_____________________________________________________________________________________

MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.

Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________
1. INTRODUÇÃO
Esse material tem como objetivo auxiliá-lo(a) no entendimento de imunologia dos módulos
da Unidade Curricular 3, mas não se esqueça de consultar a referência indicada no manual do
aluno. Iniciaremos o semestre com o módulo de “Proliferação Celular” e nos encontraremos
novamente no módulo de “Mecanismos de Agressão e Defesa” e, para facilitar, a seguir você
encontrará um quadro de conceitos fundamentais que aparecerão durante o estudo de imunologia.

Termo Definição/explicação

São proteínas circulantes produzidas pelos vertebrados em resposta à exposição a estruturas

Anticorpo (Ac)/ não próprias do organismo. Podem existir de duas formas: 1) ligados a membranas de linfócitos
Imunoglobulina (Ig) B (receptores de antígenos) ou 2) secretados e presentes na circulação, tecidos e mucosas
(neutralização de toxinas e patógenos).

Qualquer substância que pode ser especificamente ligada a uma molécula de anticorpo ou
Antígeno (Ag)
receptor de linfócitos T. Alguns antígenos são capazes de ativar os linfócitos.

Epítopo/Determinante Qualquer formato ou superfície da molécula que tem capacidade de ser reconhecido por um
antigênico anticorpo.
Células B, células dendríticas e macrógafos. Em um primeiro momento, a linha primordial de
APC (Células
defesa imune entra em cena por meio de alguma APC, que fagocitam e “digerem” o antígeno
Apresentadoras de
patogênico, degradando-o em nível de peptídeo (epítopo). Essa mesma célula apresenta o
Antígenos)
epítopo aos linfócitos por meio de seu MHC.
MHC (Complexo
É um complexo proteico que é expresso na membrana da célula fagocitária, ele é responsável
Principal de
por apresentar o antígeno ao linfócito. MHC é o nome da molécula em murinos.
Histocompatibilidade)
HLA (Antígeno Também é um complexo proteico, mas este é expresso na superfície de células humanas. É
Leucocitário Humano) responsável por apresentar o antígeno ao linfócito.
Grupo de proteínas produzidas e secretadas por diferentes tipos de células, responsáveis por
Citocinas/Quimiocinas
ativação de células (citocinas)/por atração e recrutamento (quimiocinas) de células.
Um grande número de citocinas. Receberam números de acordo com a ordem de descoberta,
Interleucinas
ex IL-1, IL-12. Algumas não têm designação de citocinas, como IFN-𝛽 (interferon beta)
Opsoninas = proteínas de sistema complemento + anticorpo. O processo refere-se a ligação
Opsonização dessa molécula com o antígeno, formando um novo complexo de reconhecimento que facilita a
ligação de fagócitos.

É um grupo de proteínas presentes no sangue que reconhecem e ligam-se a algumas moléculas

presentes em bactérias (via alternativa), ou são ativadas por anticorpos ligados a bactérias (via
Sistema complemento
clássica). Então se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro, pelo qual entra
água excessivamente, levando à lise (rebentamento osmótico da célula).

Primeira linha de defesa do nosso organismo, é uma resposta rápida frente a uma infecção, as
células respondem sempre da mesma maneira. Exemplos: macrófagos e neutrófilos, células
Imunidade Inata ou
fagocitárias com receptores de baixa especificidade. Fazem parte da resposta inata: neutrófilos,
Natural
eosinófilos, basófilos, macrófagos, células dendríticas, células natural killer (NK), proteínas do
complemento, proteínas de fase aguda (PCR).

Sistema que se potencializa a partir da exposição prévia à antígenos, é específica. Fazem parte
Imunidade adquirida da resposta adaptativa: linfócitos, os quais possuem subpopulações: linfócitos B, linfócitos T
ou adaptativa CD4, linfócitos T CD8, estas células possuem receptores específicos para os antígenos, tem a
capacidade de responder mais vigorosamente aos antígenos.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________

