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Artigo de Revisão Loureiro RA, Vaisman M

DEFICIÊNCIA PROGRESSIVA DOS HORMÔNIOS


ADENO-HIPOFISÁRIOS APÓS RADIOTERAPIA EM ADULTOS*
Rafaela A. Loureiro1, Mário Vaisman2

Resumo A radioterapia é um dos fatores desencadeantes do hipopituitarismo, mesmo quando não direcionada dire-
tamente para o eixo hipotálamo-hipofisário, podendo resultar em redução de hormônios adeno-hipofisários,
principalmente por lesão hipotalâmica. A perda da função da hipófise anterior é progressiva e geralmente na
seguinte ordem: hormônio do crescimento, gonadotrofinas, adrenocorticotrofina e o hormônio estimulante
da tireóide. Vários testes estão disponíveis para a confirmação das deficiências, sendo discutidos, neste
artigo, os melhores testes para pacientes submetidos à irradiação. Enfatizamos que o desenvolvimento do
hipopituitarismo após a radioterapia é dose e tempo dependente de irradiação, com algumas diferenças entre
os eixos hipofisários. Portanto, a conscientização da necessidade de terapia em conjunto de endocrinolo-
gistas e oncologistas otimizará o tratamento e a qualidade de vida do paciente.
Unitermos: Radioterapia; Hipopituitarismo; Adeno-hipófise; Diagnóstico; Qualidade de vida.

Abstract Progressive pituitary hormone deficiency following radiation therapy in adults.


Hypopituitarism can be caused by radiation therapy, even when it is not directly applied on the hypotha-
lamic-pituitary axis, and can lead to anterior pituitary deficiency mainly due to hypothalamic damage. The
progressive loss of the anterior pituitary hormones usually occurs in the following order: growth hormone,
gonadotropin hormones, adrenocorticotropic hormone and thyroid-stimulating hormone. Although there are
several different tests available to confirm anterior pituitary deficiency, this paper will focus on the gold
standard tests for patients submitted to radiation therapy. We emphasize that the decline of anterior pitu-
itary function is time- and dose-dependent with some variability among the different axes. Therefore, aware-
ness of the need of a joint management by endocrinologists and oncologists is essential to improve treat-
ment and quality of life of the patients.
Key words: Radiotherapy; Hypopituitarism; Anterior pituitary; Diagnosis; Quality of life.

INTRODUÇÃO mônios tireoidianos, dopamina, análogos dos hormônios hipofisários anteriores em


da somatostatina)(1). pacientes submetidos à radioterapia se dá
A deficiência de hormônios adeno-hi- O objetivo deste artigo é enfocar a ra- usualmente na seguinte ordem: hormônio
pofisários pode resultar de causas heredi- dioterapia como fator desencadeante de do crescimento (GH), gonadotrofinas (LH/
tárias ou adquiridas. Dentre as adquiridas, hipopituitarismo. A radioterapia pode pro- FSH), adrenocorticotrofina (ACTH) e hor-
devemos considerar as etiologias traumá- vocar deficiências multi-hormonais, tanto mônio estimulante da tireóide (TSH).
ticas (irradiação, cirurgia), neoplásicas (tu- se direcionada diretamente para o eixo hi- O eixo hormônio estimulante de GH
mores hipotálamo-hipofisários, cistos), potálamo-hipofisário no tratamento de tu- (GHRH)/GH é o mais vulnerável à radio-
vasculares (síndrome de Sheehan, apople- mores da região quanto para outros locais, terapia. A chance de deficiência de GH
xia), infecciosas (tuberculose, histoplas- como no tratamento de câncer nasofarín- aumenta com o tempo pós-radioterapia,
mose), infiltrativas (hipofisite), funcionais geo, tumores cerebrais, irradiação profilá- sendo dependente do status antes do pro-
(exercício excessivo, nutricional) e através tica para leucemia linfoblástica aguda ou cedimento terapêutico, ou seja, quanto
de drogas (estrogênio, esteróides anaboli- irradiação corporal total para uma varie- maior o pico de GH após estímulo antes da
zantes, excesso de glicocorticóides e hor- dade de tumores e outras doenças. Nesse radioterapia, maior será o tempo que o
caso, pode-se calcular a dose efetiva bio- paciente levará para se tornar deficiente. O
lógica de radioterapia sobre o eixo hipo- pico de resposta do GH ao teste de tolerân-
* Trabalho realizado no Serviço de Endocrinologia do Hospi- tálamo-hipofisário(2). cia à insulina (ITT) declina principalmen-
tal Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade
Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ.
te durante os primeiros cinco anos após a
1. Pesquisadora Assistente do Serviço de Endocrinologia do
AVALIAÇÃO FUNCIONAL radioterapia, chegando então a um platô.
HUCFF-UFRJ, Fellowship em Endocrinologia no Saint Bartholo-
mew’s Hospital, Londres, Reino Unido. DA HIPÓFISE Certas variações devem ser levadas em
2. Professor Adjunto Doutor da Faculdade de Medicina da conta, como idade, sexo e se o paciente foi
UFRJ, Chefe do Serviço de Endocrinologia do HUCFF-UFRJ.
Endereço para correspondência: Dra. Rafaela A. Loureiro. Rua
A função da hipófise anterior diminui submetido à cirurgia antes da radioterapia.
Teixeira Mendes, 153, ap. 404, Laranjeiras. Rio de Janeiro, RJ, com o passar dos anos após a radioterapia, Na literatura não há um consenso sobre o
22245-090. E-mail: rafaela_loureiro@hotmail.com
Recebido para publicação em 4/8/2003. Aceito, após revisão,
predominantemente como resultado de efeito da idade na resposta de GH, já que
em 10/10/2003. lesão hipotalâmica. A perda progressiva alguns resultados demonstram que não há

