Antibióticos Antituberculosos

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O tratamento antituberculoso requer uma forte adesão por parte do paciente para que se obtenha sucesso.

No hospedeiro podem existir 3 tipos de populações de M. tuberculosis:

1. Nas lesões cavitárias: as células extra-celulares de micobactérias habitam em ambiente neutro ou ligeiramente alcalino, com alta pressão de
O2 Permite o seu rápido crescimento;
2. Nas lesões caseosas: as células de micobactérias encontram-se em meio neutro ou acídico, com baixa pressão de O2  baixa replicação;
3. No interior dos macrófagos: Condições iguais ás das lesões caseosas mas ocorrem dentro do macrófago.

Tuberculostáticos são classificados em 2 grupos: antibióticos de 1ª Linha (mais potentes e com toxicidade aceitável) e os 2ª Linha menos potentes.

 1ª Linha: Rifampicina, Isoniazida, Etambutol, Pirazinamida e Estroptomicina.

Tratamento
de 6 meses

Primeiros 2 Restantes 4
meses meses

Isoniazida+ Rifampicina+ Pirazinamida Isoniazida+ rifampicina

Para grávidas, devido à hepatotoxicidade deve ser incluído no tratamento piridoxina para minimizar as reações adversas.
Isoniazida e Rifampicina são mais activos contra as populações de micobactérias extracelulares. Rifampicina e Pirazinamida têm
maior efeito bactericida contra micobactérias que estão dentro de macrófagos e das lesões caseosas fechadas.
Pacientes com SIDA devem ser tratados intensamente com 4 fármacos Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Estroptomicina ou
Etambutol.
Rifampicina é um forte indutor das enzimas hepáticas CYP450, o que faz aumentar a metabolização hepática do antiviral e
consequentemente a diminuição da sua concentração sérica.
Os antibióticos indutores do CYP450 aumentam a esterificação dos estrogénios e a sua eliminação por via hepatobiliar. Po isso a
Rifampinica diminui a eficácia dos contracetivos orais. Outros antibióticos podem ainda destruir a flora anaeróbica entérica, pois
diminuem a desconjugação dos estrogénios-conjugados, diminuindo a sua entrada na circulação enterohepática, fazendo baixar o
teor sérico de estrogénios.
  2ª Linha: PAS, Amicacina, Capreomicina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Cicloserina, Etionamida e Canamicina 2
 Mycobacterium têm uma parede celular particular. É constituída por peptidoglicano, arabinogalactam e por ácidos micólicos. Na camada externa
estão da PC estão cabeças polares de fosfolípidos, sulfolipidos e glicolípidos e as cadeias de hidrocarbonetos dos ácidos micólicos estão dispostas
perpendicularmente à superfície celular (ver fig. 31). Estão intercaladas proteínas de elevado peso molecular no meio da PC que funcionam como
canais de porina. A isoniazida, pirazinamida e PAS penetram na bactéria por esta via  via hidrofílica.
 Antibioticos lipofilicos(rifampicina e clofazimida) penetram na bactéria através da matriz lipídica da PC  via hidrófoba.

Fármaco Mecanismo de Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Resistências Efeitos adversos Uso clínico
Acção
Rifampicina Inibe a Forte indutor do Boa absorção Oral. M. tuberculosis, Mutações no Maiores em doentes Infecção
transcrição  CYP450  baixa a Ligação de 85% a M. kansasii, gene rpoB de imunodebilitados pulmonar e
Liga-se concentração sérica proteínas. M. marinum, M. tiberculosis Doentes com SIDA extrapulmonar
subunidade ß da de outros fármacos M. lepreae e M. leprae  tuberculosa;
RNA polimerase, de metabolização Afectada pela ingestão de N. miningitidis gene que Digestivos: anorexia,
inibindo a síntese hepática.  rápida alimentos e PAS. Actividade codifica para a náuseas, dores abdominais Profilaxia da
de mRNA.  em metabolização dos antifúngica quando expressão da e diarreia. Meningite;
altas fármacos o que leva Bem distribuída pelos usado em RNA
concentrações a uma maior tecidos e fluidos do conjugação com polimerase. Hepatotoxicidade: aumenta Tratamento da
pode inibir selectividade. organismo. foterircina (altera a os níveis séricos de Leishmaniose
também a síntese Atinge boas permeabilidade da bilirrubina e fosfatase cutânea.
de mRNA nas Confere cor concentrações MC do fungo alcalina efeitos
células alaranjada à urina, intracitoplasmáticas nos permitindo a aumentados em alcoólicos. Activa contra
eucarióticas saliva, fezes, fagócitos. entrada da Corynebacteriu
humanas e até lágrimas, rifampicina). Hipersensibilidade: m, Legionella
mesmo nas expectoração e suor. Sofre metabolização e Não é eficaz em urticária, vasculite cutânea, pneumophila e
mitocôndrias. circulação Gram – devido ao eosinofilia, hemólise ou Brucella;
Desaconcelhado o enterohepática. seu peso molecular falência renal.
uso em doentes com e grande lipofilia.
SIDA. Excreção na bílis. Efeitos imunossupressores.

