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Antifngicos
Antifngicos
AGENTES ANTIFÚNGICOS
Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP)
Fungos são microrganismos que se encontram no solo, na água, nos vegetais, no ar,
nos animais, no homem e em detritos em geral. São heterotróficos e seres eucarióticos que
possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um só núcleo, cujas células são
ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vários
núcleos, cujas células estão em disposição contínua na forma tubular (hifa), denominamos
fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias
segundo as condições nutricionais e de temperatura, denominados dimórficos.
Linhares ,
Valicenti
Serra.
Capitulo 11
Poliênicos
5
Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia
antifúngica,
Capitulo 11
Interface
hidrofóbica
1. Anfotericina B
Farmacocinética: A anfotericina B apresenta baixa absorção oral (< 5%) pois rapidamente
se fixa a membranas plásmáticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatória a
administração por via endovenosa, que deve ser feita após diluição da droga em soro
glicosado, em infusão lenta (4 horas ou mais). A dose diária preconizada é de 1,0 mg/kg de
peso corporal, e após uma hora da infusão obtêm-se concentração plasmática máxima de 1
a 2,0 g/ml, dentro do limite terapêutico, sendo que concentrações acima de 3 g/ml são
consideradas tóxicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentrações no fígado,
baço, rins e pulmão, atravessa a placenta, mas tem má penetração no humor vítreo, líquido
amniótico e líquor (apenas 2 a 4% da concentração plasmática). Cerca de 91 a 95 % da
droga se liga a beta-lipoproteínas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas
e a meia vida de eliminação final é de 15 dias. Seu metabolismo é desconhecido, não sendo
alterado em casos de portadores de insuficiência renal ou hepatopatias. A excreção urinária
diária é de 3% e esse composto não é removido por hemodiálise.
2. Nistatina
vaginais, pomadas, cremes e pós que contêm 100.000 unidades, e as suspensões orais
contêm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 mL para adultos e 2
mL para crianças, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado já existe uma
formulação lipossômica que está em fase de avaliação clínica. São incomuns os efeitos
adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, náuseas, vômitos e
irritação local.
3. Natamicina
AZÓIS
São compostos sintéticos heterocíclicos, suficientemente apolares para se
difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazóis e triazóis com base no
número de nitrogênios presentes no anel azol, cuja diferença estrutural resulta em diferentes
afinidades de ligação da droga ao sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (Figura 4).
O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na terapêutica só
em 1958. Seguiu-se então a introdução do miconazol e do econazol para uso tópico, até que
na década de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via
oral, revolucionou o tratamento das micoses sistêmicas anteriormente restrito aos
antibióticos poliênicos. Logo se observou que esse composto também interferia com as
vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidogênese e assim, seu uso
sistêmico está sendo deslocado pelo aparecimento dos triazóis (fluconazol e itaconazol) que
têm uma menor interferência nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda
geração de triazólicos já se encontra disponível no mercado (voriconazol) ou está em fase
de estudos clínicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade
mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azóis, sendo alguns, de uso mais comum,
representados na Figura 5.
Compostos sintéticos
N N Figura 4. Anel azol
com dois ou três
átomos de nitrogênio.
N
N N
Imidazol Triazol
12
Fluconazol
Ravuconazol
Voriconazol
Itraconazol
Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia antifúngica,
Capitulo 11
Posaconazol
Figura 5. Estrutura química dos imidazóis (A) e triazóis (B) mais utilizados.
13
Mecanismo de ação: Os azóis inibem, de forma não competitiva e reversível, enzimas que
participam das etapas finais da biossíntese do ergosterol. A principal enzima inibida é a
lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssômica do citocromo P-450 (CYP51),
codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoproteína. A droga se liga através de
um grupo nitrogênio na posição 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a
desmetilação do carbono 14 do lanosterol, gerando depleção de ergosterol e excesso de 14
-metilesteróis (Figura 6). O resultado é um acúmulo de precursores que substituem o
ergosterol na membrana celular gerando modificações na permeabilidade da membrana
fúngica, na atividade de enzimas ligadas à membrana (ATPase e enzimas de transporte de
elétrons), na coordenação da síntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e
portanto exercendo um efeito fungistático. Outra enzima que participa dessa biosíntese e é
atingida pelos azóis é a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3.
Esterol
Gene Enzima intermediário Inibidor
Esqualeno
ERG1 Esqualeno epoxidase Alilaminas
Tiocarbamatos
2,3 – óxido
esqualeno
A ERG7 Lanosterol sintetase
Lanosterol
D Ergosterol E
Figura 6. (A) Sítio catalítico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo
da enzima. (C) Oxidação do substrato pela transferência de elétrons. (D) Passos sucessivos
da oxidação do C14, com conversão do grupo metila a carboxilato, desprendimento como
formiato insaturado e redução final. (E) Via biossintética do ergosterol a partir do escaleno.
