Frederick K. Goodwin, Kay Redfield Jamison - Manic-Depressive Illness - Bipolar Disorders and Recurrent Depression

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Doença Maníaco-Depressiva
Colaboradores
S. Nassir Ghaemi, MD, MPH Francis M. Mondimore, MD

Professor Associado de Psiquiatria e Saúde Pública Emory Professor Assistente de Psiquiatria
University Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins
Constance Hammen, Ph.D. James B. Potash, MD, MPH

Professor de Psicologia e Psiquiatria Professor Associado de Psiquiatria
Universidade da Califórnia, Los Angeles Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins
Terence A. Ketter, MD Harold A. Sackeim, Ph.D.

Professor de Psiquiatria Professor de Psiquiatria e Radiologia da
Escola de Medicina da Universidade de Stanford Faculdade de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia
Husseini K. Manji, MD, Diretor do FRCPC, Myrna M. Weissman, Ph.D.

Programa de Distúrbios de Humor e Ansiedade Professor de Epidemiologia na Faculdade de
Instituto Nacional de Saúde Mental Psiquiatria de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia
Hagop S. Akiskal, MD Jan Fawcett, MD

Professor de Psiquiatria Professor de Psiquiatria
da Universidade da Califórnia, San Diego Escola de Medicina da Universidade do Novo México
Gabrielle A. Carlson, MD Daniel Z. Lieberman, MD

Professor de Psiquiatria e Pediatria Stony Professor Associado de Psiquiatria
Brook University School of Medicine The George Washington University Medical Center
Miriam Davis, Ph.D. Teodor T. Postolache, MD

Professor Assistente Adjunto de Epidemiologia e Professor Associado de Psiquiatria
Bioestatística (desde 2006) Escola de Medicina da Universidade de Maryland
Escola de Saúde Pública da Universidade George Washington

e Serviços de Saúde
J. Raymond DePaulo, Jr., MD

Professor de Psiquiatria
Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Segunda edição
Transtornos Bipolares e Depressão Recorrente
Frederick K. Goodwin, MD Kay Redfield Jamison, Ph.D.

Professor de Psiquiatria Professor de Psiquiatria
Centro Médico da Universidade George Washington Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins
1
2007
1
A Oxford University Press, Inc. publica trabalhos que promovem o
objetivo de excelência da Universidade de
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Dados de catalogação na publicação da Biblioteca do

Congresso Goodwin, Frederick
K., 1936– Doença maníaco-depressiva: transtornos bipolares e depressão recorrente /
Frederick K. Goodwin, Kay Redfield Jamison; com Nassir Ghaemi. . . [et al.]. —
2ª ed.
pág. ; cm.
Inclui referências bibliográficas e índice.
ISBN-13: 978-0-19-513579-4
1. Doença maníaco-depressiva. I. Jamison, Kay R. II. Ghaemi, S.
Nassir. III. Título.
[DNLM: 1. Transtorno Bipolar. WM 207 G656m 2007]
RC516.G66 2007
616.89'5—dc22 2006026791
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A citação deste volume deve ser feita da seguinte forma: Goodwin, FK e Jamison, KR (2007).
Doença maníaco-depressiva: transtornos bipolares e depressão recorrente, 2ª edição.
Nova York: Oxford University Press.
987654321
Impresso nos Estados Unidos da América

em papel sem ácido
Este livro é dedicado à memória de John

Cade e Mogens Schou, cujo
trabalho pioneiro salvou a
vida de centenas de milhares de pacientes,
e aos nossos colegas,
cujo trabalho salvará a vida de muitos outros.
—FKG e KRJ
Dedico também à minha esposa e

colega Rosemary P. Goodwin, MSW
—FKG
Em memória
de Richard Wyatt,
MD, marido e colega
—KRJ
Esta página foi intencionalmente deixada em branco

Prefácio
A versão original deste livro, publicada em 1990, foi uma que satisfaça os leitores mais exigentes, desde aqueles que
contribuição única para a literatura sobre a doença maníaco- simplesmente querem se familiarizar com um único aspecto da
depressiva. Por muito tempo, certamente desde que Bleuler e doença e suas múltiplas manifestações até aqueles que desejam
Schnei der desenvolveram critérios amplos para esquizofrenia, usar este texto como base para uma compreensão abrangente
a doença maníaco-depressiva foi negligenciada tanto como do assunto.
diagnóstico clínico quanto como tema de pesquisa. A influência Algumas diferenças importantes entre esta e a primeira edição
da psicanálise e da psicobiologia de Meyer exacerbou essa do livro merecem ser destacadas. A discussão dos diagnósticos
negligência. A atenção significativa à doença começou a do espectro foi amplamente expandida e informada por um
aumentar com a descoberta do lítio como um tratamento aumento no trabalho empírico sobre o tema: diagnósticos como
surpreendentemente eficaz para a mania (este livro é muito bipolar-II não eram tão comumente aceitos antes da publicação
apropriadamente dedicado a John Cade e Mogens Schou). Mas do Manual Diagnóstico e Estatístico, 4ª edição ( DSM- IV) em
foi o trabalho de Goodwin e Jamison, que surgiu numa época em 1994, e o tópico anteriormente subestimado de estados mistos,
que a doença maníaco-depressiva permanecia curiosamente especialmente estados mistos depressivos, agora está
marginalizada na literatura científica, que deu ao assunto o devidamente incluído.
tratamento que merecia. Notavelmente, seu texto era longo o Estudos fenomenológicos da doença maníaco-depressiva em
suficiente para permitir relatos detalhados e resumos abrangentes crianças, mulheres e idosos são agora examinados. O capítulo
de toda a literatura disponível, ao mesmo tempo em que era sobre o curso da doença incorpora alguns novos estudos de
acessível em estilo e apresentação, com uma continuidade resultados importantes que começaram na década de 1990 e se
autêntica na voz de seus dois autores. expandiram desde então. Os capítulos de tratamento são,
Kay Jamison e Fred Goodwin são, claro, gigantes neste inevitavelmente, bastante expandidos para revisar a literatura
campo, e sua contribuição parecia notável: Jamison por sua sobre terapias de referência, como terapia eletroconvulsiva e
profunda compreensão clínica e psicológica, e Goodwin por seu lítio, bem como para acomodar a nova literatura sobre
imenso conhecimento farmacológico e biológico. Tentar repetir antipsicóticos atípicos, novos anticonvulsivantes, antidepressivos
seus esforços em uma nova edição foi um enorme desafio, e intervenções psicossociais estruturadas. Esses capítulos
especialmente porque a rápida expansão da informação científica também são precedidos por uma discussão dos métodos de
e clínica ocorrida nos últimos 20 anos tornou o livro de um ou pesquisa agora necessários para avaliar ensaios clínicos cada
dois autores uma espécie cada vez mais ameaçada. A solução vez mais complexos. Estudos de genética molecular, segundos
dos autores para esta nova edição de Doença maníaco- mensageiros e mecanismos intracelulares e imagem funcional
depressiva é inovadora e funciona muito bem: recrutando a ajuda estavam apenas começando há duas décadas, mas são bastante
de colegas próximos com vários interesses especializados e centrais agora. Até mesmo a avaliação histórica de como a
produzindo uma síntese interpretativa desses pontos de vista doença era compreendida em épocas anteriores está sendo
através do filtro de suas próprias experiências incomparáveis. revisada com base nas novas evidências discutidas nesta edição.
experiência, eles evitaram criar uma compilação de capítulos O título da segunda edição permanece Doença Maníaco-
escritos por autores individuais e preservaram a unidade e a Depressiva, com a adição de um subtítulo, Transtornos Bipolares
estrutura do trabalho original. e Depressão Recorrente. Como na primeira edição, a ênfase
principal está no conceito kraepeliniano inclusivo de doença
maníaco-depressiva, uma perspectiva facilmente perdida dentro
O livro é dividido em cinco partes que cobrem o diagnóstico, da nosologia pós-DSM-III dos transtornos do humor. Esta
características clínicas, psicologia, fisiopatologia e tratamento da segunda edição destaca como o “insight central” de Kraepelin –
doença maníaco-depressiva. É um registro excepcional do estado de que todos os principais transtornos do humor recorrentes (em
atual da arte, e estamos confiantes termos atuais) pertencem juntos à rubrica de transtorno maníaco-depressivo
viii Prefácio
doença – ainda fornece o melhor modelo para o que sabemos até pode ajudar a todos nós em uma importante tarefa adicional:
agora, bem como para a compreensão de dados clínicos, promover a conscientização e o investimento de tempo e dinheiro
farmacológicos e genéticos emergentes”. nesta importante doença pelos melhores e mais brilhantes do mundo.
Não temos dúvidas de que esta segunda edição de Manic Como Kraepelin disse: “Que objetivo poderia ser mais sagrado do
Depressive Illness, como a primeira, terá um imenso impacto no que cuidar de um irmão em aflição, especialmente quando a
campo; será um grande recurso para pesquisa e ajudará a aflição decorre de sua própria humanidade. . . e quando não pode
melhorar o diagnóstico e o tratamento daqueles que sofrem da ser interrompido pela razão, posição ou riqueza?”1
doença. Embora o volume de novos trabalhos que descreve seja
encorajador, a doença maníaco-depressiva continua sendo uma Guy Goodwin, médico
prioridade de saúde pública muito menor do que a esquizofrenia Oxford
e a depressão, para não mencionar muitas condições físicas,
como evidenciado pela relativa escassez de fundos de pesquisa Athanasios Koukopoulos, MD
dedicados a seu estudo. Daí esta segunda edição Roma
1
Emil Kraepelin, citando Anton Mueller, em Hundert Jahre Psychiatrie (Berlin: Verlag von Julius Springer, 1918), p. 112.
Agradecimentos
Sem o compromisso sustentado e o conhecimento clínico e Athanasios Koukopoulos, Andreas Marneros, Roger Meyer, Gary
científico de nossos colaboradores, cujos nomes aparecem no Sachs, Mauricio Tohen, Eduardo Vieta, Jeremy Waletzky e
verso da página de rosto, não haveria uma segunda edição de Peter Whybrow.
Doença Maníaco-Depressiva. Somos imensamente gratos a Os dois assistentes de pesquisa do Dr. Goodwin, Mark
eles por seu tempo e bolsa de estudos. As contribuições Goldstein e Jaclyn Saggese Fleming, trabalharam em tempo
individuais dos colaboradores variaram de uma atualização leve integral neste livro e foram essenciais para sua produção, o Sr.
a substancial de um capítulo da primeira edição (mantendo a Goldstein durante os dois primeiros anos críticos do projeto e a
organização original e a maior parte do material original) até, em Sra. Fleming durante os três últimos. Eles não eram apenas
alguns casos, a redação de um capítulo inteiramente novo; a responsáveis por muitas das pesquisas bibliográficas e pela
maioria das contribuições caiu em algum lugar no meio. Eles preparação de tabelas e figuras, mas também iam além disso,
seguiram diretrizes gerais formuladas por nós, incluindo nossas preparando resumos de áreas críticas de pesquisa. Durante os
especificações sobre a conceituação e uso dos termos doença últimos dois anos em particular, a Sra. Fleming foi o centro
maníaco-depressiva e transtorno bipolar, a necessidade crítica indispensável de toda a operação, coordenando o trabalho de
de revisão rigorosa e imparcial e o objetivo comum de contribuir ambos os autores, a contribuição de todos os nossos
para um livro que manteria a voz de autoria unificada da primeira colaboradores, o trabalho de nosso editor médico chefe e o
edição. Houve uma extensa interação entre nós e nossos departamento editorial e de produção. equipe da Oxford
colaboradores, com muitos rascunhos de cada capítulo indo e University Press. Ela fez isso com uma rara combinação de
voltando. inteligência, cuidado e meticulosidade, organização, velocidade
Em cada caso, o último rascunho fornecido a nós por um estonteante e bom humor. A capacidade do Sr. Goldstein e da
colaborador foi revisado e atualizado, geralmente extensivamente, Sra. Fleming de desempenhar em um nível tão alto é consistente
por um de nós ou por ambos. Quando nosso julgamento sobre com suas trajetórias de carreira - o Sr. Gold Stein já está na
determinado ponto clínico ou científico divergia do de um faculdade de medicina e a Sra. Fleming está em um programa de pós-bach
colaborador, o que não era raro, consideramos cuidadosamente O Dr. Goodwin agradece ainda mais a sua assistente
o ponto de vista do colaborador antes de tomar uma decisão final. executiva, Joanne Davis, por facilitar seu trabalho neste livro,
No final, os dois autores assumem a responsabilidade pelo mantendo habilmente outros aspectos de sua vida profissional
conteúdo do livro. nos trilhos. Dr. Goodwin também gostaria de agradecer a seu
Os colaboradores gostariam de agradecer as contribuições primeiro mentor, William E. Bunney, Jr., MD, e seu colega de
de Po Wang e John Brooks (Dr. Ketter); Susan Bachus, Lisa longa data Dennis Murphy, MD, que juntos contribuíram tanto
Catapano, Guang Chen, Jing Du, Holly A. para o surgimento da doença maníaco-depressiva como um
Giesen, Fatemi Hosein, Libby Jolkovsky, Celia Knobelsdorf, foco principal de pesquisa do Instituto Nacional de Saúde Mental.
Phillip Kronstein, Rodrigo Machado-Vieira, Andrew Newberg, Ele também gostaria de agradecer ao Departamento de
Jennifer Payne, Jorge Quiroz, Giacomo Salvadore, Peter J. Psiquiatria e Ciências Comportamentais do Centro Médico da
Schmidt, Jaskaran Singh e Carlos A. Zarate, Jr. Universidade George Washington e seu presidente, Jeffrey
(Dr. Manji); Al Lewy, Joseph Soriano, John Stiller, Leonardo Akman, MD, pelo apoio. Finalmente, o encorajamento e apoio
Tonelli e Thomas Wehr (Dr. Postolache); Gregory Fuller (Dr. incessantes de Rosemary Goodwin, MSW, tem sido, como
Potash); Arroz Fuller (Dr. Sackeim); e Helena Verdeli (Dra. sempre, um esteio.
Weissman). Drs. Goodwin e Jamison gostariam de agradecer Dr. Jamison gostaria de reconhecer as contribuições
aos colegas adicionais que revisaram os capítulos ou forneceram inestimáveis de Silas Jones, William Collins e Ioline Henter. Foi
contribuições: Jules Angst, Ross Baldessarini, Robert Belmaker, um prazer trabalhar com eles e teria sido impossível terminar
Charles Bowden, Joseph Calabrese, Kiki Chang, Guy Goodwin, este livro sem a ajuda deles. Ela também gostaria de agradecer
Heinz Grunze, Dean Jamison, o apoio de
x Agradecimentos
seus colegas do Departamento de Psiquiatria da Escola de Medicina capacidade impressionante de implementar e cumprir prazos quase
Johns Hopkins. Adam Kaplin, MD, Ph.D., foi particularmente prestativo impossíveis.
e generoso com seu tempo. Mais profundamente, ela gostaria de Durante o tempo em que este livro estava sendo preparado, o Dr.
estender sua sincera gratidão a seu psiquiatra, Daniel Auerbach, MD, Goodwin recebeu apoio de pesquisa do George Washington University
que não apenas a ensinou como viver com a doença maníaco- Medical Center, da Foundation for Education and Research on Mental
depressiva, mas também a incentivou a estudar e escrever sobre isso. Illness, da Dalio Family Foundation, da GlaxoSmithKline, da Pfizer,
da Eli Lilly e da Solvay. Ele recebeu honorários da GlaxoSmithKline,
Sua profunda compreensão clínica dos aspectos médicos e psicológicos Pfizer, Solvay e Eli Lilly e subsídios educacionais irrestritos para apoiar
do transtorno bipolar salvou vidas; eles também influenciaram a produção deste livro da Abbott, AstraZeneca, Bristol Meyers Squibb,
fortemente sua pesquisa, prática clínica e escrita. Ela também tem Forest, GlaxoSmithKline, Janssen, Eli Lilly, Pfizer e Sanofi. O Dr.
uma grande dívida com seu falecido marido, Richard Wyatt, MD. Ele Goodwin foi consultor e/ou consultor da Eli Lilly, GlaxoSmithKline,
também a encorajou a escrever sobre a doença maníaco-depressiva, Pfizer, Janssen, Novartis e Solvay. Ele não é acionista de nenhuma
tanto de uma perspectiva clínica quanto pessoal, e forneceu o tipo de empresa farmacêutica ou de biotecnologia. Ele é sócio da Best
amor e apoio que tornou isso possível. Ele era um marido, colega e Practice Project Management, Inc.
amigo maravilhoso.
É impossível exagerar a contribuição de nossa editora médica, O Dr. Jamison, como bolsista MacArthur, recebeu generoso apoio
Rona Briere. Suas habilidades de edição consumadas, juntamente financeiro do John D. and Catherine T.
com um nível extraordinário de profissionalismo e integridade Fundação MacArthur, bem como financiamento da Fundação Dana.
intelectual, fizeram com que trabalhar com ela fosse uma educação e Ela recebeu ocasionalmente honorários de palestras da AstraZeneca,
um prazer. Alisa Decatur preparou meticulosamente o manuscrito de GlaxoSmithKline e Eli Lilly. Ela não recebeu nenhum apoio de pesquisa
cada capítulo, rastreou e reconciliou as citações do texto e as listas de de nenhuma empresa farmacêutica ou de biotecnologia, nem é
referências, editou as referências e realizou inúmeras tarefas consultora ou acionista de nenhuma empresa farmacêutica ou de
adicionais que foram inestimáveis para a finalização do livro. Deb biotecnologia.
Uffelman e Gerald Briere auxiliaram na revisão e preparação das Assim como na primeira edição deste texto, todos os seus royalties
listas de referências. Também somos gratos a Marion Osmun, Nancy vão diretamente para uma fundação sem fins lucrativos que apóia a
Wolitzer e Sarah Harrington, da Oxford University Press, por sua educação pública sobre a doença maníaco-depressiva.
dedicação, habilidade e
FKG e KRJ
Conteúdo
Introdução Sistemas de Base Empírica: Pesquisa
Critérios de diagnóstico, DSM-III-R e
CID-10
Parte I Descrição Clínica e Diagnóstico ix 91
Transição do DSM-III-R para o DSM-IV 92
Critério de diagnóstico 93
1 Conceituando a doença maníaco-depressiva:
Mania e Hipomania 93
A distinção bipolar-unipolar e a
Depressão 96
Desenvolvimento do Maníaco-Depressivo estados mistos
96
Espectro 3 Ciclotimia 98
raízes históricas
3 Transtorno esquizoafetivo 99
Idéias anteriores ao século XIX 3 Problemas na aplicação dos critérios do DSM-IV 100
Idéias do século XIX 5 Resumo clínico As 100
A Síntese Kraepeliniana 7 psicoses: separadas ou contínuas? 100
Desenvolvimentos Pós-Kraepelinianos 8 A Tradição das Duas Entidades 101
A distinção bipolar-unipolar 8 Esquizofrenia-Transtorno Afetivo
Uma visão geral dos recursos diferenciadores 9 contínuo 102
Mania Unipolar 13 Diagnóstico diferencial 102
Falsos Pacientes Unipolares 14 Esquizofrenia e Esquizoafetivo
A Primazia da Mania 15 Transtorno 102
Diferenças clínicas entre depressão bipolar e Depressão Unipolar 104
unipolar 15 Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) 106
Diferenças clínicas entre bipolar-I Transtorno Psicótico Breve 107
e -II Depressões 18 Psicose ciclóide 107
Surgimento do espectro maníaco-depressivo 19 Transtorno psicótico - não de outra forma
Conclusões
24 Especificadas 108
Transtorno de personalidade limítrofe 108
2 Descrição clínica 29 Distúrbios cerebrais orgânicos 109
estados maníacos Conclusões 112
32
Descrições clínicas clássicas 32
Experiências subjetivas dos pacientes 37 Parte II Estudos Clínicos
Estudos clínicos
40
estados depressivos 65 4 Curso e Resultado 119
Descrições clínicas clássicas 65 Questões metodológicas 119
Experiências subjetivas dos pacientes 68 Funcionamento pré-mórbido 120
Estudos clínicos
71 Idade de Início 120
estados mistos
72 Número de episódios 126
Descrições clínicas clássicas 72 Frequência dos Episódios (Duração do Ciclo) 128
Experiências subjetivas dos pacientes 77 Diminuição em intervalos de poço com aumento
Estudos clínicos
78 Número de episódios 128
Ciclotimia e temperamentos maníaco-depressivos 82 Outros padrões de duração do ciclo 131
Descrições clínicas clássicas 82 Ciclismo rápido 131
Estudos clínicos
84 Início e duração dos episódios 133
Conclusões 86 Polaridade 133
Padrão
135
3 Diagnóstico 89 Precipitantes de Episódios 135
Desenvolvimento de Sistemas de Diagnóstico Contemporâneos 89 Resultado a longo prazo 141
CID-6 a ICD-9 e DSM-I e DSM-II Estudos de coorte prospectivos modernos 141
90 Outras características do resultado a longo prazo 144
xii Conteúdo
Mortalidade 146 Estudos de crianças em alto risco 206

Transtorno Bipolar II Estudos recentes e de entrevistas diretas
146
Mecanismos de Recorrência de filhos de pais bipolares
149 207
Conclusões Mecanismos de risco para filhos de pais
149
bipolares 217
Conclusões 220
5 Epidemiologia 155
Aplicação de Epidemiologia
Métodos em Estudos de Psiquiatria 7 Comorbidade 223

Distúrbios
155 Transtornos de Abuso/Dependência de Álcool e Drogas 225
Questões metodológicas 157 Abuso/ Dependência de Álcool 225
Critérios de diagnóstico variável 157 Abuso/ Dependência de Drogas 227
Problemas específicos da idade 158 Transtornos de ansiedade 233
Métodos de Diagnóstico 160 Síndrome do pânico
236
Não resposta ou recusa em participar da Transtorno de Ansiedade Social e Fobia Social 237
pesquisa 160 Transtorno obsessivo-compulsivo 237
Outros problemas 161 Transtorno de Estresse Pós-Traumático
238
Pesquisas comunitárias entre adultos 162 Outras Doenças Psiquiátricas 239
Pesquisa de New Haven 162 Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade 239
O Estudo Amish 162 Distúrbios alimentares 239
Estudo Epidemiológico da Área de Captação 163 Distúrbios do Eixo II
240
Pesquisa Nacional de Comorbidade 165 doenças médicas 240
Grupo Colaborativo Internacional 165 Doença cardiovascular 240
Outros estudos internacionais
171 Disfunção da Tireóide 241
espectro bipolar 175 Sobrepeso e Obesidade 242
Pesquisas Comunitárias com Crianças Diabetes
243
e Adolescentes
176 Enxaqueca 244
Carga Global de Estudos de Doenças 178 Conclusões
244
Estudo Mundial de Saúde Mental, 2000 180
Recursos associados 181
8 suicídio 247
variações temporais 181
Gênero 181 Problemas diagnósticos e metodológicos 247
Classe social 181 Taxas de suicídio
249
Raça/ etnia e diferenças culturais 182 Taxas na população em geral 249
Estado civil Taxas na doença maníaco-depressiva 249
183
Comparações urbanas/ rurais 183 Diferenças bipolar-unipolar 250
Os sem-abrigo e os institucionalizados 183 Transtorno Bipolar I versus Transtorno Bipolar II 250
Gravidez e Menopausa 184 Diferenças por gênero 251
Fumar 184 Sazonalidade 251
Causas do Suicídio
Ácidos gordurosos de omega-3 184 255
História de família 185 Transmissão Genética e Familiar 255
Conclusões Fatores Neurobiológicos 259
185
Traços psicológicos e temperamento 261
Fatores sociais 262
6 Crianças e Adolescentes 187 Correlatos Clínicos do Suicídio 262
Transtorno Bipolar com Início na Infância 188
Histórico de tentativas de suicídio 262
Sintomas e Apresentação Clínica 188 estados mistos
263
Controvérsias diagnósticas 191 Depressão 263
Sugestões Atuais para Avaliação e
Ciclismo rápido 264
Diagnóstico do Transtorno Bipolar em
Ansiedade e Agitação 265
Crianças
195 Comorbidade e Transtornos do Eixo II 266
Curso de Desordem 196 Abuso de substâncias 266
Transtorno Bipolar com Início na Adolescência 196 Psicose 267
Sintomas e Apresentação Clínica 197 Curso de Doença 267
Curso de Desordem 199 Conclusões
269
Epidemiologia do Transtorno Bipolar em
Crianças e Adolescentes
204
Implicações da Infância e Adolescência Parte III Estudos psicológicos
Início do Transtorno Bipolar 205
Implicações clínicas 205 9 Neuropsicologia 273
Implicações para o Tratamento e Contribuições da Avaliação Neuropsicológica 273
Prevenção 206 Objetivando Construtos Clínicos 273
Conteúdo xiii
Identificação relacionada ao estado e ao estado Transtornos de Personalidade 352

Anormalidades Independentes 273 Funcionamento interpessoal 352
Estabelecendo Déficits Diferenciais de
Relevância para Patotiologia 274

11 Avaliação 355
Documentando a carga neuropsicológica 274
Questões conceituais e metodológicas 356
Meta-análise de achados em neuro
Desafios conceituais 356
Déficits psicológicos em transtornos do humor 275
Questões metodológicas 356
Funcionamento Intelectual Global 276
Avaliação de estados maníacos 358
QI verbal e de desempenho 278
282 Escalas de Autoavaliação 358
Funcionamento psicomotor
Atenção Escalas de Avaliação do Observador 359
289
Avaliação de Estados Depressivos 361
Aprendizagem e Memória 291
Funções executivas Escalas de Autoavaliação para Depressivos
298
Sintomas 361
Habilidades Verbais e Visuoespaciais 300
Escalas de Avaliação do Observador para Depressivos
Comparações entre domínios: o
Sintomas 363
Topografia do Déficit Cognitivo no
Análise e Comparação de Escalas para
Transtorno Bipolar 302
Mania e Depressão 365
Outros Domínios Neuropsicológicos 304
Conteúdo das Escalas de Mania 366
Fatores que afetam a função cognitiva 305
Tratamento Conteúdo das Escalas de Depressão 366
305
Avaliação Combinada de Maníacos e
Características clínicas 308
Anormalidades Estruturais do Cérebro estados depressivos 368
310
Escalas Analógicas Visuais 368
Neuropsicologia e a conceitualização dos transtornos do
humor Escala de classificação de transtorno afetivo 369
313
Avaliação Psicopatológica Abrangente
Os transtornos do humor são estados de déficit
Escala 369
ou fenômenos de liberação? 313
Avaliação do risco bipolar e triagem
Estamos programados para ficar deprimidos e quais
instrumentos 369
são as implicações terapêuticas? 314
Risco de Transtorno Bipolar 369
O cérebro regula a depressão e a mania de maneira
Triagem para Transtorno Bipolar 371
diferente? 315
Triagem para Transtornos do Espectro Bipolar
Assimetria Cerebral Funcional e a
na Juventude 372
Localização dos Sistemas de Humor 318
Traçando o Curso do Transtorno Bipolar 373
Dissociando Terapêutica e Fisiopatologia 320
Conclusões Acompanhamento de Intervalo Longitudinal
321
Avaliação 373
Achados normais em pacientes bipolares 321
Método Gráfico de Vida 373
Déficits Neuropsicológicos em
Pontuação média de sintomas de humor 374
Pacientes Bipolares 321
Avaliação do Ajuste Psicossocial 374
Avaliação dos sintomas bipolares em
Crianças e Adolescentes 376
10 Personalidade, Transtornos da Personalidade e
Medição da Mania 376
Funcionamento Interpessoal 323
Medição da Depressão 376
Personalidade e Transtorno Bipolar 323 Conclusões 378
Questões conceituais e definições-chave 324
Relação da personalidade com o afetivo
Distúrbios 324 12 Criatividade 379
Questões metodológicas 325 Contexto histórico 379

Perspectivas Psicanalíticas 326 Evidência para uma ligação entre Manic
Personalidade durante a Mania e a Depressão 326 Doença Depressiva e Criatividade 381

Comparações entre pacientes bipolares remetidos e Questões metodológicas 381
grupos normais 329 Estudos biográficos 383
Comparações entre pacientes bipolares e unipolares 330 Estudos de escritores e artistas vivos 389
Associações Preditivas entre Personalidade Estudos de família 394
Características e Resultado Clínico 332 Relações hipotéticas entre
Efeitos da medicação na personalidade 333 Doença maníaco-depressiva e criatividade 397

Transtornos de Personalidade 334 Importância de Estudar os Aspectos Positivos da
Funcionamento interpessoal 337 Doença Maníaco-Depressiva 402

Funcionamento social 337 Considerações teóricas 402
Casado 343 Considerações clínicas 403
Transtorno Bipolar e Funcionamento Familiar 350 Considerações Sociais e Éticas 405
Conclusões 352 Conclusões 406
Personalidade 352
xiv Conteúdo
Parte IV Fisiopatologia 14 Neurobiologia 463

A neurobiologia única dos transtornos de humor recorrentes
13 Genética 411 (Especialmente, Bipolar): Restrições para
História do Estudo da Genética Estudos clínicos 464

412
Observações iniciais Modelos animais de transtornos do humor 466
412
O Nascimento da Genética 412 Modelos de Depressão 467
Escola Alemã de Genética Psiquiátrica 413 Modelos de Transtorno Bipolar 468
Eugenia 413 Principais neurotransmissores e neuropeptídeos
Era Pós-Segunda Guerra Mundial Sistemas na doença maníaco-depressiva 473
413
Epidemiologia Genética do Maníaco-Depressivo O Sistema Noradrenérgico 473
Doença 413 O Sistema Dopaminérgico 481
Estudos de família 414 O Sistema Serotonérgico 490
estudos de gêmeos O Sistema Colinérgico 498
419
Estudos de adoção 421 O Sistema GABAérgico 503
Avanços na compreensão do genoma humano 422 O Sistema Glutamatérgico 508
O método de ligação 423 Sistemas Neuroendócrinos e Neuropeptídeos
O método 423 516
Abordagem de Pontuação LOD 425 Redes de sinalização: o celular
Método do par de irmãos afetados 426 máquinas 536

Descobertas 426 Evidências para o envolvimento do
Meta-análises 426 Via de sinalização geradora de Gs / cAMP 538

Regiões de ligação promissoras 427 Efeitos de Estabilizadores de Humor e Anti
Transtornos Complexos 430 depressores na geração de Gs/ cAMP
Definição Fenotípica Alternativa 430 Via de Sinalização 543

Subtipos Clínicos de Depressivo Maior A cascata de sinalização de fosfoinositídeo 545
Transtorno 430 Proteína Quinase C na Fisiopatologia dos
Subtipos Clínicos do Transtorno Bipolar 431 Transtornos do Humor Recorrentes 545

Endofenótipos 435 A Fosfoinositídeo/ Proteína Quinase C
Do Livro dos Números ao Livro Via de Sinalização como um Alvo 550
de Gênesis: O Método de Associação 436 O Papel dos Ácidos Graxos 555
O método 436 O Papel das Proteínas da Vesícula Sináptica 556
Genes candidatos promissores 443 Glicogênio sintase quinase-3 como alvo 557
Desequilíbrio de ligação 445 O Papel das Cascatas de Plasticidade Celular 559
População Isolada 445 Regulação das vias de sobrevivência celular
Consideração de Mecanismos Genéticos Alternativos 446 com antidepressivos 581
Antecipação e Repetições de Trinucleotídeos Conclusões 589
446
Efeito pai-de-origem 446 A Genética do Transtorno Bipolar 595
Rumo à Terra Prometida: Expressão Genética e Patogênese Uma estratégia de endofenótipo 596
Natureza e Criação 596
447
Expressão no cérebro 448 Cascatas de Plasticidade Celular 597
Expressão em glóbulos brancos 451
Testando a função específica de gene e alelo 451 15 Neuroanatomia e Neuroimagem 609
Do gene à beira do leito: farmacogenética e Estudos Estruturais de Neuroimagem 611
aconselhamento genético 453 Tomografia Computadorizada e Magnética
Farmacogenética 453 Ressonância 611
Aconselhamento genético 453 Aumento Ventricular Lateral, Cortical
Olhando para o futuro 455 Proeminência Sulcal e Terceiro Ventricular
Direções de pesquisa 455 Alargamento 612
Perspectivas futuras para pacientes 457 Hiperintensidades subcorticais 617
Conclusões 458 Frontal, Cerebelar e Hipocampal
Epidemiologia Genética do Maníaco-Depressivo Volume diminui 621
Doença 458 Outra Neuroimagem Estrutural
Avanços na compreensão do ser humano Descobertas 625
genoma 459 Estudos de Neuroimagem Funcional 627
O método de ligação 459 Atividade Cerebral no Processamento Afetivo em
Definição Fenotípica Alternativa 459 Voluntários Saudáveis 627
O método de associação 459 Atividade Cerebral na Depressão 629
Mecanismos Genéticos Alternativos 460 Efeitos do estado de humor e tratamento na
Expressão Gênica e Patogênese 460 atividade cerebral 637
Farmacogenética e Aconselhamento Genético 460 Marcadores de atividade cerebral de linha de
Olhando para o futuro 461 base da resposta ao tratamento 637

Conteúdo xv
Atividade Cerebral em Mania, Hipomania e Sindrômica versus Subsindrômica

Ciclismo Rápido 638 Transtorno Afetivo Sazonal e o Dual
Avaliação de Cerebral Específico Hipótese de Vulnerabilidade 683
neuroquímica 639 Fisiopatologia do Transtorno Afetivo Sazonal 684
Conclusões 652 Conclusões 688
Neuroimagem Estrutural 652
Neuroimagem Funcional 653 Parte V Tratamento
Direções futuras 653
17 Fundamentos do Tratamento 699
659 Os custos humanos e econômicos
16 Sono e Ritmos Circadianos
Fisiologia dos Ritmos Circadianos da doença maníaco-depressiva 699
659
O relógio circadiano mestre 660 Farmacoterapia do “mundo real” e seus
Eficácia
Ritmos circadianos em humanos 660 701
Dia e Noite Biológicos, Crepúsculo e Amanhecer Estrutura e Justificativa dos Capítulos de Tratamento 702
Biológicos 661 Etapas do tratamento 702
Considerações clínicas gerais 703
Fisiologia do Sono 662
Estágios do Sono 662 O papel das mudanças no estilo de vida na otimização
Tratamento
Substratos neurais para dormir 663 705
Neuroimagem Funcional do Sono Resumo 705
664
O Modelo de Dois Processos do Sono Compreensão e interpretação da literatura de
664
pesquisa de tratamento
Fisiologia da duração do sono 664 706
Sono em Distúrbios Afetivos Estudos Observacionais (Naturalistas) 706
664
Curso de Tempo de Anormalidades do Sono Níveis de Evidência e Baseada em Evidências
Movimento da Medicina
em Distúrbios Afetivos 664 706
Sono no subgrupo bipolar O viés contra Off-On, On-Off (Mirror
665
Sono durante Mania/ Hipomania Imagem) e designs cruzados, mesmo quando
665
controlado por placebo 707
Sono na Depressão Maior 666
Efeitos da medicação no sono na depressão Desafios na Interpretação de Estudos de Nível I 707
667
Sensibilidade colinérgica em pacientes com Diretrizes e algoritmos de tratamento
Doença Maníaco-Depressiva para transtorno bipolar 712

667
Distúrbios do Ritmo Circadiano em Maníacos Medicamentos usados para tratar maníaco-depressivos
Doença 715
Doença Depressiva 667
Lítio
Dessincronia e Free-Running 715
Anticonvulsivantes
Hipótese 668 716
Anormalidades da Posição de Fase: O Antidepressivos 717
Hipótese de Avanço de Fase Antipsicóticos Típicos 719
669
Instabilidade de Fase: Evidência de Longitudinal Antipsicóticos Atípicos 719
Estudos de temperatura e propensão REM Benzodiazepínicos 719
670
Amplitude dos ritmos circadianos: a hipótese da
desregulação da temperatura 18 Tratamento médico de hipomania, mania,
671
Estabilizadores de Humor e Ritmos Circadianos e estados mistos 721
672
Genes Relógio e Transtorno Bipolar 673 Gestão clínica 721
Outros mecanismos (não circadianos) de Avaliação do paciente maníaco, em estado
distúrbios do sono em misto e hipomaníaco 722
Distúrbios Hospitalização
673 722
Alterações Experimentais do Sono e Tratamento Médico: Geral
Outros ritmos biológicos na Considerações 723

doença afetiva Características clínicas que modificam a medicação
673
Privação Terapêutica do Sono 674 Gerenciamento 725
Período prolongado de repouso-escuridão como tratamento Dosagens de Medicamentos e Terapêutica
para Ciclismo Rápido 678 Monitoramento 726
Terapia do Ritmo Interpessoal e Social 678 Sintomas hipomaníacos 727
Ritmos sazonais e afetivo recorrente Problemas psicológicos relacionados à medicina
Distúrbios 678 Tratamento da Mania 728
Mecanismos Fisiológicos Envolvidos em Revisão da literatura
729
Sazonalidade em Mamíferos Lítio
679 729
Sazonalidade na doença maníaco-depressiva 680 Anticonvulsivantes
733
Critérios de diagnóstico para afetivo sazonal Antipsicóticos Típicos 736
Transtorno 682 Antipsicóticos Atípicos 737
Estudos epidemiológicos de sazonalidade afetiva Benzodiazepínicos 742
Transtorno 682 Terapia eletroconvulsiva 742
XVI Conteúdo
Magnético Transcraniano Rápido Correlatos empíricos da não adesão 863

Estimulação Adesão à Psicoterapia e Medicação
743 865
Outros Tratamentos Conclusões
743 865
Conclusões
744
22 Psicoterapia 869
747 Gestão clínica 871

19 Tratamento Médico da Depressão
Contexto histórico
Gestão clínica 871
748
Problemas psicoterapêuticos 871
Avaliação do Paciente Deprimido 748
Gráficos de humor 881
Hospitalização 749
Educação paciente 882
Tratamento Médico: Considerações Gerais
749
Educação Familiar e Terapia Familiar 885
Seleção de uma Abordagem de Tratamento 751
Revisão da literatura Associações de Apoio Nacionais e Locais 887
759
Revisão da literatura 888
Lítio
759
Anticonvulsivantes Psicoeducação 889
762
Terapia cognitiva comportamental 899
Antidepressivos 765
Terapia do Ritmo Interpessoal e Social 900
Antipsicóticos 781
Terapia de família/ casal 902
Terapia eletroconvulsiva 782
Psicoterapia para Crianças e
Nova Estimulação do Sistema Nervoso Central
Adolescentes
Técnicas 902
783
Estudos de eficácia em andamento 903
Agentes Agonistas de Dopamina 784
Meta-análises de psicologia
psicoestimulantes 785
Tratamentos
Agentes Hormonais 904
785
Conclusões
Privação de sono 904
788
Fototerapia 789
23 Tratamento de Crianças e Adolescentes 907
Suplementos nutricionais 790
Conclusões Desafios colocados pela bipolaridade precoce
792
Transtorno
907
Diagnóstico 907
20 Tratamento Médico de Manutenção 797
Outros desafios 908
Gestão clínica 798 Gestão clínica 909
Visão geral
798 Visão geral
909
Iniciando o Tratamento de Manutenção 800
Mania/ Hipomania 912
Selecionando Medicamentos 801
Diferenciando Mania de TDAH 912
Tratar Idosos 814 depressão bipolar 915
Tratamento de Mulheres Grávidas 815 Tratamento de Manutenção
915
Tratamento de mulheres que amamentam 817 Tratamentos psicossociais 916
Lidando com os sintomas de avanço 818 Prevenção em Jovens em Risco
917
Revisão da literatura
819 Revisão da literatura
917
Lítio
819 Tratamento da Mania Aguda 917
Valproato 829 Tratamento da Agressão 929
Carbamazepina/ Oxcarbazepina 830 Tratamento da Depressão Bipolar 929
Lamotrigina 831 Tratamento de Manutenção
929
Outros anticonvulsivantes
835 Filhos de adultos tratados para bipolaridade
Antipsicóticos 836 Transtorno
930
Combinação de Tratamentos de Manutenção
Eventos adversos psiquiátricos 930
para transtorno bipolar 839 Eventos adversos médicos
932
Outros Agentes e Abordagens 841 Resumo dos estudos farmacológicos
Conclusões
843 de Transtorno Bipolar 933
Terapia eletroconvulsiva 933
21 Adesão à Medicação 849 Psicoterapia 933
Gestão clínica Conclusões
850 934
Atitudes do Clínico
850
Sugestões para facilitar a adesão à medicação 24 Tratamento da Comorbidade 937
Abuso de substâncias
851 937
Psicoterapia adjuvante e auto-ajuda Tratamento Farmacológico 939
alianças Tratamento psicossocial
852 945
Revisão da literatura Transtornos de ansiedade
852 946
Questões de definição e medição Síndrome do pânico
854 946
Taxas de não adesão entre bipolares Transtorno de ansiedade social 947
Pacientes Transtorno obsessivo-compulsivo
855 947
Razões para não adesão Transtorno de Estresse Pós-Traumático
857 948
Conteúdo xvii
Transtornos Alimentares e de Personalidade 948 Gestão clínica 958

Distúrbios médicos gerais 949 Gestão de Fatores de Risco Agudos 959
Doença cardiovascular 949 Gestão de Fatores de Risco Crônicos 960
Obesidade 949 Aspectos psicológicos do tratamento 961
Disfunção da Tireóide 950 Outros Aspectos do Tratamento 964
Conclusões 951 Revisão da literatura 966
Manejo Clínico Agudo 966
25 Manejo Clínico do Risco de Suicídio 953 Prevenção de Suicídio a Longo Prazo 967
Conclusões 975
Avaliação de Agudos e Crônicos
Risco de suicídio 953
Comunicação de Intenção Suicida 953
Apêndice: Recursos para informações sobre
Objetivos e momento da avaliação de suicídio 954
Transtorno Bipolar e Tópicos Relacionados 977
Avaliação do histórico do paciente 956
Fatores de risco agudos versus crônicos Referências 981
957
Fatores de proteção 958 Índice 1239

Introdução
A melancolia é o começo e uma parte da mania. . . . O desenvolvimento de uma mania é realmente

um agravamento da doença (melancolia) ao invés de uma mudança para outra doença.
—Aretaeus da Capadócia, ca. 100 AD1
Já se passaram 17 anos desde a publicação da primeira edição deste a maioria dos outros. Para os aflitos, pode ser tão doloroso que o
texto; foram os anos mais explosivamente produtivos da história da suicídio parece ser o único meio de fuga; de fato, a doença maníaco-
ciência médica. Em todos os campos relevantes para nossa depressiva é a causa mais comum de suicídio.
compreensão da doença maníaco-depressiva – genética, neurobiologia, Vemos a doença maníaco-depressiva como uma condição médica,
psicologia e neuropsicologia, neuroanatomia, diagnóstico e tratamento uma doença a ser diagnosticada, tratada, estudada e compreendida
– adquirimos uma quantidade impressionante de conhecimento. dentro de um contexto médico. Esta posição é a predominante agora,
Cientistas e clínicos percorreram uma distância impressionante para como tem sido ao longo da história. Menos universal é nossa concepção
cumprir as esperanças articuladas por Emil Kraepelin na introdução de diagnóstica da doença maníaco-depressiva, que evoluiu enquanto
seu livro de 1899 sobre psiquiatria. Aqueles que tratam e estudam escrevíamos as duas edições deste livro. Derivado do trabalho de
doenças mentais, escreveu ele, devem primeiro, a partir da observação Kraepelin, o “grande classificador”, nossa concepção abrange
à beira do leito, delinear as formas clínicas da doença; eles devem aproximadamente o mesmo grupo de transtornos que o termo doença
definir e prever seu curso, determinar suas causas e descobrir a melhor maníaco-depressiva no uso europeu. Difere, no entanto, dos conceitos
forma de tratar e, em última análise, prevenir a insanidade. A psiquiatria, contemporâneos de transtorno bipolar. Kraepelin baseou suas
argumentou ele, era uma “ciência jovem, ainda em desenvolvimento”, observações no trabalho de um pequeno grupo de psiquiatras
e deve, “contra forte oposição, alcançar gradualmente a posição que europeus do século XIX que, em sua paixão por distinções cada vez
merece de acordo com sua importância científica e prática. Não há mais sutis, catalogaram o comportamento humano anormal em
dúvida de que alcançará a posição, pois tem à sua disposição as centenas de classes de transtornos. Mais do que qualquer outro
mesmas armas que serviram tão bem aos outros ramos da medicina: indivíduo, Kraepelin trouxe ordem e sentido a essa profusão categórica.
a observação clínica, o microscópio e a experimentação.”2 Kraepelin Ele construiu uma nosologia baseada na descrição cuidadosa,
estava certo, como sempre . E ele foi notavelmente astuto em suas reduzindo as categorias de psicoses a duas: doença maníaco-
observações e previsões sobre o grupo imensamente complexo de depressiva e demência precoce, posteriormente rebatizada de
distúrbios conhecidos coletivamente como doença maníaco-depressiva. esquizofrenia.
É a Kraepelin, nascido no mesmo ano que Freud, que devemos

muito de nossa conceituação da doença maníaco-depressiva. É a ele
A doença maníaco-depressiva amplia as experiências humanas que devemos nossa ênfase na documentação do curso longitudinal da
comuns a proporções maiores do que a vida. Entre seus sintomas doença e na delineação cuidadosa dos estados mistos e dos estágios
estão exageros de tristeza e alegria normais, pensamento de mania, bem como nas observações de que a duração do ciclo
profundamente alterado, irritabilidade e raiva, psicose e violência e diminui com os episódios sucessivos; que o mau resultado clínico está
padrões de energia e sono profundamente perturbados. associado a ciclos rápidos, estados mistos e coexistência de abuso de
Em suas diversas formas, a doença maníaco-depressiva aflige um substâncias; que a genética é fundamental para a fisiopatologia da
grande número de pessoas — o número exato depende de como a doença; e que a doença maníaco-depressiva é um espectro de
doença é definida e com que precisão é verificada. condições e temperamentos relacionados.
Descrita pela primeira vez há milhares de anos, encontrada em
culturas amplamente diversas, a doença maníaco-depressiva sempre O modelo de Kraepelin consolidou a maioria dos principais
transtornos afetivos em uma categoria por causa de sua semelhança
fascinou os observadores médicos, mesmo que tenha confundido e assustado
xix
xx Introdução
nos sintomas centrais; presença de história familiar de doença; e, a depressão recorrente é excessivamente ampla, exigindo apenas dois
especialmente, o padrão de recorrência ao longo da vida do paciente, episódios na vida.
com períodos de remissão e exacerbação e evolução comparativamente Nossa própria luta para limitar e limitar o foco da primeira edição
benigna sem deterioração significativa. Kraepelin via a mania como deste texto seguiu um curso semelhante ao histórico mais amplo.
uma manifestação da doença, não como o sinal distintivo de um Iniciamos com um quadro de doença maníaco-depressiva de Krae
transtorno bipolar separado, como é considerado na prática diagnóstica pelinian, ou seja, doença afetiva maior recorrente com e sem mania.
americana de hoje (e cada vez mais em todo o mundo). Mais tarde, nos concentramos mais exclusivamente no transtorno
bipolar como forma de impor limites viáveis no escopo de nossos
Os conceitos europeus e americanos da doença maníaco- esforços. Uma vez completamente imersos no assunto, no entanto,
depressiva começaram a divergir quase imediatamente depois que as ficamos cada vez mais convencidos de que isolar o transtorno bipolar
ideias de Kraepelin se difundiram nos primeiros anos do século XX. Os de outros transtornos depressivos maiores e enfatizar indevidamente a
europeus, aderindo a um modelo médico tradicional de doença, polaridade sobre a ciclicidade (como fazem o DSM-III e o DSM-IV)
enfatizaram o curso longitudinal da doença tanto na pesquisa quanto prejulga as relações entre doença bipolar e unipolar e diminui a
no trabalho clínico. apreciação da importância fundamental da recorrência. Ao final,
Sempre pragmáticos, os americanos queriam tratar a doença com as havíamos retornado a uma posição próxima de onde começamos,
técnicas à mão, que na época eram derivadas do movimento do convencidos do valor do conceito original unificado de doença maníaco-
“tratamento moral” nos hospitais psiquiátricos e das emergentes depressiva, embora com ênfase especial na forma bipolar. Os avanços
terapias dinâmicas baseadas na teoria psicanalítica. A pesquisa e os científicos e clínicos das últimas duas décadas apenas aumentaram
esforços clínicos nos Estados Unidos, portanto, menosprezaram a nossa crença de que, por mais importante que seja a polaridade, a
descrição clínica e a genética e, em vez disso, voltaram-se para os ciclicidade ou recorrência é fundamental para a compreensão da
contextos psicológicos e sociais nos quais os sintomas da doença doença maníaco-depressiva. Essa convicção fica clara no novo título
ocorreram. da segunda edição: doença maníaco-depressiva: transtornos bipolares
A exploração das ligações entre a tipologia clínica e a história e depressão recorrente. Os achados genéticos terão a palavra etiológica
familiar levou à formulação da distinção bipolar-unipolar, pela qual os e diagnóstica final, é claro, mas, nesse ínterim, pensamos que os
pacientes maníaco-depressivos foram agrupados de acordo com a dados justificam um conceito mais amplo, e não mais restrito, da
presença ou ausência de história prévia de mania ou hipomania. doença; também achamos que é heuristicamente mais valioso.
Proposta pela primeira vez por um alemão, Karl Leonhard, a distinção
foi elaborada por outros europeus, como Jules Angst e Carlo Perris, e
pelo grupo da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri, os
neo-Kraepelinianos que deram impulso à nova preocupação para um
sistema de diagnóstico livre de etiologia e baseado em descrição nos
DIMENSÕES DA DOENÇA
Estados Unidos.
Vale a pena repetir que a presença ou ausência de mania, além da
A distinção bipolar-unipolar representou um refinamento lógico do depressão, é apenas um aspecto crítico da doença maníaco-
já bem definido modelo kraepeliniano, com sua ênfase na recorrência depressiva. A outra é a ciclicidade, que pode acabar sendo tão útil
e na endogeneidade. quanto a polaridade na diferenciação de formas de doença afetiva. O
Por mais útil que seja a distinção em contextos de pesquisa e clínicos, foco europeu clássico em estudos longitudinais forneceu um amplo
ela provou ser problemática quando aplicada à concepção americana banco de dados para redirecionar a ênfase da fisiopatologia para os
muito mais ampla de transtornos afetivos. O subgrupo bipolar foi mecanismos de ciclicidade - ou seja, a biologia da recorrência. Para
claramente definido, mas o outro componente da doença maníaco- conduzir tal pesquisa, um investigador deve analisar o funcionamento
depressiva kraepeliniana – depressão unipolar recorrente e endógena biológico de cada paciente ao longo do tempo e relacioná-lo com o
– foi obscurecido por sua confusão com outros transtornos afetivos. curso natural da doença.
A prioridade que os médicos americanos estão começando a atribuir à
No uso americano, transtorno unipolar passou a significar qualquer recorrência é um tributo à capacidade de persuasão de nossa Europa
transtorno de humor que não fosse bipolar, independentemente de e às observações clínicas longitudinais meticulosas de nossos colegas.
sua gravidade ou curso. Embora a terceira edição do Manual Diagnóstico As descrições de Kraepelin têm perdurado: repetidas vezes, durante
e Estatístico (DSM-III) tenha esclarecido um pouco a situação ao exigir nosso estudo da literatura contemporânea, voltamos a seus escritos
que os critérios para transtorno afetivo maior fossem atendidos antes originais para redescobrir ideias modernas. Em um grau notável, seu
que a distinção bipolar-unipolar fosse traçada, um diagnóstico de trabalho antecipou, explícita e implicitamente, desenvolvimentos
transtorno unipolar ainda era mais amplo do que o conceito teóricos contemporâneos. Um exemplo é o conceito de espectro - a
kraepeliniano. desde que não exigia um curso prévio de doença. continuidade dos sintomas maníaco-depressivos com flutuações
Mesmo a categoria DSM-III/IV de normais de humor, energia
Introdução xxi
padrões e comportamento — um conceito cujo banco de dados doença depressiva. Principalmente, foi a descoberta do lítio que
se expandiu muito desde a publicação da primeira edição. galvanizou a comunidade de tratamento, instilando uma nova
A visão longitudinal fornecida por Kraepelin e muitos outros esperança entre os médicos, seus pacientes e o público. Também
antes e depois nos persuadiu a pesquisar a literatura sobre importante, o surgimento do lítio, dos antidepressivos, dos
doença unipolar recorrente junto com a da doença bipolar, nosso antipsicóticos e dos anticonvulsivantes deu origem a novos
foco principal. Se tivéssemos nos confinado à literatura bipolar, campos de investigação científica. Os estudos da doença
teríamos excluído muitos dados e insights potencialmente dominaram a psiquiatria biológica, que começou a liderar a
relevantes. Esse reconhecimento da unidade essencial da profissão. A doença maníaco-depressiva tem sido um foco de
doença afetiva recorrente grave é evidente ao longo do livro. Ao trabalho cada vez mais importante em outras disciplinas também.
discutir a profilaxia com lítio no Capítulo 20, por exemplo, Os insights obtidos com o estudo de uma doença de origem
apontamos que as semelhanças entre doenças unipolares e biológica, mas de expressão psicológica, enfatizaram a urgência
bipolares recorrentes constituem um terreno firme para especular e a inevitabilidade de paradigmas de doença mental que dão
sobre substratos neurobiológicos comuns. atenção equilibrada à biologia, psicologia e meio ambiente.
Metodologias desenvolvidas expressamente para estudos da
A questão da ciclicidade abre muitas novas áreas de doença maníaco-depressiva foram incorporadas como ferramentas
investigação. Episódios maníacos e depressivos podem ser padrão de investigação clínica em outras áreas de pesquisa
previstos para reverter ao normal em algum tempo finito, biomédica e comportamental em psicopatologia. Como os
espontaneamente ou em resposta ao tratamento eficaz. A sintomas da doença se misturam à experiência humana normal,
oportunidade de comparar medidas biológicas durante a doença ela também fornece um modelo para o estudo dos estados
com as mesmas medidas no estado recuperado é essencial na normais.
pesquisa psicobiológica, pois permite estudos longitudinais que Quase 60 anos se passaram desde a observação clínica
podem contornar o problema da variabilidade entre os indivíduos. inicial da eficácia do lítio no tratamento da doença maníaco-
O padrão recorrente da doença – o de recuperação ao normal ou depressiva e 50 anos desde os primeiros ensaios clínicos - os
mudança para um estado oposto – torna-o um paradigma mais importantes, aqueles concluídos por Mogens Schou, Poul
insuperável para separar as variáveis de estado e traço na Christian Baastrup, GP Hartigan e Alec Coppen - foram
doença mental. A regularidade da recorrência em alguns conduzidos que o lítio poderia ser aprovado para uso clínico
pacientes permite ao investigador clínico antecipar o início de um geral em todo o mundo. Mais recentemente, a pesquisa sobre a
episódio e, assim, agendar a coleta de dados em pontos críticos. doença maníaco-depressiva desempenhou um papel central nos
A frequente rapidez da mudança de um estado para outro, esforços para aplicar técnicas novas e emergentes, como a
especialmente a mudança para a mania, permite esforços genética molecular, ao estudo de condições psiquiátricas.
intensivos para entender as relações entre o estresse e as A aplicação dessas técnicas depende do uso de metodologias
mudanças biológicas no início da doença, observando a epidemiológicas e diagnósticas sensíveis e confiáveis para
sequência temporal dos eventos - uma abordagem para o última identificar linhagens familiares com alta incidência da doença. Os
questão de causalidade. resultados preliminares sugerem que vários genótipos estão
A forma bipolar da doença também é um estudo interessante subjacentes a diferentes formas de doença maníaco-depressiva.
da coexistência de opostos ou, mais precisamente, desvios do Também é possível que, como nas múltiplas formas genéticas
normal em direções opostas. Mesmo observadores leigos de diabetes, vários genótipos se expressem em fenômenos
podem reconhecer que o transtorno bipolar às vezes é clínicos comumente associados à doença.
acompanhado por períodos de humor eufórico, produtividade e
alta energia, mas outras vezes por desespero e profunda A pesquisa sobre a doença maníaco-depressiva também
lassidão. Os médicos veem uma manifestação mais sutil dessa contribuiu com novas teorias com base empírica sobre a
doença semelhante a Janus nos efeitos do lítio na prevenção de fisiopatologia dos transtornos psiquiátricos, incluindo a influência
suas expressões aparentemente opostas. A dupla ação do lítio, do ambiente físico – luz e temperatura em particular – em seu
talvez diminuindo um pouco da fresta de esperança junto com a curso e expressão. De igual interesse são os esforços para
nuvem, desafia as habilidades psicoterapêuticas do clínico em descrever os mecanismos pelos quais o ambiente psicossocial
administrar a questão da aceitação do tratamento, especialmente interage com a biologia do indivíduo para produzir sintomas. Uma
adesão à medicação. das linhas de investigação mais promissoras surgiu de
observações longitudinais: o estresse externo parecia ativar ou
precipitar alguns episódios iniciais da doença, mas, eventualmente,
A CIÊNCIA DA DOENÇA
a doença parecia ganhar vida própria, uma vez que os episódios
Nas últimas seis décadas, a pesquisa produziu tratamentos posteriores começaram sem estresse precipitante óbvio. .
eficazes que alteraram radicalmente o trabalho clínico em maníacos.
xxii Introdução
De grande importância para os clínicos que estão avaliando o

VISÃO GERAL DESTE TEXTO
prognóstico e planejando o tratamento, o curso natural é
Em um texto desse tamanho e abrangência, certa redundância importante para os cientistas, pois oferece muitas pistas úteis
é inevitável. Questões pertinentes aos aspectos dimensionais da sobre os processos patológicos. Consideramos observações
doença maníaco-depressiva, como gravidade, polaridade e históricas sobre curso e resultado juntamente com dados
ciclicidade, são apresentadas nos dois primeiros capítulos e coletados de estudos de larga escala conduzidos desde a primeira edição d
discutidas posteriormente ao longo do livro. Onde uma questão O Capítulo 5, sobre epidemiologia, argumenta que a doença
poderia ser logicamente discutida em mais de um capítulo, maníaco-depressiva, especialmente sua forma bipolar, é mais
nossas decisões sobre a colocação ocasionalmente eram um comum do que geralmente se pensa. Entre as observações
tanto arbitrárias. recentes mais importantes estão a idade precoce de início
documentada em cuidadosas pesquisas comunitárias;
Descrição clínica e diagnóstico O texto determinações das taxas de bipolar-II e transtornos do espectro
está dividido em cinco partes, sendo a primeira dedicada à bipolar; e os resultados de vários estudos internacionais
fenomenologia clínica e ao diagnóstico. O Capítulo 1 traça a importantes, incluindo os de morte e invalidez, que documentam
evolução do conceito de doença, que permaneceu notavelmente o alto número de vítimas da doença maníaco-depressiva em todo o mundo.
consistente desde a época de Hipócrates, e descreve Os próximos três capítulos destacam aspectos clínicos
detalhadamente o espectro da doença. especiais da doença maníaco-depressiva. O capítulo 6 aborda
Destacamos o fato de que os limites diagnósticos e de subgrupos aspectos da doença em crianças e adolescentes. Como
representam distinções um tanto arbitrárias, com pacientes basicamente não há dados sobre depressão altamente recorrente
individuais frequentemente caindo em uma área cinzenta. nessas populações, o capítulo enfoca exclusivamente o
Também é enfatizado o espectro dos estados maníacos, que, transtorno bipolar, que muitas vezes passa despercebido na
ao contrário do bem descrito espectro depressivo, é juventude. Embora relativamente raro em crianças pré-púberes,
frequentemente negligenciado. Ressaltamos que, embora o o transtorno bipolar clássico geralmente começa na adolescência;
conceito de espectro tenha validade e utilidade, há riscos em na verdade, bem mais de um terço de todos os casos começam
subclassificar as formas bipolares da doença a ponto de confundi- antes dos 20 anos de idade. Se a hipótese do kindling fosse
las, às vezes em detrimento de propósitos clínicos e de pesquisa. comprovada, o reconhecimento precoce e o tratamento imediato
Começamos o capítulo sobre descrição clínica (Capítulo 2) e vigoroso poderiam reduzir a patologia subsequente. O
com descrições clássicas da doença feitas por observadores tratamento precoce reduziria as cicatrizes psicológicas causadas
clínicos antigos que trabalharam na era antes de medicamentos por doenças não tratadas, bem como a alta taxa de mortalidade
eficazes alterarem a expressão natural da doença; estes são por suicídio, que é desproporcionalmente provável de ocorrer no
seguidos pelas descrições dos pacientes de suas experiências início do curso do transtorno bipolar. Muito típico é o indivíduo,
da doença. Também revisamos estudos baseados em dados inicialmente tratado em seus vinte e poucos anos, que já conviveu
sobre mania, estados mistos e depressão bipolar, com ênfase com o distúrbio por mais de uma década, um período crítico para
particular em novas descobertas de pesquisas relacionadas a o início da vida em relacionamentos, educação e carreira. Os
estados mistos e depressão bipolar. resultados da pesquisa sobre o transtorno bipolar da infância
O Capítulo 3 orienta o clínico através dos problemas de publicados desde a primeira edição deste livro foram prodigiosos,
diagnóstico. O mais importante é o diagnóstico diferencial de mas continuam marcados por confusão e controvérsia. Mesmo
transtorno bipolar e depressão unipolar, esquizofrenia, transtornos assim, muito mais crianças pequenas com grave labilidade de
cerebrais orgânicos, abuso de substâncias e transtornos de humor e descontrole comportamental estão sendo identificadas
personalidade limítrofe. As deficiências de nossos sistemas e tratadas com estabilizadores de humor, tipicóticos e
diagnósticos atuais, incluindo sua ênfase na polaridade em vez antidepressivos.
da ciclicidade, a ausência de uma categoria para depressão Um foco nos jovens destaca a frequente coexistência de
altamente recorrente, o subreconhecimento do transtorno bipolar abuso de drogas e álcool entre jovens pacientes maníaco-
II e a inadequação dos critérios diagnósticos para estados mistos, depressivos. O crescente reconhecimento da frequente
são discutidos em detalhes. . coexistência da doença com o abuso de substâncias nos levou
a dedicar um capítulo inteiro (Capítulo 7) à descrição desses
Estudos clínicos problemas e outro (Capítulo 24) à revisão de seu tratamento.
A segunda parte cobre vários aspectos clínicos da doença Nesses dois capítulos, também discutimos outras comorbidades
maníaco-depressiva. Apropriadamente, começamos no Capítulo importantes, como transtornos de ansiedade, transtornos
4 com uma discussão sobre o curso e o resultado, características alimentares, doenças cardiovasculares, disfunção da tireoide,
fundamentais da doença que fornecem a base para diferenciá- sobrepeso e obesidade e enxaqueca, bem como seu tratamento.
la da esquizofrenia. Além de seu óbvio A presença de um transtorno depressivo ou de ansiedade pode dobrar o
Introdução xxiii
chances de abuso subseqüente de substâncias. Por outro lado, as funcionamento mental, atenção, aprendizado e memória e
drogas ilícitas e o álcool podem afetar adversamente o curso e o funcionamento executivo (Capítulo 9).
tratamento da doença maníaco-depressiva, alterando os mesmos As manifestações psicológicas da doença maníaco-depressiva,
mecanismos cerebrais que regulam o humor, incluindo o potencial observáveis na personalidade e no comportamento, bem como nos
de inflamação. padrões cognitivos, podem resultar em profunda discórdia na vida
Tal como acontece com o abuso de substâncias e outras familiar e em outros relacionamentos sociais; isso é especialmente
comorbidades, a importância do suicídio na doença maníaco- verdadeiro para aqueles com a forma bipolar da doença. No
depressiva é refletida em nossos dois capítulos dedicados ao Capítulo 10, revisamos os estudos do funcionamento da
assunto - um descrevendo taxas, causas supostas e correlatos personalidade em estados maníacos e deprimidos e como ele se
clínicos (Capítulo 8) e outro detalhando medidas preventivas compara com os estados normais nos próprios pacientes e na população em g
(Capítulo 25). A alta mortalidade associada a esta doença não Também discutimos os transtornos de personalidade que
pode ser subestimada. Felizmente, um progresso considerável foi comumente coexistem com a doença maníaco-depressiva, bem
feito na compreensão das causas do suicídio em pacientes maníaco- como os efeitos da medicação na personalidade. O capítulo
depressivos, além da evidência acumulada de que o lítio exerce aborda, então, os aspectos interpessoais da doença, com ênfase
uma forte influência protetora. no subgrupo bipolar.
O Capítulo 11 é dedicado à ampla variedade de métodos que
O leitor pode notar que não há capítulo sobre diferenças de agora existem para avaliar estados maníacos, mistos e depressivos;
gênero na doença maníaco-depressiva, refletindo a relativa essas medidas de avaliação acrescentam a perspectiva da
escassez de literatura sobre esse assunto. No entanto, relatos de avaliação psicológica formal à discussão do diagnóstico diferencial
diferenças entre homens e mulheres são observados ao longo do no Capítulo 3.
livro; aqui resumimos aqueles para os quais existe um consenso O interesse generalizado pela criatividade, assunto do Capítulo
geral: o primeiro episódio é mais provável de ser mania em homens 12, deu visibilidade a esse aspecto do estudo da doença maníaco-
e depressão em mulheres, enquanto as mulheres têm mais depressiva. A antiga ligação entre “loucura” e criatividade tem sido
episódios mistos (consistentes com predominância de depressão) estudada com métodos cada vez mais sofisticados nos últimos
e estão super-representados entre os ciclos rápidos; consistente anos. A pesquisa demonstrou que não é a esquizofrenia, mas a
com a população em geral, os homens são mais propensos a ter doença maníaco-depressiva, especialmente suas formas bipolares,
abuso de substâncias comórbidas e histórias de jogo patológico e que é mais frequentemente associada à realização criativa. Entre
transtorno de conduta, enquanto as mulheres são mais propensas os desenvolvimentos mais interessantes neste campo está a
a ter transtornos alimentares comórbidos, bem como alterações no hipótese de que a predisposição genética para a doença maníaco-
apetite e peso durante episódios depressivos; e, em contraste com depressiva também confere uma margem criativa aos indivíduos
a população em geral, a taxa de suicídio completo para mulheres afetados e seus parentes próximos. Explorações das características
bipolares é maior do que para homens bipolares. que ajudam a tornar alguns indivíduos mais criativos do que outros
Pode ser que o risco de suicídio associado à doença maníaco- devem ter implicações para a população em geral. Entre as
depressiva seja tão forte que anule os padrões masculino-feminino características positivas da forma bipolar da doença examinada
usuais. As mulheres bipolares geralmente são mais propensas do em relação à criatividade estão o elevado nível de energia e a
que seus colegas do sexo masculino a procurar tratamento, mas velocidade de cognição da hipomania, ligada a um processo
ainda não há consenso sobre as diferenças de gênero em resposta associativo global e inclusivo, e certos fatores temperamentais;
aos estabilizadores de humor.3 experiências positivas (e dolorosas) derivadas de ter uma doença
afetiva também são salientes. Além de levantar importantes
Estudos psicológicos A
questões psicológicas, sociais e éticas, essas e outras
doença maníaco-depressiva tem sido uma rica fonte de teoria e características positivas relacionadas à forma bipolar da doença
dados para investigadores interessados em mecanismos podem desempenhar um papel fundamental na redução do fardo
psicológicos. A terceira parte do livro considera esses do estigma suportado pelos pacientes. Compreender essas
desenvolvimentos. A doença maníaco-depressiva contribuiu para características é, obviamente, necessário para lidar com uma das
o estudo geral da psicologia, servindo como um paradigma para questões mais delicadas e difíceis do tratamento – a adesão à
explorações de diferenças de estado e traço. Também tem sido medicação.
um modelo para a avaliação psicológica geral da cognição e para
Fisiopatologia O
a diferenciação mais específica da cognição nos estados maníacos
e depressivos da esquizofrenia. tamanho da quarta parte do livro, a maior, atesta a riqueza do
Começamos com uma pesquisa sobre o que se sabe sobre conhecimento biológico que se acumulou por meio da pesquisa
déficits neuropsicológicos em transtornos de humor, incluindo sobre a doença maníaco-depressiva. A doença passou a
representar uma riqueza extraordinariamente
pesquisas recentes que documentam deficiências significativas no intelecto.
xxiv Introdução
fonte de informação sobre as inter-relações entre fenômenos sobre ritmos biológicos gerou o desenvolvimento de três novos
comportamentais e biológicos; certamente estimulou teorias fascinantes tratamentos fisiológicos, mas não farmacológicos, para transtornos do
e produtivas sobre as relações cérebro-comportamento. humor – privação do sono, avanço de fase e luz de alta intensidade –
que são descritos no Capítulo 19 sobre o tratamento da depressão
Começamos com uma pesquisa da literatura proeminente sobre aguda, especialmente em pacientes bipolares. Em um nível mais geral,
genética (Capítulo 13). Neste capítulo revisamos a epidemiologia o foco contemporâneo nos ritmos biológicos deu origem à psiquiatria
genética, resultados de estudos usando o método de ligação, definição ambiental e, portanto, a discussão do assunto no Capítulo 16 enfatiza
fenotípica alternativa, métodos de associação, expressão gênica e as sutis influências ambientais na doença maníaco-depressiva e oferece
patogênese, farmacogenética e aconselhamento genético. Em seguida, sugestões clínicas relevantes.
olhamos para o futuro do campo, incluindo novas tecnologias e o que
podemos esperar aprender com cada uma delas.
O Capítulo 14, sobre neurobiologia, fornece a base conceitual

Tratamento
necessária para uma apreciação dos estudos bioquímicos e A parte final do livro cobre todos os aspectos do tratamento da doença
farmacológicos cuja revisão segue. Grande parte da neurobiologia e maníaco-depressiva. É tradicional em sua organização, separando o
neurofarmacologia modernas tem sido impulsionada por esforços para tratamento agudo do profilático e o médico do psicológico. Apesar
entender os efeitos das drogas que alteram o humor. De fato, as dessa divisão, queremos enfatizar a profunda importância de integrar
tentativas de entender por que certas drogas afetam o humor inspiraram as abordagens médica e psicológica. Embora a estrutura desta parte
grandes hipóteses sobre a neurobiologia do comportamento. O capítulo do livro seja tradicional, a organização de cada capítulo não é. Cada
também descreve modelos animais projetados para simular doenças um começa com recomendações práticas para o manejo clínico e, em
afetivas e revisa a formidável literatura sobre os principais sistemas de seguida, revisa a literatura sobre tratamento, destacando áreas
neurotransmissores, neuroendócrinos e neuropeptídeos envolvidos na adequadamente exploradas nas revisões existentes, incluindo a eficácia
doença maníaco-depressiva, junto com extensas novas descobertas do lítio no tratamento da depressão, bem como da mania e a qualidade
relacionadas a redes de transdução de sinais pós-sinápticos e da resposta profilática. Discutimos controvérsias sobre o tratamento,
expressão gênica. como mania induzida por antidepressivos, estados mistos e ciclos
rápidos; o uso de tratamentos adjuvantes para episódios de surto
Com o surgimento de tecnologias altamente sofisticadas de imagem durante o tratamento profilático com estabilizadores de humor; a
cerebral, tornou-se importante revisar criticamente os correlatos distinção importante, mas muitas vezes negligenciada, entre prevenção
anatômicos da mania e da depressão, apenas para ajudar a orientar a de recaída e prevenção de recorrência (novos episódios); a eficácia
aplicação de abordagens de imagem; fazemos isso no Capítulo 15. O relativa e os perfis de efeitos colaterais dos estabilizadores do humor e
trabalho de neuroimagem funcional avançou rapidamente nos últimos dos antipsicóticos; e o uso de abordagens alternativas ou adjuvantes
anos. Nós revisamos os resultados da pesquisa sobre a atividade para pacientes que não respondem ao tratamento inicial. Tem sido de
cerebral em estados normais, deprimidos e maníacos, bem como grande importância clínica, muitas vezes salvando vidas, ter agora
resumimos o que se sabe sobre os marcadores basais de atividade medicamentos anticonvulsivantes e antipsicóticos que fornecem uma
cerebral do tratamento. alternativa para os pacientes que não respondem ou não querem
resposta. tomar lítio. Deixamos clara nossa crença de que o lítio continua sendo
O Capítulo 16 cobre o sono e os ritmos biológicos, refletindo nosso o padrão-ouro de tratamento, apesar de uma tendência crescente de
julgamento de que esses dois campos, que se desenvolveram usar medicamentos menos comprovados.
independentemente um do outro, encontraram um ponto natural de
convergência na fisiopatologia da doença maníaco-depressiva. Está
cada vez mais claro que a fisiologia do sono é importante para a
fisiologia circadiana e que os distúrbios do sono observados na doença
afetiva refletem distúrbios nos ritmos circadianos. Esta área de estudo, Os dois capítulos sobre adesão e psicoterapia (Capítulos 21 e 22,
em nossa opinião, produziu alguns dos desenvolvimentos mais respectivamente) devem ser lidos em conjunto.
interessantes na compreensão da doença maníaco-depressiva. A Nosso propósito aqui não é fornecer uma cartilha psicoterapêutica
identificação do transtorno afetivo sazonal, por exemplo, representa geral, mas enfocar questões de especial importância para a psicoterapia
uma redescoberta sistemática e quantitativa de antigas observações da da doença maníaco-depressiva, especialmente a forma bipolar. Essas
sazonalidade em transtornos de humor e suicídio. A velocidade com questões incluem o medo da recorrência, as cicatrizes psicológicas
que a observação inicial do transtorno sazonal do humor foi incorporada deixadas pela doença e as preocupações com a vulnerabilidade
à nosologia do DSM atesta a capacidade de resposta de nosso sistema genética. A questão central no manejo psicológico de pacientes
diagnóstico atual. Pesquisar bipolares é a adesão à medicação.
Estudos recentes sugerem que os resultados do tratamento médico
Introdução xxv
são substancialmente aprimorados pela psicoterapia adjuvante, tenta impor ordem a uma literatura rica, mas vasta e díspar.
sem dúvida refletindo a contribuição de uma adesão melhorada. Estávamos convencidos de que esse objetivo só poderia ser
Em nossa discussão sobre adesão, voltamos à questão central do alcançado examinando o assunto do começo ao fim - em outras
paradoxo dos medicamentos que muitas vezes são muito eficazes, palavras, escrevendo um livro em vez de editar uma coleção.
mas podem ter um impacto em alguns aspectos da doença que Conseguimos isso ao escrevermos juntos a primeira edição.
podem ser valorizados pelo paciente. Dada a tendência muito Conforme indicado em nossos agradecimentos e na lista de
comum dos médicos de não estarem cientes dos problemas sutis colaboradores desta edição, porém, achamos imprescindível
de adesão, acreditamos que esta questão justifique um capítulo separado.
buscar a ajuda dos colegas; não poderíamos ter concluído este
O Capítulo 23 é dedicado às questões especiais que surgem no livro sem eles. Nossa intenção era ir além de uma revisão da
tratamento de crianças e adolescentes com doença bipolar. O literatura - avaliar os pontos nodais no conhecimento da doença,
Capítulo 24 trata do tratamento de condições comórbidas, como integrá-los de forma a melhorar a qualidade do atendimento clínico
transtornos de ansiedade, abuso de substâncias e condições disponível e sugerir oportunidades para pesquisas futuras. No início
médicas que frequentemente acompanham a doença maníaco-depressiva.
do século XXI, a doença maníaco-depressiva continua a apresentar
O fato de que a doença maníaco-depressiva costuma ser letal novos desafios e questões que se estendem desde o domínio da
merece menção repetida. Ressaltamos esse fato resumindo o que ciência neurobiológica básica até a prática clínica e a ética social.
se sabe sobre taxas e correlatos clínicos de suicídio no Capítulo A habilidade que o campo traz para identificar essas questões
8; no Capítulo 25, enfatizamos os métodos clínicos que acreditamos determinará as estratégias formuladas para respondê-las e, por
serem mais úteis na redução do risco de suicídio entre pacientes sua vez, influenciará diretamente os avanços futuros no tratamento
com doenças agudas. Ressaltamos novamente a premissa e na prevenção.
fundamental de que a melhor abordagem para a prevenção do
suicídio é o tratamento eficaz e agressivo da doença de base.
Ao longo da redação desta edição do livro, como durante a
primeira, ficamos impressionados repetidas vezes com a excelente
ciência, a pesquisa clínica imaginativa e os avanços terapêuticos
O DESENVOLVIMENTO DESTE LIVRO
profundamente importantes gerados por nossos colegas. Temos o
O tamanho avassalador da literatura sobre a doença maníaco- prazer de reconhecer nossa dívida para com eles, tanto por sua
depressiva torna praticamente impossível para os clínicos e ciência quanto pelas vidas que salvaram. Como antes, nossa dívida
pesquisadores acompanhar as descobertas mais recentes e ver o para com nossos alunos e pacientes é imensurável.
quadro clínico, humano e científico mais amplo. O arquivo Medline
da Biblioteca Nacional de Medicina sobre transtorno bipolar
sozinho cresceu de 16 citações em 1950; para aproximadamente
600 citações em 1990, ano em que a primeira edição deste livro foi NOTAS
publicada; para mais de 1.100 citações em 2006. Estávamos
1. Citado em Marneros, A., e Angst, J. Transtornos bipolares: Raízes
cientes do problema antes de começarmos a escrever a primeira e evolução (p. 6). Traduzido do grego por A.
edição deste livro. Enquanto nos debatíamos com a literatura Marneros. Em Marneros, A., e Angst, J. (2000). Ordens de
científica que havia crescido exponencialmente desde 1990, mais transtorno bipolar: 100 anos após a insanidade maníaco-
depressiva. Dordrecht, Holanda: Kluwer.
uma vez nos preocupamos com o fato de que a própria magnitude
2. Kraepelin, E. (1990). Psychiatry: A Textbook for Students and
das novas evidências dispersas ameaça a capacidade de formar
Physicians, sexta edição. Traduzido por Helga Metoui. Can ton,
uma visão geral coerente da doença. Nas últimas décadas, a
MA: Science History Publications, p. 8. Originalmente publicado
pesquisa sobre a doença maníaco-depressiva contribuiu para uma como Psychiatrie. Ein Lehrbuch fur Studierende und Arzte.
expansão extraordinária da base de conhecimento em campos Leipzig: Johann Ambrosius Barth, 1899.
cada vez mais especializados. A produtividade do empreendimento 3. Para análises das diferenças de gênero no transtorno bipolar, ver
de pesquisa gerou diversos pontos de foco, que muitas vezes são Taylor e Abrams, 1981; Leibenluft, 1996; Blehar et al., 1998;
Robb et al., 1998; Hendrick et al., 2000; e Kawa et al.,
apreciados apenas por indivíduos em um determinado subcampo.
2005.
Uma conseqüência infeliz de tal especialização é que a riqueza de
novas informações normalmente tem sido disponibilizada apenas
na forma de relatórios de pesquisa individuais ou revisões de áreas REFERÊNCIAS
selecionadas; na melhor das hipóteses, ocasionalmente são
Blehar, MC e Oren, DA (1997). Diferenças de gênero em
publicados em volumes editados.
pressão. Medscape Saúde da Mulher, 2(2), 3.
Trabalhando durante este período de extraordinária
Blehar, MC e Rudorfer, MV (1998). Pesquisa em saúde mental
produtividade e fermentação no estudo da doença maníaco- feminina – qual é a necessidade? Psychopharmacol Bull, 34(3),
depressiva, vimos a necessidade de um livro abrangente que ao mesmo tempo
237–238.
xxvi Introdução
Blehar, MC, DePaulo, JR, Gershon, ES, Reich, T., Simpson, SG e bididade e apresentação dos sintomas. Transtorno Bipolar, 7(2),
Nurnberger, JI (1998). Mulheres com transtorno bipolar: Descobertas 119–125.
da amostra da NIMH Genetics Initiative. Psy Chopharmacol Bull, 34(3), Leibenluft, E. (1996). Mulheres com doença bipolar: Questões clínicas e de
239–243. pesquisa. Am J Psychiatry, 153(2), 163–173.
Dorr, DA, Rice, JP, Armstrong, C., Reich, T., e Blehar, M. Robb, JC, Young, LT, Cooke, RG e Joffe, RT (1998). Diferenças de gênero
(1997). Uma meta-análise dos dados de ligação do cromossomo 18 em pacientes com transtorno bipolar influenciam o resultado nas
para a doença bipolar. Genet Epidemiol, 14(6), 617–622. pontuações da subescala da pesquisa de resultados médicos (SF-20).
Hendrick, V., Altshuler, LL, Gitlin, MJ, Delrahim, S. e Ham men, C. (2000). J Affect Disord, 49(3), 189–193.
Gênero e doença bipolar. J Clin Psychiatry, 61(5), 393–396, questionário Stuart, S., O'Hara, MW e Blehar, MC (1998). Transtornos mentais
397. associados à gravidez: Relatório da Reunião Bienal da Sociedade
Kawa, I., Carter, JD, Joyce, PR, Doughty, CJ, Frampton, CM, Wells, JE, Marce. Psychopharmacol Bull, 34(3), 333–338.
Walsh, AE e Olds, RJ 2005. Diferenças de gênero no transtorno bipolar: Taylor, MA, e Abrams, R. (1981). Diferenças de gênero no transtorno
idade de início, curso, comor afetivo bipolar. J Affect Disord, 3(3), 261–271.
Parte I
Descrição clínica e diagnóstico


Conceitualizando a doença maníaco-depressiva:
1 A distinção bipolar-unipolar e o desenvolvimento do

espectro maníaco-depressivo
Insanidade maníaco-depressiva. . . inclui por um lado todo o domínio da chamada loucura

periódica e circular, por outro lado a mania simples, a maior parte dos estados mórbidos denominados
melancolia e também um número não desprezível de casos de amência
[insanidade confusa].
—Emil Kraepelin1 (1921, p. 1)
Foi o trabalho de Angst e Perris que ajudou a divulgar minha teoria de que as doenças unipolares e
bipolares. . . apresentam diferentes quadros clínicos. A forma bipolar exibe uma aparência
consideravelmente mais colorida; ela varia não apenas entre os dois pólos, mas em cada fase
oferece imagens diferentes. As formas unipolares. . . regressam, de forma periódica, com a mesma sintomatologia.
—Karl Leonhard (1979, pp. 3–4)
As concepções médicas de mania e depressão são tão antigas maior parte do período antigo. Como Jackson (1986, p. 249)
quanto a própria medicina. Desde os tempos antigos até o apontou, “distúrbios semelhantes à nossa mania e nossa
presente, uma consistência extraordinária caracteriza as melancolia constituíam porções significativas dos agrupamentos
descrições dessas condições. Poucas doenças foram maiores de transtornos mentais que foram incluídos sob essas
representadas com uma linguagem tão invariável. No entanto, rubricas nos tempos antigos”.
embora as características essenciais sejam reconhecíveis na Como faziam com outras doenças, os escritores hipocráticos
literatura médica ao longo dos séculos, os limites que definem argumentavam vigorosamente que os transtornos mentais não
mania e depressão e a relação entre eles mudaram durante esse tempo.
se deviam a forças sobrenaturais ou mágicas, crenças que
Neste capítulo, começamos revisando as raízes históricas de caracterizavam a maioria das sociedades primitivas e que
nossos conceitos atuais. Em seguida, discutimos as duas ressurgiram de tempos em tempos ao longo da história. Na
conceituações diferentes, mas sobrepostas, da doença maníaco- Grécia, “Hipócrates não encontrou resistência excessiva na
depressiva: a distinção bipolar-unipolar e o espectro maníaco- esfera mágica porque essas doenças há muito eram interpretadas
depressivo. como fenômenos derivados de um distúrbio humoral subjacente”
(Roccatagliata, 1986, p. 170). Essa explicação essencialmente
biológica para a causa da melancolia, que sobreviveu até a
RAÍZES HISTÓRICAS
Renascença, fazia parte do entendimento predominante de toda
saúde como um equilíbrio dos quatro humores – sangue, bile
Idéias anteriores ao século XIX
amarela, bile negra e fleuma – e toda doença como um
Os escritores médicos da Grécia antiga concebiam os transtornos perturbação desse equilíbrio. Desenvolvida pela primeira vez na
mentais em termos que soam notavelmente modernos.2 Eles obra hipocrática Nature of Man (ca. 400 aC), a teoria humoral
acreditavam que a melancolia era uma manifestação psicológica ligava os humores às estações e à umidade relativa. Um excesso
de um distúrbio biológico subjacente, especificamente, uma de bílis negra era visto como a causa da melancolia, termo que
perturbação na função cerebral. Em documentos datados dos significa literalmente “bílis negra”.
séculos V e IV aC, Hipócrates e sua escola3 descreviam a A mania, ao contrário, era geralmente atribuída a um excesso de
melancolia como uma condição “associada à 'aversão à comida, bile amarela.
desânimo, insônia, irritabilidade, inquietação', e afirmavam que Aristóteles, que diferia dos escritores hipocráticos por ver o
o medo ou a depressão prolongada significa melancolia” (Jackson, coração, e não o cérebro, como o órgão disfuncional da
1986, p. melancolia, introduziu a noção de uma “predisposição” à
30). As primeiras concepções de melancolia e mania eram, no melancolia. O “marcador” dessa predisposição era um excesso
entanto, mais amplas do que as de hoje. Os dois termos, relativo de bile negra, que ele pensava ser comum em pequenas
juntamente com a frenite, que corresponde aproximadamente a quantidades em todas as pessoas. Como Whitwell4 (1936, p. 59)
um delírio orgânico agudo, compunham toda doença mental em todo oapontou, Aristóteles pensava que aqueles com o
3
4 Descrição clínica e diagnóstico
o excesso tinha temperamentos melancólicos associados a ser melancólico." Ele descreveu um tipo de ciclotimia que
superdotado: apresentava apenas estágios intermitentes de mania:
“Surge em indivíduos cuja personalidade é caracterizada por
Aristóteles parece ter sido o primeiro a chamar a atenção
homossexualidade, atividade, superficialidade e infantilidade”.
para o problema da frequente ocorrência de melancolia,
A mania se expressava em “furor, excitação e alegria”.
ou pelo menos um certo grau de depressão mental no
Outros tipos de mania, disse ele, tinham manifestações
caso de filósofos, estadistas, artistas e poetas, e dá como
delirantes de tipo expansivo, de modo que o paciente “tem
exemplos Platão, Sócrates e Empédocles. Esta é uma
delírios, estuda astronomia, filosofia . . . ele se sente
questão constantemente recorrente na literatura posterior,
ótimo e inspirado. Assim, ele identificou uma
cuja explicação é tentada por Marsilius Ficinus.5
ciclotimia bipolar, uma monopolar consistindo apenas em
fases maníacas, e uma psicose paranóide que ele considerou
As deliberações sobre a relação entre melancolia e mania semelhante à mania esquizofrênica.
remontam pelo menos ao século I aC, conforme observado por

Embora Aretaeus incluísse síndromes que hoje podem ser
Sorano de Éfeso: “Os seguidores de Themi son, assim como
classificadas como psicoses além da mania, suas descrições
muitos outros, consideravam a melancolia uma forma da doença
claras da variedade de condições maníacas influenciaram a
da mania” (Jackson , 1986, p. 250). O próprio So ranus (fl. 100
medicina por muitos séculos e têm um toque moderno para elas
DC) acreditava que a melancolia e a mania eram duas doenças
(Roccatagliata, 1986, pp. 230–231):
distintas, mas com sintomas prodrômicos semelhantes e exigindo
tratamentos semelhantes (Jackson, 1986, p. 250): Segundo Aretaeus, a forma clássica de mania era o tipo
associado à melancolia: o paciente que antes era gay,
eufórico e hiperativo de repente “tem tendência à melancolia;
Para Sorano, a mania envolvia um comprometimento da
torna-se, no final do ataque, lânguido, triste, taciturno, queixa-
razão com delírios; estados flutuantes de raiva e alegria,
se de estar preocupado com o seu futuro, sente-se
embora algumas vezes de tristeza e futilidade e algumas
envergonhado”.
vezes “um medo avassalador de coisas que são bastante
Passada a fase depressiva, tais pacientes voltam a ser gays,
inofensivas”; “vigília contínua, as veias estão
riem, brincam, cantam, “se exibem em público com cabeças
distendidas, as bochechas coradas e o corpo duro e
coroadas como se voltassem vitoriosos dos jogos; às vezes
anormalmente forte”; e uma tendência a haver “ataques
eles riem e dançam o dia todo e a noite toda. Em formas
alternados com períodos de remissão”. A melancolia
graves de mania, chamadas de furor, o paciente “às
envolvia estar “abatido e propenso à raiva e . . . praticamente
vezes mata e massacra os criados”; em formas menos
nunca alegre e relaxado”; “sinais . . . como segue: angústia
severas, ele frequentemente se exalta: “sem ser culto, ele
e angústia mental, desânimo, silêncio, animosidade em
diz que é um filósofo . . . e os incompetentes [dizem que
relação aos membros da família, às vezes desejo de viver e
são] bons artesãos. . . outros ainda desconfiam e se sentem
outras vezes desejo de morte, suspeita . . . que uma
perseguidos, por isso são irascíveis”.
conspiração está sendo tramada contra ele, choro sem
razão, murmúrios sem sentido e, novamente, jovialidade
ocasional”; e vários sintomas somáticos, muitos deles
gástricos. Aretaeus acreditava que a mania era uma disfunção cerebral
que “privava suas funções imaginativas” (Roccatagliata, 1986, p.
Aretaeus da Capadócia, que viveu no século II dC, parece ter
229). A melancolia, da mesma forma, tinha uma etiologia endógena;
sido o primeiro (cuja obra sobreviveu até os tempos modernos) a
surgiu o delírio melancólico (Roccatagliata, 1986, p. 231):
reunir as síndromes descritas na medicina grega e propor que a
mania era um estágio final da melancolia, um visão que prevaleceria
nos séculos vindouros. Roccatagliata (1986, p. 229), que se referiu “sem motivo, como a perda da razão, insônia e desespero.”
a Aretaeus como “o clínico da mania”, observou que ele “isolava . . . O tônus vital estava sujeito a variações circadianas típicas,
uma forma de doença mental que apresenta fases de depressão que na melancolia eram invertidas em relação à pessoa
alternadas com fases de mania”, e relatou a caracterização da normal, de modo que os pacientes “acordavam de repente
doença por Aretaeus: e eram tomados por um grande cansaço”.
O próximo importante escritor médico, Galeno de Pérgamo

(131-201 DC), estabeleceu firmemente a melancolia como uma
“Alguns pacientes, depois de ficarem melancólicos, têm acessos condição crônica e recorrente. Seus poucos comentários sobre a
de mania. . . de modo que a mania é como uma variedade de ser mania incluíam a observação de que ela pode ser tanto um fator primário
Conceituando a doença maníaco-depressiva 5
doença do cérebro ou secundária a outras doenças. A segmentos de Nassir Ghaemi) Piquer passou a citar Hippocrates
“contribuição” de Galeno foi, na opinião da maioria dos e Arateus em apoio ao seu ponto de vista.
historiadores médicos, sua brilhante e abrangente elaboração da Como observado anteriormente, a literatura subsequente dos
teoria humoral, um sistema tão convincente que dominou — e séculos XVII e XVIII está repleta de observações clínicas de
sufocou — o pensamento médico por mais de um milênio. sintomatologia maníaca e depressiva.
Conforme apontado por Pichot (1995), os discípulos de Esquirol
As observações médicas nos séculos seguintes continuaram desempenharam um papel crítico ao abrirem o caminho para o
a refletir essas concepções de depressão e mania estabelecidas reconhecimento da doença mental que veio a ser conhecida
na Grécia e Roma clássicas. Como observou Jackson (1986), a como insanidade maníaco-depressiva por meio do trabalho de
maioria dos autores escreveu sobre as duas condições como Kraepelin (1899). Por exemplo, Jules Baillarger7 escreveu em 1854:
doenças separadas, mas geralmente em capítulos adjacentes e
Existe um tipo especial de insanidade caracterizado por
atribuindo-as a causas humorais que sugeriam uma estreita
dois períodos regulares, um de depressão e outro de
conexão entre elas. No entanto, quando a mania e a depressão
excitação. . . . Esse tipo de loucura se apresenta na forma
são consideradas na literatura médica histórica, quase sempre é
de ataques isolados; ou se repete de maneira
feita uma ligação, como pode ser visto na linha do tempo no Quadro 1-1.
intermitente; ou, os ataques podem seguir um ao outro
Como vimos, desde a Grécia clássica até a Idade Média, as
sem interrupção.
aflições físicas e mentais eram a principal preocupação dos
médicos. À medida que a doença gradualmente se tornou Esse tema ecoa em escritos psiquiátricos franceses subsequentes:
responsabilidade dos sacerdotes, as primeiras visões acima
foram submersas. O período que se seguiu foi, em retrospecto,
Por insanidade circular, ou folie à double form,
uma idade das trevas, quando as doenças mentais eram
entendemos uma forma especial de perturbação mental,
geralmente atribuídas à magia, ao pecado ou à possessão do
cujos ataques são caracterizados por uma sequência
demônio.
regular de dois períodos — um de depressão e outro de
No final da Idade Média, a ciência empírica atraiu o interesse
excitação, ou vice-versa. (Ritti, 1892)8
e o início da aceitação, engendrada pela ascendência da filosofia
baconiana. A essa altura, porém, no âmbito clínico agora Existem literalmente milhares dessas observações, em sua
abarcado pela psiquiatria, as interpretações científicas limitavam- maioria desconectadas umas das outras. Muitos são
se a estudos anatômicos, fisiológicos e patológicos do cérebro. acompanhados por sistemas de classificação apressadamente
erigidos e especulações etiológicas, que às vezes antecipam a
Observações clínicas empíricas sem tons religiosos não teoria contemporânea de forma impressionante. Como Jelliffe
reapareceram até o início do século XVII. Uma figura-chave (1931) escreveu, a “epidemia da classificação” foi ainda mais
neste renascimento descritivo foi Felix Platter, que em 1602 disseminada pela poderosa influência do trabalho de Linnaeus na
publicou suas observações sistemáticas e classificações de classificação das plantas. Ainda mais novas observações
transtornos mentais. Embora suas descrições de mania e empíricas foram acrescentadas quando o advento das autópsias
melancolia fossem extensas e metódicas, havia pouco que abriu a porta para observações neuropatológicas e suas
sugerisse a natureza longitudinal ou recorrente da doença, ou as respectivas especulações. Essas evidências foram reunidas em
distinções entre a doença maníaco-depressiva6 e o que hoje é um clima conceitual ainda dominado pela separação tradicional
conhecido como esquizofrenia. da mente (“alma”) do corpo. A era ainda não estava pronta para
uma nova síntese ou insights unificadores, apesar de sua
Uma discussão única do século XVIII sobre a doença maníaco- crescente necessidade deles.
depressiva pode ser encontrada em uma monografia de 1759
de Andrés Piquer (“o Hipócrates espanhol”), médico do rei Idéias do século XIX A
Fernando VI da Espanha (“Discurso sobre la Enfermedad del Rey concepção explícita da doença maníaco-depressiva como uma
nuestro Senor Fernando VI”) , recentemente republicado com única entidade patológica data de meados do século XIX. Como
introdução de Eduard Vieta e Demetrio Barcia. Piquer observado acima, os “alienistas” franceses, Falret e Bail maiores,
diagnosticou o rei com “afeto melancólico-maníaco” (p. 17), de forma independente e quase simultânea formularam a ideia
claramente antecipando autores franceses e alemães posteriores de que a mania9 e a depressão poderiam representar diferentes
ao ver essa condição como uma única doença: “Melancolia e manifestações de uma única doença. Alunos de Esquirol e,
mania, embora tratados separadamente em muitos livros médicos, portanto, descendentes intelectuais de Pinel, eles foram
são um só. e a mesma doença, e só diferem de acordo com os fortemente influenciados pelo agudo desdém de Pinel pela
vários graus de atividade e diversidade de estados afetivos que “epidemia de classificação”, bem como por argumentos
ocorrem em ambos”. (pp. 57–58; traduzido contemporâneos para um conceito unitário de paresia geral.
CAIXA 1–1. Ligação de Mania e Depressão ao longo da Históriaa
ca. 400 aC Um excesso de bile negra foi visto como a causa de chama, recebem-se mutuamente e dão lugar um ao outro”.
melancolia, um termo que significa literalmente “bílis negra”. (Thomas Willish)
A mania, ao contrário, era geralmente atribuída à bile amarela. ca. 1735 “Se a melancolia aumenta tanto, que do grande Mo
(Hipócrates) c. 150 Se a ação do Líquido do Cérebro, o Paciente for lançado em
DC “Alguns pacientes depois de ficarem melancólicos têm acessos de uma Fúria selvagem, isso é chamado de Loucura [mania]. O que
mania. . . de modo que a mania é como uma variedade de difere apenas em grau do tipo doloroso de melancolia é sua
melancolia. (Aretaeus da Capadócia) prole, produzida pelas mesmas causas e curada quase pelos
ca. 575 “Os afetados com tal condição não sofrem mesmos remédios. (Herman Boerhaavei ) ca. 1759 “Melancolia
Eles vivem apenas da melancolia, pois tendem a se tornar e mania,
maníacos periodicamente e em um ciclo. A mania nada mais embora tratadas em muitos

é do que a melancolia em uma forma mais intensa.” livros médicos separadamente, são uma e a mesma doença, e só
(Alexandre de Trallesc ) diferem de acordo com os vários graus de atividade e diversidade
ca. 1000 “Sem dúvida, o material que é o produtor efetivo da mania de estados afetivos que ocorrem em ambos.” — Andrés,
é da mesma natureza daquele que produz a Piquer (citado em “El trastorno bipolar en el siglo XVIII,” por Eduard
melancolia.” (Avicenad) Vieta e Demetrio Barcia, 2000, Burdeos, Espanha: Mra ediciones,
ca. 1300 “Mania e melancolia são formas diferentes da pp. 57–58, segmento traduzido por Nassir Ghaemi). ca. 1806
mesma coisa." (João Gaddesdene ) “[Mania é] muitas vezes nada mais do que
ca. 1500 “[A melancolia] difere manifestamente do que é propriamente um grau mais elevado de
chamado de mania; não há dúvida, entretanto, que em algum melancolia. . . . [Não me parece difícil supor que o mesmo estado
momento ou outro, as autoridades concordam que ela substitui do cérebro possa, em grau moderado, causar melancolia; e, em
a melancolia.” (Joh. Manardusf ) See More um nível superior, aquela mania em que a melancolia tantas vezes
ca. 1549 “A perturbação do espírito do cérebro quando misturado e passa.
inflamado por outra matéria pode produzir melancolia (William Cullenj )
ou, se for mais ardente, mania.” (Felix Platterg) ca. 1845 “Vários mestres ilustres, Alexander de Tralles e o próprio
ca. 1672 “[Maníacos e melancólicos] são tão parecidos que Boerhaave, eram da opinião de que a melancolia . . . foi
esses Distempers freqüentemente mudam e passam de um apenas o primeiro grau de mania. Isso é verdade em alguns casos.
para o outro; pois a disposição melancólica piorando, traz Há, de fato, algumas pessoas que, antes de se tornarem
a fúria; e a Fúria ou Loucura [mania] ficando menos quente, maníacas, são tristes, taciturnas, inquietas, desconfiadas e
muitas vezes termina em uma disposição melancólica. Esses desconfiadas.” (Jean-Etienne Dominique Esquirolk )
dois, como fumaça e
a Embora a ideia desta linha do tempo tenha sido nossa, localizar as citações teria sido quase impossível sem as excelentes fontes históricas citadas para cada uma delas. Somos especialmente gratos a Whitwell (1936), Jackson (1986) e Roccatagliata (1986). As citações,
principalmente as da Idade Média, nem sempre representam o pensamento dominante, mas ilustram o fio condutor desse tema ao longo da história. Além disso, quando as condições que caracterizaríamos como doença maníaco-depressiva eram interpretadas como problemas médicos em vez
de problemas filosóficos ou religiosos, uma relação entre mania e depressão quase sempre era sugerida, explícita ou implicitamente.
bCitado por Whitwell (1936, pp. 163–164). De De acut, et diut, morborum, causis, signis, et curatione (Paris), 1554.Transl. R. Moffatt. c Citado
por Whitwell (1936, p. 175), que deu as datas de nascimento e morte de Trallianus como 525-605, de Trallianus Alexander: Medici libri duodecim, interprete,
Guintério (Basílio), 1556.
dCitado por Whitwell (1936, p. 181), que deu as datas de nascimento e morte de Avicena como 980-1037. Whitwell citado como fonte Opera, ed.: Alpagus et Bene
dictus (Venet.), 1582, e Morb. Ment. (Paris) 1659. Itálico no original.
e Citado por Whitwell (1936, p. 196), que deu as datas de nascimento e morte de Gaddesden como 1280-1361. A fonte citada é Gaddesden Joh.: Practica Johanni
Anglica—Rosa medicina nuncupata (Papiae), 1492.Transl. Wolffe.
f Citado por Whitwell (1936, p. 205), que deu as datas de nascimento e morte de Manardus como 1462-1536. A citação dada é Manardus Joh: Epist. Med. (Venet.), 1542.
Itálico no original.
gCitado por Whitwell (1936, p. 98), que deu as datas de nascimento e morte de Platter como 1536–1614. Embora não esteja claro qual das obras de Platter é a
fonte desta citação, Whitwell posteriormente citou de Praxeos medicae Tomi tres (Basil), 1656, e Histories and Observations (Londres: Culpeper and Cole),
1664.
hCitado por Jackson (1986, p. 255) de Willis,T.: Two Discourses Concerning the Soul of Brutes.Transl. S. Pordage (Londres: Thomas Dring), Ch. harpista
e John Leigh, A 1683, pp. 201, 205.
Citado por Jackson (1986, p. 256) de Boerhaave, H.: Boerhaave's Aphorisms: Concerning the Knowledge and Cure of Diseases,Which Is That of a Vital and
eu
Homem Sensível. O Primeiro é Fisiológico Mostrando a Natureza, Partes, Poderes e Afecções do Mesmo. O Outro é Patológico, Que Desdobra as Doenças que O
Afetam e Sua Sede Primária; to Wit, the Brain and Nervous Stock, and Treats of Their Cures: with Copper Cuts (Londres: W e J Innys), 1735, pp. 323–324. j Citado por
Jackson (1986, p. 259) de Cullen, W.: First Lines of the Practice of Physic. 2 vols., em 1. ed. J. Rotheram (Nova York: E. Duyckinck), 1806, p. 497. kCitado por Jackson
(1986, p. 262) de Esquirol, E.:Mental Maladies: A Treatise on Insanity.Transl. EK Hunt (Filadélfia: Lea e Blanchard), 1845, pp. 381–382.
Em 1854, Falret descreveu um distúrbio circular (la folie circu

laire), que pela primeira vez definia expressamente uma A Síntese Kraepeliniana Coube
doença na qual “essa sucessão de mania e melancolia do a Kraepelin separar as duas principais doenças psicóticas —
homem se manifesta com continuidade e de maneira quase insanidade maníaco-depressiva e demência precoce — uma
regular” (talvez um prenúncio do conceito moderno de ciclismo da outra e traçar claramente o perímetro em torno da doença
rápido). No mesmo ano, Baillarger (1854) descreveu a “dupla maníaco-depressiva. As primeiras edições de seu livro de
insanidade” (la folie à double forme), enfatizando que os psiquiatria continham as sementes de sua síntese posterior,
episódios maníacos e depressivos não eram dois ataques particularmente sua ênfase especial no diagnóstico cuidadoso
diferentes, mas sim dois estágios diferentes do mesmo baseado tanto na história longitudinal quanto no padrão dos
ataque. Assim, a ciclicidade com ou sem remissão nítida já sintomas atuais. No entanto, essas primeiras edições ainda
vinha sendo descrita nessas contribuições francesas pioneiras. refletiam uma luta com as categorias então tradicionais de
Embora antecipando claramente a síntese posterior de melancolia e psicose circular. Na sexta edição, publicada em
Kraepelin, essas descrições, no entanto, enfocavam doenças 1899, o termo maníaco depressivo englobava as psicoses
crônicas com mau prognóstico; a relação dessas “formas” com circulares e as manias simples. Kraepelin expressou dúvidas
outras variedades de mania ou melancolia não foi delineada. de que a melancolia e as psicoses circulares (uma categoria
Outras contribuições valiosas foram feitas por Griesinger que inclui os transtornos bipolar e esquizoafetivo de hoje)
(1867), que forneceu ricas descrições clínicas de melancolia e fossem realmente doenças separadas, mas ainda relutava
mania, embora tenha descrito principalmente estados crônicos em tomar uma posição definitiva.
com mau prognóstico. Como Aretaeus havia séculos antes,
Griesinger concebeu a mania como um estágio final de uma Em 1913, na oitava edição do texto de Kraepelin,
melancolia que piorava gradualmente e de ambos como praticamente todas as principais formas clínicas de melancolia
estágios diferentes de uma doença única e unitária (Jack son, haviam sido incluídas na “doença maníaco-depressiva”. Sob
1986). seu conceito unitário, muito do que antes era considerado
Embora casos leves de mania tenham sido descritos pelos melancolia involucional foi reclassificado como estados
antigos, bem como por Falret, Esquirol e outros observadores, mistos,10 com base em um estudo de acompanhamento de
Mendel (1881) foi o primeiro a definir a hipomania como seu pupilo, Dreyfus.11 Kraepelin deu ênfase especial às
“aquela forma de mania que normalmente se manifesta apenas características da doença que mais a diferenciavam. claramente
nos estágios leves. abortivamente, por assim dizer. Kahlbaum de demência precoce (esquizofrenia): o curso periódico ou
(1882) descreveu distúrbios circulares (ciclotimia), que eram episódico, o prognóstico mais benigno e uma história familiar
caracterizados por episódios de depressão e excitação, mas de doença maníaco-depressiva.
não terminavam em demência, como poderiam ocorrer na Dentro de um tempo relativamente curto, as opiniões de
mania crônica ou na melancolia. Apesar dessas contribuições, Kraepelin foram amplamente aceitas, trazendo assim alguma
a maioria dos observadores clínicos continuou a considerar a unidade à psiquiatria européia. Este foi o primeiro modelo de
mania e a melancolia como entidades separadas, de natureza doença totalmente desenvolvido em psiquiatria a ser apoiado
crônica e seguindo um curso de deterioração. No entanto, por observações e descrições extensas e cuidadosamente
alguns autores alemães desse período, como Hecker (ver organizadas. Esse modelo não excluía fatores psicológicos ou
tradução de Koukopoulos, 2003), reservaram a ciclotimia para sociais e, de fato, Kraepelin foi um dos primeiros a apontar
as formas mais brandas e não deteriorantes observadas na que o estresse psicológico poderia precipitar episódios
prática clínica privada. O trabalho de Hecker é, na verdade, individuais. Ao incluir “pequenas nuances de humor”, que
“passam
bastante consistente com o que hoje reconhecemos como transtorno bipolar sem
II: limite definido para o domínio da predisposição
pessoal”, ele também forneceu a base para o desenvolvimento
Praticamente todos os [pacientes com ciclotimia] dos conceitos de espectro, descritos mais adiante neste capítulo.
apresentaram um estado depressivo. O estado de A ampla aceitação das amplas divisões de Kraepelin levou
excitação - e gostaria de enfatizar isso - escapou à a uma maior exploração dos limites entre a doença maníaco-
atenção, na maioria dos casos mais brandos, do depressiva e a demência precoce, o delineamento de
médico do paciente, de sua família e amigos e do próprio paciente. semelhanças entre os dois e a possibilidade de que subgrupos
Os pacientes só se deram conta disso quando lhes pudessem ser identificados dentro de cada um. A extraordinária
descrevi as características desse estado. Ainda mais síntese de Kraepelin é importante não porque desenhou a
muitas vezes, porém, eram as próprias pacientes que, imagem “correta” da natureza, mas porque construiu uma base
tendo até aquele momento considerado seus períodos sólida e empiricamente ancorada para trabalhos futuros.
"mais saudáveis", eram forçadas a reconhecer que Esta foi sua maior realização. De fato, como veremos mais
adoeciam também nesses períodos. tarde, seu insight central - que todos os principais
transtornos do humor (usando a nomenclatura atual) pertenciam primário15–secundário. Esquecido nessas concepções está o
juntos à rubrica da doença maníaco-depressiva - ainda fornece fato de que um único parâmetro não pode diferenciar aspectos
o melhor modelo para o que sabemos até agora, bem como da doença que são pelo menos parcialmente independentes
para a compreensão de dados clínicos, farmacológicos e uns dos outros: gravidade, “características neuróticas”,
genéticos emergentes. distúrbio do pensamento, eventos precipitantes, sintomas
fisiológicos e vulnerabilidade genética. Os sistemas dicotômicos
Desenvolvimentos pós-Kraepelinianos
afundaram assim em suas suposições a priori sobre a etiologia.
Depois de Kraepelin, a evolução do conceito de doença Mesmo a distinção primário-secundário, embora livre de
maníaco-depressiva ocorreu de forma diferente na Europa e suposições sobre gravidade, qualidade dos sintomas e eventos
nos Estados Unidos (Pichot, 1988). Os europeus continuaram precipitantes, é baseada em outra suposição: assume que a
a colocar ênfase primária no modelo médico tradicional de depressão ou mania associada a outras doenças é relativamente
doença mental, enquanto os psiquiatras nos Estados Unidos livre de influência genética, uma suposição que não foi apoiado
foram profundamente influenciados pelas novas perspectivas pelos dados (Andreasen et al., 1988).16
da psicanálise e outras teorias que enfatizavam fatores Na Europa, a evolução pós-Kraepeliniana do conceito de
psicológicos e sociais. Durante a primeira metade do século doença maníaco-depressiva tomou um rumo diferente. As
XX, as opiniões de Meyer (1866-1950) gradualmente assumiram tradições psicossociais e psicanalíticas européias continuaram
uma posição dominante na psiquiatria americana, posição a desenvolver-se em relativo isolamento da corrente principal
mantida por várias décadas. Meyer acreditava que a da psiquiatria, que manteve em grande parte sua orientação
psicopatologia emergia das interações entre as características médica ou de doenças; o pensamento psicanalítico per se não
biológicas e psicológicas de um indivíduo e seu ambiente teve uma influência tão importante sobre o conceito europeu de
social.12 doença maníaco-depressiva quanto teve sobre o conceito
O modelo da doença, por outro lado, é baseado na premissa americano. Embora a distinção fundamental de Kraepelin entre
de que os fenômenos clínicos em um determinado paciente doença maníaco-depressiva e demência precoce persistisse
são compreensíveis (e, portanto, potencialmente previsíveis) (Mayer-Gross et al., 1955), disputas nosológicas logo
em termos de uma determinada doença com uma história surgiu.
natural e fisiopatologia específicas. A psiquiatria européia do Em suas contribuições clássicas para a psiquiatria descritiva,
século XIX e início do século XX empregou com sucesso esse Bleuler (1924) partiu de Kraepelin ao conceituar a relação entre
modelo de doença médica tradicional na definição e tratamento doença maníaco-depressiva (afetiva) e demência precoce
da paresia geral secundária à sífilis do sistema nervoso central (esquizofrenia) como um continuum sem uma linha nítida de
e síndromes orgânicas associadas a deficiências vitamínicas demarcação.17 Bleuler acreditava que a localização de um
(especialmente pelagra).13 Falha na identificação dos paciente no espectro dependia do número de características
mecanismos . da fisiopatologia nas grandes psicoses ditas esquizofrênicas que ele demonstrava.
funcionais, incluindo a doença maníaco-depressiva, estimulou Nesse sentido, Bleuler considerou os sintomas afetivos
dúvidas sobre a utilidade continuada do modelo, particularmente inespecíficos. Essas questões são exploradas mais
porque as hipóteses biológicas predominantes enfatizavam detalhadamente no Capítulo 3.
agentes infecciosos e lesões neuropatológicas. Coerente com Bleuler também ampliou o conceito de doença maníaco-
esse pessimismo estava o fracasso dos tratamentos de base depressiva de Kraepelin, designando várias subcategorias e
biológica da época. Nesse clima, não surpreende que os usando o termo doença afetiva. A influência de suas
psiquiatras americanos, manifestando a propensão nacional ao modificações na taxonomia de Kraepelin pode ser vista na
pragmatismo, fossem atraídos para abordagens de tratamento Classificação Internacional de Doenças (CID) (8ª e 9ª edições)
que enfatizavam fatores psicológicos e sociais. Quando o foco e nas primeiras versões intimamente relacionadas do Manual
meyeriano, consideravelmente influenciado pela psicanálise, Diagnóstico e Estatístico, a primeira e a segunda edições
voltou-se para a doença maníaco-depressiva, o indivíduo e (DSM-I e -II). As subcategorias de doença afetiva de Bleuler
seu ambiente foram o foco natural, e as descrições clínicas dos anteciparam a principal subdivisão contemporânea do clássico
sintomas e o curso longitudinal da doença receberam menos grupo diagnóstico maníaco-depressivo – a distinção bipolar-
ênfase.14 Até a última parte do No século XX, os sistemas unipolar.
nosológicos
americanos para transtornos afetivos refletiram esses
A DISTINÇÃO BIPOLAR-UNIPOLAR
conjuntos concorrentes de suposições etiológicas.
Desde o início, o conceito unitário de doença maníaco-
A depressão foi dividida em várias dicotomias: reativa- depressiva de Kraepelin foi criticado por ser muito inclusivo,
endógena, neurótica-psicótica e, mais recentemente, mas foi somente em 1957 que Leonhard propôs uma classificação
sistema que foi além da descrição clínica sozinho. Leon Hard observou diferenças relatadas aqui é apresentar uma estrutura útil para entendê-las.
que, dentro da ampla categoria de doença maníaco-depressiva (ou seja,
doença afetiva recorrente), alguns pacientes tinham histórias de
Uma visão geral das características diferenciadoras
depressão e mania, enquanto outros tinham apenas depressões. Ele
então notou que os pacientes com história de mania (a quem denominou Os critérios que distinguem a doença bipolar da doença unipolar mudaram
bipolar) tinham maior incidência de mania em suas famílias em comparação ao longo dos anos, pelo menos entre os pesquisadores americanos.
com aqueles com apenas depressões recorrentes (a quem denominou Conforme observado acima, nas descrições originais de Leon hard e nos
monopolar). Em 1966, Angst e Perris forneceram de forma independente estudos subsequentes de Angst e colegas (1998), Perris e colegas (1971)
os primeiros dados sistemáticos de história familiar para apoiar a distinção e Winokur e colegas (1981), tanto o bipolar18 quanto o unipolar foram
de Leonhard, validando-a por um critério independente - história familiar. usados para descrever pacientes com um curso fásico ou cíclico de
Conforme discutido no Capítulo 13, alguns dos estudos subseqüentes episódios recorrentes, caracterizado por características “endógenas”
de história familiar são consistentes com um modelo no qual o transtorno autônomas e claro comprometimento funcional. Vale a pena repetir que
bipolar e as formas mais altamente recorrentes de depressão unipolar no DSM-III e -IV, unipolar passou a significar todos os pacientes deprimidos
são variantes do mesmo transtorno fundamental (doença maníaco- sem história de hipomania ou mania (ou seja, significa simplesmente não
depressiva de Kraepelin), com doença bipolar representando a extremidade bipolar) - uma população heterogênea que inclui tanto pacientes altamente
mais severa do espectro. recorrentes quanto não recorrentes. depressões, sem falar nos pacientes
que poderiam ter sido classificados como “neuróticos”, “reativos”,
“caracterológicos” ou “atípicos” em outros sistemas diagnósticos. Como
A distinção bipolar-unipolar foi formalmente incorporada ao sistema Roth (1983, pp. 47-48) observou sobre o DSM-III:
de diagnóstico americano, DSM, terceira edição (DSM-III), em 1980; foi
posteriormente transportado para o DSM, a quarta edição (DSM-IV); e
ficou explícito no sistema de classificação internacional na CID-10.
O ponto significativo neste contexto é que Leonhard
Infelizmente, a estrutura do DSM-IV (ver Fig. 3-1 no Capítulo 3), que
concebeu essa dicotomia bipolar-unipolar apenas para
destaca o transtorno bipolar como uma doença separada e distinta de
estados endógenos. . . . Quando a síndrome endógena
todos os outros transtornos do humor (ou seja, dos transtornos
é descartada, os distúrbios unipolares tornam-se um
depressivos) obscurece o fato de que, originalmente, o transtorno bipolar
saco grande e compacto a ser misturado a uma ampla
– a distinção unipolar foi concebida como uma forma de distinguir duas
variedade de distúrbios do afeto, incluindo neuroses de diferentes tipos.
formas de uma doença recorrente .
A questão crítica da recorrência é ainda mais obscurecida pelo DSM-
Em outras palavras, a estrutura do DSM dá precedência à polaridade IV, que não inclui um item referente à história ou curso prévio, apesar das
sobre a ciclicidade, obscurecendo a realidade de que uma variante evidências sugerirem uma clara distinção entre história familiar e curso
bastante comum da doença unipolar é tão recorrente ou cíclica quanto a em diferentes subtipos de doenças (Winokur, 1979).19 Nós acreditam
doença bipolar. Além disso, o DSM-IV realmente não tem linguagem para que a próxima revisão dos sistemas DSM e ICD deve incluir uma categoria
o paciente unipolar com recorrências frequentes, uma vez que sua (e definição operacional) para as formas mais recorrentes de depressão
categoria “recorrente” é tão ampla que inclui pacientes com apenas duas unipolar, que podem ser designadas como “altamente recorrentes” ou
depressões na vida (consulte o Capítulo 3 para uma discussão mais “cíclicas”. Um contribuinte relacionado à heterogeneidade unipolar é o
extensa sobre esse ponto). . subgrupo de pacientes unipolares com certas características do tipo
Antes de meados da década de 1970, a literatura científica sobre a bipolar, conforme discutido abaixo.
doença maníaco-depressiva normalmente não incluía informações sobre
o número de pacientes com ou sem história de mania. Durante as últimas
três décadas, no entanto, a distinção bipolar-unipolar foi examinada em Grupos bipolares também são heterogêneos. A maioria dos estudos,
numerosos estudos abrangendo história familiar, curso natural, sintomas particularmente os primeiros a usar a distinção, não especificou critérios
clínicos, fatores de personalidade, medidas biológicas e resposta a vários para bipolaridade além de indicar uma “história de mania”. Em muitos
tratamentos farmacológicos. A questão das diferenças bipolar-unipolares estudos, bipolar incluiu apenas os pacientes com história de mania franca
nas características clínicas da depressão é revisada neste capítulo; essas, que requer hospitalização; em outros, o grupo bipolar incluiu pacientes
bem como outras diferenças bipolar-unipolares relatadas (por exemplo, com sintomas mais leves (hipomania). Então, Goodwin e seus colegas do
biológicas, farmacológicas, psicológicas) são resumidas na Tabela 1–1 e National Institute of Mental Health (NIMH) sugeriram que os pacientes
mais detalhadas nos capítulos relevantes (incluindo este—consulte bipolares poderiam ser classificados de forma mais significativa como
também a Tabela 1–3 sobre diferenças clínicas posteriormente no bipolar-I ou bipolar-II (Dunner et al., 1976b).
capítulo). Nosso propósito ao delinear essas
Eles basearam essa recomendação em seus estudos de pacientes
deprimidos hospitalizados que preenchiam os critérios para tratamento primário.
Tabela 1–1. Visão geral das diferenças relatadas entre depressão

bipolar e unipolar
Fenomenologia da Depressão Bipolar (I e/ou II) unipolar
Sintomas Depressivos Consulte a Tabela 1–3 Consulte a Tabela 1–3
Curso Natural
Idade de início Mais jovem Mais velho
Alcance mais estreito Alcance mais amplo
Número de episódios Mais Menos
Duração do episódio depressivo Mais curta Mais longo
Duração do ciclo Mais curta Mais longo
Precipitantes de episódios Mais importante em relação com doença

início da doença do que início não claro
para episódios posteriores
Mudanças de humor entre episódios Mais Menos
Estado civil Estado de solteiro não é fator Único estado um
de risco para episódios fator de risco
Epidemiologia
Risco vitalício 1,2–1,5% 5–10%
Proporção de doenças afetivas graves 20–50% 50–80%
Proporção de gênero F=M F >M
Abuso de substâncias Mais frequente Menos frequente

Suicídio obscuro obscuro
Personalidade
Depressão/introversão Menos Mais
Controle de impulso Menos Mais
Busca de estímulo Mais Menos
perfil de personalidade mais normal menos normal
temperamento hipertímico Mais Menos
ciclotimia Mais Menos
História da Família/ Genética
Taxas de concordância de gêmeos monozigóticos Mais alto Mais baixo
Mania entre parentes de primeiro grau Mais Menos
Biológico/ Fisiológico
Função monoaminérgica Alguns estudos relatam
(metabólitos, receptores, resposta Diferenças UP-BP
neuroendócrina, eletrólitos, etc.) (veja o Capítulo 15)
Sensibilidade à dor Menos Mais
Disfunção da Mais não dominante ?
função hemisférica Parâmetros
de imagem cerebral ? (veja o Capítulo 15) ?
(contínuo)
Tabela 1–1. Visão geral das diferenças relatadas entre depressão

bipolar e unipolar (continuação)
Fenomenologia da Depressão Bipolar (I e/ou II) unipolar
Sono/ Ritmos
Duração do sono Mais Mais curta
Avanço de fase Longo Menos Frequente (?) Mais frequente (?)

padrões sazonais Depressão outono/inverno Depressão da primavera
Mania primavera/ (?)

verão
Resposta Farmacológica
Resposta a antidepressivos Menos (?) Mais (?)
Velocidade de resposta aos antidepressivos Mais rápido (?) Menos rápido (?)
Tolerância a antidepressivos Mais frequente Menos frequente
Resposta antidepressiva a Mais frequente Menos frequente
estabilizadores de humor
Resposta maníaca/hipomaníaca a Mais frequente Menos frequente

antidepressivos
Resposta profilática ao lítio Equivalente quando a duração
do ciclo bipolar e
unipolar são comparáveis
Resposta profilática aos Pobre Bom
antidepressivos
a Estudos demonstrando duração mais longa de episódios com depressão unipolar versus bipolar são
ally não corrigido para o número de episódios. Veja o texto.
Nota: Consulte os capítulos individuais para obter detalhes. Algumas das comparações bipolar-unipolares incluíram
bipolar-I e -II, enquanto outras focaram em um ou no outro, uma fonte óbvia de heterogeneidade. Nem todas as diferenças
relatadas foram replicadas uniformemente, o que não é surpreendente, dada a heterogeneidade dos grupos bipolar e
“unipolar” (por exemplo, depressão unipolar altamente recorrente e de início precoce estará mais próxima da depressão
bipolar nas características clínicas ). A sequência da tabela segue a dos capítulos deste volume.
F = feminino; M= masculino; UP–BP = unipolar–bipolar.
transtornos afetivos maiores; ou seja, eles não tinham história seu estudo de acompanhamento de longo prazo, emergiu de
prévia de outro diagnóstico psiquiátrico. Os pacientes bipolares I observações de pacientes deprimidos hospitalizados sem outros
foram definidos como aqueles com história de mania grave o diagnósticos psiquiátricos, muitos dos estudos mais recentes foram
suficiente para resultar em tratamento, geralmente hospitalização. conduzidos em pacientes nos quais nem a fase depressiva nem a
Essa mania desenvolvida era frequentemente acompanhada por hipomaníaca eram graves o suficiente para exigir hospitalização e
características psicóticas. Os pacientes bipolares II, ao contrário, em quem diagnósticos concomitantes (principalmente transtorno de
apresentavam, além da depressão maior que requer hospitalização, personalidade limítrofe e transtorno de abuso de substâncias) não
uma história de hipomania - isto é, sintomas específicos de eram incomuns (Coryell et al., 1985, 1995; En dicott et al., 1985).
magnitude suficiente para serem designados como anormais pelo Essa ampliação da definição não é aceita universalmente (Ghaemi
paciente ou pela família e resultar em interferência com a et al., 2002). Assim, Baldessarini (2000) apontou que as flutuações
de humor
normalidade. funcionamento do papel, mas não grave o suficiente para resultar empodem ser encontradas em muitos, senão na maioria
hospitalização.
Essa distinção original entre bipolar-I e -II é diferente dos transtornos psiquiátricos, e expressou preocupação com o
daquela feita em estudos subsequentes que também fato de que a ampliação contínua do diagnóstico bipolar corre o
empregaram a terminologia bipolar-II. Estudos Clínicos, bem risco de enfraquecer o conceito central do transtorno bipolar.
como o de Angst e colegas (2005) em Preocupações semelhantes foram expressas por van Praag (1993), e nós conc
Angst (1978), tendo anteriormente reconhecido o problema
da gama de significados que poderia confundir a aplicação de
a categoria bipolar-II, propôs uma nomenclatura que explicaria envolvidos em fazer um diagnóstico DSM de hipomania incluem a
formas mais leves de depressão e mania. Ele dividiu os pacientes primazia nem sempre garantida concedida ao humor exaltado sobre
bipolares em Md e mD, com M e D indicando episódios de mania e o humor disfórico e a exigência de duração de 4 ou mais dias
depressão que requerem hospitalização, e m e d episódios consecutivos, ambos os quais foram amplamente criticados por
claramente diferentes do normal, mas não de gravidade suficiente pesquisadores clínicos. discussão no Capítulo 3).
para necessitar de hospitalização. Embora o grupo mD de Angst
seja análogo à definição original de bipolar-II de Dunner e colegas Os dados contemporâneos mais significativos exigem a revisão
(1976b), outros sistemas não têm subcategoria análoga ao seu da visão mais tradicional do transtorno bipolar como substancialmente
grupo Md. Isso é lamentável, pois Angst relatou diferenças menos comum do que a doença unipolar. No estudo de Egeland e
interessantes entre esses subgrupos. Hotstetter (1983), usando métodos sensíveis de certeza e
considerando ciclotimia, bipolar-II e bipolar-I juntos, a incidência de
Por exemplo, a proporção de mulheres para homens é transtorno bipolar foi aproximadamente igual à da doença unipolar
substancialmente maior nos subgrupos predominantemente - ou seja, foi responsável por 50% das doenças afetivas graves.23
deprimidos (unipolar e DM), enquanto os homens são uma proporção Angst e colegas (1978) também descobriram que a proporção de
maior dos subgrupos predominantemente maníacos (MD e Md); doença bipolar para unipolar era de cerca de 1:1 em pacientes
esses dados são consistentes com a proporção maior de mulheres acompanhados por até 16 anos, uma proporção muito próxima à
para homens no transtorno bipolar-II em comparação com o observada no acompanhamento subsequente -up dessa coorte,
transtorno bipolar-I (Weissman et al., 1996; Cassano et al., 1999). em que apenas 46 por cento dos pacientes ainda eram unipolares
Mais recentemente, Angst concluiu um estudo de acompanhamento (Angst et al., 2002, 2004). Outros estudos recentes usando essa
de longo prazo de sua coorte original de 1959-1963. Ele concluiu definição mais ampla de bipolar encontraram uma proporção bipolar/
que o grupo Md, em comparação com seus homólogos MD, tem um unipolar igualmente alta.24 Infelizmente, muitos estudos de doenças
curso mais favorável e é menos provável que necessite de afetivas
medicação de manutenção a longo prazo, enquanto seus parentes recorrentes empregam métodos relativamente insensíveis de
verificação
de primeiro grau têm um menor risco de morbidade afetiva (Angst et al., 2004 ). e critérios correspondentemente rígidos para um episódio.
A extensão da sobreposição entre a categoria dm de Angst e os Embora tais critérios inflexíveis sejam úteis para certos propósitos
pacientes bipolares-II em estudos subsequentes (por Akiskal, de pesquisa, eles excluem muitos pacientes de consideração.
Benazzi e outros) não pode ser avaliada porque o sistema de Angst
define episódios d por uma ausência de hospitalização para Egeland e Hotstetter (1983) referiram-se à doença bipolar
depressão, enquanto um diagnóstico de bipolar-II é com base no tipicamente citada na literatura (ou seja, bipolar-I) como a “ponta do
cumprimento dos critérios do DSM-IV para depressão maior. O iceberg” da bipolaridade. Os dados atuais indicam que as condições
agrupamento dm de Angst é inerentemente mais amplo do que o do espectro maníaco-depressivo (ver abaixo), muitas delas abaixo
bipolar-II e inclui pacientes que seriam classificados como do limiar da mania, podem ser encontradas em 5-8 por cento da
ciclotímicos no DSM III e -IV (ver Capítulo 3). Seja qual for o nível população (Angst, 1978) (ver Capítulo 5).
de gravidade da depressão,21 entretanto, os pacientes bipolares No entanto, a validade dos diagnósticos na maioria dessas
tipo II representam um grupo muito importante. Além disso, pesquisas (obtidas por entrevistadores leigos treinados) tem sido
conforme discutido abaixo, tanto a história familiar quanto os dados questionada, principalmente porque as estimativas baseadas em
de resposta farmacológica indicam que, embora em alguns diagnósticos de clínicos experientes tendem a ser substancialmente
aspectos o bipolar-II deva ser considerado uma forma intermediária mais baixas (ver Capítulos 4 e 5).
entre o bipolar-I e o unipolar,22 alguns dos dados são consistentes Uma ampla gama de diferenças bipolar-unipolares foi relatada
com o fato de ser uma forma subgrupo distinto. (ver Tabela 1-1). Eles incluem quatro esferas separadas de dados –
Conforme observado na primeira edição deste texto, um problema genética, clínica, biológica e farmacológica. No entanto, é
que complica a pesquisa sobre o transtorno bipolar II tem sido a necessária uma cautela considerável na interpretação dessas
baixa confiabilidade do diagnóstico, que resulta principalmente da diferenças, dada a heterogeneidade em ambos os grupos. Embora
dificuldade de estabelecer uma história de hipomania (Andreasen et a maioria desses estudos tenha se concentrado em pacientes
al., 1981; Dunner e Tai, 1993). Os pacientes deprimidos são bipolares tipo I (reduzindo a heterogeneidade desse lado),25 os
especialmente pobres em recordar episódios anteriores de hipomania. grupos unipolares têm sido altamente heterogêneos com relação à
Felizmente, os membros da família geralmente se saem melhor. variável crítica de recorrência ou duração do ciclo; claramente, os
Além disso, a sensibilidade à hipomania pode ser aumentada por grupos unipolares representados na Tabela 1.1 geralmente não
múltiplas entrevistas ao longo do tempo (Rice et al., 1986). foram selecionados para recorrências frequentes (Cassano et al.,
E os dados atuais indicam uma confiabilidade excelente quando os 1992; Winokur et al., 1993, 1994, 1995; Judd et al., 2003a). De fato,
clínicos treinados em reconhecer o bipolar-II fazem o diagnóstico até onde sabemos, não existem estudos comparando doenças
(Dunner e Tay, 1993; Simpson et al., 2002). Outros problemas bipolares e unipolares nas quais
na verdade, os grupos foram pareados quanto à frequência dos o método usado para determinar uma história de depressão.27
episódios. Esta é uma limitação séria à luz das evidências Como autores anteriores, Abrams e Taylor descobriram que seus
crescentes de que pacientes unipolares altamente recorrentes “maníacos unipolares” não diferiam fundamentalmente dos pacientes
parecem ser bastante semelhantes aos pacientes bipolares em bipolares em características demográficas, variáveis de história
alguns aspectos importantes (por exemplo, idade precoce de início, familiar, sintomas ou resposta a “escolha do médico ”
história familiar de mania, características “atípicas” e resposta tratamento.
profilática ao lítio). Nurnberger e colegas (1979) pesquisaram 241 pacientes
Implícita na discussão anterior das distinções bipolar-unipolar bipolares tipo I em uma clínica de lítio e descobriram que 16 por
está a necessidade de um foco mais explícito na relação entre cento não haviam recebido tratamento médico para depressão,
ciclicidade e polaridade. Até que ponto as diferenças na ciclicidade embora a maioria deles apresentasse características depressivas
contribuem ou obscurecem as diferenças bipolar-unipolares em uma entrevista sistemática. Esses autores, como outros
relatadas? Em outras palavras, como saber se uma dada diferença investigadores, concluíram a partir de sua revisão de dados
bipolar-unipolar é função da presença ou ausência de história de fenomenológicos e da história familiar que a mania unipolar é uma
mania/hipomania, ou se ocorre porque o grupo bipolar é mais cíclico variante da doença bipolar, não uma entidade separada. O NIMH
ou recorrente do que o grupo unipolar? Essas questões importantes Collaborative Program on the Psychobiology of Depression-Clinical
são discutidas mais adiante no capítulo. A relação entre a polaridade Studies acompanhou 27 pacientes (de um grupo de 163 pacientes
per se e outras dimensões da doença afetiva – história familiar, bipolar-I) inicialmente admitidos com diagnóstico de mania unipolar
idade de início, gravidade, características psicóticas, resposta ao (Solomon et al., 2003) e descobriu que 7 deles não sofriam episódios
tratamento e marcadores biológicos – geralmente tem sido estudada de depressão maior durante o acompanhamento de 15 a 20 anos;
uma dimensão de cada vez. Uma compreensão mais abrangente ou seja, a mania unipolar representou 4% da amostra bipolar total.
dessas inter-relações aguarda estudos que empreguem a Yazici e colegas (2002), por outro lado, descobriram que a mania
ponderação simultânea de múltiplas dimensões. unipolar representava 16% dos pacientes em sua clínica de lítio na
Turquia, a taxa mais alta talvez refletindo diferenças culturais; esse
estudo também revelou uma taxa significativamente maior de
características psicóticas associadas à mania unipolar. Shulman e
Mania unipolar Os
Tohen (1994) descobriram que a taxa de mania unipolar era de 12%
estudos clássicos de Leonhard (1957), Perris (1966), Angst (1966) em um grupo de 50 pacientes idosos maníacos.
e Winokur e colegas (1969) observaram a ocorrência relativamente
rara de pacientes maníacos sem história aparente de depressão. Perugi e colegas (1998a) relataram que o temperamento
Na série de Leonhard, a “mania pura” representava 9% do grupo hipertímico era a linha de base em muitos pacientes maníacos
bipolar, enquanto nos outros estudos representava menos de 5%. unipolares, cujo curso parecia ser mais crônico do que o do paciente
Embora Leon Hard inicialmente considerasse os pacientes com bipolar típico. Ao contrário do trabalho de Angst e colegas (2004),
mania pura um grupo separado, estudos subsequentes indicaram que relataram um curso relativamente favorável entre seus
que eles não podiam ser diferenciados dos pacientes bipolares nem pacientes M e Md puros, os achados dos dois estudos mencionados
pela história familiar, evolução, tratamento ou características clínicas acima sugerem que a mania unipolar representa uma variante
da mania. prognosticamente desfavorável do transtorno bipolar tipo I. No
Assim, a mania pura geralmente é considerada uma variante da entanto, essa discrepância pode refletir diferenças nas populações
doença bipolar. O conhecimento atual sugere a probabilidade de designadas como maníacos unipolares. Por exemplo, um transtorno
que os pacientes assim identificados tenham tido depressões não bipolar de início tardio com curso predominantemente maníaco foi
relatadas ou não tenham sido acompanhados por tempo suficiente descrito e está associado a evidências de contribuições orgânicas
para descartar futuras depressões. Para alguns pacientes maníacos e história familiar negativa para bipolaridade (Shulman e Post, 1980;
unipolares, os episódios depressivos são subsindrômicos: eles não Moorhead e Young, 2003). A condição desses pacientes é melhor
são diagnosticados porque carecem de um componente de humor considerada uma fenocópia de mania e provavelmente deve ser
proeminente ou relatado; ou seja, as depressões se manifestam excluída do espectro maníaco-depressivo.
principalmente como episódios de aumento do sono, diminuição da
energia e lentidão do pensamento.
Abrams e colegas26 (Abrams e Taylor, 1974; Abrams et al., Estudos futuros que tentem avaliar a validade do conceito de
1979) levaram a uma reavaliação dessa questão ao relatar uma mania unipolar terão que empregar critérios diagnósticos
incidência de 28% e 18% de mania unipolar entre duas amostras cuidadosos, métodos sensíveis de verificação (especialmente
independentes relativamente grandes de pacientes maníacos (N = informantes familiares) e extensos períodos de acompanhamento.
127 para as duas amostras). Como as evidências estão agora, concordaríamos com a maioria
Entre os problemas com esses dois estudos, no entanto, está das autoridades no campo que a existência de verdadeiros
a mania unipolar como uma entidade separada é questionável. Em com relação à recorrência, aumentando as chances de que
nossas discussões aqui, ele está incluído no grupo bipolar. comparações bipolares-unipolares sejam realmente sobre polaridade,
conforme observado acima. Os estudos bipolar-unipolares de Perris
Falsos pacientes unipolares
(1966) chegam mais perto disso, pois todos os seus pacientes
Conforme revisado na primeira edição deste volume, os pacientes unipolares experimentaram pelo menos três depressões. Mas o
classificados como unipolares que subsequentemente apresentam número mediano de episódios experimentados por seus pacientes
um episódio maníaco ou hipomaníaco - os chamados falsos unipolares unipolares ainda era substancialmente inferior ao de seu grupo bipolar.
- confundem os estudos de diferenças bipolar-unipolares (pacientes Vários estudos importantes sobre a conversão unipolar em bipolar
unipolares com algumas características bipolares - às vezes chamados conduzidos desde 1990 não estão incluídos na Tabela 1.2 porque não
pseudounipolar - representam um problema diferente e são discutidos fornecem esse tipo de análise. Eles geralmente encontraram taxas de
abaixo). Obviamente, números substanciais de falsos pacientes conversão de um diagnóstico unipolar inicial para um diagnóstico
unipolares em uma amostra podem distorcer ou ocultar diferenças subsequente de bipolar que variam até 50%;28 a taxa mais alta foi
bipolares-unipolares. encontrada no estudo do grupo Angst, que teve o período de
A Tabela 1–2 apresenta dados de três estudos longitudinais acompanhamento mais longo. Geralmente, quanto mais jovem a
(Perris, 1968; Angst et al., 1978; Grof, não publicado). O número de idade de início da depressão, maior era a taxa de conversão
falsos pacientes unipolares é expresso como uma porcentagem da subsequente para bipolar (ver, por exemplo, Rao et al., 1995; Geller
idade do grupo unipolar total e como uma função do número de et al., 2001). Essas questões são detalhadas no Capítulo 4.
episódios depressivos sem mania. Seria de se esperar que a
porcentagem de falsos unipolares diminuísse à medida que o grupo Já observamos que alguns pacientes unipolares têm cursos do
fosse “purificado” por exigir mais episódios de depressão, ou seja, tipo bipolar - ou seja, idade precoce de início e recorrências
permitindo mais e mais oportunidades para a bipolaridade latente se frequentes. Akiskal e Mallya (1987) prosseguiram com essa
expressar. Na verdade, porém, o denominador (ou seja, o número de observação examinando pacientes unipolares em busca de sintomas
pacientes unipolares verdadeiros) também diminui conforme os depressivos que poderiam ser considerados análogos à mania/
pacientes com mais episódios são selecionados, uma vez que os hipomania. Koukopoulos e Koukopoulos (1999) descreveram essas
pacientes unipolares que têm apenas um, dois ou três episódios são depressões agitadas como “estados mistos depressivos”, um conceito
descartados. Assim, a porcentagem real de pacientes falsos unipolares que se sobrepõe consideravelmente a “depressão agitada” (ver
na população unipolar aparente é relativamente estável após o Capítulo 2). Os estados mistos depressivos foram estudados de forma
segundo episódio, de modo que a convenção de exigir mais de dois mais sistemática no Estudo Colaborativo de Ravenna–San Diego.29
episódios de depressão antes de diagnosticar a doença unipolar é Nessa pesquisa, apenas três sintomas “maníacos hipomaníacos”
ineficaz na redução da porcentagem de casos falsos unipolares. foram necessários, sendo os mais frequentes a agitação psicomotora
pacientes. No entanto, esta convenção reduz a heterogeneidade (que não era direcionada a um objetivo), distração e corrida –lotado
entre os grupos unipolares (predominantemente
Tabela 1–2. Estimativas de percentual falso unipolar usando diferentes pontos de corte
para "depressão unipolar"
FALSO UNIPOLAR %
Número Necessário de Grof Perris Angst e

Episódios Depressivos (não publicado) (1968) outros (1978)
1 18.5 — 28.4
2 15.3 13.1 26.2
3 11.9 11.4 22,5
4 13.2 12.5 22.9
5 7.8 10.7 25,0
a As porcentagens maiores do Angst et al. os dados podem refletir um viés de amostragem em direção a formas mais
recorrentes da doença.
pensamentos negativos), todos os sintomas tradicionalmente doença. Claramente, esta é uma questão crítica e central para a
associados à depressão agitada. discussão dos transtornos do humor. A centralidade dos estados
O exame dos “estados mistos” depressivos acelerou desde a afetivos mistos, juntamente com a crença de que a recorrência/
produção da primeira edição deste texto. Por exemplo, Benazzi ciclicidade é uma característica tão ou mais definidora do que a
(2001) descobriu que 49 por cento de seus pacientes bipolares II polaridade per se, ressalta nosso uso do termo diagnóstico mais
apresentavam três ou mais sintomas concomitantes do tipo inclusivo doença maníaco-depressiva. Pesquisas futuras sobre
maníaco, contra apenas 3 por cento de seus pacientes unipolares. estados mistos depressivos e sua relação com o transtorno
Da mesma forma, Sato e colegas (2003) encontraram bipolar esclarecerão com o tempo quais características da
significativamente mais sintomas do tipo maníaco em seus depressão e da mania são mais importantes para diferenciar e
pacientes deprimidos bipolares - especialmente irritabilidade, compreender as doenças afetivas.
pensamentos acelerados e distração - do que em seus pacientes
unipolares. Em seu estudo com 441 pacientes bipolares, Bauer e A Primazia da Mania
colegas (2005) descobriram que 70 por cento apresentavam Koukopoulos (2006) fez uma nova sugestão sobre a relação entre
sintomas maníacos “clinicamente significativos” durante um mania e depressão que pode explicar a ocorrência e frequência
episódio depressivo. Maj e colegas (2003) compararam pacientes de estados mistos, bem como a conexão entre episódios maníacos
bipolares I que ficavam agitados quando deprimidos com aqueles e depressivos no curso desta doença. De acordo com sua
que não ficavam e descobriram que um em cada quatro dos hipótese, a mania é primária, sendo a depressão a consequência
primeiros tinha outros sintomas semelhantes aos maníacos, como de uma mania precedente. Assim, de acordo com essa
pensamentos acelerados e fala forçada. Em um estudo mais perspectiva, o subgrupo unipolar recorrente da doença maníaco-
recente sobre transtorno depressivo maior, Maj e colegas (2006) depressiva realmente não existe, uma vez que todas as
compararam pacientes agitados com o mesmo número de apresentações depressivas são precedidas por uma apresentação
pacientes não agitados e encontraram mais parentes bipolares maníaca. Obviamente, essa hipótese exigiria uma noção de
entre os primeiros. Serretti e Olgiati (2005) analisaram os padrões mania muito mais ampla do que ocorre no DSM-IV,
de sintomas “maníacos” em 372 pacientes diagnosticados com correspondendo a conceitos usados há 100 anos e em tempos
transtorno depressivo maior e identificaram a atividade agitada remotos. Nesse modelo, a mania representa qualquer tipo de
como a mais frequente (18 por cento), seguida de humor irritável “excitação” ou agitação. Assim, nas formas mais graves da mania,
(7 por cento), distração (3 por cento), necessidade reduzida de temos o transtorno bipolar tipo I, enquanto nas formas menos
sono (2 por cento) e atividade imprudente (2 por cento). Note-se graves, a hipomania ou a personalidade hipertímica precedem
que nesses estudos o sintoma “maníaco” mais frequente os episódios depressivos. Mesmo com relação à depressão maior
identificado foi a agitação psicomotora, o que lembra nossa não recorrente, outras manifestações de excitação (por exemplo,
condições
especulação na primeira edição deste texto de que a agitação na depressão de ansiedade
unipolar induzidas
pode ser análoga por estresse)
à mania podem
na doença ser
bipolar.
No entanto, notamos que a hiperatividade maníaca e a agitação vistas como precursoras de um episódio depressivo maior
depressiva geralmente conotam fenômenos diferentes, sendo a posterior. Como acontece com qualquer hipótese ousada,
primeira mais variável e direcionada a um objetivo, e a segunda inúmeras objeções podem ser feitas à tese de Koukopoulos; no
mais repetitiva, estereotipada e sem propósito. entanto, é testável e considerá-lo ao examinar o espectro das
A alegação de que essas condições devem ser chamadas condições de humor pode ser heuristicamente útil.
“estados mistos” (e, portanto, bipolar) em vez de “depressão
agitada” podem complicar a interpretação das diferenças bipolar-
Diferenças clínicas entre depressão bipolar
unipolar porque amplia o conceito de bipolaridade para incluir
e unipolar Em suas primeiras
pacientes sem história de mania ou hipomania . Embora o achado
de um risco elevado de bipolaridade em parentes de primeiro grau observações, Leonhard notou que seus pacientes bipolares
de pacientes unipolares agitados reforce a conclusão de que a (proporção de bipolar-I versus -II não especificada) apresentavam
ativação/agitação em um subgrupo de pacientes unipolares pode maior variabilidade sintomática de episódio para episódio do que
ser um marcador de diátese bipolar, não chega a ser uma base seus pacientes unipolares recorrentes, cujos sintomas depressivos
adequada para designar tais pacientes unipolares como bipolar ele caracterizou como “estereotipado”
per se (Goodwin e Ghaemi, 2000). A delineação contemporânea (Leonhard, 1957). Esse diferencial traz à mente comparações
de estados mistos depressivos remonta a Kraepelin (1899), que mais recentes nas quais pacientes deprimidos bipolar-II
citou a existência de certos sinais e sintomas do tipo maníaco apresentaram menos estabilidade e uniformidade de sintomas ao
durante a depressão recorrente em alguns pacientes enquanto longo dos episódios do que pacientes unipolares (Han touche e
desenvolvia seu argumento para a unidade essencial dos Akiskal, 2005). Muitos estudos ao longo de várias décadas, cujos
transtornos afetivos recorrentes como maníaco depressivo resultados estão resumidos na Tabela 1-3, encontraram diferenças
unipolares e bipolares-I em uma ampla
Tabela 1–3. Diferenças clínicas entre depressão bipolar (principalmente bipolar-I) e unipolar
Sintoma Comparações clínicas Estudos
PARA CIMA > PA

Ansiedade Estufa e Geisser, 1959; Beigel e Murphy, 1971a;
Brockington et al., 1982; Mitchell e outros, 2001; Sato
et al., 2005; Vahip et al., 2005
Tensão/medo PA > UP Perlis e outros, 2006
PARA CIMA > PA

Queixas somáticas Estufa e Geisser, 1959; Beigel e Murphy, 1971a; Vahip
et al., 2002
Retardo psicomotor PA > UP Beigel e Murphy, 1971a; Himmelhoch et al., 1972; Kotin e
Goodwin, 1972; Dunner et al., 1976a; Katz et al., 1982; Mitchell
e outros, 2001
PARA CIMA > PA

Popescu et al., 1991; Mitchell e outros, 1992
PARA CIMA > PA

Agitação psicomotora Estufa e Geisser, 1959; Beigel e Murphy, 1971a; Katz et
al., 1982; Kupfer e outros,

1974
características atípicas BP-II > UP Ebert et al., 1993; Perugi et al., 1998c; Agosti e Stewart,
2001; Benazzi e Akiskal, 2001; Mitchell e outros, 2001; Angst
et al., 2002; Ghaemi et al., 2004; Akiskal e Benazzi, 2005;

Hantouche e Akiskal, 2005
BP-II = PARA CIMA Horwath et al., 1992; Robertson et al., 1995; Posternak e
Zimmerman, 2002; Sullivan e outros, 2002
PARA CIMA > PA

Perda de apetite Papadimitriou et al., 2002 Benazzi,
Estados mistos depressivos PA > UP 2001; Perugi et al., 2001; Maj et al., 2003; Sato et al., 2003;
Akiskal e Benazzi, 2005; Bauer e outros, 2005
Variabilidade sintomática entre os episódios BP-I/-II > UP Leonhard, 1957; Hantouche e Akiskal, 2005
Labilidade de humor dentro do episódio PA > UP Brockington et al., 1982a; Hantouche e Akiskal, 2005
Irritabilidade BP-II > UP Fava e Rosenbaum, 1999; Deckersbach et al., 2004; Perlis et
al., 2004; Perugi et al., 2004; Benazzi e Akiskal, 2005
Insônia (inicial) PARA CIMA > PA Mitchell e outros, 2001; Hantouche e Akiskal,
2005
Insônia (tardia) PA > UP Vahip et al., 2002
Hipersonia PA > UP Mitchell e outros, 2001
Episódios pós-parto PA > UP Reich e Winokur, 1970; Kadrmas et al., 1979
Sensibilidade à dor PARA CIMA > PA Davis e Buchsbaum, 1981
Sono REM fragmentado PA > UP Duncan et al., 1979; Mendelson et al., 1987; Rao et al., 2002
(contínuo)
Tabela 1–3. Diferenças clínicas entre depressão bipolar (principalmente bipolar-I) e unipolar (continuação)
Sintomas Comparações clínicas Estudos
Perda de peso PARA CIMA > PA

Abrams e Taylor, 1980
Características psicóticas PA > UP Guze et al., 1975; Akiskal, 1983c; Coryell et al., 1985;
Endicott et al., 1985; Parker et al., 2000; Mitchell e outros,
2001
Abuso de substâncias comórbidas PA > UP Regier et al., 1990; Judd et al., 2003a; Marneros e Goodwin,
2006
PA = bipolar; UP = unipolar.
gama de características clínicas. Já notamos a heterogeneidade estudos relataram mais sintomas atípicos em bipolar-II do que
nos grupos bipolares e unipolares (especialmente no último), o em pacientes deprimidos unipolares.31 Por outro lado, nem
que torna no mínimo qualquer generalização difícil. Além da todos os investigadores encontraram essas diferenças.32,33
variabilidade desconhecida na extensão da recorrência (duração Alguns desses últimos estudos, no entanto, não avaliaram
dos ciclos), a maioria desses estudos não controlou as sistematicamente o bipolar-II como recomendado por Dunner e
diferenças na gravidade da depressão ou na idade de início.30 Tay (1993) e Ghaemi e colegas (2002), entre outros. Conforme
Vale a pena notar que as comparações na Tabela 1–3 são observado acima, a heterogeneidade entre as amostras de
predominantemente entre pacientes unipolares e bipolares tipo I pacientes unipolares é outra fonte potencial de achados
(embora vários dos estudos se refiram apenas a “bipolares” sem divergentes. Por exemplo, Benazzi (2003) descobriu que
especificar o subtipo). De fato, tem sido sugerido que as algumas diferenças bipolar-unipolares dependiam da idade de
diferenças bipolar-unipolares se tornam mais claras quando o início na amostra unipolar: apenas os pacientes unipolares com
grupo bipolar-II é excluído. Os estudos mais amplamente idade de início tardia eram significativamente diferentes do
replicados apontam para uma imagem do paciente deprimido grupo bipolar-II em relação à família bipolar história, características
bipolar-I como tendo mais labilidade de humor, características atípicas, número de episódios e estados mistos depressivos.
psicóticas, retardo psicomotor e abuso de substâncias comórbidas. Outra abordagem para examinar a relação entre depressão
Em contraste, o paciente unipolar típico nesses estudos atípica e transtorno bipolar foi realizada por Akiskal e Benazzi
apresentou mais ansiedade, agitação, insônia, queixas físicas, (2005). Eles examinaram 602 pacientes ambulatoriais avaliados
anorexia e perda de peso. Conforme observado na tabela, há consecutivamente com depressão maior do DSM-IV (58% eram
várias outras características para as quais existe apenas um bipolares-II,34 42% unipolares), 43% dos quais preencheram
estudo ou estudos conflitantes; certamente algumas das os critérios do DSM-IV para características atípicas, de acordo
aparentes discordâncias podem estar relacionadas simplesmente com os dados de Perugi e colegas (1998a) e Angst e colegas
à descrição inadequada das amostras bipolares ou unipolares. (2002). Eles encontraram uma forte associação entre
Há um corpo muito menor de dados sobre comparações características atípicas (especialmente paralisia de chumbo e
unipolar-bipolar-II, e a maioria desses dados se concentra em hipersonia) e uma história familiar bipolar . foram distribuídos
“estados mistos” depressivos (mais frequente em bipolar-II, normalmente, não bimodalmente e houve uma relação de
como discutido acima e no Capítulo 2) e em chamadas “resposta à dose” entre esses escores e a extensão da história
características atípicas. A depressão atípica foi originalmente familiar bipolar, ambos os achados sugerindo que unipolar
descrita em pacientes unipolares com base em um grupo de altamente recorrente e bipolar II estão no mesmo espectro, em
sintomas incluindo hipersonia, aumento de peso e apetite, vez de representar categorias separadas. Com base nisso,
paralisia de chumbo, sensibilidade à rejeição interpessoal e Akiskal e Benazzi sugeriram que a depressão atípica pode
resposta preferencial a inibidores da monoaminoxidase (MAOIs) representar uma ponte entre o transtorno unipolar e o bipolar II.
(revisado por Raskin e Crook, 1976). Dada a sugestão de estudos
anteriores de que os MAOIs são preferencialmente eficazes na
depressão bipolar (Himmelhoch et al., 1991), desenvolveu-se um
interesse na relação entre características atípicas e doença Heun e Maier (1993) entrevistaram 80 pacientes bipolares e
bipolar. Seguindo estudos de características atípicas revistos 108 unipolares e 80 controles, juntamente com seus parentes
na primeira edição, uma série de estudos mais recentes de primeiro grau, e descobriram que enquanto o risco mórbido para
bipolar-I foi equivalente em parentes dos grupos bipolar-I e -II eram mais propensas a sofrer de disforia pré-menstrual.
(e foi maior para ambos do que para o grupo unipolar), o risco Mais importante, Coryell e colegas (1984) e Endicott e colegas
mórbido para bipolar-II distinguiu os parentes deste grupo (6,1 (1985) descobriram que pacientes bipolares I e II tendiam a
por cento) daqueles do grupo grupo bipolar-I (1,8 por cento). procriar verdadeiros. Ou seja, os pacientes bipolares I tendiam
Como as descobertas de estudos anteriores (Dunner et al., a ter parentes bipolares I e os pacientes bipolares II a ter
1976b; Gershon et al., 1982), esses dados sugerem que o parentes bipolares II, um achado que está de acordo com os
bipolar-II pode ser geneticamente heterogêneo, algumas dados de Fieve e colegas (1984)36 e Simpson e colegas
evidências sendo consistentes com integridade categórica (1993) e em parte com os de Gershon e colegas (1982).
(Simpson et al., 1993 ) e alguns com um espectro bipolar I-
bipolar-II. (Essas questões genéticas são discutidas mais A Tabela 1–4 atualiza essas descobertas com estudos
detalhadamente no Capítulo 13.) publicados desde a primeira edição. Uma questão importante
é como essas diferenças relatadas entre bipolar-I-bipolar-II
Diferenças clínicas entre as depressões podem afetar nossa compreensão da relação entre depressão
bipolar I e II Na unipolar e bipolar e o conceito do espectro maníaco-depressivo.
primeira edição, relatamos uma série de estudos clínicos, Concentrando-se nos achados mais replicados, surge uma
genéticos, farmacológicos e biológicos do NIMH sobre imagem do paciente bipolar-II como mais provável de ser do
diferenças bipolares unipolares nas quais os pacientes sexo feminino, com depressões menos graves, mas mais
bipolares I e II foram analisados separadamente ( Dunner et frequentes e mais crônicas, intervalos entre os episódios mais
al., 1976a; Dunner, 1980). Em algumas medidas (por exemplo, curtos e mais comorbidades de ansiedade e abuso de álcool
uma história familiar de mania), os grupos bipolar-I e -II foram (o último entre fêmeas). Em contraste, o paciente bipolar-I tem
semelhantes entre si e diferentes dos pacientes unipolares. depressões mais graves e prolongadas com mais psicose e
Em outras medidas (por exemplo, idade de início), o grupo hospitalizações. Com relação à idade de início, agitação,
bipolar-II parecia ser intermediário entre os grupos bipolar-I e irritabilidade e frequência de ciclos rápidos, não há consenso
unipolar. Finalmente, em algumas medidas (por exemplo, sobre as diferenças bipolar-I-bipolar-II.
características “atípicas” da depressão), os pacientes bipolares Examinando as Tabelas 1–3 e 1–4 juntas, nota-se que o bipolar-II está
II eram mais semelhantes aos unipolares do que aos bipolares mais próximo do unipolar em alguns aspectos (por exemplo, porcentagem
I. Um problema que limita a interpretação dessa interessante de mulheres e tempo gasto em depressão), mas mais próximo do bipolar
série de estudos é o fato de que o diagnóstico inicial da doença I em outros (por exemplo, número de episódios e abuso de substâncias).
depressiva foi feito antes da disponibilidade de critérios Conforme observado anteriormente, a construção DSM-IV
diagnósticos formais; assim, embora todos os pacientes de bipolar-II requer um limiar de 4 ou mais dias. No entanto,
tivessem depressões graves o suficiente para exigir achados de estudos mais recentes sugerem que 2 dias pode
hospitalização, os grupos unipolares eram indubitavelmente heterogêneos.
ser um limite mais apropriado (avaliado com base em
Endicott e colegas (1985) avançaram no campo aplicando estratégias de validação externa, como idade de início,
o Research Diagnostic Criteria (RDC) formal a 122 bipolar-I, recorrência depressiva e bipolaridade familiar). Estes são
66 bipolar-II e 104 pacientes com depressão unipolar principalmente estudos transversais de diferentes clínicas nos
recorrente (dois ou mais episódios de transtorno depressivo Estados Unidos (Akiskal e Mallya, 1987; Manning et al., 1997)
maior). No estudo anterior de Dunner e colegas (1976) de e na Itália (Cassano et al., 1992; Benazzi, 2001). Dados
pacientes hospitalizados por depressão, a idade de início do epidemiológicos revelam que a maioria das hipomanias dura
grupo bipolar-II era intermediária (consistente com um de 1 a 3 dias (Wicki e Angst, 1991). É interessante notar que,
espectro baseado na gravidade da mania), enquanto no estudo se alguém tiver uma visão dimensional da hipomania na
de Endicott e colegas (1985), a idade de início dos dois grupos doença maníaco-depressiva (sintomas em vez de síndrome),
bipolares foi semelhante e diferente (mais jovem) do grupo as diferenças unipolares bipolares recorrentes são atenuadas
unipolar. Por outro lado, os pacientes bipolares-II e unipolares (Cassano et al., 2004);37 essas observações clínicas requerem
foram semelhantes (e diferentes dos pacientes bipolares-I) em validação independente por marcadores externos, como história familiar
que ambos tiveram maiores proporções de tempo gasto curso.
deprimido, um achado que foi confirmado e ampliado pelo Poucos estudos de longo prazo foram conduzidos com
longitudinal NIMH Collaborative Program on the Psychobiology limiares mais baixos para hipomania. As duas exceções são
of Estudos clínicos sobre depressão (Judd et al., 2003c) (ver derivadas do prospectivo NIMH Collaborative Program on the
Capítulo 4). As mulheres bipolares II apresentaram taxas Psychobiology of Depression-Clinical Studies, que mostrou,
mais altas de alcoolismo do que as mulheres unipolares ou primeiro, estabilidade longitudinal do bipolar-II ao longo do
bipolares I, de acordo com as descobertas anteriores de tempo (Coryell et al., 1995) e, segundo, nenhuma diferença
Dunner e colegas (1979). significativa na clínica e parâmetros do curso quando 2 ou 7 dias
Tabela 1–4. Diferenças clínicas entre bipolar-I e bipolar-II
Sintoma Comparações clínicas Estudos
Ansiedade BP-II > BP-I Dunner et al., 1976b; Hantouche et al., 1998; Judd
et al., 2003c
Tempo gasto em depressão BP-II > BP-I Endicott et al., 1985; Vieta et al., 1997; Judd e outros,
(maior e menor) 2003
Intervalos entre episódios BP-II <BP-I Judd et al., 2003b
Número de episódios BP-II > BP-I Vieta et al., 1997; Judd et al., 2003c; Akiskal e
Benazzi, 2005
Ciclagem rápida BP-II > BP-I Coryell et al., 1992; Maj et al., 1999; Baldessarini e outros,
2000
BP-II = BP-I Vieta et al., 1997; Coryell et al., 2003 Vieta et
Características psicóticas BP-I >BP-II al., 1997; Mitchell et al., 2001 Dunner et al.,
Suicídio/tentativa de suicídio BP-II > BP-I 1976; Goldring e Five, 1984; Arato et al.,
1988; Rihmer e Pestality, 1999 Coryell
et al., 1989; Vieta et al., 1997

BP-I = BP-II Endicott et al., 1985 Vieta et al., 1997 Dunner
disforia pré-menstrual BP-II > BP-I et al., 1976b; Hantouche
Hospitalizações BP-I >BP-II et al., 1998;
Agitação; irritabilidade BP-I >BP-II
Serretti e Olgiati, 2005

Abuso de álcool (mulheres) BP-II > BP-I Dunner e outros. 1976b; Endicott et al., 1985; Ferrier et al.,
2001
Porcentagem Feminina BP-II > BP-I Weissman et al., 1996; Cassano et al., 1999 Coryell
Gravidade dos episódios depressivos BP-I >BP-II et al., 1985; Vieta et al., 1997; Benazzi, 1999 Coryell e outros,
Duração do episódio depressivo BP-I >BP-II 1985 Coryell e outros,
Porcentagem medicada BP-I >BP-II 1985
PA = bipolar.
limiares foram aplicados a pacientes bipolares II definidos pelo conceitua um continuum entre a doença bipolar e unipolar -
RDC (Judd et al., 2003b). Akiskal e Pinto (1999) sugeriram que historicamente, esse é o espectro maníaco-depressivo.
aqueles com a duração mais curta da hipomania são mais Por outro lado, um espectro é uma forma de conceituar a
instáveis e têm um curso altamente recorrente, tipicamente relação entre uma doença afetiva plena, bipolar ou unipolar, e
decorrente de uma base temperamental ciclotímica, que eles estados ou características mais brandas que podem ser
38 1
designam como bipolar-II. grupos
ÿ2. é produtivo ou simplesmente interpretadas como temperamento. Quando nos referimos aqui
confunde o campo. Esta é uma questão empírica, que será ao espectro maníaco-depressivo, estamos usando-o desta
resolvida em última instância por estudos genéticos. É digno última forma.
de nota que Angst e Gamma (2002), ao definir a bipolaridade Kraepelin (1921, p. 1) foi o primeiro a postular formalmente
subliminar, não estabelecem limites para a duração da um continuum entre o psicótico e o menos grave dos
hipomania, desde que a hipomania seja transtornos afetivos, fundindo-se imperceptivelmente com a
normalidade (embora esse conceito estivesse implícito entre
recorrente. muitos dos médicos antigos):
Insanidade maníaco-depressiva. . . [inclui] certas nuances de humor,

algumas delas periódicas, algumas delas continuamente mórbidas, que
EMERGÊNCIA DO MANÍACO-DEPRESSIVO
por um lado devem ser consideradas como o rudimento de distúrbios
ESPECTRO
mais graves, por outro lado passam sem limites nítidos para o domínio
O conceito de espectro é usado de duas maneiras diferentes de predisposição pessoal. Com o passar dos anos, fui me convencendo
na descrição dos transtornos afetivos, ambos claramente cada vez mais de que
delineados por Kraepelin. Por um lado, o espectro

todos os estados acima mencionados representam apenas

CAIXA 1–2. Uma definição proposta de transtorno do
manifestações de um único processo mórbido. espectro bipolar
A. Pelo menos um episódio depressivo maior B.

