Mariana Garcia - Neurologia

DOENÇAS DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

 JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
o É a ligação entre a parte terminal de um axônio motor com uma placa motora (ou sinapse
neuromuscular).
o Porção terminal e não mielinizada do neurônio motor;
o Os nervos ligam-se aos músculos na junção neuromuscular. Aqui, as terminações das fibras nervosas
ligam-se a regiões especiais, localizadas na membrana do músculo, denominadas placas motoras
terminais. Essas placas contêm receptores que permitem ao músculo responder à acetilcolina, o
mensageiro químico (neurotransmissor) liberado pelos nervos para transmitir um impulso nervoso
através da junção neuromuscular.
o Quando o nervo estimula um músculo nessa junção, um impulso elétrico passa pelo músculo,
provocando assim a sua contração. Depois de transmitir o impulso, a acetilcolina é rompida, para não
continuar a estimular o músculo.

 DOENÇAS DA PLACA MOTORA

o Miastenia gravis (+ comum);
o Síndrome miastênico de Lambert Eaton (LEMS);

o Tóxico ou metabólico:
 Botulismo;
 Hipermagnesemia;
 Drogas;
 Intoxicação por pesticidas organofosforados;
 Cobra, aranha e escorpião;

 LEMS
o A síndrome de Eaton-Lambert geralmente precede certos tipos de câncer, principalmente do pulmão em
homens, ou ocorre conjuntamente ou se desenvolve depois da doença.

 Síndrome com ou sem presença de tumor de pequenas células;

 Idade média de início com tumor de pequenas células associado – 60 anos (MAIORIA HOMENS).

 50 – 60% portadores de tumor.

o Os médicos suspeitam de síndrome de Eaton-Lambert com base nos sintomas, mas, para estabelecer o
diagnóstico, é necessário realizar uma eletromiografia.

o O tratamento do câncer, se presente, pode aliviar os sintomas.

o Sintomas:

 Fraqueza muscular proximal (principalmente nas pernas);

 Distribuição proximal para distal (começa proximal – subir uma escada; e com o tempo
fica distal também);
 Caudal para cranial (de baixo para cima), finalmente acometendo a região ocular.
 Tipicamente as pessoas apresentam dificuldade de levantar-se de uma cadeira, subir
escadas e andar.
 Os músculos podem tornar-se fracos ou apresentar cãibras após serem usados
repetidamente. As pessoas também se cansam com facilidade;

1
 Mariana Garcia - Neurologia

 Fadiga;
 Boca seca;
 Queda das pálpebras;
 Dor nos braços e nas coxas;
 Distúrbio autonômico (boca seca);
 Arreflexia;
 Os homens podem ter disfunção erétil;

o TRÍADE  fraqueza muscular proximal + distúrbio autonômico + arreflexia;

o Fisiopatologia:
 Anticorpos que interferem na liberação da acetilcolina (em vez de atacar os seus receptores
como na Miastenia Gravis);
 Produção de anticorpos contra os canais de cálcio voltagem dependentes da placa pré-sináptica
prejudicam a transmissão neuromuscular através da inibição da entrada de cálcio e
subsequentemente da liberação de acetilcolina na fenda sináptica.
 Dificuldade de liberar acetilcolina  não estimula a fenda pré-sináptica.
 90% dos casos os anticorpos contra os receptores de canal de cálcio voltagem dependentes
estão presentes;

o Diagnóstico  Eletromiografia;
 Quando fazemos o estímulo proximal, a medida que aumentamos o choque, o potencial de ação
sobre até um determinado limite (normal);
 Nos pacientes com essa patologia, podem ser encontrados potenciais de fibrilação, ondas
agudas positivas de curta duração e baixa amplitude de potenciais.

o Tratamento:
 Tratamento do tumor quando presente e manejo sintomático;
 AChE inhibitors não são efetivos;
 3,4-diaminopyride (3,4-DAP) 10mg 3x/dia (80mg = dose máxima);
 Corticosteroides e plasmaferese podem ser úteis em alguns casos;

o Lembrar dessa doença em casos de fraqueza muscular proximal que com o tempo evolui para fraqueza
generalizada, mas dificilmente pega face;

 MIASTENIA GRAVIS
o Doença autoimune progressiva da junção neuromuscular;
o Doença rara (7-23/1000000);
o Idade bimodal de distribuição
 Pico por volta dos 30 anos nas mulheres e 50 anos nos homens;
 Miastenia gravis neonatal, forma transitória em neonatos, relacionada com a passagem via
placentária de anticorpos maternos.

o Papel dos linfócitos T:

 Possível papel na imunorregulação da miastenia;
 Evidências sugerem que não agem como célula-efetora, mas sim se ligando aos receptores de
acetilcolina, estimulando a produção de anticorpos pelos linfócitos B.