Atravessa a placenta.
Isoniazida Acção (isto não devia estar Administração Oral e i.m. Especifico para M. Mutações nos Na sua maioria associados a Tuberculose.
bacteriostática aqui mas não há tuberculosis e genes InhA e acetiladores lentos.
(pró-fármaco contra bacilos em outro espaço) Bem distribuída pelos M. kansasii katG.
– a enzima M. repouso e tecidos. Neurotoxicidade: neurite
tuberculosis bactericida contra Indivíduos retrotubolar inibição da
catálase- bacilos em divisão acetiladores lentos É acetilada no fígado enzima piridinofosfocinase
peroxidade,
produto do activos. toxicidade provém pelas aciltransferases (enzima que converte a
gene katG, da isonizadida por si (NAT1 e NAT2) a vitamina piridoxina em 5- 3
oxida a Actua contra só. acetilisoniazida e ácido fosfatopiridoxina que
isonizada ao bacilos isonicotínico. funciona como uma
seu intracelulares dos Indivíduos coenzima da L-glutamato
metabolito fagócitos, onde o acetiladores O acetilador rápido NAT2 descarboxilase, que
activo) pH ambiental é rápidos toxicidade é prejudicial em terapias metaboliza o ácido L-
ácido e nas lesões provém dos intermitentes a morte glutâmico. A isoniazida
caseosas. metabolitos de células iniciais pode combina-se com o piridoxal
hepáticos da ser restaurada por fosfato e inibe a sua acção
Liga-se isoniazida. multiplicação de células de coenzima.  efeito
covalentemente viáveis, até ser compensado pela
ao anel Indivíduos administrada uma nova administração de isoniazida
nicotinamida dos acetiladores dose do fármaco. em conjunto com
nucleótidos do intermédios piridoxina.
gene InhA, que também sofrem Apresenta um grande
codifica a enzima efeitos tóxicos pois efeito PAE quando Hepatotóxico: Isoniazida é
proteínaredutase, esta trata-se de uma administrado em longos metabolizada no fígado a
indispensável à terapia muito longa. períodos de tempo. acetilisoniazida, seguida de
produção de hidrólise originando ácido
ácidos micólicos. Escretado por via renal. isonicotínico a
como tem uma monoacetihidrazina. Esta é
estrutura análoga metabolizada pelo CYP450 a
à nicotinamida radicais livres tóxicos que
ele intercala-se se ligam covalentemente a
no meio do gene proteínas hepáticas e levam
que codifica a á necrose hepática.
proteína.
Reacções alérgicas: Febre,
pruridos, rash, produção de
anticorpos antinucleares
(mais raro).

Inibidor da CYP450 
quando coadministrado
com fenitoína, varfarim,
ciclosporina e teofilina
aumenta a concentração
sérica destes compostos.
 Antiácidos com Al+3
diminuem a sua absorção 4
oral.
Pirazinamida Bactericida É desaminada a Administração Oral. Activo Mutações no Perturbações Tratamento da
apenas em meio ácido pirazinoico exclusivamente gene pcnA gastrointestinais, reacções meningite
(pró- ácido dentro (tóxico para a Difunde-se bem nos contra M. de hipersensibilidade e de tuberculosa.
fármaco de fagócitos e bactéria) através da tecidos Tuberculosis fotossensibilidade.
também é um cavidades acção da enzima Infecções de M.
análogo da caseosas. baciolar Atravessa as meninges Paragens renais reversíveis. tuberculosis
nicotinamida pirazinamidade, inflamadas. intracelulares.
parecido á codificada pelo gene Hepototóxico sobretudo
Isoniazida.) pncA. O ácido pirazinoico é quando associado a Usado no
oxidado a ácido 5- rifampicina e isoniazida tratamento da
hidroxipirazinoico pela tuberculose em
acção da xantina oxidase, Hiperuricemiadiminui a adultos e
sendo excretado por via excreção renal dos uratos. crianças.
renal.
Pode causar artralgias
solução: administração com
aspirina.
Nefrotóxico.
Hiperuricemia.

PROIBIDA em mulheres
grávidas.

Etambutol Acção Interfere com a Aministração Oral. M. tuberculosis; Mutações no Neurite retrotubular Fraca actividade
bacteriostática incorporação dos M. kansasii; gene embB fibras centrais do nervo contra bacilos
não actua em ácido micólicos na Difunde-se bem nos M. marinum. óptico mais atingidas de crescimento
células não PC. tecidos. perda da visão central, lento pouca
proliferantes. fraca discriminação de utilidade no
Entra na célula Inibe a enzima Atravessa a placenta e o cores. tratamento
por difusão arabinosetransferase parênquima pulmonar. Pode afectar as fibras curto da
passiva. , codificada na região periféricas do nervo tuberculose.
embB inibindo a Sofre pouca ópticoperda de acuidade
incorporação de metabolização hepática. visual. Podem levar á Usado em
arabinose no A porção metalizada cegueira!!!!! (cuidado com conjugação com
arabinolactam da PC. origina aldeído que é administração em outros fármacos
depois oxidado a ácido crianças!!!!!!) de 1ª linha
dicarboxílico. sobretudo em
 Pode causar Gota. doentes com
Excretado por via renal SIDA.5
filtração e secreção. Efeitos teratogénicos
desaconselhável para
Liga-se pouco ás grávidas.
proteínas plasmáticas.
Etionamida Bactericida. Inibe a síntese ácidos Administração Oral. M. tuberculosis Mutações no Hepatotóxico. Utilizado
(2ª Linha micólicos. multirresistentes a gene InhA. quando os de 1ª
semelhante à Tem acção Boa difusão pelos antibióticos de 1ª Distúrbios digestivos. linha falham.
isoniazida) bactericida contra tecidos atinge SNC. linha.
bacilos intra e Hipersensibilidade, Deve ser
extracelulares. Fortemente metabolizado alopecia, hipertensão, ingerido com
no fígado por ginecomastia, impotência, refeições a fim
sulfoxidação, N-metilação perturbações mentais, de evitar
e desaminação. hipoglicemia e neuropatias irritações
periféricas. gástricas.
Excretado por via renal.
Capreomicina Inibe a síntese Administração i.m ou i.v. Ototóxico e nefrotóxico São utilizados
proteica associados a
(polipeptídeo Exreção renal outros anti
básico tuberculosos de
idêntico a 1ª linha.
aminoglicosíd
eos)

Rifabutina

Mecanismo de Ação
 Derivado da rifamicina B, com um mecanismo de acção análogo ao da rifampicina (inibição da RNA polimerase
micobacteriana).

