Doença Bipolar

Maria Luísa Figueira / Luís Madeira

OBJETIVOS

• Compreender aspectos relevantes sobre a evolução histórica do conceito de

doença bipolar e a sua epidemiologia;
• Expor a nosologia atual baseada na classificação das doenças psiquiátricas
• Apreender características clínicas fundamentais à abordagem do doente com
esta patologia
• Desenvolver o conceito de espectro bipolar e a sua relevância no diagnóstico
e terapêutica
• Caracterizar as principais abordagens terapêuticas

ASPECTOS HISTÓRICOS
A ORIGEM

O conceito moderno de doença bipolar nasce no Séc. XIX em Paris, pela mão
de dois clínicos – Jean Pierre Falret e Julles Baillarger que descreveram
respectivamente a “loucura circular” e a “loucura com dupla forma”. Para ambos os
autores, havia uma doença com episódios cíclicos de depressão e mania, embora
para Falret a doença pudesse ter intervalos livres de sintomas, enquanto que para
Baillarger só deveriam ser considerados os episódios de “dupla forma”, isto é aqueles
em que, sem intervalo livre, a mania virava para depressão ou vice-versa. De facto,
sendo a doença bipolar uma patologia com um curso cíclico e altamente variável, só
estudos longitudinais a longo termo poderiam clarificar o seu estatuto nosológico.
Assim aconteceu quando Emil Kraepelin, nos finais do séc. XIX, estuda
longitudinalmente, de forma rigorosa e empírica, centenas de doentes psicóticos.
Verifica então que apesar da variabilidade sindromática havia duas formas
fundamentais de doença: (1) uma que cursa com défice ou deterioração e que
designou por “Demência Praecox”; (2) outra a que cursa sem deterioração e com
episódios maníacos, hipomaníacos ou mistos e que ele chamou “loucura maníaco-
depressiva”. De acordo com Akiskal (2003), Kraepelin baseava a validação da doença
maníaco-depressiva como entidade nosológica nos seguintes princípios:
(a) as várias formas que a doença podia assumir tinham uma “hereditariedade”
comum medida em função da agregação familiar (isto é, a depressão ocorria em
famílias com doença maníaco-depressiva e vice-versa);

1
 (b) durante o follow-up observava-se com frequência transições frequentes
quer da mania para a depressão, quer da depressão para a mania;
(c) os episódios do humor eram muitas vezes opostos às disposições afectivas
fundamentais (hoje designadas como temperamentos)
(d) as características da mania e da depressão poderiam surgir associadas no
mesmo episódio, de forma mista;
(e) a maioria dos casos tinha um curso recorrente com intervalos livres de
sintomas.
Ainda hoje, é a nosologia iniciada por Kraepelin que predomina e influencia as
classificações. No entanto, a designação de “Doença Bipolar” substituiu a de Psicose
maníaco-depressiva nos anos oitenta do Séc.XX, a partir da publicação do DSM-III. O
abandono da designação de “Psicose” deveu-se ao facto de ser uma designação
estigmatizante e deste termo envolver pressupostos etiopatogénicos. O termo “doença
Bipolar” seria meramente descritivo e por isso foi adoptado. Porém, uma das falhas da
designação atual é sugerir que os polos sindromáticos são mais relevantes que a
ciclicidade para o constructo da doença, facto que pode induzir-nos em erro uma vez
que é precisamente a sua elevada recorrência (mesmo com episódios sub-
sindromáticos) que mais caracteriza a doença.

DESENVOLVIMENTOS RECENTES

Até 1975 só se considerava um único tipo de Doença Bipolar que cursava com
episódios maníacos ou depressivos. Nessa data, dois investigadores Fieve e Dunner
descreveram um segundo tipo desta doença. Verificaram que havia doentes que
nunca tinham tido nenhum episódio maníaco mas que sofriam de episódios de
gravidade inferior – hipomaníacos. Estes episódios não eram tratados em regime de
internamento e não apresentavam características psicóticas. Nasce assim o conceito
de Doença Bipolar Tipo II. No final dos anos 80 o conceito de doença bipolar alarga-se
pela proposta de Akiskal e Mallya (1987) que após trabalhos de campo, propõem a
inclusão na doença bipolar de formas clínicas mais leves, com traços de
temperamento ciclotímico e Tabela 1
hipertímico, assim como das O Espectro da doença Bipolar (Akiskal 1999)
formas em que os episódios Mania
BP I
hipomaniacos não eram Hipomania prolongada
espontâneos mas Hipomania Espontânea
BP II
desencadeados por Depressões ciclotímicas
fármacos (designada por Hipomania induzida por antidepressivos
BP III
Doença Bipolar “tipo III”). Drogas ou álcool mascarando hipomania
Desde essa data até aos BP IV Depressão hipertímica
nossos dias, tem sido desenvolvido e estudado o conceito de espectro da doença
bipolar que inclui as formas menos graves, com episódios hipomaníacos breves ou
desencadeados por antidepressivos assim como os episódios depressivos associados
a temperamentos ciclotímicos ou hipertímicos. A tabela 1 representa o espectro bipolar
tal como descrito por Akiskal em 1999.
Os sintomas da Perturbação Bipolar abrangem (1) o humor, (2) a cognição, (3)
a motricidade e ainda (4) aspectos vegetativos, com grande diversidade clínica e gama
de intensidade dos sintomas. Os episódios de Depressão e Mania podem apresentar
características psicóticas. O facto de ser uma doença recorrente crónica, que se inicia
com muita frequência na juventude, com episódios muito incapacitantes, com alto risco
de suicídio, torna o seu diagnóstico e tratamento precoces muito importantes para a
saúde pública.

EPIDEMIOLOGIA
Os dados epidemiológicos variam significativamente em relação à prevalência
da Perturbação Bipolar sendo 0,6 e 0,9% para a Perturbação Bipolar I e 1,2 a 1,5% se
incluirmos a Perturbação Bipolar II. Autores como Akiskal (1996) e Angst (1996),
identificam, em estudos epidemiológicos, o chamado Espectro das Perturbações
Bipolares, cuja prevalência se situa entre os 3 e 6% da população. Faravelli e cols
(2006) encontram uma prevalência de 4,7% para os sintomas bipolares sublimiares ou
subclínicos. A prevalência ao longo da vida entre homens e mulheres é
aproximadamente de 1,1:1. Numa extremidade do espectro situam-se as perturbações
psicóticas graves e na outra as perturbações do nível do temperamento
(temperamentos excessivos).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA DOENÇA BIPOLAR

EPISÓDIO MANÍACO
Os episódios maníacos cursam com marcada ativação psicomotora e são
caracterizados por humor eufórico ou disfórico. Nos quadros clássicos de mania
eufórica o doente está num estado de humor expansivo, acompanhado de
grandiosidade, com uma atividades motora aumentada, um pensamento acelerado
com fuga de ideias, a atenção muito distráctil e com uma redução da necessidade de
dormir. O seu comportamento reflete a euforia do humor e a sociabilidade está muito
aumentada. Neste estado os doentes podem apresentar uma grande labilidade do
humor. A elevação do humor pode ser tão excessiva que o doente entra facilmente em
estado de intenso nervosismo, pode revelar uma intensa emotividade – por exemplo
com descargas emocionais (crises de choro, etc.) rápidas e intensas – ou subitamente
ficar extremamente hostil. A atividade psicomotora está acelerada, com energia
extrema e atividade; está, ainda, marcadamente desinibida envolvendo-se o doente
numa sucessão de atividades, a maior parte das vezes não finalizadas,
frequentemente produzindo sérios riscos que não são corretamente avaliados pelo
próprio: compras excessivas, viagens inesperadas e sem finalidade, ofertas valiosas a
desconhecidos, negócios irresponsáveis, etc.
A atenção não se fixa em nenhum objectivo mudando constantemente de foco.
O pensamento pode ser tão acelerado, o discurso tão rápido com associações tão
difíceis de seguir que se torna incoerente. Há frequente descarrilamento do curso do
pensamento, semelhante Tabela 2

ao que se verifica na Sintomas de Primeira Ordem de Kurt Schneider

esquizofrenia. Os sintomas
de primeira ordem de Kurt
Schneider (Tabela 2) são
frequentes nos episódios
Alucinações Auditivo-Verbais sob a forma de ordens ou comentários
Inserção , roubo ou difusão do pensamento
Percepção delirante
Alucinações somáticas
 Tabela 2

