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IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Entende-se por transplante a retirada de órgãos, tecidos ou células (que passam a ser chamados de enxerto) de
um indivíduo e a sua inserção em um indivíduo (geralmente) diferente. Porém, esta doação pode se dar entre partes de
um mesmo indivíduo, entre indivíduos diferentes ou até mesmo, entre espécies diferentes. A transfusão é o transplante
de células sanguíneas circulantes do plasma de um indivíduo para outro.
A técnica do transplante surgiu para suprir um déficit funcional ou anatômico do receptor. O individuo que
fornece o enxerto é chamado de doador, e o que recebe é chamado de receptor ou hospedeiro.
Uma grande limitação ao êxito do transplante é a resposta imune do receptor ao tecido doado. Há alguns casos
em que a parte doada não se adéqua perfeitamente às condições biológicas do receptor. Este fenômeno que estabelece
o insucesso do enxerto é causado por uma reação inflamatória chamada rejeição.

HISTÓRICO
 Idade Média (1493): início da prática dos transplantes, mais especificamente, transfusão de sangue. Neste
tempo, já experimentou-se o processo conhecido como rejeição.
o
 1908: 1 transplante renal entre cães – infiltração de plasmócitos
o
 1930: 1 transplante renal humano
o
 1955: 1 transplante com sucesso realizado entre gêmeos idênticos.

CLASSIFICAÇÃO TERMINOLÓGICA DOS TRANSPLANTES

Os imunologistas de transplantes desenvolveram um
vocabulário especial para descrever os tipos de células e tecidos
encontrados no ambiente do transplante. Os termos podem ser
designados quanto ao local ou quanto a origem:
 Quanto ao local
 Enxerto ortotrópico: tecido retirado é inserido
para o mesmo local habitual
 Enxerto heterotrópico: tecido retirado é
inserido em local diferente do habitual

 Quanto à origem
 Auto-enxerto (enx. autólogo): enxerto
transplantado de um indivíduo para si mesmo.
Tem a mesma probabilidade de rejeição do
isoenxerto.
 Isoenxerto (enx. singênico): enxerto
transplantado entre dois indivíduos
geneticamente idênticos. Tem a mesma
probabilidade de rejeição do auto-enxerto.
 Aloenxerto (enx. alogênico): enxerto
transplantado entre dois indivíduos
geneticamente diferentes mas da mesma
espécie. É o mais comum dos enxertos, até
porque a rejeição é rara nestes casos.
 Xenoenxerto (enx. xenogênico): enxerto
transplantado entre indivíduos de espécies
diferentes. Tem a maior probabilidade de rejeição.
1
OBS : É comum que o material transplantado gere uma resposta imune em indivíduos imunocompetentes. Isso se dá
pelo aspecto estranho que o enxerto representa para o organismo do hospedeiro. Falar de rejeição é, portanto, falar de
resposta imune. É neste sentido o efeito maléfico desta resposta, sendo interessante diminuir a resposta imunológica
para a realização de transplantes (buscando a tolerância).

1
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OBS : Os resultados de experimentos com transplantes em camundongos indicam que a rejeição de enxertos apresenta
as características de respostas imunes
adaptativas, ou seja, com o uso de células
de memória e linfócitos moduladores desta
resposta. A presença das células de
memória no fenômeno de rejeição foi
provado com o seguinte experimento: Um
camundongo da linhagem B rejeitará um
enxerto de um camundongo da linhagem A
com uma cinética primária (de forma lenta,
ou seja, o período entre o enxerto e a
rejeição foi de 10 dias, por exemplo). Este
mesmo camundongo, já sensibilizado
previamente pelo primeiro enxerto da
linhagem A (apresentando, portanto, uma
memória adaptativa), ao receber um
segundo enxerto da linhagem A, rejeitará o
material com uma cinética secundária (de
maneira bem mais rápida, com cerca de 3
dias, por exemplo). Um camundongo da
linhagem B injetado com linfócitos de outro
camundongo da linhagem B que rejeitou o
enxerto da linhagem A, rejeitará o seu
primeiro enxerto oriundo da linhagem A com
uma cinética secundária, mesmo sem nunca
ter tido contato prévio com o órgão
transplantado, mas sim, com linfócitos que já
foram expostos à proteínas deste enxerto.