Actividade antibacteriana
 É activo contra M.tuberculosis, micobactérias do grupo MAC e M.fortuitum.
 A rifabutina exibe melhor actividade contra microrganismo do complexo Mycobacterium avium (MAC) do que a
rifampicina.

 Mostra-se ativa in vitro contra bactérias MAC isoladas tanto de indivíduos afectados por HIV (particularmente M.avius) como por indivíduos não
infectados com HIV (~40% M. intracelular).
Resistência bacteriana
  Algumas estirpes rifampicinaR são rifabutinaS
 Ocorre resistência cruzada entre a rifampicina e a rifabutina em M. tuberculosis. 6
Farmacocinética
 Administração oral;
 Absorção GI;
 Metabolização pelas CYPs hepáticas;
 Eliminado de modo bifásico, com tempo ½ vida de ≈ 45h → na urina e na bílis;
 Não é necessário ajustar a dose em doentes com a função renal comprometida.
Efeitos adversos
 Geralmente é bem tolerada por HIV positivos.
 Indução das enzimas microssomais hepáticas CYPs tal como a rifampicina.
 As principais razões para interrupção da terapia incluem:
- Enxatema
- Intolerância GI
- Neutropenia (neutropenia em 25% dos pacientes com HIV severa)
 Uveíte e artralgias: doses de rifabutina> 450 mg p/ dia em combinação com claritromicina ou fluconazol.
 Podem surgir sinais visuais (dor ou visão turva).
 Produz uma descoloração castanho-alaranjada (como a rifampicina).
 Diminui o tempo ½ vida de vários compostos (zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, cetoconazole, propranolol, fenitoína, sulfonilureas e
varfarina).
 Raramente: trombocitopenia, uma síndrome gripal, hemólise, miosite, dor no peito e
hepatite.
PAS

Mecanismo de Ação
 Antibiótico anti-metabolito;
 Mecanismo bacteriostático semelhante ao das sulfonamidas,
Actividade antibacteriana
 Tem uma acção específica contra M.tuberculosis.
Farmacocinética
 Bem absorvido por via oral,
 Metabolizado no fígado por acetilação (por uma acetilase diferente da enzima que metaboliza a Isoniazida);
 Os metabolitos são eliminados por via renal (85%);
Efeitos adversos
 Pode causar:
1. perturbações digestivas,
 2. reacções alérgicas.
 A administração prolongada pode: 7
1. diminuir a incorporação de iodo,
2. causar hipertrofia da tiróide.

Antibióticos inibidores da síntese proteica: antibióticos aminoglicosideos - aminociclitóis

São antibióticos inibidores da síntese proteica.
Associam-se aos ribossomas mitocondriais, quer à unidade 50S quer à unidade 30S.
Têm um mecanismo bacteriostático e por esta razão não são indicados no tratamento das infeções em pacientes deficitários do sistema imune.
As moléculas destes AB têm em comum um anel aminociclitol derivado do inositol, unido a açúcares aminados através de ligações glicosídicas.
Os aminoglicosideos têm forte actividade contra S. aureus, contra bacilos gram- aeróbios e em doentes neutropénicos. Têm um longo efeito pós-
antibiótico.
Atuam sinergicamente com os beta-lactâmicos pois estes afetam a integridade da parede celular e facilitam a entrada dos aminoglicosideos na
bactéria.
O transporte trans-membranar dos aminoglicosideos para o interior das células está acoplado ao fluxo electrónico através da cadeia respiratória,
ocasionando um efluxo de protões para o periplasma. Isto cria um potencial membranar electronegativo, associado a um gradiente protónico e a
um gradiente de pH. Todos estes gradientes favorecem um influxo dos aminoglicosideos durante a fase de latência da incorporação do AB.
Os AB aminoglicosideos têm efeitos pleiotrópicos: Inibem a síntese proteica, dão origem a proteínas anómalas, alteram a permeabilidade celular
e inibem a replicação de ADN.
Os aminoglicosideos: 1. Em pequena quantidade causam leitura errada do código genético. 2. As proteínas resultantes da má leitura incorporam-
se na membrana citoplasmática bacteriana, criando canais que facilitam o influxo de AB. 3. O aumento da [aminoglicosideos] intracelular
bloqueia todos os ribossomas bacterianos, evitando a síntese proteica. 4. A interligação aminoglicosídeo/ribossoma e a lesão da permeabilidade
da membrana justificam os efeitos bactericidas.
Fármaco Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Efeitos adversos Uso clínico 8
Estreptomicina Inibe a síntese proteica. Administração i.m. Activo contra bacilos Gram Parestesia da boca, vertigens, Tuberculose
Liga-se à unidade S12 da negativos ataxia, dor de cabeça. (quando associada a
subunidade S30 do Bem distribuído pelos aeróbios/anaeróbios Rifampicina,
ribossoma. tecidos. facultativos e algumas Perturbações auditivas AB isoniazida ou
estirpes de S. aureus. dificulta a síntese proteica no pirazinamida).
Não atravessa BHE. epitélio sensorial do labirinto.
Endocardite
Excretado Baixa nefrotoxicidade. bacteriana
maioritariamente por provocada por S.
filtração glomerular. Bloqueio neuromuscular Viridans.
Pequena parte excretada desaconselhado a doentes Brucelose.
na bílis. com miastenia grave, que Infecções
tomem relaxantes musculares provocadas por F.
ou anestésicos. tularensis e Y.
pestis.
Hipotensão efeito
depressivo sobre o musculo
cardíaco.
Hipocalcémia, alterações no
sistema hemorrágico, anemias
aplásticas e agranulocitose.
Canamicina Muito susceptível a Administrada por via Bactericida contra bacilos Ototoxicidade e Tuberculose.
enzimas bacterianas parentérica. Gram negativos e S. nefrotoxicidade.
(a forma A, de pouco utilizada na aureus mais activa Infecções urinárias.
sulfato, é a terapêutica. Distribui-se bem nos contra estes do que a Toxicidade auditiva.
mais utilizada fluidos. estreptomicina.
por ser a Potencia efeito de drogas
menos tóxica) Não atravessa a BHE, nem paralisantes
mesmo com as meninges neuromusculares
inflamadas. desaconselhável a pessoas
com miastenia grave.
Eliminada por filtração
glomerular na forma
inalterada.
Baixa ligação proteica.