Episódio maníaco: Critérios DSM 5 (2013)

A. Um período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável
e de uma energia ou actividade anormalmente e persistentemente aumentada, com duração de
pelo menos uma semana e presente a maior parte do dia em quase todos os dias ( ou qualquer
duração se for necessária a hospitalização).
B. Durante o período de alteração do humor e de aumento da energia ou actividade, três (ou mais)
dos seguintes sintomas (quatro se o humor for somente irritável), estiveram presentes num grau
significativo e representarem uma mudança visível no comportamento habitual do sujeito:
1. Auto-estima aumentada ou grandiosidade.
2. Diminuição da necessidade de dormir (por exemplo, sente-se descansado após três horas de sono).
3. Mais falador que o habitual ou pressão para continuar a falar.
4. Fuga de ideias ou experiência subjectiva de aceleração do pensamento.
5. Distractibilidade (isto é, a atenção é facilmente desviada para estímulos externos pouco importantes ou
irrelevantes) descrita ou observada.
6. Aumento da actividade dirigida para objectivos (sociais, no trabalho, na escola ou sexuais) ou agitação
psicomotora (isto é actividade sem finalidade ou não dirigida a um objectivo)
7. Envolvimento excessivo em actividades que potencialmente podem ter consequências desagradáveis ( por
exemplo, envolver-se em gastos excessivos, comportamentos sexuais indiscretos, ou investimento em
negócios imprudentes).
C. A perturbação do humor é suficientemente intensa para provocar uma deficiência marcada no
funcionamento social ou ocupacional ou necessitar de hospitalização para prevenir danos para o
próprio ou outros, ou existirem características psicóticas.
D. O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos duma substância (por exemplo, droga de
abuso, medicação ou outro tratamento) ou a outra condição médica.
Nota: Um episódio maníaco que emerge durante o tratamento antidepressivo (por exemplo,
medicação, electroconvulsivoterapia, mas que persiste a um nível sindromático para além do efeito
fisiológico do tratamento é uma evidência suficiente para um episódio maníaco e um diagnóstico de
Bipolar I.
Nota: Critérios de A-D constituem um episódio maníaco. Pelo menos um episódio maníaco ao
longo da vida é requerido para o diagnóstico de perturbação bipolar I.

maníacos e mistos, com maior frequência nos homens (31%) do que nas mulheres
(14%) (González-Pinto A, et al, 2003). O conteúdo do pensamento é de um optimismo
marcado, expansivo, os doentes têm de si mesmo um conceito exagerado, grandioso
e uma consequente autoestima aumentada. Os doentes podem sentir-se com poderes
especiais, sobredotados, capazes de grandes realizações. As suas percepções têm
uma grande vivacidade.
No plano sexual verifica-se um aumento da líbido, envolvendo-se o doente em
aventuras desastrosas para a vida familiar, em comportamentos sexuais desinibidos e
sem crítica. No plano interpessoal, os conflitos são constantes e frequentes as
repostas incontroláveis de hostilidade e agressividade. A redução da necessidade de
dormir é caracterizada quer pela ausência total de sono, quer por um sono de muito
curta duração após o qual o doente acorda com imensa energia. Ao fim de algum
tempo, o doente pode atingir um estado de exaustão física a que se associa muitas
vezes um estado de debilidade com perda de peso. A instabilidade e hiperatividade
não permitem muitas vezes que o doente faça uma refeição com os outros e que
respeite os horários. Estes doentes têm ainda uma diminuição subjetiva da
necessidade de comer e são negligentes em relação às suas necessidades nutritivas.
Uma elevada percentagem de doentes maníacos abusam do álcool e de substâncias
estimulantes (Regier e cols., 1990; Winokur e cols, 1995).
O doente maníaco não tem “insight” em relação à doença e aos sintomas e a
sua capacidade de julgamento está reduzida. Mais ainda, os sintomas psicóticos são
frequentes, tendo as ideias delirantes congruentes com o humor conteúdos de
grandeza, de posse de capacidades excepcionais, de identidade com pessoas de
estatuto social muito superior. No entanto, nos episódios maníacos graves são
frequentes as ideias delirantes incongruentes com o estado de humor à semelhança
do que sucede na esquizofrenia: ideias delirantes de referência, de perseguição,
místicas ou com conteúdo fantástico e visionário. Destas características decorrem
frequentemente as confusões diagnósticas com a esquizofrenia. No sistema de
classificação DSM 5 (Tabela 3 na página anterior) é dada relevância para o
diagnóstico ao humor elevado e ao aumento da actividade.

EPISÓDIO HIPOMANÍACO
A distinção entre mania e hipomania no sistema de diagnóstico DSM 5 (vide
Tabela 4) assenta na gravidade sintomática. Os sintomas da hipomania tendem a ser
mais ligeiros do que os da mania e não se verificam sintomas psicóticos. A hipomania
é então descrita como um estado de humor elevado, ligeiro a moderado, expansivo ou
irritável, não psicótico, por vezes sub-sindromático, de curta duração, não requerendo
uma hospitalização e se tiver uma intensidade ligeira não conduzindo a uma marcada
deterioração social ou laboral. Verificou-se que muitos episódios hipomaníacos podem
ser muito breves, apenas dois dias de duração em média, o que não é concordante
Tabela 4

Episódio Hipomaníaco DSM 5 (2013)

A. Um período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou
irritável e de uma energia ou actividade anormalmente e persistentemente aumentada, com
duração de pelo menos 4 dias consecutivos e presente a maior parte do dia em quase todos os
dias.
B. Durante o período de alteração do humor e de aumento da energia ou actividade, três (ou
mais) dos seguintes sintomas (quatro se o humor for somente irritável), persistiram, representarem
uma mudança visível no comportamento habitual do sujeito e estiveram presentes numa
intensidade significativa:
1. Auto-estima aumentada ou grandiosidade.
2. Diminuição da necessidade de dormir (por exemplo, sente-se descansado após três horas de sono).
3. Mais falador que o habitual ou pressão para continuar a falar.
4. Fuga de ideias ou experiência subjectiva de aceleração do pensamento.
5. Distractibilidade (isto é, a atenção é facilmente desviada para estímulos externos pouco importantes ou
irrelevantes) descrita ou observada.
6. Aumento da actividade dirigida para objectivos (sociais, no trabalho, na escola ou sexuais) ou agitação
psicomotora.
7. Envolvimento excessivo em actividades que potencialmente podem ter consequências desagradáveis
(por exemplo, envolver-se em gastos excessivos, comportamentos sexuais indiscretos, ou investimento em
negócios imprudentes).
C. O episódio está associado com uma mudança inequívoca no funcionamento de um modo
incaracterístico para o sujeito quando não está sintomático.
D. A perturbação do humor e as mudanças no funcionamento são observáveis pelos outros.
E. O episódio não é suficientemente severo para causar uma deficiência marcada no
funcionamento social ou ocupacional ou para exigir hospitalização. Se existirem características
psicóticas, o episódio é, por definição, maníaco.
F. O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos duma substância (por exemplo, droga de
abuso, medicação ou outro tratamento). Nota: Um episódio hipomaníaco que emerge durante o
tratamento antidepressivo (por exemplo, medicação, electroconvulsivoterapia, mas que persiste a
um nível sindromático para além do efeito fisiológico do tratamento é uma evidência suficiente para
um episódio hipomaníaco. Contudo, é necessário prudência de modo a que um ou dois sintomas
(particularmente aumento da irritabilidade, activação ou agitação com o uso de um antidepressivo)
não sejam tomados como suficientes para o diagnóstico dum episódio hipomaníaco, nem
necessariamente indicativos de uma diatese bipolar.
Nota: Critérios de A-F constituem um episódio hipomaníaco. Os episódios hipomaníacos são
comuns na perturbação bipolar I mas não são requeridos para o diagnóstico desta perturbação.
com os critérios dos actuais sistemas classificativos (Angst, 1995).
Apesar dos episódios hipomaníacos representarem uma mudança em relação
ao modo habitual se ser do sujeito não são vivenciados como ego-distónicos. Muitos
doentes ignoram ou querem ignorar a qualidade patológica deste estado, utilizando o
aumento da energia e a redução da necessidade de dormir para produzir maior
rendimento no trabalho e nas actividades sociais. Os doentes hipomaníacos
observados num corte transversal podem parecer muito bem adaptados: optimistas,
faladores, muito sociáveis, com elevada energia, vitalidade, aumento da libido,
envolvidos em muitas actividades sociais, super investidos em novos projectos, por
vezes criativos.
No entanto, o estado hipomaníaco pode conduzir a erros de apreciação dos
riscos envolvidos nas decisões e a défices de julgamento, podendo, por conseguinte,
ter consequências negativas na vida dos doentes e da família. São frequentes as
compras excessivas, a condução imprudente e de risco, as actividades sexuais sem
proteção e o consumo incontrolado de tabaco, álcool ou substâncias. Do ponto de
vista longitudinal, a hipomania é recorrente, geralmente seguida dum episódio
depressivo e um défice considerável ocorre pela repetição das viragens do humor. Por
outro lado, nem sempre a hipomania é um estado com boa adaptação à realidade: os
comportamentos de risco podem ter consequências graves para a vida do doente e
familiares.
Na prática clínica, a pesquisa de episódios hipomaníacos breves ou
sublimiares, quer durante os episódios depressivos, quer nos antecedentes, exige uma
boa perícia no interrogatório do doente. As questões colocadas ao doente não se
devem centrar sobre os aspectos do humor (euforia ou irritabilidade). O componente
de euforia, a existir, é em geral considerado por este como a “forma habitual de ser”,
mesmo “o seu melhor estado” (sic) e a tendência é para negar a sua existência. A
captação dos episódios hipomaníacos é melhor conseguida com questões dirigidas ao
aumento da energia, ao episódico aumento da produtividade, à redução da
necessidade de dormir e, principalmente, à presença de labilidade do humor. Os
critérios do DSM 5 para o episódio hipomaníaco estão na tabela 5.