Imunologia dos tumores

O câncer surge a partir de uma

mutação genética, ou seja, de uma alteração
no DNA da célula, que passa a receber
instruções erradas para as suas atividades. As
alterações podem ocorrer em genes especiais,
denominados proto-oncogenes, que a princípio
são inativos em células normais. Quando
ativados, os proto-oncogenes tornam-se
oncogenes, responsáveis por transformar as
células normais em células cancerosas.O
processo de formação do câncer é chamado
de carcinogênese ou oncogênese e, em geral,
acontece lentamente, podendo levar vários
anos para que uma célula cancerosa prolifere-se e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de
diferentes agentes cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e
inibição do tumor. A carcinogênese é determinada pela exposição a agentes cancerígenos, em uma dada
frequência e em dado período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, no entanto,
as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. Esse processo é
composto por três estágios:

Estágio de iniciação: os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que provocam
modificações em alguns de seus genes. Nessa fase, as células se encontram geneticamente alteradas,
porém ainda não é possível detectar um tumor clinicamente. Elas encontram-se "preparadas", ou seja,
"iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
Estágio de promoção: as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos
agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula
maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado
contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas
vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e
prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em
malignas.
Estágio de progressão: se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células
alteradas. Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras
manifestações clínicas da doença. Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese
são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois
possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________

O crescimento das células cancerosas é diferente do crescimento das células normais. As células
cancerosas, em vez de morrerem, continuam crescendo incontrolavelmente, formando outras novas células
anormais. Diversos organismos vivos podem apresentar, em algum momento da vida, anormalidade no
crescimento celular – as células se dividem de forma rápida, agressiva e incontrolável, espalhando-se para
outras regiões do corpo – acarretando transtornos funcionais. O câncer é um desses transtornos.

No crescimento não controlado, tem-se uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é quase
autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término dos estímulos que o provocaram. As
neoplasias (câncer in situ e câncer invasivo) correspondem a essa forma não controlada de crescimento
celular e, na prática, são denominadas tumores.

As neoplasias, por sua vez, podem ser benignas ou malignas. As neoplasias benignas ou tumores
benignos têm seu crescimento de forma organizada, geralmente lento, expansivo e apresentam limites bem
nítidos. Apesar de não invadirem os tecidos vizinhos, podem comprimir os órgãos e tecidos adjacentes. O
lipoma (que tem origem no tecido gorduroso), o mioma (que tem origem no tecido muscular liso) e o
adenoma (tumor benigno das glândulas) são exemplos de tumores benignos. As neoplasias malignas ou
tumores malignos manifestam um maior grau de autonomia e são capazes de invadir tecidos vizinhos e
provocar metástases, podendo ser resistentes ao tratamento e causar a morte do hospedeiro.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________

2. IMUNOLOGIA DOS TUMORES

Antígenos tumorais
Sabendo que as células podem se proliferar de forma desordenada e descontrolada, é nítido que
algumas proteínas, enzimas, receptores de superfície, que antes estavam expressos em uma determinada
quantidade irão aumentar, ou novas moléculas podem ser expressas. Assim, pensando que o sistema
imunológico pode “visualizar” (reconhecer) estas moléculas ou antígenos, a primeira classificação dos
antígenos tumorais baseou-se em duas categorias, conforme o padrão de expressão dos Ags:
➔ Antígenos específicos do tumor: Ags exclusivos ou compartilhados entre tumores do
mesmo tipo;
➔ Antígenos associados ao tumor: são constituintes celulares normais cuja expressão é
desregulada ou aberrante nos tumores;

No entanto, é importante destacar que a classificação moderna se baseia na estrutura

molecular e origem dos antígenos expressos pelas células de tumor.
Hoje sabemos que existem várias classes de antígenos tumorais, que são:

1. Produtos de genes mutados:

◆ Mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas ou inserções de genes virais
que afetam os proto-oncogenes celulares ou os genes supressores de tumor, levam ao
surgimento de mutações como de RAS (presente em cerca de 10% dos carcinomas), da p53
(50% tumores humanos), ou fusão de genes (Bcr/Abl) como ocorre na Leucemia Mielóide
Crônica (LMC).
◆ O sequenciamento de genes em cânceres humanos mostrou que os tumores carregam
grande número de mutações específicas.

