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Bases Patolgicas

Bibliografia: Bogliolo Patologia, Geraldo Brasileiro Filho, Oitava Edio.

Adaptao, Dano e Morte Celular

Etiologia ou Causa
Intrnsicos ou Genticos Adquiridos: Infeccioso, Nutricional, Qumico, Fsico.

Patogenia
Sequncia de eventos da resposta das clulas ou tecidos ao agente etiolgico at a expresso final da doena. Exemplo: Fibrose Cstica: Conhecer o Gene defeituoso, seu Produto, eventos Bioqumicos, Imunolgicos e Morfolgicos que levam a formao dos cistos e a fibrose pulmonar e pancretica. Importante para implementao de tratamentos em diferentes pontos da sequncia.

Alteraes Morfolgicas
Alteraes Estruturais nas clulas ou tecidos que so Caractersticos da Doena e o que se baseia a Patologia Tradicional para obteno do Diagnstico. Recentemente com o conhecimento das limitaes desta abordagem expandimos para abordagens Moleculares Biolgicas e Imunolgicas. Isto se torna mais evidente nos tumores Mamrios e dos Linfcitos.

Desordens Funcionais e Manifestaes Clnicas


As Alteraes Morfolgicas influenciam na Funo dos rgos e determinam suas Manifestaes Clnicas, Curso e Prognstico de uma doena.

Adaptaes Celulares Fisiolgicas


Preserva a viabilidade das clulas. Hiperplasia, Hipertrofia e Atrofia.

Leso Celular
At certo ponto reversvel, aps Morte Celular Morte Celular evento crucial na evoluo da doena Resulta de Isquemia, Infeco, Toxinas e Reaes Imunolgicas

Morte Celular
Necrose: Sempre Patolgica, aps estresses Anormais Apoptose: Programa de Suicdio Controlado internamente. Ex: Embriognese e involuo de rgos responsivos a hormnios ou em casos patolgicos quandoa dano ao DNA celular. O clcio geralmente depositado em locais de morte celular, resultando em Calcificaes Patolgicas.

Alteraes Subcelulares
Exposio a Estmulos Crnicos No h dano celular Pode levar a Deposio Intracelular (protenas, lipdios, carboidratos).

Adaptaes Celulares
Hiperplasia Hipertrofia Atrofia Metaplasia

Hiperplasia
Hiperplasia Fisiolgica Hiperplasia Patolgica

Utero: Ocorre hiperplasia e hipertrofia

Hiperplasia Fisiolgica
Hiperplasia Hormonal: Aumento da Capacidade do tecido. Ex: Mama Feminina Puberdade e tero na Gestao Hiperplasia Compensatria: Aumento na Massa tecidual aps dano ou resseco parcial. Ex: Hepatectomia Parcial e Nefrectomia Unilateral.

Mecanismos de Hiperplasia
Estimulao por Hormnios ou Fatores de Crescimento que fazem as clulas teciduais se multiplicarem ou desenvolvimento de novas clulas a partir de clulas tronco da medula ssea.

Hiperplasia Patolgica
Estmulo Excessivo. Ex: Hiperplasia Endometrial(excesso de estrognio), Hiperplasia Prosttica(excesso de andrognio) e Hiperplasia Epitelial Cutneo(HPV). Responde a mecanismos reguladores normais (o que a difere do cncer). solo frtil para proliferao cancerosa.

Hipertrofia
Tecidos que no se dividem sofrem apenas hipertrofia. Hipertrofia Fisiolgica: Msculo Estriado do Corao e Esqueltico, tero na Gestao(hipertrofia e hiperplasia), Mamas na Lactao. causada por um aumento crnico na Carga. Hipertrofia Patolgica: Miocrdio pela HAS.

Mecanismos de Hipertrofia
Induo de Genes, Fatores de Crescimento(IGF-1) e Agentes Vasoativos(angiotensina II). H um Limite da Hipertrofia pelo limite que se excedido pode causar insuficincia.

Atrofia
Reduo no tamanho celular pela perda de substncias. Pode acarretar em Morte Celular. Atrofia Fisiolgica: Atrofia das Mamas e tero aps a menopausa e tero aps o Parto. Atrofia Patolgica: - Desuso: Imobilizao de Membro Fraturado e Osteoporose. - Desnervao: Leso de Medula ssea. - Isquemia: Atrofia Cerebral por Aterosclerose. - Desnutrio: Caquexia. - Presso: Compresso por Tumor.