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifúngica, Capitulo 11
Lacaz et al. Tratado de Micologia Médica,Capitulo 41, 2002 – White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402
14
Espectro de ação: Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais,
cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatófitos, agentes
de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces,
Candida e Cryptococcus. Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus,
Fusarium e Sedosporium.
Paciente
Amostra
CIM de
Fluconazol
Farmacocinética: É totalmente diferente para os azóis de uso tópico, que têm baixa
absorção cutânea e oral, e para os de uso sistêmicos, que apresentam boa absorção oral. De
uma forma geral, pois mais adiante será explicitada a farmacocinética específica das drogas
de uso mais freqüente, os azóis de uso tópico são pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a
1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato córneo por muito tempo e se
difundem pouco e lentamente para o sangue, onde então se unem às proteínas plasmáticas
(90 a 98%) e sofrem metabolismo hepático. Os metabólitos são inativos e são excretados
por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenças de hidro-lipossolubidade, os azóis de
uso sistêmicos apresentam comportamentos distintos quanto à: absorção, distribuição
tecidual, vias de metabolização e excreção. Todos os azóis têm meia-vida sérica
suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia.
2. Cetoconazol
É um imidazol encontrado sob formulações para uso tópico (pomadas, cremes,
soluções, a 1 ou 2%) e sistêmico (comprimidos para ingestão oral). A absorção oral
depende de pH ácido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento
de micoses superficiais e cutâneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para
16
3. Fluconazol
É um triazol com apresentação farmacológica para administração por via oral
(comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser
hidrossolúvel tem absorção oral independente do pH, se liga pouco a proteínas plasmáticas
(11%), é excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetração tecidual,
inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentrações plasmática (10 g/mL) em
2 a 4 horas após sua administração, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas características
fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose
e Candidíase oral, esofágica e vaginal, embora seu espectro de ação seja semelhante ao do
cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez
ao dia, até a resolução do quadro, podendo ser feita, na dependência da gravidade da
doença, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade máxima de infusão
de 200mg/hora. Para crianças a dose recomendada é de 3mg/kg/dia. A administração de
dose única de 150 mg é eficaz na candidíase vaginal não complicada. Também apresenta
efeitos indesejáveis como: distúrbios gastrointestinais (náuseas e vômitos), rash cutâneo,
elevação dos níveis de transaminases, cefaléia e convulsões, teratogênese e apresenta pouco
efeito sobre a inibição da síntese de esteróides humanos. Pode ser eliminado por
hemodiálise ou diálise peritoneal. Sobre interações farmacológicas, essa droga aumenta o
efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentrações plasmáticas (portanto a
toxicidade) da ciclosporina, da fenitoína e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina
diminui a semi-vida de eliminação do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentração
plasmática desse triazol.
4. Itraconazol
É um triazol que esteve durante muito tempo disponível em cápsulas (100 mg) e,
mais recentemente, em solução oral e endovenosa. A absorção oral da droga em cápsulas é
feita em meio ácido e melhora quando administrada próxima ou junto às refeições. As
soluções endovenosa e oral contêm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de
biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absorção, resultando em
maiores níveis séricos e teciduais do itraconazol. As concentrações de itraconazol no
fígado, pulmão e nos superam o nível sérico, porém não possui penetração no sistema
nervoso central. Porque o itraconazol é metabolizado pelo fígado e a ciclodextrina é
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excretada pela urina, a droga deve ser usada com precaução em pacientes com função renal
reduzida, portanto, esta droga é contra-indicada na presença de nefrotoxicidade (clearence
de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas não é mais
eficaz para candidíase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistêmicas
como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, além de atuar em
onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de duração do
tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em
casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece
durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos
adversos ao itraconazol incluem náuseas, dor abdominal, insuficiência hepática, prurido,
rash cutâneo, cefaléia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito
teratogênico não é indicado para tratameno de onicomicose durante a gestação. As
alterações endócrinas são muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema
enzimático do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol é associado com múltiplas
interações com outros medicamentos, ou elevando a concentração do fármaco associado
(alcalóides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos,
ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitoína, haloperidol, indinavi, metilprednisolona,
quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa
concentração (antiácidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de
prótons, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir).