REJEIÇÃO
Do ponto de vista imunológico, a rejeição corresponde à resposta imune adaptativa e especializada que
acontece no advento do receptor contra o enxerto dotado de natureza estranha. O grau de rejeição aos enxertos limita o
êxito dos transplantes. Isso demonstra que, embora seja um mecanismo de defesa para o organismo e de extrema
importância para a própria vida, a resposta imune é totalmente inviável em casos de transplante. Além da rejeição, os
principais limites do transplante de órgãos são:
 Técnica cirúrgica
 Escassez de órgãos (Vítimas de acidentes ou parentes dos pacientes)

Portanto, a imunologia do transplante é importante por dois motivos. Primeiro, porque a rejeição imunológica do
transplante ainda é uma das maiores barreiras ao transplante atualmente. Segundo, porque, embora um encontro com
aloantígenos sejam pouco provável na vida normal de um organismo, a resposta imune a moléculas alogênicas é forte e
tem sido, portanto, um modelo útil para o estudo dos mecanismos de ativação linfocitária.

GENÉTICA DOS TRANSPLANTES

O principal componente imunitário
responsável pelo mecanismo da rejeição é o
complexo principal de histocompatibilidade. O
reconhecimento de células transplantadas como
próprias ou estranhas é determinado por genes
polimórficos herdados de ambos os pais e
expressos de maneira co-dominante.
Na ilustração ao lado, as duas
diferentes cores de camundongos representam
haplótipos do MHC. Alelos do MHC herdados
de ambos os progenitores são expressos na
pele de uma prole A x B e, portanto, estes
camundongos são representado por ambas as
cores. Enxertos singênicos não são rejeitados
(quadro A), como na doação da linhagem A
para a A. Aloenxertos, como o transplante de B

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para A, são sempre rejeitados (quadro B). Enxertos de um progenitor A ou B não serão rejeitados pela prole (se um pai
doar para um filho, que apresenta a metade de sua maquinaria genética, não vai sofrer rejeição; quadro C). Já enxertos
da prole serão rejeitados por qualquer um dos progenitores (quando os filhos doam tecidos para os pais, devido ao fato
de os filhos apresentarem uma metade de uma maquinaria da A e da B, é estranho para B e para A, respectivamente;
quadro D). Esses fenômenos se devem ao fato de que produtos dos genes do MHC são responsáveis pela rejeição de
enxertos; os enxertos são rejeitados somente se expressarem um tipo de MHC (representação por cor) que não é
expresso pelo camundongo.
Veremos agora todas as fases da resposta imune adaptativa (reconhecimento, ativação/proliferação dos LT,
mecanismos efetores, eliminação do não-próprio; e por fim, tratamento) referente aos chamados aloenxertos, que
são mais comuns de serem realizados e mais comuns de serem rejeitados.

RECONHECIMENTO DOS ALOANTÍGENOS

Como vimos anteriormente, o mecanismo do reconhecimento ou rejeição tem como elemento principal o MHC
expresso de maneira co-dominante. Moléculas do MHC são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte
(rápida). Vale lembrar que as moléculas do MHC desempenham um papel fundamental nas respostas imunes normais a
antígenos estranhos, mediante a apresentação de peptídeos derivados de antígenos proteicos em uma forma que pode
ser reconhecida por células T.
Moléculas do MHC alogênica são apresentadas para o reconhecimento pelas células T de um receptor de
enxerto por duas vias fundamentais. Esta apresentação pode se dar de maneira direta ou indireta:
 Apresentação direta: envolve o
reconhecimento de uma molécula do
MHC intacta exibida por células
apresentadoras de antígenos (APCs, que
apresentam peptídeos do tecido
transplantado) do doador no enxerto e é
uma consequência da similaridade entre
as estruturas de uma molécula do MHC
estranha (alogênica) intacta e moléculas do MHC próprias. Portanto, a apresentação direta é exclusiva de
moléculas do MHC estranha. Este mecanismo acontece quando o MHC do doador apresenta uma estrutura
muito similar ao MHC do receptor, acontecendo a rejeição mais rapidamente.

 Apresentação indireta: envolve o processamento de moléculas do MHC do doador pelas APCs do receptor e a
apresentação de peptídeos derivados
das moléculas do MHC alogênicas em
associação a moléculas próprias. Neste
caso, a molécula do MHC estranha é
tratada como qualquer antígeno
proteico estranho, e os mecanismos de
apresentação indireta de antígenos são
indistinguíveis dos mecanismos de
apresentação de um antígeno
microbiano. Aloantígenos em um
enxerto que não sejam moléculas do
MHC também podem ser apresentados
a células T do hospedeiro pela via indireta.