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Deficiência progressiva dos hormônios adeno-hipofisários após radioterapia em adultos

mudança, e outros, que há redução. Em re- talâmica, ficando assim vários testes com Por outro lado, em pacientes que apre-
lação ao sexo, as mulheres mostram maio- menor poder diagnóstico logo após a tera- sentam outras deficiências hormonais da
res picos de GH do que os homens, e a ci- pia, como GHRH, GHRH + GHRP-6 (he- adeno-hipófise e ainda apresentam baixos
rurgia diminui a resposta na maioria dos xarelina)(2). valores de IGF-I, fica praticamente eviden-
pacientes(3). O teste da arginina induz à secreção de te a deficiência de GH. Muitas autoridades
Como já mencionado, a lesão hipotalâ- GH, inibindo a secreção de somatostatina. de saúde do mundo exigem como controle
mica ocorre primeiramente, causando defi- Também age através de receptores α-adre- de liberação para terapia com GH, que pelo
ciência do GHRH e da somatostatina. A nérgicos. No entanto, já foi demonstrado menos dois testes sejam realizados para
lesão somatotrófica ocorre tardiamente, que a resposta de GH a esse teste parece comprovar a deficiência, por causa do seu
refletindo atrofia somatotrófica secundária. ser mais resistente aos efeitos da irradiação alto custo. No Brasil, o governo apenas
Por isso, é preferível para o diagnóstico que o ITT. Além disso, já foi esclarecido libera a terapia com GH para pacientes em
precoce de deficiência de GH o ITT, em vez que indivíduos normais apresentam uma fase de crescimento(1).
do teste de estímulo com arginina (AST) resposta mais exuberante com o ITT(5). A disfunção dos demais eixos pode ser
+ GHRH. A disfunção somatotrófica pode Existem vários outros testes provocati- demonstrada também, na maioria das ve-
ser atribuída à atrofia secundária à diminui- vos de GH, mas que iremos apenas citar zes, em um ano após a irradiação. No eixo
ção de GHRH ou a efeito tardio direto da pelo fato de não apresentarem melhor res- hormônio estimulador de gonadotrofinas
radioterapia sobre as células somatotró- posta que o ITT em pacientes submetidos (GnRH)/FSH-LH, verificamos predomi-
ficas. Isto pode ser verificado por um au- à irradiação (Tabela 1)(6). nantemente deficiência de GnRH. Em res-
mento de prolactina após irradiação, se- posta ao análogo do GnRH, foi demons-
guido de diminuição dela com o passar dos Tabela 1 Testes utilizados na comprovação de de- trado que há mudanças discordantes entre
anos, refletindo primeiramente deficiência ficiências adeno-hipofisárias. FSH e LH. Geralmente, o FSH mostra-se
do fator inibidor de prolactina (PIF), levan- Eixo Possíveis testes elevado e o LH diminuído, em função da re-
do à hiperprolactinemia, e posteriormen- GH ITT, glucagon, arginina, arginina + dução da freqüência de pulso do GnRH(8).
te, disfunção das células lactotróficas, le- GHRH, arginina + L-dopa, ornitina, Alguns pacientes podem mostrar FSH e LH
clonidina (crianças), L-dopa, GHRH,
vando a um declínio da prolactina(2). GHRP-6, GHRH + GHRP-6
normais ou pouco abaixo dos níveis de
Devemos lembrar, no entanto, que a FSH/LH GnRH
referência. As concentrações de estradiol
secreção de GH se mantém pulsátil, a va- ACTH ITT, CRH, ACTH, metirapona
ou testosterona apresentam-se reduzidas.
riação diurna de GH está reduzida, mas não TSH TRH
Obviamente, os resultados podem variar
