Quimioterapia e Farmacologia do Câncer

https://doi.org/10.1007/s00280-018-3654-0

ARTIGO ORIGINAL

Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 sobre a segurança, tolerabilidade e

atividade da curcumina lipossomal (Lipocurc™) em pacientes com câncer localmente
avançado ou metastático

Richard Greil1,2,3 · Sigrun Greil ‑ Ressler1,2 · LukasWeiss1,2 · Charlotte Schönlieb1,2 · Teresa Magnes1,2 · Bianca
Radl1,2 · Gordon T. Bolger4 · Brigitta Vcelar5 · Peter P. Sordillo6

Recebido: 9 de maio de 2018 / Aceito: 21 de julho de 2018

© The Author (s) 2018

Resumo
Propósito Este estudo foi conduzido para investigar a segurança e tolerabilidade de doses crescentes de curcumina lipossomal em
pacientes com câncer metastático. As investigações da atividade antitumoral e da farmacocinética da curcumina foram objetivos
secundários.
Métodos Neste estudo de fase I, de centro único e aberto em pacientes com tumores metastáticos, a curcumina lipossomal foi administrada como
uma infusão intravenosa semanal por 8 semanas. O escalonamento da dose foi iniciado em 100 mg / m2 ao longo de 8 he a dose aumentou para 300
mg / m2 mais de 6 h.
Resultados 32 pacientes foram tratados. Nenhuma toxicidade limitante da dose foi observada em 26 pacientes com doses entre 100 e 300 mg / m2
mais de 8 h. De seis pacientes recebendo 300 mg / m2 ao longo de 6 horas, um paciente desenvolveu hemólise e três outros pacientes apresentaram
quedas de hemoglobina> 2 g / dL sem sinais de hemólise. As análises farmacocinéticas revelaram concentrações plasmáticas de curcumina estáveis
durante a infusão, seguidas por declínios rápidos para níveis indetectáveis após a infusão. A atividade antitumoral por RECIST V1.1 não foi detectada.
Respostas de marcadores tumorais significativas e benefício clínico transitório foram observados em dois pacientes.

Conclusão 300 mg / m2 A curcumina lipossomal ao longo de 6 horas foi a dose máxima tolerada nesses pacientes fortemente pré-tratados,
e é a dose inicial recomendada para estudos anticâncer.

Palavras-chave Curcumina · Lipocurc · Ensaios de câncer de fase I · Carcinoma do cólon · Carcinoma da próstata · Hemólise

Introdução

A curcumina é um produto natural encontrado na planta

açafrão, com o nome químico diferuloilmetano. É molecular
fórmula é C21H20O6 com massa molar de 368,38 g / mol. A curcumina
* Richard Greil
atua como um agente terapêutico anticâncer, promovendo
r.greil@me.com
vias de morte e vias de sobrevivência limitantes em células tumorais [1]
1
IIIrd Medical Department, Paracelsus Medical University Apesar de sua atividade contra células cancerosas maduras e células-
Salzburg, Müllner Hauptstraße 45, 5020 Salzburg, Áustria tronco cancerosas, a curcumina é conhecida por ter pouca toxicidade
2
Instituto de Pesquisa do Câncer de Salzburgo, Centro de Ensaios contra células normais, mesmo com exposição de longo prazo [2-5] Isso
Clínicos de Câncer e Imunologia (SCRI-CCCIT), Salzburgo, Áustria pode ser porque a absorção de curcumina é muito maior nas células
cancerosas do que nas células normais [6, 7] A curcumina também tem
3
Cancer Cluster Salzburg, Salzburg, Áustria efeitos díspares no câncer e nas células-tronco normais. Por meio de
4
Nucro-Technics, 2000 Ellesmere Road, Unidade 16, Scarborough, seus efeitos antiinflamatórios, a curcumina muda o microambiente ao
ON, Canadá redor da célula cancerosa para um que é adverso à proliferação de
5
Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH, células-tronco cancerosas, mas propício para células-tronco normais [8]
Klosterneuburg, Áustria Na verdade, a curcumina foi mostrada, em vários
6
SignPath Pharma Inc., Nova York, NY, EUA

1 3
Vol.:(0 123456789)