Para um melhor entendimento do processo de apresentação, lembremos que existem moléculas de MHC (do
tipo I) em todas as células nucleadas do organismo, assim como nas células transplantadas do órgão ou tecido na forma
de enxerto. O MHC das células do enxerto (MHC alogênico) passa a expressar, portanto, proteínas que para o
organismo de onde o enxerto é oriundo, são próprias, mas para o doador, são estranhas (chamadas de aloantígenos). O
reconhecimento destes aloantígenos gera, portanto, uma resposta imune (indesejada do ponto de vista clínico).
O LT reconhece um epítopo originado do processamento do MHC antagônico. Este epítopo é então apresentado
ao LT por meio do MHC próprio. O LT reconhece o MHC oriundo do próprio enxerto, sem ser processado por uma APC.

APRESENTAÇÃO DIRETA DE ALOANTÍGENOS

A apresentação direta de moléculas do MHC estranhas é uma reação cruzada de um receptor de célula T normal
(TCR), que foi selecionado para reconhecer uma molécula do MHC própria e um peptídeo estranho, com uma molécula
do MHC alogênica e um peptídeo. Embora pareça intrigante, células T que são normalmente selecionadas para serem
restritas a MHC próprio são capazes de reconhecer moléculas MHC estranhas.
Uma molécula do MHC alogênica com um peptídeo ligado pode imitar o determinante formado por uma molécula
do MHC própria mais um peptídeo estranho particular. Uma vez que a mesma célula T pode reconhecer complexos MHC

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– peptídeo próprio/estranho e moléculas do MHC alogênicas ocorre que os determinantes formados por essas moléculas
do MHC devem compartilhar características estruturais semelhantes.
O peptídeo contribui para o determinante reconhecido pela célula T alorreativa, de forma idêntica ao papel dos
peptídeos no reconhecimento normal de antígenos pelas células T restritas ao MHC próprio. Muitos dos peptídeos
associados a moléculas do MHC alogênicas que estão envolvidas na apresentação direta são derivados de proteínas
que são idênticas no doador e no receptor. Em outras palavras, são peptídeos próprios. Os mecanismos de indução de
tolerância agem para eliminar ou inativar as células T que respondem contra complexos de peptídeos próprios mais
moléculas do MHC próprias.
Até 2% das células T de um indivíduo são capazes de reconhecer e responder diretamente a uma única
molécula do MHC estranha, e esta alta frequência de células T reativas contra moléculas do MHC alogênicas é uma das
razões pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunes. O fato de que cada molécula do MHC alogênica
é reconhecida por ter TCRs diferentes pode ser devido a diversos fatores:
 A natureza altamente polimórfica
do MHC implica que as moléculas
do MHC alogênicas irão diferir de
moléculas MHC próprias em
muitos resíduos de aminoácidos.
Porém, como muitos dos resíduos
polimórficos estão concentrados
em regiões que se ligam ao TCR,
cada resíduo diferente pode
contribuir para um determinante
distinto, reconhecido por um clone
diferente de células T restritas ao
MHC próprio.
 Diferentes peptídeos podem se
combinar a um produto do gene do MHC alogênico, produzindo determinantes que são reconhecidos por
diferentes células T por reação cruzada.
 Todas as moléculas do MHC e uma APC são estranhas para um receptor e podem, portanto, ser reconhecidas
por células T. Ao contrário, nas APCs próprias, a maioria das moléculas do MHC próprias exibem peptídeos
próprios, e qualquer peptídeo estranho provavelmente ocupe 1% ou menos do total de moléculas do MHC
expressas.
 Muitas das células T alorreativas que respondem à primeira exposição a uma molécula do MHC alogênica são
células T de memória que foram geradas durante uma exposição prévia a outros antígenos estranhos.

APRESENTAÇÃO INDIRETA DE ALOANTÍGENOS

Moléculas do MHC alogênicas podem ser processadas e apresentadas por APCs do receptor que penetram nos
enxertos, e as moléculas do MHC processadas são reconhecidas por células T como antígenos proteicos estranhos
convencionais. Como as moléculas do MHC alogênicas diferem estruturalmente das do hospedeiro, podem ser
processadas e apresentadas da mesma maneira que qualquer antígeno proteico estranho, gerando peptídeos estranhos
associados a moléculas do MHC próprias na superfície das APCs do hospedeiro.
A apresentação indireta pode resultar em um alorreconhecimento via MHC II com células T CD4+ assim como
podem se dar via MHC I com células T CD8+.
Como o MHC alogênico é diferente do MHC próprio, tudo acontece semelhantemente a uma apresentação
antigênica microbiana.

ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T ALORREATIVAS E REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS

A ativação de células T alorreativas depende da apresentação de aloantígenos por APCs derivadas do doador,
eventualmente presentes no enxerto (apresentação direta de antígenos) ou por APCs do hospedeiro que captam,
processa o MHC alogênico e apresentam aloantígenos do enxerto (apresentação indireta).
A maior parte dos órgãos contém APCs residentes, tais como células dendríticas. O transplante desses órgãos
para um receptor alogênico fornece APCs que expressam moléculas do MHC do doador, assim como co-estimuladores.
Presumivelmente, essas APCs do doador migram para órgão linfoides secundários (como linfonodos regionais) e são
reconhecidas pelas células T do receptor que circulam por estes órgãos (via direta). Células dendríticas do receptor
também migram para o enxerto, ou aloantígenos do enxerto podem trafegar para os linfonodos, onde são capturados e
apresentados por APCs do receptor (a via indireta).
Células T alorreativas no receptor podem se ativadas por ambas as vias, e estas células T migram para os
enxertos e causam a sua rejeição. Células T CD4+ auxiliares alorreativas se diferenciam em células efetoras produtoras
de citocinas que lesam os enxertos mediante reações que se parecem com a hipersensibilidade retardada. Células T
CD8+ alorreativas ativadas pela via direta se diferenciam em LTcitotóxicos que destroem as células nucleadas no

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enxerto que expressam as moléculas alogênicas MHC da classe I. Os LTc CD8+ que são gerados mediante a via
indireta são restritos ao MHC próprio, portanto, não podem destruir diretamente as células estranhas no enxerto.

OBS³: A importância das moléculas do MHC na rejeição de aloenxertos de tecidos foi estabelecida por estudos que
demonstram que a rejeição rápida geralmente precisa de diferenças no MHC da classe I ou II entre o doador e o
receptor do enxerto. No transplante clínico, minimizar as diferenças no MHC entre o doador e o receptor melhora a
sobrevivência do enxerto, conforme discutiremos mais adiante.
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OBS : Além do reconhecimento de antígenos, a co-estimulação de células T por moléculas B7 (sinal 2) nas APCs é
importante para a ativação de células T. A rejeição de aloenxertos e a estimulação de células T alorreativas podem ser
inibidas por agentes que se ligam e bloqueiam as moléculas B7. Estimular a CTLA-4, que é um inibidor modulatório do
B7, também mostra resultados desejáveis.

MECANISMOS EFETORES DA REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS

Até este momento, foram descritos apenas as bases moleculares do reconhecimento de antígenos e as células
envolvidas no reconhecimento e resposta dos aloenxertos. Agora, nosso estudo será voltado a uma consideração dos
mecanismos efetores utilizados pelo sistema imune para rejeitar os aloenxertos.
A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso temporal da
rejeição após o transplante. Os principais padrões histopatológicos são chamados de hiperagudos, agudos ou
crônicos.

REJEIÇÃO HIPERAGUDA
A rejeição hiperaguda se caracteriza
pela oclusão trombótica da vasculatura do
enxerto que se inicia minutos ou horas após a
anastomose entre os vasos sanguíneos do
hospedeiro e do enxerto, e é mediada por
anticorpos preexistentes na circulação do
hospedeiro que se ligam aos antígenos
endoteliais do doador.
A ligação de anticorpos ao endotélio ativa o complemento, e anticorpos e complemento induzem diversas
alterações no endotélio que promovem a trombose intravascular. A ativação do complemento leva à lesão celular
endotelial e à exposição de proteínas da membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas além da liberação de
fatores (como o de Willembrand) que mediam a adesão e a agregação plaquetárias. Esses processos contribuem para
trombose e oclusão vascular, e o órgão enxertado sofre lesão isquêmica irreversível.
Nos primeiros dias após o transplante, a rejeição hiperaguda á frequentemente mediada por aloanticorpos IgM
preexistentes. Os melhores exemplos conhecidos de tais aloanticorpos são aqueles dirigidos contra os antígenos dos
grupos sanguíneos ABO expressos pelas hemácias. Conforme discutiremos mais adiante, a rejeição hiperaguda
causada por anticorpos naturais é a maior barreira ao xenotransplante e limita o uso de órgãos animais para o
transplante humano.
Atualmente, a rejeição hiperaguda ao aloenxertos, quando ocorre, é em geral mediada por anticorpos IgG
dirigidos contra aloantígenos proteicos, tais como moléculas do MHC estranhas. Tais anticorpos geralmente surgem
como resultado de uma exposição prévia a aloantígenos mediante transfusão sanguínea, transplante prévio ou
gestações múltiplas.

