CONEXINAS

Professora Dra.: Roseneide Aparecida Conde.

Disciplina: Citologia e Genética M2 – SUB2.
Alunos: Amanda Corrêa Finotti, Ana Elisa de F.M.Mundim, Beatriz Cavalcante, Carlos Henrique Dos Santos, Geovanna Aires Silva,
Itamar Fernandes Souza Júnior, Joao Pedro Manduca Ferreira, Júlia Sebba Chater, Luiza Azzi Vaz de Campos, Pedro Arthur Vieira
Morais Arruda, Rafaela da Cunha Decurcio
INTRODUÇÃO
• Transmissão sináptica
entre neurônios.
x 
• Comunicação entre
células.

• Natureza química .

• Natureza elétrica.
INTRODUÇÃO

SINCÍCIO
INTRODUÇÃO

  Conexinas     
Canal     
Junção GAP 
INTRODUÇÃO

• Segmento extracelular.

• Segmento transmembranar.

• Segmento intracelular.
INTRODUÇÃO

• Conexinas • Junções GAP

• Proteínas homólogas que formam os canais • Passagem de íons e pequenas moléculas:

intramembranosos das junções GAP. Na+, K+, Cl-, H+, Ca2+, nucleotídeos,
aminoácidos e açúcares.
• 20 tipos foram identificados no genoma
humano. • Comunicação célula-célula.

• Presente em vertebrados. • Ação rápida e demorada.

• Fenômeno plástico.
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO

• Hemicanais
• Respodem aos estímulos.
• Liberação de ATP, glutamato e
outras moléculas sinalizadoras.
• Regulação do volume celular .
• Resposta ao estresse oxidativo.
 INTRODUÇÃO

• Hemicanais.
• As conexinas diferem: na sequência das alças
intracelulares e dos terminais carboxílicos.
• Propriedades biofísicas que diferenciam os canais: 
    - Permeabilidade. 
    - Condutância.
    - Transporte.
 INTRODUÇÃO

• Nomenclatura: abreviatura Cx seguida do seu pe
so molecular em kDa (Cx43).

• Além da passagem e troca de moléculas

as conexinas também propagam sinais
bioquímicos através de seus diferentes
domínios. 
• Efeito anti-apoptótico mediado por
bisfosfonatos antirreabsortivos ósseos,
estimulação mecânica e hormônio da
paratireoide em células osteoblásticas
2- Transtornos humanos causados pela mutação de conexinas

Mutações em diferentes genes de conexina humana vem sendo relacionadas com doenças genéticas
distintas.
Pontos importantes
• Mutações: Com destaque na Cx26, Cx43 e Cx32
• Grande parte das pesquisas vão se concentrando nessas conexinas
• As tecnologias de sequenciamento continuam a melhorar, o que ajuda na identificação das
conexinopatias
• Presente em várias partes do corpo
Lembrar
• Doenças hereditárias relacionadas a conexinas podem compartilhar o mesmo mecanismo patogênico
• Mutação de conexinas em genes de junções comunicantes expressas no ouvido, olho, coração, pele
e nervos periféricos podem afetar a proliferação de células e a diferenciação dos órgãos
correspondentes
• Pacientes com mutações dominantes não recebem benefícios da terapia gênica
2.1 Mutações na • •É comum mutação no gene GJB2 em humanos
• •Existem portadores que não são afetados
Cx26
• •Grande parte das mutações gera surdez
Surdez não Sindrômica
• Perda parcial ou total da audição
• Afeta 1 em 1000 crianças recém-nascidas
• Perda parcial ou total da função em Cx26 contribuem para a surdez não-sindrômica
Desordens sindrômicas de surdez
• •Muito raras
• Dividas em dois grupos
 Bart-Pumphrey(BPS)
• •Normal ter leuconiquia e espassamentos nas articulações dos dedos
• •Anormalidade da pele se tornam visíveis durante a infância
• •Perda auditiva desde o nascimento
Síndrome de Wohwinkel(VS)
• •Perda auditiva
• •Aparecimento de calos nas palmas das mãos e solas dos pés que aparecem na infância.
• •Ainda com manchas nas partes superiores dos dedos ou joelhos
• •Pode levar a auto-amputação
Ceratodermia palmoplantar com surdez(PPK)
• Perda auditiva
• Pele expessa nas palmas das mãos e solas dos pés
• processo ocorre na infância
O que tem em comum
• •Mutações patogênicas específicas na Cx26
HID
• •Gera pele seca e escamosa
• •Perda auditiva profunda
• •Anormalidades da pele vem desde o nascimento
• •Pode gerar alopecia
KID
• •Perda auditiva
• •Ceratite
• •Queratodermia palmoplantar, eritroqueratodermia e ictiose
• •Alopecia é comum
• •Cerca de 10% de todos os pacientes com KID morrem de complicações sépticas
 Curiosidades
• •Carcinoma das células escamosas em 15% dos pacientes
• •Só uma mutação causadora da HID(Cx-26-D50N) que é a forma mais frequente da KID
• •HID tem a diferença de não ter ceratite
Cx26-D50N