Atravessa placenta.
Amicacina Muito susceptível às Administrada por i.m e Activo contra bacilos Gram Semelhantes aos da Infecções: ósseas e
(derivado enzimas inactivadoras i.v. negstivos canamicina. articulares, 9do
semissintético APH (3’), AAC (6’) e ANT aeróbios/anaeróbios tracto respiratório,
da Canamicina (4’) produzido por Não atinge concentrações facultativos e algumas Ototoxicidade efeito tecidos moles e
A – produzido algumas estirpes de S. séricas adequadas no estirpes de S. aureus. secundário mais grave. feridas, trato
por acilação da aureus. líquor, bílis, saliva, urinário e
molécula de secreções bronquiais, Activa contra P. aeruginosa Toxicidade auditiva. septicemias e
canamicina A) Propriedades fluido prostático e humor infecções de SNC.
farmacológicas são aquoso. Pouco nefrotóxica.
antagonizadas pelos Utilizada nas
iões ca2+ e Mg2+. Não atravessa a BHE. infecções de P.
Deve ser administrada aeruginos, em
por via intratecal, para o doentes
tratamento de meningite. neutropénicos e
imunodeprimidos.
Eliminada por filtração
glomerular na forma
inalterada. Pequena
porção recuperada
através de reabsorção
tubular.

Quinolonas (usadas como anti-tuberculosos)

Fármaco Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Efeitos adversos Uso clínico

Ciprofloxacina Administração Oral e i.v. Activo contra Gram Perturbações digestivas. Infecções do trato
(quinolona de negativos, incluindo: P. Perturbações no SNC. urinário e
2ª geração) Absorção oral é aeruginosa, N. Reacções de prostatites.
diminuída quando gonorrhoeae, N. fotossensibilidade.
ingerida com meningitidis, M. Tendinites e artropatias. Gastrenterites
medicamentos contento catarrhalis, H. Influenzae, Efeitos cardiovasculares. severas.
iões bi ou trivalentes. Chlamydia spp,
Mycoplasma spp, Brucella DST’s.
Atinge concentrações spp e Legionella spp.
muito elevadas no líquido Infecções de tecidos
cerebroespinhal quando Tem ainda actividade moles e pele,
as meninges estão contra M. tuberculosis, M. sistémicas e do
 inflamadas. fortuitum, M. Kansaii e trato respiratório.
micobactérias do grupo 10
Atinge boas MAC. Osteomielites.
concentrações no interior
dos fagócitos. Pouco activas contra Gram Eficaz no
positivos  S. Peumoniae e tratamento das
Excretada na forma S. aureus infecções usados na
inalterada pelas fezes. guerra biológica 
B. anthracis.
Sofre metabolização
hepática parcial.

Baixa ligação proteica.

Contraindicado para
grávidas e em mães em
lactação  Afeta as
cartilagens ósseas.
Levofloxacina Administrada por via i.v e Semelhente ao da Perturbações gastrintestinais, Infecções urinárias,
(quinolona de oral (afectada pela co ciprofloxacina mas com neurológicas, cardíacas, do trato respiratório
3ª geração) ingestão com antiácidos). mais actividade contra S. tendinites e ruptura do tendão inferior, da pele e
Peumoniae e S. aureus e de Aquiles, fotossensibilidade, tecidos moles, dos
Eliminada por via renal. menor actividade contra artropatias, reacções de ossos e articulações.
P.aeruginosa. hipersensibilidade e Eficaz contra S.
Fraca ligação proteica. perturbações hemáticas. pneumoniae
Activo contra M.
catarrhalis, H. Influenzae, Aumenta a concentração
Chlamydia spp, sérica de fármacos que sofrem
Mycoplasma spp, Neisseria metabolização hepática.
e Legionella spp