2. Proteínas anormais expressas:

◆ Exemplos: tirosinase (responsável
pela biossíntese de melanina) →
melanoma.
◆ Quando as proteínas são
superexpressas, células do sistema
imunológico, como linfócito T
citotóxico (CTL - CD8+) (Figura ao
lado) e o linfócitos T CD4+ reconhecem peptídeos derivados da tirosinase e podem eliminar a
célula.
◆ Outro exemplo, antígenos presentes no câncer de testículos, essas proteínas eram expressas
nos gametas e trofoblastos, e voltam a ser expressas quando o câncer se instala, podendo
desta forma ser reconhecida pelos linfócitos, porque passa a ser algo estranho para o
organismo.
◆ Vacinas: Vários estudos tentam desenvolver vacinas que buscam melhorar a resposta imune
aos tumores facilitando o reconhecimento e ativação de linfócitos.

3. Antígenos de vírus oncogênico:

◆ Os vírus de DNA expressam antígenos
proteicos que são encontrados no núcleo,
citoplasma ou membrana plasmática das
células tumorais → imongênicos.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________
Da mesma forma que no exemplo anterior, esses antígenos virais podem ser reconhecidos
pelos linfócitos CTL CD8.
Alguns exemplos de vírus que são oncogênicos:
→ Vírus Epstein-Barr (EBV) → linfoma de células B e carcinoma nasofaríngeo
→ Papilomavírus humano (HPV) → carcinoma de colo de útero, orofaringe e em outros locais
→ HTLV-1 (vírus linfotrópico da célula T humana tipo 1) é um vírus de RNA. Único vírus de
RNA conhecido até o momento capaz de causar câncer, responsável pelo desenvolvimento
do linfoma de células T de adultos (ATL), um tumor maligno de células T (CD4).
Vale lembrar que respostas imunes contra o vírus protegem de cânceres, como por
exemplo vacinas para o HPV.

4. Antígenos oncofetais:
◆ Os antígenos oncofetais têm seus genes silenciados na vida adulta, no entanto, em alguns
tumores, eles voltam a expressar suas proteínas. Estes antígenos podem ser inespecíficos,
pois mais de um órgão podem expressá-los, além disso pode ser que não seja um câncer.
Podem ser citados como exemplo:
→ Antígeno carcinoembrionário (CEA): proteína de membranas altamente glicosilada.
Expressa em células de intestino, pâncreas, fígado e durante os dois primeiros trimestres da
gravidez. Expressão reduzida em mucosa de colo de intestino normal no adulto e na mama
durante a lactação.
Quando aumentada pode estar relacionada a carcinomas de colo de intestino, pâncreas,
estômago e da mama, mas é inespecífico, pois em doenças inflamatórias do fígado e do
intestino também pode estar alterado.
→ A-fetoproteína (AFP): glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada na vida
fetal pelo saco vitelínico e pelo fígado.
Relacionada a carcinoma hepatocelular, tumores de células germinativas e, ocasionalmente,
cânceres gástrico e pancreático.
Recidiva desses tumores após tratamento.
Também é inespecífica, podendo encontrar-se alterada em casos de cirrose hepática.

5. Antígenos glicolipídicos ou glicoproteicos alterados:

◆ Alvo para terapia com anticorpos;
◆ Gangliosídeos GM2, GD2, GD3: são glicolipídios expressos em níveis elevados em
neuroblastomas, melanomas e diversos sarcomas.
◆ Mucinas: são glicoproteínas de elevado peso molecular que contêm inúmeras cadeias laterais
de carboidratos O-ligadas a um núcleo polipeptídico → CA-125 e CA-19-9 (carcinomas de
ovário) e MUC-1 (carcinomas da mama e do colo do intestino);

6. Antígenos de diferenciação tecido-específico:

◆ Específicos para determinadas linhagens ou estágios de diferenciação de vários tipos de
células → NÃO induzem fortes respostas imunes.
◆ CD20 é um antígeno encontrado no Linfoma não Hodgkin, usado como alvo de terapia com
uso de anticorpo (Rituzimab).