REJEIÇÃO AGUDA
A rejeição aguda é um processo de lesão
vascular e parenquimatosa mediada por células T e
anticorpos que geralmente inicia após a primeira semana
de transplante. Células T efetoras e anticorpos que
medeiam a rejeição aguda se desenvolvem durante
poucos dias ou semanas em resposta ao enxerto, a partir
do momento de início da rejeição aguda.
O padrão histológico dessa forma de rejeição é
necrose transmural da parede dos vasos do enxerto com
inflamação aguda, que é diferente da oclusão aguda sem
necrose da parede dos vasos vista na rejeição
hiperaguda.
As células T ativadas causam a lise direta das células do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam
as células inflamatórias, que lesam o enxerto. A endotelite endovascular é um achado precoce frequente em episódios
de rejeição aguda. Se não tratada previamente, resultará em falência aguda do enxerto.

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A destruição de células alogênicas em um enxerto é altamente específica, uma marca características da

destruição por LTcitotóxicos. Células T CD4+ podem ser importantes na mediação da rejeição do enxerto por secretarem
citocinas e mediadores que induzirem reações similares. Anticorpos também podem mediar a rejeição aguda se um
receptor do enxerto montar uma resposta imune humoral contra antígenos da parede dos vasos.

REJEIÇÃO CRÔNICA
É a principal forma de rejeição de
aloenxertos. A rejeição crônica é caracterizada
por fibrose e anormalidades vasculares, com
perda da função do enxerto ocorrente durante
um período prolongado. Acontece em entre 6
meses a 1 ano após o transplante.
A fibrose da rejeição crônica pode
resultar de reações imunes e da produção de
citocinas que estimulam os fibroblastos, ou
pode representar a reparação de feridas após a
necrose celular parenquimatosa da rejeição
aguda. As principais citocinas mediadoras deste processo são as liberadas por macrófagos: TGF-β (fator de crescimento
tumoral β) e o PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta). Talvez a principal causa da rejeição crônica de
enxertos de órgãos vascularizados seja a oclusão arterial, como resultado da proliferação de células musculares da
camada íntima. Este processo é chamado de arterosclerose acelerada (ou do enxerto). Esta aterosclerose é vista em
aloenxertos cardíacos e renais malsucedidos.

TRANSFUSÃO SANGUÍNEA
A transfusão sanguínea é uma forma de transplante na qual o sangue total ou células sanguíneas de um ou mais
indivíduos são transferidos por via intravenosa para a circulação de um hospedeiro para substituir o sangue perdido por
hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produção inadequada de células sanguíneas.
A principal barreira ao sucesso das transfusões sanguíneas é a resposta imune contra moléculas da superfície
celular que diferem entre os indivíduos. O sistema de aloantígenos mais importantes na transfusão sanguínea é o
sistema ABO. Antígenos ABO são expressos em todas as células, incluindo as hemácias. Indivíduos que não
apresentam um antígeno particular de grupo sanguíneo podem produzir anticorpos IgM naturais contra aquele antígeno,
provavelmente de respostas de reação cruzada contra antígenos expressos por bactérias que colonizam o intestino.
A lise das hemácias estranhas resulta em reações transfusionais, que podem ameaçar a vida do paciente. A
hemoglobina das hemácias que sofrem lise é liberada em quantidades que potencialmente tóxicas para as células
renais, provocando necrose aguda de células tubulares renais e insuficiência renal. Podem ocorrer febre alta, choque e
coagulação intravascular disseminada, sugestivos de liberação massiva de citocinas (TNF, IL-1, etc.). A coagulação
intravascular disseminada consome os fatores de coagulação mais rapidamente do que podem ser sintetizados, e o
paciente pode, paradoxalmente, morrer por hemorragia na presença de coagulação disseminada.
O quadro abaixo, resumidamente, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determinação do sistema
ABO.
ESTRUTURA AGLUTINOGÊNIO AGLUTININA
TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO DO GLICOCÁLIX (na membrana das (no plasma)
hemácias)
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
A A A
A I I ou I i | A Anti-B
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
B B B
B I I ou I i | B Anti-A
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
|
AB A B
I I Fuc AB -
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
|
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal
O ii | - Anti-A e Anti-B
Fuc

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COMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUSÃO DE SANGUE

