QUÍMICA

FARMACÊUTICA
AULA 3– ETAPAS DE DESENVOLVIMENTO DOS
FÁRMACOS

Prof. Me. Edson Alves Machado

 POR QUE TEMOS NECESSIDADE DE
DESCOBRIR NOVOS FÁRMACOS?
Para aperfeiçoar o tratamento de doenças
existentes;
Para tratamento de doenças recém-identificadas;
Para combater resistência ao fármaco;
Para produzir fármacos mais seguros:
Para a redução ou eliminação dos efeitos
colaterais indesejados.
 Etapas do desenvolvimento
de um fármaco:

1 – Etapa do descobrimento: identificação e

produção de novas substâncias bioativas,
chamadas de precursores ou protótipos (lead
compounds).

2 – Etapa de otimização: modificação sintética da

estrutura do precursor para aumentar a potência,
a seletividade e diminuir a toxicidade.
3 – Etapa de desenvolvimento: otimização da
rota de síntese para produção em larga escala e
modificação das propriedades farmacocinéticas e
farmacêuticas das substâncias para resultar no
seu adequado uso clínico.

4 – Etapa de testes pré-clínicos e clínicos:

testes realizados com as preparações das
substâncias para determinar o efeito
farmacológico, a eficácia, a segurança, os efeitos
colaterais e reações adversas, determinar a
dosagem, aprovação dos órgãos competentes e
monitoramento do fármaco a longo prazo.
 PASSOS DO PROCESSO DA DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE
UM FÁRMACO
1. Escolha da doença
2. Escolha do alvo do fármaco
3. Identificar os bioensaios
4. Encontrar o composto condutor
5. Isolar e identificar o composto condutor se necessário ou seja, determinar a sua estrutura
6. Identificar a relação entre a atividade e a estrutura (SARs): identificar o farmacoforo
7. Melhorar as interações com o alvo
8. Melhorar as propriedades farmacocinéticas
9. Estudo do metabolismo do farmaco
10. Fármaco é patenteado
11. Testes de toxicidade
12. Processo de design e manufaturação
13. Ensaios clínicos
14. Mercado do medicamento
15. Fazer dinheiro
 ESCOLHA DA DOENÇA
• A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo
fármaco ou em melhorar os já existentes;
• Os projetos de investigação tendem a ser direcionados a
fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se
centra o poder economico;
• As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões,
úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares.
Atualmente a malária também é uma doença alvo de
investigação devido ao turismo para sítios exóticos.
• Atualmente a doença em evidencia é... COVID-19

6
 ESCOLHA DO ALVO DO FÁRMACO
• Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um
receptor e depois desenhar uma molécula para o
receptor ou o inibidor para a proteína.

• Exemplo do Prozac ( Principio activo: fluoxetina) inibe a

remoção da serotonina ao ligar-se à sua proteína
transportadora. É usado como antidepressivo. Esta
descoberta foi feita ao acaso.

7
 DESCOBERTA DOS SÍTIOS ALVOS DAS DROGAS
• No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois de saber qual é
que era o fármaco eficaz. Hoje em dia isto não acontece;
Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo.
Caspases são responsáveis pela hidrólise de proteínas (envolvidas na
reparação e regulação do ciclo celular) celulares e têm um a papel
importante na inflamação e na morte das células. Agentes que promovem
a atividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento do
cancro, doenças autoimunes e infecções virais. Agentes que as inibem são
importantes nas doenças degenerativas e após enfartes.

Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede celular nas bactérias
(penicilina); flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas
são estruturalmente diferentes no homem e nos micróbios.
8
 IDENTIFICAR OS BIOENSAIOS
• Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar
conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser analisados.

• Os testes podem ser

– in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou

– in vivo (em animais).

9
 TESTES IN VIVO
• Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas observáveis.
Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo com o objectivo de
aliviar os sintomas;

• Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes são
substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes ganham a
capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou alternativamente pode
tornar-se susceptível a uma doença particular (ex: cancro do mama). Os
fármacos são então testados.

10
DESVANTAGENS DOS TESTES IN VIVO
1. É lento e causa sofrimento do animal;

2. Problemas de farmacocinética

3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e difíceis

de racionalizar;

4. Resultados diferentes podem ser observados em

diferentes animais; exemplo ester metil penicilina que
são hidrolisados no rato produzindo penicilina activa
mas não são hidrolisados no coelho nem no cão ou
homem.
11
 TESTES IN VITRO
• São usados tecidos específicos, células ou enzimas.

• Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;

• Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua superfície o

receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso traqueal para ver
se há contracção;

• A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a marcação

radioactiva do fármaco.

• Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso em

células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais. Ex foi
protease do HIV.

12
 VALIDADE DOS TESTES
• Por vezes é clara e inequívoca;

• Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em testes in

vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos teste clínicos.
• A robótica e a mini monitorização dos testes in vitro tem permitido
testar um grande número de compostos. É um método de pesquisa
rápida. O efeito monitorizado pode ser crescimento das células,
reacção catalisada por uma enzima que causa uma mudança de
cor, deslocamento de ligantes radioativos dos receptores.

13
 USO DO RMN
• Pequenas moléculas têm um tempo de relaxamento longo enquanto
as grandes moléculas como as proteínas têm um tempo de
relaxamento pequeno;
• Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do fármaco, depois a
proteína é adicionada e faz o espectro novamente de tal modo que
os sinais da proteína não é detectado. Se o fármaco não se ligar à
proteína então o seu RMN é detectado. Se o fármaco se ligar à
proteína não é possível detecta-lo.

