Receptores

de Membrana

Mecanismos de Comunicação
Celular

Princípios de Sinalização Celular
“Nenhum homem é uma
ilha”. Teilhard de Chardin

As células também
não são ilhas…
 q  Elas se comunicam através de mecanismos de
sinalização intracelular:
MOLÉCULA SINALIZADORA EXTRACELULAR

PROTEÍNA RECEPTORA

membrana plasmática da
célula alvo

PROTEÍNA SINALIZADORA INTRACELULAR

PROTEÍNAS EFETORAS

enzima proteína proteína do

metabólica reguladora citoesqueleto
gênica

metabolismo expressão célula

alterado gênica alterada na
alterada forma e
Figure 15-1 movimento
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
 q  Trata-se de um mecanismo de comunicação celular
presente em unicelulares e mulBcelulares:

Fatores de acasalamento secretados por leveduras

Inibem a proliferação e induzem a fusão de duas células

Figure 15-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
 q  Induzem diferentes processos celulares:

Sobrevivência

Crescimento
e Divisão

Diferenciação

Morte

Figure 15-8 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 q  As Moléculas Sinalizadoras

- Proteínas
- Pequenos pepGdeos
Tipo de
- Aminoácidos Receptor
- NucleoGdeos e
- Esteróides Onde estão
- ReBnóides Localizados

- Derivados de ácido graxo

- Gases
 q  As moléculas sinalizadoras se ligam a receptores:

RECEPTORES DA SUPERFÍCIE CELULAR

Membrana Plasmática
Receptor Proteico na
Superfície Celular

Molécula Sinalizadora
Hidrofílica Célula Alvo

Figure 15-3b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 RECEPTORES INTRACELULARES
Molécula Sinalizadora
Hidrofóbica

Célula Alvo
Proteína
Carreadora

Núcleo
Receptor Proteico Intracelular

Figure 15-3b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 q  As moléculas sinalizadoras atuam em locais
disBntos:

A curta DISTÂNCIA A longa DISTÂNCIA

MEDIADORES LOCAIS
 A Meia Vida de uma Molécula

Tempo para perder Metade de sua Atividade

-  Compostos Radioativos Dias, Semanas ou Anos

-  Hormônios Até várias Semanas
-  Substâncias Podem ser de
Sinalizadoras milissegundos, como
a ACETILCOLINA
 q  Assim, a sinalização celular pode ser de 4 Mpos:

1. DEPENDENTE DE CONTATO – sistema imune

Célula Sinalizadora Célula Alvo

Molécula Sinal
ancorada à
Membrana
Figure 15-4 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
 2. PARÁCRINA

célula
sinalizadora

células
alvo

E ainda, a AUTÓCRINA:
mediador
local

Figure 15-4b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 3. SINÁPTICA – sinalização neuronal
sinapse
neurônio

axônio
célula alvo
corpo neurotransmissor
celular

Figure 15-4c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 4. ENDÓCRINA
receptor
célula endócrina
célula alvo

hormônio

corrente sanguínea
célula alvo

Figure 15-4d Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Velocidade
Diferenças entre as duas

Especificidade

Sinalização Sinalização Sináptica

Endócrina
Neurônios
Células
Endócrinas

Hormônios Neurotransmissor
Corrente
Sanguinea

Células
Alvo

Células Alvo
Figure 15-5b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
 q  Ainda existem outros mecanismos de sinalização:
NANOTÚBULOS

JUNÇÃO GAP

moléculas pequenas
Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Sowinski et al., Nat Cell Biol 10, 211, 2008.

Gurke et al., Histochem Cell Biol, 129, 539, 2008.

 q  Uma mesma molécula pode gerar respostas
diferentes:
Acetilcolina Célula Muscular Cardíaca

Célula Muscular Esquelética

Diminuição da frequência
e força da contração

Célula da Glândula Salivar

Secreção
Contração

Figure 15-9 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Os receptores intracelulares
 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

No Citoplasma
Podem estar
localizados
No Núcleo
 q  Papel do óxido nítrico no relaxamento do
músculo liso:

ð PRESENTE NO CITOPLASMA:

terminal nervoso
ativado

acetilcolina
guanilil ciclase
NO sintase ativada ligada a NO

RELAXAMENTO RÁPIDO
difusão rápida pela
membrana plasmática
célula endotelial célula muscular lisa
vasodilatação e maior influxo de sangue!

