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FARMACOLOGIA 03 - Eliminação Metabólica
FARMACOLOGIA 03 - Eliminação Metabólica
Conceitua-se biotransformação como toda alteração química que os fármacos sofrem no organismo, o que
geralmente ocorre por processos enzimáticos. No conceito lato da palavra, temos que biotransformação é a
transformação na estrutura química do fármaco, com o objetivo de converter um fármaco lipossolúvel em hidrossolúvel
para assim ser excretado mais facilmente. Nem sempre os fármacos sofrem metabolização total, podendo ser excretado
parcialmente ou quase na totalidade sem modificação na sua estrutura química. Os rins são os principais órgãos
envolvidos na excreção.
Metabolismo é o conjunto de reações químicas que acontece no corpo. O principal órgão metabolizador, sem
dúvidas, é o fígado.
A função da biotransformação tem, portanto, como funções: transformar a molécula lipofílica em hidrofílica para
facilitar sua eliminação renal (se o fármaco chegar ao rim na forma lipofílica, ele será reabsorvido para o sangue);
finalizar as ações terapêuticas da droga no organismo (por meio da eliminação da pró-droga, que é uma substância
farmacologicamente inativa, tendo que ser biotransformada para realizar sua ação); e ativar a pró-droga.
Essa biotransformação não acontece em uma única etapa, mas sim em duas fases: (1) na primeira fase,
ocasiona-se uma certa reatividade na estrutura química do fármaco e (2) na segunda fase, há a conjugação do fármaco
a outras estruturas químicas. Não é regra para que um fármaco passe por essas duas fases, podendo passar apenas
por uma delas.
O próprio fármaco pode interferir no metabolismo de outro fármaco por meio de uma interação medicamentosa
do tipo farmacocinética na biotransformação, podendo induzir ou inibir enzimas que atuam nesse outro fármaco que
será metabolizado.
PRINCIPAIS REA•ƒES
As principais reações pelas quais os fármacos devem ser submetidas podem ser, didaticamente, divididas em
duas fases:
Primeira fase (ativação ou alteração do fármaco): há uma alteração necessária para que se possa acontecer
a segunda reação (que consiste em uma conjugação), em que o fármaco torna-se susceptível para interagir com
Arlindo Ugulino Netto – FARMACOLOGIA – MEDICINA P3 – 2008.2
a estrutura química que será conjugada com o fármaco (geralmente é o ácido glicurônico), formando um
metabólito reativo. Essa fase de ativação não determina a ativação das propriedades terapêuticas da droga, ou
seja, ele pode ter sua composição alterada mas não ser ativado. Essa fase conota uma introdução para a 2ª
fase, ao passo que o fármaco torna-se capaz de receber a molécula a ser conjugada a ele. Essa fase, muitas
vezes, é composta por várias reações químicas associadas. As reações mais comuns da primeira fase são:
oxidação, redução e hidrólise.
Segunda fase (conjugação): é uma fase imprescindível para a excreção do fármaco, pois o torna lipossolúvel.
As reações de conjugação são: glucação (conjugação do fármaco a uma molécula de ácido glicurônico, que é
mais comum), sulfatação e acetilação.
Inibição Enzimática (aumenta toxicidade): um dado fármaco inibe a transcrição do gene que produz a enzima
que biotransformaria um outro fármaco, inibindo essa ação. Essa inibição aumenta a concentração e tempo de
meia vida desse outro fármaco, aumentando a sua toxicidade se não houver um ajuste posológico adequado.
Ex: MAO (inibidores de MAO, que são utilizados como antidepressivo), citocromo P450 (inibida pelo
fenobarbital), colinesterase (inibida pelos anticolinesterásicos, como a fisiostigmina) e aldeído desidrogenase
(inibida pelo metionidazol e pelo cloranfenicol).
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OBS : Aspectos toxicológicos. Certos agentes terapêuticos podem produzir lesões teciduais através de seus
metabólitos intermediários altamente reativos.