Mecanismos de Atrofia
Aumento na Degradao de Protenas por Glicocorticides e Fator de Necrose Tumoral(TNF). Aumento nos Lisossomos e Vacolos Autofgicos. Resduos podem persistir: Lipofuscina.

Mecanismos de Metaplasia
Reprogramao das clulas tronco contida nos tecidos ou de clulas mesenquimais indiferenciadas contidas no tecido conjuntivo

Leso e Morte Celular


Reversvel: Reduo de ATP e Edema Irreversvel: Dano Mitocondrial severo e perda da Permeabilidade da Membrana

Morte Celular
Necrose: Dano severo s membranas e digesto citoplasmtica pelos lisossomos com vazamento de componentes celulares Apoptose: Dissoluo Nuclear sem perda total da integridade das membranas

Causas de Leses Celulares


Hipxia: Insuficincia Cardiorrespiratria

Metaplasia
Substituio de um tipo de clula adulta por outra Reversvel Mais comum: Colunar para Escamosa Pulmes: Clulas Colunares Ciliadas por Clulas Escamosas Estratificadas Clculos nos ductos Salivares, Pancreticos ou Biliares: Epitlio Colunar Secretor por Epitlio Escamoso Estratificado No Secretor Pode ocorrer transformao Maligna no epitlio metaplsico CEC de Pulmo(neoplasia maligna mais comum no pulmo) Pode ocorrer o contrrio: Esfago de Barrett- Pode surgir adenocarcinomas nestas reas Miosite Ossificante: Metaplasia ssea no msculo aps fratura.

Mecanismos de Metaplasia
Reprogramao de clulas-tronco dos tecidos ou de clulas mesenquimais indiferenciadas do tecido conjuntivo gerados por citocinas e fatores de crescimento.

Causas de Leses Celulares


Hipxia: Insuficincia Cardiorrespiratria(oxigenao inadequada): Anemia, Intoxicao por Monxido de Carbono ou Detritos(carboxiemoglobina). Isquemia: Perda do suprimento sanguneo, compromete tanto o suprimento de oxignio quanto substratos metablicos(glicose), por isso o dano mais rpido que a hipxia em geral, ex: doena aterosclertica. Fsicos: Queimadura por frio, calor ou eletrecidade. Qumicos: Glicose(DM), sdio(HAS), arsnico, cianeto, lcool, narcticos. Infecciosos: Vrus, bactrias, fungos, parasitas. Imunolgicos: Reao anafiltica Genticos: Sndrome de Down e anemia falciforme Nutricionais: Principal causa de leso celular. Desnutrio e obesidade.

Mecanismos de Leses Celulares


Os mecanismos so complexos e dependem da intensidade e durao do estmulo nocivo. Reduo de ATP(isquemia-hipxia): Fosforilao oxidativa(oxignio-aerbio)-principal via. -Atividade da bomba de sdio da membrana celular levando a acmulo intracelular de sdio, perda de potssio e edema celular. -Aumento na via glicoltica(a outra via de produo do ATP)-glicose ou glicognio(anaerbio) resultando em acmulo de cido ltico(reduo do ph celular) que leva a diminuio da atividade de muitas enzimas. -Atividade na bomba de Clcio: Acmulo intracelular de clcio. -Reduo prolongada ocorre ruptura da sntese proteica e dano irreversvel.

Dano Mitocondrial: Aumento de clcio intracelular e estresse oxidativo leva a formao de poros na membrana mitocondrial que perde prtons(H+) e citocromo c, resultando em Apoptose. Fluxo Intracelular de Clcio: Agentes nocivos levam ao influxo de clcio intracelular ativando vrias enzimas deletreis(ATPases, fosfolipases, proteases e endonucleares(leso de cromatina). Acmulo de Radicais Livres: Produtos reativos do oxignio(o2-,H2o2,OH-). Criadores: - Absoro de energia radiante(R-X, UV). - Metabolismo de substncias qumicas(tetracloreto de carbono). - Metabolismo normal. Removedores: - Antioxidantes: Vitaminas A, C e E. - Protenas de armazenamento: Transferrina e Ferritina. Defeitos na Permeabilidade da Membrana: Os agentes nocivos levam a alterao na permeabilidade das membranas(organelas tambm) o que acarreta em: - Disfuno Mitocondrial: Reduo na sntese de ATP e influxo da clcio o que leva a degradao das membranas(formao de poros e acmulo de cidos graxos). - Anormalidades no citoesqueleto(que ancora as membranas) : Pode levar a ruptura das membranas. - Acmulo de cidos graxos(produtos da degradao dos lipdeos): Funcionam como detergentes de membranas(dissolvem) .