Este sistema se caracteriza pela presença ou
ausência de dois antígenos (A e B) – chamados
aglutinógenos –, isolada ou simultaneamente, em cada
indivíduo. A grande maioria dos seres humanos (excetuados
os lactantes até uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e
eventualmente os indivíduos que apresentam
imunossupresão ou outras circunstâncias especiais)
apresenta também anticorpos naturais ou aglutininas,
dirigidos contra o(s) antígeno(s) que cada indivíduo não
possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de
compatibilidade sanguínea para este grupo:
 Indivíduos do grupo O não possuem nenhum dos
dois antígenos, portanto possuem anticorpos anti-A e
anti-B; podem receber apenas sangue do grupo O,
mas podem doar para todos os grupos.
 Indivíduos do grupo A possuem apenas o antígeno A, e portanto apresentam os anticorpos anti-B; podem
receber sangue dos grupos O e A, e doar para os grupos A e AB.
 Indivíduos do grupo B possuem apenas o antígeno B, e portanto apresentam os anticorpos anti-A; podem
receber sangue dos grupos O e B, e doar para os grupos B e AB.
 Indivíduos do grupo AB possuem ambos os antígenos, e nenhum anticorpo. Podem receber sangue de qualquer
grupo, mas doam apenas para o grupo AB.
 Da combinação entre o Sistema ABO e do Fator Rh, podemos encontrar os chamados doadores universais (O
negativo) e receptores universais (AB positivo).
 Estas regras não levam em conta o raríssimo O Bombay – o qual somente pode receber sangue de outro
indivíduo O Bombay – nem os subgrupos de A e B – os quais não representam interferência na maioria das
circunstâncias clínicas.
5
OBS : O sangue do tipo O possui anticorpos contra A e B (anti-A e anti-B) e mesmo assim é considerado doador
universal pois a quantidade de anticorpo total que é transferido é muito menor que o volume de sangue (o sangue é
muito diluido). Por isso que não se podem prescrever transfusões para grupos sanguíneos diferentes com volumes
maiores que ¼ do volume total de sangue. Além disso, deve-se pedir bolsas sanguíneas com concentrados de
hemácias, com o mínimo possível de plasma e anticorpos.
6
OBS : Em resumo, segue-se que indivíduos AB podem tolerar transfusões de todos os doadores potenciais e são,
portanto, chamados de receptores universais. Da mesma forma, indivíduos do tipo toleram transfusões somente de
doadores tipo O, mas podem fornecer sangue para todos os receptores, sendo chamado de doadores universais.
7
OBS : O antígeno Rh é outro importante antígeno de hamácias que pode ser responsável por reações transfusionais.
-
Embora não haja anticorpos naturais contra antígenos Rh, indivíduos que não expressam o antígeno Rhesus D (Rh )
+
podem ser sensibilizados contra este antígeno se receber transfusões a partir de um doador que expressa Rh (Rh ).

TRANSPLANTES DE MEDULA ÓSSEA

O transplante de medula óssea é o transplante de células hematopoiéticas pluripotentes, mais comumente
coletadas por aspiração. Após o transplante, as células-tronco repovoam a medula óssea com a sua progênie em
diferenciação.
Clinicamente, o transplante da medula óssea pode ser usado para tratar defeitos adquiridos apresentados pelo
sistema hematopoiético, corrigir deficiências hereditárias ou anormalidades enzimáticas, tratamento de doenças
malignas da medula óssea e tumores sólidos disseminados. Algumas doenças malignas em que a medula não estiver
envolvida pelo tumor, a própria medula óssea do paciente poderá ser coletada e perfundida depois da quimioterapia.
Este procedimento, chamado de transplante autólogo de medula óssea, não apresenta muitos dos problemas
imunológicos associados ao transplante alogênico e não será discutido.
Antes de se transplantar a medula óssea, os receptores frequentemente devem ser “preparados” com radiação e
quimioterapia para depletar suas próprias células medulares e deixar vagos os sítios para permitir que as células-tronco
transplantadas colonizem a medula óssea e se estabeleçam no ambiente apropriado. O receptor e o doador devem ter
sua compatibilidade cuidadosamente testada para todos os polimórficos do MHC. Além disso, é com frequência
necessário suprir fortemente o sistema imunitário do receptor para permitir o transplante de medula óssea efetivo. Tal
supressão é realizada por radiação e quimioterapia.
Admite-se que o papel das células NK na rejeição de medula seja o mais pronunciante, sendo ele o mais
estudado em animais experimentais.