••Pacientes vivem até a vida adulta

••Perda de visão pela ceratite
••Risco de desenvolver carcionamas de células escamosas
PEODDN
• •Nevo epidérmico
• •Segue o desenvolvimento das linha de Blaschko
• •Causa: Mutações somáticas em Cx26
• •Cx26 relacionada com a KID
2.2 – Mutações na Cx30 •A Cx30 é codificada pelo gene GJB6.

causam surdez não- •Mutações nesse gene são menos comuns do

que as mutações no gene GJB2, que codifica a
sindrômica Cx26.
•Os genes que codificam as Cx26 e Cx30
compartilham extensa identidade de sequência,
estão localizados no cromossomo 13 e no lócus
DFNA3/DFNB1
•Assim, também contribuem para surdez não-
sindrômica.  
Relação Cx26 – Cx30
• Foi observado que uma proporção considerável de
pacientes surdos tem apenas um alelo Cx26 mutado, e
alguns casos não têm mutação Cx26.
• Muitos pacientes demonstraram ser heterozigotos
compostos para uma mutação em uma cópia de Cx26 e
uma deleção em uma cópia do gene que codifica Cx30.
Dois pacientes eram homozigotos para a mutação Cx30,
ou seja, não tinham a mutação Cx26 e eram surdos.
• Assim, mutações em Cx30 podem causar surdez
autossômica recessiva por si só, ou surdez em um padrão
de herança digênica associado a Cx26.
Mutações em Cx30 também causam a de Síndrome de Clouston. 

A doença é caracterizada por unhas distróficas espessadas, defeitos no cabelo e, em

alguns casos, tumores écrinos benignos nos pés ou nas mãos.
2.3 –Mutações na Cx30.3
 causam problema de pele
• Mutações no gene GJB4, GJB3 e GJA1que
codificam Cx30.3, Cx31 e a Cx43,
respectivamente, •Cx30.3 causam
eritroqueratodermia simétrica progressiva (EQSP) e
eritroqueratodermia variável (EQV), doenças de pele
que se apresentam no nascimento ou aparece durante
a infância.
• A doença é caracterizada por áreas de hiperceratose,
placas eritematosas com aumento do fluxo sanguíneo
nas superfícies capilares e ceratose palmoplantar.
2.4  Mutações na Cx31 causam surdez
não-sindrômica ou doença de pele

•Mutações na proteína Cx31, codificada pelo gene

GJB3 pode causar surdez não crônica e doença de
pele. 

•Mutações da Cx31 foram primeiramente

encontradas em 2 famílias com perda progressiva da
audição autossômica dominante. 