Sem actividade contra

anaeróbios.
 Antibióticos que actuam na fase citoplasmática da biossíntese do peptidoglicano:
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Fármaco Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Resistências Efeitos adversos Uso clínico
Cicloserina Funciona como Bem absorvida no Inibem apenas bactérias Produção excessiva das Neurotoxicidade(psicose, Tuberculose
inibidor competitivo trato digestivo. em crescimento. enzimas racemase e delírio, confusão, dor de (quando os de 1ª
(fármaco da D-alanina sintetases. cabeça e convulsões) linha falham).
estruturalme racemase e D-alanil- Boa penetração Activo contra Gram efeitos podem ser
nte análogo á D-alanina sintetase, através dos tecidos positivos. O transporte activo da evitados pela Nocardiose
D-alanina) inibindo a atravessa BHE. cicloserina para o interior administração de (infecção causada
incorporação da D- M.tuberculosis da membrana celular piridoxina. por bactérias do
alanil-D-alanina no Excretada por filtração (multirresistentes) requer a intervenção de tipo Nocardia)
percursor UDP- glomerular sendo permeases de
NAMA-tripeptídeo. grande parte aminoácidos surgem
 o antibiótico tem recuperada na urina bactérias com estas
mais afinidade para a na forma inalterada. permeases alteradas.
enzima do que o
substrato original. Não se liga a proteínas
plasmáticas.

Aminoglicosideos
Actividade antimicrobiana
Primariamente dirigida contra bacilos gram-negativos aeróbios.
Pouca actividade contra anaeróbios ou anaeróbios facultativos em condições anaeróbias.
Acção limitada contra a maioria das gram-positivas.
Streptococcus pneumoniae e Streptooccus pyogenes são resistentes
Estreptomicina ou gentamicina em combinação com agente activo com parede celular (penicilina ou vancomicina) são activas contra espécies “sensíveis” de
enterococcus e estreptococcus (sinergismo).
Farmacocinética
Absorção
Catiões altamente polares – pouco absorvidos no TGI.
Oral ou rectal:
 Menos de 1% da dose é absorvida.
 Não são inactivados no intestino.
 Eliminados quantitativamente nas fezes.
  Aumenta na presença de doença gastrointestinal (como úlceras).
Topicamente: 12
 Pode ocorrer intoxicação quando aplicados por longos periodos a feridas grandes queimaduras ou úlceras cutâneas (especialmente se houver
insuficiência renal)
IM:
 Rapidamente absorvidos.
 Em pacientes gravemente doentes (especialmente em estado de choque) pode reduzir absorção.
Distribuição
 Devido à sua natureza polar – Excluídos da maioria do SN e olho.
 Com excepção da estreptomicina – Ligação insignificante à albumina plasmática.
 Concentrações nos tecidos e secreções são baixas.

Elevadas no córtex renal e no ouvido – nefro e ototoxicidade.

 30% das concentrações plasmáticas na bílis devido à secreção hepática – via de excreção secundária.
 Pode adquirir-se concentrações no LCR após administração parental mas, habitualmente, não têm efeitos.
 Administração intratecal ou intraventricular pode ser usada para atingir níveis terapêuticos.
 Quando administrado em mulheres em final de gravidez pode levar à acumulação do fármaco no plasma fetal e no líquido amniótico.
Eliminação
 Quase totalmente excretados na urina (filtração glomerular).
 Uma grande parte dos aminoglicosídeos administrados por via parentérica são excretados na forma inalterada durante as primeiras 24h.
 T ½ aproximadamente 2-3h.
- Semelhante em adultos e crianças com mais de 6 meses.
- Aumenta em recém-nascidos
Após 1-2 dias de terapia quase 100% das doses subsequentes são recuperadas na urina – este período de latência provavelmente corresponde à
saturação dos locais de ligação nos tecidos.
A taxa de eliminação do fármaco desses locais é relativamente mais longa do que a do plasma ; a meia vida dos aminoglicosídeos ligados aos tecidos
é de 30-700h
Efeitos adversos
Todos os aminoglicosídeos têm o potencial de induzir toxicidade vestibular, coclear e renal reversível e irreversível, efeitos colaterais que influenciam o uso
destes compostos e dificultam a sua administração apropriada.
Ototoxicidade:

 Pode ocorrer disfunção tanto vestibular quanto auditiva devido a uma acumulação do fármaco na perilinfa e na endolinfa da orelha interna
  A ototoxicidade é em grande parte irreversível e resulta da destruição progressiva das células sensoriais vestibulares os cocleares, que são
altamente sensíveis à lesão. 13
 Uma vez perdidas as células sensoriais não ocorre regeneração
 A estreptomicina e gentamicina exercem efeitos predominantemente vestibulares
Nefrotoxicidade:
 Quase sempre reversível
 A toxicidade decorre da acumulação e da retenção de aminoglicosídeo nas células tubulares proximais
 Relaciona-se com a quantidade total de fármaco administrada.
 Diferente consoante o aminoglicosídeo (estreptomicina é menos nefrotóxico).
Nota: Estreptomicina pode provocar disfunção do nervo óptico
Estreptomicina
Usada, geralmente, em combinação com outros antimicrobinanos, (hoje em dia, quase não é usada individualmente).
Normalmente são administradas por IM (normalmente dolorosas). Também pode ser administradas por IV.
Administrada em dose única diária.

Usos terapêuticos:
 Endocardite bacteriana;
 Tularemia (zoonose);
 Peste (Muito eficaz para o tratamento de todas as formas de peste).
 Tuberculose (Sempre utilizada em combinação com pelo menos um ou dois fármacos aos quais a espécie causadora seja susceptível).