estudos, para ter efeitos estimuladores e protetores sobre a função
normal das células-tronco [9-15]
Um fator limitante para o uso terapêutico da curcumina é sua
baixa solubilidade em água e a correspondente baixa
biodisponibilidade após a ingestão oral [16, 17] Para superar as
limitações farmacocinéticas e de biodisponibilidade da
administração oral, uma formulação lipossomal de curcumina foi
desenvolvida para administração intravenosa e representa um
sistema de entrega de drogas promissor [18-23]
A atividade anticâncer da curcumina lipossomal foi demonstrada em
modelos de xenoenxerto com linhagens de células pancreáticas BxPC-3
ou MiaPaCa-2 [18-20, 22] A farmacocinética e a distribuição nos órgãos
e nos tecidos da curcumina e seu metabólito ativo tetrahidrocurcumina
(THC) foram investigadas em cães Beagle após 2 e 8 horas de infusões
contínuas de curcumina lipossomal. Enquanto as infusões de 2 horas
levaram a concentrações plasmáticas mais altas de curcumina e THC do
que as infusões de 8 horas [21], as concentrações de curcumina e THC
nos tecidos e órgãos foram geralmente maiores após as infusões de 8
horas [24]
A curcumina lipossomal foi testada em um estudo randomizado,
controlado por placebo, duplo-cego, de escalonamento de dose em 49
voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino. Os indivíduos
receberam uma dose única de curcumina lipossomal (10-400 mg / m2; n
=2–6 por grupo, total n =39) ou placebo (n =10) mais de 2 h por via
intravenosa. A curcumina lipossomal foi bem tolerada, mas uma
formação transitória de equinócitos eritrocitários, conhecida por
ocorrer com ambos os lipossomas e com a curcumina, com um
aumento concomitante no volume celular médio, foi observada em
dosagens ≥120 mg / m2 [23]
O objetivo principal do presente estudo foi avaliar a
segurança e tolerabilidade da curcumina lipossomal
administrada como uma infusão intravenosa em pacientes
com câncer localmente avançado ou metastático. Os objetivos
secundários foram determinar uma dose inicial recomendada
para estudos de fase II, avaliar a farmacocinética (PK) da
curcumina e THC durante e após a infusão # 1 e avaliar a
atividade antitumoral da curcumina lipossomal de acordo com
RECIST V1.1 {proporção de pacientes que alcançaram a
resposta completa (CR) / [resposta parcial (PR) / doença estável
(SD) após 8 semanas]}.
Materiais e métodos
Droga de estudo
Curcumina, (1E6E) -1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -
1,6-heptadieno-3,5-diona, peso molecular 368,38 g / mol, foi
sintetizado na Sami Labs Limited (Bangalore, Índia) sob Good
Manufacturing Practice (GMP) com uma pureza de 99,2%. A
curcumina lipossomal foi então fabricada, testada, embalada e
rotulada pela Polymun Scientific, Áustria, em conformidade
com as GMP conforme descrito em um estudo anterior
13
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer
[23] A curcumina lipossomal foi fornecida em frascos de vidro de 20
mL contendo 20 mL de suspensão lipossomal, com concentração
de curcumina de 6,0 ± 1,5 mg / mL.
Pacientes
Pacientes do sexo masculino e feminino ≥18 anos com diagnóstico
histologicamente / citologicamente confirmado de câncer localmente
avançado ou metastático, para os quais nenhuma terapia antitumoral
de benefício comprovado estava disponível no início do estudo, eram
elegíveis para este estudo. Os principais critérios de inclusão foram
ECOG performance status 0–2, expectativa de vida de pelo menos 3
meses e a presença de pelo menos uma lesão mensurável pelo RECIST
v1.1. Os critérios de inclusão hematológica incluíram contagem absoluta
de neutrófilos ≥1500 células / µL, hemoglobina (Hb)> 9,5 g / dL e
contagem de plaquetas> 100.000 µL. Os critérios de inclusão baseados
na função renal incluíram> 50 mL / min com depuração de creatinina
estimada (eCcr) usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina
sérica <1,5 mg / dL. Critérios de inclusão de química clínica incluídos,
bilirrubina sérica total <3,0 mg / dL, e AST e ALT menores que cinco
vezes o limite superior do normal (LSN). Cada paciente teve que
fornecer um consentimento informado assinado. A exclusão dos
critérios do estudo incluiu pacientes com linfoma, outros cânceres
hematológicos ou glioblastoma multiforme. Outros critérios de exclusão
importantes foram infecção ativa, febre> 38,5 ° C nos 3 dias anteriores
ao primeiro dia da dosagem do medicamento do estudo e evidência de
doença (diátese hemolítica, hemocromatose) que poderia ser
exacerbada pela administração de curcumina lipossomal. O uso
concomitante de quaisquer medicamentos classificados como
inibidores ou indutores do citocromo p450, terapia sistêmica menos de
3 semanas antes do dia do primeiro tratamento do estudo e toxicidades
não resolvidas de terapia anticâncer sistêmica anterior, exceto
neurotoxicidades motoras sintomáticas ou sensoriais NCI-CTC Grau ≤ 2
também foram critérios de exclusão. Os parâmetros de exclusão do
estudo cardiovascular incluíram aberrações de ECG clinicamente
significativas de acordo com o critério do investigador, fração de ejeção
do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, NYHA Classe 2 ou insuficiência
cardíaca congestiva, hipertensão não controlada e arritmias cardíacas.
Sorologia para HIV positiva conhecida ou evidência de hepatite ativa e
mulheres grávidas, amamentando e não tomando medidas
anticoncepcionais também foram critérios de exclusão da participação
no estudo.
O estudo foi conduzido no IIIrd Medical Department da
Paracelsus Medical University Salzburg e no Salzburg Cancer
Research Institute. O protocolo do estudo foi aprovado pelo
Comitê de Ética da província de Salzburg [Clinicaltrials.gov
identifier NCT02138955, European Clinical Trials Database
(EudraCT) número 2013-001594-24]. O estudo foi conduzido de
acordo com a Declaração de Helsinque, as diretrizes de Boas
Práticas Clínicas e todas as regulamentações locais e federais.
Todos os pacientes forneceram consentimento informado por
escrito.
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer
Desenho do estudo e escalonamento da dose
Este foi um estudo aberto, de centro único, de escalonamento de
dose. A medicação do estudo foi administrada uma vez por semana
(± 1 dia). Para reduzir a chance de reações alérgicas, os pacientes
foram pré-medicados com 50 mg de difenidramina antes de cada
tratamento. Os pacientes individuais receberam tratamento no
estudo até a conclusão de oito ciclos (8 semanas), até a progressão
do tumor ou até ser observada toxicidade intolerável. Se na
semana 8, os pacientes exibissem benefício clínico objetivo, eles
poderiam ser oferecidos a opção de curcumina lipossomal
adicional na mesma dose e esquema que receberam
anteriormente.
A dose inicial de 120 mg / m2 ao longo de 24 horas foi baseado nos
resultados do estudo de segurança de fase 1a em indivíduos saudáveis.
Após a segunda infusão no primeiro paciente, o estudo foi interrompido
temporariamente devido à formação de precipitado na linha de infusão.
O paciente não experimentou nenhum evento adverso relacionado a
este incidente. Após extensos testes de estabilidade em uso, uma
alteração substancial foi protocolada junto às autoridades regulatórias
e ao CE em questão, e o estudo foi reiniciado na primeira coorte de
pacientes com infusões de 8 h de duração em um nível de dose (DL) de
100 mg / m2 curcumina lipossomal. O escalonamento da dose para a
próxima DL era permitido se nenhuma toxicidade limitante da dose
(DLT) ocorresse durante as primeiras 3 semanas em três pacientes
avaliáveis e o escalonamento de dose recomendado pelo Data Safety
Monitoring Board (DSMB). Para as patentes 5-27, doses crescentes de
curcumina lipossomal foram administradas como infusões de 8 horas
até um máximo de 300 mg / m2 (Tabela 1) Os seis pacientes finais
(pacientes 27-32) também receberam uma dose de 300 mg / m2, mas o
tempo de infusão nesses pacientes foi reduzido para 6 horas. Aumentos
planejados além desta dose não foram feitos devido ao possível
desenvolvimento de toxicidade hemolítica secundária à curcumina
neste nível de dose.
Avaliações de segurança
As avaliações de segurança consistiram no monitoramento e registro de
todos os eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs), o
monitoramento regular de hemogramas e análises químicas do sangue,
e exames físicos regulares e medições de sinais vitais. DLTs foram
definidos conforme descrito abaixo.
Hemólise (NCI-CTC grau 2: evidência de hemólise e
diminuição ≥2 g na Hb em duas medições consecutivas em 120
minutos após o final da infusão, confirmação de uma relação
causal com o medicamento do estudo de acordo com o
investigador); NCI-CTC Grau 3 ou 4 toxicidades (excluindo
náuseas e vômitos, que respondem ao tratamento antiemético
e alopecia); toxicidades NCI-CTC Grau 2 prolongadas (> 2
semanas) (neuro-cerebelar: tremor de intenção, fala arrastada,
nistagmo, dismetria); Toxicidade plaquetária de grau 4 NCI-
CTC; Toxicidade de granulócitos de grau 4 NCI-CTC ≥7 dias; e
neutropenia febril: definida como neutrófilos absolutos
contagem <500 / mm3 e febre como duas elevações da
temperatura oral> 38 ° C com intervalo de 1 hora ou uma única
temperatura oral,> 38,5 ° C, desde que esse único episódio não
esteja claramente relacionado a outros eventos.
Avaliações farmacocinéticas
Amostras de sangue foram coletadas em K3-EDTA contendo
tubos para a determinação de curcumina livre e THC
concentrações plasmáticas por cromatografia líquida-espectrometria de
massa em tandem, usando um método validado na Nucro Tech- nics
(Canadá), conforme relatado anteriormente para um estudo com
curcumina lipossômica [23] As amostras para infusão # 1 foram
coletadas no início (BL), 2 h (2 h) após o início da infusão e após o final
da infusão (EOI) = 0, 10, 20, 30, 45, 60 e 120 min e no EOI para infusões
# 2, # 3, # 5 e # 8. Uma análise farmacocinética preliminar das amostras
obtidas de pacientes tratados no nível de dose 2, solicitada pelo
conselho de monitoramento de dados de segurança, revelou que os
níveis plasmáticos de curcumina só foram detectados durante a infusão
(em 2 h), mas não após o final da infusão. Para permitir uma melhor
caracterização da farmacocinética da curcumina no plasma, os
momentos de coleta das amostras foram adaptados (Alteração 3, a
partir do Paciente
# 17) para BL, 2, 4 e 6 h durante a infusão e EOI, 10, 20, 30
e 45 min após a EOI. O número de coletas de sangue
permaneceu inalterado.
A análise farmacocinética se concentrou nos pacientes que participaram
do estudo após a alteração 3, que apresentavam valores de concentração
plasmática de curcumina acima do limite de quantificação (LOQ = 10 ng /
mL). Esses pacientes receberam 150, 190, 240 ou 300 mg / m2
doses de curcumina ao longo de 8 horas de infusão ou receberam
300 mg / m2 mais de 6 horas de infusão. Devido à falta de dados de
concentração após a infusão para a maioria dos pacientes, o
parâmetros farmacocinéticos determinados foram Cmax, Tmax,
AUC0 − Túltimo e Cdurar, usando o software validado Phoenix
WinNonlin Professional (v6.3).
A proporcionalidade e linearidade da dose foram avaliadas
usando as concentrações plasmáticas de curcumina determinadas
em 2 horas durante a infusão em comparação com a taxa de
infusão e regressão linear do gráfico da taxa de infusão versus a
concentração plasmática de curcumina em 2 horas. A taxa de
infusão foi usada em vez da dose de curcumina para comparar os
dados de infusões de diferentes durações.
Avaliações de eficácia
Os desfechos de eficácia foram a taxa de resposta do tumor (resposta
completa / resposta parcial / doença estável / doença progressiva) de
acordo com RECIST v1.1 após 8 semanas, alterações nos marcadores de
câncer séricos que são normalmente avaliados no manejo dos cânceres
do paciente e alterações em estado clínico.
13
 Quimioterapia e Farmacologia do Câncer