Ressonancia Magnética Nuclear

14
 VANTAGENS NO USO DE RMN

1. É possível pesquisar muitas (~1000) moléculas por dia;

2. Detecta ligações muito fracas; o que permite depois o melhoramento
da molécula de modo a obter ligações mais fortes;
3. É complementar ao método de pesquisa rápida (HTS);
4. A pesquisa pode ser feita numa proteína nova sem sabermos qual a
sua função.
◻ Desvantagem: é o fato de ser necessário quantidades de proteína
superior a 200 mg.

15
 DESCOBERTA DO COMPOSTO CONDUTOR
É o composto que tem a atividade farmacológica desejada. Existem várias
formas de o descobrir:
1. Por pesquisa na natureza
2. Medicina tradicional
3. Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados
4. Farmacos existentes
5. Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador
6. Síntese combinatorial
7. Design de substâncias pelo computador
8. Por acaso

16
 POR PESQUISA NA NATUREZA
• Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e
muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo
necessário a sua extracção a partir da fonte natural - o processo é lento
e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples.

◻ Ex: anti-malária artemisinina tem um núcleo trioxano muito

instável.

17
 COMPOSTOS CONDUTORES
EXTRAÍDOS DAS PLANTAS
◻ Temos vários: morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina,
muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina) enquanto
outros são usados como base para a síntese de outros fármacos (anestésicos
locais). Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno) extraído árvore de teixo e
a artemisinina (anti-malária) a partir da uma planta chinesa.

Tax
ol

18
 COMPOSTOS SINTETIZADOS
POR BACTÉRIAS E FUNGOS
❑ São normalmente utilizados como antibióticos.
❑ Excepção para
❑ Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus
que é antagonista da hormona péptida
chamada a colecistoquinina que está
envolvida no controle do apetite. Esta
hormona actua como neurotransmissor no
cérebro e parece estar envolvida nos ataques
de pânico.
❑ Levostatina faz baixar o colesterol
❑ Ciclosporina é usado como supressor da
resposta imunitária a quando dos
transplantes.

19
COMPOSTOS DO MUNDO MARÍTIMO

• Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com

propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-cancerígenas.

– A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem atividade

anti-tumoral.

20
 COMPOSTOS DE ORIGEM ANIMAL

• Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de sapo

africano;

– Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extractos de

pele de sapo Equatoriano venenoso.

21
• Isolamento e purificação do composto
– A partir da natureza ou da síntese;

– A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do

composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;

– A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita este

procedimento.

• Determinação da estrutura
– O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a
espectrometria de massa e cristalografia por raio-X permite
chegar até à estrutura inequívoca do composto

22
 RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

– Tem que se saber quais os grupos funcionais que são

importantes na ligação ao receptor ou à enzima;

– Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar a

molécula fazendo variar em cada síntese um grupo
funcional. Se a actividade do composto diminuir com a
remoção de grupo funcional significa que ele é
determinante a sua presença na molécula para a
actividade biológica.

23
• Farmacoforo: são os grupos funcionais que são importantes para a sua
atividade biológica.

• O design do medicamento é feito com 4 objetivos:

– Aumentar a atividade (aumentar as interacções);
– Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);
– Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente;
– Fácil a sua síntese e econômica.

• Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer com que o

fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e chegue até ao
alvo.

24
 TESTES DE TOXICIDADE

• Feitos em ratos transgenicos no caso de serem testes in vivo

ou em testes in vitro em cultura de células:

– Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor revelou
ser toxico para o fígado e potencialmente teratogénico. Mais tarde
descobre-se a fluconazole.

25
 TESTES CLÍNICOS
• são feitos por médicos durante anos em voluntários e doentes. Envolve 4
fases:
– I Fase: feito em voluntarios saudáveis. Serve para verificar a
potencia, farmacocinética e os efeitos secundários.
– II Fase: testada num pequeno número de doentes para saber se o
farmaco tem efeito e que dose deve ser usada.
– III Fase: testada num maior número de pacientes. É feito em paralelo
um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os
pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco.
– IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua
monitorização continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico,
devido a causar problemas no fígado.; fenilbutazone agente
anti-inflamatorio causa morte de origem desconhecida.

26
⚫ 4 – Etapa de testes pré-clínicos e clínicos: testes realizados com
as preparações das substâncias para determinar o efeito
farmacológico, a eficácia, a segurança, os efeitos colaterais e
reações adversas, determinar a dosagem, aprovação dos órgãos
competentes e monitoramento do fármaco a longo prazo.

Triagem Clínica (1)

Testes pré-clínicos
Anos 3,5
Estudos em laboratório e em
População testada
animais

Verificar segurança e atividade

Objetivo
biológica

Quantidade de
5.000 compostos avaliados
substâncias
 Triagem Clínica (2)

Fase I Fase II Fase III FDA Fase IV

Total
Anos 1 2 3 2,5
: 12
Popula- 20 a 80 100 a 300 1000 a 3000
ção voluntários pacientes pacientes
Revisão
testada sadios voluntários voluntários
do
Verificar
processo Testes adicionais
Avaliar a eficácia e
Determinar eficácia e monitorar pós-comercia-liz
Objetivo segurança verificar reações ação,
Aprova- requeri-dos pelo
e dosagem efeitos adversas
ção FDA
colaterais devido a uso
prolongado
Quanti-d
ade de
5 1 aprov.
substân-c
ias
 PATENTE
S
• Permite à industria que fabricou e descobriu o
medicamento a sua comercialização exclusiva durante
uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10 anos da
patente são perdidos nos testes do farmaco, testes
clínicos e burocracia envolvida na sua provação. Cobrem
o produto, uso medico, a sua síntese.

29