Gentamicina
 Muito importante no tratamento de muitas infecções graves por bacilos gram negativos.
 Aminglicosídeo de primeira escolha

Baixo custo e actividade confiável contra quase todos os aeróbios gram -negativos – especialmente P.aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella,
Serratia e outras espécies resistentes a antibióticos menos tóxicos.
 Problema: aparecimento de alguns microrganismos resistentes em alguns hospitais.
 Administrada por IM ou IV.
 Muitas vezes administrados em combinação com penicilinas ou cefalosporinas.

Nunca devem ser misturados no mesmo frasco (penicilina inactiva o aminoglicosídeo).

 Quinolonas
As quinolonas são antibióticos de síntese química. A primeira quinolona, derivada da 7-cloroquinolina, o ácido nalidixico, dá origem ao núcleo básico
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das quinolonas, o núcleo naphtiridina. A partir do núcleo naphtiridina sintetizam-se outras quinolonas com melhor espectro de actividade e com
propriedades farmacocinéticas mais favoráveis.
As quinolonas são classificadas em 4 gerações.
Mecanismo de acção:
Inibem a DNA girase, principal alvo das bactérias Gram negativo, e a topoisomerase IV, principal alvo das quinolonas da 3ª geração nas bactérias Gram
positivo.
A DNA girase e a topoisomerase IV participam no superenrolamento do DNA, tornando possível o enrolamento numa direcção aposta ao da dupla
hélice de DNA. É o chamado superenrolamento negativo. Isto é fundamental para a replicação do DNA.
A afinidade para estas enzimas-alvo é 1000x superior que a afinidade para as enzimas humanas equivalentes.
As quinolonas atravessam a parede celular das bactérias Gram - via canais de porina.
Resistência bacteriana:
1. Impermeabilização da membrana externa;
2. Efluxo do antibiótico;
3. Mutação das enzimas alvo;
4. Acetilação do radical piperazina.
Farmacocinética:
 Rapidamente e bem absorvidas por via oral (a ingestão de alimentos não afecta significativamente a absorção)
 Quelatam iões Al+++, Mg++, Ca++, Fe++ e Zn++, reduzindo a absorção oral.
 Penetram bem nos tecidos e nos fluídos corpóreos, não atingindo no LCR concentrações bactericidas (com excepção de quando as meninges estão
inflamadas)
 As fluorquinolonas atingem altas concentrações no rim, próstata, pulmão, fígado e nas fezes. Penetram bem o tecido ósseo.
 São eliminadas primariamente por via renal, excretadas principalmente por secreção tubular e também por filtração glomerular. Eliminadas
também por via hepatobiliar.
Efeitos adversos:

As quinolonas são bem toleradas e relativamente seguras. Contudo existem alguns efeitos adversos:
 Perturbações digestivas: náuseas, vómitos, dor abdominal e diarreias. Também podem causar colites pseudomembranosas.
 Podem causar superinfecções por C.albicans e perturbações sanguíneas por deficiência de vitamina K, devido à destruição das bactérias do cólon.
 Perturbações no SNC : dor de cabeça, vertigens, depressão sonolência e tremores.
 Interferem com o desenvolvimento das cartilagens ósseas.
 Ruptura do tendão de Aquiles.
 Alterações hemáticas (leucopenias, anemias, eosinofilia, e trombocitose.
 Alguma hepatotoxicidade.

Interacções com outros fármacos:

  Quelatam iões Al+++, Mg++, Ca++, Fe++ e Zn++, não devendo ser administrados concomitantemente com antiácidos contendo Al pu Mg, com
sucralfato ou com complexos vitamínicos contendo sais minerais. 15
 As fluorquinolonas não devem ser coadministradas com outros fármacos de metabolização hepática ( p. ex. AINE’s)
 Interferem com o metabolismo da cafeína, podendo causar perturbações no sono.

Uso clínico:
 Infecção urinária alta e baixa.
 Infecções do tracto respiratório inferior.
 Tratamento das DST’s.
 Tratamento de gastrenterites
 Infecções de pele e tecidos moles.
 Como penetram bem nas células fagocíticas têm boa actividade contra patogénicos intracelulares.
 Tratamento de prostatite, cistite e pielonefrite.

Nota: As grávidas, os lactentes e as crianças não devem administrar quinolonas.

16
 Vancomicina
 É um glicopéptido tricíclico na qual 2 unidades -hidroxitirosina clorada, 3sistemas substituintes de fenilglicina, N-metilleucina e asparagina estão ligados numa
cadeia peptídica com 7elementos. Os substituintes estão unidos por 2ligações éter e por uma ligação carbono-carbono, formando 3grandes aneis. Além disso, 17 uma
das subunidades de fenilglicina liga-se a um dissacarídeo composto por glucose e por um açucar aminado, a vancosina. É um composto anfotérico, hidrófilo.
 Primariamente ativas contra bactérias Gram-positivas.
 Praticamente todas as espécies de bacilos Gram-negativos e micobactérias são resistentes à vancomicina.
 É um composto anfotérico, hidrófilo.
 É incompatível com a aminofilina, amobarbital sódico, heparina sódica, bicarbonato de sódio e varfarina sódica.

Mecanismo de ação e resistência:

 Inibe a síntese da parede celular de bactérias sensíveis por meio de uma ligação de alta afinidade à extremidade
D-alanil-D-alanina das unidades presursoras da parede celular.
 O fármaco é bactericida para os m.o. em dividão.
 A resistência à vancomicina resulta de uma alteração do alvo D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-lactato ou D-
alanil-D-serina, que exibem ligação precária à vancomicina, devido à ausência de um local crítico para a ponte de
hidrogénio.