Como observamos na primeira edição, as descrições
Sem episódios hipomaníacos ou maníacos espontâneos C.
clássicas citadas no Capítulo 2, as observações sistemáticas
Um dos seguintes, mais pelo menos dois itens do critério D, ou
relatadas na literatura e nossa própria pesquisa e experiência
ambos os seguintes mais um item do critério
clínica e de nossos colegas nos convencem de que as
critério D:
características cardinais da doença maníaco-depressiva são
1. Uma história familiar de transtorno bipolar em um parente de primeiro
dimensionais, isto é, distribuído ao longo de um espectro. De
grau 2. Mania ou hipomania induzida por antidepressivos
fato, para dar ênfase ao conceito de espectro na primeira edição,
D. Se nenhum item do critério C estiver presente, seis dos nove critérios
dedicamos um capítulo separado a ele. Nossa conclusão de
a seguir são necessários:
1990 foi repetida por um painel internacional de especialistas
1. Personalidade hipertímica (na linha de base, estado não deprimido)
que resumiu o banco de dados cada vez mais rico e sofisticado
2. Episódio depressivo maior recorrente (>3)
que suporta tal espectro (Akiskal et al., 2000). Mais recentemente,
3. Breves episódios depressivos maiores (em média, <3 meses)
Ghaemi e colegas (2004) propuseram uma definição de
4. Características depressivas atípicas (aumento do sono ou apetite)
transtorno do espectro bipolar (ou, como preferiríamos para
5. Episódio depressivo maior psicótico 6.
maior clareza, o espectro maníaco-depressivo), que está
delineada no Quadro 1-2. Idade precoce no início do episódio depressivo maior (antes
25 anos)
Exploramos ainda mais o modelo do espectro aqui porque
7. Depressão pós-parto 8.
ele apresenta conceitos que moldaram os sistemas formais de
Tolerância a antidepressivos (“desgaste”, resposta aguda, mas
diagnóstico revisados no Capítulo 3 e esclarece nossas próprias
não profilática)
concepções da doença maníaco-depressiva, implícitas nas
9. Falta de resposta a >3 ensaios de tratamento antidepressivo
discussões ao longo deste volume.
Embora o diagnóstico seja central para toda a medicina, os Fonte: Ghaemi et al., 2004.
pressupostos subjacentes aos seus vários significados
raramente são examinados. O modelo de classificação médica
mais comum – a abordagem categórica – postula entidades demonstrável, uma categoria útil ainda pode ser definida pelo
diagnósticas distintas ou subtipos distintos dentro de um grupo estabelecimento de um limite mínimo (ou máximo) de sintomas
diagnóstico maior. Abordagens dimensionais, o modelo para inclusão na categoria; considere, por exemplo, hipertensão
concorrente mais comum, caracterizam o paciente individual e hipotireoidismo. E o padrão das características da doença -
de acordo com onde ele se enquadra em várias dimensões sintomas, curso, história familiar e resposta ao tratamento, por
separadas. Nesse modelo, cada indivíduo representa o ponto exemplo - reflete uma convergência de várias variáveis
de interseção de múltiplos parâmetros. Ambos os modelos dimensionais. Esse modelo deve ser aceitável para aqueles
ganharam suporte de estudos usando análise de funções que se sentem confortáveis com categorias grandes e
discriminadas e outras técnicas estatísticas. Claramente, as internamente variáveis - os "lumpers" -, bem como para aqueles
abordagens categóricas tendem a prevalecer, não porque são que desejam criar uma nova categoria para cada variante - os
apoiadas de forma mais convincente pela evidência empírica, "divisores". Essa concepção é simplesmente para fins de
mas porque são muito mais fáceis de entender conceitualmente conveniência narrativa, não para refletir a convicção de que
e lidar estatisticamente. De fato, as abordagens multidimensionais, qualquer grupo particular tem limites distintos e descontínuos.
por mais eloquentemente descritivas de um paciente individual, Pelo contrário, e como enfatizamos na primeira edição deste
permanecerão essencialmente inúteis se não puderem testar livro, ficamos impressionados com a sutileza dos matizes.39
generalizações – isto é, se não puderem ser aplicadas à previsão. Como essas questões afetam o diagnóstico é discutido no Capítulo 3.
Ao contrário da suposição comum, a abordagem categórica A exploração de modelos de espectro é importante por
não exclui o conceito de continuum (Grayson, 1987; Kraemer et várias razões. A caracterização e validação confiáveis de
al., 2004). Uma categoria diagnóstica não precisa ter limites estados subsindrômicos semelhantes à doença bipolar
absolutamente discretos e descontínuos. Suponhamos, por aprimorariam a pesquisa sobre marcadores genéticos e modos
enquanto, que os indivíduos com transtornos depressivos de transmissão genética, conforme discutido no Capítulo 13,
estejam distribuídos mais ou menos uniformemente ao longo de bem como forneceriam uma abordagem para identificar
um continuum com reações de luto autolimitadas de um lado e indivíduos em risco de desenvolver uma doença totalmente
doença depressiva grave incapacitante do outro (Kendell, 1968; desenvolvida. doença bipolar (Alda, 2004). Além disso, um
Goodwin, 1977). Mesmo que a descontinuidade (ou seja, modelo de espectro permitiria a avaliação de tratamentos para
agrupamento em pontos discretos ao longo do espectro) não seja variantes atenuadas, incluindo a questão de saber se a intervenção precoc
de progressão para a doença bipolar. Dados prospectivos e A terminologia aplicada ao “espectro bipolar suave” inclui
retrospectivos existentes indicam que aproximadamente um condições sobrepostas na faixa menos maníaca. O espectro
terço dos indivíduos com condições subliminares suave inclui Dunner e seus colegas (1980) "bipolar, sem outra
fenomenologicamente relacionadas à doença bipolar (ou seja, especificação", bem como condições descritas por Akiskal e
ciclotimia) irão desenvolver a síndrome bipolar completa Akiskal (1988) como depressões decorrentes de temperamento
(Akiskal et al., 1979a, 1995; Depue et al. , 1981, 1989; Cassano et al., 2002, 2004).
ciclotímico e hipertímico. Além disso, inclui reações
A possibilidade de que essa progressão possa ser acelerada hipomaníacas que ocorrem durante antidepressivos e outras
pelo tratamento com drogas antidepressivas (ver Capítulo 19) somatoterapias para depressão.
torna ainda mais urgente a identificação de precursores Um risco elevado de bipolaridade familiar (Cassano et al.,
subsindrômicos do transtorno bipolar. De fato, o termo espectro 1992; Akiskal, 2001) representa a principal validação externa
bipolar, que transmite a continuidade da ciclotimia com bipolar- da natureza bipolar desses fenótipos “suaves”. Akiskal e
II e com hipomanias associadas a antidepressivos, é uma colegas (2003a) e Hantouche e colegas (2003a) sugeriram que
extensão lógica de conceitos estabelecidos há muito tempo por dentro do domínio temperamental ciclotímico amplamente
Kraepelin e seus predecessores. concebido existem tipos “escuros” e “ensolarados”. Embora a
Os conceitos de depressão secundária e mania secundária história familiar de transtorno bipolar seja igualmente alta em
receberam atenção considerável porque são importantes para ambos os grupos, na prática clínica o bipolar-II associado ao
o diagnóstico diferencial (ver Capítulo 3) e porque podem temperamento ciclotímico de núcleo mais escuro tem maior
esclarecer a fisiopatologia dos estados de humor (ver Capítulo probabilidade de ser diagnosticado como um transtorno de
14). Reexaminadas à luz de modelos especulares, a mania e personalidade. Há pouca justificativa para esta prática, porque,
a depressão secundárias, como suas contrapartes primárias, como no caso de pacientes bipolares completos, aqueles com
também parecem ser expressões de uma diátese subjacente, diagnósticos de espectro no amplo domínio ciclotímico-bipolar-
mas mais fraca, que, portanto, requer uma perturbação maior II são igualmente propensos a se envolver em comportamentos
para ser expressa clinicamente. dramáticos e socialmente inapropriados (Akiskal, 1994 ; Deltito
Essa possibilidade é mais crível no caso de hipomanias et al., 2001). No final, pode não ser fácil distinguir entre
induzidas farmacologicamente. expressões clínicas, subclínicas, subliminares e de personalidade
Com base no conceito de espectro maníaco-depressivo (ou da bipolaridade (Akiskal et al., 1979a; Sass et al., 1993; Akiskal,
seja, a relação entre doença unipolar e bipolar), dados 2001). Novamente, é importante enfatizar que, embora o
recentes do estudo nacional francês EPIDEP (Epi demiology conceito de espectro seja essencial, deve haver a preocupação
of Depression) (Akiskal et al., 2003a) sugerem uma de que o espectro da bipolaridade possa se estender tanto que
vulnerabilidade familiar para hipomania associada à se torne teórica e clinicamente sem sentido (se não for
farmacoterapia antidepressiva, que é semelhante à do realmente prejudicial, como seria o caso com uma superinclusão
transtorno bipolar II espontâneo (ver Tabela 1.1), mas diagnóstica resultando no diagnóstico e tratamento inadequados
provavelmente menos grave do que aquela associada a de indivíduos com intensas variantes normais de temperamento).
episódios hipomaníacos espontâneos. Por esta razão, Akiskal
e colegas (2003a) sugeriram o termo bipolar-III para este grupo A formulação de Akiskal e Pinto (1999) reconhecendo
de pacientes. Um estudo prospectivo de Kovacs e colegas formas intermediárias mais sutis, uma formulação em dívida
(1994) mostrou que muitas crianças distímicas acompanhadas com as observações de muitos clínicos e investigadores
além da puberdade mudam para hipomania e/ou mania mesmo anteriores, capta os dilemas do clínico e do pesquisador que
sem tratamento farmacológico. Esses dados sugerem um limiar trabalham dentro de um modelo de espectro de doença bipolar
de vulnerabilidade entre indivíduos com distimia de início do mais grave (mania incongruente de humor) ao menos grave
precoce que pode não exigir rotineiramente gatilhos externos, (temperamento hipertímico). Dilemas semelhantes são
como antidepressivos. encontrados ao explorar o espectro maníaco-depressivo entre
Na mesma linha, Akiskal e colegas (1979b) relataram que o transtorno bipolar e a depressão unipolar.
a “carga” afetiva familiar (definida como mais de três membros
afetados em um heredograma) previu aqueles “depressivos Usando populações clínicas e não clínicas de estudantes
neuróticos” que evoluíram para hipomania e/ou mania durante universitários, Depue e colegas desenvolveram uma
o acompanhamento prospectivo. acima. Em outro estudo, abordagem sistemática para a avaliação de estados afetivos
Akiskal e colegas (1978) acompanharam 100 pacientes subsindrômicos, focando particularmente nas formas bipolares.
ambulatoriais com estados depressivos leves – referidos como A pedra de toque desta série de estudos foi o desenvolvimento
“neuróticos”, “reativos” ou “situacionais” – por 3 a 4 anos. Eles do Inventário Comportamental Geral (GBI), uma medida de
descobriram que 40 por cento desenvolveram um grande autorrelato de traços que pode avaliar o padrão de ciclotimia
transtorno afetivo, e quase metade deles eram bipolares. ao longo do tempo (Depue et al., 1981; Depue e Klein, 1988) . Cada um d
73 itens, extraídos de descrições clínicas de hipomania e continuum da felicidade ou alegria normal através da personalidade
depressão e focados na labilidade, incorporam as dimensões de ciclímica, hipomania não psicótica e mania psicótica. É claro, no
intensidade, duração e frequência. (O GBI é descrito com mais entanto, que essa série de estados não reflete um espectro de
detalhes no Capítulo 11.) Os escores do GBI para depressão são felicidade e alegria sempre crescentes, uma vez que essas
distribuídos entre populações normais, ciclotímicas e bipolares II; emoções agradáveis são substituídas por estados de espírito e
cada grupo funde-se imperceptivelmente no outro, consistente sensações qualitativamente muito diferentes quando se cruza a
com o conceito de um espectro.40 Esses estudos implicam que linha da hipomania para a mania. A recomendação de Klerman
o conceito de um espectro depressivo se aplica igualmente à de que o termo “exaltações” seja usado para abranger o espectro
depressão bipolar e unipolar, desafiando a sabedoria convencional da mania enfatiza o humor sobre outras características
de que a depressão neurótica deve ser inteiramente incluída em o importantes, como nível de energia, atividade, comportamento e
espectro unipolar. cognição. Conforme observado anteriormente, a terminologia
pode ser confusa. No espectro de Klerman, a personalidade
Infelizmente, a escala ciclotímica introduzida por Depue e ciclotímica fica entre a felicidade normal e a hipomania. No DSM-
colegas não atraiu interesse suficiente na literatura, possivelmente IV, um diagnóstico de ciclotimia requer episódios hipomaníacos.
porque seu sistema para avaliar a labilidade, intensidade e Neste sistema de diagnóstico, a ciclotimia é diferenciada do
ciclicidade do humor era bastante elaborado. transtorno afetivo bipolar II com base em suas depressões menos
Um novo instrumento foi subsequentemente desenvolvido para graves, que não atendem aos critérios para transtorno depressivo
medir o domínio temperamental mais amplo da bipolaridade maior. Usar a euforia como critério para o espectro maníaco
(Akiskal et al., 1998b): a escala de temperamento de Memphis, também é uma reminiscência de formulações mais antigas nas
Pisa, Paris e San Diego (TEMPS), que, embora careça de quais a depressão e a mania estavam em extremidades opostas
sofisticação psicométrica e forte validação base de pesquisa do de um continuum, com o normal no meio. Tal continuum é bastante
GBI, parece ser um pouco menos pesado do ponto de vista limitado como modelo, principalmente porque não pode levar em
psicométrico e representa a tendência dominante para cada um conta estados mistos, os quais, conforme discutido no Capítulo 2,
dos tipos ciclotímico, hipertímico, irritável e depressivo.41 são bastante comuns. Alguns acreditam ser preferível considerar
Conforme observado anteriormente e os espectros depressivo e maníaco como independentes e
elaborado no Capítulo 2 sobre Na descrição clínica, Kraepelin capazes de interagir em uma variedade de combinações e
descreveu um “temperamento maníaco”, que originalmente permutações.42 É interessante que tanto no esquema de Endicott
denominou “excitação constitucional”. A antítese do “temperamento (1989) quanto no esquema Angst and Gamma (2002), O espectro
depressivo”, o temperamento maníaco, em sua forma mais severa, é dominado por recorrências depressivas, com hipomanias muito
foi definido como uma condição incapacitante marcada por leves e curtas. Essa concepção está de acordo com nossa visão
pensamentos desconexos, incoerentes e sem objetivo; julgamento de que a recorrência e a ciclicidade são mais fundamentais do que
precipitado e superficial; inquietação; e humor exaltado, a polaridade, o que, por sua vez, está de acordo com a posição
descuidado e confiante. Kraepelin via o temperamento maníaco nosológica de Kraepelin. Continuamos preocupados, entretanto,
como um “elo na longa cadeia de disposições maníaco- com o fato de relativamente pouca pesquisa ter sido conduzida
depressivas”, que em sua forma menos severa ainda poderia ser sobre o continuum dos estados maníacos (Jamison, 2004), uma
considerada normal. preocupação que expressamos na primeira edição deste texto.
Akiskal e colegas (1979a) caracterizaram – e validaram Conforme revisado no Capítulo 2, características psicóticas
psicometricamente (Akiskal et al., 1998b) – as características mais graves, incluindo incongruência de humor, são extensamente
discriminatórias do que eles denominaram de “temperamento documentadas em pacientes bipolares, tanto na literatura clássica
hipertímico”, representando a expressão mais suave do tipo quanto na recente. A fronteira entre mania grave e transtorno
maníaco de Kraepelin. Como a ciclotimia, a hipertimia representa esquizobipolar não é clara (ver Capítulo 3). Basta dizer que novos
um traço e possivelmente uma disposição ao longo da vida, com dados parecem ser consistentes com a visão de que os pacientes
um excesso familiar de transtorno bipolar em comparação com esquizobipolares estão em um continuum com mania grave, seja
estados depressivos sem temperamentos bipolares (Cassano et examinando a história familiar (Van Eerdewegh et al., 1987; Toni
al., 1992; Akiskal, 2001; Akiskal et al., 2005). Ao contrário dos et al., 2001) ou curso ( Corte, 1990).
estudos de Kagan e colegas (ver Capítulo 10), no entanto, esses Se integrarmos os espectros depressivo e maníaco, podemos
estudos de temperamento não foram realizados ao longo da vida construir um espectro geral da doença bipolar. Em uma
ou em um contexto prospectivo, o que limita nossa compreensão extremidade está a personalidade ciclotímica; então distúrbio
da relação entre “hipertimia” medida, doença subsindrômica e ciclotímico (bipolar, outro nos termos de Dunner ou md nos termos
doença real. de Angst43); seguido por transtorno bipolar-II (mD ou transtorno
Em sua discussão sobre o espectro maníaco com base em bipolar, sem outra especificação, no DSM-IV); então Md (muitas
observações transversais, Klerman (1981) descreveu um vezes diagnosticada erroneamente como mania unipolar); e finalmente MD (o
bipolar-I), que é o principal transtorno bipolar crítico.44 A Figura 1– com base em (1) dados de histórico familiar que ligam a ciclotimia
1 ilustra esse espectro exibindo a variação de humor característica às formas mais graves de doença bipolar, (2) sobreposição e
de cada subgrupo. Observe que, nesse espectro, consideramos semelhança de padrões de sintomas entre ciclotimia e transtorno
implicitamente que a mania é mais grave do que a depressão, uma bipolar, (3) comparabilidade das taxas de hipomania induzida
vez que a forma Md está mais próxima do que a mD (bipolar-II) da farmacologicamente e (4 ) o desenvolvimento subseqüente de
extremidade severa do espectro. Os dados internacionais atuais doença sindrômica completa em muitos pacientes inicialmente
indicam que grande parte do espectro bipolar está no midrealm diagnosticados como ciclotímicos. Em alguns casos, a ciclotimia
(tipo II) e além.45 pode ser considerada uma expressão mais branda da doença
Conforme apresentado aqui, os espectros são apenas bipolar e, em outros, um precursor da síndrome completa.
descritivos. Eles não implicam necessariamente uma progressão, Alguns pacientes bipolares tipo II apresentam considerável
nem exigem que todos esses estados compartilhem algum patologia de “caráter” errático (muitas vezes referida como “cluster
relacionamento unitário. Os indivíduos que se enquadram na B” ou limítrofe – ver Capítulos 2 e 10), labilidade interepisódios e
descrição de personalidade ciclotímica, por exemplo, podem ter problemas relacionados ao abuso de substâncias. A sabedoria
uma história familiar ou resposta ao tratamento não relacionada ao convencional (por exemplo, DSM-IV) sugeriria que uma associação
transtorno bipolar tipo I. Os dados revisados neste capítulo intrínseca dessas características com o transtorno bipolar é
sugerem, no entanto, que uma grande porcentagem de indivíduos menos convincente, na suposição de que tais características são
com estados leves ou subsindrômicos aparentemente análogos ao simplesmente uma consequência do fato de que os pacientes
transtorno bipolar realmente pertencem ao espectro bipolar em bipolares-II geralmente levam vidas caóticas, têm sistemas de
apoio
virtude de sua história familiar positiva e sua tendência a progredir para o social ruins
transtorno clínicooucompleto.
imprevisíveis e não aderem aos
Embora aqueles que estão na extremidade suave do espectro medicamentos.47 No entanto, novas descobertas do estudo
possam não ser bipolares no sentido formal de ter uma história EPIDEP francês, conforme descrito no Capítulo 2, sugerem que,
de mania ou hipomania diagnosticáveis, muitos deles sem dúvida do ponto de vista familiar, esses pacientes podem ser tão bipolares
têm uma diátese bipolar. quanto aqueles com transtorno bipolar -II. Perugi e colegas (1999,
Uma vez que vamos além dos temperamentos para o 2003) propuseram uma ligação comum entre esses traços
transtorno ciclotímico (descrito mais detalhadamente no Capítulo ciclotímicos, personalidade limítrofe e depressão atípica.
2), as evidências argumentam convincentemente a favor da Apesar das críticas, o conceito de espectro maníaco-depressivo
inclusão do transtorno ciclotímico no espectro bipolar. Os ciclos de parece estar moldando um novo paradigma, em grande parte se
humor e energia podem continuar indefinidamente, constituindo estendendo ao domínio dos transtornos depressivos tradicionais.
uma forma leve de doença bipolar, ou podem progredir para uma De fato, se alguém examina pedigrees bipolares (Gershon et al.,
expressão mais grave do transtorno, às vezes após anos. 1982; Tsuang et al., 1985), descendentes de bipolares (Akiskal et
Conforme observado no Capítulo 2, Kraepelin assumiu que a al., 1985), amostras epidemiológicas (Angst et al., 2003) ou a
ciclotimia faz parte do espectro bipolar, e pesquisadores microestrutura do curso dos transtornos bipolares I e II (Judd et al.,
modernos46 argumentaram persuasivamente a favor de sua inclusão na2002, 2003b), a doença bipolar é
Figura 1–1. Faixa de variação total de humor por subgrupo.
Mania
Variação
Humor
Total
de
Depressão
MD Dm Md MD dm dm normais
dominada pela sintomatologia depressiva.48 A esse respeito, os Se nossos sistemas diagnósticos retornassem à posição
bipolares I e II parecem bastante semelhantes (Judd et al., 2003a). kraepeliniana de considerar a recorrência como o primeiro princípio
É aí que parece residir grande parte da incapacidade associada à para organizar os transtornos afetivos (como propomos no
doença — na sintomatologia subdepressiva entre os episódios Capítulo 3), não teríamos que postular que todas as depressões
(Altshuler et al., 2002). Dado que a predominância depressiva é recorrentes de início precoce fazem parte do espectro bipolar.
encontrada em amostras epidemiológicas e em estudos de Por outro lado, estudos contemporâneos49 de “estados depressivos
pedigree e familiares, não se pode criticar os estudos clínicos mistos” parecem fornecer algum suporte empírico para as
anteriores com base no viés de encaminhamento terciário, pelo descrições de Kraepelin de “depressão excitada” e “depressão com
qual os pacientes bipolares mais propensos à depressão são fuga de ideias”, aparentemente representando aqueles pacientes
mantidos em estudos de acompanhamento. Conforme detalhado unipolares altamente recorrentes que, apesar de não terem histórico
no Capítulo 2, a fase depressiva do transtorno bipolar e as de episódios maníacos ou hipomaníacos, podem ter características
apresentações depressivas na prática clínica representam um maníacas suficientes quando deprimidos, bem como bipolaridade
aspecto altamente importante da bipolaridade. suficiente em suas histórias familiares, para serem considerados
O conceito de espectro não é apenas uma peculiaridade recente parte do espectro bipolar no sentido de ter alguma diátese bipolar.
do enfoque clínico e de pesquisa da bipolaridade branda. Para conceituar a relação entre transtorno bipolar per se e
Conforme revisado aqui e no Capítulo 2, esses conceitos são antigos. transtornos depressivos recorrentes, no entanto, ainda preferimos
De fato, foi sugerido que todos os principais transtornos mentais o conceito kraepeliniano de doença maníaco-depressiva porque é
talvez possam ser melhor caracterizados em modelos de espectro unitário; todas as doenças afetivas recorrentes são abrangidas,
(Maser e Akiskal, 2002). Conforme observado anteriormente, embora Krae pelin tenha antecipado a posterior subdivisão bipolar-
Baldessarini (2000) criticou o conceito de amplo espectro bipolar unipolar.
por motivos metodológicos, argumentando que ele corre o risco de De fato, embora muitas pesquisas futuras precisem ser conduzidas
diluir o conceito de transtorno bipolar, reduzindo assim o rigor da para validar totalmente o conceito de um espectro maníaco-
pesquisa contemporânea. Nós concordamos. É verdade que a depressivo, o pêndulo parece ter mudado distintamente em favor
maioria dos autores citados por Baldessarini como tendo feito da posição kraepeliniana, que inclui muito do domínio da depressão
grandes contribuições para o campo (de Aretaeus em diante) frequentemente recorrente sob o amplo rubrica maníaco-depressiva.
endossou uma ampla conceituação da doença maníaco-depressiva;
como observamos anteriormente, entretanto, “espectro maníaco- Finalmente, devemos reiterar por que a exploração de modelos
depressivo” denota algo diferente de “espectro bipolar”. especulares de doença maníaco-depressiva é tão importante.
Embora as formas suaves de bipolaridade propostas mais Primeiro, para o subgrupo bipolar, a validação dos estados
recentemente façam algum sentido clínico e intuitivo para nós, elas subsindrômicos aumentará a pesquisa sobre marcadores genéticos
ainda requerem consideravelmente mais pesquisas de uma ampla e modos de transmissão genética. Em segundo lugar, permitirá a
gama de grupos de pesquisa independentes focados em identificação de indivíduos potencialmente em risco para o
validadores externos, especialmente história familiar, resposta ao desenvolvimento da doença bipolar completa, abrindo a possibilidade
tratamento e avaliação de longo prazo. resultado. Para o clínico de tentativas de intervenções precoces que possam reduzir a
que lida com indivíduos, decidir se alguém está se deparando com probabilidade de progressão. Por último, o modelo de um espectro
um comportamento extremo, um distúrbio de personalidade ou maníaco-depressivo aumenta a consciência dos clínicos sobre a
uma doença maníaco-depressiva que requer tratamento continua sendo estreita relação entre a doença bipolar e algumas formas de
um desafio.
depressão unipolar (uma compreensão que foi prejudicada pela
estrutura do DSM-IV). É apenas essa consciência que pode ajudar
CONCLUSÕES o clínico a evitar o erro de diagnóstico muito comum de pacientes
bipolares como unipolares, um erro que pode levar à decisão de
A existência dos fenótipos “mais suaves” à margem dos fenótipos
tratamento quase sempre equivocada, discutida no Capítulo 19, de
bipolares clássicos ou “difíceis” que invadem o território da
administrar um antidepressivo no ausência de um estabilizador de
depressão unipolar indica a necessidade de, pelo menos, um
humor.
retorno parcial ao conceito kraepeliniano unitário de doença
maníaco-depressiva. Embora alguns vejam o espectro bipolar
como o herdeiro moderno dessa posição clássica mais ampla, NOTAS
incluir todas as condições sob a rubrica de “bipolar” é uma maneira
1. Os autores reconhecem uma profunda dívida intelectual para
menos do que totalmente satisfatória de enfatizar a estreita relação
com o grande psiquiatra alemão Emil Kraepelin. Kraepelin, filho
entre a doença bipolar e a depressão unipolar altamente de um ator, nasceu em 1856 em Neustrelitz, perto do Mar
recorrente. muitos pacientes com esta última condição, afinal, Báltico. Seu irmão mais velho, Karl, professor de biologia,
permanecem não bipolares no sentido usual). influenciou a decisão de Emil de se tornar médico e acadêmico. Interessado
psiquiatria ainda na Würzburg Medical School, Krae pelin, após a formatura escrita conceitual. Eles citaram um trabalho de 1920: “Se essas observações
em 1878, estudou com os neuroanatomistas Bernard von Gudden e PE se aproximam da verdade, teremos que procurar a chave para a
Flechsig. Ele então se voltou para a pesquisa psicofisiológica experimental, compreensão do quadro clínico principalmente nas características do
sob a tutela de Wilhelm Wundt. Ele realizou consultas em hospitais paciente individual . . . suas expectativas desempenham um papel
psiquiátricos em Munique, Leubus e Dresden. Em 1886, tornou-se professor decisivo”.
de psiquiatria em Dorpat, depois mudou-se para o mesmo cargo em 2. Pelo material desta seção, somos gratos aos historiadores em nosso
Heidelberg em 1890 e para Munique em 1904 [ou 1903?]. Em 1922, ele se campo, especialmente a Jackson (1986) e Roccatagliata (1986) por seus
aposentou do ensino e tornou-se chefe do Instituto de Pesquisa de extensos estudos. Whitwell (1936), em seu modestamente intitulado
Psiquiatria em Munique. Historical Notes on Psychiatry, forneceu traduções de manuscritos antigos
e insights sobre os aparentes sintomas maníaco-depressivos de figuras
Segundo Alexander e Selesnick (1966), o treinamento, personalidade literárias e históricas, como Orestes, Saulo e Herodes, o Grande. Embora
e dedicação de Kraepelin eram adequados para a tarefa de classificar e não tão nitidamente focadas na doença afetiva, outras fontes se mostraram
generalizar a miríade de observações clínicas feitas durante o século XIX: valiosas para a compreensão do contexto histórico da medicina geral e da
“Ele aprendeu cedo a respeitar autoridade, ordem e organização. ... psiquiatria; eles incluem Ackerknecht (1959, 1982), Zilboorg (1941),
Alexander e Selesnick (1966) e Wightman (1971).
Dizia-se que a “psiquiatria imperial alemã” ganhou proeminência sob a
“chanceleria” de Kraepelin, um dos admiradores de Bismarck” (pp. 162-163).
Enquanto Bismarck unificava a Alemanha, Kraepelin trouxe ordem à 3. Os historiadores médicos acreditam que as obras atribuídas a Hipócrates
psiquiatria balcanizada da virada do século. A primeira edição de seu livro provavelmente representam o trabalho de sua escola. Segundo
de texto, que ele continuou a revisar ao longo de sua vida, foi publicada Ackerknecht (1982, p. 55), por exemplo:
em 1883. Nas edições seguintes, ele refinou e expandiu o livro-texto do
breve esboço da primeira edição para as 2.425 páginas da nona edição. , De cinquenta a setenta livros foram posteriormente atribuídos a
publicado em 1927, um ano após sua morte. O livro-texto era notável por Hipócrates e, no século III aC, foram reunidos em Alexandria no
sua divisão das principais doenças psiquiátricas em duas categorias e por Corpus Hippocraticum.
sua ênfase no prognóstico. A terceira e quarta partes da oitava edição, Não se sabe quais desses livros, se algum, foram realmente
cobrindo a “insanidade” maníaco-depressiva e a paranóia, foram publicadas escritos pelo grande médico. Aliás, nenhum deles contém as ideias
que lhe são atribuídas nos escritos de Platão e Menon.
separadamente em 1921, e é essa monografia que é citada ao longo deste
livro.
4. Citado por Whitwell (1936, p. 212) de Pratensis Jason: De cerebri morbis

(Basil), 1549.
Zilboorg (1941), de sua perspectiva psicanalítica, resumiu as
5. De acordo com Jackson (1986, p. 100), Marsilius Ficinus (Mar silio Ficino)
observações pessoais de Kraepelin daqueles que o conheceram
foi um filósofo, médico e padre do século XV que revitalizou as visões de
pessoalmente:
Aristóteles “com efeitos de longo alcance em sua própria época e em
épocas posteriores”.
[Eles] falam de sua personalidade bastante agradável e receptiva,
de sua habilidade diplomática em reunir as pessoas para trabalhar 6. Apesar da presença de sintomas esquizofrênicos durante os episódios
como um grupo organizado e de seus grandes dons como professor; maníacos, o diagnóstico de doença maníaco-depressiva foi confirmado no
no entanto, é curioso que sua personalidade científica fosse tão acompanhamento. Os dados demográficos sugeriram que os pacientes
distante, quase distante da vida interior do paciente. Para Kraepelin, neste estudo eram como pacientes maníaco-depressivos em outros
uma pessoa mentalmente doente parece ter sido uma coleção de estudos em frequência de recaída, duração da doença e outras
características.
sintomas. Ele era um verdadeiro filho da grande, enérgica e criativa
era que se interessava muito pela humanidade, mas comparativamente 7. Citado por Jackson (1986, p. 263) de Baillarger, 1854, p. 352.
pouco pelo homem. Talvez esse traço em Kraepelin como 8. Citado por Jackson (1986, p. 268) de Ritti, A.: “Circular in sanity.” Em A
psiquiátrico, que hoje seria considerado um defeito, tenha sido a Dictionary of Psychological Medicine Dando a Definição, Etimologia e
própria característica que o ajudou, em vez de impedi-lo, na criação Sinônimos dos Termos Usados na Psicologia Médica, com os Sintomas,
de seu grande sistema e escola. Tratamento e Patologia da Insanidade e a Lei da Loucura na Grã-Bretanha
e na Irlanda, editado por D. Hack Tuke, 2 vols. (Filadélfia: P. Blak iston),
Ele conseguiu coletar e estudar milhares de históricos de casos, 1892, p. 214.
abrangendo não apenas a história de cada doença, mas também a
história da vida de cada paciente antes da doença e uma história de 9. Alguns escritores psicanalíticos sugeriram que diferentes fases da doença
acompanhamento de sua vida depois que ele deixou o hospital. maníaco-depressiva estavam ligadas por algum mecanismo subjacente.
Lidando com uma massa tão grande de dados, Kraepelin conseguiu Aqui, destaca-se a concepção da mania como uma defesa contra a
separar tudo o que esses muitos indivíduos tinham em comum, depressão (ver Capítulo 11). Pode-se dizer que essa formulação analítica,
reminiscente das primeiras observações de que a mania surgiu da
deixando de lado os dados puramente individuais. Chegou assim a
um excelente quadro geral, a uma perspectiva única de uma doença melancolia, antecipou o atual modelo contínuo.
mental como um todo. Mas ele parece ter sido quase inconsciente
de que 10. Alguns investigadores (por exemplo, Koukopoulos et al., 1983; Akiskal e
em seu estudo cuidadoso, ele perdeu o indivíduo. (pág. 452) Akiskal, 1988; Cassano et al., 1988) focalizaram os temperamentos
opostos - depressivo e hipertímico - e propuseram que uma característica
Berrios e Hauser (1988) discordaram dessa avaliação, observando a fundamental da bipolaridade é a mudança de um estado temperamental
“grande profundidade e beleza” da obra tardia de Kraepelin. para o oposto
extremo na forma de um episódio. Assim, temperamentos depressivos 21. Algumas das diferenças entre pacientes maníaco-depressivos individuais
são vulneráveis a uma oscilação para hipomania ou mania, enquanto refletem diferenças na doença per se, enquanto outras refletem a
aqueles com temperamentos hipertímicos tendem a oscilar para interação da doença com características individuais, algumas das
depressões. De acordo com Akiskal e colegas (1998b), tais propensões quais certamente envolvem diferenças genéticas não relacionadas à
podem servir de base para estados mistos (ver Capítulo 2). doença maníaco-depressiva. As dicotomias (ou espectros) reativo-
endógeno e neurótico-psicótico não devem ser tomadas simplesmente
11. A própria existência de estados mistos depressivos (isolados em como um reflexo da gravidade diferencial, ou seja, de leve a grave em
sintomas “maníacos” tradepressivos) defende um continuum, o que é consequências para o paciente. Conforme observado por Lewis (1936,
consistente com o trabalho contemporâneo de Benazzi e Akiskal (2001) p. 998):
e Sato e colegas (2003).
12. Embora não seja incompatível com as descrições de Kraepelin da Pode-se dizer, simplesmente, que perturbações emocionais
doença maníaco-depressiva, a abordagem de Meyer implicava uma severas ou dinamicamente tendem a diminuir, mas que estados
estrutura conceitual diferente. Os meyerianos, embora admitindo a emocionais brandos, quando frequentemente provocados ou
operação de fatores biológicos e genéticos, os entendiam como parte mantidos por muito tempo, tendem a persistir, por assim dizer,
da vulnerabilidade de um indivíduo a influências psicológicas e sociais de forma autônoma. Daí o paradoxo de que uma psicose
específicas. Essa perspectiva foi simbolizada pela rubrica “reação flagrante pode causar menos danos a longo prazo do que
maníaco-depressiva” no primeiro manual diagnóstico oficial da algum incubus neurótico: um ataque dramático de mania ou
American Psychiatric Association, publicado em 1952. melancolia, com delírios, desperdício, alucinações, excitação
selvagem e outros alarmes, pode ter muito menos efeito sobre
13. Isso se aplicaria mais claramente à psiquiatria alemã e britânica, talvez o curso da vida de um homem do que uma doença afetiva
menos à psiquiatria francesa (Leff, 1977). enganosamente leve que dura tanto que se torna inveterada. O
14. Essa ênfase na apresentação do episódio em vez do curso foi um tanto primeiro vem como uma catástrofe e, quando passa, o paciente
irônica, porque os próprios escritos de Meyer enfatizavam uma retoma sua vida, ativo, alegre, normal em todos os sentidos,
perspectiva longitudinal. enquanto com o segundo pode nunca se livrar de seu fardo.
15. Primária é definida como depressão na ausência de qualquer distúrbio
médico ou psiquiátrico preexistente ou antecedente. 22. Akiskal et al., 1977, 1979a; Depue et al., 1981; Egeland e Hotstetter,
16. De qualquer forma, do ponto de vista clínico e epidemiológico, os dados 1983; Akiskal e Pinto, 1999; Angst e Marneros, 2001; Marneros, 2001;
atuais indicam que as dicotomias depressivas anteriores são mais bem Ghaemi et al., 2002.
consideradas como parte de um espectro depressivo (Judd e Akiskal, 23. É possível que a alta proporção bipolar/unipolar nos dados Amish de
2000). Egeland reflita fatores genéticos especiais limitados a essa população.
17. Para Bleuler, um paciente era predominantemente esquizofrênico ou Como observado abaixo, no entanto, o grupo de Angst (1978) também
predominantemente maníaco-depressivo. Os pacientes foram encontrou uma proporção de 1:1 de doença bipolar para unipolar
distribuídos ao longo desse espectro, e um paciente individual pode quando a amostra foi acompanhada por muitos anos e a hipomania
estar em diferentes pontos do espectro em momentos diferentes. era certa.
18. Comparados com pacientes unipolares, foi relatado que os pacientes 24. Ghaemi et al., 1999; Goldberg et al., 2001; Dilsaver e Akiskal, 2005;
bipolares deprimidos apresentavam índices mais baixos de ansiedade, Hantouche e Akiskal, 2005; Rybakowski et al., 2005; Sharma et al.,
raiva e queixas físicas (Beigel e Murphy, 1971b); mais retardo 2005; Smith e outros, 2005.
psicomotor (Beigel e Murphy, 1971b; Himmel hoch et al., 1972; Kotin 25. Algumas diferenças bipolar-unipolar tornam-se mais claras quando o
e Goodwin, 1972; Dunner et al., 1976a; Katz et al., 1982); níveis mais bipolar-II é excluído da comparação.
baixos de atividade física medida (Kupfer et al., 1974); e mais tempo 26. Em seu segundo estudo, no entanto, Abrams e Taylor (1979)
total de sono (Hartmann, 1968; Kupfer et al., 1972; Duncan et al., encontraram um risco mórbido maior para depressão unipolar em
1979). pacientes maníacos unipolares em comparação com pacientes bipolares.
19. Winokur dividiu seus pacientes unipolares primários (nenhum dos quais 27. O método baseava-se em relatos dos próprios pacientes maníacos na
com história familiar de mania) em doença depressiva pura familiar admissão ou perto dela, presumivelmente enquanto ainda estavam
(FPDD), doença depressiva pura esporádica (SPDD) e doença do doentes. Davenport e colegas (1979) no NIMH mostraram (como
espectro da depressão (DSD). (Primária foi definida como depressão sugere o senso comum) que pacientes maníacos relatam
na ausência de qualquer transtorno psiquiátrico ou médico preexistente substancialmente menos episódios depressivos passados do que
ou antecedente.) Os dois tipos puros não tinham outros diagnósticos suas famílias lembram.
psiquiátricos anteriores e nenhum alcoolismo entre parentes de primeiro 28. Akiskal et al., 1995, 2005; Coryell et al., 1995; Goldberg et al., 2001;
grau. A distinção entre eles era que os pacientes FPDD tinham um Angst et al., 2005.
parente de primeiro grau com depressão primária, enquanto os 29. Benazzi e Akiskal, 2001; Maj et al., 2003; Akiskal e Be nazzi, 2004;
pacientes SPDD não. Os pacientes com DSD eram aqueles com Biondi et al., 2005; Sato et al., 2005; Serretti e Olgiati, 2005.
alcoolismo ou personalidade antissocial entre parentes de primeiro
grau (homens); eram pacientes predominantemente do sexo feminino 30. Mesmo no estudo de Katz e colegas (1982), que empregou triagem
com início precoce. Winokur (1980) sugeriu que, geneticamente, o prévia pelo Research Diagnostic Criteria (RDC) (ver Capítulo 3), uma
subtipo FPDD estava intimamente relacionado à doença bipolar. maior heterogeneidade no grupo unipolar é plausível, uma vez que os
critérios de pesquisa permitiram sono e apetite mudanças em qualquer
20. Akiskal, 1981, 1983a, 1998; Benazzi, 1997, 2001, 2003; Akiskal e Pinto, direção. De fato, Kupfer e colegas (1975), examinando pacientes
1999; Angst e Marneros, 2001; Benazzi e Akiskal, 2001, 2003; deprimidos unipolares com uma variedade de medidas clínicas e de
Marneros, 2001; Hantouche et al., 2003b. personalidade, descreveram um subgrupo com sintomas semelhantes
aos de
depressão bipolar. Como os pacientes bipolares, esses pacientes deprimidos 40. Com pontuações de corte apropriadas, o GBI pode ser usado para
unipolares eram mais retardados, tinham níveis mais baixos de ansiedade e identificação de casos em populações clínicas ou não clínicas. Pode ser
comiam e dormiam mais. Eles, como os pacientes bipolares, foram particularmente útil em estudos familiares. Por exemplo, avaliado contra
hospitalizados com mais frequência no passado do que os pacientes diagnósticos do DSM-III determinados clinicamente, o GBI apresentou uma
unipolares, embora a incidência de episódios depressivos anteriores, sensibilidade de 90 por cento e uma especificidade de 98 por cento quando
tentativas de suicídio e abuso de substâncias tenha sido semelhante para usado com filhos adolescentes de pais bipolares I e pais com diagnósticos
todos os pacientes. Kupfer sugeriu que este subgrupo de pacientes psiquiátricos graves não afetivos (Klein et al., 1986b). Originalmente
unipolares pode compartilhar algumas características de resposta biológica estruturado para identificar apenas estados afetivos bipolares, o GBI foi
e farmacológica comuns com pacientes bipolares. Sobrepostos a esse ampliado para se aplicar à separação de sujeitos bipolares de unipolares
agrupamento estão os pacientes unipolares descritos por Winokur e Clayton com considerável sucesso (Depue et al., 1989).
(1967) como portadores de doença depressiva pura familiar e por Mendels
(1976) como “pseudounipolares”. Na mesma linha, Benazzi (2003) descreveu 41. O TEMPS existe em formato de entrevista (TEMPS-I) (Akiskal et al., 1998a;
um grupo de pacientes unipolares de início precoce que, ao contrário dos Placidi et al., 1998) e uma versão de autoquestionário autoavaliado
pacientes de início tardio, eram muito semelhantes ao seu bipolar II. (TEMPS-A) (Akiskal e Akiskal, 2005). Os pontos de corte, determinados por
distribuições extremas com base em escores z (correspondentes a +2
grupo. desvios padrão), representam indivíduos em risco putativo de transtorno
31. Ebert et al., 1993; Perugi et al., 1998a; Serretti et al., 1998; Akiskal et al., bipolar clínico. Akiskal (1995) realmente propõe que os temperamentos
2000; Agosti e Stewart, 2001; Mitchell e outros, 2001; Angst et al., 2002; podem provocar e reagir a eventos da vida, levando assim a situações de
Benazzi, 2003; Ghaemi et al., 2004; Akiskal e Benazzi, 2005; Hantouche e vida complexas, excitação emocional e, eventualmente, episódios afetivos.
Akiskal, 2005. Este ponto de vista é apoiado por dados sobre indivíduos juvenis indicando
32. Horwath et al., 1992; Robertson et al., 1996; Levitan 1997; Posternak e que a reatividade ciclotímica está associada com estresse, ansiedade e
Zimmerman, 2002; Sullivan e outros, 2002. distúrbios comportamentais (Signoretta et al., 2005). Somente novas
33. Os estudos negativos geralmente envolveram amostras pequenas e/ou pesquisas revelarão até que ponto a promessa do TEMPS-A será justificada.
desbalanceadas. Essa pesquisa está em andamento.
34. Os critérios do DSM IV foram modificados para exigir apenas 2 dias para
hipomania. 42. Joffe et al., 1999; Angst e Marneros, 2001; Angst et al., 2003.
35. Outras características relatadas para diferenciar pacientes unipolares de 43. A categoria de transtorno bipolar do DSM-III-R – sem outra especificação, foi
bipolares II são irritabilidade e agitação, sintomas que se sobrepõem ao originalmente concebida para se aplicar a pacientes bipolares do tipo II; no
conceito de “estados mistos” depressivos. entanto, muitos desses pacientes atendem aos critérios do DSM-III-R para
transtorno afetivo bipolar maior, uma vez que os critérios para depressão
36. Dados não publicados citados por Dunner (1987). maior são amplos o suficiente para abranger uma ampla gama de gravidade.
37. No Cassano et al. (2004), pacientes unipolares recorrentes endossaram um Por outro lado, a ciclotimia no DSM-III-R reflete um estado mais brando,
número substancial de sintomas maníacos/hipomaníacos ao longo de suas referido por Dunner como “personalidade ciclotímica”, que também é mais
vidas. brando do que a ciclotimia descrita por Akiskal.
38. Hantouche e colegas (2003b) e Akiskal e colegas (2003b) defenderam a
existência de tal variante bipolar-II com base em características clínicas, 44. Mais recentemente, usando amostras comunitárias não clínicas, Angst (1991)
psicométricas e temperamentais; além disso, a natureza bipolar da identificou depressão breve recorrente (RBD) ou hipomania breve
observação bipolar-II mais instável de que as taxas de bipolaridade familiar recorrente (RBM), cada uma com um mínimo de 12 episódios por ano. Ele
1
em bipolar-II e bipolar-II ÿ2 pacientes é sugerido pelo sugeriu que estes são parte do espectro bipolar.
1
ÿ2 grupos são altamente semelhantes. 45. Akiskal e Mallya, 1987; Cassano et al., 1992; Simpson et al., 1993; Benazzi,
39. Mesmo dentro das categorias, sempre ocorre variação. Cantor e Genero 1997; Manning et al., 1997; Hantouche et al., 1998; Angst e Gamma, 2002;
(1986, p. 236) apontaram que as categorias “naturais” nas quais os seres Mainia et al., 2002.
humanos organizam suas experiências perceptivas não têm “propriedades 46. Akiskal et al., 1977, 1978, 1979a, 1983: Depue et al., 1978;
de critério necessárias e suficientes óbvias, de modo que os limites entre Águas, 1979; Akiskal, 1981, 1983a,b.
categorias estreitamente relacionadas são mal definidos .” As pessoas 47. Conforme detalhado no Capítulo 21, a não adesão é um grande problema
acham extraordinariamente difícil ou impossível especificar critérios para tanto para os pacientes bipolares I quanto para os bipolares II, embora os
categorias de objetos comuns, como móveis, pássaros, frutas ou roupas. fatores que contribuem para isso possam ser diferentes em cada grupo.
Em vez disso, eles identificam características correlacionadas que implicam 48. Essa predominância de depressão no transtorno bipolar pode ser reconciliada
um continuum de membros de categoria, variando de um protótipo (uma com a proposta de Koukopoulos e outros de que a mania representa o
maçã é uma fruta muito típica, por exemplo) a um membro mais atípico (um estado subjacente no transtorno bipolar, observando que muitas depressões
tomate é uma fruta frequentemente considerada um vegetal). Atribuir tais no espectro bipolar envolvem ativação e outros sintomas semelhantes aos
membros atípicos a uma categoria ou outra pode ser difícil, e a maníacos.
sobreposição de traços característicos de uma categoria para outra também 49. O uso generalizado de tratamentos farmacológicos eficazes, juntamente com
“vai contra a noção intuitiva de categorias ortogonais bem definidas com o reconhecimento anterior, provavelmente explica o fato de que os estudos
limites claramente demarcados”. contemporâneos da doença maníaco-depressiva são mais dependentes de
amostras de pacientes ambulatoriais, enquanto os estudos anteriores eram
predominantemente de pacientes internados.

2 Descrição clínica
[Não] apesar das múltiplas diferenças externas, certas características fundamentais comuns ainda se
repetem em todos os estados mórbidos mencionados. Juntamente com os sintomas mutáveis, que podem
aparecer temporariamente ou podem estar completamente ausentes, encontramos em todas as formas de
insanidade maníaco-depressiva um grupo bastante definido e restrito de distúrbios, embora certamente
de caráter e composição muito variados. Sem que nenhuma delas seja absolutamente característica da
doença, ainda assim associadas imprimem uma marca uniforme em todos os estados clínicos multiformes.
—Emil Kraepelin (1921, p. 2)
Compreender a doença maníaco-depressiva - diagnosticá-la com Griesinger, Weygandt, Falret, Jaspers, Baillarger, Camp Bell ou
precisão e tratá-la com eficácia - requer uma familiaridade Henderson e Gillespie. Acreditamos que os escritos clínicos
próxima com o que Kraepelin chama de "características desses autores clássicos fornecem uma perspectiva histórica e
fundamentais comuns" da doença. Este capítulo fornece uma uma compreensão singular da natureza da doença maníaco-
descrição clínica geral de hipomania e mania, depressão bipolar depressiva.
e depressão unipolar recorrente e estados mistos, bem como os Os relatos de pacientes maníaco-depressivos
traços ciclotímicos e outros traços temperamentais que muitas (predominantemente bipolares) apresentados neste capítulo
vezes estão subjacentes a esses estados. A descrição clínica é fornecem a dimensão pessoal que falta nos relatos de clínicos e
abordada a partir de três perspectivas: a de observadores pesquisadores, por mais perspicazes que sejam suas
clínicos clássicos com experiência única, como Kraepelin; o dos observações. Essas descrições, que variam amplamente,
próprios pacientes maníaco-depressivos (especialmente o refletem tanto a natureza da doença quanto a natureza das
subgrupo bipolar); e a de investigadores contemporâneos que pessoas que a sofrem. Na literatura científica, pouca atenção é
conduziram estudos clínicos baseados em dados. Ao combinar dada aos relatos de primeira mão da doença maníaco-depressiva;
essas perspectivas (ao custo inevitável de alguma redundância), em vez disso, a ênfase está no uso de avaliações objetivas do
esperamos capitalizar os pontos fortes descritivos e heurísticos observador como base para estudar e descrever os principais
de cada uma, ao mesmo tempo em que evitamos as limitações transtornos afetivos, incluindo suas variantes psicóticas. Uma
de qualquer uma isoladamente. razão para essa exclusão virtual de informações experimentais
Optamos por citar extensivamente a literatura clínica clássica, é que os relatos de primeira mão são subjetivos e necessariamente
a maioria da qual é anterior à era do tratamento moderno. Temos tendenciosos. Assim, os pacientes podem se lembrar com
feito isso por vários motivos. Primeiro, as descrições encontradas clareza de alguns aspectos de seu transtorno e esquecer ou
nessas fontes são poderosas e não foram superadas; Kraepelin, ignorar outros; eles podem verbalizar o que é mais fácil de
em particular, continua sem igual. Em segundo lugar, a falta de descrever e dizer pouco sobre aspectos menos prontamente
tratamentos eficazes e a prestação de cuidados residenciais articulados. Eles podem relatar apenas as experiências mais
para os pacientes durante muitos anos, muitas vezes durante novas para eles, dando assim um peso desproporcional a
toda a vida, permitiram que os clínicos pré-farmacoterapêuticos eventos fora do comum, ou podem descrever o que acham que
observassem o curso natural da doença em toda a sua gravidade. o observador deseja ouvir. Além disso, os humores podem alterar
Em terceiro lugar, os sistemas diagnósticos modernos, embora radicalmente a memória e a percepção, resultando em
vitais no avanço do tratamento e da pesquisa, resultaram em distorções dependentes do estado. Finalmente, aqueles
menos ênfase na descrição clínica e proporcionalmente mais indivíduos mais capazes de discutir suas experiências de maneira
ênfase nas quantificações suscetíveis à análise estatística, articulada podem pertencer, em virtude desse fato, a um grupo mais introsp
empregando listas de verificação de sintomas, escalas de Essas são preocupações legítimas para qualquer pessoa que
avaliação e algoritmos diagnósticos. Lamentavelmente, poucos deseje dados sistemáticos, claros e redutíveis. Os médicos há
residentes psiquiátricos, estudantes de pós-graduação, cientistas muito estão cientes, no entanto, de que os relatos experienciais
e clínicos agora lêem Kraepelin e Bleuler. Menos ainda leram Aretaeus,
são vitais para a compreensão dos indivíduos e de suas doenças.
29
Da mesma forma, o valor heurístico das hipóteses geradas a partir lemática na mania (ver Capítulo 3), e em parte porque estudos mais
das descrições dos pacientes sobre seus sentimentos, pensamentos sistemáticos dos sintomas e seus perfis sindrômicos foram realizados
e comportamentos está bem estabelecido. O bom manejo clínico da na mania do que na depressão bipolar, depressão unipolar recorrente,
doença maníaco-depressiva, tanto farmacológica quanto estados mistos ou ciclotimia. Além disso, concordamos com
psicoterapêutica, depende do reconhecimento das preocupações dos Koukopoulos (2005) e seus antecessores (Pinel, 1801; Heinroth,
pacientes e das consequências (negativas e positivas) que a doença 1818; Griesinger, 1845) que a mania é o estado clínico fundamental
tem para eles. Informações descritivas coletadas de pacientes no transtorno bipolar.
também foram importantes em pesquisas clínicas, como a que
descreve o processo de troca (Bunney et al., 1972a,b,c), desvendando Na primeira edição deste volume, observamos a relativa escassez
os efeitos paradoxais do lítio como agente antidepressivo e de estudos baseados em dados sobre depressão bipolar e estados
antimaníaco (Goodwin et al. , 1969) e elucidar as qualidades positivas mistos como motivo de surpresa e preocupação. Isso contrastava
ocasionais dos estados maníacos (Jamison, 1993, 2004; Jamison et com a extensa literatura geral sobre depressão, que raramente
al., 1980), bem como as dificuldades clinicamente relacionadas que diferenciava a depressão bipolar das muitas formas não bipolares.
alguns pacientes têm em aderir a um regime de tratamento (ver Felizmente, tem havido uma proliferação de estudos sobre depressão
Capítulo 21). bipolar e estados mistos nos últimos anos, e sua inclusão aqui é um
Existem fortes limitações no uso efetivo da linguagem para acréscimo importante à primeira edição.
descrever eventos incomuns, como humores extremos, distorções
perceptivas e cognitivas grosseiras e mudanças sutis e profundas na Estudos clínicos mais antigos baseados em dados, embora usando
experiência sensorial. Apesar das deficiências da linguagem e do critérios diagnósticos padronizados e fazendo as distinções
vocabulário altamente personalizado frequentemente usado pelos necessárias entre depressão bipolar e unipolar, tendiam a não se
pacientes para descrever sua doença maníaco-depressiva, certas concentrar em padrões clínicos de depressão bipolar, mas em
palavras, frases e metáforas são escolhidas repetidas vezes, questões como estado psicótico versus não psicótico. Tipicamente,
formando uma matriz comum de experiências. Freqüentemente, essas os pacientes bipolares foram excluídos dessas amostras.
imagens se concentram na natureza, no clima, no ciclo dia-noite e Quase não há pesquisas sobre a natureza das depressões em
nas estações; muitas vezes, também, transmitem imprevisibilidade, pacientes unipolares com doenças altamente recorrentes, que foram
periodicidade, violência, tempestuosidade ou uma melancólica incluídas no conceito de doença maníaco-depressiva de Kraepelin, e
escassez de sentimentos. Temas religiosos e experiências místicas como elas podem diferir das depressões em pacientes com formas
permeiam a linguagem, transmitindo um extraordinário grau e tipo de unipolares menos recorrentes.
experiência – além do controle, compreensão ou descrição adequada. As mesmas ressalvas sobre a metodologia que se aplicam aos
resultados de pesquisas anteriores sobre a doença maníaco-
Em um nível conceitual mais estreito, certas palavras e frases depressiva em geral, particularmente a forma bipolar, aplicam-se
individuais são ouvidas repetidamente por médicos que tratam também aos estudos mais antigos discutidos neste capítulo. Primeiro,
pacientes com doença maníaco-depressiva. A depressão está os critérios de diagnóstico, especialmente para estados mistos,
associada a fragmentos de linguagem comum. O paciente está variaram muito entre os estudos. Em segundo lugar, os investigadores
“desacelerado”, “no nevoeiro” ou “exausto” e descreve a vida como muitas vezes falharam em especificar o estágio, a gravidade ou a
tendo “perdido a cor”, “monótona, monótona e triste”. Tudo é “menos duração do estado afetivo. Em terceiro lugar, as técnicas de medição
esperança”, “pesado”, “muito esforço”, “monótono, sem cor, sem careciam de sofisticação; havia uma tendência, por exemplo, de
sentido”. A vida é um “fardo”; não há sentido em viver; tudo é sem medir apenas a presença ou ausência de um sintoma em vez de sua
sentido. A hipomania e a mania provocam descrições de um tipo mais intensidade, constância e duração. Outros problemas metodológicos
vivaz e enérgico. A vida é “sem esforço”, “carregada de intensidade” foram generalizados. O estudo clínico pioneiro de mania, depressão
e cheia de significado especial. bipolar e estados mistos conduzido por Winokur e colegas (1969), por
O paciente está “otimista”, “correndo”, “cheio de energia”, “acelerado”, exemplo, embora seja uma contribuição inestimável para a literatura,
“conectado”, “hiper”, “alto como uma pipa”, “movendo-se na pista envolveu a análise de dados com base em múltiplos episódios (por
rápida”, “extasiado”, “ vôo." Outras pessoas são descritas como “muito exemplo, 100 episódios de mania em 61 pacientes). Na medida em
lentas” e incapazes de “acompanhar”. que um determinado indivíduo apresentava um padrão sintomático
Descrições clínicas derivadas de estudos baseados em dados semelhante de um episódio afetivo a outro, introduzia-se um
compensam, em parte, a atenção seletiva tanto de médicos quanto elemento contaminante. Os primeiros estudos clínicos, embora
de pacientes. Eles fornecem uma visão mais objetiva da frequência e frequentemente falhos metodologicamente, foram importantes para
do caráter dos sintomas na doença maníaco-depressiva. Ao as questões que levantaram e para os pacientes que estudaram,
selecionar tais estudos para revisão neste capítulo, enfatizamos até indivíduos cujas doenças geralmente não eram complicadas por
certo ponto os estados maníacos, em parte porque o diagnóstico mudanças na apresentação clínica devido ao tratamento,
diferencial pode ser difícil. especialmente ao uso de antidepressivos. Nós
Descrição clínica 31
incluíram as descobertas de muitos desses estudos anteriores a Finalmente, embora grande parte da descrição clínica aqui
1990 por causa de seu interesse histórico, bem como clínico e apresentada enfatize as diferenças entre os estados clínicos,
científico. enfatizamos desde o início que a coexistência de estados afetivos
Com maior atenção à pesquisa clínica sobre transtorno bipolar é fundamental para o transtorno bipolar e que a oscilação dentro,
desde 1990, as limitações da literatura mais antiga foram fora e dentro das várias formas e estados de a doença maníaco-
abordadas até certo ponto. Por exemplo, os estudos colaborativos depressiva é, por si só, uma marca registrada da doença. Como
franceses gêmeos da epidemiologia clínica da mania (EPIMAN) veremos, os estados afetivos “puros” são raros: a mania é muitas
e depressão bipolar (EPIDEP) focaram em nuances clínicas vezes complicada por sintomas depressivos e, inversamente, a
cuidadosamente medidas de transtornos maníacos, mistos e depressão, especialmente a forma bipolar, geralmente é
bipolares II, bem como suas bases temperamentais (p. , Hantouche acompanhada por pelo menos um ou mais sintomas de mania.
et al., 1998). Bipolaridade além da Mania Clássica, um exame Bauer e colegas (2005), por exemplo, descobriram em seu estudo
extensivo de variantes bipolares suaves (Akiskal, 1999) e uma de 441 pacientes bipolares que sintomas depressivos clinicamente
monografia européia intitulada Transtorno Bipolar Cem Anos Após significativos ocorreram em 94% daqueles com mania ou
a Doença Maníaco-Depressiva (Marneros e Angst, 2000) foram hipomania, enquanto 70% dos pacientes em um episódio
publicados para homenagear - e estender - a obra de Kraepelin depressivo apresentaram sintomatologia maníaca clinicamente
visão clínica e metodologia. significativa. . Assim, longe de ser um transtorno “bipolar”, com a
assunção de estados clinicamente opostos, a doença é
Outra monografia transatlântica, Transtornos Bipolares, concentra- caracterizada pela co-ocorrência de sintomas maníacos e
se no transtorno bipolar misto, atípico e de ciclo rápido (Marneros depressivos na maioria das vezes. Bauer e colegas (2005)
e Goodwin, 2003). Finalmente, uma edição inteira do Journal of também descobriram que os sintomas depressivos e maníacos
Affective Disorders dedicada aos fenótipos “soft” e “hard” dentro eram positivamente, e não inversamente, correlacionados,
do espectro bipolar foi publicada em 2003. As contribuições sugerindo que “uma conceituação dimensional do estado de
baseadas em dados desta monografia vieram dos Estados humor neste transtorno é mais válida do que a conceituação
Unidos, França, Itália, Suíça e Alemanha, países onde atualmente categórica presumida tanto pelo DSM [Diagnostic and Statistical
são realizadas pesquisas clínicas sobre a fenomenologia do Manual] e CID [Classificação Internacional de Doenças]” (p. 88).
espectro maníaco-depressivo amplamente concebido.
Padrões de sintomas maníacos e depressivos têm claramente
uma qualidade cíclica, mas seus aspectos sobrepostos,
Neste capítulo abordamos apenas os aspectos da transitórios e flutuantes são extremamente importantes na
apresentação dos sintomas relevantes para a descrição clínica. descrição e compreensão da doença como um todo. Assim,
Estes incluem os padrões observáveis de humor, energia, sono, Kraepelin (1921, p. 54) escreveu:
pensamento e comportamento tipicamente usados no diagnóstico clínico.
A delimitação das formas clínicas individuais da
(A discussão detalhada de tópicos relacionados é encontrada nos
Capítulos 1, 3, 9, 10 e 15.) Antes de prosseguir, enfatizamos que, a doença é, em muitos aspectos, totalmente artificial e arbitrária.
embora muitas generalizações possam ser feitas a partir de A observação não apenas revela a ocorrência de transições
graduais entre todos os vários estados, mas também mostra que, no
descrições clínicas da doença maníaco-depressiva, os indivíduos
tendem a diferir amplamente com em relação a uma doença que menor espaço de tempo, o mesmo caso mórbido pode passar
é ao mesmo tempo baseada geneticamente, influenciada pelo pelas mais variadas transformações.
ambiente e expressada psicologicamente. Kraepelin (1921),

Campbell (1953, pp. 112-113) enfatizou essa natureza
embora comprometido com a ideia e a prática da classificação,
fundamentalmente dinâmica da doença bipolar comparando a
também era sensível à capacidade infinita de expressão individual doença a um filme:
na doença. Referindo-se às subclassificações propostas por
escritores anteriores, ele concluiu (p. 139): “Estou convencido de A fluidez, a mudança e o movimento das emoções, à medida que
que esse tipo de esforço . . . deve necessariamente naufragar na ocorrem no processo ciclotímico em constante mudança, podem ser
irregularidade da doença.” As diferenças clínicas observadas comparados às imagens de um cinema, em contraste com uma
entre os indivíduos podem ser impressionantes (assim como, mais fotografia “parada”. De fato, o psiquiatra, ao observar um paciente
frequentemente, as semelhanças), mas ainda não está claro até maníaco-depressivo pela primeira vez, ou enquanto ele passa por
que ponto um episódio se assemelha a outro em um determinado uma das muitas ondulações de humor, da melancolia à euforia
indivíduo. Relatos anedóticos, juntamente com vários estudos ou da hipomania à depressão, lembra-se da experiência de entrar
discutidos posteriormente, apóiam alguma constância da no cinema. durante o meio da história. Não importa onde se
apresentação clínica, incluindo a presença ou ausência de começa a trama, a história tende a girar novamente para o
características melancólicas e psicóticas no mesmo paciente ao longo do tempo.1
ponto onde começou. O examinador pode observar o O humor é predominantemente exaltado e alegre, influenciado
paciente maníaco-depressivo primeiro em uma reação maníaca, pela sensação de maior capacidade de trabalho. O paciente
depois em uma depressão, mas eventualmente, se seguido está de bom humor imperturbável, seguro do sucesso,
por tempo suficiente, em outra reação maníaca. Como o filme, “corajoso”, sente-se feliz e alegre, não raramente de forma
que é um processo contínuo, mas em constante mudança, transbordante. . . . Por outro lado, muitas vezes existe uma
o processo ciclotímico também é contínuo, embora no grande irritabilidade emocional. O paciente está insatisfeito,
momento o observador seja atraído pela visão imediata do intolerante, crítico. . . torna-se pretensioso, positivo, indiferente,
corte transversal. Essa concepção de mudança, ou constante impertinente e até rude, quando se depara com oposição
ondulação das emoções, é muito mais precisa do que aos seus desejos e inclinações; ocasiões externas triviais
uma avaliação estática. podem provocar explosões de raiva extremamente violentas.
Nas seções a seguir, abordamos sucessivamente os estados O humor na mania aguda não é bem descrito pelos escritores
maníacos, depressivos e mistos e a ciclotimia. Para cada um, clássicos, talvez porque as mudanças extremas na cognição e
apresentamos a descrição clínica em três áreas gerais de no comportamento sejam mais claramente observáveis do que
funcionamento: humor, cognição e percepção e atividade e os estados de humor subjetivos. Dois mil anos atrás, no entanto,
comportamento. Aretaeus da Capadócia notou que aqueles que são maníacos
são alegres, ativos e expansivos. Eles são naturalmente alegres;
riem e brincam: “se exibem em público com cabeças coroadas
ESTADOS MANÍACOS
como se voltassem vitoriosos dos jogos; às vezes eles riem e
dançam o dia todo e a noite toda” (citado em Roccatagliata,
Descrições clínicas clássicas
1986, pp. 230–231). Kraepelin (1921, p. 63), escrevendo séculos
Os estados maníacos são tipicamente caracterizados por humor depois, concordou, mas enfatizou a instabilidade do humor
maníaco:
elevado, fala mais e mais rápida, pensamento mais rápido,
níveis de atividade física e mental mais rápidos, maior energia
O humor é desenfreado, alegre, exultante, ocasionalmente
(com uma correspondente diminuição da necessidade de sono),
visionário ou pomposo, mas sempre sujeito a variações
irritabilidade, acuidade perceptiva, paranóia, sexualidade
frequentes, mudando facilmente para irritabilidade e irascibilidade
intensificada e impulsividade . O grau, tipo e cronicidade dessas
ou mesmo para lamentação e choro.
alterações cognitivas, perceptivas e comportamentais determinam
a principal subclassificação da mania, ou seja, hipomania ou mania. Jaspers (1997, p. 596; publicado pela primeira vez em 1913)
Na hipomania, as alterações acima são geralmente moderadas enfatizou a vivacidade essencial do humor e do comportamento
e podem ou não resultar em problemas sérios para o indivíduo na mania pura, fazendo a distinção, como Kraepelin fez, entre
que as experimenta. Em episódios mais intensos, porém, estados maníacos puros e mistos:
desestruturam profundamente a vida dos pacientes, de seus
A sensação de prazer na vida é acompanhada por um aumento
familiares e da sociedade.
das atividades instintivas: aumento da sexualidade,
Humor aumento do desejo de se movimentar; pressão da fala e
pressão da atividade, que passará da mera vivacidade dos
O humor na hipomania é geralmente efervescente, autoconfiante
gestos a estados de excitação agitada. A atividade psíquica
e exaltado, mas com uma base irritável. A maioria das primeiras
caracterizada pela fuga de idéias confere uma vivacidade inicial
descrições clínicas enfatizava a natureza elevada, volátil e
a tudo o que se faz, mas carece de resistência e é modificável.
flutuante do humor hipomaníaco. Campbell (1953, pp. 151, 153)
Todos os estímulos intrusivos e qualquer nova possibilidade
descreveu seu aspecto eufórico:
irão distrair a atenção do paciente. As associações massivas à
Associada à euforia existe uma genuína sensação de bem- sua disposição surgem espontaneamente e sem necessidade.
estar, mental e físico, uma sensação de felicidade e euforia que Eles o tornam espirituoso e brilhante; também o impossibilitam
transporta o indivíduo para um novo mundo de ideias e de manter qualquer tendência determinante e o tornam ao
possibilidades ilimitadas. . . . Quando um [hipo] maníaco de 19 mesmo tempo superficial e confuso.
anos foi avisado de que estava realmente doente, ele
respondeu: “se estou doente, esta é a doença mais Cognição e percepção A
maravilhosa que já tive”.
cognição e a percepção, especialmente a primeira, estão
Kraepelin (1921, p. 56) também descreveu o aspecto eufórico fortemente alteradas na hipomania. Falret (1854, citado em
do humor hipomaníaco, mas também enfatizou as mudanças Sedler, 1983) escreveu que “a profusão de ideias [em estados
rápidas integrais, irritabilidade e extrema volatilidade: maníacos] é prodigiosa”, e a maioria dos primeiros clínicos enfatizou que, p
Em certo ponto, a fluência associativa é favorecida por hipomania ataques paranóicos mentais. Seu ambiente parece ter mudado
leve. Bleuler (1924, pp. 466, 468), por exemplo, comentou que o para o paciente; ele vê Santo Agostinho, José com o cajado de
pensamento permanece relativamente intacto nas formas menos pastor, o anjo Gabriel, apóstolos, o Kaiser, espíritos, Deus, a
graves de mania: Virgem Maria.2 . . . As ilusões que surgem imediatamente movem-
se com muita frequência em território religioso. . . . Ele prega em
O pensamento do maníaco é inconstante. Ele pula por atalhos de
nome do Deus santo, revela grandes coisas ao mundo, dá ordens
um assunto para outro e não pode aderir a nada. Com isso, as
de acordo com a vontade divina.
idéias correm muito fácil e involuntariamente, mesmo tão livremente
que podem ser sentidas como desagradáveis pelo paciente. . . .
Devido ao fluxo mais rápido de idéias, e especialmente devido à Benjamin Rush (1812, pp. 244–245), autor do primeiro grande
queda das inibições, as atividades artísticas são facilitadas, tratado psiquiátrico publicado nos Estados Unidos, fez um relato
mesmo que algo valioso seja produzido apenas em casos muito particularmente gráfico das grandiosas e “faculdades desconexas
brandos e quando o paciente é talentoso nessa direção. As ou debilitadas da mente” em um paciente maníaco agudamente
sensibilidades aumentadas naturalmente têm o efeito de promover delirante:
isso.
O seguinte trecho curto, tirado pelo Sr. Coats, da conversa constante
Tuke (1892, p. 765), em seu Dictionary of Psychological de um jovem de boa educação e conexões respeitáveis, agora
Medicine, descreveu os sentidos aguçados que tantos pacientes perturbado no Hospital da Pensilvânia, exibirá um espécime
maníacos parecem ter: comovente desse estado de espírito desconexo: e da incoerência de
suas operações. “Nenhum homem pode servir a dois senhores. Sou
O aumento da acuidade na percepção das impressões dos
o rei Filipe da Macedônia, filho legítimo de Maria, rainha da
sentidos certamente existe. A atenção é viva e aguda, embora
Escócia, nascido na Filadélfia. Estou bastante feliz desde que vi
totalmente instável. O maníaco agudo parece ver e ouvir melhor do
o general Washington com um lenço de seda em High-street. O
que uma pessoa sã porque cada impressão conta sobre ele. . . .
dinheiro comanda as coisas sublunares e faz a égua andar;
Tudo atrai sua atenção.
comprará cavala salgada, feita de pregos de dez centavos. O
O preenchimento da mente com um enorme número de
gozo é a felicidade da virtude. Ontem não pode ser lembrado. Só
as impressões dos sentidos, o embaçamento da tela mental pela
posso andar à noite, quando posso comer pudim o suficiente.
superposição de uma multidão de detalhes... explicam em
Amanhã farei oito anos. Eles dizem que a RW está em parceria com
grande parte a confusão da memória, que é um dos fenômenos
a JW. Acredito que eles sejam tão bons quanto as pessoas
comuns da mania...
em comum - não melhores, apenas em certas ocasiões, quando, por
Os objetos vistos parecem servir principalmente como ponto de
exemplo, um homem quer comprar chincopins e importar sal para
partida para sequências de idéias que mudam rapidamente
alimentar porcos. O couro curtido foi importado primeiro por
com pequenas mudanças no ambiente visual.
camadas. A moralidade com a virtude é como o vício não corrigido.
O pensamento torna-se fragmentado e muitas vezes psicótico LB entrou em sua casa e roubou uma cafeteira no vigésimo quarto
na mania aguda. A coerência dá lugar à incoerência; o pensamento ano do reinado de sua majestade.
rápido prossegue para o pensamento acelerado e desarticulado;
a distração torna-se onipresente. Delírios paranóides e grandiosos Pudim de ameixa e batatas irlandesas dão um jantar muito bom.
são comuns, assim como ilusões e alucinações. Nada no homem é compreensível para ela. Nasceu na
Na descrição de Kraepelin (1921, p. 62), os pacientes Filadélfia. Nossos antepassados foram melhores para nós do
que nossos filhos, porque foram escolhidos por sua honestidade,
mostram-se sensíveis e aproximadamente orientados, mas
verdade, virtude e inocência. O largo R da rainha originou-se de um
extraordinariamente distraídos na percepção e linha de
britânico de quarenta e duas libras, o que faz com que dois [sic]
pensamento. Às vezes é impossível entrar em comunicação com
grandes sejam um relatório para mim. Não tenho mais nada a dizer.
eles; como regra, porém, eles compreendem o discurso enfático
Sou grato por não estar pior nesta temporada e por estar com a
e até mesmo dão respostas isoladas adequadas, mas são
mente e a memória sãs e poder conduzir um navio para o
influenciados por cada nova impressão; divagam, entram em
mar, mas tenho medo do thriller. ****** ****** filho de Maria, rainha da Escócia. Nasceu
detalhes sem fim.
Filadélfia. Nasceu na Filadélfia. Rei da Macedônia”.
Kraepelin (pp. 68-69) passou a descrever a piora progressiva do
estado clínico de mania delirante: Atividade e Comportamento
Os Delírios e as Alucinações, que nos estados mórbidos até aqui Atividade e comportamento são muito aumentados e diversificados
descritos são fugidios ou meramente indicados, adquirem em uma na mania. Os pacientes parecem incansáveis; eles são imprudentes,
série de casos uma elaboração que chama a atenção virulentamente opinativos e interpessoalmente
agressivo. Além disso, como Campbell (1953, pp. 152, 154-155) Washington para obter a patente de uma máquina de
escreveu: cortar algodão; outro tentou falar com o presidente por
telefone de longa distância para avisá-lo de que os russos
O paciente maníaco pode gastar uma quantidade considerável
poderiam desembarcar na costa da Flórida. Impulsionado
de sua energia e pressão de idéias por escrito. Sua escrita é
pela pressão das idéias, bem como pelo excesso de
demonstrativa, chamativa, retórica e bombástica. Ele
energia física, o paciente maníaco tem um impulso interior
insiste que o médico deve ler cada palavra, mesmo que
que não lhe permite descansar.
o conteúdo seja tendencioso, cheio de repetições, divagações
e circunstanciais. As letras maiúsculas são usadas Para muitos pacientes, o excesso de energia se traduz diretamente
desnecessariamente, as frases são sublinhadas e a fuga em escrita forçada e uma produção desordenada de declarações
de ideias e a distração destroem a coerência do tema. O escritas, poesia e obras de arte. Kraepelin (1921, pp. 34-36) deu uma
assunto da escrita do maníaco geralmente se refere à correção descrição concisa desse fenômeno, juntamente com uma amostra
de erros, tangentes religiosas, conquista de sua liberdade, de caligrafia produzida durante a mania (ver Fig. 2-1):
instituição de ações judiciais. . . . Um paciente fez três visitas ao
Figura 2–1. Espécime de caligrafia produzida durante a mania. (Fonte: Kraepelin, 1921, p. 35. Reproduzido com permissão.)
A caligrafia dos pacientes pode, a princípio, ser bastante regular e O paciente não consegue sentar ou ficar parado por muito tempo,
correta. Em conseqüência da excitabilidade, entretanto, ela pula da cama, corre, saltita, dança, monta em mesas e bancos,
geralmente se torna gradativamente sempre maior, mais pretensiosa tira fotos. Ele força a saída, tira a roupa, provoca os outros pacientes,
e mais irregular. Não há mais consideração pelo leitor; mergulha, espirra, cospe, gorjeia e estala. . . . [Existem] descargas
as letras se cruzam, são rabiscadas; mais palavras são sublinhadas; de inquietação interior, agitação da parte superior do corpo, valsa,
há mais pontos de exclamação; os floreios tornam-se mais agitar e florear os braços, distorcer os membros, esfregar a cabeça,
ousados. . . . O número de documentos produzidos por pacientes pular para cima e para baixo, acariciar, esfregar, contrair, bater
maníacos às vezes é surpreendente, embora certamente eles palmas e tamborilar ....
próprios não contem com sua leitura; o prazer de escrever em si é o
único motivo. [A morte pode ser causada] por simples exaustão com insuficiência
cardíaca (colapso) em longa e contínua excitação violenta com
distúrbios do sono e nutrição insuficiente, por lesões com
A progressão da hipomania para a mania aguda geralmente é
subsequente envenenamento do sangue.
acompanhada não apenas por instabilidade de humor e sensação
de morte iminente ou premonições de loucura, mas também por A mania delirante, ou mania de Bell, é uma forma grave e
comportamento cada vez mais errático. Rush (1812, p. 142) deixou relativamente rara de mania, caracterizada por grave turvação da
isso claro em sua monografia Medical Inquiries and Observations consciência. Quando Bell (1849) descreveu a síndrome em meados
upon the Diseases of the Mind: do século XIX, ele notou seu início súbito e sintomas de insônia
severa, perda de apetite, desorientação, paranóia e alucinações e
Seus sinais premonitórios são: vigilância, espírito elevado ou baixo,
delírios extremamente bizarros.3 Kraepelin (1921, pp. 70 , 71)
grande rapidez de pensamento e excentricidade na conversa e na
também comentou sobre o início agudo da síndrome e notou que
conduta; às vezes, expressões patéticas de horror, excitadas pela
os pacientes estavam “estupefatos, confusos, desnorteados”, além
apreensão da aproximação da loucura; sonhos aterrorizantes ou
de estarem completamente desorientados quanto ao tempo e ao
angustiantes; grande irritabilidade de temperamento; ciúme,
lugar. No cerne da doença, ele encontrou uma “nublação sonhadora
instabilidade em todas as atividades; atos incomuns de
e profunda da consciência e alucinações e delírios extraordinários
extravagância, manifestados pela compra de casas e certos artigos
e confusos”. Griesinger (1867) também enfatizou o início agudo
de mobília caros e desnecessários, e hostilidade a parentes e
da síndrome e observou que a emoção primária experimentada
amigos.
pelos pacientes é a ansiedade. Bond (1980) observou que a mania
A excitação sexual ou erótica é comum na mania. São delirante aguda pode ser distinguida por seu início abrupto, com
taeus da Capadócia (150 dC) (citado em Jelliffe, 1931, p. 20), por ou sem sinais premonitórios de irritabilidade, insônia ou retraimento
exemplo, escreveu que “um período de lascívia e falta de vergonha” emocional; a presença da síndrome maníaca ou hipomaníaca em
existe na mania. Da mesma forma, Kraepelin (1921, p. 22) notou algum momento da doença; desenvolvimento dos sinais e sintomas
que a excitabilidade sexual “aumenta e leva a noivados precipitados, de delirium; história pessoal e/ou familiar de mania ou depressão;
casamentos anunciados pelo jornal, aventuras amorosas impróprias, e capacidade de resposta a tratamentos padrão para mania.
comportamento conspícuo, predileção por roupas, por outro lado,

ciúmes e relações matrimoniais. discórdia." Tuke (1892, pp. 764–
765) também descreveu isso:
(Pacientes com mania delirante geralmente respondem à terapia
eletroconvulsiva, apesar do delírio [Mann et al., 1986; Fink 1999].)
Um sintoma muito comum em condições maníacas é a
excitação erótica. Isso varia de um mero coquetismo, uma Mayer-Gross e colegas (1960, pp. 213-214) deram uma visão
aplicação um tanto estendida do mandamento “amem-se uns geral da confusão maníaca extrema, enfatizando a gravidade
aos outros”, uma atenção indevida ao sexo oposto, e assim por médica da situação clínica não tratada:
diante, até o extremo da lascívia, quando a mente está totalmente
Esses estados são seriamente debilitantes e podem pôr em risco
ocupada pelo apetite sexual urgente. , e toda restrição é
abandonada. a vida. O sono é severamente perturbado nessas psicoses mais
graves, mas também é encurtado nas formas mais brandas. outro corpo
Particularmente dramáticas e extremas entre as características O sintoma mais frequente é a exaustão que sobrevém a
clínicas da mania aguda são as atividades frenéticas, aparentemente meses de hiperatividade e sono reduzido. A ingestão de alimentos
sem objetivo e ocasionalmente violentas dos pacientes maníacos. pode sofrer sérias interferências, pois o maníaco pode nunca fazer
Padrões de comportamento bizarro, impulsivo, paranoico, impulsivo uma refeição ininterrupta, sendo constantemente desviado para
e grosseiramente inapropriado são típicos. Kraepelin (1921, pp. outra coisa. O peso corporal, que aumenta nos estágios mais leves,
64-65) forneceu uma visão gráfica desses comportamentos: cai rapidamente e uma amamentação muito cuidadosa
é necessário. . . . A possibilidade de que as características atípicas na para distingui-la de forma confiável da catatonia maligna, catatonia
confusão maníaca ou delirium sejam devidas a deficiência nutricional excitada, mania de ciclo rápido ou mania com características
doenças do mesmo tipo que às vezes causam delirium em psicóticas.
doenças infecciosas, não podem ser excluídas. A mania crônica foi observada e descrita por muitos dos
primeiros clínicos, incluindo Pinel (1801), Esquirol (1838),
O humor durante a mania delirante pode mudar rapidamente
Griesinger (1865), Schott (1904), Kraepelin (1921) e Wertham
entre a melancolia extrema e a mania, sugerindo uma ligação
(1929). Segundo Schott, apenas a falta de recuperação distinguia
clínica com estados mistos. Nas palavras de Kraepelin (1921, p.
a forma crônica da forma aguda da doença (ver também o Capítulo
71), o humor é “muito mutável, às vezes ansiosamente
4). Acreditava-se que um primeiro episódio maníaco após os 40
desesperado ('pensamentos de morte'), tímido e lacrimoso,
anos de idade colocava o paciente em risco muito maior de
distraído, às vezes desenfreadamente alegre, erótico ou extático,
cronicidade do que um episódio anterior (Henderson e Gillespie,
às vezes irritável ou antipático e indiferente. ” As alterações
1956), uma observação consistente com os resultados de
cognitivas e perceptivas extremas durante a mania delirante se
pesquisas subsequentes (ver Capítulo 4). Wertham (1929)
manifestam principalmente por meio de turvação da consciência,
delineou as características centrais da mania crônica: redução
alucinações e delírios. O comportamento profundamente
da produtividade intelectual e níveis gerais de atividade, aumento
perturbado e psicótico da mania delirante ressalta a origem da
da estereotipia comportamental e um enfraquecimento intelectual
expressão “maníaco delirante”. Kraepelin (1921, pp. 71–72)
geral. Hare (1981), em uma excelente revisão histórica do conceito
descreveu graficamente esse comportamento:
de mania, discutiu o declínio do interesse pelo tema da mania
No início, os pacientes freqüentemente exibem sinais de mania crônica após o século XIX.
delirante sem sentido, dançam, realizam movimentos peculiares, Ele atribuiu isso em parte à morbidade decrescente da doença
balançam a cabeça, jogam as roupas da cama em desordem, são maníaca e sustentou que as melhorias na saúde geral e na
destrutivos, passam seus movimentos sob eles, sujam tudo, higiene resultaram em mudanças significativas na manifestação,
fazem tentativas impulsivas de suicídio, tomam fora de suas gravidade e consequências da mania.
roupas. Um paciente foi encontrado completamente nu em um Ele reconheceu, no entanto, que ainda existia “o fantasma, por
parque público. Outro correu seminu para o corredor e depois para a assim dizer, de um processo de enfraquecimento mental que pode
rua, em uma das mãos um revólver, na outra um crucifixo. . . . Seus ocorrer na psicose afetiva e que geralmente ocorreu, em grau
enunciados linguísticos alternam entre sons inarticulados, mais grave, até o final do século XIX” ( pág. 97).
rezando, insultando, suplicando, gaguejando, fala desconexa, na
qual são reconhecidas associações de estrondo, rimas sem Kraepelin (1921, pp. 161-162) forneceu uma visão geral do
sentido, desvio por impressões externas, persistência de embotamento intelectual e emocional na mania crônica; ele
também fez uma distinção entre mania crônica e ciclagem
frases individuais.... Flexibilidade cerosa, ecolalia ou a ecopraxia
pode ser demonstrada com frequência. extrema, contínua e rápida e discutiu possíveis fatores contribuintes:
Mais recentemente, Fink (1999, pp. 57-58) descreveu uma série Aqui, características maníacas dominam a imagem. Os pacientes
de casos modernos de mania delirante:
são em geral sensatos e razoáveis, e percebem razoavelmente bem;
memória e retenção também são razoavelmente bem preservadas.
Pacientes com mania delirante são excitados, inquietos, medrosos,
Por outro lado, existe aumento da distração, divagação e
paranoicos e delirantes. Eles dormem mal, muitas vezes estão
inconstância de pensamento, uma tendência a jogos tolos de
confusos e desorientados e confabulam. O início se desenvolve
palavras, pobreza de pensamento. Os pacientes não têm compreensão
dentro de algumas horas ou alguns dias. Febre, ritmo cardíaco
de seu estado, consideram-se perfeitamente bem e aptos para o
acelerado, taquicardia, hipertensão e respiração rápida são
trabalho.
comuns. Os pacientes se escondem em pequenos espaços,
O humor é exaltado, mas não mais exultante, desfrutando
fecham as portas e persianas das janelas, tiram a roupa e saem
da atividade, mas tolo e arrogante; às vezes chega a queimar sem
correndo nus de casa. A fala tagarela, incoerente e desconexa se
força ou durabilidade. As emoções mais sutis são consideravelmente
alterna com o mutismo.
prejudicadas. . . . Apenas os prazeres mais grosseiros, como
Negativismo, estereotipia, caretas, postura, ecolalia e ecopraxia
comer, beber, fumar, cheirar, ainda despertam neles sentimentos
ocorrem. Quando examinados, eles são mal orientados quanto ao
vívidos, além da satisfação de seus desejos e carências pessoais;
local, data e hora, são incapazes de se lembrar de suas experiências
tudo o mais se tornou para eles mais ou menos indiferente...
recentes ou dos números que lhes foram dados.
Fink argumentou que não conhecemos a verdadeira incidência de Neste ponto devemos mencionar em poucas palavras outro
mania delirante, nem temos critérios diagnósticos adequados grupo de casos, em que o declínio psíquico
revela-se numa flutuação contínua e abrupta entre ansiedade sua descrição do estágio inicial e eufórico de um de seus
lacrimosa, irritabilidade e alegria infantil. episódios maníacos:
Às vezes, estados desse tipo parecem ser desenvolvidos a partir
Sem motivo, comecei a me sentir muito bem. De repente eu sabia
de um acúmulo contínuo de
como entrar na vida de tudo ao meu redor. Eu sabia como era ser uma
ataques.
árvore, uma folha de grama, até mesmo um coelho. Eu não dormi
muito. Eu apenas andei com esse sentimento maravilhoso. Um dia,
Experiências subjetivas dos pacientes
eu estava passando por uma lanchonete e, de repente, soube como
Humor era ser um leão. entrei no
jantar e disse ao balconista: “Traga-me um bife.

Em seu livro de memórias Sabedoria, Loucura e Loucura: A
Não cozinhe. Basta trazê-lo. . . . Fui ao reitor [da universidade
Filosofia de um Lunático, John Custance (1952, p. 30), escritor
onde Roethke lecionava] e disse: “Eu me sinto muito bem. Tire-
e ex-oficial de inteligência da Marinha Real que sofria de doença
me daqui. Então eles me colocaram nas banheiras.
bipolar, descreveu a sensação de bem-estar no início de seus
episódios maníacos: Cognição e percepção
Em primeiro lugar vem uma sensação geral de intenso bem-estar. Durante os estados hipomaníacos e maníacos, o pensamento
Eu sei, é claro, que essa sensação é ilusória e transitória... torna-se muito fluido e produtivo - a ponto de perder os padrões
Embora, no entanto, as restrições de confinamento possam às vezes normais de associação, bem como pensamentos acelerados e
produzir extrema irritação e até paroxismos de raiva, a sensação fuga de ideias. A qualidade dendrítica e ramificada do
geral de bem-estar, o prazer e às vezes o êxtase tom emocional, pensamento maníaco foi descrita pelo crítico de arte e escritor
permanece como uma espécie de pano de fundo permanente do século XIX John Ruskin (citado em Rosenberg, 1986, p. 151):
de todas as experiências durante o período maníaco.
Eu rolo como uma bola, com a exceção de que, ao contrário das

À medida que avança, essa sensação de bem-estar costuma leis usuais do movimento, não tenho atrito para enfrentar.
ser acompanhada por um sentimento de benevolência e com em minha mente. . . . Estou quase enjoada e tonta com a
comunhão com a natureza; freqüentemente está associado ao quantidade de coisas em minha cabeça – sequências de
que Henderson e Gillespie (1956) e outros chamaram de pensamentos começando e se ramificando até o infinito, cruzando-
“senso elevado de realidade”. Esses sentimentos, análogos às se umas com as outras, e todas tentando e querendo ser trabalhadas.
experiências beatíficas e místicas de santos e outros líderes
Talvez os padrões cognitivos hipomaníacos e maníacos mais
religiosos, compartilham certas características com experiências
patognomônicos sejam a fuga de ideias e a experiência
contemporâneas de “comunhão universal” induzidas por
subjetiva de pensamentos acelerados. A natureza avassaladora
mescalina, LSD e outras substâncias alucinógenas. A interação
e muitas vezes assustadora dos pensamentos acelerados é
entre mudanças emocionais, cognitivas e sensório-perceptivas
expressa a seguir no relato de um paciente sobre doença
é complexa, como vemos nas seguintes passagens de Custance
maníaca. Grandiosidade de proporções delirantes e um senso
(1952, pp. 37, 40):
convincente de consciência moral e social também são descritos (Reiss, 1
Na verdade, é um sentimento de comunhão, em primeiro lugar com
A condição de minha mente por muitos meses está além de qualquer
Deus, e em segundo lugar com toda a humanidade, na verdade
descrição. Meus pensamentos corriam com a rapidez de um raio de
com toda a criação. Está obviamente relacionado com o sentido místico
um assunto para outro. Eu tinha um sentimento exagerado de auto-
de unidade com o Todo....
importância. Todos os problemas do universo se aglomeraram em
Um sentimento de relacionamento pessoal íntimo com Deus talvez
minha mente, exigindo discussão e solução instantâneas —
seja sua característica primordial....
telepatia mental, hipnotismo, telégrafo sem fio, ciência cristã,
O sentido de comunhão se estende a todos os companheiros
direitos das mulheres e todos os problemas da ciência médica,
criaturas com as quais entro em contato; não é meramente ideal ou
religião e política. Até inventei meios de descobrir o peso de uma
imaginativo, mas tem um efeito prático em minha conduta. Assim,
alma humana e mandei construir em meu quarto um aparelho com o
quando no estado maníaco, não tenho objeção a ser mais ou menos
propósito de pesar minha própria alma no minuto em que ela se
reunido - como é inevitável em hospitais psiquiátricos públicos -
separasse de meu corpo. . . .
com homens de todas as classes e condições. As barreiras de
classe deixam de ter qualquer existência ou significado.
Os pensamentos se perseguiam em minha mente com a rapidez
da luz. Eu me senti como uma pessoa que conduz um cavalo selvagem
Da mesma forma, o poeta Theodore Roethke (citado em com rédeas fracas, que não ousa usar a força, mas o deixa seguir
Seager, 1991, p. 101) capturou a fusão mística da identidade em seu curso, seguindo a linha de menor resistência. Louco
impulsos corriam pelo meu cérebro, levando-me primeiro em uma formigamento da medula espinhal [sic] e sensação calorosa de bem-
direção, depois em outra. Destruir-me ou escapar muitas vezes me estar no plexo solar, muito antes de ocorrer qualquer reação na esfera
ocorreu, mas minha mente não conseguia se prender a um mental. A mesma coisa acontece com a sensação de medo e horror
assunto por tempo suficiente para formular qualquer plano definido. que acompanha a depressão extrema.
Meu raciocínio era fraco e falacioso, e eu sabia disso.
Claramente, como acontece com praticamente todos os sinais e sintomas

O poeta russo Velimir Khlebnikov (citado em Markov, 1975, pp. 362-363), da doença bipolar, as mudanças perceptivas e somáticas variam em grau e
hospitalizado por seu comportamento errático e mudanças de humor selvagens, tipo - desde aumentos moderados na consciência de objetos e eventos
descreveu uma grandiosidade eufórica que se elevou em um sistema delirante realmente presentes no ambiente do indivíduo até a total desordem caótica
de proporções cósmicas. Ele estava convencido de que possuía equações dos sentidos, resultando em visão experiências auditivas e olfativas não
“para as estrelas, equações para vozes, equações para pensamentos, relacionadas a fenômenos físicos existentes. No final mais brando da mudança
equações de nascimento e morte”. O artista dos números, ele acreditava, perceptiva, um paciente descreveu a relação de consciência intensificada,
poderia desenhar o universo: reações emocionais fortemente carregadas, mas normais, e percepções
psicóticas (Coate, 1964, p. 1):
Trabalhando com o número como seu carvão, ele une todos os

conhecimentos humanos anteriores em sua arte. Uma única de suas Na vida normal, em momentos de forte emoção e especialmente em
linhas fornece uma conexão imediata semelhante a um raio entre um momentos de grande medo, descobrimos que estamos mais
corpúsculo vermelho e a Terra, uma segunda precipita em hélio, conscientes do que o normal dos detalhes externos de nosso mundo. O
uma terceira se estilhaça nos céus inflexíveis e descobre os satélites a luz do sol nos telhados molhados do outro lado, a borda desbotada
de Júpiter. A velocidade é infundida com uma nova velocidade, a da cortina azul da janela, um cheiro de tabaco para cachimbo na
velocidade do pensamento, enquanto as fronteiras que separam sala, a maneira como o homem na poltrona fecha e abre as
diferentes áreas do conhecimento desaparecerão diante da procissão mãos - tudo fica mais claramente gravado na consciência por
de números liberados lançados como ordens em impressão por causa do sensação despertada pela proximidade de bombardeiros
todo o Planeta Terra. inimigos, ou a gravidade de uma operação ocorrendo na porta ao
Aqui estão, então, essas formas de olhar para a nova forma de lado, ou a tensão de esperar até que uma pessoa esperada,
criatividade, que pensamos ser perfeitamente viável. intensamente amada ou profundamente odiada, entre. universo pode
A superfície do planeta Terra é de 510.051.300 quilômetros estar em jogo, a consciência de objetos materiais e de eventos
quadrados; a superfície de um corpúsculo vermelho — esse triviais pode ser elevada a uma extensão que está fora do alcance da
cidadão e estrela da Via Láctea do homem — 0,000, 128 milímetros quadrados. experiência sã.
Esses cidadãos do céu e do corpo concluíram um tratado, cuja
disposição é esta: a superfície da estrela Terra dividida pela superfície
Custance escreveu sobre suas experiências sensoriais enquanto estava na
da minúscula estrela corpuscular é igual a 365 vezes 10 elevado à
estágio preliminar de um episódio maníaco (1952, pp. 31–32):
décima potência (365 × 1010) . Uma bela concordância de dois
mundos, um que estabelece o direito do homem ao primeiro lugar A primeira coisa que noto são as aparências peculiares das luzes
na Terra. Este é o primeiro artigo do tratado entre o governo das — as lâmpadas elétricas comuns da enfermaria. Eles não são
células sanguíneas e o governo dos corpos celestes. Uma Via Láctea exatamente mais brilhantes, mas mais profundos, mais intensos,
viva e ambulante e sua pequena estrela concluíram um acordo de talvez um pouco mais avermelhados do que o normal. Além
365 pontos com a Via Láctea no céu e sua grande Estrela da Terra. disso, se eu relaxar o foco de meus olhos, o que posso fazer com
A Via Láctea morta e a viva apuseram suas assinaturas nela como muito mais facilidade do que em circunstâncias normais, um
duas entidades iguais e legais. fenômeno brilhante semelhante a uma estrela emana das luzes,
formando um labirinto de padrões iridescentes de todas as cores do
arco-íris. , que me lembram vagamente a Aurora Boreal....
As alterações perceptivas e somáticas que quase sempre acompanham a
Ligado a essas impressões vívidas está um sentimento bastante
hipomania e a mania refletem os vínculos estreitos e sutis entre humor elevado,
curioso por trás dos globos oculares, como se um vasto motor
sensação de bem-estar físico, pensamentos expansivos e grandiosos e
elétrico estivesse pulsando ali.
consciência perceptiva intensificada. Custance (1952, p. 16) descreveu a
Todos os meus outros sentidos parecem mais aguçados do que o normal.
ordenação temporal de sintomas somáticos, de humor e cognitivos durante as
Certamente meu tato é intensificado; meus dedos estão muito mais
fases iniciais de seus episódios maníacos:
sensíveis e arrumados....
Minha audição parece ser mais sensível e sou capaz de

Assim, no início das fases de excitação maníaca, algumas vezes captar, sem perturbação ou distração, muitas impressões sonoras
notei os sintomas típicos, o prazer diferentes ao mesmo tempo.
Custance (1952, p. 59) também descreveu sensações físicas minuto mais próximo, foi registrado na margem. Era tudo de vital importância.
específicas que experimentou durante seus episódios maníacos. Sua O trabalho principal que seria baseado neste material seria preciso, original,
impermeabilidade percebida à dor e ao frio, bem como suas crenças provocativo e de profundo significado. Tudo o que já havia acontecido comigo
delirantes sobre influências elétricas e outras, ocorrem em muitos agora valia a pena.
pacientes maníacos:
O metabolismo é rápido. Posso suportar o frio sem dificuldade ou desconforto; Como seu pensamento ainda não estava psicoticamente fragmentado
um calor interior parece me permear. Posso, por exemplo, andar nu ao ar livre ou delirante, Coate conseguiu se concentrar intensamente e manter
em noites bastante frias - tirar minhas roupas é incidentalmente um forte em ordem uma ampla diversidade de ideias e sensações.
impulso e presumivelmente simboliza a liberdade de restrições que é uma Essa capacidade não é incomum na hipomania, embora muitos
característica de toda a condição. Minha pele parece particularmente pacientes bipolares que experimentam pensamento disperso no início
resistente; Caminhei descalço em terreno pedregoso e espinhoso, espremi- de seus episódios nunca passem por essa fase hiperalerta, mas
me nu através de cercas de tojo e assim por diante sem sofrer desconforto. concentrada. Aqueles que o fazem e que também possuem habilidade
Talvez isso seja semelhante aos estranhos feitos dos caminhantes do criativa descobrem que esse estágio pode ser excepcionalmente
fogo ou dos dervixes dançantes. Certamente parece mostrar a influência da produtivo (veja o Capítulo 12). Para Custance (1952, pp. 244–245),
mente sobre a matéria. Não tenho medo de nada - a liberdade do medo é tanto a criatividade quanto o aprendizado foram intensificados:
outro sintoma notável - então nada parece me machucar.
Em algumas formas de insanidade, incluindo especialmente a mania,
parece ocorrer esse amadurecimento do instinto, essa prontidão ansiosa para
absorver e aprender coisas novas, para se interessar por novos
jogos, esportes e formas de trabalho. Certamente, no meu caso. Na
Atividade e Comportamento verdade, aprendi mais enquanto confinado em hospitais psiquiátricos do
que em qualquer outro lugar, incluindo minha escola e universidade. Aprendi

As mudanças comportamentais durante a mania incluem aumentos
desenho, taquigrafia, algumas línguas, estudei filosofia e psicologia tão
na atividade psicomotora e na pressão e velocidade da fala;
profundamente quanto pude, coletei e sistematicamente escrevi e arquivei
irritabilidade aumentada e comportamentos agressivos; aumentos
inúmeros fragmentos de informação sobre todos os tipos de assuntos e,
nos gastos e outros comportamentos impulsivos; hipersexualidade; e
acima de tudo, li no livro da humanidade. natureza, que é como se estivesse
atividade frenética, bizarra, muitas vezes sem objetivo. Descrições
exposta em estado bruto. Conheço a história, os antecedentes e os diagnósticos
clínicas detalhadas dessas alterações comportamentais —
médicos de muitos dos pacientes nas enfermarias em que estive. Finalmente,
especialmente as de Kraepelin — foram fornecidas anteriormente
escrevi este livro.
neste capítulo, e discussões específicas sobre comportamento
hipomaníaco e maníaco podem ser encontradas em outras partes
do volume. Apresentamos aqui relatos em primeira pessoa de
apenas algumas mudanças comportamentais comuns ou Um aspecto comum do estado maníaco é o comportamento
especialmente interessantes em estados maníacos. Duas passagens descrevem maior
financeiro entusiasmo
impulsivo e envolvimento
e irracional. em uma psicológicas e
As consequências
ampla variedade de interesses e atividades criativas. A primeira, de interpessoais, assim como econômicas, podem ser devastadoras. O
Coate (1964, pp. 84-85), reflete a clara influência do humor e da retorno da razão pós-maníaca e a consciência subseqüente de
grandiosidade no pensamento e no comportamento. A sensação de extravagâncias financeiras e outras ações dolorosamente embaraçosas
urgência do tempo e o significado especial de eventos e objetos geralmente ocorrem no contexto severo da depressão pós-maníaca
também são evidentes: grave. Os aspectos humorísticos de muitas compras maníacas muitas
vezes obscurecem a vergonha aguda e as terríveis consequências
Devo registrar tudo e depois escreveria um livro sobre hospitais psiquiátricos.
financeiras experimentadas por pacientes com doença bipolar:
Eu escreveria livros sobre teoria psiquiátrica também e sobre teologia. Eu
escreveria romances. Eu tinha em mente o libreto de uma ópera. Nada
estava além de mim. Quando estou chapado, não poderia me preocupar com dinheiro se tentasse.
Meu impulso criativo havia encontrado plena vazão e agora eu tinha o Então eu não. O dinheiro virá de algum lugar; tenho direito; Deus proverá.
suficiente para escrever para o resto da minha vida. Cartões de crédito são desastrosos, cheques pessoais ainda piores.
Anotei tudo o que acontecia, dia e noite. Fiz cadernos de recortes Infelizmente, pelo menos para os maníacos, a mania é uma extensão natural
simbólicos cujo significado só eu poderia decifrar. Escrevi um conto de fadas; da economia. Com cartões de crédito e contas bancárias, há pouco além do
Escrevi o diário de uma bruxa branca; e novamente anotei enigmaticamente alcance. Então comprei doze kits de picada de cobra, com senso de
tudo o que foi dito ou feito ao meu redor na época, com referência especial urgência e importância. Comprei pedras preciosas, móveis elegantes e
aos boletins de notícias relevantes e às piadas que foram transmitidas em desnecessários, três relógios com diferença de uma hora (no Rolex e não
programas de rádio. O tempo, correto para o no Timex).

classe: o gosto de champanhe borbulha na superfície, é a (p = 0,002), indicando a inclinação dos pacientes em reproduzir o tipo
superfície, na mania) e roupas de sereia totalmente de suas psicoses”. Beigel e Murphy (1971a) descobriram que pacientes
inapropriadas. Durante uma farra em Londres, gastei várias com ataques maníacos múltiplos tendiam a exibir comportamentos e
centenas de libras em livros com títulos ou capas que de padrões de humor semelhantes durante os episódios subsequentes.
alguma forma me atraíram: livros sobre a história natural da Dois estudos mais recentes (Cassidy et al., 2001a; Woods et al., 2001)
toupeira, vinte livros diversos sobre pinguins, porque pensei demonstraram que episódios maníacos e mistos apresentam estabilidade
que seria bom se os pinguins pudessem formar uma colônia, diagnóstica ao longo do tempo; a estabilidade interepisódio dos estados
cinco livros Puffin por um motivo semelhante, e assim por mistos depressivos, embora significativa, é consideravelmente menos
diante. Uma vez, acho, roubei uma blusa porque não podia pronunciada do que no caso dos estados maníacos (Sato et al., 2004).
esperar nem mais um minuto pela mulher com pés de melaço Francis e colegas (1997) descobriram que o perfil de sintomas da
à minha frente na fila. Ou talvez eu só tenha pensado em furtar, catatonia é altamente consistente entre os episódios, enquanto Cassidy
não me lembro, estava totalmente confuso. Imagino que devo e colegas (2002), que avaliaram 77 pacientes bipolares durante dois
ter gasto muito mais do que $ 30.000 durante meus dois episódios maníacos distintos separados, em média, por 2 anos,
principais episódios maníacos, e só Deus sabe quanto mais concluíram que a sintomatologia maníaca permanece geralmente
durante minhas freqüentes manias mais brandas. consistente de episódio para episódio. Especificamente, eles
Mas então, de volta ao lítio e girando no planeta em descobriram que a gravidade da mania, disforia, ativação hedônica,
no mesmo ritmo de todos os outros, você descobre que seu psicose e agressão irritável tende a se correlacionar entre os episódios;
crédito foi dizimado, sua mortificação completa: a mania não sintomas psicomotores não.
é um luxo que se possa pagar facilmente. É devastador ter a
doença e agravante ter que pagar remédios, exames de Independentemente do grau de constância do quadro clínico entre
sangue e psicoterapia. Eles, pelo menos, são parcialmente os ataques, está claro que os sintomas variam amplamente durante um
dedutíveis. Mas o dinheiro gasto enquanto maníaco não se determinado episódio maníaco à medida que progride por vários
encaixa no conceito de despesa médica ou perda de estágios. Esses estágios, caracterizados por Carlson e Goodwin (1973)
negócios do Internal Revenue Service. Então, depois da e discutidos mais detalhadamente a seguir, começam com euforia ou
mania, quando mais deprimido, você tem excelentes motivos irritabilidade, evoluem para uma forma mais grave à medida que a
para ficar ainda mais deprimido. (Jamison, 1995, pp. 74–75) excitação e a hiperatividade aumentam e culminam em uma
desorganização psicótica floreada.
Estudos clínicos
A mania é um caldeirão de sintomas complexo, volátil e flutuante. “A Humor
forma e as maneiras pelas quais a mania se manifesta são múltiplas”,
A pesquisa sobre sintomas de humor na mania, resumida na Tabela
disse Aretaeus (traduzido por Jelliffe, 1931, p. 20) há quase 2.000 anos.
2-1, demonstra que a maioria dos pacientes, em média, está deprimida
“Alguns são alegres e gostam de brincar. . . outros apaixonados e de
(46 por cento) ou instável (49 por cento) quase a partir dos dez anos
tipo destrutivo, que procuram matar os outros, assim como a si mesmos”.
de idade e eufórica (63 por cento) ou expansiva (60 por cento). por
Embora classicamente descrita como um estado de energia e atividade
cento); eles são irritáveis (71 por cento) ainda mais frequentemente. A
extraordinárias, a mania também pode se apresentar clinicamente
depressão, a irritabilidade e a instabilidade do humor geralmente são
como estupor maníaco e “catatonia”. Humor maníaco, frequentemente
observadas com menos frequência nos estágios iniciais de um episódio,
caracterizado como exaltado e grandioso, frequentemente é crivado de
embora poucos estudos tenham especificado o estágio, o nível ou a
depressão, pânico e extrema irritabilidade; mania sem características
gravidade da mania no momento da observação.
mistas significativas é o que é conhecido como mania “clássica”. Durante
Winokur e colegas (1969) observaram humor deprimido em 68% de
anos, a mania foi erroneamente diferenciada da esquizofrenia porque
seus pacientes maníacos, bem como sintomas depressivos mais graves
supostamente não tinha um distúrbio de pensamento. Agora é
(incluindo delírios depressivos e retardo psicomotor) em um subgrupo
reconhecida como uma condição psicótica muitas vezes floreada, como
significativo. Eles descobriram que “contaminações depressivas curtas
veremos a seguir.
no episódio maníaco” eram significativamente mais comuns em mulheres
Os episódios maníacos diferem de pessoa para pessoa e no mesmo
(79 por cento) do que em homens (49 por cento) (p. 64). Como muitos
indivíduo de tempos em tempos, embora Falret (1854, citado em Sedler,
investigadores, eles ficaram particularmente impressionados com a
1983) e Kraepelin (1921) tenham notado uma tendência de constância
volatilidade do humor durante os episódios maníacos:
nos padrões de sintomas entre os episódios no mesmo indivíduo.
Embora poucos dados sistemáticos estejam disponíveis sobre este
último ponto, Wellner e Marstal (1964, p. 176), relatando um estudo de Em nossa série de pacientes, o grau de elevação do humor
279 episódios maníacos em 221 pacientes, concluíram que “ataques variou de paciente para paciente e de tempos em tempos
atípicos são seguidos por atípicos, e típicos por típicos significativamente durante o mesmo episódio. As mudanças de humor eram
Mais frequentes do que não caprichosas, respondendo a estímulos internos e externos.
Tabela 2–1. Sintomas de humor durante a mania: porcentagem de sintomas exibidos
Pacientes Irritabilidade Euforia (%) Depressão Labilidade Expansividade

Estudar (N) (%) (%) (%) (%)
Clayton e outros, 1965 31 97
Winokur e outros, 1969 100a 85 98 68b 95
Beigel e Murphy, 1971a 12 67 92
Kotin e Goodwin, 1972 20 100
Carlson e Goodwin, 1973 20 100 90 55 90
Taylor e Abrams, 1973 52 81 31 66
Murphy e Beigel, 1974 30 90
Winokur e Tsuang, 1975 94 70 92c
Abrams e Taylor, 1976 78 76 44 59
Leff e outros, 1976 63 97
Loudon e outros, 1977 16 75 81d 63e 56 44
Taylor e Abrams, 1977 119 81 39 52 60
Carlson e Strober, 1979 9f 100 89
Prien e outros, 1988 103 67g
Cassidy e outros, 1998h 316 51 59 29i 42
Serretti e Olgiati, 2005 158 91
Total nj 1121
Média Ponderadaj 71 63 46 49 60
a 100 episódios, 61
pacientes. b Delírios depressivos em 24%, ideação suicida
em 7%. c Irritável apenas (8%), apenas eufórico (30%), irritável e eufórico
(62%). dAfeto
hipomaníaco. e Ideação
suicida em
25%. f Adolescentes. g Depressão leve (45%), depressão moderada
a grave (22%). hAlto valor limite usado para sinais e sintomas.
Disforia. j
eu
Winokur et al. não incluído no cálculo porque as unidades estão em episódios, não em pacientes.
e tão mutáveis que desafiavam a medida.... mania psicótica delirante. As principais características dos três
Em apenas 5% o humor permaneceu inalterado por um período de estágios são descritas na Tabela 2–2; a relação desses estágios
horas ou dias. (pág. 62) com as classificações comportamentais diárias é ilustrada na
Figura 2-2. Os estágios foram inferidos a partir de um estudo de
Como observado anteriormente, Carlson e Goodwin (1973) 20 pacientes bipolares hospitalizados e não medicados que
descreveram estágios progressivos de mania, de hipomania leve a tiveram um episódio maníaco em algum momento durante a hospitalização.
Tabela 2–2. Características clínicas dos estágios da mania
Fase I Estágio II Estágio III
Humor Labilidade do afeto; euforia Aumento da disforia e Claramente disfórico; em pânico; sem
predomina; irritabilidade se as depressão; hostilidade aberta e esperança
demandas não forem satisfeitas raiva
Conhecimento Expansividade, grandiosidade, Voo de ideias; desorganização do Afrouxamento incoerente e definitivo
excesso de confiança; estado cognitivo; delírios das associações; delírios bizarros
pensamentos coerentes, mas e idiossincráticos; alucinações

ocasionalmente tangenciais; em um terço
preocupação sexual e religiosa; de pacientes; desorientação quanto ao

devaneios tempo e lugar; idéias ocasionais de
referência
Comportamento Aumento da atividade psicomotora; Aumento contínuo da aceleração Atividade psicomotora frenética e
aumento da iniciação e psicomotora; fala pressionada aumentada; frequentemente bizarra
velocidade da fala; aumento comportamento agressivo ocasional
de gastos, tabagismo,
uso do telefone
Fonte: Adaptado de Carlson e Goodwin, 1973.
Figura 2–2. Relação entre estados de um episódio maníaco e avaliações de comportamento diário. (Fonte: Carlson e Goodwin, 1973.)
15
12
9
enfermeiras
Avaliações
de
disforia
Mania
3 Psicose
Hospital 93 95 100 105 110 115

Dias
Fase I Estágio II Estágio III Estágio II Fase I Normal
Um Trouxe muitas Hiperverbal, Ainda paranóico, Mais Apropriado,

discurso um roupas de casa, delirante, mas mais cooperativo, quieto, mais realista,
pouco paranóico, “tem visão inquieto, organizado, mostrando preocupação
pressionado, hiper- de raio- hipersexual, falador com os outros
um tanto religioso, hiperverbal, x”, conversando manipulador,
tangencial, andando de um com o pai ainda com demais, sedutor, ainda deprimido
hiperativo, feliz lado para o outro, morto, em raiva, faz ligações
numerosos pânico – telefônicas
telefonemas, com
medo
grandioso de explodir,
instável,
desconfiado, preocupado
sexualmente, ocasionalmente
desorientado, incapaz de
concluir um pensamento, muito zangado
Os episódios maníacos foram identificados por meio de classificações outros evidenciaram limiares definidos envolvendo mudanças aparentemente
globais de mania determinadas duas vezes ao dia por consenso da equipe qualitativas. O nível de atividade psicomotora escalou continuamente
de pesquisa de enfermagem e corroboradas pelas descrições escritas dos através de todos os três estágios, e as classificações para humor maníaco
psiquiatras e enfermeiros sobre o afeto, a atividade psicomotora e o estado aumentaram da mesma maneira através dos estágios I e II. As classificações
cognitivo dos pacientes. A sequência de sintomas de humor, cognitivos e de psicose, em contraste, não foram claramente distribuídas ao longo de
comportamentais ao longo do episódio foi registrada. Com base na análise um continuum. Esse ponto é ilustrado pelo exemplo de caso apresentado
dessas informações, o curso longitudinal dos pacientes foi dividido em três na Figura 2–2. Como pode ser visto, a mania do estágio III foi caracterizada
estágios, com o humor predominante como critério primário - da euforia do pelo aparecimento relativamente abrupto e inicial de alucinações, distúrbio
estágio I, à raiva e irritabilidade do estágio II, ao pânico severo do estágio formal do pensamento no sentido schneideriano e delírio orgânico.
III. Em alguns dos pacientes, o início da mania (a mudança) foi gradual,
desdobrando-se claramente em uma sequência até que a síndrome
completa se desenvolvesse. Em outros, o início foi súbito e dramático; Em seu estudo sobre a mania, Kotin e Goodwin (1972) descobriram
mesmo nesses casos, no entanto, os estágios anteriores estavam que o afeto depressivo é generalizado. De fato, em 10 de seus 20 pacientes
presentes, ainda que transitórios. maníacos, o índice médio de depressão foi significativamente maior durante
o episódio maníaco do que durante os períodos de depressão não-maníaca
no hospital. Os autores observaram que os índices de mania e depressão
Conforme elaborado por Carlson e Goodwin, a fase inicial da mania estavam positivamente correlacionados na maioria dos pacientes, tanto
(estágio I) é tipicamente caracterizada pelo aumento da atividade; por um durante os períodos de mania quanto durante toda a internação. Esses
humor instável que pode ser eufórico, irritável ou ambos; e por pensamentos achados, observaram os autores, “são contrários à visão comum de que
expansivos, grandiosos e excessivamente confiantes. O pensamento um paciente é maníaco ou deprimido” (p. 683). Estudos recentes de mania,
permanece coerente, mas muitas vezes é tangencial. Os pacientes discutidos mais tarde, confirmam sua mistura
descrevem essa alteração como “aumento” e frequentemente relatam
pensamentos acelerados. Em alguns casos, o “barato” não vai além do natureza.
estágio I, que corresponde à hipomania.

Cognição e percepção Os sintomas
Muitos episódios progridem para o próximo estágio, no entanto. cognitivos não psicóticos são comuns durante a mania. Grandiosidade e
A atividade psicomotora aumenta – evidente na fala ainda mais rápida – e fuga de ideias – experimentadas subjetivamente como pensamentos
o estado de humor torna-se mais lábil, caracterizado por um misto de acelerados – foram observadas em aproximadamente três quartos dos
euforia e disforia. A irritabilidade se transforma em hostilidade aberta e pacientes maníacos descritos nos estudos clínicos resumidos na Tabela
raiva, e o comportamento que a acompanha geralmente é explosivo e 2-3. Definidos de forma menos clara e mais variável foram distração, falta
agressivo. À medida que os pensamentos acelerados progridem para um de concentração e confusão, um fato que pode explicar em parte a ampla
vôo definido de ideias, a cognição torna-se cada vez mais desorganizada. gama de resultados nessas variáveis - 16 a 100 por cento para distração,
As preocupações se intensificam, com tendências grandiosas e paranoicas por exemplo, e 8 a 58 por cento para confusão . As definições foram
que se manifestam como francos delírios. Este nível, que corresponde à especialmente amplas para confusão – de “um tanto confuso e incapaz de
mania aguda, é designado como estágio II. seguir a essência de uma conversa” até o uso clínico mais severo do
termo para denotar desorientação e grave distúrbio de memória.
Em alguns pacientes, o episódio maníaco progride para um estado
psicótico indiferenciado (estágio III), vivenciado pelo paciente como
claramente disfórico, geralmente aterrorizante e acompanhado de
movimentos frenéticos. Processos de pensamento que antes eram apenas
difíceis de seguir tornam-se incoerentes, e muitas vezes é visto um Distúrbio do Pensamento. Não existe uma definição única ou abrangente
afrouxamento definitivo das associações. Os delírios geralmente são de transtorno do pensamento formal. Em vez disso, o distúrbio do
bizarros e idiossincráticos, e alguns pacientes apresentam ideias de pensamento tem sido usado como uma frase geral para descrever
referência, desorientação e um estado semelhante ao delírio. Essa fase da problemas com a capacidade de atender, abstrair, conceituar, expressar
síndrome é difícil de distinguir de outras crises psiquiátricas agudas, pelo ou continuar o pensamento coerente. Déficits de pensamento e linguagem
menos superficialmente. Em geral, à medida que o episódio maníaco se já foram descritos em termos gerais; hoje, esses déficits são definidos por
desenvolve, o estágio I é dominado por euforia (ou irritabilidade) e medidas específicas (por exemplo, o Índice de Distúrbios do Pensamento
grandiosidade, o estágio II por hiperatividade e excitação crescentes e o ou a Escala para Avaliação do Pensamento, Linguagem e Comunicação).
estágio III por desorganização psicótica florida. Essa especificidade aumentada permite separar, pelo menos em parte, os
distúrbios do pensamento daqueles da linguagem ou da fala (nesse sentido,
No estudo de Carlson e Goodwin, muitos dos itens classificados discutimos o
mostraram distribuições graduais contínuas, enquanto
Tabela 2–3. Sintomas cognitivos durante a mania (excluindo características psicóticas)
Vôo de Ideias/ Distração/

Pacientes Grandiosidade Devaneios (%) Pobre concentração confusãoa
Estudar (N) (%) (%) (%)
Lundquist, 1945 95 23
Clayton e outros, 1965 31 79 100 97 58
Winokur e outros, 1969 100b 86 93 100 8
Carlson e Goodwin, 1973 20 100 75 70 35
Taylor e Abrams, 1973 52 77 33
Abrams e Taylor, 1976 78 71 41 26
Leff e outros, 1976 63 49 16
Loudon e outros, 1977 16 50 58c 75
Taylor e Abrams, 1977 119 27
Carlson e Strober, 1979 9 67 56 67
Braden e Ho, 1981 11 91d 55
Cassidy e outros, 1998 316 72 78
Serretti e Olgiati, 2005 158 95 97
Total ne 968
média ponderada 73 76 75 29
a Desorientação e lapsos de memória; critérios pouco claros em alguns

estudos. b100 episódios, 61
pacientes. c Fuga de
ideias = 25%.
dPersistente = 55%. e Winokur et al. não incluído no cálculo porque as unidades estão em episódios, não em pacientes.
último separadamente abaixo). Embora difícil, essa distinção é A especificidade do transtorno do pensamento para as principais
importante, pois é possível ter um dos distúrbios sem o outro psicoses — mania e esquizofrenia — representa uma questão
(Holzman et al., 1985). Grande parte do pensamento é não- conceitual importante e é um foco importante aqui. Os resultados
verbal e os indivíduos costumam dizer uma coisa enquanto de estudos genéticos recentes indicam que a psicose pode ser
pensam em outra. Aqui usamos como uma definição de trabalho uma característica que se sobrepõe à doença bipolar e à
de transtorno de pensamento fornecida por Solovay e colegas esquizofrenia (ver Capítulo 13); portanto, estudos que abordam
(1987, p. 13): transtorno de pensamento “não se destina a as semelhanças e diferenças na apresentação psicótica das
denotar uma dimensão ou processo unitário; em vez disso, refere- duas doenças são de particular interesse. Holzman e colegas
se a qualquer interrupção, déficit ou deslize em vários aspectos (1985, p. 228) perguntaram: “O distúrbio do pensamento é um
do pensamento, como concentração, atenção, raciocínio ou acompanhamento não específico do comportamento psicótico,
abstração. seja qual for a etiologia dessa psicose, assim como a febre é
Certas características psicóticas da mania e da depressão inespecífica para uma variedade de condições sistêmicas; ou
bipolar – delírios e alucinações – são relevantes, mas não existe um conjunto de distúrbios específicos do pensamento que
essenciais para o conceito de transtorno do pensamento. O acompanha condições psicóticas específicas?”
Vários métodos evoluíram para estudar os distúrbios do portanto, não há indicação de que o distúrbio do pensamento per
pensamento e da comunicação na esquizofrenia e nas doenças se seja de alguma forma específico da esquizofrenia. Essa
afetivas. Esses métodos foram categorizados por Harvey (1983) observação é consistente com a evidência da forte presença na
como (1) clínicos (o exame dos padrões de fala com base em mania, assim como na esquizofrenia, de características psicóticas,
interações clínicas, por exemplo, à maneira de Krae Pelin e como alucinações e delírios. (Consulte o Capítulo 13 para a
Bleuler); (2) laboratorial (o estudo dos processos cognitivos discussão dos potenciais fatores genéticos subjacentes à psicose
subjacentes que resultam ou contribuem para a fala tanto no transtorno bipolar quanto na esquizofrenia.) Os achados
desordenada); e (3) linguagem natural (o exame de amostras de de comparações qualitativas entre os transtornos do pensamento
fala de uma variedade de fontes em uma tentativa de “identificar maníaco e esquizofrênico são menos consistentes, embora o
os processos de discurso que levam aos problemas que os aumento da pressão da fala pareça ser mais característico da
ouvintes têm em entender a fala dos psicóticos” [p. 368]). Várias mania,8 assim como aumento do descarrilamento, perda do
medidas específicas foram desenvolvidas, três das quais, alvo e tangencialidade (An dreasen, 1984; Simpson e Davis,
resumidas abaixo, formam a base para a maioria das pesquisas 1985). A pobreza de fala e outros sintomas negativos foram
relevantes para o estudo do transtorno do pensamento na doença relatados por An dreasen (1984) como sendo mais característicos
bipolar. Juntas, essas três medidas podem fornecer uma do pensamento esquizofrênico, embora Ragin e Oltmanns (1987),
avaliação razoavelmente abrangente do transtorno do pensamento usando a mesma escala, não tenham confirmado esse achado.
formal. Estudos mais recentes encontraram maior pobreza de
Holzman e colegas (1985) desenvolveram o Índice de pensamento, menos complexidade da fala e menos quantidade
Desordem do Pensamento usando protocolos verbais (mais geral de fala em pacientes
tipicamente respostas verbais ao teste de Rorschach). Com base esquizofrênicos do que em pacientes maníacos.9 Estudos de
em índices anteriores (Watkins e Stauffacher, 1952; Rapaport et diferenças entre pacientes maníacos e esquizofrênicos em
al., 1968), o Índice de Distúrbios do Pensamento compreende 23 medidas de pensamento idiossincrático e/ou bizarro produziram
categorias de distúrbios do pensamento avaliados em quatro resultados mistos, com alguns autores encontrando níveis mais
níveis de gravidade (Johnston e Holzman, 1979; Shenton et al., elevados em pacientes maníacos (Andreasen e Powers, 1975;
1987; Solovay e outros, 1987). O nível menos grave inclui Harrow et al., 1982) e outros níveis mais elevados em pacientes
imprecisão e verbalizações peculiares; o mais grave inclui esquizofrênicos (Simpson e Davis, 1985; Shenton et al., 1987;
contaminação de pensamento e neologismos. Docherty et al. al., 1996). Em geral, os investigadores descobriram
Andreasen (1979a,b) caracterizou diferentes comportamentos que aqueles com mania têm fala mais complexa do que aqueles
de linguagem que ela considerava subtipos de transtorno do com esquizofrenia (Thomas et al., 1996; Lott et al., 2002).
pensamento e os desenvolveu em outra medida, a Escala para Simpson e Davis (1985) fizeram a distinção útil de que os
Avaliação do Pensamento, Linguagem e Comunicação. Alguns pacientes maníacos parecem ser mais desordenados na
subtipos ocorrem com frequência na fala psicótica (por exemplo, estrutura do pensamento, enquanto os pacientes esquizofrênicos
pobreza de conteúdo da fala, pressão da fala, tangencialidade, parecem ser mais desordenados no conteúdo do pensamento.
descarrilamento, perda de objetivo e perseverança), enquanto Jampala e colegas (1989, p. 462) argumentaram que os pacientes
outros são relativamente incomuns e, correspondentemente, maníacos com transtorno do pensamento formal podem “ter uma
menos úteis (por exemplo, barulho estridente). , bloqueio, condição mais grave do que diferente dos pacientes maníacos
ecolalia, neologismos e aproximações de palavras). sem transtorno do pensamento formal. O fato de que mais
Finalmente, Harrow e colegas4 usaram uma bateria de pacientes maníacos com transtorno do pensamento formal
medidas tiradas da Escala Wechsler de Inteligência para Adultos tinham um parente de primeiro grau com doença afetiva apóia essa interpre
(WAIS) (Subteste de Compreensão Social), do Teste de Diferenças qualitativas no distúrbio do pensamento entre
Classificação de Objetos de Goldstein Scheerer e do Teste de mania e esquizofrenia são mais distintas no uso do pensamento
Provérbios de Gorham para avaliar o pensamento e combinatório, a “tendência de fundir percepções, ideias ou
comportamento bizarro e idiossincrático, bem como estilo imagens de maneira incongruente” (Shenton et al., 1987, p. 23).
conceitual. Discussões detalhadas sobre o desenvolvimento, Em um estudo de 20 pacientes maníacos, 43 pacientes
confiabilidade e validade de sua esquizofrênicos e 22 indivíduos normais, Solovay e colegas
bateria de testes são fornecidas em outro lugar . níveis em (1987), usando o Índice de Transtorno do Pensamento, não
ambos os grupos de diagnóstico.6 De fato, embora Resnick e encontraram nenhuma diferença significativa na quantidade de
Oltmanns (1984) tenham observado mais transtornos de transtorno do pensamento em pacientes maníacos e
pensamento em pacientes esquizofrênicos, Harrow e colegas esquizofrênicos, mas observaram que o transtorno do pensamento
(1982) encontraram uma tendência a níveis maiores em maníaco era “extravagantemente combinatório, geralmente com
pacientes maníacos.7 Existe, humor, irreverência e brincadeira”. O transtorno do pensamento
esquizofrênico, em contraste, era “desorganizado, confuso e idealisticament
Tabela 2–4. Patologia do Pensamento na Mania e na Esquizofrenia: Semelhanças e Diferenças
Estudar Medida de Distúrbio de Pensamento Semelhanças Diferenças
Breakey e Goodell, 1972 Texto da grade do corrimão Mesma frequência de transtorno de pensamento
Andreasen e Powers, 1975 Teste de classificação de objetos de Goldstein-Scheerer Pacientes maníacos :ÿexcesso de
inclusão comportamental;ÿexcesso de inclusão
conceitual,ÿpensamento idiossincrático
Pacientes esquizofrênicos :ÿsubinclusão
Grossman e outros, 1981 Teste de Provérbios de Gorham Semelhante em nível geral de gravidade, curso Pacientes maníacos : ÿatividade comportamental e
Teste de classificação de objetos de Goldstein-Scheerer de perturbação e associação frouxa de ideias; capacidade de resposta, ÿtempo de resposta no teste
Escala Wechsler de Inteligência para Adultos (WAIS), mistura de idéias ou preocupações pessoais de associação de palavras, ÿdéficits na atividade
Subteste de Compreensão Social inapropriadas em respostas a estímulos comportamental ou atividade empobrecida,ÿideias
neutros; lacunas na comunicação de ideias, grandiosas
perspectivas estranhas e outras manifestações de
pensamento bizarro
46 Harrow e outros, 1982 Teste de Provérbios de Gorham Pacientes maníacos: podem ser mais perturbados do
Teste de classificação de objetos de Goldstein-Scheerer pensamento do que os esquizofrênicos,
WAIS, Subteste de Compreensão Social “embora os resultados não sejam conclusivos”; ÿpensamento
bizarro–idiossincrático
Andreasen, 1984 Escala para Avaliação do Pensamento, Semelhante em número de anormalidades Pacientes maníacos: mais transtorno do pensamento
Linguagem e Comunicação positivo; ÿtangencialidade,ÿdescarrilamento,
ÿincoerência,ÿilogicidade,ÿpressão da fala
Pacientes esquizofrênicos: mais transtorno de
pensamento negativo, ÿpobreza de fala,
ÿpobreza de conteúdo
Pacientes esquizoafetivos: o transtorno do pensamento está
a meio caminho entre o de pacientes maníacos e
esquizofrênicos
Resnick e Oltmanns, 1984 Classificações globais de transtorno de pensamento Pacientes maníacos: menos transtorno geral do
pensamento; ÿpressão da fala

Simpson e Davis, 1985 Escala para Avaliação do Pensamento, Pacientes maníacos: estrutura de pensamento mais
Linguagem e Comunicação desordenada;ÿperda de objetivo, ÿtangencialidade,
Escala Breve de Classificação Psiquiátrica ÿdescarrilamento,ÿcircunstancialidade,
ÿilogicidade,ÿ pressão da fala, ÿincoerência
Pacientes esquizofrênicos: conteúdo de pensamento
mais desordenado; ÿ declarações
alucinatórias, ÿ comportamento alucinatório, ÿ
conteúdo de pensamento incomum
Ragin e Oltmanns, 1987 Escala para Avaliação do Pensamento, Níveis semelhantes de pobreza de fala, Pacientes maníacos: ÿpressão da fala
Linguagem e Comunicação descarrilamento, perda de objetivo
Shenton e outros, 1987 Índice de Distúrbios do Pensamento Alto nível de transtorno de pensamento em Pacientes maníacos: ÿpensamento combinatório
pacientes maníacos e esquizofrênicos
Pacientes esquizofrênicos: nível geral mais elevado de
transtorno de pensamento;ÿpensamento idiossincrático

47
e autista,ÿabsurdo,ÿconfusão
Pacientes esquizoafetivos: distúrbios do pensamento
mais semelhantes aos dos pacientes esquizofrênicos
do que aos dos pacientes maníacos
Solovay et al., 1987 Índice de Distúrbios do Pensamento Quantidade igual de transtorno de pensamento Pacientes maníacos: Transtorno do
pensamento “extravagantemente combinatório,
geralmente com humor, irreverência e diversão”
Pacientes esquizofrênicos: “desorganizados,
confusos e ideacionalmente fluidos, com muitas
palavras e frases peculiares”
Jampala e outros, 1989 Medidas dos autores de transtorno de pensamento Pacientes maníacos:ÿfuga de ideias
Pacientes esquizofrênicos:ÿnon
sequiturs,ÿtangencialidade,ÿdiscussão,
ÿneologismos,ÿuso privado de palavras, ÿparafasias
(contínuo)
Tabela 2–4. Patologia do Pensamento na Mania e na Esquizofrenia: Semelhanças e Diferenças (continuação)
Estudar Medida de Distúrbio de Pensamento Semelhanças Diferenças
Docherty e outros, 1996 Índice de Distúrbios de Comunicação Não clarezas estruturais; confuso, Pacientes maníacos:ÿquantidade de fala;
palavras erradas e referências vagas ÿsignificados de palavras ambíguas
Pacientes esquizofrênicos: ÿreferências a

informação desconhecida do ouvinte
Thomas e outros, 1996 Breve Análise Sintática Pacientes esquizofrênicos: ÿ complexidade da fala
Lott e outros, 2002 Medidas dos autores de pensamento, linguagem, A maioria das medidas de fala desviante Pacientes maníacos :ÿcomplexidade da fala
e comunicação
Pacientes esquizofrênicos:ÿpobreza de fala

frases”. Os autores elaboraram mais sobre essas diferenças (pp. os pacientes esquizofrênicos. Os pacientes deprimidos esquizoafetivos
19-20): se assemelhavam mais fortemente aos indivíduos normais.
Andreasen (1984) descobriu que seus pacientes esquizoafetivos
[O] distúrbio do pensamento mânico se manifesta como idéias
estavam a meio caminho de um distúrbio de pensamento entre os
frouxamente amarradas e extravagantemente combinadas e
pacientes maníacos e esquizofrênicos. Jampala e colegas (1989)
elaboradas. . . aparência de intrusões irrelevantes no discurso
observaram uma taxa muito maior de fuga de idéias em seus
social que às vezes podem parecer inapropriadamente
pacientes maníacos (72%) em comparação com os pacientes
irreverentes e brincalhonas. . . . O transtorno do pensamento
esquizofrênicos (10%).
esquizofrênico, por outro lado, parece desprovido das
Em resumo, embora a quantidade geral de transtorno do
construções lúdicas, compulsivamente elaborativas e
pensamento não diferencie pacientes maníacos de esquizofrênicos,
ideacionalmente frouxas dos pacientes maníacos. As
existem diferenças qualitativas. Os pacientes maníacos são mais
características dos pacientes esquizofrênicos neste estudo
propensos do que os esquizofrênicos a exibir um discurso mais
eram pensamento fluido, interpenetrações de uma ideia por
complexo e pressionado; grandiosidade; fuga de ideias; pensamento
outra, referentes verbais instáveis e comunicações fragmentadas e elípticas.
combinatório e superinclusivo; e um forte componente afetivo para
Essas diferenças são retratadas na Figura 2-3, que mostra o pensamento que é caracterizado por humor, brincadeira e
pontuações padronizadas do Índice de Transtorno do Pensamento leviandade. As relações causais entre o afeto, a aceleração
(em fatores derivados de uma análise de componentes principais) psicomotora e as manifestações muitas vezes surpreendentemente
para 12 pacientes esquizoafetivos (maníacos) e 10 esquizoafetivos diferentes dos distúrbios de pensamento subjacentes na mania e na
(deprimidos), bem como para pacientes maníacos, esquizofrênicos , esquizofrenia permanecem obscuras.
e assuntos normais discutidos anteriormente (Shenton et al., 1987). Alguns estudos seguiram o curso do transtorno do pensamento
Digno de nota, em um fator “maníaco” (pensamento combinatório), maníaco ao longo do tempo. Andreasen (1984) observou que a
os pacientes maníacos esquizoafetivos eram mais semelhantes ao maioria dos pacientes maníacos, ao contrário dos pacientes
grupo maníaco, mas nos cinco fatores “esquizofrênicos” (pensamento esquizofrênicos, apresentava um distúrbio de pensamento
idiossincrático, pensamento autista, pensamento fluido, absurdo e reversível. Além de uma pressão contínua de fala, eles mostraram
confusão), eles se comportaram mais como uma recuperação quase completa ao longo do tempo. Pacientes esquizoafetivo
Figura 2–3. Pontuações padronizadas do Índice de Distúrbios do Pensamento em fatores derivados da análise de
componentes principais para cinco grupos de indivíduos. (Fonte: Shenton et al., 1987.)
padronizadas
pensamento
Pontuações
transtorno
índice
do
de
no
1
combinatória Idiossincrático autista Fluido Absurdo Confusão
Pensamento Pensamento Pensamento Pensamento
Esquizofrênico (N 43)
Maníaco (N 20)
Esquizoafetivo, maníaco (N 12)
Esquizoafetivo, deprimido (N 10)
Normal (N 22)
extensão do que os pacientes maníacos, também se recuperaram. Ragin nos níveis de distúrbio de pensamento entre pacientes maníacos
e Oltmanns (1987), por outro lado, descobriram que pacientes maníacos medicados e não medicados. Os pacientes maníacos eram pelo menos
apresentavam níveis moderados de descarrilamento e perda de objetivo tão perturbados pelo pensamento quanto, se não mais, do que os pacientes
no teste inicial e, ao contrário de outros indivíduos com transtornos do esquizofrênicos (Harrow et al., 1986).
pensamento, não apresentavam reduções significativas em nenhuma Na fase de acompanhamento de curto prazo (7 semanas), o transtorno
dessas características nos testes seguintes. acima. Os estudos de pensamento maníaco em pacientes medicados melhorou, embora
longitudinais mais extensos do transtorno do pensamento maníaco foram alguns pacientes continuassem a apresentar transtorno de pensamento grave.
conduzidos por Harrow e colegas (Harrow et al., 1982, 1986; Grossman Os pacientes maníacos não mostraram uma redução mais rápida na
et al., 1986). Usando uma bateria de testes cognitivos projetados para patologia do pensamento em relação aos pacientes esquizofrênicos
avaliar o pensamento idiossincrático bizarro (Teste de Classificação de (Harrow et al., 1982).
Objetos de Goldstein Scheerer, Teste de Provérbios de Gorham e Subteste Um ano após a alta hospitalar, um “número surpreendentemente
de Compreensão Social WAIS), os investigadores testaram o transtorno do grande” de pacientes maníacos apresentou pensamento bizarro-
pensamento maníaco na fase aguda (Harrow et al., 1982). , 1 ano após a idiossincrático relativamente grave ou transtorno do pensamento positivo
hospitalização (Harrow et al., 1986) e 2 a 4 anos após a hospitalização (Fig. 2-4). Houve também uma redução significativa na gravidade da
(Grossman et al., 1986). patologia do pensamento para pacientes maníacos e esquizofrênicos no
Os níveis iniciais da patologia do pensamento maníaco e as mudanças ao acompanhamento. Os pacientes maníacos mostraram uma redução maior
longo do tempo foram comparados com os obtidos para pacientes na patologia (de 73 para 27 por cento classificados como graves ou muito
psiquiátricos esquizofrênicos e não psicóticos e indivíduos normais. graves) em relação aos pacientes esquizofrênicos (de 50 para 27 por
Os resultados dessas comparações estão resumidos na Figura 2–4 e cento) (Harrow et al., 1986).
apresentados com mais detalhes abaixo. Dados de acompanhamento de dois a quatro anos revelaram que, dos
Na fase aguda, os pacientes maníacos eram extremamente perturbados pacientes maníacos, 30% apresentavam transtorno de pensamento grave
pelo pensamento; 94 por cento mostraram alguma evidência definitiva de ou muito grave e outros 30% apresentavam sinais claros de pensamento
pensamento anormal, e 73 por cento dos pacientes maníacos anormal. Dos 14 pacientes maníacos anteriormente hospitalizados que
hospitalizados demonstraram níveis graves de pensamento bizarro e apresentaram transtorno de pensamento grave ou muito grave, apenas 4
idiossincrático. Não houve diferenças significativas foram hospitalizados novamente no momento da avaliação de acompanhamento.
Figura 2–4. Nível composto de transtorno do pensamento durante e após a hospitalização em

pacientes psiquiátricos maníacos, esquizofrênicos e não psicóticos e indivíduos normais. (Fonte:
Grossman et al., 1986; Harrow et al., 1982, 1986.)
100
80
60
Pensamento
Porcentagem
Transtorno
Particular
Nível
com
do
de
40
20
0
agudo 1 2–4 agudo 1 agudo 1
Ano Anos Ano Ano
(N34) (N34) (N47) (N48) (N30) (N31) (N30) (N34)
maníacos esquizofrênicos não psicótico normais
Psiquiátrico
Pacientes
Nível de distúrbio de grave ou Nenhum, mínimo

Moderado
pensamento: muito severo ou leve
Tabela 2–5. Relação do comportamento maníaco e da psicose com o transtorno do pensamento em 47

Pacientes maníacos hospitalizados em acompanhamento de 2 a 4 anos
Não ou Leve Sinais de Anormalidade grave ou muito

Distúrbio do Distúrbio do Distúrbio de pensamento
pensamento (%) (n = 19) pensamento (%) (n = 14) grave (%) (n = 14)
Classificações de Comportamento Maníaco
Nenhum 58 71 29
equívoco 42 7 36
Definido 0 21 36
Classificações de psicose
Nenhum 74 29 43
equívoco 26 36 29
Definido 0 36 29
Fonte: Grossman et al., 1986. Reimpresso com permissão do American Journal of Psychiatry, Copyright 1986, American Psychiatric
Association.
O transtorno do pensamento positivo foi associado ao comportamento para avaliação e tratamento. Outras interpretações confusas dos achados
maníaco; ou seja, os pacientes que apresentaram comportamentos mais acima são questões de não adesão do paciente aos esquemas de medicação
maníacos apresentaram transtorno de pensamento mais grave (ver Tabela (ver Capítulo 21), efeitos colaterais da medicação e tendências sazonais
2-5). Houve uma correlação significativa entre transtorno do pensamento e (por exemplo, avaliações anuais, se concluídas 1, 2 ou 4 anos após um
psicose, mas os sintomas psicóticos sozinhos não explicaram toda a episódio agudo, podem aumentar a probabilidade de teste durante uma
variação associada ao transtorno do pensamento no acompanhamento. recorrência periódica em vez de uma remissão). A continuidade da patologia
Pacientes maníacos com mais de uma hospitalização anterior ou com um de pensamento significativa em muitos pacientes maníacos é de relevância
curso maníaco mais crônico apresentavam significativamente mais distúrbios clínica e teórica e é uma área importante para pesquisas futuras (ver Perugi
do pensamento do que pacientes com apenas uma ou nenhuma et al., 1998a, para uma discussão sobre o declínio cognitivo na mania
hospitalização anterior (Grossman et al., 1986). crônica).

Esses achados do grupo de Harrow são indicativos do fato de que o
transtorno do pensamento maníaco pode prevalecer muito depois de um
episódio agudo, um ponto que sugere a necessidade de cautela ao aceitar Padrões Linguísticos e de Comunicação. Os investigadores encontraram
suposições de um curso relativamente benigno da doença ou de um retorno diferenças nos padrões linguísticos entre pacientes maníacos e
à normalidade para todos os pacientes com doença bipolar (consulte o esquizofrênicos (Kagan e Oltmanns, 1981; Harvey, 1983; Ragin e Oltmanns,
Capítulo 4 para uma discussão mais aprofundada sobre o curso problemático 1987). Hoffman e colegas (1986) descobriram que o desvio total da fala e
do transtorno bipolar). As descobertas devem ser temperadas, no entanto, a extensão da fala eram maiores em pacientes maníacos do que em
por certas restrições metodológicas, especialmente uma relevante para pacientes esquizofrênicos. Os autores concluíram que “dificuldades de fala
investigações recentes. Na era atual, pacientes maníaco-depressivos maníacas eram devidas a mudanças de uma estrutura de discurso para
atendidos e tratados em hospitais universitários representam um grupo outra, enquanto dificuldades de fala esquizofrênicas refletiam uma deficiência
desproporcionalmente doente e refratário ao tratamento. Pacientes básica na elaboração de qualquer estrutura de discurso” (p.
bipolares com um curso mais típico (ou seja, salutar) são agora tratados,
em sua maioria, pela comunidade psiquiátrica geral. 836). Em um estudo relacionado, Fraser e colegas (1986) descobriram que
os pacientes esquizofrênicos tinham uma fala sintaticamente menos
Aqueles pacientes menos responsivos às intervenções médicas padrão complexa do que os pacientes maníacos. Esta descoberta é consistente
são mais frequentemente encaminhados para centros de pesquisa com as do trabalho mais recente de Thomas e colegas
Pessoas normais
1 2
esquizofrênicos maníacos
3 6
4
7
Figura 2–5. Amostra de estruturas discursivas retiradas de três grupos. Observação: os nós correspondem a
declarações geradas por texto. Os vínculos são formados a partir de relações de dependência. As
subestruturas identificadas por círculos abertos correspondem à maior subárvore embutida no segmento.
Linha irregular indica dependência não transitiva; as linhas tracejadas representam associações não
dependentes. Os nós de ramificação ascendente podem receber mais de uma cadeia de instruções
superordenadas. Dois pacientes maníacos têm subárvores maiores em comparação com três pacientes
esquizofrênicos. 1, 2 e 5 são árvores bem formadas. (Fonte: Hoffman et al., 1986.)
(1996) e Lott e colegas (2002), que também descobriram que esquizofrênico no mínimo, e maníaco em algum lugar no meio.
a fala maníaca era mais complexa. As diferenças estruturais Andreasen e Pfohl (1976) analisaram a frequência de
na linguagem são esquematizadas na Figura 2–5. Hoffman e elementos sintáticos em amostras de fala de 16 pacientes
colegas (1986) especularam que a mudança de uma estrutura maníacos e 15 deprimidos. Seus resultados estão resumidos
de discurso para outra está relacionada ao aumento da na Tabela 2–6 e como segue pelos autores (p. 1366):
distração do paciente maníaco e ao nível geral de superativação,
cada um dos quais envolve comportamento verbal e não-verbal. A análise dos elementos sintáticos foi particularmente útil
A distração na doença bipolar, que é generalizada e de dez na distinção entre os dois grupos...
graves, é discutida em detalhes no Capítulo 9. A fala [d]epressiva tende a ser mais vaga, qualificada e
A previsibilidade da comunicação verbal foi estudada por personalizada, enquanto a fala maníaca é mais colorida
meio de uma análise detalhada, uma medida da capacidade de e concreta. . . [Pacientes deprimidos tendem a se
indivíduos normais de adivinhar palavras excluídas de qualificar mais, a falar mais em termos de um “estado de
transcrições de amostras de fala. Usando essa técnica, Ragin ser” e a falar mais sobre si mesmos e sobre outras pessoas.
e Oltmanns (1983) descobriram que a fala deprimida era a mais previsível,
Os maníacos, por outro lado, tendem a falar mais sobre as coisas
Tabela 2–6. Frequência de elementos sintáticos em pacientes maníacos e deprimidos
Maníaco = Deprimido Maníaco > Deprimido deprimido > maníaco
• Diversidade lexical • colorido • Indefinição •

(número de palavras, número • Verbos de ação Advérbios de qualificação
de palavras • Adjetivos • Pronomes de primeira pessoa
diferentes) • Complexidade sintática • Concretude • Exagero
• Palavras que refletem

poder e conquista
Nota: Amostra = 16 pacientes maníacos, 15 pacientes deprimidos.