3. RESPOSTA IMUNE AOS TUMORES: os mecanismos efetores tanto da imunidade natural quanto
adquirida destroem células tumorais in vitro. Os antígenos tumorais são imunogênicos, ou seja, são capazes
de iniciar uma resposta imune. Os agentes envolvidos nesta resposta imune contra os tumores são: células
NK (por meio da citotoxicidade), Linfócito T citotóxico (TCD8 - conhecidos como CTL quando estão
ativados), Linfócitos T auxiliares (TCD4), anticorpos, sistema complemento (levam a citotoxicidade
celular dependente de anticorpos) e macrófagos (enzimas lisossomais e radicais livres).
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________

➔ As células T auxiliares (CD4) contribuem para as respostas imunes antitumorais por meio de vários
mecanismos. Observe na figura que os papel exato dessas células ainda não é compreendido, mas
sabe-se que as citocinas produzida por elas ativam macrófagos e levam as células a aumentar a
expressão da molécula de MHC-I.
➔ Os linfócitos T CD4, possuem subpopulações conhecidas como Th1, Th2, entre outras. Os efeitos
antitumorais das células Th1 podem refletir seu papel comprovado na intensificação das respostas
da célula T CD8 + e na ativação de macrófagos, via secreção de fator de necrose tumoral (TNF, do
inglês, tumor necrosis factor) e interferon-γ (IFNγ).
O que isso tudo quer dizer? Significa que as células trabalham em conjunto para reconhecer e
destruir o clone celular cancerígeno.

➔ O principal mecanismo de imunoproteção contra

tumores é a morte (killing) de células tumorais por
linfócitos T citotóxicos (CD8). Essas células
podem exercer uma função de imunovigilância
reconhecendo e destruindo células potencialmente
malignas que expressam peptídeos derivados de
antígenos tumorais (como os descritos no tópico de
antígenos tumorais) e apresentados em associação
com moléculas do MHC classe I;

➔ As repostas de células T CD8 específicas contra

antígenos tumorais podem exigir apresentações
cruzadas (conhecidas como cross-priming) dos
antígenos tumorais por APCs profissionais, como as
células dendríticas. Isso porque a maioria das
células tumorais não deriva de APCs e, portanto,
não expressa os co-estimuladores necessários para
dar início às respostas de células T nem para
estimular as células T auxiliares que promovem a diferenciação das células T CD8. Os antígenos
tumorais são processados dentro das APCs e os peptídeos derivados desses antígenos são
apresentados ligados às moléculas do MHC classe I para reconhecimento pelas células T CD8 +.
Confuso né? não se preocupe com o tempo vamos sedimentando e construindo o conhecimento!!!!

O processo de morte das células-alvo mediada por CTLs consiste em reconhecimento do antígeno,
ativação dos CTLs, execução do golpe letal que mata as células-alvo (neste caso células que
sofreram mutações, cancerígenas).

➔ Morte das Células-Alvo por CTLs: dentro de alguns minutos, após o receptor de antígenos do CTL
reconhecer seu antígeno em uma célula-alvo, o CTL fornece proteínas granulosas que conduzem à
morte apoptótica da célula-alvo. A morte de células-alvo ocorre 2 a 6 horas após o
reconhecimento do antígeno e prossegue mesmo após desacoplamento do CTL.