Figure 15-12b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 q  No NÚCLEO: ação de hormônios esteróides

Figure 15-13 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 ð Que uma vez no núcleo se ligarão a receptores inativos:

RECEPTOR INATIVO

proteínas co-ativadoras

Superfamília de
receptores nucleares –
Receptores órfãos ligante

região do DNA de
ligação ao receptor transcrição de genes alvo

RECEPTOR ATIVO

Figure 15-14c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 q  A dinâmica do processo de sinalização:
Molécula Sinalizadora Extracelular

Cascata Intracelular de Receptor na

Sinalização Superfície Celular

Núcleo

Função
RÁPIDO Proteica LENTO
Alterada
(de seg a min) (de min a horas)
Síntese Proteica Alterada

Alteração na Máquina Citoplasmática ALTERAÇÕES NA

ATUA DIRETAMENTE EXPRESSÃO
NA ATIVIDADE DE
GÊNICA
CERTAS PROTEÍNAS
Alteração no Comportamento Celular

Figure 15-6 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Resumo da Ópera




CASCATA DE SINALIZAÇÃO
 molécula sinalizadora extracelular
proteína receptora
membrana plasmática

CITOSOL TRANSDUÇÃO
PRIMÁRIA
SUPORTE

TRANSMISSÃO

TRANSDUÇÃO E
AMPLIFICAÇÃO

INTEGRAÇÃO

ESPALHAMENTO

ANCORAGEM

envelope nuclear MODULAÇÃO

NÚCLEO
proteína efetora ativada ATIVAÇÃO DA
PROTEÍNA EFETORA
DNA
elemento da resposta
sinalizadora TRANSCRIÇÃO GÊNICA

Figure 15-17 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

Existem duas classes de PROTEÍNAS SINALIZADORAS
INTRACELULARES:

ATIVADAS POR FOSFORILAÇÃO ATIVADAS POR LIGAÇÃO À GTP

 As PROTEÍNAS LIGADAS A GTP
GTPase MONOMÉRICA
INATIVA

GTPase MONOMÉRICA
ATIVA

Figure 15-19 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Resumo até agora:

ü  Duas classes de receptores:

-  Receptores da superfície celular: para moléculas

hidrofílicas, grandes e carregadas;

-  Receptores intracelulares:
-  Receptores citoplasmáticos: vias de sinalização
ativadas por óxido nítrico;
-  Receptores nucleares: vias de sinalização ativadas por
hormônios

ü  Proteínas sinalizadoras intracelulares:

-  Proteínas ativadas por fosforilação: proteínas cinase e
fosfatases;
-  Proteínas ativdas por ligação a GTP.

ü  Cascata de sinalização intracelular.

Receptores da Super2cie Celular
 q  Existem 3 classes de receptores da superecie celular:

Receptores do
+po canal

Receptores
associados à
proteína G

Receptores
enzimá+cos
 1. RECEPTORES ACOPLADOS A CANAIS IÔNICOS
íons

molécula sinalizadora

membrana
plasmática

- Também denominados de IONOTRÓPICOS ou Canais

Iônicos Dependentes de Transmissores;

-  Proteínas transmembrana multipasso;

-  Sinalização mediada por neurotransmissores.

Figure 15-16a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 - São muito importantes nas sinapses químicas:

REPOUSO ATIVADO
terminal nervoso impulso
nervoso
acetilcolina

CANAL IÔNICO
DEPENDENTE DE CANAL DE Ca2+
ACETILCOLINA DEPENDENTE DE
VOLTAGEM
CANAL DE Na+
DEPENDENTE DE
VOLTAGEM

CANAL DE Ca2+ -
retículo membrana DEPENDENTE DE Ca2+
sarcoplasmático plasmática

Figure 11-39 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

2. RECEPTORES ASSOCIADOS A PROTEÍNA G (GPCR)
•  Mais de 700 GPCRs idenBficados em células humanas;

•  O mesmo sinal pode aBvar diferentes membros da família de GPCRs. Por

exemplo, adrenalina aBva pelo menos 9, aceBlcolina mais 5 e serotonina
pelo menos 14;

•  Pelo menos 150 GPCRs são considerados órfãos, pois seus ligantes ainda
não foram idenBficados;

•  Vários receptores olfatórios pertencem a esta grande família;

•  Se a proteína alvo é uma enzima - Altera a concentração de mediadores

intracelulares;

•  Se a proteína alvo é um canal iônico - Altera a permeabilidade da

membrana plasmáBca.
 A proteína G possui 3 subunidades e um síBo de
ligação a GDP

Subunidade α – é uma GTPase

Figure 15-22 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 ABvação da proteína G por um GPCR

O GPCR atua
como uma
GTPase do tipo
GEF, induzindo a
subunidade α a
liberar o GDP,
permitindo que o
GTP possa se
ligar a ela!