EPISÓDIO DEPRESSIVO
A depressão é o episódio inaugural em cerca de 50% dos doentes bipolares
(Suppes, 2001). Na doença Bipolar quando o primeiro episódio é depressivo existe um
núcleo sintomático que é comum a outras formas de depressão. O doente sente-se, na
grande maioria dos casos, num estado de desânimo, triste e abatido. Perde o
interesse, o gosto pela vida e o prazer na realização das atividades até então
gratificantes. O pensamento é pessimista com auto-desvalorização, baixa da
autoestima e sentimentos de culpa. Podem predominar os sintomas somáticos – mal
estar físico generalizado, fadiga, alterações da libido, do apetite e do sono.
Manifestam-se sintomas psicóticos congruentes com o humor em maior frequência
que na depressão unipolar (Goodwin e Jamison, 1990). A observação pormenorizada
e o acompanhamento destes doentes permite detalhar aspectos distintivos da
depressão na doença bipolar (vide Tabela 5)
Na doença bipolar do tipo I a depressão tem frequentemente um início precoce
mas também surge com frequência no pós parto. Neste subtipo de doença é muito

6
elevada a probabilidade de existirem
Tabela 5
antecedentes familiares de mania e Comparação D. Bipolar D. Unipolar
de suicídio consumado. É História de mania ou
hipomania (de acordo
frequentemente uma depressão com os critérios
Sim Não
inibida, com sintomas vegetativos “oficiais”)
predominantes (anorexia, insónia Mulheres >
Incidência por sexo Igual
homens
tardia), e com prováveis sintomas Década dos 10, Década dos 30,
Idade de início
psicóticos, podendo ter 20 ou 30 anos 40 ou 50 anos
Episódios pós parto Mais comuns Menos comuns
características catatónicas. Na
Frequentemente
Bipolar tipo II a depressão tende a Início do episódio Mais insidioso
abrupto
ser arrastada produzindo uma Número de episódios Numerosos Pouco numerosos
marcada incapacidade psicossocial Duração dos episódios 3 a 6 meses 3 a 12 meses
e laboral (Judd e cols., 2005) e pode Actividade psicomotora
Lentificação> Agitação >
Agitação Lentificação
apresentar-se clinicamente como
Hipersómnia > Insónia >
uma depressão resistente ao Sono
Insónia Hipersómnia
tratamento. História Familiar
D. Bipolar Elevada Baixa
Estudos epidemiológicos e D. Unipolar Elevada Elevada
prospectivos apontam no sentido da Resposta farmacológica
depressão bipolar surgir em doentes Induzem
Antidepressivos Raramente
com antecedentes familiares - de hipomania/mania
Acção Geralmente
mania, de depressão psicótica ou de Lítio
antidepressiva ineficaz
suicídio consumado - terem uma
idade de início inferior e uma maior incidência de depressões pós-parto (Strober e
cols., 1982; Akiskal e cols., 1983; Vieta, 1999). Os critérios de diagnóstico para um
episódio depressivo major no DSM 5 são idênticos aos utilizados e referidos na
Perturbação depressiva.

EPISÓDIOS MANÍACOS E DEPRESSIVOS COM CARACTERÍSTICAS MISTAS (TABELA 6)

Apesar das formas típicas de perturbação bipolar consistirem numa alternância
de episódios maníacos e depressivos separados por períodos de humor normal por
vezes: (1) episódios depressivos são acompanhados por hiperatividade, discurso
acelerado e (2) o humor maníaco ou a grandiosidade acompanhados de lentificação,
perda da energia e da libido. A Tabela 8 apresenta os critérios do especificador misto
para os episódios maníaco, hipomaníaco e depressivo.
A Perturbação Bipolar, quando cursa com Episódios Mistos, caracteriza-se por
(1) início mais precoce, (2) presença de quadros depressivos iniciais mais graves, (3)
uma maior gravidade da perturbação, (4) por uma maior duração dos episódios e (5)
maior probabilidade de episódios mistos subsequentes. Os doentes que apresentam
estados mistos têm um pior prognóstico a curto e longo prazo (probabilidade de
recorrências mais elevada, ideação suicida mais elevada e maior número de
hospitalizações (Disalver e cols., 1994, Khalsa HM, 2008 entre outros).
 Tabela 6

Episódio maníaco ou hipomaníaco com características mistas

DSM 5 (2013)
A. Estão preenchidos os critérios para episódio maníaco ou hipomaníaco, e pelo menos três dos
seguintes sintomas estão presentes durante a maior parte dos dias, no episódio actual ou no mais
recente de perturbaçãoo Bipolar I ou II:
1. Disforia ou humor deprimido proeminente, a partir da descrição subjectiva (por exp. sentir-se triste ou
vazio) ou através da observação feita pelos outros (por exp. aparência chorosa)
2. Interesse ou prazer diminuido em todas ou quase todas actividades (pelo relato subjectivo ou observação
pelos outros)
3. Lentificação psicomotora quase todo o dia (observada ou pelo relato subjectivo de sentir-se mais lento)
4. Fadiga ou perda de energia
5. Sentimentos de auto-desvalorização ou culpa excessiva ou inapropriada (não meramente
autorecriminação ou culpabilidade por estar doente)
6. Pensamentos recorrentes de morte (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente sem plano
especifico, tentativas de suicídio ou plano específico de suicídio)
B. Os sintomas mistos são observados pelos outros e representam uma mudança no comportamento habitual
da pessoa.
C. Aos sujeitos cujos sintomas preencham simultaneamente os critérios para mania e depressão, deve ser
diagnosticado um episódio maniaco, com características mistas, devida ao acentuado défice e gravidade do
quadro de mania
D. Os sintomas mistos não são atribuíveis aos efeitos fisiológicos duma substância (por exemplo, abuso de
drogas, medicação, outros tratamentos).
Episódio depressivo com características mistas DSM 5 (2013)
A. Estão preenchidos os critérios para episódio depressivo major, e pelo menos três dos
seguintes sintomas estão presentes durante a maior parte dos dias, no episódio actual ou no mais
recente de depressão:
1. Humor elevado ou expansivo
2. Auto-estima aumentada ou grandiosodade
3. Mais falador que o habitual ou pressão para continuar a falar.
4. Fuga de ideias ou experiência subjectiva de aceleração do pensamento
5. Aumento da energia ou da actividade dirigida para objectivos (sociais, no trabalho, na escola ou sexuais)
6. Envolvimento excessivo em actividades que potencialmente podem ter consequências desagradáveis (por
exemplo, envolver-se em gastos excessivos, comportamentos sexuais indiscretos, ou investimento em
negócios imprudentes).
7. Diminuição da necessidade de dormir (por exemplo, sente-se descansado após três horas de sono).
B. Os sintomas mistos são observados pelos outros e representam uma mudança no
comportamento habitual da pessoa.
C. Aos sujeitos cujos sintomas preencham simultaneamente os critérios para mania e depressão,
deve ser diagnosticado um episódio maniaco, com características mistas.
D. Os sintomas mistos não são atribuíveis aos efeitos fisiológicos duma substância (por exemplo,
abuso de drogas, medicação, outros tratamentos).