Assim, o CTL executa um golpe letal na célula-alvo. O principal mecanismo de morte de alvos
celulares mediada por CTLs é a liberação de proteínas citotóxicas armazenadas dentro de
grânulos citoplasmáticos (também chamados lisossomos secretores) na célula-alvo,
desencadeando a apoptose. O reconhecimento da célula-alvo pelo linfócito T CD8 ativado (que é o
mesmo que CTL) leva à sua ativação, tendo como consequência a reorganização do citoesqueleto.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________
Neste processo, o centro organizador dos microtúbulos do CTL se move para a área do citoplasma
perto da área de contato com a célula-alvo.
Os grânulos citoplasmáticos do CTL são transportados ao longo dos microtúbulos e
tornam-se concentrados na região da sinapse imunológica, e os grânulos da membrana fundem-se
com a membrana plasmática no domínio secretor. A fusão de membrana resulta na exocitose de
conteúdo granuloso para o espaço confinado dentro do anel sináptico, entre as membranas plasmáticas da
célula-alvo e do CTL.
As principais proteínas citotóxicas dos grânulos de CTLs (e células NK, sim essas células contém os
mesmos grânulos que o CTL, portanto atuam da mesma maneira) são granzimas e perforinas. Granzimas A,
B, e C são serino-proteases que partilham uma sequência His-Asp-Ser nos seus domínios catalíticos. A
granzima B cliva proteínas após resíduos de aspartato, sendo a única inequivocamente necessária para
citotoxicidade de CTL in vivo. Ela pode ativar caspases que induzem a morte celular (as caspases
executoras). Perforina é uma molécula causadora de perturbação membranar que é homóloga da proteína
C9 do complemento. Os grânulos também contêm um proteoglicano sulfatado, serglicina, que serve para a
montagem de um complexo contendo perforina e granzimas. A principal função da perforina é a facilitação
da liberação das granzimas dentro do citosol da célula-alvo.
A maneira pela qual isso é feito ainda não é bem compreendida. Perforina pode se polimerizar e
formar poros aquosos na membrana da célula-alvo, mas esses poros podem não ser de tamanho suficiente
para permitir a entrada das granzimas.
De acordo com um modelo atual, os complexos de granzima B, perforina e serglicina são liberados
dos CTLs nas células-alvo, sendo que a inserção de perforina na membrana da célula-alvo provoca um
processo de reparo da membrana, que leva à internalização tanto da perforina quanto de granzimas em
endossomos. A perforina pode, então, atuar sobre a membrana endossomal para facilitar a liberação das
granzimas no citosol da célula alvo.Uma vez no citosol, as granzimas clivam vários substratos, incluindo
caspases, iniciando a morte da célula por apoptose. Por exemplo, a granzima B ativa caspase 3, assim
como um membro da família Bcl-2, denominado Bid, que desencadeia a via mitocondrial de apoptose
Durante sua ativação, os CTLs expressam uma proteína de membrana denominada ligante Fas
(FasL), que se liga ao receptor de morte Fas, que é expresso em muitos tipos celulares. Esta interação
também resulta na ativação de caspases e apoptose de alvos que expressam Fas.
Para que este mecanismo todo aconteça, a citocina - IFN-γ - atua aumentando a expressão do MHC
de classe I na célula tumoral, bem como a sensibilidade à lise pelos CTLs. Algumas evidências sugerem que
as células T CD4 + humanas que expressam granzima B (lembra que granzimas estão envolvidas na
apoptose?) e têm atividade citotóxica podem contribuir para o killing tumoral.

➔ Natural killer (NK): as células tumorais se tornam suscetíveis à morte pelas células NK quando
regulam negativamente a expressão do MHC de classe I ou quando regulam positivamente a
expressão de ligantes que ativam receptores da célula NK. O mecanismo que leva à morte da
célula-alvo é o que acabamos de descrever. Isso ocorre porque esta expressão funciona como um
sinal para as NK que:
◆ Respondem à ausência de moléculas do MHC de classe I;
◆ Alguns tumores também expressam MIC-A, MIC-B e ULB que são ligantes de ativação do
receptor das células NK;
A capacidade tumoricida das células NK aumenta quando no meio estão presentes citocinas como
interferon-gama, IL-15 e IL-12.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________
➔ Anticorpos: hospedeiros portadores de tumor muitas vezes produzem anticorpos contra vários tipos
de antígenos tumorais, porém o significado dos anticorpos na proteção contra cânceres é
indeterminado. Os anticorpos podem matar células tumorais ao ativarem o complemento ou ativar a
citotoxicidade celular dependente de anticorpos, em que células natural killer (NK) ou macrófagos
com receptores Fc medeiam o killing.

➔ Macrófagos:
Os macrófagos são capazes tanto de inibir como
de promover o crescimento e disseminação dos
cânceres, dependendo de seu estado de
ativação. Os macrófagos M1 classicamente
ativados podem matar muitas células tumorais.
Os macrófagos presentes em tumores também
podem ser ativados para matar celular tumorais
via IFNγ produzido por CTLs ou células Th1
tumor-específicas.
Isso pode ser o que leva à correlação entre um
grande número de células Th1 presentes em
alguns tumores com um prognóstico favorável.
Os macrófagos M1 podem matar células
tumorais via mecanismos que também são
usados para destruir organismos infecciosos.

Evasão tumoral as células imunes

➔ Como deveria funcionar a imunidade antitumoral? A
imunidade antitumoral se desenvolve quando as células T
reconhecem os antígenos tumorais e são ativadas.