ausente, e que a maior alteração é a redu- bastante quando os pacientes recebem ir-
GH, hormônio de crescimento; ITT, teste de tolerância
ção da amplitude do pulso de GH, mesmo à insulina; GHRH, hormônio estimulante de GH; L-dopa, radiação na fase pré-puberal, influencian-
após irradiação, doenças hipofisárias e ci- levodopa; GHRP-6, hexarelina; FSH/LH, gonadotrofinas; do inclusive no grau de desenvolvimento
GnRH, hormônio estimulador de gonadotrofinas; ACTH,
rurgia do eixo hipotálamo-hipofisário(4). adrenocorticotrofina; CRH, hormônio liberador da corti- puberal. A capacidade da hipófise de res-
O teste considerado padrão ouro para cotrofina; TSH, hormônio estimulante da tireóide; TRH, ponder a análogos do GnRH demonstra
hormônio estimulador da tireotrofina.
diagnosticar a deficiência de GH em pa- hipogonadismo hipotalâmico(9).
cientes submetidos à radioterapia é o ITT. O teste do GnRH não apenas diagnos-
Devemos ressaltar que a hipoglicemia de- Em relação a outros possíveis marcado- tica a deficiência de gonadotrofinas, mas
verá ser constatada clinicamente e bioqui- res, como IGF-I (fator insulina símile tipo também avalia o nível de reserva de FSH/
micamente, caso contrário o teste não terá I, IGFBP-3 (proteína carreadora tipo 3) e LH. Deve ser lembrado que o teste também
validade. Nos casos de contra-indicação ao GHBP (proteína carreadora de GH), sabe- deve ser realizado preferencialmente na
teste (doença coronariana, epilepsia, hipo- se que não podem ser utilizados como pa- fase folicular do ciclo menstrual(9).
adrenalismo), o preferido é o teste do glu- râmetro de definição de deficiência isola- O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é o
cagon(3). A melhor sensibilidade desses damente. Níveis de IGF-I encontram-se di- penúltimo a demonstrar disfunção. Dessa
testes provavelmente deve-se ao fato de minuídos, mas geralmente os valores de forma, a deficiência de cortisol é detectada
agirem via receptores α-adrenérgicos. O IGFBP-3 estão normais. Em um estudo em mais tardiamente através do ITT, não asso-
mecanismo de ação do ITT ainda não é que pacientes foram submetidos a radiote- ciando a etiologia ao hipotálamo ou à hi-
totalmente entendido. Além da ação via rapia e quimioterapia, houve declínio pa- pófise. Mas, como já demonstrado atra-
receptores α-adrenérgicos, outros meca- ralelo entre eles, principalmente durante os vés dos demais eixos, provavelmente a
nismos podem estar envolvidos, como a su- seis primeiros meses após a radio/quimio- anormalidade primária é hipotalâmica(3).
pressão de somatostatina e a secreção de terapia, em contraste com valores normais Podem ser feitos, ainda, o teste do hor-
GHRH. A porção basomedial do hipotála- de GH a teste provocativo, demonstrando mônio liberador da corticotrofina (CRH),
mo provavelmente contém neurônios res- possível período transitório de insensibi- o teste da corticotrofina e o teste da meti-
ponsáveis em provocar respostas neuroen- lidade de GH. Porém, faltam estudos mais rapona. O teste do CRH causará aumento
dócrinas à hipoglicemia(5). Ainda é prefe- conclusivos sobre esse período de insen- exagerado de ACTH em comprometimen-
rido, devido ao fato já explicado de a irra- sibilidade em pacientes submetidos apenas to hipotalâmico e sem resposta em acome-
diação causar lesão primariamente hipo- à irradiação(7). timento hipofisário. Já o teste da cortico-