•
5. Voriconazol
É o derivado triazol de segunda geração mais difundido no mercado atual,
disponível para administração por via oral ou intravenosa. A absorção não depende de
acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa ( 85%). Alcança níveis inibitórios
para fungos no encéfalo e no líquor. È ativo contra várias espécies de Candida, inclusive C.
krusei e C. glabrata, espécies naturalmente resistentes ao fluconazol, porém bloqueia mais
intensamente a síntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser
fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espécies de Aspergillus resistentes
à anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium,
Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada
para adultos é de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes
com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima de 4 a 6
g/mL. É metabolizado e excretado pelo fígado. Além dos efeitos adversos comuns aos
outros azóis cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais transitórios
(discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia), especialmente na primeira
semana de terapia. A maior indicação de uso dessa droga é para aspergilose invasiva,
fusariose ou para diversas infecções oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata
ou fungos filamentosos) em pacientes neutropênicos. Como é uma droga de uso recente,
pouco se conhece sobre interações medicamentosas distintas das já observadas com os
outros azóis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo.
6. Ravuconazol e Posaconazol
São derivados triazóis de segunda geração que apresentam in vitro um largo
espectro de atividade, particularmente contra espécies de Candida e Fusarium. Apresentam
biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clínicos com esses agentes estão sendo realizados
no momento.
18
Alilaminas
São quimioterápicos sintéticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral
insaturada amínica. São compostos lipossolúveis, o que determina sua grande deposição em
membranas biológicas. Seus principais representantes são: naftilina, butenafina e
terbinafina (Figura 8), que começaram a serem comercializados na década de 1990. As
duas primeiras são disponibilizadas apenas para uso tópico, enquanto a última é encontrada
em formulações para uso tópico e oral.
Terbinafina
Espectro de ação e resistência: Essa droga é ativa contra todos os dermatófitos, fungos
filamentosos como Aspergillus, leveduras do gênero Candida e em menor grau a fungos
dimórficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao
dos poliênicos e azóis, por enquanto revela que a resistência não é um fenômeno freqüente,
porém algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus são naturalmente resistentes,
possivelmente por superprodução de bombas de efluxo da droga (genes CDR).
Uso terapêutico: Desde sua introdução na prática médica, em 1991, a terbinafina por via
oral ou tópica tem sua principal indicação para o tratamento de micoses cutâneas da pele e
unhas causadas por dermatófitos. Pode ser indicada também para o tratamento da pitiríase
vesicolor, da candidíase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em
pacientes com intolerância ao iodeto de potássio e da aspergilose, como 3ª opção. Para o
tratamento sistêmico em adultos é recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para
crianças dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local é feito com creme, gel ou loção a 1%
aplicada no local de infecção uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ação
antifúngica plena da terbinafina é atingida em 2 semanas, em decorrência do tempo que
20
leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a duração
do tratamento.
Tolnaftato
É um tiocarbamato (Figura 9) de uso tópico introduzido na década de 1960, que a
exemplo das alilaminas age inibindo, de forma não competitiva, a escaleno epoxidase,
interferindo dessa forma com a biossíntese do ergosterol. Tem uma ação predominante
sobre dermatófitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade
pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimórficos. Está disponível em
concentração de 1% nas formas de creme, gel, pó e solução, associado ou não a corticóides,
a agentes queratinolíticos (ácido salicílico), e a antibióticos poliênicos (nistatina) com quem
compartilha ação sinérgica. Recomeda-se aplicações de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias.
Atua como fungistático impedindo a divisão das hifas germinativas de tal forma que a
eliminação do patógeno se dá por associação com a descamação da pela e a atividade
imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicação, são relatadas taxas de cura de
até 80%.
Amorolfina
É uma morfolina sintética (Figura 9), de uso tópico, também introduzida na década
de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossíntese do ergosterol, mediadas pelas
enzimas 14 redutase (ERG24) e 7- 8 isomerase (ERG2), de forma não competitiva e
reversível (Figura 6). Tem efeito fungistático sobre dermatófitos e leveduras do gênero
Candida, sem relatos de resitências até o momento. Após aplicação tópica de cremes
(0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposição no
estrato córneo e unhas, com absorção sistêmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na
urina e 20% nas fezes. A duração do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependência
do local acometido. Como efeitos adversos são descritas apenas irritações locais em
decorrência do veículo alcoólico, e não são relatadas interações medicamentosas
importantes. Está contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestação e durante a
amamentação.
21
Ciclopirox/olamina
È uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tópico, que quela íons di e trivalentes
necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das células fúngicas, que
assim deixa de captar aminoácidos e nutrientes, inibe a síntese de parede e estaciona seu
ciclo celular na fase G1 e S. É indicada para o tratamento de micoses cutâneas causadas por
dermatófitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de até 90%, e para tratamento da
pitiríase versicolor. Está disponível na forma de creme e loção a 1% ou como xampu de 1 a
3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a duração do tratamento depende do local
acometido. Penetra até a derme e se concentra nos folículos pilosos e glândulas sebáceas,
com absorção mínima a partir desses sítios. Pode causar hipersensibilidade local.