Leso Celular Reversvel e Irreversvel


Incapacidade de reverter o dano mitocondrial(ausncia na formao de ATP). Alteraes profundas na funo da membrana(leso de lisossomos e extravasamento de enzimas celulares destrutivas que danificam o tecido adjacente). No msculo cardaco existe enzimas que podem ser detectadas na circulao(CK-MB, Troponinas), diagnosticando necrose das clulas. Hepatcitos: Transaminases.

Morfologia do Dano e da Necrose


Com mtodos histoqumicos e microscopia eletrnica pode-se detectar alteraes celulares aps minutos ou horas aps a leso e com a microscopia tica ou macroscopia aps horas dias.

Dano Reversvel
Edema Celular e Degenerao Gordurosa(abordado posteriormenete). Edema: Primeira manifestao de leso celular, mais evidente macroscopia que a microscopia atravs da palidez, aumento de turgor e peso do rgo. Ao microscpio pequenos vacolos claros no citoplasma(segmentos distendidos do retculo endoplasmtico) chamado de degenerao vacuolar ou alterao hidrpica.

Necrose
Citoplasma: -Aumento na eosinofilia citoplasmtica -Aparncia vtrea -Vacolos -Calcificaes Ncleo: -Perda da basofilia da cromatina(carilise) -Encolhimento do ncleo e aumento da basofilia(picnose)(condensamento do DNA) -Fragmentao do ncleo picntico(cariorrxis) -Com alguns dias o ncleo desaparece na clula necrtica

Padres Morfolgicos das Clulas Necrticas Necrose de Coagulao:


-Preservao do contorno bsico das clulas -Textura Firme -Ex: Morte por Hipxia exceto cerebral, Infarto do Miocrdio -Necrose Gangrenosa:Necrose de Coagulao no Membro Inferior por reduo do aporte sanguneo -Gangrena mida:Necrose Gangrenosa de Membro Inferior + Necrose de Liquefao(infeco bacteriana) nas lceras de perna -Necrose Caseosa:Distinta forma de necrose coagulativa encontrada na Tuberculose, que na macroscopia aparenta queijo branco(caseoso) e na microscopia como fragmentos granulosos amorfos com borda inflamatria granulomatosa e destruio completa do tecido. Necrose de Liquefao: -Massa Viscosa(pus) -Infeces Bacterianas e Fngicas focais -Hipxia no SNC -Necrose Gordurosa: No padro necrtico especfico, ocorre na pancreatite aguda e se caracteriza por reas brancas visveis e microscopicamente por adipcitos necrozados de contornos sombreados, depsito basoflico de clcio cercados por reao inflamatria -Se os fragmentos das clulas necrticas no so absorvidos eles atraem clcio, fenmeno conhecido como calcificao distrfica

Leses Isqumica e Hipxica


A leso isqumica tende a ser mais grave pois altera tanto a via aerbica(oxignio) quanto a anaerbica(glicose) de energia Leso Isquemia-reperfuso: Em determinadas circuntncias a reperfuso exacerba a leso na rea de risco em infartos do miocrdio e cerebrais

Mecanismos da Leso Isqumica


Isquemia reduo na fosforilao oxidativa nas mitocndrias reduo na formao de ATP falha na bomba de sdio influxo de sdio e gua(edema) aumento da gliclise formao de cidos graxos reduo do ph ativao de enzimas lisossmicas alterao do citoesqueleto radicais livres influxo macio de clcio necrose e apoptose