tabela 1 Características do paciente

Curcumina DLs Outro DL 1 DL 2 DL 3 DL 4 DL 5 DL 6 DL 6a Tudo

(mg / m2) 120 100 120 150 190 240 300 300 -
Duração da infusão
(h) 24 8 8 8 8 8 8 6 -
Número de pacientes

n 1 4 7 4 3 3 4 6 32
Gênero
Masculino

n (%) 1 4 (100) 5 (71) 2 (50) 1 (33) 2 (67) 4 (100) 4 (67) 23 (72)

Fêmea
n (%) 0 0 (0) 2 (29) 2 (50) 2 (67) 1 (33) 0 (0) 2 (33) 9 (28)
Anos de idade)

Mediana 65,2 63,7 58,2 72,8 61,8 60,6 67,0 60,3 62,7
Alcance 65,2 50,4-68,9 42,6-69,8 66,7-84,5 48,2-62,2 58,6-69,4 57,0-76,9 48,0-72,9 42,6-84,5
Número de regimes de tratamento anteriores

2
n 1 - - - - - - - 1
3
n - - 1 1 1 - - - 3
4
n - 2 1 4 - 1 1 1 10
5
n - 1 5 5 - - 2 1 14
6
n - 1 2 - 1 - - - 4
7
n - - 1 - - - 1 1 3
8
n - - - - 1 1 - 2 4
9
n - - - - - - - 1 1
10
n - - - - - 1 - - 1
Pontuação ECOG

0
n 1 - 2 1 1 1 - 3 9
1
n - 4 3 3 1 1 2 2 16
2
n - - 2 - 1 1 2 1 7
Duração média do tratamento

(dias) 15 31 33,3 27,5 38,3 38,3 26,8 54,2 35,8

Resultados m2), 6 h (nível de dose 300 mg / m2) ou em um paciente 24 h (nível

Pacientes
32 pacientes com câncer metastático foram tratados com
infusões de curcumina lipossômica em doses entre 100 e 300
mg / m2 e infundido durante 8 h (níveis de dose 100-300 mg /
de dose 120 mg / m2) (Tabela 1) A idade média dos pacientes no
início do estudo era de 62,7 anos (variação de 42,6–84,5 anos) e a
maioria era do sexo masculino (71,9%). Os diagnósticos primários
de câncer e o número de pacientes diagnosticados são melanoma
uveal — 1; carcinoma escamoso, primário desconhecido - 1;
carcinoma escamoso de cabeça e pescoço - 2; carcinoma do

13
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer

glândula parótida - 1; carcinoma de mama - 1; carcinoma de pulmão - 1;
carcinoma escamoso, esôfago - 2; adenocarcinoma, esôfago ou
estômago - 5; carcinoma hepatocelular - 2; colangiocarcinoma - 3;
adenocarcinoma do pâncreas - 3; adenocarcinoma de intestino delgado
- 1; carcinoma do cólon - 1; carcinoma epidermóide anal — 2; carcinoma
urotelial - 3; carcinoma uterino - 1; carcinoma da próstata - 2. Os
pacientes foram fortemente pré-tratados com uma mediana de cinco
linhas de terapia anteriores (intervalo de 2 a 10) (Tabela1) Os pacientes
receberam entre uma e 11 infusões de curcumina lipossomal, e a
duração média do tratamento foi de 38,5 dias (intervalo de 1-82 dias)
(Tabela1) 17 pacientes (53,1%) receberam pelo menos cinco infusões da
medicação do estudo, enquanto oito pacientes (25,0%) receberam todas
as oito infusões planejadas. O tratamento foi interrompido após a
progressão da doença (23 pacientes), deterioração da condição médica
geral (seis pacientes), retirada precoce (dois pacientes) ou interrupção
do estudo (um paciente). Dez pacientes morreram dentro de 4 semanas
após o último tratamento do estudo.
(Paciente nº 31 edema facial; Paciente nº 32 anemia). Equinócitos foram
observados em um paciente (# 2) em DL 1 (100 mg / m2). Não foi
observada toxicidade cardíaca, pulmonar, hepática ou renal relacionada
ao medicamento do estudo. Apenas três EAs gastrointestinais de Grau
1, possivelmente relacionados aos medicamentos do estudo, foram
observados.
Um total de quatro AEs foram classificados de Grau 3 pelo
investigador (anemia nos pacientes # 29 e # 32; hemólise no
paciente # 28; hiponatremia no paciente # 3). Hemólise e anemia
foram observadas na DL 6a e resultaram na descontinuação do
escalonamento da dose (ver DLT). O paciente # 3, com história de
cirrose hepática, ascite, edema generalizado e hiponatremia pré-
existente, desenvolveu hiponatremia de Grau 3 com diminuição do
sódio sérico de 133 mmol / L antes da primeira infusão para um
mínimo de 126 mmol / L antes da sexta infusão.
DLT e dose recomendada de fase 2