Estes episódios mistos são caracterizados no plano clínico pelo humor disfórico
e excitado, crises de cólera, irritabilidade, ataques de pânico, pressão de discurso,
agitação, insónias marcadas e, simultaneamente, ideias de suicídio. Nos casos mais
graves pode verificar-se o aparecimento de ideias delirantes quer de grandiosidade,
quer persecutórias. Alguns doentes têm uma acentuada hipersexualidade. Estes
doentes correm o risco de serem diagnosticados como sofrendo de uma “Perturbação
Esquizo-afectiva” e não serem tratados com estabilizadores do humor associados aos
antipsicóticos.
Nos sistemas de classificação anteriores ao actual, o diagnóstico de
perturbação afectiva bipolar mista só deveria ser feito se durante a maior parte da
duração do episódio os dois conjuntos de sintomas de polaridade oposta fossem
proeminentes, e se esse episódio durar pelo menos duas semanas. McElroy (1992,
1995), faz uma série de estudos sobre os estados mistos e conclui, de acordo com o
que afirmamos anteriormente, que os critérios de diagnóstico usados no DSM4/ICD-10
eram demasiado restritivos e não cobriam o espectro destes estados. Como
consequência, na clínica não são muitas vezes reconhecidos e eram “sub
diagnosticados”, são incorrectamente tratados e cabe questionar se não contribuem
para uma parte dos casos que são considerados
como “depressões resistentes” aos tratamentos.
Na tradição da escola fenomenológica a
partir dos Critérios de investigação de Viena,
Perugi, Akiskal e cols. (1997) operacionalizaram
Tabela 7
Critérios de Pisa para os Estados Mistos (Perugi e
Akiskal, 1997)
Um estado de instabilidade emocional e/ou perplexidade mantido
(pelo menos 2 semanas) em que estão presentes de forma
simultânea e flutuantes sintomas depressivos e maníacos.

um conjunto de critérios de classificação dos Manifestações extremas e opostas devem estar presentes ao
mesmo tempo, pelo menos em duas das cinco áreas seguintes:
estados mistos (Tabela 7), que tem servido de
base para os trabalhos subsequentes nesta área 1. Humor (ansioso/triste vs. eufórico/irritável)

(critérios de Pisa). A definição de Perugi dos

estados mistos é a de uma "sustained instability 2. Fluxo do pensamento (lento vs. acelerado

of affective manifestations of opposite polarity

that usually fluctuate independently of one 3. Conteúdo do pensamento (depressivo vs. expansivo)

another in the setting of marked emotional

4. Perturbação preceptiva (depressiva vs. expansiva)
perplexity."
No sistema de classificação do DSM 5 os 5. Motilidade (inibição vs. aceleração)

episódios mistos deixaram de ser considerados

como episódios e são conceptualizados como Pelo menos dois dos seguintes:

dimensões sintomáticas - com o estatuto de

especificadores - que se associam aos episódios
de humor categorialmente descritos (maníacos,
hipomaníacos ou depressivos major). As
características mistas como especificadores
podem ser aplicadas aos episódios maníacos,
hipomaníacos ou depressivos, quer na
1 . Lábil ou hipersintónico (ie. Ressonância emocional exagerada)
2. Baixo limiar para a raiva-hostilidade, especialmente descontrole dos
impulsos
3. Mudanças importantes nas motivações sexuais da linha de base
habitual
4. Marcadas perturbações no sono.

perturbação bipolar I , quer na II.

Nota: As características mistas associadas a um episódio depressivo major
constituem um risco significativo para o desenvolvimento de perturbaçãoo bipolar I ou
II. Como resultado desta evidência é útil clinicamente identificar a presença deste
especificador para a planificação do tratamento e monitorização da resposta ao
tratamento.
Porém, compreender os episódios ditos “mistos” envolve apreender os
conceitos que têm sido utilizados na literatura psiquiátrica, a saber: estados mistos,
mania depressiva, mania disfórica, estado misto depressivo, estado misto maníaco.

CONCEITO DE ESTADOS MISTOS:

Tabela 8
Kraepelin (1856-1926) considerava os
Estados Mistos como estados de transição Estados Mistos (Kraepelin)
entre as formas fundamentais de excitação Mania depressiva ou ansiosa
maníaca e de depressão. Os sintomas duma Depressão excitada
fase desapareceriam a ritmos diferentes e, Depressão com fuga de ideias
entretanto, iniciariam o seu aparecimento Estupor maníaco com humor eufórico
sintomas da fase seguinte. Os quadros clínicos Mania inibida
poderiam manifestar-se com instabilidade Mania improdutiva
sintomática (alternâncias muito rápidas de
excitação e depressão), ou por uma sobreposição de sintomas maníacos e
depressivos. Reconhece Kraepelin a multiplicidade de estados que podem assumir
estas formas mistas (Tabela 8 e 9).

Tabela 9

Para explicar o
Actividade
aparecimento frequente
Humor Pensamento
destes quadros mistos,
Psicomotora
Kraepelin admite que
poderiam corresponder a Mania
↑ ↑ ↑
fenómenos que no decurso Eufórica
da evolução clínica só Depressão
↓ ↓ ↓
parcialmente se modificam Inibida
e se transformam nos Mania ↓ ↑
opostos, e o fazem em Depressiva ou
↑
momentos sucessivos. Mania (pressão de
Ansiosa (disfórico)
ideias)
Alguns fenómenos parciais
modificar-se-iam mais ↑
Depressão
rapidamente do que outros, ↓ ↑
Agitada (pressão do
coexistindo em certos discurso)
momentos fenómenos
clínicos das fases maníaca e depressiva. Por exemplo, a inibição do pensamento
poderia suceder à fuga de ideias, primeira transição quando persiste ainda um humor
eufórico e uma necessidade de actividade. Em seguida, pode observar-se uma
associação de humor depressivo com excitação, duma inibição da vontade com uma
fuga de ideias. Estas fases de transição seriam, em geral, duma duração muito breve,
por vezes com oscilações frequentes e súbitas.
CONCEITO DE MANIA DISFÓRICA
Desde sempre foi reconhecido que o quadro de mania podia assumir diversas
apresentações clínicas. A descrição do síndrome maníaco como sendo constituído por
elação do humor e euforia é um estereótipo. Sintomas como a labilidade afectiva, a
irritabilidade, explosões de cólera, ansiedade e depressão podem associar-se a outras
características do síndrome maníaco. Estes quadros são, indiferentemente,
designados por Estados Mistos, Mania Mista, Mania Disfórica, ou, ainda, na literatura
anglo-saxónica, por Mania Depressiva (os aspectos disfóricos do síndrome maníaco
incluem a depressão, a ansiedade e a irritabilidade e como tal a sua ocorrência implica
um estado no qual a mania e a depressão não estão em polos opostos. Mas é
relevante compreender que a vivência do espaço, tempo e de si mesmo e dos outros,
de um doente em mania disfórica são muito diferente daqueles em Mania eufórica. As
diferenças foram estudados por autores como Binswanger e incluem:
Tempo: o doente maníaco disfórico sente-se limitado no movimento e
frustração pela incapacidade de se exercer; o doente maníaco eufórico move-se de
forma livre sem frustração – não tem um projeto existencial. Binswanger define ainda
um estado de atomização do tempo presente que ocorre nos estados maníacos mais
graves a que denominou “presentificação” no qual o tempo deixa de ser experienciado
como uma sequencia e passa a ser uma sucessão de momentos.
 Self: em ambas as forma não existe um projecto dito “existencial” uma vez que
novos projetos autóctones parecem ao sujeito ora estimulantes ora imediatamente
acessíveis. Porém nesta ascensão, escreve Binswanger, o doente acaba por “subir tão
alto que não é possível voltar, perdendo-se em precipícios montanhosos.. demasiado
alto.. demasiado longe”
Espaço: na mania eufórica é claro, cheio de luz, acolhedor e aberto enquanto
na mania disfórica é encerrado, pontiagudo e semelhante a um campo de batalha
Interpessoal: na mania eufórica há uma exaltação de si mas orgiástica com o
mundo enquanto na mania disfórica se associa a um encerramento do Outro. A
sincronização falha em ambas as formas da mania mas é experienciada com
sofrimento apenas nas formas disfóricas.