➔ Como o câncer é uma das causas mais frequentes de

morte em todo o mundo, é evidente que muitos tumores
são bem-sucedidos na imunoevasão. A maioria dos
mecanismos de evasão podem ser classificados como
inibição ativa de respostas imunes antitumorais ou
perda dos antígenos que dirigem essas respostas. As
células tumorais podem evadir as respostas imunes
perdendo a expressão de antígenos ou moléculas do
MHC, ou produzindo ligantes para os receptores de
inibição da célula T e citocinas imunossupressoras.

1) Inibição de respostas imunes

➔ Os tumores evadem as respostas de células T antitumorais engajando moléculas inibidoras
que normalmente atuam prevenindo a autoimunidade ou regulando as respostas imunes aos
microrganismos. Esses mecanismos visam explicar como o câncer sobrevive mesmo na
presença de células de defesa.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________
➔ Produtos secretados de células tumorais podem suprimir as respostas imunes antitumorais,
como por exemplo o TGF-B, secretado por muitos tumores e que inibe a proliferação e
funções efetoras de linfócitos e macrófagos.
➔ As células T reguladoras (Tregs) (outra população de linfócitos) podem suprimir as
respostas de célula T aos tumores, além de intensificar o desenvolvimento de macrófagos
fenótipo M2, os quais podem inibir a imunidade antitumoral e promover o crescimento de
tumores.
➔ As células supressoras mieloide-derivadas (MDSCs, do inglês, myeloidderived suppressor
cells) são precursores mieloides imaturos que se acumulam na medula óssea, tecidos
linfoides, sangue e tumores de animais portadores de tumor e pacientes com câncer, e que
suprimem as respostas imunes antitumorais mediadas por célula T e inatas.

2) Perda da expressão de antígeno tumoral

➔ As respostas imunes a células tumorais participam das pressões seletivas que resultam na
sobrevivência e crescimento de células tumorais variantes com imunogenicidade reduzida. E
o que isso significa? Que as células tumorais continuam sofrendo mutações e com isso o
sistema imunológico não consegue “vê-las”.
➔ Além da perda de antígenos tumor-específicos, a expressão do MHC de classe I pode estar
negativamente regulada em células tumorais, de modo a impedir seu reconhecimento pelos
CTLs. Vários tumores mostram síntese diminuída de moléculas do MHC de classe I ou de
proteínas requeridas para a expressão de MHC de classe I na superfície celular, incluindo
β2-microglobulina, ou ainda de componentes da maquinaria de processamento antigênico,
incluindo componentes transportadores de antígeno (TAP1 e TAP2) e subunidades do
proteassomo. Lembra que o MHC é necessário para que os linfócitos reconheçam os
antígenos, e agora com síntese diminuída fica cada vez mais difícil para o sistema
imunológico agir!

Imunoterapia
Um dos principais motivos para o interesse em tratamentos imunológicos é o fato de a
maioria das terapias estabelecidas para o câncer serem baseadas em fármacos (quimioterapia) ou
radiação que matam células em divisão ou que bloqueiam a divisão celular, e por isso causam
efeitos colaterais nas células normais em proliferação. Como resultado, o tratamento de cânceres
causa significativa morbidade e mortalidade. Assim os objetivos da imunoterapia são: aumentar a
resposta imunológica fraca do hospedeiro contra os tumores (imunização ativa) e administrar
anticorpos ou células T específicos contra tumores, uma forma de imunidade passiva. Além da
imunoprevenção através de vacinas. Vacinação: identificação de peptídeos reconhecidos por CTLs
específicos e clonagem de genes que codificam antígenos específicos de tumores;

➔ Exemplos de Ag candidatos para uso em vacinação

_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________
➔ Estratégias para vacinação