Seis pacientes foram incluídos no DL 6a. Um paciente (# 28)

Eventos adversos (AEs)
Um total de 143 AEs foram experimentados por 30 pacientes (93,8%). Destes
EAs, apenas 34 EAs (em 14 pacientes) foram considerados definitivamente,
provavelmente ou possivelmente relacionados ao tratamento do estudo,
enquanto os outros foram considerados relacionados à doença de base.
Infusões de curcumina lipossomal ao longo de 8 h em DL 1–6 (100–300 mg / m
2) foram geralmente bem tolerados. Em DL 6a (300 mg / m2 ao longo de 6 h), o
número de AEs hematológicos observados considerados relacionados ao
medicamento do estudo aumentou notavelmente (Tabela 2)
Dos 40 eventos adversos graves (SAEs) relatados em 23 pacientes
(71,9%), dois estavam relacionados ao tratamento do estudo
apresentou sinais definitivos de hemólise. Durante o ciclo 2, a
Hb do paciente diminuiu de 11,5 g / dL (início da infusão) para
9,5 g / dL (EOI) para 9,1 g / dL (3 h após EOI) e a haptoglobina diminuiu
ligeiramente. Durante o ciclo 4, a Hb diminuiu de 8 g / dL (início) para
6,4 g / dL (EOI) para 5,5 g / dL (2,5 h após EOI) e a haptoglobina
diminuiu consideravelmente de 130 mg / dL (início) para 89 mg / dL
(EOI) para 15 mg / dL (2,5 h após EOI) e, em seguida, para <10 mg / dL
(15 h após EOI) (intervalo normal de haptoglobina 30–200 mg / dL). Em
ambos os ciclos de tratamento, esse paciente também apresentava
bilirrubina, percentual de reticulócitos e LDH elevados. A hemólise
relacionada ao tratamento do estudo foi documentada como evento
adverso para o ciclo 4. Entre os ciclos 1 e 2, o paciente sofreu de
infecção port-a-cath (SAE) e recebeu um

mesa 2 Eventos adversos com relação causal definitiva ou provável com o tratamento do estudo

DL Paciente AE (termo preferencial) Tempo Nota SAE Relação Resultado

1 002 Anormalidade dos glóbulos vermelhos Ciclo 1 n/D Não Definido Recuperado

003 Contagem de plaquetas diminuiu Ciclo 1 2 Não Provável Recuperado com sequelas
Contagem de plaquetas diminuiu Ciclo 2 2 Não Provável Recuperado com sequelas
004 Pirexia Ciclo 1 1 Não Provável Recuperado
Tosse produtiva Ciclo 1 1 Não Provável Recuperado

Pirexia Ciclo 2 1 Não Provável Recuperado

Arrepios Ciclo 5 2 Não Provável Recuperado

Pirexia Ciclo 5 1 Não Provável Recuperado

5 023 Hipertricose Ciclo 4 1 Não Provável Recuperado

6a 028 Anemia Ciclo 3 2 Não Provável Em andamento após exame final

028 Hemólise Ciclo 4 3 Não Definido Recuperado com sequelas
029 Anemia Ciclo 4 3 Não Definido Em andamento após o exame final

030 Reação relacionada à infusão Ciclo 7 2 Não Provável Recuperado

031 Edema facial Ciclo 1 2 sim Provável Recuperado

032 Anemia Ciclo 1 3 sim Provável Recuperado

032 Anemia Ciclo 2 2 Não Definido Recuperado

13
 Quimioterapia e Farmacologia do Câncer

transfusão de eritrócitos. Entre os ciclos 3 e 4, o paciente Tabela 3 Parâmetros PK para curcumina

apresentou anemia grau 2, provavelmente relacionada a uma
Paciente Cmax (ng / mL) Tmax (h) AUC0 − Túltimo Cdurar (ng / mL) Tdurar (h)
infecção concomitante, e recebeu outra transfusão de hemácias. O (ng h / mL)
esfregaço de sangue não mostrou fragmentócitos ou equinócitos.
DL 3: 150 mg / m2, Infusão de
Uma queda clinicamente significativa de Hb (> 2 g / dL)
8 h 17 66,1 6,0 270 66,1 6,0
relacionada à infusão de curcumina lipossomal também foi
DL 4: 190 mg / m2, Infusão de
observada em três outros pacientes (# 29, # 32, # 33), no entanto, a
8 h 18 54,7 2,0 231 26,4 6,0
presença de hemólise não foi definida nesses pacientes desde
19uma 3885.1 6.0 13.752 251,2 8,8
haptoglobina e MCV não mudaram. Os esfregaços de sangue não
20 64,1 6,0 254 64,1 6,0
mostraram fragmen- citos ou equinócitos. Além disso, os pacientes
Média 59,4 4,0 243 45,3 6,0
não mostraram sinais de sangramento. No Paciente # 32, a Hb
SD 6.7 2.8 16 26,7 0
diminuiu para 5,5 g / dL após o ciclo 2 e a anemia observada foi
SE 4.7 2.0 12 18,8 0
documentada como um evento adverso sério (SAE) com relação
% CV 11 71 7 59 0
definitiva com o tratamento do estudo (SUSAR). Os pacientes # 30 e
DL 5: 240 mg / m2 Infusão de
# 31 não experimentaram quedas clinicamente significativas de Hb.
8 h 22 824,2 4,0 3077 61,9 8,5
Um paciente (# 31) desenvolveu edema facial (Grau 2)
23 469,4 2.0 23: 25h 310,4 6,7
durante a noite após sua primeira infusão, que foi tratado
Média 646,8 3,0 2701 186,2 7,6
com dexametasona e dibondrina, e necessitou de
SD 250,9 1,4 532 175,7 1,3
prolongamento da hospitalização para observação
SE 171,4 1,0 376 124,3 0.9
posterior. O investigador suspeitou de uma relação causal
% CV 39 48 20 94 17
entre o edema facial e a administração de curcumina. O
DL 6: 300 mg / m2, Infusão de
paciente se recuperou em 1 dia e o tratamento do estudo
8 h 24 3484.4 2.0 17.351 12,9 7,8
foi continuado sem mais ocorrência de edema facial.
25 1212.3 4.0 5174 319,1 8,0
O DSMB decidiu por unanimidade não incluir mais nenhum
26 1051,4 4,0 4374 807,1 6,0
paciente em um nível de dose mais alto (DL 7), mas, em vez disso,
27 815,8 4,3 3674 11,3 8,9
interromper a inscrição no estudo. Nenhum outro paciente deveria
Mean 1641 3,6 7643 287,6 7,7
ser inscrito no nível de dose anterior (DL 6), uma vez que um DLT
SD 1239,7 1,1 6501 375,4 1,2
definitivo foi observado em DL 6a. O nível de dose atual não foi
SE 715,7 0,6 3753 216,7 0,7
expandido para nove pacientes, uma vez que nenhum ganho
% CV 76 30 85 131 16
adicional de informação era esperado.
DL 6a: 300 mg / m2, Infusão de 6 h
28 2351,2 4,0 9701 10,4 6,5
Farmacocinética da curcumina e THC
29 1261,8 5,8 5780 24,9 6,4
30 1672,7 2.0 6915 286,2 6,4
Amostras de sangue para avaliação farmacocinética de curcumina total
31 1367,6 4,0 6669 10,6 6,2
(proteína plasmática ligada e livre) e THC total foram coletadas e o
32 767,2 5,9 2448 13,8 6,4
plasma isolado de todos os pacientes que receberam a primeira infusão
33 1147,7 4,0 5168 790,2 5,8
de curcumina lipossomal em 8 ou 6 horas. Paciente
Mean 1428 4,3 6113 189,4 6,3
# 21 foi excluído da análise de PK porque a infusão foi interrompida por
SD 540.1 1,4 2378 313,8 0,2
1,5 h. Para pacientes tratados em níveis de dose DL 1 – DL 3 (100–150
SE 220.5 0,6 971 128,1 0,1
mg / m2) que tiveram apenas uma coleta de sangue durante a infusão
% CV 38 34 39 166 4
(antes da alteração 3), os parâmetros farmacocinéticos não foram
avaliados, pois a maioria das amostras de plasma estavam abaixo do uma Os dados do paciente nº 19 não foram incluídos no cálculo da