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trofina só verificará a presença de proble- O tratamento deve ser iniciado tão logo bios visuais (cegueira) por lesão do nervo
ma hipofisário, e ainda, alguns pacientes sejam detectadas as deficiências. O trata- óptico, carcinogênese cerebral secundária
deficientes em ACTH mostram resposta mento de deficiências adeno-hipofisárias e isquemia ou necrose cerebral. A neuro-
normal de cortisol a este teste, mas respos- por irradiação não difere das demais etio- patia óptica por irradiação é um aconteci-
tas subnormais ao ITT ou ao teste da meti- logias. No entanto, algumas observações mento raro após radioterapia convencio-
rapona. Este último mostra baixos níveis de serão feitas(11). nal, sendo mais freqüente em pacientes
11-deoxicortisol em pacientes deficientes Sempre antes de iniciar a reposição com submetidos a cirurgia, seguida de radiote-
de ACTH(9). tiroxina deve-se iniciar a reposição com rapia convencional e/ou radiocirurgia(13).
Já a deficiência de hormônio estimula- glicocorticóide (a tiroxina pode exacerbar Já foi documentado, após irradiação do
dor da tireotrofina (TRH) é bem documen- a deficiência de glicocorticóide). Os este- couro cabeludo em um mesmo paciente, o
tada através da resposta tardia de TSH ao róides sexuais seriam seguidos da tiroxina, aparecimento de prolactinoma, adenoma
TRH, de concentrações baixas de T3, T4 e por último seria o tratamento com GH. de paratireóide, lesão benigna de tireóide
livre e total, sugerindo defeito da liberação A reposição de GH ativa a desiodação e carcinoma basocelular da pele. A análise
de TRH. Foram levantadas as hipóteses de de tiroxina e estimula a conversão de tiro- molecular não revelou nenhuma anorma-
que esses achados resultariam de lesão di- xina para triiodotironina. Porém, essas mu- lidade para neoplasia endócrina múltipla
reta às células responsáveis pela secreção danças são transitórias e não requerem tipo 1 (MEN-1)(14). Outro achado curioso
hormonal, lesão ao estroma ou microvas- ajuste da reposição com tiroxina. Já em re- em pacientes submetidos à radioterapia foi
culatura, ou ainda lesão dos canais vascu- lação ao eixo adrenocorticotrófico, a repo- a constatação de hiperleptinemia, que pos-
lares que transportam os hormônios hipo- sição com GH poderá diminuir a hidrocor- sivelmente ocorre como conseqüência de
talâmicos para a hipófise(9). tisona disponível, provavelmente por uma lesão hipotalâmica induzida por irradiação
O teste do TRH poderá ser feito isola- modulação da atividade da enzima 11 β- ou de deficiência de GH(15). Após radiote-
damente ou junto com o teste do GnRH hidroxiesteróide desidrogenase mediada rapia do eixo hipotálamo-hipofisário, fo-
(megateste). O paciente deve ser alertado por GH ou IGF-I(1). O tratamento com GH ram constatadas mudanças histológicas da
de possíveis efeitos colaterais: náusea, ver- não demonstrou recorrência de tumor pré- hipófise. A fibrose foi associada a um au-
melhidão em face e desejo de urinar. O vio na região hipotálamo-hipofisária em mento no número de células folículo-es-