Fonte: Adaptado de dados em Andreasen e Pfohl, 1976.
do que sobre pessoas, discuti-las em termos de ação e usar de sintomas psicóticos. Carlson e Strober (1979) descobriram que a
mais adjetivos para descrevê-las. doença bipolar que apareceu pela primeira vez durante a adolescência
era caracterizada por sintomas psicóticos especialmente floreados.
Delírios e Alucinações. Os problemas na avaliação de delírios e Rosenthal e colegas (1980) observaram que aqueles pacientes bipolares
alucinações são muitos e problemáticos. Orvaschel e colegas (1982) I que também preenchiam os Critérios de Diagnóstico de Pesquisa
descobriram que relatos familiares de delírios afetivos identificaram (RDC) para a doença esquizoafetiva tinham uma idade mais jovem no
apenas 18 por cento dos probandos que admitiram tais sintomas em início e mais delírios e alucinações não schneiderianos. Rosen e
entrevista direta com o Programa de Distúrbios Afetivos-Lifetime colegas (1983b) encontraram uma correlação negativa de 0,4 entre a
(SADS-L). Em um estudo de psicose em 89 pacientes bipolares, Rosen idade de início e a pontuação dos sintomas psicóticos. Os autores
e colegas (1983a) descobriram que 49 (55 por cento) emergiram como também sugeriram que suas descobertas levantam a possibilidade de
psicóticos com base apenas em entrevistas (SADS). Após uma revisão que os transtornos esquizoafetivos RDC sejam realmente uma forma
de todas as entrevistas e registros anteriores, no entanto, 63 foram de transtorno bipolar tipo I.
identificados como psicóticos. Price e colegas (1984), como Orvaschel No entanto, estudos maiores e mais recentes não encontraram uma
e colegas (1982), encontraram falta de confiabilidade nos relatos de correlação significativa entre idade precoce de início e sintomas
familiares. No entanto, como Pope e Lipinski (1978) observaram em sua psicóticos (Perugi et al., 2000; Toni et al., 2001; Baethge et al., 2005).
revisão inicial da literatura, as descobertas gerais de todos esses Questões específicas da idade relevantes para delírios e alucinações
estudos, apesar das grandes diferenças de tempo, cenário e seleção de são discutidas mais detalhadamente no Capítulo 6.
amostra, são razoavelmente consistentes.
Akiskal e colegas (1983) relataram que em pacientes que mudaram
de depressão para mania durante um período de observação
A Tabela 2–7 resume os achados de 33 estudos de características prospectiva de 3 a 4 anos, o índice de episódios depressivos foi
psicóticas na mania. Descobriu-se que aproximadamente dois terços frequentemente psicótico. Os achados de um novo estudo (Oth mer et
dos pacientes bipolares nesses estudos tinham uma história de vida al., no prelo) com base em mais de 1.000 pacientes ambulatoriais
de pelo menos um sintoma psicótico (fase da doença geralmente não confirmam a forte associação entre a depressão psicótica de início
especificada, mas quando especificada, mais freqüentemente maníaca). precoce e eventual mudança maníaca.
A gama de taxas foi de 47 a 90 por cento. Esses resultados são Algumas evidências relacionam a presença de sintomas psicóticos
consistentes com o achado de Carlson e Goodwin (1973) de que 30% com a gravidade da doença. Abrams e Taylor (1981) encontraram
de seus pacientes bipolares tipo I (ou seja, aqueles com história de “apenas uma tendência” para uma associação entre a gravidade da
mania) não progrediram para o estágio III de mania. Rosenthal e colegas síndrome maníaca e “características esquizofrênicas”, incluindo delírios
(1979) também observaram que 33% de seus pacientes bipolares tipo I e alucinações. Carlson e Goodwin (1973), no entanto, relataram
nunca se tornaram psicóticos durante a mania. A alta prevalência de covariância entre classificações de psicose e classificações de gravidade
características psicóticas nesses estudos é consistente com a presença maníaca. Da mesma forma, Young e cols. (1983) encontraram uma
de um fator de psicose na maioria dos estudos fatoriais de mania e relação positiva entre a pontuação total na escala de classificação de
com a afirmação de Koukopoulos (2005) de que a síndrome maníaca é mania e a presença de sintomas psicóticos. Mais recentemente,
basicamente uma condição psicótica. Baethge e colegas (2005) descobriram que as internações de pacientes
bipolares que tiveram alucinações foram em média 17% mais longas
Algumas evidências sugerem que a idade precoce de início da do que as de pacientes bipolares que não tiveram.
doença bipolar provavelmente está associada a uma taxa aumentada
Tabela 2–7. Sintomas psicóticos durante a mania
DELÍRIOS ALUCINAÇÕES
Presença ou História Primeiro escalão
persecutório/ de Psicóticos Pensamento Schneideriano

Pacientes Qualquer Grandioso Passividade Paranóide Qualquer Auditivo Visual Olfativo (%) (%) Sintomasa Sintomas de transtorno
Estudar N (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) %
Lange, 1922 700 7 8
Bowman e Raymond, 1009 1931– 20 17 9
1932a,b
Rennie, 1942 66 24 22
Lundquist, 1945 95 13
Astrup et al., 1959 96 18 9 24 9
Clayton e outros, 1965 31 73 47

54
Winokur e outros, 1969 100b 48 19 22 21 9
Beigel e Murphy, 1971a 12 33
Carlson e
Goodwin, 1973 20 75 65 20 40
Carpenter e outros, 1973 66 23
Taylor e Abrams, 1973b 52 60 42 48 27 15 12
Murphy e Beigel, 1974 30 23
Guze et al., 1975 19 53b
Abrams e Taylor, 1976 78 55 44
Leff e outros, 1976 63 67
Loudon e outros, 1977 16 43 25

Taylor e Abrams, 1977 119 52 65 47 84 11
Carlson e Strober, 1979 9 56 33 44
Rosenthal e outros, 1979 66 35c 35c 30c 21c 67c
Brockington e outros, 1980a 32 53 34 9 34
Rosenthal e outros, 1980 71 41 30 30 25 74c 34
f
Rosen e outros, 1983a 89 55 (71) e,
Rosen et al., 1983b 71 75c
Winokur, 1984 122 54 4 14 9 64c
Endicott et al., 1986 298d 47c
Black e Nasrallah, 1989 467 44 14 13 6
Vieta et al., 1997 34g 90

55
Cassidy e outros, 1998 316 78–90h
Coryell e outros, 2001 139 65
Suppes et al., 2001 214g 67
Serretti et al., 2002 863g 61 31 50
Keck e outros, 2003 352c 42 17 34 25 25 22 68
Baethge e outros, 2005 196(48)i 11 (23)i
Total n 5973
Médias ponderadasj
(dados individuais do
episódioa) 53 31 39 12 23 18 14 15 61 19 17
(contínuo)
Tabela 2–7. Sintomas psicóticos durante a mania (continuação)
DELÍRIOS ALUCINAÇÕES
Presença ou História
persecutório/ de Psicóticos Pensamento de primeira linha
Pacientes Qualquer Passividade Paranóide Grandiosa Qualquer Auditivo Visual Olfativo (%) (%) Sintomasa Transtorno Schneideriano
Estudar N (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Sintomas %
Meios ponderadosj
dados de vida útila - 35 22 — — 18 10- 60 9 34
Meios ponderadosj (todos) 53 31 29 12 23 18 12 15 61 19 18
aVida ou curso da doença. b100

episódios, 61 pacientes.
cFase da doença não especificada.
dFração bipolar incerta. e38
relataram sintomas psicóticos apenas durante a fase maníaca, 6 durante as fases maníaca e depressiva e 5 apenas durante a fase depressiva. f(71) refere-
se ao % total de psicóticos (apenas 55% foram considerados psicóticos com base apenas na entrevista). gSomente
pacientes bipolares I.
hValores de limite de sintoma baixo e alto. Os
números do iMixed mania estão entre
parênteses. jWinokur et al. não incluído no cálculo porque as unidades estão em episódios, não em pacientes.
A relação entre a presença ou história de características pacientes, é predito por uma história de mania e curso poliepisódico
psicóticas e o curso de longo prazo da doença não é clara. na família.
Embora vários estudos não tenham encontrado uma correlação Os delírios, como os distúrbios do pensamento, variam
entre psicose e resultados piores,10 muitos outros encontraram.11 amplamente em gravidade, fixidez, conteúdo e efeito sobre o
Há ainda mais concordância de que características psicóticas comportamento manifesto (Jaspers, 1913; Kraepelin, 1921; Garety,
incongruentes com o humor preveem um curso menos positivo.12 1985). O grau em que eles dependem da flutuação do afeto também varia.
Apenas um no início da investigação (Abrams e Taylor, 1983) e um Os delírios maníacos são geralmente grandiosos e expansivos
único estudo recente (Keck et al., 2003) descobriu o contrário. por natureza, muitas vezes religiosos e frequentemente paranoicos.
Keck e colegas levantaram a hipótese de que seus achados, que Eles geralmente podem ser diferenciados dos delírios
estão em desacordo com a maioria dos outros, podem refletir a esquizofrênicos por sua tendência de serem de natureza de
alta morbidade e o mau resultado funcional na grande maioria dos realização de desejos e orientados mais para a comunhão do que
pacientes que estudaram. Não parece haver uma correlação para a segregação (Lerner, 1980). Winokur e colegas (1969, p.
significativa entre psicose e uma maior probabilidade de tentativa 70) distinguiram as apresentações de delírios nas duas doenças
de suicídio (Grunebaum et al., 2001; Black et al., 2003; Keck et al., da seguinte maneira:
2003; ver Capítulo 8).
Os delírios observados na esquizofrenia geralmente duram meses
Young e colegas (1983) examinaram a relação entre
ou anos e geralmente são primários; ou seja, não explicam uma
características psicóticas e outros sintomas maníacos.
percepção real ou desordenada. Eles preenchem a definição
Eles não encontraram nenhuma associação de características
de delírio como uma crença fixa e falsa.
psicóticas com insight, comportamento disruptivo-agressivo,
Na mania, os delírios são bem diferentes. Muitas vezes são
aparência e velocidade e quantidade de fala, ou com variáveis
evanescentes, aparecendo ou desaparecendo ao longo do dia, ou
demográficas, como idade, sexo e raça. Eles descobriram, no
mesmo durante uma entrevista. Variam também com o estado
entanto, que os pacientes psicóticos eram significativamente mais
total do paciente, sendo mais freqüentes quando ele está mais
propensos do que os pacientes não psicóticos a ter humor
ativo; e seus vôos de ideias tornam-se mais pronunciados e
grandioso e expansivo, aumento da atividade e energia psicomotora
desaparecendo à medida que ele se torna mais quieto.
e aumento do interesse sexual, e também eram mais propensos
Frequentemente são extensões da grandiosidade do paciente.
a relatar sintomas de distúrbios do sono. Baethge e colegas (2005),
que estudaram pacientes bipolares hospitalizados, descobriram
Às vezes, o paciente pode ser dissuadido de seu delírio e, em
que aqueles que relataram alucinações eram menos instruídos e
outras ocasiões, ele dá a impressão de que está apenas brincando,
apresentavam escores de ansiedade mais altos, hospitalizações
em vez de realmente estar iludido. Em nosso grupo, os delírios
mais longas e menos insight sobre sua doença. Comparações de
muitas vezes eram secundários ao afeto exaltado do paciente. Isso
pacientes bipolares I e II encontraram, como seria de esperar, uma
era especialmente verdadeiro para os pacientes que sentiam
taxa muito elevada (quase três vezes) de sintomas psicóticos
que seu estado de espírito só podia ser descrito como uma
naqueles com bipolar I (Vieta et al., 1997; Suppes et al., 2001 ;
experiência religiosa.
Ser retti et al., 2002).
As distorções mais sutis e precoces da realidade se manifestam
Finalmente, Endicott e colegas (1986) estudaram 1.084 parentes
na frequente extravagância e na auto-imagem grandiosa expressa
de primeiro grau de 298 probandos com transtornos depressivos
pelos pacientes.
maiores unipolares e bipolares esquizoafetivos, psicóticos e não
psicóticos. Eles descobriram que, ao longo da vida, o transtorno Kraepelin (1921, pp. 68-69) também enfatizou a natureza
bipolar e a psicose estavam positivamente associados tanto em mutável dos delírios maníacos (especialmente quando contrastados
probandos quanto em parentes. No entanto, a doença bipolar em com aqueles expressos durante a fase depressiva, que ele pensava
um probando não previu psicose em parentes, enquanto a psicose serem em sua maioria “aderidos uniformemente”): os delírios
em um probando foi relacionada ao aumento do risco de psicose maníacos “mudança freqüentemente, surgem como criações do
(mas não à bipolaridade) em parentes. De acordo com Endicott e momento e novamente desaparecem”; eles “se movem com muita
colegas, essas descobertas sugerem que, embora a bipolaridade frequência em território religioso”, tendendo a ser grandiosos; e “os
e a psicose frequentemente ocorram nos mesmos indivíduos, elas pacientes costumam narrar todos os tipos de viagens e aventuras,
podem não refletir a mesma influência genética. Os autores experiências secretas”. Ele também relatou que as mesmas idéias
especularam que “o risco de 'expressão' de sintomas psicóticos delirantes muitas vezes apareciam novamente em ataques subseqüentes.
aumenta em indivíduos que também tiveram um transtorno Winokur e colegas (1969, p. 72), como Kraepelin, sugeriram que
bipolar” (p. 11). Curiosamente, Winokur e colegas (1986; Winokur os delírios de mania “não são bem sistematizados e, além do
e Kadrmas, 1989) mostraram que o risco de psicose, bem como o otimismo grandioso, tendem a não ser postos em prática”. Eles
curso poliepisódico no transtorno bipolar atribuíram o fato de que os pacientes maníacos raramente agem
de acordo com seus delírios (um ponto que talvez valha a pena contestar)
a breve duração dos delírios e a “incapacidade do paciente de fazer aparecer visivelmente em primeiro plano. Trata-se geralmente
qualquer tipo de ação combinada”. Eles observaram ainda que tanto os de ocorrências ilusórias, cuja aparência é favorecida pela
delírios maníacos quanto os depressivos, que ocorrem principalmente nos incompletude e superficialidade da percepção, mas sobretudo
pacientes mais perturbados, tendem a ser apropriados ao humor do pelas emoções vivas próprias da doença. A substância das
paciente e não devem ser sistematizados. Os mesmos investigadores ilusões, portanto, é
descobriram que os temas religiosos eram os delírios maníacos mais invariavelmente em estreita conexão com as linhas de
comuns em homens (27,0 por cento) e mulheres (30,1 por cento). Temas pensamento e os humores dos pacientes....
políticos foram mais comuns em homens (18,9 por cento) do que em As alucinações auditivas freqüentemente aparecem apenas
mulheres (3,2 por cento), e temas sexuais e financeiros foram igualmente à noite, ou pelo menos muito mais. Eles parecem, via de regra,
comuns (13,5 e 9,5 por cento, respectivamente, em homens; 5,4 e 7,9 não possuir completa distinção sensorial. São vozes “como
por cento, respectivamente, em mulheres ). num sonho”. . . . Sua origem é relativamente raramente referida
ao mundo externo. . . . muito mais livre
Alucinações, ou percepções de impressões sensoriais sem a existência freqüentemente as alucinações têm sua sede no próprio corpo
de estímulos físicos externos, representam uma parte fascinante, não do paciente.
incomum e ainda relativamente não estudada da fenomenologia clínica
da doença afetiva. Eles ocupam uma parte do continuum dos fenômenos Em um estudo anterior, Bowman e Raymond (1931-1932b)
estado-sonho-ilusório-alucinatório, que varia de distorções e percepções compararam alucinações em 1.009 pacientes com psicose maníaco-
errôneas, por um lado, à conjuração total de imagens totalmente depressiva, 1.408 com esquizofrenia e 496 com paresia geral. Eles
desenvolvidas, por outro. As alucinações podem variar em uma ampla encontraram uma tendência geral de mais mulheres do que homens terem
gama de aspectos, como sua extensão (frequência e duração), localização, histórico de alucinações (especialmente de natureza visual) e observaram
constância, intensidade, efeito sobre o comportamento aberto, afeto que mulheres com “personalidades isoladas” corriam um risco
produzido, conteúdo e atribuições causais (Lowe, 1973). particularmente alto de alucinações auditivas e visuais. Um estudo recente
de alucinações em pacientes bipolares também descobriu que as mulheres
eram mais propensas do que os homens a relatar alucinações (Baethge
No entanto, apesar dessas complexidades, as alucinações são mais et al., 2005). Bowman e Raymond não encontraram relação significativa
comumente apresentadas na literatura de pesquisa psiquiátrica como entre a presença de alucinações e religião, idade de admissão ou nível
simplesmente presentes ou ausentes em uma determinada modalidade de inteligência. Eles observaram uma estreita relação entre a natureza
sensorial (por exemplo, auditiva ou visual). clínica das alucinações na doença bipolar e aquelas presentes em
As alucinações geralmente ocorrem com menos frequência do que os pacientes com paresia geral. Esta última descoberta é consistente com a
delírios nas fases maníaca e depressiva da doença bipolar, embora conclusão de Lowe (1973) de que as alucinações bipolares se assemelham
Carlson e Strober (1979) tenham relatado uma taxa significativamente mais às das psicoses orgânicas do que às da esquizofrenia ou paranóia.
maior de alucinações na depressão bipolar. Baethge e colegas (2005) (Essa semelhança com a psicose orgânica [tóxico versus defeito] também
encontraram taxas comparáveis de alucinações na mania e na depressão, é discutida nos Capítulos 3, 9 e 15.)
mas uma taxa duas vezes maior em pacientes bipolares mistos (ver
Tabela 2-8).
Os dados da história de vida apresentados anteriormente na Tabela 2-7
sugerem que pelo menos metade de todos os pacientes relata uma história Winokur e colegas (1969) descobriram que as alucinações maníacas
de delírios, mas apenas cerca de um quinto relata a experiência de tendiam a ser breves, grandiosas, muitas vezes parte de uma ideia
alucinação enquanto deprimido ou maníaco. As alucinações auditivas, delirante, geralmente religiosa (“a face de Deus”, “o céu em toda a sua
calculadas em média nos estudos baseados em dados, são mais comuns glória”) e frequentemente na forma de uma ordem de Deus. Alucinações
do que as visuais. maníacas e depressivas compartilhavam uma qualidade fragmentada e
Kraepelin (1921, pp. 5-6) descobriu que na mania, a percepção de fugaz e geralmente ocorriam nos pacientes mais severamente perturbados.
impressões externas era “invariavelmente invadida” e que as percepções Os autores enfatizaram a importância teórica de um perfil de gravidade
defeituosas frequentemente estavam relacionadas a “extraordinária na doença bipolar, depois de observar que as alucinações - o menos
distração da atenção”. Ele descreveu não apenas a confusão de ilusões, comum dos sintomas - também foram os primeiros sintomas a desaparecer
fenômenos hipnagógicos e alucinações, mas também sua sobreposição durante a recuperação de um episódio maníaco, seguidos por delírios,
com o humor e o pensamento na forma bipolar da doença maníaco- fuga de ideias, impulso da fala e distração (um padrão geral posteriormente
depressiva (pp. 8, 11): confirmado por Carlson e Goodwin, 1973).
Alucinações isoladas são observadas com frequência e nos mais Embora encontrando alucinações de uso geralmente limitado no
diversos estados, embora não com muita frequência diagnóstico diferencial, DW Goodwin e colegas
Tabela 2–8. Comparação de características psicóticas durante a mania e a depressão bipolar
PORCENTAGEM DE PACIENTES
Categoria de Winokur Carlson e Rosenthal Preto e Manter Baethge

Sintomas e outros, 1969a Strober, 1979 e outros, 1980 Nasrallah, 1989 e outros, 2004 e outros, 2005
delírios
Mania 48 56 96c 44
Depressão 33 66 28 12
Alucinações
Mania 21b 33 66 14 11 (23d)
Depressão 6b 50 24 8 11
psicótico
sintomas
Mania 44
Depressão 9
Misturado 40
a 100 episódios, 61
pacientes. bEpisódios apenas de alucinações
auditivas. c Inclui delírios durante estados
eutímicos. d
Estado misto. e Delírios ou alucinações não especificados. Pacientes bipolares I.
(1971), em um dos poucos (embora pequenos) estudos ser menos controlável; que as mulheres eram mais propensas a
fenomenológicos, foram capazes de tirar várias conclusões sobre relatar tipos mais raros de alucinações; e, finalmente, que os
a natureza das alucinações em seus 28 pacientes (7 bipolares) pacientes sempre acreditaram que as alucinações eram
com doença afetiva: (1) a modalidade das alucinações (p. ou experimentadas apenas por eles mesmos. Consistente com
visual) não foi consistente de um episódio afetivo para outro; (2) outros investigadores, Lowe concluiu que as alucinações maníacas
pacientes com doenças afetivas eram muito mais propensos do eram de natureza mais semelhante àquelas relatadas por
que aqueles com esquizofrenia a alucinar apenas quando pacientes com psicoses orgânicas do que àquelas relatadas por
nenhuma outra pessoa estava presente; (3) a cor geralmente era pacientes com esquizofrenia ou paranóia.
normal; (4) as pessoas que apareceram na alucinação eram Lerner (1980), que também investigou diferenças qualitativas
geralmente de tamanho e aparência normais; (5) as alucinações entre as experiências psicóticas de mania e esquizofrenia,
eram intermitentes; (6) eram dez em várias modalidades concluiu que a mania era mais caracterizada por uma percepção
sensoriais; e (7) as vozes acusatórias não eram específicas da sensorial intensificada e experiências extáticas ou beatíficas. As
doença afetiva - na verdade, eram mais comuns na esquizofrenia. alucinações maníacas tendiam a ser mais do tipo visual;
surpreendentemente vívido e associado a sensações brilhantes e
Lowe (1973) estudou 22 pacientes bipolares em uma coloridas; e frequentemente associado a sentimentos
investigação particularmente intensiva e interessante de intensamente prazerosos ou extáticos (semelhantes a
alucinações. Ao comparar esses pacientes com outros que experiências psicodélicas). Silberman e colegas (1985)
apresentavam psicoses orgânicas, paranóides ou esquizofrênicas, compararam histórias de fenômenos sensoriais transitórios
ele descobriu que eles relatavam principalmente alucinações semelhantes a alucinações em 44 pacientes afetivos eutímicos
auditivas e visuais quando maníacos; que essas alucinações (34 bipolares), 37 pacientes com história de crises parciais
eram menos frequentes e mais breves do que aquelas que complexas e 30 controles hipertensos. Pacientes afetivos e
ocorriam em outras condições neuropsiquiátricas; que, em epilépticos foram semelhantes em seus relatos de alterações
retrospecto, os pacientes acreditavam que as alucinações eram "menossensoriais,
reais", mas tambémalucinações
incluindo eram percebidas
visuais e auditivas e alterações
intensidades perceptivas. Pacientes epilépticos, no entanto, eram protocolo em pelo menos quatro regiões da França. As principais
muito mais propensos a ter alucinações epigástricas, vestibulares descobertas deste estudo são geralmente consistentes com as de
e gustativas. pesquisas anteriores ao indicar que uma compreensão
Em resumo, as alucinações ocorrem com menos frequência do fenomenológica adicional da mania requer uma perspectiva
que os delírios nas fases maníaca e depressiva da doença bipolar. multidimensional. Os autores deste estudo foram além da dicotomia
Os fenômenos alucinatórios parecem representar o extremo do eufórico-disfórico e propuseram a existência de fatores eufóricos,
quadro sintomático, sendo inexistentes nas formas mais brandas depressivos, hostis, psicóticos e deficitários independentes, cada
de depressão e mania e mais pronunciados nos estados mais um dos quais correlacionado com um fator central de ativação
graves e delirantes. As nações alucinadas durante a mania são (desinibição-instabilidade) da mania.
freqüentemente extáticas e religiosas por natureza, breves e
fugazes em duração e inconstantes em sua modalidade de Como Bauer e colegas (1994), Akiskal e colegas (2001)
expressão. Elas parecem qualitativamente, pelo menos nos poucos concluíram que, em vez de euforia/irritabilidade, o foco de
estudos em que foram abordadas, mais semelhantes às psicóticas definição central da mania deveria ser a ativação psicomotora.
orgânicas do que às esquizofrênicas. As diferenças de gênero na Essa conclusão é consistente com a ênfase de Heinroth (1818) e
experiência de fenômenos alucinatórios não são claras, embora Koukopoulos (2005), que postulam que a excitação é o estado
haja alguma evidência de que as mulheres são mais propensas a fundamental do subgrupo bipolar da doença maníaco-depressiva.
relatar alucinações. Ao incorporar novas características da mania derivadas do estudo
EPIMAN (por exemplo, gregário patológico e superfamiliaridade) e
usando experiência clínica, diferentes grupos de investigadores
Atividade e comportamento
desenvolveram uma estrutura fatorial de mania que incorpora a
Os resultados dos estudos de atividade e comportamento durante ativação psicomotora como o principal critério, juntamente com
os estados maníacos, resumidos na Tabela 2.9, mostram que perturbação do humor, outros sinais e sintomas e falta de
distúrbios do sono e da fala, bem como hiperatividade, são perspicácia e julgamento; este trabalho, em conjunto com o de
comuns na mania. Cerca de 80 por cento dos pacientes maníacos outros investigadores, levou a propostas de mudanças nos critérios
têm insônia ou diminuição da necessidade de sono. Praticamente do DSM-IV para mania. Ghaemi e colegas (1995) também
todos, 80-90 por cento, exibem hiperverbosidade e fala rápida ou enfatizaram a disfunção cognitiva nas áreas de insight e julgamento
forçada. Uma esmagadora maioria é hiperativa, mais da metade é na mania; descobertas semelhantes foram relatadas por Dell'Osso
hipersexual e um em cada quatro apresenta catatonia. Existem e colegas (2000). Curiosamente, o insight parece ser menos
poucos estudos sobre diferenças de gênero em atividades e prejudicado durante a mania mista (Cassidy et al., 2001a; ver
comportamentos maníacos, embora uma recente investigação na Capítulos 21 e 22).
Nova Zelândia com 90 homens bipolares e 121 mulheres bipolares
tenha descoberto que os homens eram significativamente mais
propensos a relatar a presença de “comportamentos A Tabela 2–10 resume as descobertas dos estudos fatoriais da
problemáticos” (cuja natureza não era especificado) e “excitação estrutura da mania. É claro que os sistemas de diagnóstico atuais
ou incapacidade de manter uma conversa” (Kawa et al., 2005, p. não refletem a real complexidade do estado.
122). As diferenças de gênero no comportamento sexual maníaco Nem a maioria das formulações diagnósticas capturam
são discutidas no Capítulo 10. adequadamente a relação essencial, na verdade, a sobreposição
muitas vezes total, entre os principais subtipos de mania e estados
Estudos Fatoriais da Mania
mistos. Praticamente todas as investigações da estrutura da mania
Embora muita pesquisa tenha sido feita sobre a estrutura fatorial observaram dimensões subjacentes comuns: um componente de
dos transtornos depressivos não bipolares, a literatura sobre a humor, caracterizado por qualidades predominantemente eufóricas
estrutura dos estados depressivos bipolares é relativamente ou disfóricas; ativação psicomotora; características psicóticas; e
esparsa (revisada em Azorin, 2000). Até recentemente, esse irritabilidade e/ou agressividade.
também era o caso da mania. Inicialmente, Beigel e colegas (1971) Existem menos dados sobre a estrutura da hipomania, mas,
concluíram, com base em uma amostra relativamente pequena do assim como na mania, as manifestações cardinais são a
National Institute of Mental Health (NIMH), que os subtipos maníaco irritabilidade, juntamente com ativação intensificada e excesso comportament
puro e disfórico poderiam ser delineados. Posteriormente, novos Serretti e Olgiati (2005) compararam padrões de sintomas
dados derivados de grandes amostras clínicas confirmaram essa maníacos em 158 pacientes bipolares I e 122 bipolares II (ver
conclusão, mas também pintaram um retrato clínico muito mais Tabela 2-11). Os pacientes com transtorno bipolar I apresentaram
complexo da mania.13 O estudo EPIMAN francês (Akiskal et al., maior prevalência de atividade imprudente, distração, agitação
2003a) é multicêntrico, com informações do paciente sendo psicomotora, humor irritável e aumento da auto-estima. Juruena e
coletadas por meio de de um padronizado colegas (2006) compararam 27 pacientes com transtorno bipolar I com
Tabela 2–9. Sintomas de atividade e comportamento durante a mania
Fecal
Violento/ Rápido/ Nudez/ Inconti
Hiper- Diminuição da Pressão Agressiva Hiper- Sexual Hiper-Extra- Cabeça Verbosidade nência/
Atividade dos pacientes Sleepa Comportamento Discurso de regressão Exposição sexualidade agance Religiosidade Decoração (pronunciada) Catatonia Smearing (%)
Estudar (N) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Lange, 1922 700 27
Allison e Wilson,
1960 24 70
Clayton e outros,
1965 31 94 100 74
Winokur et al.,
1969 100b 76 90 99 65 69
Carlson e
Goodwin, 1973 20 100 75 100 100 80 50 45
Taylor e Abrams,
1973 52 100 48 100 23 33 14 19
Abrams e Taylor,
1976 78 100 46 100 33 38 14
Leff e outros, 1976 63 81 63 86 27 32
Loudon e outros, 1977 16 56 69 75 25 25
Taylor e Abrams,
1977c 123 46 29 32 28 10
Carlson e Strober,
1979 9 100 78 89 78 56
(contínuo)
Tabela 2–9. Sintomas de atividade e comportamento durante a mania (continuação)
Fecal
Violento/ Rápido/ Nudez/ Inconti
Hiper- Diminuição da Pressão Agressiva Hiper- Sexual Hiper-Extra- Cabeça Verbosidade nência/
Atividade dos pacientes Sleepa Comportamento Discurso de regressão Exposição sexualidade agance Religiosidade Decoração (pronunciada) Catatonia Smearing (%)
Estudar (N) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Abrams e Taylor,
1981 111 19
Braunig et al., 1998 61 31
62 Cassidy e outros, 1998 316d 85 79 46 80
Krüger et al., 2003 99 27c
Serretti e Olgiati,
2005 158 98 99 93
nf total 1857
média ponderada 90 83 47 88 89 29 51 32 39 34 28 24 13
aInclui diminuição da necessidade de sono e insônia. b100

episódios, 61 pacientes.
cCálculos baseados em uma amostra de 119 pacientes (exceto classificação de catatonia).
dBaseado em pontuações de alto limiar.
eDos pacientes maníacos mistos, 62% apresentaram catatonia; de pacientes maníacos puros, apenas
5%. fWinokur et al. não incluído no cálculo porque as unidades estão em episódios, não em pacientes.
Tabela 2–10. Descobertas de estudos fatoriais da estrutura da mania

Dimensões do Núcleo/
Estudar Ferramenta de avaliação do tamanho da amostra Fatores primários Clusters
Murphy e 30 MSRS I. Euforia – grandiosidade II.

Beigel, 1974 Paranóia-
destrutividade
Duplo, 1991 81 RDC 10 não delineado I. Excitação (leve) II.

SRA fatores Euforia-pressão
discurso-voo de ideias III.
CPRS Psicose – gravidade IV.
Ativação psicomotora –
hiperatividade agressiva
Cassidy e outros, 1998 237 DSM-III-R 1. Humor disfórico 2.

MSRS Psicomotor
pressão
Avaliação clínica 3. Psicose 4.
Humor eufórico 5.
Irritabilidade, agressividade
Dilsaver e outros, 1999 105 RDC 1. Ativação maníaca I. Mania com humor deprimido
DSM-III-R 2. Estado deprimido II. Mania sem
humor deprimido
3. Perturbação do sono
4. Irritabilidade/paranóia
Cassidy et al., 2001a 327 DSM-III-R 1. Hipomania; psicose hipomania

baixa; mania leve
e clássica
SMS 2. Mania clássica “pura” mania aguda
severa; desprovido
de características
disfóricas 3. Grandiosidade e mania delirante
psicose, mas sem acentuado
pressão psicomotora,
distúrbios do sono,
hipersexualidade, humor e
paranóia irritável 4.
Disforia; completo Humor
depressivo ou ausência de humor eufórico, mania ou
humor ansioso; pouca
grandiosidade ou
hipersexualidade 5. Disforia, mas estado misto
menor que o fator 4.

Maiores níveis de
grandiosidade, humor,
ativação psicomotora, hipersexualidade
(contínuo)
63
Tabela 2–10. Descobertas de estudos fatoriais da estrutura da mania (continuação)
Dimensões do Núcleo/
Estudar Tamanho da amostra Ferramenta de avaliação Fatores primários Clusters
Swann e outros, 2001 162 DSM-III-R 1. Impulsividade I. Depressivo II.

TRISTEZA 2. Hiperatividade 3. delirante
ADRS Pessimismo ansioso 4. III. Clássico
Aparência angustiada 5. 4. Irritável
Hostilidade 6.
Psicose
Sato e outros, 2002 576 DSM-IV 1. Humor depressivo 2. I. Pura mania

GAF Agressividade irritável 3. II. Mania agressiva III.
AMDPS Insônia Mania psicótica IV. Mania
4. Inibição depressiva depressiva (mista)
5. Pura mania
6. Responsabilidade/agitação emocional
7. Psicose
Akiskal et al., 2003a 104 DSM-IV 1. Desinibição

MSRS 2. Hostilidade
GAF 3. Déficit
HDRS 4. Psicose 5.
Euforia
6. Depressão 7.
Sexualidade
González-Pinto 103 DSM-IV 1. Depressão 2. I. Hedonismo
e outros, 2003 SRA Disforia 3. II. Disforia III.

HDRS Hedonismo Ativação
4. Psicose 5.
Ativação
ADRS = Escala de Avaliação de Distúrbios Afetivos; AMDPS =Associação para Metodologia em Sistema Psiquiátrico; CPRS =Escala Abrangente de
Avaliação de Psicopatologia; DSM-III-R= Manual de Diagnóstico e Estatística, 3ª edição, revisado; DSM-IV= Manual de Diagnóstico e Estatística, 4ª edição; GAF =
Avaliação Global da Funcionalidade; HDRS =Escala de Classificação de Depressão de Hamilton; MRS = Escala de Avaliação de Mania (Jovem); MSRS =
Escala de Avaliação do Estado Maníaco; MVAS-BP = Múltiplas Escalas Analógicas Visuais de Bipolaridade; RDC=Critérios de Diagnóstico de
Pesquisa; SADS = Tabela para Transtornos Afetivos; SMS = Escala para Estados Maníacos.
25 pacientes bipolares II. Aqueles com bipolar-I relataram uma expressão disfórica de hipomania (Benazzi e Akiskal, 2003); e,
frequência maior de pensamentos acelerados, grandiosidade, mais recentemente, um fator de “humor elevado” que inclui humor
julgamento prejudicado e diminuição do tempo total de sono. elevado e aumento da auto-estima (Benazzi, 2006). Hantouche e
Pacientes com transtorno bipolar II apresentaram 3,5 vezes mais colegas (2003) também encontraram uma estrutura dupla de
episódios depressivos e quatro vezes mais transtornos de abuso hipomania, embora os fatores fossem ligeiramente diferentes: um
de substâncias ao longo da vida. Benazzi (2005) enfatizou que fator foi definido por características positivas (impulsivas-eufóricas)
não há limites claros entre mania e hipomania e que o e o outro por maior irritabilidade e tomada de riscos.
comportamento hiperativo durante a hipomania é pelo menos tão
importante quanto o humor hipomaníaco. Até o momento, menos A estrutura fatorial da mania e hipomania é uma área
fatores foram derivados para a hipomania: atividade energética; relativamente nova de investigação clínica, e estudos futuros são
necessários
pensamentos de irritabilidade e corrida, que, como observado anteriormente, para dar seguimento
é supostamente um a este trabalho preliminar.
Tabela 2–11. Ocorrência de sintomas maníacos em bipolares I e II
BP-I (n = 158) (%) BP-II (n = 122) (%) 95% de confiança
Sintoma Probabilidade Proporção de risco Intervalo
Atividade excessiva 98,1 96,7 0,47 1.32 0,56–3,13
atividade imprudente 72.1 41,8 <0,01 1.81 1.40–2.33
Distração 96,8 79,5 <0,01 3,67 1.64–8.22
Necessidade reduzida de sono 98,7 96,7 0,41 1,71 0,55–5,32
Atividade agitada 87,9 52.4 <0,01 3.13 2.08–4.71
fala pressionada 93,0 86,0 0,07 1,48 0,93–2,38
Devaneios 94,9 89,3 0,11 1.52 0,87–2,67
humor elevado 90,5 94,2 0,27 0,82 0,60–1,10
humor irritável 91.1 68,8 <0,01 2.34 1,48–3,71
Aumento da auto-estima 86,7 63,9 <0,01 1,97 1,37–2,84
Fonte: Adaptado de Serretti e Olgiati, 2005.
Em particular, pouco se sabe sobre a estabilidade longitudinal desses mudanças na cognição e percepção e atividade e comportamento em
fatores, embora os achados de um estudo de acompanhamento de vários estados depressivos (isto é, depressões não psicóticas,
curto prazo sugiram essa possibilidade para os subtipos maníaco e psicóticas e estuporosas). A cognição e a percepção são tratadas mais
misto (Cassidy et al., 2002). extensivamente na discussão da depressão psicótica, enquanto a
atividade e o comportamento figuram com mais destaque na discussão
da depressão estuperosa. Primeiro, no entanto, apresentamos uma
ESTADOS DEPRESSIVOS descrição antiga da melancolia de Aretaeus (Extant Works, pp. 299–
300):
Os estados depressivos bipolares, em nítido contraste com as manias, Os pacientes são enfadonhos ou severos, desanimados ou
são geralmente caracterizados por uma lentidão ou diminuição de excessivamente entorpecidos, sem qualquer causa manifesta: tal
quase todos os aspectos da emoção e do comportamento: velocidade é o início da melancolia. E eles também ficam com vontade de fazer
do pensamento e da fala, energia, sexualidade e capacidade de sentir xixi, desanimados, sem dormir e acordam de um sono perturbado.
prazer. Assim como nos estados maníacos, a gravidade varia amplamente.
Os sintomas podem variar de lentidão física e mental leve, com muito O medo irracional também os domina, se a doença tende a
pouca distorção na cognição e na percepção, até estupores depressivos para aumentar, quando seus sonhos são verdadeiros, aterrorizantes
profundos, delírios, alucinações e turvação da consciência. Dos três e claros: pois tudo o que, quando acordados, eles têm aversão, como
principais grupos sintomáticos que examinamos – humor, cognição e sendo um mal, avança sobre suas visões durante o sono. Eles são
percepção, e atividade e comportamento – o humor é talvez o menos propensos a mudar de ideia prontamente; tornar-se mesquinho,
variável no continuum dos estados depressivos, embora, como mesquinho, iliberal e, em pouco tempo, talvez simples, extravagante,
veremos, a irritabilidade e a raiva muitas vezes acompanham os generoso, não por qualquer virtude da alma, mas pela mutabilidade
sintomas. quadro melancólico mais comum. A cognição e a percepção, da doença. Mas se a doença se torna mais urgente, ódio, evitação das
por outro lado, mudam profundamente, assim como a atividade e o assombrações dos homens, lamentações vãs; eles reclamam da
comportamento. Começamos com extensas descrições clássicas de vida e desejam morrer. Em muitos, o entendimento leva tanto à
humor depressivo, depois discutimos insensibilidade e à estupidez, que eles se tornam ignorantes
de todas as coisas, ou esquecidos de si mesmos, e vivem a vida Cognição e percepção A maior

dos animais inferiores. . . . Eles são vorazes, de fato, mas parte da atividade mental é marcadamente retardada durante a
emaciados; pois neles o sono não fortalece seus membros
depressão. Por definição, os pacientes com depressão não psicótica
pelo que comeram ou beberam, mas a vigilância os difunde e não manifestam turvação da consciência, nem experimentam delírios
os determina externamente. ou alucinações. O pensamento suicida, no entanto, é frequentemente
de proporções perigosas, e o pensamento morbidamente ruminativo
Humor
e hipocondríaco é comum.
O humor em todos os estados depressivos é sombrio, pessimista A natureza profundamente lenta, mas não psicótica, desse tipo de
e desesperador. Um profundo sentimento de futilidade é muitas pensamento depressivo e sua qualidade indecisa e ruminativa são
vezes acompanhado, se não precedido, pela crença de que a retratadas na seguinte passagem de Kraepelin (1921, p. 75 )14:
capacidade de sentir prazer desapareceu permanentemente. Os
mundos físico e mental são experimentados como monocromáticos,
Pensar é difícil para o paciente, um distúrbio, que ele
como tons de cinza e preto. Irritabilidade aumentada, raiva,
descreve nas mais variadas frases. Ele não consegue
paranóia, turbulência emocional e ansiedade são comuns.
organizar seus pensamentos ou se recompor; seus
A assustadora falta de cor e a incapacidade de experimentar
pensamentos estão paralisados, imóveis. . . . Ele não é mais
respostas emocionais significativas foram descritas por Campbell
capaz de perceber ou seguir a linha de pensamento de um livro
(1953, p. 106):
ou de uma conversa, ele se sente cansado, enervado,
O prejuízo geral no sentimento emocional é outro sintoma desatento, interiormente vazio; ele não tem memória, não
freqüentemente descrito pelo paciente maníaco-depressivo em tem mais domínio do conhecimento anteriormente familiar
um episódio depressivo. Além das distorções nas impressões para ele, ele deve refletir muito sobre coisas simples, ele
sensoriais, como uma sensação esquisita, estranha ou irreal, calcula errado, faz afirmações contraditórias, não encontra
o paciente pode se queixar de um entorpecimento universal palavras, não consegue construir sentenças corretamente.
do tom emocional. Esse sintoma, como a sensação de
Jaspers (1997, p. 597; publicado pela primeira vez em 1913)
irrealidade, assusta o paciente porque tende a afastá-lo de
descreveu o profundo comprometimento da vontade, melancolia
seu ambiente. Na verdade, é um constituinte importante do
generalizada e escassez de ideias na depressão. O núcleo central
medo de insanidade do paciente. Já é ruim o suficiente não
da depressão pura, escreveu ele, é formado por
falar a mesma língua que as outras pessoas – é pior não
sentir as mesmas emoções. uma tristeza igualmente desmotivada e profunda, à qual se
acrescenta um retardo dos acontecimentos psíquicos, tão
Mayer-Gross e colegas (1960, p. 209) enfatizaram o tom
dolorosa subjetivamente quanto objetivamente visível. Todas
cognitivo e afetivo negativo dos pacientes deprimidos:
as atividades instintivas estão sujeitas a ela. O paciente
não quer fazer nada. O impulso reduzido de se mover e fazer
Há uma capacidade diminuída de resposta afetiva as coisas se transforma em imobilidade completa. Nenhuma
normal a eventos tristes e felizes, um fenômeno que é decisão pode ser tomada e nenhuma atividade iniciada. As
meramente um aspecto de uma insuficiência generalizada de associações não estão disponíveis. Os pacientes não têm
todas as atividades mentais. . . . O que quer que seja ideias. Eles se queixam de uma completa interrupção da
experimentado parece ser doloroso. Mesmo experiências memória. Sentem sua pobreza de desempenho e reclamam
agradáveis têm esse efeito, em parte por tornar o paciente de sua ineficiência, falta de emoção e vazio. Eles sentem
mais consciente de sua incapacidade de apreciação normal, uma profunda melancolia como uma sensação no peito ou no
em parte porque ele é imediatamente sensível a qualquer corpo, como se pudesse ser apreendido ali. A profundidade de
aspecto infeliz que elas possam ter; ele pode, de fato, mostrar sua melancolia os faz ver o mundo sombrio e cinza. Eles
considerável engenhosidade ao ver o lado ruim de tudo. procuram os elementos desfavoráveis e infelizes em tudo.
Passado, presente e futuro são igualmente vistos através do Eles se acusam de muitas culpas passadas (auto-
mesmo véu escuro e sombrio; toda a vida parece miserável acusações, noções de terem pecado). O presente não
e agonizante. A profundidade do afeto não pode ser facilmente tem nada para eles (noções de inutilidade) e o futuro está
medida a partir de sua expressão externa. O derramamento horrivelmente diante deles (noções de pobreza, etc.).
silencioso de lágrimas pode ser visto em um rosto inexpressivo;

outro paciente zombará de si mesmo e de suas queixas com
um humor sombrio e sarcástico, mas surpreendente, ou chamará a si mesmo
Assimde como
fraudeoou tolo;
pensamento e a expressão verbal, a atividade e o
Esse sorriso ou expressão de alegria enganará o médico sobre comportamento são retardados na depressão bipolar. Fadiga, falta
a gravidade da emoção subjacente. de atividade, afastamento da companhia de outras pessoas, prejuízo na
a volição da vontade e os padrões de sono e alimentação mentos pelos pacientes, engendra quase em todos, pelo menos
profundamente alterados são características desse tipo de de vez em quando, cansaço da vida, com muita frequência também
depressão (consulte o Capítulo 16 para uma discussão um grande desejo de acabar com a vida a qualquer preço....
detalhada dos padrões alterados de sono e atividade). Campbell A tendência extraordinariamente forte para o suicídio é da
(1953, p. 85) descreveu a aparência cansada e psicomotora maior significado prático. Às vezes, acompanha continuamente
retardada de pacientes deprimidos: todo o curso da doença, sem chegar a uma tentativa séria
devido à incapacidade dos pacientes de chegar a uma decisão. . . .
O humor deprimido é frequentemente sugerido pelo porte, marcha
Às vezes, o impulso para o suicídio surge de forma muito repentina,
ou aparência geral do paciente. O indivíduo deprimido geralmente
sem que os pacientes consigam explicar os motivos para si
anda devagar e reage vagarosamente. Ele parece se impulsionar,
mesmos....
como se estivesse sendo retido, em vez de se impulsionar com
Ocasionalmente, após prodromas indefinidos, o primeiro dis
agilidade normal. Não há movimentos desnecessários com as mãos
sintoma mórbido tinto é uma tentativa de suicídio. Com muita
ou pés, o paciente senta-se em uma postura lânguida, mas não
frequência, os pacientes sabem como esconder suas intenções
repousante. Os ombros caem, a cabeça está abaixada e todo o
suicidas por trás de um comportamento aparentemente alegre e,
corpo parece cair; roupas soltas às vezes sugerem a perda de peso
em seguida, se preparar cuidadosamente para a execução de sua
frequentemente presente no indivíduo melancólico. intenção no momento adequado.
Todos estão familiarizados com a tendência dos ângulos da boca A depressão psicótica ( melancolia gravis de Kraepelin) é
para baixo na pessoa triste; um sorriso, quando ocorre, deve ser caracterizada pelos mesmos sinais e sintomas presentes na
forçado, e mesmo assim há algo doentio ou distorcido em sua depressão não psicótica, geralmente na forma agravada, com
expressão. A musculatura facial do indivíduo deprimido carece de a adição de delírios e/ou alucinações.
tônus, dando à face uma aparência inerte e miastênica. As pálpebras O que se segue é a descrição de Bleuler (1924, pp. 475-476)
superiores também manifestam essa expressão preocupada.... da natureza e extensão dos delírios depressivos, alucinações
e paranóia, bem como suas principais áreas de expressão
Os olhos, que normalmente retratam o brilho, a vitalidade e a (somática, religiosa e financeira):
curiosidade da personalidade, são opacos e sem brilho. Em alguns
Nos casos mais graves, os delírios estão invariavelmente presentes
indivíduos, os olhos têm um olhar distante e antinatural, que até
e podem aparecer em primeiro plano. Ao mesmo tempo, as
mesmo o leigo reconhece como uma marca de extrema
alucinações geralmente, mas nem sempre, aumentam. . . . O
preocupação ou doença mental.
diabo aparece na janela, faz caretas para os pacientes. Eles ouvem
Os distúrbios na qualidade e na quantidade do sono durante a si mesmos condenados, eles ouvem o cadafalso erguido
a depressão podem ser profundos, mas variáveis. Jaspers no qual eles serão executados, e seus parentes chorando que
(1997, p. 234) observou que o sono depressivo é devem sofrer por causa deles, ou morrer de fome ou de outra forma
perecer miseravelmente.
às vezes anormalmente profundo, de modo que os pacientes às Mas os delírios , especialmente, nunca estão ausentes em um
vezes se sentem como se estivessem mortos. No entanto, pode caso pronunciado e sempre como delírios de ruína econômica,
ser anormalmente leve e os pacientes nunca se sentem corporal e espiritual. Os pacientes pensam que ficaram pobres e não
revigorados, mas têm sonhos vívidos, inquietos e ansiosos, e
adianta mostrar-lhes seus valores ou saldo no banco; isso não tem
sentem como se apenas metade de seu ser estivesse dormindo, a significado para eles. Dívidas existem de qualquer maneira, ou
outra metade tivesse permanecido acordada e vigiada. A duração do demandas são esperadas que acabarão com tudo.
sono pode ser muito longa. . . em alguns estados depressivos. Os
pacientes estão sempre querendo dormir e às vezes dormem doze
Uma forma mais grave de depressão psicótica, embora
horas ininterruptas. Por outro lado, encontramos o sono
ainda menos grave do que a depressão delirante, foi chamada
anormalmente reduzido. Os pacientes vão dormir, mas estão
de melancolia fantástica de Kraepelin (equivalente à melancolia
acordados novamente logo depois e depois ficam acordados
de Griesinger com delírios, ou o que outros médicos chamam
a noite toda. Ou só conseguem dormir pela manhã.
de insanidade depressiva). Delírios e alucinações são mais
pronunciados, geralmente ocorre alguma turvação da
O suicídio é um resultado muito frequente da depressão consciência e a excitação violenta pode se alternar com estados
bipolar (ver Capítulo 8). Nas palavras de Kraepelin (1921, pp. de estupor moderados. Conforme descrito por Kraepelin (1921,
25, 87–88): pp. 89–95):
O tormento dos estados de depressão, que é quase insuportável, [um] outro grupo de casos bastante abrangente é distinguido por
de acordo com o estado perpetuamente recorrente um desenvolvimento ainda maior de delírios. Nós
talvez possa chamá-lo de “fantástica melancolia”. Abundantes expressões lentas que eles produzem como se
alucinações aparecem. . . . [T] aqui também são múltiplas estivessem atônitos. . . . Na maioria das vezes, os pacientes ficam
interpretações delirantes de percepções reais. O paciente ouve deitados na cama, sem interesse em nada.
assassinos chegando; alguém está se esgueirando pela cama;
O estupor depressivo, a forma mais grave de retardo
um homem está deitado debaixo da cama com uma arma carregada;
psicomotor, muitas vezes constitui uma emergência médica aguda.
um eletroímã crepita. . . . As árvores da floresta, as rochas, parecem
Embora raramente seja visto hoje, é uma apresentação clínica
artificiais, como se fossem artificiais, como se tivessem sido construídas
importante e que fornece informações sobre a gravidade da
especialmente para o paciente, na verdade, até o sol, a lua, o clima,
doença antes da era do tratamento moderno. O estado foi descrito
não são como costumavam ser . . . .
por Henderson e Gillespie (1956, p. 258):
Os delírios hipocondríacos geralmente atingem um desenvolvimento Esta condição pode ser definida como um estado de intensa
considerável; eles muitas vezes se assemelham completamente aos inibição psíquica durante o qual pode ocorrer a regressão a um nível
do paralítico. . . . infantil, se não mais primitivo. O paciente, geralmente, está confinado
A consciência está nesta forma frequentemente um tanto à cama, é mudo, inativo e não cooperativo.
nublada. Os pacientes percebem mal, não entendem o que se passa, Suas necessidades corporais requerem atenção em todos os sentidos;
não conseguem formar ideias claras. Eles reclamam que não ele tem que ser alimentado, lavado e banhado. Devem ser tomadas
conseguem ter um pensamento adequado, que são bestialmente precauções para evitar a retenção de fezes, urina e saliva. Em
“estúpidos”, confusos em suas cabeças, não encontram o caminho, alguns casos, todas as tentativas de movimento são fortemente resistidas.
talvez também que tenham tantos pensamentos em suas cabeças, Em outros casos, os músculos são mais flácidos e o corpo e os
que tudo corre desordenadamente. .... membros podem ser moldados em qualquer posição. Superficialmente,
Os Distúrbios Volitivos também não são uniformes. pode parecer que houve uma total ausência de sentimento ou
A atividade dos pacientes é frequentemente dominada pela inibição emoção, mas isso muitas vezes é mais aparente do que real, pois,
volitiva; são taciturnos, até mudos, catalépticos; eles se após a recuperação, muitos pacientes dão um relato vívido da
deitam com expressão vaga ou tensa de semblante na cama. . . . angústia que experimentaram. A ideia da morte é considerada por
alguns quase universal em reações de estupor e pode ser
Às vezes, estados de excitação mais violentos podem ser considerada uma forma de expiação pela maldade pela qual eles se
interpolados. Os pacientes gritam, se jogam no chão, forçam a saída consideram responsáveis.
sem sentido, batem a cabeça, se escondem debaixo da cama, atacam Alguns pacientes podem ter uma avaliação clara de sua posição e
desesperadamente os arredores. . . . Tentativas sérias de suicídio arredores durante todo o período do estupor, mas na maioria ocorre
são extremamente frequentes nesses estados. um entorpecimento considerável da consciência.
Durante todos esses estágios de depressão, a saúde física

A melancolia delirante representa o estágio mais grave de
sofre muito. O paciente fica fraco, perde peso, tem falta de apetite,
distorção e desorientação cognitiva e perceptiva.
língua saburrosa e constipação. A circulação é enfraquecida e há
O pensamento delirante torna-se progressivamente obscuro e
cianose, especialmente das extremidades.
fragmentado, e as alucinações são particularmente vívidas,
bizarras e assustadoras. É um estado depressivo caracterizado
predominantemente por obscurecimento da consciência. Krae
Experiências subjetivas dos pacientes
Pelin (1921, pp. 95-97) escreveu mais do que qualquer um desde
então sobre os aspectos mentais e físicos desse estágio da depressão:Humor
As transições graduais levam a um último e delirante grupo de estados O humor na depressão bipolar tende a ser dominado por um
de depressão, que se caracteriza por uma profunda turvação senso de experiência monótono, monótono e incolor; pelo
visionária da consciência. Aqui também se desenvolvem numerosas e desespero, desesperança e pessimismo, muitas vezes alimentados
terríveis alucinações, mudando de várias formas, e delírios por acentuada letargia física e mental; e por uma diminuição
confusos... acentuada no prazer obtido de eventos, interesses e pessoas
Durante essas experiências visionárias mutáveis, os normalmente gratificantes.
pacientes são externamente fortemente inibidos; eles mal são A depressão é paralisante e sufocante para aqueles que estão
capazes de dizer uma palavra. Eles se sentem confusos e perplexos; ao seu alcance. Cinco anos antes de se matar, Sylvia Plath (1982,
eles não conseguem organizar seus pensamentos, não p. 240) escreveu sobre isso em seu diário: “Eu estive e estou
sabem mais absolutamente nada, dão respostas contraditórias, lutando contra a depressão. Agora estou inundado de desespero,
incompreensíveis e desconexas, entrelaçam palavras que quase histeria, como se estivesse sufocando. Como se uma
ouviram em seus desapegos, grande coruja musculosa estivesse sentada em meu peito, suas garras
apertando e constringindo meu coração.” O escritor britânico Alan com a luz solar da primavera e a fragrância das flores. . . me
Garner (1997, pp. 208–209) retratou o amortecimento e o horror deixe frenético. Em toda parte, esse desejo desconcertante
do início de seu colapso maníaco-depressivo: de vida, fecundidade, criação - e apenas eu, embora como a
grama mais humilde dos campos, uma das criaturas de Deus,
não posso participar desse festival de ressurreição, pelo
A próxima coisa de que me lembro é que estava na cozinha, a
menos não como um espectador com dor e dor. inveja.
cozinha ensolarada, olhando para um vale verde com riacho
e árvores; e a luz estava se apagando. Eu podia ver, mas como A sensação de perda de energia é de importância singular na
se através de um filtro escuro. E meu plexo solar estava compreensão da experiência subjetiva da depressão.
dormente. O fluxo e refluxo da força ou vitalidade da vida e sua dolorosa
Alguma engenhoca, um pedaço de lixo mecânico deixado ausência na depressão foram descritos por F. Scott Fitzgerald em
por uma das crianças, me disse para pegá-lo. Era cilíndrico e The Crack-Up (1956, p. 74; publicado pela primeira vez em
pontiagudo e tinha uma pequena manivela. Eu virei a 1936), um relato angustiante de seus colapsos nervosos:
maçaneta. Era o interior de uma caixa de música barata e
[De todas as forças naturais, a vitalidade é a incomunicável.
tilintou suas poucas notas sem parar, e eu não conseguia parar.
Nos dias em que o suco entrava como um artigo sem imposto,
A cada volta, a luz diminuía e os sentimentos em meu plexo
tentava-se distribuí-lo - mas sempre sem sucesso; para
solar se espalhavam pelo meu corpo.
misturar ainda mais as metáforas, a vitalidade nunca “pega”.
Quando chegou à minha cabeça, comecei a chorar de terror
Você tem ou não tem, como saúde, olhos castanhos, honra ou
com o meu vazio e com o vazio do mundo.
voz de barítono. “Vós sois o sal da terra. Mas, se o sal for insípido,
Uma cena de “Alexander Nevsky” de Eisenstein
com que se há de salgar?” — Mateus 5:1315
inundou meu cérebro: a terrível passagem em que Nevsky engana
os Cavaleiros Teutônicos no lago congelado, e o gelo se quebra,
e sua armadura sem rosto os leva para baixo.
Cognição e Percepção As
As capas flutuam na água antes de serem puxadas para baixo,
e as mãos agarram os blocos de gelo, que viram e prendem os mudanças cognitivas durante a depressão podem ser sutis ou
cavaleiros. profundas e muitas vezes são uma combinação de ambos.
Todo aquele desamparo, frio e horror me compreendiam. EU Pacientes deprimidos freqüentemente reclamam que seu processo
estava sozinha em casa, e durante toda a tarde fiz o tilintar do de pensamento ficou mais lento. Eles são confusos e ruminativos,
brinquedo quebrado, que veio o som do gelo. Meu corpo estava não conseguem se concentrar e se sentem inadequados e inúteis.
tão pesado quanto a armadura e as capas encharcadas enquanto John Custance (1952, p. 62) escreveu:
eu deslizava sob o gelo.
Parece que estou em perpétua neblina e escuridão. Não
Quando a família chegou em casa, eu estava deitada
consigo fazer minha mente funcionar; em vez de associações
na mesa da cozinha, em posição fetal, sem me mover ou
“se encaixando” tudo é uma confusão inextricável; em vez de
falar, até que fui dormir à meia-noite. O sono era uma
parecer apreender um todo, parece permanecer ligado à
consciência sem repouso....
consciência real do momento. Todo o mundo do meu
Eu era incapaz de emoção, exceto a de ser incapaz de
pensamento está irremediavelmente dividido em
emoção. Eu não tinha valor. Eu envenenei o planeta.
incompreensíveis compartimentos estanques. Eu não poderia me
O relato do compositor Hugo Wolf sobre sua depressão (citado sentir mais ignorante, indeciso ou ineficiente. É terrivelmente
em Walker, 1968, p. 322) enfocou, como muitas descrições difícil me concentrar, e escrever é dor e tristeza para mim.
escritas por indivíduos deprimidos ou ex-deprimidos, no doloroso Medos irracionais, que podem variar de medo e pânico a
contraste entre a experiência subjetiva de uma realidade árida e obsessão e ilusão, são comuns na depressão.
estéril e uma percepção de o mundo externo como um mundo Fitzgerald (1956, p. 75) resumiu a experiência como “a noite
inalcançável, visível, mas não habitável, de luz, calor e criação: escura da alma”:
Agora, a cura padrão para quem está afundado é considerar
O que sofro com essa ociosidade contínua não consigo aqueles em destituição real ou sofrimento físico - esta é uma
descrever. Eu gostaria muito de me enforcar no galho mais bem-aventurança para a melancolia em geral e um conselho
próximo das cerejeiras que estão agora em plena floração. Esta diurno bastante salutar para todos. Mas às três horas da manhã,
fonte maravilhosa com sua vida e movimento secretos me um pacote esquecido tem a mesma trágica importância que
perturba indescritivelmente. Esses céus azuis eternos, durando uma sentença de morte, e a cura não funciona – e numa
semanas, esse brotar e brotar contínuos na natureza, essas verdadeira noite escura da alma são sempre três horas da
brisas persuasivas impregnadas manhã. , dia após dia.
Robert Schumann (citado em Niecks, 1925, p. 142) foi ainda mais sacos em minha mente. Tudo era um lembrete de que tudo terminava
explícito sobre seu terror: no cemitério. Minha memória sempre tomou a linha negra do
sistema subterrâneo da mente; os pensamentos iam de um momento
Eu era pouco mais que uma estátua, nem fria nem quente; à força do
atormentado do meu passado para o seguinte. Cada parada ao longo
trabalho forçado, a vida voltou gradualmente. Mas ainda sou tão tímido
do caminho era pior do que a anterior. . . .
e medroso que não consigo dormir sozinho. . . . Você acredita que não
tenho coragem de viajar sozinho para Zwickan por medo de que algo
Na época, nada parecia estar funcionando, apesar do excelente
possa me acontecer? Violentos jatos de sangue, medo indescritível, falta
atendimento médico, e eu simplesmente queria morrer e acabar com
de ar, inconsciência momentânea, alternam-se rapidamente.
isso. Resolvi me matar. Eu estava friamente determinado a
não dar nenhuma indicação de meus planos ou do meu estado de
espírito; Eu tive sucesso.
A preocupação com o pecado e as supostas transgressões
religiosas não são incomuns na depressão grave, e muitos pacientes
profundamente deprimidos simpatizariam com o “forte senso da ira Atividade e comportamento
de Deus e um profundo desespero de escapar dela” de Cowper. Embora o isolamento social, retardo psicomotor ou agitação e outras
William James escreveu definitivamente sobre essa preocupação, alterações comportamentais acompanhem a depressão, as alterações
bem como sobre os êxtases religiosos, em The Vari eties of Religious nos padrões de sono estão entre os sintomas mais difundidos,
Experience (1902). quantificáveis e patognomônicos. Eles também são altamente
Finalmente, como observado acima, os pensamentos de suicídio angustiantes para os pacientes. (A pesquisa sobre distúrbios do
geralmente acompanham o desespero, a apatia, a culpa e os sono é discutida em detalhes no Capítulo 16.) Sylvia Plath -
sentimentos de inadequação associados à depressão. Uma extensa provavelmente bipolar, certamente hospitalizada e tratada para
discussão sobre pensamentos e comportamentos suicidas é depressão grave - descreveu sua experiência assim em seu romance
apresentada no Capítulo 8; aqui apresentamos a descrição de uma autobiográfico The Bell Jar (1971, pp. 142-143). :
mulher da depressão que levou a uma tentativa de suicídio quase
Faz três semanas que não lavo o cabelo....
letal (Jamison, 1995; pp. 110–111, 113):
Eu não tinha dormido por sete noites.
Uma mania floridamente psicótica foi seguida, inevitavelmente, por uma Minha mãe me disse que devo ter dormido, era impossível não
longa e dilacerante depressão negra e suicida; durou mais de um ano dormir durante todo esse tempo, mas se dormi foi com os olhos bem
e meio. Desde o momento em que acordava de manhã até a hora abertos, pois havia seguido o curso verde e luminoso do ponteiro
de ir para a cama à noite, sentia-me insuportavelmente infeliz e dos segundos e o ponteiro dos minutos e
aparentemente incapaz de qualquer tipo de alegria ou entusiasmo. o ponteiro das horas do relógio de cabeceira através de seus círculos
Tudo — cada pensamento, palavra, movimento — era um esforço. e semicírculos, todas as noites durante sete noites, sem perder um
Tudo o que antes brilhava agora era plano. Eu parecia a mim mesmo segundo, ou um minuto, ou uma hora.
ser monótono, enfadonho, inadequado, de cérebro grosso, apagado, A razão pela qual não lavei minhas roupas ou meu cabelo foi
indiferente, de pele fria, sem sangue e pardal monótono. Eu duvidava, porque parecia tão bobo.
completamente, da minha capacidade de fazer qualquer coisa bem. Eu vi os dias do ano se estendendo como uma série
Parecia que minha mente havia desacelerado e queimado a ponto de de caixas brancas e brilhantes, e separar uma caixa da outra era
ser praticamente inútil. A miserável, complicada e pateticamente confusa o sono, como uma sombra preta. Só para mim, a longa perspectiva
massa de cinza funcionou apenas o suficiente para me atormentar com de sombras que separavam uma caixa da outra havia subitamente se
uma triste ladainha de minhas inadequações e deficiências de caráter, arrebentado, e eu podia ver dia após dia brilhando à minha frente como
e para me insultar com o total, o desespero, a desesperança de tudo uma avenida branca, larga e infinitamente desolada.
isso. Qual é o sentido de continuar assim? Eu me perguntaria. Outros
me diziam: “É apenas temporário, vai passar, você vai superar”, mas é Parecia bobagem lavar um dia quando só teria que lavar de
claro que não tinham ideia de como eu me sentia, embora tivessem novo no dia seguinte.
certeza de que sim. Repetidas vezes eu dizia a mim mesmo: Se não Isso me deixou cansado só de pensar nisso.
consigo sentir, se não consigo me mover, se não consigo pensar e não Eu queria fazer tudo de uma vez por todas e acabar com isso.
consigo me importar, então que sentido concebível há em viver?
Da mesma forma, para Scott Fitzgerald (1956, pp. 72-73; publicado

pela primeira vez em 1936), dormir e odiar enfrentar a noite tornaram-
se fontes de terror:
A morbidez da minha mente era surpreendente: a morte e seus
parentes eram companheiros constantes. Eu vi a morte em todos os [Cada] ato da vida, desde a escovação de dentes matinal até o
lugares, e vi lençóis sinuosos e marcas de dedo do pé e corpo amigo no jantar, tornou-se um esforço. . . odiando a noite
quando eu não conseguia dormir e odiava o dia porque já Com poucas exceções, os pacientes também relataram capacidade
era noite. Eu dormia do lado do coração agora porque cognitiva substancialmente prejudicada: 91 por cento relataram falta
sabia que quanto mais cedo eu pudesse cansar isso, mesmo de concentração, clareza de pensamento diminuída e/ou velocidade
que um pouco, mais cedo viria aquela hora abençoada de pensamento diminuída. Metade reclamou de memória fraca.
de pesadelo que, como uma catarse, me permitiria enfrentar Pensamentos suicidas eram comuns (82 por cento), um número que
melhor o novo dia. concorda com a taxa (83 por cento) encontrada em um estudo
posterior de adolescentes deprimidos bipolares (Carlson e Strober,
Estudos clínicos 1979).
Tem havido muito menos estudos quantitativos das características Freqüências de transtorno de pensamento em indivíduos maníacos,
clínicas da depressão bipolar do que no caso da mania ou da deprimidos e normais (conforme medido pela Escala de Avaliação do
depressão não bipolar. Na verdade, a literatura substancial sobre Pensamento, Linguagem e Comunicação) foram analisadas em três
depressão raramente diferencia depressão bipolar de depressão estudos iniciais (Ianzito et al., 1974; Andreasen 1979a, 1984). Os
unipolar,16 e até recentemente, a depressão bipolar era geralmente pacientes maníacos eram mais propensos do que os pacientes
excluída do estudo e da discussão. depressivos a apresentar fala sob pressão, distração, descarrilamento,
Para complicar ainda mais as coisas, a depressão bipolar tem sido ilogicidade, perda de objetivo, perseverança e uma classificação
frequentemente diagnosticada erroneamente como depressão unipolar, global mais alta de transtorno de pensamento.
ou não é discutida no contexto de suas formas frequentemente mistas. Pacientes deprimidos, por outro lado, eram mais propensos do que
Para nossa descrição clínica baseada em dados da depressão bipolar, pacientes maníacos a demonstrar pobreza de fala. Não houve
contamos principalmente com a monografia inicial de Winokur e diferenças entre pacientes maníacos e deprimidos nas classificações
colegas (1969), a série de estudos ambulatoriais de Benazzi,17 e o de pobreza de conteúdo da fala, tangencialidade, ruído metálico,
trabalho de vários outros pesquisadores (Perugi et al., 1998a ; neologismos, aproximações de palavras, circunstancialidade, ecolalia,
Koukopoulos e Koukopoulos, 1999; Mitchell et al., 2001). Comparações bloqueio ou fala afetada. Quando comparados com indivíduos
específicas de depressão bipolar e unipolar são apresentadas no normais, os pacientes deprimidos apresentaram maior pobreza de
Capítulo 1.18 Nesta seção, apresentamos as descobertas de estudos conteúdo da fala, bem como maior tangencialidade, circunstancialidade
baseados em dados com relação à apresentação de sintomas na e autorreferência. Indivíduos normais eram mais propensos do que
depressão bipolar, características psicóticas, estados mistos pacientes deprimidos a exibir descarrilamento. Andreasen (1979a,b,
depressivos e diferenças bipolar-unipolar na sintomatologia depressiva. 1984) encontrou menos evidências de transtorno do pensamento em
seus pacientes deprimidos do que em pacientes esquizofrênicos,
talvez refletindo diferenças verdadeiras ou diferenças na gravidade da
Humor doença, técnicas de avaliação e critérios diagnósticos (diferenças
Winokur e colegas (1969) estudaram a sintomatologia e o curso bipolar-unipolares não foram especificadas). .
clínico de 21 pacientes deprimidos bipolares tratados (5 homens e 16
mulheres, com um total combinado de 33 episódios depressivos Delírios e alucinações freqüentemente ocorrem na depressão
separados). Eles descreveram o início da depressão como abrupto em bipolar grave, mas são menos frequentes do que a sintomatologia
5 episódios (15 por cento) e gradual em 28 (85 por cento). Observou- psicótica na mania. Os delírios depressivos tendem a se concentrar
se que o humor era melancólico ou choroso em praticamente todos em ideias fixas de culpa e pecaminosidade, pobreza, preocupações
os pacientes (100 e 94 por cento, respectivamente), com hipocondríacas e somáticas e sentimentos de perseguição.19
aproximadamente metade (52 por cento) exibindo desesperança. Conforme mostrado na Tabela 2-8 (apresentada anteriormente), os
Três quartos dos pacientes bipolares deprimidos foram descritos como delírios estavam presentes em 12 a 66 por cento dos depressivos
irritáveis, uma porcentagem quase tão alta (85) quanto a encontrada bipolares episódios versus 44 a 96 por cento dos episódios maníacos.
pelos mesmos autores em pacientes maníacos (ver Tabela 2-1). A As alucinações, menos comuns na mania e na depressão, foram
irritabilidade, que é generalizada durante a depressão bipolar relativamente mais frequentes nos episódios maníacos. Vários
(Deckersbach et al., 2004; Benazzi e Akiskal, 2005), é considerada investigadores encontraram uma constância na presença ou ausência
mais extensivamente posteriormente nesta seção, bem como na de sintomas psicóticos em episódios depressivos maiores,20 embora
discussão subsequente de estados depressivos mistos. a generalização da depressão unipolar para bipolar não tenha sido
demonstrada. Charney e Nelson (1981) descobriram que 95% de seus
pacientes delirantes, mas apenas 8% de seus pacientes não delirantes,
Cognição e percepção Winokur
haviam experimentado episódios delirantes anteriores. Entre os
e colegas (1969) encontraram mudanças cognitivas e perceptivas pacientes cuja admissão inicial foi psicótica, 89% de todos os
generalizadas durante a depressão bipolar. episódios anteriores também foram psicóticos. Helms e Smith (1983)
Pensamentos autodepreciativos e autoacusadores estiveram relataram que 92 por cento de seus psicóticos
presentes em quase todos os pacientes (97 e 91 por cento, respectivamente).
pacientes depressivos com doença recorrente experimentaram ESTADOS MISTOS

outra internação por depressão psicótica, enquanto Ly kouras e
Os estados mistos, nos quais os sintomas de depressão e mania
colegas (1985) descobriram que 92% de seus pacientes depressivos
se combinam, representam um aspecto complexo e muitas vezes
delirantes haviam experimentado episódios anteriores com ideação
confuso da apresentação clínica da doença bipolar. Eles podem
delirante, em comparação com 36% de seus pacientes depressivos
ser concebidos como estados de transição de uma fase da doença
não psicóticos. Nelson e colegas (1984, p. 298) observaram:
para outra ou como estados clínicos independentes que combinam
várias combinações de componentes de humor, pensamento e
Parece que a presença de delírios durante um episódio atividade. Em grande medida, os estados mistos são ainda mais
inicial de depressão pode ser não apenas um indicador da vulneráveis às inadequações dos sistemas diagnósticos modernos
gravidade desse episódio, mas adicionalmente um traço do que outros tipos ou estágios de doença afetiva. De fato, critérios
estável distinto que seria expresso no indivíduo diagnósticos sistemáticos, impressionantemente padronizados para
biologicamente vulnerável durante os episódios a maioria dos outros tipos e fases de transtornos afetivos, são
anteriores e subsequentes. menos validados para estados mistos. O diagnóstico diferencial —
especialmente entre estados mistos, depressões agitadas e
Aronson e colegas (1988), estudando pacientes depressivos
patologias limítrofes — pode ser um problema clínico difícil (ver
delirantes bipolares e unipolares, também encontraram uma
Capítulo 3).
consistência de expressão psicótica entre os episódios, bem como
Os estados mistos são amplamente definidos como a presença
uma associação com uma taxa acentuada de recaída.
simultânea de sintomas depressivos e maníacos. No entanto,
Eles observaram que o psicoticismo pode ser uma variável
sabemos, por exemplo, como observado anteriormente, que a
independente que pode se apresentar na depressão bipolar ou não
mania frequentemente é acompanhada por depressão moderada a
bipolar. A questão de saber se o psicoticismo é até certo ponto
grave. A depressão durante a mania deve ser conceituada como
independente da polaridade e do diagnóstico (por exemplo,
um estado misto, uma mania típica, uma mania atípica ou uma
esquizofrenia e doença bipolar) é discutida no Capítulo 13, assim
forma grave (relacionada ao estágio) de mania? Um episódio
como os estudos da história familiar da depressão delirante bipolar
depressivo misto deve ser definido pela presença de quatro
e unipolar; revisões adicionais de correlatos clínicos de depressão
sintomas maníacos ou apenas dois? Os critérios diagnósticos do
delirante unipolar são apresentadas em outro lugar.21 Uma análise
DSM-IV são proibitivamente rígidos, como pensa a maioria dos
recente em larga escala (N = 4.274) de três estudos familiares
pesquisadores? (De acordo com o DSM-IV, um diagnóstico de
descobriu que o diagnóstico de bipolar-I era muito mais preditivo
estados mistos requer que todos os critérios, exceto a duração,
de sintomas psicóticos durante a depressão do que o diagnóstico
tanto para um episódio maníaco quanto para um episódio depressivo
de depressão maior recorrente (odds ratio [OR] = 5,13) (Goes et al.,
sejam atendidos “quase todos os dias” durante pelo menos um
no prelo).
período de 1 semana, e que o os sintomas sejam graves o suficiente
para causar “prejuízo acentuado” ou necessitar de hospitalização,
Pacientes bipolares que sofrem depressões psicóticas tendem
a ter um curso mais grave e mais crônico do que aqueles que não ou que haja características psicóticas.) Até que definições e critérios
mais sistemáticos e discriminadores sejam desenvolvidos, o
sofrem. Eles também têm menos características atípicas e menos
pragmatismo da questão clínica ou de pesquisa imediata determinará as respo
comorbidade do Eixo I (Benazzi, 1999c).
Os estados mistos são importantes por razões teóricas e clínicas.
Atividade, comportamento e sintomas somáticos durante a
(Suas implicações para a fisiopatologia são discutidas no Capítulo
depressão bipolar, conforme observado por Winokur e colegas
17 e para o tratamento nos Capítulos 18 e 19.) Apesar das
(1969), estão resumidos na Tabela 2–12; números de comparação
dificuldades diagnósticas observadas acima, sua existência é
de Carl son e Strober (1979) e Casper e colegas (1985) também
reconhecida há séculos. Um médico do século XVII (Brouchier,
são fornecidos. As dificuldades de sono são pronunciadas e
1679; citado em Dewhurst, 1962, p. 122) descreveu as qualidades
generalizadas. Fadiga e retardo psicomotor são observados em
alternadas e combinadas de mania e melancolia em uma de suas
aproximadamente três quartos dos pacientes com depressão
pacientes, Lady Grenville. Caracterizando a doença como “o delírio
bipolar; perda de apetite e desejo sexual também são comuns.
anual de seu navio Lady”, ele escreveu ao marido:
As mulheres são mais propensas do que os homens a relatar
alterações de peso e apetite durante os períodos de depressão
bipolar (Benazzi, 1999; Kawa et al., 2005). A maioria dos pacientes Pois há sintomas gêmeos, que são seus companheiros
tem queixas tão amáticas, e a maioria relata uma variação diurna constantes, Mania e Melancolia, e eles se sucedem em
do humor (a maioria sente-se pior pela manhã e melhor à noite). um ato duplo e alternado; ou tomar o lugar um do
outro como a fumaça e a chama de um incêndio; para que o
Tabela 2–12. Atividade, comportamento e sintomas somáticos na depressão bipolar
PORCENTAGEM DE PACIENTES
Categoria de sintomas Winokur et al., 1969a Carlson e Strober, 1979 Casper e outros, 1985
Distúrbio do sono
Insônia 100
Distúrbio global do sono 85
Dificuldade em adormecer 58
Despertar de madrugada 27 77
Hipersonia 23
Atividade
Fadiga 76
Retardo psicomotor 76 83
Retraimento social 100
Peso e Apetite
Perda de apetite 97 50 45
Aumento do apetite 23
Perda de peso 26
Libido
Perda de interesse sexual 73 77
Queixas somáticas 67
Variação diurna de humor 64 72
a 100 episódios, 61 pacientes.
nobre paciente é primeiro melancólica, enquanto seus espíritos então eles não conseguem se concentrar, e esse estado às vezes
animais são incapazes de se desvencilhar da densa nuvem de termina em agitação maníaca”. Kraepelin (1921, pp. 4, 191–192)
fumaça que os cerca; e então maníaco, quando os átomos salinos e descreveu os estados mistos e suas semelhanças e diferenças
sulfurosos do sangue são agitados e soltos pelo calor imoderado com os estados maníacos e depressivos da seguinte forma:
de seus arredores.
Observamos também “formas mistas” clínicas nas quais os
fenômenos de mania e melancolia se combinam com
Heinroth (1818) delineou, em detalhes, estados mistos de uns aos outros, de modo que surgem estados que, de fato, são
exaltação e depressão (ver Marneros, 2001). Mais tarde, em meados compostos dos mesmos sintomas mórbidos que estes, mas não
do século XIX, Falret (citado em Sedler, 1983) notou a forte podem, sem coerção, ser classificados nem com um nem com outro.
qualidade depressiva freqüentemente observada antes, durante e o outro. . . . Os estados mistos frequentemente ficam fora dos limites
após episódios maníacos, bem como melancolie anxieuse . O dos estados ordinários de uma maneira muito visível....
último estado, escreveu ele, é “caracterizado por andar de um lado Nosso agrupamento habitual em ataques maníacos e
para o outro e agitação interna, o que incapacita esses pacientes. melancólicos não se ajusta aos fatos, mas requer
alargamento, se for para reproduzir a natureza. Ao mesmo tempo, girando, movimentos de contração, estalando com a mandíbula,
verificou-se que essa ampliação não se dirigia à introdução de soprando, latindo, rosnando. Se alguém quiser, pode-se falar
novos sintomas mórbidos, mas apenas à combinação diferente aqui de uma mania “depressiva” ou “ansiosa”.
de sintomas mórbidos há muito conhecidos. Além disso, foi Depressão Excited - Se no estado descrito o vôo
visto que os estados mistos, mesmo quando apareciam não como de ideias é substituída pela inibição do pensamento, surge o
interpolações, mas como em ataques dependentes, se quadro de depressão excitada. Trata-se aqui de pacientes que
comportavam em relação ao seu curso e saída de maneira apresentam, por um lado, extraordinária pobreza de
bastante semelhante às formas usuais e, finalmente, que eles pensamento, mas, por outro, grande inquietação. Eles são
poderiam, no mesmo curso mórbido, simplesmente substituem comunicativos, precisam do médico, têm um grande estoque
os outros ataques, especialmente após uma duração um tanto de palavras, mas são extraordinariamente monótonos em suas
longa da doença. expressões. Às perguntas, eles dão respostas curtas ao ponto,
e imediatamente retornam às suas queixas novamente, que
Kraepelin conceituou os estados mistos como fenômenos
são trazidas à tona em infinita repetição, principalmente nas
principalmente de transição, mas reconheceu sua existência
mesmas frases. Sobre sua posição em geral, eles são claros;
como ataques individuais que ocorrem frequentemente em
eles percebem razoavelmente bem, entendem o que
estágios posteriores da doença, geralmente associados a
acontece, além da interpretação delirante.
resultados ruins. A Tabela 2-13 resume a classificação e a
No entanto, eles se preocupam pouco com seus arredores, eles
descrição de Kraepelin dos estados mistos, que ele conceituou
estão ocupados apenas consigo mesmos.
como diferentes combinações dos sintomas maníacos e
O humor é ansioso, desanimado, lacrimoso, irritável,
depressivos de humor, atividade e pensamento. Abaixo está a
ocasionalmente misturado com uma certa auto-ironia. Às vezes,
descrição de Kraepelin (1921, pp. 103–104) de dois dos tipos
ouvem-se comentários espirituosos ou mal-humorados dos pacientes.
mais importantes desses estados mistos, mania depressiva ou ansiosa e depressão excitada:
Os delírios estão frequentemente presentes, mas geralmente
Mania Depressiva ou Ansiosa — Se no quadro a depressão são mais escassos e menos extraordinariamente
toma o lugar do humor alegre, surge um estado mórbido, desenvolvidos do que na forma que acabamos de descrever. A
composto de fuga de ideias, excitação e ansiedade. Os excitação dos pacientes também não costuma ser tão
pacientes são distraídos, distraídos, se metem no que se passa à tempestuosa ou multiforme. Eles correm para lá e para cá, para
sua volta, se ocupam de tudo, apanham as palavras e continuam cima e para baixo, torcem as mãos, puxam as coisas, falam alto
tecendo as ideias por elas suscitadas; eles não adquirem uma bem na frente deles, emitem gritos ritmados e atormentam a si
imagem clara de sua posição, porque são incapazes de observação mesmos e ao seu redor, muitas vezes ao máximo, com
sistemática, e sua atenção é atraída por cada nova impressão. lamentos contínuos e monótonos.
Eles reclamam que devem pensar muito, seus pensamentos
Jaspers, embora notasse ambigüidade ocasional na nosologia
vêm de si mesmos, eles têm uma grande necessidade de
de estados mistos de Krae Pelin, reconheceu sua utilidade
comunicar seus pensamentos, mas facilmente perdem o fio,
clínica. As muitas combinações possíveis de componentes –
podem ser tirados da conexão por cada pergunta interpolada,
euforia, fuga de ideias e pressão de movimento, por um lado, e
de repente se interrompem e passar para outras linhas de
tristeza e retardo do pensamento e do movimento, por outro –
pensamento.
tornaram possível uma melhor compreensão da ampla variedade
de estados afetivos vistos em prática clínica. Assim, Jaspers
Muitos pacientes demonstram uma verdadeira paixão pela escrita,
(1997, p. 598; publicado pela primeira vez em 1913) descreveu
e rabiscam folhas e folhas de papel com efusões desordenadas.
uma melancolia mista, que ele sugeriu que poderia ser
Ao mesmo tempo, geralmente estão presentes idéias de pecado
caracterizada como uma “mania querulante” ou “depressão
e perseguição, frequentemente também delírios hipocondríacos,
irritante” em alguns, e como uma “melancolia lamentosa” em alguns. outros
como os descrevemos anteriormente.
O humor é ansiosamente desesperador; dá-se vazão em Nesse estado, as ideias depressivas supervalorizadas ou
grande inquietação, que em parte assume a forma de compulsivas tornam-se delirantes. Eles são fantasticamente
movimentos de expressão e atividade prática, mas em parte elaborados (os pacientes são a causa de todos os infortúnios
também se transforma em uma pressão de atividade totalmente do mundo; eles são considerados decapitados pelo diabo, etc.).
sem sentido. Os doentes correm, escondem-se, forçam a saída, As idéias são acreditadas mesmo que o paciente pareça
fazem movimentos de defesa ou ataque; eles lamentam, relativamente sensato. Subjacentes às experiências, há uma série
gritam, guincham, torcem ou cruzam as mãos, batem uma na de sensações corporais (que logo levam a delírios
outra acima da cabeça, arrancam os cabelos, cruzam-se, hipocondríacos: os pacientes ficam cheios de excrementos até
deslizam ajoelhados no chão. Com estes estão associados o pescoço; a comida cai pelo corpo vazio até o fundo); então
rítmicos, esfregando, florescendo, arrebatando, há os mais graves
Tabela 2–13. Classificação de estados mistos de Kraepelin
I. Mania Depressiva ou Ansiosa II. Depressão Excitada ou Agitada III. Mania com Pobreza de Pensamento
Humor Ansiedade Ansiedade euforia
Ansiosamente desesperado. Ansioso, desanimado, lacrimoso, irritável, Alegre, satisfeito, desenfreado; de alguma forma
auto-ironia ocasional. irritado, repelente, ou depois dando uma gargalhada
alegre.
Atividade Hiperatividade Hiperatividade Hiperatividade
Grande inquietação; pressão de atividade Eles correm para lá e para cá, torcem as mãos, arrancam as A empolgação geralmente se limita a fazer caretas,
totalmente sem sentido. coisas; gritos rítmicos altos; lamento monótono. dançando, jogando coisas, trocando de roupa; muitos se
comportam de maneira tão silenciosa e metódica que a
excitação superficial não aparece; incapaz de ocupação
regular, explosões de violência muito abruptas, de curta
duração e impulsivas.
Pensamento Vôo de Ideias Inibição do Pensamento Inibição do Pensamento
Distraído, distraído; incapaz de observação Delírios estão frequentemente presentes; extraordinário Perceba lenta e imprecisamente; não pode chamar
sistemática; verdadeira paixão por escrever pobreza de pensamento; extraordinariamente monótono nas as coisas imediatamente à mente. A conversa
com efusões desordenadas; os pensamentos falas; perceber bem, entender o que se passa, além da deles é monótona, muitas vezes dando a impressão de
vêm de si mesmos. interpretação delirante. mente fraca; estado está sujeito a grandes flutuações.
Resumo
Humor Depressivo Depressivo Maníaco
Atividade Maníaco Maníaco Maníaco
Pensamento Maníaco Depressivo Depressivo

(contínuo)
Tabela 2–13. Classificação de Estados Mistos de Kraepelin (continuação)
4. estupor maníaco V. Depressão com fuga de ideias VI. Mania Inibida
Humor euforia Depressão euforia
Alegre; sorriso sem causa reconhecível; Desanimado e sem esperança; ansiedade; triste e mal-humorado. Mais exultante, ocasionalmente irritável,
solidário, erótico. distraído, inclinado a piadas.
Atividade Retardo Motor Grosso Retardo Motor Retardo Motor
Geralmente inacessível; deite-se quieto na cama; Eles leem muito, mostram interesse e têm Em comportamentos externos, visivelmente quietos; isto
enfeitar-se, sem sinal de inquietação ou compreensão de seus arredores, embora quase mudos e parece, no entanto, como se existisse uma grande tensão
excitação. Não rígidos em toda a sua conduta. interna, pois os pacientes podem repentinamente se
raramente a catalepsia pode ser tornar muito violentos.
demonstrada. Inesperadamente,
pronunciem abusos altos e violentos, joguem
a comida, de repente tirem as roupas e

imediatamente afundem na inacessibilidade.
Pensamento Inibição do Pensamento Vôo de Ideias Vôo de Idéias Eles
Delírios ocasionalmente isolados de Incitado por delírios; ocasionalmente pacientes que facilmente caem em conversas tagarelas com fuga de idéias
mudança de conteúdo encontra expressão; não podem se expressar em fala são capazes de e numerosas associações estrondosas.
na maioria das vezes, eles se mostram escrever; muitas vezes inconstante, cheio de idéias de
bastante sensatos e bem orientados. pecado e medos delirantes; amontoar frases sinônimas,
pular para pensamentos laterais, mostrar fuga de
ideias, reconhecíveis apenas em escritos.
Resumo
Humor Maníaco Depressivo Maníaco
Atividade Depressivo Depressivo Depressivo

Pensamento Depressivo Maníaco Maníaco
Fonte: Kraepelin, 1921. Reproduzido com permissão.

formas de despersonalização e desrealização: o mundo não existe Existem mais reações mistas desta doença do que
mais, eles mesmos não existem mais, mas ainda assim, como geralmente realizado. Pode-se realmente afirmar que, até certo
parecem existir, terão que viver para sempre (delírios niilistas); ponto, todas as reações maníaco-depressivas são tipos “mistos”, em
finalmente, há uma ansiedade extrema: os pacientes buscam alívio que a sintomatologia é tudo menos estática.
para isso mantendo-se constantemente em movimento e cedendo a O tipo misto de psicose maníaco-depressiva resume todo o
uma pressão monótona de falar que quase se torna verborrágico: processo ciclotímico, na medida em que contém os sintomas
'Deus, Deus, o que virá disso, tudo, tudo se foi, tudo se foi, tudo se característicos das várias fases. Quer se trate de uma reação
foi, o que acontecerá com isso?' etc. Mesmo quando a ansiedade sustentada ou represente uma fase de metamorfose entre as
e a melancolia diminuíram, os padrões de movimento, a expressão formas principais, o tipo misto enfatiza as semelhanças subjacentes
facial e a pressão da fala parecem manter um estado ossificado entre o depressivo e o hipomaníaco, o fato de que as reações maníacas
até - muitas vezes depois de um tempo considerável - a fase e depressivas podem ser sobrepostas e que o mesmo indivíduo
finalmente diminui e a recuperação possui as potencialidades para qualquer uma das formas. . . . O
maníaco depressivo é um processo dinâmico e em constante
começa. mudança que, por vezes, pode manifestar sintomas de ambas
as fases simultaneamente. É na forma mista que o observador
O estupor maníaco, de acordo com o aluno e colega
percebe graficamente a homogeneidade de todo o processo.
de Kraepelin, Weygandt (1899, traduzido para o inglês na
Harvard Review, 2002, p. 276), é o mais importante dos
estados mistos:
Experiências subjetivas de pacientes
O estupor maníaco como uma fase da insanidade maníaco- A extrema angústia mental frequentemente experimentada
depressiva é caracterizado por inibição psicomotora e humor maníaco durante estados mistos, incluindo os pensamentos e
elevado, com inibição do pensamento (que geralmente ocorre em sentimentos aterrorizantes associados a pensamentos
um estado depressivo) em vez de fuga de ideias. acelerados, delírios e alucinações auditivas, foi descrita por
Esta condição pode ocorrer transitoriamente durante um episódio um paciente bipolar cujo estado misto foi experimentado no
maníaco ou depressivo, particularmente durante a mudança da fase auge de um episódio maníaco que , antes desse ponto,
maníaca para a depressiva, quando já ocorreu uma mudança na estava puramente eufórico (assim como inúmeras
atividade psicomotora, mas não no afeto.... hipomanias). Apesar da preponderância forte e prolongada
A condição psicopatológica é geralmente caracterizada por da mania eufórica clássica em cada um de seus episódios, a
manifestações psicomotoras (especificamente estupor) como transição ocasional para um estado misto era uma
característica proeminente: alguns pacientes ficam [na cama] característica potente de sua doença. A existência
mostrando uma inibição muito severa por um longo tempo. Seus simultânea de pensamento suicida e mania é claramente retratada nes
membros estão frios; eles recusam comida, e toda tentativa de
Eu me senti infinitamente pior, mais perigosamente deprimido,
alimentá-los é vã devido à sua oposição; por meses eles são mudos.
durante esse primeiro episódio maníaco do que quando estava em
Apenas a expressão facial, que não mostra nenhum traço de
meio às minhas piores depressões. Na verdade, a coisa mais terrível
depressão e muitas vezes mostra um leve sorriso, revela que um
que já senti em toda a minha vida — uma vida caracterizada por
caso não é típico de estupor circular [maníaco-depressivo] com
altos e baixos caóticos — foi a primeira vez que fiquei psicologicamente maníaco.
humor deprimido. Em outros casos, o bloqueio [psicomotor] é menos
Eu já havia ficado levemente maníaco muitas vezes antes, mas nunca
intenso: tais pacientes podem responder se forem questionados,
foram experiências assustadoras - extasiadas na melhor das
mas falam em voz baixa e hesitam antes de responder. Eles
hipóteses, confusas na pior. Eu havia aprendido a me acomodar muito
preferem não falar espontaneamente. Além disso, esses pacientes
bem a eles. Eu desenvolvi mecanismos de autocontrole para conter
querem ficar na cama o tempo todo e se recusam a trabalhar. Retardo
considerável em seus as gargalhadas singularmente inapropriadas e estabeleci limites
rígidos para minha irritabilidade. Evitei situações que poderiam
os movimentos podem ser observados imediatamente: a marcha
atrapalhar ou atrapalhar minha hipersensibilidade e aprendi a fingir
é pesada e pesada; eles hesitam em apertar as mãos; e sua escrita
que estava prestando atenção ou seguindo um ponto lógico quando
é claramente mais lenta. Em casos menos graves, o bloqueio
minha mente estava perseguindo coelhos em mil direções. Minha
[psicomotor] é ocasionalmente interrompido por um movimento rápido
vida profissional e profissional fluiu. Mas em nenhum lugar isso, ou
direcionado a um objetivo.
minha educação, ou meu intelecto, ou meu caráter, me preparou
Campbell (1953, pp. 144, 146), com sua ênfase para a insanidade.
característica e importante na natureza sempre flutuante
dos humores, reiterou a natureza mista da maioria dos Embora eu estivesse preparando isso há semanas e certamente
estados emocionais e físicos associados à doença bipolar: soubesse que algo estava seriamente errado, havia
um ponto definido quando eu sabia que estava louco. Meus Estou tão bilioso - que quase perco a cabeça - e tão nervoso que
pensamentos eram tão rápidos que eu não conseguia me lembrar choro à toa - pelo menos hoje desato a chorar sozinho sobre uma
do começo de uma frase no meio. Fragmentos de ideias, imagens, cisterna de peixes dourados - que não são animais patéticos. . . .
frases corriam em minha mente como os tigres de uma história Estive excitado - e agitado e
infantil. Finalmente, como aqueles tigres, eles se tornaram poças exausto mental e fisicamente durante todo este verão - até
derretidas sem sentido. Nada antes familiar para mim era familiar. Eu que às vezes realmente começo a pensar não apenas "que morrerei
queria desesperadamente diminuir a velocidade, mas não conseguia. no topo primeiro" - mas que o momento não é muito remoto - não
Nada ajudou - nem correr em um estacionamento por horas a fio ou tive nenhuma causa específica de tristeza – exceto os
nadar por quilômetros. Meu nível de energia não foi afetado acompanhamentos usuais de todas as paixões ilegais.
por nada que eu fizesse. O sexo tornou-se intenso demais para o
prazer, e durante ele eu sentia minha mente envolta por linhas
Em uma carta a um amigo (escrita em dezembro de 1793),
negras de luz que me assustavam. Minhas ilusões centravam-se na
o poeta escocês Robert Burns, que também sofria de uma
morte lenta e dolorosa de todas as plantas verdes do mundo —
melancolia vexaz ao longo de sua vida, forneceu uma descrição
videira por videira, caule por caule, folha por folha, elas morreram e
particularmente gráfica da terrível agitação que pode acompanhar
eu não pude fazer nada para salvá-las. Seus gritos eram cacofônicos.
a depressão ( The Cartas de Robert Burns, editor GR Roy, 1985):
Cada vez mais, todas as minhas imagens eram pretas e decadentes.
Em um ponto eu estava determinado que se minha mente - por Aqui estou sentado, totalmente novembro, uma maldita mistura de
que ganhava a vida e cuja estabilidade havia assumido por impaciência e melancolia; não o suficiente para me despertar a paixão;
tantos anos - não parasse de correr e voltasse a trabalhar nem do outro para me repousar em torpor; minha alma flutuando
normalmente, eu me mataria pulando de um prédio de doze e vibrando em torno de seu cortiço, como um Finch selvagem
andares próximo. Eu dei vinte e quatro horas. Mas, é claro, eu capturado em meio aos horrores do inverno recém-enfiado em
não tinha noção do tempo, e um milhão de outros pensamentos uma gaiola.
- magníficos e mórbidos - surgiram e passaram. Dias intermináveis
e aterrorizantes de drogas infinitamente aterrorizantes — torazina,
Estudos clínicos
lítio, valium e barbitúricos — finalmente fizeram efeito. Eu podia Até o momento, as melhores discussões históricas sobre estados
sentir minha mente sendo controlada, desacelerada e colocada em mistos são as de Weygandt (1899), Kraepelin (1921), Campbell
espera. (1953), Winokur e colegas (1969), Himmelhoch (1979) e
Mas demorou muito até que eu reconhecesse minha mente Koukopoulos (Koukopoulos et al., 1992; Koukopoulos e
novamente, e muito mais até que eu confiasse nela. Koukopoulos, 1999). Esses autores descreveram o curso
clínico, apresentação e correlatos de estados mistos, bem como
No século XIX, o compositor Hector Berlioz (1966, traduzido
hipóteses sobre sua etiologia e natureza (incluindo sua relação
por Cairn, 1970, pp. 226–228), descreveu seus episódios de
com a hipótese contínua de doença afetiva, kindling e ciclagem
“baço” ou depressão, um tipo do qual ele caracterizou como um
rápida e hipóteses de hereditariedade mista).
estado agitado e profundamente “maligno”. :
O ataque caiu sobre mim com uma força terrível. Sofri agonias e
As taxas relatadas de estados mistos variam em função dos
gemi no chão, estendendo braços abandonados, arrancando

critérios de inclusão - ou seja, se os critérios de diagnóstico são
convulsivamente punhados de grama e margaridas inocentes de

restritos ou amplos - e a natureza das escalas de classificação
olhos arregalados, lutando contra a esmagadora sensação de

empregadas,22 conforme refletido na ampla gama de taxas
ausência, contra um isolamento mortal.

relatadas pelos 18 estudos resumidos na Tabela 2–14. Uma
No entanto, tal ataque não deve ser comparado com o tor

média de 28% dos pacientes afetivamente doentes
turas que tenho conhecido desde então em medida cada vez

experimentaram estados mistos nesses estudos. Por qualquer
maior. O que posso dizer que dê uma idéia dessa doença

padrão, os estados mistos não são tão raros quanto costumavam
abomidável?... ser. (Kraepelin e Weygandt, é claro, estavam plenamente
Há . . . dois tipos de baço; um zombeteiro, ativo,

conscientes de quão comuns são os estados mistos. Em um
apaixonado, maligno; o outro taciturno e totalmente passivo, quando

estudo com 150 pacientes maníaco-depressivos na Clínica
o único desejo é o silêncio, a solidão e o esquecimento do sono.

Psiquiátrica de Heidelberg, 36 por cento foram diagnosticados
com uma forma de estados mistos: 15 por cento com estados
mistos sustentados episódios, 8 por cento com depressão
George Gordon, Lord Byron (em uma carta datada de agosto agitada, 7 por cento com estupor maníaco e 6 por cento com mania improd
de 1819) descreveu seu humor agitado e flutuante durante um As apresentações sintomáticas de estados mistos variam de
de seus muitos episódios depressivos mistos: um único sintoma de estado oposto encontrado no meio de um
Tabela 2–14. Taxas de estados maníacos avaliaram a relação entre depressão e mania em 20 pacientes
mistos em estudos representativos hospitalizados. Por meio de uma análise das avaliações e notas
comportamentais de enfermeiros e médicos, eles encontraram
Estudar Pacientes (N) %
uma associação positiva estatisticamente significativa entre mania
Winokur e outros, 1969 61 16 e depressão na maioria dos casos.
Pensamentos acelerados durante a depressão podem ser
Kotin e Goodwin, 1972 20 65 considerados outro tipo de estado misto, observado por clínicos
anteriores (Kraepelin, 1921; Lewis, 1934). Mais recentemente,
Himmelhoch et al., 1976 84 31
esse estado foi examinado por Ianzito e colegas (1974) e Braden
e Qualls (1979). O grupo de Ianzito encontrou uma taxa
Akiskal e Puzantian, 1979 60 25
relativamente baixa de pensamentos acelerados em seus 89
Nunn, 1979 112 36 pacientes deprimidos (5 por cento), mas eles usaram o Exame do
Estado Presente, que enfatiza a qualidade prazerosa e excitante,
Prien e outros, 1988 103 67 bem como a rapidez do pensamento. Braden e Qualls, por outro
lado, descobriram que de um terço a metade de seus pacientes
Secunda et al., 1988 18 44 internados deprimidos relataram pensamentos acelerados, com
uma variação diurna definida (piora à noite, maior gravidade na
Post e outros, 1989 48 46
hora de dormir). Eles chegaram à seguinte conclusão (pp. 17–18):
Dell'Osso et al., 1991 108 45
Em pacientes bipolares e ciclotímicos, os pensamentos acelerados

McElroy e outros, 1995 71 40
podem ocorrer em estados “altos” e “baixos”. O sintoma pode, portanto,
estar mais relacionado à patologia subjacente da doença afetiva do que
Perugi et al., 1997 261 >50a
às características de qualquer um deles.
"pólo."
Akiskal et al., 1998a 104 37
Outros autores (Akiskal e Mallya, 1987; Koukopoulos e

Cassidy e outros, 1998 237 14
Koukopoulos, 1999; Benazzi e Akiskal, 2001) favoreceram a
interpretação de que os pensamentos de corrida – especialmente
Dilsaver e outros, 1999 105 54
“lotados” – são indicativos de estados depressivos mistos e
327 13
invocaram um excesso significativo de transtornos familiares
Cassidy e outros, 2001
bipolares. a história como validação da natureza bipolar do fenômeno.
Sato e outros, 2002 576 10 A apresentação sintomática de estados mistos graves tem sido
caracterizada em uma variedade de estudos como humor disfórico
Gonzalez-Pinto et al., 2003 103 24 alternando com humor elevado, pensamentos acelerados,
grandiosidade, ideação suicida, delírios persecutórios, alucinações
Krüger et al., 2003 99 39
auditivas, insônia grave, agitação psicomotora e hipersexualidade
(Cassidy et. al., 1998; Perugi et al., 2001a; Brieger et al., 2003).
Nº total de pacientes 2.497
Kotin e Goodwin (1972, p. 60) resumiram suas impressões clínicas
de estados mistos da seguinte forma:
média ponderada 28b
a Devido aos métodos de amostragem, o uso de critérios enriquecidos de

Conceitos europeus de estados mistos (Berner et al., 1992) e vários A mania foi, no entanto, claramente identificável pela pressão da fala,
limiares para diagnosticar estados mistos além das rígidas diretrizes aumento da atividade motora, raiva, intromissão, grandiosidade e
do DSM-IV, a taxa de estados mistos neste estudo não pode ser dada
instabilidade do humor. A depressão durante a mania foi
como um único número redondo. Se excluído, a média ponderada
torna-se 26%. bAssumindo o mínimo de 50% para Perugi et al. frequentemente evidenciada por sentimentos expressos de desamparo
e desesperança e pensamentos de suicídio.
Distúrbios do sono, irritabilidade, anorexia e muitos outros sintomas são
caso contrário, síndrome maníaca ou depressiva “pura” (como
comuns a ambas as condições.
humor depressivo durante a mania ou pensamentos acelerados
durante a depressão) a misturas mais complexas de humor, Em seu estudo inicial, Winokur e colegas (1969) documentaram
pensamento e comportamento. A documentação da ocorrência o curso e os sintomas de estados mistos; os resultados
frequente de humor depressivo durante a mania foi apresentada quantitativos de seu trabalho são apresentados na Tabela 2–15.
anteriormente na Tabela 2-1. Kotin e Goodwin (1972) investem sistematicamente
Eles concluíram que a característica mais marcante de
Tabela 2–15. Sintomas da psicose maníaco-depressiva mista estados mistos era a variabilidade e labilidade do humor: “É essa
panóplia de emoções variadas e contrastantes que torna esses
pacientes difíceis de diagnosticar” (p. 81). O grupo de Winokur observou
Categoria de sintomas Porcentagem de pacientes
que os estados mistos tendiam a se assemelhar à mania no impulso
Humor da fala, atividade física e hiperatividade. Os delírios, por outro lado,
Depressivo 100 tendiam a ser de natureza depressiva, assim como o humor e os sinais
e sintomas vegetativos. Os autores descobriram que em 79% dos
Eufórico 100 casos, os estados mistos eram graduais; que havia depressão prévia
de proporções clínicas apreciáveis em 71 por cento dos pacientes; que
Irritável 100
a variação diurna ocorreu em 64 por cento; que o período médio desde
o início até a eutimia foi de 24 dias; e que mais da metade (57 por
Lábil 100
cento) dos episódios mistos foram seguidos por uma depressão.
Hostil 79
Cognição e Percepção As mulheres compunham 60 por cento da amostra de Nunn (1979)
100 de pacientes com estados mistos, consistente com a descoberta de

Distração
Himmelhoch e colegas (1976a) de que 55 por cento de sua amostra
Grandiosidade 57 eram mulheres. Winokur e colegas (1969) encontraram uma diferença
de gênero muito mais marcante: 9 de seus 10 pacientes com episódios
Voo de ideias 43 mistos eram mulheres, e 13 dos 14 episódios que analisaram foram
vivenciados por mulheres. O grau dessa discrepância quase certamente
Delírios (depressivos) 36
se deve aos critérios mais rigorosos usados por esses autores na
21
definição de estados mistos.
Delírios (não depressivos)
No estudo mais abrangente até o momento, 908 pacientes bipolares
Alucinações auditivas 14 foram acompanhados por um período de 7 anos para avaliar hipomanias
mistas e eufóricas (Suppes et al., 2005).
alucinações visuais 7 A hipomania mista foi mais comum do que a hipomania eufórica, e as
mulheres foram significativamente mais propensas a apresentar um
Desorientaçao 7
quadro sintomático misto (p < 0,001).
Himmelhoch e colegas (1976a) não encontraram nenhuma
Atividade e Comportamento
correlação entre estados mistos e gravidade da doença ou rapidez
Aumento da atividade psicomotora 100
das mudanças de humor. Eles descobriram, no entanto, que os
pacientes com estados mistos eram muito mais propensos a ter um
Insônia 93
histórico de abuso de substâncias, especialmente alcoolismo. Isso foi
93 confirmado em alguns estudos (Sonne et al., 1994; McElroy et al.,
pressão da fala
1995; Goldberg et al., 1999), mas não em investigações subsequentes
Diminuição do interesse sexual 63 maiores (Brieger, 2000; Cassidy et al., 2001).
Os dados atuais indicam que a mania mista, ao contrário da mania
Ameaças ou tentativas suicidas 43
pura, que atinge o pico na primavera, tem maior probabilidade de
atingir o pico no final do verão (Cassidy e Carroll, 2002), e ambos os
Aumento da ingestão de álcool 43
tipos de episódios tendem a permanecer consistentes ao longo de um
43 curso prospectivo ( Cassidy et al., 2001b; Woods et al., 2001; Suppes

Ataques de ansiedade
et al., 2005). Um estudo recente (Sato et al., 2006) encontrou diferenças
Extravagância 14 sazonais significativas entre 95 pacientes depressivos bipolares e 77

pacientes unipolares com estados depressivos mistos quando
Nota: Com base em 14 episódios de psicose maníaco-depressiva mista
comparados com 786 pacientes depressivos unipolares sem estados
em 10 pacientes.
Fonte: Adaptado de Winokur et al., 1969. mistos. Os episódios depressivos atingiram o pico na primavera
naqueles sem estados mistos, mas naqueles com estados mistos
(sejam bipolares ou unipolares), houve um pico significativo de
episódios depressivos no outono. (Não está claro por que pacientes
unipolares com estados mistos não foram diagnosticados como
bipolares pelos pesquisadores.)
Winokur e colegas (1969) examinaram a natureza dos delírios pólo em estados mistos depressivos são ativação psicomotora
durante estados mistos e descobriram, sem surpresa, que o tipo e/ou agitação, irritabilidade e instabilidade do humor, pensamentos
de delírio flutuava com o humor do paciente. Embora os delírios acelerados ou aglomerados e excitação sexual, bem como
depressivos fossem mais frequentes, também ocorreram delírios insônia grave, ataques de pânico e crises suicidas em variantes
do tipo maníaco (não depressivos, grandiosos, todos religiosos). gravemente complicadas.23 De fato, aumento da tendência
Himmelhoch (1979, p. 453) enfatizou a importância dos delírios suicida e o risco de suicídio estão particularmente associados a
maníacos na diferenciação da depressão agitada unipolar dos estados mistos (Hantouche et al., 2003; Strakowski et al., 1996;
estados mistos: Marneros et al., 2004; ver Capítulo 8). Um estudo recente de
adolescentes bipolares constatou que estados mistos contribuíram
A pista para reconhecê-lo [um estado misto] é a
independentemente para o risco de comportamento suicida, mas
presença de coloração maníaca distinta do
o aumento do risco ocorreu apenas entre as meninas (Dilsaver
material psicótico em meio a toda a sintomatologia
et al., 2005). Em uma meta-análise de fatores de risco para
depressiva grave. . . [por exemplo] . . . delírios
suicídio e tentativa de suicídio, Hawton e colegas (2005) da
religiosos grandiosos, radiantes e beatíficos. . .
Universidade de Oxford também descobriram que estados
desafinado com a miséria do paciente. mistos são um fator de risco significativo.
Estudos recentes encontraram uma taxa significativa de Consistente com Aretaeus, que observou que os melancólicos
delírios (23 por cento) ou delírios e/ou alucinações (40 por podem ficar “raivosos sem motivo”, Mammen e colegas (2004)
cento) em estados mistos (Mantere et al., 2004; Baethge et al., descobriram que 39% de seus pacientes bipolares relataram
2005). Como existe alguma sobreposição entre sinais e sintomas ataques de raiva durante a depressão. Tais ataques podem muito
depressivos e maníacos (insônia, anorexia, agitação psicomotora), bem representar uma forma de depressão mista
questiona-se o que constituiria as manifestações depressivas estado.
“não contaminadas” pela mania que seriam adequadas para a Conforme discutido no Capítulo 1, Benazzi e Akiskal (2005)
avaliação diagnóstica dos estados mistos. Com base em uma compararam a relação entre irritabilidade e outras características
revisão abrangente dos dados (McElroy et al., 1992; Bauer et al., clínicas em um grande número de sujeitos depressivos maiores
1994, Cassidy et al., 1998), Akiskal e colegas (2000) propuseram bipolares e unipolares. Episódios depressivos maiores com
os seguintes sintomas depressivos para apoiar o diagnóstico de irritabilidade estavam presentes em 60 por cento de seus
mania disfórica: humor deprimido e/ou lábil, irritabilidade, pacientes bipolares II e em 37 por cento de seus pacientes
anedonia, desesperança/desamparo, pensamento ou depressivos. Nos pacientes bipolares II, aqueles que
comportamento suicida, culpa e fadiga. Os sintomas inespecíficos, apresentavam irritabilidade tinham uma idade significativamente
segundo esses autores, incluem agitação, alterações de peso e mais jovem no episódio índice, taxas mais altas de características
insônia. depressivas atípicas e comorbidade mais significativa do Eixo I
em relação àqueles que não apresentavam. Eles também eram
Akiskal (1992b) propôs que estados mistos surgem quando o mais propensos a atender aos critérios do estudo para estados
temperamento e os episódios são opostos em polaridade – isto depressivos mistos, definidos pelos investigadores como um
é, mania surgindo de um temperamento depressivo e depressão episódio depressivo maior mais três ou mais sintomas
surgindo de um temperamento hipertímico. Já houve alguma hipomaníacos intradepressivos simultâneos (ocorrendo em
validação preliminar dessa visão em vários estudos italianos, pacientes bipolares-II ou depressivos maiores). Nos pacientes
franceses e alemães (Dell'Osso et al., 1991; Perugi et al., 1997; unipolares, aqueles que apresentavam irritabilidade tinham uma
Brieger et al., 2003), mas a apresentação diversificada de estados idade de início significativamente mais jovem e taxas mais altas
torna qualquer explicação única necessariamente incompleta e de depressão atípica; eles também eram mais propensos a
prematura. O temperamento pode ser decisivo na determinação preencher os critérios para um estado misto depressivo e ter uma
da manifestação de estados mistos em alguns indivíduos, mas, história familiar de doença bipolar. Segundo os autores, seus
em última análise, é muito menos importante do que outros dados demonstram que a irritabilidade pode ser um bom
fatores – por exemplo, comorbidade, cronicidade da doença, marcador de estados mistos depressivos, uma visão consistente
efeitos de medicamentos – em muitos ou mesmo na maioria dos com a de outros que encontraram altas taxas de irritabilidade e
pacientes. ataques de raiva associados a esses estados (por exemplo, Fava e Rosen b
Embora grande parte da pesquisa sobre estados mistos tenha A relação entre a idade de início e os estados mistos não é clara.
sido em mania disfórica ou depressiva, estados mistos Alguns investigadores descobriram que a idade de início precoce
depressivos (comportamento hipomaníaco e/ou sintomas está associada a estados mistos (Nunn, 1979; Post et al., 1989;
intrusivos em episódios depressivos) foram descritos desde as McElroy et al., 1997), mas outros não (Marneros et al., 1991a,b;
contribuições originais de Kraepelin (1899) e Weygandt (1899) Strakowski et al., al., 1996; Perugi et al., 1997).
nesta área. As manifestações mais comuns da excitação
Em sua discussão sobre depressão com características que a reação maníaca, a melancolia, a reação hipomaníaca, a
maníacas, Koukopoulos e Koukopoulos (1999) sugeriram que todos personalidade ciclotímica, a personalidade ciclóide, a personalidade
os tipos de depressões agitadas deveriam ser chamados de depressiva e a insanidade periódica são todas parte do mesmo
“depressão mista”. Eles propuseram que os seguintes critérios processo patológico e que qualquer uma delas pode se
diagnósticos fossem usados: (1) episódio depressivo maior e (2) transformar em qualquer outra.
pelo menos dois dos três sintomas de agitação motora, agitação
O termo genérico personalidade ciclóide usado por Kretschmer
psíquica ou tensão interna intensa e pensamentos acelerados ou
abrange todos os tipos de personalidade pré-psicótica em
aglomerados. Perugi e colegas (2001) distinguiram entre estados
pacientes maníaco-depressivos. Kretschmer também enfatizou a
mistos depressivos e depressão bipolar não mista com base nos
sobreposição entre esses tipos de personalidade (1936; citado em
estados mistos depressivos caracterizados por menos episódios
Campbell, 1953, pp. 26-27):
de duração mais longa; menos ciclicidade; maior probabilidade de
estado misto no primeiro episódio; mais episódios mistos anteriores; Homens deste tipo têm um temperamento suave que pode
menos na remissão do episódio; características psicóticas mais oscilar a grandes extremos. O caminho por onde oscila é amplo,
incongruentes; e mais agitação, irritabilidade, fala forçada e fuga nomeadamente entre a alegria e a infelicidade. . . .
de ideias. Não só a disposição hipomaníaca é bem conhecida por ser
peculiarmente lábil, que também tem inclinações para a direção
depressiva, mas muitas dessas naturezas alegres têm, quando
as conhecemos melhor, um elemento melancólico permanente
CICLOTÍMIA E MANÍACO-DEPRESSIVA em algum lugar no fundo da mente. o ser deles. . . . As metades
TEMPERAMENTOS hipomaníaca e melancólica do temperamento ciclóide se
aliviam, formam camadas ou padrões em casos individuais,
Descrições clínicas clássicas dispostos nas mais variadas combinações.
A ciclotimia e os tipos temperamentais relacionados representam

uma porção significativa do espectro maníaco-depressivo. A relação Claramente, nem todas as personalidades ciclotímicas ou
entre personalidades predisponentes (ou temperamentos) e ciclóides desenvolvem a síndrome maníaco-depressiva completa,
ciclotimia com o desenvolvimento subseqüente da doença maníaco- e aqui nos preocupamos principalmente com descrições clínicas
depressiva é fundamental (como discutido mais adiante, bem
da variedade de temperamentos ciclóides e distúrbios ciclotímicos.
como nos Capítulos 1, 5, 6 e 10). Kraepelin (1921, pp. 119–120) descreveu um temperamento
O temperamento ciclóide, um termo genérico para o espectro dos depressivo, caracterizado por um “estresse emocional sombrio e
tipos de personalidade maníaco-depressiva, geralmente se permanente em todas as experiências da vida”:
manifesta como predominantemente depressivo, maníaco ou
hipomaníaco, irritável ou ciclotímico.24 Campbell (1953, pp. 25–
26) descreveu esses tipos de personalidade e sua relação com a Os pacientes, via de regra, têm de lutar com toda sorte de
doença maníaco-depressiva e entre si: obstruções internas, que só superam com esforço; . . .
eles não têm a alegria certa no trabalho. . . . Desde a juventude
O termo personalidade ciclóide é uma denominação global ou
existe nos pacientes uma suscetibilidade especial para os
geral, indicando todas as formas de personalidade maníaco-
cuidados, as dificuldades, as desilusões da vida. . . em todas as
depressiva pré-psicótica. A personalidade ciclóide pode ocorrer em
ocorrências, sinta os pequenos aspectos desagradáveis com
uma das três formas, com inúmeras gradações e misturas entre
muito mais força do que os aspectos elevados e
as três. A primeira é a personalidade hipomaníaca, o indivíduo
satisfatórios. . . . Freqüentemente . . . desenvolve-se um
hiperativo, jovial, amigável, falador e confiante que, se se
comportamento caprichoso, irritável, hostil e repelente. Os pacientes
tornar psicótico, geralmente desenvolve a forma maníaca
estão ocupados apenas consigo mesmos, não se preocupam
da psicose maníaco-depressiva. . . . Em segundo lugar, está
com o que os cerca....
o tipo depressivo, o indivíduo preocupado, ansioso, pensativo,
Cada tarefa está diante deles como uma montanha; a vida com
triste, que, se se tornar psicótico, geralmente desenvolve a
a sua actividade é um fardo que habitualmente carregam... sem
forma depressiva da psicose maníaco-depressiva. A terceira
serem compensados pelo prazer da existência.
forma da personalidade ciclóide é a personalidade ciclotímica
que pode ter traços mistos, ou ser eufórica e amigável em um No temperamento maníaco, Kraepelin continuou dizendo, a
momento e deprimida e pessimista em outro, e que pode “compreensão da vida e do mundo dos pacientes permanece
desenvolver uma reação maníaca ou depressiva, ou passar de superficial”; sua “linha de pensamento é desconexa, incoerente,
uma para outra. o outro. É importante perceber sem objetivo”; e seu humor é “permanentemente exaltado,
descuidado, confiante”. (Séculos antes, Aretaeus [citado em
Roccatagliata, 1986, p. 229] havia descrito uma forma gritos e uma tendência a um comportamento rude. . . . Os
predominantemente maníaca de doença que surgia naqueles pacientes são positivos, sempre dispostos à briga, não suportam
“cuja personalidade é caracterizada por homossexualidade, contradições e, por isso, caem facilmente em disputas com as
atividade, superficialidade e infantilidade”. A mania em si se pessoas ao seu redor, que travam com muita paixão. . . . A
manifestava em "furor, excitação e alegria") Kraepelin (1921, pp. coloração do humor está sujeita a modificações frequentes. . . .
126-128) disse que tais pacientes são
Seu poder de imaginação é geralmente muito influenciado
convencidos de sua superioridade em relação ao ambiente....
por humores e sentimentos. Portanto, chega facilmente a
Em relação aos outros são arrogantes, positivos, irritáveis,
interpretações delirantes dos eventos da vida.
impertinentes, teimosos. . . . a instabilidade e a inquietação
Os pacientes pensam que são enganados pelas pessoas ao seu
aparecem antes de tudo. Eles são acessíveis, comunicativos,
redor, irritados de propósito e aproveitados.
adaptam-se prontamente a novas condições, mas logo anseiam
novamente por mudança e variedade. Muitos têm inclinações O temperamento ciclotímico é caracterizado, segundo
beletrísticas, compõe poemas, pinta, se dedica à música. . . . Kraepelin (1921, p. 131), por “flutuações frequentes, mais ou
Seu modo de expressão é inteligente e animado; eles falam menos regulares, do estado psíquico para o lado maníaco ou
prontamente e muito, são rápidos nas réplicas, nunca para o lado depressivo”. Ele descreveu os indivíduos ciclotímicos
ficam sem uma resposta ou uma desculpa.... da seguinte forma (p. 132):
Com o ambiente ao seu redor, os pacientes freqüentemente vivem
Essas são as pessoas que constantemente oscilam aqui e ali entre
em brigas constantes.
os dois pólos opostos de humor, algumas vezes “regozijando-se
com os céus”, às vezes “tristes como a morte”.
Kraepelin também discutiu uma forma mais branda de
Hoje alegres, brilhantes, radiantes, cheios de alegria de viver, prazer
temperamento maníaco dentro do “domínio do normal”, mas
de empreender e pressão de atividade, depois de algum tempo eles
ainda um “elo na longa cadeia de disposições maníaco-
nos encontram deprimidos, enervados, mal-humorados, precisando
depressivas”, uma forma que progride para o que ele chamou
de descanso, e novamente alguns meses depois exibem o antigo
de temperamento irritável . Nas palavras de Kraepelin (1921, pp. 129–131):
frescor e elasticidade.
Trata-se aqui de personalidades brilhantes, mas desigualmente
Kretschmer (1936, p. 132) apontou uma tendência desses
dotadas com inclinações artísticas. Eles nos encantam por sua
indivíduos a se desviarem para a mania ou para a depressão:
mobilidade intelectual, sua versatilidade, sua riqueza de ideias, sua
pronta acessibilidade e seu prazer na aventura, sua capacidade O temperamento dos ciclóides alterna entre a alegria e a
artística, sua boa natureza, seu humor alegre e ensolarado. Mas, tristeza, em ondas profundas, suaves e arredondadas, só que
ao mesmo tempo, eles nos colocam em um estado de surpresa mais rápida e transitoriamente com alguns, mais plena e
desconfortável por uma certa inquietação, tagarelice, descontração duradoura com outros. Mas o ponto médio dessas oscilações
nas conversas, necessidade excessiva de vida social, temperamento encontra-se com alguns mais próximos do pólo hipomaníaco e com
caprichoso e sugestionabilidade, falta de confiabilidade, firmeza e outros mais próximos do pólo depressivo.
perseverança no trabalho, uma tendência para construir castelos
Slater e Roth (1969, pp. 206–207) forneceram uma descrição
no ar. . . períodos de causar menos depressão ou ansiedade....
geral do “ciclotímico constitucional”, enfatizando as remissões
naturais e os padrões sazonais frequentemente inerentes ao
O temperamento irritável, outra forma de disposição maníaco-
temperamento. Os estados de humor alternados, cada um
depressiva, talvez seja melhor concebido como uma mistura dos
durando meses, são contínuos em alguns indivíduos, mas
estados fundamentais . . . na medida em que nele se associam
diminuem, deixando períodos de normalidade em outros. Nas
características maníacas e depressivas. . . . Os pacientes
palavras de Slater e Roth, a constituição ciclotímica
apresentam desde a juventude flutuações extraordinariamente
grandes no equilíbrio emocional e são muito tocados por todas as é talvez menos frequente do que os outros dois “estados básicos”,
experiências, muitas vezes de forma desagradável. Se por um lado mas sua existência em artistas e escritores atraiu alguns
parecem sensíveis e inclinados ao sentimentalismo e à atenção, especialmente porque romancistas como Björnsen e H.
exuberância, por outro lado demonstram grande irritabilidade e Hesse deram descrições características da condição. Além daqueles
sensibilidade. Eles são facilmente ofendidos e temperamentais; cujas oscilações de humor nunca cessam, há outros com intervalos
eles se inflamam e, nas ocasiões mais triviais, caem em de normalidade mais ou menos prolongados. No estado hipomaníaco
explosões de o paciente sente-se bem, mas a existência de tais estados acentua
fúria. “Ela tinha estados em que quase delirava”, foi dito sobre um seu sentimento de insuficiência e até de doença nas fases
paciente; “Sua raiva está além de todos os limites”, de outro. Em depressivas. Nessas ocasiões, ele frequentemente buscará o
seguida, trata-se de cenas violentas com abuso, conselho de seu médico,
queixando-se de sintomas vagos como dor de cabeça, ciclotimia: sua apresentação clínica; padrões sintomáticos de
insônia, lassidão e indigestão. . . . Em casos humor, cognição e comportamento; e subsequente
típicos, esses ciclos alternativos duram toda a vida. desenvolvimento de episódios afetivos completos em pacientes
Em artistas ciclotímicos, músicos e outros trabalhadores ciclotímicos.25 (Questões relacionadas são discutidas nos Capítulos 1, 10 e
criativos, o ritmo dos ciclos pode ser lido a partir das datas de Em sua revisão inicial da literatura, Waters (1979) citou um
início e término do trabalho produtivo. Alguns ciclímicos consenso generalizado de que as oscilações de humor e energia
têm um ritmo sazonal e aprenderam a adaptar suas vidas e muitas vezes precedem a doença clínica por anos. Em um estudo
ocupações tão bem a ele que não precisam de atenção médica. com 33 pacientes com doença bipolar definida, ele descobriu que
um terço relatou alterações de humor bipolares ou hipomania
anteriores ao início real de sua doença. Essas oscilações de
Segundo Koukopoulos (2003, p. 202), ao observar um paciente
humor subsindrômicas foram caracterizadas por (1) início no início
ciclotímico e deprimido, “espontaneamente nos lembramos de
da idade adulta; (2) ocorrência mais frequente na primavera ou no
uma máquina em que o óleo secou e as engrenagens giram em
outono; (3) ocorrência anual ou bienal; (4) início não relacionado
laborioso sofrimento, raspando umas nas outras até paralisar de
a eventos de vida atuais (com exceção do primeiro episódio); (5)
dor.” Quando hipomaníaco, por outro lado, o paciente é totalmente
persistência dos sintomas por 3 a 10 semanas; (6) uma mudança
diferente (p. 203):
no nível de energia, ao invés da experiência de disforia; e (7)
sensibilidade ao tratamento com lítio (comparável à da doença
Em vez da inibição que se sentia anteriormente, o curso bipolar manifesta). Mais recentemente, Kochman e colegas (2005)
dos pensamentos é agora mais rápido, a percepção das avaliaram 80 crianças e adolescentes deprimidos com a entrevista
impressões externas mais fácil e imediata, de modo que o semiestruturada Kiddie-SADS e um questionário recém-
paciente parece mais inteligente, cheio de humor e mais desenvolvido para medir o temperamento ciclotímico-hipersensível.
divertido do que nos dias saudáveis. Quanto ao aumento Ao final do período de acompanhamento de 2 a 4 anos, 43% da
da capacidade de crítica, que como já mencionado pode se amostra foi diagnosticada como bipolar. Das crianças e
apresentar também no estado depressivo, pode agora adolescentes categorizados como ciclotímicos-hipersensíveis,
tornar-se tão forte que pode ser considerado incômodo 64% desenvolveram transtorno bipolar; daqueles que não foram
pelo próprio paciente. Freqüentemente se manifesta por um assim categorizados, apenas 15 por cento experimentaram um
sorriso arrogante e zombeteiro. A capacidade mental elevada episódio maníaco ou hipomaníaco (p < 0,001).
leva, na maioria dos casos, a uma atividade e dinamismo
inquieto e ininterrupto que se desenvolve nas mais diversas
direções. Não é apenas a resistência do paciente que Em um estudo do curso natural ou progressão da ciclotimia,
parece maior do que nos dias saudáveis, mas o nível de isto é, a relação dos estados ciclotímicos com o desenvolvimento
habilidade e habilidade que é aumentado de várias maneiras. subseqüente de episódios afetivos bipolares, aproximadamente
Muitos, por exemplo, que tinham uma voz um tanto medíocre um terço (36 por cento) de 50 pacientes ciclotímicos, em contraste
e em seus intervalos depressivos - eram sem muito talento com apenas 4 por cento de 50 controles não afetivos
musical - agora cantam não apenas com grande avidez, mas desenvolveram depressão sindrômica completa, hipomania ou
também com um tom de voz melhor e uma expressividade mais viva. mania (Akiskal et al., 1979b). Dos 25 pacientes ciclotímicos que
Outros exibem, nas tarefas manuais e no modo de se vestir, necessitaram de medicação antidepressiva para sua doença
uma habilidade e um gosto que antes não possuíam. E outros depressiva, 11 (44 por cento) tornaram-se hipomaníacos. Essa
manifestam uma inclinação literária que lhes era bastante taxa foi comparável à taxa de troca em controles bipolares (35 por
estranha antes. cento).
Todas essas características são, como observei acima, Akiskal e seus colegas descreveram e quantificaram ainda
devidas à expressão do humor expansivo, que via de regra se mais essas mudanças de humor “subsindrômicas”. A Caixa 2–1
apodera do paciente repentinamente. De repente, ele vê o apresenta critérios operacionais revisados para ciclotimia com
lado bom da vida e, ao mesmo tempo, sente o desejo de que base em um estudo populacional que testou os critérios derivados
outros participem de sua alegria, de ajudar seus semelhantes clinicamente dos autores (Akiskal et al., 1979a, 1998b). Sua
e realizar atividades que frequentemente dão frutos no amostra original de 50 pacientes ciclotímicos foi caracterizada
campo da caridade e dos interesses humanitários. pelo seguinte: uma relação mulher/homem de 3:2; idade de início
jovem, o que é consistente com outros dados que sugerem um
Estudos clínicos início dos primeiros sintomas entre 12 e 14 anos (Akiskal et al.,
Evidências convincentes defendem a inclusão da ciclotimia como 1977; Depue et al., 1981); e uma tendência para a primeira
parte integrante do espectro da doença maníaco-depressiva. Os apresentação clínica ser percebida como uma personalidade ao
dados aqui apresentados descrevem vários aspectos da invés de um transtorno de humor, com familiares e amigos descrevendo o
CAIXA 2–1. Critérios validados para intercalados com períodos “uniformes”, “irritáveis” e
temperamento ciclotímico hipomaníacos ocasionais) e hipertimia (traços hipomaníacos –
necessidade diminuída de sono, comportamento expansivo,
Alterações de humor subclínicas bifásicas com mudanças abruptas e “estilo de vida selvagem” – dominante, com episódios
instáveis e com variabilidade na duração, medida de horas a alguns depressivos e irritáveis ocasionais). No entanto, dados
dias. Pelo menos quatro dos seguintes constituem a linha de base habitual qualitativos sistemáticos para verificar essa taxonomia não existem.
de longo prazo do sujeito: • Letargia Os critérios discriminatórios para o temperamento irritável
alternando com eutonia • Autoestima permaneceram indefinidos (Akiskal, 1992a; Akiskal et al.,
instável alternando entre baixa autoconfiança 1998b). O tipo hipertímico, ao contrário, é provavelmente
e excesso de confiança
distinto do ciclotímico (Akiskal, 1992a). De fato, em um estudo
• Produção verbal diminuída alternando com loquacidade • Confusão analítico fatorial de temperamentos em uma população
mental alternando com agudeza e criatividade estudantil italiana, os tipos ciclotímico e hipertímico emergiram
pensamento
como superfatores separados (Akiskal et al., 1998b).
• Choro inexplicável alternando com trocadilhos excessivos e jocosidade • O tipo hipertímico é melhor descrito como um traço adaptativo
Absorção de hipomania (o que o distingue dos episódios hipomaníacos),
introvertida alternando com pessoas desinibidas procurando consistindo na tríade de alta energia, excesso de confiança e
alegria, praticamente sem quedas depressivas (o que distingue
Fonte: Akiskal et al., 1998b. Reimpresso com permissão da Elsevier. esse tipo do tipo ciclotímico propriamente dito). Novamente,
embora tais especulações sejam interessantes, elas precisam
de maior validação e replicação.
paciente como “tenso”, “explosivo”, “mal-humorado”, “hiperativo” Os critérios validados para o tipo ciclotímico resumidos no
ou “sensível”. Quadro 2–1 retratam um temperamento com maior estabilidade
Padrões de humor, cognitivos e comportamentais em 46 do que o tipo hipertímico e, por essa razão, talvez mais próximo
pacientes com ciclotimia foram estudados por Akiskal e colegas do transtorno bipolar; na verdade, a ciclotimia muitas vezes
(1977); embora com base em uma pequena amostra, suas precede ou é subjacente ao transtorno bipolar tipo II (Hantouche
descobertas são úteis para fornecer uma visão geral dos et al., 1998; Perugi e Akiskal, 2002). Dos temperamentos
estados ciclotímicos. Como seria de esperar, o humor e os afetivos, a ciclotimia é o mais correlacionado com problemas
aspectos cognitivos são paralelos, de forma mais branda, aos emocionais e comportamentais (Signoretta et al., 2005).
da mania e da depressão. Três quartos dos pacientes de
Akiskal e seus colegas preencheram os critérios para padrões Por outro lado, o tipo hipertímico representa um conjunto
alternados de distúrbio do sono, níveis flutuantes na qualidade mais adaptativo de traços. Os critérios para temperamento
e quantidade de trabalho ou produtividade escolar e desinibição hipertímico, validados por Akiskal e colegas (1998a), exigem
financeira. Metade dos pacientes relatou períodos de que quatro das seguintes características (que constituem o
irritabilidade ou agressividade, padrões de mudanças frequentes funcionamento habitual de longo prazo do indivíduo) estejam
de interesses ou planos, abuso de drogas ou álcool ou níveis presentes: (1) caloroso, procura de pessoas ou extrovertido; (2)
flutuantes de interação social. Promiscuidade episódica ou alegre, superotimista ou exuberante; (3) busca desinibida de
casos extraconjugais foram relatados por 40 por cento da estímulos ou tomada de riscos; (4) superenvolvido e intrometido;
amostra, e aderir a novos movimentos com zelo, seguido de (5) vigoroso, superenérgico e cheio de planos; (6) autoconfiante,
desilusão, por 25 por cento. Embora as frequências de padrões excessivamente confiante ou arrogante; e (7) falador demais
de comportamento específicos sejam de interesse, números ou articulado. Pesquisadores na Itália (Maremmani et al.,
populacionais replicados e de comparação são necessários. 2005) compararam as respostas de 1.010 estudantes de 14 a
Assim, aguardamos estudos mais detalhados de mudanças 26 anos no Questionário Tridimensional de Personalidade
cognitivas e perceptivas nos estados de humor, tamanhos de (TPQ) revisado de Cloninger
amostra muito maiores e replicações utilizando medidas mais padronizadas.
(Cloninger, 1987) e na entrevista semiestruturada de
A ciclotimia é uma variante temperamental comum, temperamento afetivo (TEMPS-I) (Placidi et al., 1998).
ocorrendo em 0,4 a 6,3% da população (Depue et al., 1981; Os construtos TPQ de gregarismo, excitabilidade exploratória,
Placidi et al., 1998; Chiaroni et al., 2005). otimismo desinibido, apego, confiança, extravagância,
Segundo Akiskal (1998), os subtipos mais frequentes de independência, vigor e impulsividade correlacionaram-se
ciclotimia são ciclotimia pura (proporção igual de oscilações altamente com o construto temperamental de hipertimia.
depressivas e hipomaníacas, alternando-se de forma irregular), Jamison (2004) discutiu longamente a relação entre os
ciclotimia predominantemente depressiva (períodos depressivos temperamentos exuberante, hipertímico e extrovertido, bem
dominando o quadro clínico, como a relação
entre tais temperamentos e resiliência psicológica (ver também o 2. Kraepelin continuou:

Capítulo 10).
Os estudos psiquiátricos do temperamento se beneficiariam As estátuas o saúdam acenando com a cabeça; a lua cai do céu;
as trombetas do Dia do Juízo estão soando. Ele ouve a voz de
enormemente com a adição das perspectivas e metodologias
Jesus, fala com Deus e com as pobres almas, é chamado por
usadas pelos psicólogos do desenvolvimento que estudaram as Deus filho querido. Há vozes em seus ouvidos; o ranger do chão,
primeiras manifestações do temperamento e o desenvolvimento do o som dos sinos assumem a forma de palavras. O paciente tem
temperamento ao longo do tempo, desde a infância até a idade ligação telepática com uma noiva aristocrática, sente a corrente
adulta. Particularmente relevante aqui é o paradigma usado por elétrica nas paredes, sente-se hipnotizado; ocorre a transferência
de pensamento.
Jerome Kagan e colegas em seus importantes estudos de
temperamentos inibidos e desinibidos . -espectro depressivo de
temperamento 3. Conforme discutido mais adiante neste capítulo, Carlson e Goodwin
(1973), em seu estudo sistemático dos estágios da mania, descobriram
que a mania geralmente evolui gradualmente. Em seus pacientes
hospitalizados, os estágios iniciais da mania podiam ser discernidos nas
mentos. gravações de humor e comportamento das enfermeiras revisadas após o
início aparentemente súbito de episódios maníacos.
4. Harrow et al., 1972a,b, 1982, 1983, 1986; Harrow e Quinlan,
1977; Harrow e Prosen, 1978.
CONCLUSÕES 5. Harrow et al., 1972a,b, 1986; Himmelhoch et al., 1973; Adler e Harrow,
1974; Harrow e Quinlan, 1977; Grossman e outros, 1981.
Este capítulo apresentou uma descrição clínica da doença maníaco-
depressiva (com ênfase na forma bipolar) que combina três métodos 6. Breakey e Goodell, 1972; Grossman et al., 1981; Andreasen, 1984;
de observação: descrições de observadores clínicos antigos e Shenton et al., 1987; Solovay et al., 1987.
modernos, relatos em primeira pessoa de pacientes com doença 7. A discrepância entre os resultados desses dois grupos pode ser devida,
maníaco-depressiva e resultados obtidos a partir de estudos em parte, a diferenças na avaliação do distúrbio do pensamento. Resnick
clínicos. Cada método é único, inestimável, mas incompleto. Uma e Oltmanns (1984) usaram uma classificação global, enquanto Harrow e
colegas (1982) usaram testes específicos.
boa descrição clínica deve-se a todas as três perspectivas. 8. Andreasen, 1984; Resnick e Oltmanns, 1984; Simpson e Davis, 1985;
Ragin e Oltmanns, 1987.
Ciclos patognomônicos de humor e atividade servem como pano 9. Morice e Ingram, 1983; Morice e McNicol, 1986; Docherty et al., 1996;
de fundo para flutuações contínuas no pensamento, percepção e Thomas et al., 1996; Lott et al., 2002.
10. Pease, 1912; Rosenthal et al., 1979; Harrow et al., 1990; Ouro
comportamento. A forma bipolar da doença maníaco-depressiva
berg et al., 1995; Keck e outros, 2003.
abrange os extremos da experiência humana.
11. Beigel e Murphy, 1971b; Murphy e Beigel, 1974; Taylor e Abrams, 1975;
Os humores oscilam entre a euforia e o desespero, a irritabilidade Rosen et al., 1983b; Young et al., 1983, Winokur et al., 1985; Coryell et
e o pânico. A cognição pode variar de psicose ou delírio a um al., 1990, 2001; Tohen et al., 1990; Young e Klerman, 1992; Tony e
padrão de associações rápidas, claras e às vezes criativas; outros, 2001.
também pode se manifestar como retardo tão profundo que a 12. Brockington et al., 1983; Winokur, 1984; Coryell et al., 1990; Miklowitz,
1992; Tohen et al., 1992; Fennig et al., 1996; Perugi et al., 1999;
consciência fica nublada. O comportamento pode ser sedutor,
Strakowski e outros, 2000.
hiperativo-expansivo e perigoso; ou pode ser recluso, lento e 13. Duplo, 1990; Bauer et al., 1994; Cassidy et al., 1998; Dilsaver et al., 1999;
suicida. Perugi et al., 2001b; Swann et al., 2001; Sato e outros,
As rápidas ondulações e combinações de tais extremos resultam 2002.
em um quadro clínico de textura complexa. É importante notar que 14. O comportamento suicida, discutido na próxima seção, é abordado mais
detalhadamente no Capítulo 8.
a designação “estados mistos” é muitas vezes arbitrária. De fato,
15. Todas as citações desta fonte são de F. Scott Fitzgerald, The Crack-up,
os pacientes maníacos ficam deprimidos e irritáveis pelo menos
copyright © 1945 da New Directions Publishing Corp.
com a mesma frequência com que ficam eufóricos, e os pacientes
deprimidos bipolares são frequentemente agitados e podem ter
pensamentos acelerados. 16. É ainda mais raro um estudo clínico de depressão unipolar diferenciar a
forma altamente recorrente (parte da doença maníaco-depressiva de
Krae Pelin) da forma não recorrente.
NOTAS
17. Benazzi, 1999b, 2000a,b, 2001, 2003, 2004.
1. Falret, 1854 (traduzido por Sedler, 1983); Kraepelin, 1921; Campbell, 18. Revisões mais especializadas de tópicos clínicos relacionados podem ser
1953; Wellner e Marstal, 1964; Beigel e Murphy, 1971a; Cassidy et al., encontradas nos Capítulos 1, 8, 9, 10, 11 e 16.
2001a, 2002; Woods e outros, 2001; Sato e outros, 2004. 19. Kraepelin, 1921; Bowman e Raymond, 1931–1932a; Schneider, 1959;
Beck, 1967; Winokur et al., 1969.
20. Charney e Nelson, 1981; Frangos et al., 1983; Helms e Smith, 2003; Biondi et al., 2005; Benazzi, 2006; Oedegaard e outros,
1983; Winokur, 1984. Baethge et al., 2005. 2006.
21. Charney e Nelson, 1981; Frances et al., 1981; Glassman e Roose, 24. Reiss, 1910; Kraepelin, 1921; Bleuler, 1924; Kretschmer, 1936;
1981; Coryell e Tsuang, 1982; Nelson et al., 1984; Spiker et al., Campbell, 1953; Slater e Roth, 1969.
1985; Roose e Glassman, 1988. 25. A ciclotimia na literatura alemã refere-se ao temperamento, bem
22. McElroy et al., 1992, 1995; Cassidy e Carroll, 1998; Cassidy et como a toda a gama de transtornos bipolares. Na literatura
al., 1998; Sato e outros, 2002. inglesa, restringe-se a um distúrbio sublimiar.
23. Akiskal e Mallya, 1987; Koukopoulos e Koukopoulos, 1999; 26. Kagan et al., 1988, 1992; Kagan, 1989; Kagan e Snidman, 1991;
Benazzi, 2000b; Benazzi e Akiskal, 2001; Sato e outros, Fox e outros, 2001; Schwartz e outros, 2003.