Fatores Internos Condicionais: são fatores transitários que acometem o indivíduo. São eles:
Estado nutricional: a biotransformação é realizada por meio de enzimas, que são oriundas de aminoácidos da
dieta. O estado nutricional pode interferir na síntese dessas enzimas biotransformadoras.
Temperatura corporal: as enzimas são estruturas catalisadoras de reações que são influenciadas, entre outros
fatores, pela temperatura corporal. A elevação da temperatura normalmente acelera o processo de
biotransformação.
Estado patológico: patologias que acometem o fígado, por exemplo, comprometem a biotransformação.
Gravidez: a modificação fisiológica e alterações hormonais que acometem o organismo feminino durante esta
fase, há uma interferência direta da biotransformação, como a progesterona, que predomina na gravidez,
estimula enzimas biotransformadoras.
Fatores Externos: influência do meio ambiente na biotransformação dos fármacos. São eles: temperatura, luz e
tensão de oxigênio.
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ELIMINA•‚O P R† -SIST„MICA
Eliminação, do ponto de vista farmacocinético, tem uma conotação diferente de excreção: aquela representa o
momento em que o fármaco foi inativado (menor biodisponibilidade), perdendo seu efeito terapêutico; esta representa o
momento em que o fármaco, inativado ou não, deixa o organismo por meio de órgãos (como os rins, pulmões, sistema
hepatobiliar) ou por secreções e produtos metabólicos (saliva, fezes, urina, lágrima, suor, leite materno, secreção biliar,
etc.).
A elimina€•o pr‚-sistƒmica, portanto, é sinônimo de inativação do fármaco antes de cair em via sistêmica, que
acontece durante o processo de primeira passagem que acontecem no fígado após a administração. Diferentemente do
que é desejável que aconteça com as pró-drogas, que devem sofrer efeito de primeira passagem para sofrer ativa€•o
pr‚-sistƒmica. Quando se trata de efic„cia terapƒutica, portanto, a ativação pré-sistêmica da pró-droga assim como a
inativação de alguns fármacos é desejável.
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OBS : Uma pró-droga não é ativada necessariamente no fígado (ativação pré-sistêmica), podendo ser ativada em outros
órgãos biotransformadores (como por exemplo, os pulmões), que seria uma ativação sistêmica.
Quando se trata de efeitos t…xicos, essa eliminação pré-sistêmica pode gerar metabólitos reativos e elevar as
concentrações sistêmica do fármaco, sendo necessário um ajuste posológico.
EXCRE•‚O
Excreção é sinônimo para exterioriza€•o corporal. Os órgãos que predominam na exteriorização são os rins,
mas pode ser auxiliado pelos pulmões e sistema hepatobiliar, bem como a eliminação pelas fezes. De forma secundária,
temos a exteriorização por meio da saliva, muco, lágrima, suor, leite materno, etc.
Os processos renais de elimina€•o das subst†ncias do corpo são: filtração glomerular, secreção tubular e
difusão através do epitélio tubular.
A filtração é um processo passivo para moléculas de pequeno tamanho ou baixo peso molecular. O fármaco em
sua forma livre, por exemplo, é passivamente filtrado. Para ácidos e fármacos conjugados (na segunda fase da
biotransformação) na forma aniônica e bases na sua forma catiônica, a secreção se dá de forma ativa, como receptores
específicos para estes fármacos. Portanto, a secreção ativa pode ser de dois tipos: secre€•o ani‡nica (para ácidos e
conjugados) e cati‡nica (para bases). Quando estes estão na sua forma apolar, são reabsorvidos. Para os fármacos
ligados a proteínas plasmáticas (LPP), existem proteínas transportadoras que arrancam esses fármacos da fração de
transporte para serem exteriorizados.