envolvimento hipofisário poderá ser veri- pacientes submetidos à radioterapia do telares, disfunção mitocondrial e metapla-
ficado através de baixos valores de T4 li- eixo em um período de até quatro anos sia escamosa. Esses achados são predomi-
vre e níveis normais ou baixos de TSH(10). pós-radioterapia. A reposição foi iniciada nantes em células hipofisárias irradiadas,
Os testes para confirmação de deficiên- tão logo detectada deficiência através do podendo participar na hipofunção hipofi-
cias adeno-hipofisárias devem ser feitos ITT(12). Outro ponto importante é a queda sária tardia. Nas células de adenomas ir-
anualmente após irradiação de cabeça, de concentrações de IGF-I após o início da radiados, a fibrose difusa está ausente e as
pescoço e sistema nervoso central do pa- reposição com estrogênio oral, devendo ser mudanças histológicas são maiores após
ciente, por pelo menos dez anos após a te- iniciado, em pacientes severamente defi- radiocirurgia (“gamma knife”) do que em
rapia ou até a detecção e tratamento de cientes em GH, o adesivo transdérmico ou relação à radioterapia convencional(16).
certa deficiência(11). percutâneo, vias nas quais o estrogênio não O desenvolvimento do hipopituitarismo
será metabolizado pelo fígado(1). após a radioterapia é dose/tempo depen-
TRATAMENTO dente de irradiação. Já foi demonstrado
RADIOTERAPIA que a deficiência de GH não é freqüente
A clínica de pan-hipopituitarismo pós- E HIPOPITUITARISMO com doses abaixo de 20 Gy, por outro lado,
radioterapia é bem reconhecida, já que não sendo quase uma constante quando doses
difere como resultado de outras etiologias Além do hipopituitarismo, os efeitos maiores que 45 Gy são utilizadas. Porém,
(Tabela 2)(1). colaterais da radioterapia incluem distúr- já foi mostrada deficiência de GH com
doses de 18 Gy. Já em relação ao tempo de
Tabela 2 Resumo do quadro clínico do pan-hipopituitarismo. deficiência de GH pós-radioterapia, enten-
Deficiência Quadro clínico de-se que o maior declínio de GH ocorre
nos primeiros cinco anos, levando-se em
GH Baixo nível de energia, diminuição de densidade óssea, aumento da gordura corporal,
aterogênese acelerada com aumento do colesterol LDL e Apo B, diminuição do coles- conta também a resposta de GH antes e
terol HDL, diminuição de sensibilidade à insulina e aumento da prevalência de intole- logo após à radioterapia. Em relação aos
rância à glicose
demais hormônios hipofisários, dose de 36
FSH/LH Infertilidade, diminuição de libido e potência em homens, ondas de calor e resseca-
Gy ou menos resulta quase sempre em hi-
mento vaginal em mulheres
potireoidismo, não havendo uma dosagem
ACTH Náuseas, vômitos, desconforto epigástrico, cefaléia, hipotensão postural, hipoglicemia
específica para deficiência de LH/FSH e
TSH Distúrbios menstruais (amenorréia ou menorragia), ressecamento da pele e cabelos,
constipação, ganho de peso, dores musculares, sonolência e distúrbios psiquiátricos ACTH. Hiperprolactinemia é sempre vista
GH, hormônio de crescimento; FSH/LH, gonadotrofinas; ACTH, adrenocorticotrofina; TSH, hormônio estimulante
com doses maiores que 40 Gy, quando o
da tireóide. eixo hipotálamo-hipófise é incluído no