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EFEITOS COLATERAIS
Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD): a GVHD é causada pela reação de células T maduras no
inoculo da medula contra aloantígenos presentes no hospedeiro. A GVHD também pode se desenvolver quando
órgãos sólidos que contêm números significativos de células T são transplantados, tais como intestino delgado,
pulmão e fígado. A GVHD é a principal limitação contra o êxito do transplante de medula óssea e, de a acordo
com seus padrões histopatológicos, pode ser classificada nas formas aguda e crônica:
 GVHD aguda: é caracterizada por morte de células epiteliais na pele, no fígado (epitélio biliar) e no trato
gastrintestinal. Manifesta-se na forma de icterícia, diarreia, hemorragias e exantemia.
 GVHD crônica: é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos pré-citados, sem
evidência de morte celular aguda.

Imunodeficiência após o transplante: a imunodeficiência clínica causada por inúmeros fatores pré e pós-
transplante tornam os receptores dos transplantes suscetíveis a infecções virais, especialmente por
citomegalovírus, e a muitas infecções bacterianas.

GRAVIDEZ E ALOANTÍGENO FETAL

Como o feto pode expressar antígenos semi-alogênicos (devido à metade de sua maquinaria genética co-
dominante ter sido originada do pai), deste ponto de vista, o feto passa a ser potencialmente capaz de gerar uma
rejeição. Para que isto não ocorra, o organismo materno lança mão de mecanismos que impedem uma possível rejeição
materna contra os antígenos semi-alogênicos do feto.
Admite-se que na mãe, durante a gravidez, acontece um desvio da resposta Th1 (vírus e bactérias
intracelulares) para a Th2 (helmintos e alérgenos) durante a gestação. Por este motivo, explica-se o fato de mães que,
antes da gestação nunca foram alérgicas, apresentam sinais de hipersensibilidade pós-gestação. Hormônios como o
estradiol e a progesterona aumentam as citocinas liberadas durante a resposta Th2, diminuindo ainda mais a resposta
Th1. Esta baixa de resposta Th1 desfavorece a rejeição fetal, uma vez que a grande parte dos mecanismos da rejeição
envolve os mecanismos desta resposta Th1 (inclusive suas citocinas). Além disso, a ausência de MHC I e MHC II no
trofoblasto desfavorece o reconhecimento e destruição destas células pelos LT maternos.
Outro fator é a diminuição da expressão de FasL pelas células da placenta, ainda mediante a estimulação
hormonal durante a gravidez. Admite-se ainda que o aumento do HLA-G esteja ligado a supressão das células NK.

PREVENÇÃO DA REJEIÇÃO DOS TRANSPLANTES

Se o receptor de um aloenxerto apresenta um sistema imune
plenamente funcional e responsivo, o transplante será rejeitado. A
imunossupressão geral tem se mostrado eficaz na prevenção da
rejeição, obtendo este fato por meio da indução da tolerância específica.

IMUNOSSUPRESSÃO PARA PREVINIR OU TRATAR A REJEIÇÃO

DE ALOENXERTOS
Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos
T são o principal regime de tratamento para a rejeição de enxertos.
O mais importante agente imunossupressor na prática clínica é a
ciclosporina (peptídeo cíclico produzido por uma espécie de fungo)
capaz de inibir a transcrição de certos genes nas células T,
principalmente aqueles que codificam citocinas tais como a IL-2.
A ciclosporina se liga com alta afinidade a uma proteína celular
universalmente chamada de ciclofilina. O complexo
ciclofilina/ciclosporina se liga e inibe a atividade enzimática da proteína
fosfatase calcineurina (que por sua vez, é ativada por
cáclio/calmodulina). Como a função da calcineurina (quando ativada pelo
cálcio/calmodulina) é ativar a transcrição do fator NFAT (fator nuclear de
células T ativadas), a ciclosporina bloqueia a ativação do NFAT e a
transcrição da IL-2 e outros genes de citocinas. O resultado final é que a
ciclosporina bloqueia o crescimento dependente de IL-2 e a
diferenciação em células T.
Um outro agente imunossupressor com diferente mecanismo de
ação é o antibiótico rapamicina, cujo principal efeito é inibir a
proliferação das células T independente de Cálcio, mas por meio da
inibição dos receptores de IL-2. A rapamicina se liga a proteína FKBP,
formando um complexo que não inibe a calcineurina, mas outra proteína

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celular chamada de alvo da ripamicina em mamíferos (MTOR). O mecanismo pelo qual a rapamicina inibe o crescimento
de células T não é bem conhecido.
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OBS : Combinações de ciclosporina (que bloqueia a síntese de IL-2) e rapamicina (que bloqueia a proliferação induzida
por IL-2, reduzindo a expressão de seus receptores) são inibidores potentes das respostas das células T.

