FARMACOLOGIA 13/09/2016

Continuação...

Para o tratamento medicamentoso da insuficiência cardíaca tem que interferir

na alteração hemodinâmica em relação a compensação do débito cardíaco, tendo
como objetivo principal inibir o remodelamento cardíaco.

O médico então irá fazer o diagnóstico e junto a isto avaliar se o paciente

apresenta ou não sintomas, sendo enquadrado como sintomático (dispneia, fadiga e
edema nos membros inferiores) e caso ele não apresente esses sintomas, mas o
débito cardíaco se encontra alterado, é flagrado como assintomático.

Assintomático

Deve-se prevenir o remodelamento cardíaco principalmente (impedir a atrofia

da parede dos miócitos) e para isso utiliza substâncias que interferem na resposta
hemodinâmica reduzindo o débito cardíaco. Como alternativa de tratamento tem
INIBIDORES DA ECA, INIBIDORES DA ANGIOTENSINA II ou BETA-
BLOQUEADORES. Noradrenalina, Angiotensina II e Aldosterona são responsáveis
pelo remodelamento cardíaco, então, deve-se utilizar substâncias que vão inibir esse
remodelamento. Por exemplo:

 IECA  reduz angiotensina II;

 Antagonista do receptor de Angiotensina II  não tem efeito no miócito e não
tem liberação de aldosterona;
 Beta-bloqueador  estímulo do receptor beta-1 induz o remodelamento
cardíaco.

*Antagonista Beta-1 diminui o débito cardíaco, então não pode utilizar beta-bloqueador
porque reduz muito o débito cardíaco. Mas, observou-se que o benefício é maior que o
risco, utilizado apenas em paciente com DC completamente estabilizado.

A primeira vez que um paciente utilizar um beta-bloqueador deve-se iniciar com

uma dose bem baixa. O CARVEDILOL é o beta-bloqueador mais utilizado para
pacientes com insuficiência cardíaca com intuito de impedir o remodelamento
cardíaco, utilizando uma dose de 25-50 mg ao dia, dependendo do quadro do
paciente. Esse, deixa o paciente mais cansado, mas que passa com o decorrer do
tratamento, logo o benefício supera o risco. NÃO INTERROMPER O TRATAMENTO.
 Inibidores da ECA e de receptores de Angiotensina 2 não tem essa
característica de levar o paciente a fadiga, eles tendem a diminuir a P.A. prevenindo o
remodelamento cardíaco. MENOS EFEITOS ADVERSOS  tem mais beneficio.

SINTOMÁTICO

Mantém as substâncias que diminuem o remodelamento cardíaco (podendo

associar esses) e começa a tratar os sintomas com substâncias que reduzem o edema
e aumenta o débito cardíaco (melhora a perfusão cardíaca e melhora o quadro
insuficiência). Para isso utiliza diuréticos para reduzir o edema e DIGOXINA que
aumenta o débito cardíaco e, associado a isso, pode-se utilizar a
ESPIRONOLACTONA que tem por objetivo poupar potássio impedindo a progressão
da doença.

DIGITALICOS (Digoxina, Digitoxina e Ouabaína)

 DIGOXINA

A digoxina aumenta a força de contração cardíaca (inotrópico positivo). Ela

apresenta uma estrutura com um núcleo esteroidal relacionado a alguns efeitos
adversos que a substância pode trazer. Ela atua nos miócitos na bomba Na/K-
ATPase.

Quando ocorre o potencial de membrana, na fase platô, ocorre a abertura de

canais de Cálcio voltagem-dependente que entra na célula e estimula o retículo
sarcoplasmático a liberar mais cálcio. Esse auxilia na fosforilação da cadeia leve de
miosina para se ligar a actina e realizar a contração. Excesso de cálcio pode levar a
apoptose da célula, então há bombas para recaptar esse cálcio na membrana do
miócito e também uma bomba Na/Ca que funciona a favor de um gradiente colocando
cálcio para fora e sódio para dentro. No final do processo, começa a ativar bomba Na-
Ka-ATPase para reestabelecer as concentrações de Na/K.