•3 de 108 pacientes chineses com surdez

autossômica recessiva foram diagnosticados com
mutações no genes GJB2 (13q11.12) e GJB3
(1p35.1) .
•Seus pais, não afetados, eram heterozigotos para
pelo menos um gene mutante Cx26 ou Cx31.

•Uma mutação heterozigótica para a Cx31 foi

encontrada em uma paciente coreana com surdez.
Tal paciente também era heterozigota para a
mutação na Cx26.

•Mutações no gene da Cx31 podem causar surdez

autossômica dominante, ou surdez com padrão de
herança digênica em associação com o gene da
Cx26.

•Da mesma forma, sendo dominância autossômica

recessiva ou herança digênica, mutações na Cx31
podem causar Eritroceratodermia.
2.5  Mutações na CMTX1 é causada por uma mutação no gene GJB1 (Xq13.1) que
codifica a proteína Cx32 é o caso mais comum de CMT.
Cx32 causam
neuropatia É uma neuropatia hereditária que afeta o sistema locomotor e
sensorial periféricos e que afeta 1 a cada 2500 pessoas.
periférica
Causa desmielinização das fibras nervosas do sistema motor e,
consequentemente, redução da velocidade dos impulsos nervosos.

Está relacionada a 400 mutações distintas da Cx32 e é considerada

uma herança dominante ligada ao cromossomo X, sendo mais comum
em homens hemizigotos que em mulheres heterozigotas.

Dentre os sintomas estão a fraqueza e atrofia dos músculos inferiores

da perna, má formação nos pés, perda ou diminuição dos reflexos e
perda de sensibilidade nos membros.
 2.6 Mutações CX40
causam fibrilação atrial
ou paralização 
• Mutações germinativas ou somáticas
heterozigóticas do gene GJA5
• ATFB11 é caracterizada por atividade
elétrica descoordenada nos átrios do
coração, fazendo com que os
batimentos cardíacos se tornem rápidos
e irregulares, além de aumentar o risco
de acidente vascular cerebral e morte
súbita
• As junções comunicantes no miocárdio
atrial contêm predominantemente Cx40
• As mutações Cx40 também podem
contribuir com a paralisação atrial familiar
(ATRST1)
• ATRST1 é uma condição rara caracterizada
pela ausência de atividade elétrica e
mecânica nos átrios que pode ser
persistente ou transitória, bem como difusa
ou parcial. Cerca de metade dos pacientes
apresenta síncope
• subunidade alfa 5 do canal dependente de
voltagem de sódio
2.7 Mutações Cx43 causam
distúrbios de
desenvolvimento ou
doenças de pele
• Mutações do gene GJA1 
• A maioria das mutações causa
displasia oculodentodigital
autossômica dominante (ODDD)
• Em casos excepcionais, os
pacientes também podem ter
ceratodermia palmoplantar
• displasia craniometafisária
autossômica recessiva (CMDR) 
• espessamento progressivo dos ossos
do crânio e anormalidades nas
extremidades dos ossos longos dos
membros
• As características oculares, digitais
ou dentárias típicas de ODDD estão
ausentes em pacientes CMDR 
• As mutações Cx43 também podem
estar ligadas a distúrbios
epidérmicos, como ceratodermia
palmoplantar e alopecia congênita-
1 
• PPKCA1 é um distúrbio
autossômico dominante raro
caracterizado por hiperqueratose
grave, alopecia congênita e
leuconíquia
• mutações em Cx43 também podem causar eritroceratodermia variabilis e
progressiva (EKVP)
• No EKVP associado a Cx43, os pacientes apresentavam duas
características adicionais, lúnulas brancas proeminentes e escurecimento
periorificial, que não haviam sido relatados anteriormente nos casos
relacionados a Cx30.3 e Cx31.
2.8 - Mutações Cx46 causam •. Mutações no gene GJA3, codificador da
catarata: Cx46, são causadoras da catarata congênita do
tipo autossômica dominante.
•Essa doença se manifesta em uma idade média
de 5 anos.
•Pode ser do tipo zonular pulverulento, polar
posterior, coraliforme nuclear, nuclear
embrionário e tipo Coppock.
•Muitos pacientes necessitam de cirurgia de
correção de catarata na infância.
  