Leso Secundria IsquemiaReperfuso


Algumas partes do tecido afetado pode se prejudicar com a reperfuso sobretudo aqueles com infiltrado neutroflico Reoxigenao aumenta radicais livres A leso isqumica est associada inflamao pela produo de citocinas e molculas de adeso, com a reperfuso h aumento do aporte dessas clulas A reperfuso ativa o sistema complemento. No tecido isqumico ocorre depsitos de anticorpos IgM os quais as protenas do complemento se ligam causando leso

Leso Qumica
A substncia qumica pode combinar com algum componente celular diretamente alterando a funo da membrana e causando leso. Ex: Envenenamento por cloreto de mercrio e cianeto. A maioria necessita ser convertida para um metablico txico para poder se ligar e alterar o funcionamento das membranas e causar leso, na maioria por formao de radicais livres. Ex: Intoxicao pelo tetracloreto de carbono(usado na indstria de lavagem seco) atravs da peroxidao lipdica(decomposio de lipdeos sobretudo do retculo endoplasmtico gerando reao em cadeia) por isso a leso heptica severa e fugaz. Outro exemplo o uso de altas doses de acetaminofeno(Tylenol) pois produz um metablico altamente txico que em altas doses causa necrose heptica macia.

Apoptose
Morte celular programada Membrana permanece intacta mas sua estrutura alterada de forma que se torna alvo fcil para fagocitose O contedo celular no estravasado no gerando reao inflamatria

Causas de Apoptose
Fisiolgicas: -Embriognese. -Involuo dependentes de hormnios:Colapso endometrial no ciclo menstrual, atresia ovariana na menopausa, regresso mamria aps desmame. -Eliminao celular em populaes em proliferao:Epitlio da cripta intestinal. -Morte celular que j cumpriu o seu propsito:neutrfilos e linfcitos.

Patolgicas: -Estmulos nocivos:Leso do DNA por radiao ou drogas citotxicas anticancerosas. -Leso viral:Hepatite viral. -Atrofia de rgos aps obstruo ductal:Pncreas, partida e rins. -Morte celular nos Tumores, sobretudo na regresso. -Muitas vezes ocorre concomitante a necrose.

Caractersticas Morfolgicas da Apoptose


Clulas isoladas ou pequenos grupos Massa arredondada ou ovalada com citoplasma intensamente eosinoflico e densos fragmentos de cromatina nuclear No estimula inflamao

Caractersticas Bioqumicas da Apoptose


Degradao de protenas:Hidrlise de protenas. Decomposio do DNA:Clivagem extensiva do DNA em mltiplos pedaos. Reconhecimento fagocitrio:Expresso de fosfolipdeos na camada externa para agregao fagocitria.

Mecanismos da Apoptose
Via Extrnseca:Ativao de receptores de morte celular Via Intrnseca:Aumento da permeabilidade mitocondrial Fase Efetora:Cascata proteoltica Remoo das Clulas Mortas:Fagocitose

Exemplos de Apoptose
Aps privao de fatores de crescimento(hormnios):Ovrio aps menopausa, mama aps lactao. Por dano do DNA:Radiao e agentes quimioterpicos geram acmulo do p53 que desencadeia a apoptose. Em alguns cnceres no h este gene ou ele est mutado, favorecendo neoplasias. Apoptose defeituosa causa cnceres e doenas autoimunes(falta de apoptose para linfcitos auto-reativos). Excesso de apoptose causa doenas neurodegenerativas(atrofias musculares medulares), leso isqumicas(infarto e derrame) e infeces virais.

Respostas Subcelulares Leso


Catabolismo Lisossmico Heterofagia:Ex:Remoo de clulas apoptticas por macrfagos e digesto de bactrias por neutrfilos. -Fagocitose: Captura de partculas slidas. -Pinocitose: Captura de molculas menores solveis. Autofagia:Ex:Fenmeno comum para remoo de organelas danificadas. Pode ocorrer corpos residuais(lipofuscina).

Hipertrofia do Retculo Endoplasmtico Agranular Uso prolongado de barbitrico(tolerncia) por hiperfuno do sistema P-450, o que leva a maior metabolizao de outras substncias que so excretadas pelo mesmo sistema(lcool, esterides, inseticidas).