A digoxina bloqueia a bomba Na-K-ATPase não ocorrendo a troca Na/K, onde

potássio não entra e sódio não sai. O sódio tem que sair, porque não há deflagração
de novo potencial, então a bomba Na/Ca funciona a favor do gradiente, botando sódio
para fora e cálcio para dentro da célula. Ao entrar o Cálcio sensibiliza os receptores de
rianodina no retículo sarcoplasmático liberando mais cálcio para fazer a contração. Um
dos problemas da digoxina é que essa pode promover em alguns miócitos liberação
de cálcio, onde esses passam a responder sem controle do nó sinoatrial, levando a
arritmia cardíaca.
 A digoxina além de ter um efeito inotrópico positivo (aumenta a força de
contração), ela tem um efeito cronotrópico negativo (frequência cardíaca). A digoxina
promove uma descarga vagal, aumentando a liberação de ACh que diminui a
frequência cardíaca atuando em receptores muscarínicos.

Farmacocinética

 A digoxina apresenta uma janela terapêutica muito estreita com uma dose que
varia de 0,125 mg a 0,250 mg por dia. Caso esqueça de tomar por um dia é melhor
esperar o dia seguinte para tomar, porque no mesmo pode ter grandes chances de
levar a arritmia cardíaca.
 O tempo de meia vida é de 36-48 horas em pacientes com função renal normal.
Pacientes com disfunção renal devem fazer ajuste de dose porque esses podem
ter retenção da digoxina levando a quadro de intoxicação.
 Excretada pelo rim com taxa de depuração proporcional a filtração glomerular.
 Não é removida por hemodiálise em virtude do seu grande volume de distribuição.
 Meia-vida do fármaco é aumentada nos pacientes com disfunção renal avançada:
3,5 a 5 dias.