limite de quantificação (BLOQ) para curcumina e THC. Os parâmetros de média, DP, SE e% CV

PK para os pacientes # 17- # 33 são apresentados na Tabela3. As curvas
de concentração plasmática de curcumina individuais para esses
pacientes são representadas em
FIG. 1. O significativoTmax para a curcumina foi alcançada durante a
infusão e variou de 3,6 a 4,0 h em um intervalo de dose
de 190-300 mg / m2 para a infusão de 8 horas e 4,2 horas para a infusão de 6
horas. Enquanto os níveis de estado estacionário de curcumina foram
alcançados para a maioria dos pacientes, o Paciente # 19 não atingiu níveis
de estado estacionário de curcumina com níveis plasmáticos aumentando
entre 2 e 6 horas de infusão de 413,81 a 3885,14 ng /
mL (Fig. 1), resultando em uma AUC consideravelmente maior0 − Túltimo
valor em comparação com outros pacientes no 190 mg / m2 dose
grupo (Tabela 3) Em geral, no entanto, AUC0 − Túltimo os valores
aumentaram com o aumento das doses de infusão de curcumina. No
no EOI, os níveis plasmáticos diminuíram rapidamente para BLOQ em
10 min. A fim de comparar os níveis plasmáticos de curcumina
alcançados após diferentes doses de infusão e tempos de infusão e
incluir tantos pontos de dados quanto possível, os níveis plasmáticos de
curcumina em pacientes após 2 horas de infusão foram

13
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer

Figura 1 Curvas de concentração

plasmática de curcumina durante a
infusão com curcumina. Os níveis
plasmáticos de curcumina são mostrados
para assuntos individuais. O tempo (h)
representa os tempos reais de
amostragem. O tempo “0” representa o
início da infusão.uma Pacientes
# 17– # 27 recebendo curcumina
lipossomal durante 8 h. b Pacientes
# 28– # 33 recebendo curcumina
lipossomal ao longo de 6 h

em comparação com as taxas de infusão. Figura2a representa a relação
entre a taxa de infusão e os níveis plasmáticos de curcumina de
pacientes em 2 h durante a infusão com níveis de dose de 100,
120, 150, 190, 240 e 300 mg / m2 mais de 8 h e 300 mg / m2
mais de 6 h, correspondendo a taxas de infusão de 12,5, 15, 18,75,
23,75, 37,5 e 50 mg / m2 /h, respectivamente. É evidente que os pacientes # 3
e # 24 tinham concentrações plasmáticas muito altas de 2 h em comparação
com todos os outros pacientes. A fim de compreender a relação entre a taxa
de infusão e as concentrações plasmáticas para os pacientes restantes, os
dados para os pacientes # 3 e
# 24 foram removidos (Fig. 2b). As concentrações plasmáticas médias de
curcumina para os 29 pacientes restantes mostraram uma aparente
dependência linear da taxa de infusão (R2 =0,9303). No entanto, as
concentrações plasmáticas médias normalizadas da taxa de infusão de
curcumina variaram entre 7,0 e 9,3 até uma taxa de infusão de
23,75 mg / m2 /he variou entre 14,5 e 24,0 entre as taxas de infusão
de 30-50 mg / m2 /h, sugerindo aumentos maiores do que
proporcionais à dose das concentrações plasmáticas de curcumina
em taxas de infusão mais altas (Fig. 2c).

13

Figura 2 Níveis plasmáticos de curcumina em 2 h durante a infusão em comparação
com a taxa de infusão. uma Para todos os pacientes, com exceção do paciente nº 21
devido à interrupção da infusão, b para pacientes com exclusão dos pacientes # 3, #
21 e # 24, c média ± DP em cada taxa de infusão para os dados mostrados em b. A
taxa de infusão normalizou os níveis de curcumina de 2 horas foram 7,0, 7,6, 9,3,
7,3, 14,5, 15,6 e 24,0 e as taxas de infusão de 12,5,
15,0, 18,75, 23,75, 30,0, 37,5 e 50 mg / m2 /h, respectivamente
O padrão das concentrações plasmáticas de THC foi semelhante
ao da curcumina, mas os níveis plasmáticos de THC expressaram
como porcentagem da AUC0 − TLast de THC para curcumina foram
consideravelmente menores, variando de 2,1 a 21,8% (média de
8,5%) dos níveis plasmáticos de curcumina em 2–4 h durante
13
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer
pacientes individuais durante a infusão. Os parâmetros PK para
THC são mostrados na Tabela4 (ver materiais complementares).
Eficácia
O endpoint primário de eficácia foi a taxa de resposta (resposta
completa / resposta parcial / doença estável / doença progressiva)
de acordo com RECIST v1.1 após 8 semanas. 23 pacientes tiveram
uma avaliação da resposta do tumor, mas apenas oito pacientes
alcançaram a avaliação do tumor após 8 semanas de tratamento.
Todos eles apresentavam doença progressiva (DP). Dos 15
pacientes com avaliação do tumor entre as semanas 4 e 8, 14
apresentaram DP e um (Paciente # 27) apresentou doença estável
(SD). Cinco pacientes experimentaram uma deterioração de sua
condição geral após 1–4 infusões de drogas e o tratamento foi
interrompido sem avaliação do tumor. Dois pacientes retiraram o
consentimento informado.
Os marcadores tumorais CEA, CA19-9, PSA e CA15-3 foram
avaliados quando relevantes. Em dois pacientes, foi observada uma
redução significativa, mas temporária, de um marcador tumoral.
No Paciente # 27 com câncer de próstata e metástases ósseas e
linfonodais, bem como linfangiose pulmonar, o nível de PSA foi
reduzido de 649 para 355 ng / mL após a quarta infusão. Depois
que o tratamento da quarta infusão foi interrompido por 3
semanas devido a uma infecção pulmonar suspeita, o nível de PSA
aumentou novamente para 547 ng / mL (Fig.3uma). Uma avaliação
da resposta do tumor durante a interrupção do tratamento
mostrou SD. O paciente recebeu mais duas infusões de curcumina
antes de o estudo ser encerrado devido à progressão da doença.
Durante as primeiras 4 semanas de tratamento, o investigador
relatou uma melhora do estado geral (OMS 2 a OMS 1) e uma
redução temporária da LDH foi observada de 435 para 202 U / L
(faixa normal 135–225 U / L). No Paciente # 30 com câncer de cólon
e metástases hepáticas e pulmonares, o nível de CEA foi reduzido
de 18.542 µg / L na triagem para 6441 µg / L, e CA19-9 foi reduzido
de 18.105 U / mL na triagem para
13.238 U / mL após 8 semanas (Fig. 3b), enquanto o estadiamento do tumor
revelou DP. O paciente recebeu mais três infusões devido ao benefício clínico
e às respostas dos marcadores tumorais. Durante este tempo, os marcadores
tumorais aumentaram novamente e o tratamento foi interrompido após a 11ª
infusão devido a uma deterioração na saúde geral. O paciente morreu 13 dias
após a última administração do medicamento do estudo. Ambos os pacientes
com resposta do marcador tumoral foram tratados com uma dose de
curcumina de 300 mg / m2 (Paciente # 27 ao longo de 8 he Paciente # 30 ao
longo de 6 h).
Discussão
Os pacientes que participaram deste estudo geralmente tinham câncer
avançado, esgotaram as linhas de tratamentos anticâncer estabelecidos
e foram considerados inelegíveis para estudos clínicos de fase posterior.
O aumento da dose de curcumina lipossomal foi
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer

Tabela 4 Parâmetros PK para THC

Paciente Cmax (ng / mL) Tmax (h) AUC −Teudurar
C (ng / mL)
durar
T (h)
durar
AUC THC /
(ng h0 /m AUC0 − Túltimo cur-
cominho0 − Túltimo

DL 3: 150 mg / m2, Infusão de

8 h 17 16,1 4 59 10,3 6,0 0,218
DL 4: 190 mg / m2, Infusão de 8 h
18 7,7 4,0 22 7,7 4,0 0,096
19uma 396,1 8,1 1656 11,8 8,8 0,122
20 6,6 6,0 31 6,6 6,0 0,121
Significar 7,2 5.0 27 7,2 5.0 0,109
SD 0,7 1,4 6 0,7 1,4 0,018
SE 0,5 1.0 4 0,5 1.0 0,012
%CV 10 28 23 10 28 16
DL 5: 240 mg / m2 Infusão de 8 h
22 24,3 2.0 102 14,3 6,0 0,033
23 63,3 2.0 271 28,2 6,7 0,116
Significar 43,8 2.0 186 21,2 6,4 0,075
SD 27,6 0 119 9,9 0,5 0,059
SE 19,5 0 84 7,8 0,3 0,042
%CV 63 0 64 47 7 79
DL 6: 300 mg / m2, Infusão de 8 h
24 108,3 2.0 359 48,2 6,0 0,021
25 75,2 3,8 407 28,6 7,6 0,079
26 75,6 2.0 426 5,3 8,5 0,097
27 38,5 2,3 187 5,1 8,6 0,051
Significar 74,4 2,5 344 21,8 7,7 0,062
SD 28,5 0,8 109 20,8 1,2 0,033
SE 16,5 0,5 63 12,0 0,7 0,019
%CV 38 34 32 95 16 54
DL 6a: 300 mg / m2, Infusão de 6 h
28 110,4 2.0 497 6,9 6,8 0,051
29 35,1 4,0 155 5,2 6,8 0,027
30 80,1 2.0 385 5,2 7,3 0,056
31 67,6 2,5 332 6,0 6,0 0,050
32 70,7 5,9 321 8,4 6,6 0,131
33 58,3 5,8 264 5,7 6,2 0,051
Significar 70,3 3,7 326 6,2 6,6 0,061
SD 24,9 1,8 115 1,2 0,5 0,036
SE 10,2 0,7 47 0,5 0,2 0,015
%CV 35 49 35 20 7 59
umaOs dados do paciente nº 19 não foram incluídos no cálculo da média, DP, SE e% CV

continuou até DL 6a (300 mg / m2 mais de 6 h). Infusões de
curcumina lipossomal ao longo de 8 h em doses entre 100 e
300 mg / m2 (DL 1–6) foram geralmente bem tolerados, e o
número de AEs e SAEs relatados não foi inesperado para a
população de pacientes fortemente pré-tratados.
Em DL 6a (300 mg / m2 ao longo de 6 h), o número de AEs observados
relacionados ao medicamento do estudo aumentou significativamente. Neste
DL, uma diminuição significativa de Hb durante as infusões foi observada em
quatro dos seis pacientes. Hemólise definitiva, atendendo à definição de um
DLT, foi observada em um paciente (# 28),
três outros pacientes apresentaram anemia (# 29, # 31, # 32). Embora a
diminuição da Hb observada em cada um desses pacientes tenha sido a
razão para interromper o aumento da dose, a comparação das
alterações na Hb em diferentes pacientes deve ser interpretada com
cautela. Esses pacientes tinham diferentes históricos de tratamento e
diferentes graus de destruição da medula óssea prévia a diferentes
quimioterapias prévias e, em alguns pacientes, radioterapia prévia.
Todos os pacientes receberam vários medicamentos concomitantes,
alguns dos quais podem ter predisposto as hemácias à hemólise pela
curcumina. Quatro