Farmacocinética Usos terapêuticos Efeitos adversos

Pouco absorvida após administração oral e ocorre excreção de
grandes quantidades nas fezes.
Na terapia parenteral, o fármaco deve ser administrado IV, e
nunca IM.
A vancomicina aparece em vários líquidos corporais incluindo
LCR quando as meninges estão inflamadas, bílis, líquidos pleural,
pericárdico, sinovial e ascítico.
90% de uma dose injectada é excretada por filtração glomerular.
Cloridrato de vancomicina é
comercializado para o uso intravenoso
em forma de pó estéril para solução.
A vancomicina pode ser administrada
por VO a pacientes com colite
pseudomembranosa, embora o
metronidazole seja preferido.
Reações de hipersensibilidade (erupções cutâneas maculares,
anafilaxia).
Flebite e dor no local de injecção são raras.
Infusão IV rápida pode causar reacções eritematosas ou
urticariformes, rubor, taquicardia e hipotensão.
Ototoxicidade está associada a elevadas [] do fármaco no
plasma.
Nefrotoxicidade também pode ocorrer, mas raramente.

Macrólidos
 Produzidos por Streptomyces erythreus.
 A claritromicina e a azitromicina são derivados semi-sintéticos da eritromicina.
 Contêm um anel de lactona de muitos membros (anel de 14 para a eritromicina e claritromicina e 15 membros para a azitromicina) a qual se ligam mais
 desoxiaçúcares.
18

Eritromicina Claritromicina
Mecanismo de acção:
 Os macrólidos são agentes bacteriostáticos que inibem a síntese de proteínas através da ligação reversível a subunidades ribossómicas 50S de m.o. sensíveis.
 Acredita-se que eritromicina não inibe directamente a formação de ligações peptídicas, mas inibe a etapa de translocação em que uma molécula de peptil tRNA
recém-sintetizada se move do local aceitador no ribossoma para o local peptidil (ou dador).
 As bactérias Gram + acumulam cerca de 100 vezes mais eritromicina que as Gram -.
 As células são consideravelmente mais permeáveis à forma não-ionizada do fármaco, e esse facto provavelmente explica o aumento de actividade observado em
pH alcalino.
Mecanismos de resistência aos macrólidos:
 Efluxo do fármaco por um mecanismo activo de bomba.
 Produção induzível ou constitutiva de uma enzima metilase que modifica o alvo ribossómico.
 Hidrólise dos macrólidos por estereases sintetizadas por Enterobacteriaceae.
Actividade bacteriana Absorção, distribuição e excreção Usos terapêuticos
 Em geral, é bacteriostática, mas  Sofre absorção incompleta porém adequada na parte  Legionelose (via IV)
pode ser bactericida em altas [] e superior do intestino delgado.  A eritromicina constitui um
contra m.o. muito sensíveis.  Inactivada por ácidos gástricos. fármaco de escolha na profilaxia
 Mais eficaz in vitro contra cocos  Administração em forma de comprimidos de revestimento das recidivas de febre reumática
Gram + aeróbios e bacilos. entérico que se dissolvem no duodeno. em pacientes alérgicos à penicilina.
 As estirpes de estreptococos  O alimento aumenta acidez GI e pode retardar a absorção. Efeitos adversos:
resistentes à eritromicina podem  Foram formulados ésteres de eritromicina-base com o  Só raramente causa efeitos
Eritromicina
estar a aumentar. Como os objectivo de melhorar a estabilidade em ácido e facilitar a adversos graves.
mecanismos que provocam absorção.  Manifestações alérgicas como
resistência à eritromicina afectam  O estolato de eritromicina é menos sensível ao àcido do que febre, eosinofilia, erupções
todos os macrólidos, a resistência à base e mais absorvido que outras formulações. cutâneas.
cruzada a esses agentes é  A sua biodisponibilidade não é alterada pela presença de  Hepatite colestática constitui o
completa. alimentos. efeito colateral mais notável.
 O aumento da resistência deve-se  O etilsuccinato de eritromicina é outro éster que é Interacções farmacológicas:
 ao aumento de consumo de
macrólidos.
 A resistência aos macrólidos entre
S. pneumoniae está associada à
resistência à penicilina.
 Apenas 5% das estirpes sensíveis às
penicilinas são resistentes aos
macrólidos, enquanto 60% das
estirpes resistentes à penicilina são
resistentes aos macrólidos.
 A claritromicina é ligeiramente
mais potente contra estirpes de
estreptococos e estafilococos
sensíveis à eritromicina e exibe
actividade modesta contra H.
influenzae e N. gonorrhoeae.
 Tem boa actividade contra M.
Claritromicina catarrhalis, Chlamydia spp,
Legionella pneumophila, B.
burgdorferi e Mycoplasma
pneumoniae.
 Tem boa actividade contra
Mycobacterium leprae.
adequadamente absorvido após administração oral.  A eritromicina e claritromicina
 Difunde-se rapidamente nos líquidos intracelulares, e pode- provocam interacções 19
se constatar uma actividade antibacteriana em quase todos farmacológicas clinicamente
os locais do organismo (excepto cérebro e LCR). significativas.
 O grau de ligação de eritromicina-base às proteínas  A eritromicina potencia o efeito do
plasmáticas é de 70-80% e pode ainda ser maior, atingindo astemizol, da carbamazepina, dos
96% para o estolato. corticosteróides, da ciclosporina,
 Atravessa a barreira placentária, e as suas concentrações no da digoxina, dos alcalóides do
leite materno também são significativas. esporão de centeio, da
 Apenas 2-5% da eritromicina administrada por VO é terfenadina, da teofilina, do
excretado na sua forma activa na urina. Um valor mais triazolam, do valproato e da
elevado verifica-se na administração IV. varfarina, provavelmente ao
 O AB concentra-se no fígado e é eliminado na forma activa interferir no metabolismo desses
pela bílis. fármacos, que é mediado pelo
citocromo P450.
 A claritromicina apresenta as
mesmas interacções.
 A azitromicina está isenta dessas
interacções farmacológicas.
 Sofre rápida absorção pelo TGI após administração oral,  Infecções graves (pneumonia) ou
mas a sua biodisponibilidade é reduzida para 50-55% em infecções causadas por m.o.
virtude do rápido metabolismo de primeira passagem. resistentes (H. influenzae)
 Pode ser administrada com ou sem alimento.
 Deve-se administrar a forma de libertação prolongada, que
é administrada em dose única diária.
 Sofre rápido metabolismo de primeira passagem no seu
metabolito activo.
 Em geral as [] itecidulares excedem as [] séricas.
 A ligação da claritromicina às proteínas varia de 40-70% e
depende da sua concentração.
 Eliminada através de mecanismos renais e não-renais.
 Metabolizada pelo fígado.
 Não existe necessidade de ajuste de dose, a não ser que o
paciente tenha disfunção renal grave.
Inibidores da bomba de protões (Lanzoprazol e Omeprazol)
20
Química, mecanismo de acção e farmacologia