Interações medicamentosas

 Colestiramina  resina que arrasta a digoxina ao longo do TGI, levando-a

direto as fezes e diminuindo sua absorção;
 Antiácidos  diminuem a concentração plasmática;
 Propafenona, quinidina (antiarritimicos) e verapamil  diminuem a eliminação;
 Hormônio tireoidiano  aumenta a eliminação do digitálico;
 Eritromicina, Omeprazol  aumentam a absorção por interferir no pH;
 Captopril, Diltiazem e ninfedipina  diminuem a eliminação;
 Verapamil, Diltiazem (antagonistas Beta)  interferem na condução,
automaticidade e contratilidade. Verapamil e Diltiazem causam inotropismo
negativo e a digoxina faz inotropismo positivo, tendo então efeitos antagônicos.
Administração dos dois é feita como última alternativa (sem lógica) para
pacientes com IC grave. *PODE LEVAR A MORTE 
 Beta-bloqueador Apesar de ter efeito antagônico pode ser associado a
digoxina. Porque o beta-bloqueador é utilizado para prevenir o remodelamento
cardíaco e a digoxina pra fazer inotropismo positivo – CARVEDILOL +
DIGOXINA = MUITA CAUTELA
 Diuréticos espoliadores de potássio  aumentam a ação da digoxina.
Diuréticos que diminuem potássio sérico aumentam a atuação da digoxina na
bomba Na-K-ATPase (compete com o potássio na bomba). Ex: FUROSEMIDA,
HIDROCLOROTIAZIDA.
*Porque Furosemida e Hidroclorotiazida são espoliadores de potássio?
Fonte: Katzung – O sistema de transporte de NaCl na membrana luminal
da alça ascendente mais grossa é um co-transportador de Na/K/2Cl. Esse
transportador é seletivamente bloqueado por diuréticos conhecidos como
diuréticos de alça. Embora o transportador de Na/K/ATPase seja ele
próprio eletricamente neutro (são co-transportados 2 cátions e dois
ânions), a ação do transportador leva a um acúmulo excessivo de
potássio na célula, pois a Na/K-ATPase também bombeia potássio para
dentro da célula. Isto leva à difusão retrógrada de potássio para a luz
tubular, que causa o desenvolvimento de um potencial elétrico positivo
na luz. Este potencial elétrico constitui uma força motriz da reabsorção de
cátions divalentes – Mg e Ca – pela via paracelular (entre as células).
Assim, a inibição do transporte de sal na alça ascendente mais grossa
por diuréticos de alça causa um aumento na excreção urinária desses
cátions divalentes, além do NaCl.
Quando esses estão associados a digoxina pode aumentar a chance de
o paciente entrar no quadro de intoxicação por digoxina. A digoxina só é
administrada porque o indivíduo apresentou sintomas e um desses é o Edema,
então para reduzir o edema utiliza o diurético (furosemida – edema intenso,
hidroclorotiazida – edema leve). O edema ocorre principalmente nos membros
inferiores. Pacientes que fazem uso destes diuréticos devem se alimentar de
alimentos ricos em potássio (banana, água de coco e laranja). Quando o
paciente tem uma redução muito grande dos níveis de potássio, faz-se o uso
associado de um poupador de potássio (espironolactona – antagonista de
receptor de aldosterona).
*PACIENTES QUE FAZEM USO DE GRANDES DOSES DE DIURÉTICOS
PODEM DESENVOLVER RESISTÊNCIA A ESSES, LEVANDO A PIORA DO
QUADRO DE EDEMA. Qual o problema disso? Um dos problemas da
insuficiência cardíaca é desenvolver edema agudo de pulmão, porque ocorre
congestão venosa levando ao extravasamento de líquido do plasma para o
alvéolo. Necessita de socorro imediato com uso de diuréticos, vasodilatadores
para que aumente a diurese e cause vasodilatação para melhorar esse quadro.
 Efeitos colaterais:
 Arritimias  pelo excesso de cálcio;
 Distúrbios na condução cardíaca  excesso de cálcio;
 Distúrbios visuais (primeiro quadro de intoxicação por digitálicos) – enxerga
tudo amarelo.
 Alucinações;
 Agitação e convulsão (quadro extremo);
 Ginecomastia (uso crônico) – crescimento das mamas com dor devido ao
núcleo esteroidal da digoxina. Aparece quando está associado a
espironolactona devido a essa apresentar também um núcleo esteroidal
podendo atuar em receptores de progesterona. O que deve ser feito?
Suspender a espironolactona devido a essa apresentar um núcleo esteroidal
também, onde pode ter ocorrido uma sinergia com a digoxina. Não pode tirar a
digoxina porque não há outra alternativa de tratamento hospitalar para ela. SE
houver necessidade de um poupador de potássio, faz o uso de AMILORIDA
que bloqueia canal de sódio no ducto coletor.

Intoxicação por digitálico

 Administração de KCl por via intravenosa para aumentar potássio e equilibrar o

efeito da digoxina junto a bomba Na-Ka-ATPase.
 A LIDOCAÍNA por IV, numa dose menor, funciona como antiarrítmico.
 Anticorpo antigital (não tem no RJ) se complexa com a molécula da digoxina e
impede a atuação dessa.

INIBIDORES DA PDE III – Fosfodiesterase III (Inotrópico positivo) – MILRIRONA E

AMRINONA

A MILRINONA tem efeito Inotrópico positivo porque ao inibir a fosfodiesterase

III aumenta os níveis de AMPc e esse favorece a entrada de cálcio no miócito que
promove esse inotropismo. Além disso, a nível vascular, leva a uma vasodilatação.

Administrados por via parenteral com tempo de vida curto de 2-3 horas que
podem ser administrados várias vezes num paciente hospitalizado para ter um
controle melhor da atividade cardíaca. 10-40% são excretados na urina e tem como
efeitos colaterais náusea, vômito, trombocitopenia e mielotoxicidade.
AGONISTAS ADRENÉRGICOS (DOBUTAMINA)

Muito utilizado para controle do débito cardíaco (aumenta) em pacientes

hospitalizados por atuar em receptores beta-1.