3 Diagnóstico
Os complexos de sintomas de pura mania e depressão parecem-nos extraordinariamente “naturais”

por causa do fio de conexão significativa que percorre suas características individuais, mas muitos
desses pacientes não correspondem de forma alguma a esses complexos “naturais” que são apenas
tipos ideais de construção.
—Karl Jaspers (1913, p. 597)
A história do diagnóstico psiquiátrico tem sido notável por sua etiologia da doença maníaco-depressiva. Isso ocorre porque tanto as
confusão, refletida na miríade de sistemas sobrepostos para formas bipolares quanto as formas unipolares altamente recorrentes
classificar e subdividir os transtornos depressivos. Conforme discutido da doença maníaco-depressiva sem dúvida envolvem interações
no Capítulo 1, no entanto, Kraepelin trouxe ordem ao diagnóstico de complexas entre fatores genéticos e ambientais que não permitem
depressão ao agrupar todos os transtornos afetivos recorrentes sob os tipos de relações diretas de causa e efeito observadas, por
a rubrica de doença maníaco-depressiva, uma ampla categoria exemplo, com erros inatos de metabolismo.
posteriormente dividida em subgrupos unipolares e bipolares. Embora A primeira seção deste capítulo resume o desenvolvimento dos
o significado original de unipolar como uma forma de transtorno sistemas de diagnóstico contemporâneos. Isto é seguido por uma
afetivo recorrente tenha sido obscurecido em nosso sistema revisão dos critérios diagnósticos para aqueles transtornos relevantes
diagnóstico atual, a doença bipolar permaneceu uma categoria para o diagnóstico de doença maníaco-depressiva. Em seguida,
diagnóstica relativamente consistente e estável; caracterizar examinamos as descobertas de estudos recentes que abordam a
pacientes como bipolares leva a previsões válidas sobre história questão-chave de saber se as condições psicóticas devem ser
familiar, curso, prognóstico e resposta ao tratamento. Neste capítulo, classificadas como condições separadas ou como enquadradas em
revisamos os critérios formais para o diagnóstico da doença maníaco- um espectro contínuo. Finalmente, examinamos o problema do
depressiva, com foco na forma bipolar. Com a categoria assim diagnóstico diferencial do transtorno bipolar e de outros transtornos
definida, reexaminamos os limites que ela compartilha com outras com os quais compartilha características sobrepostas.
categorias diagnósticas importantes, algumas das quais foram
introduzidas em nossa discussão anterior sobre o espectro maníaco-
DESENVOLVIMENTO DO CONTEMPORÂNEO
depressivo (ver Capítulo 1). Aqui o foco está na tomada de decisão
SISTEMAS DE DIAGNÓSTICO
clínica.
Versões sucessivas da Classificação Internacional de Doenças (CID),
A leitura da literatura relevante deixa claro que o diagnóstico agora em sua décima revisão (Sato et al., 2002), representam o
confiável da doença maníaco-depressiva requer uma visão sistema diagnóstico oficial usado por médicos na maior parte do
longitudinal, bem como uma visão transversal do paciente.1 Esta mundo. A maior exceção, é claro, são os Estados Unidos, onde os
literatura também traça um curso para os médicos, ressaltando a médicos usam o Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação
necessidade de atender repetidamente com o paciente e procurar Americana de Psiquiatria (APA) , cuja quarta edição (DSM-IV) foi
outras pessoas, principalmente familiares, que possam ajudar a publicada em 1994. ilustrado nas Caixas 3–1a e 3–1b. Dois sistemas
formar uma imagem precisa da história, sintomas e comportamento europeus de classificação também são importantes - o Present
do paciente. Tais práticas diminuem a dependência do clínico de State Exam ination (PSE)-Catego (Wing e Nixon, 1975) e o sistema
dados transversais e aumentam a confiabilidade dos diagnósticos. desenvolvido pela Associação de Metodologia e Documentação em
Os médicos precisarão continuar sendo diagnósticos cuidadosos e Psiquiatria (Guy e Ban, 1982).
habilidosos, mesmo que estudos genéticos e biológicos futuros
forneçam mais pistas sobre a
89
CAIXA 3–1a. Transtornos do humor do DSM-IV CAIXA 3–1b. CID-10 Transtornos do Humor
(Transtorno Afetivo)
Transtornos Depressivos
F 32 episódio depressivo
2,96 Transtorno depressivo maior 0,2x
F 33 Transtorno depressivo recorrente
episódio único
F 34 Transtornos de humor (afetivos) persistentes
0,3x recorrente
F 34.1 Distimia
300,4 Transtorno distímico —
F 34,8 Outros transtornos de humor (afetivos) persistentes
especifique se: início precoce/início tardio —
F 34,9 Transtornos (afetivos) persistentes do humor,
especifique: com características atípicas
não especificados
311 Transtorno depressivo sem outra especificação
F 38 Outros transtornos do humor (afetivos)
F 38,0 Episódio afetivo misto único
Transtornos Bipolares
F 38.1 Episódio depressivo breve recorrente
296 Transtorno bipolar I
F 31 Transtorno afetivo bipolar (TAB)
.0x episódio maníaco único —
F 30 Episódio maníaco
especifique se misto
— especifique se hipomania, mania com ou sem psicose
.40 episódio mais recente hipomaníaco .4x
episódio mais recente maníaco .6x

F 31,0 RUIM, episódio atual de hipomania
episódio mais recente misto .5x episódio
F 31.1, 31.2 BAD, episódio atual maníaco com ou sem psicose
mais recente de depressão .7 episódio mais
recente não especificado Transtorno bipolar II

F 31,6 BAD, episódio atual misto
296,89 — especifique (atual
F 31.3, 31.4, 31.5 TAB, episódio atual depressivo com ou sem
ou episódio mais recente) hipomaníaco/deprimido Transtorno
sintomas psicóticos
ciclotímico Transtorno
F31.8 Outros transtornos afetivos bipolares —
301.13 bipolar sem outra
especifique se transtorno bipolar tipo II ou episódios
296,8 especificação 293.83 Transtorno do humor devido a
maníacos recorrentes
(indicar o médico geral
F 34,0 ciclotimia
doença)
F 31,9 RUIM, não especificado
—especifique o tipo: com características depressivas/maníacas/mistas
F 10-19 Transtornos mentais e comportamentais devidos ao
—especifique se: com início durante a intoxicação/abstinência
abuso de substâncias psicoativas
— consulte transtornos relacionados ao uso de substâncias para obter os códigos
F 25,0 Transtorno esquizoafetivo, tipo maníaco
para drogas de abuso específicas
F 25.1 Transtorno esquizoafetivo, tipo depressivo
para outros agentes (incluindo antidepressivos)
F 25.2 Transtorno esquizoafetivo, tipo misto
292.84 Codifique como outro transtorno do humor induzido por outra substância
F 25,9 Transtorno esquizoafetivo não especificado
296.90 Transtorno do humor não especificado de outra forma
F 23 Transtorno psicótico agudo e transitório
295,70 transtorno esquizoafetivo
F 23.2 Transtorno psicótico esquizofrênico agudo
— especifique: tipo bipolar/tipo depressivo
295,40 Fonte: Classificação Internacional de Doenças, 10ª edição.
Transtorno esquizofreniforme —
Reimpresso com permissão da OMS.
especifique: com ou sem características de bom prognóstico
298,8 Transtorno psicótico breve —
especifique: com ou sem estressor acentuado, com pós-

Classificação das Causas de Morte. A CID foi concebida como um
início do parto
298,9 sistema que pudesse ser aplicado em todo o mundo; assim, seus
Transtorno psicótico sem outra especificação
desenvolvedores tentaram abranger uma grande variedade de
Fonte: Reimpresso com permissão do Diagnostic and Statistical
origens conceituais, o que, por sua vez, resultou na sobreposição de
Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright
2000). Associação Americana de Psiquiatria. muitas de suas categorias. Os 16 subtipos diferentes de transtorno
afetivo na CID-9, agrupados em oito títulos principais diferentes, não
podem ser facilmente comparados com os sistemas diagnósticos
descritivos que evoluíram recentemente a partir de pesquisas
CID-6 a ICD-9 e DSM-I e DSM-II sistemáticas sobre esses transtornos.
O primeiro esforço para estabelecer um sistema de diagnóstico O primeiro manual de diagnóstico da APA (DSM-I) foi publicado
universal para doenças psiquiátricas foi feito pela Organização em 1952. Embora desenvolvido independentemente do CID, o
Mundial da Saúde (OMS) em seu ICD-6 de 1948, anteriormente o International
sistema americano também não foi derivado de
Diagnóstico 91
pesquisa sistemática. No DSM-I, a reação maníaco-depressiva categoria, implicando que a presença de fatores precipitantes era
apareceu junto com a reação psicótico-depressiva como incompatível com tal diagnóstico.
subcategorias de reações afetivas, que por sua vez formaram Claramente, o que era desesperadamente necessário era um
uma das quatro categorias de psicose. sistema nosológico que fosse etiologicamente neutro, um sistema
Em 1968, apareceu a oitava revisão da CID, assim como o que permitisse uma avaliação independente dos tipos e gravidade
manual revisado da APA (DSM-II); os dois geralmente se dos sintomas, a presença de eventos precipitantes, a extensão
comparavam. A reação maníaco-depressiva transformou-se em do comprometimento funcional, características de personalidade
doença maníaco-depressiva e, com melancolia involutiva, foi e a presença de outras diagnósticos psiquiátricos. Sem tal
classificada em transtornos afetivos maiores. A reação depressiva sistema, o debate de longa data que opõe predisposições
psicótica foi removida da categoria de transtornos afetivos e biológicas a causas psicológicas e influências sociais
tornou-se uma classe separada. Como acontecia com as versões permaneceria um exercício de polêmica. Da mesma forma, as
anteriores, as categorias da CID-9, que apareceram em 1978, se tentativas de promover a compreensão da doença maníaco-
sobrepunham conceitualmente. depressiva unindo essas escolas isoladas de pensamento
continuariam a fracassar, assim como os esforços para esclarecer
Sistemas de Base Empírica: Diagnóstico de Pesquisa a relação entre a doença afetiva e a esquizofrenia.
Critérios, DSM-III-R e CID-10 A evolução da nosologia psiquiátrica em direção ao DSM-III
A transição do DSM-II para o DSM-III e sistemas mais recentes foi impulsionada pelo aumento da influência da escola “neo
foi caracterizada por um movimento dos dogmas psiquiátricos Kraepeliniana”, sediada nos Estados Unidos na Universidade de
para uma maior confiança na pesquisa empírica. Washington em St. Louis. A mudança foi em direção a critérios
A CID-9 e o DSM-II eram fundamentalmente falhos, apesar de descritivos, baseados na medida do possível em evidências
seu maior uso de material descritivo e reconhecimento implícito empíricas, sem compromissos etiológicos. Uma vez que a
da distinção bipolar-unipolar, porque eram essencialmente validade diagnóstica era e permanece indefinida, os formuladores
compromissos construídos em torno de sistemas de crença do DSM-III procuraram pelo menos estabelecer a confiabilidade
isolados e mutuamente exclusivos sobre a etiologia. No DSM-II, diagnóstica – definições empiricamente testáveis acordadas –
cada escola de pensamento psiquiátrico parecia receber sua que é um pré-requisito para a validade. Um precursor do DSM-III
própria categoria, que refletia seus próprios pressupostos foi o Research Diagnostic Criteria (RDC)2 (Spitzer et al., 1978).
etiológicos. Por exemplo, uma suposta etiologia psicossocial foi a Os sistemas que evoluíram até agora não são ideais. Por
característica definidora para depressões não associadas a exemplo, conforme ilustrado na Figura 3-1, a organização do
distúrbios fisiológicos ou comprometimento funcional importante. DSM-III e do DSM-IV implica que o transtorno bipolar é distinto
Presume-se que as depressões associadas a essas últimas de todas as formas de depressão maior. Essa divisão desencoraja
características sejam endógenas, ou seja, de origem biológica. a consideração de relações unificadoras subjacentes entre o
Tanto na CID-9 quanto no DSM-II, a doença maníaco-depressiva transtorno bipolar e as formas mais altamente recorrentes de
permaneceu na coluna “endógena”. Depressão neurótica (reativa) transtorno unipolar, incluindo a possibilidade de que caiam ao
e reação psicótico-depressiva (ou psicoses depressivas reativas) longo de um continuum (Angst et al., 2003; Smith et al., 2005; ver
foram excluídas da doença maníaco-depressiva também Capítulo 1). . Parece que
Figura 3–1. Classificação DSM-IV dos transtornos do humor. SOE = não especificado de outra forma.
Transtornos de Humor
Transtornos Bipolares Transtornos Depressivos
Bipolar Principal depressivo

Bipolar-eu Bipolar II Ciclotímico distímico
Transtorno depressivo Transtorno
Transtorno Transtorno Transtorno Transtorno
SOE Transtorno SOE
Solteiro Recorrente
Episódio
os projetistas do DSM-III e -IV escolheram arbitrariamente a polaridade resultados de entrevistas em vez de pacientes reais. Estes podem ser
em vez da ciclicidade ou recorrência como o princípio primário para dados coletados não por ele mesmo, mas por um assistente de
organizar um sistema de diagnóstico. Essa abordagem deixou a pesquisa com pouca experiência e treinamento psiquiátrico.
categoria de transtorno depressivo como irremediavelmente

A CID-10 tornou-se oficial em 1993. Fortemente influenciada pelo
heterogênea, definida apenas por não ser bipolar (ver Capítulo 1).
Outra desvantagem do DSM-III, DSM-III-R e DSM-IV é que eles não desenvolvimento do DSM-IV, ela agrupa todos os transtornos do humor
ao substituir a psicose maníaco-depressiva pelo transtorno afetivo
possuem a rica descrição clínica do CID-9.
bipolar e transtornos depressivos recorrentes. A CID-10 permanece
Outras críticas podem ser feitas ao sistema DSM-IV em geral, não
mais fiel à visão kraepeliniana original ao vincular as duas formas
apenas à categoria bipolar. Primeiro, o curso natural, os padrões
recorrentes de transtorno afetivo maior.5 Depressão neurótica, psicose
longitudinais e a história familiar na doença afetiva recorrente não
estão incluídos nos critérios do DSM-IV, apesar de sua clara depressiva reativa e transtorno de personalidade afetiva (ciclotímica)
são realocados nos principais grupos de transtornos afetivos. O
importância. A falta de atenção ao curso significa que o esquema DSM-
IV muitas vezes resulta na definição de um episódio de forma mais esquema de classificação da CID-10 é revisado no Quadro 3–1b,
apresentado anteriormente.
confiável do que o transtorno. Por exemplo, em estudos longitudinais
de pacientes com sintomas afetivos e esquizofrênicos mistos, Transição do DSM-III-R para o DSM-IV
numerosos investigadores3 notaram uma proporção significativa que
O DSM-III-R foi criticado por suas definições de transtornos do humor
sofre alterações sindrômicas; isto é, em um ponto de sua história, eles
podem ser diagnosticados como esquizofrênicos e, em outro, como por vários motivos. Primeiro, o transtorno bipolar II era apenas uma
tendo um distúrbio afetivo. categoria residual e não era reconhecido como uma apresentação
distinta. Em segundo lugar, não havia definição operacional de
Outros estudos de estabilidade diagnóstica – definida como o grau ciclagem rápida ou estados mistos. Em terceiro lugar, não houve
em que um diagnóstico é confirmado em pontos subsequentes de exigência de duração para episódios maníacos, mistos ou depressivos
avaliação (Fennig et al., 1994) – mostraram uma propensão no transtorno bipolar, levando a alguma confusão na distinção entre
semelhante à mudança diagnóstica, com um diagnóstico original de ciclagem rápida, episódios mistos e transtorno ciclotímico. Em quarto
depressão unipolar mudando posteriormente para um de transtorno lugar, certas falhas no nível do sistema de critérios anteriores do DSM
bipolar.4 Em um acompanhamento de 20 anos de 406 pacientes persistiram, como ausência de descrição clínica e nenhuma informação
deprimidos hospitalizados inicialmente diagnosticados como unipolares sobre a idade de início, curso ou histórico familiar.
(Angst et al., 2005), os diagnósticos foram alterados para bipolares a

uma taxa de aproximadamente 1,5 por cento ao ano ( 1 por cento para O DSM-IV foi introduzido em 1994. As principais revisões são as
seguintes:
bipolar-I, 0,5 por cento para bipolar-II), cumulativamente 39,2 por cento
durante o período de acompanhamento de 20 anos; aqueles com seis
• Bipolar-II é designado como uma entidade diagnóstica em seu próprio
ou mais episódios depressivos eram especialmente propensos a
certo.
serem rediagnosticados como bipolares. Em um estudo interessante
• Estados de humor induzidos por antidepressivos são excluídos
sobre a relação dos critérios diagnósticos com a estabilidade do
diagnóstico de transtorno bipolar.
diagnóstico bipolar, Amin e colegas (1999) descobriram que 91% dos
• Os episódios são descritivos, mas não formalmente categorizados
diagnosticados como bipolares de acordo com a CID-10 mantiveram com códigos; em vez disso, os transtornos do humor são codificados
esse diagnóstico em um acompanhamento de 3 anos. -up, em
como episódios recorrentes ou únicos. Essa distinção simples entre
comparação com apenas 78% daqueles diagnosticados usando o DSM-
episódio recorrente e episódio único ainda é muito ampla, pois inclui
IV (consulte também o Capítulo 3).
todos com mais de um episódio; mais útil seria uma distinção
Outro problema com o DSM-IV é que, uma vez que todos os critérios adicional entre aqueles com dois a quatro (recorrentes) e mais de
são ponderados igualmente, um diagnóstico do DSM-IV não pode, por
quatro (altamente recorrentes) episódios. • Informações sobre
si só, replicar o complexo processo de reconhecimento de padrões pelo
curso, idade e sexo
qual o clínico experiente chega a um diagnóstico. As limitações do
estão incluídas. Uma especificação de tempo de 1 semana é dada para
sistema foram enfatizadas por van Praag (1993, p. 97):
episódios maníacos ou mistos. • Os critérios para estados mistos
são
explicitamente declarados. • É fornecida uma definição
Pode-se testemunhar uma entrevista padronizada degenerando em um
separada de ciclagem rápida, com base em dados empíricos que dão
jogo de perguntas e respostas: as respostas sendo aceitas pelo valor
suporte à definição de quatro ou mais episódios por ano (consulte o
de face, sem se importar com o significado por trás das palavras,
Capítulo 4).
desconsiderando o que ainda não foi dito e alheio ao conteúdo emocional
da comunicação. . . . Existe o perigo de o pesquisador de mesa O DSM-IV não faz nenhuma mudança no esquema diagnóstico geral
estudar escala de avaliação e padronização para transtorno depressivo maior.
Diagnóstico 93
Das alterações acima, talvez as mais importantes clinicamente Assim, embora o DSM-IV incorpore alguns novos recursos úteis,
sejam a introdução do transtorno bipolar tipo II, a definição de ele deixa um espaço considerável para melhorias. Pode-se esperar
ciclagem rápida, a definição de episódios mistos e a exclusão dos que isso seja realizado. A APA e o National Institute of Mental Health
estados de humor induzidos por antidepressivos do diagnóstico de (NIMH) encomendaram uma série de white papers sobre várias
transtorno bipolar. Em geral, parece que a força-tarefa do DSM-IV questões de diagnóstico como forma de iniciar o processo de
tentou equilibrar a expansão do diagnóstico bipolar para incluir o desenvolvimento do DSM-V. Além disso, a APA e a OMS estão
tipo II e um curso de ciclagem rápida claramente definido com patrocinando conjuntamente uma série de conferências para
definições mais restritivas de estados mistos e mania induzida por estimular e coordenar a pesquisa empírica necessária para
antidepressivos. preencher as principais lacunas de informação relevantes para
melhorar os sistemas de diagnóstico atuais; a promoção de
Sobre o último ponto, há de fato evidências significativas de que colaborações internacionais é uma meta fundamental do esforço da
a mania induzida por antidepressivos é um marcador preditivo para APA–OMS (American Psychiatric Association, 2005).
o transtorno bipolar (Akiskal e Benazzi, 2003; Akiskal et al., 2003). A Figura 3-2 apresenta nossa proposta para a organização dos
A exclusão desse grupo diagnóstico não é apoiada clínica ou transtornos do humor no DSM-V.
empiricamente pela maioria das evidências disponíveis. Para citar Agora nos voltamos para os critérios diagnósticos específicos
Dunner (1998) (um membro da força-tarefa do DSM IV): estabelecidos no DSM-IV. Para mania, depressão e estados mistos,
os critérios definem os episódios; para transtorno bipolar II, ciclotimia
e transtorno esquizoafetivo, eles incluem uma definição do transtorno.
Havia um sentimento da Força-Tarefa de que as condições
O papel dos correlatos biológicos do diagnóstico é revisado nos
bipolares não deveriam ser superdiagnosticadas na comunidade;
Capítulos 9, 13, 14 e 15.
se forem, o lítio pode ser amplamente aplicado a pacientes com
transtornos do humor. . . . Os critérios para bipolar II foram
definidos de forma um tanto restritiva. . . . Os episódios CRITÉRIO DE DIAGNÓSTICO
hipomaníacos que ocorrem em resposta ao tratamento com
Ao fazer um diagnóstico, o clínico deve avaliar os sinais e sintomas
farmacoterapia antidepressiva não contariam para o diagnóstico
apresentados e pesá-los juntamente com a história do paciente e a
de bipolar II, mas seriam denominados hipomania induzida por
resposta anterior ao tratamento, bem como a história da família.
substância. Francamente, esta última opção faz pouco sentido
Sintomas individuais - até mesmo grupos de sintomas - examinados
para mim e é inconsistente com a natureza
em um ponto no tempo geralmente carecem de especificidade
curso normal do transtorno bipolar. . . . É difícil induzir mania ou
diagnóstica, embora essas visões transversais sejam às vezes as
hipomania em um verdadeiro paciente unipolar; há uma
únicas disponíveis. Nas seções a seguir, usamos as categorias
probabilidade de que os pacientes que desenvolvem
relevantes do DSM-IV como uma estrutura para discutir critérios
hipomania em resposta ao tratamento sejam realmente bipolares.
diagnósticos para mania e hipomania, depressão, estados mistos,
Dada a realidade (provavelmente infeliz) de que a maioria dos ciclotimia e transtorno esquizoafetivo. Também revisamos os
pacientes com transtorno bipolar toma antidepressivos na maior problemas envolvidos na aplicação dos critérios do DSM-IV.
parte do tempo, pode ser difícil ter certeza sobre a identificação de
episódios maníacos ou hipomaníacos espontâneos verdadeiros.
Mania e hipomania A
A definição de episódios mistos (discutidos mais abaixo) no definição do DSM-IV de um episódio maníaco é dada no Quadro
DSM-IV requer que critérios completos para um episódio depressivo 3-2. Dentre os critérios para mania, talvez o mais objetivo seja a
maior e um episódio maníaco sejam atendidos simultaneamente diminuição da necessidade de sono. Em casos mais sutis de
por 1 semana. Essa definição estrita pode excluir muitas descrições hipomania, em particular, esta característica – diminuição da
clássicas de mania disfórica e depressão agitada que historicamente necessidade de sono – parece ser o indicador isolado mais confiável
têm sido referidas como estados mistos e parecem compartilhar do diagnóstico (Rice et al., 1992) e pode alertar o clínico para
características distintas da depressão pura ou da mania pura (ver explorar outras características maníacas.
Capítulo 2). Conforme discutido abaixo, esses estados mistos Conforme detalhado no Capítulo 2, a estrutura da mania foi
definidos de forma mais ampla podem ser categorias válidas que, examinada em estudos fenomenológicos recentes usando análise
infelizmente, são excluídas do DSM-IV. fatorial e outros métodos. Esses estudos revelaram que os sinais
Finalmente, como observado acima, o DSM-IV continua a deixar mais comuns de mania são ativação motora, fuga de ideias, fala
sem resposta a observação original de Kraepelin sobre a unidade forçada e diminuição do sono, enquanto humor exaltado e aumento
essencial dos transtornos afetivos recorrentes, tanto bipolares da sexualidade são decididamente menos comuns. Esses estudos
quanto unipolares, e a possibilidade de que esses dois subgrupos também identificaram quatro tipos de mania que coincidem com as
recorrentes existam ao longo de um espectro com formas intermediárias. observações de Kraepelin:
CAIXA 3–2. Definição DSM-IV de um Episódio Maníaco

hipomania, mania aguda, mania delirante e mania depressiva ou
ansiosa.
O DSM-IV (p. 328) define um episódio maníaco da seguinte forma: Como no DSM-III-R, os critérios diagnósticos para episódios
Critério A: Um episódio maníaco é um período distinto durante o qual maníacos no DSM-IV incluem características psicóticas - até
há um humor anormal e persistentemente elevado, expansivo ou irritável. Esse mesmo os sintomas de primeira ordem schneiderianos que alguns
período de humor anormal deve durar pelo menos 1 semana (ou menos se a investigadores consideram patognomônicos da esquizofrenia. Os
hospitalização for necessária). autores do DSM-IV (e seu precursor DSM-III-R) se afastaram dos
Critério B: A perturbação do humor deve ser acompanhada por sistemas diagnósticos anteriores porque as evidências se
pelo menos três sintomas adicionais de uma lista que inclui auto-estima acumularam para confirmar a presença de considerável distúrbio
diminuída ou grandiosidade, diminuição da necessidade de sono, pressão para do pensamento e conteúdo psicótico grosseiro em pacientes
falar, fuga de ideias, distração, aumento do envolvimento em atividades claramente definidos como maníacos por todos os outros
direcionadas a objetivos ou agitação psicomotora e envolvimento excessivo em indicadores, corresponde levando à mania delirante kraepeliniana.
atividades prazerosas com alto potencial para consequências dolorosas. Se o Critérios de exclusão específicos são usados para descartar
humor for irritável (em vez de elevado ou expansivo), pelo menos quatro dos outros transtornos mentais psicóticos ou secundários, um ponto
sintomas acima devem estar presentes. desenvolvido posteriormente na seção sobre diagnóstico diferencial.
A distinção diagnóstica entre mania pura e estados mistos é
Critério C: Os sintomas não preenchem os critérios para um episódio misto. apoiada pela identificação nesses estudos de um fator que liga a
disforia na mania com humor deprimido, labilidade, culpa,
Critério D: A perturbação deve ser suficientemente grave para causar ansiedade, propensão ao suicídio e ausência de euforia.
prejuízo acentuado no funcionamento social ou ocupacional ou requerer Essa descoberta apóia a ideia de estados mistos frequentes em
hospitalização, ou é caracterizada pela presença de características psicóticas. apresentações maníacas, bem como a validade da distinção entre
mania pura e estados mistos (ver Capítulo 2).
A impulsividade como característica fenomenológica principal
Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright da mania também foi enfatizada pelos estudos recentes revisados
2000). Associação Americana de Psiquiatria. no Capítulo 2. Usando a Escala de Impulsividade de Barratt, Swann
e colegas (2003) descobriram que a impulsividade parece persistir
mesmo fora do estado de humor agudo em
Figura 3–2. Transtornos do humor no DSM-V: uma proposta. PA = bipolar; SOE = não especificado de outra forma.
Transtornos do Humor/Afetivos
Transtornos Afetivos Recorrentes (Episódicos)

Transtornos Depressivos
(doença maníaco-depressiva de Kraepelin)
depressivo
Bipolar unipolar Depressão Maior Distimia
Distúrbio-NOS
BP-I BP-II BP ciclotimia Psicótico Não Psicótico Psicótico Não Psicótico

SOE
O Espectro Bipolar
Diagnóstico 95
diagnósticos. Em vez disso, a principal diferença está no impacto desses

CAIXA 3–3. Definição do DSM-IV de um episódio hipomaníaco
sintomas no funcionamento social ou ocupacional. Em um episódio
O DSM-IV (p. 335) define um episódio hipomaníaco da seguinte forma: maníaco, o funcionamento social ou ocupacional deve ser caracterizado
Critério A: Episódio hipomaníaco é definido como um período distinto por prejuízo “acentuado”. Em um episódio hipomaníaco, “o episódio não
durante o qual há um humor anormal e persistentemente elevado, expansivo é grave o suficiente para causar prejuízo acentuado no funcionamento
ou irritável que dura pelo menos 4 dias. social ou ocupacional, ou para necessitar de hospitalização, e não há
Critério B: O humor normal deve ser acompanhado por pelo menos três características psicóticas”. Em termos simples, não deveria existir um
sintomas adicionais de uma lista que inclui auto-estima inflada ou grandiosidade paciente hipomaníaco hospitalizado; se sintomas do tipo maníaco
(não delirante), diminuição da necessidade de sono, pressão para falar, fuga de levarem à hospitalização, o diagnóstico deve ser mania, não hipomania.
ideias, distração, aumento do envolvimento em atividades dirigidas a O mesmo vale se a psicose estiver presente.
objetivos atividades físicas ou agitação psicomotora e envolvimento excessivo
em atividades prazerosas com alto potencial de consequências dolorosas. Com relação ao comprometimento funcional, muito depende da definição
da palavra “marcada”, que o DSM-IV deixou deliberadamente vaga,
Critério C: Se o humor for irritável em vez de elevado ou ex talvez refletindo a literatura limitada sobre o assunto. De fato, a principal
pansive, pelo menos quatro sintomas adicionais devem estar presentes (de uma razão para a baixa confiabilidade de um diagnóstico de bipolar II em
lista idêntica à fornecida para um “episódio maníaco”). . . . Os episódios muitos ambientes clínicos de rotina é que os médicos discordam sobre
hipomaníacos devem ser claramente diferentes do humor não depressivo os limites do comprometimento funcional acentuado. O episódio
usual do indivíduo, e deve haver uma mudança clara no funcionamento que não hipomaníaco é um dos poucos, senão o único, grande diagnóstico
seja característica do funcionamento normal do indivíduo. psiquiátrico primário do Eixo I no DSM-IV em que o comprometimento
acentuado do funcionamento social ou ocupacional não faz parte da
Critério D: Essas mudanças de humor e funcionamento devem ser definição da síndrome; de fato, conforme observado, o clínico deve
observáveis por outros. descartar tal comprometimento antes de fazer o diagnóstico. Quase todo
Critério E: Em contraste com um episódio maníaco, um episódio o prejuízo no bipolar II é devido à fase depressiva. Como Vieta e colegas
hipomaníaco não é grave o suficiente para causar prejuízo acentuado no (1997, p. 100) observaram:
funcionamento social ou ocupacional ou para exigir hospitalização, e não há
características psicóticas.
Vale a pena enfatizar que, embora o transtorno bipolar tipo II seja
mais brando do que o transtorno bipolar tipo I em termos de sintomas
2000). Associação Americana de Psiquiatria. maníacos, ele não é menos grave em termos de morbidade depressiva.
Na verdade, o transtorno bipolar tipo II é mais grave em termos de
propensão aumentada para ciclos rápidos e maior número de
episódios de humor do que o transtorno bipolar tipo I.
transtorno bipolar, sugerindo que pode representar um estado e uma
característica da doença.
Outra diferença importante entre as definições de mania e hipomania
A pesquisa sobre a estrutura dos episódios maníacos indica que eles
do DSM-IV diz respeito à duração da síndrome, definida como 1 semana
são estáveis, aparecendo com apresentações semelhantes se e quando
para a primeira e mínimo de 4 dias para a segunda. A experiência clínica
ocorrerem novamente. Verificou-se que os fatores de sintomas revisados
e de pesquisa sugere que 2 a 3 dias de hipomania parecem identificar
no Capítulo 2 são altamente correlacionados em episódios separados.
um grupo de pacientes com uma variante da doença bipolar que é mais
A inclusão de episódios hipomaníacos no DSM-IV foi baseada no
branda na sintomatologia maníaca do que na forma clássica (Angst,
acúmulo de evidências empíricas de que a hipomania poderia ser
1998). A duração de 1 dia ou menos de hipomania é mais controversa,
diagnosticada de forma confiável por clínicos experientes usando
muitas vezes tornando difícil distinguir o estado das rápidas alternâncias
entrevistas semiestruturadas (Dunner e Tay, 1993; Simpson et al., 2002;
de humor do transtorno de personalidade limítrofe ou variantes normais
Benazzi, 2003); que era estável; e que poderia ser distinguido do
de temperamento. O seguinte é o relato de Dunner (1992, p. 13) de
transtorno bipolar tipo I ou depressão unipolar com base nos sintomas,
como o critério mínimo de 4 dias veio a ser definido:
curso, história familiar e resposta ao tratamento (Coryell et al., 1989;
Dunner e Tay, 1993).6 Os critérios diagnósticos para um episódios
hipomaníacos no DSM-IV, que são muito mais específicos do que
aqueles no DSM III-R, estão listados no Quadro 3-3. A definição inicial proposta por Dunner et al. tinha postulado
uma duração de 3 dias ou mais de hipomania. Essa definição foi
A principal característica diferenciadora entre um episódio maníaco baseada em um estudo de mulheres “normais” que estavam sendo
e hipomaníaco no DSM-IV não está nos sintomas maníacos em si, pois avaliadas quanto a um distúrbio de humor pré-menstrual e que, em
eles são basicamente os mesmos para ambos. entrevistas, às vezes apresentavam 1 a 2 dias
de sintomas hipomaníacos. Como 1-2 dias de hipomania ciclotimia (discutida abaixo), que não é facilmente distinguível de
podem ocorrer em mulheres “normais”, os critérios bipolar sem outra especificação (NOS).
mínimos propostos para a duração da hipomania para Discussão adicional relevante para o diagnóstico de bipolar II
pacientes bipolares II passaram a ser de 3 dias ou mais. está incluída nos Capítulos 1 e 2. Por exemplo, Benazzi e Akiskal
Não havia dados para apoiar os critérios de duração (2005) ofereceram uma definição de labilidade de humor traço e
mínima [sic] para hipomania, e o grupo CID-10 escolheu sugeriram que ela pode ser usada como uma ferramenta de
arbitrariamente 4 dias ou mais como critério mínimo. triagem para bipolar II .
O Grupo de Trabalho [DSM-IV] optou por essa definição para ser consistente.7
Depressão
Assim como na mania, um foco exclusivo na euforia pode
Os critérios do DSM-IV para um episódio depressivo maior são
passar despercebido em pacientes nos quais a irritabilidade é a
apresentados no Quadro 3-5. Assim como os critérios para mania,
manifestação primária, na hipomania, a hiperatividade pode ser
os limites do transtorno depressivo maior foram consideravelmente
um indicador mais sensível (mas menos específico) de hipomania
ampliados no DSM-III-R por meio da incorporação de características
do que a euforia (Akiskal, 2005). Angst e Cassano (2005) defendem
psicóticas adicionais, incluindo delírios incongruentes com o humor,
a ampliação desse conceito para que hiperatividade e/ou euforia e essa definição ampliada é transportada para o DSM-IV.
e/ou irritabilidade sejam usados em conjunto. Voltaremos a essa questão mais adiante na seção sobre
O transtorno bipolar II é definido como pelo menos um episódio
diagnóstico diferencial. A duração mínima exigida de 2 semanas
hipomaníaco junto com pelo menos um episódio depressivo maior.
é considerada muito curta por muitos clínicos, que preferem o 1
Os critérios de diagnóstico para esta condição estão listados na
mês originalmente dado nos critérios de Feighner e colegas (1972).
Caixa 3–4. Se um paciente preenche os critérios para hipomania e
tem uma história de depressão não grave o suficiente para ser
Conforme observado anteriormente neste capítulo e no Capítulo
designada como depressão maior, o diagnóstico apropriado do DSM-IV é
1, uma das principais e, em nossa opinião, infelizes mudanças na
transição para a CID-10 e o DSM-IV é que ambas as nosologias,
como primeiro princípio, separam o transtorno bipolar do depressão
maior (única ou recorrente), reforçando assim a dicotomia bipolar-
CAIXA 3–4. Definição DSM-IV de Bipolar-II
unipolar. Dentro da estrutura do DSM IV, não há nenhuma
DSM-IV (p. 359) define bipolar-II da seguinte forma: tentativa de diferenciar a depressão bipolar da unipolar com base
Critério A: A característica essencial do transtorno bipolar tipo II é na presença ou ausência de história de mania. As características
um curso clínico caracterizado pela ocorrência de um ou mais episódios clínicas relatadas para diferenciar a depressão bipolar da unipolar,
depressivos maiores. conforme descrito no Capítulo 1, não são incorporadas ao sistema
Critério B: Acompanhado por pelo menos um episódio DSM-IV. Em contraste, a CID-9, sob a rubrica de psicoses maníaco-
hipomaníaco. depressivas – tipo deprimido, enfatizou adequadamente a natureza
Critério C: O indivíduo experimenta uma rápida alternância recorrente das formas endógenas de depressão, implicando que
humores (tristeza, irritabilidade, euforia) acompanhados por sintomas de tais depressões estão intimamente relacionadas à doença bipolar
um episódio maníaco e um episódio depressivo maior. A presença de um (isto é, a doença maníaco-depressiva de Kraepelin ).
episódio maníaco ou misto exclui o diagnóstico de transtorno bipolar tipo II.
Critério D: Episódios de transtorno do humor induzido por substância

estados mistos
(devido aos efeitos fisiológicos diretos de um medicamento, outros tratamentos
somáticos para depressão, abuso de drogas ou exposição a toxinas) ou de Os estudos de análise fatorial mencionados anteriormente (e
transtorno do humor devido a uma condição médica geral não contam para revisados no Capítulo 2) relataram dois tipos de estados mistos
um diagnóstico de transtorno bipolar II. Além disso, os episódios não devem com acentuada labilidade do humor: um exibia depressão com
ser melhor explicados por transtorno esquizoafetivo e não se sobrepõem a períodos instáveis de pressão, hostilidade irritável e paranóia; o
esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno delirante ou outro exibia uma mistura incongruente de humor exaltado e
transtorno psicótico sem outra especificação. psicose, que frequentemente mudava para ansiedade, depressão
e irritabilidade.
Critério E: Os sintomas devem causar sofrimento clinicamente Kraepelin originalmente via os estados mistos como a forma
significativo ou prejuízo no funcionamento social, ocupacional ou em outras mais comum de doença maníaco-depressiva. De fato, na edição
áreas importantes do funcionamento. de 1899 de seu livro-texto, ele deu muita ênfase a seis tipos de
estados mistos, incluindo formas que os clínicos hoje podem rotular
Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright como mania (mania disfórica) ou depressão (depressão agitada,
2000). Associação Americana de Psiquiatria. depressão com corrida
Diagnóstico 97
agitação interna, Koukopoulos propôs certos critérios9 (Koukopoulos et al.,

CAIXA 3–5. Definição DSM-IV de um
Episódio Depressivo Maior 2005).
Um terceiro tipo de estado misto, exclusivo do transtorno bipolar II,
O DSM-IV (p. 320) define um episódio depressivo maior da seguinte
também foi proposto recentemente: o “estado misto depressivo” (Benazzi,
forma: Critério A1: A característica essencial de um episódio 2000b). Essa condição, descrita mais detalhadamente nos Capítulos 1 e 2,
depressivo maior é um período de pelo menos 2 semanas durante o qual
reflete a ocorrência de um episódio depressivo maior e pelo menos três
há humor deprimido ou perda de interesse ou prazer em quase todas as
sintomas hipomaníacos em um indivíduo com transtorno bipolar tipo II
atividades. Em crianças e adolescentes, o humor pode ser irritável em vez
(episódios passados de depressão pura e “hipomania” espontânea).
de triste. O indivíduo também deve apresentar pelo menos quatro sintomas
adicionais extraídos de uma lista que inclui alterações no apetite ou
Comparado com o DSM-III-R e o CID-10, o DSM-IV oferece um
peso, sono e atividade psicomotora; energia diminuída; sentimentos de
tratamento mais definitivo para episódios mistos. No entanto, o DSM IV
inutilidade ou culpa; dificuldade para pensar, concentrar-se ou tomar
ainda não fornece critérios separados empiricamente derivados para
decisões; ou pensamentos recorrentes de morte ou ideação, planos estados mistos, mas, em vez disso, refere-se aos critérios para mania e
ou tentativas suicidas. Para contar como um episódio depressivo maior,
depressão. O DSM-IV também evita abordar critérios para o diagnóstico de
um sintoma deve estar presente recentemente ou deve ter piorado
depressão agitada ou mania disfórica. Os principais critérios do DSM-IV e
claramente em comparação com o estado pré-episódio da pessoa. Os
da CID-10 para transtorno bipolar-I, episódio misto mais recente, são
sintomas devem persistir pela maior parte do dia, quase todos os dias, por
fornecidos no Quadro 3-6. A descrição do DSM-IV é mais extensa do que
pelo menos 2 semanas consecutivas. O episódio deve ser acompanhado
no passado, enquanto a definição da CID-10 é um tanto vaga e irregular.
por sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento
social, ocupacional ou em outras áreas importantes do funcionamento.
Apesar do avanço em direção a uma definição clara de episódios
Para alguns indivíduos com episódios mais leves, o funcionamento pode
mistos, os critérios do DSM-IV permanecem desvinculados de estudos empíricos.
parecer normal, mas requer um esforço acentuadamente maior. O humor
em um episódio depressivo maior é frequentemente descrito pela
pessoa como deprimido, triste, sem esperança, desanimado ou
“desanimado”.
CAIXA 3–6. Definições DSM-IV e CID-10 de
Critério A2: Perda de interesse ou prazer quase sempre presente,
um episódio misto
pelo menos em algum grau. DSM-IV (p. 333) define um episódio misto da seguinte forma:
Critério A3: Quando as alterações do apetite são graves (em qualquer
Critério A: Um episódio misto é caracterizado por um período de tempo
retração), pode haver uma perda ou ganho significativo de peso ou, em (com duração de pelo menos 1 semana) no qual os critérios são satisfeitos
crianças, pode ser notada uma falha em obter os ganhos de peso esperados. tanto para um episódio maníaco quanto para um episódio depressivo maior
Critério A4: O distúrbio do sono mais comum associado
quase todos os dias.
associada a um episódio depressivo maior é a insônia.
O indivíduo experimenta humores alternados rapidamente (tristeza,
Critério A5: Alterações psicomotoras incluem agitação (p. ; aumento irritabilidade, euforia) acompanhados por sintomas de um episódio maníaco
de pausas antes de responder; fala diminuída em volume, inflexão, e um episódio depressivo maior. A apresentação dos sintomas freqüentemente
quantidade ou variedade de conteúdo, ou mudez).
inclui agitação, insônia, desregulação do apetite, características psicóticas
e pensamentos suicidas.
A definição da CID-10 é a seguinte (p. 58)a :

Fonte: Reimpresso com permissão do Diagnostic and Statistical Transtorno afetivo bipolar, episódio atual misto:O paciente
Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright teve pelo menos um episódio afetivo hipomaníaco, maníaco, depressivo
2000). Associação Americana de Psiquiatria.
ou misto autenticado no passado e atualmente exibe uma mistura ou uma
rápida alternância de maníaco e depressivo
pensamentos) (Marneros, 2001; Salvatore et al., 2002).8 Trabalhos recentes sintomas.
confirmaram que a depressão agitada e a mania disfórica são síndromes a Na primeira edição, também nos referimos aos critérios de pesquisa de
distinguíveis - as diferenças residem principalmente em sintomas do tipo Viena para estados mistos, que antes do DSM-IV forneciam a definição mais clara.
maníaco, com características depressivas e de ansiedade bastante Ao contrário do DSM-IV, os Critérios de Pesquisa de Viena foram derivados mais
diretamente de estudos empíricos de estados mistos. Parece que a força-tarefa
semelhantes (Swann e outros, 1993).
do DSM-IV sentiu a necessidade de fornecer uma definição clara de estados
Koukopoulos (1999) considera a depressão agitada um estado depressivo mistos à luz da crescente literatura sobre o assunto. No entanto, optou por usar a
misto, assim como Kraepelin (1921) e Way gandt (1899). Esta categoria definição mais restritiva possível, ao contrário da evidência empírica que sustenta
alguma definição mais ampla de estados mistos (ver discussão no texto).
pode incluir casos sem agitação motora, mas com intensa agitação psíquica
ou tensão interior. Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright
Para esclarecer o diagnóstico diferencial entre ansiedade e 2000). Associação Americana de Psiquiatria.
estudos de tais episódios - especificamente aqueles estudos que multado, e que muitos investigadores acreditam que a ciclotimia
apóiam a validade das definições nas quais os critérios para seja simplesmente uma forma leve de doença bipolar. A definição
episódios mistos são preenchidos por mania acompanhada por de ciclotimia do DSM-IV é apresentada no Quadro 3–7.
apenas dois ou mais sintomas depressivos (mania disfórica) Observe que o DSM-IV permite um diagnóstico duplo de um
(McElroy et al., 1992). Usando essa definição, por exemplo, um episódio depressivo maior, maníaco ou misto e ciclotimia se tais
estudo (revisado no Capítulo 18) sugeriu maior resposta ao episódios ocorrerem após o período descrito de 2 anos. A
tratamento com valproato do que com lítio. relevância clínica desta disposição não é clara. O DSM-IV também
Algumas pesquisas sugerem que, sob os critérios restritos do permite um diagnóstico duplo de transtorno de personalidade
DSM-IV, menos de 10% dos episódios em pacientes com transtorno limítrofe, observando que os dois transtornos às vezes são difíceis
bipolar atendem aos critérios para um episódio misto. Um estudo de distinguir. Consideramos questionável, na melhor das hipóteses,
revisado no Capítulo 2 constatou que apenas 54% dos 143 estados a noção de combinar dois diagnósticos porque eles são difíceis
mistos amplamente definidos (usando as definições kraepelinianas) de diferenciar; discutimos problemas envolvendo a comorbidade
atendiam aos critérios do DSM-III-R (ou DSM-IV) para um episódio do transtorno de personalidade limítrofe no Capítulo 2 e na seção
misto (Perugi et al., 1997). Os dados sugerem que o uso de sobre diagnóstico diferencial abaixo.
critérios mais amplos para estados mistos, incorporando o conceito Deve-se notar que a categoria residual DSM-IV de bipolar-NOS
clínico de mania disfórica e talvez também depressão agitada, em permite a inclusão de muitos suspeitos
pacientes com transtorno bipolar resultaria em mais de 50% dos
episódios de transtorno bipolar sendo diagnosticados como
estados mistos.
CAIXA 3–7. Definição DSM-IV de ciclotimia
Mais trabalhos são necessários para demonstrar empiricamente
os limites apropriados para estados mistos. Descobertas de outros O DSM-IV (p. 363) define a ciclotimia da seguinte forma:
estudos revisados no Capítulo 2 sugerem que os critérios do DSM- Critério A: O transtorno ciclotímico é um distúrbio crônico e flutuante
IV precisarão ser ampliados. Por exemplo, quando a mania do humor que envolve numerosos períodos de sintomas hipomaníacos e
disfórica foi definida como dois ou mais critérios depressivos mais numerosos períodos de sintomas depressivos.
um episódio maníaco (McElroy et al., 1992), 36% dos episódios Critério B: Os sintomas hipomaníacos são de número, gravidade,
maníacos foram identificados como disfóricos (Han touche et al., abrangência ou duração insuficientes para atender aos critérios completos
2001). Em um estudo do “estado misto depressivo”, Perugi e para um episódio maníaco, e os sintomas depressivos são de número,
colegas (1997) descobriram que 32 pacientes com estados mistos gravidade, abrangência ou duração insuficientes para atender aos critérios
depressivos podiam ser distinguidos de 36 pacientes com completos de um episódio maior episódio depressivo. Durante o período
depressão bipolar pura pela presença de ciclicidade aumentada de 2 anos (1 ano para crianças ou adolescentes), quaisquer intervalos sem
com maior frequência de episódios no último grupo , em oposição sintomas não duram mais de 2 meses.
a episódios mais longos com menos recuperação entre episódios Critério C: O período de 2 anos de sintomas ciclotímicos deve estar
no grupo de estado misto depressivo (Perugi et al., 2001). livre de episódios depressivos maiores, maníacos e mistos.
Critério D: Após os 2 anos iniciais do distúrbio ciclotímico
Há também algumas evidências, revisadas no Capítulo 19, de der, episódios maníacos ou mistos podem ser sobrepostos ao transtorno
que pacientes com “estados mistos” depressivos (análogos ou ciclotímico, caso em que tanto o transtorno ciclotímico quanto o transtorno
talvez idênticos à depressão agitada), ao contrário daqueles com bipolar tipo I são diagnosticados. Da mesma forma, após os 2 anos iniciais de
depressão pura, podem não responder bem aos antidepressivos transtorno ciclotímico, episódios depressivos maiores podem ser sobrepostos
e podem até piorar com seu uso. Assim, parece que os estados ao transtorno ciclotímico, caso em que tanto o transtorno ciclotímico quanto
mistos depressivos são distintos da depressão maior pura na o transtorno bipolar tipo II são diagnosticados. O diagnóstico não é feito se o
fenomenologia, curso, resposta ao tratamento e história familiar, padrão de alterações de humor é melhor explicado pelo transtorno
uma suposição que pode justificar uma ampliação dos critérios do esquizoafetivo ou é sobreposto a um transtorno psicótico, como
DSM-IV para episódios mistos. Também é importante lembrar o esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno delirante ou transtorno
que foi dito nos Capítulos 1 e 2 de que, embora a irritabilidade psicótico sem outra especificação.
frequentemente ocorra em estados mistos, a irritabilidade é
inespecífica, ocorrendo tanto na mania pura quanto na depressão Critério E: A perturbação do humor também não deve ser devida a
pura. os efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, uma droga
de abuso, um medicamento) nem uma condição médica geral (por exemplo,
ciclotimia hipertireoidismo).
Consistente com nossa discussão sobre ciclotimia no Capítulo
2, DSM-IV observa que os limites entre este transtorno, transtorno
bipolar e bipolar-NOS não são bem definidos 2000). Associação Americana de Psiquiatria.
Diagnóstico 99
casos de transtorno bipolar que são excluídos pelas definições No DSM-IV, a principal mudança está no critério C. Esse critério
bastante estritas do manual de hipomania e episódios mistos. anteriormente tinha a seguinte redação: “A esquizofrenia foi
Assim, bipolar-NOS descartada, [quando] a duração de todos os episódios de uma
síndrome de humor não foi breve em relação ao duração total do
inclui transtornos com características bipolares que não
distúrbio psicótico”. No DSM IV, essa redação é um pouco mais
atendem aos critérios para nenhum Transtorno Bipolar específico.
clara: “Os sintomas que atendem aos critérios para um episódio de
Os exemplos incluem 1. Alternância muito rápida (ao longo
humor estão presentes por uma parte substancial da duração total
de dias) entre sintomas maníacos e sintomas depressivos que
dos períodos ativo e residual da doença”. Ainda usando a frase um
não atendem aos critérios mínimos de duração para um
tanto deliberadamente vaga “porção substancial”, a definição do
Episódio Maníaco ou um Episódio Depressivo Maior; 2.
DSM-IV procura aumentar a relevância dos sintomas de humor para
Episódios hipomaníacos recorrentes sem sintomas depressivos intercorrentes; 3.
a definição de transtorno esquizoafetivo. Em outras palavras, pode-
Um Episódio Maníaco ou Misto sobreposto a Transtorno
se diagnosticar o transtorno esquizoafetivo do DSM-IV em uma
Delirante, Esquizofrenia residual ou Transtorno Psicótico não
pessoa com síndromes de humor proeminentes e apenas um excesso
especificado de outra forma; 4. Situações nas quais o clínico
relativo de sintomas psicóticos (por exemplo, 2 semanas de psicose
concluiu que um Transtorno Bipolar está presente, mas é
fora de uma síndrome de humor). No entanto, não se diagnosticaria
incapaz de determinar se é primário, devido a uma condição
o transtorno em uma pessoa com psicose crônica proeminente e
médica geral ou induzido por substância. (pág. 366)
apenas breves episódios de humor (por exemplo, 2 semanas de um
episódio depressivo maior). Os episódios de humor devem ser
Com efeito, a maioria dos casos de doença do espectro bipolar que relativamente frequentes e prolongados na definição de transtorno
são mais atípicos do que o transtorno bipolar-II ou a ciclotimia se esquizoafetivo do DSM-IV. Caso contrário, o diagnóstico apropriado
enquadram na rubrica inespecífica de bipolar-NOS. Devemos observar pareceria ser esquizofrenia com episódios depressivos maiores
aqui que, embora o DSM-IV não aborde o transtorno do espectro comórbidos (no caso de depressão). Essa tendência da definição do
bipolar (que é abordado no Capítulo 1), há uma literatura emergente DSM-IV de transtorno esquizoafetivo de ser ponderada em relação à
propondo critérios para seu diagnóstico.10 presença de sintomas de humor destina-se a focalizar esse
diagnóstico em pessoas cuja doença está intimamente relacionada
Transtorno esquizoafetivo
a transtornos de humor.
No DSM-I e -II, a doença esquizoafetiva foi incluída como um subtipo
de esquizofrenia, refletindo o amplo conceito bleuleriano de Persiste alguma controvérsia sobre se essa categoria recém-
esquizofrenia, conforme discutido mais adiante neste capítulo. delineada está mais próxima da doença afetiva ou da esquizofrenia,
Pesquisas subseqüentes (revistas no Capítulo 2) documentaram a ou se é um diagnóstico válido por si só.
ocorrência frequente de sintomas esquizofrênicos schneiderianos de Existem pelo menos cinco grandes escolas de pensamento sobre o
primeira ordem11 e relacionados (por exemplo, características assunto, entre elas a de que a doença esquizoafetiva representa
catatônicas, paranóia, comportamento bizarro, transtorno do
• Uma doença
pensamento formal) em indivíduos cuja história familiar, curso natural,
separada. • Uma forma intermediária no continuum da psicose. •
outros sintomas e tratamento resultado claramente os colocou no
Comorbidade de esquizofrenia e transtornos afetivos. • Uma
espectro maníaco. A psiquiatria americana afastou-se
variante mais grave do transtorno bipolar. • Uma
significativamente da tradição bleuleriana quando, no DSM-III, o
variante menos grave da esquizofrenia.
escopo das doenças afetivas foi substancialmente ampliado para
incluir sintomas psicóticos não afetivos. A doença esquizoafetiva foi Alguns investigadores acreditam que, uma vez que os pacientes
movida da esquizofrenia para uma categoria intermediária com sintomas incongruentes de humor estão agora incluídos nos
denominada “transtornos psicóticos não classificados em outra parte”. transtornos de humor no DSM-IV, os indivíduos remanescentes com
Com DSM-III-R e CID-9, o transtorno esquizoafetivo recebeu seus uma mistura de sintomas esquizofrênicos e afetivos (particularmente
próprios critérios. Esses critérios basicamente reafirmam os sintomas sintomas depressivos) estão mais próximos da extremidade
agudos necessários para o diagnóstico de esquizofrenia, mas sem esquizofrênica do espectro esquizoafetivo. Kendler e outros, 1986).
sinais contínuos de doença por 6 meses ou mais. A categoria Conforme descrito no Capítulo 13, os estudos de história familiar
esquizoafetiva foi, portanto, reservada para pacientes que apóiam uma associação entre o transtorno esquizoafetivo do DSM-III-
preencheram os critérios sintomáticos agudos para mania (ou R (ou RDC) e a doença maníaco-depressiva, bem como a
depressão) e para esquizofrenia e que tiveram delírios ou alucinações esquizofrenia. No entanto, a maioria dos estudos não descobriu que
na ausência de sintomas de humor proeminentes por mais de 2 o transtorno esquizoafetivo ocorre em famílias, como seria de se
semanas. (Se os delírios ou alucinações estiveram presentes por esperar se fosse uma entidade de doença separada (Kendler et al.,
menos de 2 semanas, o paciente preencheu os critérios para um 1993). O achado genético da co-ocorrência de esquizofrenia e
transtorno afetivo primário.) transtorno bipolar em pelo menos algumas genealogias de transtornos esquizoaf
O distúrbio apóia mais fortemente dois dos cinco modelos Conforme observado acima, o DSM-IV lista primeiro o
acima – seja o continuum (descrito abaixo) ou a perspectiva transtorno bipolar e depois atribui os transtornos depressivos
de comorbidade. A última perspectiva, talvez a mais nova, a uma categoria totalmente separada. Essa separação de
sustenta que o transtorno esquizoafetivo ocorre quando a categorias à partida é incompatível com a realidade da prática
esquizofrenia e o transtorno bipolar (duas condições médicas clínica, onde avaliar pacientes com sintomas depressivos é a
relativamente comuns) ocorrem no mesmo indivíduo. decisão diagnóstica mais comum enfrentada. A primeira tarefa
do clínico é determinar se o paciente preenche os critérios para
A posição que a doença esquizoafetiva acabará ocupando transtorno depressivo maior ou distimia e, em seguida, revisar
no espectro da esquizofrenia e da doença afetiva pode a história do indivíduo em busca de evidências de doença
depender se a pessoa está se referindo a condições bipolar ou unipolar (se possível com a ajuda de um membro da
esquizomaníacas ou esquizodepressivas. A condição família). Combinando os problemas causados pela separação
esquizomaníaca claramente parece estar mais intimamente dos transtornos bipolares e depressivos “de cima”, os estados
associada à doença afetiva, com um curso um pouco pior do depressivos mais leves são listados apenas sob os transtornos
que o transtorno bipolar (Gershon et al., 1982; Coryell et al., depressivos – ou seja, os transtornos não bipolares. Um
1990). Pacientes deprimidos esquizoafetivos, por outro lado, paciente que está leve ou moderadamente deprimido e também
geralmente demonstram resultados ou perfis neuropsicológicos tem um histórico de mania encontra um nicho nesse sistema
semelhantes aos do polo esquizofrênico (Brockington et al., apenas por algum ajuste desajeitado. O sistema implica mais
1980; Tsuang e Coryell, 1993; Evans et al., 1999).12 homogeneidade e separação para a categoria bipolar do que é
Uma perspectiva integradora desses modelos e dos dados justificado pelos dados.
associados pode ser semelhante à proposta por Tsuang e
Simpson (1984). De acordo com essa perspectiva, em alguns Resumo clínico Os
indivíduos com sintomas predominantemente maníacos e sistemas nosológicos que evoluíram durante a última parte do
psicose menos pronunciada, a condição esquizoafetiva século 20 são, em muitos aspectos, superiores aos usados
diagnosticável pode representar uma variante mais grave do anteriormente. São, em sua maioria, etiologicamente neutros,
transtorno bipolar. Em indivíduos com sintomas permitindo avaliação independente dos tipos e gravidade dos
predominantemente psicóticos e sintomas de humor menos sintomas, presença de eventos precipitantes, extensão do
pronunciados (que são exclusivamente depressivos), a comprometimento funcional, características de personalidade
e presença
condição esquizoafetiva diagnosticável pode representar uma variante de outros
menos grave diagnósticos psiquiátricos. No entanto,
da esquizofrenia.
E em outros com uma mistura quase igual de psicose e sintomas persistem problemas na classificação da doença maníaco-
de humor (tanto mania quanto depressão), o transtorno depressiva. Por exemplo, o DSM-IV implica que o transtorno
esquizoafetivo diagnosticável pode representar uma verdadeira bipolar é uma doença separada e fundamentalmente diferente
comorbidade de esquizofrenia e transtorno bipolar, uma de todas as formas de depressão unipolar; essa suposição vai
condição que provavelmente não é muito comum. De fato, além dos dados, principalmente no que diz respeito às formas
estudos epidemiológicos recentes descobriram que a mais recorrentes de depressão unipolar. Também preocupante
prevalência do transtorno esquizoafetivo na comunidade é é a ausência de todas as categorias de doença afetiva de
uma fração de um por cento, como seria de se esperar se o critérios relativos ao curso de longo prazo e história familiar e a
modelo de comorbidade estiver correto (Kendler et al., 1993, falha em fornecer uma forma leve de depressão na doença
1996). Em contraste, as amostras clínicas geralmente mostram bipolar. Esses e outros recursos do sistema são problemáticos
taxas de diagnóstico bastante altas para transtorno por razões clínicas e conceituais.
esquizoafetivo, talvez refletindo o fato de que aqueles com
mais de uma condição têm maior probabilidade de procurar
atenção clínica. Além disso, taxas mais altas de diagnóstico
AS PSICOSES: SEPARADAS OU CONTÍNUAS?
esquizoafetivo podem refletir a tendência clínica às vezes de
superdiagnosticar o transtorno esquizoafetivo, em vez de se Na primeira edição deste volume, enfatizamos o tópico
controverso e importante sobre se as condições psicóticas
envolver na árdua tarefa de identificar síndromes psicóticas e de humor.
devem ser classificadas como algumas condições principais ou
Problemas na aplicação dos critérios do DSM- como um espectro contínuo. A década e meia que se seguiu
IV Discutimos problemas conceituais inerentes ao sistema DSM- não resolveu esse debate, embora no geral, talvez, as
IV, incluindo aqueles gerados pela separação do transtorno evidências disponíveis estejam se acumulando mais a favor do
bipolar dos transtornos depressivos. Aqui notamos os problemas que contra a dicotomia kraepeliniana. Os leitores interessados
práticos que surgem ao aplicar este sistema no contexto clínico. na história deste tópico podem consultar as Tabelas 3–1a e 3–
1b.
Diagnóstico 101
Tabela 3–1a. A Tradição das Duas Entidades
Autor Esquizofrenia Doença Maníaco-Depressiva
Kraepelin, 1896 Caracterizado por um curso descendente Caracterizado por um curso episódico
constante em demência crônica com
recuperação.
Bleuler, 1911 Certos sintomas são específicos e Os sintomas são inespecíficos;

patognomônicos - a saber, aqueles o diagnóstico é feito somente após
sintomas que definem a separação a exclusão da esquizofrenia.
entre pensamento, sentimento e
comportamento.
Kraepelin, 1919 Alguns pacientes pareciam se recuperar. Alguns pacientes seguiram um

curso crônico progressivo.
Tabela 3–1b. Um Continuum Esquizofrenia-Afetivo
Estudar Descobertas
Kasanin, 1933 Cunhou o termo “psicose esquizoafetiva” para descrever um grupo de

pacientes relativamente jovens com bom ajustamento pré-
mórbido que, em resposta ao estresse, desenvolveram o início
rápido de uma psicose caracterizada por “agitação emocional
marcante” e “falsas impressões sensoriais”, mas sem
“passividade”. ”
Langfeldt, 1937 Cunhou o termo “esquizofreniforme” para descrever pacientes que hoje
provavelmente seriam referidos como esquizoafetivos.
Slater e Roth, 1969 Sustentou que o paciente com uma mistura de sintomas afetivos e
esquizofrênicos que é observado por tempo suficiente
geralmente pode ser diagnosticado com segurança como
tendo uma doença afetiva ou esquizofrenia.
Brockington e Leff, 1979 Aplicou oito diferentes definições publicadas de
doença esquizoafetiva a uma amostra de pacientes, e
praticamente não encontrou concordância entre as várias
definições.
A Tradição das Duas Entidades

limites da ção, e focado em sintomas intrapsíquicos.
A discriminação lúcida de Kraepelin (1913) de padrão em uma O conceito de doença maníaco-depressiva, ao contrário, tornou-se
massa de fenômenos clínicos confusos levou-o a propor uma cada vez mais estreito com o tempo, especialmente nos Estados
dicotomia de classes fundamentalmente diferentes de doença Unidos, onde atraiu pouco interesse por parte dos grupos
psicótica. Sem conhecimento de etiologia ou fisiopatologia, ele psicanalíticos. Um estudo EUA-Reino Unido (Copper et al., 1972)
baseou a distinção na história familiar, idade de início, curso e destacou até que ponto os médicos americanos provavelmente
resultado. Em sua formulação original, a demência precoce era foram superdiagnosticando a esquizofrenia e subdiagnosticando
marcada por um curso descendente constante para a demência a doença maníaco-depressiva. Com a introdução do DSM-III, essa
crônica, e a doença maníaco-depressiva seguia um curso episódico situação gradualmente começou a voltar a ser de maior equilíbrio,
com recuperação intermitente. embora haja alguma evidência de que o transtorno bipolar ainda
A contribuição original de Kraepelin foi seguida rapidamente seja diagnosticado erroneamente como esquizofrenia,
pela revisão de Bleuler (1968), que mudou o termo “demência particularmente, talvez, em hospitais estaduais nos Estados Unidos
precoce” para “esquizofrenia”, ampliou a condição ou em países em desenvolvimento. nações (Vieta e Salva, 1997; Ghaemi et al
construto pode ser melhor ao avaliar as relações entre variáveis

Um Continuum Esquizofrenia-Transtorno Afetivo Como
biológicas ou outras e sintomas como psicose no transtorno
observado anteriormente, o complexo conceito de transtorno bipolar ou esquizofrenia, enquanto um construto categórico
esquizoafetivo pode ser visto como uma rejeição da dicotomia permite a avaliação da confiabilidade diagnóstica.
kraepeliniana, conforme sugerido por Crow (1998); por outro
lado, as evidências disponíveis não apóiam a validade do Os resultados de um estudo nosológico cuidadosamente
transtorno esquizoafetivo como entidade patológica única. Essa conduzido por Kendler e colegas (1998) argumentam contra o
visão foi bem expressa já em 1969, na revisão da Psiquiatria conceito de um continuum nosológico. Esse estudo avaliou
Clínica de Mayer-Gross, na qual Slater e Roth afirmaram que o agrupamentos diagnósticos com base em dados familiares,
paciente com uma mistura de sintomas afetivos e esquizofrênicos bem como agrupamentos de sintomas. Ele descobriu que a
observado por tempo suficiente pode geralmente ser maioria dos pacientes parecia cair em diferentes categorias
diagnosticado com segurança. como tendo uma doença afetiva diagnósticas, em vez de uma (como sugerido por Crow). Da
ou esquizofrenia. Essa afirmação implica que, em geral, a mesma forma, com base em uma análise fatorial de um grupo
categoria esquizoafetiva tem refletido diagnósticos incompletos de 191 pacientes psicóticos cujos diagnósticos incluíam
ou imperfeitos, em vez de uma entidade diagnóstica significativa. esquizofrenia e transtornos do humor com psicose, Dikeos e
Esta observação é apoiada em parte por estudos colegas (2006) concluíram que o diagnóstico por si só explicava
epidemiológicos do transtorno esquizoafetivo realizados desde a a grande maioria das características clínicas examinadas,
publicação da primeira edição deste livro em 1990. Tanto no embora medidas dimensionais foram mais úteis do que o
estudo Roscommon (2003) quanto no National Comorbidity diagnóstico como preditores do curso clínico. Outros que
Survey, o transtorno esquizoafetivo pareceu representar uma exploraram o valor preditivo de medidas diagnósticas versus
pequena fração de 1% da população (Kendler et al., 1993, 1996). medidas dimensionais em pacientes psicóticos, tanto em
Esse achado contrasta com o que se poderia esperar do modelo pacientes com transtorno esquizofrênico quanto afetivo, incluem
de psicose unitária, no qual as apresentações esquizoafetivas, van Os e colegas (1996, 1998), Toomey e colegas (1998),
ocorrendo no meio do continuum psicótico, seriam consideradas Ventura e colegas (2000) e Serretti e colegas (2001). Finalmente,
bastante frequentes. O estudo da família Roscommon, em outra visão, mais próxima da de Crow, é expressa por Craddock
particular, também parecia fornecer uma nova explicação para o e Owen (2005, p. 364) que apontaram para a evidência
transtorno esquizoafetivo – a ideia de comorbidade. Pode ser emergente de genes de suscetibilidade compartilhados e
que, se famílias com propensão a desenvolver esquizofrenia e sobrepostos como “o começo do fim para a dicotomia
transtorno bipolar se fundissem, alguns descendentes kraepeliniana”, uma tópico que é explorado no Capítulo 13.
desenvolveriam ambos os tipos de sintomas, apresentando-se
fenotipicamente como transtorno esquizoafetivo. Os dados
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
genéticos desse estudo apoiam fortemente essa interpretação.
Até a década de 1980, os problemas mais comumente
Algum suporte para um modelo contínuo é fornecido pela encontrados em fazer diagnósticos diferenciais de doença bipolar
observação de que estudos neurobiológicos não distinguiram envolviam seus limites sobrepostos com esquizofrenia e doença
claramente entre transtornos afetivos e esquizofrenia (Crow, esquizoafetiva, bem como com transtornos de personalidade,
1990). Essa observação, se precisa no longo prazo, não implica especialmente transtornos limítrofes. Esses dois principais
necessariamente no modelo contínuo, no entanto. Duas doenças diagnósticos diferenciais permanecem altamente importantes,
podem ser diferentes fenomenologicamente, bem como em mas a eles deve ser acrescentado o problema clinicamente
suas etiologias, mas compartilham muitos mecanismos mais significativo - o diagnóstico diferencial de transtorno bipolar e depressã
fisiopatológicos. No caso do cérebro, a presença de muitos A doença bipolar também deve ser diferenciada do transtorno
“caminhos finais comuns” compartilhados é uma característica esquizofreniforme, psicose reativa breve, psicose ciclóide,
bem conhecida da função cerebral. De qualquer forma, os psicose atípica, distúrbios cerebrais orgânicos e epilepsia. A
achados neurobiológicos ou neuropsicológicos de alguns sobreposição entre diagnósticos afetivos primários e abuso de
estudos sugerem diferenças entre pacientes com esquizofrenia substâncias é tão importante que a abordamos em um capítulo
e aqueles com transtornos afetivos (Keri et al., 2001), embora separado (ver Capítulo 7).
haja relatos conflitantes suficientes para deixar essa questão em
Esquizofrenia e Transtorno Esquizoafetivo Conforme
aberto (ver os Capítulos 9, 14 e 15). Ketter e colegas (2004)
propuseram um modelo dimensional/categórico misto que eles discutido anteriormente, o clínico deve ser capaz de atribuir à
acreditam permitir uma abordagem mais flexível para considerar grande maioria dos pacientes um diagnóstico de doença afetiva
achados fisiopatológicos e opções de tratamento. É sua opinião ou esquizofrenia aplicando cuidadosamente os critérios
que uma dimensão diagnósticos mostrados no Quadro 3-8. esquizoafetivo
Diagnóstico 103
CAIXA 3–8. Definição DSM-IV de Transtorno Esquizoafetivo doença deve ser considerada. A esquizofrenia seria diagnosticada
se, além disso, o paciente manifestasse continuamente sinais
evidentes de uma doença psicótica por pelo menos 6 meses, e os
O DSM-IV (p. 309) define o transtorno esquizoafetivo da seguinte forma:
sintomas maníacos fossem breves em relação à duração dos
Critério A: A característica essencial do transtorno esquizoafetivo
sintomas esquizofrênicos. Por outro lado, a doença esquizofrênica,
é um período ininterrupto de doença durante o qual, em algum momento, ocorre
do tipo maníaco, seria diagnosticada se o critério de 6 meses de
um episódio depressivo maior, maníaco ou misto concomitante com sintomas
doença psicótica contínua não fosse satisfeito, mas houvesse
que atendem ao Critério A para esquizofrenia.
mais de 2 semanas de delírios ou alucinações silenciosas.
Critério B: Além disso, durante o mesmo período da doença, houve
delírios ou alucinações por pelo menos 2 semanas
Agora é bem reconhecido que a aplicação estrita do conceito
na ausência de sintomas de humor proeminentes.
bleuleriano de transtorno do pensamento como patognomônico
Critério C: Finalmente, os sintomas de humor estão presentes por
da esquizofrenia pode resultar em diagnósticos incorretos de
uma parte substancial da duração total da doença.
pacientes maníaco-depressivos (ver Capítulos 1 e 10). Mais de
Fonte: Reimpresso com permissão do Diagnostic and Statistical um quarto dos pacientes com mania apresentam sintomas
Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright bleulerianos “clássicos” de esquizofrenia (Pope e Lipinski, 1978).13
Consulte o Capítulo 2 para uma discussão mais aprofundada
sobre psicose e transtorno do pensamento na mania e na esquizofrenia.
o distúrbio às vezes pode ser excluído considerando episódios Depressão Bipolar versus Esquizofrenia ou
Transtorno Esquizoafetivo
anteriores; uma história de doença afetiva clara ou esquizofrenia
clara adverte contra o diagnóstico de um episódio atual como Tal como acontece com a mania, os critérios do DSM-IV para
esquizoafetivo. diferenciar a depressão bipolar da esquizofrenia e do transtorno
esquizoafetivo concentram-se na proeminência dos sintomas
Mania versus Esquizofrenia afetivos, sua relação temporal com os sintomas psicóticos ou
ou Transtorno Esquizoafetivo
esquizofrênicos e o período de tempo em que o paciente esteve
Diferenciar mania de esquizofrenia ou doença esquizoafetiva é continuamente delirante. ou alucinatório. (Quanto à mania, os
um desafio diagnóstico frequentemente enfrentado pelos clínicos. critérios do DSM-IV para depressão maior permitem até 2 semanas
Vistos transversalmente, os sintomas agudos de irritabilidade, de delírios ou alucinações “sem humor”, enquanto o RDC permite
raiva, paranóia, transtorno do pensamento e excitação tipo 1 semana.) Esses critérios enfatizam novamente as descrições
catatônica não podem distinguir mania de esquizofrenia. clássicas que incluem psicose considerável entre os transtornos
Como os sintomas apresentados podem ser semelhantes na afetivos.
mania e na esquizofrenia, o clínico deve dar igual atenção ao nível Os estudos que surgiram desde a publicação da primeira
de funcionamento pré-mórbido, história familiar, curso natural e edição deste livro enfatizaram outras pistas para a psicose na
caráter de quaisquer episódios anteriores. Esse diagnóstico síndrome depressiva, que são especialmente relevantes para
diferencial tornou-se mais racional e direto pela ampliação muitos pacientes bipolares com depressão psicótica (Schatzberg
anteriormente discutida dos critérios de mania para incluir uma e Rothschild, 1992). Essas pistas incluem insight relativamente
variedade de características psicóticas. intacto, culpa acentuada e alterações psicomotoras marcantes. O
insight intacto, em particular, pode levar a um esforço maior por
Um critério-chave do DSM-IV para diagnosticar mania psicótica parte do paciente para mascarar os sintomas psicóticos.
ou depressão na presença de sintomas esquizofrênicos é a
proeminência mais ou menos contínua dos sintomas afetivos.
Assim, delírios ou alucinações bizarras e congruentes com o Estados bipolares mistos versus esquizofrenia
ou transtorno esquizoafetivo
humor (incluindo sintomas schneiderianos de primeira ordem) não
são inconsistentes com o diagnóstico de mania, desde que tenham Os estados bipolares mistos podem apresentar problemas
sido acompanhados substancialmente por sintomas afetivos na especiais de diagnóstico diferencial devido à sua instabilidade, à
maior parte do tempo (os critérios do DSM-IV para mania). mistura muitas vezes confusa de sintomas maníacos e depressivos
permite até 2 semanas de delírios ou alucinações livres de outros e ao fato de que esses estados ocorrem mais caracteristicamente
sintomas maníacos proeminentes, enquanto o RDC permite 1 em associação com o estágio mais grave da mania (estágio III).
semana). (Carl filho e Goodwin, 1973). Frequentemente associada a estados
Se o período de delírios ou alucinações tranquilos (ou seja, mistos está a presença de intoxicação por álcool ou drogas, que
sem afeto) for substancial (por critério, superior a 2 semanas), um pode mascarar ainda mais sintomas afetivos puros e confundir o
diagnóstico de esquizofrenia ou esquizoafetivo diagnóstico diferencial.
Resumo clínico O Fig. 3–1). Desde o DSM-III, o sistema de diagnóstico usado nos
Estados Unidos separou o transtorno bipolar de todos os transtornos
clínico pode distinguir doença maníaco-depressiva de
depressivos “de cima”, assim como o CID-10. Episódios depressivos
esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo na maioria dos casos
maiores são sempre identificados inicialmente como unipolares (não
por meio de atenção cuidadosa à história pessoal e familiar do
bipolares), e um diagnóstico de transtorno bipolar depende
paciente, funcionamento pré-mórbido, idade de início e sequência
inteiramente do diagnóstico de um episódio maníaco ou hipomaníaco
e padronização dos sintomas. Na doença maníaco-depressiva,
espontâneo. Ao excluir a mania ou hipomania relacionada a
delírios ou alucinações geralmente seguem um período de
antidepressivos e ao fornecer uma definição muito estrita de
sintomas maníacos ou depressivos, e os sintomas afetivos são
episódios mistos, o DSM-IV torna provável que a depressão unipolar
proeminentes quase continuamente.
seja diagnosticada com mais frequência e o transtorno bipolar com menos frequ
Infelizmente, no caso do paciente deprimido, o diagnóstico de
Depressão unipolar
transtorno bipolar torna-se inteiramente dependente da obtenção de
Conforme observado no Capítulo 1, na última década começaram uma história de mania ou hipomania espontânea passada. Vários
a se acumular evidências de que o diagnóstico incorreto de fatores – relacionados tanto ao paciente quanto ao clínico – atenuam
transtorno bipolar como depressão unipolar é um grande problema clínico.
um diagnóstico completo e preciso em tais circunstâncias (ver
Existem provavelmente cinco causas primárias para esse Quadro 3-9).
desenvolvimento: (1) falta de discernimento dos pacientes em Entre os fatores do paciente, a falta de insight é talvez o mais
relação aos sintomas maníacos em oposição aos sintomas importante. Pesquisadores demonstraram que cerca de metade dos
depressivos; (2) negligência dos médicos em relação às informações pacientes com mania aguda carecem de insight sobre seus
disponíveis de familiares ou terceiros; (3) foco relativo dos médicos sintomas (Amador et al., 1994; Ghaemi et al., 1995). Assim, entre
no humor eufórico em vez de disfórico ou irritável como critério os pacientes deprimidos, essa proporção ou mais seria incapaz de
para hipomania; (4) a estrutura do DSM-IV, que, ao separar o bipolar fornecer uma história precisa de mania simplesmente porque eles
de todos os transtornos depressivos, obscureceu a estreita relação nunca reconheceram ter seus sintomas.
entre a depressão recorrente de início precoce e o transtorno Por exemplo, em um estudo, os pacientes relataram
bipolar; e (5) amplo interesse e uso de antidepressivos de “segunda
geração”.
Em alguns estudos clínicos, entre 40 e 60 por cento dos pacientes CAIXA 3–9. Fatores do paciente, do clínico e da
doença que levam ao diagnóstico incorreto de
com transtorno bipolar parecem ter sido diagnosticados
transtorno bipolar como depressão unipolar
erroneamente com depressão unipolar em ambientes psiquiátricos
tanto hospitalares quanto ambulatoriais (Benazzi, 1999; Ghaemi et Fatores do paciente
al., 1999, 2000). Dados que não são amplamente conhecidos porque
• Falta de insight em relação à mania • Memória
foram coletados como parte de um estudo de história familiar
prejudicada durante o estado depressivo e/ou memória seletiva para depressões
(Tsuang et al., 1980) ilustram a extensão do problema. Quando os
passadas (memória dependente do estado)
pacientes que haviam sido hospitalizados anteriormente por mania
• Experimentar a hipomania como “bons tempos” normais •
foram avaliados por uma extensa entrevista de diagnóstico de
Feedback cultural positivo para sintomas maníacos/hipomaníacos
pesquisa vários anos depois (mas sem informações de um membro
da família), cerca de 60% haviam esquecido ou negado que já Fatores clínicos
haviam sido maníacos. Essas descobertas, relatadas nos Estados

• Falha em incluir um familiar na avaliação diagnóstica • Estrutura do DSM-IV,
Unidos, parecem ser verdadeiras também em outros países;
que, “de cima”, separa bipolar
resultados semelhantes foram encontrados na Espanha, por
de todas as depressões
exemplo, embora o último estudo também tenha observado uma
• Conhecimento inadequado dos critérios maníacos
alta taxa de erros de diagnóstico como esquizofrenia e transtorno
• Abordagem “protótipo” intuitiva para o diagnóstico •
de personalidade (Vieta e Salva, 1997). Em outro estudo, uma
Desejo prático de fazer um diagnóstico (por exemplo, depressão unipolar)
avaliação cuidadosa da história de 108 pacientes na atenção
para o qual existem muitos tratamentos eficazes •
primária revelou que 48 (44 por cento) apresentavam sintomas
Falta de conscientização sobre a alta taxa populacional de doença bipolar
hipomaníacos, indicando assim uma taxa aparente de erros de
diagnóstico de cerca de 40 por cento também na atenção primária Fatores de doença
(Manning et al ., 1997). Portanto, atenção cuidadosa ao diagnóstico

• O primeiro episódio da doença geralmente é depressão, não mania
diferencial de transtorno bipolar e depressão unipolar é essencial.
• A depressão disfórica não é conceituada como um estado misto • Os
Como observamos ao longo deste texto, grande parte do
episódios depressivos duram mais do que a hipocondria frequentemente passageira
problema do diagnóstico incorreto de transtorno bipolar como estados maníacos
depressão unipolar tem a ver com a estrutura do próprio DSM-IV (lembre-se
Diagnóstico 105
os sintomas comportamentais de mania tiveram apenas metade da No passado, tais técnicas intuitivas de diagnóstico tendiam a levar
frequência dos membros da família (Keitner et al., 1996). Esses dados ao superdiagnóstico de esquizofrenia e provavelmente ao
apóiam fortemente a necessidade de obter relatórios da família ou subdiagnóstico de depressão maior também. Mais ou menos na
de terceiros (por exemplo, professores, funcionários da casa de última década – em parte como resultado de importantes programas
recuperação, assistentes sociais, psicoterapeutas, amigos) na de educação médica continuada, muitas vezes subscritos pela
avaliação do diagnóstico bipolar. Na verdade, pode-se razoavelmente indústria farmacêutica (com interesses na variedade de novos
dizer que é virtualmente impossível descartar o transtorno bipolar antidepressivos) –, muito mais atenção tem sido dada à depressão
com algum grau de confiança na ausência de relatos de terceiros. maior, e os médicos agora aplicar rotineiramente os critérios
Os auto-relatos dos pacientes deprimidos também são prejudicados diagnósticos do DSM-IV para esse transtorno. A evidência sugere, por
pelo estado depressivo. Como é bem sabido, a depressão não outro lado, que muitos, se não a maioria dos médicos, falham em
apenas prejudica a memória, mas também torna mais provável que as aplicar os critérios diagnósticos para mania rotineiramente e, em vez
memórias se concentrem em depressões passadas - isto é, a memória disso, confiam em uma abordagem amplamente intuitiva para o
pode ser dependente do estado. Assim, mesmo que os pacientes diagnóstico da condição. Com essa abordagem, é provável que
tivessem anteriormente alguma percepção de seus sintomas maníacos, apenas sejam diagnosticados pacientes com mania eufórica pura no
eles poderiam ter dificuldade em recordar esses sintomas com clareza momento da avaliação; episódios mistos, episódios de ciclagem rápida
e precisão suficientes para que o clínico fizesse um diagnóstico e pacientes com depressão bipolar tendem a ser perdidos.
definitivo. Além disso, os pacientes freqüentemente sentem tanta dor
psíquica durante um episódio depressivo que podem ficar desmotivados Os médicos são profissionais em primeiro lugar. A tendência
para procurar em sua memória cuidadosamente momentos em que recente de diagnosticar o transtorno bipolar com menos frequência
possam ter se sentido melhor (embora patologicamente). Mesmo pode estar relacionada à relativa escassez de opções de estabilização
assim, a mania pode ser lembrada simplesmente como “bons períodos”. do humor. O advento de novos estabilizadores de humor parece estar
Ainda mais desafiador é a determinação de hipomania prévia, dado gerando maior interesse no transtorno bipolar. Infelizmente, uma
o limite mal definido entre hipomania e bom humor normal (Gershon pesquisa recente dos membros da Associação Nacional de
et al., 1982). Na verdade, os pacientes muitas vezes não conseguem Depressivos e Maníaco-Depressivos (agora renomeada como
distinguir o estado hipomaníaco, uma vez que podem não vê-lo como Depressão e Aliança de Apoio Bipolar) nos Estados Unidos não
comportamentalmente diferente de sua personalidade habitual – um encontrou melhora no diagnóstico de transtorno bipolar em 2000
fenômeno reconhecido pelo DSM-IV ao exigir relatórios de terceiros (Lewis, 2001) em relação até 1994 (Lish et al., 1994). Cerca de metade
para o diagnóstico de hipomania. Fatores culturais também são dos pacientes foram inicialmente diagnosticados incorretamente com
relevantes: nos Estados Unidos, os traços hipomaníacos costumam depressão unipolar, e o diagnóstico preciso de transtorno bipolar
ser valorizados e promovidos socialmente, tornando difícil para alguns geralmente foi adiado por cerca de uma década após as avaliações
pacientes, bem como para alguns observadores, reconhecê-los como iniciais com profissionais de saúde mental. Em média, mais de três
“anormais”. profissionais de saúde mental foram vistos antes que o diagnóstico
Fatores relacionados ao médico também são importantes. Em preciso de transtorno bipolar fosse feito.14 Estudos clínicos
primeiro lugar, os médicos muitas vezes não estão cientes dos relativamente recentes confirmaram esses achados. Assim, apesar da
sintomas maníacos. Em um estudo, os clínicos não conseguiram crescente atenção aos transtornos afetivos nos últimos anos, o
descrever com precisão mais de três dos sete critérios maníacos acompanhamento da experiência de tratamento em uma população de
quando solicitados a escrevê-los, em comparação com sua capacidade grupos de defesa dos EUA (que reconhecidamente provavelmente
de descrever sete dos oito critérios depressivos maiores (Sprock, não representa a doença bipolar em geral) revelou pouca melhora
1988). Essa aparente ignorância das características da mania pode durante a última década na capacidade dos médicos americanos de
ser devida em parte ao fenômeno do “protótipo” (Cantor et al., 1980), diagnosticar transtorno bipolar (Hirschfeld et al., 2003). Em um
que se relaciona apenas ao diagnóstico por intuição clínica. Os estudo, o tempo médio para um diagnóstico de bipolar I desde a
médicos geralmente praticam com protótipos das síndromes comuns primeira visita a um profissional de saúde mental (6 anos) foi o dobro
em mente - o paciente "típico" com depressão, esquizofrenia ou mania. do tempo para depressão unipolar (3,3 anos), e o tempo médio para
A experiência ao longo dos anos tem ensinado, no entanto, que tais o diagnóstico correto de transtorno bipolar II foi ainda mais longa
protótipos precisam ser aumentados por uma atenção cuidadosa aos (quase 12 anos)
critérios de diagnóstico empiricamente baseados. Além disso, os (Ghaemi e outros, 2000).
protótipos geralmente representam apresentações sintomáticas De relevância para o diagnóstico bipolar é um questionário de
transversais (por exemplo, o paciente maníaco é agitado e grandioso); autorrelato, o Mood Disorder Questionnaire (MDQ), desenvolvido
sabemos que essas observações precisam ser complementadas com como um instrumento de triagem para o transtorno bipolar (Hirschfeld
dados longitudinais sobre a idade de início e curso, bem como história et al., 2000).15 Esse questionário reflete os critérios do DSM-IV . Os
familiar e respostas medicamentosas anteriores. pacientes são solicitados a relatar se sentiram esses sintomas, se os
sintomas
ocorreram simultaneamente e se levaram a disfunções sociais e conta em alguns estudos de pesquisa bastante grandes que assumem
ocupacionais significativas. A sensibilidade ou taxa de verdadeiros que as pontuações positivas do MDQ são equivalentes a um diagnóstico
positivos (a proporção de pessoas realmente doentes assim identificadas) bipolar válido.
e especificidade ou taxa de verdadeiros negativos (a proporção de Além dos fatores clínicos e do paciente, um importante fator de
pessoas não doentes assim identificadas) deste questionário de história natural pode tornar provável que o transtorno bipolar seja
autorrelato depende da população que é usada para avaliar. Assim, diagnosticado erroneamente como depressão unipolar: a ocorrência de
conforme discutido mais detalhadamente no Capítulo 11, uma episódios depressivos antes dos episódios maníacos no início da doença
sensibilidade relativamente alta foi alcançada entre os pacientes de (falsa depressão unipolar). Conforme observado nos Capítulos 1 e 4,
uma clínica universitária de distúrbios afetivos com uma alta proporção esta é uma apresentação frequente na doença bipolar, especialmente
de pacientes bipolares tipo I que, além disso, provavelmente foram em mulheres. Novamente, é importante reconhecer que existe uma
instruídos sobre sua doença. Em contraste, em uma amostra baseada relação entre a falsa depressão unipolar e a idade de início. Conforme
na comunidade (onde um instrumento de triagem é presumivelmente detalhado no Capítulo 4, o risco de passar da falsa depressão unipolar
mais útil), a sensibilidade foi de apenas 28%; ou seja, o MDQ perdeu para o transtorno bipolar é maior na infância e na juventude, ocorrendo
mais de 70% daqueles diagnosticados como bipolares por um clínico a uma taxa de cerca de 3 a 5% ao ano; em seguida, diminui no final dos
usando a Entrevista Clínica Estruturada para DSM (SCID) (Zimmerman anos 30, ponto em que se achata para cerca de 1% ao ano. Assim, em
et al., 2004). Da mesma forma, em um estudo de validação independente qualquer criança ou jovem adulto deprimido, o índice de suspeita de
com uma amostra clínica, o MDQ mostrou-se mais sensível para transtorno bipolar deve ser alto, ao contrário de indivíduos deprimidos na
diagnóstico em 26 pacientes com transtorno bipolar tipo I (69 por cento) faixa dos 30 anos ou mais.
do que em 8 pacientes com transtorno bipolar tipo II (30 por cento) (Miller
et al ., 2002). Além disso, espera-se que pacientes com percepção
prejudicada neguem seus sintomas no MDQ.16 Esses estudos sugerem Além de identificar sintomas hipomaníacos ou maníacos anteriores,
que o MDQ pode ser mais útil em um ambiente clínico do que em um os médicos devem procurar avaliar os dados clínicos em três áreas que
ambiente comunitário (Hirschfeld et al., 2003). As modificações no MDQ podem delinear melhor a distinção entre depressão unipolar e bipolar:
que podem aumentar sua utilidade como uma ferramenta de triagem curso natural (especialmente idade de início e frequência do episódio),
em amostras da comunidade foram discutidas por Miller e colegas (2004) história familiar, e resposta ao tratamento.17 (Para uma análise mais
(consulte o Capítulo 11). detalhada da distinção entre depressão unipolar e bipolar, consulte o
Capítulo 1.)
Além da questão da sensibilidade diferencial em ambientes

comunitários versus clínicos, a questão maior é se é apropriado usar o
Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH)
MDQ como uma ferramenta de diagnóstico sem avaliação clínica Em crianças, um diferencial importante para o diagnóstico de transtorno
adicional. Aqui o conceito de valor preditivo é relevante (Phelps e Ghaemi, bipolar é o TDAH, um tópico discutido com mais detalhes no Capítulo 6.
2006). Uma sobreposição principal na sintomatologia é a distração, que é um
Sensibilidade e especificidade são características de uma escala; os dos critérios para mania. Psiquiatras infantis relatam que a co-ocorrência
valores preditivos são características de uma amostra à qual se aplica o de irritabilidade e agressividade marcantes, muitas vezes com episódios
escalonado. Se a prevalência subjacente de uma doença for baixa, depressivos maiores, deve levantar a suspeita de transtorno bipolar, pelo
mesmo uma escala altamente sensível pode ter um valor preditivo menos comorbidade com TDAH (Danielson et al., 2003; Fergus et al.,
positivo baixo, assim como uma escala altamente específica pode ter um 2003; Scheffer e Niskala Apps, 2004; Citrome e Goldberg, 2005). Dados
valor preditivo negativo fraco. Por exemplo, se o MDQ, com base em retrospectivos em adultos sugerem que em pacientes com transtorno
seus dois principais estudos de validação, for aplicado em um ambiente bipolar, sintomas de TDAH ou transtorno de ansiedade podem predominar
comunitário onde a taxa de referência da doença bipolar é de 10%, na infância e sintomas de humor na adolescência e início da idade
obtém-se um valor preditivo positivo inferior a 45-51%. Em outras adulta (Sachs et al., 2000).
palavras, apenas cerca de metade dos indivíduos MDQ-positivos
realmente têm transtorno bipolar. Em contraste, o valor preditivo Assim, em alguns pacientes, o TDAH pode representar uma manifestação
negativo do MDQ em tais configurações seria bastante alto, acima de precoce de uma doença geral que mais tarde se apresenta como um
92-97 por cento. transtorno do humor. Outra característica particularmente informativa é
Assim, no ambiente comunitário, o MDQ pode ajudar a descartar, mas a história familiar de transtorno bipolar, que aumenta acentuadamente
não descartar, o transtorno bipolar. Essa limitação novamente destaca a a probabilidade de transtorno bipolar em oposição ao TDAH. Além disso,
importância de combinar o MDQ ou qualquer escala de diagnóstico de se os medicamentos estimulantes forem ineficazes ou causarem piora
autorrelato com avaliações de entrevistas baseadas em médicos. Além da agressividade e irritabilidade ou mesmo sintomas maníacos, a
disso, essa limitação deve ser levada em probabilidade de transtorno bipolar aumenta.
Diagnóstico 107
Finalmente, mais pesquisas são necessárias para estabelecer a estimulantes) que prescrever tais agentes para sintomas cognitivos
validade do TDAH em adultos. Isso é especialmente urgente agora, de distração sem primeiro tentar tratar condições concomitantes de
visto que o TDAH em adultos está se tornando um diagnóstico cada humor ou ansiedade não é científica ou clinicamente bem informado.
vez mais comum (parte desse aumento no diagnóstico é, sem dúvida,
em resposta a um novo agente sendo comercializado com essa
condição como indicação). Transtorno psicótico breve O
Na Pesquisa Nacional de Comorbidade, o TDAH em adultos foi transtorno psicótico breve é uma categoria do DSM-IV (ver Quadro
diagnosticado em cerca de 4,4% da população adulta (Kessler et al., 3-10) reservada para indivíduos que vivenciam um episódio psicótico
2006). No entanto, 86 por cento desses indivíduos também foram com duração de um dia a um mês com “eventual retorno total ao nível
diagnosticados com transtornos de humor ou ansiedade. pré-mórbido de funcionamento”. Os sintomas psicóticos podem ou
Os autores e muitos especialistas em TDAH veem esses dados como não ocorrer imediatamente após um grande estresse psicológico ou
simplesmente representando a comorbidade; assim, a importância de social, ou podem ocorrer após o parto. Se os critérios para mania ou
diagnosticar e tratar o TDAH adulto é enfatizada. Uma conclusão episódio depressivo maior forem atendidos, o diagnóstico afetivo tem
igualmente possível, se não mais lógica, seria que, uma vez que o precedência. Freqüentemente, os indivíduos inicialmente colocados
TDAH adulto dificilmente é diagnosticável sem outros diagnósticos na categoria de transtorno psicótico breve eventualmente apresentam
de transtorno de humor ou ansiedade concomitantes, esses outros sintomas que permitem um diagnóstico de doença bipolar ou
diagnósticos podem ser responsáveis pela maioria, senão todos, dos esquizofrenia. Em particular, a psicose pós-parto (muitas vezes com
sintomas cognitivos rotulados de TDAH. Essa perspectiva decorre de características depressivas) está altamente associada à doença
uma apreciação do conceito de hierarquia diagnóstica, segundo a bipolar e pode representar o primeiro episódio do transtorno (com
qual os transtornos de humor em particular podem causar outros tipos episódios maníacos a seguir) (Viguera e Cohen, 1998).
de sintomas (sejam eles psicóticos, ansiosos ou cognitivos); portanto,
esses outros diagnósticos não devem ser feitos na presença de um
Psicose ciclóide O
transtorno de humor ativo (Surtees e Kendell, 1979). Em outras
palavras, se esses transtornos de humor ou ansiedade forem tratados conceito de psicose ciclóide, descrito pela primeira vez por Leon
adequadamente, os sintomas cognitivos irão melhorar, sugerindo que Hard (1957), como o de transtorno esquizoafetivo, um híbrido
nenhum diagnóstico separado de TDAH é necessário. Essa extensa enraizado na sobreposição de sintomas de esquizofrenia e doença
sobreposição entre diagnósticos deve levantar a possibilidade de um afetiva recorrente (predominantemente bipolar), foi discutido com
único diagnóstico com múltiplas manifestações, não simplesmente o mais detalhes no primeiro edição deste volume.
conceito de múltiplos diagnósticos. Além disso, os defensores do A condição ocorre predominantemente entre mulheres e
diagnóstico de TDAH em adultos geralmente apontam para dados
retrospectivos em adultos com transtorno bipolar, nos quais 9,5%
desses pacientes são diagnosticados retrospectivamente com TDAH
CAIXA 3–10. DSM-IV Definição de um Brief
na infância (Nierenberg et al., 2005). No entanto, esses dados não
Episódio Psicótico
necessariamente apóiam a presença comum de TDAH na idade
adulta, mas são compatíveis com a visão alternativa de que muitas O DSM-IV (p. 139) define um breve episódio psicótico da seguinte forma:
crianças com suposto TDAH desenvolvem transtorno bipolar na idade Critério A: A característica essencial do transtorno psicótico breve
adulta, levantando a possibilidade de que a apresentação semelhante É um distúrbio que envolve o início súbito de pelo menos um dos
ao TDAH na infância pode ter representado um manifestação precoce os seguintes sintomas psicóticos positivos: delírios, alucinações, fala
da doença bipolar. Em outras palavras, ao invés de pensar que tais desorganizada (por exemplo, descarrilamento frequente ou incoerência) ou
pessoas tiveram uma doença na infância e têm outra na idade adulta, comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico.
pode ser mais plausível que a mesma doença se manifeste Critério B: Um episódio de perturbação dura pelo menos 1 dia, mas menos
diferentemente em diferentes idades, com sintomas semelhantes ao de 1 mês, e o indivíduo acaba tendo um retorno completo ao nível pré-mórbido
TDAH na infância e sintomas bipolares mais clássicos. na idade de funcionamento.
adulta. Critério C: A perturbação não é mais bem explicada por um transtorno do
humor com características psicóticas, por transtorno esquizoafetivo ou por
Em suma, diante dessas possibilidades, recomenda-se cautela no esquizofrenia e não se deve aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância
diagnóstico e tratamento do TDAH adulto, preferindo sempre (por exemplo, um alucinógeno) ou de uma condição médica geral ( ex.,
diagnosticar e tratar inicialmente os transtornos do humor até que a hematoma subdural).
eutimia seja alcançada antes de fazer o diagnóstico de TDAH ou
procurar tratá-lo com estimulantes. Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright
A maioria dos especialistas concordaria (dado o potencial de abuso de 2000). Associação Americana de Psiquiatria.
tem um bom prognóstico. Um estudo de 73 pacientes internados variabilidade, enquanto o humor depressivo associado a um
que preencheram os critérios de Perris (1988) para psicose ciclóide episódio bipolar é geralmente experimentado como um episódio
concluiu que ela é melhor considerada como uma variedade discreto com início e término claros e um curso relativamente
atípica de psicose afetiva (Cutting, 1990). No entanto, um estudo estável durante o episódio. O humor do paciente limítrofe tem
familiar controlado mais recente de psicose ciclóide encontrou um maior probabilidade de permanecer reativo ao ambiente e, embora
risco de morbidade significativamente menor para doença bipolar intensamente disfórico, mudar rapidamente com uma estimulação
em parentes de primeiro grau em comparação com parentes de ou intervenção apropriada. Conforme observado anteriormente, o
pacientes com doença bipolar (Pfuhlmann et al., 2004). Os autores conjunto de sintomas da depressão bipolar geralmente envolve
concluíram, portanto, que a psicose ciclóide não pode ser integrada alterações generalizadas na regulação do sono e do apetite
nem no espectro bipolar nem no esquizofrênico, mas existe como (geralmente hiperfagia e hipersonia). Essas características não
uma entidade dependente. Devido a esses resultados conflitantes, estão associadas de forma proeminente ao humor depressivo no
mais pesquisas são necessárias. Dada a vulnerabilidade genética paciente limítrofe, a menos que o transtorno bipolar também esteja
à psicose que pode cruzar a fronteira esquizofrenia-afetiva, será presente.
interessante ver o que os estudos genéticos da psicose ciclóide Ao avaliar o humor elevado, a duração também é importante.
finalmente revelam. Dada a extrema labilidade do humor no transtorno de personalidade
limítrofe, a elevação do humor provavelmente não dura o suficiente
Transtorno Psicótico Sem Outra Especificação
para preencher os critérios de mania. Apenas na duração, a
Classicamente, a psicose atípica era diagnosticada em pacientes elevação do humor no transtorno de personalidade limítrofe pode
que apresentavam sintomas esquizofrênicos, mas apresentavam se sobrepor à da hipomania ou da ciclotimia.
rápidas flutuações nos estados emocionais, um curso episódico Os sintomas usuais associados à hipomania, entretanto, como
e um desfecho geralmente favorável. Mitsuda (1965) concluiu a pensamentos acelerados e diminuição da necessidade de sono,
partir de seu estudo de gêmeos monozigóticos que a psicose geralmente não fazem parte da labilidade do humor do paciente
atípica poderia ser geneticamente diferenciada da esquizofrenia e, limítrofe. A ausência de eventos precipitando ou terminando o
em menor grau, da doença maníaco-depressiva. No entanto, a humor hipomaníaco também sugeriria um verdadeiro caso de
relação entre esse distúrbio e a psicose ciclóide delineada por transtorno bipolar, assim como uma história familiar positiva do
Leonhard (1957) e Perris (1990) não é clara. transtorno, embora esta última não seja conclusiva. Em termos
práticos, a ênfase na ligação entre os diagnósticos borderline e
No DSM-IV, os transtornos psicóticos-NOS são uma categoria bipolar é importante porque, com muita frequência, o diagnóstico
residual para pacientes com sintomas psicóticos que não de transtorno bipolar é perdido quando características borderline
preenchem os critérios para nenhum outro transtorno do DSM-IV. também estão presentes, especialmente em adolescentes.
Para fins de diagnóstico diferencial, esses pacientes parecem cair Conforme discutido no Capítulo 6, o transtorno bipolar pode ser
no espectro esquizoafetivo. especialmente difícil de diagnosticar nessa faixa etária, uma vez
que uma ampla variedade de sintomas aparentemente
Transtorno de Personalidade
inespecíficos é comum. Não raro, além disso, indivíduos
Borderline A sobreposição entre transtorno bipolar e transtorno diagnosticados novamente como bipolares no acompanhamento
de personalidade borderline é bastante controversa e é discutida experimentaram seu primeiro episódio maníaco ou hipomaníaco
com mais detalhes nos Capítulos 10 e 11. Como regra clínica após a exposição a um medicamento antidepressivo. A
prática, entretanto, pode ser uma boa prática ter muito cuidado ao possibilidade desse resultado defende um cuidado considerável
diagnosticar transtorno de personalidade borderline. transtorno na exclusão de uma diátese bipolar antes do tratamento de
de personalidade em meio a um transtorno afetivo ativo (Parker et síndromes depressivas em adolescentes com presumíveis características limí
al., 2004). Em outras palavras, durante um episódio depressivo Temos a impressão de que muitos pacientes que podem ter
maior ou hipomaníaco/maníaco, os pacientes muitas vezes transtorno bipolar, particularmente a variedade tipo II de ciclo
podem preencher os critérios para transtorno de personalidade rápido, recebem um diagnóstico de transtorno de personalidade
limítrofe, ao passo que, uma vez que o episódio termina, as limítrofe devido a uma confiança excessiva na abordagem do
características limítrofes não são mais evidentes. Assim, se protótipo intuitivo descrita acima. O quadro clínico do paciente
possível, é melhor avaliar o transtorno de personalidade limítrofe durantebipolar
os períodos
de cicloderápido
eutimia.
pode se aproximar do da personalidade
Fazer um diagnóstico diferencial entre a depressão bipolar e limítrofe transversalmente. No entanto, a aplicação cuidadosa dos
o afeto depressivo associado ao transtorno de personalidade critérios para mania ou hipomania muitas vezes distingue
limítrofe envolve a atenção a questões de labilidade, reatividade e claramente entre pacientes com transtorno bipolar e doença
o grupo geral de sintomas. O afeto depressivo associado ao caracterológica (Akiskal, 2005; Benazzi, 2000a).18 Além disso, em
transtorno de personalidade limítrofe é marcado por consideráveis alguns cenários, pacientes com transtorno de personalidade
transtornos do dia-a-dia ou mesmo hora a hora. limítrofe podem ser diagnosticados erroneamente como bipolar
Diagnóstico 109
quando o clínico confia excessivamente apenas na labilidade do humor associado a distúrbios substanciais nas respostas em uma ampla
para um diagnóstico bipolar, em vez de avaliar tanto os critérios variedade de testes neuropsicológicos projetados para medir
completos para um episódio de humor quanto as características mudanças cognitivas. Procedimentos como ressonância magnética
únicas do curso associadas ao transtorno bipolar (Berns et al., 2003). (MRI), tomografia computadorizada (TC) e eletroencefalogramas
(EEGs) podem ser úteis, mas, a menos que possam identificar uma
Distúrbios cerebrais orgânicos
lesão localizada, ainda não se mostraram confiáveis na diferenciação
Uma vez que a doença maníaco-depressiva tem sua própria base de transtorno cerebral secundário de transtorno bipolar doença.
biológica subjacente, diferenciá-la dos distúrbios cerebrais secundários Métodos mais recentes, como ressonância magnética funcional
pode ser semântica e diagnóstica confusa. O DSM-IV representa um (fMRI), tomografia por emissão de pósitrons (PET) e transmissão
avanço sobre o DSM-III-R nesse aspecto. Enquanto o DSM-III-R eletromagnética de fóton único (SPECT), fornecem avaliações
aplicou o termo “orgânico” a transtornos nos quais anormalidades funcionais aprimoradas da função anatômica, que podem ser
psicológicas e comportamentais estão “associadas à disfunção particularmente úteis na avaliação de alterações durante vários estados
transitória ou permanente do cérebro”, o DSM-IV refere-se a transtornos de humor. No entanto, sua utilidade permanece limitada principalmente
psiquiátricos “secundários”, nos quais os sintomas são secundários. a à pesquisa.
uma condição médica específica, um medicamento específico ou outra
O Conceito de Episódios Afetivos Secundários
substância, ou condições identificáveis, como delirium ou demência
do tipo Alzheimer. Com o DSM-IV, as designações “funcional” e Krauthammer e Klerman (1978) fizeram uma importante contribuição
“orgânico” foram substituídas por “primário”, significando nenhuma conceitual ao revisar a literatura para relatos de síndromes maníacas
etiologia definitiva estabelecida, e “secundário”, com referência à ocorrendo logo após disfunções médicas, farmacológicas ou outras
etiologia específica estabelecida. Essa terminologia é mais precisa e disfunções somáticas. Conforme descrito anteriormente, o DSM-IV
precisa, e permite o fato de que muitos transtornos psiquiátricos coloca muita ênfase nas causas secundárias de mania ou hipomania.
primários, como a doença maníaco-depressiva, podem ter etiologias A Caixa 3–11 lista as condições que foram associadas a sintomas
biológicas ainda não identificáveis. Os diagnósticos abrangentes do maníacos ou hipomaníacos secundários.
DSM III-R de “síndrome orgânica do humor” e “síndrome orgânica da
personalidade”, que muitas vezes se sobrepõem à doença maníaco- Estudos de mania secundária são incomuns. Um estudo descobriu
depressiva, não aparecem no DSM-IV. que anormalidades no EEG em pacientes com transtorno bipolar
previam melhor resposta ao valproato do que ao lítio (Stoll et al., 1994).
Estudos de depressão secundária são mais comuns. Sua ocorrência
A ausência de manifestações neuropsiquiátricas patognomônicas está frequentemente relacionada a acidente vascular cerebral ou
específicas de distúrbios cerebrais secundários significa que outros distúrbios neurológicos (Whyte e Mul sant, 2002).
diferenciar esses distúrbios da doença bipolar requer uma compreensão
da variedade de condições potencialmente associadas. Algumas Em geral, embora a distinção primário-secundário em psiquiatria
características comportamentais - principalmente alterações na função não tenha sido cuidadosamente validada, parece ter utilidade clínica e
cognitiva, incluindo comprometimento da orientação, memória, função atração teórica.19 Conforme discutido no Capítulo 1, no entanto, uma
intelectual geral e julgamento - são mais proeminentes na maioria alternativa para dividir mania e depressão em categorias primárias e
desses transtornos do que na doença bipolar (ver Capítulo 9). De secundárias é um modelo de espectro que reflete vários níveis de
importância comparável para fazer um diagnóstico diferencial é uma vulnerabilidade. A maior vulnerabilidade seria expressa como um
história de doença bipolar. caso primário , em que pouco ou nenhum estresse externo era
No entanto, a ausência de tal história não exclui a doença bipolar necessário; níveis mais baixos de vulnerabilidade podem aparecer
primária, especialmente quando o paciente ainda está na idade de apenas como casos secundários , ou seja, exigindo a atuação de
risco para o início do transtorno; aqui, uma história familiar positiva fatores externos para que o episódio apareça. (Para uma discussão
de transtorno bipolar pode ser útil. mais completa sobre apresentações afetivas secundárias, veja o
Um exame neurológico padrão geralmente não ajuda no diagnóstico Capítulo 17.)
diferencial, pois na maioria das síndromes psiquiátricas orgânicas, os Agora revisamos três condições secundárias específicas: dois
resultados de tal exame permanecem normais até que a doença esteja estados relacionados, mas não afetivos — delírio e demência — e
muito avançada. Os chamados sinais neurológicos suaves, muitas epilepsia.
vezes pensados para marcar uma doença cerebral secundária, não
provaram ser específicos. Delírio
Testes neuropsicológicos podem ser úteis para quantificar a Os critérios diagnósticos do DSM-IV para delirium são apresentados
extensão do comprometimento, mas não são particularmente úteis no no Quadro 3-12. A mania grave (estágio III) (Carlson e Goodwin, 1973)
diagnóstico diferencial inicial. Isso porque, conforme detalhado no pode envolver turvação da consciência, ocasionalmente tornando
Capítulo 9, tanto a depressão quanto a mania podem ser difícil diferenciá-la do delírio
CAIXA 3–11. Características do DSM-IV CAIXA 3–12. Definição de Delirium do DSM-IV

associadas à mania ou hipomania secundária
O DSM-IV (p. 127) define delirium da seguinte forma:
O DSM-IV (p. 328) define as características associadas a um episódio maníaco da Critério A: A característica essencial de um delirium é uma perturbação
seguinte forma:
alteração da consciência que é acompanhada por uma alteração na cognição
Indivíduos com um episódio maníaco freqüentemente não reconhecem que não pode ser melhor explicada por uma demência preexistente ou em
que estão doentes e resistem aos esforços para serem tratados. As evolução. .A perturbação da consciência é manifestada por uma clareza reduzida
preocupações éticas podem ser desconsideradas mesmo por aqueles que são da consciência do ambiente. A capacidade de focalizar, sustentar ou desviar a
tipicamente muito conscientes. A pessoa pode ser hostil e fisicamente atenção é prejudicada.
ameaçadora para os outros. Alguns indivíduos, especialmente aqueles com
características psicóticas, podem se tornar fisicamente agressivos ou suicidas.
Consequências adversas de um episódio maníaco (por exemplo, hospitalização Critério B: Há uma alteração concomitante na cognição (que pode incluir
involuntária, dificuldades com a lei ou sérias dificuldades financeiras) muitas
comprometimento da memória, desorientação ou distúrbio da linguagem) ou
vezes resultam de falta de julgamento e hiperatividade. Alguns indivíduos desenvolvimento de um distúrbio perceptivo.
descrevem ter um olfato e audição muito mais apurados, ou quando sintomas Critério C: No delirium leve, a desorientação no tempo pode ser
catatônicos (por exemplo, estupor, mutismo, negativismo e postura) estão o primeiro sintoma a aparecer. A desorientação para si mesmo é menos
presentes, o especificador com características catatônicas pode ser indicado comum. Distúrbios de linguagem podem ser evidentes como disnomia (isto é,
(ver p. 382). O humor pode mudar rapidamente para raiva ou depressão. Os capacidade prejudicada de nomear objetos) ou disgrafia (isto é, capacidade
sintomas depressivos podem durar momentos, horas ou, mais raramente, prejudicada de escrever). Em alguns casos, a fala é desconexa e irrelevante, em
dias. Não raramente, os sintomas depressivos e os sintomas maníacos outros pressionada e incoerente, com mudanças imprevisíveis de assunto
ocorrem simultaneamente. Nenhum achado laboratorial diagnóstico de para assunto. A perturbação se desenvolve em um curto período de tempo
episódio maníaco foi identificado. e tende a flutuar ao longo do dia.
No entanto, vários achados laboratoriais foram anormais em grupos de
indivíduos com episódios maníacos em comparação com indivíduos de
controle. Os achados laboratoriais em episódios maníacos incluem
anormalidades polissonográficas, aumento da secreção de cortisol e ausência 2000). Associação Americana de Psiquiatria.
de não-supressão de dexametasona. , funcionamento do receptor, provocação
farmacológica e função neuroendócrina.
no delírio do que na mania de estágio III. A euforia sustentada

(ou irritabilidade) característica da mania, ao contrário, não é
provável no delírio.
Como acontece com todos os diagnósticos de distúrbios
O DSM-IV (p. 335) define as características associadas a um episódio
cerebrais orgânicos, as indicações (da história do paciente, exame
hipomaníaco da seguinte
físico ou dados laboratoriais) de um fator etiológico orgânico
forma: As características associadas de um episódio misto são semelhantes àquelas para
específico são importantes para o diagnóstico. Conforme observado
episódios maníacos e episódios depressivos maiores. Os indivíduos podem ser
no Capítulo 7, os episódios maníacos são comumente associados
desorganizados em seu pensamento ou comportamento. Como os indivíduos em
ao abuso de substâncias, particularmente em pacientes jovens, e
episódios mistos apresentam mais disforia do que aqueles em episódios
aqui o desafio é diferenciar um delirium orgânico puro de um
maníacos, é mais provável que procurem ajuda. Os achados laboratoriais para
episódio maníaco precipitado e colorido por álcool ou drogas.
episódios mistos não são bem estudados, embora as evidências até o
momento sugiram achados fisiológicos e endócrinos semelhantes aos
encontrados em episódios depressivos maiores graves. Demência
Os critérios do DSM-IV para demência, apresentados no Quadro
Fonte: Reimpresso com permissão do Diagnostic and Statistical 3-13, coincidem um pouco com os critérios para delirium. A atenção
Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright considerável que tem sido dada à diferenciação entre demência
verdadeira e pseudodemência depressiva é muitas vezes
justificada, uma vez que a pseudodemência associada à depressão
(ver Capítulo 2) (Fink, 1999). De fato, a mania delirante foi bem é altamente tratável. Dados recentes sugerem, no entanto, que a
descrita por Kraepelin (1921) e outros. A ausência dos estágios depressão nos idosos pode muitas vezes anunciar a demência,
anteriores de mania ou de uma história de mania às vezes é útil tornando a distinção menos exclusiva do que se supunha
para fazer esse diagnóstico diferencial. anteriormente (Jorm, 2000). Conforme discutido no Capítulo 9, os
Distúrbios perceptivos geralmente têm um início mais súbito pacientes bipolares, em particular, muitas vezes experimentam profundos déf
Diagnóstico 111
Outros aspectos da síndrome depressiva, como a

CAIXA 3–13. Definição de Demência do DSM-IV
desregulação do sono e do apetite, não são especialmente úteis
DSM-IV (p. 139) define demência da seguinte forma: para diferenciar a doença bipolar da demência. Testes
Critério A1: A característica essencial de uma demência é o desenvolvimento
neuropsiquiátricos podem ser úteis, especialmente se uma lesão
desenvolvimento de déficits cognitivos múltiplos que incluem comprometimento focal estiver envolvida, mas não se pode confiar neles para
da memória e pelo menos um dos seguintes distúrbios cognitivos: afasia, estabelecer um diferencial claro porque a depressão bipolar
apraxia, agnosia ou distúrbio no funcionamento executivo. O comprometimento também pode estar associada a comprometimento cognitivo
da memória é necessário para fazer o diagnóstico de uma demência e é um profundo. Assim como em outras questões diagnósticas
sintoma precoce proeminente. diferenciais, é importante procurar formas atípicas de mania na
Critério A2a: A deterioração da função da linguagem (afasia) pode se história do paciente, particularmente irritabilidade episódica ou
manifestar por dificuldade em produzir nomes de indivíduos e objetos. agitação na ausência de euforia. Os períodos de labilidade
afectiva secundária por vezes associados a doenças demencial
Critério A2b: Indivíduos com demência podem apresentar apraxia primárias não se apresentam como episódios discretos.
(ou seja, capacidade prejudicada de executar atividades motoras, apesar das Obviamente, um diagnóstico definitivo pode ser feito se uma
habilidades motoras intactas, função sensorial e compreensão da tarefa causa orgânica para a demência puder ser descoberta. A Caixa
necessária). 3–14 lista doenças ou condições que foram associadas à demência.
Critério A2c: Indivíduos com demência podem apresentar agnosia (ou seja, Devido à sua enorme importância para a saúde pública, a
incapacidade de reconhecer ou identificar objetos apesar da função sensorial questão da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
intacta). merece atenção especial (Melton et al., 1997). O vírus da
Critério A2d: Distúrbios no funcionamento executivo são uma manifestação imunodeficiência humana (HIV) pertence a uma classe de
comum de demência e podem estar relacionados especialmente a distúrbios retrovírus neurotróficos; ou seja, eles têm uma afinidade especial
do lobo frontal ou vias subcorticais associadas. com o sistema nervoso. Quando a AIDS atinge seu pico, o
envolvimento do sistema nervoso central é quase universal. Mais
Critério B: Os itens do Critério A1 (comprometimento da memória) e do importante para a questão da
Critério A2 (afasia, apraxia, agnosia ou distúrbio no funcionamento executivo)
devem ser graves o suficiente para causar comprometimento significativo no
funcionamento social ou ocupacional (por exemplo, ir para escola, trabalho,
compras, vestir-se, tomar banho, lidar com finanças e outras atividades da CAIXA 3–14. Definição DSM-IV de Doenças Associadas
vida diária) e deve representar um declínio de um nível anterior de funcionamento.
com demência
A natureza e o grau de comprometimento são variáveis e muitas vezes

O DSM-IV (pp. 133–134) define os achados do exame físico e as condições
dependem do contexto social configuração do indivíduo. médicas gerais associadas à demência como segue
baixos:
Fonte: Reimpresso com permissão do Diagnostic and Statistical Os achados do exame físico associados à demência dependem da natureza,
Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright localização e estágio de progressão da patologia subjacente. A causa mais
comum de demência é a doença de Alzheimer, seguida pela doença
vascular e, posteriormente, por etiologias múltiplas. Outras causas de
demência incluem a doença de Pick, hidrocefalia de pressão normal, doença
cognição e memória e, consequentemente, às vezes são de Parkinson, doença de Huntington, traumatismo cranioencefálico, tumores
diagnosticados erroneamente como tendo demência primária. cerebrais, anóxia, distúrbios infecciosos (por exemplo, vírus da imunodeficiência
Esse erro de diagnóstico ocorre com mais frequência em humana [HIV], sífilis), doenças causadas por príons (por exemplo, , doença
pacientes idosos, nos quais os médicos tendem a negligenciar de Creutzfeldt-Jakob), condições endócrinas (p. condições hepáticas,
os sintomas afetivos e se concentrar nos sintomas somáticos e condições metabólicas (por exemplo, doença de Kufs, adrenoleucodistrofia,
cognitivos. Embora uma história de episódios maníacos ou leucodistrofia metacromática e outras doenças de armazenamento da idade
depressivos seja bastante útil para fazer esse diagnóstico adulta e infantil) e outras condições neurológicas (por exemplo, esclerose
diferencial, ela não pode ser usada de forma absoluta: por um múltipla).
lado, uma pequena porcentagem de pacientes bipolares não tem
seu primeiro episódio até os 50 ou 60 anos; por outro lado, os
pacientes bipolares podem desenvolver demência de forma
independente mais tarde na vida. Como uma alta proporção de
pacientes bipolares de início tardio apresenta ciclos frequentes
(ver Capítulo 4), o quadro clínico pode transmitir cronicidade e, Manual de Transtornos Mentais, Quarta Edição, Revisão de Texto (Copyright
portanto, parece estar associado a uma etiologia orgânica. 2000). Associação Americana de Psiquiatria.
diagnóstico diferencial, no entanto, é o achado de que entre 20-25 com síndromes maníacas. Embora intrigante, essa observação não
por cento dos pacientes com AIDS, os sintomas de apresentação foi bem replicada. Por outro lado, Post e Weiss (2004) no NIMH
se originam no sistema nervoso central. Esses primeiros sintomas observaram uma frequência relativamente alta de fenômenos do
de AIDS podem ser difíceis de distinguir da depressão (Price et al., tipo epiléptico em pacientes bipolares, particularmente aqueles
1986; Bridge et al., 1988). A mania também foi relatada como um com ciclos rápidos.
sintoma precoce (Gabel et al., 1986; Lyketsos et al., 1997; Yang et A relação específica entre a epilepsia per se e o transtorno
al., 2005). À medida que a condição progride, a memória, a bipolar é relativamente pouco estudada. O estudo mais recente
concentração e os movimentos alternados rápidos são prejudicados. sobre o tema comparou 13 pacientes com epilepsia generalizada
Outras indicações incluem sinais do trato piramidal, ataxia, fraqueza e episódios maníacos interictais e 13 pacientes com transtorno
nas pernas e tremor. A demência da AIDS torna-se o diagnóstico bipolar primário (Kudo et al., 2001). Nesse estudo, os pacientes
presuntivo quando o teste de anticorpos é positivo. Além disso, com epilepsia e mania tendiam a apresentar episódios maníacos
testes neuropsicológicos e exames de ressonância magnética um pouco menos graves do que os pacientes com transtorno
podem ser úteis para fazer o diagnóstico diferencial. bipolar primário. Os pacientes epilépticos também tendiam a ter
É claro que deve ser lembrado que os pacientes bipolares também episódios induzidos por substâncias um pouco mais freqüentemente
podem ter AIDS, talvez em uma taxa mais alta do que populações do que o grupo de transtorno bipolar primário.
comparáveis, dada a proeminência do comportamento sexual Os focos epilépticos eram de localização frontal ou temporal.
imprudente durante a mania.
Resumo clínico Dada
Epilepsia
a possibilidade de que a fisiopatologia da doença maníaco-
A epilepsia compreende um grupo de desordens do sistema depressiva possa se sobrepor à de alguns distúrbios cerebrais
nervoso central que, como outras desordens orgânicas, deve ser identificáveis, o diagnóstico diferencial não pode ser facilmente
diferenciada da doença bipolar. A condição é comumente associada reduzido a fórmulas simples. Para fins práticos, no entanto, um
a sintomas psiquiátricos, que podem ser divididos entre aqueles diagnóstico diferencial é fundamental para fazer uma seleção de
que ocorrem durante a atividade convulsiva real e aqueles que se tratamento e prognóstico precisos. Assim, a primeira tarefa do
manifestam apenas durante os períodos interictais. clínico diante de sintomas maníacos ou depressivos é considerar
Achados de pesquisas epidemiológicas de um grande número outros fatores (possivelmente corrigíveis) que possam explicar os
de pacientes com epilepsia (ver, por exemplo, Gibbs e Gibbs, sintomas. A ausência de história pessoal ou familiar de doença
1952) indicam que os sintomas psicóticos são cerca de 10 vezes afetiva e a má resposta aos tratamentos tradicionais para a doença
mais prováveis de ocorrer em associação com o lobo temporal do maníaco-depressiva são pistas importantes que sugerem a
que com epilepsia generalizada (revisado por McKenna et al ., 1985; possibilidade de uma etiologia orgânica (McElroy et al., 1992).
Kanner, 2004). As psicoses associadas à epilepsia do lobo temporal Embora nenhum teste de triagem médica seja definitivo, certamente
foram inicialmente descritas em uma época em que prevalecia o um exame neurológico, testes neuropsiquiátricos formais, uma
amplo conceito bleuleriano de esquizofrenia. ressonância magnética, um EEG, uma tomografia computadorizada
Portanto, não surpreende que os pacientes com essas psicoses e uma triagem química para distúrbios metabólicos e tóxicos devem
tendam a ser descritos como esquizofrênicos e, menos complementar a tomada cuidadosa da história do paciente. Onde
frequentemente, como doentes afetivos. Clinicamente, essas as evidências apontam para uma possível mistura de doença
psicoses são geralmente síndromes mistas com proeminência de maníaco-depressiva e diátese de distúrbio convulsivo,
alucinações visuais e olfativas, rápidas flutuações de humor, anticonvulsivantes com efeito primário em distúrbios do lobo
características catatônicas e estados oníricos – todos os quais temporal (por exemplo, carbamazepina, valproato ou lamotrigina)
ocorrem em um curso episódico. devem ser o tratamento de escolha.
Em seus estudos de pacientes com epilepsia do lobo temporal,
Flor-Henry (1969) descobriu que 40% apresentavam características
CONCLUSÕES
maníaco-depressivas ou esquizoafetivas, e 42% apresentavam
sintomas predominantemente esquizofrênicos. Outras tentativas Para fazer um diagnóstico preciso de transtorno bipolar, a história
frustrantes de entender a associação entre psicose e epilepsia do do paciente deve ser revisada cuidadosamente com o paciente e
lobo temporal é o fato de que os pacientes às vezes podem um membro da família; esse foco na história é pelo menos tão
manifestar sintomas predominantemente afetivos e, outras vezes, importante quanto uma descrição completa do episódio apresentado.
sintomas predominantemente esquizofrênicos. Sempre que possível, o início, a duração e a resposta ao tratamento
Flor-Henry também encontrou uma associação entre lateralidade de todos os episódios passados devem ser registrados em um
ictal e tipo de síndrome de humor: focos epilépticos do lado gráfico de vida, juntamente com eventos importantes da vida. Muitas
esquerdo na epilepsia do lobo temporal foram associados a dessas informações podem ser obtidas antes da consulta inicial,
fazendo com que o paciente e seus familiares preencham um formulário.
síndromes depressivas, enquanto focos epilépticos do lado direito foram associados
Diagnóstico 113
formulário de mapa de vida. A questão diagnóstica diferencial estabilizador, como o lítio ou um anticonvulsivante, deve ser
mais importante na avaliação da depressão é determinar se o considerado. Quando o episódio psicótico agudo está sob
paciente tem uma forma unipolar ou bipolar da doença. controle, muitas vezes o diagnóstico diferencial torna-se mais
Obviamente, esta distinção deve basear-se no conhecimento da claro, mesmo que ainda faltem informações sobre a história
história do paciente, especialmente quaisquer episódios anteriores pessoal ou familiar do paciente. Se os delírios ou alucinações
de mania ou hipomania. Mais uma vez, devemos enfatizar a persistirem na ausência de humor maníaco ou hiperatividade (isto
importância de obter informações da família, especialmente é, o paciente está discretamente delirante), esquizofrenia ou
considerando que o comprometimento do insight é um grande transtorno esquizoafetivo é o diagnóstico mais apropriado. Se o
problema em cerca de metade dos pacientes com transtorno paciente preenche critérios para esquizofrenia e doença afetiva
bipolar. Sem informações familiares, mais da metade dos no episódio atual ou pela história, a doença esquizoafetiva é o
pacientes com história prévia de mania irão negá-la ou esquecê- diagnóstico apropriado. Deve-se ter cuidado para evitar o uso
la, e o superdiagnóstico resultante de depressão unipolar é ainda excessivo do diagnóstico esquizoafetivo simplesmente porque a
mais provável quando a história bipolar envolve apenas hipomania. história pregressa do paciente não está disponível. A distinção
Se o paciente teve duas ou mais depressões anteriores sem entre transtorno bipolar e esquizofrenia pode ser particularmente
evidência de mania ou hipomania, idade de início acima de 25 ou difícil em um adolescente porque, nessa idade, as características
30 anos e história familiar negativa para transtorno bipolar, é psicóticas são especialmente comuns em síndromes maníacas.
razoavelmente seguro assumir um diagnóstico unipolar, embora Quando alucinações vívidas (especialmente as visuais) ou
cerca de 10 anos por cento desses pacientes desenvolverão delírios dominam o quadro clínico, particularmente em um jovem,
posteriormente um episódio maníaco e serão reclassificados deve-se suspeitar de um estado induzido por drogas, e uma
como bipolares. Em crianças e adolescentes que apresentam triagem de urina torna-se especialmente importante. De fato, para
depressão, a probabilidade de um eventual curso bipolar é muito a maioria dos pacientes adolescentes, é sensato empregar uma
maior. Conforme observado acima, uma história familiar de triagem de urina rotineiramente. A verdadeira mania pode estar
mania pode fornecer uma pista importante para uma possível presente mesmo que essas suspeitas sejam confirmadas,
diátese bipolar e pode ser útil na escolha de um estabilizador de porque não é incomum que episódios maníacos iniciais sejam
humor em vez de um antidepressivo para o tratamento de depressão altamente recorrente.
precipitados por drogas de abuso. Nesses casos, o diagnóstico
Quando sintomas do tipo maníaco caracterizam o quadro diferencial pode ser difícil durante a fase aguda.
apresentado, o clínico pode enfrentar questões difíceis de Quando apresentado sintomas maníacos mais leves (ou uma
diagnóstico diferencial. Se um paciente estiver no estado psicótico história de tais sintomas), o clínico deve diferenciar entre
hiperativo descrito como mania de estágio III (ver Capítulo 2) e hipomania clínica e humor elevado normal.
um paciente completo ou história familiar não estiver disponível, Aqui é importante relembrar os conceitos de espectro descritos
o clínico deve confiar em uma análise dos sintomas apresentados. no Capítulo 1. O limiar para um diagnóstico DSM-IV de episódio
(Se houver uma história de episódios maníacos ou depressivos, hipomaníaco é alcançado quando (1) euforia, excitação e/ou
especialmente com intervalos bem, a doença bipolar é o irritabilidade agrupam-se em episódios discretos com duração de
diagnóstico presumível, apesar dos sintomas de apresentação pelo menos 4 dias ; (2) os critérios sintomáticos descritos
atípica.) anteriormente são atendidos; (3) os sintomas são desproporcionais
Os principais diagnósticos alternativos que devem ser a qualquer precipitante ambiental; (4) os sintomas representam
descartados no diagnóstico da fase maníaca da doença bipolar uma mudança clara no funcionamento normal do indivíduo; e/ou
são a esquizofrenia aguda e as psicoses secundárias ao abuso (5) os episódios têm alto potencial de resultar em consequências
de substâncias ou a uma condição médica geral, embora esta sociais, profissionais e/ou financeiras negativas. Embora os
última possa ocorrer, e frequentemente ocorre, em um indivíduo critérios para hipomania possam ser atendidos sem (4) ou (5), os
com doença bipolar. A presença de delírios (incluindo delírios últimos são proeminentes na definição do DSM-IV de um episódio
paranóides), alucinações e transtorno do pensamento não dá hipomaníaco. Novamente, não podemos exagerar a importância
suporte a um diagnóstico de esquizofrenia sobre o de mania. de obter informações corroborantes de um cônjuge ou outro
Deve-se suspeitar de esquizofrenia, entretanto, se os delírios membro da família ao avaliar a presença (ou histórico) de
estiverem organizados em um sistema formal e estável que tenha sintomas hipomaníacos.
continuado por um tempo considerável na ausência de sintomas Quando apresentado a sintomas depressivos psicóticos, o
de humor proeminentes. Na prática, diferenciar mania aguda de clínico enfrenta um desafio diagnóstico um pouco diferente.
estágio III de doença esquizoafetiva e esquizofrenia não é Novamente, supondo que não haja histórico disponível, deve-se
absolutamente crítico, uma vez que o tratamento inicial - descartar esquizofrenia e doença esquizoafetiva, estados
medicação antipsicótica (especialmente um agente atípico) - induzidos por drogas e demência. Se delírios estiverem presentes,
geralmente é essencialmente o mesmo para todos os três. Se eles devem ser de conteúdo depressivo para apoiar um
houver suspeita de um componente afetivo, a adição de um humor diagnóstico afetivo. Dentre os transtornos depressivos, os delírios são
mais provável de estar associada com a forma bipolar. Diferenciar ou pensamentos aglomerados, (2) irritabilidade ou sentimentos de raiva
a forma bipolar da doença maníaco-depressiva dos transtornos de não provocados, (3) ausência de sinais de retardo, (4) loquacidade, (5)
descrições dramáticas de sofrimento ou acessos frequentes de choro, (6)
personalidade ou transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é
labilidade do humor e reatividade emocional acentuada e (7) insônia
complexo. Freqüentemente, as condições podem ocorrer
precoce (frequentemente associada a pensamentos acelerados ou
simultaneamente. Se quaisquer episódios agudos preencherem os confusos).
critérios para mania ou hipomania, o transtorno bipolar deve ser 10. Consulte o Capítulo 2; também, especialmente, Akiskal, 1996, 2002;
diagnosticado, independentemente da extensão de TEPT Ghaemi et al., 2002.
concomitante ou características de transtorno de personalidade. 11. Os sintomas schneiderianos de primeira ordem que se sobrepõem mais
comumente entre esquizofrenia e doença maníaco-depressiva incluem
Se o curso for quase completamente caracterizado por trauma
transmissão de pensamento, inserção de pensamento, experiências de
físico ou sexual, juntamente com as características típicas da influência, percepções delirantes e alucinações auditivas incompletas
personalidade limítrofe (conflito interpessoal e raiva, automutilação (Schneider, 1959). Dados descritivos sugerem que pacientes maníacos
repetida, relacionamentos manipulativos), então a ocorrência de com sintomas primários e/ou catatônicos não podem ser distinguidos
labilidade do humor por si só provavelmente não justificará a daqueles sem tais sintomas com base na história familiar ou na resposta
ao tratamento (Jampala et al., 1989). Jampala e colegas (1985) relataram
diagnóstico bipolar. Mais uma vez, deve-se prestar atenção à
que pacientes maníacos com o chamado embotamento emocional – “um
história familiar e dar mais ênfase ao curso da doença do que à apresentação aguda.
afeto restrito, inapropriado e não relacionado de intensidade diminuída,
com indiferença ou despreocupação com os entes queridos, falta de
responsividade emocional e perda de graças sociais” —tinham histórias
NOTAS
familiares sugestivas de esquizofrenia, mas com um padrão de resposta
1. Andreasen et al., 1981; Tsuang et al., 1981; Andreasen e Grove, 1982; ao tratamento mais relacionado à mania sem embotamento emocional.
Keller e Baker, 1991; Blacker e Tsuang, 1992; Dunner, 1992; DeBattista

et al., 1998; Goodwin e Gaemi, 1998.
12. Pacientes deprimidos esquizoafetivos não têm história de
2. O RDC, juntamente com a Tabela para Transtornos Afetivos e Esquizofrenia, mania; ou seja, são unipolares.
provou ser um instrumento diagnóstico confiável quando usado por 13. O seguinte caso clínico relatado por Pope (1983, pp. 326-327) ilustra a
devastação que pode seguir-se ao diagnóstico errôneo de doença
entrevistadores de diferentes centros do país para avaliar sintomas
psiquiátricos passados e diagnósticos ao longo da vida em pacientes que maníaco-depressiva como esquizofrenia:
eram doentes mentais no momento da avaliação. No entanto, os

diagnósticos ao longo da vida de hipomania e depressão unipolar A Sra. B, uma mulher de 28 anos, foi paciente psiquiátrica em um
recorrente não eram tão confiáveis quanto outras categorias (Keller et al., hospital estadual por quase nove anos. Ela foi internada pela
1981). primeira vez aos 19 anos, quando desenvolveu sintomas
3. Angst, 1980; Marneros et al., 1988, 1989, 1991, 2000; Maj e outros, psicóticos. . . . Uma história
1989. tomada na época pelo psiquiatra que a admitiu descrevia
4. Akiskal et al., 1995; Goldberg et al., 1995, 2001, Kessing, 2005. detalhadamente seus delírios e alucinações, mas não dava
5. Fora dos Estados Unidos, a maior parte do resto do mundo é caracterizada nenhuma informação sobre se a Sra. B apresentava mudança de
por populações geograficamente estáveis, tornando mais fácil reconhecer humor, mudança de atividade, aumento ou diminuição no nível de
a natureza recorrente dos transtornos afetivos. energia ou outra sintomatologia afetiva. Nenhum dado de história
familiar foi obtido. . . . A Sra. B havia sido tratada com praticamente
6. Nem todos os estudos são consistentes. Por exemplo, um estudo descobriu todas as drogas antipsicóticas disponíveis, mas nunca havia sido
que o transtorno bipolar-II era muito menos estável (33 por cento sem tratada com lítio ou ECT [terapia eletroconvulsiva]. . . . [Seus]
alterações diagnósticas 6 anos depois) do que o transtorno bipolar-I (60 registros hospitalares revelaram que ela teve períodos de
por cento inalterado); também descobriu que a diminuição da necessidade irritabilidade incomum, juntamente com aumento da atividade e
de sono era o melhor preditor entre os critérios diagnósticos para loquacidade. . . [e] também exibiu distração, grandiosidade e
transtorno bipolar tipo II (Rice et al., 1992). Dunner também descobriu que intrusividade interpessoal. No entanto, durante a maior parte de
a confiabilidade do diagnóstico bipolar-II era muito maior quando feito por sua internação, ela foi descrita como apática, com hipersonia de 10
médicos com experiência em transtornos do humor do que quando a 11 horas por noite, com falta de energia e concentração,
baseado apenas em instrumentos de diagnóstico de pesquisa, como a alimentando-se mal e demonstrando pouco interesse pelo contato
Entrevista Clínica Estruturada para DSM (SCID). social. Ela também era marcadamente autodepreciativa e foi
(Dunner e Tay, 1993). descrita como tendo longas ruminações culpadas sobre temas
7. Testando a definição do DSM-IV, Benazzi (2001) relatou que quase todos religiosos. Ela havia feito duas tentativas de suicídio durante esses
os pacientes que atenderam à definição do DSM-IV de transtorno bipolar períodos.
II também experimentaram 2 a 3 dias de hipomania.
8. Uma excelente revisão histórica recente demonstrou que Krae Durante o nono ano da Sra. B no hospital, seu irmão de 21
a concepção original de pelin de estados mistos foi derivada em grande anos foi internado em um hospital psiquiátrico particular. Ele
parte de Weygandt, e que Kraepelin e Weygandt viam os estados mistos estava sofrendo de um episódio maníaco relativamente típico. . .
não como incomuns, mas como sendo a forma mais comum de doença [e] respondeu relativamente bem ao carbonato de lítio. Quando o
maníaco-depressiva (Salvatore et al., 2002). psiquiatra do irmão soube da doença da Sra. B, ele obteve mais
9. Juntamente com depressão maior e agitação interna, pelo menos três dos informações sobre a família e descobriu que uma tia materna e o
seguintes sintomas devem estar presentes: (1) corrida
Diagnóstico 115
avó materna teve episódios depressivos maiores. Essa e. . . .” Essas perguntas avaliam vários sintomas bipolares, como
evidência parecia apoiar sua teoria de que a Sra. B sofria de hipersexualidade (“você estava muito mais interessado em sexo do
uma forma crônica de transtorno bipolar... [O] psiquiatra do que o normal?”) e pensamentos acelerados (“pensamentos
irmão fez mais perguntas sobre a possibilidade de a irmã disparavam em sua cabeça ou você não conseguia desacelerar sua mente?”).
receber uma tentativa de carbonato de lítio. Os médicos do A segunda parte é uma pergunta de sim ou não, que pergunta se
hospital estadual recusaram, dizendo que o paciente era esses sintomas maníacos ocorreram simultaneamente.
“claramente esquizofrênico”. . . . No entanto, após muita A terceira parte faz com que o sujeito avalie os problemas causados
pressão da mãe da Sra. B, [eles] relutantemente concordaram por esses comportamentos maníacos em uma escala de quatro
em iniciar a Sra. B com lítio. pontos, variando de “nenhum problema” a “problema sério”. A quarta
e a quinta partes avaliam o transtorno bipolar em parentes do sujeito
Dentro de cerca de três semanas, a Sra. B tornou-se e diagnósticos bipolares anteriores, respectivamente.
nitidamente menos agitada, menos irritável e mais cooperativa 16. Um estudo descobriu que 93 por cento dos pacientes que se juntaram
com a equipe. Pouco tempo depois, ela recebeu alta para a a um registro de caso de transtorno bipolar voluntário relataram com
casa de bairro. Em dois meses, ela se transferiu para uma precisão ter transtorno bipolar de acordo com uma entrevista de
casa de recuperação e foi capaz de se envolver em um diagnóstico de pesquisa (Cluss et al., 1999). No entanto, 94% desses
trabalho produtivo com apenas um modesto grau de supervisão. pacientes já haviam sido diagnosticados anteriormente por
No entanto, ela então ficou um pouco mais deprimida e logo profissionais com transtorno bipolar. Parece provável que eles
depois interrompeu o lítio e os antipsicóticos. Em uma semana, seriam influenciados por tais interações profissionais.
ela se tornou insone, hiperativa, irritável, distraída e grandiosa. O que é preocupante para um instrumento de triagem é quão bem
Ela foi readmitida no hospital estadual, onde foi tratada com ele diagnostica com precisão indivíduos que nunca foram
medicamentos antipsicóticos, mas não com lítio. Apesar da diagnosticados corretamente com transtorno bipolar, apesar de
clara associação temporal entre o uso de lítio e a resposta terem a condição e, nessas circunstâncias, o comprometimento da
clínica, os médicos alegaram que os sintomas “esquizofrênicos” visão parece prever a baixa precisão do autorrelato.
do paciente excluíram o diagnóstico de doença maníaco- 17. Mitchell et al., 1992; Akiskal et al., 1995; Akiskal, 1996; Seja nazzi,
depressiva e não estavam dispostos a retomar a terapia com 2000b; Benazzi e Rihmer, 2000; Ghaemi et al., 2004; Akiskal e
lítio. No último relatório, a mãe da Sra. B ainda estava lutando Benazzi, 2005.
com o hospital estadual para reinstituir o lítio. 18. Também foi sugerido que os inventários de personalidade, como o
Inventário de Caráter e Temperamento de Cloninger, podem ser
usados para distinguir entre transtorno bipolar e transtorno de
personalidade limítrofe (Atre-Vaidya e Hussain, 1999).
14. Embora as amostras da associação provavelmente não sejam 19. Em sua revisão de relatos de depressões induzidas por reserpina,
representativas de pacientes com transtorno bipolar em geral, o Goodwin e Bunney (1971) descobriram que a grande maioria das
ponto é que nesta amostra, a constatação precoce da bipolaridade “depressões” por reserpina eram, de fato, pseudodepressões que
não melhorou recentemente. não imitavam a síndrome natural completa. Aqueles com sintomas
15. O MDQ é um questionário de cinco partes. A primeira parte contém endógenos ou melancólicos completos geralmente tinham história
13 breves afirmações de sim ou não relacionadas a sintomas pessoal ou familiar de doença afetiva. Esses autores inferiram que
maníacos, todas começando com o precursor “Já houve um período a reserpina apenas revelava uma vulnerabilidade, em vez de induzir
de tempo em que você não era o seu eu habitual? a depressão de novo (ver Capítulo 19).

Parte II
Estudos clínicos

4 Curso e Resultado
A experiência universal é impressionante, que os ataques de insanidade maníaco-depressiva. . . nunca

conduzem a uma demência profunda, nem mesmo quando se prolongam quase ininterruptamente ao
longo da vida. . . . Via de regra, a doença segue seu curso em ataques isolados, mais ou menos
nitidamente definidos uns dos outros ou da saúde, que são semelhantes ou diferentes, ou mesmo
muito frequentemente são [a] antítese perfeita.
O insight central de Emil Kraepelin, que continua como um princípio A primeira diz respeito à seleção do paciente. O índice de hospitalização
organizador na psiquiatria descritiva moderna, foi sua divisão das principais exigido em muitos estudos de resultados mais antigos pode subestimar
psicoses em dois grupos baseados principalmente no curso e no resultado. ou superestimar a recorrência.
Ele observou que, enquanto a demência precoce (esquizofrenia) tende a Subestimativas podem ocorrer quando, durante uma única hospitalização,
ser crônica e seguir um curso de deterioração, a doença maníaco- um paciente apresenta vários ciclos rápidos que são contados como um
depressiva é episódica e, em última análise, cobra um tributo menos único episódio. Por outro lado, superestimativas podem resultar de taxas
devastador dos afetados. Hoje enfrentamos um paradoxo: enquanto a de recorrência baseadas em dados de admissão hospitalar, porque esses
descoberta do potencial profilático do lítio e, posteriormente, de alguns dados excluem pacientes que apresentam um único episódio, se recuperam
dos anticonvulsivantes e dos antipsicóticos atípicos reacendeu o interesse sem hospitalização e nunca apresentam recorrência. Embora alguns
no curso natural da doença maníaco-depressiva, o uso generalizado estudos recentes (praticamente todos focados no subgrupo bipolar) tenham
desses agentes profiláticos, bem como antidepressivos, alterou evitado esses problemas recrutando pacientes da comunidade em geral,
substancialmente esse curso. Os investigadores devem confrontar o fato outras amostras (por exemplo, as da Stanley Foun dation Bipolar Network)
de que o curso “natural” agora inclui os efeitos amplamente não quantificados foram retiradas de clínicas nas quais pacientes mais doentes, pacientes
do tratamento rotineiro, agudo e profilático. resistentes ao tratamento tendem a ser super-representados. De fato, as
amostras clínicas são, por definição, não representativas, porque uma
parcela substancial da população bipolar não está recebendo tratamento
Neste capítulo, depois de revisar brevemente questões metodológicas em um determinado momento.
salientes, examinamos os achados da literatura sobre os seguintes
aspectos do curso e resultado da doença maníaco-depressiva: A segunda questão tem a ver com o diagnóstico. Muitos dos estudos
funcionamento pré-mórbido, idade de início, número de episódios, clássicos de curso natural não distinguem entre os subgrupos bipolares e
frequência dos episódios (duração do ciclo) , início e duração dos episódios, unipolares recorrentes.
polaridade, padrão, precipitantes dos episódios, desfecho em longo prazo, Surgem numerosos problemas interpretativos, particularmente em estudos
mortalidade, curso do transtorno bipolar tipo II e mecanismos de recorrência. dos Estados Unidos, onde os critérios diagnósticos para doenças unipolares
Os estudos que avaliam o impacto do tratamento profilático são revisados (isto é, depressões que não são bipolares) permitem considerável
no Capítulo 20, e os correlatos biológicos do curso natural são abordados heterogeneidade (ver as discussões sobre esse assunto nos Capítulos 1 e
no Capítulo 14. 3). Por esta razão, enfatizamos a literatura sobre pacientes bipolares,
embora algumas conclusões possam ser relevantes também para as
formas mais recorrentes de doença unipolar. Além disso, a maioria dos
estudos clássicos de pacientes bipolares envolveu pacientes hospitalizados
QUESTÕES METODOLÓGICAS
por mania e, portanto, não incluiu o subgrupo bipolar-II.
Tal como acontece com a maioria dos campos de investigação, os estudos
do curso e resultado da doença maníaco-depressiva envolvem A extensão em que os pacientes com características esquizoafetivas são
complexidades metodológicas que devem ser mantidas em mente ao incluídos na amostra é outra questão diagnóstica (ver a discussão posterior).
interpretar os resultados do estudo. Duas questões são especialmente importantes.
119
120 Estudos clínicos
Além dessas questões, um problema metodológico tradicional é transtorno bipolar esquizofrênico ou não psicótico. Os pacientes
a falta de uma convenção geralmente aceita para coletar dados foram pareados com controles normais em idade e nível educacional.
sobre o curso da doença maníaco-depressiva ou para definir O grupo bipolar não psicótico não apresentou comprometimento
recuperação e recaída. Métodos padronizados para traçar o curso significativo em testes intelectuais, leitura/escrita ou várias medidas
da doença, propostos para dados derivados retrospectivamente comportamentais.1 Pacientes esquizofrênicos apresentaram
(Post et al., 1988; Honig et al., 2001) e dados derivados comprometimento pré-mórbido na maioria das medidas de
prospectivamente (Keller et al., 1987; Leverich et al., 2001) , funcionamento intelectual e comportamental, enquanto pacientes
melhoraram esta situação, mas ainda estão longe de serem esquizoafetivos apresentaram comprometimento menos consistente,
aplicados universalmente. Esses métodos têm usos clínicos e de sugerindo uma continuum psicótico de comprometimento pré-mórbido.2
pesquisa. Por exemplo, a descrição detalhada do curso anterior Alguns estudos de funcionamento pré-mórbido em pacientes
da doença pode revelar que medicamentos, como o lítio, bipolares psicóticos pintam um quadro ligeiramente diferente do
administrados ao paciente no passado foram erroneamente modelo kraepeliniano. Por exemplo, em sua análise retrospectiva
considerados ineficazes quando na verdade levaram a uma melhora. comparando uma grande amostra de pacientes bipolares e
Por outro lado, o mapeamento pode revelar situações em que unipolares, Stephens e McHugh (1991) encontraram comprometimento
certas drogas, como antidepressivos, exacerbaram o curso da pré-mórbido significativamente maior em medidas descritivas do
doença. Além disso, associações anteriormente não reconhecidas funcionamento social e profissional no grupo bipolar, que também
de início de episódios com aniversários, eventos de vida ou outros apresentava taxas significativamente mais altas de alterações do
estressores podem auxiliar na compreensão psicoterapêutica e no humor. psicose congruente; no entanto, o grupo unipolar não foi
manejo comportamental. Esses métodos de gráficos padronizados selecionado para a forma mais recorrente. Em um estudo
são ainda mais importantes nos países industrializados, onde a retrospectivo usando entrevistas maternas, Cannon e colegas
mobilidade da população está exacerbando uma situação em que (1997) compararam pacientes esquizofrênicos hospitalizados com
há cada vez menos oportunidades para uma única clínica ou clínico pacientes psicóticos bipolares hospitalizados e controles saudáveis
acompanhar um grupo de pacientes ao longo da vida. em medidas de funcionamento social pré-mórbido e desempenho escolar.
O grupo psicótico bipolar obteve pontuação significativamente pior
Uma consideração metodológica final na revisão desta literatura do que os controles saudáveis em medidas de ajuste social pré-
é sua natureza amplamente retrospectiva, um aspecto problemático mórbido, mas significativamente melhor do que os pacientes
devido aos problemas inerentes à recordação do passado, esquizofrênicos. Outros estudos corroboraram a constatação de
especialmente para pacientes deprimidos. Estudos futuros precisam que os pacientes com formas psicóticas e/ou graves de transtorno
ser prospectivos e se concentrar em pacientes em ambientes de bipolar apresentaram significativamente menos comprometimento
tratamento naturalista. pré-mórbido do que os pacientes esquizofrênicos, reforçando a
noção de que o grau de comprometimento pré-mórbido é uma
distinção importante entre transtorno bipolar e esquizofrenia .3 No
FUNCIONAMENTO PRÉ-MÓRBIDO
entanto, parece que disfunção pré-mórbida sutil (especialmente
A distinção entre o funcionamento “pré-mórbido” em crianças e as disfunção cognitiva) pode existir em alguns pacientes com transtorno
manifestações infantis da doença maníaco-depressiva desenvolvida bipolar, particularmente aqueles com formas psicóticas da doença.
pode ser um tanto arbitrária, porque o transtorno pode apresentar Mais dados prospectivos de amostras epidemiológicas, empregando
um quadro clínico diferente na infância e na adolescência ou na diagnósticos do Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM)-IV e
idade adulta. Discutimos as manifestações clínicas de possíveis incorporando formas psicóticas e não psicóticas do transtorno, são
variantes da doença na infância, bem como o funcionamento pré- necessários para elucidar ainda mais a fenomenologia pré-mórbida
mórbido em suas formas de início precoce, no Capítulo 6, questões do transtorno bipolar.
de personalidade pré-mórbida/subjacente no Capítulo 10 e questões
de desenvolvimento neurocognitivo no Capítulo 9. Aqui nos
IDADE DE INÍCIO
concentramos em outras medidas de funcionamento pré-mórbido
(por exemplo, social, acadêmico) em amostras que não incluem A idade em que a doença maníaco-depressiva começa com mais
transtorno do humor recorrente com início na infância. frequência (em suas formas bipolar e unipolar recorrente) é
Na definição original de Kraepelin, os pacientes com doença intrinsecamente importante para indivíduos geneticamente
maníaco-depressiva estavam livres de quaisquer sintomas vulneráveis e seus médicos e pode oferecer pistas para o curso futuro.
mórbidos antes do início de sua doença. Alguns dados modernos Nesta seção, examinamos a literatura sobre esse assunto em geral;
são consistentes com essa impressão. Em um elegante estudo O Capítulo 6 concentra-se nos estudos de início precoce na pré-
prospectivo, Reichenberg e colegas (2002) examinaram os puberdade e na adolescência, e o Capítulo 13 examina como as
resultados de uma extensa gama de testes destinados a medir o diferenças na idade de início se relacionam com as estimativas do
grau de vulnerabilidade genética.
nível de funcionamento em pessoas que mais tarde desenvolveram esquizoafetividade,
Curso e Resultado 121
Reunimos dados de 15 estudos publicados depois de 1990 (isto é, episódio. Portanto, é de se esperar que a idade no primeiro tratamento
desde que apareceu a primeira edição deste texto) relatando a idade seja um indicador ruim de início. Embora o autorrelato retrospectivo tenha
média de início em amostras de pacientes com doença bipolar (resumidos suas próprias armadilhas – que devem ser controladas sempre que
na Tabela 4-1) e derivamos uma média ponderada de 22,2 anos .4 possível com relatos familiares corroborantes e registros médicos/
Quando o sexo foi especificado, a diferença para homens e mulheres acadêmicos – usar o “primeiro episódio” como uma medida inicial
não foi significativa (Fogarty et al., 1994; Hendrick et al., 2000; Suppes et padronizada (Classificação Internacional de Doenças [CID]-10 ou DSM
al., 2001). Estudos relatando números separados para transtorno bipolar- -IV) parece ser o indicador mais preciso.
I e -II mostraram médias semelhantes para os dois grupos (McMahon et
al., 1994; Judd et al., 2003). A menor idade de início em estudos mais recentes reflete, em parte,
um efeito de coorte que é apoiado na literatura. Por exemplo, Chengappa
É interessante que a média pós-1990 seja 6 anos mais jovem do que e colegas (2003) examinaram duas coortes separadas de pacientes com
a média ponderada dos 22 estudos anteriores a 1990 examinados na transtorno bipolar em uma grande amostra de pacientes e descobriram
primeira edição, que usaram os mesmos critérios básicos de inclusão. No que a coorte mais recente tinha uma idade média de início 3 anos mais
entanto, como os dados não são distribuídos normalmente, esses jovem do que a coorte mais antiga. Quando os investigadores examinaram
números podem ser enganosos. As médias podem ser aumentadas por uma terceira coorte ainda mais recente em uma análise post hoc, eles
um número relativamente pequeno de pacientes com início tardio, por descobriram que o início ocorreu em uma idade ainda mais jovem, com
exemplo. Quando a idade média de início é relatada, geralmente é por uma média diferente estatisticamente significativa entre as três coortes.
volta dos 20 anos. Aqui, novamente, essas medianas são vários anos Kupfer e colegas (2002) fizeram descobertas semelhantes em seu exame
mais novas do que aquelas encontradas na literatura antes de 1990. de coortes de nascimento separadas em uma população de pacientes
do Registro de Transtorno Bipolar do Stanley Center: a coorte de
Conforme observado anteriormente, parte da variação entre os estudos nascimento mais antiga (1900-1939) era 3,5 anos mais velha no início do
individuais na Tabela 4-1 está relacionada a diferentes critérios de início. que as duas coortes posteriores.
Em geral, a idade em que os primeiros sintomas aparecem é menor do
que a idade em que os pacientes preenchem os critérios diagnósticos, e Os pesquisadores apresentaram várias hipóteses para explicar essa
a idade do primeiro contato clínico é ainda mais tardia. (Estudos de redução na idade de início. Mudanças na nosologia e na definição da
primeira hospitalização não estão incluídos na Tabela 4-1 porque essa doença podem ser uma explicação parcial. Com exceção dos estudos
medida diz muito pouco sobre a idade de início.) Alguns estudos usaram retrospectivos, os dados da Tabela 4-1 foram obtidos em grande parte de
a idade do primeiro contato clínico na suposição de que a datação dos amostras de pacientes diagnosticados nas últimas três décadas (Stephens
sintomas iniciais seria muito imprecisa. Egeland e colegas (1987a), no e McHugh, 1991).
entanto, usando informações coletadas de prontuários de pacientes e Muitos desses pacientes podem ter sido classificados como
registros de entrevistas para comparar seis índices clínicos de início de “esquizofrênicos” há 50 anos. A inclusão diagnóstica de mais subgrupos
transtorno bipolar, obtiveram alta confiabilidade entre observadores (r = de doentes psicóticos poderia diminuir a idade de início, particularmente
0,89) usando a medida da primeira conquista dos Critérios de Diagnóstico à luz do prejuízo mais precoce observado nesses grupos (como discutido
de Pesquisa ( RDC) para um transtorno afetivo maior.5 Como era de se anteriormente). A antecipação genética pode desempenhar um papel na
esperar, as idades obtidas com essa medida são significativamente mais predisposição aumentada para o desenvolvimento do distúrbio a cada
jovens do que aquelas derivadas do primeiro tratamento ou da primeira geração subsequente (ver Capítulo 13). Alguns investigadores propuseram
hospitalização. que o uso crescente de antidepressivos e estimulantes em adolescentes
De fato, a literatura é consistente em encontrar um intervalo de tempo e crianças pode ajudar a induzir o início do transtorno bipolar em idade
significativo entre o início da doença e o primeiro tratamento. Meeks mais precoce naqueles já suscetíveis (Goodwin e Ghaemi, 1998; Cicero
(1999) descobriu que a idade média dos primeiros sintomas em uma et al., 2003; Reichart, 2004). .6 Esse fenômeno seria consistente com o
população bipolar e unipolar era quase 6 anos mais jovem do que a idade que sabemos sobre o efeito dos antidepressivos na indução da mania e
do primeiro tratamento. Um estudo demográfico dos primeiros 261 na aceleração do ciclo, mas mais pesquisas são necessárias para chegar
pacientes da Stanley Foundation Bipolar Network (que pode representar a uma conclusão sólida. Semelhante à associação de antidepressivos é
pacientes no extremo mais grave do espectro) revelou uma diferença de a hipótese de que o aumento do uso de drogas recreativas e álcool entre
8 anos entre a idade no primeiro diagnóstico e a idade no primeiro os jovens contribui para o início mais precoce. Aqui, novamente, faltam
tratamento médico (22,9 e 30,4 anos, respectivamente), enquanto a evidências sólidas e é difícil estabelecer uma associação unidirecional
idade dos primeiros sintomas foi de apenas 2 anos antes da idade de entre o início dos sintomas afetivos e o início do uso de drogas.7
início do diagnóstico (Suppes et al., 2001). Em uma pesquisa de
recrutamento da Stanley Foundation administrada por Kupfer e colegas
(2002), mais de 50% de uma grande amostra de bipolares indicaram que
não receberam tratamento para seu primeiro transtorno afetivo. Para avaliar com mais precisão a distribuição das idades de início
publicadas na população de pacientes bipolares, nós
Tabela 4–1. Idade média de início nos estudos desde 1990
Estudar Amostra Idade média de início (anos) Finalidade/Design Outras Descobertas
Stephens e 235 bipolar 26,7 Análise retrospectiva de notas sobre Idade média de início mais baixa em pacientes
MacHugh, 1991 pacientes tratados e monitorados em uma bipolares do que em unipolares em
grande instituição, 1913-1940 aproximadamente 6 anos; média de 6 anos
entre a idade média de início e a idade da
primeira internação
Kessler et al., 1993; 116 bipolar 23.3 Dados de comorbidade nacional —

Weissman e outros, 1996 enquete
Fogarty e outros, 1994 22 bipolar 20.3: 20.5 masculino, 20.0 feminino Características clínicas determinadas Idade de início: percentil 5, ~9,0; 50º
de mania por pesquisa de domicílios percentil, ~18,5; percentil 95, ~25,5
selecionados aleatoriamente
Benazzi, 1999 186: 45 bipolar-I, 141 26,7: 28,5 bipolar-I, 26,0 bipolar- Primeiro episódio determinado usando Nenhuma diferença significativa na idade de início
bipolar-II II clínica estruturada retrospectiva (p = 0,53) em bipolar-I vs. bipolar-II
122 Entrevista para DSM (SCID)/entrevista do

paciente
Meeks, 1999 86 bipolar 24.9 Fatores determinados de funcionamento no Início precoce relacionado a mau funcionamento,
transtorno bipolar tardio por meio de aumento no número e gravidade dos episódios
entrevistas com pacientes realizadas
três vezes ao longo de 8 meses
Hendrick e outros, 2000 37 bipolar II 20,5: 21,8 masculino, 19,6 feminino Comparação de gênero para idade média de
início e uma série de outros
variáveis clínicas; primeiro episódio

determinado por questionário
—
retrospectivo
Johnson e outros, 2000 190 bipolar 31,4 (intervalo de 14,0 a 78,0) Relação examinada entre
idade média de início e história familiar,
eventos do início da vida; idade média
de início = primeiro episódio conforme
determinado por questionário
—
retrospectivo
Bellivier e outros, 2001 211 bipolar-I 25,9 (desvio padrão 4,5) Análise de mistura usada (um Três subgrupos de pacientes bipolares com base na
método de agrupamento) para determinar distribuição média da idade de início com
os padrões médios de distribuição da idade perfis clínicos distintos; descobertas suportam
de início/primeiro diagnóstico subtipos médios de idade de início
McElroy e outros, 2001 288 bipolar (I ou II) 22,3: 26,0 não comórbido Atributos comparados de pacientes Comorbidade relacionada com
diagnóstico, 20,3 diagnóstico de bipolares com diagnóstico de idade média de início
comorbidade comorbidade de Eixo I e pacientes
puramente bipolares por meio de retrospectiva

entrevistas
Suppes et al., 2001 261: 211 bipolar-I, 42 22,9: 23,4 (±11,0) masculino, bipolar-II, 5 22,5 Análise descritiva de dados demográficos Idade média de início precoce associada a
(±10,0) feminino bipolar-sem outra especificação (NOS), 3 características e curso para 261 recrutas mudança de humor aumentada, piora do
esquizoafetivo- na Fundação Stanley Bipolar curso da doença, história de abuso precoce
Rede; idade média de início determinada
pelo primeiro desenvolvimento completo da
síndrome usando SCID
bipolar tipo 123

Carlson e outros, 2002 bipolar 25,66 (desvio padrão 9,9) Resultado em função de precoce vs. 22% <19,0, 78% >19,0. A idade média precoce de
idade média tardia no início, início é uma influência independente no mau
história do primeiro episódio de SCID, registros, funcionamento
entrevistas com terceiros

Dittmann e outros, 2002 152 bipolar 24,4 (desvio padrão 10,9) Acompanhamento de 152 pacientes admitidos Nenhuma associação com a idade de início
na amostra clínica do registro de Stanley, em incluída neste relatório
sua maioria hospitalizados

123 22.2
Judd e outros, 2002, 2003 232 bipolar Dados combinados relatados em dois A idade média de início não correspondeu às medidas
estudos sobre pacientes bipolares I de cronicidade nos grupos bipolar-I ou bipolar-II.
e II do National Institute of Mental Health's

Collaborative Idade mediana: bipolar-I = 21,0; bipolar-
Estudo da Depressão. Idade média de início II = 19,0 (não significativo)

com base na pesquisa
Critérios diagnósticos para o
primeiro episódio
Kupfer e outros, 2002 2.308 bipolares 19.8 Análise das características clínicas e demográficas Idade mediana = 17,5; a coorte mais jovem
dos entrevistados para um (1950–1959) teve idade mediana de início
Pesquisa de recrutamento da Stanley; mais alta (22,5) do que duas coortes mais velhas
idade média de início determinada por auto- (1940–1949 = 19,0; 1900–1939 = 19,0); mais
relato usando os critérios do DSM-IV de 50% dos participantes não receberam

para o primeiro caso maníaco ou tratamento para o primeiro episódio
episódio depressivo
Nota: Médias ponderadas; 15 estudos desde 1990 (N= 4.494) = 22,2; estudos anteriores a 1990 (N = 4.210) = 28,1; estudos 1907–presente (N = 8.704) = 25,1.
dados agrupados de sete estudos especificando o número de usaram “análises de mistura” para determinar o modelo de
pacientes com primeiros episódios começando em cada década subgrupo de melhor ajuste em uma amostra de 211 pacientes.
de vida (um total de 2.968 pacientes). Essa análise mais refinada Suas descobertas correspondem a um modelo precoce-intermediário-
resultou em um pico na faixa etária de 15 a 19 anos, seguido de tardio (isto é, uma distribuição trimodal), com início médio nas
perto pelas faixas de 20 a 24 e 10 a 14 anos, que eram quase idades de 16,9, 26,9 e 46,2, respectivamente. Em um estudo
iguais (Fig. 4-1). Observe que a distribuição da idade de início é subsequente (Bellivier et al., 2003), esse grupo testou a adequação
semelhante para homens e mulheres. Observe também que esta desse modelo em uma população diferente de pacientes (N = 368).
distribuição fornece apenas uma imagem aproximada e é O modelo se encaixou dentro dos limites da igualdade estatística,
fortemente influenciada pela grande coorte de participantes da validando ainda mais a distribuição trimodelo da idade de início.
pesquisa bipolar recrutados pelo Stanley Center Bipolar Registry, Além disso, Bellivier e colegas (2001) relataram que irmãos
no qual o maior subconjunto (aproximadamente 26 por cento) de bipolares de um paciente em um determinado subgrupo eram
uma amostra de 2.308 participantes foi de 15 a 19 anos (Kupfer et estatisticamente mais propensos a fazer parte do mesmo
al., 2002).8 Ainda assim, a concentração crescente de diagnóstico subconjunto de idade (p = 0,0001), um achado que apóia um
bipolar antes dos 20 anos é uma tendência clara na literatura componente etiológico genético para envelhecer em -subgrupos
recente e é consistente com os dados da Área de Captação de início. Uma agregação familiar semelhante por idade de início
Epidemiológica (ECA) que mostram taxas de risco para o o foi recentemente relatada por Lin e colegas (ver Capítulo 13).
desenvolvimento da mania é mais alto na faixa etária de 15 a 19 anos (Burke
O et al., muito
início 1990).tardio (ou seja, após os 60 anos) geralmente é
Alguns investigadores definiram dois grupos primários por idade considerado raro (Carlson et al., 1974; Loranger e Levine, 1978),
de início - precoce e tardio (Carlson et al., 2000; Schurhoff et al., embora alguns dados sugiram que possa ser mais comum do que
2000; Suppes et al., 2001; Patel et al., 2006), com pontos de corte se pensava anteriormente (Spicer et al., 1973 ; Shulman e Post,
bimodais variando do final da adolescência (Goldstein e Levitt, 1980; Stone, 1989; Wylie et al., 1999; Almeida e Fenner, 2002;
2006) até meados dos anos 20 (Grigoroiu Serbanescu et al., Kessing, 2006). Angst e colegas (1978) relataram um pico
2001). Outros propuseram três subgrupos de início - precoce secundário de início tardio entre as mulheres na faixa etária de 40
(criança ou início da adolescência), intermediário ou típico (final a 50 anos (ver Fig. 4-1). Pacientes com início muito tardio são
da adolescência, jovem adulto) e mais tarde (após os 35 anos) menos propensos a ter uma história familiar do distúrbio e mais
(Sax et al., 1997; Belllivier et al., 2001; Mick et al., 2003; Lin et al., propensos a apresentar comprometimento orgânico. Por exemplo,
2006). Essas hipóteses podem ser difíceis de verificar porque Tohen e colegas (1994) compararam dois grupos de pacientes
“cedo”, “tardio” e vários graus de categorias intermediárias tendem idosos, um com início tardio da mania (primeiro episódio após os
a ser definidos de forma inconsistente e arbitrária.9 No entanto, o 65 anos) e outro com múltiplos episódios maníacos antes dos 65
grupo de Belllivier (2001) anos.
Figura 4–1. Distribuição da idade de início (anos) em pacientes bipolares I e II em sete estudos.
600
500 homens
mulheres
400
pacientes
de
Nº
300
200
100
0
Sob 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45 +
10
Idade
experimentam anormalidades neurológicas.10 Essas observações A questão da duração da doença é discutida mais adiante neste
destacam a importância do diagnóstico diferencial de transtornos capítulo.
de humor primários e transtornos de humor que ocorrem A literatura genética é discutida em detalhes no Capítulo 13,
secundariamente a neuropatologia específica (ver Capítulo 3). mas vale a pena notar aqui que estudos de ligação/mapeamento
Ainda não está claro até que ponto o agrupamento de pacientes mais recentes, juntamente com estudos familiares mais antigos,
por idade de início realmente identifica subgrupos distintos com apóiam a proposição de que diferentes subconjuntos de idade de
fenomenologia, fisiopatologia, história familiar, resultado e/ou início representam grupos geneticamente heterogêneos de
resposta ao tratamento diferentes. Estudos que examinam a pacientes bipolares. Vários estudos citados na primeira edição
história familiar em grupos de início precoce versus tardio deste texto relataram que o início precoce estava ligado a maior
geralmente mostram mais carga genética para transtorno de morbidade bipolar familiar e ao início precoce em parentes
humor recorrente associado a início precoce (ver abaixo).11 Mas bipolares (Baron et al., 1981; Smeraldi et al., 1982-1983).
a idade de início não diferiu significativamente em vários estudos Grigoroiu-Serbanescu e colegas (2001), usando análise de
comparando pacientes com transtorno misto e mania pura segregação de uma grande amostra de 177 probandos bipolar-I e
(McElroy et al., 199512; Akiskal et al., 1998; Brieger et al., 2003), 2.407 parentes, descobriram que o transtorno bipolar-I de início
e não parece ser uma característica distintiva do transtorno precoce foi transmitido com um padrão diferente de hereditariedade
bipolar I versus transtorno bipolar II (Benazzi, 1999 ). Por outro (não mendeliano maior modelo genético) do que o bipolar-I de
lado, o início precoce mostrou correlações bastante consistentes início tardio. Recentemente, polimorfismos no transportador de
com certas características clínicas, incluindo ciclagem rápida, serotonina (5-HTTLPR) e uma glicogênio sintase quinase (GSK3-
presença de transtorno de ansiedade comórbido, comportamento ÿ) foram associados à idade de início em populações bipolares
suicida, características psicóticas e resistência ao tratamento. (Bellivier et al., 2002; Benedetti et al., 2002). Um estudo recente
Carlson e colegas (2002) relataram que pacientes com início de ligação cromossômica também confirmou a hereditariedade
precoce (antes dos 19 anos) tiveram resultados significativamente da idade de início, ligando-a a três regiões cromossômicas
piores em uma variedade de medidas do que aqueles com início (Faraone et al., 2004). Tomadas como um todo, as evidências da
tardio (após os 19 anos).13 Da mesma forma, um estudo francês idade de início como um possível marcador para subtipos
de 58 início precoce ( antes 18 anos de idade) versus 39 pacientes genéticos de transtorno bipolar são robustas (consulte a revisão de Leboyer e
bipolares de início tardio (após os 40 anos de idade) descobriram A associação entre características psicóticas e início precoce
que o primeiro grupo experimentou mais psicose (de acordo com entre pacientes bipolares tem suporte considerável na literatura.
os dados de McGlashan [1988] e Schulze et al. [2002]), episódios Em uma extensa revisão, Angst (1986c) citou 10 estudos relatando
mistos, comorbidade de transtorno de pânico , e resistência ao essa relação, uma conclusão apoiada por Blumenthal e colegas
lítio e eram mais propensos a ter parentes de primeiro grau com (1987) em seu estudo sobre os Amish e confirmada por pesquisas
transtorno bipolar (Schurhoff et al., 2000). ciclismo, tendência subsequentes (Dell'Osso et al., 1993; Verdoux e Bourgeois , 1993;
suicida e abuso de substâncias em comparação com aqueles com Schulze et al., 2002). No entanto, a mania com início na
início acima dos 18 anos (Carter et al., 2003). Um exame de uma adolescência nem sempre está associada a características
grande coorte de pacientes da Rede Bipolar da Fundação Stanley psicóticas, conforme evidenciado por estudos comparativos
mostrou correlações significativas entre início precoce (até 17 transversais (Coryell e Norten, 1980; McElroy et al., 1997). Um
anos) e maior incidência de dificuldades de aprendizagem, ciclo estudo transversal mais recente comparando grupos de início
rápido e história familiar de transtorno bipolar (Suppes et al., precoce com não precoce também falhou em encontrar uma
2001 ),15 enquanto Ernst e Goldberg (2004) descobriram que o presença significativamente maior de características psicóticas no
início antes dos 19 anos estava associado a ciclos mais rápidos e primeiro (Perlis et al., 2004). No entanto, estudos transversais não
abuso de substâncias comórbidas.16 Engstrom e colegas (2003) podem determinar o desenvolvimento subsequente de psicose e
relataram níveis mais baixos de resposta ao tratamento e números podem facilmente perder características psicóticas anteriores,
significativamente maiores de tentativas de suicídio no início especialmente se os investigadores confiarem na memória do
versus pacientes de início tardio em uma população sueca. paciente. Tomadas como um todo, as evidências de uma conexão
entre as características psicóticas e a idade mais jovem de início
são fortes. Juntamente com a associação entre comprometimento
Embora as evidências de uma conexão entre o início precoce pré-mórbido e nível de psicose discutido anteriormente, essa
e as características complicadas da doença descritas sejam evidência apóia a hipótese de que características psicóticas
convincentes, deve-se ter cautela ao usar estudos transversais generalizadas marcam uma forma mais grave do transtorno que
para distinguir os efeitos prejudiciais da doença das chamadas às vezes acarreta manifestação sindrômica anterior e é mais
características de “subtipo clínico”. Ou seja, piores desfechos em frequentemente caracterizada por comprometimento pré-mórbido.
pacientes de início precoce podem ser um fator de maior duração A relação entre a idade de início e a frequência dos episódios é
da doença, e não uma característica fenotípica. discutida mais adiante neste capítulo.
entretanto, a recorrência no transtorno unipolar em comparação com o

NÚMERO DE EPISÓDIOS
transtorno bipolar não aborda a questão da cronicidade subsindrômica (ver
Em sua monografia clássica de 1921, Kraepelin observou que, dos 459 discussão posterior).
pacientes maníaco-depressivos que estudou (incluindo pacientes unipolares), Angst (1980) subdividiu seus pacientes em três categorias de acordo
apenas 55% haviam experimentado mais de um episódio e apenas 28% mais com seu padrão de recorrência: MD, Md e Dm. Conforme descrito no Capítulo
de três. Uma leitura cuidadosa das descrições clínicas de Kraepelin sugere, 2, a DM representa a doença central, com episódios maníacos e depressivos
no entanto, que muitos de seus pacientes ostensivamente de episódio único maiores; Os pacientes com DM têm episódios maníacos completos, mas seus
eram, de fato, grave e cronicamente doentes e haviam experimentado episódios depressivos não requerem hospitalização; e pacientes com DM
múltiplos episódios, que na época exigiam hospitalização contínua (a única foram hospitalizados por depressão, mas seus episódios maníacos não são
hospitalização sendo contada como única). episódio). graves o suficiente para hospitalização (ou seja, eles têm uma história de
hipomania).18 Os pacientes com DM de Angst mostraram uma tendência a
ter mais episódios. No entanto, na coorte maior descrita no CDS, os pacientes
Considerados em conjunto, os achados de estudos longitudinais de com DM (bipolar-II) tiveram a maioria dos episódios anteriores, embora esse
pacientes maníaco-depressivos que não tomam medicação profilática (Tabela número não fosse significativamente diferente daquele para pacientes com
4-2), que incluíram aqueles com formas bipolares e unipolares da doença, bipolar-I (Coryell et al., 1989).19
indicam que a maioria dos pacientes - particularmente aqueles estudados nos
últimos 35 anos anos — teve mais de um episódio.17 A Tabela 4-2 também
indica que a maioria dos pacientes com transtorno afetivo maior (ou seja, Conforme observado anteriormente em nossa discussão sobre questões
doença maníaco-depressiva de Krae pelinian) apresenta um curso recorrente. metodológicas, algumas diferenças entre os estudos se relacionam com as
diferentes definições do que conta como um episódio. Alguns estudos
Muitos livros didáticos, aparentemente baseados em dados mais antigos, subestimam a recorrência porque dependem apenas da hospitalização como
falham em enfatizar suficientemente esse ponto. um marcador de episódios.20 Outros estudos podem ser propensos a
A probabilidade quase total de recorrência é apoiada por pesquisas superestimar a recorrência devido a fatores de tratamento, como uso de
recentes. Em um estudo de acompanhamento naturalístico de 4 anos de 75 antidepressivos e seleção de pacientes clínicos de lítio para estudo.
pacientes bipolares, apenas 28% permaneceram em remissão (Tohen et al.,
1990). Se a recaída continuasse nessa taxa a longo prazo (18% ao ano), Sobre a contribuição dos antidepressivos, é importante notar que as
menos de 1% dos pacientes permaneceria em remissão após cerca de 10 maiores taxas de recaída geralmente são as mais recentes. Assim, é
anos de acompanhamento. No Programa Colaborativo do Instituto Nacional concebível, conforme sugerido na primeira edição deste texto e por Koukopou
de Saúde Mental (NIMH) sobre a Psicobiologia da Depressão-Estudos Clínicos los e colegas (1980) e Wehr e Goodwin (1987), que o aumento do uso de
(CDS), a recaída em um novo episódio dentro de 5 anos foi observada em 81 antidepressivos possa ter influenciado os resultados. De fato, em sua análise
a 91 por cento dos pacientes, sendo a variabilidade na porcentagem da incidência de surtos maníacos em um hospital estudado ao longo de seis
relacionada ao polaridade do episódio índice (isto é, estados depressivos, décadas, Angst (1985) observou um aumento de quatro vezes quando as
mistos ou maníacos) (Keller et al., 1993). décadas pré-tratamento foram comparadas com as décadas após a terapia
eletroconvulsiva (ECT) e as drogas antidepressivas tornaram-se amplamente
utilizado. Alguns estudos mais recentes (Altshuler et al., 1995; Ghaemi et al.,
Em contraste, a recaída na depressão unipolar não é tão frequente e 1999, 2000), mas não todos (Altshuler et al., 2001), suportam o possível
depende mais do número de episódios anteriores, com um risco muito maior impacto dos antidepressivos. Embora outras explicações, como uma melhor
de recaída após o terceiro episódio depressivo maior. Em uma análise detecção diagnóstica de mania, sejam plausíveis, essas explicações também
separada dos dados do NIMH Collaborative Program on the Psychobiology of são consistentes com a hipótese de que tratamentos antidepressivos eficazes
Depression-Clinical Studies, a taxa de recorrência em 5 anos foi de 64% alteraram o curso em alguns pacientes maníaco-depressivos (talvez
entre 380 pacientes com depressão unipolar, subindo para 80% em 10 anos particularmente aqueles com a forma bipolar) em direção a recorrências mais
e 85% em 15 anos (Mueller et al., 1999). Em um estudo colaborativo japonês frequentes. . As evidências a favor e contra essa hipótese são revisadas
(Kanai et al., 2003), 95 indivíduos deprimidos unipolares não tratados extensivamente no Capítulo 19.
anteriormente (70,5% primeiro episódio, 29,5% recorrente; idade média 44,3)
foram acompanhados por 6 anos. Nesta coorte, foram observadas taxas mais
baixas de recaída, com apenas 45% experimentando um novo episódio aos 6
anos. Essa taxa de recaída mais baixa pode refletir o fato de que, ao contrário
da coorte CDS, a maioria desses pacientes ainda não havia experimentado Outra possibilidade é que um viés em direção a taxas de recaída mais
episódios depressivos maiores recorrentes. A menor taxa de episódios altas é provável quando um estudo de resultados atrai todos os seus
assuntos de pacientes encaminhados para uma clínica de manutenção de
lítio. Os estudos de Angst e de Grof citados em outras partes deste capítulo,
no entanto, incluíram todos os pacientes que vieram para
Tabela 4–2. Número total de episódios
TOTAL DE EPISÓDIOS (%)
Anos de amostra de
Estudar Tamanho Observação 1 2–3 4–6 7+ Comentários
Kraepelin, 1921 459 Variável, até uma vida 45 27-28 Muitos pacientes de “episódio
útil R único” foram hospitalizados
cronicamente com ciclismo contínuo
Pollock, 1931 5.739 11 R 55 35 8 2 Episódios excluídos ocorridos

antes da admissão inicial
Rennie, 1942 66 26 R 8 29 26 37 “Várias” tinha 20 ou mais
episódios
Lundquist, 1945 103 20% <10 R 50 25-25 28% eram crônicos e estavam
38%, 10–20 R incluído em
42%, 20–30 R categoria “episódio único”;
episódios excluídos ocorridos
antes da admissão inicial
Stenstedt, 1952 62 1,2–20+ R 26 42-32 Pacientes não recuperados incluídos

como episódio único
Bratfos e Haug, 1968 42 1–12 P 13 42-45 “Não está livre de sintomas por
qualquer período de tempo”;
metade deles eram “crônicos”
Perris, 1968 131 19,6R 0 17 40 43 Número médio de episódios:

bipolar = 7, unipolar = 4
Carlson e outros, 1974a 53 10P 4 17 32 47 Um terço destes eram cicladores

rápidos (4 ou mais
episódios/ano).
Angst, 1978, 1979ba 95 26 P, R 0 8 22 69 16% tiveram > 20 episódios. “Novo

episódio” necessário >4 semanas
de intervalo assintomático
Zis e outros, 1980 105 P, R 6 13 33 48 —
Fukuda e outros, 1983 96 18–28 R 15 40 20 25 Hospitalizado; questionário e revisão

de prontuário; nenhum
tratamento com lítio, mas outras
drogas usadas
Total 6.951 0–55 13–42 8–40 2–69
Nota: Os estudos relatados aqui incluíram pacientes bipolares e unipolares.