CONCEITO DE DEPRESSÃO MISTA

Até 2000 os artigos dedicados ao problema das depressões mistas eram
escassos porém reconheciam-se variadas formas de episódios depressivas que
dificilmente se encaixam no conceito unitário de depressão. De facto: (1) depressões
intensamente agitadas foram consideradas por Koukopoulos e Koukopoulos (1999)
como formas clínicas de estados bipolares mistos e (2) Akiskal e cols. tinham descrito
em 1987 estados mistos ambulatórios em doentes com Bipolar Tipo II nos quais o
estado depressivo, sendo de moderada intensidade, era acompanhado de uma
intensa ativação que se exprimia pela expressão de sofrimento, tensão irritável,
labilidade afectiva, agitação psicomotora num fundo de inibição, fadiga acentuada com
pressão de ideias e pensamentos acelerados, excitação sexual intensa, ansiedade
flutuante por vezes com ataques de pânico, e, ainda em alguns casos ideação suicida.
Os estados depressivos mistos definidos pela combinação de depressão major
com sintomas maníacos ou hipomaníacos geralmente não eufóricos e
subsindromáticos pode surgir quer na doença Bipolar I quer na Bipolar II de acordo
com as investigações de Benazzi e Akiskal. Estes estados podem manifestar-se no
decurso de uma perturbação depressiva o que sugere uma situação do espectro da
doença bipolar como mais adiante será descrito. Os estados depressivos mistos
podem surgir espontaneamente durante um episódio depressivo mas são por vezes
desencadeados pelo próprio tratamento antidepressivos. Num estudo recente de
Truman CJ e cols (2007) ficou claramente demonstrado que os antidepressivos estão
associados com um risco potencial da emergência de sintomas
hipomaníacos/maníacos particularmente em doentes bipolares com uma doença ainda
de curta duração, ou ainda, em doentes com vários antidepressivos no passado e/ou
experiência de “viragens” do humor pelo menos com um antidepressivo. Outros
factores que podem precipitar a depressão mista referem-se ao abuso de álcool e
drogas, dado este verificado há cerca de trinta anos por Himmelhoch e colaboradores
(1976). Muitos doentes de forma aguda ou sub-aguda desenvolvem uma estado
depressivo associado a energia aumentada, inquietação e hiperactividade motoras,
grave ansiedade, sintomas hipomaníacos com irritabilidade, tensão ansiosa e
hipersexualidade.

11
O PAPEL DO TEMPERAMENTO NOS ESTADOS MISTOS
Akiskal (1992, 1999) coloca a Tabela 10
hipótese de que a extensa variabilidade
clínica dos estados mistos resulte da Compreensão com base no
interação de estados afectivos com o tipo Temperamento
de temperamento subjacente. Sendo o Mania Depressiva Mania = Temperamento
temperamento um traço estável, dissociado depressivo + mania
Mania Disfórica = Temperamento irritável +
dos eventos transitórios, é parte do mania
funcionamento habitual e prolongado de Estado Misto Depressivo = Temperamento
cada pessoa. Os estados mistos refletiriam hipertímico + depressão
um temperamento de base em oposição Estado Misto Lábil = Temperamento
ciclotímico + depressão
com o estado atual do humor. Por exemplo,
a mania depressiva resultaria duma combinação do temperamento depressivo com um
estado maníaco; a mania disfórica da combinação dum temperamento irritável com um
estado de humor maníaco; o estado misto depressivo da combinação dum
temperamento hipertímico com um estado de humor depressivo; um estado misto lábil
a mistura dum temperamento ciclotímico com um estado depressivo (detalhe na
Tabela 10).

NOSOLOGIA
Subtipos categorias de doença Bipolar
Com base no (1) tipo de episódios e (2) intensidade dos sintomas, a
Perturbação Bipolar é, no sistema de classificação americano (DSM), dividida em três
categorias:
Perturbação Bipolar do Tipo I: quando episódios depressivos major se
alternam em tempos distintos com episódios maníacos bem caracterizados.
Perturbação Bipolar do Tipo II: quando episódios depressivos major alternam
com episódios hipomaníacos.
Ciclotimia: a hipomania alterna com episódios moderados de Depressão (que
não preenchem os critérios para Depressão Major)
Além das categorias referidas acima, a Perturbação Bipolar inclui outras
variantes sindromáticas, como os episódios com características mistas, em que se
verifica a concomitância de sintomas depressivos e maníacos ou hipomaníacos no
mesmo episódio, cujo significado clínico e terapêutico é importante salientar. Entre as
variantes evolutivas, tem marcada importância clínica e terapêutica a Perturbação
Bipolar com evolução em Ciclos Rápidos, caracterizada pela existência de 4 ou mais
episódios por ano. O abuso e dependência de substâncias, álcool e outras drogas, é
muito superior no doente bipolar do que na população em geral, o que piora o
prognóstico desta doença.
Perturbação Bipolar do Tipo I
Este tipo pode ter início na adolescência e, em especial, ocorre entre os 20 e
os 30 anos. O primeiro episódio pode ser maníaco, depressivo ou misto. Um dos
modos de início pode ser um episódio de depressão com anergia e hipersómnia de
algumas semanas ou meses de duração até ao aparecimento do primeiro episódio
maníaco. Dados epidemiológicos relevantes:
• Distribuição por sexos – 1:1 mas os homens apresentam maior número de
episódios maníacos e as mulheres de um maior número de episódios depressivos
e mistos.
• Idade: os episódios maníacos predominam na juventude e os depressivos anos
mais tarde (revisão de Akiskal, 2001).
• Progressão: tendência para um aumento de frequência dos episódios à medida
que a doença progride e os episódios livres de sintomas tendem a tornar-se mais
curtos.
• Cronicidade: 7% a 14% dos doentes têm um curso crónico.
• Deterioração: os défices neurocognitivos medidos por testes neuropsicológicos
são frequentes na Perturbação Bipolar, quer durante os episódios maníacos ou
depressivos, quer nas fases eutímicas. Os domínios cognitivos diminuídos mais
consistentemente verificados são a função executiva, a atenção e a memória
verbal (Martinez-Aran et al , 2004).

Perturbação Bipolar do Tipo II

O primeiro episódio tem Tabela 11

geralmente uma polaridade Curso Instável e tumultuoso

depressiva, frequentemente com Tendência para não responder aos antidepressivos
características atípicas e, no seu Viragens para estados excitados com mistura de
sintomas depressivos, ansiosos e hipomaníacos
acompanhamento a longo prazo (geralmente com irritabilidade)
observam-se características Aumento da desregulação afectiva subjacente
particulares (Tabela 11). Um dos Estados hipomaníacos, mistos ou ciclotímicos
fatos mais problemáticos é a Sofrimento e incompreensão por parte dos outros
prescrição de antidepressivos em monoterapia, escolha mais frequente no contexto de
um episódio depressivo inaugural. Se este doente estiver mal diagnosticado ou, como
frequentemente, ainda não diagnosticado, pode iniciar neste gesto terapêutico um
curso tumultuoso, marcado pela instabilidade e ciclicidade dos episódios de humor.
Estes doentes muitas vezes são resistentes à terapêutica com antidepressivos e
arrastam a sintomatologia depressiva por longos períodos.
Conceito de Ciclos Rápidos
O curso da doença com ciclos rápidos é definido pela presença de quatro
episódios por ano (mania, hipomania ou depressão). Esta variante manifesta-se mais
frequentemente nos doentes com Bipolar Tipo I, podendo também verificar-se nos
Bipolares II. Estes doentes tem muito poucos intervalos livres de sintomas e esta
variante da doença é muito devastadora para o doente e para a família. A variante de
ciclos rápidos ocorre em 13% a 56% dos doentes Bipolares, dependendo do estudo,
e, tem maior incidência nas mulheres (Kilzieh e cols., 1999). Os cicladores rápidos são
um subgrupo de doentes bipolares difíceis de estabilizar e a exigência que colocam ao
médico leva-os algumas vezes a modificar muito rapidamente a medicação e a utilizar
um excesso de antidepressivos.