13

Fig. 3 Decurso do tempo do marcador tumoral. uma Curso de tempo de PSA (ng / mL) no Paciente # 27; b curso de tempo de CEA (μg / L) e Ca19-9 (U / mL) no paciente
# 30
das causas mais comuns de hemólise induzida por drogas são
o uso de levofloxacina, cefalosporinas, penicilinas ou
ibuprofeno [25-28] O paciente # 28 estava recebendo
levofloxacina (tavânico), amoxicilina e ibuprofeno (brufeno). O
paciente nº 32 estava recebendo cefalosporina (zinnat) e estava
recebendo penicilina e ibuprofeno pouco antes de iniciar a
curcumina lipossomal. Foi considerado que pode haver um
limite para a Hb no início da infusão abaixo do qual a queda da
Hb se torna mais considerável. Com base nos dados do
13
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer
estudo de fase 1a anterior [23, 29], a formação de equinócitos foi
esperado, especialmente em DLs mais elevados, com AUC e Cmax
comparável à fase 1a. No entanto, os equinócitos foram observados em
apenas um paciente (# 2), em DL 1 (100 mg / m2). Em uma população de
pacientes com tratamento intensivo, espera-se que a frequência de
eventos adversos aumente com níveis de dose mais elevados. Embora
os eventos adversos possam ser controlados no ambiente hospitalar,
isso pode não ser possível em um ambiente externo. Por este motivo, a
dose de 300 mg / m2 monoterapia com curcumina lipossomal encerrada
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer
6 h é garantido como a dose inicial recomendada para futuros
ensaios clínicos anticâncer.
A análise farmacocinética mostrou concentrações plasmáticas
estáveis de curcumina total e THC durante a infusão e um rápido
declínio após o final da infusão como consequência da
redistribuição e extenso metabolismo. É bem conhecido que tanto
a curcumina quanto o THC sofrem um alto grau de glucuronidação
(metabolismo de fase 2) após a administração oral, resultando em
metabólitos inativos [30] Optamos por focar a análise PK nos níveis
plasmáticos totais de curcumina (que também incluiria a
curcumina resultante da desconjugação in vivo), uma vez que
possui atividade anticâncer. Além disso, optamos por seguir seu
metabolismo de fase 1 para o principal metabólito THC, que
também possui atividade biológica [31] monitorando o total
níveis plasmáticos de THC. Em DL 300 mg / m2, O significativo Cmax
os níveis plasmáticos de curcumina foram semelhantes, variando entre
1428 e 1641 ng / mL para as infusões de 6 e 8 h. Enquanto os níveis
plasmáticos de curcumina e THC da maioria dos pacientes caíram
para níveis não quantificáveis dentro de 10 minutos após a EOI,
houve uma exceção notável no Paciente nº 19, cuja concentração
plasmática de curcumina foi de 251 ng / mL 45 minutos após
EOI. OCmax e AUC da curcumina neste paciente também foram
notavelmente altas e comparáveis aos valores observados em
Paciente # 24. A análise dos possíveis fatores que podem influenciar a
farmacocinética da curcumina está em andamento. Curiosamente, as
altas concentrações plasmáticas de curcumina nos pacientes # 3, # 19 e
# 24 não resultou no tipo de eventos adversos ou na redução de Hb que
foram relatados para pacientes em DL 6a. Nos 29 pacientes restantes,
foi observado um aparente aumento linear da concentração plasmática
com a taxa de infusão. No entanto, para uma mudança de quatro vezes
em taxas de infusão mais altas (12,5-50 mg / m2 /h), houve uma
alteração de 24,0 vezes nos níveis plasmáticos médios de curcumina em
2 horas, sugerindo que, com o aumento da taxa de infusão, houve
desvios da proporcionalidade da dose.
Isso é ainda mais aparente se compararmos o Cmax e
AUC0 − Túltimo valores para doses de curcumina variando de 190 a
300 mg / m2 Assim, em taxas de infusão mais altas de curcumina,
mesmo com mecanismos robustos de eliminação do plasma, a
eliminação da curcumina durante a infusão pode estar atingindo a
saturação. Em contraste com o achado de altos níveis de
curcumina nos pacientes # 3, # 19 e # 24, os níveis plasmáticos e
farmacocinéticos de curcumina e THC para os pacientes restantes
foram claramente dependentes da dose e apresentaram moderado
a alto, mas não quantidade excessiva de variabilidade para uma
população de pacientes tão diversa.
A avaliação da atividade antitumoral foi apenas um objetivo
secundário do estudo e a resposta do tumor de acordo com RECIST v1.1
após 8 semanas não era esperada nesta população de pacientes com
pré-tratamento pesado, especialmente em doses baixas. Reduções de
marcadores tumorais relevantes foram observadas no paciente
# 27 com carcinoma da próstata e metástases nos ossos e nódulos
linfáticos e linfangiose do pulmão e no paciente # 30 com
carcinoma do cólon e metástases hepáticas e pulmonares. Esses
foram considerados sinais objetivos de eficácia. Além disso, o benefício
clínico transitório foi relatado pelo investigador em ambos os pacientes.
Os tratamentos anteriores para o paciente # 27 foram radioterapia e
seis combinações de quimioterapia anteriores. O paciente # 30 havia
recebido sete combinações de quimioterapia anteriores. Curiosamente,
a Hb nesses dois pacientes era bastante constante em comparação com
outros pacientes neste nível de dose, que mostraram uma maior
redução da Hb durante as infusões.
Em geral, os pacientes recrutados para este estudo de fase I
inicial falharam em tratamentos anticâncer anteriores e muitas
vezes exibiram um curso agressivo da doença. Pode ser que a
capacidade da curcomina de matar células-tronco cancerosas não
se traduzisse em redução do tumor devido aos tempos limitados
de tratamento e ao comprometimento da função imunológica
nesses pacientes. É possível que o papel ideal da curcumina
lipossomal como agente anticâncer seja em combinação com
outras quimioterapias. A atividade da curcumina como um inibidor
da esfingosina quinase também sugere que pode ajudar a reduzir
as chances de recorrência em pacientes que responderam a outros
agentes antineoplásicos [32]
Informações complementares estão disponíveis no site da
Quimioterapia e Farmacologia do Câncer.
Reconhecimentos Financiamento de acesso aberto fornecido pela Paracelsus
Medical University. A motivação e os esforços particulares de Mag. Michaela
Schachner como Coordenadora do Teste do SCRI-CCCIT e sua equipe são
especialmente reconhecidos.
Contribuições do autor RG esteve envolvido no desenho do estudo,
recrutamento e tratamento de pacientes, discussão de questões de
segurança e eficácia de pacientes com o comitê de segurança externo,
análise crítica dos dados e redação do artigo. SGR, LW, CS, TM e BR estiveram
envolvidos no recrutamento e tratamento de pacientes. BV participou da
concepção do estudo, coordenação do estudo e redação do manuscrito. GB
esteve envolvido na análise de PK e redação do manuscrito. PPS participou do
delineamento do estudo, análise crítica dos dados e redação do manuscrito.
Todos os autores lêem criticamente o manuscrito.
Financiamento O estudo foi financiado pela SignPath Pharma Inc.
Conformidade com os padrões éticos
Conflito de interesses PPS é vice-presidente e diretor científico da
SignPath Pharma Inc. Nenhum conflito de interesse potencial foi
divulgado por RG, SGR, LW, CS, TM, BR, BV e GB.
Acesso livre Este artigo é distribuído sob os termos da Licença
Internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http: // creativeco
mmons.org/licenses/by/4.0/), que permite o uso irrestrito, distribuição e
reprodução em qualquer meio, desde que você dê o crédito apropriado
ao (s) autor (es) original (is) e à fonte, forneça um link para a licença
Creative Commons e indique se alterações foram feitas.
13
 Quimioterapia e Farmacologia do Câncer