P = prospectivo; R= retrospectivo. a
Esses estudos incluíram alguns pacientes tratados profilaticamente; a maioria dos outros estudos incluiu pacientes tratados de forma aguda.
Fonte: Atualização de Goodwin e Jamison (1984).
a clínica para tratamento de um episódio sem levar em consideração estudos foram identificados, e nem todos os achados do estudo
os episódios anteriores (ou seja, não apenas aqueles considerados foram consistentes.
elegíveis para tratamento de manutenção). Outros estudos parecem A Figura 4–2 ilustra a relação entre a duração média do ciclo e
ter se concentrado principalmente naqueles considerados elegíveis o número de episódios. Este gráfico é baseado em seis estudos
para manutenção com lítio (Baldessarini et al., 1999, 2000). envolvendo um total de 20.660 pacientes. Apesar da variabilidade
Conforme observado anteriormente, tanto subestimações quanto individual substancial, as médias mostram um padrão notavelmente
superestimações das verdadeiras taxas de recorrência natural consistente em todos os estudos. Por exemplo, observe o padrão
ocorreram na literatura. Parece que alguns estudos recentes nos 105 pacientes bipolares de Zis e colegas (1979): a duração
podem ser propensos a superestimar as taxas de recorrência como média do ciclo entre o primeiro e o segundo episódios foi de 36
resultado dos efeitos descontrolados do tratamento e ao potencial meses, diminuindo para cerca de 24 meses, depois para 12 meses.
viés de seleção, embora também ocorra subestimação.21 Em 46 pacientes bipolares estudados por Roy Byrne e
colaboradores (1985a), a duração média dos ciclos dos primeiros
sete episódios foi de 53, 28, 25, 20, 12, 15 e 9 meses.
FREQUÊNCIA DE EPISÓDIOS (DURAÇÃO DO CICLO)
Em 95 pacientes bipolares da clínica de Angst em Zurique, a
A duração do ciclo é definida como o tempo desde o início de um duração média do primeiro ciclo foi de 48 meses, em comparação
episódio até o início do próximo. A variação na duração do ciclo com 22 meses para o segundo ciclo, 24 para o terceiro, 14 para o
reflete principalmente a variação na duração do intervalo livre de quarto e 12 para o quinto (Angst, 1981b). A maior duração média
sintomas, porque a duração dos episódios tende a ser relativamente do ciclo nos dados de Kraepelin reflete a inclusão de pacientes
constante em um determinado indivíduo. O início é usado para unipolares, cujos ciclos são mais longos do que os dos pacientes
calcular a duração do ciclo porque geralmente é mais fácil definir bipolares (Angst, 1981b; Fukuda et al., 1983).
um ponto do que o término de um episódio. Além disso, o As descobertas dos seis estudos ilustrados na Figura 4-2 são
tratamento pode facilmente obscurecer a duração natural de um consistentes com os dados retrospectivos de Taschev (1974), que
episódio. A maioria dos investigadores concorda que a duração do descobriu que o segundo ciclo médio é tão longo quanto o primeiro,
ciclo tende a diminuir com as recorrências subsequentes; ou seja, mas o quarto ciclo tem metade do tempo do segundo .
os episódios tornam-se mais frequentes. O que não está tão claro é Um estudo prospectivo de pacientes na década de 1980 (Keller et
a proporção de pacientes bipolares cuja doença se acelera. Depois al., 1982) também documentou a probabilidade crescente de uma
de três a cinco episódios, no entanto, a extensão do encurtamento
diminui consideravelmente e se aproxima de um nivelamento, ou
frequência máxima de episódios.
Na primeira edição deste texto, especulamos que a frequência Figura 4–2. Número do episódio versus duração do ciclo. BP =
dos episódios poderia representar um traço familiar, conforme bipolar, UP = unipolar. (Fonte: Atualização de Goodwin e Jamison, 1984.)
sugerido por Gershon e colaboradores (1982). Posteriormente, Fis

60 Kraepelin, 1921 (significa, 406 BP e UP)
falen e colegas (2005), examinando 86 famílias com pelo menos
Roy-Byrne et al., 1985 (média, 46 BP)
três membros com um transtorno afetivo maior, descobriram que a Angst, 1981 (mediana, 95 BP)
frequência do episódio (distribuída uniformemente em uma ampla Zis et al., 1980 (média, 105 BP)
faixa) estava correlacionada entre os parentes (r = 0,56, p < 0,004). . 50 Kessing et al., 1998* (19.788 BP e UP)
Angst e Sallaro, 2000** (medianas, 220 BP)
Eles também observaram que, em comparação com o quartil mais
baixo de frequência de episódios, o quartil mais alto foi
significativamente (e independente) associado a bipolar-II, idade 40
precoce de início, características psicóticas, alcoolismo e comportamento suicida.
Diminuição dos Intervalos de Poços com o Duração

(meses)
ciclo
do
30
Aumento do Número de
Episódios Kraepelin foi o primeiro a relatar que os intervalos de

20
eutimia parecem diminuir de duração na doença maníaco-depressiva
com o aumento do número de episódios afetivos. Essa observação
mais tarde se tornou um ímpeto central para o modelo kindling,
10
com sua previsão de que os episódios se tornam mais frequentes
com o tempo e que os intervalos eutímicos entre os episódios se
tornam cada vez mais curtos. Esta observação foi posteriormente
0
confirmada em vários estudos clínicos. Recentemente, no entanto, 1 2 3 4 56 7 8 9 10 11
algumas falhas metodológicas subjacentes a essas Número de episódios

recaída precoce a cada episódio, um achado que sugere que algumas Pera como se a duração do ciclo diminuísse com mais episódios na
características fundamentais do curso da doença podem persistir apesar amostra como um todo, enquanto esse efeito aparente pode ser um
do tratamento. Entretanto, a consideração metodológica da “falácia de artefato de agrupar os dois subgrupos distintos de pacientes, aqueles com
Slater” – o impacto do número de episódios na duração do ciclo – deve ser poucos e aqueles com muitos episódios. Para demonstrar verdadeiramente
levada em consideração ao avaliar esses estudos (ver discussão posterior). o encurtamento da duração do ciclo, seria necessário corrigir o número de
episódios.
Como esse importante ponto metodológico foi subestimado por
Estudos recentes não têm sido consistentes em relação ao décadas, reanalisamos os estudos descritos na primeira edição deste
encurtamento progressivo da duração do ciclo. Em uma reanálise de sua texto com relação à duração do ciclo, bem como estudos mais recentes
coorte de Zurique (identificada em 1959-1963, seguida até 1997; N = 220 conduzidos desde 1990. Descobrimos que a maioria dos estudos não
pacientes bipolares), Angst e Selloro (2000) encontraram encurtamento corrigiu o número de episódios ou não abordou o assunto. Vários
da duração do ciclo nos primeiros episódios, mas não nos últimos. Nos investigadores, no entanto, sem se referirem diretamente à descoberta
estudos de Winokur e colegas (1993) e Turvey e colegas (1999), que de Slater, parecem estar cientes dessa questão.23 Em dois desses
analisaram dados da mesma grande coorte do NIMH, os pacientes estudos (Bratfos e Haug, 1968; Angst et al., 1973), a correção do número
bipolares não pareciam ter episódios mais frequentes e mais curtos com de episódios levou a resultados semelhantes aos relatados por Slater; ou
o tempo, nem fora venha e tal curso. Em vez disso, resultados ruins foram seja, nenhuma evidência consistente de encurtamento progressivo dos
associados a episódios de humor “polifásicos”; isto é, mudança imediata intervalos dos poços. Em dois outros estudos (Roy-Byrne et al., 1985a;
de mania para depressão para mania sem interromper a eutimia. Goldberg e Harrow, 1994), no entanto, um padrão de “sensibilização” ou
“inflamação” foi identificado em cerca de metade dos pacientes com
transtorno bipolar refratário e não no outros (ver Fig. 4-2). Em um grande
estudo comunitário norueguês de pacientes bipolares hospitalizados,
Descobertas de outros estudos contemporâneos sugerem que pelo metade daqueles com três ou menos episódios também parecia ter
menos um subgrupo de pacientes com transtorno bipolar experimenta encurtamento progressivo dos intervalos de bem-estar, mas um padrão
um encurtamento progressivo da duração do ciclo. Por exemplo, Goldberg semelhante foi observado em apenas 25% dos pacientes com quatro ou
e Harrow (1994) relataram que 50% de 20 pacientes bipolares com duas mais episódios ( Kessing et al., 1998a). A falácia de Slater também foi
ou mais internações anteriores tiveram intervalos entre os episódios de evitada em um estudo italiano contemporâneo de 426 pacientes de
menos de 1 ano (definidos como “inflamadores”), enquanto 19 outros pesquisa hospitalizados com transtornos do humor (182 unipolares, 244
pacientes com menos de dois as internações tiveram intervalos entre os bipolares) (Cusin et al., 2000). Nesse estudo, em que todos os pacientes
episódios de mais de 1 ano (“nonkindlers”). tiveram períodos de recuperação eutímica (os ciclos contínuos e de
ciclagem rápida foram excluídos), foi observado um encurtamento
No acompanhamento de 4,5 anos, os kindlers eram mais propensos a ter progressivo da duração do ciclo (com base na avaliação retrospectiva)
uma recorrência do que os não kindlers. Em um estudo de registro de após a correção do número total de episódios, até um platô de cerca de
caso baseado em hospital, Kessing e colegas (1998a) descobriram que um episódio por ano. Em um acompanhamento recente de 40 anos da
40% de uma grande amostra (N = 1.712) apresentavam encurtamento coorte de Zurique de Angst (N = 406, 186 com depressão unipolar
entre o primeiro e o segundo intervalo, e 25% dessa amostra apresentavam recorrente, 220 com transtorno bipolar), Kessing e colegas (2004)
encurtamento progressivo em dois intervalos consecutivos. . conduziram especificamente sua análise para controlar a falácia de Slater
usando uma fórmula de Cox modelo de regressão em que uma das
A considerável variabilidade individual nos padrões de variáveis era o número do episódio, ajustando assim a taxa de risco geral
a recaída foi apontada por Kraepelin (1921, p. 149): para o número de episódios anteriores. Eles encontraram uma probabilidade
aumentada (taxa de risco) de mais episódios com o aumento do número
Se não dermos mais exemplos, não é porque os já
de episódios (por exemplo, a taxa de risco para 1 episódio foi 1,0 como
dados representam adequadamente a multiplicidade dos
ponto de referência, enquanto para 4 episódios foi 1,52 e para 10 episódios
cursos seguidos pela loucura maníaco-depressiva;
2,19).
é absolutamente inesgotável.
A complexidade desse tópico aumenta quando prestamos atenção ao

problema metodológico mencionado acima, levantado pela primeira vez
por Eliot Slater em 1938, mas ignorado pela maioria dos pesquisadores Nesses estudos, então, a correção para a frequência dos episódios
até recentemente. A falácia de Slater, conforme revivida por Oepen e col revelou uma diminuição no comprimento dos intervalos dos poços
leagues (2004), postula que pacientes com mais episódios também tendem principalmente nos primeiros três episódios, com intervalos de poços
a ter ciclos mais curtos, e aqueles com menos episódios a ter ciclos mais inalterados de cerca de um por ano para os episódios posteriores, que de
longos.23 Assim, se os dois grupos forem agrupados, como em dados fato foi o que o grupo de Goodwin encontrou anteriormente (Zis et al.,
originais de Kraepelin, ele irá ap 1980). Esses achados sugerem que estudos de intervalos de poços que falham em ca
é improvável que os três primeiros episódios da doença observem e transtorno bipolar (9 por cento) em um estudo de registro de caso
qualquer efeito semelhante ao de um graveto. Esse ponto pode ser de todas as internações hospitalares na Dinamarca (7.925 unipolares,
relevante para alguns estudos que falham em encontrar esse efeito, 2.011 bipolares; intervalo de tempo de 1971-1993). Uma conclusão
como o de Turvey e colegas (1999), no qual o primeiro episódio foi semelhante foi alcançada por Bockting e colegas (2006) com base
capturado em apenas 15% dos indivíduos recuperados do episódio índice. em um estudo de 172 pacientes que atendem aos critérios do DSM-
Por outro lado, os dados recentes do McLean Harvard First-Episode IV para depressão unipolar recorrente.
Mania Study não mostram evidências de intervalos reduzidos de bem- O aumento da resistência ao tratamento com o número de
estar, embora o período de acompanhamento tenha sido breve (2 a episódios foi relatado em alguns estudos (por exemplo, Koukopoulos
4 anos) (Tohen et al., 2003) .24 et al., 2000), mas não em outros (por exemplo, Baldessarini et al.,
Como aludido anteriormente, se a constatação do encurtamento 1999). Kes sing e colegas (1998b) não conseguiram encontrar outras
dos intervalos dos poços não puder ser aplicada a toda uma amostra evidências de desfecho piorado, como aumento da mortalidade,
de pacientes com doença maníaco-depressiva, surge a questão de associado a um padrão de sensibilização de encurtamento progressivo
saber se pode ser um efeito de subgrupo. É importante notar que da duração do ciclo, embora houvesse uma associação interessante
Post e colegas (Post et al., 1986a; Post, 1990) propuseram a entre esse padrão tipo kindling e um risco aumentado de demência.26
hipótese do kindling como relevante apenas para um subconjunto de Lembre-se
pacientes com doença bipolar, particularmente aqueles que não de que o modelo kindling prevê que o resultado será pior após
respondem ao lítio, mais responsivos aos anticonvulsivantes sants, mais episódios. Espera-se que o resultado de cursos não tratados e
e com outras características “não clássicas” da doença. tratados reflita esse padrão. Esta previsão é apoiada por alguns, mas
Concedendo a crítica de Slater, tal proposta não seria inconsistente não todos os estudos. Por exemplo, Gitlin e colegas (1995)
com a literatura disponível. descobriram que mais episódios anteriores previam recaídas precoces
Claramente, o modelo kindling não depende apenas da previsão em 4,3 anos de acompanhamento (2,2 versus 3,5 anos; p = 0,007),
de encurtamento dos intervalos eutímicos de bem-estar. Conforme um achado semelhante ao de Goldberg e Harrow (1994) observaram
discutido anteriormente, o modelo também faz outras previsões, mentiroso. Por outro lado, em um estudo de 4,6 anos de resultados
como aumento da frequência de episódios, aumento da duração do entre 360 pacientes bipolares I (n = 220) e bipolares II (n = 140) em
episódio com o tempo, diminuição da importância dos terapia de manutenção com lítio, Baldessarini e colegas (1999) não
desencadeadores psicossociais com o tempo e aumento da resistência confirmaram o kindling- previsão baseada na piora do desfecho a
ao tratamento com maior número de episódios (ou eficácia diferencial cada episódio sucessivo.
em casos precoces). versus fases posteriores da doença).
Uma questão importante relacionada à generalização do modelo Esses pesquisadores avaliaram o atraso no início do tratamento com
kindling é a proporção de pacientes com transtorno bipolar cujo curso lítio após o início da doença bipolar e compararam a resposta ao
é consistente com essas previsões. tratamento com lítio em subgrupos de pacientes com poucos (0 a 4),
A pesquisa sobre os gatilhos psicossociais dos episódios revelou alguns (4 a 9) ou muitos (mais de 10) episódios de humor antes do
dados interessantes sobre essa questão. Kendler e Karkowski- início do tratamento . Eles não relataram nenhuma diferença na
Shuman (1997) analisaram sua amostra de pacientes com depressão resposta ao tratamento com lítio entre essas condições; ou seja, a
unipolar recorrente para dar conta de “análises intrapessoais”. Eles resposta ao lítio não era melhor nem pior se os pacientes tivessem
relataram uma amostra de 2.395 pares de gêmeos femininos experimentado poucos ou muitos episódios anteriores de humor, ou
acompanhados por 9 anos, nos quais episódios posteriores de humor se tivessem começado o tratamento com lítio logo após o início da
foram associados cada vez com menos frequência a gatilhos doença, em vez de mais tarde. É importante notar que o tratamento
psicossociais, conforme previsto pelo modelo kindling.25 Eles com lítio só foi iniciado em média 8 anos após o início da doença
concluíram (p. 542) : nesta amostra, o que sugere que ocorreu um atraso significativo na
maioria dos pacientes. Além disso, como este estudo foi naturalista,
Esses resultados indicam o declínio observado na associação
as informações sobre episódios anteriores e início da doença foram
A relação entre eventos de vida estressantes e início de
retrospectivas e sujeitas a viés de memória. É notável que a idade
depressão com números crescentes de episódios depressivos
média de início da doença bipolar nesta amostra (29,6 anos)27 foi
anteriores é um verdadeiro fenômeno individual e não pode ser
muito mais velha do que a idade na maioria dos outros estudos, um
explicado por diferenças sistemáticas entre o tipo de indivíduo
fato que pode sugerir os efeitos do viés de memória ou uma diferença
que tem um número baixo versus alto de episódios depressivos
na seleção do paciente. Também é relevante que o modelo kindling
anteriores.
possa não ser pertinente para o resultado a longo prazo do tratamento
Existe alguma evidência de que os episódios aumentam de com lítio. Nos primeiros trabalhos de Post e colegas (Post e Weiss,
frequência ao longo do tempo? Kessing e Andersen (1999) relataram 1989; Post, 1990), o kindling foi invocado para explicar o curso
que esse foi o caso da depressão unipolar (aumento de 15% no risco refratário ao tratamento da doença naqueles
de recorrência a cada episódio).
pacientes que não responderam ao lítio e que pareciam responder diferenças no curso e na demografia, os investigadores apoiaram a
aos agentes anticonvulsivantes. diferenciação do transtorno bipolar de ciclo rápido como um
Tomados como um todo, os achados aqui revisados, embora especificador de curso válido para inclusão no DSM-IV.
não confirmem decisivamente a validade ou generalização do modelo Eles também apoiaram a definição de corte de quatro episódios por
kindling, parecem sugerir sua relevância para pelo menos alguns ano, devido ao aumento do número de pacientes que apresentaram
pacientes com doença maníaco-depressiva, incluindo formas quatro a oito episódios por ano, versus dois a três episódios, durante
bipolares e unipolares recorrentes.28 o acompanhamento prospectivo (embora isso tenha sido observado
apenas entre os fêmeas). É notável que este foi um estudo
Outros padrões de duração do
observacional, no qual não foram feitos ajustes para potenciais
ciclo A relação entre a frequência dos episódios e a idade de início variáveis de confusão ou modificadores de efeito. Portanto, as
permanece pouco clara. Vários estudos mais antigos29 encontraram semelhanças ou diferenças entre os dois grupos neste estudo
uma frequência crescente de recaída com o aumento da idade de podem ou não estar relacionadas à ciclagem rápida per se. Essa
início, mas dois estudos falharam em mostrar essa associação limitação é válida para a maioria das pesquisas sobre ciclagem
(Dunner et al., 1980; Roy-Byrne et al., 1985a) e dois encontraram o rápida.
oposto (Okuma e Shimoyama , 1972; Winokur e Kadrmas, 1989).30 Acredita-se que a ciclagem rápida seja igualmente comum na
Uma análise de regressão múltipla dos 105 pacientes bipolares doença bipolar tipo I e tipo II, mas não há um consenso firme sobre
estudados por Grof e colegas (1995) mostrou que a idade do esse ponto.32 De fato, depressão unipolar cíclica rápida (embora
paciente e a idade de início contribuíram independentemente para incomum) foi relatada. Em geral, acredita-se que o ciclo rápido se
a previsão de recaída (Zis et al., 1979). O início aos 20 anos foi desenvolve mais tarde no curso da doença e pode refletir
associado a uma probabilidade de 20% de recorrência dentro de mecanismos fisiopatológicos subjacentes, como o kindling
24 meses, o início aos 30 anos com uma probabilidade de 50% e o progressivo ou sensibilização, discutido anteriormente (Fig. 4-3). A
início tardio (50 anos ou mais) com uma probabilidade muito alta ciclagem rápida tardia também pode refletir o impacto de certos
(80%). tratamentos, especialmente antidepressivos, na aceleração do
No entanto, apenas a duração do primeiro ciclo (o tempo entre o curso natural da doença (ver Capítulo 19). O conceito de ciclagem
primeiro e o segundo episódios) foi relacionada à idade de início.31 rápida como uma manifestação posterior da doença bipolar foi
Uma questão final sobre o padrão dos ciclos na doença bipolar é proposto, mas não é apoiado por todos os investigadores (ver
se o esgotamento ocorre. Kraepelin observou que a doença tende a discussão posterior) (Coryell et al., 1992). Também pode haver uma
diminuir após a quarta década, embora não tenha elaborado sua predominância de ciclagem rápida em mulheres (Koukopoulos et al.,
observação. Em um estudo prospectivo de acompanhamento de 1980; Coryell et al., 1992; Bauer et al., 1994), embora Kupka e
215 pacientes bipolares (150 bipolar-I, 65 bipolar-II) durante um colegas (2005) tenham examinado 539 pacientes ambulatoriais na
período de 17 a 21 anos, Angst (1986d) não encontrou diminuição Rede Stanley e encontrado que a preponderância feminina foi
relacionada à idade na frequência dos episódios; 26 por cento dos limitada àquelas com oito ou mais episódios
pacientes bipolares (contra 42 por cento dos pacientes unipolares)
estavam livres de recaídas em 5 anos ou mais, embora a maioria por ano.
dos pacientes ainda estivesse ativamente doente até os 60 anos, A Caixa 4–1 destaca o que se sabe sobre a relação entre o
quando o acompanhamento geralmente terminava. Da mesma transtorno bipolar de ciclagem rápida e sem ciclagem rápida. Um
forma, descobertas de estudos recentes geralmente não suportam estudo da distribuição de frequência de comprimentos de ciclo
o conceito de burnout (Goldberg e Harrow, 1999), embora o poderia responder à questão de saber se o ciclo rápido representa
acompanhamento de longo prazo da idade adulta até a velhice seja um subgrupo distinto ou é simplesmente uma extremidade de um
raro. continuum. Os dados de duração do ciclo apresentados por Coryell
e colegas (1992) não suportam um grupo separado de duração de
Ciclagem rápida
ciclo curto. Os dados de história familiar existentes também são
A inclusão da ciclagem rápida no DSM-IV foi amplamente baseada mais consistentes com a noção de continuum, na medida em que
em um estudo de Bauer e colegas (1994), que comparou 120 as famílias de pacientes com ciclagem rápida têm a mesma
pacientes com transtorno bipolar de ciclagem rápida e 119 pacientes frequência de distúrbios afetivos sem ciclagem rápida que as
sem ciclagem rápida. Eles descobriram que 45 por cento dos famílias de pacientes sem ciclagem rápida (Nurnberger et al., 1988b ;
cicladores rápidos tinham transtorno bipolar-II, em comparação com Wehr et al., 1988; Coryell et al., 1992). O maior estudo prospectivo
38 por cento dos não cicladores rápidos, uma diferença que não único de ciclagem rápida (Coryell et al., 1992) descobriu que ela é
alcançou significância estatística. Aqueles com ciclagem rápida, não transitória e não está associada ao estágio final da doença bipolar
surpreendentemente, tiveram mais episódios em um período de grave. Os dados deste estudo são baseados no CDS, realizado em
acompanhamento prospectivo de 12 meses; havia também mais cinco centros de saúde acadêmicos de atenção terciária, nos quais
mulheres no grupo de ciclismo rápido. Com base nestes 243 pacientes bipolares e 674 unipolares foram
Genético Predisposições Experimentais

Predisposição (1)
Condicionado
compensatório
Resposta
Hipomania (5)
MANIA
EUTÍMICO
DEPRESSÃO
Disforias menores (2) Desenvolvido Semelhante Inícios mais Espontâneo

Depressão (3) Recorrências (4) Episódios
rápidos (6) e (8)
Ciclismo (7)
ESTRESSE
Figura 4–3. Paradigma de sensibilização comportamental do curso progressivo da doença levando a ciclos rápidos.
(Fonte: Post et al., 1986a.)
CAIXA 4–1. Relação entre o Transtorno Bipolar de sem sintomas afetivos (apenas 10 por cento dos cicladores rápidos,
Ciclagem Rápida e Sem Ciclagem Rápida contra 49,5 por cento dos não cicladores rápidos; p = 0,09).
Embora o CDS tenha a grande vantagem de ser o tipo de estudo
• Os dados são insuficientes para determinar se a duração do ciclo é
prospectivo e naturalístico cuidadoso necessário ao campo, ele é
distribuída
limitado por esses mesmos métodos de estudo. Os pacientes que
normalmente. • Em geral, os pacientes com ciclos rápidos parecem estar
permaneceram no estudo depois de terem sido recrutados para um
geneticamente e fenotipicamente relacionados aos pacientes sem ciclos
dos cinco centros de atendimento terciário em que foi realizado
rápidos (Nurnberger et al., 1988b; Wehr et al., 1988; Coryell et al.,
podem não ser representativos da população maior de pacientes com
1992). • A doença em pacientes com ciclos rápidos pode incluir um ciclo não rápido
transtorno bipolar de ciclo rápido - indivíduos cujas vidas caóticas
curso.
muitas vezes não permitem para acompanhamento prospectivo de
• A ciclagem rápida pode ser vista como um desenvolvimento extremo
longo prazo em um estudo sistemático de pesquisa. No entanto, não
de tendências inerentes a um curso sem ciclagem rápida: —
se pode ignorar os achados deste estudo, especialmente considerando
Aumento da frequência de episódios* (Grof et al., 1974)
o fato de que, em uma coorte separada, Maj e colegas (1994) também
— Muda para novos episódios sem intervalo normal entre*
descobriram que apenas 18,9% dos 37 indivíduos com ciclagem
(Winokur et al., 1969)
rápida continuaram a apresentar quatro ou mais episódios por ano
— Circularidade dos episódios (Koukopoulos e Reginaldi, 1973)
durante Acompanhamento de 5 anos. Futuras pesquisas prospectivas
• A ciclagem rápida pode exibir um perfil de resposta farmacológica
em mais amostras baseadas na comunidade podem esclarecer
um pouco diferente.
essas questões que são tão importantes para a estimativa do
• A frequência relativa em bipolar-I versus -II é instável.
prognóstico em pacientes individuais.
*Potencializado por antidepressivos, que também são capazes de induzir A ciclagem rápida parece representar um estado geralmente
ciclagem rápida (Wehr e Goodwin, 1979, 1987).
refratário ao tratamento em comparação com a ciclagem não rápida.
A maioria dos estudos sobre esse assunto envolveu o lítio, o que
levou à crença comum de que os pacientes com ciclos rápidos não
acompanhados por 1 a 5 anos, com entrevistas realizadas a cada 6 respondem bem ao lítio e respondem melhor aos anticonvulsivantes.
meses. Os investigadores descobriram que 45 pacientes, todos com Na verdade, conforme discutido nos Capítulos 18, 19 e 20, parece
exceção de um deles bipolares, desenvolveram um ciclo rápido no que a maioria dos pacientes com ciclos rápidos não responde muito
primeiro ano de acompanhamento; no entanto, esse grupo não bem a nenhum medicamento — lítio ou anticonvulsivantes.
apresentou uma taxa de recuperação mais baixa em 5 anos de Alternativamente, conforme sugerido por vários pesquisadores
acompanhamento. Apenas 1 dos 39 cicladores rápidos acompanhados (Koukopoulos et al., 1983; Wehr et al., 1988; Baldessarini et al.,
por 5 anos completos continuou a ter quatro ou mais episódios em 2000), a capacidade de resposta de pacientes com ciclos rápidos a
cada ano. Nos anos 3 a 5, os cicladores rápidos não diferiram dos estabilizadores de humor pode ser bastante aumentada quando
não cicladores rápidos na recuperação de seu episódio índice no concomitantemente o uso de antidepressivos é evitado.
início do estudo. No entanto, houve uma tendência estatística de Estudos genéticos recentes sobre ciclagem rápida produziram
resultados
ciclistas rápidos terem menos probabilidade de experimentar um ano final de instrutivos, embora inconclusivos. As associações foram
acompanhamento
relatado com o polimorfismo do gene transportador de serotonina

POLARIDADE
(Rousseva et al., 2003) e com um alelo de baixa atividade para o gene
catecol-O-metiltransferase (COMT) (Kirov et al., 1998; Papolos et al., As estimativas da proporção de pacientes bipolares que começam a
1998), embora a associação do alelo COMT não tenha sido observada em doença com um episódio maníaco variam de 34 a 79 por cento, com
um estudo de 52 crianças (idade média de 10,9 anos) (Geller e Cook, média de pouco mais de 50 por cento. É importante reconhecer que a
2000). Um estudo de história familiar em 165 pacientes com transtorno outra metade dos pacientes com a forma bipolar da doença maníaco-
bipolar de ciclagem rápida não identificou grandes diferenças na doença depressiva não será diagnosticada como bipolar no início de sua condição,
mental familiar em comparação com o transtorno bipolar sem ciclagem porque inicialmente experimenta apenas episódios depressivos
rápida, com exceção de uma sugestão de mais abuso de substâncias maiores33; esta condição às vezes é chamada de depressão unipolar
entre parentes de probandos bipolares de ciclagem rápida (Lish et al., “falsa”. Esse dilema surge da atual nosologia do DSM (ver Capítulos 1 e
1993). 3), que coloca ênfase primária na polaridade em detrimento da ciclicidade
ou recorrência. Essa abordagem garante um diagnóstico inicial incorreto
Tomados em conjunto, os dados tendem a favorecer o conceito de que em muitos pacientes com transtorno bipolar, mas que ainda não
a ciclagem rápida representa um extremo de um espectro bipolar de experimentaram seu primeiro episódio maníaco. O problema era menos
ciclicidade, mas geralmente não é uma característica estável em um agudo com a construção clássica da doença maníaco-depressiva, que
paciente individual. levava em conta outros fatores do curso, como a recorrência de episódios,
bem como a história familiar.
INÍCIO E DURAÇÃO DOS EPISÓDIOS
Frequentemente, o início dos episódios maníacos é abrupto, desenvolvendo- Um estudo de falsa depressão unipolar examinou 17.447 pacientes
se ao longo de alguns dias. Os episódios depressivos desenvolvem-se com transtornos do humor que foram hospitalizados na Dinamarca durante
mais gradualmente, ao longo de semanas, embora os episódios um período de 22 anos (1971-1993) (Kessing, 1999).
depressivos bipolares tenham um início mais abrupto do que os episódios Entre aqueles cujos primeiros episódios foram depressivos, se um episódio
depressivos unipolares (Winokur, 1976; Molnar et al., 1988; Keitner et al., 1996).maníaco se desenvolvesse, isso geralmente acontecia dentro de 5 anos.
Como observamos na primeira edição, alguns pacientes experimentam Pacientes com falsa depressão unipolar experimentaram mais episódios
um “alerta hipomaníaco” (Jacobsen, 1965), um período de dias ou mesmo depressivos recorrentes do que pacientes com verdadeira depressão
semanas de sintomas hipomaníacos antes da mudança para a mania. O unipolar.34 Também é importante reconhecer
pródromo mais comum é o distúrbio do sono, que teve uma prevalência que existe uma relação entre a falsa depressão unipolar e a idade de
de 77% em um estudo (Jackson et al., 2003). Os membros da família têm início (ver Capítulo 1). Um número frequentemente citado é que 1 a 2 por
duas vezes mais probabilidade do que os pacientes de observar sintomas cento dos pacientes com depressão podem apresentar um episódio
comportamentais precoces de mania (Keitner et al., 1996) (ver Capítulo hipomaníaco/maníaco em cada ano de acompanhamento. Este valor é
22). baseado na coorte CDS (Coryell et al., 1995), na qual 10,2% de um
Estimativas mais antigas da duração média dos episódios na doença subgrupo deprimido (idade média de 36,8 anos) teve um episódio maníaco
maníaco-depressiva foram derivadas de estudos conduzidos antes que os ou hipomaníaco durante 10 anos de acompanhamento. No entanto, uma
medicamentos estivessem disponíveis. No acompanhamento de 5 anos idade mais jovem de início nesta coorte foi associada a um risco aumentado
da CDS de uma amostra amplamente tratada, o tempo médio de de alteração maníaca/hipomaníaca. Outras coortes mais jovens
recuperação foi de 6 semanas com mania pura, 11 semanas com confirmaram taxas de mudança natural mais altas para a mania (ver
depressão pura e 17 semanas com estados mistos (Coryell et al., 1990). Capítulo 6). Por exemplo, em um grupo de 72 crianças deprimidas (idade
Em um estudo de acompanhamento conduzido por Angst e Preisig (1995), média de 10,3 anos), Geller e colegas (2001) descobriram que 49%
a duração média do episódio foi de 4,3 meses. haviam experimentado um episódio maníaco ou hipomaníaco em 10 anos
Episódios de mania pura e de depressão pura duraram a mesma de acompanhamento. Em um grupo de 74 adultos jovens deprimidos
quantidade de tempo – aproximadamente 3 meses. Os episódios mistos (idade média de 23,0 anos), Goldberg e colegas (2001) observaram que
também duraram cerca de 3 meses, mas os episódios “cíclicos” foram 46% haviam experimentado um episódio maníaco ou hipomaníaco em 15
mais longos (média de 4,2 meses). O site de Baltimore do estudo de anos de acompanhamento. Assim, o risco de mudança da falsa depressão
transtornos psiquiátricos baseado na comunidade da ECA constatou que unipolar para o transtorno bipolar é maior na infância e na idade adulta
os episódios duraram em média 8 a 12 semanas (Eaton et al., 1997), com jovem, ocorrendo a uma taxa de cerca de 3 a 5 por cento ao ano; então
as depressões durando mais do que as manias. Maj e colegas (2003) diminui no final dos anos 30, ponto em que se achata para cerca de 1 por
encontraram maior duração dos episódios depressivos agitados em cento
comparação com a depressão não agitada no transtorno bipolar tipo I
(tempo médio para 50% de recuperação, 12 versus 9 semanas; N = 120)
(Maj et al., 2003). por ano.
Os estudos que mostram as estimativas mais altas de início Coorte de estudo do Treatment Enhancement Program for Bipolar
maníaco utilizam a primeira hospitalização como critério de Disorder (STEP-BD), não houve diferenças de gênero no número
início. É possível que essas altas estimativas resultem da de episódios depressivos anteriores versus episódios maníacos
subestimação dos inícios depressivos, porque muitas depressões (87,4 por cento das mulheres e 86,8 por cento dos homens
não requerem hospitalização. Por outro lado, as séries tiveram três ou mais episódios maníacos; 92,1 por cento das
hipomaníacas provavelmente são subestimadas em comparação mulheres e 92,3% dos homens experimentaram três ou mais
com as crises depressivas, porque os pacientes são mais episódios depressivos) (Baldassano et al., 2002 ) . Nessa idade,
propensos a experimentar (e relatar) sintomas depressivos como os indivíduos deprimidos permanecem em um risco relativamente
doença. Angst (1978) relatou o início maníaco da doença na elevado de eventual ocorrência de episódios maníacos ou
maioria de sua amostra bipolar (N = 95), onde o início foi definido hipomaníacos.
como a primeira ocorrência de sintomas que requerem tratamento.
Por outro lado, Roy-Byrne e colegas (1985a), que definiram no
set como os primeiros sintomas que atendem ao RDC para um Alguns investigadores observaram que os padrões de
episódio afetivo, descobriram que 60% de 71 pacientes bipolares polaridade polifásica estão associados a resultados ruins (Turvey
tiveram um primeiro episódio depressivo. et al., 1999; Maj et al., 2002). Por exemplo, Maj e colegas (2002)
O início pode influenciar o padrão posterior da doença. Perris compararam o resultado de 10 anos em 97 pacientes com
e d'Elia (1966) relataram que entre os pacientes com um primeiro transtorno bipolar cujo episódio inicial incluiu a mudança de uma
episódio maníaco, 62% passaram a ter um curso fase de humor para outra e 97 pacientes cujo episódio inicial foi
predominantemente maníaco e apenas 25% um curso monofásico. No geral, eles descobriram que um subgrupo
predominantemente depressivo. É interessante que um curso daqueles que trocaram havia experimentado várias trocas de
predominantemente maníaco possa anunciar um resultado polaridade (n = 23) e teve resultados piores (doentes em 56%
melhor. Em um estudo de revisão de prontuários hospitalares das vezes durante o período de acompanhamento), em
baseado na era do tratamento pré-medicação, Stephens e comparação com aqueles que tiveram uma troca de polaridade
McHugh (1991) relataram os resultados de 297 pacientes ( doente 26 por cento do tempo; n = 74) ou aqueles com um
bipolares e 945 unipolares internados no Hospital Johns Hopkins episódio índice monofásico (doente 20 por cento do tempo; n = 97).
de 1913 a 1940. Apenas 2% de todos os pacientes com transtorno Uma questão relacionada (discutida mais adiante no Capítulo
de humor experimentaram episódios maníacos unipolares, e seu 19) é se a depressão que ocorre sozinha (precedida e seguida
resultado foi melhor (75 por cento recuperado ou melhorado), por eutimia) é diferente em duração ou risco de mudança maníaca
seguido por aqueles com depressão unipolar (69 por cento) e relacionada ao antidepressivo da depressão que ocorre
transtorno bipolar (57 por cento) (Stephens e McHugh, 1991). imediatamente após a mania. Esse padrão de risco diferencial foi
Este relatório é apoiado por outro estudo de 320 pacientes com observado em uma análise post hoc de um pequeno ensaio
transtorno bipolar tipo I (Perugi et al., 2000), nos quais o episódio clínico randomizado comparando a adição de paroxetina a um
depressivo no set foi associado a níveis mais altos de ciclos estabilizador de humor (lítio ou valproato) com uma combinação
rápidos tardios, bem como tentativas de suicídio. Características dos dois estabilizadores de humor (Goldberg, 2001).
psicóticas posteriores eram mais prováveis de serem associadas Outro estudo (Gitlin et al., 2003) examinou 72 episódios
ao início maníaco, no entanto. À luz dessas descobertas de uma depressivos observados prospectivamente em 28 pacientes com
relação entre a polaridade no início e o curso subsequente, um transtorno bipolar tipo I. Verificou-se que 65 por cento dos
relatório recente de que a polaridade no início parece ser familiar episódios depressivos eram monofásicos e 35 por cento eram
(Kassen et al., 2006) é especialmente interessante. pós-maníacos. A duração dos episódios foi um pouco maior no
Em geral, tem sido observado que as mulheres tendem a ter grupo monofásico (82 ± 65 dias) do que no grupo pós-maníaco
um padrão predominantemente depressivo em sua doença (62 ± 48 dias). A mudança maníaca induzida por antidepressivos
bipolar, e os homens um padrão predominantemente maníaco.35 também foi maior no grupo pós-maníaco (36 por cento, 4 de 11
Dados mais recentes, no entanto, não apoiaram uniformemente pacientes) do que no grupo monofásico (26 por cento, 9 de 34
essas descobertas. Em uma revisão de prontuários de 131 pacientes). Embora os autores tenham interpretado essas
pacientes (63 mulheres e 68 homens) (Hendrick et al., 2000), não diferenças como sem importância devido à falta de significância
houve diferenças de gênero estatisticamente significativas na estatística, existe um grande risco de erro falso negativo tipo II
idade no set, número de episódios depressivos ou maníacos e devido ao pequeno tamanho da amostra. Se pesquisas futuras
número de hospitalizações por depressão. No entanto, as confirmarão essa sugestão de maior suscetibilidade à mania
mulheres foram hospitalizadas por mania significativamente mais induzida por antidepressivos e talvez uma maior taxa de ciclagem
frequentemente do que os homens, enquanto o abuso de naqueles com episódios depressivos polifásicos em comparação
substâncias, embora alto em ambos os grupos, foi mais aos monofásicos permanece uma questão em aberto.
prevalente entre os homens. Além disso, em uma análise transversal de 500 indivíduos no NIMH Systematic
As características de um episódio maníaco também podem estar tratamento com lítio ou lamotrigina quando o período de tempo além
relacionadas ao curso da doença. Em uma avaliação retrospectiva, da fase de continuação do tratamento foi examinado, o próximo novo
Swann e colegas (2001) descobriram que a mania com características episódio foi quase sempre (85 por cento do tempo) de polaridade
depressivas (estados mistos) estava associada a um início mais oposta, confirmando as observações clássicas (F. Goodwin e
precoce da doença e a mais episódios anteriores do que a mania Calebrese [em preparação]).
com características irritáveis (mas sem afeto depressivo concomitante).
PRECIPITANTES DOS EPISÓDIOS

PADRÃO
Os achados da maioria dos estudos de grupos heterogêneos de
O tópico do padrão do episódio é de importância histórica.
diagnóstico de pacientes deprimidos sugerem que eventos
Os primeiros investigadores demonstraram que três padrões básicos
estressantes da vida, como perder um ente querido, mudar de
eram aparentes: mania seguida de depressão e, em seguida, um
emprego ou se mudar, são mais frequentes durante os 3 a 12 meses
intervalo bem (MDI), depressão seguida de mania e depois um
anteriores ao início de um episódio depressivo. Embora a literatura
intervalo bem (DMI) e ciclagem contínua (MDMD).38 Há algumas
sobre os eventos que precipitam a depressão seja extensa, aquela
evidências desses estudos que o padrão MDI pode ter o melhor
referente especificamente aos pacientes bipolares é mais modesta.
resultado (Koukopoulos et al., 1980) e o padrão MDMD o pior. Como
Compreende principalmente relatos de casos interessantes, mas
sugerimos na primeira edição, o padrão DMI parece estar associado
inconclusivos (revisados por Ellicott, 1988), um relato intrigante sobre
à ocorrência de mania após o tratamento da fase depressiva com
o aumento de recaídas entre pacientes bipolares após um furacão,39
antidepressivos (Maj et al., 1989).
e 14 estudos sistemáticos, todos menos 3 dos quais eram
retrospectivos. Esses estudos são descritos na Tabela 4–3; suas
Os estudos contemporâneos do padrão do episódio não são conclusões estão resumidas no Quadro 4–2. Tomados em conjunto,
totalmente consistentes com essa literatura mais antiga. Em um
eles fornecem suporte considerável para a importância de eventos
estudo de todos os casos hospitalizados de transtorno bipolar e
estressantes no início de episódios em pacientes bipolares.
unipolar na Dinamarca durante um período de 22 anos (1971-1993; N
= 17.447), os cursos DMI e MDI foram associados a um número
Embora algumas teorias atribuam importância causal primária às
semelhante de recorrências (Kessing, 1999). Por outro lado, em uma
forças ambientais psicossociais, agora é geralmente aceito que as
reanálise recente dos dados do CDS em que 165 pacientes bipolares
condições ambientais – psicossociais ou físicas – contribuem mais
tipo I foram acompanhados por 15 anos, Turvey e colegas (1999)
para o momento de um episódio do que para a vulnerabilidade
relataram que episódios de humor começando com depressão
subjacente, que é amplamente genética (ver Capítulo 13). Assim, a
(somente depressão ou depressão seguida de mania) foram
teoria biológica moderna reafirma a posição clássica de Kraepelin
associados a resultados piores em 15 anos do que aqueles que (1921, pp. 180-181):
começaram com mania. Além disso, as sequências de polaridade
Devemos considerar todas as alegadas lesões como possivelmente
tendem a permanecer estáveis ao longo do tempo: 75 a 80 por cento
faíscas para a descarga de ataques individuais, mas que a
dos indivíduos cujo primeiro episódio de humor observado começou
verdadeira causa da doença deve ser buscada em mudanças
com mania continuaram a ter episódios de humor começando com
internas permanentes, que pelo menos muitas vezes, talvez
mania, e 55 a 60 por cento daqueles cujos episódios de humor
sempre, são inatas. . . . Infelizmente, a impotência de nossos
começaram com depressão também mantiveram esse padrão. Este
esforços para curar deve muito frequentemente nos convencer de
estudo é o estudo de resultado mais longo que avalia a polaridade.
que os ataques de insanidade maníaco-depressiva podem ser,
Suas descobertas sugerem que os padrões de episódios de humor
em um grau surpreendente, independentes de influências externas.
são sustentados ao longo do tempo e que o pior prognóstico dos
Eventos
episódios depressivos em oposição aos episódios maníacos persiste a longo prazo. precipitadores precoces, em vez de meramente influenciar o
Finalmente, deve-se notar que alguma confusão em relação à momento de um episódio, podem na verdade ativar a vulnerabilidade
padronização dos episódios foi introduzida por diretrizes de preexistente, tornando o indivíduo mais vulnerável a episódios
tratamento recentes, afirmando que a polaridade do episódio inicial subsequentes, conforme demonstrado recentemente por Dienes e
prediz a polaridade de uma recaída após o episódio. Conforme colegas (2006). O significado teórico dessa possibilidade, proposto
discutido em detalhes nos Capítulos 17 e 20, esta conclusão deve ser por Post e colegas (1986a), é elaborado nos Capítulos 14 e 17.
aplicada apenas às recaídas que ocorrem logo após a remissão ser
alcançada, e estas geralmente ocorrem como resultado da retirada Evidências mais recentes apóiam a conclusão de que a influência
de um tratamento eficaz antes da conclusão da fase de continuação de eventos da vida no desencadeamento de episódios de humor é
do tratamento. . Em uma análise do curso de pacientes em placebo mais proeminente nas fases iniciais do que nas posteriores do
participando de um estudo de 18 meses de tratamento de manutenção transtorno bipolar. Os estudos resumidos na Tabela 4–3 (total de 688
pacientes) geralmente apóiam essa observação.
Tabela 4–3. Eventos de vida, kindling e episódios de humor no transtorno bipolar
Amostra Evento de Vida (LE) Apoia
Estudar Tamanho Método Descobertas Gravetos Comentários
Ambelas, 1979 67 Balança Paykel LE Os pacientes do primeiro episódio Sim Retrospectiva apenas; episódios maníacos
foram super-representados hospitalizados avaliados

na mania associada ao LE.
Dunner et al., 1979b 79 Questionário LE próprio 52% relataram LEs antes da primeira Sim Estudo retrospectivo de pacientes ambulatoriais;
episódio, em comparação com 15% não limitado a episódios
antes dos episódios subsequentes. hospitalizados

Glassner e 53 Própria entrevista com 23% dos bipolares de início precoce Indeterminado Retrospectivo; incluídos pacientes internados
136
Haldipur, 1983 pacientes e famílias pacientes (idade <20) tiveram LEs e ambulatoriais
antes dos episódios, em comparação
com 63% dos pacientes bipolares de
início tardio (idade >20). No entanto,
os pacientes de início precoce tiveram
a mesma porcentagem de LEs antes do
primeiro e dos episódios subsequentes
(23%), assim como os pacientes
de início tardio (64% e 61%, respectivamente).

Perris e outros, 1984 149 Própria entrevista LE Mais pacientes com episódios posteriores Sim Prospectivo; transtornos bipolares e unipolares
do que o primeiro episódio de depressão recorrentes combinados em amostra
não relataram LEs negativos anteriores
(50% vs. 38%; p < 0,02) ou eventos de

conflito (81% vs. 57%; p < 0,001).
Bidzinska, 1984 36 Questionário Puzynski LE LEs precederam mais dos três primeiros Sim Retrospectivo; achados comparados
episódios (2,6) do que do quarto com aqueles de estudos de pacientes
ao sexto episódios (1,9; p < unipolares, nos quais os resultados não
0,05). apoiaram o kindling; critérios para
episódios pouco claros

Swann e outros, 1990 66 Dois Horários para Afetivo Papéis percebidos de LEs estressantes Sim Retrospectivo; escala de classificação cuidadosa
Distúrbios e Esquizofrenia (escores combinados do clínico e avaliações diagnósticas; dados para
(SADS) itens da escala pedindo e do paciente) foram maiores em pacientes bipolares e unipolares não
aos médicos e pacientes para pacientes com menos episódios separados
dar impressões de LEs anteriores (3,7) do que naqueles

estressantes e atuais com mais episódios
episódio anteriores (13,4; p < 0,05).

Winokur et al., 1993 148 Nenhum Pacientes com um ou mais Indeterminado Prospectivo; episódios baseados em
os episódios anteriores eram mais Critérios de diagnóstico de pesquisa e não
prováveis do que os pacientes apenas hospitalização, até 5 anos de
do primeiro episódio de ter uma acompanhamento
recorrência em 2 anos de
acompanhamento (0,64 episódios vs.
0,46; p = 0,18), mas não estatisticamente significativo.

Palao et al., 1997 26 Escala de Avaliação de Menos LEs foram encontrados antes Não Pacientes ambulatoriais; dados completos não
LE e Apoio Social da Califórnia o primeiro episódio de transtorno disponível, apresentado como resumo;
bipolar em comparação com os dois método de avaliação de episódios não claro
Departamento de Mental episódios seguintes ( p < 0,02). (aparentemente retrospectivo)

Saúde
137 Hlastala et al., 2000 64 SADS-Lifetime (SADS-L) ou O número de episódios experimentados Não Prospectivo
Clínico Estruturado não parece ter um efeito
Entrevista para DSM (SCID) significativo na reatividade de pacientes
bipolares I a estressores
externos.
Nota: Amostra total = 688 (limitada a pacientes identificados como tendo transtorno bipolar, com exceção de Perris et al., 1984).
CAIXA 4–2. Precipitantes de Episódios na Doença período de acompanhamento. Em outro estudo, a recuperação de
Bipolar: Conclusões episódios de humor em 67 pacientes hospitalizados com transtorno
bipolar tipo I foi retardada três vezes na presença de um evento de
• Todos os estudos encontraram significativamente mais estresse antes dos
vida negativo precipitante (Johnson e Miller, 1997).
episódios maníacos, em comparação com vários grupos de controle. Como os eventos externos da vida foram estabelecidos como
• Apenas um estudo (Kennedy et al., 1983) envolveu uma comparação dentro do
associados a episódios de humor, pesquisas recentes têm se
paciente (isto é, controlando a vulnerabilidade inerente ao estresse). Encontrou
concentrado em outros aspectos das circunstâncias psicossociais de
significativamente mais eventos estressantes precedendo um episódio maníaco.
indivíduos com transtorno bipolar. Por exemplo, Staner e colegas
(1997) relataram que, entre 27 pacientes com transtorno bipolar em
• É mais provável que o início dos episódios iniciais (ou precoces) esteja associado ao
remissão por 1 ano, apoio social, auto-estima e estilos de atribuição
estresse do que os episódios posteriores (cinco de seis estudos), o que é consistente
não foram associados a um risco aumentado de episódios
com a hipótese do kindling. • Embora diferenças bipolar-unipolares
subsequentes de doença bipolar, mas foi o desajuste.
tenham sido observadas em
alguns estudos, não há um padrão consistente.

Eventos de vida específicos que merecem menção separada são
• Eventos relacionados ao trabalho podem ser fatores precipitantes particularmente
a gravidez e o parto. A literatura anterior sugeria um risco significativo
importantes para recaídas maníacas ou hipomaníacas.
de depressão ou mania pós-parto (puerperal).40 Dados mais recentes
• A ciclotimia está associada a uma resposta aumentada ao estresse, consistente com
indicam um alto risco de depressão durante a gravidez ou no período
o fato de fazer parte do espectro bipolar (Depue et al., 1981). • Pacientes maníacos
pós-parto em mulheres bipolares (30 a 50 por cento), bem como
freqüentemente
algum risco de instabilidade do humor durante a própria gravidez.41,42
criam eventos estressantes na vida. • Eventos estressantes geralmente
As implicações do tratamento da gravidez e do período pós-parto do
levam à perda de sono, que por sua vez pode prejudicar
tratamento são discutidas no Capítulo 20.
mania cipitada.
• O estresse pode levar ao aumento do uso de álcool e drogas, ambos

A comorbidade de transtornos de personalidade pode ser outro
o que pode resultar em perda de sono e/ou mania.
fator que interage com estressores psicossociais aumentando o risco
de recaída no transtorno bipolar (ver Capítulo 10).
Em um estudo de 52 veteranos militares americanos eutímicos com
Recentemente, Kendler e colegas (2000) conduziram um grande transtorno bipolar, 38 por cento preencheram os critérios do DSM-III-
estudo com gêmeos envolvendo 2.395 indivíduos com depressão R para transtorno de personalidade, que, em uma análise não
unipolar, entrevistados quatro vezes durante um período de 9 anos, e ajustada, foi associado com menor status de emprego e maior abuso
descobriram que eventos estressantes da vida eram cada vez menos de substâncias (Kay et al., 2002 ). Em outro estudo, 72 pacientes
associados ao desencadeamento de um episódio depressivo maior bipolares tipo I foram avaliados dimensionalmente quanto à presença
ao longo do tempo. Esse padrão se manteve nos primeiros nove de temperamentos hipertímicos versus depressivos.
episódios, depois diminuiu. Embora este estudo tenha investigado o Ajustados para idade, sexo e nível ocupacional em uma análise de
transtorno unipolar, seus achados sobre a precipitação de episódios regressão múltipla, escores mais altos de traços de temperamento
parecem ser altamente relevantes para os transtornos do humor em depressivo foram associados a maior número de episódios de humor,
geral. Uma grande força deste estudo é que ele empregou um especialmente de polaridade depressiva, e mais tentativas de suicídio
paradigma de pesquisa de gêmeos e, portanto, pode controlar os (Henry et al., 1999). A interação entre personalidade e estressores
efeitos do ambiente, em oposição à genética, de uma forma que os estudospsicossociais
clínicos não podem.
é um importante tópico clínico e de pesquisa para
Empregando esse paradigma e modelos matemáticos que podem ser avaliação posterior.
usados para prever a causalidade genética versus ambiental, os Drogas e doenças físicas, ao contrário dos eventos da vida, às
pesquisadores foram capazes de sugerir que a relação entre eventos vezes não são reconhecidos como fatores precipitantes significativos
da vida e episódios depressivos maiores era causal e não simplesmente para episódios maníacos ou depressivos, mas deveriam ser (Tabela
correlacional. Achados semelhantes foram relatados em estudos não- 4-4). Tanto as drogas quanto o álcool podem, por si só, precipitar
gêmeos de depressão unipolar recorrente (Brown et al., 1994; episódios maníacos e também podem prejudicar a quantidade e a
Hammen et al., 2000; Bockting et al., 2006.) qualidade do sono, aumentando assim a probabilidade de mania. A
situação especial de mania precipitada pelo tratamento antidepressivo
A literatura mais antiga sobre uma associação entre eventos de é discutida em detalhes no Capítulo 19; revisamos parte dessa
vida e recaída é apoiada por um estudo de 62 pacientes com literatura aqui no que se refere à precipitação de episódios de humor.
transtorno bipolar (Hunt et al., 1992), no qual uma taxa mais frequente
de eventos de vida graves (19%) foi encontrada no mês antes da Em seu estudo de coorte, Angst (1981a) não encontrou nenhuma
recaída, em comparação com a taxa mensal de base de tais eventos associação entre a administração de antidepressivos a longo prazo e
(5 por cento), durante o período de 2 anos a recorrência, embora não tenha relatado os dados brutos. Turvey
Tabela 4–4. Condições e drogas relatadas para precipitar episódios maníacos
Categoria geral Fator específico Estudar
Estados Endócrinos ou Cushings (aumento de esteróides) Glaser, 1953; Goolker e Schein, 1953
Substâncias hipertireoidismo Milho e Checkley, 1983
Andrógenos Freihar e Álvarez, 1985b
Retirada de esteroides e esteroides Goldstein e Preskom, 1989; Papa e
Katz, 1988; Venkatarangam et al., 1988;
Viswanathan e Glickman, 1989
Drogas isoniazida Chaturvedi e Upadhyaya, 1988;

Jackson, 1957; Kane e Taylor, 1963 Mann
Procarbazina e Hutchinson, 1967 O'Brien et al.,
Levodopa 1971; Ryback e Schwab, 1971; Van Woert et
al., 1971; Chase et al., 1973 Labbate e
Holzgang,
Abstinência de metildopa 1989
Alucinógenos (por exemplo, LSD, PCP
e mescalina)
Cocaineb
Álcoolb
Brometo Sayed, 1976
Aminas simpatomiméticas Waters e Lapierre, 1981
Cimetidina; amantadina Hubain et al., 1982; Lazare, 1979;
Rego e Giller, 1989
tolmetin Sotsky e Tossell, 1984
Iproniazida Crane, 1956
Metilfenidato Koehler-Troy et al., 1986
Triazolam Weilburg et al., 1987
Zidovudinec Maxwell et al., 1988; O'Dowd e
McKegney, 1988; Schaerf et al., 1988;
Busipirona Wright et al., 1989; Liegghio e Yeragani, 1988;
Preço e Bielefeld, 1989
alprazolam França e Krishnan, 1984 Rigby
Lorazepam et al., 1989 Horrigan
Guanfacined e Barnhill, 1999 Skop e
Lisinoprild Masterson, 1995
Condições Metabólicas estado pós-operatório Muncie, 1934

hemodiálise Cooper, 1967
Infecções Gripe Maurizi, 1985; Steinberg et al., 1972

Q Febre Schwartz, 1974
Pós-St. Louis tipo A encefalite meningite Weisert e Hendrie, 1977
criptocócica Johnson e Naraqi, 1993
Sistema nervoso central Tumor diencefálico suprasselar Guttman e Hermann, 1932; Greenberg e Brown,
(SNC) Patologia Neoplasma 1985 Stern e
Trauma na cabeça Dancey, 1942; McKeown e Jani, 1987; Jorge
e outros, 1993
(contínuo)
Tabela 4–4. Condições e drogas relatadas para precipitar episódios maníacos (continuação)
Categoria geral Fator específico Estudar
meningioma parassagital Oppler, 1950

Tumor feno-occipital benigno Bourgeois e Campagne, 1967 Dauncey,
AIDS 1988; Gabel et al., 1986; Kermani et al., 1985; Mijch
et al., 1999 Lendvai et al., 1999
Doença de Creutzfeld-Jakob Black e Perlmutter,
coreia de Syndenham 1997 Casanova et al., 1996;

Esclerose múltipla Heila e outros, 1995 Salazar-Calderon e outros,
Condroma 1993
Lesão Vascular aneurisma Jampala e Abrams, 1983

Infarte Cummings e Mendez, 1984; Fujikawa et al.,
1995; Kulisevsky et al., 1993; Vuilleumier
et al., 1998
Outro Epilepsia - foco temporal direito Rosenbaum e Barry, 1975

Deficiência de vitamina B12 Goggans, 1984
L-glutamina Mebane, 1984
Aspartame Walton, 1986
Metrizamida como agente de contraste Kwentus et al., 1984
em mielografia
Nota: Esta tabela é baseada na definição de mania secundária fornecida por Krauthammer e Klerman (1978); os dados foram atualizados por nossa própria
revisão e pelas de Lazare (1979), Yassa e colegas (1988a) e Sultzer e Cummings (1989). a A mania induzida por
antidepressivos (inibidores tricíclicos da monoamina oxidase [IMAO] e inibidores seletivos da recaptação da serotonina [ISRS]) é
amplamente discutido no Capítulo 20. Relatos de mania induzida por antipsicóticos são discutidos no Capítulo 18.
bO impacto do abuso de álcool e drogas ilícitas na doença maníaco-depressiva é detalhado nos Capítulos 7 e 21. c
Usado para tratamento da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS). d
Medicamentos anti-hipertensivos.
e Uma revisão abrangente da mania secundária em associação com a patologia do sistema nervoso central (SNC) pode ser encontrada no Capítulo 17.
e colegas (1999), analisando os dados do CDS, relataram que estes últimos relatórios são retrospectivos, em vez de
os episódios de humor polifásicos, em oposição aos monofásicos, prospectivos como o CDS, a incapacidade de replicar os achados
não foram associados ao uso de antidepressivos. Embora os do CDS em outras amostras levanta questões sobre a
episódios de humor polifásicos estivessem associados a generalização da amostra CDS.
resultados ruins e a depressão inicial estivesse correlacionada Wehr e colegas (1987a) propuseram que a redução do sono
com episódios de humor polifásicos, o uso de antidepressivos pode ser o denominador comum de vários eventos díspares e
não pôde ser demonstrado como um fator para o resultado ruim estressores que supostamente precipitam a mania. De fato,
observado posteriormente. Este estudo foi uma reanálise de esta sugestão é bem apoiada por nossa experiência clínica. A
longo prazo da mesma amostra discutida anteriormente (com perda de sono é comum em relatos de episódios maníacos após
achados semelhantes) por Coryell e colegas (1992). Como os (1) vários eventos estressantes, como luto (por exemplo, Krishnan
tratamentos não foram randomizados, não se pode saber o que et al., 1984); (2) o estado pós-parto; e (3) jet lag associado a
influenciou os médicos a usar ou não antidepressivos. voar entre fusos horários. Os antidepressivos inibidores seletivos
Outros investigadores, usando outras amostras, relataram da recaptação da serotonina (ISRS) são capazes de desestabilizar
resultados diferentes. Conforme detalhado anteriormente, os padrões de sono. Devido à importância dessa questão,
Altshuler e colegas (1995) descobriram que cerca de 25% dos descrevemos no Capítulo 19 abordagens específicas destinadas
pacientes bipolares pareciam mostrar uma associação entre o a minimizar a perda de sono em pacientes bipolares.
uso de antidepressivos e ciclos rápidos. Esse número foi
confirmado por Ghaemi e colegas (2000), que relataram que 24 Outro gatilho potencial importante para episódios de humor é
por cento dos indivíduos tratados em uma organização de a estação do ano. Questões relativas à luz e à sazonalidade
foram amplamente
manutenção da saúde afiliada à universidade demonstraram tal associação. Embora abordadas na primeira edição e estão
discutidas no Capítulo 16 deste volume. No contexto do curso da A coorte de Zurique consistiu de 406 pacientes, 186 com
doença, os pacientes com condições bipolares e unipolares depressão unipolar e 220 com transtorno bipolar, inicialmente
recorrentes frequentemente apresentam padrões sazonais. Em um recrutados na admissão em um hospital psiquiátrico durante
estudo publicado desde a primeira edição deste texto, 49% dos 146 1959-1963 e depois reentrevistados em intervalos de 5 anos. Em
pacientes que preencheram os critérios do DSM-III-R para um período de acompanhamento que durou até 20 anos, Angst e
transtorno afetivo sazonal (Faedda et al., 1993) foram colegas (2005) relataram que apenas 24% da amostra bipolar e
diagnosticados com transtorno bipolar, principalmente tipo I (30 por apenas 30% da amostra unipolar haviam remitido totalmente (ou
cento da amostra total; 19 por cento eram do tipo II), o que significa seja, não haviam sofrido mais episódios). Muitos pacientes, no
que esses pacientes tendiam a experimentar episódios maníacos entanto, tiveram períodos livres de doença, abrangendo em média
completos na primavera ou no verão. Embora a depressão de cerca de 80 por cento do tempo; resultados de doenças crônicas
inverno seja frequentemente o foco no diagnóstico e tratamento do foram observados em apenas 16 por cento da amostra bipolar e 13
pordeve
transtorno afetivo sazonal, a alta probabilidade de mania de verão também cento daobservada.43
ser amostra unipolar. Em uma reanálise recente
envolvendo um período de acompanhamento de mais de 40 anos,
apenas 16 por cento da amostra total havia se recuperado
RESULTADO A LONGO PRAZO
totalmente aos 68 anos (pontuação da Escala de Avaliação Global
A literatura sobre resultados a longo prazo no transtorno bipolar acima de 60, sem episódios nos últimos 5 anos) e 52 por cento
pode ser bastante confusa. Já observamos alguns problemas que ainda tinha episódios recorrentes. Um subgrupo (16 por cento)
podem contribuir para essa confusão, como efeitos do tratamento permaneceu cronicamente doente e 7,8 por cento havia cometido
em estudos feitos na era moderna, viés de seleção em estudos de suicídio (Angst e Preisig, 1995).
centros de saúde acadêmicos e falta de ajuste por meio de técnicas A coorte de Chicago consistiu de 139 pacientes hospitalizados,
estatísticas apropriadas (por exemplo, análise multivariada). 73 com mania e 66 com depressão unipolar, recrutados de
regressão) para outros preditores potenciais de resultado (como hospitais da área no final dos anos 1980. O resultado foi avaliado
status socioeconômico e uso de antidepressivos). Outro problema com uma escala que incorporou avaliações sintomáticas e
são as múltiplas publicações ao longo do tempo com base no funcionais. Em um período de acompanhamento que durou em
mesmo conjunto de dados, que podem parecer aos leitores média 1,7 anos, 25% dos unipolares e 19% dos bipolares tiveram
representar diferentes conjuntos de dados. Por esse motivo, um bom resultado, enquanto 14% dos unipolares versus 25% dos
agrupamos estudos de resultados de longo prazo por seu local de bipolares tiveram um resultado consistentemente ruim (Harrow et
recrutamento inicial, e não por publicações específicas. al., 1990). Em um acompanhamento que se estendeu por 5 anos
(média de 4,5 anos), os resultados pareceram um pouco melhores,
A literatura das décadas de 1970 e 1980 sobre resultados de com 41% dos indivíduos unipolares e bipolares demonstrando um
longo prazo na doença bipolar tendeu a encontrar resultados um bom resultado, contra 14% dos unipolares e 22% dos indivíduos
pouco melhores do que os estudos mais recentes. Por exemplo, bipolares tendo um resultado consistentemente ruim (Goldberg et
em um relatório sobre um acompanhamento de 35 anos dos 100 al., 1995).
pacientes originais internados por mania no estudo Iowa 500,
Tsuang e col leagues (1979) descobriram que, quando conjugais, A coorte da Universidade da Califórnia-Los Angeles (UCLA)
residenciais, ocupacionais e psiquiátricos (sintomáticos) os status consistiu de 82 pacientes bipolares recrutados no ambulatório da
foram combinados, o resultado foi bom em aproximadamente 64 universidade de 1984 a 1990, acompanhados por um período
por cento dos pacientes, regular em 14 por cento e ruim (ou seja, mínimo de 2 anos (o que levou à exclusão de 78 pacientes
crônico) em 22 por cento. Este estudo, embora tenha mais de 25 inicialmente recrutados) e depois por até 5 anos (média de 4,3
anos, ainda abrange a era moderna em que os tratamentos anos) (Gitlin et al., 1995). Nesta amostra, 37 por cento tiveram
farmacológicos estavam disponíveis. recaída em 1 ano de acompanhamento e 73 por cento em 5 anos,
com apenas 17 por cento consistentemente eutímicos. A maioria
Estudos de Coorte Prospectivos Modernos
das recaídas (70 por cento) envolveu episódios múltiplos.
Desde 1990, há relatos de 11 estudos de coorte prospectivos de A coorte de Cincinnati consistia em dois grupos. O primeiro
história natural na doença maníaco-depressiva, todos, exceto um, compreendeu 134 pacientes hospitalizados com transtorno bipolar
limitados ao transtorno bipolar (Tabela 4-5).48 Os dois maiores e DSM-III-R recrutados de suas unidades psiquiátricas acadêmicas
mais cuidadosos examinadas são as coortes de primeiro episódio durante 1992-1995. No acompanhamento de 1 ano (Keck et al.,
CDS e McLean-Harvard, que são discutidas no final desta seção. 1998), 48 por cento haviam experimentado recuperação sindrômica;
Duas coortes mais recentes são as da Stanley Foundation Bipolar 26% de recuperação sintomática (remissão total); e 24% de
Network e STEP-BD. Dados de resultados longitudinais estão recuperação funcional (definida como a recuperação do status
começando a se tornar disponíveis em ambos os estudos. ocupacional e residencial pré-mórbido), que foi associada a um
status socioeconômico inicial mais alto e paralela
Tabela 4–5. Estudos prospectivos de história natural de coorte na doença maníaco-depressiva desde 1990
Estudar Tamanho da amostra Período de Acompanhamento Descobertas
Coorte de Chicago (Harrow et al., 1990; 139 até 4 anos 22% resultado geral ruim, 41%
Goldberg et al., 1995) resultado geral bom no subgrupo bipolar
Coorte de
McLean/Harvard coorte I (Tohen et al., 75 até 4 anos vários episódios; 100% de seguimento obtido.
1990) 28% mau resultado funcional; apenas
28% sem episódios de sintomas de
Instituto Nacional de Saúde Mental 428 até 20 anos humor apresentados em cerca de metade
(NIMH) Programa Colaborativo na Psicobiologia do período de acompanhamento,
da Depressão-Coorte de Estudos Clínicos principalmente aqueles associados à
(Coryell et al., 1993, 1994, 1995; Akiskal depressão subsindrômica crônica
et al., 1995, 1998; Judd et al., 1998; Turvey
et al., 1999; Judd e outros, 2002, 2003)
Coorte da Universidade da Califórnia-Los 82 até 5 anos Apenas 17% “consistentemente eutímico”

Angeles (UCLA) (Gitlin et al., 1995)
Cincinnati coorte I (Keck et al., 1998) 134 até 1 ano 48% de recuperação sindrômica; 28%
de recuperação sintomática; 24%
de recuperação funcional
Cincinnati coorte II (Strakowski et al., 50 até 1 ano Coorte de primeiro episódio de mania.
1998) 30% não melhoraram; 30% com
sintomas subsindrômicos contínuos
McLean/Harvard coorte II 173 até 4 anos Coorte do primeiro episódio; clássico
(Tohen e outros, 2000, 2003) feições kraepelinianas; recuperação
sindrômica quase completa (98%), mas
recuperação menos sintomática (72%)
e funcional (43%) 33% estavam
Coorte da Stanley Foundation Bipolar 648 até 1 ano substancialmente bem, 67%
Network (Post et al., 2001, 2003; principalmente doente; 63% tiveram um
Suppes et al., 2001; Keck et curso prospectivo de ciclismo rápido;
al., 2003) coorte estava deprimido por 33% do período
de acompanhamento e maníaco por 11%
Coorte do Programa de Aperfeiçoamento 1000 até 5 anos Dados prospectivos pendentes
de Tratamento Sistemático para
Transtorno Bipolar (STEP-BD) (Kogan et al., 2004)
Jorvi Bipolar Study coorte 191 N/D Um episódio polifásico foi atual em 51,3%,
(Mantere et al., 2004) ciclagem rápida em 32,5% e sintomas
psicóticos em 16,2%; episódios mistos
ocorreram em 16,7% dos bipolares I
e estados depressivos mistos em 25,7% dos
bipolares II Apenas 16% se
Coorte de Zurique (Angst e Preiseg, 1995) 406 até 40 anos recuperaram totalmente; apenas 16%
tiveram desfecho crônico
recuperação sintomática. A propósito, apenas 47% dos pacientes episódio. Os 50 indivíduos iniciais inscritos entre 1996 e 1998 foram
aderiram totalmente ao tratamento no acompanhamento, o que é caracterizados em cerca de 6,8 meses de acompanhamento (Strakowski
consistente com a literatura revisada no Capítulo 21. et al., 2000). Em média, os indivíduos permaneceram em um episódio
Um segundo projeto de coorte de Cincinnati, iniciado em 1996, recrutou de humor sindrômico completo por cerca de 30% do período de
pacientes bipolares hospitalizados com seu primeiro episódio maníaco. acompanhamento, gastando um período adicional
30 por cento do tempo em estados de humor subsindrômicos. A a mania havia recaído, em comparação com 33% daqueles com
psicose inicial incongruente com o humor previu pior resultado do depressão pura e 36% daqueles com estados mistos. Em 1 ano, 48
que a psicose inicial com o humor congruente (após o ajuste para por cento dos pacientes inicialmente com mania pura tiveram uma
alguns fatores clínicos com análise de covariância). recaída, contra 57 por cento daqueles com estados mistos; em 5
As coortes CDS e McLean-Harvard podem ser vistas como anos, essas taxas subiram para 81 e 91 por cento, respectivamente.
complementares, pois representam diferentes tipos de pacientes. As taxas de recaída entre aqueles inicialmente tratados para
Os dados da coorte CDS foram coletados em cinco centros de depressão foram semelhantes àquelas entre pacientes com
saúde acadêmicos dos EUA. A coorte consistia inicialmente de episódios mistos (Keller e Boland, 1998). A questão da piora
pacientes na faixa dos 30 e 40 anos, cuja doença geralmente havia induzida por antidepressivos do curso de longo prazo da doença
começado uma década ou mais antes, com depressão como sua bipolar também levanta a possibilidade de que esses resultados
principal característica de apresentação (para a qual os pacientes ruins possam ter ocorrido em parte por causa (e não apesar) da
haviam sido tratados principalmente com antidepressivos) e que somatoterapia de alta intensidade recebida pelos pacientes
tendiam a ter comorbidade diagnósticos. Isso representa uma coorte (embora a adesão ao tratamento tenha sido não reportado).
de doença maníaco-depressiva “moderna”, com características não
clássicas da doença. A coorte de McLean-Harvard consistia Apesar da recuperação sindrômica sustentada por 2 anos, a
inteiramente de pacientes bipolares hospitalizados, a maioria dos maioria da amostra de 148 pacientes bipolares e 240 unipolares
quais eram psicóticos e apresentavam seu primeiro episódio maníaco. experimentou comprometimento grave do funcionamento psicossocial
A maioria era segurado, de nível socioeconômico médio a alto e (Coryell et al., 1993). No episódio índice, a coocorrência de
com poucas comorbidades psiquiátricas. Essa coorte está próxima características psicóticas com estados mistos (sintomas depressivos
de um análogo moderno dos pacientes clássicos da era do pré- durante a mania aguda) foi associada a mais psicose de longo
tratamento, semelhantes aos descritos por Kraepelin entre os prazo do que a coocorrência de características psicóticas iniciais
pacientes psicóticos hospitalizados no asilo de Munique. Como Grof com mania pura (Coryell et al., 2001).
e colegas (1995) sugeriram, pode ser que a história natural da Outras análises dos dados do CDS foram revisadas anteriormente
variante bipolar da doença maníaco-depressiva kraepeliniana na discussão do kindling. Resultados mais recentes do CDS são
clássica seja bastante diferente daquela do transtorno bipolar apresentados posteriormente na discussão de subsindrômica
identificado em muitas coortes hoje. De qualquer forma, as resultados.
diferenças nos achados entre as coortes contemporâneas precisam O estudo McLean-Harvard de primeiro episódio de mania
ser avaliadas à luz das diferentes amostras que representam. Cada consistiu em duas coortes. O primeiro (Tohen et al., 1990) incluiu
coorte é discutida a seguir.45 O CDS produziu a maior quantidade 75 pacientes bipolares que foram recrutados durante um período de
de dados 1 ano (1983-1984) das unidades psiquiátricas do McLean Hospital
publicados nos últimos anos sobre o curso da doença maníaco- após admissão por mania aguda e acompanhados por até 4 anos
depressiva. A amostra desse estudo consistia em cerca de um terço (100 por cento de indivíduos foram acompanhados durante todo o
de pacientes ambulatoriais e dois terços de pacientes internados período do resultado). Esta foi principalmente uma coorte de
inicialmente recrutados durante os anos de 1978-1981 em cinco episódios múltiplos (68 por cento). A segunda coorte (Tohen et al.,
centros de saúde acadêmicos dos Estados Unidos. 2000, 2003) começou com pacientes bipolares em seu primeiro
Essa coorte já foi acompanhada por até 25 anos, com uma taxa de episódio de hospitalização; 173 desses pacientes foram recrutados
retenção no acompanhamento de mais de 80%. A partir de 2003, de 1989 a 1996 no mesmo hospital e acompanhados por até 4
cerca de 80 por cento desta coorte estava em tratamento continuado anos. As características desta segunda coorte foram as seguintes:
com farmacoterapia (R. Keller, comunicação pessoal, 2003). No 84,9 por cento eram caucasianos, com distribuição de gênero
acompanhamento de 5 anos, mais episódios anteriores previram aproximadamente igual; 88,6% eram psicóticos; 75,3 por cento
mais recaídas, mas também uma recuperação mais rápida (a estavam em um episódio maníaco puro (não misto); apenas 18,7
recuperação em 6 meses foi de 55% para um primeiro episódio, por cento tinham comorbidade de abuso de substâncias; e apenas
73% para um ou dois episódios anteriores e 90% para mais de três 8,4 por cento tinham outra comorbidade psiquiátrica. Conforme
episódios anteriores) . A psicose previu apenas 37 por cento de observado anteriormente, esta segunda coorte pode ser vista
recuperação em 6 meses, contra 65 por cento em pacientes não como representando uma descrição próxima da clássica descrição
psicóticos. Após 5 anos de acompanhamento, todos os pacientes kraepeliniana do que agora seria referido como o subgrupo bipolar da doença m
inicialmente tratados para mania pura haviam se recuperado, em Na primeira coorte de episódios múltiplos (Tohen et al., 1990),
comparação com 89% daqueles com depressão pura e 83% 28 por cento foram incapazes de trabalhar ou estudar em 4 anos
daqueles com estados mistos. Apesar da "somatoterapia de alta de acompanhamento e 19 por cento foram incapazes de viver de
intensidade" contínua na maioria dos indivíduos (75 por cento), as forma independente. Apenas 28 por cento estavam livres de
taxas de recaída precoce foram relativamente altas: em 6 meses, episódios e 28 por cento tiveram três ou mais recaídas, com
20 por cento dos pacientes com puro predominância de polaridade maníaca. Status ocupacional e residencial ruim
foi correlacionada com doença interepisódica subsindrômica (r = 0,42 a Nesta coorte (n = 152), os preditores de desfecho ruim em 2,5 anos de
0,46). Após a regressão de risco proporcional de Cox para prever o acompanhamento foram transtorno bipolar-I, transtornos do Eixo I
tempo de recaída, ajustado para 13 fatores de risco, os principais comórbidos e ciclagem rápida anterior (Dittmann et al., 2002).
preditores estatisticamente significativos foram, em ordem de magnitude, Nos primeiros 1.000 indivíduos analisados na coorte STEP-BD,
alcoolismo passado (taxa de risco [HR] = 3,9), em dex psicose (HR = idade precoce de início (Perlis et al., 2004), abuso de substâncias no
2,2), e índice de sintomas depressivos durante o episódio maníaco (HR= passado (Weiss et al., 2005) e transtorno de déficit de atenção
2,0). Uma reanálise avaliando as características psicóticas descobriu comórbido (Nierenberg et al. , 2005) foram associados a desfechos ruins
que a psicose incongruente com o humor em particular previu uma (somente dados de idade de início, com base em um modelo de regressão
recaída mais rápida (HR ajustada = 2,6) (Tohen et al., 1992). multivariado ajustado).
Outras características do resultado a longo prazo

Na segunda coorte de McLean-Harvard (pacientes inicialmente
hospitalizados por mania/estados mistos), aqueles com histórico de Outra característica do resultado a longo prazo que pode estar relacionada
abuso de substâncias tiveram menos probabilidade do que os não- ao mau funcionamento ocupacional é o comprometimento cognitivo.46
Descobertas
abusivos de se recuperarem em 2 anos de acompanhamento (86 versus 98,5 por cento). de vários estudos indicam que o comprometimento
Entre os pacientes com episódios mistos iniciais, apenas 33 por cento cognitivo e alterações neuroanatômicas podem estar associados ao
viviam de forma independente aos 2 anos, em comparação com 82 por comprometimento efeitos de múltiplos episódios de humor e/ou duração
cento daqueles que foram internados por mania pura. Além disso, da doença e/ou tratamento em pacientes unipolares e bipolares
embora quase todos os pacientes tenham se recuperado sindromicamente recorrentes (ver Capítulos 9 e 14). Em um estudo usando ressonância
em 2 anos (98 por cento), menos (72 por cento) alcançaram a remissão magnética (MRI), os ventrículos laterais eram maiores em pacientes com
total e apenas 43 por cento se recuperaram funcionalmente (definido episódios múltiplos de transtorno bipolar em comparação com 17
como recuperação do status ocupacional e residencial pré-mórbido). pacientes com primeiro episódio e 32 indivíduos saudáveis (Strakowski
Novos episódios foram experimentados por 59 por cento dos pacientes et al., 2002). Em outro estudo, a duração do transtorno bipolar (N = 43)
- 20 por cento de mania, 20 por cento de depressão e 19 por cento de foi associada ao desempenho prejudicado em tarefas gerais de memória
mudanças polifásicas (Tohen et al., 2000, 2003). Esses dados sugerem (Donaldson et al., 2003). Em nenhum desses estudos, no entanto, foi
que a recuperação funcional é posterior à recuperação do episódio e, avaliado o impacto potencial do tratamento farmacológico. Anormalidades
além disso, que a remissão sintomática completa não garante a nos testes neuropsicológicos foram confirmadas em outro estudo de 26
recuperação funcional, mesmo em um grupo kraepeliniano clássico de pacientes eutímicos com doença unipolar ou bipolar recorrente, sendo
pacientes com prognóstico relativamente bom. Os preditores de encontrada uma associação entre o grau de comprometimento
recuperação sindrômica precoce (usando a regressão de Cox para ajustar neuropsicológico e o número de episódios anteriores de hospitalização
para outros fatores clínicos) foram os seguintes: hospitalização inicial (Tham et al., 1997). Esse achado foi confirmado em outro estudo de 25
curta (HR = 1,99; intervalo de confiança [IC] de 95% = 1,36 a 2,93), pacientes eutímicos com transtorno bipolar em comparação com 22
sexo feminino (HR = 1,72; 95 IC percentual = 1,16 a 2,56) e menor índice controles normais da mesma idade (van Gorp et al., 1998).
de sintomas depressivos (HR = 1,65; IC 95% = 1,14 a 2,39). Para
recuperação funcional (usando regressão logística múltipla), os preditores
tinham mais de 30 anos no episódio índice (odds ratio [OR] = 3,28; 95
por cento CI = 1,58 a 6,82) e internação inicial mais curta (OR = 2,82; 95 Tem sido sugerido que a disfunção neuropsicológica pode ser uma
por cento CI = 1,36 a 5,88). Análises posteriores sugerem que a mania consequência do aumento da atividade do eixo hipotálamo mic-hipófise-
inicial pura e a psicose congruente com o humor previram a recaída adrenal durante os episódios de humor, o que demonstrou levar a danos
maníaca, enquanto o episódio misto inicial previu a recaída depressiva. excitotóxicos em regiões cerebrais sensíveis, particularmente o hipocampo
Além disso, parece haver mais recaídas maníacas entre aqueles com (Lee et al., 2002). A atrofia hipocampal do quadril é mais provável de
status ocupacional basal mais baixo e mais recaídas depressivas entre ocorrer em pacientes com maior número de episódios de humor do que
aqueles com status mais elevado. naqueles com menos episódios de humor ou em controles normais
(Altshuler et al., 1991), e dados piloto (detalhados no Capítulo 14)
sugerem que os pacientes que tomam lítio , em comparação com
pacientes semelhantes que não tomam lítio, não sofrem tal atrofia (Moore
Na coorte Stanley Foundation Bipolar Network (N = 258) (Nolen et et al., 2000).
al., 2004), fatores de mau prognóstico em 1 ano de acompanhamento Deve-se notar que os estudos nesta área se concentram
prospectivo (em um modelo de regressão multivariada ajustado) foram principalmente no resultado sintomático, embora alguns estudos
abuso de substâncias comórbidas, mais de 10 episódios maníacos recentes tenham começado a se concentrar no resultado funcional.
anteriores ou episódios depressivos, história familiar de abuso de Como observado anteriormente, esses dois tipos de resultado estão
substâncias, curso anterior de ciclos rápidos e mau funcionamento correlacionados, mas não completamente. Em outras palavras, embora
ocupacional no início do estudo. Em um subgrupo alemão de a recorrência do episódio e a cronicidade subsindrômica sejam, não surpreendentem
ciados com piores resultados funcionais, cerca de 40 por cento dos episódios e distimia (24 por cento; n = 104). Em um
pacientes eutímicos com sintomas mínimos detectáveis ainda acompanhamento de até 20 anos (média de 8,7 anos), os
parecem ser funcionalmente prejudicados. O comprometimento pacientes eram sintomáticos em 59% do tempo. Durante esses
cognitivo independente do estado de longo prazo é uma explicação períodos sintomáticos, os sintomas depressivos foram novamente
provável para esse comprometimento funcional assintomático, mas quase três vezes mais prováveis de estarem associados a estados
essa ligação ainda precisa ser estabelecida. subsindrômicos (43% do período total de acompanhamento) do
Além da recuperação funcional, além disso, a questão da que a estados depressivos maiores (15% do período total).
qualidade de vida permanece. Mesmo que os pacientes estejam Como resultado desses estudos, Judd e colegas (2002) e
trabalhando e vivendo em circunstâncias normais, a qualidade de outros (Kupka et al., 2005) instaram uma mudança nos estudos
seu trabalho e o nível de satisfação com a vida permanecem de longo prazo para focar na cronicidade e na morbidade
amplamente não examinados por medidas de resultados funcionais subsindrômica. Um exemplo desse tipo de trabalho é um estudo
padrão. Em um estudo com 50 pessoas eutímicas com transtorno que descobriu que a morbidade depressiva subsindrômica no
bipolar, Sierra e colegas (2005) descobriram que a qualidade de transtorno bipolar (N = 25) está associada ao aumento do
vida era menor do que em controles normais, e Yatham e colegas comprometimento funcional (Altshuler et al., 2002).
(2004) descobriram que alguns aspectos da qualidade de vida Também é notável que a morbidade maníaca subsindrômica
podem ser piores em bipolares em comparação com depressão foi mais proeminente em um acompanhamento de crianças de 4
unipolar. Os resultados de outro estudo da Europa foram mais anos (N = 86; idade média no início do estudo 10,8 anos) (Geller
otimistas, observando alguma melhora nos últimos anos nos et al., 2004). Nesta coorte, os pacientes passaram 57% do tempo
relatos de pacientes bipolares sobre sua qualidade de vida, à de acompanhamento em estados maníacos ou hipomaníacos,
medida que aprendiam mais sobre a natureza de seu distúrbio e contra 47% em estados depressivos e 37% em estados mistos.
a necessidade de tratamento (Morselli et al., 2004). . Com relação (O total excede 100 por cento porque os estados mistos foram
ao tratamento farmacológico, nossa revisão da literatura sobre incluídos em todas as três categorias). .
qualidade de vida revelou que, embora os tratamentos
estabilizadores do humor melhorem claramente os resultados
sintomáticos na maioria dos pacientes com transtorno bipolar, seu
efeito na qualidade de vida ainda precisa ser estabelecido (Revicki e outros,
Uma2005).
série de considerações surgem na interpretação dos
Finalmente, no que diz respeito à morbidade subsindrômica resultados dos estudos de resultados. A primeira é até que ponto
e aos sintomas dos episódios, a reanálise mais recente dos dados esses resultados refletem a história natural em vez de serem
da CDS (Judd et al., 2002) descobriu que a depressão atenuados ou exacerbados pelos efeitos do tratamento.
subsindrômica crônica é o principal resultado do transtorno A maioria dos investigadores citados anteriormente observou
bipolar tipo I tratado. Em um período de acompanhamento de até que seus pacientes foram tratados principalmente de acordo com
20 anos (média de 12,8 anos; N = 146), os pacientes eram os padrões atuais, embora não tenham sido fornecidas informações
sintomáticos em 47% do tempo. Durante esses períodos sobre tratamentos específicos. Quando os efeitos do tratamento
sintomáticos, os pacientes estavam predominantemente foram abordados, foi geralmente no contexto da suposição de
deprimidos (67% do período sintomático, 32% do período total de que a morbidade contínua deveria estar ocorrendo apesar desses
acompanhamento), em vez de maníacos ou hipomaníacos (19 e tratamentos eficazes. Existe outra possibilidade, entretanto: que
9%, respectivamente) ou em estados mistos (13 e 6%, em alguns casos, o tratamento seja apenas minimamente
respectivamente). ). Períodos depressivos eram quase três vezes benéfico ou neutro, mas capaz de exacerbar o curso da doença
mais prováveis de serem passados em estados subsindrômicos bipolar. Conforme observado anteriormente e discutido em
(25% do período total) do que em estados depressivos maiores detalhes no Capítulo 19, essa possibilidade é especialmente
(9% do período total de acompanhamento). Em suma, esses saliente para os antidepressivos, que podem levar a estados
dados refletem principalmente períodos subsindrômicos ou cíclicos subsindrômicos que, por sua vez, podem explicar os
interepisódios de cronicidade. O fato de que os sintomas resultados descritos por Geller e colegas (2004). A questão de
depressivos, e não os maníacos, são responsáveis pela maior como tratar a depressão bipolar crônica subsindrômica é um
parte da morbidade e comprometimento funcional associados ao problema irritante para os médicos e uma importante questão sem
transtorno bipolar também foi observado em uma pesquisa comunitáriaresposta
usando auto-relatos (Calabrese et
para os pesquisadores. Seal.,
os2004).
antidepressivos estiverem
Deve-se notar que taxas semelhantes de cronicidade relacionados ao ciclismo, uma opção seria diminuir seu uso. Por
subsindrômica foram relatadas na coorte CDS para pacientes outro lado, se os antidepressivos não estivessem sendo usados,
com depressão unipolar (N= 431) (Judd, 1998). Essa coorte seus possíveis benefícios em alguns pacientes seriam perdidos.
consistia em um grupo de primeiro episódio (28 por cento; n = O uso de psicoterapia cognitivo-comportamental e outras
122), um grupo de depressão recorrente (48 por cento; n = 205) e psicoterapias parece ser apropriado nessa situação (ver Capítulo
um grupo de “depressão dupla” que atendeu aos critérios de depressão22),
recorrente
embora essa abordagem não tenha sido bem estudada. Outro
intervenções comportamentais, como o aprimoramento da higiene com doenças cardiovasculares (SMR= 1,6) e acidentes (SMR=
do sono, também foram sugeridas (Morris, 2002; ver também o 1,9). Aqueles com depressão bipolar eram menos propensos a
Capítulo 16). cometer suicídio do que aqueles com depressão unipolar (SMR
= 12,3 versus 26,7), mas um pouco mais propensos a morrer de
doença cardiovascular (SMR = 1,8 versus 1,4). Os pacientes
MORTALIDADE
tratados tiveram menores riscos de suicídio do que as pessoas
O suicídio é um resultado frequente da doença maníaco- não tratadas com transtorno bipolar (SMR = 6,4 versus 29,2),
depressiva; em pacientes bipolares, ocorre com mais frequência mas os fatores de confusão não foram controlados estatisticamente
no início do curso da doença (ver Capítulo 8). Embora o suicídio neste estudo observacional. Também é digno de nota que, uma
seja o fator isolado mais importante que contribui para o aumento vez que a doença cardiovascular é muito mais comum do que o
da mortalidade em pacientes maníaco-depressivos,47 outras suicídio, a quantidade absoluta de melhora na mortalidade
causas, como o aumento do risco de doença cardiovascular, associada ao suicídio foi o resultado principalmente da
também contribuem. Consequências indiretas do comportamento diminuição da mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares.
psicótico durante episódios não tratados – incluindo desnutrição, Ao concluir esta discussão sobre mortalidade, é importante
exposição e exaustão – comprometem a saúde geral e observar que, com o tratamento adequado com lítio, a mortalidade
presumivelmente contribuem para uma maior taxa de mortalidade. associada à doença bipolar pode ser reduzida a um nível
O mesmo acontece com o tabagismo e o abuso de álcool e indistinguível da população em geral, um efeito sem dúvida
drogas. Conforme revisado nos Capítulos 14 e 15, algumas das relacionado, pelo menos em parte, ao efeito anti-suicídio do lítio
disfunções biológicas observadas em pacientes maníaco- (Muller-Oerlinghausen et al., 1996; Tondo et al., 2001). Esse
depressivos envolvem outros sistemas além do cérebro. Essas ponto é discutido com mais detalhes nos Capítulos 8 e 25.
disfunções também podem contribuir para taxas de mortalidade acima do normal.
Estudos recentes de mortalidade no transtorno bipolar estão
TRANSTORNO BIPOLAR-II
listados na Tabela 4-6, juntamente com a média ponderada da
taxa de mortalidade padronizada (SMR) de estudos revisados na O curso do transtorno bipolar II não foi tão bem estudado quanto
primeira edição deste texto.47 Estudos iniciais das taxas de o da doença bipolar I; além disso, um dos problemas na pesquisa
mortalidade na doença maníaco-depressiva, que não separou as sobre o transtorno bipolar tipo II é a relativa falta de confiabilidade
formas bipolares das unipolares, aumentou substancialmente a desse diagnóstico (ver Capítulo 3). O CDS em particular, no
mortalidade - até seis vezes a taxa esperada para o mesmo entanto, começou a lançar luz sobre o curso dessa condição. No
grupo de idade em uma população normal. Estudos mais recentes acompanhamento de 5 anos, enquanto os indivíduos bipolares II
encontraram um aumento menos marcante, mas ainda eram menos propensos a serem hospitalizados do que os
considerável, na mortalidade, com média de aproximadamente bipolares I, nenhuma outra diferença clínica no resultado (duração
2,3 vezes a taxa esperada na população em geral. Essa diferença do ciclo, número de episódios de humor, tentativas de suicídio)
de resultados provavelmente reflete melhorias no atendimento foi encontrada (Coryell et al ., 1989b). Os episódios depressivos
psiquiátrico, principalmente a disponibilidade de tratamentos e a gravidade dos sintomas não diferiram entre os dois grupos,
específicos para as fases depressiva e maníaca. Assim, no nem a frequência ou duração dos episódios hipomaníacos versus
estudo de Derby (1933), 22 por cento dos pacientes maníacos episódios maníacos (no grupo bipolar-I). Diferenças no resultado
hospitalizados morreram, e 40 por cento dessas mortes foram psicossocial entre os dois grupos também não foram evidentes.
por “exaustão”, enquanto no acompanhamento de Iowa 500, Episódios maníacos, por definição, ocorreram exclusivamente no
Tsuang e colegas (1980) encontraram um aumento significativo grupo bipolar-I. Em um período de acompanhamento de até 10
apenas em “ circulatórias” e apenas entre as mulheres. anos, apenas 7,5% (N = 64) dos indivíduos com doença bipolar
Corroborando as descobertas anteriores de Iowa em um II mudaram para o tipo I. No entanto, se incluirmos desistências
acompanhamento de 1.593 pacientes afetivos, Black e colegas do acompanhamento nesse estudo, o que pode refletir a aversão
(1987a) observaram que as mortes não relacionadas ao suicídio de pacientes com doenças mais graves continuarem a participar
eram excessivas apenas entre os pacientes com um distúrbio médico concomitante.
das entrevistas bienais, as taxas de mudança do tipo II para o
O maior estudo prospectivo recente de mortalidade no tipo I se aproximam de 15%. Em um acompanhamento de até 20
transtorno bipolar envolveu até 38 anos de acompanhamento de anos, a morbidade primária ao longo do tempo foi a depressão
pacientes deprimidos hospitalizados em Zurique. Angst e subsindrômica crônica, e a proeminência da depressão foi ainda
colegas (1999) relataram que, em geral, esses pacientes mais pronunciada do que na coorte bipolar-I (Judd et al., 2003).
demonstraram aumento da mortalidade em comparação com a Durante o período de acompanhamento (média de 13,4 anos; N=
população em geral, com um risco de morte 61% maior (SMR = 86), os pacientes foram sintomáticos em 54% do tempo. Durante
1,6). O maior risco foi associado ao suicídio (SMR= 18), mas esses períodos sintomáticos, os pacientes estavam
riscos estatisticamente significativos também foram associados predominantemente deprimidos (93 por cento do período sintomático,
Tabela 4–6. Estudos Contemporâneos de Mortalidade no Transtorno Bipolar
Duração de Padrão Suicídio % Cardiovascular
Amostra Observação Morto Mortalidade de tudo Doença % de
Estudar Tamanho (Anos) (%) Razãoa Mortes todas as mortes Comentários
Sharma e 472 12–17 12.1 — 15.7 42.1 A população incluiu pacientes psiquiátricos
Marco, 1994 que tiveram pelo menos um episódio
de mania; SMR para DCV = 3,0; e
para suicídio = 23,4
Ahrens e outros, 1995 473 F 6,75 (média) 4.9 1.23 21.7 30.4 A amostra de pacientes incluiu BP, UP e
354 M 5.9 1.07 9.5 33.3 pacientes com SZA atendidos
em ambulatório de lítio; mortalidade por
suicídio maior do que o esperado, mas a
mortalidade geral e
Mortalidade causada por DCV não
é diferente da população
em geral
Broderson e outros, 2000 133 16 30.1 2,50 27,5 17.5 Todos os pacientes internados em hospital
psiquiátrico e recebendo profilaxia
com lítio; Dx = BP, UP, transtornos afetivos
atípicos; SMR para CVD = 1,23 e
para
suicídio = 20,5
Hoyer e outros, 2000 34.465 F 1–20 26,8 1.8 17.9 26,5 A análise principal incluiu pacientes BP e UP
19.638 M 32.4 2.2 23.1 28,5 hospitalizados; SMR para DCV = 1,5,
p < 0,0001 e SMR para suicídio = 17,12, p
< 0,0001
Kallner e outros, 2000 299 F 1–30 15.1 1.3 25.6 20.7 424 BP, 97 UP; tudo começou em
198M 18.7 lítio profilático; SMR para suicídio =
14,0 (p < 0,001)
Ösby et al., 2001 8808 F 11,5 (média) 19.8 27 18.7 29.9 Incluídos apenas pacientes com BP; todas as
6578 M 10,5 (média) 26.1 2.5 20.1 32.1 causas de morte e diagnósticos obtidos
dos registros nacionais suecos; SMR
para DCV = 2,6 (F), 1,9 (M) e
para suicídio = 22,4 (F), 22,9 (M)
(contínuo)
Tabela 4–6. Estudos Contemporâneos de Mortalidade no Transtorno Bipolar (continuação)
Duração de Padrão Suicídio % Cardiovascular
Amostra Observação Morto Mortalidade de tudo Doença % de
Estudar Tamanho (Anos) (%) Razãoa Mortes todas as mortes Comentários
Angst e outros, 2002 291 F 34–38 72.2 1,59 13.8 35.2 186 UP e 220 BP; pacientes com BP tinham
115M 82,6 1,64 15.8 26.3 SMR para CVD = 1,84 vs. UP SMR
para DCV = 1,36; pacientes com
BP tratados tiveram menor SMR para DCV

do que não tratados (1,68 vs. 2,23)
Média ponderada pré-1990sb 2.28
PA = bipolar; DCV = doença cardiovascular; Dx = diagnóstico; UP = unipolar; SMR= taxa de mortalidade padrão; SZA = esquizoafetivo. aRazão da
mortalidade observada em relação à mortalidade esperada com base em uma população de comparação normal demograficamente compatível.
bCom base em um total de 7.584 indivíduos de 11 estudos anteriores a 1990 nos quais o excesso de mortalidade foi determinado.
50 por cento do período total de acompanhamento) e minimamente mas esta não é uma característica de episódios posteriores de doença
hipomaníaco (2,4 e 1,3 por cento, respectivamente) ou misto (4,3 e 2,3 bipolar. Embora a análise de regressão dos ciclos criasse tal impressão
por cento, respectivamente). Os sintomas depressivos eram quase três (Angst et al., 1970), o encurtamento progressivo é demonstrável apenas
vezes mais prováveis de serem subsindrômicos (37 por cento do período em um subgrupo de pacientes, o tipo DM - pacientes que experimentam
total de acompanhamento) em comparação com a depressão maior (13 tanto depressões maiores quanto manias completas (Angst, 1986c).
por cento); novamente, então, esses dados refletem principalmente a Além disso, 7 a 8 por cento dos pacientes realmente mostram um
cronicidade subsindrômica ou entre episódios. alongamento gradual do ciclo (Lat, 1973). Da mesma forma, o modelo
Vieta e colegas (1997) relataram que pacientes bipolares II (n = 22) kindling pode prever que os pacientes totalmente estabilizados após o
em comparação com pacientes bipolares I (n = 38), tiveram mais tratamento prolongado com lítio apresentariam menos episódios após a
episódios depressivos anteriores (5,6 versus 2,6), mais episódios descontinuação gradual do que antes do tratamento, e isso certamente
hipomaníacos (7,0 versus 3,2) e, claro, mais episódios totais ao longo da não é o caso.
vida (12,6 versus 6,3). Novamente, o transtorno bipolar-I foi associado
a mais hospitalizações (3,0 versus 1,0). Outras explicações propostas para a recorrência incluem aquelas
O fenômeno da depressão dupla refere-se à persistência de estados derivadas de modelos de ritmo biológico (ver Capítulo 16), especialmente
depressivos mais leves (distimia) após a recuperação de um episódio a teoria da catástrofe, baseada em uma interseção não fisiológica de
de depressão maior (Keller et al., 1983). Klein e colegas (1988) vários ritmos endógenos. Outros investigadores concluíram que, em
observaram que, em comparação com outros pacientes unipolares, alguns casos, padrões recorrentes de caos determinístico podem ser a
aqueles com depressão dupla apresentavam maior incidência de base do curso do transtorno bipolar (Bauer e Whybrow, 1988; Post et al.,
episódios hipomaníacos durante o acompanhamento. 1995).
MECANISMOS DE REINCIDÊNCIA CONCLUSÕES
Considerando que a recorrência é uma característica importante da O curso natural e o resultado da doença maníaco-depressiva contribuem
doença maníaco-depressiva, particularmente na forma bipolar, é para sua definição e diferenciação da esquizofrenia. Para o clínico,
surpreendente quão pouca atenção tem sido dada aos seus mecanismos entender o curso natural pode ajudar a responder às perguntas do
subjacentes. Nenhuma das teorias de neurotransmissores dominantes paciente sobre a estimativa mais importante de todas, o prognóstico: vai
tenta explicar os episódios repetidos. voltar e quando? Aqui, resumimos os pontos-chave deste capítulo que
Conforme observado anteriormente, a explicação mais amplamente podem ajudar a responder a essas perguntas.
citada do curso recorrente do transtorno bipolar é o kindling, proposto
por Post (1990) com base em trabalhos experimentais em roedores Apesar dos problemas metodológicos substanciais de estudos
(Weiss et al., 1990). A neurobiologia do kindling é amplamente discutida anteriores e recentes e dados limitados de estudos prospectivos de
no Capítulo 14 e, no início deste capítulo, revisamos os aspectos do acompanhamento, a literatura sobre o curso e o resultado da doença
curso da doença que são relevantes para a avaliação desse modelo. maníaco-depressiva apóia as seguintes conclusões:
Esses pontos merecem ser repetidos aqui.
Sabe-se que as crises epilépticas são geradas por estimulação • O subtipo bipolar tem a idade mais precoce de início, seguido pelas
sublimiar repetida. O modelo kindling assume que estresse e trauma formas mais recorrentes de depressão unipolar, seguidas pelas
repetidos podem induzir um processo progressivo semelhante em formas menos recorrentes. Para o subgrupo bipolar, o valor
pacientes bipolares. Numerosos estudos encontraram menos precipitantes representativo varia com a definição de início, variando desde o
com o aumento do número de episódios na doença bipolar. O kindling aparecimento dos primeiros sintomas (como labilidade do humor)
também pode ser aplicável em alguns casos ao transtorno bipolar atípico antes dos 20 anos até a primeira hospitalização (na faixa etária de
do DSM-IV, com pacientes frequentemente relatando traumas de infância 25 a 30 anos).
em retrospecto. • Quase todos os pacientes bipolares apresentam recaídas, desde que
Infelizmente, nenhuma das outras previsões sugeridas pelo modelo haja tempo de observação adequado. Resultados de estudos
kindling parece se aplicar ao transtorno bipolar clássico. Por exemplo, contemporâneos indicam taxas de recaída mais altas do que as
o modelo kindling preveria que os pacientes tratados mais tarde, após encontradas em estudos anteriores; o uso prolongado de
“uma latência” e após mais episódios, teriam resultados piores, mas esta antidepressivos pode ter contribuído para esse aumento. A depressão
hipótese não é suportada pelos dados (Baldessarini et al., 1999; Baethge unipolar altamente recorrente é um fator de risco para o
et al., 2005). O modelo kindling também preveria que a duração do ciclo desenvolvimento da doença bipolar. • A duração do ciclo não muda de
diminuiria com mais episódios, forma previsível com o tempo, embora possa encurtar progressivamente
nos estágios iniciais da doença em um subgrupo de indivíduos.
• Uma proporção considerável de pacientes bipolares desenvolve imediatamente depois foi excluído do estudo. O grupo experimental foi
ciclagem rápida. A ciclagem rápida pode representar um selecionado daqueles que desenvolveram os distúrbios pelo menos 1
extremo do espectro bipolar em vez de um grupo completamente ano após o exame. Para controlar a instabilidade do diagnóstico, os
autores incluíram apenas pacientes cujo diagnóstico após um
autônomo. O status nosológico da ciclagem rápida permanece
acompanhamento de 4 anos era o mesmo que o diagnóstico de entrada.
obscuro, no entanto. • A
2. Pacientes bipolares psicóticos foram excluídos deste estudo porque parte
literatura mostra de forma bastante consistente que os episódios da coorte havia sido avaliada usando os critérios da Classificação
maníacos são mais breves do que os episódios depressivos ou mistos. Internacional de Doenças (CID)-9, antes que a definição de bipolar fosse
A duração média do episódio permanece estável ao longo da ampliada para incluir mais características psicóticas.
doença.
3. van Os et al., 1995; Bromet et al., 1996; Vocisano et al., 1996;
• Cerca de 1–2% ao ano dos pacientes unipolares apresentam um McClellan e outros, 2003.
primeiro episódio maníaco ou hipomaníaco, sugerindo que, 4. Embora alguns desses dados tenham sido obtidos de subanálises de
após um longo período de acompanhamento, uma grande grandes amostras epidemiológicas, a maioria foi obtida de populações
minoria de pacientes unipolares previamente diagnosticados clínicas. Discutimos os resultados da idade de início de amostras
mudará para transtorno bipolar diagnosticável. O padrão de epidemiológicas no Capítulo 6. Embora seja impossível eliminar
completamente o viés de seleção, tomamos o cuidado aqui de selecionar
depressão inicial seguido mais tarde por mania está associado
apenas as amostras de pacientes que pareciam representar a população
a resultados ruins em longo prazo. Os antidepressivos podem bipolar geral.
ter um papel na aceleração 5. As medidas de confiabilidade foram baseadas em avaliações de idade de
de resultados ruins a longo prazo. • Os estresses psicossociais e início feitas por dois avaliadores médicos independentes. Os coeficientes
físicos continuam a parecer preditores robustos do momento da de confiabilidade para primeiro tratamento e primeira internação foram
0,94 e 0,97, respectivamente.
recaída, embora esses eventos de vida graves provavelmente
6. Deve-se considerar também as possíveis contribuições de mudanças no
interajam com a vulnerabilidade subjacente de um paciente de maneira complexa.
comportamento materno (fumar e beber durante a gravidez), bem como
Os eventos da vida parecem estar associados à recaída mais mudanças em fatores dietéticos, como a diminuição da ingestão de
nas fases iniciais do que nas fases posteriores da ácidos graxos ômega-3 (desde a Segunda Guerra Mundial) devido à
doença bipolar. • Dados de longo prazo sugerem que até um terço mudanças nas fórmulas infantis (ver Capítulo 5).
dos pacientes bipolares atingem a remissão completa e um 7. É provável que a menor idade de início observada nas coortes de
nascimento mais recentes resulte de uma confluência desses múltiplos fatores.
número semelhante atinge a recuperação funcional completa.
8. Informações adicionais sobre esta pesquisa foram obtidas dos autores do
Embora a recuperação sindrômica seja duas ou mais vezes estudo para a presente revisão. Embora sujeito a viés de memória e não
mais frequente, menos pacientes recuperam níveis pré- administrado por um clínico treinado, a pesquisa usada para determinar a
mórbidos de função. A persistência crônica dos sintomas pode idade de início aderiu aos critérios episódicos do DSM-IV. Além disso,
ser esperada em cerca de 20% dos casos e a incapacidade para controlar a subnotificação de idades posteriores de início, os autores
não incluíram a coorte de participantes mais jovens (nascidos após 1959)
social em cerca de 30%. Resultados ruins em estudos recentes
em suas análises.
podem ser influenciados pelo viés de seleção para a inclusão
9. Por exemplo, Mick e colegas (2003) compararam medidas de
de pacientes mais graves em centros de atendimento terciário. funcionamento cognitivo e global, comorbidade e características clínicas
No ambiente comunitário, os resultados podem ser melhores do que os citados
em três aqui.
grupos designados arbitrariamente como infância, adolescência e
A idade precoce de início, depressão, episódios mistos, psicose, início na idade adulta. Eles encontraram significativamente mais
abuso de substâncias, descumprimento da medicação e transtornos de ansiedade comórbidos nos grupos de crianças e
adolescentes em comparação com o grupo de adultos, mas nenhuma
provavelmente o uso prolongado de antidepressivos estão
diferença entre os grupos no funcionamento cognitivo ou global.
todos associados a resultados ruins. As taxas de mortalidade e No entanto, houve uma tendência para ciclos mais rápidos e episódios
suicídio aumentam na doença bipolar, mas podem ser mistos no grupo de início precoce, embora o tamanho da amostra não
substancialmente reduzidas pelo tratamento tivesse poder para permitir a avaliação da significância estatística de
algumas dessas medidas.
adequado com lítio. • Existem várias teorias interessantes sobre
10. As anormalidades neurológicas foram descritivas e baseadas em registros
os mecanismos de recorrência, incluindo explicações
médicos. Entre 14 pacientes no grupo de mania de início idoso, 10 tiveram
cronobiológicas e a teoria do kindling. O kindling pode
problemas neurológicos como convulsões, distúrbios da marcha,
representar um efeito de subgrupo, sendo relevante para um contusões cerebrais recorrentes e infartos cerebrais.
subgrupo mais grave ou atípico de indivíduos com transtorno bipolar.11. Winokur e colegas (1993) não encontraram nenhuma associação entre
uma história familiar de transtorno bipolar e a idade de início.
Lish (1994) e colegas, no entanto, encontraram uma correlação
NOTAS significativa entre o início na infância/adolescência e uma história familiar
do transtorno. Essa descoberta foi replicada por Engstrom e colegas
1. Os testes comportamentais, intelectuais e de linguagem faziam parte da (2003). Johnson e colegas (2000) relataram que os pacientes com história
bateria de exames padrão administrada pelo Registro do Conselho de familiar de transtorno bipolar tinham uma idade de início significativamente
Seleção de Israel. Qualquer pessoa previamente diagnosticada com os menor do que aqueles sem essa história familiar.
distúrbios acima mencionados no momento dos exames de recrutamento ou
12. No entanto, um estudo recente desse grupo descobriu que os episódios daqueles que apresentaram taxas elevadas. Eles descobriram que
mistos eram mais comuns em um grupo bipolar com idade precoce na aqueles com baixas taxas de recaída foram marcados por limitações
primeira hospitalização (menos de 18 anos) em comparação com aqueles metodológicas, incluindo curta duração de observação, foco em episódios
hospitalizados pela primeira vez na casa dos vinte anos (Patel et al., 2006) . envolvendo hospitalização, exclusão de episódios anteriores na admissão
13. Embora este estudo tenha incluído pacientes com início na adolescência dex, inclusão de pacientes não recuperados, episódios combinados
(idade mínima = 15), os autores confirmaram o diagnóstico na admissão tratados como episódios únicos e alta unipolar/ proporção de pacientes
e no acompanhamento com os resultados da Entrevista Clínica bipolares. Por exemplo, estudos com baixas taxas de recaída tendem a
Estruturada para DSM (SCID) administrada por um médico e evidências incluir apenas episódios que requerem hospitalização, introduzindo um
corroborantes de relatórios familiares , bem como registros escolares e viés em direção a pacientes com episódios mais longos e graves. Assim,
médicos. no estudo de Perris de 1968, apenas 40% dos pacientes tiveram quatro
14. Aqui, novamente, os grupos de início precoce e tardio eram adultos no ou mais episódios envolvendo hospitalização, mas quando todos os
momento da avaliação (idade média de 33,6 e 60,2 anos, respectivamente). episódios foram incluídos, mais de 80% tiveram quatro ou mais episódios.
O diagnóstico foi verificado com os critérios do DSM-IV e registros Obviamente, a exclusão de episódios anteriores à internação índice
médicos de classificação corrobo, bem como entrevistas familiares. também leva a uma subestimação. Quando, por exemplo, Bratfos e Haug
15. No momento da avaliação, a amostra incluía todos os adultos (idade média (1968) incluíram episódios pré-admissão, a proporção de pacientes com
de 43,1) diagnosticados com transtorno bipolar do DSM-IV. A idade de episódios únicos caiu para 13%.
início foi determinada por questionário administrado pelo médico,
registros médicos e entrevistas familiares em alguns casos. Conforme observado anteriormente, os primeiros estudos muitas
Confirmando outros relatos, Suppes e colegas (2001) também encontraram vezes encontraram uma alta proporção de pacientes com episódio único
uma relação altamente significativa entre a incidência de abuso sexual na porque incluíram nessa contagem de episódio único muitos pacientes
infância e o início precoce (p ÿ 0,001), um possível fenômeno crônicos que de fato tiveram episódios múltiplos (mas não contados)
desencadeante discutido no Capítulo 7. enquanto estavam hospitalizados. Cutler e Post (1982a) traçaram o curso
16. Como na maioria dos estudos desse tipo, Ernst e Goldberg determinaram de longo prazo da doença em um grupo de pacientes bipolares
a idade de início retrospectivamente, neste caso usando gráficos de vida. cronicamente hospitalizados em uma instituição estadual. Sua análise
detalhada indicou que cada um desses pacientes exibia um padrão
17. Perris (1968) encontrou 83% com quatro ou mais episódios e 43% com semelhante ao que Kraepelin havia observado mais de meio século antes:
sete ou mais. Em um artigo de 1978, Angst (1978) atualizou um cuidadoso episódios múltiplos e discretos incorporados em uma única hospitalização
estudo longitudinal de 95 pacientes bipolares que, na época, haviam de longo prazo. As estimativas das taxas de recaída provavelmente
sido acompanhados por uma média de 26 anos (desvio padrão ±11,9). O foram menores do que justificadas nos estudos mais antigos, mesmo
estudo incluiu fases retrospectivas e prospectivas, esta última envolvendo quando baseadas em pacientes não hospitalizados cronicamente.
contato direto do paciente e da família pelo menos a cada 5 anos. Os Nesses casos, episódios combinados (por exemplo, uma mania seguida
pacientes em geral não receberam tratamento profilático, embora a por uma depressão, talvez intercalados com um breve intervalo de bem-
maioria tenha apresentado episódios individuais tratados com estar) podem ter sido contados como um único episódio. A presença de
medicamentos. O número de episódios variou de 2 a 54, com mediana de um curso continuamente circular (Koukopoulos et al., 1980) ou ciclos
9; 84% tiveram 5 ou mais episódios, 69% tiveram 7 ou mais e 42% tiveram rápidos (Dunner et al., 1976b) torna mais provável que episódios múltiplos
11 ou mais. Um estudo naturalístico de 51 pacientes bipolares que sejam contados como um.
receberam tratamento agudo e profilático não sistemático mostrou que 21. Também pode ser que a recorrência esteja relacionada a outras
todos, exceto 2 dos pacientes, tiveram 3 ou mais episódios, com uma características da doença bipolar, como idade de início e risco genético.
média de 15 (Roy Byrne et al., 1985a). Embora esse achado seja Essa possibilidade interessante não foi adequadamente explorada desde
consistente com dados anteriores, é importante lembrar que os grupos a época de uma revisão de prontuários realizada durante a era pré-
de pacientes não são comparáveis, porque o cenário de pesquisa do farmacológica (Winokur e Kadrmas, 1989), que sugeriu que certas
estudo de Roy-Byrne tendia a selecionar pacientes resistentes ao características clínicas podem estar associadas à tendência natural da
tratamento. Em um estudo de revisão de prontuários de 236 pacientes doença de recorrer. Winokur e Kadrmas descobriram que, em comparação
bipolares da era pré-farmacoterapia (entre 1920 e 1950), Winokur e com pacientes que tiveram apenas um ou dois episódios durante um
Kadrmas (1989) descobriram que, durante um período de acompanhamento período de acompanhamento médio de 2,4 anos, os pacientes com um
médio de 2,4 anos, 28% tiveram 1 episódio, 22% tiveram 2 , 14 por cento curso poliepisódico (mais de três episódios) eram mais propensos a ter
tinham 3, 11 por cento tinham 4, 4 por cento tinham 5, 2 por cento tinham uma idade precoce de início, uma descoberta que replica um relatório
6, 0,8 por cento tinham 7, 0,4 por cento tinham 8 e 11 por cento tinham anterior de Okuma e Shimoyama (1972). Winokur e Kadrmas também
9 ou mais. descobriram que um curso poliepisódico foi associado a um início mais
insidioso do episódio in dex e a uma maior frequência de doença bipolar
em parentes de primeiro grau. Eles especularam que esta última
18. O grupo Dm de Angst é aproximadamente análogo ao subgrupo bipolar-II descoberta poderia indicar que a ciclicidade, mais do que a polaridade, é
no DSM-III-R, embora a hospitalização não seja necessária para o geneticamente transmitida: quanto mais episódios totais, maior a
diagnóstico de depressão maior ou mania no DSM-III-R. probabilidade de episódios maníacos.
19. Hoje, com o tratamento moderno, relativamente poucos pacientes realmente 22. Em 1938, Eliot Slater, do Hospital Maudsley, em Londres, publicou um
atenderiam a esse critério (ou seja, hospitalização). artigo (“On the Periodicity of Manic Depressive Insanity”) (Slater, 1938a)
20. Em sua revisão de 1979 da literatura sobre o curso natural da doença no qual reexaminou casos de pacientes que haviam sido a fonte dos
maníaco-depressiva (tanto unipolar quanto bipolar, com o episódio índice dados de Kraepelin sobre a encurtamento da duração do ciclo. Infelizmente,
geralmente uma hospitalização), Zis e Good win (1979) dividiram os talvez para as gerações posteriores, o artigo de Slater, publicado em uma
estudos que mostraram baixas taxas de recaída revista psiquiátrica alemã
jornal que era proeminente antes da Segunda Guerra Mundial, caiu e assumindo uma função de risco separada para seu modelo de
na obscuridade nas décadas seguintes, especialmente no mundo de riscos proporcionais de Cox para cada pessoa no estudo.
língua não alemã. (Essa falta de atenção no cenário anglo-americano 26. Em um estudo com a limitação metodológica de incluir apenas
é particularmente irônica, visto que Slater era inglês.) Em nossa pacientes hospitalizados, não houve evidência de diferença na
revisão, encontramos a revisão inicial por pares e a discussão mais gravidade do episódio em indivíduos que vivenciaram seu primeiro
extensa da “falácia de Slater” em inglês em um artigo de 1996 de episódio maníaco em oposição a um de múltiplos episódios (Keck et
Haghighat (1996), que também observou citações anteriores em al., 1995). No entanto, como todos os pacientes foram hospitalizados,
capítulos de livros de Angst (1988). Em 2000, Angst e Sellaro (2000) a gravidade diferencial pode ter sido difícil de detectar.
referiram-se novamente ao relatório de Slater em inglês, e recentemente 27. A amostra era da ilha mediterrânea da Sardenha.
obtivemos uma tradução para o inglês do artigo original. 28. A confirmação ou refutação independente do modelo kindling com
base em outras linhas de evidência pode se desenvolver
Nesse estudo, Slater revisou 116 prontuários de pacientes gradualmente. Por exemplo, Huber e colegas (2001) apresentaram
diagnosticados por Kraepelin em Munique com doença maníaco-depressiva. um modelo matemático não linear de sensibilização. Este modelo tem
Entre as características que avaliou, Slater destacou seu reexame dois componentes: um loop de feedback positivo (mais episódios
do relatório de Kraepelin de diminuição dos intervalos de bem-estar levam a mais episódios) e um longo intervalo de tempo. Os autores
com aumento do número de episódios, que se tornou uma característica mostraram que esse modelo matemático pode apoiar a progressão
central do que mais tarde seria chamado de modelo kindling. Slater autônoma da doença, bem como o ciclo rápido irregular como um
confirmou que a duração dos episódios de humor parecia aumentar estágio final da doença, conforme previsto pela hipótese do kindling.
um pouco ao longo do tempo.
No entanto, sua principal descoberta foi que a aparente diminuição 29. Swift, 1907; MacDonald, 1918; Pollock, 1931; Angst e Weis,
nos intervalos eutímicos entre os episódios era um artefato estatístico. 1967; Zis et al., 1979.
Slater apontou que “as pessoas que têm intervalos mais longos entre 30. O estudo de 1989 de Winokur e Kadrmas (1989), embora limitado por
os episódios não adoecem com tanta frequência quanto aquelas em sua metodologia de revisão de prontuários, é interessante porque se
que os intervalos são mais curtos”. Ou seja, se todos os pacientes baseia na era pré-farmacológica. Os autores relataram que os
forem incluídos na análise, alguns terão apenas dois episódios e pacientes com um curso poliepisódico (mais de três episódios por
outros seis, por exemplo. Pode ser que aqueles com seis episódios seguimento médio de 2,4 anos) eram significativamente mais
tenham curtos períodos de bem-estar entre os episódios, enquanto propensos a ter uma idade de início precoce (antes dos 20 anos) do
aqueles com dois episódios experimentam longos períodos de bem- que aqueles com um ou dois episódios.
estar. Se esses dois tipos de pacientes forem somados, como fez 31. Outra questão é se os episódios vêm em rajadas ou em grupos,
Kraepelin, parecerá haver uma diminuição progressiva dos intervalos conforme originalmente descrito por Kraepelin em seus estudos de
eutímicos. O estado atual das coisas não será necessariamente pacientes predominantemente crônicos com recaídas frequentes.
assim. Seria preciso demonstrar que os intervalos de bem-estar Conforme discutido no Capítulo 20, esta questão é importante na
diminuíram com o tempo nos mesmos pacientes, quer tivessem dois avaliação do tratamento profilático e, de fato, na tomada de decisões
ou seis episódios. Em suma, os intervalos de bem-estar entre sobre o tratamento. Se episódios de doença maníaco-depressiva
episódios precisam ser corrigidos para o número de episódios. ocorrem caracteristicamente em grupos, pode ser difícil interpretar
Quando Slater fez essa correção, a descoberta de Kraepelin ensaios profiláticos em pacientes individuais. A evidência sobre esta
desapareceu (exceto em pequeno grau para episódios anteriores). questão é um tanto conflitante. Saran (1970) comparou a frequência
Em um recente estudo de resultados de pacientes maníacos em dos episódios em seis pacientes bipolares não tratados por 2 anos
primeiro episódio no Hospital McLean, Baldessarini e colegas (2000) antes e 3 anos depois de um ponto arbitrário no tempo. Mesmo em
encontraram o mesmo efeito. Tomado como um grupo, a amostra um número tão pequeno de pacientes, houve alguma sugestão de
parecia demonstrar um encurtamento progressivo dos intervalos de agrupamento de episódios. Em um acompanhamento de 2 a 20 anos
bem-estar, mas quando os dados foram corrigidos para o número de (média de 5,6 anos) de pacientes internados por episódios maníacos,
episódios, não houve encurtamento aparente dos intervalos de poços. Winokur (1975) descobriu que 91% dos pacientes com primeiro
episódio haviam experimentado outro episódio durante o
Gostaríamos de reconhecer e agradecer ao Dr. Ross Baldessarini acompanhamento, em comparação com apenas 53% daqueles com
por trazer este artigo há muito negligenciado à nossa atenção. história de episódios anteriores - um resultado interpretado como
Também gostaríamos de reconhecer e agradecer ao nosso colega, evidência de agrupamento de episódios. Angst e colegas (1970) não
Dr. Godehard Oepen, pela ajuda na tradução e interpretação do encontraram taxas de recaída diferentes antes e depois do tratamento
estudo de Slater. com lítio. Também é importante notar que pode haver alguns
23. Bratfos, 1968; Bratfos e Haug., 1968; Angst et al., 1973; Roy Byrne et problemas metodológicos com a extrapolação de tais achados de
al., 1985a; Goldberg, 1993; Goldberg e Harrow, 1994; Kessing, 1998; grupo para agrupamento em pacientes individuais.
Kessing et al., 1998a; Cusin e outros, 2000. 32. Por exemplo, Kupka e colegas (2005) encontraram mais pacientes
24. Outro estudo constatou que o número de episódios não previu a bipolares I do que bipolares II entre 539 pacientes ambulatoriais na
recorrência em 1 ano de acompanhamento prospectivo (Staner et al., Stanley Network.
1997). Esses estudos de curto prazo são menos úteis para refutar as 33. Em um estudo de 320 pacientes hospitalizados com transtorno bipolar
hipóteses de kindling, no entanto, porque o modelo de kindling é um tipo I, a polaridade do primeiro episódio foi determinada como
modelo de longo prazo. Os estudos dos grupos liderados por Coryell depressiva maior em 52 por cento, mista em 26 por cento e maníaca
e colegas (2001) e Baldessarini e colegas (1999) foram de longo pura em 22 por cento. Os pacientes cuja doença começou com
prazo (até 10 anos). depressão eram mais propensos a desenvolver um ciclo rápido e
25. Kendler e Karkowski-Shuman (1997) também avaliaram essa experimentaram mais tentativas de suicídio, mas menos psicose do
descoberta em indivíduos estratificando seu conjunto de dados por indivíduo que os outros grupos. O grupo misto tendeu a ser mais
crônica e fazia tentativas frequentes de suicídio, mas geralmente não Hopkins (Stephens e McHugh, 1991), um grupo indiano (Khanna et al.,
apresentava um curso de ciclagem rápida (Perugi et al., 2000). 1992), um grupo dinamarquês (Kessing, 1998, 1999), um grupo italiano
(Cusin, 2000) e um grupo taiwanês (Tsai , 2001).
34. Nesse estudo, a incidência de falsa depressão unipolar (pseudounipolar)
foi extraordinariamente baixa (4,4 por cento) e fora de linha com o A coorte de Colônia consistiu de 106 pacientes com transtornos do
restante da literatura psiquiátrica. Essa observação pode sugerir que humor DSM III, um subgrupo de uma coorte total de 402 pacientes (o
os estudos baseados na hospitalização superestimarão a incidência de restante com transtornos psicóticos). Com uma média de 27,9 anos de
episódios maníacos em oposição aos episódios depressivos, porque os dados de resultados, 64 por cento da amostra de transtorno de humor
últimos levam menos à hospitalização do que os primeiros. foi totalmente remitida (Marneros et al., 1990). A subclassificação de
condições bipolares e unipolares não foi realizada. Na análise
35. Taschev, 1974; Angst, 1978; Koukopoulos et al., 1980; Roy multivariada, o gênero masculino foi um importante preditor de mau
Byrne, 1985a; Coryell et al., 1989b. resultado funcional (Diester et al., 1993). Outros preditores aparentes
36. A literatura é inconsistente nas relações relatadas entre episódios foram uma personalidade pré-mórbida “astênica com baixa
predominantemente maníacos ou predominantemente depressivos e autoconfiança” e um número maior de episódios de humor.
idade de início ou história familiar de transtorno afetivo. Três estudos A coorte de Johns Hopkins, também mencionada neste capítulo na
(Mendlewicz et al., 1972a; Taylor e Abrams, 1973a; Stone, 1989) discussão da polaridade, consistia em pacientes hospitalizados entre
encontraram uma história familiar positiva de transtorno afetivo associada 1913 e 1940 e, portanto, representa uma verdadeira amostra de história
a uma idade mais precoce no set, mas esse achado não foi replicado natural pré-tratamento. O grupo de estudo consistiu de 914 pacientes
por Winokur (1975) . Uma associação entre a idade mais precoce de com pelo menos 5 anos de dados de acompanhamento de prontuários.
início e uma maior proporção de episódios maníacos no curso da Com um acompanhamento médio de 13,5 anos, apenas 11 por cento do
doença foi relatada por Mendlewicz e colegas (1972a) e por Angst grupo bipolar (n = 297) e 22 por cento do grupo unipolar (n = 945) não
(1978), mas não por outros (Taylor e Abrams, 1973a; Carlson et al. ., experimentaram futuros episódios de humor. Cerca de um terço da
1977; Roy-Byrne et al., 1985a). amostra total teve um resultado crônico, um pouco pior no subgrupo
bipolar (43 por cento), e 13 por cento cometeram suicídio.
37. Outros estudos tendem a confirmar a observação geral da estabilidade
da polaridade no curso da doença, mas a maioria não abordou ou A coorte indiana consistiu de 95 pacientes com transtorno bipolar
corrigiu a idade (Cassidy, Cassidy, Perugi, Woods). O único estudo hospitalizados em um hospital psiquiátrico acadêmico durante um
(Perugi et al., 2000) com dados sobre a idade de início na casa dos 20 período de 3 meses em 1989. Os registros médicos foram avaliados
anos encontrou polaridade consistente para episódios maníacos e mistos quanto ao curso da doença. Os achados principais foram mais episódios
no curso da doença. Entre os pacientes cuja doença começou com um maníacos do que depressivos e resultados piores naqueles com
episódio depressivo, no entanto, os episódios futuros eram igualmente episódios maníacos iniciais (não ajustado estatisticamente para outros
prováveis de serem maníacos/mistos versus deprimidos. fatores clínicos). A amostra era predominantemente masculina (84 por
cento) e predominantemente maníaca (83 por cento dos primeiros
38. Winokur et al., 1969; Angst, 1978; Koukopoulos et al., 1980; episódios relatados). Curiosamente, nenhum caso de ciclo rápido ou
Roy-Byrne e colegas, 1985a. de episódios polifásicos foi documentado, um achado que se pode
39. A privação do sono parece ser uma explicação provável para as manias especular estar relacionado à falta de exposição a antidepressivos em
induzidas por furacões; isso lembra a sugestão anterior de Wehr e um cenário em que muitos pacientes permanecem sem tratamento.
colegas (1987a) de que a perda de sono é o caminho final comum pelo
qual vários estressores podem desencadear a mania (Aronson e A coorte da Dinamarca é descrita mais adiante neste capítulo
Shukla, 1987). na discussão de kindling.
40. Bratfos e Haug, 1968; Reich e Winokur, 1970; Kendell A coorte italiana consistiu de 244 pacientes com transtorno bipolar
et ai., 1976, 1987; Kadrmas, 1979. com dados de resultados de 14 anos. A principal descoberta foi que um
41. Viguera e Cohen, 1998; Viguera et al., 2002; Akdeniz et al., episódio maníaco inicial, em oposição a um episódio depressivo, previu
2003. uma maior frequência de episódios no período de desfecho.
42. A ocorrência de abuso sexual como precipitante ou preditor de episódios Na coorte taiwanesa, 101 pacientes com transtorno bipolar foram
de humor também foi estudada. Em um estudo, a taxa de auto-relato de identificados pelos registros hospitalares e concordaram em fazer o
abuso sexual na infância foi alta em 142 pessoas com transtorno bipolar acompanhamento após 15 anos. O principal preditor de mau resultado
do DSM-III-R (18% das mulheres e 4% dos homens) e foi semelhante às psicossocial foi a não adesão à medicação, observada em 33 por cento
taxas encontradas em um grupo de comparação unipolar de 191 pessoas da amostra.
(16 por cento em mulheres, 3 por cento em homens) (Hyun, 2000). 45. Embora a segunda coorte de McLean-Harvard seja um substituto para
um estudo de primeiro episódio, é notável que 24,7 por cento haviam
43. Foi feita uma sugestão interessante de que parte do mecanismo da experimentado episódios depressivos maiores não hospitalizados anteriores.
instabilidade sazonal em condições psiquiátricas pode ser atribuída não Portanto, este subgrupo não consistia realmente de indivíduos bipolares
apenas ao aumento da luz solar, mas também ao aumento da luz em primeiro episódio.
ambiente devido aos ciclos da lua (Raison, 1998; consulte também o 46. No Capítulo 9, revisamos as evidências de que algum comprometimento
Capítulo 16 ). neurocognitivo pode existir mesmo antes do início da doença.
44. Aqui estamos excluindo estudos de profilaxia com lítio (O'Connell et al., ness.
1991; Maj et al., 1995), que são discutidos no Capítulo 22. Também 47. Em um estudo pós-morte de 122 pacientes bipolares, por exemplo,
estamos excluindo estudos de coorte retrospectivos, dos quais houve Taschev (1974) descobriu que 27 por cento haviam morrido por suicídio.
uma número, incluindo uma coorte de Colônia (Marneros et al., 1990; Entre os pacientes maníacos da série Iowa 500, Winokur e Tsuang
Deister e Marneros, 1993), um Johns (1975b) descobriram que 8,5% das mortes foram
suicídios. Perris e d'Elia (1966) descobriram que 11 por cento das 48. O grande estudo epidemiológico sobre a associação entre depressão
mortes em seus pacientes resultaram de suicídio, exatamente a e seu tratamento e doenças cardiovasculares (conhecido como
mesma proporção do acompanhamento de 40 anos de Tsuang estudo SAD HEARTS) não foi incluído. Embora forneça uma
(1978). Revendo a literatura, Guze e Robins (1970) notaram que quantidade inestimável de informações sobre a relação entre
cerca de 15 por cento de todas as mortes entre pacientes com depressão e doenças cardíacas, o estudo concentrou-se
grandes transtornos afetivos podem ser atribuídas ao suicídio. exclusivamente em pacientes unipolares, e a maioria não foi
Consulte o Capítulo 9 para uma revisão mais abrangente. recorrente, com menos de dois episódios.
5 Epidemiologia
Procure os pontos de contato que possam revelar a lei subjacente. Algumas coisas podem ser aprendidas
apenas por comparação estatística.
—Sir William Osler (em Thayer, 1920, p. 52)
A epidemiologia, que tem sido chamada de ciência básica da que seria chamado de bipolar na nosologia de hoje, enquanto em
saúde pública, é o estudo da distribuição dos distúrbios nas outros contextos, o termo se refere a todos os transtornos de
populações humanas, a variação nas taxas que podem fornecer humor recorrentes.) Os estudos que revisamos são do subgrupo
pistas para sua causa e os fatores de risco associados ao seu bipolar e envolvem pesquisas comunitárias de adultos e de
início e curso. A epidemiologia se concentra em populações e crianças e adolescentes, bem como estudos realizado pela
não em indivíduos. Uma observação de que um distúrbio é Organização Mundial da Saúde (OMS). Por fim, revisamos o que
consideravelmente maior em um grupo do que em outro pode se sabe sobre correlatos ou características associadas ao
ser usada para identificar uma epidemia ou determinar fatores de transtorno bipolar.
proteção. Estudar a variação das taxas por características
específicas (fatores de risco) fornece pistas de como a alteração
APLICAÇÃO DE MÉTODOS EPIDEMIOLÓGICOS
dessas características pode interromper o processo que leva a
EM ESTUDOS DE TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS
um transtorno. Essas informações também fornecem uma base
científica para avaliar o estado geral de saúde de uma população Amostras populacionais são utilizadas para entender a magnitude
e identificar quem está ou não recebendo total de um distúrbio, bem como seu espectro, incluindo formas
tratamento. leves e não tratadas. As projeções internacionais da OMS sobre
Os métodos epidemiológicos são comuns aos estudos de a deficiência associada a transtornos do humor em países
todas as doenças crônicas não infecciosas, incluindo os desenvolvidos e em desenvolvimento (discutidas posteriormente
transtornos psiquiátricos. Esses métodos se enquadram em três neste capítulo) atraíram a atenção de planejadores de saúde
categorias (ver a revisão de Rothman e Greenland, 1998): mental e tornaram os dados epidemiológicos internacionais sobre
métodos descritivos , usados para estudar as taxas de desordem transtornos do humor o foco de considerável interesse.1 Ainda
em uma população; métodos analíticos , usados para explorar epidemiológicos métodos que utilizam estudos em larga escala
variações entre diferentes grupos a fim de identificar fatores de de populações têm sido aplicados a transtornos psiquiátricos há
risco; e métodos experimentais , usados para testar a associação relativamente pouco tempo. Os primeiros estudos epidemiológicos
entre um fator de risco e um distúrbio, controlando o fator de risco em larga escala de transtornos psiquiátricos foram relatados na década de 1
para ver se ocorre uma redução no início ou recorrência. Neste Desde então, houve um rápido aumento no número de tais
capítulo, nos concentramos principalmente nos resultados de estudos. Além disso, sua qualidade melhorou significativamente.
estudos descritivos. Começamos revisando a aplicação de
métodos epidemiológicos em estudos de transtornos psiquiátricos Na última década, dados muito mais confiáveis sobre as taxas
e, em seguida, examinamos as principais questões metodológicas de transtornos psiquiátricos se tornaram disponíveis, pois a
que surgem nesses estudos. A seguir, resumimos os métodos e preocupação com vieses, inconsistências e inadequações na
resultados dos estudos epidemiológicos da doença maníaco- literatura de epidemiologia psiquiátrica levou os pesquisadores
depressiva, com ênfase no subgrupo bipolar. (O termo doença a se tornarem cada vez mais sistemáticos e sofisticados em suas
maníaco-depressiva na literatura pré-Manual de Diagnóstico e metodologias. No entanto, embora os dados epidemiológicos
Estatística [DSM]-III algumas vezes se referia a pacientes mais recentes sobre o transtorno bipolar sejam os
155
produto de avanços consideráveis na metodologia, eles não são (Wittchen et al., 1992); Florença, Itália (Faravelli et al., 1990);
isentos de dificuldades: Paris, França (Lépine et al., 1989); Beirute, Líbano (Karam,
1992); Christchurch, Nova Zelândia (Wells et al., 1989); Taiwan
• Os achados quase sempre são baseados em entrevistas
(Hwu et al., 1989); e Coréia (Lee et al., 1990a,b).
estruturadas conduzidas por não clínicos; estudos comparando
Uma colaboração entre os principais investigadores – chamada
tais dados com diagnósticos de clínicos experientes tendem a
de Cross-National Collaborative Group – foi realizada para
mostrar apenas uma correspondência
realizar análises conjuntas (Weissman et al., 1996).
modesta. • A prevalência relativamente baixa de transtorno
Na década de 1990, o Estudo Nacional de Comorbidade
bipolar requer grandes amostras populacionais para
(NCS) foi iniciado nos Estados Unidos (Kessler et al., 1994).
estimativas precisas. • Há uma ausência de dados baseados na
Este estudo foi único por ser uma amostra probabilística
comunidade sobre depressão maior altamente recorrente,
nacional e utilizou um novo método de diagnóstico, o Composite
que se enquadra no espectro do transtorno
International Diagnostic Interview (CIDI) (OMS, 1990), que teve
bipolar (ver Capítulo 1). • A fronteira entre humor normal e
a capacidade de gerar tanto a Classificação Internacional de
hipomania leve, que também pode fazer parte do espectro, ou
Doenças ( CID ) (OMS, 1991) e diagnósticos do DSM-III (ver
um sinal precoce da doença, é ambígua.
Capítulo 11). Assim, foi possível usar critérios diagnósticos
• Existe controvérsia sobre a natureza da apresentação clínica
variáveis para fazer comparações diretas com estudos
do distúrbio em crianças e adolescentes, o que pode complicar transnacionais.
a determinação da verdadeira idade de início. • Um
O ECA, o Cross-National Collaborative Group e o NCS, bem
dos fatores de risco mais importantes para o transtorno bipolar,
como outros levantamentos epidemiológicos em diferentes
o histórico familiar, não foi incluído em pesquisas
partes do mundo, demonstraram que a maioria das doenças
epidemiológicas. psiquiátricas teve início na infância e adolescência.2 A
Em geral, esses problemas não se aplicam da mesma forma à necessidade premente de uma estudo epidemiológico direto de
depressão maior, que tem uma prevalência consideravelmente crianças tornou-se aparente, mas tais estudos de crianças
maior do que o transtorno bipolar e para o qual existe um corpo apresentam ainda mais problemas metodológicos do que aqueles
de pesquisa mais extenso sobre a primeira apresentação em de adultos. Muitas questões surgem: Os critérios diagnósticos
crianças e adolescentes, embora, como observado acima, usados com adultos também devem ser usados com crianças
praticamente não há informações sobre as formas mais (uma questão discutida abaixo em questões metodológicas)?
recorrentes de depressão nessas faixas etárias. Quem é o melhor informante? Os pais, filhos ou ambos devem
No final da década de 1970, o National Institute of Mental ser entrevistados? Que fatores de risco devem ser incluídos?
Health (NIMH) patrocinou o desenvolvimento de um instrumento Qual é a idade mais jovem em que os transtornos psiquiátricos
de diagnóstico, o Diagnostic Interview Schedule (DIS), adequado podem ser totalmente avaliados? Essas questões ainda não
para uso em estudos epidemiológicos em larga escala de foram totalmente resolvidas. No entanto, o estudo Métodos para
transtornos psiquiátricos (Robins et al., 1981 ). Em 1980, o Epidemiologia do Transtorno Mental Infantil e Adolescente
estudo da Área de Bacia Epidemiológica (ECA) foi iniciado (MECA) do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) foi
(Robins e Regier, 1991). Este estudo incluiu mais de 18.000 iniciado na década de 1990 em New Haven, Connecticut;
adultos com 18 anos ou mais que vivem em cinco comunidades Condado de Westchester, Nova York; Atlanta, Geórgia; e Porto
dos EUA (New Haven, Connecticut; Baltimore, Maryland; Rico. Sua finalidade é desenvolver e testar métodos para um
Condado de Pied mont, Carolina do Norte; St. Louis, Missouri; e grande estudo epidemiológico nacional (Lahey et al., 1996).
Los Angeles, Califórnia). Usando o DIS como instrumento de Outros estudos com crianças também estão em andamento, conforme des
diagnóstico, entrevistadores leigos geraram diagnósticos do Devido à relativa falta de informações sobre a epidemiologia
DSM-III (American Psychiatric Association [APA], 1980). O dos transtornos psiquiátricos infantis, o NIMH começou a
estudo foi longitudinal, com acompanhamento de 1 ano para capitalizar as pesquisas nacionais de saúde física de crianças
determinar a incidência (ou seja, primeiro início). A em andamento, adicionando perguntas sobre saúde mental.
superamostragem de afro-americanos, idosos, hispânicos- Essas pesquisas incluem o National Health and Nutrition
americanos e pobres rurais garantiu que taxas precisas de Examination Survey (US Department of Health and Human
distúrbios e necessidades de tratamento entre esses grupos pudessem ser verificadas.
Services [US DHHS], 1998) para crianças de 8 a 18 anos, o
O ECA demonstrou que o uso de métodos comparáveis e National Health Interview Survey (US DHHS, 1996) para crianças
confiáveis permite que taxas de doenças psiquiátricas sejam de 4 a 17 anos. , e o National Household Survey on Drug Abuse
comparadas entre regiões geográficas. Ao longo da década de (US DHHS, 1999) para pessoas de 12 a 17 anos. As duas
1980, estudos epidemiológicos comparáveis foram realizados primeiras pesquisas estão investigando a comorbidade de
em Edmonton, Canadá (Orn et al., 1988); Porto Rico (Canino et problemas psiquiátricos com físicos, e a terceira está examinando
al., 1987); a antiga República da Alemanha Ocidental a comorbidade com o abuso de drogas. A inclusão de
Epidemiologia 157
perguntas sobre saúde mental em pesquisas nacionais em andamento

Critérios diagnósticos variáveis
sobre saúde física entre jovens nos Estados Unidos fornece dados de
monitoramento muito necessários sobre distúrbios psiquiátricos em Durante a última década, os métodos de obtenção de dados
crianças e a relação desses distúrbios com a saúde física. Não está diagnósticos melhoraram significativamente. A confiabilidade entre
claro se o transtorno bipolar será examinado separadamente de outros os entrevistadores melhorou e muitas novas abordagens para
transtornos do humor. entrevistas diagnósticas estão disponíveis. No entanto, apesar
dessas melhorias, diferentes formatos de entrevista diagnóstica
Em 1995, a disponibilidade de informações epidemiológicas de produzem taxas diferentes de transtornos psiquiátricos. Mesmo
pesquisas comunitárias tornou possível o primeiro livro de texto sobre quando os mesmos métodos são usados, comparar as taxas
epidemiologia psiquiátrica (Tsuang et al., 1995). No final do século publicadas entre os estudos pode ser difícil devido às diferenças na
XX, a OMS, em colaboração com o Banco Mundial e a Universidade apresentação dos dados. Alguns investigadores limitam os dados a
de Harvard (Murray et al., 1994), passou a desenvolver métodos para casos que mostram um padrão episódico de mania e depressão maior
avaliar a carga global de doenças. Dada a evolução dos padrões das (bipolar-I), enquanto outros incluem casos com padrão de hipomania
doenças, incluindo a diminuição das doenças transmissíveis, bem e depressão maior (bipolar-II). Outros ainda combinam taxas bipolares
como o aumento da longevidade, os investigadores procuraram I e II ou incluem ciclotimia. Para a depressão maior, a maioria dos
medidas diferentes da mortalidade tradicional utilizada nas projeções investigadores não separa as formas mais recorrentes (que fazem
internacionais. Eles descobriram que quatro transtornos psiquiátricos, parte do espectro maníaco-depressivo) das formas menos recorrentes,
incluindo o transtorno bipolar, apareceram entre as 10 principais e alguns estudos mais antigos relatando taxas de doença maníaco-
doenças incapacitantes em países desenvolvidos e em depressiva não separam o bipolar do recorrente grupos unipolares. O
desenvolvimento. Essas informações chamaram a atenção mundial Cross-National Collaborative Group, mencionado anteriormente, foi
e lançaram as bases para a geração futura de estudos epidemiológicos, formado para lidar com essas diferenças nos dados relatados por
de alcance global. meio da padronização de métodos para análise e apresentação de
dados. Os resultados dos esforços do grupo são apresentados na
Tabela 5–1.
Conforme detalhado no Capítulo 3, DSM-III, DSM-III-R e DSM-IV
QUESTÕES METODOLÓGICAS
melhoraram a especificação dos critérios diagnósticos para transtorno
O capítulo sobre epidemiologia na primeira edição deste texto enfocou bipolar; no entanto, pequenas mudanças nos critérios ao longo do
os problemas metodológicos porque na época havia mais problemas tempo tornaram problemáticas as comparações de estudos conduzidos
do que dados. Embora esses problemas não possam ser ignorados com menos de uma década de diferença. No DSM-III, a hipomania foi
na interpretação do crescente corpo de dados que estão surgindo classificada como um distúrbio semelhante, mas não tão grave quanto
agora, não precisamos insistir neles porque foram abordados em um episódio maníaco, mas nenhum critério específico foi dado (APA,
muitos dos estudos mais recentes. Portanto, esta seção analisa 1980, p. 209) (ver Capítulo 3). A hipomania apareceu pela primeira
apenas as questões metodológicas que são particularmente relevantes vez como uma entidade diagnóstica específica no DSM-III-R, onde foi
para a compreensão atual da epidemiologia do transtorno bipolar. definida como um período distinto de humor elevado, mas não grave
o suficiente para justificar o diagnóstico de mania (APA, 1986, p. 218).
Na década de 1990, o DSM-IV operacionalizou os critérios para hipomania,
Tabela 5–1. Prevalência de transtorno em um ano (erro padrão percentual),

antes e depois da aplicação dos critérios de significância clínica
Transtorno Enquete Antes CS Depois CS
depressão maior unipolar Área de Captação Epidemiológica 4,9 (0,3) 4,0 (0,3)
Estudo Nacional de Comorbidade 8,9 (0,6) 5,4 (0,5)
Transtorno bipolar I Área de Captação Epidemiológica 0,9 (0,1) 0,5 (0,1)
Estudo Nacional de Comorbidade 1,3 (0,2) 1,3 (0,2)
Nota: Abrange as idades de 18 a 54 anos.