2.10 - Mutações Cx50
causam catarata

• Gene GJA8 Cx50 – catarata autossômica

dominante
• Congênitos, zonulares pulverulentos,
nucleares progressivos, nucleares
pulverulenta, nuclear estrelada, nuclear total,
total e subcapsular posterior
• Associados com a microcórnea 
• Observadas no nascimento ou infância 
3 – Consequências  funcionais das mutações das conexinas

• Ênfase nas consequências

funcionais associada a Cx26
• Maior frequência 
• Surdez não sindrômica sem patologia 
cutânea
 2.9 - Mutações Cx47 causam
leucodistrofia, paraplegia
espática ou linfedema
• Leucodistrofia Hipomielinizante-2:

• Doença autossômica recessiva causada pela mutação

do gene GJC2, responsável pela codificação da
Cx47.

•
Caracteriza-se por nistagmo de início precoce,
 

desenvolvimento motor atrasado, espasticidade

progressiva, ataxia e, principalmente, leucodistrofia difusa.

• A proteína Cx47 está envolvida na comunicação

intercelular entre astrócitos e oligodendrócitos, sendo
essencial no processo de mielinização normal.
 - Paraplegia espática tipo 44:

• É uma forma rara de paraplegia espática hereditária.

• Apresenta uma perda parcial da função da conexina 47, por isso é caracterizada
por um fenótipo mais leve, comparado a Leucodistrofia Hipomielinizante-2.

• Não há a presença de nistagmo, a paraplegia estática se inicia tardiamente, de

forma lenta e progressiva, associada a ataxia leve, disartria, dismetria e
comprometimento cognitivo leve.
Linfedema hereditário tipo IC:
• Ocorre por meio de mutações autossômicas dominantes na Cx47.

• É causado por defeitos anatômicos ou funcionais no sistema linfático, resultando em inchaço crônico.

• Pode ocasionar alterações nas unhas e na pele, como displasia ungueal ou papilomatose.

• Normalmente, inicia-se no nascimento ou no começo da infância , podendo se desenvolver mais tarde

também.

• O inchaço ocorre com mais frequência nas pernas, mas também se manifesta no tronco, face, braços e
genitália.
 3.1. Mutações de perda de função
Surdez não-sindrômica: 
• A maioria das mutações recessivas de Cx26 para surdez
não- sindrômica sugere uma perda total da função da junção
comunicante e/ou hemicanal, produzindo perda auditiva. 
• Na cóclea, o Cx26 é expresso nas células de suporte do órgão de Corti
que rodeiam as células ciliadas sensoriais e na parede lateral que contém
a estria vascular.
•  A estria vascular produz endolinfa e gera o potencial endococlear, que é
importante para a transdução sonora pelas células ciliadas. 
• As junções comunicantes Cx26 são mais propensas a transferir
nutrientes e moléculas sinalizadoras, que, por sua vez, ajudam a manter
a integridade epitelial sensorial e a função das células ciliadas.
 3.2. Mutacões de ganho de função
Síndrome de queratoderma palmoplantar- surdez:

• Dois ganhos de função surgiram em mutações de Cx26 que causam QPP e surdez: a formação de
hemicanais heteroméricos ativos com Cx43 e inibição trans dominante de canais de junção em gap
formados por outros conexinas queratinócitas.

• A coexpressão de Cx43 com qualquer um dos mutantes Cx26 mostrou um aumento significativo
na atividade do hemicanal em comparação com Cx43 sozinho. 

Síndrome de KID:

• A causa da patogênese causada por mutações Cx26 dominantes ligadas à síndrome KID é pensada
como sendo devida à formação de hemicanais disfuncionais. 