Referências 16. Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY et al
(1997) Estabilidade da curcumina em soluções tampão e
caracterização de seus produtos de degradação. J Pharm Biomed
1. Khor TO, Keum YS, Lin W, Kim JH, Hu R, Shen G et al (2006) Efeitos
Anal 15: 1867-1876
inibitórios combinados de curcumina e fenetil isotiocianato no
17. Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ (2007) Pharmacokinetics and
crescimento de xenoenxertos de próstata PC-3 humana em
pharmacodynamics of curcumin. In: Aggarwal BB, Surh Y,
camundongos imunodeficientes. Cancer Res 66: 613-621
Shishodia S (eds) Os alvos moleculares e usos terapêuticos da
2. Meskin MS, Bidlack WR, Davies AJ, Lewis DS, Randolph RK
curcumina na saúde e na doença. Springer, Boston, pp 453-470
(2003) Fitoquímicos: mecanismos de ação. CRC Press, Boca
18. Li L, Braiteh FS, Kurzrock R (2005) Curcumina encapsulada em
Raton
lipossomas: efeitos in vitro e in vivo na proliferação, apoptose,
3. Chainani-Wu N (2003) Segurança e atividade anti-inflamatória da
sinalização e angiogênese. Câncer 104: 1322–1331
curcumina: um componente da cúrcuma (Curcuma longa). J Altern
19. Li L, Ahmed B, Mehta K, Kurzrock R (2007) Curcumina lipossomal
Complement Med 9: 161-168
com e sem oxaliplatina: efeitos no crescimento celular, apoptose e
4. Di Pierro F, Settembre R (2013) Segurança e eficácia de uma terapia
angiogênese no câncer colorretal. Mol Cancer Ther 6: 1276-1282
complementar com fitossomo de curcumina e piperina e / ou ácido
20. Mach CM, Mathew L, Mosley SA, Kurzrock R, Smith JA (2009) Determinação
lipóico em indivíduos com diagnóstico de neuropatia periférica tratados
da dose eficaz mínima e esquema de dosagem ideal para curcumina
com dexibuprofeno. J Pain Res 6: 497–503
lipossomal em um modelo de câncer de pâncreas humano de
5. Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y et al
xenoenxerto. Anticancer Res 29: 1895–1899
(2013) Um estudo de fase I que investiga a segurança e a farmacocinética da
21. Helson L, Bolger G, Majeed M, Vcelar B, Pucaj K, Matabudul D (2012)
curcumina de alta biodisponibilidade (Theracurmin®) em pacientes com
Infusion pharmacokinetics of Lipocurc ™ (curcumina lipossomal) e
câncer. Cancer Chemother Pharmacol 71: 1521-1530
seu metabólito tetrahidrocurcumina em cães Beagle. Anticancer
6. Kunwar A, Barik A, Mishra B, Rathinasamy K, Pandey R,
Res 32: 4365–4370
Pridarsini KI (2008) Quantitative celular uptake, location and
22. Ranjan AP, Mukerjee A, Helson L, Gupta R, Vishwanatha JK
cytotoxicity of curcumin in normal and tumor cells. Biochim
(2013) Eficácia da curcumina lipossomal em um modelo de xenoenxerto
Bio-phys Acta Gen Subj 1780: 673-679
de tumor pancreático humano: inibição do crescimento do tumor e
7. Bolger GT, Licollari A, Tan A, Greil R, Pleyer L, Vcelar B, Majeed M,
angiogênese. Anticancer Res 33: 3603-3609
Sordillo P (2018) Distribuição de curcumina e THC em células
23. Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S et
mononucleares do sangue periférico isoladas de indivíduos
al (2015) Segurança, tolerabilidade e farmacocinética da curcumina
saudáveis e pacientes com leucemia linfocítica crônica .
lipossômica (Lipocurc ™) em humanos saudáveis. Int J Clin Pharma-
Anticâncer Res 38: 121-130
col Ther 53: 54-65
8. Sordillo PP, Helson L (2015) Curcumina e células-tronco cancerosas: a
24. Matabudul D, Pucaj K, Bolger G, Vcelar B, Majeed M, Helson L
curcumina tem efeitos assimétricos no câncer e nas células-tronco
(2012) Tissue distribution of (Lipocurc ™) liposomal curcumin e
normais. Anticancer Res 35: 599-614
tetrahydrocurcumin após infusões de duas e oito horas em
9. Chen F, Wang H, Xiang X, Yuan J, Chu W, Xue X et al (2014) A curcumina
cães Beagle. Anticancer Res 32: 4359–4364
aumentou a taxa de diferenciação dos neurônios em células-tronco
25. Manrique-Moreno M, Villena F, Sotomayor CP, Edwards AM, Muñoz
neuronais por meio de estudo in vitro de sinalização wnt. J Surg Res 192:
MA, Garidel P et al (2011) Células humanas e modelos moleculares
298–304
de membrana celular são afetados in vitro pelo fármaco
10. Tiwari SK, Agarwal S, Seth B, Yadav A, Nair S, Bhatnagar P et al (2013)
antiinflamatório não esteroidal ibuprofeno. Biochim Biophys Acta
Nanopartículas carregadas de curcumina induzem potentemente a
Biomembr 1808: 2656–2664
neurogênese adulta e reverter déficits cognitivos no modelo de doença
26. Pierce A, Nester T (2011) Consulta de patologia sobre anemia hemolítica
de Alzheimer via via canônica Wnt / β-catenina. ACS Nano 8: 76-103
induzida por drogas. Am J Clin Pathol 136: 7-12
11. Chang YC, Chang WC, Hung KH, Yang DM, Cheng YH, Liao YW et al (2014) A
27. Perkins J (2008) Anemia hemolítica imune induzida por drogas fatais
geração de células-tronco pluripotentes induzidas para degeneração macular
devido ao cefotetano; Um estudo de caso. Asian J Transfus Sci 2: 20-23
como uma plataforma de triagem de drogas: identificação de curcumina
28. Barbaryan A, Iyinagoro C, Nwankwo N, Ali AM, Saba R, Kwatra SG et
como um agente protetor para células epiteliais do pigmento da retina contra
al (2013) anemia hemolítica induzida por ibuprofeno. Case Rep
o estresse oxidativo. Neurosci de envelhecimento frontal 6: 191
Hematol 142865: 1-3
12. Aziza SA, Abdel-Aal SA, Mady HA (2014) efeito quimiopreventivo da
29. Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S et
curcumina no estresse oxidativo, estado antioxidante,
al (2013) Effect of liposomal curcumin on glóbulos vermelhos in
fragmentação do DNA e expressão do gene da caspase-9 em
vitro. Anticancer Res 33: 3629-3634
câncer de cólon induzido por 1,2-dimetil-hidrazina em ratos. Am J
30. Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP,
BiochemMol Biol 4: 22-34
Djuric Z et al (2008) Pharmacokinetics of curcumin conjugate
13. HuaWM, Liang ZQ, Fang Y, Gu ZL, Guo CY (2009) Mecanismos de
metabites in healthy human sujeitos. Cancer Epidemiol
curcumina protegendo as células endoteliais contra isquemia e
Biomark Prev 17: 1411-1417
lesão por reperfusão. Chin Pharmacol Bull 8:13
31. Pan MH, Huang TM, Lin JK (1999) Biotransformation of
14. Han J, Pan XY, Xu Y, Xiao Y, An Y, Tie L et al (2012) A curcumina induz
curcumin through selection and glucuronidation in mice. Drug
autofagia para proteger a sobrevivência das células endoteliais
Metab Dispos 27: 486-494
vasculares de danos por estresse oxidativo. Autofagia 8: 812-825
32. Sordillo LA, Sordillo PP, Helson L (2016) Inibidores da esfingosina quinase
15. Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC (2007) A curcumina reverte a
como terapia de manutenção de glioblastoma após resposta induzida
neurogênese hipocampal prejudicada e aumenta o mRNA do receptor
por ceramida. Anticancer Res 36: 2085–2095
de serotonina 1A e a expressão do fator neurotrófico derivado do
cérebro em ratos com estresse crônico. Brain Res 1162: 9-18

13