CS = significância clínica.
Fonte: Narrow et al., 2002.
requerendo um humor persistentemente elevado, expansivo ou irritável pode alterar significativamente as taxas (Narrow et al., 2002) (ver a
por pelo menos 4 dias (APA, 1994, p. 338); esses critérios são discussão posterior).
consistentes com os da CID-10.
Questões específicas da
Mesmo quando os critérios diagnósticos são claros, formas leves de
mania (como hipomania) podem não ser detectadas. A maioria dos idade Os critérios para diagnosticar o transtorno bipolar em crianças são
episódios hipomaníacos não é diagnosticada nem mesmo por psiquiatras, ainda menos claros do que os usados para adultos (por exemplo, veja a
que quando perguntam sobre episódios de depressão podem não obter discussão sobre problemas na definição da idade de início em crianças
informações sobre períodos de atividade incomum antes e depois de um e adolescentes mais adiante neste capítulo e no Capítulo 6).
episódio. Como enfatizamos na primeira edição deste livro, a menos que De fato, desde 1980 (DSM-III, DSM-III-R e DSM-IV), critérios de adultos
o paciente e um membro da família sejam cuidadosamente questionados têm sido aplicados para diagnosticar mania e depressão em crianças
sobre hipomania passada, a natureza bipolar de uma depressão pode sem levar em conta diferenças de idade e estágio de desenvolvimento
não ser percebida (Simpson et al., 1993; Angst e Gamma, 2002). . De (Sanchez et al., 1999). O transtorno bipolar em jovens pode, portanto,
fato, a hipomania não é bem definida nos instrumentos de pesquisa. Em ser mal diagnosticado ou subdiagnosticado. Além disso, embora a mania
pesquisas comunitárias, como sugerem os dados apresentados mais na juventude possa ser uma doença grave frequentemente associada a
adiante neste capítulo, é extremamente difícil distinguir estados brandos características mistas, psicose, ciclagem rápida e transtornos disruptivos
de euforia devido a mudanças positivas na vida de um indivíduo dos comórbidos, muitas vezes há um viés clínico contra o diagnóstico de
picos anormais de hipomania; muitos pacientes diagnosticados mania em crianças. E a relação entre o transtorno bipolar e outras
inicialmente como portadores de depressões agitadas, subsequentemente, doenças psiquiátricas infantis mais prevalentes, como o transtorno de
apresentam hipomanias disfóricas. Em resumo, diagnosticar déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), é problemática (ver a
erroneamente e negligenciar estados hipomaníacos geralmente leva a discussão posterior sobre pesquisas com crianças e adolescentes). As
uma subestimação da verdadeira taxa de transtorno bipolar.3 (Veja os estimativas da idade de início do transtorno bipolar devem levar em
Capítulos 1 e 3 para uma discussão detalhada dessas questões). ao conta essa falta de clareza em relação à primeira apresentação do
espectro presumido do transtorno bipolar, como ciclotimia ou doença transtorno na juventude. Eventualmente, estudos longitudinais de
bipolar atípica, estão incluídos na pesquisa. crianças de famílias com alto risco de transtorno bipolar podem esclarecer
questões da primeira apresentação (ver Capítulo 6).
Na ausência de uma compreensão clara da fisiopatologia envolvida,

as distinções entre transtornos bipolares, transtorno unipolar altamente Os efeitos da duração e da gravidade na prevalência também devem
recorrente, outros transtornos do humor e transtornos psicóticos ser considerados ao revisar a literatura sobre a prevalência do transtorno
permanecem obscuras (ver Capítulos 1 e 3). Essas distinções são bipolar na infância (Sanchez et al., 1999).
especialmente difíceis de fazer em estudos comunitários que incluem um O DSM-III-R removeu o critério de duração mínima de 7 dias para mania
grande número de casos leves e não tratados. No extremo psicótico do exigido pelo DSM-III. Conseqüentemente, relatos baseados nos critérios
espectro, um grande número de pacientes tem doenças com do DSM-III-R podem superdiagnosticar a mania, especialmente na
características tanto da esquizofrenia quanto do transtorno bipolar, infância. No DSM-IV, o critério de duração foi restabelecido e o requisito
denominado transtorno esquizoafetivo. A linha entre hipomania e mania de gravidade foi adicionado.
também é difícil de traçar, e o DSM-IV oferece diagnósticos diferenciais Em abril de 2000, o NIMH convocou um grupo de especialistas para
dependendo da gravidade dos sintomas e comprometimento. É uma Mesa Redonda de Crianças Bipolares para discutir possíveis
improvável que pacientes com transtorno bipolar tipo II se apresentem abordagens para abordar questões pendentes relacionadas à pesquisa
para tratamento de hipomania, e ainda menos provável que a relatem sobre transtorno bipolar pré-púbere. As principais questões de relevância
como patologia em pesquisas comunitárias (Akiskal, 1995, 1996; Coryell para a epidemiologia abordadas na mesa redonda foram a idade mais
et al., 1995). Portanto, como mostrado posteriormente, as taxas de bipolar- precoce em que o transtorno bipolar pode ser diagnosticado e o valor
II são baixas em pesquisas comunitárias e provavelmente subestimadas. preditivo das primeiras manifestações da doença bipolar em crianças e
(A confiabilidade do diagnóstico de bipolar-I e bipolar-II em pesquisas adolescentes. Os especialistas geralmente concordam que um diagnóstico
comunitárias é discutida mais adiante na apresentação dos resultados de transtorno bipolar usando os critérios do DSM é possível em crianças
de pesquisas nos EUA.) Assim, a distinção entre transtorno bipolar-I e pré-púberes.
bipolar-II geralmente é baseada em relatos retrospectivos, confiabilidade A discussão entre o grupo de especialistas resultou em um acordo
limitante (Dunner e Tay, 1993). Além disso, a aplicação de critérios sobre duas definições básicas: (1) um fenótipo estreito que adere
relacionados ao significado clínico de um distúrbio com base na estritamente aos critérios bipolar-I e bipolar-II e (2) um fenótipo mais
deficiência e na necessidade de tratamento amplo que abrange mais heterogeneidade - basicamente bipolar - não de
outra forma especificado (NOS) - e inclui crianças que não atendem aos
critérios (especialmente
Epidemiologia 159
o critério de duração) para um episódio, mas ainda são gravemente Os estudos de validação também precisam levar em
prejudicados por sintomas de instabilidade de humor. O consenso consideração as manifestações do desenvolvimento. O grupo de
sobre o primeiro fenótipo era que ele pode ser diagnosticado com especialistas sugeriu que os estudos poderiam abranger crianças a
os instrumentos de avaliação psiquiátrica disponíveis, como o Kiddie partir dos 4 anos de idade. A reconstrução da história de adultos
Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS) com doença bipolar de início precoce também pode ser útil. Por
(Chambers et al., 1985). Para uma comunicação clara, no entanto, exemplo, em estudos de filhos de pais bipolares, que devem incluir
a importância de estabelecer limites para os limites entre os subtipos todos os seus filhos, os pais devem ser questionados sobre sua
de transtorno bipolar (bipolar-I, bipolar-II e ciclotimia) foi enfatizada idade de início. O grupo considerou importante também que as
porque a homogeneidade é essencial para pesquisas biológicas, crianças com possível transtorno bipolar, assim como seus pais,
genéticas e epidemiológicas. fossem entrevistados com medidas adequadas ao desenvolvimento.
Atualmente, crianças com distúrbios de humor gravemente Informações sobre instrumentos atualmente empregados em
prejudiciais que não atendem aos critérios completos do DSM-IV estudos financiados pelo NIMH sobre transtorno bipolar com início
para bipolar-I ou -II não são incluídas em estudos de pesquisa e na infância foram reunidas para uso na mesa redonda. O instrumento
são difíceis de avaliar em estudos epidemiológicos devido à de diagnóstico mais comumente usado é o KSADS - na maioria dos
percepção de incerteza do diagnóstico. O grupo de especialistas casos, a versão da Universidade de Washington (St. Louis) (WASH-
concordou que a NOS bipolar poderia ser usada como um U-KSADS) ou KSADS com as seções WASH-U-KSADS sobre
diagnóstico de trabalho para avançar na pesquisa sobre esse transtornos de humor e ciclagem rápida adicionadas. Um
fenótipo mais amplo, desde que as crianças fossem bem descritas instrumento auxiliar que está sendo usado inclui a Lista de
(com atenção especial aos sintomas de TDAH). Como os Verificação do Comportamento Infantil (CBCL) (Achenbach, 1991a,b).
instrumentos de diagnóstico disponíveis podem não gerar um Esforços que podem ser empreendidos para resolver as
diagnóstico confiável e replicável de bipolar-NOS, foi recomendado questões diagnósticas levantadas acima incluem o seguinte:
que uma avaliação cuidadosa inclua todos os comportamentos que descrever o curso de bipolar-I, bipolar-II, ciclotimia e NOS bipolar,
são prejudiciais, levando em consideração, quando relevante, a com atenção ao impacto do desenvolvimento na mudança dos
frequência com que ocorrem, bem como sua gravidade. Exemplos padrões de sintomas; estabelecendo a validade preditiva do
de comportamentos a serem incluídos são agressividade, agitação, transtorno bipolar em crianças pré-púberes; definir limiares e limites
explosividade, irritabilidade, instabilidade do humor (flutuação entre bipolar-I, bipolar-II e ciclotimia em crianças pré-púberes; e
independente de input), transtorno do pensamento (paranóia, má identificar ocasiões em que combinar versus separar bipolar-I e -II
interpretação de pistas sociais), transtorno da comunicação (distúrbio seria apropriado (em estudos de tratamento de mania, por exemplo,
da linguagem pragmática que pode parecer fuga de ideias, distúrbio onde a gravidade é um problema, combinar pacientes maníacos
da linguagem receptiva e expressiva que pode interferir no com hipomaníacos pode ser inapropriado). Embora futuros estudos
desempenho preciso e na interpretação de entrevistas estruturadas) epidemiológicos precisem incorporar os achados clínicos dos
e capacidade cognitiva/comprometimento cognitivo (quociente de estudos conduzidos até o momento, as questões não resolvidas de
inteligência [QI] significativamente baixo, deficiências de leitura). diagnóstico em crianças aqui descritas tornam incerta a precisão
das estimativas das taxas de transtorno bipolar na infância e dos
Uma vez alcançado um acordo sobre os critérios de exclusão determinantes da idade de início. Consulte o Capítulo 6 para uma
(certas comorbidades, como transtorno invasivo do desenvolvimento discussão abrangente dessas questões.
e/ou doença física), bem como os critérios de inclusão para o
fenótipo mais amplo, deve ser possível abordar questões sobre as
relações entre os transtornos - por exemplo , se bipolar-NOS ou Os achados epidemiológicos para os idosos também são
seus subtipos são precursores de bipolar-I e/ou bipolar-II ou têm um ambíguos. Em unidades de internação geriátrica, a prevalência de
curso diferente. O grupo de especialistas notou, por exemplo, que transtorno bipolar tratado foi descrita como atingindo 10 por cento
enquanto o curso da doença bipolar clássica inclui períodos bem (Yassa et al., 1988). No entanto, existe uma disparidade entre a
definidos, essas crianças tendem a não ter tais períodos. Além prevalência de transtorno bipolar entre pacientes idosos em hospitais
disso, deve ser possível identificar e caracterizar completamente as e idosos que vivem na comunidade.
crianças que apresentam sintomas bipolares e estão gravemente Além disso, as taxas de transtorno bipolar são dramaticamente mais
prejudicadas e acompanhá-las prospectivamente, com atenção aos baixas entre os idosos que vivem na comunidade do que entre os
estágios de desenvolvimento e transições, a fim de resolver se mais jovens (Shulman e Hermann, 1999).
elas têm uma variante do transtorno bipolar com início na infância. Uma razão para isso é o aumento da mortalidade precoce por
(veja o Capítulo 6 para uma discussão mais completa). causas médicas, como doenças cardiovasculares e suicídio entre
os portadores do distúrbio (Snowdon, 1991).
testar hipóteses diagnósticas à medida que a entrevista é

Métodos de diagnóstico
conduzida (consulte o Capítulo 11 para uma discussão das
Ao longo dos anos, vimos o desenvolvimento de vários questões envolvidas no uso de árvores de decisão). A saída do
instrumentos de entrevista estruturada que melhoraram a precisão SCID é um registro da presença ou ausência de cada um dos
com que os transtornos psiquiátricos podem ser identificados e transtornos considerados para os episódios atuais (último mês) e para toda a
suas taxas estimadas (ver os Capítulos 3 e 11). moeda.
No entanto, diferentes critérios diagnósticos ou versões revisadas A entrevista diagnóstica para estudos genéticos (DIGS)
dos mesmos critérios podem afetar as taxas e suas comparações. (Nurnberger et al., 1994) produz diagnósticos DSM-IV e RDC e
Assim, as diferenças entre os instrumentos de diagnóstico requer entrevistadores clínicos treinados. As perguntas sobre
usados em estudos comunitários podem explicar parte da variação mania/hipomania no módulo de transtorno do humor são
nas taxas obtidas. elaboradas para avaliar o transtorno atual e mais grave, presença
O DIS (Robins et al., 1981a), mencionado anteriormente, é de características psicóticas, prejuízo, fatores orgânicos e busca
uma entrevista altamente estruturada projetada para estudos de tratamento. Estados afetivos mistos e ciclismo também são
epidemiológicos em larga escala. Ele gera diagnósticos do DSM- avaliados. O DIGS foi projetado para estudos genéticos em larga
IV em forma de algoritmo de computador para os principais escala e não tem sido usado em estudos epidemiológicos
transtornos psiquiátricos. O CIDI (OMS, 1990; Wittchen et al., baseados na comunidade (ver Capítulo 13).
1998a), também observado anteriormente, consiste em Finalmente, com poucas exceções (Itália, Israel, Suíça), as
entrevistas diagnósticas estruturadas de última geração com pesquisas epidemiológicas comunitárias maiores usam
base no DIS e gera diagnósticos DSM IV e CID. Entrevistadores entrevistadores não clínicos treinados porque é caro e geralmente
leigos treinados administram tanto o DIS quanto o CIDI. Os dois inviável enviar médicos com nível de doutorado para realizar
instrumentos diferem porque o DIS inclui critérios de prejuízo ao entrevistas domiciliares com milhares de indivíduos. Os resultados
gerar diagnósticos, enquanto o CIDI não. Além disso, após uma dos testes de congruência entre os achados obtidos por
rodada inicial de perguntas sobre os sintomas, o CIDI retorna entrevistadores não clínicos e clínicos são descritos posteriormente
para reavaliar esses sintomas, enquanto o DIS pergunta sobre os na apresentação dos achados do ECA.
sintomas apenas uma vez. Uma modificação do CIDI feita pelo
Não resposta ou recusa em participar da
Instituto de Pesquisa Social da Universidade de Michigan (UM-
CIDI) (Kessler, 1995) simplificou as questões complexas desse pesquisa Outro
instrumento. Qualificadores como “muito” (como na pergunta “O viés nas pesquisas comunitárias que pode afetar as taxas de
sintoma interferiu muito em sua vida e atividades?”) foram transtorno bipolar obtidas é a falha de alguns indivíduos em
esclarecidos (como na pergunta “Quanto o sintoma interferiu em participar, o que pode ocorrer na fase inicial da designação da
sua vida ou atividades - um muito, um pouco, um pouco, nada?”). amostra e novamente na medição e entrevista. Como não se
pode presumir que a não resposta seja distribuída aleatoriamente
Outro instrumento de entrevista semiestruturada é o Schedule na amostra pretendida, ela pode ser uma importante fonte de
for Affective Disorders and Schizophrenia (SADS) viés. O viés de não resposta que ocorre durante o processo de
(Endicott e Spitzer, 1978), que está vinculado ao Research seleção e contato com a amostra inclui mortalidade da amostra,
Diagnostic Criteria (RDC) (Spitzer et al., 1978) e ao DSM. Este perda da amostra e falta de dados (Badawi et al., 1999); também
instrumento tem sido usado com menos frequência do que o DIS significativa é a recusa em responder nos estágios intermediários
ou o CIDI em pesquisas comunitárias porque deve ser da coleta de dados.
administrado por profissionais de saúde mental treinados. Os preditores de viés de não resposta foram investigados em
A Entrevista Psicopatológica Estruturada e Avaliação das um acompanhamento de 15 anos de indivíduos em uma amostra
Consequências Sociais dos Distúrbios Psiquiátricos para a probabilística da população domiciliar do Baltimore, Maryland,
Epidemiologia (SPIKE para o original alemão) ECA. Verificou-se que a mania está associada ao aumento da
(Angst et al., 1984) é mais uma entrevista clínica semiestruturada. mortalidade, alguns dos quais podem estar relacionados às altas
Ele permite a avaliação de 29 síndromes separadas, incluindo taxas de suicídio, abuso de álcool e drogas e doenças
hipomania, em termos de sintomas, duração, frequência de cardiovasculares entre essa população (Badawi et al., 1999).
ocorrência, sofrimento subjetivo, consequências sociais,
tratamento e história familiar, e gera diagnósticos do DSM-III. No NCS, um esforço especial foi feito para estimar a taxa de
transtornos entre as pessoas que inicialmente se recusaram a
A entrevista clínica estruturada para DSM (SCID) é uma participar da pesquisa. Os resultados indicaram que esses
entrevista clínica semiestruturada usada para fazer um diagnóstico indivíduos tinham taxas mais altas de transtornos mentais,
principal do Eixo I DSM-III-R ou DSM-IV. Por meio de uma incluindo transtorno bipolar, do que aqueles que concordaram em participar.
abordagem de árvore de decisão, o SCID orienta o clínico na Esses dados podem ser usados para ajustar as estimativas de prevalência.
Epidemiologia 161
Outros problemas quando um caso de depressão maior se converte em bipolar. A falta

de clareza da apresentação em crianças e a necessidade de
Tamanho da
grandes amostras, conforme discutido anteriormente, podem agravar
amostra A duração relativamente curta de muitos episódios maníacos e ainda mais o problema. De fato, poucos dos estudos epidemiológicos
depressivos e a presença de estados mistos causam dificuldades na publicados desde a primeira edição deste texto forneceram dados
avaliação. Episódios curtos são contados em alguns estudos, mas de incidência. O acompanhamento de 13 anos do ECA de Timor-
negligenciados em outros que utilizam instrumentos diagnósticos com Leste (descrito posteriormente) excluiu os dados de incidência de
critérios de longa duração. Episódios curtos também são responsáveis por transtorno bipolar devido a um tamanho de amostra insuficiente
grandes diferenças nas taxas de prevalência pontual e nual. Gagrat e (Badawi et al., 1999). Da mesma forma, um acompanhamento de
Spiro (1980) explicaram essa dificuldade e destacaram os problemas 40 anos do estudo do Condado de Stirling na Nova Escócia
criados pelo estudo de um fenômeno com uma taxa de base baixa. Como avaliando a incidência de depressão não incluiu transtorno bipolar
eles observaram, estudos de prevalência pontual para um distúrbio de (Murphy et al., 2000).
curta duração com uma prevalência anual de 0,7% exigiriam a triagem de A prevalência é definida como o número de casos existentes da
um número muito grande de pessoas. Mesmo permitindo uma duração doença em uma população total por período de tempo. As taxas de
média dos episódios maníacos de 2 meses (uma duração média de 2 prevalência podem ajudar a identificar necessidades não atendidas.
meses assume que muitos dos episódios maníacos na comunidade são Os estudos revisados neste capítulo fornecem dados sobre a
encurtados pelo tratamento), a taxa de prevalência pontual seria da ordem prevalência do período, geralmente anual e ao longo da vida. A
de 0,2 por cento se o prevalência anual na população em geral foi de 1,0 prevalência ao longo da vida é a proporção da população que teve
por cento. Isso significa que seria necessário rastrear 1.000 pessoas para uma doença em algum momento durante a vida (Kramer et al.,
encontrar 2 casos ativos. Seriam necessários estudos epidemiológicos de 1980). É a taxa obtida em resposta à pergunta “Você já teve . . . ?”
várias centenas de milhares de pessoas ao mesmo tempo para determinar A prevalência ao longo da vida como medida tem sido criticada por
a prevalência pontual na população em geral. Além disso, é questionável várias razões, incluindo problemas de memória. No entanto, ainda
se os atuais instrumentos de pesquisa epidemiológica seriam confiáveis é amplamente aplicado como uma das ferramentas imperfeitas, mas
em tais estudos. úteis, disponíveis para a contagem de casos.
Comprometimento Funcional
As avaliações usadas em estudos epidemiológicos recentes requerem

Exceto pelas características demográficas, como idade e sexo, alguma evidência de comprometimento funcional para determinar a
a prevalência relativamente baixa do transtorno bipolar torna difícil significância clínica do caso. Perguntas sobre comprometimento de papéis
estimar as variações nas taxas por fator de risco, mesmo em importantes ou busca de tratamento são projetadas para obter essas
pesquisas epidemiológicas de tamanho razoável. Por exemplo, em informações. Variações nessas questões podem alterar seriamente as
uma amostra de 5.000, que seria considerada uma pesquisa taxas entre os estudos, conforme revelado pela comparação das taxas
comunitária de tamanho razoável, uma prevalência ao longo da vida do ECA e do NCS, descrita posteriormente.
de 2% para um distúrbio produziria no máximo 100 casos.
Poucos estudos epidemiológicos têm 5.000 indivíduos. Quando a
Idade de início
população é segmentada por idade, sexo e raça, além disso, o
tamanho da amostra em cada grupo diminui rapidamente. Diferentes métodos podem ser usados para calcular a idade de início do
Finalmente, conforme discutido posteriormente, as restrições de transtorno bipolar. Um método é usar duas medidas de tendência central:
tempo impedem que qualquer estudo inclua todos os fatores de a média ou idade média de início e a mediana, ou a idade que corresponde
risco relevantes, e vários instrumentos são necessários. ao percentil 50 da distribuição. Uma vantagem de usar esse método é que
a idade de início pode ser resumida como uma estimativa. A desvantagem
Taxas de incidência e prevalência
é que tanto a média quanto a mediana podem ser influenciadas por
As medidas populacionais de frequência da doença incluem taxas valores extremos tanto na extremidade inferior quanto na superior da
de incidência e prevalência, esta última dividida por diferentes distribuição de idades.
pontos no tempo (prevalência de período). A incidência é definida
como o número de novos casos de doença em uma população em Outro método para analisar a idade de início é calcular a taxa
risco para aquela doença por unidade de tempo. As taxas de de incidência (ou risco) do transtorno bipolar para cada idade da
incidência são usadas para determinar as diferenças nos fatores vida. Isso é feito tomando o número de novos casos que aparecem
de risco e são sempre difíceis de obter porque requerem um estudo em cada idade e dividindo-o pela população em risco para aquela
longitudinal para identificar novos casos. Determinar a incidência do idade. A principal vantagem deste método é que as tendências nas
transtorno bipolar é ainda mais difícil por causa dos problemas de taxas de incidência podem ser comparadas em todas as idades,
determinar mudanças sutis no humor e de saber embora a população em risco se torne
menor à medida que a idade aumenta, inflando a taxa de incidência para idades e andar muito rápido, comprar ou usar máquinas ou itens mundanos,
mais avançadas. usar o telefone público excessivamente e planejar férias durante a
estação errada (Egeland et al., 1983).
A Velha Ordem Amish, 12.500 pessoas que vivem principalmente
PESQUISAS COMUNITÁRIAS ENTRE ADULTOS
no Condado de Lancaster, Pensilvânia, mantém extensos registros
Nesta seção, revisamos os métodos e resultados de duas pesquisas genealógicos e médicos de ancestrais que remontam a 30 gerações
realizadas entre adultos nos Estados Unidos no final da década de (Egeland e Hostetter, 1983). O estudo Amish, que abrangeu o
1970, os dois principais estudos epidemiológicos realizados durante período de 5 anos de 1976 a 1980, tentou identificar todos os
as décadas de 1980 e 1990 e estudos transnacionais comparáveis indivíduos que estavam ativamente doentes, obtendo assim as
conduzidos em todo o mundo desde a década de 1980. Estudos taxas de incidência e prevalência do período. Como observaram os
epidemiológicos recentes realizados em crianças e adolescentes autores, as interações próximas entre os Amish impediram que até
são discutidos na próxima seção. Os estudos foram incluídos se mesmo casos leves de perturbação emocional passassem
eles usaram avaliações de diagnóstico padronizadas e métodos de despercebidos. Uma vez identificado um caso ativo, os prontuários
amostragem definidos. eram extraídos e enviados a um conselho psiquiátrico, que fazia
Quando os dados brutos estavam disponíveis, realizamos a análise um diagnóstico de consenso com base no RDC. Caso não
dos dados. Em alguns casos, usamos resultados publicados, existissem prontuários, os pacientes eram entrevistados
portanto, não há apresentação padrão entre sites; por exemplo, diretamente por meio do SADS-L.
bipolar-I e -II às vezes foram combinados em resultados publicados As estimativas de confiabilidade foram feitas com base na
e, às vezes, apenas taxas de prevalência anuais, não ao longo da concordância entre o consenso do conselho e o diagnóstico de um
vida, foram dadas. Os dados apresentados são principalmente psiquiatra separado (Hostetter et al., 1983). As estatísticas Kappa
taxas de prevalência e taxas de incidência anuais e ao longo da para confiabilidade geralmente foram altas e consistentes para
vida, quando disponíveis. qualquer transtorno afetivo maior, para depressão unipolar e para
transtorno bipolar tipo I (0,87, 0,95 e 0,86, respectivamente).
Pesquisa de New Apenas com transtorno bipolar II o coeficiente kappa foi bem menor
Haven A primeira pesquisa comunitária a usar avaliações e critérios (0,68), sugerindo uma possível deturpação desse diagnóstico entre
diagnósticos padronizados foi a pesquisa de New Haven, realizada os Amish e menor confiabilidade na categoria diagnóstica. De fato,
em 1975 usando o instrumento de diagnóstico SADS-Lifetime o problema da falta de confiabilidade nas estimativas de bipolar-II
(SADS-L), baseado no RDC (Weissman e Myers, 1978). Esta em amostras da comunidade foi encontrado em estudos
pesquisa, considerada um estudo piloto por ser um seguimento de subseqüentes descritos posteriormente.
uma coorte identificada 10 anos antes, incluiu apenas 511 adultos. Durante o período da pesquisa, foram relatados 112 casos de
Foi relatada uma taxa vitalícia de 0,6 por cento para bipolar-I. A doenças mentais, 80% dos quais eram transtornos afetivos (71%
adição de bipolar-II elevou a taxa para 1,2 por cento. O transtorno transtornos afetivos graves), envolvendo 1% da população Amish
bipolar foi representado igualmente em homens e mulheres. Esses (Egeland e Hostetter, 1983). Uma análise adicional dessas taxas
achados são comparáveis aos de pesquisas comunitárias em revelou que 34% dos casos psiquiátricos eram transtorno bipolar I
larga escala subseqüentes. ou bipolar II, e 37% eram depressão unipolar. Os 9% restantes
compreendiam depressão menor e hipomania (8 e 1%,
O Estudo Amish O
respectivamente). Como os autores apontaram, tanto a taxa de
estudo Amish de Egeland e colegas (1983) é incomum em sua transtornos afetivos graves quanto a taxa de doenças mentais em
avaliação da prevalência de distúrbios afetivos em uma população geral pareciam estar abaixo da média geral da população.
que é cultural e geneticamente homogênea. Essa subcultura, uma
seita religiosa protestante altamente conservadora na Pensilvânia,
oferecia uma “oportunidade inédita de estudar pedigrees O achado mais interessante é a aparente equivalência nas
multigeracionais com grandes irmãos” (Egeland e Hostetter, 1983, taxas de doença bipolar e unipolar. Outros estudos mostraram uma
p. 70). proporção desigual. Weissman e Klerman (1978) e muitos
Variáveis que confundiram pesquisas anteriores não estão investigadores subsequentes encontraram uma proporção de
presentes nesta população; por exemplo, o abuso de álcool e diagnóstico unipolar:bipolar de quase 4:1 nos Estados Unidos, e
drogas é praticamente inexistente e atos criminosos e violentos são alguns estudos mostraram uma proporção de 10:1. Em uma
raros. Outros obstáculos tiveram que ser superados, no entanto. tentativa de explicar esses achados discrepantes, Egeland e
Ao aplicar critérios diagnósticos específicos a esse grupo, as Hostetter (1983) observaram que sua amostra de pacientes
definições do RDC para mania e depressão precisam ser bipolares teria sido bastante reduzida se os relatos da comunidade
consideradas dentro do contexto da cultura Amish. Por exemplo, de comportamentos sugestivos de “alto” não tivessem levado a
comportamentos maníacos para os Amish incluem correr com o cavalo entrevistas precoces com SADS-L. Na verdade, os dados Amish podem ser m
Epidemiologia 163
refletem com precisão a relação bipolar:unipolar real. Pesquisas os dois últimos conjuntos de critérios diagnósticos são agora
clínicas recentes indicam que muitos casos diagnosticados como usados com pouca frequência.) Os indivíduos foram primeiro
doença unipolar podem ser variantes do transtorno bipolar (ver questionados se já haviam experimentado um sintoma em qualquer
Capítulos 1, 2, 13 e 19). Outra explicação para a discrepância é a momento de suas vidas e se haviam experimentado prejuízo nas
constatação de Egeland e colegas (1983) de que 79% de seus atividades da vida devido a esse sintoma. Para cada sintoma, o
pacientes bipolares tipo I haviam sido previamente diagnosticados entrevistador verificou se o álcool, drogas, medicamentos ou
como esquizofrênicos. Fatores culturais podem ser parcialmente doença física era a causa subjacente. Os indivíduos foram então
responsáveis por essa incidência de diagnósticos errados: os questionados se haviam experimentado o sintoma durante as
primeiros médicos, não familiarizados com os costumes dos Amish, últimas 2 semanas, o último mês, os últimos 6 meses e o último
podem ter visto distúrbios de pensamento, paranóia e grandiosidade ano, e esta informação foi usada para gerar um diagnóstico para
como sintomas de esquizofrenia em vez de mania (Egeland e a prevalência do período. O DIS determinou a gravidade de um
Hostetter, 1983; Egeland et al., 1983). De particular interesse são distúrbio, além de sua presença e duração.
os sintomas grandiosos com acentuados tons religiosos, porque a
religião é central para os Amish. Se outros sintomas maníacos não O DIS parece ter confiabilidade relativamente alta para
forem observados ou forem negligenciados (como é aparente nos diagnosticar depressão maior, mas confiabilidade consideravelmente
primeiros registros médicos), esses sintomas podem ser facilmente menor para episódios maníacos. Ao comparar a concordância entre
vistos como esquizofrênicos. Da mesma forma, é provável que os o DIS administrado aos mesmos indivíduos por um entrevistador
Amish mais doentes permaneçam na comunidade, enquanto os leigo e um médico, a estatística kappa para depressão maior foi
menos doentes podem emigrar. de 0,50 e para mania de 0,21 (Helzer et al., 1985). Algumas
Entre os pacientes bipolares e unipolares no estudo Amish, o questões permanecem sobre o uso continuado do DIS e a
gênero foi distribuído igualmente. Embora esse achado seja interpretação dos dados que ele produz (ver, por exemplo, Anthony
consistente com outros para a doença bipolar, a maioria dos et al., 1985). A precisão da recordação ao longo da vida tem sido
estudos subseqüentes encontrou uma proporção de 2:1 questionada, assim como a falta de comparabilidade dos
mulher:homem para a depressão unipolar. A explicação mais óbvia diagnósticos feitos por entrevistadores leigos e por médicos
para essa discrepância, de acordo com Egeland e Hostetter (1983), experientes, cujo reconhecimento de padrões e acesso ao histórico
é que o alcoolismo e a sociopatia não mascaram a depressão nos familiar provavelmente produzirão um diagnóstico mais preciso.
homens Amish como fazem nos homens da população em geral. Robbins e colegas (1982) compararam as taxas de prevalência de
1 mês de depressão e mania em dois locais de ECA (St.
Embora os resultados deste estudo tenham sido debatidos, eles Louis e Baltimore) com base em diagnósticos de entrevistadores
fornecem uma visão dos principais transtornos afetivos relativamente leigos e psiquiatras usando o DIS. Embora as taxas não fossem
não contaminados pela violência, abuso de álcool e drogas e outras significativamente diferentes em Baltimore, ambos os distúrbios
variáveis que, de outra forma, poderiam mascarar tal transtorno. foram diagnosticados três vezes mais por psiquiatras do que por
presença. entrevistadores leigos em St. Louis. Um estudo recente de 41.838
indivíduos no Registro Sueco de Gêmeos ressalta o problema
Estudo Epidemiológico da Área de Captação
considerável na interpretação dos achados obtidos por
O estudo ECA, conduzido durante 1980–1984, foi o primeiro estudo entrevistadores leigos (Soldani et al., 2005). A triagem telefônica
epidemiológico abrangente de doença mental nos Estados Unidos. para mania, quando comparada com a hospitalização real e outros
Ele foi projetado para obter dados epidemiológicos precisos e registros médicos, resultou em taxas falsamente altas de falsos
uniformes sobre transtornos mentais nos Estados Unidos que positivos para mania em particular e para transtorno bipolar em
seriam comparáveis entre os locais, bem como para avaliar a geral. Os investigadores concluíram que, em vez da taxa relatada
adequação dos serviços aos doentes mentais (Regier et al., 1984). de 1,6%, uma estimativa mais precisa seria de 0,9%. Essas
O projeto exigia amostragem representativa de populações de discrepâncias sugerem que algum cuidado deve ser aplicado na
ambientes comunitários e institucionais em dois pontos de tempo interpretação dos dados do ECA, embora o estudo seja
diferentes com 1 ano de intervalo (ondas 1 e 2). Na onda 1, os metodologicamente superior em geral às tentativas anteriores de
dados de prevalência foram coletados para os períodos de vida, estimar a prevalência e a incidência da doença bipolar.
anual, 6 meses, 1 mês e 2 semanas. A onda 2 foi um
acompanhamento para verificar as taxas de recaída e remissão, A prevalência ao longo da vida e anual e a incidência anual de
bem como para determinar as taxas de incidência (Eaton et al., transtorno bipolar tipo I para a amostra total de ECA não
1989). institucionalizada e cada um dos cinco locais são apresentados na
Mais de 18.000 pessoas foram entrevistadas por entrevistadores Tabela 5–2. O tamanho total da amostra foi de 18.571 entrevistados
leigos, que usaram o DIS, juntamente com critérios dos sistemas com 18 anos ou mais, 59% dos quais eram do sexo feminino.
de diagnóstico DSM-III, RDC e Feighner. (O A taxa de resposta geral foi de 76 por cento. a vida
Tabela 5–2. Prevalência/100 ao longo da vida e anual (erro padrão) e taxa de incidência/100 de
transtorno bipolar-I em cinco locais de área de captação epidemiológica
New Haven, Baltimore, St. Louis, Durham, Los Angeles,

Parâmetro TC MD MO NC CA
Número na amostra 5.034 3.481 3.004 3.921 3.131
Taxa de resposta (%) 77 78 79 79 68
% Fêmea 59 62 60 60 53
Prevalência ao longo da vida/100
Total 1,2 (0,21) 0,6 (0,20) 1,0 (0,20) 0,3 (0,14) 0,6 (0,16)
machos 1,0 (0,27) 0,7 (0,22) 1,1 (0,30) 0,1 (0,11) 0,6 (0,23)
fêmeas 1,3 (0,30) 0,5 (0,24) 1,0 (0,27) 0,6 (0,25) 0,5 (0,21)
Relação M/F 0,8 1.4 1.1 0,2 1.2
Prevalência anual/100
Total 1,0 (0,16) 0,5 (0,14) 1,0 (0,20) 0,2 (0,08) 0,4 (0,13)
machos 0,9 (0,22) 0,5 (0,21) 1,0 (0,30) 0,0 0,3 (0,15)
fêmeas 1,1 (0,23) 0,5 (0,18) 1,0 (0,27) 0,4 (0,16) 0,5 (0,20)
Relação M/F 0,8 1,0 1,0 0,0 0,1
Incidência anual/100
Total 0,6 (0,12) 0,2 (0,09) 0,1 (0,07) 0,3 (0,10) 0,5 (0,15)
machos 0,4 (0,15) 0,0 0,0 0,1 (0,09) 0,5 (0,21)
fêmeas 0,7 (0,19) 0,4 (1,6) 0,2 (0,13) 0,5 (0,18) 0,5 (0,20)
Nota: Abrange idades de 18 anos ou mais.
prevalência de transtorno bipolar-I foi de 0,8/100, variando de Grupo Colaborativo para resultados e discussão de taxas para
0,3/100 em Durham a 1,2/100 em New Haven. Em geral, a bipolar-II.)
prevalência ao longo da vida foi a mesma para homens e O ECA também examinou o uso de serviços de saúde mental
mulheres, com taxas ligeiramente mais altas para homens em por pacientes com transtorno bipolar (Narrow et al., 1993; Regier
Baltimore (razão M/F = 1,4) e taxas mais altas para mulheres et al., 1993). No geral, 61 por cento de todos os indivíduos com
em Durham (razão M/F = 0,2). A prevalência anual geral foi de transtorno bipolar foram tratados no setor de serviços no ano
0,6/100 e a incidência foi de 0,4 por 100 casos por ano. passado – 46 por cento por provedores especializados em saúde
Houve uma tendência de as mulheres terem uma taxa de mental e 29 por cento por provedores médicos gerais. Esta foi a
incidência maior de bipolar-I do que os homens, mas isso variava maior taxa de uso de serviços de saúde mental no grupo de
de acordo com o local. A idade média de início do transtorno transtorno afetivo. Isso se traduz, em nível populacional, em
bipolar tipo I variou de 14,6 anos em St. Louis a 22,3 anos em aproximadamente 1,1 milhão de pessoas com transtorno bipolar
Baltimore (em geral nos cinco locais, 18,6 anos; idade média fazendo 16 milhões de visitas a unidades ambulatoriais de saúde
geral, 18 anos). (Veja a discussão posterior do Cross-National mental no ano anterior à entrevista da onda 1 (Narrow et al., 1993).
Epidemiologia 165
Um terço (33,4 por cento) dos pacientes bipolares que receberam A prevalência ao longo da vida de transtorno bipolar-I no NCS-R foi
cuidados de internação o fizeram em um hospital geral, 19,5 por cento ligeiramente menor, 1,0, do que a relatada no NCS.
em um hospital psiquiátrico privado e 34,4 por cento em uma unidade O NCS-R encontrou uma prevalência ao longo da vida de 1,1 em
de hospital psiquiátrico para Veteranos de Assuntos Veteranos (VA). O mulheres e 0,8 em homens. A prevalência anual para a amostra total
restante foi tratado em instalações estaduais e municipais, centros foi de 0,6. A idade média de início para bipolar-I foi de 21,4 (mediana
comunitários de saúde mental, unidades de álcool/drogas ou casas de 19 anos). Para bipolar-II no NCS-R, a prevalência ao longo da vida
de repouso. foi de 1,1 (homens, 0,9; mulheres, 1,3); a prevalência anual foi de 0,8
(masculino, 0,7; feminino, 0,9); e a idade média de início foi de 25,2
Pesquisa Nacional de Comorbidade
anos (mediana de 20 anos).
O NCS, administrado pela equipe do Survey Research Center da Tem havido algum debate sobre as razões das discrepâncias nas
Universidade de Michigan em Ann Arbor, foi realizado entre 1990 e descobertas entre o ECA e o NCS, e várias tentativas foram feitas para
1992, ou 10 anos após o ECA. Baseou-se em uma amostra probabilística entender como as diferenças entre os dois instrumentos (Tabela 5–4)
de 8.098 indivíduos de 15 a 54 anos das populações não podem explicar essas discrepâncias (Kessler et al., 1997; Regier et al.,
institucionalizadas dos 48 estados contíguos; a taxa de resposta foi de 1998; Narrow et al., 2002). A diferença mais óbvia é o quadro de
84 por cento. amostragem. O ECA abrangeu cinco locais selecionados, comparados
Os indivíduos foram entrevistados usando o UM-CIDI, que fez com uma amostra probabilística de todos os 48 estados contíguos do
diagnósticos DSM-III-R (Kessler et al., 1994). Ao contrário do ECA, que NCS. O ECA incluía pessoas que viviam em instituições (presídios,
se baseou em cinco locais geográficos, o NCS incluiu uma amostra pensões, asilos e hospitais), enquanto o NCS não. A estrutura etária
nacional representativa de todos os Estados Unidos. Diagnósticos das duas amostras também foi diferente, conforme mencionado
conhecidos por terem uma baixa prevalência em pesquisas de base anteriormente. Mesmo quando grupos etários comparáveis (18 a 54
populacional (por exemplo, transtorno de somatização) ou baixa anos) são considerados, no entanto, a taxa de transtorno bipolar ao
confiabilidade entre avaliadores no ECA (por exemplo, transtorno longo da vida no NCS permanece em 1,7.
obsessivo-compulsivo) foram excluídos. Os entrevistados com 15 anos
de idade foram incluídos porque havia interesse na comorbidade do
abuso de substâncias e outros transtornos psiquiátricos e porque o A controvérsia sobre quais resultados estão mais próximos da
ECA havia mostrado que as taxas de transtornos psiquiátricos eram prevalência real ainda não foi resolvida. No entanto, há um consenso
mais altas em pessoas mais jovens do que em pessoas mais velhas. de que quaisquer diferenças nas taxas não são diferenças verdadeiras,
Dez anos após a conclusão do NCS, Kessler e colegas (2005) mas provavelmente devidas a diferenças na amostragem e nos
conduziram uma replicação (o NCS-R) de seu estudo inicial. Entrevistas métodos entre os estudos (consulte a nota 2 para obter detalhes). Além
de diagnóstico face a face foram realizadas em 9.282 indivíduos disso, embora as taxas de transtorno bipolar sejam díspares entre o
falantes de inglês por entrevistadores profissionais do Instituto de ECA e o NCS, a faixa real de taxas não é tão grande e os fatores de
Pesquisa Social da Universidade de Michigan. Os diagnósticos do DSM- risco demográficos (discutidos posteriormente) não variam muito entre
IV foram gerados com base na versão do CIDI da iniciativa World os dois estudos.
Mental Health Survey (WMH-CIDI). A Tabela 5–5 compara as taxas de transtorno bipolar tipo I por
características demográficas usando uma faixa etária idêntica (18 a 54
A Tabela 5–3 mostra as taxas obtidas para transtorno bipolar tipo anos) para ver se os padrões de variação são semelhantes. Não há
I no NCS e NCS-R. Os dados sobre as taxas de bipolar-II não foram diferenças significativas nas taxas de transtorno bipolar tipo I por sexo,
relatados no NCS devido à falta de confiabilidade do diagnóstico desse nível educacional ou domicílio rural/urbano tanto no ECA quanto no
distúrbio (consulte a discussão posterior); essas taxas foram, no NCS. Não há diferença nas alíquotas por renda familiar no ECA. No
entanto, verificadas no estudo de replicação. As taxas NCS e NCS-R NCS, entretanto, há uma relação inversa entre as taxas de transtorno
mostradas na tabela foram ajustadas para não resposta e ponderadas bipolar e a renda familiar: quanto menor a renda, maiores as taxas (p =
para as características sociodemográficas da população-alvo da 0,04). Pessoas separadas ou divorciadas apresentam taxas mais altas
Pesquisa Nacional de Entrevistas dos EUA de 1989 (US DHHS, 1992) tanto no ECA (p = 0,02) quanto no NCS (p = 0,002). A idade de início é
e do Censo dos EUA de 2000, respectivamente. No NCS, a prevalência 5 anos mais jovem no ECA em comparação com o NCS (p = 0,001).
ao longo da vida do transtorno bipolar-I foi de 1,7 por cento, com taxas
iguais em homens e mulheres. A prevalência anual foi de 1,3%, também
com taxas iguais por sexo. As taxas de bipolar-I foram cerca de duas
vezes mais altas no NCS do que no ECA. A idade média de início do Grupo Colaborativo Internacional
transtorno bipolar tipo I foi de 23,3 anos (mediana de 21 anos). Essa O sucesso do ECA nos Estados Unidos levou à realização de estudos
idade de início é cerca de 3 anos posterior à encontrada no ECA. semelhantes utilizando o DIS em várias partes do mundo. Dados de
alguns países começaram a aparecer no final da década de 1980. No
entanto, era difícil fazer transnacionais
Tabela 5–3. Prevalência anual e ao longo da vida de Transtorno Bipolar-

I na Pesquisa Nacional de Comorbidade dos EUA
(NCS) e na Replicação da Pesquisa
Nacional de Comorbidade dos EUA (NCS-R)
Parâmetro NCS (1994) NCS-R (2005)
Número na amostra 8.098 9.282
Taxa de resposta (%) 84 71
medida de entrevista UM-CIDI CIDI
Resultado do diagnóstico DSM-III-R DSM-IV
Entrevistadores Deitar Deitar
% Fêmea 52 52
Prevalência ao longo da vida/100 (erro padrão)
Total 1,7 (0,20) 1,0 (0,1)
machos 1,6 (0,28) 0,8 (0,1)
fêmeas 1,7 (0,28) 1,1 (0,2)
Prevalência anual/100 (erro padrão)
Total 1,3 (0,18) 0,6 (0,1)
machos 1,4 (0,25) 0,6 (0,1)
fêmeas 1,3 (0,24) 0,7 (0,1)
Idade de início (anos)
Significar 23,3 (0,9) 21,4 (1,2)
Mediana 21,0 19,0
CIDI =Entrevista Diagnóstica Internacional Composta; DSM = Manual Diagnóstico e Estatístico; UM

CIDI = modificação do CIDI feita pelo Instituto de Pesquisa Social da Universidade de Michigan.
Fontes: Kessler et al., 1994; Replicação do Estudo Nacional de Comorbidade (2005).
comparações, mesmo com estudos que utilizam os mesmos sobre transtorno bipolar; no entanto, esses 7 países representam
métodos de avaliação diagnóstica, devido à variabilidade na diversas áreas geográficas, políticas e culturais na América do
apresentação dos dados. Conforme observado anteriormente, o Norte, no Caribe, na Europa, na Ásia e na orla do Pacífico.
Cross-National Collaborative Group foi formado na década de Os investigadores de cada país traduziram o DIS; detalhes sobre
1990 para comparar diretamente as taxas e os riscos de a tradução e a metodologia empregada estão incluídos nas
transtornos psiquiátricos e para ajudar a superar esse problema referências de cada estudo. Além do ECA, os dados foram obtidos
de apresentação díspar de dados por meio da padronização da das seguintes fontes:
análise entre os locais. A esperança era que assim surgissem
diferenças reais nas taxas por país, não devido a métodos • A Pesquisa de Distúrbios Psiquiátricos de Edmonton (Orn et al.,
analíticos diferentes. Dez países, incluindo os Estados Unidos, 1988) foi realizada na cidade de Edmonton, Alberta, Canadá.
que usaram a Versão III do DIS e DSM-III formaram a colaboração. Apenas 7 destes 10 forneceram dados
Epidemiologia 167
Tabela 5–4. Comparação entre o Estudo Epidemiológico As pesquisas na Coréia e em Christchurch coletaram dados sobre
da Área de Captação (ECA) e a Pesquisa transtorno bipolar I e bipolar II, que são a base para as taxas
Nacional de Comorbidade (NCS) apresentadas aqui; os dados NCS são mostrados para fins de
comparação. Observe que as taxas de ECA e NCS apresentadas
Parâmetro CEA NCS
nas tabelas a seguir podem variar ligeiramente das taxas
Data realizada 1980–1984 1990–1992 apresentadas anteriormente nas Tabelas 5–2 e 5–3 devido às
diferentes faixas etárias incluídas.
Tamanho da amostra 18.571 8.089 A prevalência ao longo da vida para bipolar-I varia de 0,3% em
Taiwan a 1,7% nos Estados Unidos (NCS)
Site 5 sites dos EUA 48 estados dos EUA
(Weissman et al., 1996) (Tabela 5–7). As taxas são moderadamente
consistentes em todo o país. A proporção homem/mulher é quase
Faixa etária (anos) 18–65 15–54
igual nos Estados Unidos e em Taiwan. Os homens têm taxas
Instrumento DIS CIDI ligeiramente mais altas do que as mulheres nas pesquisas de
Edmonton, Porto Rico e Nova Zelândia, e taxas muito mais altas na
Diagnóstico DSM-III DSM-III-R pesquisa da Coreia. A idade média de início é em média 6 anos
mais jovem para bipolar-I do que para depressão maior, variando
Entrevistadores Deitar Deitar de 17 em Edmonton a 27 em Porto Rico (mediana de 18 a 25). As
taxas da Alemanha Ocidental não são estáveis devido ao pequeno
CIDI =Entrevista Diagnóstica Internacional Composta; DIS =
Agenda de Entrevista Diagnóstica; DSM = Manual Diagnóstico e Estatístico. tamanho da amostra. Os dados sobre a idade média de início do
bipolar-I podem estar subestimados, porque alguns dos entrevistados
ainda não haviam passado pela idade de risco e ninguém com mais
de 64 anos foi incluído.
• O Estudo de Distúrbios Psiquiátricos de Porto Rico (Canino et al., As taxas de vida para bipolar-II são mais baixas do que para
1987) incluiu pessoas vivendo em domicílios em Porto Rico, além bipolar-I, um resultado que provavelmente reflete a dificuldade de
de membros da família temporariamente ausentes e aqueles em distinguir euforias leves de flutuações normais de humor em uma
instituições. • O Munich Follow-up Study (Wittchen et amostra da comunidade, como discutido anteriormente. As taxas
al., 1992) foi uma investigação de acompanhamento de 7 anos de são relativamente consistentes entre os sites (intervalo de 0,1 a
uma amostra estratificada aleatória da população geral retirada 0,9 por cento). Não existe uma proporção de gênero consistente,
da antiga Alemanha Ocidental. embora a taxa de transtorno bipolar-II seja mais freqüentemente
maior entre as mulheres do que entre os homens, um resultado
• O Projeto de Epidemiologia Psiquiátrica de Taiwan (Hwu et al., sugerido por estudos clínicos (Leibenluft, 1996). Essas taxas
1989) amostrou três áreas populacionais representando a também são provavelmente subestimadas. As taxas mais baixas de
metrópole metropolitana de Taipei, distritos e áreas bipolar-II em comparação com bipolar-I refletem a incerteza
rurais. • O Estudo Epidemiológico Coreano de Distúrbios Mentais associada ao diagnóstico de bipolar-II em uma amostra de não
(Lee et al., 1990a,b) amostrou pessoas na área urbana de Seul e pacientes - uma conclusão discutida anteriormente e também
em regiões rurais espalhadas pela Coreia do Sul. • alcançada por Kessler e colegas (1997) em seu estudo de validade do NCS.
O Estudo de Epidemiologia Psiquiátrica de Christchurch (Wells et A Tabela 5.8 mostra as taxas muito altas de tentativas de suicídio
al., 1989) incluiu adultos que vivem em Christchurch, na Ilha Sul entre pessoas com e sem transtorno bipolar tipo I nos Estados
da Nova Zelândia. Unidos e em cinco outros países nas décadas de 1980 e 1990 (ver
Capítulos 8 e 25). Esses números foram ajustados para idade e
A Tabela 5–6 mostra a população-alvo e o tamanho da amostra, sexo em cada local. Independentemente da variação nas taxas de
a taxa de resposta e as distribuições de gênero e idade para cada transtorno bipolar entre os países, a associação com tentativas de
estudo que coletou dados sobre transtorno bipolar. As análises suicídio é consistente e forte: a diferença na prevalência de
estatísticas desses dados padronizaram as taxas em cada local tentativas de suicídio entre aqueles com e sem transtorno bipolar
para a distribuição de idade e sexo da ECA. Devido às diferentes (odds ratio) varia de 5,5 a 25,7/100.
distribuições de idade em cada local, a análise foi restrita à faixa
etária de 18 a 64 anos (26 a 64 anos na Alemanha Ocidental). A A Tabela 5-9 mostra a associação significativa entre transtorno
padronização foi realizada de acordo com os métodos descritos por do pânico e transtorno bipolar (ver Capítulo 7). Embora o número
Breslow e Day (1987). As taxas de prevalência ponderadas real de pessoas com essa comorbidade fosse muito pequeno em
produziram estimativas que seriam derivadas se cada local tivesse Porto Rico, Taiwan, Coréia e Christchurch, a associação é
a mesma idade e distribuição de gênero que a ECA. A ECA, estatisticamente significativa em todos os locais. A associação entre
Edmonton, Porto Rico, Munique, Taiwan, os dois transtornos
Tabela 5–5. Prevalência ao longo da vida/100 (erro padrão) de transtorno

bipolar tipo I por características demográficas nos Estados Unidos
Característica CEA (1980) NCS (1990)
Gênero
Macho 1,0 (0,16) 1,6 (0,29)
Fêmea 1,1 (0,17) 1,8 (0,30)
valor p .43 .77
Idade média de início, anos 18,7 (6,1) 24,0 (7,5)
Mediana 18 22
Nível educacional
Menos que ensino médio 1,3 (0,25) 2,2 (0,61)
Formado no ensino médio 1,1 (0,21) 2,0 (0,36)
Faculdade ou superior 0,9 (0,16) 1,2 (0,27)
valor p .33 .12
Renda familiar total
US$ 0– US$ 19.999 1,2 (0,22) 2,7 (0,53)
US$ 20.000 a US$ 34.999 0,7 (0,21) 1,4 (0,38)
US$ 35.000 a US$ 69.999 1,2 (0,33) 1,6 (0,34)
$ 70.000 + N/D 0,8 (0,39)
valor p .34 .04
Estado civil
Casado 0,8 (0,13) 1,3 (0,22)
Separado/divorciado 1,6 (0,40) 3,8 (0,93)
nunca casou 1,3 (0,23) 1,8 (0,48)
valor p .02 0,002
Domicílio
Rural 0,9 (0,26) 1,3 (0,39)
Urbano 1,1 (0,13) 1,8 (0,24)
valor p .63 .31
Nota: Abrange as idades de 18 a 54 anos.

ECA= Estudo da Área de Captação Epidemiológica; NCS = Estudo Nacional de Comorbidade.
168
Tabela 5–6. População Alvo, Tamanho da Amostra, Taxa de Resposta e Distribuições de Gênero e Idade para os Sites Internacionais
Alberta, porto Oeste Novo

Característica ECAa NCSb Edmonton rico Alemanha Taiwan Coréia Zelândia
Tamanho da população-alvo 1.198.000c 247.005.000d 397.965e 1.792.127c 29.240.900f 1.681.118c 13.520.908c 181.000g
Número total em estudo, idade de 18 anos ou mais 18.571 8.098 3.258 1.513 481 11.004 5.100 1.498
Taxa de resposta (%) 76 84 72 91 76 90 83 70
% Fêmea 59 52 59 57 52 48 52 66
% Idade na entrevista (anos)

169
18–25 14 19 22 22 N/D 25 20 20
26–45 33 59 46 50 55 43 49 55
46–64 21 16 21 28 45 24 30 24
65+ 31 N/D 11 N/D N/D 7 0,5 N/D
Nota: Os valores apresentados estão em porcentagens brutas; as porcentagens podem não somar exatamente 100 em determinados locais devido a
valores ausentes N/A=
não avaliado. EUA Epidemiologic Catchment Area Study,
1980. bU.S. Pesquisa Nacional de Comorbidade,
1990. cNúmeros da população de acordo com o censo
de 1980. dNúmeros populacionais retirados do Censo dos EUA de 1990 de 48 estados
contíguos. Números da ePopulação de acordo com o
censo de 1981. fNúmeros da população de acordo com o censo de 1974 da Alemanha Ocidental, antiga República Federal
da Alemanha. gNúmeros da população de acordo com o censo de 1986.
Tabela 5–7. Prevalência ao longo da vida/100 (erro padrão) de transtorno bipolar-I em amostras
do Estudo de Grupo Colaborativo Transnacional
Idade em Idade mediana

Local de pesquisa Geral machos fêmeas Relação M/F Início (anos) de início (anos)
Estados Unidos
CEA, 1980 0,9 (0,10) 0,8 (0,14) 1,0 (0,15) 0,7 18,1 (0,68) 18
NCS, 1990a 1,7 (0,21) 1,6 (0,29) 1,8 (0,30) 0,9 24,0 (0,92) 23
Edmonton 0,6 (0,16) 0,7 (0,25) 0,5 (0,21) 1.4 17.1 (1.12) 22
Porto Rico 0,6 (0,23) 0,8 (0,38) 0,5 (0,27) 1.6 27,2 (3,40) 18
Muniqueb 0,5 (0,37) N/D 1,0 (0,71) N/D 29,0 25
Taiwan 0,3 (0,06) 0,3 (0,09) 0,3 (0,07) 1,0 22,5 (1,90) 22
Coréia 0,4 (0,09) 0,6 (0,16) 0,2 (0,09) 3.0 23,0 (2,54) 18
Christchurch 1,5 (0,36) 1,7 (0,56) 1,2 (0,45) 1.4 18,2 (5,90) N/D
Observação: abrange idades de 18 a 64 anos, a menos que indicado de outra forma.

N/A= não avaliado. a De
18 a 54 anos. b Idade de
26 a 64 anos. Apenas um caso de transtorno bipolar foi relatado.
Tabela 5–8. Prevalência ao longo da vida/100 (erro padrão)a de tentativas de suicídio em

pessoas com e sem transtorno bipolar do tipo I
Pessoas com Pessoas sem Razão de probabilidade
Local de pesquisa Transtorno bipolar Transtorno bipolar (IC 95%)b valor p
Estados Unidos
CEA, 1980 23,9 (4,70) 2,9 (0,18) 9,6 (5,6–16,6) .0001
NCS, 1990c,d 40,5 (6,08) 4,2 (0,33) 15,8 (9,3–26,9) .0001
Edmonton 44,5 (12,72) 3,6 (0,38) 25,7 (8,6–76,6) .0001
Porto Rico 24,5 (25,50)e 5,8 (0,67) 5,6 (1,0–29,8) .04
Taiwan 11.8 (5.84)e 0,7 (0,08) 18,1 (5,8–57,0) .0001
Coréia 15.1 (8.40)e 3,1 (0,25) 5,5 (1,5–20,2) .01
Christchurch 32,7 (11,69) 4,0 (0,59) 13.1 (4.2–41.1) .0001

CI = intervalo de confiança. a
Padronizado para o Censo de 1980 dos EUA.
b Razão de chances ajustada por idade e sexo em cada local. c De 18

a 54 anos. d Ponderado
para 1989 National Health Interview Survey. e Indica células com uma
frequência de 5 ou menos.
170
Epidemiologia 171
Tabela 5–9. Prevalência ao longo da vida/100 (erro padrão)a de transtorno de pânico em pessoas com e
sem transtorno bipolar tipo I
Estados Unidos
CEA, 1980 16.2 (4.09) 1,5 (0,13) 12,8 (6,8–24,1) .0001
NCS, 1990c,d 27,0 (5,49) 3,1 (0,28) 12,5 (6,9–22,6) .0001
Edmonton 16,7 (9,55) 1,3 (0,68) 16,5 (4,0–67,6) .0001
Porto Rico 49,6 (18,00)e 1,3 (0,33) 79,2 (17,3-323) .0001
Taiwan 14.5 (6.36)e 0,3 (0,06) 53,5 (17,9–160) .0001
Coréia 9,0 (6,70)e 1,7 (0,19) 14.1 (2.6–77.3) 0,002
Christchurch 20.6 (10.09)e 1,8 (0,40) 17,2 (4,3–69,1) .0001

Padronizado para o Censo de 1980 dos EUA. b
Razão de chances ajustada por idade e sexo em cada local. c De 18 a

54 anos. d Ponderado
para 1989 National Health Interview Survey. e Indica células com uma
frequência de 5 ou menos.
também foi observado em estudos genéticos mostrando um aumento da a partir dos resultados do estudo Cross-National Collaborative Group na
agregação familiar do transtorno do pânico em probandos com transtorno Tabela 5-11, mesmo que os estudos anteriores tenham usado as mesmas
bipolar (MacKinnon et al., 1998). O significado desses resultados e se eles medidas de diagnóstico, pois eles empregaram alguns métodos diferentes
representam um subtipo genético específico não está claro (ver Capítulo 13). para coleta de dados ou análise que poderiam explicar as diferenças nos
resultados . Como os dados brutos não estavam disponíveis, a padronização
A Tabela 5–10 mostra a associação significativa entre abuso ou para diferenças de idade e sexo não pôde ser realizada. Portanto, apenas
dependência de substâncias e transtorno bipolar em todos os países, exceto as taxas publicadas são apresentadas. Não é possível uma apresentação
Porto Rico e Nova Zelândia. Esses resultados sugerem que as diferenças uniforme entre sites, conforme mostrado nas Tabelas 5–7 a 5–10.
culturais no abuso de substâncias podem explicar parte da associação (ver
Capítulo 7).
Outros estudos internacionais Islândia

Os dados relatados na seção anterior são de sete países que usaram o DIS O estudo islandês foi elaborado a partir de um registro de caso e representou
em suas pesquisas e forneceram dados brutos para análises. O NCS utilizou uma coorte de nascimentos nascidos em 1931 e residindo na terra do gelo
o CIDI, não o DIS, mas os dados brutos estavam disponíveis para que em 1º de dezembro de 1986; 2.396 pessoas preencheram esses critérios.
comparações diretas, com padronização para idade e sexo, pudessem ser Entre 1.195 pessoas selecionadas aleatoriamente, 862 entrevistas (79 por
feitas, reduzindo assim as diferenças metodológicas como fonte de variação cento) foram concluídas. Os diagnósticos DSM-III foram derivados de
nas taxas. Outros estudos epidemiológicos bem desenhados foram entrevistas DIS administradas por entrevistadores leigos treinados. As
conduzidos internacionalmente e publicados na última década; esses taxas de prevalência ao longo da vida para bipolar-I (0,2 por cento) e bipolar-
estudos têm limitações para os propósitos atuais, no entanto, eles agrupam II (0,5 por cento) foram baixas, com proporções de gênero iguais (Stefansson
todos os transtornos afetivos juntos e não apresentam taxas para transtorno et al., 1991). A amostra de sujeitos bipolares era muito pequena para
bipolar separadamente. Resultados de estudos que relatam transtorno permitir a interpretação das associações com o estado civil. As taxas mais
bipolar-I ou bipolar-II são apresentados separadamente baixas obtidas neste estudo podem ser explicadas pela idade da coorte
(cerca de 56 anos) no momento da entrevista.

Tabela 5–10. Prevalência ao longo da vida/100 (erro padrão)a de qualquer abuso ou

dependência de substâncias (álcool ou drogas) em pessoas com
e sem transtorno bipolar tipo I
Estados Unidos
CEA, 1980 57,2 (5,51) 17,5 (0,41) 7,6 (4,7–12,1) .0001
NCS, 1990c,d 58,2 (6,11) 23,4 (0,69) 5,0 (3,0–8,4) .0001
Edmonton 60,0 (12,53) 20,1 (0,82) 6,4 (2,1–19,5) 0,001
Porto Rico 0,0 — —

12,8 (1,00)
Taiwan 19.3 (7.13) 6,7 (0,25) 3,3 (1,2–9,0) .02
Coréia 54,8 (11,68) 22,8 (0,61) 4,6 (1,3–12,5) .02
Christchurch 23,7 (10,60) 20,9 (1,23) 0,8 (0,9–2,8) .77

Padronizado para o Censo de 1980 dos EUA. b
Razão de chances ajustada por idade e sexo em cada local. c De 18 a

54 anos. d Ponderado
para 1989 National Health Interview Survey.
(Szadoczky et al., 1998). Neste estudo, 2.953 respondentes

Shantin (Hong Kong) foram entrevistados usando o DIS. A prevalência ao longo da
Uma pesquisa comunitária em larga escala foi conduzida em vida para bipolar-I foi de 1,5/100, semelhante à taxa dos EUA;
Shantin usando o DIS e o DSM-III (Chen et al., 1993). Um para bipolar-II, a taxa de vida foi de 2,0/100. Houve poucas
projeto de duas fases rendeu 7.229 entrevistados. Uma amostra diferenças nas taxas por gênero. Os primeiros sintomas foram
sinalizada recebeu o Self-Reporting Questionnaire (SRQ) como relatados um pouco mais cedo em mulheres (aos 17,9 anos)
uma tela e o DIS completo. O DIS foi aplicado apenas aos do que em homens (aos 22 anos), e o maior risco para o
respondentes de uma amostra não sinalizada que foram primeiro aparecimento de bipolar-I ocorreu entre 15 e 19 anos.
positivos em uma das telas do SRQ. Com esse projeto, a escolaridade, uma taxa mais alta de desemprego entre os
prevalência ao longo da vida do transtorno bipolar foi muito homens e uma taxa mais alta de ruptura conjugal ou de nunca
ter se
baixa e semelhante para homens (0,15 por cento) e mulheres (0,16 por casado em comparação com aqueles sem o distúrbio.
cento).
Essas taxas são ligeiramente inferiores às relatadas para os
dois países asiáticos (Taiwan e Coréia) no estudo do Cross Florença, Itália
National Collaborative Group (ver Tabela 5-7). Chen e colegas Este estudo incluiu uma amostra da comunidade de 1.000
(1993) sugeriram que a diferença pode ser devida à localização pessoas em Florença, Itália, extraída dos registros de médicos
de seu estudo; como Shantin era uma cidade nova que atraía gerais (Faravelli et al., 1990). Em contraste com a maioria dos
trabalhadores saudáveis, pessoas com doenças mentais graves outros levantamentos epidemiológicos, as entrevistas foram
não teriam se mudado para lá. realizadas por psiquiatras qualificados ou estagiários do terceiro
ano. A prevalência anual de bipolar-I foi de 1,9/100 para
Hungria mulheres e 0,6/100 para homens, para uma prevalência geral
Um estudo comunitário nacional foi realizado na Hungria para de 1,3/100. Essas taxas estão novamente na mesma faixa das
estimar a prevalência de transtornos afetivos na população taxas dos EUA, exceto por taxas mais altas em mulheres. Para
adulta de 18 a 64 anos, amostrada dos registros de 15 médicos transtorno bipolar-II, a prevalência geral foi de 0,2/100. As
de clínica geral em cinco áreas geográficas diferentes altas taxas anuais de transtorno bipolar são semelhantes às taxas ao long
Tabela 5–11. Prevalência/100 de transtorno bipolar de outras pesquisas comunitárias transnacionais
Estudar País/Ano Faixa etária do tamanho da amostra (anos) Método de Diagnóstico Diagnóstico Período de tempo Prevalência/100
Angst e outros, 1984 Zurique,

Suíça, 1978–1982 4.547 19–20 ESPINHO BP-I Anual 0,7
Faravelli et al., 1990 Florença, Itália, 1987 1.000 15–89 DIS BP-I Anual 1.3
BP-II Anual 0,2
Stefansson e outros, 1991 Islândia, 1987 862 Coorte nascida DIS BP-I Vida 0,2
em 1931 BP-II Vida 0,5
Chen e outros, 1993 Shantin, Hong
Kong, 1984–1986 7.229 18–64 DIS PA I ou II Vida Homens, 0,15;
mulheres, 0,16
Levav et al., 1993 Israel, 1987 2.741 24–33 TRISTEZA BP-I 6 meses 0,7
BP-II 0,9
Brewin e outros, 1997 Nottingham,
Inglaterra, 1992–1994 397, 048a 16–64 VARREDURA, SANS PA incidência de 2 anos 0,005
Szadoczky et al., 1998 Hungria, 1998 2.953 18–64 DIS BP-I Vida 1,5
BP-II Vida 2.0
Scully e outros, 2000 Irlanda, 1995–2000 29.542 Não declarado SCID-III-R PA Incidência anual 0,0022:
homens, 0,00037;
fêmeas,
0,00060
Kringlen e outros, 2001 Oslo,

Noruega, 1994–1997 2.066 18–65 CIDI PA Vida 1.6
Anual 0,9
Andrade e outros, 2002 São Paulo,
Brasil, 1994–1996 1.464 18+ CIDI PA Vida 1,0
Anual 0,5
Incidência anual 0,3
Regeer e outros, 2002 Holanda, 1996–1999 7.067 18–64 CIDI BP-I Vida 2.0
BP-NOS
Mitchell e outros, 2004 Austrália 10.641 18+ CIDI BPb Anual 0,5
Negash e outros, 2005 Butajira, Etiópia 68.378 15–49 CIDI BP-I Vida 0,5: homens, 0,6;
mulheres, 0,3
Vicente e outros, 2006 Chile 2.978 15+ CIDI BP-I Vida 1,9: homens, 1,5;
mulheres, 2,2
PA = bipolar; BP-NOS = transtorno bipolar – sem outra especificação; CIDI =Entrevista Diagnóstica Internacional Composta; DIS = Agenda de Entrevista Diagnóstica; SANS = Agenda para Avaliação de
Sintomas Negativos; SCAN = Agendas de Avaliação Clínica em Neuropsiquiatria; SCID = Entrevista Clínica Estruturada para DSM; SPIKE = Entrevista Psicopatológica Estruturada e Avaliação das
Consequências Sociais dos Distúrbios Psiquiátricos para a Epidemiologia.
aPopulação em risco do censo populacional de Nottingham de 1991.
b
Tipo eufórico.
relatado em outros estudos, um resultado que pode ser atribuído ao por episódios curtos de 1 a 3 dias de duração e alta recorrência,
fato de as entrevistas serem conduzidas por psiquiatras, que eram como um novo grupo diagnóstico com uma taxa de prevalência de
mais capazes de sondar os sintomas de mania. Além disso, este 1 ano (cumulativa) de 2,8 por cento (ver discussão posterior).
estudo avaliou apenas transtornos de humor; portanto, os A prevalência ao longo da vida do transtorno do espectro
resultados podem incluir outros transtornos com perturbação do humor. bipolar, que incluiu uma gama completa de sintomas maníacos (ver
A baixa taxa de transtorno bipolar II encontrada neste estudo a discussão posterior do espectro bipolar) foi de 5,5 por cento
novamente sugere a dificuldade de discriminar entre transtornos de (Angst, 1995). No geral, o estudo demonstrou as altas taxas de
humor leve e humor normal em uma pesquisa comunitária. Este prevalência de hipomania do DSM-IV e hipomania breve entre a
também foi o único estudo epidemiológico a relatar taxas de população em geral e a relevância clínica e social desses
depressão recorrente (prevalência anual de 2,6 por cento). diagnósticos. Como este foi um estudo prospectivo com cinco ondas
de entrevistas com foco nas taxas do ano anterior, pode ter sido
mais bem-sucedido do que outros estudos na identificação de
Israel episódios hipomaníacos flutuantes. Não houve outros estudos
Em um estudo epidemiológico de transtornos mentais entre jovens epidemiológicos de desenho comparável.
adultos em Israel, uma coorte de nascimento de 10 anos (1949-1958)
foi entrevistada por psiquiatras usando a versão israelense do
SADS, com base nos critérios do RDC. Foi utilizado um processo Irlanda
de triagem em duas etapas. Os indivíduos com pontuação positiva Um estudo prospectivo na Irlanda rural de 29.542 indivíduos de 39
na tela (cerca de um quinto da amostra) receberam o diagnóstico distritos eleitorais foi iniciado em 1995-2000 para avaliar todos os
completo em entrevista com um psiquiatra. A amostra positiva primeiros episódios de transtorno bipolar. Foram usados o SCID-III-
R (Spitzer et al., 1992) e o DSM-III-R. A partir de 2002, a incidência
rastreada incluiu 2.741 descendentes de imigrantes judeus nascidos em Israel.
A prevalência de 6 meses foi de 0,7 por cento para transtorno anual de bipolar-I para as mulheres foi de 0,0006 e para os homens
bipolar-I e 0,9 por cento para transtorno bipolar-II. As taxas de foi de 0,00037; a incidência geral foi de 0,0022,5
prevalência anuais ou ao longo da vida não foram relatadas. As
taxas não variaram significativamente por gênero. A prevalência de
Nottingham, Inglaterra
6 meses de transtorno bipolar-I definido foi maior entre israelenses
de etnia européia (0,61) em comparação com israelenses de etnia Este estudo estimou a taxa de incidência de psicose maníaca do
norte-africana (0,15, p < 0,05) (Levav et al., 1993). Não houve CDI nos primeiros encaminhamentos para clínicas psiquiátricas
diferenças significativas por escolaridade. gerais para adultos durante o período de 2 anos de 1992–1994. Ele
difere dos outros analisados aqui porque não era baseado na
Zurique, Suíça comunidade. Portanto, os pacientes que não compareceram para
Os participantes do estudo de coorte de Zurique foram selecionados tratamento - provavelmente casos mais leves - não foram incluídos
da população total do cantão de Zurique. A amostra foi o resultado (Brewin et al., 1997). Novos pacientes foram avaliados com o
de um projeto de dois estágios que selecionou indivíduos com alto Programa de Avaliação Clínica em Neuropsiquiatria (SCAN) (OMS,
risco de transtornos psiquiátricos e aplicou controles aleatórios para 1994) e o Programa de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS)
4.547 indivíduos com idades entre 19 (homens) e 20 (mulheres). (Andreasen, 1982). Usando o censo populacional de Nottingham de
As reavaliações foram realizadas quando os sujeitos tinham cerca 1991 como a população em risco (denominador) e novos
de 22, 27, 29 e 34 anos de idade. A triagem ocorreu em 1978, a encaminhamentos que atendem aos critérios da CID para psicose
primeira e a segunda entrevistas foram realizadas em 1979 e 1981, maníaca como o caso (numerador), a taxa de incidência foi de
e a última (quinta) entrevista foi realizada em 1993. Cada entrevista 0,005, com uma taxa ligeiramente maior entre as mulheres (Brewin
cobriu os 12 meses anteriores. A sintomatologia foi avaliada et al. , 1997).
usando o SPIKE (Angst et al., 1984), administrado por psicólogos
Noruega
clínicos treinados nas casas dos sujeitos. O SPIKE é uma entrevista
clínica semiestruturada que, como observado anteriormente, Uma amostra de 2.066 indivíduos com idade entre 18 e 65 anos,
permite a avaliação de 29 síndromes separadas, incluindo selecionados aleatoriamente do Registro Nacional da População
hipomania, em termos de sintomas, duração, frequência de da Noruega, foi entrevistada pelo CIDI entre 1994 e 1997 (Kringlen
ocorrência, sofrimento subjetivo, consequência social, tratamento e et al., 2001). A prevalência anual geral de transtorno bipolar foi de
família história. 0,9 por cento (0,8 por cento para homens e 1,0 por cento para
mulheres). A prevalência geral ao longo da vida para transtorno
A prevalência de 1 ano de transtorno bipolar tipo I foi de 0,7 por bipolar foi de 1,6 por cento, com pouca diferença por sexo (1,7 por
cento (Angst et al., 1984). O estudo identificou hipomania breve cento para homens e 1,4 por cento para mulheres). Essas taxas
(recorrente e esporádica), condição caracterizada são próximas às encontradas na SAE, que também utilizou o CIDI.
Epidemiologia 175
mania, (2) hipomania, (3) hipomania ou mania precipitada por drogas, (4)
Os Países Baixos personalidade ciclotímica, (5) depressão com história familiar de transtorno
Uma pesquisa prospectiva de 7.067 indivíduos com idades entre 18 e 64 bipolar e (6) mania sem depressão. O conceito de espectro bipolar
anos da população geral holandesa foi realizada em três pontos no tempo “suave” (Akiskal, 1996) inclui os subtipos 3 a 6 de Klerman, bem como
entre 1996 e 1999, usando o CIDI (de Graaf et al., 2002; Regeer et al., depressão recorrente sem hipomania espontânea, mas com temperamento
2002). A soma das respostas nos três pontos rendeu uma prevalência ao hipertímico (Angst, 1998).
longo da vida para bipolar-I ou bipolar-NOS de 2,4 por cento. Um estudo
clínico, cego para o diagnóstico original, foi conduzido por médicos Estudos epidemiológicos encontraram taxas de prevalência ao longo da vida
treinados usando o SCID. Os resultados levaram a uma redução da taxa para certos segmentos do espectro bipolar que variam de 3,0 a 8,3 por cento
para 2,0 por cento. A incidência anual foi de 0,3 e foi maior em mulheres (Tabela 5-12). Quanto mais o espectro é estendido, no entanto, menor é a
do que em homens, mas essas taxas são baseadas em números pequenos confiabilidade do diagnóstico.
(Bijl et al., 2002).
Nesse contexto, estudos epidemiológicos longitudinais de adultos jovens
para determinar instâncias de início sutil de sintomas podem fornecer dados
São Paulo, Brasil para uso no teste da hipótese de um espectro bipolar. No entanto, quase
Um inquérito comunitário de uma amostra de 1.464 adultos residentes em todos os estudos epidemiológicos são transversais. Uma tentativa de
uma área de abrangência de um grande complexo hospitalar em São Paulo estudar o espectro foi o estudo longitudinal de Angst (1998), discutido
foi realizado usando o CIDI (Andrade et al., 2002). A vida e as taxas anuais anteriormente. Nesse estudo, a prevalência cumulativa (com base em quatro
de transtorno bipolar foram de 1,0 e 0,5, respectivamente. As taxas entre entrevistas ao longo de 12 anos) para hipomania/mania do DSM-IV foi de
homens e mulheres foram semelhantes. Dados sobre a associação com 5,5 por cento. A hipomania breve (recorrente ou esporádica) teve uma
outras características demográficas não foram apresentados para transtorno prevalência de 2,8 por cento. Portanto, a inclusão da hipomania breve
bipolar separadamente de outros transtornos de humor. elevou a taxa de Zurich para o espectro bipolar para 8,3 por cento (Akiskal
2000). Todos os subgrupos neste estudo - aqueles que preencheram os
critérios do DSM-IV para hipomania e aqueles com hipomania esporádica
Chile ou recorrente breve - apresentavam perfis de sintomas semelhantes e uma
O CIDI foi aplicado a uma amostra aleatória estratificada de 2.978 indivíduos história familiar de depressão (Angst, 1998). Angst recomendou que o
de quatro províncias representativas da população do Chile com 15 anos ou espectro bipolar fosse ampliado para incluir hipomania breve em vista de
mais (Vicente et al., 2006). sua alta prevalência e relevância clínica.
As taxas ao longo da vida e anuais de transtorno maníaco foram de 1,9 e
1,4, respectivamente. As taxas ao longo da vida foram maiores nas mulheres
(2,2) do que nos homens (1,5).
O maior estudo do transtorno do espectro bipolar incluiu mais de 85.000
Espectro Bipolar As adultos nos Estados Unidos e usou o Mood Disorder Questionnaire (MDQ),
taxas de transtorno bipolar relatadas acima podem estar subestimadas um instrumento de triagem de confiabilidade incerta. Este estudo encontrou
porque muitos indivíduos que têm episódios hipomaníacos recorrentes uma taxa de espectro bipolar de 3,7 por cento. No entanto, a relação entre
breves podem não ser capturados em pesquisas (ver Capítulos 2 e 3). Além os dados sobre o espectro bipolar obtidos a partir de um questionário de
disso, há controvérsia sobre quais sintomas devem ser incluídos em todo o triagem e de uma entrevista diagnóstica completa não é clara (Hirschfeld
espectro do transtorno bipolar. Alguns dados epidemiológicos sobre o et al., 2001, 2003a,b; ver Capítulo 11).
espectro que incluem episódios hipomaníacos já estão disponíveis.
O recente NCS-R encontrou uma prevalência ao longo da vida do
As taxas relatadas relativamente baixas de hipomania observadas em espectro bipolar de 4,4 por cento: 1,4 por cento para bipolar-I, 1,6 por cento
pesquisas anteriores podem ser devidas ao fato de que a hipomania para bipolar-II e 1,4 por cento para sublimiar bipolar (definido como aqueles
frequentemente não é reconhecida pelos próprios sujeitos como uma indivíduos que têm euforia ou irritabilidade mais dois outros sintomas por 4
condição patológica. No entanto, pode haver um amplo espectro bipolar em dias ou mais com pelo menos comprometimento leve e história de depressão
amostras clínicas (Angst, 1998). O espectro bipolar inclui mania, hipomania, maior). Os homens eram mais propensos a serem diagnosticados com
hipomania breve recorrente, hipomania breve esporádica e ciclotimia. transtorno bipolar sublimiar do que as mulheres (1,7 e 1,0 por cento,
respectivamente) (Kessler et al., 2006).
Conceitos modernos de transtorno bipolar ainda estão em desenvolvimento
e podem incluir bipolar-I e -II, hipomania, ciclotimia, mania com depressão e O espectro bipolar é uma classificação ambígua e inclui subtipos sutis e
depressão com hipomania, bem como depressão maior altamente difíceis de diagnosticar. Há um consenso geral, no entanto, que o transtorno
recorrente.6 Seis subtipos de transtorno bipolar foram descritos por Klerman bipolar abrange um amplo espectro e que clinicamente
( 1981): (1)
Tabela 5–12. Prevalência ao longo da vida/100 de Transtorno do Espectro Bipolar
Faixa etária Diagnóstico

Estudar País (Anos) Método Período de tempo Prevalência/100
Oliver e Simmons, 1985 Estados Unidos 15+ DIS Vida 3.3

Faravelli e Incerpi, 1985 Itália 15–89 DIS Anual 3.4
Szadoczky et al., 1998 Hungria 18–64 CIDI Vida 5.1
Weissman e Meyers, 1978 Estados Unidos 18–64 SADS-L Vida 3.0
Heun e Maier, 1993 Alemanha 20–60 SADS-L Vida 6.5
Levav et al., 1993 Israel 24–33 SADS-L 6 meses 2.6
Angst, 1998 Suíça 19–35 ESPINHO Vida 5.5a
Hirschfeld et al., 2002 Estados Unidos 18+ MDQ Vida 3.7
Judd e Akiskal, 2003 Estados Unidos 18+ DIS Vida 6.4
Moreno e Andrade, 2005 Brasil 18+ CIDI Vida 8.3
Kessler e outros, Estados Unidos 18+ CIDI Vida 4.4
2006 Faravelli e outros, 2006 Itália 14+ MINI Vida 5.5
CIDI =Entrevista Diagnóstica Internacional Composta; DIS = Agenda de Entrevista Diagnóstica; MDQ = Questionário de Transtornos do Humor; MINI =
Mini International Neuropsychiatric Interview; SADS-L = Tabela para Transtornos Afetivos e Esquizofrenia-Lifetime; SPIKE = Entrevista Psicopatológica
Estruturada e Classificação das Consequências Sociais dos Distúrbios Psiquiátricos para a Epidemiologia.
a 8,3 se hipomania breve for incluída.
casos significativos dentro desse espectro não são capturados em e outras doenças psiquiátricas infantis mais prevalentes (TDAH e
estudos epidemiológicos ou mesmo clínicos. transtorno de conduta) (ver Capítulo 6).
Comparado com a distribuição de gênero na idade adulta,
relatos de mania na infância com base em estudos clínicos e
PESQUISAS COMUNITÁRIAS COM CRIANÇAS
epidemiológicos sugerem que o início pré-púbere da mania pode
E ADOLESCENTES
ser mais frequente em meninos do que em meninas (Varanka et
Conforme discutido anteriormente, o início e a apresentação clínica al., 1988; Geller et al., 1998 ). A incidência de mania parece
do transtorno bipolar em crianças e adolescentes são menos claros aumentar após o início da puberdade, e estima-se que a prevalência
do que em adultos (consulte também o Capítulo 6). Além disso, de mania durante o final da adolescência se aproxime daquela na
há considerável controvérsia sobre a apresentação clínica em idade adulta.7 A Tabela 5–13 apresenta
crianças (Geller et al., 2002; Lewinsohn et al., 2003; Biederman et as taxas de prevalência de transtorno bipolar de estudos
al., 2004). Em particular, há controvérsia sobre se crianças epidemiológicos de base comunitária lescentes. Apenas o estudo
hiperativas e desatentas com labilidade emocional representam MECA incluiu crianças; todos os outros estudos incluíram apenas
apresentações precoces de mania ou TDAH. amostras de adolescentes. A tabela demonstra a escassez de
Biederman (1995), Farone e colegas (1997), Geller e colegas dados nesta área. Observe que a variação considerável nas faixas
(1998) e Wozniak e colegas (1995) examinaram o TDAH não etárias incluídas nos diferentes estudos afeta as taxas derivadas e
complicado por qualquer outro transtorno psiquiátrico em um explica as discrepâncias apresentadas na tabela.
esforço para entender a possível sintomatologia da mania infantil.
Biederman e colegas (1995) descobriram que 96% das crianças Os resultados do estudo do NCS e do MECA estão em fitas de
encaminhadas com sintomas de mania preenchiam os critérios uso público, tornando possível realizar as análises aqui
para o diagnóstico de TDAH; no entanto, apenas 16% das crianças apresentadas. O NCS, conforme descrito anteriormente, incluiu
encaminhadas com sintomas de TDAH preencheram os critérios indivíduos de 15 a 54 anos. Nesse estudo, a taxa de vida para
para mania. O diagnóstico de transtorno bipolar em populações bipolar-I foi de 1,3/100 entre 468 adolescentes de 15 a 17 anos.
pediátricas é complicado por informações insuficientes sobre o O estudo MECA foi conduzido entre uma amostra populacional
desenvolvimento clínico da sintomatologia infantil até a idade de crianças e adolescentes (ver Tabela 5–13).
adulta; um viés clínico contra o diagnóstico de mania na infância Conforme observado, este é o único estudo epidemiológico
(Carlson, 1996), semelhante ao viés observado há 20 anos contra publicado que inclui crianças; no entanto, a amostra era muito
o diagnóstico de depressão em crianças (Angold, 1988); e pequena para ser dividida por idade e o estado puberal não foi
sobreposição de sintomatologia entre transtorno bipolar obtido. Amostras domiciliares probabilísticas de 1.285 jovens de 9
a 17 anos foram selecionadas em quatro locais (Atlanta, Geórgia; New Haven,
Epidemiologia 177
Tabela 5–13. Prevalência/100 de Transtorno Bipolar de Estudos em Adolescentes
País Faixa etária da amostra Diagnóstico Tempo Prevalência/
Estudar (Ano) Tamanho (Anos) Método Diagnóstico Período 100
NCS, Estados Unidos
não publicado (1992) 468 15–17 CIDI BP-I Vida 1.4

MECA, Estados Unidos
inédito (1992) 1.285 9–17 DISCO Mania 6 meses 1.2
Hipomania 6 meses 0,6

Lewinsohn Oeste do Oregon
e outros, (1987) 1.709 14–18 KSADS/VIDA BP Vida 1,0
1995 Wittchen Baviera, Alemanha
e outros, 1998 (1988) 3.021 14–24 CIDI BP-I Anual 1.4
Vida 0,4
BP-II Anual 0,4
Vida 0,4
Aalto-Setälä Helsinque, Finlândia Acompanhamento de alta
e outros, 2001 (2000) 647 alunos escolares, 20–24 SCAN BP-I 1 mês 0,2
BP-II 1 mês 0,5
BP-NOS 1 mês 0,2
Nota: Apenas o estudo MECA incluiu crianças.

PA = bipolar; BP-NOS = transtorno bipolar – sem outra especificação; CIDI =Entrevista Diagnóstica Internacional Composta; DISC= Agenda de
Entrevista Diagnóstica para Crianças; KSADS =Esquema Infantil para Distúrbios Afetivos e Esquizofrenia; LIFE = Avaliação de Acompanhamento com
Intervalo Longitudinal; MECA= Métodos para a Epidemiologia do Transtorno Mental Infantil e Adolescente; NCS = Estudo Nacional de Comorbidade;
SCAN= Escalas de Avaliação Clínica em Neuropsiquiatria.
Connecticut; Condado de Westchester, Nova York; e Porto Rico). fez uma tentativa (62,5%; p < 0,005 ideação versus nenhuma; p
Entrevistadores leigos administraram uma versão assistida por < 0,001 tentativa versus nenhuma).
computador do NIMH Diagnostic Interview Schedule for Children Uma amostra da comunidade de 1.709 adolescentes (com
(DISC) 2.3 e entrevistas estruturadas para avaliar variáveis idade entre 14 e 18 anos) foi selecionada aleatoriamente de nove
demográficas, comprometimento funcional, fatores de risco, escolas secundárias representativas de distritos urbanos e rurais
utilização de serviços e barreiras à utilização de serviços (Lahey no oeste do Oregon (Lewinsohn et al., 1995). Os adolescentes
et al., 1996 ). Os dados foram coletados tanto das crianças foram entrevistados inicialmente entre 1987 e 1989 usando o
quanto de seus pais. Um entrevistador clínico, novamente usando KSADS (com recursos combinados das versões epidemiológica
o DISC 2.3, reavaliou 247 desses pares de pais e filhos 1 a 3 semanasedepois.
do estado atual). Os pais não foram entrevistados.
A confiabilidade teste-reteste das entrevistas com os pais foi Aproximadamente em 1 ano, uma entrevista de acompanhamento
geralmente boa para a maioria dos diagnósticos, mas menos (a Avaliação Longitudinal Intervalo de Acompanhamento [LIFE];
satisfatória para as entrevistas com as crianças. A prevalência Keller et al., 1987) e KSADS foram administrados para determinar
atual (6 meses) para mania foi de 1,2/100 e para hipomania foi a presença de transtornos psiquiátricos desde a entrevista
de 0,6/100 (dados não publicados). As taxas anuais não estavam disponíveis.
inicial. A prevalência ao longo da vida de transtorno bipolar
Gould e colegas (1998) examinaram as relações entre ideação (principalmente bipolar-II e ciclotimia) foi de aproximadamente
suicida, tentativas de suicídio e mania no estudo MECA. Eles 1,0 por cento. Um adicional de 5,7 por cento da amostra
descobriram que 4,5 por cento dos jovens que tiveram ideação (denominados “indivíduos positivos centrais”) relatou experimentar
suicida e 7,1 por cento daqueles que fizeram uma tentativa de um período distinto de humor anormalmente elevado, expansivo
suicídio experimentaram sintomas maníacos, em comparação e/ou irritável, embora nunca tenham preenchido os critérios para
com 0,9 por cento daqueles que não tiveram ideação nem transtorno bipolar per se. Tanto os pacientes bipolares quanto os
tentativa de suicídio. A comparação desses dois grupos foi “core positivos” exibiram comprometimento funcional significativo
estatisticamente significativa. Havia 16 crianças com mania - 3 e altas taxas de comorbidade (ansiedade e comportamento
com ideação suicida (18,7 por cento), 3 que fizeram uma tentativa disruptivo), tentativas de suicídio e uso de serviços de saúde
de suicídio (18,7 por cento) e 10 que não tiveram nem ideação mental. A prevalência, a idade de início, a fenomenologia e o
suicida nem curso do transtorno bipolar em adolescentes foram semelhantes para homen
Para examinar o curso da depressão adolescente, foi realizado um Como essas taxas são mensais, elas não divergem muito das taxas anuais
acompanhamento para comparar as taxas de humor e outros transtornos relatadas na Alemanha para um grupo de idade semelhante.
mentais entre as idades de 19 e 24 para adolescentes com histórico de
depressão e aqueles com transtorno de ajustamento do adolescente com
humor deprimido, aqueles com transtornos não afetivos e aqueles sem
CARGA GLOBAL DE ESTUDOS DE DOENÇAS
transtorno. Os participantes do estudo foram acompanhados novamente
quando atingiram a idade de 24 anos. A amostra de acompanhamento Nas últimas décadas, os padrões de doença e mortalidade nos países em
(739 indivíduos) apresentou baixas taxas de distimia e transtorno bipolar desenvolvimento cresceram para se assemelhar aos dos países de alta
(menos de 1 por cento). De acordo com outros resultados, uma pequena renda, com preponderância de carga resultante de doenças crônicas. Para
porcentagem (0,9 por cento) de crianças e adolescentes com depressão quantificar essas mudanças, o Banco Mundial, em colaboração com a
maior experimentou episódios maníacos/hipomaníacos.8 OMS, realizou uma avaliação sistemática da carga global de doenças
(GBD) em 1990 (Banco Mundial, 1993b; Murray et al., 1994; Murray e
A mesma amostra da comunidade em Oregon foi usada para comparar Lopez, 1996). A carga da doença foi medida em anos de vida ajustados
a incidência e prevalência do transtorno bipolar entre adolescentes e por incapacidade (DALYs), que são a soma dos anos de vida perdidos por
adultos jovens, para explorar a estabilidade e as consequências do mortalidade prematura (YLL) e anos de vida perdidos por incapacidade
transtorno bipolar do adolescente na idade adulta jovem, para determinar (YLD). A avaliação do GBD de 1990 confirmou uma importante transição
a taxa de transição da depressão para o transtorno bipolar, e avaliar a epidemiológica resultante tanto da diminuição das taxas de natalidade
importância do transtorno bipolar subsindrômico (SUB) (Lewinsohn et al., quanto da diminuição das taxas de mortalidade por doenças
1995). Os resultados mostram uma prevalência ao longo da vida de transmissíveis. À medida que a taxa de natalidade de uma população
transtorno bipolar de aproximadamente 1,0 por cento durante a diminui, o número de adultos aumenta em relação ao número de crianças
adolescência e 2,0 por cento durante a idade adulta. A prevalência de e, portanto, uma proporção maior dos recursos de saúde é direcionada
SUB ao longo da vida foi de aproximadamente 5,0 por cento. Menos de aos adultos. Então, à medida que as mortes por doenças agudas se tornam
1,0% dos adolescentes com depressão se converteram ao transtorno cada vez mais evitáveis, e a saúde pública e a medicina alcançam um
bipolar aos 24 anos (Lewinsohn et al., 2000). O transtorno bipolar e os sucesso crescente no controle e estabilização dos efeitos de doenças
subgrupos SUB apresentaram taxas elevadas de sintomas antissociais e crônicas como câncer, doenças cardiovasculares e AIDS, as pessoas
de outros transtornos de personalidade. Ambos mostraram comprometimento vivem mais com os efeitos incapacitantes de suas doenças. .
significativo no funcionamento psicossocial e fizeram maior uso de
serviços de saúde mental. Em geral, os adolescentes com transtorno
bipolar mostraram continuidade significativa ao longo dos períodos de A incapacidade decorrente da doença resulta na incapacidade de trabalhar
desenvolvimento e tiveram resultados adversos durante o início da idade ou realizar as atividades diárias da vida.
adulta. A SUB na adolescência também foi associada a resultados Uma avaliação importante da carga global de doenças e fatores de
adversos na idade adulta, mas não ao aumento da incidência de risco, atualizada para 2001, foi publicada recentemente (Lopez et al.,
transtorno bipolar, um achado que questiona a validade dos diagnósticos 2006). Lesões autoinfligidas, predominantemente atribuíveis a doenças
de SUB. psiquiátricas - especialmente transtornos unipolares e bipolares - são a
sexta principal causa de morte em adultos de 15 a 59 anos em países de
Um estudo realizado na Baviera, Alemanha, entre uma amostra de baixa e média renda e a segunda em países de alta renda (Tabela 5-14) .
3.021 adolescentes e jovens adultos de 14 a 24 anos usando o CIDI e o A depressão unipolar ocupa o primeiro lugar em incapacidade tanto em
DSM-IV revelou uma prevalência ao longo da vida de 1,4/100 para bipolar- países de baixa e média renda quanto em países de alta renda (Tabela
I e 0,4/100 para bipolar-II (Wittchen et al., 1998a). As taxas anuais foram 5-15).
de 1,3/100 e 0,4/100, respectivamente. A versão do CIDI utilizada neste Foram levantadas questões sobre os pesos de gravidade para
estudo também incluiu questões sobre incapacidades e prejuízos, transtornos mentais usados no estudo GBD e se os pesos para depressão
operacionalizadas como a avaliação do prejuízo econômico, social e de e abuso de substâncias podem ter sido superestimados (Andrews et al.,
lazer durante o pior episódio e 1 mês antes da entrevista. Entre os jovens 1998; Vos e Mathers, 2000). Em um estudo da Holanda em que a carga
com algum transtorno bipolar, 94% se consideravam muito prejudicados. da doença em 1994 em termos de DALYs foi estimada usando dados de
estatísticas vitais holandesas, registros e pesquisas com pesos de
incapacidade holandeses, a depressão ficou em oitavo lugar, respondendo
por 112.800 DALYs naquele ano. Este número representou 4,4 por cento
Um acompanhamento de 5 anos de 647 estudantes do ensino médio dos DALYs para todas as doenças, em comparação com um valor de 3,7
com idades entre 20 e 24 anos em Helsinque, Finlândia, encontrou taxas por cento em populações de economias de mercado estabelecidas do
de prevalência de 1 mês de 0,2% para bipolar-I, 0,5% para bipolar-II e estudo GBD (Melse et al., 2000).
0,2% para bipolar-NOS, com uma taxa total de transtorno bipolar de 0,9
por cento (Aalto-Setälä et al., 2001). Dado
Tabela 5–14. As 10 principais causas de morte em adultos de 15 a 59 anos, pelo Broad Income Group, 2001
PAÍSES DE RENDA BAIXA E MÉDIA PAÍSES DE ALTA RENDA
Mortes Porcentagem Mortes Porcentagem

Causa (milhões) do total de mortes Causa (milhões) do total de mortes
1 HIV/AIDS 2.05 14.1 1 Doença isquêmica do coração 0,13 10.8
2 Doença isquêmica do coração 1.18 8.1 2 Lesões autoinfligidas 0,09 7.2
3 Tuberculose 1.03 7.1 3 Acidentes de trânsito 0,08 6.9
4 acidentes de trânsito 0,73 5,0 4 Tumores de traquéia,
brônquios e pulmão 0,08 6.8
5 Doença cerebrovascular 0,71 4.9 5 Doença cerebrovascular 0,05 4.4
6 Lesões autoinfligidas 0,58 4.0 6 Cirrose do fígado 0,05 4.4
7 Violência 0,45 3.1 7 Câncer de mama 0,05 4.0
8 Infecções respiratórias inferiores 0,33 2.3 8 Cânceres de cólon e reto 0,04 3.1
9 Cirrose do fígado 0,32 2.2 9 diabetes melito 0,03 2.1
10 obstrutiva crônica 0,32 2.2 10 Câncer de estômago 0,02 2.0
doença pulmonar
Fonte: Mathers et al., 2006.

Tabela 5–15. As 10 principais causas de incapacidade (anos vividos com incapacidade) por Broad Income Group, 2001
PAÍSES DE RENDA BAIXA E MÉDIA PAÍSES DE ALTA RENDA
YLD Porcentagem de (total YLD Porcentagem

de milhões de anos) (milhões do total
Causa YLD Causa de anos) YLD
1 Depressivo unipolar 43.22 9.1 1 Depressivo unipolar 8.39 11.8

transtornos transtornos
2 Cataratas 28.15 5.9 2 Alzheimer e outros

demências 6.33 8.9
3 Perda auditiva, início na idade adulta 24.61 5.2 3 Perda auditiva, início na idade adulta 5.39 7.6
4 Distúrbios da visão, relacionados à idade 15.36 3.2 4 Transtornos por uso de álcool 3,77 5.3
5 Osteoartrite 13.65 2.9 5 osteoartrite 3,77 5.3
6 condições perinatais 13.52 2.8 6 doença cerebrovascular 3.46 4.9
7 Doença cerebrovascular 11.10 2.3 7 Obstrutiva Crônica
doença pulmonar 2.86 4.0
8 Esquizofrenia 10.15 2.1 8 Diabetes melito 2.25 3.2
9 Transtornos por uso de álcool 9.81 2.1 9 Distúrbios endócrinos 1,68 2.4
10 Desnutrição energético- 9.34 2.0 10 Distúrbios da visão 1.53 2.1

protéica relacionados à idade
Fonte: Mathers et al., 2006.
World Mental Health Study, 2000 O início

Em um estudo de Victoria, Austrália, as taxas de transtorno
bipolar foram estimadas a partir de estudos publicados, aplicando- de uma nova geração de estudos transnacionais sobre transtornos
se os pesos holandeses de incapacidade (Vos e Mathers, 2000). mentais foi marcado por um estudo em 2000 do Consórcio
As taxas de DALYs para depressão foram de 7,7 para mulheres e Internacional de Epidemiologia Psiquiátrica da OMS (ICPE), que
5,3 para homens, e as de transtorno bipolar foram de 1,3 para abrangeu países e áreas geográficas não incluídas em estudos
mulheres e 1,4 para homens. Essas taxas foram menores do que transnacionais anteriores.9 As primeiras taxas de prevalência,
as das economias de mercado estabelecidas no estudo da OMS baseadas no uso do CIDI para gerar diagnósticos do DSM-IV,
– para depressão, 10,7 para mulheres e 6,0 para homens, e para foram de uma amostra de 29.644 pessoas que participaram de
transtorno bipolar, 2,1 para mulheres e 2,2 para homens. Verificou- pesquisas populacionais na América do Norte (Canadá e Estados
se que o ônus da depressão maior era maior para homens do Unidos [o NCS] ), América Latina (Brasil e México) e Europa
sexo feminino do que para homens, mas o do transtorno bipolar (Alemanha, Holanda e Turquia). Embora as taxas de transtorno
não diferia por gênero (Vos e Mathers, 2000), conforme bipolar não tenham sido apresentadas separadamente, as taxas
ao longo da vida de qualquer transtorno de humor (depressão,
determinado pelas proporções de gênero nas tabelas apresentadas anteriormente.
Espera-se que os transtornos psiquiátricos representem uma distimia e/ou mania) são as seguintes: Turquia, 7,3 por cento;
parcela global maior da carga de incapacidade do que as doenças México, 9,2%; Canadá, 10,2%; Brasil, 15,5%; Alemanha, 17,1%;
cardiovasculares até 2020 (Murray e Lopez, 2000). De fato, os a Holanda, 18,9%; e os Estados Unidos (o NCS), 19,4 por cento.
resultados do Estudo de Desenvolvimento do Banco Mundial e Estas, as primeiras estimativas do consórcio, mostram que os
do relatório de Murray e Lopez chamaram a atenção da transtornos de humor são altamente prevalentes em todo o mundo.
administração da OMS e ajudaram a estimular o início do Estudo
Mundial de Saúde Mental de 2000, descrito a seguir.
Epidemiologia 181
Pesquisas adicionais serão realizadas pelo consórcio no México, e institucionalização, que poderia ter removido pessoas mais velhas e
Colômbia, França, Itália, Bélgica, Ucrânia, África do Sul, Indonésia, coortes de nascimento anteriores das populações de origem, enquanto
China e Nova Zelândia e podem incluir uma amostra de adolescentes. mudanças nos critérios diagnósticos e a inclusão de pessoas com
Dados do ICPE sobre transtornos de humor individuais, incluindo mania formas mais leves de transtorno bipolar poderiam ter aumentado as
e subtipos de transtornos, estão disponíveis (RC Kessler, Departamento taxas nas coortes nascidas após 1935.
de Política de Cuidados de Saúde, Harvard Medical School, comunicação O início da “era dos antidepressivos” no início dos anos 1960 e o
pessoal, 2002). Esses dados abrangerão o transtorno bipolar e o subseqüente aumento de 10 vezes no uso dessa classe de drogas,
espectro bipolar, bem como o comprometimento, o curso e os sintomas começando com o surgimento dos antidepressivos de “segunda
atuais. Reavaliações de dados clínicos também estão em andamento. geração” nos anos 1990, pode muito bem ter desempenhado um papel
significativo. papel. Mudanças dietéticas (incluindo concentrações mais
baixas (em comparação com o leite materno) de ácidos graxos ômega-3
em fórmulas infantis, discutidas posteriormente, e idade mais jovem no
primeiro uso de álcool ou drogas) e aumento do tabagismo em mulheres
RECURSOS ASSOCIADOS
também devem ser considerados. Pode-se notar que há algum consenso
Nesta seção, resumimos o que se sabe sobre os correlatos do transtorno de que taxas mais altas de transtorno bipolar no NCS de 1990 em
bipolar. Essas variáveis costumam ser chamadas de “fatores de risco”, comparação com o ECA de 1980 se devem a diferenças metodológicas,
mas, para evitar possíveis implicações causais, usamos o termo conforme discutido anteriormente, e não a variações temporais.
“características associadas”. Algumas dessas informações foram Recordação, memória e um viés geral de relato também podem ter
apresentadas anteriormente (por exemplo, em nossa revisão de estudos contribuído para as variações temporais observadas na mania -
transnacionais ou variação nas taxas por estado civil ou idade), e especificamente, um declínio na memória de eventos da vida entre os
algumas são discutidas em detalhes em outros capítulos. Aqui resumimos idosos ou um esforço consciente para não relatá-los.
esse material, junto com outras informações disponíveis de estudos
epidemiológicos analíticos. A análise de dados sobre características
Gênero
associadas de pesquisas comunitárias é problemática, exceto para
fatores amplos como idade e sexo, porque grandes amostras são Os transtornos do humor como um grupo são consistentemente mais
necessárias para um distúrbio de prevalência relativamente baixa. prevalentes entre as mulheres do que entre os homens, mas a diferença
Portanto, poucos estudos epidemiológicos baseados na comunidade se deve à maior prevalência de depressão maior unipolar nas mulheres.
sobre o transtorno bipolar são capazes de examinar características Quando apenas indivíduos com transtorno bipolar são considerados,
associadas além da idade, idade de início e sexo. proporções de gênero quase iguais foram encontradas na maioria, mas
não em todos os estudos nacionais e transnacionais, conforme relatado
anteriormente. Variações em uma direção ou outra provavelmente se
Variações temporais
devem à instabilidade de pequenas amostras.
Gershon e colegas (1987) observaram mudanças na coorte de
Classe social
nascimento na mania entre parentes de pacientes bipolares e
esquizoafetivos. Usando a análise da tabela de vida, eles encontraram Na primeira edição deste texto, revisamos mais de 30 estudos iniciais
taxas mais altas de transtorno bipolar entre as coortes nascidas após a sobre a associação entre classe social e doença maníaco-depressiva
década de 1940, sugerindo que o risco cumulativo para o transtorno em publicados entre 1913 e 1989.
uma determinada faixa etária é maior naqueles nascidos após essa Discutimos em detalhes os consideráveis problemas metodológicos
década. Gershon e colegas (1987) concluíram que as coortes com as envolvidos em praticamente todos os estudos, mas ficamos
taxas mais altas de doenças afetivas parecem ter nascido nas décadas impressionados, mesmo assim, com a associação geral entre a doença
após a Segunda Guerra Mundial (essas descobertas são as mesmas bipolar e uma ou mais medidas que refletem a classe social alta.10 As
para transtornos bipolares e depressivos maiores). complexidades são muitas, é claro .
Discutimos no Capítulo 12 as possíveis ligações entre criatividade,
Achados um tanto semelhantes foram obtidos independentemente desempenho educacional e ocupacional e certas características
no ECA (Lasch et al., 1990). Os entrevistados foram divididos em oito comportamentais, temperamentais, cognitivas e comportamentais
coortes de nascimento, cada uma abrangendo um intervalo de 10 anos. associadas à doença bipolar. A educação e a realização profissional
A análise atuarial da tabela de vida mostrou variações no risco de mania estão, obviamente, associadas à classe social mais alta. Também é
por coorte de nascimento, com o maior risco observado entre as coortes possível que características associadas a estados maníacos leves,
pós-1935. como aumento de energia, impulso sexual para assumir riscos,
Várias explicações foram propostas para explicar esses resultados produtividade e extroversão social, tornem alguns indivíduos mais
(Klerman e Weissman, 1989). As variações temporais observadas podem atraentes e, portanto, às vezes, mais propensos a se casar com alguém
ser devidas a mortalidade diferencial de nível social mais elevado. aula.
Dados epidemiológicos mais recentes mostram uma distribuição o nível educacional dos pais e a maior riqueza dos pais foram
igualitária do transtorno entre todas as classes sociais e níveis de associados a um risco elevado de transtorno bipolar, mas os próprios
escolaridade. Embora a doença bipolar em uma pequena minoria de pacientes eram mais propensos a estar desempregados e menos
pacientes possa facilitar a realização e ajudar o processo criativo instruídos. Os autores concluíram que o status socioeconômico pode
(ver Capítulo 12), é provável que a maior parte da associação se deteriorar como resultado das consequências negativas da
anterior entre transtorno bipolar e classe social mais alta tenha a doença (conforme descrito no Capítulo 4). Também pode ser que
ver com práticas de diagnóstico e informações imprecisas. cias no formas mais brandas da doença ocasionalmente levem a grandes
conceito. As pessoas das classes alta e média eram mais propensas realizações, mas que a doença expressa na prole de indivíduos bem-
a serem diagnosticadas como bipolares, enquanto as classes baixas, sucedidos seja de natureza mais severa (ver Capítulo 13, em
especialmente os pobres urbanos, eram (e ainda são) mais particular a discussão do fenômeno da antecipação).
propensas a serem diagnosticadas como esquizofrênicas (muitas
vezes erroneamente) e, consequentemente, tratadas como
esquizofrênicas. tal. Os critérios de classe social também variaram Raça/etnia e diferenças culturais
amplamente entre os estudos. No entanto, essas investigações Vários estudos examinaram as semelhanças e diferenças raciais na
permanecem interessantes por seu período de muitas décadas, seu prevalência e incidência da doença bipolar. Muitos fatores, além
significado histórico e sua grande variedade de países e culturas. das fontes de variação discutidas anteriormente, obscurecem a
A maioria dos estudos mais recentes não conseguiu encontrar determinação precisa dessas taxas, incluindo amostragem inadequada
uma taxa significativamente menor do que a esperada de transtorno de diferentes grupos socioeconômicos, diferenças culturais e
bipolar associada a índices de classe social alta (estado educacional, consequentes problemas em relação à apresentação, diagnóstico
ocupação, status econômico ou classe social dos pais). Tanto no incorreto de esquizofrenia observado anteriormente e possível
ECA quanto no NCS, o nível educacional mais baixo não foi insensibilidade racial entre os primeiros pesquisadores. . Esses
associado a um risco aumentado de transtorno bipolar. O NCS fatores devem ser considerados em tais análises.
encontrou uma associação entre as taxas de doença bipolar e menor
renda familiar; não está claro, no entanto, se este último é uma Lewis e Hubbard (1931), Faris e Dunham (1939), Helzer (1975)
consequência direta da doença ou um gatilho para seu aparecimento. e Weissman e Myers (1978) encontraram taxas iguais de diagnóstico
Abood e colegas (2002) examinaram 90 pacientes com transtorno de doença bipolar entre afro-americanos e caucasianos. Da mesma
bipolar tipo I de um serviço público em Dublin para avaliar a forma, o ECA não revelou nenhuma diferença significativa na
associação do transtorno com vantagem social. Embora não seja prevalência ou incidência de transtorno bipolar entre as raças (Robins
uma amostra representativa, quando comparados com outros e Regier, 1991).
pacientes psiquiátricos, excluindo aqueles com esquizofrenia, os O NCS, por outro lado, indicou que os afro-americanos tinham taxas
pacientes bipolares apresentaram características demográficas e significativamente mais baixas de mania do que os caucasianos
socioeconômicas semelhantes (incluindo mudanças residenciais (Kessler et al., 1994). Há também algumas evidências de que os
mais frequentes). indivíduos afro-caribenhos e africanos são menos propensos a ter
Por outro lado, uma amostra de 130 pacientes que atendem aos experimentado um episódio depressivo antes do início da primeira
critérios do DSM-III-R para transtorno bipolar e depressão foram mania e mais propensos a ter sintomas psicóticos mais graves
comparados em seus níveis ocupacionais e de seus parentes durante a primeira mania, em relação aos europeus caucasianos
(Verdoux e Bourgeois, 1995). O nível ocupacional não diferiu (Kennedy et al. , 2004). No estudo do Cross-National Collaborative
significativamente entre probandos unipolares e bipolares, embora Group, as taxas entre as duas amostras asiáticas (Taiwan e Coréia)
níveis mais altos predominassem entre irmãos e filhos de probandos e a amostra hispânica (Porto Rico) foram comparadas com aquelas
bipolares. Uma comparação de grupos inteiros, incluindo probandos entre as amostras principalmente caucasianas de Edmonton,
e todos os seus parentes, revelou uma vantagem social para os Canadá; Alemanha Ocidental; e Christchurch, Nova Zelândia.
parentes de pacientes bipolares. Esses resultados são consistentes
com a hipótese de deriva descendente do transtorno bipolar, que As amostras asiáticas mostraram claramente as taxas mais baixas
sugere que, se houver alguma vantagem social entre os pacientes de transtorno bipolar, mas essas taxas ainda estavam dentro da
bipolares, isso pode se refletir na classe social mais alta de seus mesma faixa geral das dos outros locais. Além disso, os sites
parentes. asiáticos (Taiwan, Coréia, Hong Kong) geralmente apresentaram as
A devastação da doença pode anular essas vantagens e resultar na taxas mais baixas para todos os transtornos psiquiátricos.
associação entre o transtorno e a menor renda observada no SAE Em geral, os dados epidemiológicos mais recentes são
ou o aumento das taxas entre os sem-teto, discutido mais adiante. consistentes com os resultados de estudos anteriores ao indicar que
Consistente com esta hipótese é um estudo recente (Tsuchiya et al., não há forte associação entre raça/etnia e doença bipolar, com a
2004) constatando que maior possível exceção das inexplicadas taxas mais baixas de
Epidemiologia 183
muitos transtornos psiquiátricos em países asiáticos. Muito poucos asiáticos por cento) (Hwu et al., 1989). Na Coréia, a prevalência da mania ao longo
foram incluídos no ECA e NCS para estudar a consistência dessa da vida foi semelhante na Seul metropolitana (0,4%) e nas regiões rurais
descoberta entre os asiáticos que vivem nos Estados Unidos. Esses dados (0,4%) (Lee et al., 1990b). Diferenças urbanas/rurais nas taxas de
podem ajudar a entender se as baixas taxas de transtorno bipolar são prevalência de transtornos afetivos, quando existem, podem estar
intrínsecas aos asiáticos ou afetadas por fatores ambientais. A migração relacionadas à interação entre fatores como local de residência, padrões
seletiva também pode estar em jogo, pois famílias ou pessoas com de migração, status socioeconômico, dieta e ambiente, em vez de apenas
transtorno bipolar podem ter maior probabilidade de emigrar. Estudos uma variável.
futuros e o novo estudo epidemiológico mundial do ICPE, descrito
anteriormente, podem esclarecer essa questão.
Os sem-abrigo e os institucionalizados
A falta de moradia e as doenças mentais entre a população de rua

Estado civil
tornaram-se um interesse especial de muitos profissionais de saúde mental.
Estudos epidemiológicos que investigam o estado civil entre pacientes A própria população de rua é difícil de definir, e verificar a prevalência de
bipolares revelaram que o transtorno é um pouco mais comum entre transtornos mentais dentro dessa comunidade é ainda mais problemático.
pessoas solteiras e divorciadas. O ECA revelou que indivíduos separados Em 1990, a prevalência ao longo da vida e de 5 anos de todos os tipos de
ou divorciados têm maior probabilidade de sofrer de transtorno bipolar em sem-teto nos Estados Unidos foi estimada em 14,0% (26 milhões de
comparação com indivíduos casados ou nunca casados (ver Tabela 5-7). pessoas) e 4,6% (8,5 milhões de pessoas), respectivamente. A “sem-teto
literal” vitalícia (dormindo em abrigos, prédios abandonados, estações de
Em uma pesquisa nacional húngara (Szadoczky et al., 1998), descobriu- ônibus e trem e similares) foi de 7,4% (13,5 milhões de pessoas). Entre
se que o transtorno bipolar era mais frequente entre aqueles que eram aqueles que já foram literalmente sem-teto, a prevalência de 5 anos
separados e divorciados. A taxa entre os que nunca se casaram também (1985-1990) de falta de moradia autorreferida foi de 3,1% (5,7 milhões de
era alta. O início precoce da doença pode contribuir para este último pessoas) (Link et al., 1994). Estudos de acompanhamento mais recentes
fenômeno, influenciando negativamente o desenvolvimento da dos sem-teto, no entanto, indicam que esses números superestimam a
personalidade e, assim, causando dificuldades no estabelecimento e persistência do problema e o número de sem-teto com problemas
manutenção de conexões interpessoais. psiquiátricos (Phelan e Link, 1999).
Como Krauthammer e Klerman (1979) apontaram, o estado civil pode
mudar como resultado do distúrbio, em vez de levar ao seu início. Por outro
lado, é plausível que ser solteiro ou divorciado constitua um risco de doença
bipolar em algumas populações; também é plausível, na verdade provável, Entre os transtornos mentais existentes nessa população, a
que casamentos estressantes possam precipitar episódios afetivos e, esquizofrenia, o abuso de substâncias, os transtornos de personalidade e
inversamente, que casamentos de apoio possam ter um efeito protetor. os transtornos afetivos são os mais prevalentes (Arce e Vergare, 1984). Os
transtornos afetivos representam de 5 a 30 por cento dos transtornos
mentais encontrados entre os sem-teto. O mais abrangente e padronizado
Embora as pessoas com transtorno bipolar sejam mais propensas do dos estudos abordando esta questão (Koegel et al., 1988) usou o DIS para
que as da população em geral a serem solteiras, divorciadas ou em um diagnosticar transtornos mentais entre os sem-teto doentes mentais em
casamento desfeito, não conhecemos nenhuma evidência para apoiar uma Los Angeles. Ao longo de suas vidas, esses indivíduos sem casa tinham
relação causal entre o transtorno e o estado civil. O estabelecimento de tal 3,4 vezes mais chances de ter qualquer transtorno afetivo, 17,7 vezes
ligação é dificultado por amostras pequenas e falta de clareza quanto à mais chances de ter um episódio maníaco e 2,9 vezes mais chances de ter
direção da causalidade em estudos que abordam a questão. um episódio depressivo maior em relação às pessoas na população em
geral. Da mesma forma, durante um período de 6 meses, as taxas de risco
Portanto, embora seja provável que os sintomas de mania não tratada para um transtorno mental foram muitas vezes maiores entre os sem-teto
sejam prejudiciais para a formação ou manutenção de relacionamentos do que na população em geral (6,1, 37,5 e 5,0, respectivamente).
íntimos, essa hipótese não é suportada empiricamente.
(Veja o Capítulo 10 para uma discussão mais aprofundada sobre o efeito
do transtorno bipolar nos relacionamentos interpessoais.)
Ao examinar esses dados, deve-se ter em mente que se trata de taxas
Comparações urbanas/rurais
de prevalência dentro da população de rua com doença mental, e não
Nenhuma diferença urbana/rural nas taxas de transtorno bipolar foi dentro da população de rua em geral. Ainda assim, quando esses dados
encontrada no ECA ou no NCS. Em Taiwan, a prevalência ao longo da vida são convertidos em taxas dentro da população sem-teto em geral, as
foi maior na área metropolitana de Taipei (1,6 por cento) do que nas proporções resultantes são maiores do que entre a população em geral. Um
pequenas cidades (0,7 por cento) e aldeias rurais (1,0 por cento).
Outra observação sobre as taxas de prevalência nessa população é A inclusão de pacientes com um diagnóstico DSM-III-R de transtorno
que o abuso de substâncias pode facilmente coexistir ou mascarar outros bipolar-I descobriu que o tabagismo era mais prevalente entre os
transtornos mentais subjacentes, especialmente transtornos afetivos. pacientes bipolares do que entre a população em geral. A maioria dos
Portanto, essas taxas já altas de transtorno bipolar podem estar pacientes começou a fumar antes do início do transtorno bipolar; assim,
subestimadas. a vulnerabilidade à doença bipolar (não à doença em si) pode tornar os
Um estudo mais recente com 1.022 homens sem-teto vivendo em indivíduos mais propensos a se tornarem fumantes (Gonzalez-Pinto et
abrigos ou nas ruas de Munique, Alemanha, usando o SCID, também al., 1998).
revelou altas taxas de transtornos de humor (prevalência ao longo da A NCS incluiu questões sobre tabagismo. Cerca de 69 por cento dos
vida de 32,8% para qualquer transtorno de humor e de 5,2% para entrevistados com bipolar-I eram fumantes atuais e 82 por cento já
transtorno bipolar). transtorno). A taxa mais alta foi encontrada para fumaram. Essas taxas foram bastante diferentes daquelas entre os
abuso de substâncias (79,6 por cento), particularmente dependência de entrevistados sem doença mental ou com outros transtornos psiquiátricos
álcool (72,7 por cento) (Fichter et al., 2001). Uma taxa vitalícia de (Lasser et al., 2000). Por exemplo, os 82% de entrevistados bipolares
transtorno bipolar (3,6 por cento), com base no CIDI, foi encontrada entre que já fumaram é uma proporção significativamente maior do que os
838 homens e mulheres sem-teto em um estudo realizado em Paris em 59% de indivíduos com depressão maior e os 72% de usuários de drogas
1996 (Kovess e Lazarus, 1999). Estudos comparáveis em outros países que já fumaram.
europeus não relataram transtorno bipolar separadamente de outros
transtornos do humor (Vázquez et al., 1997; Muñoz et al., 1998; Babidge A análise da Pesquisa Epidemiológica Nacional de 2001–2002 sobre
et al., 2002). Álcool e Condições Relacionadas constatou que a dependência da
Alguns estudos sobreamostraram os encarcerados (Buhrich et al., nicotina ocorreu em 40% de todos os casos (Grant et al., 2005). Além
2000) e os institucionalizados (Robins e Regier, 1991). Esses grupos disso, estudos que abordaram o tabagismo em pacientes bipolares
apresentaram taxas mais altas de transtorno bipolar do que a população observaram sua dificuldade em parar de fumar (Glassman, 1993).
em geral. Por exemplo, Blazer (1985) encontrou uma prevalência ao
longo da vida de 5,4 por cento para aqueles que vivem em prisões e 9,7 Condições psiquiátricas e médicas comórbidas são discutidas no
por cento para aqueles que vivem em asilos. No entanto, os estudos Capítulo 7.
mostraram que a inclusão dessas populações acrescentou apenas uma
Ácidos graxos ômega-3 Os
pequena fração (1,0 por cento) à porcentagem estimada da população
em geral com transtorno mental. Portanto, sua inclusão ou exclusão tem ácidos graxos essenciais são componentes cruciais das membranas das
pouco efeito sobre as taxas da comunidade. células sinápticas (veja o Capítulo 14). Os ácidos graxos poliinsaturados
essenciais de cadeia longa, ômega-3 e ômega-6, não podem ser
formados no corpo humano, portanto, a ingestão alimentar é sua única
Gravidez e menopausa A gravidez
fonte. Fontes de ácidos graxos ômega-3 incluem peixes e frutos do mar,
representa um risco especial para o início do transtorno bipolar tipo I em principalmente peixes oleosos (bacalhau, salmão, atum, doca e vieiras).
mulheres. Conforme demonstrado por estudos epidemiológicos e
clínicos, o primeiro aparecimento do transtorno bipolar ocorre quase Hibbeln (1998) constatou que o maior consumo de frutos do mar
sempre na idade reprodutiva (Blehar et al., 1998). Conforme observado estava relacionado a menores taxas de prevalência ao longo da vida de
no Capítulo 20, quase metade das mulheres com transtorno bipolar I que depressão maior em nove países (r = 0,84, p < 0,005). O consumo
estiveram grávidas relataram ter sofrido distúrbios emocionais graves frequente de peixe (pelo menos duas vezes por semana) revelou-se um
em relação à gravidez, com quase um terço citando episódios durante a fator independente para um risco reduzido de sintomas depressivos
gravidez. Nair e colegas (2000) levantaram a hipótese de que (odds ratio = 0,63) e pensamento suicida (odds ratio = 0,57) em uma
subconjuntos de mulheres com histórico de transtornos do humor região geográfica restrita dentro de um único país. O uso de suplementos
reprodutivos repetidos podem ser especialmente vulneráveis a distúrbios de ômega-3 no tratamento da depressão e do transtorno bipolar é
do humor durante a perimenopausa e a menopausa. discutido nos Capítulos 19 e 20.
Em seu estudo, dois terços das mulheres bipolares I na perimenopausa Relacionar dados sobre o consumo de peixe em um país com dados
relataram distúrbios de humor frequentes, e quase 20% das mulheres epidemiológicos coletados independentemente sobre as taxas de um
bipolares I na pós-menopausa experimentaram graves distúrbios distúrbio requer muitas suposições sobre a qualidade, tempo e estrutura
emocionais durante a transição para a menopausa. da amostra de ambos os conjuntos de dados e produz, na melhor das
hipóteses, uma estimativa aproximada das correlações. No entanto, os
dados são consistentes com um crescente corpo de literatura. Tanskanen
Tabagismo
e colegas (2001) relataram taxas mais baixas de ideação suicida entre
O transtorno bipolar está associado ao aumento do risco de tabagismo. os consumidores frequentes de peixes do lago na Finlândia e uma
Um estudo de caso-controle realizado em Alava, Espanha, em diminuição no risco de suicídio entre os consumidores diários de peixes na Finlândia.
Epidemiologia 185
O Japão seguiu por 17 anos. No entanto, estudos bem controlados em em pesquisas comunitárias, é difícil distinguir entre humores normais e
pacientes bipolares e unipolares são necessários antes que conclusões hipomania leve em populações de não pacientes, tornando questionável a
definitivas possam ser feitas sobre o papel dos ácidos graxos ômega-3. validade desses achados. Além disso, todas essas taxas para o espectro
bipolar podem estar subestimadas porque não incluem pacientes com
depressão maior altamente recorrente, alguns dos quais podem se
História familiar
enquadrar no espectro bipolar (consulte o Capítulo 1).11
Existe um forte consenso de que o transtorno bipolar é hereditário.
Embora os estudos familiares não possam determinar a hereditariedade, Várias características associadas ao transtorno bipolar foram
um dos preditores mais fortes do primeiro aparecimento da doença estudadas. A maioria dos estudos com amostras grandes não mostrou
bipolar é uma história familiar do transtorno. Infelizmente, a história grandes diferenças nas taxas de transtorno bipolar por gênero. Pessoas
familiar é excluída dos estudos epidemiológicos, principalmente porque a separadas ou divorciadas têm taxas mais altas do distúrbio do que suas
coleta de informações precisas sobre a história familiar é demorada. contrapartes casadas. As diferenças por classe social e grupo racial
foram menos bem estudadas. O tabagismo é mais prevalente entre
Conforme detalhado no Capítulo 13, o risco mórbido para transtorno aqueles com transtorno bipolar do que entre a população em geral. E a
bipolar entre parentes de primeiro grau de probandos bipolares é gravidez e a menopausa representam períodos vulneráveis para as
substancialmente elevado em relação ao risco na população em geral. mulheres no desenvolvimento de episódios maníacos.
Além disso, estudos de adoção mostraram que a proporção de
concordância monozigótica para dizigótica é maior para transtorno bipolar
do que para depressão unipolar, indicando maior envolvimento genético Uma história familiar de transtorno bipolar em parentes de primeiro
na primeira condição. Vários estudos de ligação e associação genética grau continua sendo o preditor mais forte do risco de início de transtorno
estão em andamento para determinar os genes envolvidos. bipolar. Entretanto, também é um fator de risco não usualmente incluído
em inquéritos epidemiológicos.
CONCLUSÕES
NOTAS
Em seus cálculos de taxas de incapacidade, a OMS classificou o transtorno
1. Cowley e Wyatt, 1993; Banco Mundial, 1993a,b; Murray e López, 1996.
bipolar entre os 10 principais transtornos incapacitantes em países
desenvolvidos e em desenvolvimento. Não é fácil resumir os resultados
2. No ECA e no NCS, as entrevistas diagnósticas (o DIS e o UM-CIDI,
dos estudos epidemiológicos do transtorno bipolar em todo o mundo, respectivamente) continham questões elaboradas para determinar o
especialmente à luz de uma série de problemas metodológicos. No significado clínico de cada sintoma envolvido no transtorno (Narrow
entanto, é possível derivar estimativas razoáveis da prevalência e et al., 2002). As perguntas nas duas pesquisas foram semelhantes e
foram obtidas informações sobre se o sintoma era grave o suficiente
incidência do distúrbio.
para exigir que fosse informado a um médico ou a qualquer profissional
sobre isso, para tomar remédios e/ou interferir nas atividades habituais.
Descobertas de estudos recentes geralmente indicam uma prevalência
geral ao longo da vida do transtorno bipolar tipo I de cerca de 1 por cento. Os sintomas que não atendem a nenhum desses critérios não foram
A gama de taxas não é grande, mesmo de diversos países. identificados como clinicamente significativos e não contaram para o
Nos Estados Unidos, Europa, Escandinávia, Pacífico Sul, América do Sul diagnóstico. O ECA usou essa abordagem para a maioria dos transtornos.
No entanto, nem o ECA nem o NCS aplicaram esses critérios no nível
e Reino Unido, a prevalência ao longo da vida do transtorno bipolar tipo I
dos sintomas para depressão maior ou transtorno bipolar. Em ambos
varia de 0,2% (Islândia) a 2,0% (Holanda e Hungria).
os casos, as perguntas sobre o significado clínico foram feitas somente
após todos os sintomas terem sido obtidos e os critérios diagnósticos
A maioria das taxas é de cerca de 1 a 1,5 por cento. As exceções são a atendidos. A aplicação de critérios de significância clínica no nível do
Islândia (0,2 por cento) e três países asiáticos com taxas de tempo de sintoma e não no final do estágio diagnóstico reduziu as taxas gerais
de transtornos mentais em ambas as pesquisas.
vida de 0,015 a 0,3 por cento. As razões para as taxas asiáticas
O impacto foi maior no NCS, e a disparidade nas taxas entre o ECA e
marcadamente baixas, que também são baixas para uma série de outros
o NCS foi reduzida, com uma taxa anual estimada de 18,5% de
transtornos mentais, não são claras. Estudos de asiáticos que vivem fora
qualquer distúrbio.
do continente são necessários para determinar se essas baixas taxas A aplicação dos critérios de significância clínica no ECA reduziu a
estão relacionadas a diferenças genéticas, a viver em países asiáticos ou taxa anual de depressão unipolar em cerca de 18% e a de transtorno
a fatores de averiguação. bipolar em 44% (ver Tabela 5-1) (Narrow et al., 2002). A taxa de
depressão maior unipolar foi reduzida para 4,0 por cento, em
Estudos que incluem um amplo espectro bipolar produzem taxas de
comparação com 4,9 por cento sem os critérios de significância clínica.
prevalência ao longo da vida muito mais altas, de 3,0 a 8,3 por cento.
Os critérios de significância clínica tiveram um efeito maior nas taxas
Embora tenha havido esforços para determinar as taxas de bipolar-II e de prevalência de depressão maior no NCS do que no ECA,
formas mais leves de transtorno bipolar desenhando o
duas taxas mais próximas. A estimativa de prevalência anual para depressão ECA e NCS. A taxa anual de bipolar-I para a primeira onda do ECA usando
maior unipolar no NCS caiu de 8,9 para 5,4 por cento. A prevalência anual essas convenções foi de 0,9%; a adição de casos da segunda onda produziu
de transtorno bipolar-I não mudou no NCS e permaneceu em 1,3 por cento, uma taxa de 1,0%. A taxa anual no NCS foi de 1,1% com essas convenções.
mas caiu para 0,5 por cento no ECA. Assim, o fosso entre o ECA e o NCS
se alargou. Há controvérsia sobre a manipulação de taxas com base na
necessidade de tratamento (Narrow et al., 2002). O fato de tais modificações poderem reduzir ou aumentar taxas díspares
preocupa os planejadores e seguradoras de políticas de saúde, que baseiam
Wakefield e Spitzer (2002) observaram que basear os distúrbios em critérios os custos diretos da prestação de serviços para um distúrbio em sua taxa
de comprometimento rigorosos, que levaram a taxas reduzidas no NCS, de prevalência. A iniciativa da OMS de revisar o CIDI incluindo critérios de
ajudaram a resolver as discrepâncias entre as pesquisas de 1980 e 1990. No deficiência para cada distúrbio está abordando essa questão (Regier e Burke,
entanto, eles sugeriram que essas taxas de prevalência revisadas não são 2000). No entanto, ainda não existe um método totalmente satisfatório para
necessariamente uma redefinição válida dos distúrbios, mas podem refletir calcular as taxas reais.
uma medida inadequada da necessidade de tratamento. O uso dos critérios 3. Simpson et al., 1993; Benazzi, 1997; Koukopoulos e Koukopoulos, 1999;
de deficiência ou tratamento, eles observaram, significa que os distúrbios Dilsaver e Akiskal, 2005; Rybakowski e outros, 2005; Sharma e outros, 2005.
que são reais, mas não interferem significativamente na vida, são ignorados.
4. Dilling e Weyerer, 1984; Henderson et al., 2000; Murphy et al., 2000; Consórcio
Outra forma de examinar a validade diagnóstica, usada no NCS, é por Internacional de Epidemiologia Psiquiátrica da Organização Mundial da
meio de uma reavaliação clínica de casos potenciais de mania. Kessler e Saúde, 2000.
colegas (1997) concluíram que a validade era satisfatória em bipolar-I, 5. Scully et al., 2000, 2002a,b; Baldwin e outros, 2002.
conforme julgado pela reavaliação, apenas para casos de mania com humor 6. Angst, 1978; Dunner et al., 1982; Akiskal et al., 2000; Cassano et al., 2000;
elevado ou aumento da atividade, diminuição da necessidade de sono e Angst et al., 2002.
elevada auto-estima ou grandiosidade. Exigir esses sintomas reduziu a 7. A pesquisa em menores geralmente faz uma distinção por estado puberal. Foi
prevalência de mania para 0,3 por cento. No entanto, os autores alertaram demonstrado que a puberdade diferencia o início e o curso clínico dos
que, devido a um número significativo de achados falsos negativos de CIDI transtornos do humor em estudos longitudinais e epidemiológicos (Angold
nas reavaliações clínicas, esses casos de CIDI confirmados clinicamente et al., 1998, 1999; Weissman et al., 1999a,b). As taxas e proporções de
podem subestimar pela metade a taxa real de mania na comunidade. Se gênero da depressão mudam dramaticamente na puberdade, com um
essa afirmação for verdadeira, a estimativa extrapolada de 0,6 por cento para aumento acentuado ocorrendo nas taxas gerais, especialmente entre as
o transtorno bipolar-I está mais próxima da taxa ECA. Os autores não mulheres. Alguns estudos separam crianças pré-púberes de adolescentes,
conseguiram documentar um algoritmo com concordância aceitável com o outros enfocam um ou outro, e outros ainda fundem os dois.
diagnóstico clínico para bipolar-II e concluíram que a prevalência de bipolar-
II não era válida em sua amostra. A maioria dos estudos utiliza a idade cronológica para designar o estado
puberal; alguns usam o estadiamento de Tanner (ver Angold et al., 1998, 1999).
Reconhecemos a importância dessas distinções de idade e as fazemos
Outra análise dos fatores que podem ter contribuído para as diferenças quando os dados necessários estão disponíveis. No entanto, na ausência
entre as taxas de ECA e NCS foi realizada por Regier e colegas (1998). Sua de tais dados ou na necessidade de apontar uma idade específica, usamos
análise produziu taxas de transtorno psiquiátrico de cada pesquisa, o termo crianças para descrever menores.
controlando as variáveis demográficas; padronizar os pesos em ambas as 8. Strober et al., 1993; Lewinsohn et al., 1995; Rao et al., 1995; Geller et al.,
pesquisas para a distribuição de idade, sexo e raça do censo de 1990; 1998.
formular diagnósticos de acordo com o DSM-III; e restringir a faixa etária de 9. Mais informações sobre o ICPE podem ser obtidas em http://
18 a 54 anos. Usando este método, a taxa de vida de qualquer transtorno www.hcp.med.harvard.edu/icpe/.
do DSM-III para a primeira onda de entrevistas foi de 36 por cento. A adição 10. Por exemplo, Hollingshead e Redlich, 1958; Parker et al., 1959; Rao, 1966;
dos casos da segunda onda produziu uma taxa de 47%, consistente com a Lebre, 1968; Rowitz e Levy, 1968; Bagley, 1973; Gershon e Liebowitz, 1975;
taxa de 48% da NCS de onda única. As taxas anuais de mania produzidas Petterson, 1977; Coryell et al., 1989.
dessa maneira eram quase idênticas às do
11. De fato, a “doença maníaco-depressiva” de Kraepelin incluía subgrupos
bipolares e unipolares altamente recorrentes.
6 Crianças e Adolescentes
Em casos raros, os primeiros primórdios podem ser rastreados até antes do décimo ano. . . . A maior
frequência dos primeiros ataques cai, entretanto, no período de desenvolvimento com sua
excitabilidade emocional aumentada entre o décimo quinto e o vigésimo ano.
O transtorno bipolar geralmente se manifesta na adolescência ou sujeitos de alto risco que tentaram identificar características de
no início da idade adulta, mas descrições clássicas e numerosos filhos de pais bipolares, com ênfase particular em marcadores
estudos de caso também demonstram a existência do transtorno precoces de potencial doença bipolar. Infelizmente, muitos
em crianças. Nos últimos anos, a identificação dessas formas problemas não resolvidos permanecem. O interesse pelas
iniciais do transtorno tem sido objeto de uma explosão de interesse manifestações do transtorno bipolar entre crianças e jovens
entre médicos, cientistas, o público e a mídia.1 Esse interesse foi adolescentes é muito maior do que o rendimento da pesquisa que
impulsionado em parte pela hipótese emergente do transtorno aborda as principais questões envolvidas.
bipolar como um processo neurobiológico progressivo que pode Ao longo da discussão, tentamos identificar problemas com
piorar com episódios sucessivos, de modo que a identificação e o os métodos usados em estudos existentes, bem como pesquisas
tratamento precoces podem ter implicações importantes na necessárias para abordar questões importantes. Uma das
atenuação do curso da doença. Além disso, cada vez mais os dificuldades mais difundidas decorre do fracasso de muitos estudos
pais estão buscando respostas e ajuda para seus filhos que em distinguir entre o transtorno bipolar com início na infância e na
apresentam sintomas desconcertantes ou extremamente graves adolescência; isso ocorre, por exemplo, quando termos vagos
e correm maior risco de problemas comportamentais e educacionais como “transtorno bipolar juvenil” e “transtorno bipolar pediátrico”
graves, bem como de suicídio (ver Hellander e Burke, 1999; são usados ou quando amostras de crianças e adolescentes são
Lewinsohn et al. , 2003). Além das considerações sobre o combinadas no mesmo estudo. Este é um problema generalizado
tratamento, o transtorno bipolar com início na infância também no estudo do transtorno bipolar do adolescente, onde raramente
levanta importantes questões conceituais e etiológicas: existem são feitas distinções entre a infância e o início da adolescência.
diferentes subtipos com diferentes causas e cursos? Quais são as Alguns estudos de adolescentes com transtorno bipolar incluem
distinções definidoras entre a doença bipolar pediátrica e outros pacientes cujos sintomas realmente ocorreram antes dos 12 anos
transtornos psiquiátricos da infância, como o transtorno de déficit de idade ou antes da puberdade. Conforme detalhado no capítulo
de atenção e hiperatividade (TDAH)? A taxa de transtorno bipolar 4, a idade de início também é definida de forma diferente em vários
infantil está aumentando e, em caso afirmativo, por quê? O curso estudos - por exemplo, como a idade dos primeiros sintomas
do transtorno é diferente para início precoce versus adulto? Embora diagnosticáveis de mania ou dos primeiros sintomas de qualquer
este livro seja sobre a doença maníaco-depressiva, que inclui transtorno afetivo, ou como a idade do primeiro diagnóstico real de
formas bipolares e unipolares recorrentes, a literatura pediátrica mania ou depressão por um profissional de saúde mental. Os
raramente distingue as formas recorrentes das não recorrentes estudos também empregaram diferentes critérios diagnósticos, e
de depressão unipolar; este capítulo limita seu foco ao sub bipolar muitos incluíram populações clínicas com uma mistura de
transtorno bipolar tipo I e outros transtornos do espectro bipolar,
grupo. apesar do fato de haver muito pouca informação especificamente
Começamos com uma revisão da pesquisa sobre o transtorno sobre transtorno bipolar tipo II em crianças ou adolescentes ( ver
bipolar com início na infância e adolescência. Em seguida, Capítulo 3). Finalmente, uma das maiores lacunas metodológicas
examinamos a epidemiologia e as implicações do transtorno é a escassez de estudos longitudinais de transtorno bipolar na
bipolar nessas populações. Por fim, apresentamos os resultados dos estudos deou na adolescência. Tais estudos são essenciais para esclarecer con
infância
187
mapear o curso do transtorno e as implicações de seu início com início pré-púbere e no início da adolescência de transtorno
precoce. bipolar (idade média de início de 7,3 anos), Geller e colegas
(1998b, 2002c) descobriram que cinco sintomas específicos de
mania eram especialmente prováveis de discriminar crianças
TRANSTORNO BIPOLAR COM INÍCIO NA INFÂNCIA
bipolares de crianças com TDAH ou grupos de comparação
Embora as ocorrências de mania e depressão na adolescência normais : euforia, grandiosidade, fuga de ideias/pensamentos
estejam bem estabelecidas, a frequência do início do transtorno acelerados, diminuição da necessidade de sono e
bipolar na primeira infância permanece controversa. hipersexualidade. A Tabela 6-1 apresenta exemplos de sintomas
Kraepelin (1921) descobriu que 0,4 por cento de seus pacientes maníacos em crianças comparados com características normais
apresentavam características maníacas antes dos 10 anos de de jovens de idade similar (Geller et al., 2002b).
idade. transtorno em crianças antes da puberdade não era Geller e colegas (2002c) também descobriram que 60% de
possível (revisto em Faedda et al., 1995). Por exemplo, Anthony sua amostra apresentavam sintomas de psicose, incluindo 50%
e Scott (1960) examinaram a literatura psiquiátrica de 1884 a com delírios grandiosos. Em um estudo posterior de
1954 e descobriram apenas 28 casos de supostos episódios acompanhamento, eles descobriram que a psicose previu mais
maníacos em crianças pequenas. Depois de aplicar critérios semanas de doença com mania ou hipomania (Geller et al.,
diagnósticos sistemáticos a esses relatórios clínicos, eles 2004). Em sua revisão dos sintomas psicóticos no transtorno
descartaram todos os casos como mal diagnosticados e bipolar pediátrico, Pavuluri e colegas (2004) descobriram que a
concluíram que uma apresentação clínica clássica de doença prevalência de características psicóticas variou de 16 a 88 por
maníaco-depressiva na infância ainda não havia sido demonstrada. cento; os mais comuns eram delírios congruentes com o humor,
especialmente do tipo grandioso. Biederman e colegas (2004c)
descobriram que quase 1 em cada 4 dos 298 pacientes bipolares
que estudaram eram psicóticos ou tinham histórico de psicose.
Nos últimos anos, houve uma aceitação crescente de que Da mesma forma, em seu estudo com 263 crianças e adolescentes
formas pré-púberes de mania podem ser identificadas. As bipolares, Birmaher e colegas (2005b) descobriram que um terço
opiniões variam desde a certeza de que padrões característicos (33,1 por cento) de seus sujeitos tinha um histórico de psicose.
de sintomas sinalizam transtorno bipolar infantil em números
substanciais, mesmo que em uma forma que pode não seguir Geller e colegas exigiram euforia e/ou grandiosidade para o
precisamente as formas clássicas do transtorno, até visões mais diagnóstico de mania em crianças, assim como Leibenluft e
cautelosas de que existe mania pré-púbere, mas que muitas colegas (2003a). Este é um consenso importante, embora ainda
dessas formas casos complexos podem ser mal interpretados preliminar, dos pesquisadores clínicos, embora, como Carlson
como transtorno bipolar. A dificuldade em aplicar os critérios de (2005) apontou, permaneça a incerteza sobre o que realmente
adultos para transtorno bipolar no Manual Diagnóstico e constitui esses dois sintomas. Os métodos de avaliação variam
Estatístico, 4ª edição (DSM-IV) para crianças está no centro da amplamente, assim como as expectativas culturais e os fatores
controvérsia. Nas seções a seguir, apresentamos pesquisas de desenvolvimento, e todos provavelmente influenciam a
sobre as características do transtorno bipolar em crianças e determinação tanto da euforia quanto da grandiosidade (Breslau,
discutimos as controvérsias relacionadas ao seu diagnóstico. 1987; Shaffer, 2002; Harrington e Myatt, 2003). Alguns estudos
definiram a mania pela presença de humores altamente instáveis
Sintomas e Apresentação Clínica com intensa irritabilidade, raiva, explosão e destrutividade;
agitação extrema; e desregulação comportamental (por exemplo,
Características Maníacas
Biederman et al., 2000a). A irritabilidade e, de fato, a raiva, são
O aparecimento e diagnóstico de mania é considerado um observadas como características proeminentes em muitas
indicador distintivo de transtorno bipolar em crianças. No entanto, crianças bipolares (por exemplo, Faraone et al., 1997b; Carlson
o diagnóstico de mania em crianças é controverso e repleto de e Kelly, 1998; Geller et al., 2002c). As crianças costumam ser
armadilhas, conforme analisado a seguir. agressivas e frequentemente são descritas pelos pais como “fora
Mesmo na idade pré-escolar, algumas crianças parecem de controle”. Não surpreendentemente, eles são frequentemente
apresentar sintomas maníacos relativamente clássicos, incluindo vistos em ambientes hospitalares e, em geral, seu funcionamento
mania definida pelo DSM-IV ou hipomania com humor exaltado e/ é marcado por grave comprometimento nos papéis sociais e
ou grandiosidade; fuga de ideias ou pensamentos acelerados; acadêmicos, bem como familiares (Geller et al., 2000a). A Caixa
falta de discernimento, como tolice excessiva, busca de pessoas 6-1 apresenta o diário de uma mãe com os comportamentos de
desinibidas, hipersexualidade ou atos temerários; falar rápido; e seu filho bipolar de 9 anos, transmitindo uma ideia dos aspectos
distração, com aumento de energia, atividade e agitação (por graves, porém característicos, do transtorno. Pensamentos e comportament
exemplo, Geller et al., 2000a, 2002c). Em seu estudo com 93 crianças não é incomum.
Tabela 6–1. Exemplos de principais sintomas de mania entre crianças

criança normal Criança com Mania
Humor Exultante
A criança ficava extremamente feliz nos dias em que menino de 7 anos repetidamente levado ao diretor por
a família ia à Disneylândia, na manhã de fazer palhaçadas e rir na aula; teve que deixar a
Natal, durante as visitas dos avós (alegria igreja por comportamentos semelhantes.
adequada ao contexto, sem prejudicar). Uma menina de 9 anos dançava continuamente em

casa, afirmando: “Estou chapada, no alto da
montanha” após ser suspensa da escola.
Grandiosidade
Após o horário escolar, menino de 7 anos brincava Menino de 7 anos roubou carrinho porque queria
de ser bombeiro, comandar outros bombeiros ter; sabia que roubar era errado, mas não
e socorrer vítimas. A criança não ligou para o acreditava que fosse errado roubar .
corpo de bombeiros e contou
bombeiros o que fazer. Menina de 8 anos, reprovada na escola, gasta

noites praticando para quando ela seria a primeira
mulher presidente. ela também era
planejando como treinar seu marido para ser o

Primeiro Cavalheiro.
Diminuição da Necessidade de Sono
Crianças normais dormem aproximadamente Menino de 8 anos ficava cronicamente acordado até
8 a 10 horas por noite e está cansado no dia 2 da manhã, reorganizando os móveis ou jogando.
seguinte se dormir menos horas do que o Ele então acordou às 6 da manhã para a escola e
normal. foi enérgico durante todo o dia sem fadiga
evidente.
Mau julgamento: hipersexualidade
Criança de 7 anos brincava de médico com Menina de 7 anos tocou nos seios da professora e fez
uma amiga da mesma idade. sexo com meninos na aula. Menino de
Menino de 12 anos olhava as revistas 10 anos usou linguagem sexual explícita em
pornográficas do pai. restaurantes e locais públicos.
A menina enviou uma nota por fax para a delegacia de polícia local
pedindo à polícia para___ela.
Devaneios
Crianças normais não relatam pensamentos As crianças tendem a dar respostas concretas para
acelerados. descrever pensamentos acelerados: Uma menina
apontou para o meio da testa e disse: “Preciso de
um semáforo lá em cima”.
Outros: “É como um coelho energizador na minha
cabeça.” “Meus pensamentos ultrapassaram o
limite de velocidade.” “Não sei o que pensar primeiro.”
Fonte: Adaptado de Geller et al., 2002a. Reimpresso com permissão de Mary Ann Liebert, Inc.
CAIXA 6–1. Doze dias em maio: diário de uma mãe de uma criança bipolar de nove anos
5/11 Noite bizarra e hipomaníaca. “Eu me odeio; me mata; Por que 18/05 “Misto”, muito irritável a hipomaníaco – aumento nas atividades
estou assim?” Muito rude com o irmão mais novo. direcionadas a objetivos, facilmente frustrado e irritado.
5/12 Bom dia, caiu bem na escola. Muito bom humor saindo do ônibus, mas 19/05 Dia bom e sem intercorrências.
mais desafio à tarde. Tarde tranquila. Fui para a cama bem. 20/05 Muito irritável na manhã – pai ameaçado – disse: “Um dia vou te matar.”
Maníaco depois da escola - muito objetivo - tirando todas as

5/13 Acordar cedo, bem vestido, bom humor, mas problemas no ônibus. ferramentas do porão para usar em seu quarto (martelo,
Crianças brincando com ele. A professora ligou e relatou um lixadeira, furadeira, grampeador).
comportamento muito bizarro na escola. Ela também relatou Com muita raiva quando intervi — muito alto, gritando, rindo,
muitos sintomas de TDAH - muito inquieta, incapaz de cantando, dançando: “Não estou me sentindo bem hoje. Eu
permanecer sentada à tarde, girando pela sala de aula, correndo quero me matar. Quando eu crescer, vou me matar porque ser
para fora da sala de aula, importunando outras crianças, incapaz bipolar é ruim.” Alucinação à tarde — auditiva e visual; duende,
de seguir instruções, não permanecendo na tarefa ou concluindo o trabalho. palhaço, rainha. “Eu ouço o diabo, ouço pênis em seu cérebro,
14/05 O professor relatou um ótimo dia na escola. bom humor aff mãe.” Muito hiperativo e não racional. Deu-lhe Risperdal e ele foi
ter escola. dormir.
15/05 Boa manhã – indo bem para a escola. Muito desafiadora depois da escola.
Irritado com o novo médico. Fiquei com muita raiva no 21/05 Hipomaníaco, feliz à tarde.
carro - me socando, destruindo o carro, rabiscando no painel, 22/05 Acordei rindo - encontrei um pouco de linha de bordar e
jogando lixo no lixo. Teve que ser contido no escritório - agulhas debaixo da cama. “Estou me fazendo um teste de
socando, chutando, xingando - se acalmou no final da reunião e laboratório” — tentando enfiar agulhas em seu braço. Giddy,
pediu desculpas. gritando “hubba, hubba, hubba, olá, olá” repetidamente, muito
16/05 Humor feliz na manhã, mas fazendo bobagem, impulsivo nervoso. Sentei-me e assisti um pouco de TV. Agradável e mais
coisas - esguichou água na camisa de trabalho do pai, normal, mas falante à tarde. Mais fácil de agradar. Mais irritado
esguichou água na mesa e no chão. Muito agressivo depois da depois do jantar. Fascinado com facas, demonstrou como
escola - me ameaçando, batendo, aumentando o desafio. Agressivo apunhalaria um lobo. Muito quieto no meu colo. Ele disse: “Eu te
com outros alunos. amo, mãe. Você não me ama, você quer que eu morra. Eu vou, se
17/05 Divertiu-se com os avós. Chorando muito no você quiser.
tarde.
Fonte: Papolos e Papolos, 2002, pp. 22–23. © 2002 por Demitri Papolos e Janice Papolos. Usado com permissão da Broadway Books, uma divisão
da Random House, Inc.
à eventual bipolaridade. Wozniak e colegas (2004) compararam

Características
109 crianças com depressão unipolar e 43 crianças com depressão
Depressivas Para muitos indivíduos, o transtorno bipolar surge bipolar (todas também foram diagnosticadas com TDAH) e
primeiro na forma de episódios depressivos na infância (por descobriram que as crianças bipolares eram mais severamente
exemplo, Geller et al., 1994; Lish et al., 1994). Embora a depressão deprimidas e anedônicas, eram mais suicidas, expressavam maior
em crianças possa ser facilmente diagnosticada usando critérios desesperança, e eram mais propensos a precisar de medicação e
de adultos, a maioria desses casos provavelmente não é detectada hospitalização. Eles também apresentaram taxas mais altas de
e tratada. Mesmo que sejam detectados, no entanto, atualmente comorbidade com transtorno de conduta, transtorno desafiador
não há uma maneira certa de saber até que ponto a depressão de opositivo, agorafobia, transtorno obsessivo-compulsivo e abuso
início precoce pressagia o transtorno bipolar de início na infância; de álcool (consulte o Capítulo 7 para uma discussão detalhada
a questão é uma questão importante não apenas clinicamente, sobre comorbidade no transtorno bipolar).
mas também para a pesquisa. Uma história familiar de transtorno bipolar foi duas vezes mais
Conforme observado anteriormente, os estudos sobre a doença provável no grupo bipolar do que nas crianças unipolares (20
bipolar geralmente combinam populações com início na infância e versus 8 por cento).
na adolescência, e estudos longitudinais dos resultados da A maioria dos estudos de acompanhamento de crianças
depressão em crianças são raros. Dado que a depressão unipolar deprimidas produziu pouca informação sobre preditores de
em crianças é substancialmente mais prevalente do que a mania bipolaridade por causa do tamanho limitado das amostras que se
e é caracterizada por marcada heterogeneidade clínica e etiológica, converteram em um curso bipolar. Recentemente, Luby e
é difícil identificar preditores específicos Mrakotsky (2003) tentaram identificar diferenças nos sintomas entre
pré-escolares deprimidos com e sem história familiar de transtorno bipolar. transtorno desafiador.2 Os achados dos principais estudos de comorbidade
Apenas um sintoma (inquietação/“mexe-se muito”) distinguiu os grupos, mas no transtorno bipolar com início na infância são apresentados na Tabela 6–
ainda não se constatou sua associação com o surgimento da bipolaridade. 2. Como pode ser visto na tabela, muitos estudos clínicos também
Geller e colegas (1994) descobriram que entre uma amostra de 79 crianças documentaram uma alta taxa de transtornos de ansiedade comórbidos.
gravemente deprimidas (idades de 6 a 12 anos), 32% mudaram para bipolar- aqueles com transtorno bipolar tipo I [Axelson et al., 2006].) Talvez nada
I ou bipolar-II durante um acompanhamento de 2 a 5 anos. Quando os tenha alimentado tanto a controvérsia quanto a sobreposição potencialmente
mesmos indivíduos foram contatados novamente na idade adulta jovem confusa de sintomas entre mania e transtornos comportamentais disruptivos.
(idade média de 21 anos), descobriu-se que 49 por cento mudaram para
transtorno bipolar, incluindo 33 por cento com bipolar-I (Geller et al., 2001b).
Os autores descobriram que a mania dos pais e dos avós era um preditor
significativo da mudança bipolar.
Muitos estudos mostraram que crianças com diagnóstico bipolar têm
uma alta probabilidade de serem diagnosticadas com TDAH. Geller e colegas
Infelizmente, esta informação às vezes foi mal declarada. Embora Geller (2000a), por exemplo, descobriram que esse era o caso em 98% de sua
e colegas (2001b) tenham de fato encontrado uma taxa de 33% de mudança amostra (ver também Biederman et al., 2000a; Sachs et al., 2000; Spencer
para o transtorno bipolar tipo I entre sua amostra de crianças gravemente et al., 2001). Entretanto, taxas consideravelmente mais baixas foram
deprimidas, sua amostra pode ser atípica e talvez influenciada por altas encontradas por outros pesquisadores (Masi et al., 2003; Faedda et al.,
taxas de encaminhamento por suspeita de transtorno bipolar. É provável que 2004; Jaideep et al., 2006). Alguns pesquisadores argumentaram que muitas
a taxa de troca seja substancialmente menor em amostras ambulatoriais crianças diagnosticadas com TDAH também têm transtorno bipolar.
mais típicas. Por exemplo, Weissman e colegas (1999b) acompanharam Biederman e colegas (1996) identificaram crianças encaminhadas
crianças ambulatoriais com depressão pré-púbere em média 11 anos depois psiquiatricamente com TDAH, que foram avaliadas quanto à presença de
e descobriram que apenas 6% desenvolveram transtorno bipolar, embora mania no início do estudo e 1 e 4 anos depois. O transtorno bipolar foi
essa taxa fosse muito maior do que entre os grupos de comparação. Lewin diagnosticado em 11% das crianças com TDAH no início do estudo e em 12
sohn e colegas (2000) descobriram que menos de 1% dos adolescentes com adicionais
depressão em uma amostra da comunidade mudaram para transtorno
bipolar. Diferenças nas taxas entre esses estudos são provavelmente por cento no seguimento de 4 anos. Argumentando que um número
devidas a critérios diagnósticos e de exclusão diferentes nas amostras. A substancial de crianças diagnosticadas com TDAH pode realmente ter
maioria das amostras clínicas é pequena e pode ser muito afetada por transtorno bipolar não reconhecido, Biederman alimentou uma controvérsia
variações no nível de gravidade; história familiar de transtorno bipolar; uso que ainda está ativa (Wozniak et al., 1995; Faraone et al., 1997b; Biederman,
de álcool, estimulantes, antidepressivos ou outras drogas; e outros fatores 1998). Muitos investigadores também observaram altas taxas de transtorno
não especificados ou desconhecidos. Claramente, mais pesquisas são de conduta e transtorno desafiador opositivo (por exemplo, Biederman et
necessárias sobre os preditores de mudança entre crianças deprimidas al., 2000a; Geller et al., 2000b; Wozniak et al., 2001), bem como abuso de
para não exagerar ou mesmo rotular erroneamente a bipolaridade em substâncias e transtornos de ansiedade ( por exemplo, Birmaher et al.,
crianças, mas fornecer informações precisas para permitir o tratamento 2002), entre crianças bipolares (ver também revisões em Biederman et al.,
precoce daqueles que realmente têm ou provavelmente desenvolverão a 2000a, e Papolos, 2003).
doença.
Qual é o significado da sobreposição entre mania e TDAH (ou outros
transtornos de comportamento disruptivo)? Existem várias perspectivas
diferentes sobre esta questão. Um argumento geral é que a comorbidade é
Controvérsias diagnósticas Apesar
simplesmente um artefato de sintomatologia sobreposta. Três argumentos
do consenso geral de que o transtorno bipolar pode surgir na infância, vários mais específicos são que a sobreposição TDAH-mania é (1) comorbidade
problemas dificultam a validação de algumas das afirmações feitas sobre o verdadeira (coexistência de distúrbios separados), marcando potencialmente
diagnóstico de crianças bipolares. Três questões relacionadas são discutidas um subtipo geneticamente mediado; (2) artefato, refletindo psicopatologia
aqui: comorbidade e limites diagnósticos indistintos, a validade e o grave que não é especificamente bipolar; e (3) artefato, possivelmente
significado de um diagnóstico de mania e a falta de diretrizes de refletindo uma manifestação mental desenvolvida de transtorno bipolar em
desenvolvimento. crianças.
O argumento geral de que a comorbidade bipolar pode ser resultado da

Comorbidade e limites diagnósticos indistintos sobreposição de sintomas sugere que as imprecisões diagnósticas são
Conforme observado anteriormente, a grande maioria dos casos de causadas por limites indistintos de sintomas, viés clínico ou expectativas
transtorno bipolar com início na infância também preenche os critérios para diagnósticas tendenciosas devido à fonte de averiguação. Biederman e seus
outros transtornos, incluindo TDAH, transtorno de conduta e transtorno de oposição.
colegas da
Tabela 6–2. Comorbidades em amostras de crianças bipolares
Faraone et al., 1997a Carlson e Kelly, 1998 Tillman et al., 2003