o Timo e origem da autoimunidade:

 Ocorre um ataque de auto anticorpos contra os receptores de acetilcolina na região pós-
sináptica e consequente destruição parcial ao destes receptores;

2
 Mariana Garcia - Neurologia

 Anticorpo anti-receptor de acetilcolina (Anti-AChR) – presente em 80-90% na forma generalizada

e 50% na forma ocular pura. Não indica gravidade.
 Anticorpo anti-receptor tirosinoquinase musculo-especifico (Anti-Musk) – encontrado em 40-
70% dos pacientes que são soronegativos para Anti-AChR.
 A maioria dos pacientes que possuem miastenia gravis apresentam uma anormalidade no timo –
60-70% apresenta hiperplasia e timoma em 10-20%
 Relação de células mioides, que expressam AChR, com posterior acao de linfócito T helper, com
formação de centros germinativos infiltrativos no timo hiperplásico, com deposição de
complementos. A autoimunizacao se completa à medida que os anticorpos nos centros
germinativos se diversificam para reconhecer a AChR muscular intacta;
 Apresentação de antígeno via MHC classe II;
 Fatores genéticos e exposições a infecções podem estar relacionados;
 Associação com timomas mistos, não os do tipo cortical. Nos timomas, podem haver também
anticorpos contra receptores de tintina e rianodina.

o Classificação:
 Clínico (ocular X generalizado);
 Severidade da doença;
 Tipo do anticorpo;
 Associado a patologia tímica (se tiver timoma  fazer timectomia; geralmente o paciente
melhora da doença);
 Idade de início;

o Clínica:
 Fraqueza da musculatura esquelética com padrão flutuante e fatigável (o paciente acorda bem e
a medida que vai fazendo suas atividades vão aparecendo os sintomas);
 Melhora com o repouso e piora após exercícios.
 Movimentos repetitivos no final do dia.

 Com frequência a fraqueza é restrita a apenas um grupo muscular.

 Fraqueza da musculatura ocular (80%);

 Acometimento da musculatura ocular extrínseca e do elevador da pálpebra – ptose e
estrabismo;
 Diplopia;

 Fraqueza da musculatura bulbar (15%):

 Musculatura bulbar, respiratória, cervical e apendicular com predomínio normalmente
proximal;

 Diplopia;
 Disfagia
 Ptose palpebral;
 Debilidade facial ao mastigar e/ou falar;
 Dificuldade para levantar-se;
 Dificuldade de manter os braços acima dos membros;
 Quedas frequentes;

o Apresentação inicial:
 > 50% iniciam com sintomas oculares, ptose ou diplopia;
 15% iniciam com sintomas bulbares, disartria, disfagia e fadiga na mastigação;
 < 5% iniciam com fraqueza proximal de membros isolada;

3
 Mariana Garcia - Neurologia

o Evolução:
 Inicialmente os sintomas são transitórios e novos sintomas costumam aparecer em meses a
anos;
 Dentre os com forma ocular isolada 50% irão desenvolver a forma generalizada em 2 anos
(presença de auto anticorpos e decremento na estimulação nervosa repetitiva na
eletromiografia, não são indicativos de progressão da doença);
 Classicamente se divide em 3 fases:
 Fase ativa:
o Muitas flutuações e com manifestações severas, que ocorrem até 5-7 anos de
doença.
o A maioria das crises miastênicas acontecem aqui.
 Fase com sintomas presentes, porem mais estáveis.
o Piora normalmente ocorre seguida de infecções, gravidez, etc.
 Fase tardia:
o Onde pode ocorrer a remissão, em pacientes livres de sintomas com
imunoterapia ou mesmo com a retirada completa da medicação.
o Na fase tardia, alguns paciente lá pelos seus 50 anos conseguem até ficar sem
medicação.

o Crise miastênica:
 Situação muito grave, que necessita de rápido diagnóstico e tratamento;
 Cerca de 10-20% dos pacientes com miastenia apresentam ao menos 1 episódio de crise
miastênica durante a vida;
 Acontece na maioria das vezes nos primeiros anos do diagnóstico da miastenia, por esta ser a
fase mais ativa da doença;
 Manifesta-se com fraqueza generalizada subaguda, incluindo musculatura respiratória, bulbar e
apendicular, quase sempre necessitando de suporte ventilatório;
 Frequentemente é desencadeada por infecções, uso de medicamentos, estresse físico e
emocional, calor excessivo e gestação.

o Diagnóstico:
 Exame clínico  anamnese compatível;

 Exame físico:
 Fraqueza muscular, reflexos miotativos normais ou diminuídos;
 Teste de Simpson e Gorelick:
o Simpson  ptose quando ficar olhando para cima por muito tempo;
o Gorelick  no olho em que ficou com ptose fazemos abertura forçada, então o
outro olho cai.
 Ice Pack teste (teste do gelo) – sensibilidade 80% - colocar gelo sobre o olho ptótico por
2 minutos:
o Quando o olho abre - 92% = miastenia gravis;
o Quando o olho não abre = não miastenia gravis;
 Teste com edrofonio – inibidor da acetilcolinesterase de início de ação rápido e curta
duração.