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Deficiência progressiva dos hormônios adeno-hipofisários após radioterapia em adultos

campo de tratamento. Qualquer paciente após a radioterapia. Um terço dos pacien- Resultados semelhantes foram observados
que receba dose total de irradiação de 20 tes teve resultados normais dentro dos pri- nos grupos que receberam 30 Gy em oito
Gy ou mais direcionada ao eixo terá risco meiros cinco anos em comparação com 16% frações por 11 dias e 45 Gy em 15 frações
de manifestar hipopituitarismo(3,17). após cinco anos. Análises múltiplas de re- por 21 dias. Por outro lado, no grupo que
Foi demonstrado, em um estudo que gressão linear mostraram que dose e tempo recebeu 12 Gy em seis frações por três dias
utilizou radioterapia com raios “proton- a partir da irradiação tiveram influência sig- não houve disfunção hipofisária. Portanto,
photon” (PPRT) direcionados para a base nificativa nos picos de GH. A incidência provavelmente não só a dose influencia,
do crânio, em que a média da dose pres- tardia de deficiência de GH foi semelhante mas também o esquema de fracionamento
crita era 68,4 CGE (“cobalt gray equiva- em pessoas submetidas a doses menores ou da dose(22). Outros estudos mencionam
lent”), que mesmo uma dose alvo mínima maiores de irradiação (após cinco anos), que, com fração de irradiação maior num
era preditiva de deficiências adeno-hipofi- mas a velocidade de aparecimento de de- período mais curto de tempo, aumentará o
sárias. Pacientes que receberam dose de 50 ficiência nos primeiros anos foi dependente impacto radiobiológico no eixo hipotála-
CGE em relação à hipófise experimenta- da dose, ou seja, quanto maior esta, mais mo-hipofisário(3,4).
ram maior incidência e gravidade das dis- rapidamente ocorria deficiência(21). Pacientes que recebem irradiação em
funções adeno-hipofisárias. Dose de 70 Brauner e Rappaport constataram que diferentes partes do corpo devem ter a dose
CGE ou mais em relação à hipófise e de 50 quanto mais jovem o paciente e quanto me- efetiva biológica calculada, a fim de se ter
CGE ou mais em ralação ao hipotálamo nor o período de administração de irradia- uma estimativa de quanto o eixo hipotála-
eram preditivas de maior acometimento de ção, maior o risco de deficiência de GH(17). mo-hipofisário recebeu de fato, assim per-
distúrbio endócrino(18). Um grupo de pacientes foi acompanha- mitindo uma comparação uniforme entre
Outro estudo em crianças propôs uma do após a irradiação e separado em três os pacientes. A fórmula utilizada é:
equação com o objetivo de prever as mu- grupos: o primeiro grupo foi tratado com
BED = D × {1 + d/(α/β)}
danças no pico de GH num período de 0– radioterapia convencional para algum tipo
12 meses após radioterapia convencional, de doença hipofisária, com dose que variou onde: D é a dose total; d é o tamanho da
de acordo com as doses 0–20 Gy, 20–40 de 20 Gy em oito frações por 11 dias até fração; α/β reflete a resposta do tecido à
Gy e 40–60 Gy. Foi assumido que o efeito 45 Gy em 15 frações por 21 dias. O segun- radiação.
integral de irradiação era uma soma linear do grupo recebeu irradiação corporal to- As BED parciais também poderão ser
dos produtos de cada volume de dose e tal para malignidades hematológicas com calculadas separadamente quando a radio-
assim era avaliado o impacto de cada in- 12 Gy em seis frações por três dias, e o terapia envolve esquemas ou frações dife-
tervalo de dose. Como esperado, o efeito terceiro grupo foi irradiado para algum tipo rentes. As BED parciais podem ser soma-
do intervalo de dose de 0–20 foi menor que de tumor cerebral com 30 Gy em oito fra- das para se obter uma BED total(2,23).
os demais, no que se refere aos picos de ções por 11 dias. Em relação à deficiência
GH. Segue a equação utilizada: de TSH no primeiro grupo, foram notadas CONSIDERAÇÕES FINAIS
discrepâncias de acordo com as diferentes
GH (t) = Exp (ln (bGH) – (0,00058V
doses (Gráfico 1). Alguns serviços apresentam estratégias
(0–20 Gy) + 0,00106V(20–40 Gy) +
Além do TSH, foram avaliadas ACTH para prevenir o hipopituitarismo decorren-
0,00156V(40–60 Gy) × t)
e FSH/LH, com resultados semelhantes. Já te de radioterapia para o eixo adeno-hipo-
onde: bGH é o nível basal de GH; V(0–20 a deficiência de GH foi universal, por vol- fisário. Uma delas é a tentativa em reduzir
Gy), V(20–40 Gy) e V(40–60 Gy) são os ta de cinco anos com dose de 35–45 Gy. o tamanho tumoral com medicamentos,
volumes porcentuais do hipotálamo irra-
diado de 0–20 Gy, 20–40 Gy e 40–60 Gy,
respectivamente; t é o tempo após a irra-
diação(19).
Adan et al. também demonstraram, em
crianças, que as concentrações de IGF-I
após irradiação é dose dependente. As me-
nores concentrações foram encontradas em
pacientes que receberam as maiores doses.
No entanto, essa correlação não foi encon-
trada com IGFBP-3, não havendo ainda
uma justificativa para tal(20).
Clayton e Shalet avaliaram dose e tem-
po de forma conjunta. Os pacientes rece-
beram doses que variaram de 27 a 47,5 Gy
(16 frações durante três semanas) e foram
testados apenas para GH até quase 20 anos Gráfico 1. Deficiências de TSH dose dependente(22).

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Loureiro RA, Vaisman M

antes de submeter o paciente a cirurgia e 5. Lissett CA, Saleem S, Rahim A, Brennan BMD, 15. Brennan BM, Rahim A, Blum WF, Adams JA, Eden
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