Característica (paciente infantil) (paciente infantil) (paciente infantil)
Tamanho da amostra 68 60 93
Fonte da amostra Ambulatório unidade de internação Estudo de pesquisa,

de Psicofarmacologia infantil ambulatorial
Avaliação usada KSADS KSADS WASH-U KSADS
Idade média (anos) 7.9 8.7 10.9
% Macho 78 91 61
Comorbidades
% TDAH 93 66 87
% ODD/CD 91/38 75/54 79
% TOC 10
Transtornos de 56 14 23 síndrome
ansiedade % transtornos de abuso de substâncias — Nenhum Não declarado
% psicose % 31 10 Não declarado
sem comorbidade Não declarado 0 Não declarado
% Com >1 diagnóstico Provavelmente alto Média: 3 diagnósticos 98 (ÿ4 diagnósticos: 20,4)
TDAH = transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; KSADS =Esquema Infantil para Distúrbios Afetivos e Esquizofrenia; TOC = obsessivo
desordem compulsiva; TOD/CD = transtorno desafiador opositivo/transtorno de conduta; WASH-U KSADS =Washington University em St. Louis
modificação do KSADS.
Fonte: Atualizado de Geller et al., 1999. Reimpresso com permissão.
O Hospital Geral de Massachusetts estudou um grande número ocorreu entre 97% das crianças bipolares pré-púberes e 74%
de crianças com TDAH e transtorno bipolar comórbidos. dos adolescentes bipolares. Mesmo com TDAH, as crianças
Eles argumentaram, por meio do uso de vários algoritmos de bipolares eram distintamente diferentes das crianças com TDAH
diagnóstico, que a presença dos dois diagnósticos separados apenas nos sintomas de mania, conforme ilustrado na Figura
era válida e não resultado de sintomas sobrepostos, como 6-1 (Geller et al., 1998b). Como observado anteriormente, em
loquacidade, hiperatividade-agitação psicomotora ou distração um estudo comparando 93 participantes com mania com início
(por exemplo, Milberger et al., 1995; revisado em Spencer et al., na infância e no início da adolescência, 81 com TDAH e sem
2001). Além disso, Biederman e colegas (1998) descobriram mania e 94 controles da comunidade, Geller e colegas (2002b)
que crianças com diagnósticos comórbidos de mania e TDAH descobriram que, apesar da alta taxa de TDAH-comor bipolar
verificados em clínicas de TDAH e em um estudo de mania bidity, cinco sintomas distinguiram mais claramente entre
diferiam minimamente em sintomas de mania ou TDAH. amostras bipolares e de TDAH: euforia, grandiosidade, fuga de
ideias/pensamentos acelerados, diminuição da necessidade de
Além disso, Biederman e colegas (2004c) levantaram a sono e hipersexualidade. Esses achados parecem argumentar
hipótese de que a combinação comórbida dos dois distúrbios contra a possibilidade de que a comorbidade do TDAH seja um
pode marcar um subtipo etiológico. Em estudos de genética artefato de sintomas sobrepostos - desde que, como observado
familiar, Faraone e colegas (1997b) descobriram que parentes posteriormente, as crianças preencham todos os critérios para mania no DS
de primeiro grau de crianças com transtorno bipolar e TDAH Enquanto Biederman e colegas (1996) argumentaram que a
apresentavam ambos os transtornos em taxas maiores do que combinação de TDAH e transtorno bipolar em crianças marca
seria esperado apenas pelo acaso. Com base nesses e em um subtipo de transtorno bipolar, Geller e colegas (1998a)
outros padrões familiares observados em vários estudos, eles sugeriram que o TDAH em amostras bipolares infantis pode ser
postularam que a combinação de TDAH e transtorno bipolar é um TDAH “fenocópico”, impulsionado por desenvolver alta
familiarmente distinta e pode ser um marcador de um subtipo de energia mentalmente prevalente em crianças. Ou seja, alta
bipolaridade de início muito precoce. energia combinada com sintomas bipolares emergentes
Geller e colegas (1998a, 2002b) também encontraram altas promovem hiperatividade, impulsividade e problemas de
taxas de TDAH comórbido e transtorno bipolar. TDAH atenção que são vistos como TDAH. Geller previu que o
100
90
80
70
60 Bipolar
TDAH
Percentagem
50
40
30
20
10
0
Grandiosidade
exaltado
humor Distração
irritável
humor
ideias
Voo
de
Demolidor
age
hipersexualidade
atividade hiperenergético
Devaneios
Tolice,
rindo
Pensamento
aguçado
acelerada
fala
Produtividade
aumentada
direcionado
objetivos
Aumento
a
necessidade
Diminuição
sono
de
da
desinibidas
procuram
Pessoas
que
itens de mania
Figura 6–1. Porcentagem inicial de itens de mania em grupos bipolares versus TDAH. (Fonte: Geller et al., 1998a. Reimpresso com
permissão da Elsevier.)
O TDAH “diminuirá” para níveis populacionais na idade adulta (por embora tais sintomas possam ocorrer em crianças com transtorno
exemplo, Geller e Luby, 1997). Assim, o TDAH pode ser um bipolar, cada um também é inespecífico. Definições diagnósticas
pródromo ou uma versão da bipolaridade expressa no desenvolvimento precisas que podem ajudar a separar manifestações verdadeiramente
em algumas crianças, em vez de um distúrbio separado. Obviamente, bipolares de condições sobrepostas são necessárias para evitar
o acompanhamento longitudinal prospectivo de amostras de pacientes erros de diagnóstico, bem como para facilitar o reconhecimento da
bipolares jovens ajudaria a resolver essas questões diagnósticas por doença bipolar.
meio do esclarecimento do curso clínico e do resultado (ver revisões
de Kim e Miklowitz, 2002; Kent e Crad dock, 2003). Dúvidas sobre a Validade do Diagnóstico de
Mania em Crianças
Embora seja sem dúvida provável que condições comórbidas A desregulação comportamental grave é “mania” e “mania” sempre
possam obscurecer o reconhecimento de uma doença bipolar significa transtorno bipolar? Sintomas múltiplos, intensos e graves
subjacente, a sintomatologia complexa envolvida também pode ter o podem ser causados por lesão cerebral, outras formas de distúrbio
efeito oposto: os médicos são instados a considerar o transtorno orgânico (p. . Carlson (1998) observou que, na literatura de psiquiatria
bipolar como uma explicação para sintomas difusos e difíceis. Um infantil, vários termos inespecíficos – como “deficiência
site amplamente conhecido sobre transtorno bipolar em crianças, por multidimensional” e “distúrbio do desenvolvimento complexo múltiplo”
exemplo, listou os seguintes como possíveis sintomas, entre outros – são usados para descrever crianças com comportamentos
mais específicos da mania típica: acessos de raiva explosivos, numerosos, graves e perturbadores que não se encaixam em
prolongados e muitas vezes destrutivos; ansiedade de separação; nenhum imagem diagnóstica, bem como crianças que sofrem de
desafio à autoridade; hiperatividade, agitação e distração; enurese algumas formas de traumatismo craniano,
noturna e terrores noturnos; desejos fortes e frequentes; e
comportamentos temerários.4 Obviamente,
transtorno invasivo do desenvolvimento ou outras condições deriva da gestalt do transtorno bipolar conforme descrito na
médicas. No passado, algumas dessas crianças eram rotuladas Classificação Internacional de Doenças (CID)-10, utilizada no
como “com danos cerebrais mínimos” ou “hipercinéticas”. Muitas Reino Unido. Especificamente, em um paciente pré-adolescente
dessas síndromes históricas foram descritas em termos que com mania clássica, a concordância foi próxima (96,4 por cento
guardam uma semelhança marcante com as descrições dos médicos dos Estados Unidos e 88,9 por cento dos médicos
contemporâneas de mania infantil. do Reino Unido fizeram um diagnóstico de mania). No entanto,
Uma questão relacionada levantada por Carlson e outros é a na criança pré-púbere com TDAH e sintomas do tipo maníaco,
possibilidade de que a mania ou sintomas semelhantes aos 86,2% dos psiquiatras infantis americanos diagnosticaram mania,
maníacos possam ocorrer como uma dimensão do transtorno ou em contraste com apenas 31,1% de seus colegas do Reino Unido
servir como um marcador de psicopatologia grave sem (Dubicka et al., 2005).
necessariamente indicar a presença de uma síndrome bipolar. Pode-se notar que entre amostras de adolescentes em
Carlson e colegas (1998) recrutaram uma amostra de meninos populações comunitárias, Lewinsohn e colegas (1995) e Klein e
de 6 a 10 anos que apresentavam sintomas perturbadores e/ou colegas (1996) observaram sintomas do tipo maníaco ou
depressivos heterogêneos. As mães dos meninos foram hipomania associados com deficiência e várias formas de
questionadas sobre a presença de sintomas maníacos, e suas psicopatologia. Após o acompanhamento aos 24 anos, aqueles
respostas levaram os pesquisadores a distinguir três grupos: os diagnosticados anteriormente com transtorno bipolar
meninos com pelo menos dois sintomas maníacos e dois grupos (principalmente bipolar-II ou ciclotimia) continuaram a apresentar
de comparação correspondentes - aqueles vistos imediatamente sintomas bipolares recorrentes ou crônicos, mas poucos
a seguir na série de entrevistas. mas sem sintomas maníacos, e daqueles com sintomas bipolares “subclínicos” de mania/
aqueles pareados nos sintomas disruptivos comórbidos do hipomania na adolescência desenvolveram transtorno bipolar
primeiro grupo (transtorno de conduta, TDAH ou transtorno aumentado (Lewinsohn et al., 2000). No geral, estudos de
desafiador opositivo), mas sem sintomas maníacos. Os autores sintomas maníacos em crianças e adolescentes podem indicar
descobriram que, embora os meninos com sintomas de mania transtorno bipolar verdadeiro em alguns casos, mas em outros
diferissem significativamente do grupo de controle “próximo” não casos esses sintomas podem ser principalmente marcadores de emotividade
maníaco, a maioria dessas diferenças desapareceu em uma Finalmente, uma questão significativa no diagnóstico de mania
comparação com o grupo com comorbidades. A presença de diz respeito à duração dos ciclos afetivos. Muitas crianças
sintomas maníacos previu exclusivamente emotividade significativa rotuladas como “bipolares” podem ter inúmeras mudanças de
e geralmente previu psicopatologia mais grave (Carlson e humor em um dia e ter sintomas crônicos e deficiências que não
Youngstrom, 2003). Os investigadores continuam a estudar são consistentes com o conceito adulto de “episódios”. Conforme
essas crianças ao longo do tempo, tentando determinar se observado por Leibenluft e colegas (2003a), na ausência de
algumas são realmente bipolares, enquanto em outras os critérios validados para a duração de um episódio em crianças,
sintomas do tipo maníaco podem servir principalmente como alguns investigadores definiram os episódios como sendo tão
marcadores de “multimorbidade comportamental e emocional”. breves quanto algumas horas. Leibenluft e colegas (2003b)
Da mesma forma, Hazell e colegas (2003) acompanharam sugeriram que dentro de tais períodos curtos, é bastante difícil
meninos de 9 a 13 anos que preenchiam critérios para TDAH determinar se os episódios são acompanhados pelas mudanças
mais mania. Quando os meninos foram reavaliados após 6 anos, de comportamento exigidas pelo critério B do DSM-IV. Assim, as
não houve casos claros de transtorno bipolar entre aqueles com impressões subjetivas dos investigadores e dos pais podem ser
sintomas maníacos prévios; no entanto, os meninos com sintomas usadas para fazer diagnósticos, contribuindo para a confusão
maníacos anteriores apresentaram funcionamento global mais baixo. diagnóstica e heterogeneidade nas amostras de pesquisa. Tillman
Geller e colegas (2002) reoperacionalizaram vários dos e Geller (2003) propuseram definições específicas de ciclagem
critérios do DSM (principalmente euforia e grandiosidade) para rápida, ultrarrápida e ultradiana, bem como distinções entre
torná-los o que os autores acreditam ser apropriados para o episódios e ciclos. Se usadas sistematicamente em pesquisas,
desenvolvimento de crianças. Entretanto, nem todos concordam tais definições podem ajudar a caracterizar o curso da doença
com essa reformulação (Harrington e Myatt, 2003). Em um recente em crianças bipolares e contribuir para a validade diagnóstica.
estudo internacional (Estados Unidos e Reino Unido) de cinco
casos de crianças com sintomas de humor nas quais o transtorno Falta de dados e conhecimento insuficiente de
questões de desenvolvimento
bipolar poderia ter sido uma consideração diagnóstica, ocorreu
discordância no diagnóstico em três dos cinco casos. A razão Um outro desafio para o diagnóstico de transtorno bipolar em
para isso parece ser interpretações divergentes de sintomas crianças é a utilidade limitada de aplicar a essa população
específicos. A confiança do DSM na contagem de sintomas características de sintomas e curso bipolares em adultos. A
(usada nos Estados Unidos) pode resultar em uma conceituação confusão diagnóstica sobre como interpretar sintomas específicos
que difere (por exemplo, hiperatividade, irritabilidade) surge em parte do desenvolvimen
considerações para as quais pouca informação está atualmente 1997b; Geller et al., 1998b). De fato, isso é verdade para a maioria das
disponível. Como Carlson (1998) notou, muitas das outras características formas de transtorno infantil, particularmente transtornos disruptivos
da síndrome bipolar, como grandiosidade e euforia, não foram (TDAH, transtorno desafiador opositivo, transtorno de conduta), mas
sistematicamente definidas de forma apropriada e precisa para o também ansiedade e depressão antes da adolescência.
desenvolvimento ou avaliadas no contexto. Simplesmente ouvir uma Assim, as diferenças de gênero podem não ser notáveis em amostras
criança pronunciar as palavras “Eu posso voar”, por exemplo, sem jovens. Em um estudo com 298 pacientes bipolares com menos de 18
considerar o estágio de desenvolvimento da criança e o contexto anos, Biederman e colegas (2004a) encontraram poucas diferenças
ambiental, pode levar os médicos a interpretar erroneamente a afirmação significativas nas características clínicas entre homens e mulheres,
como indicando grandiosidade quando não significa nada disso. Geller e embora homens fossem mais propensos a ter TDAH e transtorno bipolar;
colegas (2002b) argumentariam que tais estados podem ser distinguidos eles também eram menos propensos a ter um curso crônico. Por outro
das experiências normais da infância; no entanto, a questão não deve lado, é possível que essa distribuição de gênero nas amostras de
depender apenas da experiência e habilidade de um pesquisador ou pesquisa indique um sub-reconhecimento de mania em meninas, na
clínico, mas sim de critérios validados e informados sobre o medida em que elas tendem a ser menos agressivas e, portanto, podem
desenvolvimento. não atrair tanta atenção quanto os meninos que exibem comportamentos
destrutivos e de risco . Além disso, o transtorno de humor inicial das
Uma sugestão intrigante de que os sintomas do transtorno bipolar meninas pode ser mais frequentemente depressão do que mania.
podem ter uma progressão de desenvolvimento foi feita por Post e Portanto, os estudos de desenvolvimento do transtorno bipolar e dos
colegas (2002). Esses pesquisadores estudaram três amostras de pais sintomas maníacos precisam abordar as manifestações relevantes para
voluntários: aqueles com filhos diagnosticados com transtorno bipolar ou o gênero.
com transtornos psiquiátricos (não bipolares) e aqueles que não estavam
Sugestões Atuais para Avaliação e Diagnóstico do Transtorno
doentes. Os pais foram solicitados a identificar os sintomas de seus filhos
Bipolar em Crianças Tendo em vista as
retrospectivamente durante cada ano de vida.
opiniões variadas e a relativa escassez de dados sobre avaliação e
As idades em que as crianças apresentaram grupos de sintomas diagnóstico do transtorno bipolar em crianças – e ciente dos altos riscos
derivados empiricamente foram comparadas para os três grupos. envolvidos em termos de detecção precisa e tratamento precoce – o
Pareceu que entre as crianças bipolares, um fator de descontrole de National O Institute of Mental Health (NIMH) convocou a Bipolar Child
irritabilidade (por exemplo, impulsividade, acessos de raiva, Research Roundtable em 2000 (NIMH Research Roundtable on
agressividade, hiperatividade), surgindo na idade de 1 a 3 anos, foi a Prepubertal Bipolar Disorder, 2001) para compartilhar informações e
primeira característica a distinguir entre os grupos. Um fator de depressão fazer recomendações. Os membros da mesa redonda recomendaram
começou a diferenciar as crianças bipolares das outras por volta dos 8 que as crianças que atendem claramente aos critérios atuais do DSM-IV
a 12 anos de idade. um fator distintivo de psicose-suicídio surgiu nas para sintomas de transtorno bipolar-I ou bipolar-II - incluindo sintomas
idades de 9 a 12 anos. Apesar das limitações metodológicas significativas centrais de grandiosidade e/ou euforia (por exemplo, Geller et al., 2000a)
(incluindo a falta de diagnóstico confirmatório das crianças bipolares, um - sejam distinguidas daqueles com apresentações heterogêneas que
grupo de comparação de transtorno misto e relatos retrospectivos dos não atendem a todos os critérios, mas sofrem de distúrbios de humor e
pais), este estudo destaca a necessidade de mais investigação da comportamento (prototipicamente, irritabilidade ou episódios de raiva) e
possível progressão desenvolvimental das manifestações dos sintomas comprometimento grave e podem ter transtorno bipolar (por exemplo,
bipolares. Carlson et al., 1998; Biederman et al. , 2000b).
Foi recomendado que este último fosse diagnosticado como bipolar –

sem outra especificação (NOS). Os membros da mesa redonda
Os pesquisadores também pediram um estudo mais aprofundado observaram que ambos os grupos provavelmente apresentam estados
das definições apropriadas de mania para crianças, bem como atenção mistos, sintomatologia crônica ou episódios longos com ciclagem
aos traços e comportamentos que podem representar formas ultradiana ou contínua. Eles especularam que muitos, se não a maioria
prodrômicas ou subsindrômicas de transtorno bipolar (Shaffer, 2002; dos casos suspeitos de transtorno bipolar em crianças, seriam
Coyle et al., 2003; Carlson, 2005). Como argumentaremos mais tarde, diagnosticados como bipolar-NOS, com uma minoria representando o
estudos de filhos de pais bipolares podem ser uma maneira especialmente clássico transtorno bipolar-I. Eles também recomendaram que as
frutífera de ajudar a identificar alguns dos primeiros indicadores de mania crianças fossem avaliadas por médicos bem treinados em transtornos do
e progressão dos sintomas em crianças conhecidas por estarem em risco humor na juventude, embora haja escassez desse tipo de treinamento
de transtorno bipolar. (por exemplo, Coyle et al., 2003). As Diretrizes de Tratamento para
Finalmente, pode-se notar que os meninos tendem a predominar em Crianças e Adolescentes com Transtorno Bipolar, publicadas pelo
amostras de pesquisa de crianças bipolares (por exemplo, Faraone et al., Grupo de Trabalho Psiquiátrico Infantil
sobre Transtorno Bipolar, enfatiza adicionalmente a importância de sofria de transtorno de humor por uma média de mais de 3 anos antes
entrevistar pelo menos um dos pais e, idealmente, ambos; obtenção de de entrar no estudo. Craney e Geller (2003) concluíram que jovens
históricos médicos e escolares abrangentes; e encorajar os membros típicos com transtorno bipolar de início na infância em sua amostra
da família a manter registros diários do humor, energia, sono e estavam mais gravemente doentes do que indivíduos típicos com mania
comportamentos incomuns da criança nas 2 semanas anteriores à de início na idade adulta e muito mais propensos a apresentar mania
primeira visita ao clínico (Kowatch et al., 2005). mista, ciclismo ultradiano, psicose e resistência ao tratamento . Biederman
Leibenluft e colegas (2003b) sugeriram ainda mais distinções para e colegas (2004a) descobriram que o curso do transtorno bipolar
melhorar a validação dos critérios diagnósticos para transtorno bipolar pediátrico era grave e crônico e frequentemente caracterizado por
infantil, propondo um sistema fenotípico de quatro categorias que variam funcionamento psicossocial gravemente prejudicado; eles também
de subtipos restritos a subtipos amplos. Seu fenótipo estreito inclui os observaram sintomatologia crônica em sua amostra de TDAH bipolar
sintomas característicos clássicos (por exemplo, humor elevado, (Biederman et al., 1998). Um estudo prospectivo de acompanhamento do
grandiosidade) e episódios de duração total. Esse fenótipo é distinto do transtorno bipolar pediátrico em 22 meninos com TDAH comórbido
TDAH, apesar dos sintomas sobrepostos, porque o TDAH não é constatou que, embora 50% tivessem remitido da síndrome completa do
episódico e os sintomas associados ocorrem apenas durante episódios transtorno bipolar no acompanhamento, 80% não conseguiram atingir a
hipomaníacos ou maníacos. No extremo mais amplo do espectro, o remissão funcional ou eutimia ao longo de um curso de tratamento. 10
sistema inclui muitas crianças que atualmente são rotuladas como anos (Biederman et al., 2004a). O curso do distúrbio, concluíram os
bipolares, mas não atendem aos critérios para as definições mais restritas investigadores, era “crônico, prolongado e disfuncional” (p. 521). Muitos
dos autores. Essas crianças têm humor grave e desregulação outros investigadores também descobriram que o início precoce da
comportamental, hiperexcitação crônica e reatividade negativa a estímulos doença bipolar está associado a um curso pior (Carlson et al., 2002;
emocionais, incluindo acessos de raiva graves, sem períodos Schneck et al., 2004; Birmaher et al., 2006). Alguns argumentaram que
intermediários de humor normal ou funcionamento adaptativo. Entre pode haver períodos de exacerbação dos sintomas maníacos, apesar da
esses extremos estreitos e amplos encontram-se dois fenótipos persistência entre episódios de mania menos grave, como é o caso de
intermediários: (hipo)mania-NOS, incluindo sintomas marcantes, mas muitos pacientes bipolares adultos (Staton e Lysne, 1999).
episódios curtos (embora com duração de pelo menos 1 a 3 dias) e
(hipo)mania irritável, sem humor elevado ou expansivo, mas com
episódios distintos que atendem aos critérios de duração do DSM-IV.
Pesquisas longitudinais sobre o curso do transtorno entre crianças

Até agora, no entanto, há dados limitados para apoiar essas distinções. bipolares cuidadosamente diagnosticadas são escassas e extremamente
Quer a proposta de Leibenluft e colegas se mostre útil ou não, ela necessárias. Geller e colegas (2000a) encontraram taxas de recuperação
aborda claramente a necessidade crucial de amostras de pesquisa mais de mania de 1 ano de 37 por cento em sua amostra combinada de jovens
homogêneas que possam ajudar a esclarecer e validar a construção do com transtorno bipolar de início na infância e na adolescência, e taxas
transtorno bipolar em crianças. substanciais de recaída dentro do ano entre aqueles que se recuperaram.
No acompanhamento de 2 anos, a taxa de recuperação foi de 65%, mas
55% daqueles que se recuperaram recaíram (Geller et al., 2002a; Craney
Curso de Desordem e Geller, 2003).
As crianças diagnosticadas com transtorno bipolar geralmente não
apresentam características de curso comumente associadas ao transtorno Assim, os poucos estudos de resultado da doença bipolar infantil
bipolar clássico em adultos, como episódios de humor distintos que que existem indicam um curso altamente pernicioso com cronicidade
duram dias ou semanas (frequentemente claramente maníacos ou substancial. Findling e colegas (2001), por exemplo, descobriram que
depressivos) separados por períodos relativamente bem. Em vez disso, nenhuma das 56 crianças bipolares I que estudaram teve recuperação
as crianças bipolares frequentemente exibem estados de humor mistos, entre os episódios (definida como um período de 2 meses de remissão
ciclos extremamente rápidos e psicopatologia crônica. A controvérsia dos sintomas afetivos). Pesquisas longitudinais adicionais são
sobre os critérios diagnósticos, incluindo a duração dos episódios em necessárias, no entanto, para aprender mais sobre o curso e resultado
crianças com suposto transtorno bipolar, é discutida mais adiante. de longo prazo em crianças e seus preditores, bem como para resolver
algumas das questões diagnósticas desconcertantes no transtorno bipolar
Faraone e colegas (1997b) encontraram estados mistos em 59% das da infância discutidas acima.
crianças diagnosticadas com transtorno bipolar, enquanto Geller e
colegas (2002a) relataram uma taxa de 55%.
TRANSTORNO BIPOLAR DE INÍCIO NA ADOLESCÊNCIA
O grupo de Geller (2002b) descobriu que 87 por cento de sua amostra
tinha ciclos ultradianos (variação dentro de um período de 24 horas). O início e o primeiro diagnóstico de transtorno bipolar freqüentemente
Além disso, essas crianças eram cronicamente doentes e ocorrem na adolescência. Na maioria das vezes, com início na adolescência
o transtorno bipolar é clinicamente semelhante ao transtorno bipolar a atividade assume a forma de fazer cortinas, ilustrar um livro,
do adulto. Até recentemente, no entanto, relativamente pouca pesquisa reorganizar os móveis e fazer várias ligações telefônicas, tudo em um
havia sido realizada em populações de adolescentes. período relativamente curto; ou cuja necessidade reduzida de sono
Apesar da consciência atual, a bipolaridade adolescente muitas pode assumir a forma de fugir e festejar a noite toda. O envolvimento
vezes não era reconhecida como tal no passado. Erros de diagnóstico em atividades prazerosas de alto risco pode envolver um maior
eram comuns, refletindo vieses da época. Esses vieses incluíram a interesse em sexo e experiências sexuais arriscadas, gastos excessivos
relutância acima mencionada em aceitar a existência de início juvenil com o uso de cartões de crédito dos pais, desafios ou direção mais
do transtorno bipolar e uma tendência comum de supor que sintomas imprudente do que seus colegas.
psicóticos como transtorno do pensamento, grandiosidade e fenômenos
delirantes e alucinatórios bizarros são patognomônicos da esquizofrenia A avaliação da doença bipolar em adolescentes pode ser complicada.
(Carlson e Goodwin, 1973). Além disso, preocupações mórbidas, Tillman e colegas (2004) encontraram pouca concordância entre as
comportamento frenético, mau humor ou mudanças rápidas de humor, descrições dos sintomas dadas pelos pais e filhos. Crianças e
irritabilidade, desafio e uma série de outros distúrbios eram adolescentes, por exemplo, relatam a presença de pensamentos
frequentemente considerados exageros, se não manifestações típicas, acelerados e diminuição da necessidade de sono significativamente
da adolescência. Além disso, conforme discutido anteriormente, mais do que seus pais, talvez refletindo a realidade de que
mesmo quando reconhecidos como claramente patológicos, os comportamentos externos e perturbadores são mais prováveis de
comportamentos perturbados em jovens têm sido difíceis de distinguir serem notados pelos pais. Outros pesquisadores encontraram altas
dos transtornos de abuso de álcool e drogas, conduta e outros taxas de espectro bipolar em jovens com depressão recorrente (Smith
transtornos de comportamento disruptivo e transtornos de personalidade. et al., 2005), achados consistentes com os de estudos que mostram
Esses desafios diagnósticos permanecem até hoje. que adultos com transtorno bipolar tendem a subnotificar sintomas
hipomaníacos e comprometimento (Angst et al., 2003; Judd e Akiskal,
Nos últimos anos, no entanto, vários fatores contribuíram para o 2003; Youngstrom et al., 2004). Medidas suplementares de avaliação
aumento do reconhecimento e diagnóstico preciso do transtorno mental, como o General Behavior Inventory e a Young Mania Rating
bipolar do adolescente. Esses fatores incluem maior consciência da Scale, contribuem para a validade diagnóstica (Youngstrom et al., 2001,
existência de patologia grave do humor em adolescentes, melhores 2003; Findling et al., 2002). (Veja o Capítulo 11 para uma discussão
critérios de diagnóstico e métodos de entrevista para identificar mais detalhada.)
depressão e mania em populações mais jovens e maior disponibilidade
de tratamentos farmacológicos e psicoterapêuticos eficazes para
Características Maníacas
transtornos do humor. Cada vez mais, os critérios de diagnóstico para
adultos estão sendo aplicados de forma confiável e eficaz para o Embora a fenomenologia da mania com início na adolescência tenha
diagnóstico de transtorno bipolar em adolescentes. Existe um consenso sido estudada de forma incompleta, a pesquisa existente indica
geral de que o transtorno bipolar com início na adolescência é uma claramente uma heterogeneidade que pode refletir diferentes
apresentação relativamente comum e que, como observado, ele se subgrupos. Dados agrupados de várias investigações de mania em
assemelha essencialmente ao transtorno em adultos. adolescentes revelaram fala sob pressão, euforia e hiperatividade como
os sintomas mais comuns, semelhantes aos encontrados em adultos
(Faedda et al., 1995).
Sintomas e Apresentação Clínica Lewinsohn e colegas (1995) observaram uma frequência muito maior
de humor expansivo elevado do que de irritabilidade em sua amostra
Diagnóstico
da comunidade (que, no entanto, consistia principalmente de pessoas
O início do transtorno bipolar tipo I na adolescência pode se apresentar com espectro bipolar em vez de transtorno bipolar tipo I). Faraone e
inicialmente com depressão maior, mania ou um estado misto. O colegas (1997b), por outro lado, encontraram taxas relativamente altas
diagnóstico é normalmente definido pelos critérios do DSM-IV ou por de irritabilidade e baixas taxas de euforia em sua amostra clínica de
critérios equivalentes usados para adultos (ver Capítulo 3; ver também jovens pacientes maníacos. Tanto os sujeitos de Lewinsohn quanto
Mc Clellan e Werry, 1997; Lewinsohn et al., 2003). Os episódios Faraone relataram altas taxas de aumento de atividade, grandiosidade
maníacos, é claro, fornecem o indicador mais inequívoco do transtorno e distração.
bipolar. Sintomas como humor exaltado, grandiosidade, atividade
excessiva, diminuição da necessidade de sono, hipersexualidade e Em uma análise dos sintomas de mania em 115 adolescentes com
pensamentos acelerados são semelhantes em adolescentes e adultos, episódios maníacos ou subsindrômicos de mania, Lewin sohn e
com diferenças apenas na apresentação do desenvolvimento. Geller e colegas (1995) identificaram dois fatores: (1) desorganização
Luby (1997), por exemplo, descreveram crenças grandiosas em comportamental, consistindo em diminuição da necessidade de sono,
adolescentes que, apesar da falta de talento, acreditam que podem se fuga de ideias, distração e julgamento pobre; e (2) auto-estima inflada
tornar uma estrela do rock; cujo excessivo e atividade aumentada. O
O primeiro fator foi correlacionado mais fortemente do que o último com transtorno bipolar tipo I e constatou que 56% dos adolescentes
com prejuízo funcional (escola, familiar e social), e os autores apresentavam ciclos rápidos e 21% estados mistos; proporções
especularam que indivíduos com pontuação alta neste fator podem entre as crianças com transtorno bipolar-I foram semelhantes. No
ter maior probabilidade de apresentar sintomas psicóticos durante entanto, muitos dos adolescentes com transtorno bipolar naquele
episódios maníacos graves. Mesmo em adolescentes com estudo pareciam ter tido a infância no set. Finalmente, Strober e
transtorno bipolar apenas abaixo do limiar, Lewinsohn e colegas colegas (1995) relataram que o episódio índice em sua amostra
(2003) observaram comprometimento substancial, comorbidade e de pacientes internados (que foi o primeiro episódio em 56 por
aumento do risco de tentativas de suicídio (18 por cento, em cento dos casos estudados) foi misto em 19 por cento e cíclico
comparação com 3 por cento em controles nunca doentes mentais). rápido em 19 por cento, com os outros casos sendo “puro ”
depressão ou mania. Uma questão não resolvida é se a ciclagem
A mania em adolescentes geralmente inclui características rápida ou os estados mistos estão particularmente associados a
psicóticas (ver Capítulo 2). Vários estudos descobriram que entre adolescentes bipolares com início na infância, uma manifestação
um terço e metade dos pacientes bipolares adolescentes de desenvolvimento típica da doença bipolar em jovens ou um
apresentam sintomas psicóticos proeminentes.5 Kafantaris e col subtipo de transtorno bipolar tipo I marcando um curso que pode
leagues (1998) descobriram que metade dos jovens bipolares em diferir de mais episódios “clássicos” de ciclismo.
seu estudo que apresentavam mania psicótica não tinham histórico
psiquiátrico anterior e pareciam ter experimentado um início agudo
Características
depois de ter funcionado relativamente bem até aquele ponto. Os
autores sugeriram que esse subgrupo psicótico de início súbito Depressivas Para um número substancial, senão a maioria dos
pode representar o transtorno bipolar “clássico”. indivíduos com transtorno bipolar com início na adolescência, a
Um estudo recente com 43 adolescentes bipolares descobriu que, doença começa com depressão, atrasando assim o
na maioria, o início prodrômico foi lento com deterioração gradual reconhecimento e o diagnóstico do curso bipolar. Kutcher e
(47%) ou lento com piora rápida (39%). O início rápido da doença colegas (1998) descobriram que as depressões foram os primeiros
foi relativamente incomum (14 por cento) (Correll et al., 2005). episódios afetivos em 75% de sua amostra de adolescentes com
Há evidências sugestivas de que existem diferenças étnicas nas transtorno bipolar tipo I. Da mesma forma, uma amostra da
características psicóticas expressas durante a mania. Um estudo comunidade de adolescentes com transtornos do espectro bipolar
recente comparou características clínicas em 17 adolescentes revelou que 61 por cento tinham experimentado um episódio
afro-americanos bipolares e 61 adolescentes caucasianos depressivo inicial antes da ocorrência de mania ou hipomania
bipolares. Totalmente 90% dos afro-americanos apresentavam (Lewinsohn et al., 1995). E entre aqueles que responderam a
sintomas psicóticos, em comparação com apenas 30% dos uma pesquisa voluntária de membros da Associação Nacional de
adolescentes caucasianos (p < 0,001) (Patel et al., 2006). Esses Depressivos e Maníaco-Depressivos (agora chamada de
resultados são consistentes com as diferenças encontradas entre Depressão e Aliança de Apoio Bipolar), tanto a idade precoce de
pacientes bipolares adultos caucasianos e afro-americanos início (infância ou adolescência) quanto o sexo feminino foram
(Strakowski et al., 1996; Kirovetal, 1999). associados com taxas mais altas de sintomas depressivos iniciais
ou sintomas depressivos e maníacos (Lish et al., 1994). Os
Mania mista e mania de ciclos rápidos também são comuns estudos de Kutcher e colegas (1998) e Lewinsohn e colegas
em adolescentes com transtorno bipolar. Kutcher e colegas (1998) (1995) não avaliaram a apresentação inicial dos sintomas por gênero
estudaram uma amostra clínica pequena e cuidadosamente status.
verificada de 28 jovens bipolares I e descobriram que a maioria A taxa de mudança da depressão maior do adolescente para
tinha mania mista (74 por cento), ciclos rápidos (76 por cento) ou eventual mania ou hipomania é bastante variável entre os estudos.
ambos durante o primeiro episódio (avaliado retrospectivamente). . A interpretação dessa variação é complicada pela prática comum
Menos de 10% da amostra demonstrou uma mania eufórica mencionada acima de misturar crianças e adolescentes nas
clássica durante o episódio maníaco inicial. Episódios mistos mesmas amostras de estudo. Por exemplo, em uma revisão de
foram relatados por Faraone e colegas (1997b) em 71% de uma sete estudos de mais de 250 crianças e adolescentes deprimidos
amostra de 17 pacientes com início de mania na adolescência. acompanhados por 2 a 4 anos, Faedda e colegas (1995)
McElroy e col leagues (1997) descobriram que adolescentes com encontraram uma taxa média de mudança de depressão para
transtorno bipolar tinham uma frequência maior de episódios eventual mania de cerca de 25 por cento. Uma revisão de Kovacs
mistos do que entre os pacientes bipolares adultos de comparação, (1996) produziu uma faixa de troca de 8 a 37 por cento; seu
mas os pesquisadores não distinguiram entre a infância e o início próprio estudo longitudinal de 92 crianças deprimidas
da adolescência em sua amostra de adolescentes. Findling e acompanhadas por 5 a 10 anos rendeu uma taxa de 21 por
colegas (2001) compararam 56 crianças e 34 adolescentes cento. Mais recentemente, Birmaher e colegas (2006) conduziram
um estudo prospectivo de 2 anos com 263 crianças e adolescentes (média
idade 13 anos) com bipolar-I (n = 152), bipolar-II (n = 19) e BP-NOS Os sintomas depressivos em adolescentes com transtorno bipolar
(n = 92). Dos sujeitos bipolar-II, 21% converteram-se para bipolar-I; tendem a ser bastante semelhantes aos observados em adultos,
20 por cento dos sujeitos bipolar-NOS converteram-se em bipolar I e embora as características psicóticas sejam mais comuns na faixa
10 por cento converteram-se em bipolar-II. As mulheres eram mais etária mais jovem (Carlson e Strober, 1979; Chambers et al., 1982;
propensas a converter do que os homens (razão de chances, 3,2; Friedman et al., 1983 ). A preocupação com a morte e os pensamentos
intervalo de confiança de 95% [IC] suicidas são comuns, e as tentativas de suicídio são frequentes (ver
1.33–7.50). Os resultados são de interesse considerável, mas um Quadro 6-2 para o relato de uma garota bipolar de 15 anos de idade
tanto difíceis de interpretar devido à faixa etária mista da amostra. sobre sua experiência durante uma depressão suicida).
Essas variações nas taxas de mudança entre os estudos podem Lewinsohn e colegas (2003), por exemplo, descobriram que 44% dos
depender da idade média e das faixas etárias da amostra, dos critérios adolescentes bipolares de sua amostra haviam tentado o suicídio;
diagnósticos usados, da fonte de certeza (ou seja, se o estudo em comparação, 22 por cento dos adolescentes com depressão
envolveu populações comunitárias, ambulatoriais ou internadas) e a maior tentaram o suicídio, assim como 18 por cento daqueles com
extensão ao qual o episódio depressivo inicial foi tratado com síndrome de transtorno bipolar subsindrômico (definido pelos
antidepressivos (ver Capítulo 23). Em contraste com a alta taxa de investigadores como humor anormal e persistentemente elevado,
troca na amostra da infância de Kovacs, por exemplo, Weissman e expansivo ou irritável mais um outro DSM-III- R sintoma maníaco,
colegas (1999a) revisitaram 10 a 15 anos depois uma amostra de mas nunca tendo preenchido os critérios para transtorno bipolar
pacientes ambulatoriais que haviam sido diagnosticados com completo).
depressão maior durante a adolescência e descobriram que apenas
4,1% desenvolveram transtorno bipolar -I e 1,4 por cento de transtorno Curso de Desordem
bipolar-II. Conforme discutido anteriormente, a depressão grave Estudos longitudinais de jovens com transtorno bipolar tipo I são
durante a infância (em vez da adolescência) pode pressagiar taxas raros; portanto, a maioria dos dados sobre o curso da doença vem de
mais altas de eventual bipolaridade (por exemplo, Geller et al., 1994). relatos retrospectivos ou estudos de tratamento de curto prazo (por
exemplo, Kafantaris et al., 1998; Kutcher et al., 1998). Os últimos
estudos certamente documentam a probabilidade de novos episódios
Mais estudos são necessários não apenas sobre as taxas de e hospitalizações, mas mais informações são necessárias para
comutação da depressão na adolescência, mas também sobre as esclarecer os preditores de resultados relativamente melhores ou
características que ligam a depressão do adolescente e da infância piores e responsividade ao tratamento em pacientes com início na
ao eventual transtorno bipolar (por exemplo, State et al., 2002). adolescência.
Strober e Carlson (1982) estudaram 60 adolescentes deprimidos Strober e colegas (1995) conduziram um dos poucos estudos
internados e identificaram várias características preditivas de longitudinais, um acompanhamento naturalístico de 5 anos de 54
eventual bipolaridade: início rápido do episódio depressivo, retardo adolescentes (idade média de 16,0 anos) que haviam sido pacientes
psicomotor, características psicóticas, história familiar de transtornos internados com diagnóstico de transtorno bipolar tipo I (embora a
do humor (especialmente bipolar) e início relacionado a antidepressivos idade do primeiro episódio diagnosticável fosse não reportado). A
de mania ou hipomania. Deve-se notar, no entanto, que um estudo taxa de recuperação do episódio inicial foi alta (96 por cento), com
recente de troca durante um período de 2 anos entre adultos com apenas 2 dos pacientes não conseguindo recuperação durante o período de 5 an
depressão psicótica de início não mostrou associação de troca com No entanto, o tempo de recuperação foi afetado pela polaridade do
uso de medicamentos, idade mais precoce de início ou história familiar episódio índice: o tempo médio de recuperação foi significativamente
de transtorno bipolar (DelBello e outros, 2003). maior para aqueles que tiveram episódios depressivos puros (26
Um estudo de acompanhamento de 15 anos de 74 adultos jovens semanas) em comparação com aqueles que tiveram episódios
hospitalizados por depressão maior (idade média de 23 anos) maníacos puros (9 semanas) ou mistos (11 semanas). ) episódios.
descobriu que 27% do grupo de estudo havia experimentado pelo A maioria (56 por cento) daqueles que se recuperaram permaneceu
menos um episódio de hipomania e outros 19% um episódio de mania livre de grandes recaídas durante o período de acompanhamento, e
(Goldberg et al ., 2001). A psicose durante o episódio depressivo foi a probabilidade de recaída não variou de acordo com a polaridade do
significativamente correlacionada com uma mudança para estados episódio índice (embora entre aqueles que tiveram recaídas múltiplas,
maníacos (ver Capítulo 19). Prever a mudança bipolar em casos de a maioria apresentou sintomas mistos ou episódios de índice de
depressão adolescente é uma área importante para estudos ciclismo). Tentativas de suicídio suficientes para exigir atenção médica
posteriores devido à especulação de que o tratamento com ocorreram em 20% dos adolescentes durante o acompanhamento de
medicamentos antidepressivos na ausência de conhecimento da 5 anos (Strober et al., 1995). Nenhum dos fatores clínicos ou
bipolaridade subjacente precipita mudanças de depressão para mania demográficos avaliados no estudo previu significativamente a recaída,
ou hipomania e prediz um curso mais adverso da doença. transtorno e todos os participantes foram tratados agressivamente. Portanto, é
bipolar com ciclagem rápida (ver Capítulo 19). importante observar que as informações sobre o curso derivadas
deste estudo não podem ser generalizadas para transtorno bipolar não tratado em
do episódio índice, 50% tiveram pelo menos uma recorrência sindrômica

CAIXA 6–2. Afogando-me no meu inferno pessoal
(Birmaher et al., 2005b). Os indivíduos foram sintomáticos durante a
Estou sendo mergulhado em águas escuras e turvas maior parte (60 por cento) do período de acompanhamento; quase um
Alguém ou algo está me segurando lá quarto (22 por cento) do tempo foi gasto em episódios sindrômicos
Eu não posso ver - tudo é preto completos.
Eu tento nadar, fugir, voltar ao topo, mas a força está me segurando Pesquisas adicionais são necessárias sobre preditores de
muito forte responsividade ao tratamento em adolescentes bipolares (ver Capítulo
Relutantemente eu desisto 23). Além disso, dado o potencial para diagnóstico incorreto de transtorno
Eu me sinto escorregando bipolar em jovens, são necessários mais estudos sobre os efeitos
Para baixo, para baixo, estou escorregando potencialmente adversos de medicamentos antidepressivos e
Minha cabeça dói com a pressão, mas continuo afundando estimulantes usados para tratar o TDAH (por exemplo, Soutullo et al.,
A cada centímetro, fico mais frio 2002).
A cada segundo, meus pulmões ficam mais apertados
Peço a Deus que me salve

Ajuste pré e pós-mórbido e funcionamento O ajuste pré-mórbido
não há resposta parece ser uma pista importante para a possível presença de sintomas
Estou fundo agora, enterrado sob as camadas do mar subclínicos na infância antes do início ou diagnóstico do transtorno
A água parece estar me comendo bipolar (ver também o Capítulo 4). No entanto, relativamente poucos
Eu me pergunto se entrei no Inferno estudos relataram informações sobre o ajuste prévio. No estudo de
Tudo que eu quero é morrer
Kutcher e colegas (1998), 90% dos pacientes bipolares tipo I com início
Eu quero aliviar a pressão, o frio, o escuro na adolescência tinham relacionamentos com colegas excelentes ou
eu já me perdi medianos, e mais de 60% tinham desempenho acadêmico de bom a
Meu eu está olhando para mim de cima excelente, antes do diagnóstico. Tais achados sugerem que muitos
Ela está a milhas de mim jovens com transtorno bipolar com início na adolescência têm
Ela está feliz - ela era eu, mas não mais funcionamento relativamente bom antes de serem diagnosticados. No
não importa mais estudo de Mc Clellan e colegas (1999), um melhor funcionamento pré-
Eu não estou bravo, não estou triste ou com medo mórbido previu níveis mais altos de funcionamento ao longo de 2 anos
Eu nao sou ninguem; eu não sou nada e foi um preditor mais significativo do que o diagnóstico em uma
Eu me sinto escorregando para o fundo do mar amostra de adolescentes esquizofrênicos e bipolares.
E eu assisto sombras do sol rindo de mim enquanto eu morro
—Katrina Skefos, menina de 15 anos com transtorno bipolar. Reimpresso

com permissão. Uma vez iniciado, no entanto, o curso do transtorno bipolar em
adolescentes está associado a um prejuízo considerável.
Kutcher (2000) descobriu que uma amostra com início na adolescência
Um estudo prospectivo de 2 anos de transtornos psicóticos com bipolar-I seguida por uma média de 4,6 anos após seu episódio maníaco
início na adolescência por McClellan e colegas (1999) incluiu uma inicial apresentou taxas mais baixas de conclusão do ensino médio e
comparação de um pequeno grupo de jovens bipolares com pacientes escores de QI em escala total mais baixos do que os controles unipolares
que tinham esquizofrenia. Os resultados indicaram que 50 por cento dos e não doentes ( ver também Quackenbush et al., 1996). Eles também
jovens bipolares tiveram um curso episódico e 40 por cento eram tiveram problemas significativamente piores com os colegas e maior
cronicamente prejudicados (mas se saíram significativamente melhor do insatisfação com os relacionamentos com os pares do que os grupos de
que os jovens esquizofrênicos). comparação. Da mesma forma, em um estudo transversal que incluiu
Rajeev e colegas (2003) observaram pacientes com início na adolescentes com mania e distinguiu entre a infância e o início da
adolescência com mania bipolar por 6 meses; como Strober e colegas adolescência, Faraone e colegas (1997a) encontraram funcionamento
(1995), mas ao contrário de McClellan e colegas (1999), eles encontraram significativamente pior na maioria das variáveis sociais, de pares,
96% de recuperação e muito pouca cronicidade. Recentemente, recreativas e familiares, bem como desempenho escolar, entre jovens
pesquisadores da University of Pittsburgh, da Brown University e da bipolares em comparação com controles normais. Poucas diferenças no
University of California Los Angeles conduziram um estudo longitudinal funcionamento foram observadas entre os jovens bipolares com início
com 263 crianças e adolescentes bipolares (13,0 ± 3,1 anos); eles na infância e na adolescência, exceto que os adolescentes maníacos
entrevistaram seus sujeitos em média a cada 35 semanas por 94,8 ± geralmente tinham relacionamentos piores com os pais do que as
51,5 semanas usando a Avaliação de Acompanhamento de Intervalo crianças maníacas.
Longitudinal. Embora dois terços dos indivíduos tenham recuperado Uma comparação recente de 18 adolescentes bipolares e 18 indivíduos
normais de controle descobriu que adolescentes com transtorno bipolar
CAIXA 6–3. A experiência de um adolescente com doença bipolar
O que se segue é um relato em primeira pessoa de um episódio hipomaníaco o que acabei de ler. Cada livro ou poema que peguei era da mesma
seguido de depressão severa em uma garota de 17 anos. Ela passou a maneira. Incompreensível. Nada fazia sentido.
experimentar vários outros episódios depressivos e hipomaníacos antes de se Eu não conseguia acompanhar o material apresentado em minhas aulas
tornar maníaca aos 20 anos. Esta passagem descreve a recuperação resiliente e me pegava olhando pela janela sem ter ideia do que estava
descrita por Carlson e Strober (1979), mas também destaca a capacidade acontecendo ao meu redor. foi muito assustador....
desconcertante de alguns adolescentes de continuar a ilusão de funcionamento
normal, embora gravemente doente. Também ilustra muitas das questões Todos os dias eu acordava profundamente cansado, uma sensação
obscuras da adolescência e os efeitos da intensa lealdade entre os pares. tão estranha ao meu eu natural quanto estar entediado ou indiferente à
vida. Esses eram os próximos. morra agora e salve a dor enquanto
espera. Arrastei mente e corpo exaustos por um cemitério local, ruminando
Eu estava no último ano do ensino médio quando tive meu primeiro ataque sobre quanto tempo cada um de seus habitantes viveu antes do momento
de doença maníaco-depressiva; assim que o cerco começou, perdi a final. Sentei-me nos túmulos escrevendo poemas longos, sombrios e
cabeça rapidamente. No começo, tudo parecia tão fácil. Eu corria como mórbidos, convencido de que meu cérebro e meu corpo estavam
uma doninha enlouquecida, borbulhando de planos e entusiasmos, imerso apodrecendo, que todos sabiam e ninguém diria.
em esportes e ficando acordado a noite toda, noite após noite, saindo com
amigos, lendo tudo o que não estava pregado, enchendo livros manuscritos
com poemas e fragmentos de peças teatrais , e fazendo planos expansivos, Atados à exaustão, havia períodos de inquietação frenética e horrível;
completamente irrealistas, para o meu futuro. O mundo estava cheio de nenhuma corrida trouxe alívio.
prazer e promessa; Eu me senti ótimo. Não apenas ótimo, eu me senti Durante várias semanas, bebi vodca com suco de laranja antes de ir para
muito bem. Senti que podia fazer qualquer coisa, que nenhuma tarefa era a escola pela manhã e pensei obsessivamente em me matar. Foi um
muito difícil. Minha mente parecia clara, incrivelmente focada e capaz de tributo à minha capacidade de apresentar uma imagem tão diferente do
dar saltos matemáticos intuitivos que até aquele ponto haviam me que eu sentia que poucos perceberam que eu era diferente. Certamente
escapado completamente. Na verdade, eles ainda me escapam. Na ninguém em minha família sabia. Dois amigos estavam preocupados, mas
época, no entanto, não apenas tudo fez sentido, mas tudo começou a se eu os fiz jurar segredo quando eles pediram para falar com meus pais.
encaixar em um tipo maravilhoso de relacionamento cósmico... Um professor percebeu, e o pai de um amigo me chamou de lado para
perguntar se algo estava errado. Menti prontamente: estou bem, mas
obrigada por perguntar.
Ao contrário dos episódios maníacos muito graves que surgiram alguns
anos depois e escalado de forma selvagem e psicótica fora de controle, Não tenho ideia de como consegui passar como normal na
essa primeira onda sustentada de mania leve foi uma leve e adorável tintura escola, exceto que outras pessoas geralmente estão presas em suas
de verdadeira mania; como centenas de períodos subsequentes de grande próprias vidas e raramente percebem o desespero nos outros se esses
entusiasmo, teve vida curta e rapidamente se extinguiu; cansativo para desesperados se esforçam para disfarçar a dor. Fiz não apenas um
meus amigos, talvez; cansativo e estimulante para mim, definitivamente; esforço, mas um esforço enorme para não ser notado. Eu sabia que algo
mas não perturbadoramente exagerado. Então o fundo começou a estava terrivelmente errado, mas não tinha ideia do quê, e fui criado para
desaparecer da minha vida e da minha mente. Meu pensamento, longe acreditar que você guardava seus problemas para si mesmo. Dado isso,
de ser mais claro que um cristal, era tortuoso. Eu lia a mesma passagem acabou sendo irritantemente fácil manter meus amigos e familiares sob
repetidas vezes apenas para perceber que não tinha nenhuma memória controle psicológico.
para
Fonte: Jamison, 1995, pp. 36–39. Reimpresso com permissão.
o transtorno exibiu significativamente mais déficits no desempenho transtorno emerge na adolescência. Esses indivíduos podem ter
de habilidades sociais; no entanto, não surgiram diferenças resultados relativamente favoráveis no longo prazo e ajuste
significativas entre os grupos no conhecimento de habilidades adequado, senão excelente, no curto prazo (Carlson e Strober,
sociais (Goldstein et al., 2006). 1979). O Quadro 6–3 apresenta um relato em primeira pessoa de
Assim, enquanto alguns indivíduos com transtorno bipolar com um episódio depressivo pós-hipomaníaco em uma adolescente
início na adolescência – especialmente aqueles com psicopatologia que, embora subsequentemente tenha desenvolvido manias
infantil grave – podem ter um curso relativamente ruim da doença psicóticas totalmente desenvolvidas, passou a ter um bom
e do ajustamento, muitos casos de transtorno bipolar mais “clássico” funcionamento acadêmico e social.
Condições comórbidas que comumente complicam o diagnóstico

Comorbidade
diferencial incluem abuso de drogas ou álcool, transtorno de conduta
A comorbidade complica o quadro diagnóstico e clínico do transtorno e TDAH, todos os quais podem envolver sintomas do tipo maníaco
bipolar com início na adolescência, assim como para doenças com de irritabilidade, perturbação, hostilidade, impulsividade, distração,
início na infância. As Tabelas 6–3 e 6–4, respectivamente, exibem comportamentos antissociais e semelhantes.
os resultados dos principais estudos de comorbidade entre amostras Os sintomas psicóticos podem ser confundidos com esquizofrenia, e
com início na adolescência e amostras combinadas de indivíduos o abuso de drogas e álcool pode obscurecer e complicar o diagnóstico
bipolares com início na adolescência e na infância. Em nenhum lugar de mania, depressão ou estados mistos.
a questão do significado da comorbidade é mais complexa do que A comorbidade com transtornos de personalidade também pode
com o transtorno bipolar com início na adolescência, porque a co- complicar o diagnóstico de transtorno bipolar em adolescentes.
ocorrência de síndromes psiquiátricas pode ser devida a vários Embora relativamente poucos estudos sobre transtornos do Eixo II
fatores. Existem, por exemplo, limites diagnósticos indistintos e em jovens bipolares tenham sido conduzidos, esse importante tópico
sintomas sobrepostos. Irritabilidade, impulsividade e atividade deve ser abordado porque a patologia da personalidade não apenas
excessiva, por exemplo, são sintomas compartilhados por bipolares torna o diagnóstico diferencial potencialmente difícil; também afeta a
e outras síndromes. Além disso, existe uma relação causal entre a interpretação dos estudos de curso e resultado do tratamento. Um
doença bipolar e outros transtornos, na medida em que os sintomas pequeno estudo de Kutcher e colegas (1990), por exemplo, revelou
de mania ou depressão podem levar ao abuso de substâncias ou uma taxa de 15% de transtorno de personalidade limítrofe entre
álcool. (Da mesma forma, o abuso de substâncias pode precipitar adolescentes bipolares eutímicos, e a presença desse transtorno
transtornos de humor.) Além disso, existem fatores genéticos previu pior responsividade ao lítio. Instabilidade de humor,
compartilhados ou outros fatores de risco, como acasalamento impulsividade, inclinação ao suicídio, irritabilidade e outras
seletivo dos pais, e genes semelhantes ou relacionados podem estar características do transtorno de personalidade limítrofe representam
implicados tanto no TDAH quanto no transtorno bipolar. Pesquisas um desafio conceitual na determinação do limite entre transtorno de
consideráveis, incluindo estudos longitudinais cuidadosamente humor grave e patologia de personalidade.
planejados, são necessárias para ajudar a esclarecer o significado
de comorbidades em pessoas com transtorno bipolar com início na infânciaEssas
e na adolescência.
questões são abordadas com mais detalhes no Capítulo 10.
Tabela 6–3. Comorbidades em Amostras de Adolescentes Bipolares
Faraone et al., 1997 Kafantaris et al., 1998

Característica (adolescentes ambulatoriais) (adolescente internado)
Tamanho da amostra 17 28
Fonte da amostra Ambulatório adolescente internado
de Psicofarmacologia tratamento
Avaliação usada KSADS KSADS
Idade média (anos) 15.8 15.8
% masculino 65 44
Comorbidades
% TDAH 59 21
% ODD/CD 71/35
% TOC 38
% transtornos de ansiedade 59 33
% transtornos de abuso de substâncias 35 Excluído especificamente
% psicose % 35 48
sem comorbidade Não declarado 31
% Com >1 diagnóstico Provavelmente alto Não declarado
TDAH = transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; KSADS =Esquema Infantil para Distúrbios
Afetivos e Esquizofrenia; TOC = transtorno obsessivo-compulsivo; TOD/CD = transtorno desafiador opositivo/
transtorno de conduta.
Fonte: Atualizado de Geller et al., 1999. Reimpresso com permissão.
Tabela 6–4. Comorbidades em Amostras Combinadas de Crianças e Adolescentes Bipolares
Kowatch et al., 2000 Frazier et al., 2001

Característica (ambulatório de crianças e adolescentes) (ambulatório de crianças e adolescentes)
Tamanho da amostra 42 23
Fonte da amostra Estudo de tratamento ambulatorial Estudo ambulatorial de olanzapina

Avaliação usada KSADS KSADS
Idade média (anos) 11 10.2
% Macho 62 57
Comorbidades
% TDAH 71 78
% ODD/CD 38/7 100/35
% TOC Não declarado 35
% transtornos de ansiedade 17 57
% transtornos de abuso de substâncias 2 Não declarado
% psicose % Não declarado 44
sem comorbidade Não declarado Não declarado
TDAH = transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; KSADS =Esquema Infantil para Distúrbios Afetivos e Esquizofrenia; TOC = obsessivo
desordem compulsiva; TOD/CD = transtorno desafiador opositivo/transtorno de conduta.
É provável que a instabilidade do humor e a disfunção cognitiva e tinham comorbidade para TDAH (Masi et al., 2006). A idade média
comportamental devido ao transtorno bipolar na infância e de início do transtorno bipolar foi de 10,0 ± 3,2 anos e do TDAH foi
adolescência contribuam para o desenvolvimento da patologia da de 3,7 ± 1,1 anos. Os pacientes bipolares com TDAH comórbido
personalidade. eram predominantemente do sexo masculino (73%) e mais jovens,
Os estudos variam nas taxas de diagnóstico comórbido relatado tinham uma idade mais precoce no início de sua doença bipolar
entre indivíduos com transtorno bipolar com início na adolescência. (8,1 ±2,8 anos versus 11,1 ±2,9 anos, p <0,000), eram mais
Lewinsohn e colegas (1995, 2003) encontraram altas taxas de propensos a exibir um curso crônico em vez de episódico (67 versus
transtornos de ansiedade comórbidos (33 por cento), abuso de 33 por cento), eram mais propensos a ter humor irritável em vez
substâncias e transtornos de comportamento disruptivo (22 por de exaltado (62 versus 36 por cento) e eram propensos a ter maior
cento cada), bem como TDAH (11 por cento), em sua amostra comprometimento psiquiátrico geral. Como os autores do estudo
comunitária de jovens com transtorno bipolar transtornos do apontaram, essas diferenças são importantes:
espectro. Kutcher e colegas (1998) descobriram que 61 por cento
de sua amostra com início na adolescência não tinham diagnósticos
psiquiátricos além de transtornos do humor; entre aqueles que o A identificação do TDAH pode ajudar a identificar um subgrupo
fizeram, transtorno de ansiedade generalizada (21 por cento), TDAH específico de pacientes, com curso, desfecho e resposta aos tratamentos
(11 por cento) e transtorno de conduta (11 por cento) foram mais homogêneos. Do ponto de vista neurobiológico, a identificação
observados com mais frequência. Findling e colegas (2001) de vias biológicas comuns pode ajudar a definir mais profundamente as
também observaram altos níveis de comorbidade (76% no geral, ligações na fisiopatologia de ambos os distúrbios, que ainda estão em
incluindo 62% com TDAH) entre adolescentes com transtorno questão. (p. 380) (ver também Geller et al., 2006)
bipolar tipo I (muitos dos quais, no entanto, provavelmente tiveram início na infância).
O TDAH como uma condição comórbida é de particular interesse,
conforme discutido anteriormente, devido ao problema do Aspectos do neurodesenvolvimento do transtorno
bipolar do adolescente e a questão da
diagnóstico diferencial, estratégias de tratamento marcadamente
diferentes e a possibilidade de que o TDAH comórbido possa puberdade Muitos estudos usam o termo “pré-púbere” ou
identificar um subtipo genético e prever um curso pior e uma “púbere” no set, mas a grande maioria não verificou o estado
resposta mais pobre ao lítio ( por exemplo, Strober et al., 1998). puberal dos participantes da pesquisa nem articulou um modelo
Um estudo europeu recente de 98 crianças e adolescentes de transtorno bipolar de início precoce em qual “puberdade”
bipolares encaminhados consecutivamente descobriu que 38 por cento desempenha um papel na fisiopatologia. A questão é importante, no entan
o aparecimento frequente de transtorno bipolar na adolescência, levantam muitas questões intrigantes para um estudo mais aprofundado
aparentemente após as mudanças puberais. (ver também Botteron et al., 1995, e a revisão de Todd e Botteron,
Uma ênfase no neurodesenvolvimento surgiu no campo da 2002). Deve-se notar, no entanto, que tais estudos precisam verificar a
esquizofrenia (por exemplo, Lenzenweger e Dworkin, 1998), ajudando idade de início e esclarecer se os marcadores de estado ou traço do
a identificar marcadores precoces de comprometimento neurocognitivo transtorno estão sendo identificados. Estudos recentes de Blumberg e
que são preditivos de esquizofrenia eventual, bem como a gerar colegas (2003a, 2003b) descobriram que adolescentes com doença
modelos etiológicos pertinentes ao desenvolvimento anormal do bipolar apresentam volumes reduzidos de estruturas do lobo temporal
cérebro. Benes (1999) e outros observaram a importância da puberdade medial (com tamanhos de efeito maiores na amígdala do que no
para o desenvolvimento de circuitos neurais relevantes para transtornos hipocampo) e sinal em vincos nas porções subcorticais do frontal
mentais. circuitos estriatais. Uma discussão adicional sobre a necessidade de
Walker (2002), por exemplo, explorou o papel desempenhado pelos buscar marcadores potenciais de vulnerabilidade do
hormônios na neuromaturação, especulando que a vulnerabilidade a neurodesenvolvimento para o transtorno bipolar é apresentada em
transtornos mentais como esquizofrenia, depressão grave e doença nossa revisão posterior da prole de pais bipolares (ver também os
bipolar é mediada em parte pelos efeitos dos hormônios na expressão Capítulos 13, 14 e 15).
gênica. Pesquisas adicionais sobre o desenvolvimento do cérebro e
sobre o papel das alterações puberais nos processos de
EPIDEMIOLOGIA DO TRANSTORNO BIPOLAR
neurodesenvolvimento podem ajudar a esclarecer se os efeitos
EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES
puberais são realmente significativos no desencadeamento de
vulnerabilidades subjacentes ao transtorno bipolar. Três problemas limitam a compreensão da prevalência do transtorno
Um pequeno corpo de pesquisa começou a surgir sobre os correlatos bipolar em populações jovens: pesquisas epidemiológicas envolvendo
neurocognitivos, neuroanatômicos e neuroquímicos do transtorno crianças e adolescentes têm sido raras (ver Capítulo 5); poucos
bipolar em adolescentes (p. ). Sigurdsson e colegas (1999), por incluíram o transtorno bipolar como objeto de investigação; e na maioria
exemplo, revisaram anotações de prontuários para uma amostra de dos estudos disponíveis, os dados não foram apresentados
adolescentes bipolares e encontraram evidências significativamente separadamente para crianças e adolescentes ou idade específica de
maiores de atrasos no desenvolvimento linguístico, social e motor entre início.
jovens bipolares em comparação com aqueles com início precoce de O Capítulo 5 (ver especialmente a Tabela 5–13) apresenta os
depressão unipolar, e especialmente entre aqueles que desenvolveram resultados de estudos epidemiológicos baseados na comunidade que
sintomas psicóticos. Embora as diferenças no neurodesenvolvimento incluíram crianças e adolescentes, e esses achados não são duplicados
tenham sido relativamente gerais e inespecíficas, esses achados são aqui. Os escassos dados disponíveis da comunidade representativa e
compatíveis com a hipótese de que tais prejuízos são indicadores de amostras psiquiátricas ilustram vários padrões geralmente aceitos e
fatores de vulnerabilidade neurocognitiva para o transtorno bipolar. Uma confirmados por estudos clínicos. Primeiro, o transtorno bipolar tipo I na
literatura crescente sugere que os jovens bipolares são mais propensos infância é raro em amostras da comunidade (embora, é claro, seja mais
do que os controles a demonstrar deficiência em uma ampla variedade prevalente em amostras clínicas). Em segundo lugar, o transtorno
de medidas neuropsicológicas, incluindo funcionamento executivo, bipolar ocorre entre adolescentes aproximadamente na mesma
atenção sustentada e memória de trabalho (Dickstein et al., 2004; proporção que na população adulta em geral. Em terceiro lugar, formas
Meyer et al., 2004; Doyle e outros, 2005). Esses déficits, por sua vez, subsindrômicas de transtorno bipolar podem ser identificadas em
contribuem para dificuldades acadêmicas substanciais (Pavuluri et al., amostras de crianças e adolescentes e podem refletir traços dimensionais
2006). prodrômicos ou estáveis do espectro bipolar que podem estar
associados ao comprometimento do funcionamento.
Há evidências crescentes de que o TDAH comórbido contribui Alguns afirmam que a frequência do transtorno bipolar em jovens
significativamente para os déficits cognitivos (McClure et al., 2005; está aumentando. Existem algumas evidências de que as taxas de
Rucklidge, 2006). transtorno bipolar com início na infância ou adolescência aumentaram
Em um trabalho relacionado, Friedman e colegas (1999) conduziram em coortes mais recentes (p. aumento não se deve apenas ao aumento
um estudo de ressonância magnética (MRI) de pacientes bipolares e da apuração. É difícil determinar a validade e generalização dessa
esquizofrênicos adolescentes em comparação com jovens não doentes. conclusão, no entanto, dada a falta de pesquisas epidemiológicas com
Eles encontraram poucas diferenças entre os grupos de pacientes, dados comparáveis ao longo do tempo, bem como a falta de critérios
mas os jovens esquizofrênicos e bipolares diferiam significativamente diagnósticos consistentes. Além disso, taxas crescentes de mania
dos controles normais em várias medidas, incluindo redução do volume aparente em amostras clínicas de crianças e adolescentes podem refletir
intracraniano e aumento da proeminência do sulco frontal, entre outros.
Esses resultados são consistentes com anormalidades do
neurodesenvolvimento e
questões, como mudanças relacionadas à idade na consciência e as condições clínicas refletem casos verdadeiros de transtornos
na memória, mudanças temporais na morbidade e disponibilidade múltiplos ou sintomatologia bipolar difusa e grave.
de amostras e práticas diagnósticas (ver Capítulo 5). Estudos preliminares sugerem que o início precoce pode
Ao mesmo tempo, argumenta-se que as mudanças nas práticas realmente pressagiar um curso pior. Infelizmente, esses estudos
de saúde e nos fatores ambientais podem induzir uma expressão nem sempre diferenciam a infância do início da adolescência.
mais precoce do transtorno bipolar – ou aumento real das taxas de Carlson e colegas (2000) descobriram que pacientes maníacos
bipolaridade. Tais fatores podem incluir uso generalizado e psicóticos de início precoce (início antes dos 21 anos de idade)
aumentado de medicamentos estimulantes e antidepressivos (por tiveram uma recuperação significativamente pior entre os episódios,
exemplo, Zito et al., 2002) que podem desencadear padrões mais episódios maníacos e mais tempo no hospital durante 2 anos
bipolares de ciclagem rápida em crianças suscetíveis ou diminuir a de acompanhamento em comparação com com pacientes maníacos
idade de início (DelBello et al., 2001); uso de álcool e drogas em psicóticos de início tardio. Os pacientes de início precoce também
idades mais jovens, possivelmente induzindo início mais precoce da eram mais propensos do que os pacientes de início tardio a terem
sintomatologia bipolar; início precoce da puberdade; e exposição a episódios mistos. Os pacientes de início precoce eram
riscos de saúde materna durante a gravidez (por exemplo, significativamente mais propensos a serem do sexo masculino,
tabagismo, ingestão de drogas e álcool, reduções dietéticas de abandonaram o ensino médio e nunca se casaram. Em um estudo
ácidos graxos ômega-3, estressores sociais). Além disso, conforme subseqüente da mesma amostra, Carlson e colegas (2002)
observado no Capítulo 13, os efeitos da antecipação genética realizaram uma análise separada para os efeitos do “set no início”
podem promover um início mais precoce. Essas questões são do transtorno bipolar e psicopatologia infantil comórbida. Eles
claramente importantes, com implicações críticas para etiologia e determinaram que os dois fatores tiveram efeitos um tanto
tratamento, e requerem mais estudos. independentes na previsão do resultado, com os distúrbios da
infância sendo mais propensos a prever o mau resultado funcional
e a idade precoce no início do transtorno bipolar sendo relacionada a sintomas
IMPLICAÇÕES DA INFÂNCIA
Da mesma forma, Schurhoff e colegas (2000) descobriram que
E INÍCIO ADOLESCENTE
um grupo de pacientes bipolares com início precoce (antes dos 18
DE TRANSTORNO BIPOLAR
anos) era significativamente mais prejudicado, tinha mais
Outros capítulos deste volume abordam algumas das implicações características psicóticas e tinha uma resposta pior à profilaxia com
do início do transtorno bipolar na infância e no início da adolescência, lítio do que um grupo com início tardio (após a idade 40). Além
incluindo efeitos da idade de início no curso (Capítulo 4), disso, o grupo de início precoce tinha mais parentes de primeiro
epidemiologia e a possibilidade de mudanças de coorte na idade de grau com transtorno bipolar. Esses achados são consistentes com
início (Capítulo 5 ), implicações genéticas de início precoce (Capítulo os da pesquisa retrospectiva de auto-avaliação de membros da
13) e considerações de tratamento (Capítulo 23). Algumas questões Associação Nacional de Depressivos e Maníaco-Depressivos acima
importantes merecem ênfase aqui, no entanto, incluindo as mencionada (Lish et al., 1994). Aqueles que relataram início precoce
implicações do início na infância e na adolescência para tratamento (infância/adolescente) (60 por cento) foram comparados com
e prevenção. respondentes de início adulto em vários indicadores de
funcionamento. O início na infância e adolescência foi associado a
Implicações clínicas
uma probabilidade significativamente maior de morbidade social,
Além do objetivo de validar as características diagnósticas do conforme indicado por abandono da escola, dificuldades financeiras,
transtorno bipolar infantil, é importante estudar se os resultados e problemas conjugais, ser solteiro, abuso de álcool e drogas, lesões
as características dos casos do transtorno com início na infância a si mesmo ou a outros e pequenos crimes.
diferem daqueles dos casos com início na adolescência e na idade Aqueles com início precoce também relataram doença bipolar
adulta. Se, como discutido anteriormente, o início da infância reflete significativamente mais recorrente. As análises estatísticas indicaram
uma forma particularmente virulenta do distúrbio, pode-se esperar que os efeitos sobre a morbidade social foram devidos a contribuições
que a sintomatologia relativamente crônica, episódios de estado independentes por frequência de recorrências e início precoce.
misto e ciclagem rápida continuem. Aqueles com transtorno bipolar de início precoce relataram que
É possível, no entanto, que tais características atípicas reflitam seus sintomas iniciais eram mais prováveis de serem depressivos
manifestações desenvolvimentais de desregulação grave do que maníacos e que suas recorrências também eram
inespecífica, com maturidade revelando um curso episódico mais predominantemente depressivas.
reconhecível com funcionamento interepisódio relativamente Nem o estudo de Schurhoff e colegas (2000) nem a pesquisa da
melhor. Para responder a essa pergunta, estudos longitudinais Associação Nacional de Depressivos e Maníaco-Depressivos
relevantes precisariam separar os efeitos no curso e no avaliaram os efeitos dos transtornos disruptivos comórbidos na
funcionamento devidos à psicopatologia infantil comórbida - e, de infância. No entanto, esta é uma consideração importante na
fato, determinar se tais efeitos interpretação dos efeitos da idade precoce de início, porque
essas condições podem confundir os resultados de tal análise, com por exemplo, Post, 2006 e Capítulo 4). Se este fosse de fato o caso,
resultados talvez sendo atribuídos de forma imprecisa ao transtorno uma intervenção precoce vigorosa com drogas estabilizadoras do
bipolar. Outra consideração é que o início do transtorno bipolar na humor para prevenir episódios teria implicações críticas e positivas
infância ou no início da adolescência pode causar condições para o resultado a longo prazo. O uso bem-sucedido de tais
comórbidas posteriores (consulte a discussão anterior sobre intervenções dependeria de pesquisas destinadas a identificar os
comorbidade). Por exemplo, Tohen e colegas (1998) descobriram primeiros marcadores válidos do transtorno bipolar.
que a idade precoce de início, o sexo masculino e a presença de No mínimo, o reconhecimento precoce e o diagnóstico de casos
estados mistos predizem o desenvolvimento de abuso de substâncias estabelecidos podem ter consequências importantes para o
em pacientes bipolares (ver Capítulo 7). tratamento e eventual curso. Estas não são tarefas fáceis, no entanto.
Outras questões metodológicas também precisam ser O subconhecimento dos transtornos da infância e a subutilização
consideradas em estudos sobre os efeitos da idade de início. do tratamento são problemas recorrentes na saúde pública, não se
Conforme observado, existem poucos estudos longitudinais; a limitando aos transtornos do humor.
maioria dos dados é, portanto, baseada em relatórios retrospectivos
ou acompanhamento de curto prazo. Além disso, muitos estudos ESTUDOS DE CRIANÇAS DE ALTO RISCO
tiveram tamanhos de amostra pequenos. Além disso, os estudos
podem diferir se avaliam separadamente características psicóticas, As crianças com risco de transtorno bipolar como resultado da
efeitos de histórias depressivas anteriores e transtornos comórbidos doença bipolar dos pais representam uma amostra ideal para o
na infância e apresentação clínica (como episódios mistos ou estudo de antecedentes potenciais (consulte o Capítulo 13 para uma
cíclicos) – todos os quais podem afetar o prognóstico. Apesar dessas discussão completa da genética do transtorno bipolar). A
limitações, parece que o início da infância e adolescência pode metodologia de alto risco na pesquisa psicopatológica – isto é, o
pressagiar maior comprometimento funcional e, possivelmente, um quadroestudo
clínicode crianças
mais difícil.de pais com doenças psiquiátricas – tem sido
curso. empregada de forma produtiva por mais de 25 anos para alcançar
vários objetivos inter-relacionados. Primeiro, o exame dos primeiros
Implicações para tratamento e prevenção Conforme
sinais de um distúrbio na prole ajuda a esclarecer o curso da doença
observado em outra parte deste volume, duas questões de tratamento desde sua expressão inicial até seu desdobramento ao longo do
são importantes ao considerar as implicações do início do transtorno desenvolvimento. A identificação de sinais precoces de transtorno
bipolar na infância e na adolescência (ver Capítulo 23). Uma delas bipolar em uma amostra de alto risco acompanhada prospectivamente
é que um diagnóstico errado pode piorar o curso da doença bipolar. é uma abordagem especialmente útil para a validação das
Por exemplo, a ciclagem rápida induzida por antidepressivos em manifestações desenvolvimentais da sintomatologia e
adultos pode ter uma contraparte em crianças que foram estabelecimento da certeza diagnóstica. Em segundo lugar, a
erroneamente diagnosticadas como tendo depressão não bipolar. avaliação de marcadores putativos de um transtorno pode ajudar a
Especula-se que alguns casos de ciclos rápidos ou ultrarrápidos em sinalizar aqueles que irão eventualmente desenvolvê-lo e, assim,
crianças podem resultar de tratamento antidepressivo para identificar possíveis alvos para intervenção precoce (uma conquista
depressão – embora o papel de tais tratamentos nessa faixa etária potencialmente importante para crianças com transtorno bipolar,
não tenha sido totalmente investigado. Também foi teorizado que conforme discutido anteriormente). Em terceiro lugar, o estudo de
os estimulantes usados para tratar o TDAH podem piorar o curso do tais marcadores e outros fatores ambientais e contextuais que
transtorno bipolar em crianças. Alguns sugeriram que o uso influenciam o desenvolvimento infantil pode ajudar a esclarecer os
generalizado de medicamentos antidepressivos e estimulantes em processos psicológicos pelos quais possíveis predisposições genéticas se mani
crianças dos Estados Unidos pode ter levado a mais casos de início Apesar de sua utilidade, no entanto, os estudos de descendência
de transtorno bipolar na infância nos Estados Unidos do que na do transtorno bipolar têm limitações. Por um lado, essas crianças
Europa e em outras nações, onde tais medicamentos são usados de alto risco representam uma amostra única não necessariamente
com menos frequência em crianças ( por exemplo, Reichart et al., generalizável para toda a população de probandos bipolares.
2000). Essas hipóteses requerem validação empírica e, de fato, Por definição, os jovens em famílias com pais bipolares experimentam
uma revisão das descobertas de estudos preliminares lança dúvidas tanto o risco genético (talvez um risco excepcionalmente forte)
sobre as noções do impacto negativo de antidepressivos e quanto o impacto ambiental de viver com um dos pais. O desafio
estimulantes (por exemplo, Meyer et al., 2004). Mais estudos são para os pesquisadores é desemaranhar esses fatores inter-
vitais para fornecer diretrizes para intervenções com eficácia relacionados. Eventualmente, um conhecimento mais preciso dos
máxima para crianças com prováveis transtornos de humor. fatores genéticos produzirá uma maior compreensão das
contribuições dos fatores psicológicos e ambientais para os
A segunda questão do tratamento é a hipótese amplamente resultados bipolares entre aqueles em risco. Ao mesmo tempo,
citada de que o transtorno bipolar é uma doença progressiva com embora a maioria dos estudos de prole atuais, conforme projetados,
"inflamação" neurobiológica - isto é, episódios geram episódios (consulte, não esclareçam as contribuições genéticas como tal,
eles lançam luz sobre os primeiros sinais de transtorno bipolar Especificamente, tanto a criança quanto os pais foram
em crianças e adolescentes. entrevistados, usando métodos de entrevista estruturados ou
Existem inúmeros obstáculos metodológicos a serem semiestruturados bem estabelecidos para atribuir diagnósticos.
superados em estudos de crianças de alto risco, incluindo Muitos dos estudos estavam atentos ao pareamento de
questões de diagnóstico (quão amplo é o espectro da famílias bipolares e de comparação em fatores demográficos,
bipolaridade a ser incluído, como condições comórbidas devem e vários também incluíam informações diagnósticas sobre o pai
ser conceituadas e analisadas), avaliação dos resultados e não probando. Esses estudos representam o estado atual da
avaliação das muitas fatores em famílias com doença bipolar arte da pesquisa sobre filhos de pais bipolares.
que contribuem para o ajustamento das crianças. Além disso, Os estudos são relativamente consistentes em relatar taxas
como a faixa etária para o início do transtorno bipolar se mais altas de diagnóstico ao longo da vida entre filhos de pais
estende por décadas, uma avaliação transversal de crianças bipolares em comparação com aqueles de controles não
provavelmente será enganosa (algumas crianças diagnosticadas doentes. Os diagnósticos incluem toda a gama de humor
infantil, ansiedade
com depressão maior ou TDAH, por exemplo, podem mais tarde se converter e distúrbios comportamentais. A maioria dos
em bipolaridade).
Além disso, os tamanhos das amostras em muitos estudos de estudos descobriu que filhos de pais bipolares eram
alto risco foram pequenos e os entrevistadores não foram cegos particularmente propensos a apresentar transtornos de humor
para o diagnóstico dos pais. Finalmente, a maioria dos estudos – principalmente depressão, mas também formas de transtorno
de alto risco de crianças com pais com transtorno bipolar não bipolar. Um estudo recente (Klimas-Dougan et al., 2006)
foi especificamente projetada para avaliar sinais precoces de encontrou taxas ligeiramente aumentadas de transtorno
bipolaridade e, portanto, pode não ter realizado todo o seu depressivo maior em filhos de mães que sofriam de transtorno
potencial. A pesquisa sobre crianças com risco de transtorno bipolar (12%) ou depressão maior (17%) em comparação com
bipolar está menos avançada do que no caso de outros filhos de mães psiquiátricas. bem (8 por cento). Muito mais
transtornos importantes, como esquizofrenia ou depressão impressionante, no entanto, os filhos de mães bipolares
unipolar. Os últimos campos produziram percepções intrigantes mostraram muito mais déficits neurocognitivos - no
sobre os marcadores mentais e neurocognitivos do funcionamento executivo, memória perceptiva e atenção
neurodesenvolvimento da esquizofrenia e dos fatores de risco sustentada - do que os filhos de mães unipolares ou
familiares e psicossociais na depressão. Estudos de famílias psiquiatricamente saudáveis. Não houve diferenças na memória
com alto risco de transtorno bipolar, por outro lado, têm sido verbal entre as crianças de alto risco e controle.
menos comuns e menos sofisticados metodologicamente. No Apenas alguns investigadores procuraram amostras de
entanto, esta situação está mudando rapidamente com métodos manifestações subclínicas da doença bipolar. Decina e colegas
de diagnóstico aprimorados, desenvolvimentos teóricos para (1983) observaram a presença de sintomas subclínicos -
orientar a busca de marcadores potenciais e fatores de risco e incluindo expansividade, excitabilidade, necessidade de
mecanismos de ação e maior interesse entre pesquisadores e atenção e admiração constantes, necessidade de segurança e
famílias afetadas em aprender mais sobre as opções de intervençãooutros traços potencialmente sugestivos de personalidade
precoce.
hipertímica ou depressiva - em metade dos filhos não
Estudos Recentes e de Entrevista Direta
diagnosticados. Traços depressivos foram observados em uma
de Filhos de Pais Bipolares
proporção substancial de filhos de pais bipolares por Grigoroiu-
Estudos de filhos precoces não foram sistemáticos ou Serbanescu e colegas (1991). Reichard e colegas (2005)
metodologicamente limitados, mas ainda contribuíram com administraram o General Behavior Inventory (GBI) e o Kid die
evidências importantes sobre o risco para filhos de pais Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS) a
bipolares. As informações desses primeiros estudos são 129 adolescentes e filhos de pais bipolares na avaliação inicial
apresentadas no Quadro 6–4. Nas seções seguintes, resumimos e 14 meses depois. Aos 5 anos de acompanhamento, tanto o
os resultados de um trabalho metodologicamente mais GBI quanto a Entrevista Clínica Estruturada para DSM (SCID)
sofisticado. Antes de prosseguir, entretanto, devemos deixar foram administrados. As pontuações na escala de Depressão
claro que o termo “filhos” de pais bipolares geralmente se refere do GBI para os filhos que mais tarde desenvolveram transtorno
tanto a pré-adolescentes quanto a adolescentes; assim como bipolar foram significativamente maiores do que as dos filhos
na literatura de início precoce em geral, os resultados da grande que não desenvolveram. Para a prole com depressão unipolar
maioria dos estudos não foram separados por idade. na primeira avaliação, as pontuações na escala de Depressão
foram significativamente maiores para aqueles que se
Resultados Clínicos em Estudos Controlados
converteram ao transtorno bipolar do que para aqueles que não
A Tabela 6–5 resume vários estudos de alto risco que o fizeram. Carlson e Weintraub (1993) descobriram que filhos
selecionamos porque tinham grupos de comparação e usavam adultos jovens de pais bipolares pontuaram significativamente
medidas adequadas para avaliar o estado clínico das crianças. mais alto em uma escala de classificação de bipolaridade subsindrômica d
CAIXA 6–4. Estudos iniciais de filhos de pais bipolares
Os primeiros estudos sobre o impacto em crianças de ter um pai bipolar Praticamente todos esses estudos encontraram altas taxas de
eram observações não controladas sem grupos de comparação sistemática transtornos psiquiátricos entre filhos de pais bipolares - mais altas do
ou consistiam em comparações psiquiátricas em estudos de crianças que em comparações normais ou do que seria esperado na população
de pacientes esquizofrênicos. Tipicamente, os estudos clínicos tinham em geral. A maioria dos estudos indicou especificamente níveis mais
amostras muito pequenas e a avaliação do crianças foi conduzido por altos de distúrbios afetivos na prole. Entre os adultos estudados por
investigadores que não estavam cegos para o diagnóstico dos pais. Waters e colegas (1983), 9 (17 por cento) de 53 foram diagnosticados
Os primeiros métodos de avaliação de crianças geralmente se como bipolares no início da idade adulta. O acompanhamento de
baseavam em observações não sistemáticas ou relatórios dos pais, LaRoche e colegas (1987), incluindo filhos de até 25 anos, descobriu
que podem ser tendenciosos. Além disso, os estudos iniciais eram que 24 por cento haviam sido diagnosticados, principalmente no
geralmente guiados pela suposição de que o risco se devia espectro do transtorno afetivo. Dois estudos compararam filhos de
exclusivamente a fatores genéticos, de modo que as características pais bipolares e unipolares. Conners e colegas (1979) encontraram
familiares (e do cônjuge) não eram amplamente relatadas. Apesar dessas taxas mais altas de sintomas e distúrbios entre os filhos de pais
limitações, no entanto, padrões intrigantes começaram a surgir. deprimidos unipolares, enquanto os filhos de pais unipolares e
Os primeiros estudos de alto risco foram conduzidos em bipolares na amostra de Stony Brook não diferiam entre si, mas eram
pacientes esquizofrênicos e frequentemente incluíam um grupo de significativamente mais sintomáticos do que os filhos de pais não
comparação de pais com transtornos afetivos ou transtornos psicóticos deprimidos. -ill controles (Weintraub, 1987).
do humor. Como resultado do uso de estruturas de diagnóstico
anteriores, como DSM-I ou DSM-II, os grupos de transtornos Dois estudos adicionais da década de 1980 são informativos. Zahn
afetivos continham uma mistura de famílias unipolares e bipolares, e Waxler e colegas (1988) compararam 7 filhos de pais bipolares com
alguns dos diagnosticados como esquizofrênicos podem ter sido 12 filhos de controle. As características únicas desta investigação
bipolares. The St. Louis O High-Risk Study (por exemplo, Worland et foram a inclusão de bebês estudados até a idade de 5 ou 6 anos e o
al., 1979) e o Stony Brook High-Risk Project (Weintraub e Neale, estudo intensivo das relações familiares e do desenvolvimento
1984) incluíram sujeitos de comparação deprimidos hospitalizados, psicossocial das crianças. A prole dos pais bipolares apresentou uma
tanto unipolares quanto bipolares. maior estudo comparativo de alto risco, série de dificuldades comportamentais e de ajustamento que persistiram
envolvendo 113 filhos de pais unipolares, 73 de pais bipolares, 57 de no acompanhamento. os dados produzidos sobre o desenvolvimento
pais esquizofrênicos e 297 de pais normais. da criança e as relações pais-filhos.
Outros estudos foram bem desenhados em termos de avaliações

diagnósticas cuidadosas e comparações com pelo menos um outro grupo Uma investigação de Akiskal e colegas (1985) enfocou os sintomas
normal ou psicopatológico, mas foram limitados em sua avaliação das afetivos em crianças encaminhadas que eram filhos ou irmãos de
crianças (por exemplo, apenas relatório dos pais, métodos não pacientes bipolares adultos. Embora não seja um estudo tradicional de
diagnósticos) ou tiveram amostras pequenas. por Conners e colegas alto risco, o trabalho teve como objetivo identificar possíveis sinais e
(1979) comparando crianças de 16 grupos bipolares e 43 de “outras sintomas de bipolaridade em jovens de risco. Usando o questionário de
psicopatologias” (principalmente unipolares deprimidos), e os de dados clínicos do humor dos investigadores, que incluía critérios
Greenhill e colegas (1980) relatando filhos de 7 pais bipolares e 2 diagnósticos e sintomas subclínicos, o estudo revelou vários aspectos
unipolares. Outros estudos não incluíram um grupo de comparação: característicos da amostra. O conjunto de sistemas antes da puberdade
Kuyler e colegas (1980) estudaram 49 filhos de 27 pais, e Waters e era raro, e todos os diagnósticos bipolares ocorreram após a puberdade.
colegas (1983) amostraram filhos adultos de 17 pais bipolares. As Episódios depressivos agudos e distúrbios distímico-
investigações de McKnew e colegas (1979) e Cytryn e colegas (1982) ciclotímicos foram os padrões de sintomas mais comuns. Ao final de 3
foram precursoras de trabalhos posteriores bem elaborados de anos de acompanhamento, os desfechos bipolares eram
Gershon e colegas (1985), listados na Tabela 6-2 como um proeminentes: 19 (28 por cento) de 68 crianças eram bipolares tipo
exemplo de um bom estudo de caso-controle com avaliações I e 12 (18 por cento) eram bipolares tipo II; 2 eram cicladores rápidos e 6
diagnósticas diretas de crianças. Um estudo de LaRoche e colegas eram ciclotímicos. Não havia sinais de bipolaridade em 43 por cento
(1987) que incluiu 37 descendentes de 21 famílias bipolares é único das crianças; os autores argumentaram, no entanto, que 7 dessas
porque relatou 3 a 7 anos de dados de acompanhamento das crianças. crianças eram “pseudounipolares” e potencialmente em risco de
bipolaridade, conforme sugerido pela hipomania farmacológica.
208
Tabela 6–5. Estudos de alto risco com grupos de comparação e avaliação direta de crianças: achados clínicos
ALTO RISCO COMPARAÇÃO AVALIAÇÃO
Estudar Pais Crianças Pais Crianças Método Descobertas
Decina et al., 1983 11 BP-I, 7 BP-II 14 M, 17 F 14 sem 10 M, 8 F entrevista direta Taxas significativamente
(7 pais, 11 (idades 7–14) transtorno (de 7 a 14 anos) da criança e dos pais; mais altas de humor
mães) Semi-estruturado distúrbios em filhos

entrevista com alguns bipolares do que em
Itens KSADS. filhos de pais não
doentes; 50% dos
descendentes de
bipolares tiveram
algum diagnóstico psiquiátrico.
Presença de afetivo subclínico
sintomas sugestivos de
personalidade
depressiva ou hipertímica.
209 Klein e outros, 1985 24 BP 19 M, 18 F 14 com 13 M, 9 F entrevista direta de Taxas significativamente mais
(11 pais, 13 (15–21 anos) distúrbios (idades 15–21) criança; entrevista altas de transtornos do
mães) psiquiátricos estruturada (KSADS) humor (38%) na
(ambulatório) modificada para amostra de filhos em
(10 pais, 4 incluem ciclotimia. comparação com a amostra
mães) psiquiátrica (5%). Alta taxa de
ciclotimia (9 de 16 jovens).
Maior risco de transtornos de humor se
mãe bipolar. 3
Gershon et al., 1985 19 BP-I (sexo não 12 M, 17 F 22 sem 16 M, 21 F entrevista direta de (10%) de 29 filhos de pais
especificado) e (6 a 17 anos) transtorno (6 a 17 anos) criança e pai; bipolares tiveram mania/
cônjuges; (12 (sexo entrevista estruturada hipomania versus nenhum
tinham não especificado) (KSADS-E); usou dos controles. No geral, 66%
diagnósticos não especificados) “critérios NIMH”, dos filhos de pais bipolares

semelhantes ao RDC. versus 43% dos controles tiveram
algum diagnóstico. Nenhum
efeito significativo de dois pais
doentes.
(contínuo)
Tabela 6–5. Estudos de alto risco com grupos de comparação e avaliação direta de crianças: achados clínicos (continuação)
Nurnberger et (1) 23 BP ou esquizoafetivo (1) 15 M, 23 F (sexo 39 sem 18 M, 21 F entrevista direta de 67-74% dos filhos de um ou dois
al., 1988 não (de 15 a 25 anos); transtorno (sexo (15–25 anos) criança; entrevista pais doentes tiveram
especificado; um dos (2) 9 M, 6 F não especificado) estruturada (SADS-L distúrbios contra 31% dos
pais doente); (2) 9 famílias (idades 15–25) adaptado para crianças). controles normais. Sobre
com dois Acompanhamento de 1 ou 2
pais doentes (tanto anos, aumento das taxas de distúrbio
borderline quanto foram encontrados em filhos de

esquizoafetivos, ou um doente e o pais bipolares, incluindo doenças
outro com “carregado” afetivas graves e transtornos do
histórico familiar de espectro afetivo.
transtorno; sexo
não especificado)
Grigoroiu- 28 mães BP-I, 34 M, 38 F 61 casais sem 34 M, 38 F entrevista direta de 7 (10%) de 72 descendentes

Serbanescu 19 pais BP-I; (10 a 17 anos) transtorno (10 a 17 anos) criança e pai; tinha transtorno afetivo (1
210 entrevista estruturada
e outros, 1989 cônjuges (34 sem bipolar); também houve taxas
transtorno, 13 (KSADS-E); prevalência significativamente mais altas
com outro transtorno) pontual relatada. de transtornos de ansiedade,
TDAH e transtornos de
personalidade do que no controle
filhos. A gravidade da
doença na prole foi
relacionada à gravidade
da doença nos pais e à
psicopatologia no cônjuge
do pai bipolar.
hammen 14 BP mães 8 M, 10 F (1) 16 mães (1) 10 M, 12 F; entrevista direta de Taxas de transtornos de

e outros, 1990 e cônjuges (7 (idades de 8 a 16 anos) unipolares e (2) 9 M, 9 F; criança e pai; comportamento afetivo e
pais sem cônjuges (5 (3) 19 M, 19 F entrevista estruturada disruptivo atuais e passados foram
transtorno, pais não (todos os (KSADS-E). significativamente maior

outros com desordem, outros grupos de 8 a 16 anos) nos grupos unipolar e
distúrbios variados) com variados bipolar. A probabilidade
transtorno); (2) cumulativa de depressão
14 doentes médicos maior foi de 0,67 em
mães e unipolar, 0,33 em bipolares,
cônjuges (5 0,45 em médicos e 0,12 em

pais não grupos não doentes por meio
transtorno, outros de acompanhamento de 3 anos.
transtornos variados); Aos 19 anos, a
(3) 24 mães não probabilidade cumulativa

doentes e de qualquer diagnóstico
cônjuges (15 pais sem significativo na descendência

transtorno, outros bipolar era de 0,75 (0,85 no grupo unipolar).
variados A prole bipolar teve idade
distúrbios) de início mais tardia.
Radke-Yarrow 22 mães BPb Pares de irmãos: (1) 41 mães (1) Pares de irmãos: Idade <4 anos: psiquiátrica Os resultados variaram de
e outros, 1992 (5 BP-I, 17 22 idades unipolaresd e 41 idades avaliação baseada em acordo com a idade da criança e o
BP-II) e 11ÿ2–31ÿ2 cônjuges (22 11ÿ2–31ÿ2 c, observação de grupo materno, a mãe
cônjuges (14 c, 22 idades 5– pais com 41 idades 5–8c; sessões de brincadeiras ou o relatório do psiquiatra.
pais unipolares, 8 8b (gênero não depressão ou (2) pares de irmãos: padronizadas, relatos Geralmente, filhos de mães
pais sem especificado, transtorno de 37 idades das mães sobre CBCL; bipolares e unipolares eram
transtorno) declarado como ansiedade, 19 pais com 11ÿ2–31ÿ2 c, idade >4 anos: CBCL, mais
“aproximadamente sem transtorno); 37 idades 5–8c entrevista estruturada probabilidade do que

211 igual” em cada (2) 37 mães sem de criança (Criança crianças de controle de ter
grupo) transtorno Escala de Avaliação), transtornos disruptivos e depressivos.
e cônjuges (37 pais Critérios do DSM-III Filhos de mães bipolares

com tiveram início tardio
sem desordem)c do que as mães unipolares.

sem diferenças
entre grupos com um e dois pais
doentes. 4,8% dos filhos

Carlson e 134 filhos de BP 211 de 240 em Resultados relatados de pais bipolares tinham transtorno
Weintraub, 1993 os pais originalmente grupo original de em adultos bipolar definitivo, 53%
(seguimento de estudaram entre 7 e filhos de baseado em acompanhamento tinham algum diagnóstico geral.
Weintraub e 16 anos; pais com no SCID Na infância, 28% tiveram
Neile, 1984) acompanhamento de 125 após os 18 anos depressão entrevistas, problemas de
unipolar, Critérios do DSM-III. comportamento, 30% problemas
esquizofrenia, de atenção (todos

abuso de substâncias; significativamente maiores do
98 de 108 em que os controles normais, mas não
grupo original de “outros” controles). Tais

filhos de problemas previam transtornos de
controles normais humor na idade adulta.
(contínuo)
Tabela 6–5. Estudos de alto risco com grupos de comparação e avaliação direta de crianças: achados clínicos (continuação)
Todd e outros, 1996 30 famílias selecionadas Amostra total 18 conjuntos de pais 27 descendentes entrevista direta de 9 descendentes de 23 pais
porque adulto em 30 sem desordem de não afetados criança e pai, afetados tinham transtorno
probando bipolar ou famílias: 24 M, famílias entrevista estruturada afetivo (incluindo 5
irmão adulto do 26 F (de 6 a 17 (Entrevista Diagnóstica bipolares), em comparação
probando estava em anos); 23 filhos de para Crianças e com 3 de 27 com não afetados
estudo de linhagem famílias afetadas Adolescentes-revisado) pais.

bipolar (NIMH com mania revisada
Iniciativa Genética Seções.
Estudar); 12 pais
afetados: 8 BP-I,
1 BP-II, 3
unipolares
deprimidos
Birmaher 132 BP: 56% BP-I, 210: 49% F 79: 29% MDD, 138: 57% F Entrevista dos pais. Filhos de pais BP
212
e outros, 2005 36% BP-II, 8% (idade 9% distimia (90% (idade Crianças avaliadas por mostraram risco 7,7 vezes maior
BP-NOS ou média = 12,0 anos) mães) média = 11,5 anos) KSADS-PL, K-MRS, para qualquer transtorno da pressão
ciclotimia (79% KSADS-P. Histórico arterial, risco 4,0 vezes maior
mães) familiar obtido por meio para qualquer transtorno do
do diagnóstico DSM- humor e risco 2,2 vezes maior para
IV, FHRDC. transtornos de ansiedade.
Jones e outros, 2006 19 BP-I, 1 BP-II (5 6 M, 19 F 19 sem transtorno 6 M, 16 F SADS-L, Auto-relato Taxas significativamente mais altas de
pais, 15 (13–19 anos) (13–19 anos) medidas, actígrafo, transtornos de humor em crianças
mães) ritmo social de pais bipolares (CBP)

Métrica, diários (14/19) do que em filhos de
pais não doentes (CC)
(2/19), p < 0,001. CBP teve
estilos de enfrentamento
ruminativos mais fortes e
variação de auto-estima
significativamente maior, mas
não diferiu em afeto positivo.

CBP exibiu menor e menos variado
latência de sono capaz.

Klimas-Dougan et al., 25 mães BP 43: 61% F (idade média 26 mães 50: 48% mulheres Administrou uma bateria Diagnóstico de MDD ao longo da vida:
2006 = 15,1 anos) psiquiatricamente bem (idade de testes neuropsicológicos, filhos de mãe bipolar, 12%; mãe
média = 15,3 anos) incluindo MDD, 17%; bem mãe, 8%. Filhos
37 mães MDD 72: 64% F (idade média Cartão de Wisconsin de mães BP exibiram
= 16,0 anos) Teste de classificação, Trilha
Fazendo teste, déficits da Califórnia no executivo
Aprendizagem Verbal funcionamento, memória

Tarefa, Contínua perceptiva e atenção sustentada,
Tarefa de desempenho mas não na memória verbal. Esses
e WISC-R/WAIS déficits não foram encontrados em
crianças de
mães MDD ou em mães de controle

saudáveis.
a dados de acompanhamento de 3 anos relatados aqui, com números reduzidos de amostra devido ao atrito (ver Hammen et al., 1987, para resultados iniciais). Dados do pai com base nos relatórios FHRDC das mães; altas taxas
de divórcio em famílias unipolares e bipolares. bn =
26 mães com BP relatadas posteriormente no estudo (Radke-Yarrow, 1998). c3
anos de acompanhamento
também. dn = 42 mães unipolares relatadas posteriormente no estudo (Radke-Yarrow, 1998).
TDAH = transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; PA = bipolar; BP-NOS = bipolar-sem outra especificação; CBCL =Child Behavior Checklist (Achenbach, 1991); F = feminino; FHRDC = Família
Critérios Diagnósticos da Pesquisa Histórica; K-MRS = escala de classificação de mania infantil; KSADS =Esquema Infantil para Distúrbios Afetivos e Esquizofrenia para Crianças em Idade Escolar; KSADS-E=KSADS versão
213 epidemiológica; KSADS-P =KSADS-Estado Presente; KSADS-PL =KSADS-Versão atual e vitalícia; M = masculino; TDM = transtorno depressivo maior; NIMH= Instituto Nacional de Saúde Mental; RDC=Critérios de Diagnóstico de
Pesquisa; SADS = Tabela para Transtornos Afetivos e Esquizofrenia; SADS-L = SADS-Lifetime; SCID = Entrevista Clínica Estruturada para DSM. WAIS = Escala Wechsler de Inteligência para Adultos; WISC-R=Wechsler Intelligence Scale
for Children-Revised.
Fonte: Atualizado de Geller et al., 1998a.
fez a prole de pais normais e "outros". Um estudo de Klein e idade da criança (11 ÿ2–31 ÿ2) e o outro da idade escolar
colegas (1985) é notável pelo desenvolvimento e teste de uma precoce (5–8); as famílias foram estudadas em três momentos
escala específica para sintomas ciclímicos; descobriu-se que ao longo de um período de 10 anos. Os filhos pequenos de mães
mais da metade dos filhos de pais bipolares com diagnóstico de bipolares, que sofriam principalmente de depressão (bipolar-II),
transtorno afetivo preenchiam os critérios para ciclotimia. tendiam a ter transtornos depressivos e disruptivos; filhos no
início da adolescência tiveram uma taxa de diagnóstico de 58%,
Hirshfeld-Becker e colegas (2006) compararam 34 filhos de especialmente para transtornos depressivos e de ansiedade,
pais bipolares com 244 filhos de pais sem transtorno bipolar. As mas também tiveram taxas mais altas de transtornos disruptivos
crianças (de 2 a 6 anos) foram classificadas em avaliações de do que filhos de mães saudáveis. Em idades mais jovens, os
laboratório como inibidas comportamentalmente, desinibidas ou filhos de mães unipolares tendiam a ter um pouco mais de
nenhuma das duas. Filhos de pais bipolares tiveram taxas diagnósticos do que os de mães bipolares, mas ambos os grupos
significativamente mais altas de desinibição do que filhos de eram substancialmente mais propensos a ter distúrbios do que
pais sem transtorno bipolar (53 versus 34 por cento; odds ratio = os filhos de mães saudáveis. No início da adolescência, no
2,62, 95 por cento CI = 1,22 - 5,62). A associação entre o entanto, os filhos de mães bipolares apresentavam taxas
transtorno bipolar dos pais foi ainda mais forte entre os filhos de semelhantes de transtornos disruptivos e de ansiedade e taxas
pais com doença bipolar tipo I (67 versus 34 por cento; odds mais altas de depressão do que os filhos de mulheres deprimidas
ratio = 5,01, 95 por cento CI = 1,84 - 13,62). Não houve diferença unipolares. De interesse, parecia que os descendentes em todos
na taxa de inibição entre filhos de pais com e sem transtorno os grupos com sinais precoces de transtornos disruptivos (20 por
bipolar. cento) eram mais propensos do que aqueles sem tais sinais (2
por cento) a desenvolver transtorno bipolar na idade adulta. A
Em um dos raros projetos de acompanhamento, Hammen e combinação de uma mãe bipolar e uma história inicial de
colegas (1990) descobriram que, apesar das taxas relativamente transtorno disruptivo crônico foi altamente preditiva de eventual
altas de diagnóstico ao longo do tempo, os filhos de mães transtorno bipolar na idade adulta - embora o número real de
bipolares eram geralmente menos crônicos e gravemente casos tenha sido pequeno (Meyer et al., 2001).
prejudicados do que os filhos de mães unipolares. O maior Um estudo recente da Universidade de Pittsburgh (Birmaher
estudo de acompanhamento, conduzido por Carlson e Weintraub et al., 2005a) avaliou a prevalência ao longo da vida de
(1993) com 125 jovens adultos de pais bipolares, encontrou uma transtornos psiquiátricos em 210 filhos de 132 pais com
taxa de transtorno bipolar definido de quase 5%, bem como transtorno bipolar. As taxas de doença nessas crianças de alto
taxas mais altas de diagnóstico geral em relação ao normal. risco foram comparadas com as de 138 descendentes de 79
grupos de comparação; geralmente, no entanto, a prole bipolar controles da comunidade que eram saudáveis ou tinham doenças
não diferiu em sintomas e funcionamento da prole de pais com psiquiátricas não bipolares e que foram pareados por idade, sexo
outros transtornos (por exemplo, depressão unipolar, e vizinhança. A prole de pais com doença bipolar apresentou um
esquizofrenia, abuso de substâncias). risco 7,7 vezes maior de transtorno bipolar e um risco 4 vezes
Um recente estudo prospectivo de 5 anos de filhos maior de qualquer transtorno de humor. A idade média de início
adolescentes de pais com transtorno bipolar descobriu que a da doença bipolar na prole foi de 9 anos, mas as taxas de
taxa de prevalência ao longo da vida de transtorno bipolar na transtornos do humor aumentaram abruptamente durante a
prole aumentou de 3 para 10 por cento no acompanhamento. A adolescência. Não houve diferenças nas taxas de TDAH entre
prevalência ao longo da vida de transtornos de humor gerais filhos de pais bipolares e filhos de controles.
aumentou para 40 por cento e de psicopatologia geral para 59 Os estudos listados na Tabela 6-5 geralmente indicam poucas
por cento (Hil legers et al., 2005). Com exceção de um indivíduo, diferenças de gênero em geral, embora possa haver padrões
todos os adolescentes subsequentemente diagnosticados com de transtornos típicos de gênero, como transtornos de
doença bipolar apresentaram primeiro uma expressão unipolar; comportamento mais disruptivos em meninos e mais transtornos
esse diagnóstico inicial ocorreu em média 4,9 anos (desvio depressivos em meninas. Além disso, embora alguns estudos
padrão = 3,4 anos) antes da primeira expressão hipomaníaca ou tenham comparado resultados de crianças com um ou dois pais
maníaca. doentes, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada. Parece
Em seu estudo longitudinal de crianças pequenas de mães haver uma probabilidade maior de que um adulto bipolar se
unipolares e bipolares, Radke-Yarrow e colegas (1992) case com uma pessoa que também tenha um distúrbio
inicialmente encontraram pior funcionamento em filhos de mães diagnosticável (acasalamento não aleatório), tornando assim
unipolares, mas em análises posteriores (Radke-Yarrow, 1998), mais provável que os filhos do casal adquiram uma mistura de
as diferenças entre unipolares e bipolares grupos eram predisposições genéticas, além de serem criados em um
insignificantes. Este trabalho é único porque a amostra foi ambiente familiar potencialmente perturbador como resultado de
recrutada para incluir mães com pares de irmãos - um dos deficiência parental ou sofrimento conjugal. É necessária uma avaliação ma
do relacionamento conjugal, bem como o gênero e a saúde mental A maioria dos primeiros estudos e das investigações de caso-
do cônjuge, como contribuintes psicossociais para os resultados controle discutiu resultados de diagnósticos clínicos relatados
entre os filhos (ver Capítulo 10). anteriormente, mas não incluiu medidas da personalidade da
Os resultados desses estudos de caso-controle, juntamente com criança, comportamentos adaptativos e funcionamento em papéis
os de outros projetos que não incluíram grupos de comparação, típicos. Essas variáveis são importantes para caracterizar
mas relataram diagnósticos de crianças, foram resumidos em uma marcadores potenciais de transtorno bipolar – atributos únicos que
meta-análise de Lapalme e colegas (1997). definem tanto os aspectos positivos da herança bipolar quanto os
Eles concluíram que 52% dos filhos de pais bipolares preencheram preditores de ajustamento posterior, incluindo capacidades de
os critérios para o diagnóstico de pelo menos um transtorno enfrentamento que podem afetar o estado de saúde mental. Uma
psiquiátrico, em comparação com 29% dos filhos de pais sem breve revisão dos achados relevantes é apresentada no Quadro 6–5.
transtornos - uma diferença estatisticamente significativa. (Observe
Estudos recentes de descendentes com novos
que esses números devem ser vistos como aproximações porque
algumas das amostras se sobrepõem, possivelmente fazendo com designs Vários estudos mais recentes forneceram informações
que os casos sejam contados mais de uma vez.) A agregação em úteis sobre direções futuras para pesquisas sobre fatores e
várias amostras torna mais fácil ver a concentração específica de mecanismos de risco em famílias bipolares. Duffy e colegas (1998)
transtornos de humor na prole. relataram um estudo piloto comparando filhos adolescentes de
No total, 26,5% dos filhos de pais bipolares apresentavam transtorno pais bipolares caracterizados como responsivos ou não responsivos
afetivo (incluindo depressão maior, menor e intermitente e distimia, à monoterapia com lítio. Filhos de pais responsivos ao lítio
bem como mania, hipomania, ciclotimia e estados hipertímicos), apresentaram menos transtornos psiquiátricos e bom ajustamento
em comparação com 8,3% dos filhos de pais bipolares. pais não pré-mórbido, e seus transtornos tendiam a estar relacionados ao
doentes. O transtorno bipolar ocorreu em 5,4% dos filhos de pais humor, em comparação com os filhos de pais não responsivos ao
bipolares, mas em nenhum dos filhos de pais não doentes. lítio, que apresentavam uma ampla variedade de psicopatologias
Obviamente, esse número não pode ser considerado uma e comorbidade mais frequente. De interesse, durante o
estimativa final do risco de bipolaridade porque a maioria das acompanhamento de até 5 anos, todos os filhos afetivamente
crianças não havia passado — ou mesmo entrado — na idade de doentes de pais responsivos ao lítio tiveram episódios de remissão
risco. No entanto, a figura sugere que a maioria dos filhos de pais e/ou cursos episódicos, enquanto os filhos afetivamente doentes de
bipolares não manifesta transtorno bipolar diagnosticável em idade pais não responsivos ao lítio apresentaram transtornos de humor
precoce. crônicos e comorbidade contínua (Duffy e outros, 2002).
Todd e colegas (1996) usaram um projeto de descendência
Apesar da consistência geral dos achados desses estudos, único para examinar transtornos psiquiátricos em crianças com
ainda existem lacunas significativas em nosso conhecimento sobre pedigrees bipolares estendidos (ver Tabela 6-5). Eles avaliaram
o risco infantil. Poucos estudos incluíram crianças pequenas, crianças e adolescentes de 14 famílias extensas com pelo menos
enquanto a maioria incluiu crianças mais velhas e adolescentes. dois membros adultos bipolares. A amostra incluiu crianças em 12
As manifestações de desenvolvimento do transtorno bipolar, famílias em que um dos pais era um probando bipolar ou um irmão
portanto, não foram totalmente testadas em amostras adequadamente afetivamente doente de um probando bipolar, e 18 famílias em que
grandes. A falta geral de estudos longitudinais significa que a nenhum dos pais tinha um transtorno afetivo. Como esperado, os
continuidade ou as mudanças na expressão dos sintomas ao longo filhos que tiveram pais com transtorno de humor tiveram um risco
do tempo permanecem obscuras. Embora vários estudos tenham cinco vezes maior de desenvolver um transtorno afetivo do que
tentado avaliar sintomas subsindrômicos de transtornos de humor filhos de pais saudáveis. O grau de risco foi associado ao
ou características de personalidade,6 atualmente há pouco parentesco genético com os membros afetados do heredograma.
consenso sobre os melhores e mais válidos instrumentos para Filhos de pais doentes também apresentavam risco aparente de
esse fim. Além disso, os futuros pesquisadores precisarão articular transtornos de ansiedade, mas não de transtornos de comportamento
modelos teóricos com variáveis específicas – incluindo fatores disruptivo. O uso de comparações dentro do pedigree ajuda a
neurobiológicos e psicológicos – que possam ser medidos como controlar os fatores ambientais que podem contribuir para a
marcadores ou mecanismos de risco. Até o momento, existe pouca desordem, e os resultados de tais comparações suportam ainda
informação sobre o valor preditivo da história clínica do pai bipolar - mais a hipótese de fatores genéticos como um mecanismo de risco.
incluindo não apenas os subtipos do curso, mas também o papel da
história das características maníacas e depressivas da doença, Chang e colegas (2000) documentaram os resultados iniciais de
idade de início e resposta ao tratamento. Além disso, praticamente um estudo de 60 descendentes de 37 famílias (sem grupo de
nenhum estudo considerou o impacto potencial em crianças de comparação). A média de idade das crianças foi de 11,1 anos
comorbidade parental, como abuso de substâncias ou TDAH. (desvio padrão = 3,5 anos), e as crianças foram avaliadas por meio
de entrevistas com os pais e com as crianças. No geral, 51 por cento
CAIXA 6–5. Avaliação da Personalidade e Estado Funcional das Crianças
Além dos traços afetivos subclínicos e caracteres relacionados laços e emotividade. Por exemplo, eles mostraram dificuldades nas
Tendo em vista as características observadas no texto, vários estudos iniciais interações entre pares (por exemplo, compartilhamento) e agressão
identificaram traços de personalidade associados a crianças com alto risco desadaptativa, bem como maior angústia e preocupação em resposta a
de transtorno bipolar; estes incluíram agressividade (por exemplo, conflitos e sofrimentos simulados, entre outros. Embora os filhos de pais
Worland et al., 1979; Kron et al., 1982), extroversão, introversão e bipolares não apresentassem déficits cognitivos, eles mostraram apego mais
impulsividade (Kron et al., 1982). inseguro e déficits em assumir a perspectiva do outro (Zahn-Waxler et al.,
Os dados coletados sobre os participantes do estudo de Gershon e 1984c). O relatório de Radke-Yarrow (1998) sobre o estudo expandido
colegas (1985) e relatados por Pellegrini e colegas (1986) documentaram os também indicou taxas significativamente mais altas de apego inseguro entre
recursos pessoais e sociais dos filhos de pais bipolares. como QI, os filhos de mães bipolares, em comparação com os grupos sadios e
capacidade de resolução de problemas sociais, auto-estima e competência unipolares. No entanto, essas crianças pequenas eram vistas como
percebida. sendo relativamente habilidosas socialmente. À medida que envelheciam,
porém, surgiam mais transtornos perturbadores e emocionais associados
LaRoche e colegas (1987) também não encontraram diferenças globais ao funcionamento prejudicado. Por exemplo, os relacionamentos entre pares
significativas na auto-estima. No entanto, Pellegrini e colegas (1986) relataram foram classificados como ruins para 42% dos filhos de mulheres bipolares, e
que os filhos de pais bipolares que não apresentavam transtornos psiquiátricos 23% estavam mal academicamente. em múltiplas áreas (em comparação com
pontuaram significativamente na direção mais positiva das medidas, em muito poucos filhos de mães saudáveis). regulação comportamental que pode
relação a todos os outros grupos, enquanto aqueles com transtornos pressagiar o transtorno bipolar.
psiquiátricos tiveram resultados significativamente menos positivos.
pontuações. Além disso, filhos não-transtornados de pais bipolares relataram
significativamente mais relacionamentos de apoio e recursos disponíveis para
eles do que os jovens desordenados. Embora a direção da causalidade não
possa ser determinada, competência superior e auto-estima podem servir
como fatores de resiliência para crianças em risco e ajudar a protegê-las do
desenvolvimento de distúrbios psicológicos. Anderson e Hammen (1993) compararam filhos no estudo de alto
As descobertas de Pelligrini e colegas (1986) são consistentes com as de risco da Universidade da Califórnia-Los Angeles (UCLA) sobre competência
um estudo de Stanford com 53 crianças e adolescentes descendentes de social e medidas de funcionamento acadêmico. Eles descobriram que,
pais bipolares que encontraram características de temperamento embora os filhos de mães unipolares fossem os mais prejudicados de todos
“supernormais” na prole sem diagnóstico. os Nos grupos, os filhos de mães bipolares eram na verdade comparáveis
Ou seja, crianças e adolescentes não afetados eram mais propensos a aos filhos de mães não doentes. habilidades sociais e desempenho
abordar novas situações, coisas e pessoas; ter padrões de sono regulares; acadêmico bem-sucedido, em comparação com crianças do grupo unipolar.
e ter níveis mais baixos de energia e atividade (Chang et al., 2003). Os Carlson e Weintraub (1993) avaliaram o funcionamento de adultos jovens
autores postularam que esses temperamentos “excepcionais” podem proteger em seu estudo de acompanhamento de filhos de pais bipolares em
ou refletir uma química cerebral inerente que é resistente a distúrbios comparação com um grupo misto de filhos de pais com “outras” psicopatologias
psiquiátricos. Como não havia dados de acompanhamento sobre esses e com filhos de pais não doentes. Eles descobriram que os escores da
descendentes, no entanto, pode ser que o temperamento “excepcional” Escala de Ajuste Global dos filhos de pais bipolares foram significativamente
apenas adie o início, embora isso por si só seja benéfico. É possível que mais baixos do que os de crianças de famílias normais, mas não diferiram
alguns desses descendentes bem “supernormais” possam ter herdado dos escores dos filhos de pais com “outras” psicopatologias. Osher e
variações subsindrômicas muito leves de um temperamento hipomaníaco; colegas (2000) compararam as respostas de Rorschach de uma pequena
isso pode, por sua vez, fornecer resiliência e energia protetora. amostra de filhos de pais maníaco-depressivos e controles. Eles encontraram
indicadores de transtorno de pensamento e percepções não convencionais,
Nurnberger e colegas (1988) incluíram em seu estudo medidas de sugerindo que estes podem ser marcadores de doença maníaco-
sintomas afetivos subsindrômicos, bem como o traço de personalidade de depressiva.
busca de sensação. Nessa medida, eles descobriram que filhos de pais
bipolares apresentavam padrões de personalidade sugestivos de desinibição,
e especularam que tais filhos podem ser propensos a responder à disforia
com comportamentos desinibitórios, como abuso de drogas e álcool e
comportamentos de alto risco. Os diferentes resultados entre os estudos das características da prole
Embora baseado em apenas 7 meninos de pais bipolares e 20 con refletem a falta de baterias padrão de medidas (ou explorações orientadas
trols, um estudo de Zahn-Waxler e colegas (1984a, 1984b) é único na teoricamente). Os vários métodos empregados revelam uma série de
intensidade de suas observações e na tenra idade (2-3 anos) das crianças atributos positivos e problemáticos de crianças em risco de transtorno
envolvidas. Em observações de laboratório de inúmeras situações da vida bipolar. Estudos futuros serão necessários para determinar se existem
real, os investigadores descobriram que os filhos de pais bipolares padrões consistentes de traços e características que podem informar as
apresentavam notável dificuldade interpessoal. previsões de eventuais resultados.
das crianças tinham um diagnóstico definitivo - principalmente TDAH, a doença. Além disso, uma perspectiva de diátese-estresse compartilhada
transtornos depressivos e transtorno bipolar (15 por cento). pela maioria das formas de psicopatologia levaria à expectativa de que,
Os preditores de transtorno bipolar (infantil) na prole foram o início mesmo na presença de diáteses genéticas, informações sobre variáveis
precoce do transtorno bipolar dos pais e do TDAH na infância dos pais. adicionais, como fatores neurocognitivos e biológicos, podem ser
As crianças que tinham dois pais com transtorno de humor (bipolar ou necessárias para determinar se – ou quando e como - uma pessoa em
unipolar) tendiam a apresentar alguns sintomas diferentes daqueles risco desenvolve um distúrbio. E como o transtorno bipolar manifesta
com apenas um dos pais doente, incluindo aumento da gravidade do cursos muito diferentes entre os indivíduos afetados, é importante
humor deprimido e irritabilidade e sensibilidade à rejeição. vincular as características do curso e do resultado da doença nos pais
ao risco de transtorno nos filhos; também são interessantes certas
Egeland e colegas (2003) relataram possíveis sinais pró-drômicos características demográficas dos pais. Análises adicionais são, portanto,
de transtorno bipolar em 100 crianças Amish com pais bipolares tipo I e necessárias para avançar na compreensão dos resultados variados de
controles pareados. Avaliações anuais das crianças por 7 anos, até 19 filhos de pais bipolares de alto risco e talvez para lançar luz de forma
anos (idade média de 14), foram revisadas retrospectivamente e mais geral sobre os fatores que afetam a natureza e o momento do curso
classificadas cegamente por médicos de acordo com o nível de risco da doença.
possível para desenvolvimento futuro de transtorno bipolar tipo I. Com
base em seus sintomas, 38% dos filhos de pais bipolares foram
Vida familiar e ambiente Poucos
classificados como “em risco”, em comparação com 17% dos controles.
Os autores encontraram muitos sintomas relacionados à depressão, estudos de alto risco bipolar examinaram a associação dos resultados
bem como ansiedade/medo, hiperalerta e descontrole da raiva, entre psiquiátricos das crianças com as características da vida familiar e do
outros. Em contraste com as descobertas de alguns outros estudos, no ambiente. Conflitos conjugais e distúrbios do clima familiar e da
entanto, eles encontraram poucas evidências de transtornos disruptivos, comunicação entre pais e filhos quase certamente têm efeitos negativos
TDAH ou problemas de conduta na amostra Amish, e os sintomas significativos no ajustamento dos filhos. Obviamente, é provável que a
observados tiveram um curso episódico em vez de contínuo e crônico. qualidade dos relacionamentos em famílias com pais bipolares
O acompanhamento adicional da prole será útil para determinar se os desempenhe um papel importante no risco ou na resiliência das crianças
sintomas de “risco” identificados por esses investigadores realmente diante da predisposição genética (consulte o Capítulo 10 para uma
pressagiam o transtorno bipolar tipo I. discussão mais aprofundada sobre as características parentais em
famílias bipolares).
Alguns estudos bipolares de alto risco examinaram o papel de tais
Taxas relativamente inexpressivas de transtorno entre filhos fatores. LaRoche e colegas (1987) descobriram que entre as famílias
adolescentes foram observadas em uma amostra de voluntários com mãe bipolar, o relato de insatisfação conjugal do pai era o preditor
holandeses (principalmente de uma associação maníaco-depressiva; ver mais forte da presença de um diagnóstico na prole; em análises
Wals et al., 2001). Foi encontrada uma taxa de transtornos de humor de ligeiramente diferentes, o relato da mãe sobre sofrimento conjugal
27 por cento ao longo da vida - não muito diferente das normas nacionais também foi um preditor significativo. Os filhos com transtornos relataram
qualidade mais negativa de seu relacionamento com ambos os pais,
holandesas - embora não houvesse um grupo de comparação diretamente estudado.
Os investigadores especularam que a amostra pode ter incluído pais em comparação com os jovens que não tinham diagnóstico. Hammen
bipolares relativamente mais saudáveis do que aqueles determinados (1991) também avaliou o funcionamento conjugal e outras formas de
principalmente por fontes de tratamento. estresse em famílias de alto risco. Ambas as mães unipolares e bipolares
tiveram altas taxas de divórcio e estresse no relacionamento atual em
Mecanismos de risco para filhos de pais bipolares Talvez com
comparação com os controles. Em todos os grupos, o estresse crônico
exceção do estudo de Todd e colegas (1996), que ligou a psicopatologia das mães e os eventos negativos da vida contribuíram para a previsão
infantil ao grau de parentesco genético em um estudo de pedigree de piores resultados em seus filhos.
bipolar, os estudos de filhos de alto risco revisados aqui não podem
servir confirmar um modo genético de transmissão de risco para Grigoroiu-Serbanescu e colegas (1989) realizaram avaliações descritivas
psicopatologia. Em vez disso, a maioria dos estudos foi projetada com da “atmosfera familiar” e determinaram que a maior gravidade da
base na suposição de transmissão genética. No entanto, reconhece-se psicopatologia na prole estava associada aos níveis mais altos de
que as crianças nessas famílias não apenas herdam quaisquer genes conflito físico e verbal dentro da família. Geller e colegas (2002a)
que predisponham à doença bipolar, mas também pais “herdados” que descobriram que os jovens bipolares que viviam em famílias biológicas
são potencialmente prejudicados no papel parental pelo menos intactas eram significativamente mais propensos a se recuperar do que
periodicamente e cujos ambientes podem ser estressantes devido à aqueles em outras situações de vida (Fig. 6-2).
instabilidade no relacionamento conjugal. , circunstâncias ocupacionais
e financeiras associadas aos efeitos da Um estudo do Instituto Nacional de Saúde Mental descobriu que
mulheres bipolares tinham níveis mais altos de estresse conjugal do que
0,8 é claramente mostrado na Figura 6–3. Não está claro até que
0,7 ponto o calor materno reflete um fator de vulnerabilidade
0,6
Família intacta subjacente adicional ou se o calor materno é diminuído ou
afetado adversamente pelas demandas de cuidar de uma
0,5
criança com doença bipolar.
0,4
Proporção
recaída
Um exemplo particularmente dramático de disfunção familiar

Nenhuma família intacta
0,3 e ambiental diz respeito ao abuso físico e sexual.
0,2 A análise dos dados coletados pela Stanley Foundation Bipolar
0,1
Network mostrou que as experiências precoces de abuso
traumático foram associadas a um pior curso da doença,
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 incluindo início precoce, tendências suicidas e ciclos mais
Acompanhamento (meses)
rápidos (Leverich et al., 2002). Outros pesquisadores
encontraram taxas elevadas de abuso sexual na infância –
Figura 6–2. Taxa de recuperação de dois anos por situação de vida em
indivíduos com fenótipo de transtorno bipolar pré-púbere e no início da
significativamente mais altas para homens – entre adultos
adolescência. Cinqüenta e oito dos 89 indivíduos se recuperaram em 24 meses. bipolares em comparação com aqueles com depressão unipolar
Houve uma diferença significativa entre os 39 indivíduos recuperados (Hyun et al., 2000). Há também uma associação altamente
que viviam com suas famílias biológicas intactas e os 19 que residiam significativa entre aqueles que relatam abuso sexual na infância
em outras situações de vida (modelo de Cox ÿ2 = 7,40, graus de
e alucinações auditivas (Hammersley et al., 2003). As
liberdade [df] = 1, p = 0,007). A estimativa de Kiddie Mania (KM) para
descobertas desses estudos sugerem que, entre aqueles com
recuperação em famílias intactas foi de 76,5% (95% intervalo de
confiança [IC] = 64,8–88,1) e para recuperação em outras predisposição para desenvolver transtorno bipolar, o trauma da
situações de vida foi de 50,0% (IC 95% = 34,1–65,9). (Fonte: Geller et al., infância pode desempenhar um papel importante no curso da
2002. Reimpresso com permissão do American Journal of Psychiatry, doença; que os pais que abusam de crianças têm uma forma
Copyright 2002, American Psychiatric Association.) mais grave ou comórbida que é geneticamente transmitida
(bem como psicologicamente traumática); ou que crianças com
início precoce e funcionamento prejudicado podem sofrer abuso mais grav
mulheres unipolares ou saudáveis; o estresse conjugal tende
a ser associado a outras formas de estresse familiar e
funcionamento desadaptativo, o que torna os efeitos difíceis
Figura 6–3. Taxa de recaída de dois anos após a recuperação por
de separar (Radke-Yarrow, 1998). A combinação de baixos níveis altos versus baixos de calor materno-infantil em indivíduos com
escores maternos no funcionamento global e altos índices de fenótipo de transtorno bipolar pré-púbere e no início da adolescência.
estresse familiar (incluindo conflitos conjugais) foi um forte Trinta e dois dos 58 pacientes recuperados recaíram após a recuperação.
preditor de depressão na prole, especialmente nas crianças Houve uma diferença significativa entre as 21 recaídas com baixo calor
materno-infantil e as 11 com alto calor materno (modelo de Cox ÿ2 =
mais velhas. Em uma análise mais recente, Meyer e colegas
9,84, graus de liberdade [df] = 1, p = 0,002). A estimativa de Kiddie
(2004) relataram que expressões maternas freqüentes de raiva Mania (KM) para recaída por baixo calor materno-infantil foi de 100,0%
e irritabilidade (talvez elas próprias manifestações de mania (95% intervalo de confiança [IC] = não aplicável quando KM = 100,0%)
mista e, portanto, de importância genética) durante os primeiros e por alto calor materno-infantil foi de 42,2% (IC 95% = 23,2–61,2).
anos de vida da criança estavam associadas ao desenvolvimento (Fonte: Geller et al., 2002a. Reimpresso com permissão do American
Journal of Psychiatry, Copyright 2002, American Psychiatric Association.)
de mania na idade adulta. , mesmo após o controle de
características psiquiátricas maternas. Embora baseados em 1,0
uma pequena amostra, os resultados deste estudo sugerem
0,9
que ambientes familiares altamente estressantes podem
0,8
contribuir para o momento - ou mesmo para a expressão - de
0,7
características bipolares naqueles com risco genético (ver Baixo calor materno
0,6
também Miklowitz et al., 1988). Em um estudo prospectivo de
4 anos com 86 pacientes bipolares pré-púberes e no início da
Proporção
recaída
0,5
adolescência, Geller e colegas (2004) descobriram que o baixo 0,4

alto calor materno
calor materno previu uma recaída mais rápida após a 0,3
recuperação da mania. Em um estudo anterior, os mesmos 0,2

pesquisadores descobriram que pacientes com transtorno 0,1
bipolar pré-púbere e de início precoce na adolescência que 0,0
foram expostos a baixos níveis de calor materno tinham quatro 0 3 8 9 12 15 18 21 24
vezes mais chances de recaída após a recuperação do que aqueles expostos a altos níveis de calor materno(meses)
Acompanhamento ( Geller e outros, 2002b). este efe
de trauma pode superestimar sua incidência real, embora essa e aumentando o risco de desenvolvimento eventual do distúrbio.
possibilidade não tenha sido suficientemente investigada na doença No entanto, a causalidade direta não foi estabelecida e deve-se
bipolar. ter em mente que crianças gravemente enfermas têm impacto no
Um estudo holandês recente com 132 filhos (idade média de 16 grau de irritabilidade materna que é expressa. Um estudo de 140
anos) de pais bipolares descobriu que a relação entre eventos filhos de pais com transtorno bipolar descobriu que o baixo peso
estressantes da vida e o início ou recorrência de um transtorno de ao nascer nos filhos estava significativamente correlacionado com
humor do DSM-IV foi quase inteiramente explicada pelos sintomas maior psicopatologia (Wals et al., 2003); os autores sugeriram
anteriores de depressão e ansiedade dos filhos. . Os pesquisadores que essa relação observada pode ser devida a um fator ambiental
concluíram que a frequente hipótese de associação entre eventos ou genético compartilhado que influencia ambos. Outros
estressantes da vida e a precipitação de transtornos do humor investigadores relataram uma associação mais geral entre peso
pode ser espúria (Wals et al., 2005). A associação entre eventos ao nascer, funcionamento cognitivo e psicopatologia (Eaton et al.,
de vida estressantes e o início ou recorrência de um transtorno de 2001).
humor também foi independente do gênero e carga familiar.
Consulte os Capítulos 4 e 10 para uma discussão mais completa Os mecanismos potenciais subjacentes ao transtorno bipolar
sobre eventos da vida e doença bipolar. foram sugeridos por Leibenluft e colegas (2003a), que indicaram
especificamente possíveis aplicações para a mania com início na
infância (e presumivelmente, por extensão, para crianças em risco
Estudos neurocognitivos e biológicos de por causa do transtorno bipolar dos pais). Baseando-se no trabalho
jovens de alto risco
de vários investigadores, eles sugeriram paradigmas para avaliação
Até o momento, poucos estudos incluíram a avaliação de potenciais fisiológica, juntamente com medidas de neuroimagem funcional,
marcadores cerebrais neurocognitivos e estruturais e funcionais de latência, magnitude e recuperação de reações emocionais a
do transtorno bipolar. (Veja os Capítulos 9 e 15 para uma estímulos afetivos - bem como as relações entre processos de
discussão detalhada das características neurocognitivas da regulação emocional e atencional em possivelmente crianças
doença bipolar em geral.) Como essa abordagem provou ser bipolares. A pesquisa destinada a esclarecer os processos
extremamente proveitosa em estudos de esquizofrenia de alto desadaptativos subjacentes no transtorno bipolar que podem ser
risco, é provável que essa pesquisa sobre o transtorno bipolar identificados em amostras de crianças em risco é promissora para
prolifere. er. Estudos preliminares estão começando a surgir. Por o avanço da compreensão e, possivelmente, para a detecção do
exemplo, pequenas amostras de crianças em risco devido ao transtorno bipolar nos jovens.
transtorno bipolar dos pais ou crianças/adolescentes diagnosticados
com transtorno bipolar mostraram diferenças significativas de Características clínicas e demográficas dos
controles normais em anormalidades neuroquímicas (Cecil et al., pais e resultados das crianças
2003), características neuroanatômicas (DelBello et al ., 2004) e Os achados até agora têm sido mistos sobre a extensão do risco
desempenho neuropsicológico (Dick stein et al., 2004). Um estudo aumentado para as crianças se ambos os pais forem bipolares ou
de efeitos neurocognitivos em jovens em situação de risco é se o transtorno psiquiátrico ocorrer nos parentes de primeiro grau
especialmente interessante. Meyer e colegas (2004) examinaram de um dos pais com transtorno bipolar.7 Esses achados mistos
os resultados após 23 anos de filhos de mulheres bipolares, provavelmente podem ser atribuídos a variações de design e
unipolares e de controle no estudo longitudinal do NIMH de amostragem.
crianças pequenas de mulheres com transtornos afetivos (Radke- Poucos estudos examinaram as características do curso bipolar
Yarrow et al., 1992). Eles descobriram que a maioria dos filhos de dos pais e sua influência nos distúrbios infantis. Uma exceção é
mães bipolares que mais tarde desenvolveram o transtorno bipolar Duffy e colegas (1998), cujo trabalho citado anteriormente sugere
apresentaram prejuízo em um teste neurocognitivo de que a responsividade dos pais ao lítio, que por sua vez está
funcionamento executivo quando eram adolescentes. relacionada à presença de doença bipolar mais “clássica”, pode
ser um preditor importante. As análises mais abrangentes das
Em sua análise, Meyer e colegas (2004) descobriram que os características clínicas como preditores dos resultados das
descendentes de famílias com transtorno bipolar materno eram crianças foram relatadas por Grigoroiu Serbanescu e colegas
substancialmente mais propensos a apresentar comprometimento (1989), que determinaram que a gravidade dos transtornos
no funcionamento neurocognitivo quando testados na adolescência psiquiátricos das crianças estava significativamente relacionada
se também fossem expostos a altos níveis de raiva e irritabilidade à gravidade da doença no pai bipolar, número de casos maníacos
materna durante a infância. Os investigadores levantaram a e episódios mistos (mas não depressivos), idade mais jovem de
hipótese de que o comportamento materno era um potente início no genitor e presença de psicopatologia no coparental.
estressor, interagindo com a responsabilidade genética de seus LaRoche e colegas (1987) descobriram que a duração da doença
parental
filhos para o transtorno bipolar, afetando potencialmente o desenvolvimento foi
do cérebro.
relacionadas ao risco de crianças para transtorno, mas a natureza observações destinadas a identificar as características clínicas,
dos episódios e a idade de início não foram especificadas. Radke precursores e evolução do transtorno bipolar nessas populações.
Yarrow (1992) e Radke-Yarrow e colegas (1998) relataram uma No entanto, inúmeras lacunas no conhecimento permanecem.
correlação significativa entre o tempo das mães em episódios Por muitos anos, critérios diagnósticos pouco claros levaram a
afetivos e baixos níveis de funcionamento (conforme avaliado pela erros frequentes de diagnóstico de transtorno bipolar em crianças e
Avaliação Global de Funcionamento), por um lado, e várias medidas adolescentes. Hoje, os transtornos bipolares pediátricos estão
de desempenho das crianças. sintomas por outro, mas não sendo cada vez mais diagnosticados e tratados. No entanto,
distinguiu entre sintomas maníacos e depressivos maternos. estudos adicionais são necessários para refinar a utilidade preditiva
da idade no início dos primeiros sintomas e para determinar os
De interesse, o estudo de Radke-Yarrow e colegas (1992) incluiu correlatos do curso da doença e do nível de funcionamento.
uma avaliação dos distúrbios maternos do Eixo II. Verificou-se que Embora características bipolares “clássicas”, incluindo episódios
dois terços das mães bipolares tinham pelo menos um transtorno afetivos distintos e bom funcionamento interepisódio, pareçam ser
de personalidade, e a patologia do transtorno de personalidade raras em crianças, algumas crianças apresentam sinais graves e
medida dimensionalmente estava significativamente relacionada à crônicos de instabilidade emocional, desregulação comportamental
extensão dos sintomas e transtornos da criança. e alterações cognitivas consistentes com mania, e que parecem se
Da mesma forma, Hodgins e colegas (2002) especularam que os assemelhar a estados mistos bipolares e ciclos ultrarrápidos. No
altos níveis de neuroticismo de traço de pais bipolares podem entanto, permanece incerto se tais padrões marcam manifestações
expor seus filhos a ambientes relativamente estressantes e modelos de bipolaridade consistentes no desenvolvimento ou refletem outras
de enfrentamento inadequado, bem como à transmissão genética características ou distúrbios ainda não compreendidos.
de neuroticismo que influencia a suscetibilidade à reatividade ao
estresse. Sua proposta, semelhante aos modelos de transmissão Os problemas diagnósticos são agravados pela sobreposição
intergeracional propostos por Hammen (1991), é que a discórdia considerável entre mania presumida e TDAH, bem como outros
familiar e os fatores de estresse contribuem para o risco de transtornos comórbidos, como abuso de substâncias, ansiedade e
desenvolvimento de transtornos nas crianças. transtornos de comportamento disruptivo. Claramente, estudos
Pode-se notar que há uma falta de informação sobre a longitudinais são necessários para determinar o desenvolvimento
semelhança dos sintomas bipolares de pais e filhos em casos de de manifestações mentais únicas de sintomas maníacos e se
transtorno bipolar de início precoce. Estudos de acompanhamento possível síndrome ou sintomas maníacos em crianças por
também são necessários para avaliar possíveis semelhanças no transtorno bipolar na adolescência ou mais tarde. Além disso, o
curso e na capacidade de resposta ao tratamento. significado dos sintomas maníacos em crianças ainda precisa ser
Os fatores demográficos também não foram totalmente esclarecido, em particular se eles representam uma forma
explorados, embora tenham sido abordados em um número modesto especialmente grave e incapacitante da doença ou um indicador
de estudos. Grigoroiu-Serbanescu e colegas (1989) descobriram inespecífico de psicopatologia. Alguns propuseram que a mania de
que o sexo do pai bipolar não fazia diferença nos resultados das início precoce apresentando TDAH comórbido pode representar um
crianças. Por outro lado, Klein e colegas (1985) descobriram que subtipo etiológico marcado por concentrações familiares de
mães bipolares, em comparação com pais bipolares, eram mais transtorno bipolar e TDAH. Atualmente, recomenda-se que um
propensas a ter filhos com sintomatologia afetiva. Vários estudos diagnóstico de transtorno bipolar seja reservado para crianças que
incluíram ou controlaram o status socioeconômico de pais bipolares. atendem aos critérios do DSM-IV para mania, e que o bipolar-NOS
Grigoroiu-Serbanescu e colegas (1989), por exemplo, relataram que seja usado para aqueles com desregulação emocional e
o status socioeconômico mais baixo em sua amostra romena comportamental grave quando os limites com transtornos de
estava associado a maior psicopatologia em crianças. comportamento disruptivo não são claros.
O transtorno bipolar dos pais em famílias de crianças com
sintomas maníacos parece ser um critério potencialmente validador,
Claramente, mais pesquisas são necessárias para esclarecer mas mais pesquisas são necessárias para identificar marcadores
os fatores clínicos e demográficos associados a pais bipolares que precoces (endofenótipos) do transtorno bipolar na infância. As
podem moderar os efeitos de seu distúrbio nos resultados entre apostas são altas para essas crianças gravemente doentes, porque
seus filhos. o diagnóstico precoce válido e o tratamento com suporte empírico
podem melhorar muito suas vidas e funcionamento futuro. Estudos
de filhos de pais bipolares empregando a metodologia de alto risco
CONCLUSÕES
(ou seja, o estudo de filhos de pais com doenças psiquiátricas)
O crescente interesse nos transtornos de humor de crianças e representam um projeto exclusivamente adequado para refinar a
adolescentes tem estimulado pesquisas e estudos clínicos cuidadosos. avaliação
e diagnóstico de formas precursoras de transtorno bipolar.

Além disso, tais estudos podem ser cruciais na identificação de NOTAS
marcadores de processos de risco que interagem com diáteses
1. Ver excelentes revisões de Faedda et al., 1995; Geller e Luby,
genéticas, embora poucos estudos até o momento tenham 1997; Coyle e outros, 2003; Carlos, 2005.
examinado as anormalidades neurobiológicas ou de 2. Ver Biederman et al., 2000a, 2004c; Geller et al., 2000b; Masai
e outros,
desenvolvimento que podem sinalizar o início ou a vulnerabilidade ao transtorno 2003.
bipolar.
Os estudos de crianças de alto risco conduzidos até agora 3. Masi et al., 2001; Wozniak, 2002; Faedda et al., 2004; Harpold
e outros, 2005.
indicaram claramente que os filhos de pais bipolares têm taxas
4. Esta declaração foi publicada no site da Child and Adolescent
elevadas de psicopatologia, desenvolvendo-se na infância e
Bipolar Foundation, http://www.bpkids.org (acessado em 31 de
adolescência. Uma proporção significativa desenvolve transtorno agosto de 2006).
bipolar — e é provável que a taxa aumente ainda mais à medida 5. Ver Strober et al., 1995; Faraone et al., 1997a; McElroy et al.,
que esses descendentes passam pela idade de risco no final da 1997; Kafantaris et al., 1998.
adolescência e na idade adulta. Pesquisas longitudinais em tais 6. Decina et al., 1982; Gershon et al., 1985; Klein et al., 1985;
Nurnberger et al., 1988; Grigoroiu-Serbanescu et al., 1989,
amostras são necessárias para ajudar a esclarecer o
1991; Birmaher et al., 2005a,b.
desenvolvimento da progressão mental do transtorno; seus 7. Ver Gershon et al., 1985; LaRoche et al., 1987; Grigoroiu
primeiros sintomas; e preditores de seu curso, incluindo Serbanescu et al., 1989; Radke-Yarrow et al., 1992; Todd e
experiências familiares e ambientais adversas. outros, 1996.