Toxinas metabólicas que destroem as células T em proliferação também são usadas para tratar a rejeição de
enxertos. São exemplos deste grupo de drogas:
 Azatioprina: diminui a síntese de DNA das células T.
 Micofenolato mofetil (MMF): é metabolizado em ácido micofenólico, que bloqueia uma isoforma específica para
linfócitos da inosina monofosfato desidroxigenase, enzima necessária para a síntese de novo de nucleotídeos de
guanina. É utilizado em combinação com a ciclosporina
 Ciclofosfamida: também relacionado com a diminuição na síntese de DNA pelas células T.

Anticorpos que reagem com estruturas de superfície das células T e depletam ou inibem as mesmas são
usados para tratar episódios de rejeição aguda. (Mecanismo: + Sist. Complemento, ADCC, Opsonização). São
exemplos:
 Anticorpos anti-CD3 (OKT3): específico para a molécula de CD3 humana, reduz a reatividade das células T. Ele
funciona como um anticorpo lítico por ativar o sistema complemento para eliminar as células T ou opsonizar as
mesmas para a fagocitose.
 Anticorpos anti-CD4, anti CD8: estão relacionados com a depleção de LT
 Anticorpos anti-CD25: depleção dos receptoes de IL-2
 Anticorpos anti-receptores de citocinas.

Agentes anti-inflamatórios também são usados rotineiramente para a prevenção e o tratamento da rejeição de
enxertos. Os anti-inflamatórios mais potentes disponíveis são os corticosteroides, que além de apresentar função anti-
inflamatória, antálgica e antitérmica, desencadeiam função imunossupessora importante. O mecanismo de ação
proposto para esses hormônios naturais e seus análogos sintéticos é o bloqueio da síntese e secreção de citocinas,
incluindo TNF e a IL-1 pelos macrófagos (reduzindo a ativação celular endotelial do enxerto e o recrutamento de
leucócitos inflamatórios). Os corticosteroides podem também bloquear outros mecanismos efetores dos macrófagos, tais
como a geração de prostaglandinas, intermediários reativos do oxigênio e óxido nítrico. Em resumo, a utilização dos
corticoisteroides busca a:
 Redução da PLA2 (prostanoides)
 Redução das citocinas pró-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α)
 Redução dos produtos reativos do oxigênio (NO e ROIS)

MÉTODOS PARA REDUZIR A IMUNOGENICIDADE DE ALOENXERTOS

No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem sido minimizar as
diferenças aloantigênicas entre doador e receptor, mediante a seleção rigorosa de doadores.
Para evitar a rejeição hiperaguda, a seleção dos doadores deve ser baseada na compatibilidade ABO e MHC.
Este exame é realizado para pesquisar se o receptor apresenta anticorpos da classe IgG dirigidos contra antígenos HLA
Classe I do doador. Em caso positivo, contraindica o transplante.
No transplante renal, por exemplo, quanto maior o número de alelos do MHC compatíveis entre o doador e o
receptor, melhor será a sobrevivência do enxerto, especialmente no primeiro ano após o transplante.

MÉTODOS PARA INDUZIR A TOLERÂNCIA OU SUPRESSÃO ESPECÍFICAS CONTRA O DOADOR

A rejeição de aloenxertos pode ser prevenida, tornando-se o hospedeiro totalmente tolerante aos aloantígenos
do enxerto. Tolerância, neste contexto, significa que o hospedeiro não lesa o enxerto apesar da ausência ou retirada dos
agentes imunossupressores, mas por causa da incapacidade de gerar resposta imune contra os peptídeos do enxerto.
Os métodos mais aceitos são:
 Bloqueio de co-estimuladores: como é o caso do B7 presente na APC e do CD28 dos linfócitos, gerando um
déficit no chamado sinal 2.
 Aumento da expressão de CTLA-4: esta é uma molécula que se liga ao B7 e modula, de maneira inibitória, a co-
estimulação emitida por este marcador. A CTLA-4 impede a interação das moléculas B7 nas APCs com o CD28
das células T e impede sua interação com o CD40 nas APCs.
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OBS : Em alguns experimentos, o bloqueio simultâneo de B7 e CD40 parece ser mais efetivo que o de qualquer outro
isoladamente na promoção da sobrevivência do enxerto.

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OBS : Principais métodos de imunossupressão:

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