RESUMO: Paciente com insuficiência cardíaca tem redução do débito cardíaco. Com
essa redução há mecanismos compensatórios que geram um remodelamento
cardíaco, onde a atividade simpática resulta no remodelamento bem como a
angiotensina II e aldosterona que são provenientes da cascata RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA que vem devido à redução do débito cardíaco.
FOCO PRINCIPAL: inibir o remodelamento cardíaco. Utiliza-se então INIBIDORES DA
ANGIOTENSINA, IECA E BETA-BLOQUEADOR para diminuir a secreção de renina e
o R.C. Além disso, paciente com sintomas tem de fazer o uso de diurético para
diminuir a retenção de sódio e água, aumentado por causa da aldosterona e também
fazer o uso de medicamento inotrópico positivo como a DIGOXINA que irá aumentar a
força de contração. A digoxina e os diuréticos não interferem no remodelamento
cardíaco, apenas controlam os sintomas não aumentando a sobrevida do paciente.
Logo, a doença continua progredindo onde para evitar isso é necessário utilizar
substâncias que impeçam o remodelamento cardíaco (remodelamento,
remodelamento, remodelamento )

DISLIPIDEMIAS

 Alterações nos níveis das lipoproteínas (LDL, VLDL, HDL, IDL, Quilomícron) devido
a problemas no metabolismo de colesterol e triglicerídeos.

A hiperlipemia é o grande problema dessa alteração porque pode levar a

ateroesclerose, ou seja, formação da placa de ateroma que pode levar a infarto,
angina e AVC.

A placa de ateroma é formada preferencialmente na camada subendotelial,

onde altos níveis de LDL favorecem o depósito de colesterol nessa camada ocorrendo
aumento da espessura ao longo dos anos, até que ocorra o rompimento dessas
células endoteliais devido ao aumento do volume aumentado da camada. Nesse
momento, forma um agregado plaquetário naquele local, onde então tem-se uma
obstrução do vaso. A evolução dessa placa de ateroma está intimamente relacionada
a concentração de colesterol e triglicerídeos circulantes, onde quanto maior o nível
desses circulantes maiores a chance de a placa ser formada.

O pior quadro ocorre quando (decrescente):

  LDL alto (leva o colesterol aos tecidos – rico em colesterol), VLDL alto (rica em
triglicerídeos) e HDL baixo (tira colesterol da periferia e leva para o tecido
hepático). – GRANDE PROBABILIDADE DE FORMAR PLACA DE ATEROMA.
 LDL alto, VLDL normal e HDL muito baixo;
 LDL normal, VLDL alto e HDL baixo;
 LDL normal, VLDL normal e HDL muito baixo;

A placa de ateroma começa a se formar a partir dos 20 anos. E os problemas

que vão prosseguir dependem do local onde será formada a placa.

Quando o nível de LDL está acima do normal ele ofertará colesterol para os
tecidos, para a camada subendotelial principalmente se houver uma pequena lesão
nessa ocorrendo um depósito de LDL na camada. O LDL em excesso irá funcionar
como uma substância estranha, gerando um processo inflamatório, ocorrendo o
recrutamento de citocinas que vão promover o recrutamento de células inflamatórias
(macrófagos) que irão chegar nessa camada e irão fagocitar esse LDL. Quando isso
ocorre, forma-se células esponjosas (macrófagos ricos em colesterol) que irão
promover sinalização no sentido de estimular a liberação de fatores de crescimento
tendendo a recrutar células do músculo liso para essa região subendotelial, ocorrendo
espessamento dessa camada. Ao longo do tempo, pode acontecer o rompimento
dessas células endoteliais tendo um extravasamento do conteúdo dessa camada
subendotelial e ao mesmo tempo tem a formação de um agregado plaquetário que se
aderem nessa região, aumentando o volume da placa, gerando obstrução do vaso.

Se os níveis de HDL estiverem acima do normal (função de retirar colesterol do

meio) pode haver uma saída de colesterol dessa região via HDL, não sendo possível
remover a placa por medicamento.