 Os supressores mais potentes da secreção do acido gástrico, são os inibições H+, K+ - ATPase gástrica (bomba de protões)
em doses típicas, estes fármacos diminuem em 80 a 95% a produção de acido (basal e estimulada).
 Os inibidores a estudar são: omeprazol e lanzoprazol.
o Têm diferentes substituições nos seus grupos e/ou benzimidazol, mas têm propriedades farmacológicas semelhantes.

Omeprazol- é um racemato; o esomeprazol, que é o isomero S (S-omeprazol), é eliminado mais lentamente que o R-omeprazol, traduzindo-se numa
vantagem terapêutica , tendo maior T/2.

- São pró-fármacos, ativando-se em ambiente ácido.

Após absorção para a circulação sistémica, difunde-se para o interior das células parietais do estômago, acumulando-se nos canalículos secretórios ácidos.
Aqui, é ativado pela formação de uma sulfenamida tetraciclica que retém o farmaco, de modo a que ele não possa difundir-se de volta através da
membrana canalicular.
A forma ativada liga-se covalentemente a grupos sulfidrila das cisternas da H+, K+ -ATPase, inativando irreversivelmente a molécula da bomba.

A secreção ácida é retomada após serem sintetizadas novas moléculas da bomba e estas serem inseridas na membrana luminal.

Origina uma prolongada supressão da secreção acida (24-48h) a despeito das meias-vidas plasmáticas muito mais curtas (0,5-2h) dos fármacos originais.
 Inibidores são efetivos mesmo na presença de outros fatores estimulantes porque, bloqueiam o passo final da produção do acido.
Diferentes preparações para administração oral (para prevenir a degradação dos inibidores pelo lúmen do estômago):
 Cobertura entérica, contidos no interior de capsulas de gelatina (omeprazol e lanzoprazol)
 Grânulos com cobertura entérica fornecidos como um pó para suspensão (lanzoprazol)
 Cobertura entérica (omeprazol)
 Pó combinado com bicarbonato de sódio (omeprazol)

Comprimidos com cobertura entérica ou de libertação prolongada dissolvem se

apenas em pH alcalino
Mistura de omeprazol e bicarbonato de sódio neutraliza os ácidos do estômago
Estas estratégias melhoram a biodisponibilidade oral destes compostos acido-lábeis.
Lanzoprazol: pode ser administrado por via parenteral (em pessoas que estejam impossibilidatas de deglutir) 21

Como é necessário que haja pH ácido no canalículo ácido da célula

parietal para que possa ocorrer a ativação do fármaco, e como os
alimentos estimulam a produção de acido, o ideal é que estes
fármacos sejam administrados 30min antes das refeições.

Farmacocinética
No intestino delgado, são rapidamente absorvidos, ligam-se intensamente as proteínas e sao extensamente metabolismos pelas CYP hepáticas
(CYP2C19 e CYP3A4).
A insuficiência renal crónica não leva a acumulação destes fármacos usados em dose única diária.
A doença hepática reduz substancialmente a depuração do lanzoprazol.
Efeitos adversos
Geralmente são bem tolerados
No entanto, podem causar náuseas, dor abdominal, prisão de ventre, flatulência e diarreia. Miopatia subaguda, artralgias, dor de cabeça e exantemas
também foram descritos.

Podem interagir com: varfarina, diazepam e ciclosporina.

Inibe a CYP2C19, e induz a expressão do CYP1A2.
Usos terapêutico
Promover a cura de ulceras gástricas e duodenais, assim como para o tratamento da doença de refluxo gastresofagico.
Lanzoprazol foi aprovado pela FDA para o tratamento e prevenção da ocorrência de ulceras gástricas associadas à toma de AINE's, e para reduzir o
risco da ocorrência de ulceras duodenais associadas às infecções por H. pylori.
Pode ser administrado a crianças e jovens apesar de haver necessidade de aumentar a dose dada a elevada taxa metabólica