Deposies Intracelulares
Lipdeos: Esteatose(Degenerao Gordurosa): Deposio anormal de Triglicerdeo, geralmente vista no fgado(metaboliza as gorduras) podendo ocorrer no corao e msculos. O lcoolismo a principal causa pois hepatotxico. Nos ltimos anos a esteatohepatite alcolica e a degenerao heptica no-alcolica so comuns e podem levar a cirrose e ao hepatocarcinoma. -Aparece como vacolos claros parenquimatosos, podem coalescerem formando grandes espaos claros, mas o acmulo de gua e glicognio tambm tm esta aparncia devendo recorrer a tcnicas especias que no usem solventes de gorduras(xilol), geralmente congelados e corados com Sudo IV. O PAS cora glicognio.

Colesterol e steres de Colesterol Aterosclerose:Acmulo de Colesterol(vacolos lipdicos) nas clulas musculares lisas e macrfagos da camada ntima das artrias de grosso calibre dando aspecto espumoso s clulas. Xantomas:Acmulo de colesterol nos macrfagos produzindo massas tumorais subepiteliais cutneos e tendes. Inflamao e necrose:Macrfagos espumosos so frequentemente encontrados em locais de leso celular e inflamao pois digerem o colesterol das membranas celulares. Colesterolose:Acmulo de macrfagos espumosos na lmina prpria da vescula biliar.

Protenas: Gotculas de Reabsoro nos Tbulos Renais Proximais: Associada a distrbios que cursam com proteinria vistas como grnulos citoplasmticos cor de rosa. Protenas Defeituosas: -Deficincia de alfa1-antitripsina resulta em dobra de protenas vagarosas levando ao seu acmulo no fgado e sua deficincia circulante leva ao enfisema. -Algumas formas de amiloidose resulta do acmulo de protenas anormais ou incorretamente dobradas.

Alterao Hialina:Alteraes nas clulas ou espaos extracelulares com aparncia homognea, vtrea, rsea que somente um termo histolgico descritivo. Glicognio:Identificado pelo PAS. No Diabetes h acmulo nas pores dos tbulos contorcidos proximais e clulas hepticas. Pigmentos: Exgenos: O mais comum o carbono, poluente do ar o que escurece o tecido pulmonar(antracose) e linfonodos adjacentes, e em trabalhadores de mina de carvo pode provocar enfisema(pneumoconiose). A tatuagem outro exemplo. Endgenos: -Lipofuscina: Pigmento marrom-amarelado, finamente granular, perinuclear no fgado e corao de pacientes idosos, desnutrio severa ou caquexia neoplsica e indica leso por radicais livres. -Melanina: Pigmento marrom-escuro ou preto visto na pele. -Hemossiderina: Amarelo-ouro ao Marrom, granulosa grosseira, pode utilizar o Azul da Prssia, pode ser reflexo do acmulo de ferro sistmico(hemossiderose) quando se acumula em vrios rgos, quando local pode ser oriunda de grande hemorragia ou vrias pequenas hemorragias que acompanham congesto vascular grave.

Calcificao Patolgica
Calcificaes Distrficas: Depsito de clcio local em tecidos que esto morrendo, encontrada em reas de necrose, em ateromas e valvas cardacas. Macroscopicamente grnulos finos ou ndulos esbranquiados, histologicamente ndulos ou grnulos basoflicos e aps algum tempo pode ocorrer ossificao, pede ocorrer depsito de clulas necrticas formando configuraes lamelares(Corpos Psamomatosos). Calcificaes Metastticas: Depsito de clcio em tecidos normais por hipercalcemia. Causas: Hiperparatireoidismo(tumores de paratireide ou sndrome paraneoplsica), Tumores da medula ssea(mieloma mltiplo e leucemia), Metstases sseas difusas(mama) e insuficincia renal. Ocorrem mais na mucosa gstrica, rins e pulmes.

Envelhecimento Celular
Alteraes Estruturais e Bioqumicas: -Reduo da fosforilao oxidativa, produo de cidos nucleicos e protenas estruturais. -Ncleos irregulares e lobulados, mitocndrias pleomficas. -Acmulo de lipofuscina e protenas incorretamente dobradas(pode ser origem da catarata). Alteraes no processo de multiplicao: -Cada diviso provoca o encurtamento do cromossomo levando a menor nmero de divises. Acmulo de danos genticos e metablicos: -Dano gerado por subprodutos txicos do metabolismo(radicais livres) pela exposio cumulativa(radiao ultravioleta ou reduo dos mecanismos de defesa).