Figure 15-23 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Transdução de sinal por receptores associados à proteína G:
Adenilato Ciclase e Proteína Cinase A (PKA)

Fosforila resíduos de
serina ou treonina

Figure 15-27 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 AMP cíclico

ü Sua concentração normal no

citoplasma é 10-7 M;

ü Mas é rapidamente aumentada
por um sinal extracelular;

ü Mensageiro secundário.

Figure 15-34 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 O que é um MENSAGEIRO SECUNDÁRIO?

ü Pequenas moléculas intracelulares geradas em

grande número em resposta ao sinal;

ü Difundem para longe do local de produção,

transmiBndo o sinal para outras partes da célula;

ü Transmitem o sinal por se ligarem à proteínas de

sinalização específicas ou a proteína alvo;

ü Existem diferentes mensageiros secundários: GMP

cíclico, AMP cíclico….
Table 15-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
 Fosfolipace C: também ativada por proteína G

molécula sinalizadora

PI 4,5 bifosfato
receptor ativo
Fosfolipase C-β diacilglicerol (DAG)

proteína cinase C
ativa (PKC)
inositol 1,4,5-
proteína G trifosfato (IP3)
ativada Ca2+

canais de Ca2+
ativados por IP3

lúmen do retículo
endoplasmático

DAG, IP3 , Ca2+ = mensageiro secundário

Figure 15-39 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

PI 4,5 bifosfato
 Exemplo de respostas celulares via ativação de
Fosfolipase C-β:

Table 15-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 O Ca2+ também é um mensageiro secundário: tem sua
concentração citoplasmática altamente regulada

bomba de Ca2+ proteínas que importação de

na membrana do se ligam a Ca2+ Ca2+ na
RE no citosol mitocôndria
trocador membrana plasmática
bomba de Ca2+
Na+/Ca2+

membrana plasmática
conc. mais alta

conc. baixa

Figure 15-41a-b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 3. RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS
molécula sinalizadora molécula sinalizadora
dimérica

domínio catalítico domínio catalítico enzima ativada

inativo ativo

-  São proteínas transmembrana unipasso;

-  Os receptores já são enzimas;

-  Ou possuem sítio catalítico intracelular;

-  A maioria é proteína cinase ou associada à proteínas cinases.

Figure 15-16c Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Existem diferentes receptores enzimáMcos:

•  Receptores Brosina cinases;

•  Receptores associados à Brosina cinases;
•  Receptores Bpo Brosina fosfatases;
•  Receptores serina/treonina cinases;
•  Receptores guanilil ciclases;
•  Receptores associados à hisBdina cinases.
 Mas como eles atuam na transdução de sinal?
molécula sinalizadora

CITOSOL
domínio
tirosina
quinase
ESPAÇO
receptores inativados auto-fosforilação dos EXTRACELULAR
domínios quinases
CITOSOL

proteínas
sinalizadoras
intracelulares ligadas
a tirosina fosforiladas

PROTEÍNAS
SINALIZADORAS
ATIVADAS LIBERAM O
SINAL EM CASCATA

Figure 15-54 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Algumas funções dos receptores de
Brosinas cinases

46
 Via de ativação das MAP cinases: estímulo
a proliferação celular
membrana plasmática

CITOSOL

Ativação modular!

Entra no núcleo, altera o

padrão de expressão gênica!

alteração na atividade de proteínas alteração na expressão gênica

Figure 15-60 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Sinalização celular e citoesqueleto

Figure 15-62a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)

 Diferentes vias de sinalização celular podem se
comunicar, formando uma rede de comunicação interna
que alteram o comportamento celular:
molécula
sinalizadora

proteínas reguladoras gênicas diversas proteínas alvo

Figure 15-66 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)