• A disfunção dos hemicanais Cx26 mutantes é um ganho de função comum, visto para todas as
mutações KID conhecidas, com uma exceção: a mutação Cx26-S17F.

•  Ao contrário das mutações QPP, várias das mutações Cx26 KID também podem formar canais de
junção em gap funcionais. 
3.3 - Unificando temas em distúrbios congênitos de
conexina

• Muitas, se não a maioria, das mutações dominantes de

conexinas associadas à doenças genéticas humanas adquirem
consistentemente um ganho único de atividades funcionais

• 11 das 28 conxinopatias são doenças de pele causadas por

mutações em cinco genes diferentes de conexinas 

• No caso do Cx26, o aumento da atividade hemicanal tem sido

ligado a mutação que causam a síndrome do KID e, mais
recentemente, PPK
• Mutações Cx30 associadas à Síndrome de Clouston mostram que o aumento da função
hemicanal contribui para essa doença de pele 

• A Síndrome de Clouston é uma doença genética rara que afeta o desenvolvimento dos
tecidos ectodermicos. Alguns sintomas incluem pele seca e grossa na face e mãos,
ausência de cabelo, anomalias dentárias , sudorese reduzida ou ausente e defeitos na
audição
• A acumulação de evidencias sugere que os hemicanais desregulados podem desempenhar
um papel patogênico em alguns dos distúrbios cutâneos da conexina

• Taxas mais altas de vazamento de ATP foram medidas em células que expressam as
conexinas mutantes do que em controles, o que implica que  a liberação de ATP mediada
por hemicanal pode contribuir para a Síndrome de Clouston 

• O suporte adicional para as hemicanais aberrantes veio da análise de uma mutação Cx43
ligada ao PPKCA1, visto que a expressão do mutante resultou em aumento da corrente
da membrana celular interna, influxo de Ca2+ e morte celular

• Fato é que o ganho de função mais consistente é a formação de hemicanais desregulados

4 – PANNEXINAS 

• Três pannexinas diferentes são expressas em

tecidos humanos: PANX1, PANX2 e PANX3 

• As pannexinas podem formar canais que

conectam o citoplasma ao espaço extracelular,
devido a formação de conjuntos polipeptídicos
oligômerios que são traficados para a membrana
plasmática 

• As pannexinas não fazem junção gap devido à

glicolisação 
• A glicolisacão das pannexinas pode ter um papel importante em sua função e regulação. A
glicolisacão pode afetar a atividade das pannexinas e sua capacidade de formar canais que
permitem a passagem de íons e moléculas através da membrana celular

• Além disso, a glicolisacão das pannexinas pode estar envolvida em processos patológicos,
como a inflamação e a lesão cerebral traumática. Por exemplo, a glicolisacão das pannexinas
pode ser aumentada em condições de inflamação, o que pode levar a um aumento da
permeabilidade da membrana celular e a uma resposta inflamatória exacerbada.

• Doenças cardiovasculares, inflamação, câncer e neuropatias são algumas patologias que

podem estar relacionadas às pannexinas (podem ser esperadas mutações deletérias no gene
pannexina, devido à sua ampla expressão nos tecidos e órgãos)
 Referências
• 930363c473e2a287294f8cd4aa78cfa36e0e48b1.gif
• oculodentodigital-syndrome-odd.jpg
• (PORTUGUES) 2.1.1 What is AFib_video+card_1x1_0_0_0.png
• c0270696-palmoplantar-keratoderma-science-photo-library-high_pt.jpg
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/67535889
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68017488
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68007645
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/67563160
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68056266
• NISHIYAMA, Fulviana Silva. Frequência mutacional do gene GJB1 (Cx32) na população brasileira da doença de
Charcot-Marie-Tooth. 2011. Tese de Doutorado. Universidade de São Paulo.