Conceptualização das Perturbações Afectivas enquanto espectro

Os limites categoriais entre
Doença Unipolar e Doença Bipolar são
ainda um tema controverso na literatura.
Kraepelin no final do séc.XIX (1899) após
estudos clínicos baseados na observação
longitudinal de doentes e em dados da
história familiar concebeu um contínuo
entre os estados maníacos e depressivos.
Encontramos já em Kraepelin variantes
clínicas intermédias conceptualizadas
como sendo a expressão de um mesmo
processo mórbido em que se associavam
factores comuns de temperamento e
genético-familiares. Na grande categoria
diagnóstica de Kraepelin (maníaco-
depressiva) incluíam-se o que hoje se
designa por Bipolar I, Bipolar II, Ciclotímia
e muitas das depressões recorrentes. A
posição unitária de Kraepelin só foi
controvertida já na segunda metade do
séc. XX em que foi então substituída pela
dicotomia unipolar-bipolar.
Efetivamente, foi no decurso da
década de 60 que surge a proposta de
que a perturbação depressiva em cujo Bipolar Tipo III
curso não se observam episódios
maníacos ou hipomaníacos (Doença
Unipolar) seja uma doença distinta da que Bipolar Tipo III e depressão ligeira em doentes com abuso
se manifesta por episódios depressivos
com início precoce e que alternam com
episódios maníacos ou hipomaníacos
(Doença Bipolar). Esta distinção foi
baseada nos trabalhos independentes de
vários investigadores: Karl Leonhard em Bipolar Tipo IV misturam-se
1957, Jules Angst em 1966, Carlo Perris
em 1966, e de George Winokur, Paula
Clayton e Theodore Reich em 1969. A
distinção baseava-se em dados de
natureza epidemiológica e genética, sendo a principal diferença entre as duas doenças
afectivas a maior prevalência de doença afectiva, especialmente bipolar nos familiares
Tabela 3
Espectro Bipolar (Akiskal e Pinto 1999)
Perturbação Quadro clínicos compatíveis com patologia
Bipolar 1/2 esquízicas e afectivas
Episódios maníacos com ou sem
Perturbação depressão major. Sintomas psicóticos
Bipolar Tipo I frequentes incluindo formas incongruentes
com o humor e/ou esquizobipolares
Perturbação
Bipolar Tipo I e Hipomania Prolongada
1/2
O fenotipo mais comum é o de depressões
major recorrentes com hipomania
Perturbação
Bipolar Tipo II
espontânea. Os dados actuais indicam que
a duração média dos episódios
hipomaníacos é de 2 dias
Perturbação Episódios depressivos major sobrepostos a
Bipolar II e 1/2 um temperamento ciclotímico ou a traços
(Depressão de labilidade do humor (~Perturb.
Personalidade Borderline
Ciclotímica)
Hipomania evidente pela 1ª vez com
Perturbação
antidepressivos ou outros tratamentos
somáticos (fototerapia, privação do sono,
ECT). Os episódios hipomaníacos são
breves e com baixo índice de recorrência
Perturbação Períodos de excitação hipomaníaca com
1/2 de álcool e substâncias
Nestes doentes que tem um temperamento
de base hipertímico o episódio depressivo
inicial é geralmente hipersómnico - inibido
(frequentemente tardio >50 anos). Os
Perturbação
traços do temperamento hipertímico
com os sintomas depressivos
produzindo estados mistos, em que o
humor depressivo se associa à inquietação
motora, à pressão de ideias e à
hipersexualidade. Estes doentes tendem
para a destabilização com antidepressivos.
dos doentes com doença bipolar. Na Tabela 12 podemos observar esta distinção
sumarizada (adaptado de Akiskal, 2001)
Apesar do valor científico e clínico desta distinção dados recentes,
epidemiológicos, clínicos e de resposta ao tratamento, apontam no sentido de que a
discriminação unipolar/bipolar se poderá fazer nos casos extremos, mas que existem
grandes áreas de sobreposição entre as duas entidades, isto é, que existe um elevado
número de depressões que são “pseudo-unipolares”. Estas entidades clínicas são
conceptualizadas no conceito de espectro da doença bipolar onde se incluem uma
elevada percentagem de casos observáveis na clínica. Podemos concluir que a
utilização duma distinção unipolar/bipolar deixará de fora muitas perturbações do
humor que se situam entre as duas formas extremas.
A demonstração da existência de elementos de polaridade oposta (bipolares)
no decurso de muitas depressões classificadas como unipolares decorre de
observações clínicas sistemáticas que vêm sendo relatadas na literatura desde os
autores clássicos. Um dos primeiros autores a descrever a existência de episódios
hipomaníacos muito breves no decurso duma depressão foi Angst em 1995. Estes
episódios tinham uma duração inferior a 4 dias que é o limiar estabelecido no DSM-IV
para se considerar a presença de hipomania. A segunda linha de argumentos a favor
da existência de bipolaridade “camuflada” nas depressões de apresentação unipolar,
decorre do conhecimento que hoje temos, a partir de estudos prospectivos, de que
entre 10 a 20% dos doentes depressivos irão desenvolver posteriormente episódios
hipomaníacos ou maníacos em média 9 anos depois do primeiro episódio depressivo
(Dunner DL e cols., 1976, Rao A.V.e cols., 1977; Strober M. E cols.,1982; Akiskal H.S.
e cols.,1983; Akiskal H.S., e cols., 1995, Judd e cols. 2002). Um terceiro tipo de
argumentos a favor da existência dum espectro de perturbações Bipolares decorre dos
estudos genéticos, nos quais se verifica o aparecimento de doentes “unipolares” nos
familiares de doentes bipolares ou ainda história de doença bipolar em familiares de 1º
grau de doentes com depressão (Smeraldi E., e cols.,1977; Gershon E.S.e cols., 1982;
Tsuang M.T.e cols., 1985). Com base neste tipo de argumentos e em dados de
investigação clínica, Akiskal e cols. (2001) argumentam que são geneticamente
“bipolares” os descendentes dos doentes bipolares mesmo que o seu fenótipo seja
unipolar.
O conceito de espectro da doença Bipolar é relevante na prática clínica não
apenas para o diagnóstico precoce da doença Bipolar numa fase inicial das suas
manifestações, como para a implementação duma estratégia de tratamento mais
adequada.
Em 1999 Akiskal e Pinto desenvolvem uma categorização clínica e uma
proposta de classificação do quadros clínicos que poderiam ser incluídos do espectro
das perturbações bipolares. Esta proposta, em fase de validação tem utilidade clínica
pois permite uma maior sensibilização para os quadros subclínicos e para aspectos da
bipolaridade mascaradas por traços de personalidade, por consumo de substâncias ou
álcool.

15
INVESTIGAÇÃO TRANSLACIONAL NA PERTURBAÇÃO BIPOLAR
DADOS DA GENÉTICA
Nos últimos 40 anos ocorreram avanços importantes na determinação da
fisiopatologia e patofisiologia da doença bipolar. Estudos em gémeos mostram que
existe uma propensão 7x superior se existirem familiares em 1º grau com a doença.
Porém, apesar de inúmeros esforços a Perturbação Bipolar continua sem marcadores
genéticos objetivos e cada vez mais se acredita que tal se deve à dependência de
centenas de milhares de alelos responsáveis pelo risco genético.
Existem inúmeros genome-wide association studies (GWAS) que mostram
genes candidatos como o ANK3 (Anquirina G) e o CACNA1C (subunidade do canal de
cálcio dependente de voltagem tipo-L) (Ferreira et al, 2008, Sklar et al 2011). Estes
dados parecem ser consistentes com a supressão de ambas as proteínas para que
codificam em ratos expostos ao lítio. Infelizmente novos dados confundentes surgiram
sugerindo aspectos genéticos semelhantes entre a doença bipolar e a esquizofrenia
(notícias NIMH, 2009). Outros genes implicados incluem a cinase do di-acetilglicerol
(DGKH), a cinase da sintetase do glicogénio 3beta (Post t al 2003) e o gene CLOCK
(Roybal et al, 2007). Parecem contribuir para a regulação do ritmo circadiano e
também sofrerem modelação com o tratamento do lítio.
Parecem estar ainda relacionada a diminuição dos níveis de expressão dos
genes relacionados com os oligodendrócitos e mielina (Aston 2005). Parece suportar a
hipótese de uma comunicação interneuronal deficiente por alteração da eficácia do
impulso (justificando as perturbações do pensamento observadas nos pacientes e em
seus familiares). As alterações da mielinização ocorrem também na esquizofrenia e na
depressão.

ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS E NEUROANATÓMICOS

Estudos neuroanatómicos com técnicas funcionais têm mostrado vários
substratos neuronais da doença bipolar embora as bases neurofisiológicas estejam
por descobrir. Estudos relacionados com substância cinzenta mostram: perda de
substância cinzenta global (Brambilla et al, 2001), diminuição do volume do córtex pré-
frontal (Lopez-Larson et al, 2002), diminuição do volume amigdalino em adolescentes
e aumento em adultos (Delbello et al, 2004; Caetano et al, 2004). Outros apontam
para lesões hiperintensas na substância branca (Breeze et al, 2003) em especial no
sexo feminino, em admissões múltiplas e se existir um mau outcome a longo prazo
(Monkul et al, 2005). O sistema ventricular também parece ter alterações em especial
o aumento do volume do III ventrículo e ventrículos laterais. O aumento do ventrículo
lateral direito é a alteração mais consistentemente replicada e associa-se como
número de episódios e a gravidade da doença. A diminuição do volume da amígdala e
o alargamento do volume do hipocampo (Strakowski et al 1999, Brambilla 2003)
Parecem existir alterações neurofisiológicas específicas em doentes com
doença bipolar como uma hipoactividade ou hiperactividade em regiões específicas
substância cinzenta, em particular ativação anómala do sistema límbico (Houenou,
2011). O hipocampo foi apontado diversas vezes como alterado na doença bipolar
(Konradi, 2011) e a terapêutica com estabilizadores de humor mostrou aumentar a
proteína Bcl-2 no córtex frontal e no hipocampo do cérebro do rato (Chen 1999). A

16
hipótese de lesão neuronal, quer por mecanismos envolvendo stressores, factores
imunes ou factores oxidativos, parece consistente com a concepção atual da doença
bipolar enquanto estado neurodegenerativo. Post et al sustenta que quanto mais
episódios ocorrerem menor será o nível de funcionamento social e ocupacional. Desta
forma muitos dos tratamentos atuais são considerados eficazes na melhoria da
neuroplasticidade e sobrevivência celular - exemplo disso é o aumento do volume de
substância cinzenta no Cortex Pre-frontral ventral em pacientes medicados
independentemente da idade (Blumberg et al, 2006).

DISFUNÇÃO COGNITIVA
Os doentes com Perturbação Bipolar parecem ter alterações da cognição
durantes as fases agudas da doença incluindo a atenção (75% dos pacientes),
funções executivas, aprendizagem e memória e velocidade psicomotora (Martinez-
Aran et al 2000; Bearden et al 2001; Quraishi et Al 2002). Todavia mesmo durante as
fases eutímicas os doentes com Perturbação Bipolar I apresentam pior performance
na aprendizagem verbal, funções executivas e coordenação executiva (Monks et al,
2004). Estes dados foram consistentes com variados estudos que também
encontraram alterações da atenção, funções executivas e memória declarativa
(Marinez-Arán 2004). A disfunção cognitiva parece significativamente relacionada
com o nível de morbilidade, em especial o número de episódios (Scott J, 2000) e uma
maior duração da doença e sintomas psicóticas prévios (Martinez-Arán, 2004).
Também existe relação entre o insight para os défices cognitivos com a cronicidade
dos défices e idade mais precoce com o primeiro episódio (Martinez-Aran A, Vieta et al
2005). Quando se tentou correlacionar dados neuroanatómicos com a disfunção
cognitiva encontrou-se correspondência entre a alteração da memória e alterações da
perfusão temporal e frontal anterior e entre a alteração das funções executivas e o
aumento da perfusão da região temporal medial (A. Bernabarre, Vieta E 2005). Parte
dos efeitos deletérios na função neurocognitiva que eram atribuíveis ao lítio estão hoje
mais correlacionados com a doença em si (López-Jaramillo C 2010). Todavia os dados
que atualmente possuímos apontam para a possibilidade de a Perturbação bipolar se
associar a um estado neurodegenerativo, faltam ainda estudos conclusivos nesta
matéria.

17
Tratamento da Doença bipolar
Generalidades
O tratamento da doença bipolar é complexo pois existem (1) variadas formas e
episódios sem tratamentos uniformemente eficazes para todos estes; (2) fatores
confundentes e patologias fronteira com dificuldades no diagnóstico diferencial (ex.
perturbação depressiva major e perturbações de ansiedade) e (3) dificuldades na
adesão ao tratamento. Assim devem ser desenvolvidos todos os esforços possíveis
para clarificar a natureza dos sintomas e o seu agrupamento bem como ajustar a
terapêutica uma vez estes se alterem e promover ativamente a adesão ao tratamento.
É particularmente difícil avaliar a resposta ao tratamento uma vez que não é suficiente
avaliar os períodos sintomáticos/assintomáticos e devemos atender a variáveis bem
mais difíceis de estimar. É desejável obter e manter controlo de sintomas e prevenir o
suicídio muitas vezes é necessário a opção de nunca descontinuar o tratamento (um
estudo mostrou recorrência de 72% aos 4 anos após um episódio de mania). Esta
opção surge sobretudo se existirem 2 ou mais episódios maníacos na história do
indivíduo e inclui a conspecção de que a doença bipolar é progressiva e condiciona
neurodegeneração.
É ainda relevante ao psiquiatra que segue um doente bipolar estar atento aos
efeitos secundários a curto e longo prazo da maioria dos fármacos disponíveis. Devem
ser integrados no tratamento e o paciente deve ser ouvido quanto à importância
relativa de cada um. Por exemplo, o hipotiroidismo iatrogénico induzido pelo lítio é
muitas vezes responsável pelo surgimento de sintomas depressivos em doentes
anteriormente controlados.
Fármacos mais utilizados na doença bipolar:
Valproato de sódio:
Mecanismo de ação: inibe o catabolismo GABA quer alterando a transcrição
genética, quer modificando o citoesqueleto quer modificando a sinalização intracelular,
em especial a proteína cinase C;
Formulações: valproato de sódio, ácido valpróico e valproato semi-sódico (ou
divalproato). Os primeiros dois estão aprovados para o tratamento da epilepsia e
embora sejam extensamente utilizados na doença bipolar as doses necessárias não
são equivalentes ao valproato semi-sódico (10% maior para a mesma dose).
Indicações: tem uma boa taxa de resposta no episódio maníaco (>50%) e o
NNT é de 2-4; neste tem eficácia semelhante ao lítio e parece ser mais eficaz
naqueles que lhe tenham má resposta (ex. ciclos rápidos). Embora frequentemente
utilizado na fase de manutenção existe pouca evidência científica de que é eficaz na
prevenção de novos episódios. É utilizado frequentemente em associação com
antidepressivos para o tratamento de episódios depressivos em doentes bipolares.
Posologia: pode ser usada dose de carga (normalmente bem tolerada com
exceção da gastrotoxicidade). Níveis plasmáticos inferiores a 55mg/L não se
mostraram mais eficazes que placebo e os níveis de >94mg/dL parecem associar-se a
uma resposta mais robusta. Deve ser descontinuado lentamente.
Interações medicamentosas: tem elevada ligação às proteínas plasmáticas
(e.g. risco em associação com o ácido acetilsalicílico). Inibe o sistema citocromo P450
tendo interações significativas com o metabolismo da clomipramina, lamotrigina,
quetiapina e varfarina. O valproato reduz significativamente os níveis de olanzapina.