Griseofulvina
É um antibiótico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um
benzofurano (Figura 10), insolúvel em água, lançada para uso clínico em 1958.
Flucitosina
É uma pirimidina fluorada sintética, análoga à citosina, administrada na forma de
pró-droga, que nas células fúngicas é convertida em 5-fluoruracil (metabólito ativo) por
ação da enzima citosina desaminase. Essa enzima está ausente ou presente em baixos níveis
nas células de mamíferos, o que confere a essa droga uma ação seletiva. Após redução, a 5-
fluoruracil é convertida em 5-FUMP. Este é incorporado ao RNA (pela síntese de 5-FUTP,
que forma RNAs anômalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em proteínas)
ou é metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversível da enzima timidilato
sintetase, que praticamente anula os níveis de dTTP (Figura 11). A ação fungicida é
decorrente da privação de proteínas essenciais, da interferência com o metabolismo de
pirimidinas e da falta da síntese de ácidos nucléicos.
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Citosina
desaminase
5-Flucitosina 5-FU
UMP-pirofosforilase
5-FUTP
5- 5-FUDP
-FUDP 5-FUMP
Ribo-nucleotídeo
RNA 5-FdUMP redutase
dUMP dTMP
Timidilato
A B sintase
Figura 11. Estrutura química da flucitosina (A) e seu mecanismo de ação nos fungos (B)
Farmacocinética: è uma droga de uso sistêmico que apresenta boa e rápida absorção
gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7
L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligação a proteínas plasmáticas menor que 4%.
Após 1 a 2 horas da ingestão oral de 100 mg da droga é observada concentração plasmática
máxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivídiuos normais, mas
podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficiência renal. Apresenta concentração
liquórica de 80% da concentração plasmática e também penetra no humor aquoso e passa a
placenta. Cerca de mais de 75 % da droga é excretada de forma inalterada pela urina, com
depuração semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administração se o
paciente apresentar função renal diminuída, principalmente quando associada a anfotericina
B que é nefrotóxica. Pode ser eliminada por hemodiálise e diálise peritoneal.
Uso terapêutico: Seu uso está indicado, sempre em associação com anfotericina B
desoxicolato ou formulação lipídica, para tratamento da meningite criptocócica em doentes
com AIDS, de infecções por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada
isoladamente, pois seus agentes não apresentam altas taxas de resistência. È apresentada
comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de
100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para
pacientes com disfunção renal. È contra-indicada na gestação e durante a amamentação.
Equinocandinas
Há aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifúngicos, as
equinocandinas, que são hexapeptídeos cíclicos semi-sintéticos ligados a uma cadeia lateral
de ácido graxo (Figura 12). A cadeia lipídica é essencial para sua atividade. A cilofungina
foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi
interrompido em função da toxicidade relacionada ao veículo polietilenoglicol contido na
preparação para injeção intravenosa. Atualmente três gerações de echinocandinas
(caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clínicos, das
quais a primeira está licenciada para uso clínico (Cancidas ).
caspofungina
polioxina
micafungina nicomicina
pradimicina
anidulafungina
A B
Figura 12. Estrutura química dos antifúngicos que inibem a síntese da parede celular, por
impedir a formação de (1,3) D-glucanas (A) ou a formação de quitina (B).
25
A parede celular dos fungos realiza funções essenciais para o desenvolvimento dos
mesmos: dá proteção física contra outros microrganismos ou contra os fagócitos do
hospedeiro, mantém o equilíbrio osmótico da célula, regula a forma da célula e também
intermedia a comunicação entre as células fúngicas e reações enzimáticas. Ela é composta
por uma camada externa de manoproteínas e uma camada interna de polissacarídeos
composta por β(1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoproteínas entreleçadas.
Caspofungina
Sordarinas
Tanto as células dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas proteínas, o
fator de alongação 1 (EF1) e o fator de alongação 2 (EF2), para a translocação do
ribossomo ao longo da cadeia polipeptídica na alongação da mesma durante a síntese
protéica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural
sordarino, um diterpeno glicosídico tetracíclico (Figura 13), tem demonstrado atividade
antifúngica in vitro contra uma variedade de fungos patogênicos, inclusive Candida
albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis
carinii. As propriedades toxicológicas destes compostos foram analisadas em estudos pré-
clínicos in vivo e in vitro. Até o momento, não foi encontrada nenhuma evidência de
genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfócitos humanos, além de serem
bem tolerados por cães e ratos.
27
Nuclear division
Nuclear division
Griseofulvin
Griseofulvin
30
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