➔ Bloqueio de vias inibitórias

◆ Estimulação das respostas imunes através da remoção de inibição chamado de
bloqueio dos pontos de verificação.
◆ Anticorpo específico para o CTLA-4 (CTLA-4 é uma molécula inibitória e como alguns
tumores ativam estas moléculas impedindo os linfócitos de serem ativados, pode se
fazer um bloqueio desta inibição, como? usando anticorpo) → terapia aprovada para
o melanoma avançado. Observe na figura abaixo, a molécula CTLA-4 está ligada a
outra molécula chamada B7, quando se administra a terapia com anti-CTLA-4 (este é
um anticorpo), este toma o lugar da B7 pois tem mais afinidade ao seu complemento
a molécula CTLA-4, assim a célula coloca outra molécula em contato com o B7,
agora o CD28, e este gera sinais de ativação celular. Vamos ver isso passo a passo
no módulo de mecanismos de agressão e defesa, não pira!!! No final tudo dá certo!
No entanto, bloquear sinais inibitórios podem trazer complicações, como reações
autoimunes e inflamatórias → podem ser controladas com uso de medicamentos
anti-inflamatórios, como corticóides.
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________
➔ Aumento da imunidade:
◆ Usar citocinas para estimular NK e T CD8.
◆ Altas doses de IL-2 administradas via intravenosa levaram a regressão tumoral de
cerca de 10% em pacientes com melanoma avançado e carcinoma de células renais.
◆ Uso de altas doses de IL-2 é limitado, pois estimula a produção de quantidades
tóxicas de citocinas pró inflamatórias, como TNF e IFN-gama, que agem no endotélio
vascular e em outras células desencadeando uma síndrome de permeabilidade
vascular grave.
◆ IFN-α está aprovado para o tratamento do melanoma maligno, combinado à
quimioterapia, e para tumores carcinoides, certos linfomas e leucemias.
◆ Fatores de crescimento hematopoéticos (GM-CSF, G-CSF) são utilizados em
protocolos de tratamento de câncer para encurtar os períodos de neutropenia e
trombocitopenia após a quimioterapia ou transplante autólogo de medula óssea.
➔ Estimulação do inespecífica do sistema imune:
◆ Administração local de substâncias inflamatórias ou por tratamento sistêmico com
agentes que funcionem como ativadores policlonais de linfócitos. um exemplo é fazer
uso da injeção bacilo de calmette-guérin morto (BCG) nos locais de crescimento
tumoral → BCG intravesicular é usada para o tratamento do câncer de bexiga
urinária.

➔ Imunoterapia passiva, como o próprio nome diz, o indivíduo

receberá de forma passiva células T e anticorpos.
◆ Não leva à imunidade de longa duração.
1. Terapia celular adotiva → receptores de antígeno
quimérico (CAR) - receptores construídos
geneticamente com locais de ligação específicos
para antígenos tumorais.
◆ Terapia celular adotiva → os linfócitos com o gene CAR
são transferidos para o paciente conforme mostra a
figura. No organismo eles sofrem uma proliferação mais
intensa, em resposta ao reconhecimento do antígeno
tumoral pelo CAR, e isso leva a morte do tumor que é
alcançada tanto por mecanismos citotóxicos diretos
como mediados por citocina → doenças malignas das
células B, incluindo leucemia linfocítica crônica e
leucemia linfoblástica aguda.

2. Anticorpos: atuam por vários mecanismos (opsonização e fagocitose,

ativação do sistema de complemento, e citotoxicidade celular dependente de
anticorpos). A tabela mostra alguns exemplos de Ac sendo utilizados para
terapia
_____________________________________________________________________________________
MEDUFMTSINOP - THIRTY MINUTES STUDYING ABBAS ET AL.
Monitor: Gabriel Freitas de Campos
___________________________________________________________________

◆ Anticorpos que bloqueiam o receptor do fator de crescimento epidérmico são

aprovados para o tratamento de tumores colorretais.
◆ Anticorpos anti-VEGF estão aprovados para uso clínico combinados a agentes
quimioterápicos para o tratamento de alguns tumores metastáticos.

Consolide seu conhecimento com as referências utilizadas no resumo:

1. ABBAS, A.K.; Lichtman, A.H. Imunologia Básica. 5 ed. Rio de Janeiro: Editora Elsevier Ltda,
2017.
2. ABBAS, Abul K.; PILLAI,Shiv; LICHTMAN, Andrew H. Imunologia:Celular e Molecular. 9 ed.
Rio De Janeiro: Editora Elsevier Ltda, 2019.
3. BRASIL. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. https://www.inca.gov.br/;