 Laboratorial:
 Descartar outros possíveis diagnósticos;
 Anti-AChR (85% GMG – 50% OMG);
o 85% dos pacientes com a forma generalizada tem esse anticorpo positico;
o 50% dos pacientes com a forma visual isolada;
4
 Mariana Garcia - Neurologia

 Anti-MUSK (2- 10%); - quando tem MUSK + a doença costuma ser mais agressiva!!!
o Caro;
o Só pedir se Anti-AChR for negativo;
 LRP4 (1-20%);

 EMG com teste de estimulação repetitiva nervosa;

 Estimulação repetitiva do nervo motor, observa-se uma redução progressiva da
amplitude de potencial de ação muscular.
 Positiva com decremento > 10% em baixa frequência (2-5Hz);
 Suspender inibidores da acetilcolinesterase 12h antes do exame.

 TC/RM de mediastino:
 Quando anticorpos positivos  75% de chance de alteração no timo;

 Associação com outras doenças autoimunes – hipo/hipertireoidismo, vitiligo, artrite reumatoide

e lúpus eritrematoso sistêmico.

o Tratamento:
 Inibidor da colinesterase:
 Maestinon;
 Piridostigmina 60mg, início de ação 15-30 min, pico de ação em 2h, efeito por 3h.
o Adolescente/adultos: iniciar com 30mg 3x ao dia, com ajustes conforme
resposta clínica  dose máxima de 120mg a cada 4h.
o Crianças: Iniciar com 0,5-1mg/Kg a cada 4-6h.
o Efeitos colaterais  Dor abdominal, diarreia, salivação excessiva, aumento da
secreção brônquica, náusea, sudorese e bradicardia. Efeitos nicotínicos, como
fasciculações e câimbras podem ocorrer.
 Neostigmina EV, pode ser utilizado como teste terapêutico, com necessidade de
monitoramento hospitalar.

 Imunossupressão:
 Prednisone;
 Cyclosporine;
 Azathioprine (imuran);

 A droga mais usada é azatioprina, mas demora cerca de 6 meses para iniciar o efeito. Por isso
começamos com corticoide e depois de 6 meses vamos tirando e deixamos só azatioprina.

 Terapia da fase aguda:

 IgG-IV (imunoglobulina humana);
 Plasmaferese (retira os anticorpos por filtração);

 Cirúrgico  Timectomia (para ajudar nos casos que são resistentes a imunomoduladores);
 Com timoma, sem duvida, faz timectomia.
 Com hiperplasia e sem doença controlada é indicado.
 Cada vez está se fazendo mais.

o Considerações especiais:
 Idade de início dos sintomas:
 >60 anos  Menor benefício com timectomia
 Crianças terapia individualizada, uso com cautela de glicocorticoides, azatioprina,
ciclosporina e Micofenolato de mofetil;
5
 Mariana Garcia - Neurologia

 Gravidez e puerpério:
 Piora clínica no primeiro trimestre e no primeiro mês pós-parto;
 Não modifica o desfecho a longo termo;

 Imunização:
 Influenza e pneumocócica;
 Imunodeprimidos evitar vacina com agente atenuado;

 Medicações que agravam a MG:

 Agentes de uso anestésico: Bloqueadores neuromusculares; Procaína/lidocaína.
 Antibióticos: aminoglicosídeos (gentamicina, neomicina, tobramicina); clindamicina;
quinolonas (ciprofloxacin, levofloxacin e norfloxacin); vancomicina; macrolideos.
 Drogas cardiovasculares: beta-bloqueadores (atenolol, labetalol, metoprolol,
propranolol); procainamida; quinidina; bloqueador de canais de cálcio (nifedipina e
verapamil).
 Toxina botulínica, Cloroquina Hidroxicloroquina;
 Magnésio, Penicilamina, Quinina, Lítio, Morfina;
 Alfa-Interferon Benzodiazepínicos, Barbitúricos;
 Fenitoína, Contraste Iodado;

 CASO CLÍNICO
o Mulher, 53 anos, fraqueza proximal nas pernas com 4 meses de evolução. Refere também boca seca,
dificuldade para deglutir e perda de 5kg;
 Nenhum diagnóstico de início;
 6 meses depois – câncer de pulmão;
 Sintomas de fraqueza melhoraram após cirurgia e QMT para o câncer;
 Diagnóstico = LEMS;