A filtração glomerular passiva, ou seja, para fármacos livres, é produto da pressão sanguínea arteriolar, pressão
glomerular e pressão oncótica:
P sanguˆena – Pglomerular + Ponc…tica
CICLO ENTERO-HEPŠTICO
Ao pé da letra, este ciclo representa uma trajetória cíclica do fármaco no organismo entre o trato gastrointestinal
(TGI) e fígado, em que o fármaco absorvido pelo TGI ganha o fígado e, depois, volta ao intestino (sem que
necessariamente seja excretado pelas fezes, sendo apenas uma possibilidade) completando este ciclo. A possível
excreção de fato do fármaco depende de fatores como: intensidade do peristaltismo, estrutura do órgão e características
do fármaco (se ele ainda estiver com um caráter muito lipossolúvel ao retornar ao intestino, há uma grande possibilidade
do mesmo retornar ao compartimento vascular; caso esteja hidrossolúvel, permanecerá na luz do intestino até a sua
excreção).
O ciclo entero-hepático tem relevante importância para hormônios e seus análogos sintéticos (como
anticoncepcionais). Essas são substâncias que sofrem ação direta da flora intestinal, interferindo no destino que a droga
vai tomar após sofrer o ciclo. Isso acontece quando o fármaco, na sua forma hidrossolúvel, retorna ao intestino e sofre
interações com bactérias da microbiota intestinal, sofrendo alterações químicas na sua estrutura, como o rompimento da
ligação que o fármaco estabeleceu na segunda fase da sua biotransformação hepática (conjugação), apresentando
novamente um caráter lipossolúvel, o que faz com que o fármaco retorne à corrente sanguínea, determinando um
aumento do tempo de permanência do fármaco no organismo.
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OBS : Sumariando, o trajeto que o fármaco tomará até acontecer essa reabsorção intestinal, desde sua administração,
será descrito logo adiante. Após ser administrado, o fármaco encontra-se no TGI com caráter lipossolúvel. Ao ganhar a
corrente sanguínea, ele apresenta passagem obrigatória pelo fígado, onde sofrerá ação de inúmeras enzimas que o
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biotransformarão. Durante este processo, o fármaco passará por suas fases: (1) a primeira fase, em que este ganha uma
certa reatividade, (2) e uma segunda fase, em que é conjugado. Nesse processo, o fármaco pode ganhar um caráter de
hidrossolubilidade para ser excretado. Neste momento, ele chega à vesícula biliar e desemboca na segunda porção do
duodeno, alcançando novamente o intestino. A possibilidade de o fármaco ser excretado pelas fezes (devido ao fato de
estar conjugado e bastante hidrossolúvel) seria muito grande se este não sofresse interação com bactérias intestinais,
que interferem diretamente na conjugação deste fármaco, tornando-o lipossolúvel, podendo assim ser reabsorvido. Este
processo aumenta, portanto, o tempo de permanência do fármaco no organismo.
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OBS : É de extrema importância o conhecimento do processo pré-citado, principalmente quando nos referimos a
interação antibi…ticos x anticoncepcionais. Antibióticos como a tetraciclina e seus derivados comprometem, em
grande escala, a flora normal do intestino. Esse fato diminui o tempo de permanência e eficácia dos anticoncepcionais
no organismo, uma vez que o tempo necessário (previamente calculado farmacocineticamente) para a ação eficaz desse
anticoncepcional é diminuindo, passando a apresentar efeitos subterapêuticos e, portanto, não contraceptivos.
REABSOR•‚O
A reabsorção significa o retorno de substâncias da luz dos túbulos renais para a corrente sanguínea. Os fatores
que influenciam nessa reabsorção são: pH urinário e pK do fármaco. Quando os ácidos e bases estão na sua forma
apolar, serão reabsorvidos em nível renal. Isso significa que: acidificando a urina, favorece a excreção de fármacos
básicos; alcalinizando a urina, favorece a excreção de fármacos ácidos.