18
 Efeitos adversos: irritação gástrica, hiperamoniémia, letargia e confusão (em
especial com doses >750mg/dia); ganho ponderal, tremor e hiperandroginismo. É
hepatotóxico (idiossincrático e dose dependente) e teratogénico.
Lítio
Mecanismo de ação: pouco conhecido embora se mostre reduzir o sódio
intracelular modulando vias dopaminérgicas e serotoninérgicas através da redução da
actividade dos sistemas 2º mensageiro intracelular;
Indicações: está indicado no episódio maníaco moderado a grave (NNT 6) e na
doença bipolar em fase de manutençãoo (reduz o nº e a gravidade dos episódios); A
NICE aceita o seu início após um episódio maníaco grave ou 2 ou mais episódios na
doença Bipolar I e se risco significativo de suicídio na doença Bipolar II; parece ser
mais eficaz na prevenção de episódios depressivos que maníacos; deve ser
considerado nos doentes com comportamentos agressivos/automutilações bem como
no tratamento da psicose induzida por esteroides;
Posologia: deve ser titulado até níveis > 0,4mmol/L sendo que os níveis
óptimos são entre 0,6-0,75 na fase de manutenção e 0,75-1,0 se sintomas maníacos;
os níveis devem ser medidos 12 hora após a dose; a monitorização plasmática deve
ser trimestral com medicação da taxa de filtração glomerular a cada 6 meses; a
descontinuação parece condicionar uma alteração do curso natural da doença com
aumento da taxa de episódios maníacos nos meses após interrupção – não deve ser
iniciado se não se previr necessidade por mais de 3 anos;
Interações medicamentosas: interage com IECAs, tiazidas e Anti-inflamatórios
não esteroides sendo que as interações podem ocorrer imediatamente ou apenas
semanas após ter sido iniciado o seu uso concorrente.
Efeitos adversos: existem efeitos adversos dose dependente (diarreia, tremor,
edema maleolar, ganho ponderal e poliúria; outros efeitos adversos ocorrem com o
uso prolongado e incluem a diabetes insipidus nefrogénica, a lesão renal crónica e o
hipotiroidismo e hipoparatiroidismo;
Antipsicóticos na doença bipolar
São usados, com frequência, variados antipsicóticos nas diferentes fases da
doença bipolar. A tabela 13 resume a aprovação dos diferentes fármacos na Europa:

Tabela 4

Prevenção de
Episódios
novo episódio Prevenção de Tratamento da
Indicação maníacos Episódio
maníaco em Episódio misto episódios excitação
moderados a depressivo major
doentes que depressivos maníaca
graves
responderam

(adultos)
Lítio X X X

Valproato X alguns países alguns países

se ausência de se ausência de
Carbamazepina
resposta ao lítio resposta ao lítio

Lamotrigina X

Risperidona X

Olanzapina X X X

Quetiapina X X X X

Aripiprazole X X X

Ziprasidona X X

Haloperidol X
Antidepressivos na doença bipolar
A utilização continuada de antidepressivos é controversa em pacientes com
doença bipolar pelo risco de ciclagem rápida ou de viragem maníaca. Porém a sua
utilização varia de escola para escola sendo consistente a preferência por SSRI e a
necessidade de associação com estabilizadores de humor ou antipsicóticos.
Aspectos baseados no episódio e na fase
Tratamento do episódio maníaco
- Indicações Gerais
o Parar antidepressivos, psicoestimulantes e álcool
o Excluir causas médicas
- Como 1ª Linha as guidelines CANMAT/ISBD de 2013 escolhem como
monoterapia o lítio, o divalproato, a olanzapina, a risperidona, a quetiapina,
a quetiapina SR, o aripiprazol, a ziprasidona, a asenapina e a paliperidona
LP. Aceitam ainda a terapêutica de combinação (conjunta com lítio ou
divalproato) de risperidona, quetiapina, olanzapina, aripiprazol e asenapina
- É fundamental garantir a compliance do doente fazer medições dos níveis
dos fármacos com limiares terapêutico e tóxico conhecidos.
- Devem ser integrados os efeitos adversos no tratamento (em especial o
aumento de peso, a dislipidémia, a hipertensão e as discinesias tardias)
- Deve ser considerada a associação de uma benzodiazepina na fase inicial
Tratamento de episódio depressivo
- avaliar a segurança e o funcionamento do paciente bem como definir o
setting to tratamento (doentes com franco risco de suicídio devem ser
tratados em unidades de internamento enquanto aqueles que estabelecem
contratos terapêuticos podem iniciar o seu tratamento em ambulatório);
- Como tratamento de 1ª linha encontramos no consenso CANMAT e ISBD
2013 a monoterapia com lítio ou lamotrigina ou quetiapina ou quetiapina
SR. Este grupo aceita ainda a terapia de combinaçãoo (lítio ou divalproato)
com SSRI, modafinil e lamotrigina;
- Atenção particular à lamotrigina pela sua eficácia no tratamento e profilaxia
de episódios depressivos na doença bipolar;
- O uso de antidepressivos na doença bipolar parece acelerar a frequência
dos episódios, diminuir o intervalo entre episódios e aumentar o nº de
episódios mesmo em doentes tratados com estabilizadores de humor e
antipsicóticos. Porém, como indicado nas guidelines, o seu uso criterioso
demonstrou-se eficaz no tratamento do episódio depressivo na doença
bipolar.
Tratamento do episódio maníaco e depressivo com características
mistas
- Neste tratamento considera-se existir primazia dos sintomas maníacos
sobre os depressivos e estes devem ser abordados com vista a
sincronização das diferentes dimensões experienciais e comportamentais
do doente;
- A ziprasidona tem evidência no tratamento do episódio misto tal qual
classificado pelo DSM-IV. A utilização de olanzapina e clozapina tem
também sido advogada como eficaz.

20
 - Uma vez equiparados o humor, a cognição e a motricidade podemos
escolher tratamento específicos anteriormente descritos de acordo com a
natureza do episódio;

Tratamento Perturbação Bipolar em Ciclos Rápidos (P.B.C.R) :

- Esta forma é semelhante ao episódio maníaco mas existe preferência pelo
valproato ou por associações de estabilizador + antipsicótico. De facto, a
definição original de P.B.C.R. seria associada a uma má resposta ao lítio.
- Devem ser evitados os antidepressivos no tratamento das fases
depressivas;
- Deve ser excluída a comorbilidade com o abuso/dependência do álcool e
patologia da tiroide
Tratamento de manutenção para a Perturbação Bipolar
- Vários tratamentos estão disponíveis com diferentes perfis de efeitos
secundários. Uma vez que o tratamento se impõe por longos períodos
estes últimos devem ser geridos criteriosamente, em especial o síndrome
metabólico.
- Como tratamento de 1ª linha as mesmas referências (CANMAT e ISBD)
referem monoterapia com lítio ou lamotrigina ou divalproato ou olanzapina,
ou quetiapina ou aripiprazol
- Para a terapêutica de combinação surge referenciado (lítio ou divalproato
com): quetiapina, risperidona, aripiprazol ou ziprasidona

Terapias não farmacológicas:

Psicoeducação

- Pode ser definida como uma intervenção que educa os doentes e as

famílias sobre a doença com o objectivo de melhorar a evolução a longo-
termo. Objectivos adicionais incluem a aprendizagem de competências para
lidar com os sintomas em colaboração com a equipe terapêutica que
acompanha o doente. Estas intervenções devem ser personalizadas, a
partir do conhecimento que o médico, o doente e a família vão tendo do
padrão de evolução da doença, dos pródromos e factores de risco para as
recaídas e do meio social e ambiental que envolve o doente.
- A psicoeducação pode ser feita dum modo informal pelo médico de forma
individual, no contexto do tratamento clinico ou pode ser feita duma forma
estruturada, individual ou em grupo, com o uso de um manual e guião de
procedimentos, de materiais de apoio escrito, ou em vídeo. Os grupos de
psicoeducação podem ser de dois tipos. Grupos centrados na família do
doente, envolvendo sessões em que sucessivamente é feita: a análise dos
sintomas e sinais da doença, a etiologia dos episódios e o desenvolvimento
de estratégias para prevenção da recaída. O treino da família pode ainda
incluir técnicas de comunicação e treino de resolução de problemas. Há
alguma evidência que este tipo de técnicas beneficie alguns doentes

21
 bipolares mas a evidência como prevenção das recaídas é escassa. Um
segundo tipo psicoeducação em grupo desenvolvida em Barcelona por
Colom e Eduardo Vieta (Colom 2006) inclui 21 sessões semanais de 90m
minutos, feitas por dois psicólogos a grupos de 8 a 12 doentes. São
focadas quatro áreas: consciência da doença, adesão ao tratamento,
detecção precoce dos rodromos das crises e das recorrências, e,
regularidade do estilo de vida. Este metido foi avaliado em estudos em
dupla-ocultação vs placebo, tendo-se revelado com eficácia para a redução
de recaídas em estudos longitudinais de seguimento até 5 anos.

Outras psicoterapias
- Numa revisão sistemática de outras psicoterapias com objectivo de prevenir
as recaídas: terapia cognitivo-comportamental, psicoterapia familiar
verificou-se que não havia evidência de eficácia na prevenção das
recaídas. (Beynon, 2008)

22
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