7 comorbidade
O paciente que durante anos antes de sua doença mostrou traços mórbidos, que foi ansioso, ou
briguento, ou desconfiado, ou esquisito, ou solitário, ou obsessivo, ou de alguma outra forma mostrou
que está constantemente em desacordo consigo mesmo, como bem como com o que o cerca -
esse paciente não será curado de seu desajuste por meio de uma explosão afetiva. Uma surtida
não termina um cerco.
—Sir Aubrey Lewis (1936, p. 997)
A comorbidade na doença maníaco-depressiva, na qual o Alguns investigadores avaliaram a carga total da comorbidade
transtorno do humor é complicado pela presença de um ou mais pesquisando várias categorias diagnósticas, enquanto outros se
transtornos adicionais, é a regra e não a exceção, especialmente concentraram mais detalhadamente em condições específicas.
para o subgrupo bipolar. Dados da Stanley Foundation Bipolar Estudos que adotam uma abordagem abrangente da presença de
Network, um consórcio de clínicas especializadas em bipolaridade comorbidade descobriram que, especialmente para o subgrupo
em centros de saúde acadêmicos em todo o mundo, indicam que bipolar, um transtorno de humor recorrente não complicado é
65% dos pacientes com transtorno bipolar têm uma condição incomum. A Pesquisa Nacional de Comorbidade (NCS) de mais
comórbida. Desses pacientes, quase um quarto tem três ou mais de 58.000 indivíduos descobriu que, entre os pacientes bipolares
diagnósticos (Fig. 7-1) (McElroy et al., 2001). com características “clássicas” como euforia, grandiosidade e
capacidade de manter a energia sem dormir, todos atenderam ao
Infelizmente, os distúrbios que podem acompanhar a doença Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM ) - Critérios III-R para pelo
afetiva tendem a ser pouco reconhecidos e tratados (Simon et al., menos um outro transtorno mental. Totalmente 95 por cento
2004a). O baixo reconhecimento de condições comórbidas pode preencheram os critérios para três ou mais distúrbios (Kessler et
estar relacionado à maneira como os médicos diagnosticam seus al., 1997). Isso, pelas razões discutidas abaixo, é quase certamente
pacientes. A avaliação psiquiátrica é frequentemente direcionada uma estimativa superestimada. Outro estudo, envolvendo 3.258
para a identificação de um único diagnóstico que explicará todos residentes domiciliares selecionados aleatoriamente em Edmonton,
ou a maioria dos sintomas de um paciente, em vez de identificar Alberta, encontrou taxas igualmente altas de comorbidade. Com
várias condições. Essa expectativa pode fazer com que distúrbios base em pesquisas realizadas por entrevistadores leigos
importantes sejam negligenciados, e o paciente parcialmente treinados usando o Diagnostic Interview Schedule (DIS), a co-
diagnosticado e tratado de forma incompleta pode ficar com morbidade com outros transtornos ocorreu em 92 por cento dos
sintomatologia e incapacidade consideráveis, mesmo após o indivíduos que tiveram um episódio maníaco. No entanto, a
distúrbio primário ter sido efetivamente tratado. No caso do generalização deste estudo em particular pode ser limitada.
transtorno bipolar, que pode ser desestabilizado por certas A prevalência de mania ao longo da vida identificada pelos
classes de medicamentos, o clínico também deve ter cuidado entrevistadores leigos foi menor do que na maioria dos outros
para não agravar uma doença durante o tratamento de outra. Por estudos - apenas 0,6%. Consequentemente, os entrevistadores
exemplo, o tratamento do transtorno do pânico com um inibidor podem ter identificado apenas um subconjunto de pacientes com
seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) pode desencadear transtorno bipolar que apresentavam psicopatologia mais grave.
uma mudança para um episódio maníaco ou misto. (As dificuldades Além disso, conforme discutido posteriormente, há discrepâncias
envolvidas no tratamento de comorbidades são abordadas no significativas entre as altas taxas de comorbidade identificadas
Capítulo 24.) A atenção adequada ao manejo das comorbidades por entrevistadores não clínicos versus clínicos. Por exemplo,
pode reduzir seu impacto no funcionamento e na saúde geral do clínicos experientes da Stanley Network identificaram transtorno
paciente. Infelizmente, mesmo com o melhor tratamento, a de ansiedade social em apenas 16% de seus pacientes bipolares,
presença de um ou mais transtornos comórbidos tende a levar a em comparação com quase 50% identificados por não clínicos no
um desfecho pior em comparação com a doença maníaco-depressiva não complicada.
estudo do NCS.
223
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Bulimia Nervosa
Distúrbios alimentares
Distúrbio de ansiedade generalizada
Transtorno de Estresse Pós-Traumático
Transtorno obsessivo-compulsivo
Fobia Simples
Fobia social
Transtorno do Pânico/Agorafobia
Transtornos de ansiedade
Abuso de opiáceos
Abuso de Sedativos
Abuso de cocaína
Abuso de estimulantes
abuso de maconha
Abuso de Álcool
Transtornos por Abuso de Substâncias
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Porcentagem de comorbidade
Figura 7–1. Comorbidades psiquiátricas do eixo I. Porcentagem de comorbidade em pacientes bipolares

inscritos na Stanley Bipolar Treatment Network. (Fonte: Adaptado de McElroy et al., 2001. Reimpresso
com permissão do American Journal of Psychiatry, Copyright 2001. American Psychiatric Association.)
Guo e colegas (2005) usaram um banco de dados de reivindicações (7 por cento) foram as substâncias mais comumente abusadas.
para avaliar as taxas de comorbidade bipolar. Eles analisaram uma grande A taxa de transtornos de abuso de substâncias ao longo da vida foi
população de cuidados gerenciados de 123.292 pacientes que receberam consideravelmente maior, 72 por cento.
um código de diagnóstico da Classificação Internacional de Doenças 9 Os investigadores do AV também avaliaram correlatos de ansiedade e
(CID-9) para transtorno bipolar por seu médico assistente. A prevalência transtornos relacionados a substâncias e descobriram que eles eram
de transtornos de ansiedade comórbidos foi de 36,7 por cento, mas a taxa distintos. Em comparação com pacientes bipolares sem comorbidade,
de transtornos de substâncias comórbidos foi de apenas 12,0 por cento. O aqueles com abuso/dependência de substâncias comórbidas tiveram mais
baixo nível de comorbidade de abuso/dependência de substâncias nessa problemas conjugais e maior probabilidade de apresentar depressão; eles
população pode ter sido devido ao fato de que os indivíduos com seguro de também tiveram mais problemas médicos durante a internação inicial e
saúde comercial eram mais propensos a serem empregados, enquanto os foram menos capazes de trabalhar. Transtornos de ansiedade comórbidos
transtornos relacionados a substâncias muitas vezes levam à perda de um foram associados com idade mais precoce no início do transtorno bipolar,
emprego ou ao desemprego crônico (Leino- Arjas e outros, 1999). ciclagem rápida, maior probabilidade de apresentar depressão, maior taxa
de tentativas de suicídio e maior número de episódios maníacos e
Dados obtidos de entrevistas clínicas estruturadas também revelam depressivos no ano anterior à hospitalização. Vieta e colegas (2001), em
altos níveis de comorbidade em pacientes bipolares. Bauer e colegas (2005) seu Barcelona Stanley Foundation Study de 129 pacientes bipolares I em
avaliaram dados de avaliação de admissão, obtidos por médicos usando a remissão, descobriram que pacientes bipolares comórbidos apresentavam
visão de Intervenção Clínica Estruturada para DSM (SCID), em indivíduos um número maior de características mistas, episódios depressivos e
recrutados como parte do Estudo Cooperativo de Assuntos de Veteranos tentativas de suicídio. Os diferentes padrões de correlatos levaram Bauer e
(VA) No. 430. Nesta amostra de bipolares hospitalizados veteranos, 57 por colegas (2005) a especular que subtipos genéticos distintos de transtorno
cento tinham pelo menos um distúrbio comórbido atual. Mais de um distúrbio bipolar foram representados por pacientes que tinham transtornos de
comórbido foi encontrado em 30% dos pacientes e 9% apresentavam três ansiedade comórbidos em comparação com aqueles com transtornos de
ou mais comorbidades. Como nos estudos anteriores, as duas comorbidades abuso de substâncias comórbidos. A associação de subtipos discretos de
mais comuns foram transtornos de ansiedade e abuso de substâncias. Pelo transtorno bipolar com apresentações específicas de comorbidades é
menos um transtorno de ansiedade estava presente em 38% da amostra; a discutida em mais detalhes posteriormente.
taxa vitalícia foi de 43 por cento. A semelhança entre as taxas atuais e ao

longo da vida sugere um alto grau de cronicidade. Transtorno de estresse
pós-traumático (TEPT) estava presente em 25%, transtorno do pânico em Os pacientes no estudo VA de Bauer e colegas (2005) foram todos
17% e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) em 8%. Distúrbios atuais de hospitalizados e tinham transtorno bipolar-I ou bipolar-II. No entanto, não
abuso de substâncias estavam presentes em 34 por cento; álcool (26 por são apenas os pacientes mais graves que apresentam comorbidades.
cento), maconha (7 por cento) e cocaína Pacientes com bipolaridade de espectro suave - aqueles que, embora não
preencham todos os critérios do DSM para transtorno bipolar, apresentam
sintomas significativos de depressão e depressão.
comorbidade 225
humor elevado - também têm altas taxas de comorbidade (Maremnani muitos estudos não diferenciam adequadamente o abuso de
et al., 2006). Por exemplo, no estudo de coorte de Zurique (Angst, substâncias do distúrbio mais sério e persistente da verdadeira
1998), um estudo prospectivo de 15 anos com 4.547 adultos jovens, dependência de álcool ou drogas.
78% dos pacientes com breves episódios hipomaníacos apresentaram A inconsistência e a falta de confiabilidade dos critérios diagnósticos
uma prevalência ao longo da vida de pelo menos um transtorno de são problemas específicos quando os investigadores tentam
ansiedade. O transtorno do pânico foi o transtorno de ansiedade mais diagnosticar e estudar mais de um distúrbio e, a seguir, determinar
comum, afetando 12% de todos os pacientes; 32% tiveram ataques qual é o primário e o secundário. Schuckit (1986) resumiu várias
de pânico sem preencher todos os critérios para transtorno do pânico. fontes importantes de confusão diagnóstica relacionadas ao álcool e
Compulsão alimentar (13 por cento) e transtornos de abuso de álcool aos transtornos do humor: (1) o álcool pode causar sintomas
(23 por cento) também foram comuns nesta coorte. Pacientes com depressivos; (2) sinais de depressão grave temporária podem seguir-
transtorno depressivo maior têm mais transtornos de ansiedade e se ao consumo prolongado de álcool; (3) a bebida pode aumentar
abuso de substâncias do que a população em geral, mas durante os episódios afetivos em alguns pacientes, especialmente
significativamente menos do que pacientes com transtorno bipolar durante a mania; (4) sintomas depressivos e problemas com álcool
(Chen e Dilsaver, 1995b). ocorrem em outros transtornos psiquiátricos; e (5) um subconjunto de
Embora as comorbidades tendam a ser subdiagnosticadas, elas pacientes maníaco-depressivos tem transtorno independente de abuso
também podem ser superdiagnosticadas. A doença maníaco- de álcool. Diferenciar os sintomas causados por um transtorno
depressiva, como enfatizamos, é altamente variável em sua psiquiátrico primário daqueles secundários ao abuso de substâncias
apresentação. Pacientes com apresentações e cursos clínicos pode ser difícil. Sintomas afetivos, cognitivos e psicóticos podem
completamente diferentes recebem o mesmo diagnóstico do DSM- resultar do álcool e de uma ampla variedade de classes de drogas,
IV. Os critérios diagnósticos para transtornos do humor incluem como anfetaminas, cocaína e alucinógenos. Da mesma forma, o
sintomas de ansiedade; perturbação de conduta; deficiência cognitiva; álcool e outras drogas podem mascarar e precipitar sintomas afetivos.
e mudanças na alimentação, níveis de energia, sono e função sexual. De fato, Kraepelin (1921) observou há muitos anos que os ataques
Os diagnósticos de comorbidade podem ser compensados pela maníacos ocasionalmente começam com delirium tremens. Mais
confusão de sintomas com diagnósticos. recentemente, ataques maníacos induzidos por dietilamida do ácido
Os entrevistadores não clínicos em particular, que estimam a presença lisérgico (LSD) e fenilciclidina (PCP) foram observados em indivíduos
de transtornos psiquiátricos usando uma lista de verificação de biologicamente vulneráveis. Essas questões são discutidas com mais
sintomas, correm maior risco de superestimar a comorbidade do que detalhes posteriormente neste capítulo. A obtenção de uma cronologia
os médicos experientes, que usam o reconhecimento de padrões para detalhada do início dos sintomas (ou seja, se as dificuldades com o
fazer diagnósticos. Assim, antes que se possa interpretar abuso de substâncias precederam os sintomas afetivos ou vice-
adequadamente os estudos de comorbidade, o método usado para versa), assim como a certeza da gravidade dos sintomas apresentados
estabelecer diagnósticos deve ser explícito. e a obtenção de uma história familiar completa podem ajudar a fazer
No restante deste capítulo, revisamos os achados da literatura um diagnóstico diferencial correto ( Hesselbrock et al., 1985; Schuckit,
sobre as principais comorbidades na doença maníaco-depressiva, 1986).
com ênfase no subgrupo bipolar. Há pouca informação publicada O diagnóstico correto, por sua vez, é essencial para um bom
sobre as formas mais recorrentes de depressão unipolar per se. atendimento médico e psicológico (ver Capítulo 24). Em um estudo
Abordamos, por sua vez, transtornos de abuso/dependência de álcool prospectivo de 5 anos com 27 pacientes bipolares tipo I, nos quais o
e drogas, transtornos de ansiedade, outras doenças psiquiátricas e início do transtorno de abuso de álcool precedeu o início do transtorno
doenças médicas. bipolar, e 33 pacientes nos quais essa ordem foi invertida, Strakowski
e colegas (2005) descobriram que aqueles que abusavam do álcool
primeiro eram mais propensos a se recuperar e se recuperaram mais rapidamente
Aqueles cuja doença precedeu o abuso de álcool passaram mais
ABUSO/DEPENDÊNCIA DE ÁLCOOL E DROGAS
tempo afetivamente doentes e experimentaram mais sintomas de
DISTÚRBIOS
abuso de álcool.
Várias questões metodológicas gerais surgem no estudo do abuso/
dependência de álcool e drogas em pacientes maníaco-depressivos. Abuso/Dependência de Álcool
Começamos por considerá-los e, em seguida, nos voltamos para
Em carta a um amigo, o poeta Edgar Allan Poe escreveu sobre o
questões de diagnóstico específicas. Primeiro, muitas vezes é difícil
álcool e as doenças mentais de uma perspectiva profundamente
obter histórias precisas de abuso de álcool e drogas dos pacientes;
pessoal:
agravando o problema, os clínicos tendem a contornar essa linha
geral de investigação. Em segundo lugar, os pacientes variam Fiquei louco, com longos períodos de terrível sanidade.
tremendamente no desenvolvimento e na expressão tanto da doença Durante esses acessos de inconsciência absoluta eu bebia,
maníaco-depressiva quanto dos transtornos de abuso/dependência de substâncias. Terceiro,
só Deus sabe quanto ou por quanto tempo. Por uma questão de
claro, meus inimigos atribuíam a insanidade à bebida, e não a variaram de 3 a 98 por cento, dependendo se escalas clínicas ou
bebida à insanidade. critérios diagnósticos mais formais foram usados (Keeler et al., 1979;
Himmelhoch et al., 1983). As estimativas da prevalência de transtornos
Separar a insanidade da bebida continua sendo um problema difícil
de humor naqueles com dependência de álcool variam de 12 a 57
no diagnóstico diferencial e tratamento de doenças afetivas e
por cento quando os transtornos de humor são definidos por critérios
transtornos de abuso de substâncias. uma relação
diagnósticos formais, mas chegam a 98 por cento quando escalas de
A relação entre álcool e transtornos do humor é observada há mais
classificação são usadas (Bernadt e Murray, 1986).
de 2.000 anos. Platão (citado em Ack erknecht, 1959) referiu-se ao
alcoolismo como causa demonstrável da mania. Soranus (c. 100 DC,
citado em Zilboorg, 1941) ecoou o sentimento de que o uso excessivo Taxas de abuso/ dependência de álcool entre pacientes
de álcool freqüentemente causava mania e criticou aqueles que o com transtornos do humor
prescreviam como tratamento. Aretaeus (c. 90 dC, citado em Os dados da Epidemiological Catchment Area (ECA) para abuso/
Whitwell, 1936) sugeriu que os sintomas de mania podem ser
dependência de álcool em pacientes com doenças afetivas mostram
produzidos por um excesso de vinho ou opiáceos, mas concluiu que uma alta taxa de prevalência ao longo da vida (Tabela 7-1) de 17 por
os estados resultantes não podem ser propriamente denominados de cento em pacientes deprimidos unipolares (a proporção com
mania, apenas delírios temporários. No início do século XX, Kraepelin depressões recorrentes não foi especificada) e uma taxa notavelmente
(1921, p. 178) resumiu suas descobertas sobre a dependência de mais alta, 46 por cento, em pacientes bipolares tipo I (Regier et al.,
álcool na doença maníaco-depressiva da seguinte forma: 1990). Três outros estudos (Freed, 1969; Morrison, 1974; Estroff et
al., 1985) descobriram que, quando pacientes bipolares em ambientes
clínicos eram sistematicamente questionados, eles relatavam taxas
O alcoolismo ocorre entre pacientes do sexo masculino em cerca de
de abuso/dependência de álcool de cerca de 60 a 75 por cento. Em
um quarto dos casos, mas deve ser considerado como consequência
comparação com pacientes com outros diagnósticos psiquiátricos,
de libertinagens cometidas por excitação, não como causa.
aqueles com transtorno bipolar apresentavam um risco particularmente
Persistem hoje visões divergentes sobre se o transtorno de abuso alto de desenvolver problemas com álcool durante a vida. Isso pode
de álcool precede ou segue o início da doença maníaco-depressiva, ser visto na Figura 7-2, que mostra a prevalência ao longo da vida do
e há uma valorização crescente da importância de reconhecer essa transtorno de abuso de álcool em indivíduos com diagnósticos
comorbidade (diagnóstico duplo). psiquiátricos selecionados e na população em geral.
A maioria dos estudos descobriu que a comorbidade do transtorno
Taxas de transtornos de humor entre pacientes de abuso de álcool é mais frequente em pacientes bipolares do que
com abuso/ dependência de álcool A
naqueles com qualquer outro transtorno de humor. O estudo da ECA
falta de consistência nos critérios diagnósticos levou a estimativas sobre abuso/dependência de álcool e comorbidade psiquiátrica
amplamente díspares das taxas de transtornos de humor em (Helzer e Pryzbeck, 1988) constatou que a mania estava fortemente
pacientes com transtorno de abuso de álcool. Essas estimativas associada ao abuso/dependência de álcool (razão de chances = 6,2), mas
Tabela 7–1. Taxas de prevalência ao longo da vida para abuso/dependência de álcool e drogas em pessoas com transtornos do
humor e na população em geral
Tipo de abuso/dependência Bipolar-I (%) Bipolar-II (%) Depressão Maior (%) População geral (%)
Álcool 46 39 17 13.5
Apenas abuso 15 18 5
Dependência 31 21 12
Medicamento
41 21 18 6.2
Apenas abuso 13 9 7
Dependência 28 12 11
Nota: Os dados são do estudo Epidemiological Catchment Area (ECA) e são baseados no diagnóstico do DSM-III.
ECA= Área de Captação Epidemiológica.
Fonte: Regier et al., 1990.
comorbidade 227
50
45
40
35
30
cento
Por
25
20
15
10
0
BP-I BP-II SZ DP TOC DIS MD GP
Diagnóstico
Figura 7–2. Prevalência ao longo da vida de transtorno de abuso de álcool. BP-I = bipolar-I; BP-II =
bipolar-II; DYS = distimia; GP = população geral; DM = depressão maior; TOC = transtorno obsessivo-
compulsivo; TP = transtorno do pânico; SZ = esquizofrenia. (Fonte: Regier et al., 1990.)
que a depressão maior não era (odds ratio = 1,7); depressões mais o abuso/dependência em mulheres está mais associado a uma maior
altamente recorrentes ou cíclicas não foram analisadas separadamente. carga familiar de episódios depressivos e transtornos de ansiedade
O bipolar-I foi associado a uma maior taxa de abuso/dependência de (Frye et al., 2003).
álcool ao longo da vida do que o bipolar-II (46 versus 39 por cento) Pacientes bipolares idosos também correm maior risco de abuso
ou a depressão unipolar (17 por cento) (Regier et al., 1990). de álcool. Uma pesquisa na comunidade comparou 84 idosos (idade
ÿ65 anos) entrevistados bipolares com 8.121 idosos entrevistados
Um estudo com 267 pacientes inscritos na Rede Bipolar da sem transtorno bipolar; aqueles com doença bipolar tiveram uma
Fundação Stanley descobriu que, como na população em geral, mais prevalência significativamente maior ao longo da vida e de 12 meses
homens (49 por cento) do que mulheres (29 por cento) com transtorno de transtornos relacionados ao álcool (p <0,001) (Goldstein et al.,
bipolar preencheram os critérios para abuso de álcool ao longo da 2006).
vida. Da mesma forma, um estudo recente com 211 pacientes bipolares Em resumo, muitos estudos, usando uma ampla variedade de
descobriu que os homens tinham taxas significativamente mais altas critérios diagnósticos e populações de pacientes e conduzidos por um
de abuso/dependência comórbida de álcool (Kawa et al., 2005). No período de mais de 50 anos, foram bastante consistentes em encontrar
entanto, ter transtorno bipolar aumentou o risco de uma mulher ter taxas significativamente elevadas de abuso/dependência de álcool
um transtorno relacionado ao álcool em um grau muito maior do que na doença maníaco-depressiva, particularmente a forma bipolar. Por
para um homem. Comparado com pacientes não bipolares, a razão de outro lado, eles encontraram uma proporção significativamente maior
chances de ter um transtorno relacionado ao álcool entre aqueles de pacientes com doença maníaco-depressiva nas populações de
com transtorno bipolar foi de 7,35 para mulheres e 2,77 para homens alcoolistas.
(Frye et al., 2003). Homens e mulheres com transtorno bipolar também
têm diferentes fatores de risco para diagnósticos comórbidos
Abuso/Dependência de Drogas
relacionados ao álcool. Nos homens, o risco parece estar mais
associado a uma predisposição genética. Especificamente, homens Os dados sobre as taxas de doença bipolar comórbida e abuso/
com transtorno bipolar e abuso/dependência de álcool comórbido têm dependência de drogas são muito menos extensos e consistentes do
uma história familiar mais extensa de ambos os transtornos em que os de transtornos comórbidos relacionados ao álcool, em grande
comparação com homens com transtorno bipolar não comórbido. parte por causa da natureza ilegal dos transtornos relacionados a
Mulheres com transtorno bipolar e transtornos relacionados ao álcool, drogas. Os dados da ECA para abuso/dependência de drogas em
por outro lado, não têm uma carga familiar tão grande. Álcool comórbido pacientes com transtornos do humor mostram índices de vida surpreendentemente
taxas de prevalência de 18 por cento em pacientes deprimidos que a maioria de seus pacientes bipolares relataram usar cocaína
unipolares e 41 por cento em pacientes bipolares tipo I (Regier et com mais frequência quando maníacos do que quando deprimidos.
al., 1990), quase idênticas às taxas de distúrbios relacionados ao Esse achado é consistente com o de Estroff e colegas (1985), que
álcool (ver Tabela 7-1). Na população em geral, o abuso/dependência observaram que 58% de seus pacientes bipolares maníacos
de drogas é significativamente menos comum do que os transtornos abusavam da cocaína, em comparação com 30% de seus pacientes
relacionados ao álcool (ver também Tabela 7-2). bipolares deprimidos.1
Determinar a sequência de transtornos de humor comórbidos e
Opiáceos e Depressores do Sistema Nervoso Central Em
abuso/dependência de drogas apresenta os mesmos problemas
metodológicos encontrados no caso de diagnósticos relacionados um estudo com 533 usuários de opiáceos e depressivos, 24 por
ao álcool. Os dados do ECA mostram que o transtorno afetivo tem cento do total de indivíduos foram diagnosticados com transtorno
1,3 vezes mais probabilidade de ocorrer antes do transtorno de depressivo maior, e 5,4 por cento eram bipolar-I ou bipolar-II (Kosten
abuso de drogas (ver a discussão posterior). e Rounsaville, 1986). . Mirin e colegas (1984) encontraram uma taxa
semelhante de depressão unipolar entre viciados em opiáceos,
Cocaína mas o dobro da taxa de doença bipolar entre os usuários abusivos
Um estudo de entrevistas com pacientes inscritos voluntariamente desses depressores do sistema nervoso central (SNC). Eles também
em um registro de caso de transtorno bipolar constatou que 3,4% descobriram que quase três vezes mais mulheres do que homens
preencheram os critérios diagnósticos para abuso de cocaína e 6,7% viciados em opiáceos foram diagnosticados como bipolares (10,8
preencheram os critérios para dependência de cocaína (Chengappa contra 3,7 por cento). Essas taxas de doença bipolar são
et al., 2000). Consistente com outros achados sobre problemas de substancialmente mais altas do que as encontradas na população
abuso de drogas, mais pacientes com bipolar-I do que com bipolar-II em geral. Estroff e colegas (1985) examinaram o abuso de drogas
abusaram de cocaína. em pacientes bipolares em sua clínica de tratamento de drogas e
Dados desse tipo não podem abordar a natureza da relação relataram que 25% de seus pacientes maníacos abusavam de
entre o humor e os transtornos causados por drogas. Claramente, heroína, em comparação com 20% de seus pacientes bipolares
existem características da doença bipolar que podem aumentar a deprimidos. No entanto, o pequeno tamanho da amostra deste
probabilidade de abuso de cocaína, como o desejo de aliviar o estudo limita sua generalização. Miller e colegas (1989), estudando
retardo psicomotor da depressão bipolar e o desejo de reinduzir, uma amostra maior, descobriram que apenas 5% de seus pacientes
prolongar ou acelerar estados elevados de humor e energia. Weiss maníacos abusavam de opiáceos.
e Mirin (1986), por exemplo, encontraram
Tabela 7–2. Taxas de abuso/dependência de drogas na população em geral
Estudar População total (%) Macho (%) Fêmea (%) Prevalência
Regier et al., 1988 (ECA)

Abuso/dependência de drogas 5.9 Vida
2.0 6 meses
Kessler e outros, 1994 (NCS)

abuso de drogas 4.4 5.4 3.5 Vida
0,8 1.3 0,3 12 meses
Dependência de drogas 7.5 9.4 5.9 Vida
2.8 3.8 1.9 12 meses
Narrow et al., 2002 (ECA e NCS) 1.3 1.8 0,7 1 mês
Transtorno de abuso de drogas usando 1.7 12 meses
critérios de “significância clínica”
ECA= Área de Captação Epidemiológica; NCS = Pesquisa Nacional de Comorbidade.

comorbidade 229
No geral, as taxas de doença bipolar em usuários de opiáceos,

embora não tão dramaticamente altas quanto em usuários de Hipóteses sobre a relação entre
cocaína, são maiores do que as encontradas na população em geral, Doença bipolar e abuso de
mas não tão altas quanto as taxas de depressão unipolar entre álcool e drogas
aqueles com dependência de opiáceos.
Relação do abuso de álcool e drogas
Maconha A com a fase da doença
maconha (cannabis) é a droga ilícita mais consumida nos Estados Embora talvez seja mais intuitivo relacionar o aumento do consumo
Unidos. De acordo com a Pesquisa Nacional de Famílias sobre de álcool com a fase depressiva da doença bipolar, as evidências
Abuso de Drogas de 2000, 6,3% dos americanos com 12 anos ou sugerem que a ligação é tão ou mais comum com hipomania, mania
mais eram abusadores atuais; aproximadamente 59 por cento deles e estados mistos ou de transição. De fato, os pacientes bipolares
abusaram apenas da maconha e outros 17 por cento também que aumentam o consumo de álcool geralmente o fazem durante a
abusaram de outra droga ilícita (Office of App plied Studies, 2001). fase maníaca (Zisook e Schuckit, 1987). A Tabela 7–3 resume seis
O abuso de maconha é mais prevalente entre pacientes com estudos sobre a relação entre a ingestão de álcool e a fase da
transtorno bipolar do que na população em geral. Um estudo com doença. O álcool, até certo ponto, parece proporcionar algum alívio
3.536 pacientes de 14 países europeus, por exemplo, constatou que para a irritabilidade, inquietação e agitação associadas à mania.
12% dos pacientes tratados para mania eram usuários atuais de Nesse sentido, embora seu uso seja prejudicial em geral, não é de
maconha (Reed et al., 2005). Outros estudos encontraram uma se estranhar que o consumo de álcool aumente durante a mania.
ampla gama de taxas de abuso de maconha no transtorno bipolar -
de 15 a 65 por cento - mas todas as taxas foram altas.2 A maconha,
que possui propriedades sedativas e psicodélicas, pode causar Há alguma evidência de que os pacientes bipolares (38 por
uma variedade de distúrbios relacionados ao humor. efeitos. A cento) são mais propensos do que os pacientes unipolares (15 por
intoxicação aguda está associada a euforia, ansiedade, agitação e cento) a aumentar o consumo de álcool durante um episódio
grandiosidade. O abuso crônico pode levar a letargia e depressão depressivo (Bernadt e Murray, 1986). A tendência de os pacientes
de baixo grau, às vezes acompanhadas de ansiedade, paranóia e bipolares beberem mais quando deprimidos pode refletir o aumento
perda de memória. Um estudo recente de 52 pacientes bipolares da agitação e perturbação associada a estados mistos ou de
dependentes de álcool descobriu que 48 por cento relataram abuso transição coexistentes. Em um estudo anterior, Winokur e colegas
de maconha; aqueles que o fizeram tinham significativamente mais (1969) descobriram que a porcentagem de pacientes bipolares que
comorbidade psiquiátrica, além de abuso mais grave de álcool e aumentavam o consumo de álcool era maior durante estados mistos
outras drogas (Salloum et al., 2005). e maníacos (43 e 42 por cento, respectivamente) do que durante a
depressão bipolar (27 por cento). Him melhoch e colegas (1976a)
observaram que as principais diferenças
Tabela 7–3. Relação entre o consumo de álcool e a fase da doença bipolar
FASE DEPRESSIVA (%) FASE MANÍACA (%)
Estudar Aumentar Diminuir Sem alteração Aumentar Diminuir sem mudança
Minski, 1938 100 0 0 29 0 71
Mayfield e Coleman, 1968 26 43 31 83 0 17
Winokur e outros, 1969 27 0 73 42 0 47
Reich e outros, 1974a 3 0 97a 50 0 50a
Hensel et al., 1979b 21 22 57 14 7 79
Bernadt e Murray, 1986 38 25 36 20 23 57
a Nenhuma informação dada quanto à diminuição ou nenhuma

mudança. bFase depressiva aproximada, excluindo pacientes unipolares.
característica determinante entre pacientes em estados mistos e não mistos e isolamento, enquanto os viciados em anfetaminas usavam a
foi a taxa de abuso de álcool e drogas; os ex-pacientes tinham duas vezes ação estimulante das anfetaminas para sustentar um senso
mais chances de abusar dessas substâncias. inflado de autoestima e um estilo defensivo que envolvia
Conforme observado anteriormente, os resultados da pesquisa clínica confrontação ativa com seu ambiente.
sugerem que os pacientes bipolares abusam da cocaína quando deprimidos,

mas são ainda mais propensos a fazê-lo quando estão hipomaníacos ou maníacos. Como vimos, no entanto, ao contrário das teorias que postulam o uso de
Os pacientes aumentaram seu abuso de cocaína durante os últimos estados estimulantes para combater estados depressivos, a maioria dos pacientes
não apenas para aliviar a disforia associada, mas também para provocar, relata usar cocaína principalmente quando hipomaníacos ou maníacos para
manter ou aumentar o estado eufórico de alta energia. Esses usos da cocaína aumentar ou induzir humores eufóricos associados a esses estados. Weiss e
que alteram o humor foram discutidos por vários investigadores. O uso de colegas (1988), por exemplo, descobriram que a maioria de seus pacientes
cocaína em estados hipomaníacos foi descrito por Khantzian (1985, p. 1263) bipolares e ciclotímicos que abusavam da cocaína afirmavam que não estavam
como um meio de “aumentar um estilo de vida hiperativo e inquieto”. automedicando a depressão, mas prolongando e intensificando os efeitos
eufóricos da hipomania. Esses mesmos autores haviam notado anteriormente
Gawin e Kleber (1986, pp. 110–111) discutiram o uso de cocaína por indivíduos (Weiss e Mirin, 1984, p. 50) que a fase maníaca de usuários bipolares e
ciclotímicos: ciclotímicos de cocaína era caracterizada por euforia, enquanto “usuários de
substâncias que apresentavam disforia durante a mania ou hipomania
O uso de cocaína não precipitou episódios maníacos e foi
pareciam preferir ' autotrate seus sintomas com opiáceos ou outros
inicialmente bem controlado. . . . O uso precoce de cocaína
depressores do sistema nervoso central (incluindo álcool).
restabeleceu o funcionamento hipomaníaco durante os ciclos
distímicos. No entanto, o uso de cocaína acabou sendo estendido
para regular continuamente o estado de humor. Quando esses
Essa noção de usar opiáceos para autotratar sentimentos disfóricos ecoa
sujeitos começaram a perceber que o uso de cocaína era
resultados semelhantes de Rounsaville e colegas (1982) e Castaneda e
prejudicial, eles conseguiram abster-se de cocaína durante as fases distímicas.
colegas (1989) e, em parte, os de Khantzian (1974) e de Wurmser (1974, p.
Paradoxalmente, 80% descreveram que, quando o estado de
358 ), que sugeriu que o abuso de opiáceos era um mecanismo para combater
humor melhorou em direção à hipomania, o julgamento da gravidade
os “efeitos psicologicamente desorganizadores da raiva avassaladora” (Weiss
dos problemas relacionados à cocaína piorou e o uso de cocaína
e Mirin, 1987). As evidências sugerem, no entanto, que o álcool e drogas
voltou.
como heroína e PCP também podem produzir sintomas aumentados de
O uso de cocaína para o controle das fases de depressão e exaltação da disforia, irritabilidade e ansiedade.
doença bipolar foi descrito por Weiss e Mirin (1984, pp. 49-50):
Por que, então, os pacientes bipolares continuam a abusar da cocaína,

Ficamos impressionados com a utilidade percebida da [cocaína] na
mesmo depois de terem aliviado o estado doloroso do qual tentavam escapar?
regulação do humor disfórico e exaltado. Normalmente, os
Weiss e colegas (1986) levantaram a hipótese de que doses baixas a
pacientes deprimidos relataram alívio dos sintomas com doses
moderadas de cocaína podem fazer com que pacientes afetivamente doentes
moderadas, mas também notaram a necessidade de aumentar
se sintam melhor (como Post e colegas, 1974b, encontraram em pacientes
gradualmente a dose ou a frequência da administração do medicamento....
deprimidos) aliviando sentimentos de ansiedade e agitação, e que esse efeito
Pacientes bipolares e ciclotímicos hospitalizados por uso crônico
promove o uso adicional de drogas. Outros fatores então assumem importância
de cocaína relataram que usaram a droga com mais frequência
na manutenção do comportamento de abuso de drogas, resultando
para aumentar o humor endogenamente elevado nas fases
frequentemente em uma dependência crônica (Castaneda et al., 1989). Isso
maníacas de sua doença.
também pode ser verdade para o abuso de opiáceos e álcool em pacientes
Hipótese da automedicação maníacos e deprimidos que continuam a beber ou abusar de drogas apesar
de perceberem os efeitos adversos das substâncias sobre o humor (Weiss e
A hipótese de que o abuso/dependência de álcool e drogas ocorre em um
Mirin, 1987).
esforço para automedicar transtornos de humor tem
tem sido sugerido de várias maneiras por mais de mil anos. Em 1884, Freud
A automedicação da doença afetiva pelo álcool foi postulada, mas é menos
reconheceu que a cocaína, com suas propriedades de elevação do humor,
bem apoiada pelas evidências do que o uso de cocaína e opiáceos. Reich e
poderia ser usada como um potente antidepressivo. Mais tarde, Milkman e
colegas (1974), como muitos outros médicos, observaram que o aumento do
Frosch (1973; citado em Khantzian, 1985, p. 1260) escreveram:
consumo de álcool parecia ser um tipo de automedicação, uma tentativa de
desacelerar, relaxar e aliviar a disforia. Eles levantaram a hipótese de que o
Os viciados em heroína preferiam os efeitos calmantes e atenuantes uso excessivo de álcool é um sinal de mania mais grave e representa uma
dos opiáceos e pareciam usá-los para fortalecer as defesas tentativa de
tênues e reforçar a tendência à abstinência.
comorbidade 231
controlar os sintomas maníacos, especialmente distúrbios do sono e sões de perseguição e grandeza e alucinações visuais e auditivas)
hiperatividade. Observando que pacientes com estados mistos são estão presentes nas psicoses maníacas. Evidências de estudos com
duas vezes mais propensos a abusar de drogas e álcool do que animais mostram que a cocaína é um potente indutor de um processo
outros pacientes, Himmelhoch e colegas (1976a) sugeriram que a análogo ao kindling no SNC (sensibilização) (Post et al., 1984). O
fase de troca pode ser disfórica e desconfortável, e o abuso de papel dos processos de kindling-sensibilização na fisiopatologia da
substâncias pode ser usado para automedicar essa disforia. Weiss doença maníaco-depressiva é discutido no Capítulo 14.
e Mirin (1987) postularam que, além da automedicação, o aumento
do uso de drogas e álcool durante os episódios maníacos poderia Pode haver diferenças importantes entre os pacientes que
ser atribuído à impulsividade, imprudência e falta de julgamento. desenvolvem abuso de substâncias após o surgimento da doença
Liskow e colegas (1982) sugeriram que “beber pode ser simplesmente maníaco-depressiva e aqueles que desenvolvem o abuso de
outra manifestação de mania – os maníacos tendem a fazer mais substâncias primeiro. Uma vez que a literatura sobre as relações
de tudo” (p. 145) e observaram que “a hipótese da automedicação sequenciais entre depressão maior e abuso de substâncias
relacionando o alcoolismo ao transtorno afetivo parece ser simplista tipicamente não diferencia formas de depressão mais recorrentes
se não totalmente errôneo” (p. 146). de menos recorrentes, nosso foco mais uma vez é o subgrupo
bipolar. Em um estudo retrospectivo de 188 pacientes, aqueles com
A hipótese da automedicação no abuso de substâncias entre transtorno bipolar que mais tarde desenvolveram um transtorno de
pacientes afetivamente doentes provavelmente será debatida por abuso de substâncias tinham uma idade mais jovem no início dos
algum tempo antes de ser resolvida. Os dados da ECA discutidos sintomas de humor (13,5) em comparação com os pacientes
anteriormente mostram uma taxa muito maior de depressão maior bipolares que nunca desenvolveram tal transtorno (22,7) (Feinman e
precedendo o abuso de substâncias, em vez do abuso de substâncias Dunner, 1996). Conforme observado anteriormente, Strakowski e
precedendo a depressão. Recentemente, um estudo com 45 colegas (2005), em um estudo de acompanhamento de 5 anos de
pacientes com transtorno bipolar e dependência de substâncias 144 pacientes bipolares tipo I, descobriram que aqueles cujo
constatou que quase todos os pacientes disseram ter iniciado o transtorno de abuso de álcool precedeu o início do transtorno bipolar
abuso de substâncias por causa dos sintomas do transtorno bipolar; eram mais velhos e tendiam a se recuperar mais rapidamente. do
destes, a maioria (78 por cento) citou depressão, seguida por que aqueles cuja doença bipolar prosseguiu seu transtorno de abuso
pensamentos acelerados (58 por cento). Dois terços (67 por cento) de álcool. Essa idade de início mais tardia no grupo de álcool primeiro
dos pacientes relataram melhora em pelo menos um sintoma como também foi encontrada na Pesquisa Epidemiológica Nacional de
resultado do abuso de substâncias (Weiss et al., 2004). 2001-2002 sobre Álcool e Condições Relacionadas (Goldstein e
Em resumo, nem todos os estudos apoiaram a validade da Levitt, 2006). Isso pode significar que um início precoce predispõe
hipótese da automedicação. É provável que um subgrupo de os pacientes bipolares ao abuso futuro de substâncias, ou pode
pacientes bipolares abuse do álcool e de outras drogas para haver uma subpopulação em risco tanto para um início precoce do
intensificar estados elevados de humor e energia, enquanto outro transtorno bipolar quanto para o abuso de substâncias. De particular
subgrupo abuse das mesmas substâncias para melhorar ou interesse no estudo de Feinman e Dunner, os pacientes cujo abuso
automedicar seus sintomas maníacos, depressivos ou mistos. de drogas ocorreu primeiro tiveram um início mais tardio dos
Alguns fazem ambos. sintomas de humor do que aqueles com transtorno bipolar primário,
e mais tarde ainda do que os pacientes com transtorno bipolar não complicado (
Precipitação da doença
Pode-se especular que esses pacientes tinham uma forma menos
Uma doença bipolar subjacente pode ser precipitada pelo abuso de ativa de transtorno bipolar, talvez uma que exigisse o
álcool ou drogas. Por exemplo, o primeiro episódio maníaco em um desencadeamento pelo abuso de substâncias antes que os sintomas
indivíduo biologicamente vulnerável pode ser desencadeado por de humor anormal pudessem surgir.
abuso de alucinógenos ou estimulantes. Interações entre indivíduos As diferenças entre transtornos primários e secundários de abuso
predispostos, seus padrões de abuso de substâncias e o início de de substâncias foram examinadas em um estudo prospectivo de
episódios anormais de humor foram observados por muitos clínicos acompanhamento de 5 anos de 70 pacientes com abuso de álcool
e investigadores. e transtorno bipolar (Winokur et al., 1995). Neste estudo, como no
As psicoses induzidas por drogas mais demonstráveis em conduzido por Feinman e Dunner (1996), o transtorno bipolar que se
pacientes maníaco-depressivos são aquelas resultantes de drogas desenvolveu após a exposição ao abuso de álcool pareceu ser
alucinógenas como LSD e PCP. Os sintomas psicóticos associados menos grave do que aquele que se desenvolveu espontaneamente.
ao abuso dessas drogas foram bem documentados por vários Pacientes com abuso primário de álcool tiveram menos episódios
autores (por exemplo, El-Guebaly, 1975; Bowers, 1977; Erard et al., de humor anormal durante o período de acompanhamento de 5 anos.
1980). O abuso de anfetaminas foi observado por Ellinwood e Petrie O conceito de ativação de uma vulnerabilidade bipolar latente
(1979) como um precipitante da psicose. Muitos dos sintomas pelo abuso de substâncias que alteram o humor ilustra os desafios
apresentados (por exemplo, delírio envolvidos no estudo de populações comórbidas. Como
sugerem os dois estudos que acabamos de discutir, o abuso de e o abuso de substâncias há muito é considerado provável. No
substâncias pode desmascarar uma forma menos grave de Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder
transtorno bipolar que poderia nunca ter se manifestado se o (STEP-BD), um projeto multicêntrico desenvolvido para avaliar o
paciente não tivesse sido exposto a álcool ou drogas. Como esses resultado longitudinal de pacientes com transtorno bipolar, os
pacientes têm uma forma inerentemente menos grave de transtorno primeiros 500 pacientes foram avaliados quanto às características
do humor, sua inclusão em estudos pode levar ao achado ocasional clínicas associadas ao ciclo rápido (Schneck et al., 2004 ). Os
de que pacientes com comorbidade têm um curso clínico mais investigadores encontraram uma correlação entre abuso de
benigno em comparação com pacientes com transtorno bipolar não substâncias e ciclos rápidos, mas concluíram que a direção da
dependentes de drogas. Alternativamente, a mistura indiscriminada causalidade era desconhecida; ou seja, não estava claro se o abuso
de pacientes com transtorno bipolar secundário e primário pode de substâncias desestabilizava o transtorno bipolar e levava à
levar a uma eliminação de diferenças potenciais entre os grupos ciclagem rápida, ou a psicopatologia mais grave associada à
comórbidos e não-comórbidos. Parece fazer diferença se o abuso ciclagem rápida predispunha ao abuso de substâncias. Os autores
de substâncias é causa ou resultado de flutuações bipolares de descobriram que entre os ciclistas rápidos, aqueles com bipolar-I
humor. Essa questão metodológica e diagnóstica é uma das muitas eram mais propensos do que aqueles com bipolar-II a abusar de
que complicam o estudo das duas doenças. substâncias.
Estados mistos, como ciclagem rápida, são caracterizados por
Do ponto de vista clínico, se o abuso de substâncias é capaz de maior psicopatologia e associados a resultados de tratamento
desmascarar um transtorno bipolar latente, os pais bipolares que menos favoráveis do que a doença bipolar não complicada por
transmitem uma vulnerabilidade genética a seus filhos devem ser esses estados (ver Capítulo 1). A observação de que o abuso de
aconselhados sobre a importância de ajudar seus filhos a evitar o álcool e drogas é significativamente maior em pacientes com mania
abuso de substâncias. O abuso de drogas ilícitas pode causar mista foi relatada por vários autores (Winokur et al., 1969;
significativa morbidade e mortalidade em qualquer criança, mas Himmelhoch et al., 1976a; Himmel hoch e Garfinkel, 1986). Outros
aquelas que têm uma predisposição genética para o desenvolvimento investigadores, no entanto, não encontraram uma frequência maior
de um transtorno de humor correm um risco particularmente alto de danos.
de transtornos por abuso de substâncias em pacientes com
estados mistos (Cassidy et al., 2001; Brieger, 2005). Himmelhoch e
Modificação de Curso
colegas (1976a, p. 1065) observaram que “o abuso de drogas
O abuso de álcool e drogas pode modificar o curso e a expressão (particularmente álcool e sedativos) altera a apresentação clínica
da doença maníaco-depressiva. Problemas de abuso de substâncias de oscilações maníaco-depressivas, e o impacto da sedação
podem levar a psicopatologia mais grave e resultados menos excessiva ou abstinência ou ambos em um estado afetivo 'puro' é
favoráveis de várias maneiras, incluindo taxas mais altas de estados fazer é disfórico e misto.”
mistos, ciclos rápidos, impulsividade, agressividade e Mais recentemente, Goldberg e colegas (1999) estudaram os efeitos
desestabilização dos padrões de sono. Eles também podem retardar a longo prazo do abuso de substâncias no curso do transtorno
o tempo de recuperação, aumentar a probabilidade de abandono bipolar tipo I. Eles descobriram que em uma amostra de pacientes
do tratamento e diminuir a eficácia dos medicamentos prescritos. hospitalizados, o abuso de substâncias era mais comum entre
Conforme revisado no Capítulo 8, a mortalidade associada ao aqueles que tinham estados mistos. A remissão durante a
abuso de substâncias e aos transtornos depressivos é motivo de hospitalização foi menos provável entre aqueles com mania mista,
preocupação especial. Mais de 90 por cento dos suicídios estão abuso atual de substâncias ou mesmo uma história passada de
associados a um distúrbio psiquiátrico (Instituto de Medicina, 2002), abuso de substâncias na ausência de abuso atual de substâncias.
mas a associação é mais forte para algumas condições do que para Esse achado levanta a possibilidade de que o abuso precoce ou
outras. Duas das condições de maior risco são o transtorno bipolar não crônico de substâncias possa ter efeitos negativos de longo
e o abuso de substâncias, e parece haver uma interação muitas prazo no curso do transtorno bipolar.
vezes perigosa entre os dois. Harris e Barraclough (1997) Embora dados substanciais apoiem a afirmação de que o abuso
examinaram o efeito do abuso de substâncias como coadjuvante de álcool tem um efeito deletério nos transtornos do humor, pouco
nas taxas de suicídio em 7.819 pacientes com transtorno bipolar, se sabe sobre o impacto do uso moderado de álcool.
depressão unipolar ou esquizofrenia. Problemas de abuso de Para homens saudáveis, o uso moderado de álcool pode trazer
substâncias aumentaram o risco de suicídio ao longo da vida em benefícios à saúde por meio da redução da mortalidade por
todos os pacientes, mas o aumento foi maior entre aqueles com doenças cardiovasculares (Gaziano et al., 2000), mas para pacientes
transtorno bipolar (pacientes unipolares recorrentes não foram com transtornos do humor, os efeitos negativos sobre o humor
identificados separadamente). podem superar os benefícios. Um estudo de 84 pacientes
O transtorno bipolar de ciclagem rápida, definido por quatro ou ambulatoriais adultos com transtorno bipolar I ou II que não
mais episódios de humor por ano, tende a ter um curso mais apresentavam transtornos de abuso de substâncias ativas examinou
resistente ao tratamento e uma ligação entre o risco de ciclagem rápida a relação do uso moderado de álcool com sintomas de mania e depressão. Em
comorbidade 233
os pacientes consumiam apenas 2,2 bebidas alcoólicas por semana. que tiveram um diagnóstico de abuso de maconha foram quatro
No geral, o consumo de cerveja não foi associado a sintomas de vezes mais propensos do que aqueles sem abuso de maconha a ter
humor; o consumo de bebidas destiladas, no entanto, foi associado sintomas depressivos na avaliação de acompanhamento. Ideação
a um número de episódios maníacos ao longo da vida (Goldstein et suicida e anedonia foram associadas ao abuso da droga. Lançando
al., 2005). luz sobre a causalidade, os sintomas depressivos na linha de base
Relata-se que o abuso de substâncias comórbidas aumenta o não previram o desenvolvimento posterior do abuso de maconha,
risco de um paciente bipolar sofrer uma mudança para mania quando apoiando a teoria de que o abuso da droga levou à depressão, e não
tratado com um antidepressivo (ver Capítulo 19). Uma metanálise o contrário. Um estudo australiano com 81 pacientes com psicose
controversa recente falhou em encontrar um risco aumentado de de início recente (transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno
mudança maníaca quando a combinação de um estabilizador de delirante, psicose induzida por substância) constatou que uma
humor3 e um antidepressivo foi usada para tratar a depressão bipolar; frequência mais alta de uso de maconha foi preditiva de recaída
no entanto, todos os ensaios revisados excluíram pacientes com psicótica, após controlar a adesão a medicamentos, abuso de outras
transtorno de abuso de substâncias (Gijsman et al., 2004) e, portanto, substâncias e duração da psicose não tratada (Hides et al., 2006).
não eram representativos de pacientes atendidos na prática clínica. Um aumento nos sintomas psicóticos também foi preditivo de recaída
no uso de maconha.
Uma investigação retrospectiva menor que incluiu usuários de
drogas estudou 53 pacientes bipolares do DSM-IV. Totalmente 60 A não adesão ao tratamento pode ser um mediador de resultados
por cento daqueles com abuso de substâncias comórbidas tinham piores entre pacientes maníaco-depressivos com abuso de
uma história de mania ou hipomania induzida por antidepressivos, substâncias. Fatores de personalidade, atitudes em relação à
em comparação com 18 por cento dos pacientes sem história de medicação e a experiência de efeitos colaterais foram todos
abuso de substâncias. Nenhum dos pacientes sem histórico de abuso associados à não adesão (ver Capítulo 21); apenas mais
de substâncias mudou para mania se estivessem tomando um recentemente foi dada atenção ao papel do abuso de substâncias
estabilizador de humor concomitante durante os períodos de comórbidas (Haywood et al., 1995; Swartz et al., 1998; Perlick et al.,
tratamento com antidepressivos. Entretanto, no subgrupo com 2004). Pacientes com abuso de substâncias tendem a ter uma
abuso de substâncias comórbidas, 29% dos pacientes que tomavam percepção ruim tanto do abuso de substâncias quanto do transtorno
um antidepressivo e um estabilizador de humor experimentaram de humor, e a negação da necessidade de medicação é um motivo
mania ou hipomania induzida por antidepressivos (Goldberg e comum para a não adesão nessa população, especialmente no
Whiteside, 2002). subgrupo bipolar (Keck et al., 1997 ). Calabrese e Delucchi (1990)
O efeito da maconha nas mudanças de humor foi examinado em descobriram que a baixa adesão à medicação associada ao abuso
um grupo de 50 pacientes com transtorno bipolar de início recente. comórbido de álcool, maconha ou cocaína levou a resultados ruins
(Strakowski e outros, 2000). Os pacientes foram acompanhados por em pacientes com ciclo rápido tratados com lítio ou valproato. A
um período que variou de 16 a 104 semanas. Durante esse período, eficácia desses medicamentos não foi afetada pelo abuso de
em média, os pacientes preencheram todos os critérios para substâncias comórbidas em pacientes aderentes à medicação.
dependência ou abuso de maconha em 13% das vezes. Os pacientes
que experimentaram uma duração mais longa de abuso/dependência
de maconha também tiveram períodos mais longos de mania. Não O estilo de vida desorganizado que acompanha o abuso de
está claro se a droga contribuiu para a manutenção do estado substâncias, dificuldades nos relacionamentos pessoais e no
maníaco, ou se os pacientes maníacos eram mais propensos a emprego e a experiência de mais efeitos adversos devido à interação
abusar dela como resultado dos sintomas associados ao humor elevado. entre medicamentos e álcool e drogas (por exemplo, fadiga, dor de
Um estudo recente realizado na Holanda, no entanto, descobriu que, cabeça, irritabilidade, sono desestabilizado, efeitos colaterais
embora o uso de maconha no início do estudo aumentasse o risco neurocognitivos) também contribuem para os piores resultados
de sintomas maníacos durante o acompanhamento, os sintomas clínicos observados em pacientes bipolares com problemas de abuso
maníacos no início do estudo não previam o início do uso de maconha de substâncias. (Consulte o Capítulo 4 para obter mais detalhes
durante o acompanhamento (Henquet et al., 2006). sobre a relação entre o abuso de substâncias e o curso clínico do
As evidências geralmente apontam para um efeito desestabilizador transtorno bipolar.)
da maconha. Seu efeito sobre o humor foi avaliado em participantes
do estudo ECA de 1980, que foram então questionados em uma
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
investigação de acompanhamento realizada entre 1994 e 1996
(Bovasso, 2001). O abuso de maconha foi associado a sintomas Embora a comorbidade implique a presença de dois transtornos
depressivos subsequentes em indivíduos que não apresentavam separados, sintomas individuais de ansiedade – agitação, processos
depressão no início do estudo. Especificamente, participantes sem de pensamento acelerados, inquietação, ansiedade social,
sintomas depressivos basais irritabilidade e humor disfórico – são características comuns de
depressão, estados mistos e mania (Young et al., 1993; Gibb et al., 2005). No estudo, 21,0 por cento dos pacientes com transtorno bipolar I ou bipolar
Em um estudo, 39% de um grupo de pacientes com transtorno bipolar II preencheram os critérios para transtorno do pânico vitalício e 21,0 por
apresentaram sintomas de ansiedade que eram parte integrante de seus cento preencheram os critérios para TOC vitalício, em comparação com 0,8
episódios de humor (Cassidy et al., 1998). Portanto, não é surpreendente e 2,6 por cento, respectivamente, na população geral (Robins e Regier ,
que estudos epidemiológicos tenham descoberto que os transtornos de 1991). A Tabela 7–5 fornece uma visão geral dos estudos sobre a
ansiedade de síndrome completa são comuns em populações bipolares. comorbidade dos transtornos bipolares e de ansiedade.
McElroy e colegas (2001) observaram uma taxa de 42% de transtornos de
ansiedade em um grupo de 288 pacientes ambulatoriais com transtorno Os fatores de risco sociodemográficos associados à comorbidade de
bipolar I ou II, quase a mesma taxa observada anteriormente para sintomas ansiedade bipolar foram derivados do Estudo de Incidência e Pesquisa de
de ansiedade . Saúde Mental da Holanda, um estudo epidemiológico prospectivo de 7.076
Esta taxa foi idêntica à taxa de abuso de substâncias na mesma amostra adultos com idades entre 18 e 64 anos. Transtornos de humor e ansiedade
clínica. A presença de pelo menos um diagnóstico de ansiedade do Eixo I comórbidos, mas não transtornos de humor puros (depressão, transtorno
foi associada a uma história de desenvolvimento de aceleração do ciclo e bipolar e distimia), foram associados ao sexo feminino, idade mais jovem,
episódios mais graves ao longo do tempo. A Tabela 7-4 resume as taxas nível educacional mais baixo e desemprego (de Graaf et al., 2002).
de transtornos de ansiedade comórbidos nesta amostra de pacientes
bipolares.
Parece haver uma interação entre transtornos de humor e ansiedade,
Em contraste com o abuso de substâncias, que é mais comum em pois cada doença pode ser desencadeada ou agravada pela outra. Pacientes
pacientes bipolares I do que bipolares II, a comorbidade de transtornos de bipolares com altos escores de ansiedade são mais propensos do que
ansiedade pode ser mais comum em pacientes com transtorno bipolar II aqueles com baixa ansiedade a fazer tentativas de suicídio, abusar do
(Judd et al., 2003a). Em um estudo finlandês recente (Mantere et al., 2006), álcool e responder menos favoravelmente ao tratamento com lítio (Young
por exemplo, as taxas de ansiedade comórbida foram semelhantes no et al., 1993). Uma análise de uma amostra transversal do projeto STEP-BD
transtorno bipolar II e na depressão maior (56,5% e 52,5%, respectivamente), descobriu que a presença de um transtorno de ansiedade comórbido estava
mas menores em pacientes bipolares I (35,6 por cento). Essa associação associada a uma idade mais jovem no início do transtorno bipolar,
pode estar relacionada ao fato de que os pacientes bipolares II têm um diminuição da probabilidade de recuperação, pior funcionamento do papel
curso mais crônico, mais episódios depressivos maiores e menores e e menor qualidade de vida ( Otto e outros, 2006).
intervalos de bem-estar mais curtos entre os episódios.
Ansiedade comórbida e transtornos bipolares também foram associados
O transtorno do pânico e o TOC são comorbidades particularmente ao abuso de substâncias e a um maior risco de tentativas de suicídio nos
comuns em pacientes com transtorno bipolar. no ECA dados do STEP-BD.
Tabela 7–4. Porcentagem de 288 pacientes bipolares que também atenderam aos
critérios para vários transtornos de ansiedade
Transtorno Vida % Atual %
Transtornos de ansiedade 42 30
Transtorno de pânico/agorafobia 20 9
Fobia social 16 13
Fobia simples 10 8
Transtorno obsessivo-compulsivo 9 8
Transtorno de estresse pós-traumático 7 4
Distúrbio de ansiedade generalizada 3 3
Outros transtornos de ansiedade 3 2
Fonte: Sasson et al., 2003. Adaptado de McElroy et al., 2001.

Tabela 7–5. Visão geral dos estudos de comorbidade de transtornos bipolares e de ansiedade
Estudar População Tamanho da amostra Achados de comorbidade
Savino e outros, 1993 Pacientes com DP 108 A comorbidade total com PA foi de
13,5%; 2,1% tinham BP-I; 5%
tinham BP-II; 6,4% tinham
ciclotimia
Young e outros, 1993 Pacientes com BP-I e -II 81 32% preencheram os critérios para DP e/ou
TAG
Bowen e outros, 1994 Pacientes com DP 108 23,1% tinham PA comórbida
Kessler e outros, 1994, 1997 SNC; civil não institucionalizado 130 33,1% tinham DP comórbida;
população, subgrupo com BP-I 47,2% tinham comorbidade social
fobia
Chen e Dilsaver, 1995b Banco de dados ECA, subgrupo com BP 168 20,8% tinham DP comórbida;
21,0% tinham TOC comórbido
Keck e outros, 1995 Pacientes com PA 71 10% tinham TOC; 17% tiveram
TEPT; 16% tinham “qualquer”
transtorno de ansiedade (incluindo
TP, agorafobia, fobia social,
fobia simples)
Krüger et al., 1995 Pacientes com PA 37 35% tinham TOC comórbido
Lensi et al., 1996 Pacientes com TOC 263 1,5% tinham BP-I; 13,0% tiveram
hipomania (a maioria após o

tratamento com
antidepressivo)
Dilsaver e outros, 1997 Pacientes com PA 129 Comorbidade com DP variada
com episódio: depressão da PA,
62,3%; mania pura, 2,3%
Perugi et al., 1997 Pacientes com TOC 315 15,7% tinham PA comórbida; 13,6%
tinha BP-II; 2,0% tinham BP-I
Pini e outros, 1997 Pacientes com depressão da PA 24 36,8% tinham DP; 21,1% tinham
TOC; 31,6% tinham TAG;
nenhum tinha fobia social
Szadoczky et al., 1998 nacional húngaro 149 10,6% tinham DP comórbida; 3,2%
Inquérito Epidemiológico, tinha TOC comórbido; 7,8%
subgrupo com BP tinha fobia social comórbida; 12,9%
tinham fobia específica; 14,4%

tinham TAG
(contínuo)
Tabela 7–5. Visão geral dos estudos de comorbidade de transtornos bipolares e de ansiedade (continuação)
Estudar População Tamanho da amostra Achados de comorbidade
McElroy e outros, 2001 Pacientes com PA 288 42% tinham comorbidade Eixo I
transtorno de ansiedade; 20% tiveram
DP com agorafobia; 16% tinham fobia
social; 10% tinham fobia simples; 6%
tiveram
TAG; 7% tinham TEPT; 9%
tinha TOC
BP = Transtorno bipolar; ECA= Área de Captação Epidemiológica; TAG = transtorno de ansiedade generalizada; NCS = Pesquisa Nacional de Comorbidade;
TOC = transtorno obsessivo-compulsivo; TP = transtorno do pânico; TEPT = transtorno de estresse pós-traumático.
Fonte: Adaptado de Freeman et al., 2002.
Nem todos os estudos de ansiedade comórbida e transtornos o transtorno bipolar foi de 21%, em comparação com 10% entre
bipolares encontraram um resultado menos favorável. Em um estudo aqueles com depressão unipolar e 0,8% da população em geral
francês que avaliou 318 pacientes bipolares consecutivamente (Chen e Dilsaver, 1995b). Por outro lado, os pacientes com
hospitalizados, a comorbidade com transtornos de ansiedade não transtorno do pânico apresentam altas taxas de transtorno bipolar,
foi correlacionada com a gravidade da doença bipolar, conforme variando de 6 a 23 por cento (Savino et al., 1993; Bowen et al.,
definido pelo número de hospitalizações prévias, características 1994; Perugi et al., 1999).
psicóticas, abuso de álcool e drogas e tentativas violentas e não O transtorno de pânico comórbido pode afetar negativamente o
violentas de suicídio. Henry e outros, 2003). Este estudo também curso do transtorno bipolar. Em uma amostra de 66 pacientes com
diferiu de outras investigações ao constatar que pacientes com transtorno bipolar tipo I, sintomas de pânico comórbidos foram
comorbidade, em comparação com pacientes bipolares sem associados a mais episódios depressivos anteriores, níveis mais
ansiedade, responderam menos bem aos anticonvulsivantes, mas altos de sintomas depressivos e maior ideação suicida durante a
igualmente bem ao lítio; outros estudos descobriram que os fase aguda do tratamento. Os pacientes que relataram altos
anticonvulsivantes são mais eficazes do que o lítio nessa população escores de tempo de vida no espectro pânico-agorafobia levaram
(ver Capítulo 24). Os autores observaram que apenas 21% dos 27 semanas a mais para a remissão de seus episódios depressivos
pacientes do estudo tinham histórico de abuso de substâncias. Essa do que aqueles que relataram escores baixos (44 versus 17
taxa relativamente baixa de abuso de substâncias pode explicar por semanas) (Frank et al., 2002).
que os transtornos de ansiedade comórbidos tiveram menos Não apenas o transtorno bipolar é mais grave em pacientes
impacto negativo no curso clínico do transtorno bipolar e seu tratamento do
comque o encontradomas
comorbidades, em outros
também estudos.
o transtorno de ansiedade. O NCS
Determinar a prevalência de transtornos de ansiedade descobriu que a co-ocorrência de transtorno bipolar e ataques de
comórbidos e elucidar a natureza de sua interação com o transtorno pânico estava associada ao início mais precoce de ataques de
bipolar é cientificamente importante, bem como clinicamente útil. pânico (idade 17,1 versus 22,0 anos) e, não surpreendentemente,
Alguns investigadores sugeriram que a heterogeneidade genética com sintomatologia de pânico significativamente maior (Goodwin e
das doenças bipolares pode ser responsável pela comorbidade com Hoven, 2002). Dependência de substância comórbida, fobia
transtornos de ansiedade (MacKinnon et al., 2003). Ou seja, específica e transtorno de ansiedade generalizada foram, cada um,
diferentes formas ou subfenótipos de transtorno bipolar parecem correlatos independentes da co-ocorrência de transtorno bipolar e
agregar-se nas famílias e podem estar associados a diferentes ataques de pânico.
combinações de genes de suscetibilidade e apresentações Evidências sugerem que o transtorno do pânico pode estar
comórbidas (ver Capítulo 13). Em última análise, a pesquisa geneticamente relacionado ao transtorno bipolar. A Iniciativa de
genética fornecerá uma compreensão mais fundamental da Genética Bipolar do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH), que
comorbidade. se concentrou em familiares de probandos com transtorno bipolar,
descobriu que o transtorno do pânico ocorreu em 17% dos parentes
Síndrome do pânico
que tinham um transtorno afetivo grave recorrente, em comparação
O transtorno do pânico é um dos transtornos de ansiedade com apenas 3% dos aqueles que não o fizeram (MacKinnon et al.,
comórbidos mais comuns observados em pacientes bipolares 2002). Por outro lado, 90% dos parentes de primeiro grau com
(McElroy et al., 2001). Dados do estudo da ECA descobriram que a transtorno do pânico também apresentavam um transtorno afetivo
prevalência ao longo da vida de transtorno de pânico entre indivíduos comimportante (MacKinnon et al., 1997).
comorbidade 237
Observou-se que algumas formas de ciclagem rápida e transtorno desordem, no entanto, é desigual e conflitante. Por exemplo,
do pânico são fenomenologicamente ligadas por mudanças repentinas estabilizadores de humor eficazes, como o valproato, têm efeitos
no afeto. Conseqüentemente, uma análise de regressão logística da putativos no sistema GABA. O valproato aumenta os níveis funcionais
mudança rápida de humor em função do risco familiar para transtorno de GABA no cérebro, aparentemente ativando a enzima biossintética
do pânico foi realizada em dados coletados de indivíduos da NIMH descarboxilase do ácido glutâmico e inibindo a enzima degradativa
Bipolar Genetics Initiative (MacKinnon et al., 2003). A análise GABA-transaminase.
descobriu que o transtorno do pânico familiar aumentou as chances Outros anticonvulsivantes estabilizadores do humor também modulam
de mudança rápida de humor, sugerindo que essa apresentação o sistema GABA. No entanto, a relevância desse neurotransmissor
comórbida pode se originar de um subtipo geneticamente distinto de para o humor instável no transtorno bipolar permanece desconhecida.
transtorno bipolar. (Veja o Capítulo 14 para mais informações sobre o papel de
Da mesma forma, grupos familiares ou genes de suscetibilidade neurotransmissores específicos na doença maníaco-depressiva.)
específicos foram identificados para transtorno bipolar com
Transtorno de Ansiedade Social e Fobia Social No
características psicóticas (Potash et al., 2001) e para tendências
suicidas no contexto de abuso/dependência de álcool e transtorno NCS, um estudo epidemiológico baseado em avaliações não clínicas,
bipolar (Potash et al., 2001). Um estudo de pacientes bipolares com quase metade dos pacientes com transtorno bipolar preencheram
foco em irmãos descobriu que aqueles que não sofriam de transtorno os critérios para um transtorno de ansiedade social comórbido ao
de humor tinham uma baixa taxa de transtorno do pânico (3 por longo da vida, em comparação com 13,3% da população geral
cento) em comparação com aqueles que tinham transtorno bipolar (Kessler e outros, 1994). No entanto, dados da Stanley Foundation
(32 por cento) (Doughty et al., 2004). Bipolar Network, obtidos por médicos usando entrevistas diagnósticas
A fisiopatologia subjacente à estreita relação entre os dois estruturadas com uma população clínica, revelam transtorno de
distúrbios não é totalmente compreendida. A desregulação do ansiedade social em apenas 16% dos pacientes bipolares (McElroy
sistema serotoninérgico provavelmente desempenha um papel na et al., 2001). Assim como no transtorno do pânico, parece haver
sobreposição dos transtornos de humor e ansiedade, e o fato de os uma interação de risco mútuo, de modo que os pacientes com
ISRS serem agentes de primeira linha no tratamento do transtorno transtorno de ansiedade social também apresentam altas taxas de
do pânico sugere um papel da serotonina na fisiopatologia desse transtorno bipolar. Os sintomas de ansiedade social tendem a
transtorno. SSRIs e antagonistas dos receptores pós-sinápticos da desaparecer durante os episódios hipomaníacos, quando a inibição
serotonina também são comumente usados para tratar transtornos social excessiva é substituída pela desinibição. Pode haver uma
do humor, mas o papel da serotonina no transtorno bipolar é desregulação do comportamento social subjacente conectando os
complexo. Conforme detalhado no Capítulo 14, alguns estudos dois transtornos (Perugi et al., 2001). Um estudo recente de 57
encontraram anormalidades nos níveis de ácido 5-hidroxiindolacético pacientes com transtorno de ansiedade social constatou que um
(5-HIAA) em pacientes com transtorno bipolar (Young et al., 1994); subgrupo melhorou enquanto tomava antidepressivos e, de fato,
no entanto, esse achado não é consistente em todos os estudos apresentou hipomania clara. Sem terapia antidepressiva, os sintomas
(Berrettini et al., 1985). Verificou-se que pacientes com transtorno de ansiedade social retornaram (Valen gaet et al., 2005).
bipolar e transtorno do pânico apresentam hiperatividade
noradrenérgica. Níveis plasmáticos aumentados do principal Embora o transtorno de ansiedade social seja uma doença grave
metabólito da epinefrina, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), foram e esteja fortemente associado ao comprometimento funcional,
encontrados em pacientes com mania e depressão (Swann et al., sentimentos de isolamento social e ideação suicida (Olfson et al.,
1983). Várias linhas de evidência sugerem que as catecolaminas, 2000), ele tende a não ser reconhecido e tratado (Weiller et al., 1996).
especialmente a norepinefrina, também estão implicadas na etiologia Os médicos que tratam pacientes com transtorno bipolar devem ser
e sintomatologia do transtorno do pânico. Níveis basais particularmente cautelosos para não identificar esse transtorno
significativamente mais altos de excreção de norepinefrina são potencialmente incapacitante. No entanto, assim como no transtorno
observados em pacientes com transtorno do pânico em comparação do pânico, as decisões de tratamento podem ser complexas. Por
com controles saudáveis (Bandelow et al., 1997). exemplo, em um estudo de 32 pacientes com transtorno de ansiedade
Conforme revisado no Capítulo 24, os ISRSs e os inibidores da social, 14 (78 por cento) dos 18 pacientes que responderam a um
recaptação de serotonina/norepinefrina (IRSNs) podem ser usados inibidor da monoamina oxidase (IMAO) tornaram-se hipomaníacos
para tratar a ansiedade comórbida no transtorno bipolar. No entanto, (Himmel hoch, 1998) (ver Capítulo 24).
eles carregam o risco de induzir episódios maníacos e mistos, bem
Transtorno Obsessivo-Compulsivo A
como aceleração do ciclo de longo prazo.
A eficácia dos benzodiazepínicos no transtorno do pânico sugere análise dos dados do estudo ECA mostrou uma prevalência ao longo
que a desregulação do sistema do ácido gama-aminobutírico (GABA) da vida de TOC de 21,0 por cento em pacientes com transtorno
também pode contribuir para a etiologia dessa doença. Evidências bipolar; isso foi significativamente maior do que as taxas de 12,2%
de anormalidades de GABA em bipolar na depressão unipolar e 2,5% na depressão
população em geral (Chen e Dilsaver, 1995a). Assim como os comum em pacientes bipolares do que na população em geral.
transtornos de ansiedade em geral, o bipolar II é mais comum do Uma meta-análise de oito estudos representando um total de 1.214
que o bipolar I entre os pacientes com TOC (Perugi et al., 1997, pacientes bipolares constatou que a prevalência média de PTSD
2002). Entre os pacientes com transtorno bipolar tipo I, aqueles ao longo da vida nesses pacientes foi de 16,0%, uma taxa
com episódios de mania mista podem ser mais propensos a ter aproximadamente o dobro da população em geral (Otto et al.,
TOC comórbido do que aqueles com mania eufórica pura (McElroy 2004). A Tabela 7–6 resume os sete estudos.
et al., 1995). A presença de TOC comórbido leva a uma maior Pouco se sabe sobre por que há uma taxa relativamente alta
morbidade bipolar e possivelmente a uma maior mortalidade por de comorbidade dos dois transtornos, mas existem algumas
suicídio (Krüger et al., 2000). Em comparação com pacientes características do transtorno bipolar que colocam o paciente em
bipolares sem TOC, aqueles com TOC têm sintomatologia mais risco de desenvolvimento e exacerbação de TEPT e vice-versa. A
grave, incluindo mais ideação suicida ao longo da vida, tentativas doença psiquiátrica pré-traumática, incluindo alguns sintomas de
de suicídio e transtorno de pânico comórbido. depressão e hipomania, aumenta a vulnerabilidade do paciente
A fenomenologia do TOC comórbido é um pouco diferente ao desenvolvimento de TEPT após o trauma (Schnurr et al., 1993).
daquela do TOC “puro”. O início da doença é mais gradual e o O humor anormal no momento do trauma pode reduzir a resiliência.
curso tende a ser episódico em vez de contínuo. Há taxas mais Por exemplo, atitudes negativas irrealistas e exageradas, comuns
altas de obsessões sexuais e religiosas e uma taxa mais baixa na depressão, podem agravar a resposta do paciente a eventos
de rituais de checagem (Perugi et al., 1997, 2002). A natureza estressantes.
episódica do TOC em pacientes bipolares pode estar relacionada A impulsividade e o mau julgamento associados a estados de
ao curso do transtorno de humor. Em um estudo (Strakowski et humor elevados colocam os pacientes em risco de ocorrência de
al., 1998), os sintomas de TOC e transtorno bipolar alternaram- eventos traumáticos, como agressão e acidentes com veículos
se em 7 de 16 pacientes. Não houve casos de TOC que persistiram automotores. Em um estudo da população em geral, 51% das
na ausência de uma síndrome afetiva. Esses dados que mostram mulheres e 61% dos homens relataram uma história de exposição
uma correlação tão estreita entre o surgimento dos sintomas das a traumas (Kessler et al., 1995) e, embora alguns estudos não
duas doenças sugerem a possibilidade de que as duas tenham encontrado diferenças entre os pacientes bipolares (Neria
representem variabilidade na expressão de uma única disfunção et al. , 2002), outros encontraram taxas de até 98% (Mueser et al.,
subjacente do SNC. 1998). A experiência da psicose, que pode ocorrer no contexto de
um episódio maníaco ou depressivo, costuma ser um evento
altamente traumático em si. A psicose perturba fundamentalmente
Transtorno de Estresse Pós-Traumático
a noção individual de si mesmo e as expectativas do futuro. A
Embora o TEPT seja uma comorbidade menos comum do que psicose como parte de um episódio de humor anormal ocorre no
alguns dos outros transtornos de ansiedade, é substancialmente mais cenário de uma situação altamente volátil.
Tabela 7–6. Prevalência de Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) em Amostras de

Pacientes com Transtorno Bipolar
Estudar Características da amostra Tamanho da amostra Taxa de PTSD (%)
Keck e outros, 1995 Pacientes com BP internados por mania ou mania mista 71 17
Kessler e outros, 1997 Inquérito nacional à população em geral; 29 39
entrevistados com BP-I caracterizado por euforia, grandiosidade
e energia excessiva
Mueser e outros, 1998 Pacientes internados e ambulatoriais com PA 50 40
Strakowski e outros, 1998 pacientes com BP, maníacos ou mistos; 77 21
primeira internação por psicose
McElroy e outros, 2001 Pacientes ambulatoriais BP-I e BP-II recrutados 288 7
na comunidade
Neria e outros, 2002 pacientes com BP; primeira internação por psicose 102 11
Simon e outros, 2003 BP-I e BP-II, pacientes ambulatoriais em busca de tratamento 122 19
BP = transtorno bipolar.
Fonte: Otto et al., 2004. Reimpresso com permissão da Blackwell Publishing.
comorbidade 239
estado emocional que diminui ainda mais a capacidade do paciente OUTRAS DOENÇAS PSIQUIÁTRICAS
de tolerar adaptativamente esse tipo de estresse.

Por outro lado, para alguns pacientes ou situações, a euforia ou Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade
um temperamento hipertímico subjacente associado ao transtorno
A sobreposição de sintomas observados no transtorno bipolar com
bipolar podem aumentar a resiliência diante do trauma. Ou seja,
aqueles observados no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
alguns pacientes com transtorno bipolar têm características de
(TDAH) pode dificultar a separação das duas doenças.
temperamento que os protegem, pelo menos parcialmente, das
Isso é especialmente verdadeiro em crianças, nas quais os transtornos
consequências psicológicas adversas do estresse severo. O otimismo
de humor se manifestam de maneira um pouco diferente dos adultos
e a autoconfiança persistentes podem permitir que um indivíduo evite
e que podem ter dificuldade em descrever com precisão seus estados
parte da lesão emocional que ocorre diante do trauma e continue a
afetivos internos. Distração, hiperatividade física e fala forçada
funcionar de maneira adaptativa em situações nas quais outras
podem ser sintomas de transtorno bipolar ou TDAH. Consulte o
pessoas experimentariam altos níveis de sofrimento e
Capítulo 6 para uma extensa revisão da comorbidade do TDAH e
comprometimento funcional (Jamison, 2004).
outros transtornos em crianças e adolescentes. Veja também o
A tendência de mudar o foco rapidamente, nem sempre um atributo
Capítulo 9 para uma discussão aprofundada dos déficits de atenção
positivo de um temperamento hipertímico, pode ser protetora durante
generalizados associados à doença bipolar, mesmo quando a doença
períodos de estresse intenso, permitindo que o indivíduo evite ruminar
está em remissão.
e se fixar em experiências traumáticas. O indivíduo hipertímico
A taxa de comorbidade para TDAH é muito menor em adultos
também é orientado para o futuro, uma característica que diminui a
bipolares do que em crianças. A maioria das crianças de 12 anos ou
influência deletéria de eventos passados.
menos com transtorno bipolar preenche os critérios para TDAH
Os sintomas do TEPT podem agravar o curso do transtorno bipolar.
(Findling et al., 2001), enquanto o TDAH comórbido foi encontrado em
Estresse de qualquer tipo coloca os pacientes bipolares em risco de
apenas 9% dos primeiros 1.000 pacientes adultos inscritos no projeto
surgimento de um episódio de humor. O TEPT é comumente associado
STEP-BD (com 15 anos ou mais ) (Kogan et al., 2004). Entre pacientes
à superexcitação crônica que ocorre além da superexcitação aguda
adultos com transtorno bipolar de início precoce (antes dos 13 anos),
experimentada em resposta a estímulos ambientais. Uma das
a taxa subiu para 20% (Perlis et al., 2004). O TDAH afeta
consequências da hiperexcitação é a perturbação do sono, que pode
aproximadamente 4% dos adultos na população em geral (Kessler,
ter um impacto direto no curso do transtorno bipolar (ver Capítulo 16).
2004).
Dados de um grande banco de dados de sinistros revelaram que
Os sintomas crônicos de evitação observados em pacientes com
adultos diagnosticados com TDAH eram significativamente mais
PTSD podem levar ao isolamento social, que está associado a mais
propensos a ter um diagnóstico comórbido de transtorno bipolar ou
depressão e tempos de recuperação mais longos em pacientes
transtorno depressivo maior do que pacientes sem TDAH (Secnik et al., 2005).
bipolares (Johnson et al., 1999).
Adultos diagnosticados com TDAH tiveram custos significativamente
Como o transtorno do pânico e a doença bipolar, o TEPT tem sido
maiores com pacientes ambulatoriais, internados e medicamentos
associado à hiperatividade noradrenérgica crônica (Kosten et al.,
prescritos do que pacientes não mórbidos com transtorno de humor.
1987). Uma consequência dessa anormalidade é uma diminuição no
Um estudo baseado em entrevistas psiquiátricas estruturadas
número e na sensibilidade dos receptores alfa-2-adrenérgicos (Maes
constatou que 88% dos adultos com TDAH e transtorno bipolar
et al., 1999). É quase certo que o sistema da serotonina também
comórbidos tinham o subtipo bipolar II (Wilens et al., 2003). Este é
está envolvido. Grandes estudos controlados com placebo
outro exemplo de comorbidade de natureza crônica, estando associada
demonstraram a eficácia dos ISRSs no tratamento do TEPT (ver
à forma mais crônica do transtorno bipolar.
Capítulo 24), apoiando a visão de que a patologia associada ao
Em comparação com pacientes com TDAH puro, aqueles com
sistema da serotonina desempenha um papel importante no
transtorno bipolar e TDAH apresentaram mais sintomas de TDAH do
desenvolvimento e manutenção do distúrbio.
DSM-IV (14,8 versus 11,4 por cento), pior funcionamento global e
mais transtornos psiquiátricos comórbidos adicionais (3,7 versus 2,0
A presença de TEPT comórbido aumenta a morbidade, mortalidade
por cento). Com base no resultado de sua análise, os autores
e comprometimento funcional associados ao transtorno bipolar. Os
concluíram que a sintomatologia observada no grupo comórbido
dados do projeto STEP-BD revelam que os pacientes com TEPT
apoiou a construção de dois distúrbios separados que eram
comórbido têm menor probabilidade de estar em remissão do
clinicamente distinguíveis.
transtorno bipolar, são mais propensos a abusar de substâncias, têm
taxas mais altas de suicídio e têm menor realização de papéis e
qualidade de vida em comparação com pacientes bipolares sem Distúrbios alimentares
TEPT (Simon et al., 2004b). Apenas alguns estudos avaliaram a co-ocorrência de transtorno bipolar
e transtornos alimentares na comunidade sam.
ples. Um estudo com 3.258 adultos canadenses não encontrou pacientes bipolares e o efeito que eles têm no curso clínico, o Capítulo
sobreposição entre 22 indivíduos diagnosticados com transtorno 10 enfoca especificamente esse tópico.
bipolar vitalício e 4 indivíduos diagnosticados com anorexia ner vosa;
outros transtornos alimentares não foram avaliados (Fogarty et al.,
DOENÇAS MÉDICAS
1994). Estudos mais recentes, que diferiram um pouco ao incluir
hipomania subliminar e compulsão alimentar, encontraram Além dos transtornos psiquiátricos, os pacientes bipolares apresentam
associações. Entre 891 meninas em idade escolar selecionadas certas condições médicas gerais em uma taxa mais alta do que o
aleatoriamente, aproximadamente um quarto daquelas com transtorno público em geral. Parte desse excesso de morbidade está associada
alimentar apresentava transtorno bipolar subliminar, em comparação a efeitos adversos de medicamentos usados para tratar o transtorno
com 3,8% daquelas sem transtorno alimentar (Lewinsohn et al., 2000). bipolar e alguns ao estilo de vida. Em outros casos, a etiologia da
No entanto, a taxa de transtorno bipolar da síndrome completa foi comorbidade não é totalmente compreendida. Como muitos pacientes
semelhante entre as meninas com e sem transtorno alimentar. com doenças mentais graves têm dificuldade em obter cuidados
Verificou-se que a compulsão alimentar está especificamente médicos adequados, o psiquiatra assistente pode ser o único médico
associada à hipomania. Uma comparação entre pacientes com que cuida desses pacientes regularmente e, portanto, deve examiná-
histórico de hipomania, pacientes com histórico de depressão e um los quanto a problemas médicos comuns.
grupo de controle sem episódios anormais de humor descobriu que a
taxa de compulsão alimentar foi maior no grupo com histórico de
Doença cardiovascular
hipomania (Angst, 1998).
Estudos de populações clínicas também encontraram conexões A doença cardiovascular é responsável pela maior parte da mortalidade
entre transtorno bipolar e transtornos alimentares. No entanto, os observada na síndrome metabólica (discutida posteriormente).
dados coletados de populações clínicas podem diferir dos dados da Obesidade, desregulação da glicose e dislipidemia são todos fatores
comunidade, porque os indivíduos atualmente em tratamento de risco para doenças cardiovasculares e, consequentemente,
geralmente apresentam níveis mais altos de angústia e comorbidade pacientes com transtorno bipolar apresentam taxas elevadas de
do que amostras da comunidade.4 Consistente com esse padrão, o mortalidade cardiovascular em comparação com a população em
transtorno bipolar II foi considerado comum entre pacientes geral (Weeke, 1979; Sharma e Markar, 1994). A taxa de mortalidade
hospitalizados com transtornos alimentares. Uma avaliação de um de pacientes bipolares versus a população geral para doenças
grupo de 15 bulímicos e 7 anoréxicos constatou que 19 dos 22 tinham cardiovasculares é de 3,0. Além disso, quando todos os sintomas da
um transtorno de humor grave; 1 tinha transtorno bipolar I e 13 tinha síndrome metabólica são controlados, o transtorno bipolar continua a
transtorno bipolar II (Simpson et al., 1992). Em uma amostra maior, ser um fator de risco independente para mortalidade cardiovascular
os pacientes com transtorno bipolar apresentaram uma prevalência (Norton e Whalley, 1984). Antes da era moderna da psicofarmacologia,
de bulimia ao longo da vida de 4 por cento (bipolar I, 3 por cento e a morte por exaustão maníaca não era incomum; muitas dessas
bipolar II, 6 por cento) e uma prevalência ao longo da vida de mortes foram atribuídas a eventos cardíacos (Derby, 1933; Cade,
anorexia nervosa de 2 por cento (bipolar I , 2 por cento e bipolar-II, 4 1979). Em um estudo de longo prazo que acompanhou um grupo de
por cento) (McElroy et al., 2001). A análise dos primeiros 500 406 pacientes por mais de 30 anos, a mortalidade devido a distúrbios
pacientes na investigação STEP-BD descobriu que a taxa de bulimia circulatórios ficou atrás apenas do suicídio como causa de morte entre
em mulheres bipolares era relativamente alta (12 por cento), assim pacientes com transtorno bipolar (Angst et al., 2002). Um grande
como a taxa em homens bipolares (2 por cento) (Baldassano et al., estudo de 15.386 pacientes hospitalizados na Suécia por transtorno
2005 ). No único estudo avaliando compulsão alimentar e transtorno bipolar entre 1973 e 1995 constatou que a causa de morte mais
bipolar (Krüger et al., 1996), a taxa encontrada na amostra de frequente era a doença cardiovascular, seguida de suicídio e câncer.
pacientes bipolares (13 por cento) foi significativamente maior do O número de mortes cardiovasculares observadas entre pacientes
que a relatada para a população em geral (5 por cento) (Spitzer et do sexo masculino foi 1,9 vezes o número esperado. Entre as
al ., 1993). Em uma revisão abrangente de transtornos alimentares e mulheres, a taxa de mortalidade foi 2,6 vezes o número esperado
bipolares comórbidos, McElroy e colegas (2005) encontraram uma (Osby, 2001).
associação particularmente forte entre bulimia nervosa e transtorno
bipolar tipo II. Seu resumo dos transtornos alimentares em pacientes
com transtorno bipolar é dado na Tabela 7-7. A agregação plaquetária aumentada e a inflamação sistêmica de
baixo grau observadas em pacientes deprimidos podem ser
mecanismos pelos quais um transtorno de humor é um fator de risco
Distúrbios do Eixo II
significativo e independente para doença cardíaca isquêmica
A instabilidade afetiva é uma característica comum de certos (Musselman et al., 1996). Os pacientes com transtorno bipolar
transtornos da personalidade, especialmente aqueles encontrados no também são mais propensos a fumar e a ter um histórico de
hipertensão (Yates e Wallace, 1987; Johannessen et al., 2006).
grupo B. Devido à frequência com que esses transtornos são observados em
comorbidade 241
Tabela 7–7. Estudos de transtornos alimentares em pacientes com transtorno bipolar
Estudar População do estudo Instrumento de Avaliação; Achados de transtorno alimentar
Critério de diagnóstico
Strakowski et al., 41 pacientes internados com BP e primeiro SCID; DSM-III-R 7,3% tinham BN: 12,0% das mulheres
1992 episódio de mania (25 mulheres) e nenhum homem tinha BN
Strakowski et al., 60 pacientes internados com BP-I e primeira SCID; Episódio de mania do 6,6% tinham BN
1993 DSM-III-R 71
McElroy e outros, 1995 pacientes internados com BP-I e SCID; DSM-III-R 8,5% tinham AN ou BN
mania aguda (39 mulheres) 61
Kruger et al., 1996 pacientes ambulatoriais eutímicos com Clínica Semiestruturada 13,1% tinham TCAP; 37,7% tiveram
BP-I (n = 43) ou BP-II (n = 18) (38 Entrevista; DSM-IV episódios recorrentes de compulsão alimentar
mulheres) 14
Schuckit e outros, 1996 mulheres com BP e 1.176 SAGA; DSM-III-R Das mulheres com DB, nenhuma tinha
com outros transtornos psiquiátricos AN e 7,1% tinham BN, em
comparação com 0,3% e 0,6%,
respectivamente, dos controles
(p < 0,01 para BN)

Cassano e outros, 1998 47 pacientes internados com BP-I com SCID; DSM-III-R 6,4% tinham AN ou BN
características psicóticas
Edmonds et al., 1998 64 pessoas com BP-I (n = 44) ou BP-II (n=11) de um DIGS; DSM-IV 7,3% tiveram um DSM-IV ED
registro de BP 125 pacientes com BP-I com

Pini et al., 1999 SCID; DSM-III-R 4,0% tinham BN e 2,4% tinham AN
características psicóticas (69 mulheres)
McElroy e outros, 2001 288 pacientes ambulatoriais com BP-I ou SCID; DSM-IV 5,9% tinham AN ou BN
BP-II (162 mulheres) 129
Vieta et al., 2001 pacientes ambulatoriais com BP-I SCID; DSM-IV 2,3% tinham BN
(76 mulheres)
MacQueen e outros, 139 pacientes ambulatoriais com BP-I ou SCID; DSM-IV 15% tiveram uma DE
2003 BP-II (94 mulheres)
AN = anorexia nervosa; TCAP = transtorno da compulsão alimentar periódica; BN = bulimia nervosa; BP = transtorno bipolar; DIGS = Entrevista
Diagnóstica para Estudos Genéticos; TA = transtorno alimentar; SAGA= Avaliação Semi-Estruturada para a Genética do Alcoolismo; SCID =
Entrevista Clínica Estruturada para DSM.
a Os sujeitos eram participantes do Estudo Colaborativo da Genética do Alcoolismo.
Fonte: Reimpresso de McElroy et al., 2005 com permissão da Elsevier.
manifestação mais frequente da disfunção tireoidiana. Os

Disfunção da tireoide A
sintomas psiquiátricos mais comuns relacionados ao
disfunção da tireoide associada ao transtorno bipolar é um hipotireoidismo são depressão e disfunção cognitiva. Fadiga,
problema significativo. Além da morbidade médica associada aos ganho de peso, pele seca, perda de cabelo, intolerância ao frio
problemas da tireoide, os estados de humor e a estabilidade e irritabilidade também são observados. Níveis anormalmente
afetiva estão intimamente ligados ao funcionamento adequado elevados de hormônio tireoidiano podem causar disforia,
do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (ver Capítulo 14). Pacientes ansiedade, inquietação e labilidade emocional (Trzepacz et al., 1988).
com doenças da tireoide têm taxas mais altas de transtorno do Problemas com o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide são mais
pânico, fobia simples, TOC, transtorno depressivo maior, prevalentes em pacientes com transtornos de humor do que na
transtorno bipolar e ciclotimia do que a população em geral população em geral; no entanto, muitos estudos incluíram um
(Placidi et al., 1998). As mulheres bipolares têm taxas mais altas grande número de pacientes em uso de lítio ou carbamazepina,
de doença tireoidiana comórbida do que os homens; A análise o que pode ser responsável por parte da alta prevalência
dos primeiros 500 participantes do STEP-BD, por exemplo, encontrada. (A associação entre estabilizadores de humor e
encontrou taxas de 26,9% em mulheres e 5,7% em homens função tireoidiana é discutida no Capítulo 20.) No entanto, os
(Baldassano et al., 2005). O hipotireoidismo é o efeitos do lítio e da carbamazepina não explicam completamente
a associação entre transtorno bipolar e disfunção tireoidiana. Em O hipertireoidismo também foi associado a distúrbios
uma amostra de pacientes bipolares que nunca haviam sido depressivos em alguns estudos (Kathol et al., 1986; Placidi et al.,
tratados com lítio ou carbamazepina, a taxa de hipofunção da 1998), mas não em todos (Fava et al., 1995; Engum et al., 2002;
tireoide foi de 9% (Valle et al., 1999). Thomsen e Kessing, 2005); ela também foi associada à mania em
A hipofunção foi determinada com base nos níveis séricos de uma série de casos (Brownlie et al., 2000), mas esse achado não
tiroxina total (T4 ), triiodotironina total (T3 ) e níveis de hormônio foi confirmado em um estudo controlado (Cassidy et al., 2002). Em
estimulante da tireoide (TSH). Pacientes com transtorno bipolar II um grande estudo recente de coorte histórica de 133.570 pacientes
apresentaram níveis significativamente mais baixos de com diagnóstico clínico de osteoartrite, transtorno depressivo ou
funcionamento da tireoide do que aqueles com transtorno bipolar transtorno bipolar (610 dos quais apresentavam hipertireoidismo),
tipo I, conforme medido por níveis mais altos de TSH. O os pacientes com transtorno bipolar apresentaram uma razão de
hipotireoidismo primário foi diagnosticado em 3% de uma amostra risco para hipertireoidismo de 1,59 (p < 0,052 ) em comparação
da população geral (Flynn et al., 2004). com os controles com artrite e 1,86 ( p < 0,014) em comparação
A relação entre o hipofuncionamento da tireoide e a ciclagem com aqueles com depressão (Thomsen e Kessing, 2005).
rápida não é clara. Na amostra que acabamos de descrever, Embora a evidência de uma ligação entre transtornos de humor
nenhuma diferença nos parâmetros da tireoide foi observada entre e função tireoidiana diminuída seja mais consistente do que aquela
pacientes bipolares de ciclagem rápida e sem ciclagem rápida. de uma ligação com função tireoidiana aumentada, a hipótese de
Outros estudos, no entanto, descobriram que o hipotireoidismo é que alguns transtornos de humor podem estar ligados à
um fator de risco para ciclagem rápida. Por exemplo, em uma desregulação da função tireoidiana é consistente com a maioria
amostra de 30 pacientes com transtorno bipolar de ciclo rápido, dos dados. . Claramente, todos os pacientes com transtorno de
60% também apresentavam hipotireoidismo (Bauer et al., 1990). humor devem ser testados rotineiramente para anormalidades da
Descobriu-se que o hipotireoidismo subclínico, no qual os níveis de tireoide, incluindo níveis ab normais de TSH e T4 livre . Mesmo no
hormônio tireoidiano são baixos em comparação com os controles, contexto de T4 normal , o TSH elevado deve levar a uma
mas ainda estão dentro da ampla faixa normal, está associado à investigação adicional e consideração de suplementação de
ciclagem rápida (Kusalic, 1992), embora, mais recentemente, haja tireoide. A ausência de TSH anormal não deve descartar o
dúvidas sobre essa associação. (Post e outros, 1997). A hipotireoidismo em um paciente com manifestações clínicas da
identificação do hipotireoidismo subclínico em pacientes bipolares doença, porque muitos pacientes com depressão maior e transtorno
pode ser quase tão importante quanto a identificação da disfunção bipolar não conseguem obter uma resposta de TSH a um teste de
evidente. Em 1974, Wenzel e colegas introduziram um sistema TRH (Gold et al., 1977). . A avaliação de anormalidades da tireoide
para classificar o hipotireoidismo. Nessa classificação, o grau 1 é particularmente apropriada em pacientes com ciclos rápidos e
representa o hipotireoidismo evidente, definido pela diminuição do resistentes ao tratamento.
T4 sérico . Os graus 2 e 3 definem o hipotireoidismo subclínico.
Sobrepeso e Obesidade A
O grau 2 é caracterizado pelo aumento do TSH com T4 normal , e
o grau 3 pela presença de um exagero isolado da resposta do TSH obesidade é uma das principais causas de morte evitável nos
à estimulação pelo hormônio liberador da tireoide (TRH) (Wenzel Estados Unidos, e a prevalência de sobrepeso e obesidade está
et al., 1974). aumentando. Uma pesquisa com 4.115 homens e mulheres adultos
O hipotireoidismo subclínico pode influenciar o resultado de realizada em 1999 e 2000 como parte da Pesquisa Nacional de
transtornos de humor mesmo em amostras de pacientes com Saúde e Nutrição constatou que 64,5% da população dos EUA
outros índices tireoidianos normais. Frye e colegas (1999) avaliaram está acima do peso (índice de massa corporal [IMC] ÿ25) e 30,5%
a função tireoidiana prospectivamente em 52 pacientes ambulatoriais é obesa ( IMC ÿ30) (Flegal et al., 2002). Um estudo separado e
com transtorno bipolar. Embora seus valores de tiroxina livre em menor de 50 pacientes bipolares, que usou o mesmo padrão de
dex (FTI) estivessem dentro da faixa normal, os pacientes com IMC, encontrou uma taxa de obesidade apenas ligeiramente maior
valores médios de FTI mais baixos tiveram mais episódios afetivos (32 por cento). O número de episódios depressivos anteriores foi
e sintomas depressivos mais graves. Cole e colegas (2002) correlacionado com a probabilidade de estar com sobrepeso ou
encontraram resposta menos favorável ao tratamento em pacientes obesidade. A maior parte do ganho de peso ocorreu durante o
bipolares com FTI normal baixo e TSH normal alto. Outros tratamento agudo, e não de manutenção, e o aumento no IMC foi
descobriram que o hipotireoidismo subclínico está associado a uma relacionado à gravidade do episódio depressivo, conforme medido
prevalência elevada de depressão ao longo da vida (Haggerty et pela pontuação do paciente na Escala de Avaliação de Hamilton
al., 1993). A taxa de hipotireoidismo subclínico é particularmente para Depressão (Fagiolini et al., 2002 ). Embora vários estudos
alta (30 por cento) em pacientes com depressão refratária e tenham encontrado obesidade significativa em pacientes bipolares
resistente ao tratamento (Howland, 1993). A relação entre o (Elmslie et al., 2000, 2001; Fagiolini et al., 2002; McElroy et al.,
hipotireoidismo subclínico e a resposta ao tratamento é discutida 2002), é difícil determinar o grau em que a obesidade é
mais adiante no Capítulo 19.
comorbidade 243
secundária a medicamentos usados para tratar o transtorno entre indivíduos com excesso de peso. Indivíduos com sobrepeso
bipolar ou à doença em si (ver revisão de Toalson et al., 2004). e obesos também podem ser alvo de discriminação. Os efeitos
Estudos longitudinais de crianças e adolescentes encontraram socioeconômicos do excesso de peso foram estudados em um
uma associação positiva de transtorno depressivo maior com IMC grupo de 10.039 jovens selecionados aleatoriamente, que foram
adulto. Essa associação persistiu mesmo após o controle de avaliados quanto ao peso e IMC e acompanhados 7 anos depois.
idade, sexo, abuso de substâncias, classe social, gravidez e As mulheres com excesso de peso haviam completado menos
exposição a medicamentos (Pine et al., 2001). Uma implicação anos de escola, eram menos propensas a se casar e tinham
importante do último desses fatores (exposição à medicação) é renda familiar mais baixa do que aquelas que não tinham excesso
que existe um risco basal de IMC elevado, independente do de peso; esses achados foram independentes do status
ganho de peso associado à medicação psicotrópica. No entanto, socioeconômico inicial. Homens que estavam acima do peso
apesar dos múltiplos fatores etiológicos que ligam os transtornos também eram menos propensos a se casar. Em contraste, as
do humor à obesidade, o que mais preocupa o clínico é o fato de pessoas com outras condições crônicas de saúde não diferiam
que os medicamentos estabilizadores do humor frequentemente nesses aspectos dos indivíduos sem excesso de peso (Gortmaker et al., 199
causam ganho de peso (ver Capítulo 20). Entre os indivíduos que procuram tratamentos para perda de
A evidência para esta conclusão vem da Stanley Foundation peso, as taxas de transtornos de humor variaram de um mínimo
Bipolar Network. Tanto o peso atual quanto o IMC dos pacientes de 8% (Wise e Fernandez, 1979) a um máximo de 60% (Hudson
neste estudo foram correlacionados com o número de et al., 1988). Embora possa haver uma super-representação da
psicotrópicos associados ao ganho de peso aos quais os psicopatologia entre os pacientes que procuram tratamento,
pacientes foram expostos (McElroy et al., 2002). Medicamentos estudos usando amostras da comunidade produziram resultados
antipsicóticos atípicos estão associados especificamente à semelhantes. Uma pesquisa nacional com 40.086 adultos
obesidade central, que ocorre quando os principais depósitos de examinou a relação entre peso corporal e depressão clínica,
gordura corporal estão localizados ao redor do abdome. ideação suicida e tentativas de suicídio. Entre as mulheres, o
Evidências acumuladas sugerem que a deposição central de aumento do peso corporal foi associado com depressão maior e
gordura corporal é um fator de risco independente da obesidade ideação suicida; nos homens, também houve associação com
geral para mortalidade devido a doenças cardiovasculares, tentativas de suicídio (Carpenter et al., 2000).
hipertensão e diabetes tipo II (Donahue et al., 1987).
Outros medicamentos usados para tratar o transtorno bipolar, Diabetes
incluindo lítio, valproato e alguns antidepressivos, também foram Como o sobrepeso e a obesidade estão associados ao diabetes,
associados ao ganho de peso. Até agora, houve menos muitos dos fatores de risco associados ao ganho de peso também
preocupação com o desenvolvimento de síndrome metabólica se aplicam ao desenvolvimento do diabetes. A prevalência de
com essas drogas do que com os antipsicóticos atípicos. diabetes mellitus relatado foi aproximadamente três vezes maior
em uma amostra de 345 pacientes bipolares hospitalizados (9,9
Além do ganho de peso causado por medicamentos, os por cento) do que na população em geral (3,4 por cento) (Cassidy
próprios sintomas do transtorno bipolar podem levar à obesidade. et al., 1999). Os pacientes nesta amostra também tiveram um
O humor deprimido leva a níveis mais baixos de atividade. curso mais grave de seu transtorno de humor e significativamente
Características atípicas como hiperfagia, hipersonia, “paralisia mais hospitalizações psiquiátricas ao longo da vida do que os
de chumbo” e desejo por carboidratos são vistas mais comumente indivíduos não diabéticos. A idade da primeira internação e a
na depressão bipolar do que no transtorno depressivo maior e duração do transtorno psiquiátrico foram semelhantes nos dois
são mais propensas a levar ao ganho de peso. Deve-se notar grupos. Pacientes com transtorno bipolar e diabetes comórbido
que as síndromes maníacas estão associadas à perda de também foram relatados como mais propensos a apresentar
apetite, hipofagia, hiperatividade e perda de peso. Na maioria ciclos rápidos e ter um curso crônico da doença, em vez de
dos pacientes bipolares, no entanto, os sintomas depressivos são episódico (Ruzickova et al., 2003). Uma comparação entre 26
muito mais frequentes do que os sintomas maníacos (Judd et indivíduos diabéticos e 196 não diabéticos de um projeto
al., 2003b). A depressão costuma ser acompanhada de comunitário realizado no Canadá constatou que as taxas de
hipercortisolemia, que também está associada à obesidade incapacidade para transtorno bipolar eram significativamente
central. Mesmo no contexto de peso corporal normal, a diferentes (Ruzickova et al., 2003); 81 por cento dos pacientes
hipercortisolemia tem sido associada ao excesso de deposição com comorbidade estavam recebendo pagamentos de
compensação
de gordura visceral medida por tomografia computadorizada (TC) (Weber-Hamann et por
al., incapacidade
2002). para transtorno bipolar, em
O sobrepeso e a obesidade, além de serem resultado do comparação com apenas 30 por cento dos pacientes bipolares sem diabetes
transtorno bipolar, podem piorar o transtorno ao exacerbar a Quando os pacientes com diabetes estão sendo tratados, o
depressão. A ênfase ocidental em ser magro como uma lítio deve ser usado com cuidado. Pacientes com diabetes insulino-
dependente
característica física desejável pode levar a problemas de imagem corporal negativade início juvenil são suscetíveis a diabetes
nefropatia, e o risco é aumentado pela presença de hipertensão. 2000; Fasmer, 2001; Odegaard e Fasmer, 2005) do que na
Por outro lado, há evidências de que quando o lítio é combinado população em geral. Especialmente as mulheres bipolares são
com um medicamento hipoglicemiante oral ou insulina, ele tem mais propensas a sofrer de enxaqueca (Blehar et al., 1998; Cal
um efeito hipoglicemiante auxiliar em pacientes diabéticos (Hu et abrese et al., 2002). A Pesquisa Canadense de Saúde
al., 1997). Verificou-se que os níveis de glicose no sangue em Comunitária (N = 36.984) constatou que indivíduos com transtorno
jejum diminuíram em pacientes tomando lítio combinado com bipolar apresentavam maior prevalência de enxaqueca do que a
outra terapia, mas não naqueles tratados apenas com um agente população em geral (24,8 versus 10,3 por cento; p < 0,05); a
hipoglicemiante. Uma possível explicação para esse achado é prevalência específica de sexo de enxaqueca comórbida no
que o lítio aumenta a sensibilidade do transporte de glicose à transtorno bipolar foi de 14,9 por cento para homens e 34,7 por cento para m
insulina no músculo esquelético e nos adipócitos (Tabata et al., Homens bipolares com enxaqueca comórbida relataram uma
1994). Os autores deste estudo observaram que os efeitos do lítio idade mais precoce no início da doença bipolar (p <0,05) e uma
no transporte e metabolismo da glicose no músculo esquelético maior prevalência ao longo da vida de transtornos de ansiedade
foram surpreendentemente semelhantes aos efeitos do exercício. comórbidos (p <0,05) do que homens bipolares sem enxaqueca.
A desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenocortical Mulheres bipolares com enxaqueca comórbida tinham mais
ocorre com frequência em pacientes com transtornos do humor. transtornos médicos comórbidos adicionais (p <.05) do que
A hipercortisolemia, associada a estados depressivos, pode levar mulheres bipolares que não tinham enxaqueca (McIntyre et al.,
à resistência à insulina. Por outro lado, as lesões diabéticas 2006). Mais surpreendentemente, os pacientes bipolares II são
vasculares do SNC podem contribuir para a mania. Weber muito mais propensos a sofrer de enxaquecas do que os pacientes
Hamann e colegas (2002) descobriram que mulheres pós- bipolares I (77 e 14%, respectivamente), levando Fasmer (2001,
menopáusicas com depressão também apresentavam níveis p. 894) a sugerir que os bipolares I e II são “biologicamente
significativamente mais altos de cortisol livre do que os controles separados”. transtornos [que aponta] para a possibilidade de usar
da mesma idade. Níveis elevados de cortisol podem levar à a associação de transtorno bipolar II com enxaqueca para estudar
diminuição da sensibilidade do receptor de insulina através de tanto a fisiopatologia quanto a genética desse transtorno afetivo”.
mecanismos atualmente desconhecidos (Perry et al., 2003). A comorbidade da enxaqueca em mulheres com transtorno
Uma ligação mais hipotética entre o transtorno bipolar e o bipolar tipo I pode ser mediada por mecanismos hormonais
diabetes está relacionada à transdução de sinal intracelular compartilhados que influenciam o momento da recorrência ou
envolvendo a enzima glicogênio sintase quinase-3-ÿ (GSK-3ÿ). complicam o tratamento. Estudos clínicos e comunitários usando
Alterações no funcionamento da GSK-3ÿ desempenham um papel critérios diagnósticos padronizados forneceram evidências dessa
na resistência à insulina. A insulina inibe a GSK-3ÿ, o que resulta comorbidade, independentemente de qual doença levou o paciente
no aumento do transporte de glicose para o músculo esquelético. a procurar tratamento (Angst e Merikangas, 1992).
A inibição da GSK-3ÿ mediada pela insulina também leva ao Em outro estudo (Merikangas e Angst, 1992), o transtorno bipolar
aumento da utilização de glicose e à produção de glicogênio tipo II em probandos foi associado a um risco aumentado de
(Orena et al., 2000). GSK-3ÿ também é um dos alvos da ação do enxaqueca em parentes.
lítio. O lítio inibe significativamente a GSK-3ÿ cerebral em
concentrações relevantes para o tratamento do transtorno bipolar
CONCLUSÕES
(Gould et al., 2004). Além de seu papel na regulação da glicose,
a GSK-3ÿ ativa facilita a apoptose nos neurônios, enquanto a O princípio científico da parcimônia sustenta que não se deve
inibição da GSK-3ÿ atenua a apoptose celular, resultando em um aumentar, além do necessário, o número de entidades
efeito neuroprotetor (Hetman et al., 2000). necessárias para explicar um fenômeno observado. Em muitos
Distúrbios na via de transdução de sinal GSK-3ÿ associados ao casos, atribuir todos os sintomas de um paciente a uma única
diabetes podem afetar a viabilidade dos neurônios que entidade diagnóstica é uma estratégia atraente. Os sintomas que
desempenham um papel na estabilização do humor. A diminuição podem ser causados por uma doença comórbida – como
da inibição da GSK-3ÿ mediada pela insulina pode ter um efeito preocupação excessiva (transtorno de ansiedade generalizada),
oposto ao do lítio e pode, em última análise, levar a uma evitação social (transtorno de ansiedade social), distração (TDAH)
acentuação dos sintomas psiquiátricos relacionados ao transtorno e baixa energia e fadiga (diabetes) – são consistentes com um
bipolar. Para uma discussão mais detalhada sobre o papel diagnóstico de Transtorno afetivo. No entanto, um grande corpo
neuroprotetor do lítio e seu suposto significado para os efeitos de evidências derivadas de estudos rigorosamente conduzidos
estabilizadores do humor do lítio, consulte o Capítulo 14. apóia inequivocamente a presença de extensa comorbidade na
doença bipolar, embora com que frequência e qual subtipo de
Enxaqueca A prevalência
diagnóstico esteja aberto ao debate (enquanto o abuso de
da enxaqueca ao longo da vida é marcadamente maior entre os substâncias é mais comum em bipolar-I do que em pacientes
indivíduos com transtornos do humor (Swartz et al., bipolares II, o oposto é verdadeiro para ansiedade e transtornos alimentares)
comorbidade 245
provavelmente apropriado, portanto, começar assumindo que sintomas tratamento de problemas como abuso de substâncias, disfunção da
como os citados acima não fazem parte da apresentação bipolar ou tireoide e ansiedade. Os pacientes que não respondem adequadamente
unipolar central e, em seguida, avaliar o paciente sistematicamente a várias tentativas de medicação não devem ser considerados
quanto à presença ou ausência de comorbidades suspeitas. No mínimo, resistentes ao tratamento até que uma avaliação abrangente de
todos os pacientes bipolares devem ser rastreados rotineiramente para comorbidades não tratadas seja realizada. (Consulte o Capítulo 24
comorbidades médicas e psiquiátricas. para uma discussão sobre o tratamento de comorbidades.)
Esse tipo de avaliação abrangente é demorado. Para complicar a NOTAS

tarefa do clínico, uma das comorbidades mais comuns – abuso de
substâncias – provavelmente é ocultada ativamente pelo paciente 1. Essas porcentagens são substancialmente mais altas do que as
observadas no registro de casos bipolares (Chengappa et al.,
durante a consulta psiquiátrica. Questionários de triagem de autorrelato
2000), porque no Estroff et al. (1985), o abuso de cocaína foi
são úteis quando instrumentos bem validados estão disponíveis. Se o
observado durante um episódio ativo de mania ou depressão.
paciente preencher esse questionário antes de consultar o clínico,
2. Estroff et al., 1985; Winokur et al., 1998; Goldberg et al., 1999;
menos tempo será gasto para descartar diagnósticos comórbidos. Cassidy e outros, 2001.
Além disso, à medida que um clínico trabalha com um paciente ao 3. Quase 70 por cento de todos os pacientes incluídos na análise
longo do tempo, desenvolve-se uma compreensão mais profunda dos eram participantes de um estudo no qual o estabilizador de humor
concomitante era a olanzapina, que foi considerada placebo para
sintomas e do nível de funcionamento do paciente, aumentando a
fins de análise. Um estudo menor e bem desenhado de lítio com
probabilidade de descobrir distúrbios ou problemas adicionais. antidepressivos versus placebo encontrou uma taxa de troca mais
alta no grupo antidepressivo mais lítio, mas na meta-análise este
Assim como em outras doenças psiquiátricas, os pacientes com estudo foi superado pelo enorme estudo da olanzapina. Veja o
transtornos afetivos recorrentes muitas vezes não conseguem uma Capítulo 19 para uma discussão adicional deste estudo.
remissão completa dos sintomas e um retorno aos níveis pré-mórbidos

4. Conforme observado na introdução deste capítulo, no entanto,
de funcionamento. A prevalência generalizada de comorbidades,
existem vieses que operam na outra direção, ou seja, a tendência
muitas vezes ignorada pelo clínico responsável pelo diagnóstico, de entrevistadores não clínicos de superdiagnosticar ao usar
oferece uma oportunidade de melhorar substancialmente os resultados, identificando
listasede verificação de sintomas.

8 Suicídio
Os pacientes . . . muitas vezes tentam passar fome, se enforcar, cortar suas artérias; eles imploram
para serem queimados, enterrados vivos, expulsos para a floresta e ali deixados para morrer. . . .
Um de meus pacientes batia com tanta frequência no pescoço com a ponta de um cinzel fincado no
chão que todas as partes moles eram cortadas até as vértebras.
Pacientes com doenças depressivas e maníaco-depressivas têm muito anos, os pesquisadores reconheceram que esses pontos finais
mais probabilidade de cometer suicídio do que aqueles com outras refletem uma ampla gama de pensamentos e comportamentos. Hoje,
doenças psiquiátricas ou médicas. Uma análise de quase 250 estudos, o foco está no uso de medidas mais sutis, como o tipo (por exemplo,
relatados ao longo de um período de 30 anos, descobriu que os violento versus não-violento) e a gravidade (por exemplo, escala de
transtornos do humor carregam o maior risco de suicídio (Fig. 8-1; ver ideação suicida de Beck, subescala de suicídio por transtornos
também Juurlink et al., 2004). No entanto, apesar desse alto risco, a afetivos e esquizofrenia [SADS]) de a tentativa. A ideação suicida sem
letalidade da doença maníaco-depressiva costuma ser subestimada. informações específicas sobre planos ou meios é comum na doença
Acreditamos que o suicídio é muito comum em doenças maníaco- maníaco-depressiva. No entanto, não é um preditor sensível nem
depressivas não tratadas, inadequadamente tratadas ou resistentes específico de suicídio, pelo menos a longo prazo (ver Capítulo 25), e
ao tratamento. O suicídio é muitas vezes evitável se for feito um as escalas para avaliar a ideação e a intenção suicida, portanto, levam
diagnóstico correto, se os fatores de risco de suicídio agudo e crônico a altas taxas de falso-positivos e falso-negativos (Jacobs et al. , 2003).
forem reconhecidos e tratados, e se o tratamento apropriado for fornecido (ver Capítulo
Este 25).
capítulo, portanto, dá maior ênfase às tentativas reais de suicídio,
Começamos o capítulo examinando as questões diagnósticas e especialmente aquelas de alta letalidade (embora, infelizmente, a
metodológicas relacionadas ao estudo do suicídio em pacientes maioria dos estudos de tentativas de suicídio não avaliem a letalidade)
deprimidos bipolares e unipolares. A seguir, apresentamos as e o suicídio consumado.
descobertas sobre as taxas de suicídio. Em seguida, abordamos as
causas do suicídio, incluindo as contribuições de fatores genéticos, As abordagens adotadas na pesquisa sobre o suicídio geralmente
familiares, biológicos e psicossociais. Finalmente, revisamos ignoram a presença de duas populações distintas. A primeira
comorbidades psiquiátricas e médicas e outros correlatos clínicos de compreende aqueles indivíduos que cometem suicídio e que nunca
estados suicidas. foram diagnosticados com um transtorno psiquiátrico. Esse grupo
responde por aproximadamente 50% de todos os suicídios, embora
estudos retrospectivos tenham descoberto que um diagnóstico
QUESTÕES DIAGNÓSTICAS E METODOLÓGICAS
psiquiátrico pode ser estabelecido em mais de 90% desses casos
Há muito se reconhece que pensamentos e comportamentos suicidas (Henriksson et al., 1993; Cheng et al., 2000). Esta constatação foi a
estão associados a transtornos depressivos maiores bipolares e base para o Chamado à Ação do Cirurgião Geral para Prevenir o
unipolares (ver Capítulo 2). Mais recentemente, o Manual Diagnóstico Suicídio (Serviço de Saúde Pública dos EUA, 1999), que citou o
e Estatístico, 4ª edição (DSM-IV) incorporou em seus critérios estigma, a falta de educação pública sobre transtornos psiquiátricos e
diagnósticos para depressão maior um critério específico para recursos financeiros insuficientes como barreiras ao diagnóstico e
potencial suicida: “Pensamentos recorrentes de morte (não apenas tratamento para aqueles em risco. de cometer suicídio. Também
medo de morrer), ideação suicida recorrente sem plano específico, ou abordou a necessidade de treinar médicos para reconhecer e tratar
uma tentativa de suicídio ou um plano específico para cometer condições, como depressão ou transtorno bipolar, que podem levar ao
suicídio” (p. 327). aumento do risco de suicídio.
Estudos de suicídio usaram várias medidas de resultado - ideação, O outro grupo de preocupação abrange os restantes 50 por cento
tentativas de suicídio e suicídio consumado. Sobre o dos indivíduos que cometem suicídio apesar
247
Câncer
Esclerose múltipla
Doença de Huntington
AIDS
Transtornos de ansiedade
psiquiátrica
Doença
médica
ou
Transtornos de Personalidade
Esquizofrenia
Dependência e Abuso de Álcool
Dependência de opioides
Transtorno bipolar
Depressão
Risco de suicídio: Número de vezes a taxa esperada na população em geral
Figura 8–1. Risco de suicídio em doenças psiquiátricas ou médicas: número de vezes a taxa esperada
na população em geral. a Transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno do pânico. (Fonte: Adaptado
de Harris e Barraclough, 1997. Reimpresso com permissão do American Journal of Psychiatry, copyright
2001, American Psychiatric Association.)
ter estado em contato recente com um médico ou diagnosticado ou de transtorno bipolar. Antes disso, um diagnóstico de transtorno
tratado para um transtorno psiquiátrico. Robins (1981) relatou que maníaco-depressivo exigia uma história ou presença de depressão
50 por cento de sua amostra de suicídios haviam consultado um recorrente ou um episódio de mania, abrangendo assim o grupo
médico no prazo de 1 mês após cometer o ato. Da mesma forma, mais amplo de pacientes que é o foco deste volume (ver Capítulo 1).
Barraclough (1970) descobriu que 70% daqueles que cometeram O diagnóstico bipolar mais restrito exigia a presença ou história de
suicídio entraram em contato com um médico em 1 mês e quase 50% um episódio de mania ou hipomania; pacientes com depressão
em 1 semana após a morte. E ao revisar 40 estudos publicados na recorrente foram incluídos no diagnóstico de depressão unipolar, e
década seguinte, Luoma e colegas (2002) concluíram que 45 por unipolar recorrente foi ampliado para incluir qualquer pessoa com
cento daqueles que cometeram suicídio tiveram contato com seu mais de um episódio. Essa mudança na prática diagnóstica tornou
médico de cuidados primários dentro de 1 mês após a morte; 20% mais difícil interpretar as tendências seculares. Neste capítulo,
estiveram em contato com serviços de saúde mental. Além disso, foi empregamos os termos diagnósticos relevantes para estudos
relatado que 6 a 10 por cento dos suicídios ocorrem em hospitais a específicos, mas, caso contrário (como em todo o volume), usamos
cada ano (Robins, 1981). Assim, apesar do tratamento contínuo ou “doença maníaco-depressiva” para nos referirmos ao conceito mais
do contato com os cuidados de saúde, um número significativo de amplo de transtorno afetivo maior recorrente; usamos “transtorno
pacientes não está sendo identificado como estando em risco agudo bipolar” para nos referirmos ao espectro bipolar.
de suicídio. Outros não recebem tratamento adequado ou não seguem
as recomendações clínicas (ver Capítulo 21). Muitas mortes poderiam
ser evitadas se os médicos, tanto nos ambientes de cuidados Particularmente crítica é a enorme variação entre os estudos na
primários quanto nos especializados, ficassem mais atentos aos duração dos períodos de acompanhamento; esta ampla gama
fatores de risco agudo para o suicídio (ver Capítulo 25). necessariamente resulta em períodos variáveis de risco para suicídio.
Além disso, quando os estudos incluem apenas pacientes que foram
hospitalizados, é provável que as taxas de suicídio sejam mais altas,
Outros problemas metodológicos limitam a interpretação dos refletindo uma maior gravidade da doença. A maioria dos primeiros
resultados dos estudos sobre suicídio. Os critérios diagnósticos de estudos sobre suicídio na doença maníaco-depressiva foram de
dez não são claros, e as distinções bipolar e unipolar só recentemente pacientes hospitalizados; muitos estudos mais recentes são de
se tornaram padrão na literatura. É importante ter em mente que a pacientes ambulatoriais ou combinações de pacientes ambulatoriais
definição de doença maníaco-depressiva mudou com a adoção do e internados. Como o risco de suicídio é um dos critérios mais
DSM-III em 1980 (ver Capítulo 3). A nomenclatura do DSM-III decisivos para admissão em um hospital psiquiátrico, os estudos de
substituiu o diagnóstico de transtorno maníaco-depressivo por aquele pacientes hospitalizados são necessariamente direcionados para uma
maior probabilidade de suicídio.
Suicídio 249
TAXAS DE SUICÍDIO Análises subseqüentes reforçaram essas descobertas iniciais.

Nossa própria revisão de 30 estudos de suicídio consumado
Nesta seção, começamos revisando as taxas de suicídio entre a
(1937-1988), apresentada na primeira edição deste texto, encontrou
população em geral e entre pacientes deprimidos bipolares e
uma taxa média de tempo de vida de 19% em pacientes com doença
unipolares. Em seguida, apresentamos taxas específicas de acordo
maníaco-depressiva grave (intervalo de 9 a 60%). Em 13 dos 30
com o diagnóstico (bipolar versus unipolar; bipolar-I versus bipolar-II),
estudos, o número estava na faixa de 10 a 30 por cento. Em um quinto
gênero e sazonalidade.
dos estudos, pelo menos metade dos pacientes maníaco-depressivos
morreu por suicídio. Da mesma forma, um estudo de quase 500
Taxas na população geral Nos Estados
pacientes bipolares (a maioria não tratados ou tratados
Unidos, em 2002, houve 31.655 mortes registradas como suicídio.1 inadequadamente) durante um período de 17 anos (1970-1987)
Esse número representa uma taxa geral de suicídio de 10,99 por encontrou uma taxa de suicídio de 15% (Sharma e Markar, 1994).
100.000 habitantes (National Center for Injury Prevention and Control A alta taxa de suicídio na doença maníaco-depressiva também é
[NCIPC], 2005). Em todo o mundo, cerca de 900.000 mortes por documentada em comparação com as taxas de suicídio na população
suicídio ocorrem a cada ano (Organização Mundial da Saúde [OMS], em geral. Harris e Barraclough (1997) calcularam taxas de mortalidade
2001); projeta-se para 2020 um número de 1,5 milhão (Bertolote e padronizadas (SMRs) em uma meta-análise de 14 estudos relatados
Fleischmann, 2002). A taxa de suicídio global estimada é de 17,7 por de 1945 a 1992 (N = 3.700 pacientes bipolares). Eles descobriram que
100.000 para homens e 10,7 por 100.000 para mulheres (Mathers et o SMR para suicídio no transtorno bipolar era cerca de 15 vezes maior
al., 2006). Muitos fatores culturais, incluindo a religião e a adequação do que o esperado (ver Fig.
dos sistemas de notificação de saúde pública, resultam em uma ampla 8–1). O aumento do risco foi associado a alta hospitalar recente,
variedade de notificações e ocorrências de suicídio – de baixa nos tentativa de suicídio nos últimos 5 anos e abuso atual de álcool. Os
países islâmicos a alta na Europa Oriental (as taxas de suicídio por autores encontraram um SMR um pouco maior, 20,4, para suicídio em
100.000 habitantes são, por exemplo, 33,1 na Hungria, 35,5 na pacientes com depressão maior.
Federação Russa e 41,9 na Lituânia [Organização Mundial da Saúde,
2001]). Estudos mais recentes, no entanto, encontraram taxas
significativamente mais baixas de suicídio (na faixa de 5% de risco ao
longo da vida) entre pacientes nunca hospitalizados com transtorno
Taxas na doença maníaco-depressiva
bipolar de gravidade moderada (ver Tondo et al., 2003, para uma
Estudos iniciais documentaram uma taxa de suicídio surpreendentemente revisão). Mas essas taxas mais baixas de suicídio não se aplicam no
alta ao longo da vida, 15 por cento, entre pacientes com doença início do curso da doença. Um estudo do Reino Unido encontrou uma
maníaco-depressiva. A taxa estimada hoje caiu cerca de metade, taxa de suicídio ao longo da vida de 6% para pacientes com transtornos
exceto para pacientes no início do curso da doença. afetivos (depressão e transtorno bipolar), mas a taxa aumentou para
As taxas mais altas na maioria dos estudos iniciais (publicados antes 23 a 26% no início do curso da doença bipolar (Inskip et al., 1998). (ver
de meados da década de 1980) quase certamente refletem resultados discussão posterior).
clínicos piores antes do uso generalizado de lítio e outros Existem várias explicações possíveis para essa diminuição
estabilizadores de humor, antidepressivos tricíclicos e inibidores acentuada ao longo do tempo nas taxas de suicídio relatadas no
seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs). O número de 15% de transtorno bipolar. Uma razão importante, mencionada anteriormente,
risco ao longo da vida também reflete o risco de suicídio em é provavelmente o aumento do uso de lítio e outros medicamentos no
populações clínicas com doença maníaco-depressiva grave e não tratada. tratamento da doença maníaco-depressiva desde 1980 (ver Capítulo
Guze e Robins (1970) foram os primeiros a documentar 25). Outras razões para o declínio são provavelmente metodológicas.
sistematicamente a extensão do risco de suicídio na doença maníaco- As descobertas de estudos mais recentes, que de dez se concentraram
depressiva. Eles revisaram 14 estudos de acompanhamento, 2 em populações de pacientes ambulatoriais ou misturadas em
pesquisas populacionais e 1 estudo familiar e descobriram que pelo populações de pacientes e ambulatoriais, refletem as taxas de suicídio
menos 12% de todas as mortes entre pacientes maníaco-depressivos em pacientes com doenças menos graves. Em sua revisão, Tondo e
foram resultado de suicídio (nesses estudos iniciais, pacientes com colegas (2003) sugeriram que as taxas relatadas são mais baixas
depressões recorrentes foram diagnosticados como maníaco- porque a maioria dos pacientes entre os quais as taxas foram
depressivo). Em 9 dos estudos, 12 a 19 por cento das mortes foram verificadas nunca foi hospitalizada. Eles também apontaram que
devidas a suicídio, e nos outros 8 estudos, a taxa de suicídio variou de estudos mais recentes, ao refletirem a faixa mais branda da gravidade
35 a 60 por cento. Os autores concluíram que, quando todos os da doença, subestimam o risco em pacientes mais graves. Eles
pacientes desses estudos tivessem morrido, cerca de 15% teriam observaram também que, em comparação com uma população geral
cometido suicídio, uma taxa pelo menos 30 vezes maior que a de pacientes, há uma proporção menor de tentativas de fatalidades
encontrada na população em geral. em pacientes com transtornos de humor graves. Em sua opinião, esse
achado sugere um alto
letalidade e intenção em pacientes afetivamente doentes. O SMR doença. Pesquisadores finlandeses descobriram que esses
para pacientes bipolares, com base em uma revisão de 28 estudos pacientes formam um subgrupo particularmente propenso ao
de 1945 a 2000, foi de 22,1. Taxas de suicídio em média cerca de suicídio (Sokero et al., 2005).
0,376 por cento ao ano. O que também pode contribuir para as taxas de suicídio
Bostwick e Pankratz (2000) calcularam diretamente as taxas de aparentemente mais altas na doença unipolar é a tendência de
suicídio em pacientes afetivamente doentes hospitalizados versus diagnosticar erroneamente o transtorno bipolar tipo II como
outros grupos. Em sua meta-análise, eles reanalisaram tanto o depressão unipolar. Rihmer e Kiss (2002) argumentaram que os
estudo de Guze e Robins (1970) quanto nossa própria análise de pacientes com transtorno bipolar-II são frequentemente
30 estudos (citados anteriormente), além de estudos mais recentes diagnosticados erroneamente e então incluídos como pacientes
(até 1998). Usando uma métrica diferente (prevalência de casos unipolares. A categoria unipolar seria, portanto, erroneamente
fatais), eles encontraram taxas de suicídio ao longo da vida de elevada porque a taxa de suicídio no bipolar-II é maior do que na
8,6% para pacientes hospitalizados por risco de suicídio, 4,0% para depressão unipolar (Rihmer e Kiss, 2002) (Tabela 8-1). Um
aqueles não hospitalizados e 2,2% para populações mistas de problema final é que alguns pacientes diagnosticados como tendo
pacientes internados/ambulatoriais; a taxa foi inferior a 0,5% para a “depressão agitada” podem, de fato, ter estados mistos associados
população não afetivamente doente. Os autores não separaram o ao transtorno bipolar. Isso também aumentaria falsamente a taxa
risco para transtornos bipolares e unipolares. de suicídio na depressão unipolar, principalmente porque os estados
mistos acarretam um risco relativamente maior de suicídio (ver
discussão posterior). Se o suicídio ocorrer no início do curso da
Diferenças bipolar-unipolar A
doença afetiva, pode ser que os pacientes que, de outra forma,
maioria dos estudos tendeu a encontrar taxas de suicídio um pouco poderiam ter um curso recorrente ou bipolar tenham sido
mais altas na depressão unipolar do que no transtorno bipolar (por diagnosticados como tendo um único episódio de depressão,
exemplo, Harris e Barraclough, 1997; Osby et al., 2001; Angst et novamente elevando falsamente a taxa em unipolar. doença.
al., 2002). Outros, no entanto, não encontraram nenhuma diferença A busca por diferenças bipolar-unipolares, embora importante,
bipolar-unipolar2 ou taxas mais altas entre pacientes com transtorno pode obscurecer o ponto mais significativo de que todos os estudos
bipolar (por exemplo, Rihmer e Pestality, 1999; Bottlender et al., mostram taxas de suicídio muito elevadas em grupos unipolares e
2000). A razão para esses achados díspares, em nossa opinião, bipolares em comparação com outras populações médicas e
reside em grande parte na heterogeneidade da população unipolar psiquiátricas (Sharma e Markar, 1994; Harris e Barraclough , 1997;
e no subdiagnóstico de estados mistos e outras formas de Juurlink et al., 2004). A abordagem mais prudente é assumir um
bipolaridade. alto risco de suicídio em pacientes bipolares e unipolares.
A ampla definição de depressão unipolar na nomenclatura atual
significa simplesmente que o diagnóstico não é bipolar; ou seja,
Transtorno Bipolar I versus Transtorno
um diagnóstico unipolar abrange pacientes com todos os graus de
recorrência, variando de episódio único de depressão a depressão Bipolar II A identificação de subgrupos diagnósticos com maior
altamente recorrente ou cíclica (ver Capítulo 2). No entanto, a incidência de suicídio ou tentativas de suicídio é um dos primeiros
literatura de pesquisa raramente distingue entre pacientes passos para identificar pacientes bipolares individuais que
unipolares com base em diferenças em seus padrões de apresentam um risco particularmente alto. Várias investigações nas
recorrência, que podem, por sua vez, refletir diferentes riscos de últimas três décadas descobriram que os pacientes com transtorno
suicídio dependendo de comorbidades, curso da doença e outros bipolar tipo II têm um risco maior de tentativas de suicídio do que
fatores clínicos observados ao longo deste capítulo. Acreditamos aqueles com transtorno bipolar tipo tipo I. Esses estudos foram
que pacientes com depressão unipolar recorrente podem ter taxas revisados por Rihmer e Kiss (2002) (ver Tabela 8-1).
de suicídio tão altas ou maiores do que aqueles com transtorno Além disso, Bulik e colegas (1990) estudaram 67 pacientes
bipolar, enquanto pacientes com formas menos recorrentes de com histórico de depressão recorrente e tentativas de suicídio. Em
depressão unipolar provavelmente têm taxas mais baixas. Como a comparação com 163 pacientes com depressão maior recorrente e
maioria dos pacientes unipolares tem pelo menos alguma sem tentativas de suicídio, eles descobriram que as tentativas de
recorrência, pode-se esperar que sua inclusão desvie a categoria suicídio se distinguiam por uma história de depressão bipolar tipo II.
unipolar para taxas mais altas. Isso pode explicar por que a meta- Os achados desses estudos sugerem que a depressão bipolar II
análise de Harris e Barraclough (ver Fig. 8.1) e outros estudos confere um risco particularmente alto de suicídio em pacientes com
encontraram taxas um pouco mais altas na depressão unipolar do depressão maior. Um recente estudo retrospectivo de 90 pacientes
que no transtorno bipolar. Um problema agravante é que, como bipolares I e 10 bipolares II, no entanto, não encontrou uma
vimos (ver Capítulo 19), uma porcentagem substancial de pacientes diferença significativa nas taxas de tentativas de suicídio entre os
com depressão maior acaba se convertendo em transtorno bipolar. dois grupos (Valtonen et al., 2006).
Suicídio 251
Tabela 8–1. História de tentativas anteriores de suicídio em pacientes com depressão maior unipolar
e transtorno bipolar I e bipolar II
Pacientes com Unipolar Pacientes com Bipolar-I Pacientes com Bipolar-II

Estudar Taxa de Depressão (%) Taxa de Desordem (%) Taxa de Desordem (%)
Dunner e outros, 1976 23/02 (9) 29/11 (38) 16/09 (56)
Endicott et al., 1985 26/204 (13) 30/122 (25) 15/56 (27)
Coryell et al., 1987 31/303 (10) 29/07 (24) 7/40 (18)
Cassano e outros, 1992 60/558 (11) 35/09 (26) 17/94 (18)
Vieta et al., 1997 —

38/12 (32) 22/06 (27)
Tondo et al., 1999 24/126 (19) 34/353 (10) 25/07 (28)
TOTAL 143/1234 (12) 103/606 (17) 68/253 (24)
Nota: Bipolar-I + bipolar-II versus unipolar: X2 = 21,32, graus de liberdade (df) = 1, p < 0,001; bipolar-I versus unipolar: X2 = 9,41, df = 1, p < 0,01;
bipolar-II versus unipolar: X2 = 26,59, df = 1, p < 0,001; bipolar-II versus bipolar-I: X2 = 5,85, df = 1, p < 0,02.
Fonte: Rihmer and Kiss, 2002. Reimpresso com permissão da Blackwell Publishing.
Em sua revisão, MacQueen e Young (2001) observaram uma Revendo 28 estudos conduzidos de 1945 a 2001, Tondo e colegas
probabilidade particularmente alta de comorbidade com transtornos (2003) descobriram que entre os pacientes bipolares, a SMR média
de personalidade, transtornos de abuso de substâncias e transtornos para suicídio foi de 14,9 para homens e 21,1 para mulheres. E um
de ansiedade em pacientes bipolares II com risco elevado de estudo sueco recente de mortalidade em 15.386 pacientes
suicídio (ver Capítulo 7). Pacientes bipolares II, que têm taxas mais bipolares encontrou SMRs muito semelhantes para suicídio - 15,0
altas de abuso de substâncias comórbidas e transtornos de para homens e 22,4 para mulheres (Osby et al., 2005). Pode ser
personalidade do que pacientes bipolares I, podem ter um risco que o risco de suicídio associado à doença maníaco-depressiva
aumentado em grande parte devido à comorbidade. Rihmer e Kiss seja tão forte que anule as diferenças entre homens e mulheres na
(2002) descobriram que, quando a prevalência ao longo da vida na população em geral.
população em geral é o comparador, os pacientes bipolares II têm Com relação às tentativas de suicídio, Tondo e colegas (2003)
a maior prevalência de tentativas e suicídios consumados. descobriram que a taxa entre as mulheres dentro do subgrupo
A evidência sugere fortemente que os pacientes bipolares II têm - bipolar (15 a 48 por cento) era quase o dobro da dos homens (4 a
em relação à população em geral e àqueles com depressão bipolar 27 por cento). No entanto, evidências de diferenças por gênero
I ou unipolar - a maior taxa de suicídio. entre tentativas de suicídio podem ser distorcidas por vieses de
relatórios. Quando os pacientes são questionados sobre
comportamento suicida passado, as mulheres podem ser mais
Diferenças por gênero Na propensas do que os homens a admitir ou lembrar tentativas; os
população geral dos Estados Unidos, aproximadamente três homens, por outro lado, podem ser mais propensos a equivalentes
vezes mais mulheres do que homens tentam o suicídio; no suicidas, como assumir riscos extremos, envolvimento em
entanto, quatro vezes mais homens realmente se matam acidentes de carro e abuso de substâncias. Esses comportamentos são meno
(NCIPC, 2005). Os padrões de comportamento suicida entre pesquisas.
mulheres e homens com doença maníaco-depressiva mostram Em resumo, as mulheres com doença maníaco-depressiva
semelhanças e diferenças em relação a esse padrão. tentam o suicídio com mais frequência do que os homens. Em
Como a população feminina em geral, as mulheres bipolares contraste com a população em geral, a taxa de suicídio em
tentam o suicídio com mais frequência do que os homens bipolares. mulheres com doença maníaco-depressiva é maior ou equivalente à dos home
Em contraste com a população em geral, entretanto, não há clara
predominância de homens entre os pacientes bipolares que
Sazonalidade
realmente cometem suicídio; a taxa de suicídio completo para A sazonalidade afeta o momento dos episódios afetivos
homens é geralmente equivalente ou menor do que para mulheres. maníacos e depressivos (ver Capítulo 16). Também tem um profundo
efeito sobre o suicídio. Existe uma literatura robusta sobre suicídio e South Wales, Parker e Walter (1982) encontraram dois períodos de
sazonalidade, em parte porque é mais fácil datar um suicídio do que o pico de suicídio (em maio e novembro) entre as mulheres, em vez de
início de um episódio afetivo com precisão e precisão. A maior parte um. Chew e McCleary (1995), usando séries temporais e dados
da literatura revisada aqui não especifica o diagnóstico, mas no final transversais para 28 países e empregando gráficos bivariados e
da seção discutimos estudos que tratam expressamente do transtorno técnicas de correlação simples, encontraram um pico considerável de
bipolar e dos padrões sazonais de suicídio relacionados a estados de suicídio na primavera apenas nas zonas temperadas. Mais
humor. recentemente, Lee e colegas (2006), utilizando o banco de dados de
Revisamos dezenas de estudos de sazonalidade para a primeira mortalidade nacional em Taiwan 1997-2003, descobriram que os
edição deste texto. Desde então, muitos outros estudos desse tipo suicídios atingiram o pico na primavera, independentemente do sexo
foram publicados. Tomado como um todo, esta literatura afirma um ou idade. A temperatura ambiente foi positivamente associada ao
impressionante pico de incidência de suicídio no final da primavera e suicídio após ajuste para sazonalidade.
início do verão. Muitos estudos também encontraram um pico menor Fisher e colegas (1997), estudando 16.389 mortes por suicídio
em outubro, geralmente para mulheres e não para homens. Ambos os registradas nacionalmente entre 1980 e 1989, encontraram um pico na
picos, no entanto, diminuíram em amplitude ao longo do tempo (Fig. primavera na África do Sul. Retamal e Humphreys (1998), revisando
8–2). Descobertas de estudos mais recentes acrescentam 5.386 suicídios no Chile no período de 1979-1994, encontraram as
consideravelmente mais nuances ao padrão geral de um pico de taxas mais altas nos “meses quentes” (ou seja, primavera e verão do
suicídios entre a primavera e o verão. hemisfério sul), particularmente dezembro, e as taxas mais baixas no
meses mais frios, especialmente junho. Morken e colegas (2002)
Sazonalidade e taxas de suicídio
estudaram todas as admissões na Noruega por mania e depressão
Granberg e Westerberg (1999) analisaram dados de suicídio da Suécia durante 1992-1996 (N = 4.341) e todos os 14.503 suicídios nos anos
(1911-1993) e da Nova Zelândia (1975-1995) e descobriram que os 1969-1996. Eles observaram um pico significativo de depressão para
suicídios atingiram o pico nos meses de primavera – maio na Suécia e mulheres em novembro, com um pico secundário em abril e um pico
novembro na Nova Zelândia. Em outros estudos, realizados no para homens em internações por depressão e mania em abril. Ambos
hemisfério sul (Taka hashi, 1964; Parker e Walter, 1982), a os sexos apresentaram uma queda nas admissões em julho. Entre os
sazonalidade do suicídio foi consistente com o padrão observado no homens, a ocorrência mensal de suicídios correlacionou-se com a taxa
hemisfério norte (ou seja, picos na primavera), embora para Nova de internações
Figura 8–2. Padrões sazonais de suicídio. (Fonte: Jamison, 1999, Night Falls Fast. Re
impresso com permissão.)
15
Inglaterra
1485-1715
14
Europa
1840-1876
13
Inglaterra
1865-1884
12
15 Saúde Mundial
Países da organização
11 1951-1959
Estados Unidos
10
Porcentagem
suicídios
anuais
de
1980-1995
5
janeiro fev mar abr maio junho julho agosto Set Out Nov dezembro
Padrões sazonais de suicídio

Suicídio 253
para depressão e mania (um pico de primavera); tal correlação não época do ano. Salib (1997), estudando o suicídio em uma população
foi encontrada em mulheres. Pode ser que as mulheres tenham sido idosa de 40.000 em Cheshire, Inglaterra, durante um período de 5
admitidas mais cedo no curso de seu episódio depressivo e que o anos, encontrou uma relação positiva de suicídio com horas de sol e
pico de gravidade tenha ocorrido mais tarde; os homens podem ter umidade, em vez de condições climáticas extremas. As descobertas
estado mais gravemente deprimidos no momento de sua internação. de estudos mais recentes levantaram a questão de saber se os idosos
Esta questão não foi estudada sistematicamente. podem ser mais afetados por mudanças rápidas nas condições
Maes e colegas (1993a) encontraram significativa sazonalidade climáticas do que por efeitos sazonais. Esses achados levantam a
da primavera para suicídios violentos, mas não para suicídios não possibilidade de que os estudos de sazonalidade devam levar em
violentos na Bélgica. Eles também observaram sazonalidade na consideração a idade, bem como os métodos de suicídio violento
gravidade da sintomatologia depressiva medida pela escala de versus não violento, em vez de simplesmente fundir grupos de casos
autoavaliação de Zung, com maior gravidade relatada nos meses da de suicídio.
primavera. Preti e colegas (1998, 2000), examinando tentativas Também há sugestões de que a variação sazonal é maior nas
violentas de suicídio na Itália, encontraram um pico nos meses de áreas rurais do que nas urbanas (por exemplo, Micci olo et al., 1991);
primavera, mas apenas para tentativas violentas de suicídio em uma possível explicação para essa diferença é que as condições de
homens. Nenhuma tendência sazonal foi observada em suicídios não vida urbana, como menos exposição direta à luz natural e mais
violentos entre homens ou mulheres durante 1984-1995. exposição à luz artificial, podem de alguma forma reduzir o efeito
As descobertas relatadas por Maes e colegas (1994) e Linkowski sazonal. Em sua análise dos padrões sazonais de suicídio em
e colegas (1992) sugerem que suicídios violentos e talvez tentativas agricultores e não agricultores, Simkin e colegas (2003) não
violentas podem ser mais comuns em clima ensolarado ou observaram padrões sazonais significativos em suicídios violentos
temperaturas mais altas. Sabe-se que tentativas e suicídios violentos entre não agricultores.
são muito mais comuns no sexo masculino do que no sexo feminino, A possibilidade freqüentemente levantada do efeito dos ciclos
fato condizente com a maior ocorrência de padrões de sazonalidade lunares no suicídio foi abordada em uma revisão de 20 estudos por
no sexo masculino. Martin e colegas (1992), que não encontraram nenhuma evidência
Rasanen e colegas (2002) investigaram a distribuição sazonal do para apoiar tal relação. Da mesma forma, Maldonado e Kraus (1991)
método de suicídio específico para ambos os sexos (N = 20.234) na não encontraram nenhum efeito da fase lunar em 4.190 suicídios
Finlândia nos anos de 1980–1995. No verão, ocorreram picos ocorridos entre 1925 e 1983 entre residentes do Condado de
significativos de suicídios por afogamento, salto e gaseamento entre Sacramento, Califórnia. Eles descobriram que o suicídio ocorreu
os homens. No outono, houve picos de suicídios femininos por com mais frequência na segunda-feira para ambos os sexos em todas
envenenamento e afogamento. as faixas etárias, e menos frequentemente entre as 4h e as 8h.
Os suicídios no trânsito mostraram quedas substanciais no inverno
para ambos os sexos. Os resultados demonstraram que métodos Em suma, parece que a variação sazonal no suicídio se aplica
específicos de suicídio violentos e não violentos formaram seus mais consistentemente aos homens, ao uso de métodos violentos e
agrupamentos tradicionais com base na sazonalidade, exceto para àqueles que vivem em zonas temperadas. A sazonalidade pode não
suicídios por gaseamento e fuzilamento. ser um fator tão importante para mulheres e homens que usam
As diferenças de gênero nos padrões sazonais de suicídio na Itália métodos não violentos.
foram examinadas por Micciolo e colegas (1989). Conforme observado anteriormente, um enfraquecimento
Eles encontraram flutuações cíclicas no número de suicídios em significativo da associação entre sazonalidade e suicídio ao longo do
ambos os sexos, mas apenas um pico significativo por ano para tempo foi observado em vários estudos. Rihmer e colegas (1998), por
homens e dois para mulheres. O pico mais significativo para homens exemplo, encontraram uma ligação com a sazonalidade em uma
e mulheres foi em maio; as mulheres tiveram um segundo pico em amostra (relativamente pequena) de suicídios de 1981-1986, mas não
outubro e novembro. Hakko e colegas (1998) estudaram padrões encontraram tal ligação em uma amostra de 1990-1996. Da mesma
sazonais de suicídio na Finlândia usando um banco de dados de forma, Hakko e colegas (1998) encontraram uma frequência
21.279 suicídios e encontraram um pico para homens de abril a julho; decrescente de sazonalidade em suicídios na Finlândia após 1990.
a distribuição para o sexo feminino foi bimodal, com picos em maio Uma reavaliação da variação sazonal no suicídio na Austrália e na
e outubro. Nos idosos, eles encontraram um excesso significativo de Nova Zelândia levou Yip e colegas (1998) a concluir que a sazonalidade
suicídios no outono. Os suicídios violentos apresentaram um único era menos determinante fator do que tinha sido. Tietjen e Kripke
pico na primavera, enquanto os suicídios não violentos apresentaram (1994) não encontraram picos sazonais de suicídio nos condados de
uma distribuição bimodal. Marion e colegas (1999) descobriram que Los Angeles e Sacramento, na Califórnia. Rock e colegas (2003), por
na Colúmbia Britânica, os suicídios entre os jovens estavam outro lado, descobriram que a amplitude sazonal aumentou ao longo
associados a um pico de primavera-verão, enquanto aqueles entre os do tempo na Austrália, contrastando esse achado com os relatórios
idosos pareciam estar relacionados a desvios das temperaturas europeus contemporâneos que mostram uma diminuição na amplitude
esperadas para o verão. sazonal ao longo do tempo.
tempo. Um estudo recente de suicídios e sazonalidade no Fatores neurobiológicos na sazonalidade

sistema prisional austríaco (N = 412), conduzido por Fruehwald Claramente, profundas mudanças biológicas ocorrem em
e colegas (2001) durante um período de 53 anos, não encontrou resposta a variações sazonais de luz e temperatura. Muitos
nenhuma flutuação sazonal nas taxas de suicídio. Parker e sistemas neurobiológicos relevantes para transtornos do humor
colegas (2001) não encontraram variação sazonal em 2.013
e suicídio – incluindo neurotransmissores, reguladores do sono
suicídios masculinos e 1.382 femininos na região equatorial de Cingapura.
e da temperatura, melatonina, colesterol, testosterona, estrogênio
Dada a força e a amplitude das descobertas iniciais de um e hormônio tireoidiano (resumido em Jamison, 1999; Institute of
forte componente sazonal do suicídio, uma questão óbvia é por Medicine [IOM], 2002) – mostram flutuação sazonal pronunciada
que o efeito sazonal diminuiu. Em uma revisão da literatura em seus níveis.3
internacional sobre a incidência sazonal de suicídio, Aschoff
Várias medidas da função da serotonina (consulte a discussão
(1981) propôs que os fatores ambientais desempenham um posterior sobre serotonina e suicídio) foram relatadas como
papel nos padrões sazonais observados. Ele descobriu que, correlacionadas com as estações do ano.4 Essa correlação pode
durante o século XIX, a variação sazonal nas taxas de suicídio refletir uma variável biológica relacionada a suicídios violentos,
era maior nas nações menos industrializadas e declinava com cujo efeito pode ser diminuído por idosos idade, bem como vida
maior industrialização. É provável que certos aspectos da urbana e talvez até tratamento antidepressivo (ver discussão
industrialização (por exemplo, luz artificial, aquecimento central) anterior). Relacionar os padrões sazonais no suicídio com as
possam isolar parcialmente os pacientes dos fatores de risco mudanças sazonais em vários sistemas biológicos poderia,
ambientais para episódios afetivos. A variação sazonal nas assim, produzir uma maior percepção dos fatores biológicos na
taxas de suicídio, como vimos, é maior nas latitudes temperadas suscetibilidade ao suicídio.
do que no norte, com seus extremos de luz e temperatura. A Timonen e colegas (2004), estudando 1.296 homens e 289
variação sazonal também está mais correlacionada com as horas mulheres durante os anos de 1988 a 2000, descobriram que a
de sol claro (não com a duração do dia em si). Petridou e colegas proporção de suicídios em pacientes atópicos (alérgicos) era
(2002), avaliando o tradicional pico de ocorrência de suicídio em significativamente maior do que em pacientes não atópicos. Eles
junho no hemisfério norte e em dezembro no hemisfério sul, descobriram ainda que 72 por cento dos suicídios em pacientes
encontraram uma associação entre a amplitude sazonal do atópicos ocorreram durante os primeiros 6 meses do ano e 28
suicídio e o sol total. Eles sugeriram que o suicídio pode ser por cento durante os segundos 6 meses. Em contraste, a
desencadeado pela luz solar, talvez por meio de hormônios distribuição nos dois períodos foi uniforme em pacientes não atópicos.
determinados sazonalmente, como a melatonina (ver discussão De Vriese e colegas (2004) encontraram uma correlação entre
posterior). Papadopoulos e colegas (2005) estudaram padrões as variações mensais nos níveis dos ácidos graxos
gregos de suicídio e dados de radiação solar por um período de poliinsaturados n-3, ácido araquidônico e ácido eicopentanóico,
10 anos e descobriram que a radiação solar no dia anterior ao e o número médio semanal de suicídios violentos (mas não não
suicídio estava positivamente correlacionada com o risco de violentos). Um efeito sazonal em fatores que provavelmente
suicídio, assim como a radiação solar média durante os 4 dias alteram os níveis de ácidos graxos essenciais ômega-3 - como
anteriores àquele . Eles levantaram a hipótese de que “a luz do disponibilidade flutuante de alimentos e aumento da ingestão de
sol atua como um antidepressivo natural, que primeiro melhora a alimentos ricos em gordura durante os meses de inverno - foi
motivação, e só depois melhora o humor, criando assim um sugerido por Hi bbeln (1998, correspondência pessoal, 1999). .
potencial aumento do risco de suicídio a curto prazo inicialmente
após sua aplicação” (pp. 287-288).
Sazonalidade no Transtorno Bipolar
Outra explicação provável para a tendência de diminuição da O padrão sazonal do suicídio parece ser contrário ao da
amplitude do pico da primavera para o verão nas taxas de depressão bipolar, que é mais provável de ocorrer nos meses de
suicídio é o maior uso de medicamentos estabilizadores do humor. inverno nas zonas temperadas. (Veja o Capítulo 16 para uma
Rihmer e colegas (1998) levantaram a hipótese de que a ligação extensa discussão sobre os padrões sazonais de mania e
entre sazonalidade e suicídio foi enfraquecida pelo uso depressão). particularmente entre aqueles pacientes bipolares
generalizado de lítio e antidepressivos. Da mesma forma, que são propensos a desenvolver estados maníacos disfóricos.
Oraveez e colegas (2006) atribuíram a diminuição da sazonalidade Cassidy e Carroll (2002a) analisaram a ocorrência sazonal de
dos suicídios na Eslovênia a melhorias no acesso e eficácia do 304 internações hospitalares por estados bipolares mistos ou
tratamento psiquiátrico após a guerra de 1991. Como a maníacos. Eles descobriram que a frequência de todas as
depressão maior tem um forte componente sazonal, os admissões por mania atingiu o pico no início da primavera, com
pesquisadores argumentaram que a diminuição na sazonalidade um ponto mais baixo no final da primavera.
do suicídio ocorreu como resultado de um melhor tratamento.
Suicídio 255
cair. As internações por mania mista tiveram um padrão na doença bipolar. Esse crescente corpo de pesquisa está focado
significativamente diferente, com um pico no final do verão e um em determinar o papel que esses fatores desempenham - como
nadir no final de novembro. Whitney e colegas (1999) também causas subjacentes, fatores de risco ou fatores de proteção - e em
descobriram que as admissões em estados mistos no Canadá verificar se eles podem ser modificados por meio do tratamento. Até
atingiram o pico no verão, mas não encontraram um padrão sazonal o momento, embora esteja claro que o suicídio é causado por uma
para mania e depressão. D'Mello e colegas (1995), estudando as potente combinação de fatores de risco biológicos e psicossociais,
admissões de 377 pacientes bipolares em Michigan durante um a pesquisa ainda não atingiu o ponto em que qualquer combinação
período de 6 anos, observaram que as mulheres tinham uma particular de fatores possa ser identificada como preditiva de suicídio.5
distribuição sazonal bimodal, com taxas de admissão máximas na primavera e no outono.
Transmissão genética e familiar A
Eles descobriram que o comportamento agressivo atingiu o pico na
primavera para homens e mulheres. Vários outros investigadores tendência dos suicídios ocorrerem em famílias foi observada em
(Parker e Walter, 1982, em New South Wales; Mulder et al., 1990, escritos que datam de muitas centenas, senão milhares, de anos.
na Nova Zelândia; e Takei et al., 1992, em Londres) encontraram Usando métodos modernos, os pesquisadores mostraram que o
um pico nas internações por mania na primavera e no verão. comportamento suicida realmente tem contribuições hereditárias.
Esses achados sugerem um padrão sazonal nos níveis de Isso foi demonstrado por meio de três linhas de pesquisa: estudos
ativação no transtorno bipolar. Wehr (1992) observou que o risco de de família, estudos de suicídio em gêmeos monozigóticos (MZ)
depressão atinge o pico em duas épocas opostas do ano – primavera/ versus dizigóticos (DZ) e estudos de adotados (para revisões,
início do verão e outono/início do inverno. Esses dois períodos consulte Roy et al., 1999; Baldessarini e Hennen, 2004). . Esses
estão associados a sintomas vegetativos opostos: o sono e o apetite tipos de estudos nos permitem fazer inferências sobre hereditariedade
aumentam nas depressões do inverno e diminuem nas depressões e contribuições genéticas para o suicídio. No entanto, embora
da primavera/verão. Maes e colegas (1993b) observaram que a ajudem a restringir a busca por genes que possam estar implicados,
gravidade da depressão medida pelas escalas Zung Self-Rating eles não podem, por definição, ser usados para identificar genes
Depression (ZD) e Anxiety (ZA) mostrou um aumento significativo específicos (a identificação do gene candidato é discutida na próxima
na primavera (abril-maio), com baixas ocorrendo em agosto- seção).
setembro. ; até 31% da variação na média semanal das pontuações Estudos familiares comparam o risco de comportamento suicida
ZA pode ser explicada por um ritmo circanual. Em um estudo (ou seja, suicídios ou tentativas de suicídio) em parentes próximos
subseqüente, Maes e colegas (1995) observaram uma correlação de casos-índice versus o risco em parentes próximos de casos não
entre variações sazonais no l-triptofano sérico e suicídio. Tomados suicidas ou controles normais. Tsuang (1977, 1983) foi um dos
em conjunto, os estudos revisados aqui sugerem uma ativação da primeiros cientistas modernos a relatar o agrupamento de suicídios
doença maníaco-depressiva (incluindo estados mistos, bem como em famílias. Desde a década de 1970, dezenas de tais investigações
depressão recorrente unipolar) nos meses de primavera/verão que foram realizadas. Em uma meta-análise recente de 22 estudos,
se aproxima aproximadamente do aumento sazonal de suicídios Baldessarini e Hennen (2004) encontraram um risco quase três
relatados nas zonas temperadas, especialmente em machos. vezes maior de atos suicidas entre parentes de casos-índice em
comparação com controles (Fig. 8-3). Os investigadores usaram
O segundo pico de suicídio em outubro pode refletir um aumento modelagem de regressão de efeitos aleatórios com ponderação para
não apenas nos episódios depressivos unipolares, mas também nas o tamanho do estudo e variâncias interestudos.
depressões suicidas após o aumento pronunciado dos episódios Nos estudos originais nos quais a metanálise se baseou, os
maníacos entre os pacientes bipolares durante os meses de verão. índices de casos de suicídio não se limitaram a um diagnóstico
Ou seja, esse segundo pico pode representar depressões pós- psiquiátrico específico; alguns estudos foram limitados à depressão
maníacas suicidas. Também pode refletir o impacto de estados de maior, mas apenas um à doença bipolar (com alcoolismo comórbido)
humor mistos e transitórios. À medida que os pacientes se recuperam (Potash, 2000). Este último estudo descobriu que transtorno bipolar,
da hipomania ou mania do verão ou do outono, ou quando passam alcoolismo e tentativa de suicídio estão agrupados em algumas
da hipomania ou mania para a depressão, os estados mistos não famílias. Entre os indivíduos com transtorno bipolar, 38 por cento
são incomuns. Um estudo recente de pacientes deprimidos com daqueles com alcoolismo comórbido fizeram uma tentativa de
estados mistos descobriu que os episódios depressivos atingiram o suicídio; 22% daqueles sem alcoolismo tentaram suicídio (p < 0,005).
pico no outono (Sato et al., 2006). Em indivíduos vulneráveis, isso
pode levar a períodos de estado agudo e agitado de suicídio. A transmissão familiar de comportamento suicida não é
necessariamente equivalente à transmissão genética, pois qualquer
ligação entre suicídio e famílias também pode ocorrer por meio de
CAUSAS DE SUICÍDIO
comportamentos aprendidos ou ambiente compartilhado (por
Nesta seção, revisamos o que se sabe sobre os fatores biológicos, exemplo, paternidade, abuso físico ou sexual). Identificar a
psicológicos e sociais associados ao suicídio transmissão genética requer reunir evidências adicionais, como estudos de
16
Woodruff et ai. 1972
Garfinkel et ai. 1982 17
18
Roy 1983
19
Tsuang 1983
19
Tsuang 1983
Linkowski e cols. 1985 20
Shafil et ai. 1985 21
Wender et ai. 1986 22
Mitterauer 1990 23
Pfeffer et ai. 1994 24

25
Malone et ai. 1995
Brent e outros. 1996 26
Gould et ai. 1996 27

28
Ponte e outros. 1997
Johnson e outros. 1998 29
Foster e outros. 1999 30
31
Vljayakumar & Rajkumar 1999
Cheng et al. 2000 32
Potash et al. 2000 33
Powell et ai. 2000 34

35
Roy 2000
Glowinski et ai. 2001 36
agrupados
0 1 234 56 7 8 9 10 11 13 12 14 15
Taxa de risco (95% Cl)
Figura 8–3. Meta-análise de 22 estudos de risco familiar de comportamento suicida com base em efeitos
aleatórios de modelagem de risco relativo (o tamanho dos quadrados sombreados reflete a ponderação
aproximada pelo tamanho da amostra e medidas de variância) entre famílias de probandos suicidas
versus controles e seus intervalos de confiança de 95% ( CI; barras horizontais), com uma razão de
risco agrupada e seu CI (diamante). Todos os 22 estudos encontraram risco familiar aumentado
associado a probandos suicidas. A razão de risco agrupada (linha vertical com losango) é 2,86 (IC, 2,32–
3,53), que é altamente significativa (p < 0,0001) maior que o valor nulo de 1,0 (linha vertical). (Fonte: Baldessarini e Hennen, 2004.)
taxas de concordância em gêmeos e adotados, marcadores calculados de apenas 2 suicídios entre mais de 1.000 pares.
biológicos e polimorfismos genéticos, bem como análise de ligação. Os investigadores concluíram que a averiguação do caso
Os estudos com gêmeos são projetados para separar as provavelmente foi incompleta porque a taxa entre gêmeos DZ deveria
contribuições genéticas das ambientais, comparando os riscos em ser comparável àquela encontrada entre irmãos, que normalmente
gêmeos MZ e DZ. Roy e colegas (1999) compararam as taxas de gira em torno de 9% na maioria dos estudos familiares. Substituindo
concordância em 176 pares de gêmeos com um suicídio e essa taxa esperada de 9% pela taxa real de 0,1% entre gêmeos DZ,
encontraram uma taxa muito elevada entre gêmeos MZ (13,2 por eles encontraram um risco relativo mais modesto de 2,6 em MZ em
cento) versus DZ (0,7 por cento). Sua revisão examinou apenas comparação com gêmeos DZ. O aumento do risco é semelhante em
suicídios consumados, não tentativas. Em uma análise reunindo magnitude ao encontrado em um grande estudo de 3.416
sete estudos de gêmeos, a taxa de suicídio ou tentativas de suicídio adolescentes gêmeas (risco relativo [RR] = 1,9) (Glowinski et al.,
em pares de gêmeos MZ (23 por cento) foi muito maior do que em 2001).
pares de gêmeos DZ (0,1 por cento) (Tabela 8-2) (Baldessarini e Estudos de adoção comparam o risco de comportamento suicida
Hennen, 2004). Essas taxas geraram um risco relativo de 175, mas em parentes biológicos versus adotivos de casos índices de suicídio.
os investigadores consideraram esse número pouco confiável Esse projeto dá aos estudos de adoção a vantagem de controlar
porque a taxa de 0,1 por cento em pares DZ era calculada. fatores ambientais compartilhados. Três adoção
Suicídio 257
Tabela 8–2. Resumo dos Estudos Gêmeos de Risco Suicida
TAXAS DE SUICÍDIO DE COGÊMEOS RELATADAS
Estudar Idêntico (MZ) Fraternal (DZ) Proporção de risco
Kallman e Anastácio, 1947a 0/11 0/8 Não estimável
Haberlandt, 1967b 14/51 0/98 >27
Juel-Nielson e Videbach, 1970a 15/04 0/58 >15
Zair, 1981a 1/1 Não reportado Não estimável
Roy et al., 1991a 7/62 2/114 6,41 (95% CI, 1,38–30,0)
Statham et al., 1998c 365/1.538 0/1.199 >285
Roy e outros, 1999c 26/10 0/9 >133
Total (7 estudos) 401/1.704 2/1.486 174,8 (95% CI, 43,6–700,5)
Tarifas duplas 23,5% 0,135% 175d
Risco familiar Não aplicável 8,98%e 2.62
Notas: O risco estimado (concordância) entre co-gêmeos DZ (0,135%) é 67 vezes menor do que a taxa média (8,98%) entre o grupo combinado de parentes de
primeiro e segundo grau em estudos familiares resumidos na Tabela 1 de Baldessarini e Hennen (2004), sugerindo uma estimativa mais plausível da razão de risco MZ/
DZ de 2,62 (23,5%/8,98%; X8 [1 df] = 276; p < 0,0001). Mesmo com taxas DZ e familiares combinadas, a razão de risco MZ/DZ seria de 23,5%/7,40%, ou 3,18. Para a
maioria dos estudos, os ICs não são fornecidos porque os valores zero aparecem em vários numeradores. a Com base na taxa de suicídios.
bBaseado na taxa de suicídios mais tentativas.

c Com base apenas na taxa de
tentativas. dNo geral, o p exato de Fisher < 0,0001 para
os 7 estudos. e Com base nos dados brutos reunidos na Tabela 1, coluna 3 (612/6811, ou 8,98%), em Baldessarini e Hennen (2004).
IC = intervalo de confiança; DZ= dizigótico; MZ= monozigótico.
Fonte: Baldessarini e Hennen, 2004. Reimpresso de Genetics of Suicide: An Overview de Baldessarini e Hennen. Copyright 2004. Reprodução
produzido com permissão de Taylor & Francis Group, LLC, http://www.taylorandfrancis.com.
foram realizados estudos, todos os quais usaram o mesmo registro Vários estudos familiares descobriram que um maior risco de
de 5.483 adoções na grande Copenhague de 1924 a 1947 (Kety et comportamento suicida se mantém mesmo após o controle dos
al., 1968; Schulsinger et al., 1979; Wender et al., 1986). Reunindo os efeitos de transtornos psiquiátricos.6 Um dos maiores e mais recentes
dados desses estudos, Baldessarini e Hennen (2004) descobriram estudos foi relatado por Qin e colegas (2002), que conduziram um
que parentes biológicos de casos de suicídio são quase cinco vezes estudo de caso-controle aninhado estudo de 4.262 pessoas que
mais propensos do que parentes adotivos a cometer suicídio (razão cometeram suicídio entre 9 e 45 anos durante 1981-1997 e 80.238
de risco de 4,8) (Tabela 8-3). controles de base populacional (comparados por idade, sexo e data
O que está sendo transmitido nas disciplinas de família, gêmeos do suicídio). Eles descobriram que uma história familiar de suicídio e
e estudos de adoção? São os genes para um transtorno psiquiátrico doença psiquiátrica aumentou de forma significativa e independente
particular ou algum outro fator (por exemplo, impulsividade, a taxa de risco de suicídio em 2,58 e 1,31, respectivamente. Este e
agressividade) que pode agir independentemente ou de forma os estudos anteriores são amplamente interpretados como sugerindo
sobreposta, aditiva ou catalítica com um transtorno psiquiátrico? que há um contribuinte independente para o risco de suicídio além
Para que haja sobreposição, alguns traços (e os genes subjacentes da doença psiquiátrica.
a esses traços) podem ser hipotetizados para conferir vulnerabilidade Em revisões abrangentes, Roy e colegas (1999) e Mann (1998,
ao transtorno afetivo, bem como ao comportamento suicida. No 1999) e seus colegas propuseram um modelo de estresse-diátese de
entanto, a maioria das pesquisas que abordam as últimas questões suicídio no qual um fator genético/biológico independente predispõe
não se concentrou especificamente na doença maníaco-depressiva. ao risco de suicídio apenas em
Tabela 8–3. Resumo dos Estudos de Adoção de Risco de Suicídio
TAXAS DE SUICÍDIO RELATADAS EM PARENTES
Grupos Biológico adotivo Taxa de risco (95% CI)
A. Kety et al., 1968a

Suicídios 5/156 (3,20%) 1/83 (1,20%) 2,67 (0,32–22,4)b
B. Schulsinger et al., 1979c

Suicídios 12/269 (4,46%) 0/148 (0,00%) 4.46d
C. Wender et al., 1986e

Suicídios + tentativas 28/387 (7,24%) 8/180 (4,44%) 1,63 (0,76–3,50)
suicídios 15/387 (3,88%) 1/180 (0,56%) 6,93 (0,93–52,4)
tentativas 13/387 (3,36%) 7/180 (3,89%) 0,86 (0,32–2,13)
D. Dados agrupados dos estudos A e C 20/543 (3,68%) 2/263 (0,76%) 4,84 (1,14–20,6)
Notas: Todos os três estudos são baseados em um único banco de dados dinamarquês. Os dados do Estudo A são para taxas de suicídios ou tentativas em parentes de
primeiro grau biológicos ou adotivos de probandos adotados precocemente que foram diagnosticados com transtornos do tipo esquizofrenia (n = 33), cometeram suicídio (n = 57)
ou foram diagnosticados com um transtorno afetivo (depressão maior definida ou provável do DSM-III ou transtorno bipolar; n = 71), em comparação com controles adotados
precocemente pareados por número, sexo, classe socioeconômica dos pais adotivos, idade na adoção, idade atual em comparação com a idade do probando no suicídio , e tempo
de convivência com mãe biológica. Os dados do estudo B (envolvendo probandos adotados suicidas), embora complementares a outras análises, provavelmente não são
independentes e, portanto, não estão incluídos em D (dados agrupados dos estudos A e C).
um probando semelhante à
Esquizofrenia. p exato de
bFisher = 0,0056. c
Probandos suicidas. dCI é indeterminado devido ao
numerador zero. e Probandos com transtornos do humor.
CI = Intervalo de confiança.
Fonte: Baldessarini e Hennen, 2004. Reimpresso de Genetics of Suicide: An Overview de Baldessarini e Hennen. Copyright 2004. Reprodução
produzido com permissão de Taylor & Francis Group, LLC, http://www.taylorandfrancis.com.
associação com transtornos psiquiátricos ou grandes estressores da atos foram uma história de tentativa(s) de suicídio, depressão
vida. Distúrbios psiquiátricos e grandes estressores da vida, em outras grave (de acordo com auto-relatos subjetivos) e, por razões
palavras, podem desencadear a suscetibilidade genética ao desconhecidas, tabagismo (embora a Pesquisa Nacional de
comportamento suicida. Comorbidade—Replicação [2001-2003] não tenha encontrado
Kety (1987) foi um dos primeiros a levantar a hipótese de que uma nenhum efeito causal do tabagismo sobre comportamento
incapacidade influenciada geneticamente de controlar o comportamento suicida). Cada um desses fatores representava um risco aditivo.
impulsivo pode ser um fator de suscetibilidade específico e independente. Os autores também determinaram que a tendência ao
Vários estudos familiares deram suporte à hipótese de que a pessimismo, bem como a presença de traços agressivos/
agressão impulsiva, independentemente da doença psiquiátrica, impulsivos, aumentava o risco futuro de suicídio de maneira
aumenta o risco de suicídio . que é um marcador biológico de aditiva. Swann e colegas (2005) descobriram que uma história
comportamento suicida (ver discussão posterior). de comportamento suicida grave em 48 pacientes com transtorno
bipolar estava associada à impulsividade, manifestada como
uma tendência a respostas rápidas e não planejadas (medidas
por erros impulsivos em uma tarefa de memória imediata e
A agressividade/impulsividade foi um dos vários fatores de respostas mais curtas). cidades latentes).
risco de suicídio em potencial estudados por Oquendo e colegas Modelos de suicídio por diátese-estresse geralmente assumem que um
(2004). Eles testaram o modelo de estresse-diátese para a predisposição ao comportamento impulsivo fornece a “diátese”
comportamento suicida em uma investigação prospectiva de e os sintomas depressivos ou maníacos agudos o “estresse”
308 pacientes com transtorno depressivo maior ou transtorno que resulta em suicídio .
bipolar. Eles descobriram que os três preditores mais fortes de suicídio futuro
Suicídio 259
transtorno bipolar, e no nível clínico, ao invés de ser invariante, localizado no córtex pré-frontal em estudos de imagem de tentativas
seria esperado que a impulsividade fosse acentuada durante de suicídio de alta letalidade (Oquendo et al., 2003).
estados maníacos e mistos. Além disso, a caracterização do déficit Um estudo prospectivo recente de 27 pacientes com depressão
essencial como estando no domínio da impulsividade ou bipolar descobriu que seis indivíduos fizeram tentativas de suicídio
agressividade pode ser muito restrita. Um estudo neuropsicológico durante o período de acompanhamento de 2 anos. Esses pacientes
especialmente abrangente recentemente comparou os perfis de tiveram escores mais altos de agressão e hostilidade do que os
pacientes deprimidos sem medicação que tinham uma história de pacientes que não fizeram nenhuma tentativa; Os níveis de 5-
tentativa de suicídio de alta letalidade, tentativa de suicídio de baixa HIAA, ácido homovanílico (HVA) e MHPG no LCR foram
letalidade ou nenhuma tentativa de suicídio com os perfis de negativamente correlacionados com a letalidade máxima das
controles saudáveis (Oquendo et al. , 2003). Os domínios tentativas de suicídio (Sher et al., 2006).
cognitivos amostrados incluíram funcionamento intelectual geral, A robusta descoberta da hipofunção da serotonina, combinada
funcionamento motor, atenção, memória e funcionamento executivo. com a pesquisa discutida anteriormente apontando para
Uma análise discriminante indicou que as dimensões separadas contribuições genéticas para o suicídio, levou à busca de genes
distinguiam a amostra total de deprimidas dos controles saudáveis candidatos cujos produtos controlam a biossíntese, degradação ou
e as tentativas de alta letalidade dos outros grupos de pacientes. O recaptação da serotonina. Estudos têm procurado vincular maior
comprometimento da atenção e da memória separou os pacientes prevalência de polimorfismos em genes relacionados à serotonina
dos controles, destacando que um distúrbio atencional básico ao comportamento suicida.
pode ser um fator-chave na determinação das sequelas cognitivas Embora a hipofunção da serotonina continue sendo um achado
dos transtornos do humor, tanto unipolares quanto bipolares (ver importante, os estudos de genes candidatos produziram resultados
Capítulo 9). Função executiva prejudicada distinguiu alta letalidade conflitantes e estão cercados por problemas metodológicos (para
em tentadores, com as medidas de função executiva não restritas revisões, ver Mann, 1998, 2002; Baldessarini e Hennen, 2004);
a índices de impulsividade. Este trabalho levantou a possibilidade além disso, poucos estudos se concentraram especificamente em
de que um déficit mais amplo na função executiva, talvez relacionado pacientes bipolares. Consequentemente, uma revisão completa
a funções de automonitoramento, fosse perturbado em indivíduos deste assunto está além do escopo deste capítulo. Os estudos
com histórico de tentativa de suicídio de alta letalidade. recentes destacados aqui são ilustrativos da complexa gama de
descobertas sobre a enzima triptofano hidroliase (TPH; a enzima
limitante da taxa na síntese de serotonina), subtipos de receptores
Em resumo, há fortes influências genéticas no comportamento de tonina sero e a região promotora do transportador de serotonina.
suicida de acordo com os achados de estudos de família, gêmeos O gene transportador de serotonina é responsável pela recaptação
e adoção. Os achados desses estudos também sugerem que uma de serotonina no pré-sináptico
história familiar de suicídio e impulsividade/agressividade pode neurônio.
aumentar o risco de suicídio independentemente da transmissão Uma explicação para encontrar metabólitos baixos de serotonina
de transtornos psiquiátricos. A possibilidade de fatores de risco em indivíduos que cometeram suicídio é que menos serotonina
independentes deve motivar os médicos, durante a avaliação de está sendo produzida como resultado de defeitos genéticos que
pacientes suicidas, a perguntar sobre história familiar de suicídio, afetam a síntese de serotonina. Estudando TPH, Turecki e colegas
impulsividade e agressividade (ver Capítulo 25). (2001) descobriram que um haplótipo para o gene foi
significativamente mais prevalente entre os suicídios envolvendo
métodos violentos do que entre os controles vivos. Pooley e colegas
Fatores Neurobiológicos (2003) também descobriram que uma variação no gene TPH estava
associada à autoagressão deliberada. Outros pesquisadores, no
Hipofunção da serotonina
entanto, não encontraram associação entre vários polimorfismos
Muitos estudos conduzidos ao longo de várias décadas encontraram do TPH e comportamento suicida (Kunugi et al., 1999; Ono et al.,
uma associação entre suicídio e hipofunção da serotonina. Os 2000).
primeiros pesquisadores a observar a associação foram Asberg e Uma das primeiras descobertas em estudos de autópsia foi o
colegas (1972), que encontraram, em casos de suicídio maior número de receptores de serotonina 5-HT1A, particularmente
particularmente violentos, baixos níveis de ácido 5-hidroxiindolacético no córtex pré-frontal, em casos de suicídio (Arango et al., 1995).
(5-HIAA) – o principal metabólito da serotonina – no líquido Pandey e colegas (2002) encontraram um aumento em outro
cefalorraquidiano (LCR). Uma meta-análise de 20 estudos subtipo de receptor, o receptor 5-HT2A , no córtex pré-frontal e no
envolvendo 1.002 pacientes psiquiátricos descobriu que aqueles hipocampo de adolescentes vítimas de suicídio.
com histórico de tentativa de suicídio, particularmente tentativas Em outro estudo, um dos poucos com um subgrupo distinto de
violentas, tinham níveis mais baixos de 5-HIAA no LCR do que os pacientes bipolares, um polimorfismo no receptor 5-HT2A foi
encontrado
controles psiquiátricos (Lester, 1995). A atividade serotoninérgica mais baixa tem neste subgrupo associado a um
menor risco de comportamento suicida (Bonnier et al., 2002). Por ideação ou tentativas suicidas em comparação com indivíduos
outro lado, Turecki e colegas (2003), estudando genes para sete homozigotos para o alelo longo. Este estudo fornece evidências
subtipos de receptores de serotonina, não encontraram diferenças de uma interação gene-ambiente, na medida em que a resposta
nas distribuições alélicas ou genotípicas. Schmauss (2003) de um indivíduo a eventos estressantes da vida é moderada por
encontrou evidências de transcrições alteradas do gene 5-HT2C um aspecto particular de sua composição genética (neste caso, o
no cérebro de vítimas de suicídio deprimidas e levantou a hipótese alelo curto da região promotora da serotonina gene transportador).
de que a alteração reflete defeitos na regulação da edição do Vale ressaltar que o estudo encontrou relação do genótipo não
ácido ribonucléico (RNA) pela serotonina sináptica. apenas com sintomas depressivos, mas também com ideação ou
A região promotora do gene transportador de serotonina foi tentativas de suicídio.
encontrada alterada em vários estudos de comportamento suicida Embora poucos estudos de genes candidatos tenham
ou suicídios violentos. Bondy e colegas (2000) encontraram analisado possíveis diferenças de gênero, Baca-Garcia e colegas
aumento da frequência entre vítimas de suicídio (com diagnósticos (2003) publicaram dados piloto sugerindo que mulheres com o
desconhecidos) de um ou dois alelos curtos do promotor do gene alelo L/L têm menos probabilidade de fazer tentativas de suicídio
transportador de serotonina (5-HTTLPR). O alelo curto, em do que aquelas com S/S ou S/ alelos L. Essa proteção pode ser
comparação com o alelo longo, foi associado a uma menor perdida, no entanto, durante as fases da vida caracterizadas por
eficácia transcricional (Lesch et al., 1996). estradiol mais baixo, como menstruação ou menopausa.
Em estudos anteriores, descobriu-se que os alelos estavam O sistema de serotonina do cérebro é altamente complexo.
associados a traços de personalidade relacionados à ansiedade, Embora os achados dos estudos aqui revisados apontem para
distúrbios afetivos ou dependência grave de álcool. Em uma meta- alterações genéticas no sistema da serotonina como tendo
análise, Lin e Tsai (2004) também encontraram uma relação relação com o comportamento suicida, os achados com relação
significativa entre o alelo curto de 5-HTTLPR e comportamento à doença maníaco-depressiva e ao suicídio permanecem inconclusivos.
suicida, especialmente suicídio violento. Mas muitos estudos não
encontraram uma relação entre o polimorfismo do transportador Colesterol baixo
de serotonina e suicídio consumado (Mann et al., 2000; Fitch et Vários estudos sugeriram uma possível relação entre colesterol
al., 2001) ou tentativas de suicídio (Geijer et al., 2000; Baca baixo e agressividade impulsiva, incluindo taxas mais altas de
Garcia et al., 2004 ) ou em pacientes suicidas internados (Russ mortalidade por suicídio. A hipótese é que a ligação ocorra
et al., 2000). através do efeito do colesterol na atividade da serotonina (Mann,
Dois estudos importantes buscaram determinar o valor 1998). Os achados desses estudos, entretanto, que incluem
preditivo de possuir o alelo homozigoto curto (S/S). grandes levantamentos epidemiológicos e estudos de indivíduos
Courtet e colegas (2004) acompanharam 133 pacientes suicidas, foram mistos.9 Em alguns casos, uma associação foi
hospitalizados por tentativa de suicídio após primeiro genotipá-los encontrada apenas em suicídio violento em tentadores (Alvarez
para A218C TPH e o polimorfismo funcional S/L 5-HTTLPR. Dos et al., 2000). (Ver revisões de Boston et al., 1996; Hillbrand e
76 pacientes acompanhados por 1 ano, 20 tentaram novamente Spitz, 1997.)
o suicídio. As frequências do alelo S ou S/S foram maiores Nesses estudos que analisam especificamente pacientes
naqueles que tentaram novamente o suicídio, com razões de bipolares, os resultados foram novamente mistos. Bocchetta e
chance elevadas (em comparação com o grupo de alelos col leagues (2001) estudaram 783 pacientes consecutivos
homozigotos longos [L/L]) de 2,8 e 6,5, respectivamente. Os internados em uma clínica de lítio. Eles descobriram que a
escores de impulsividade na Escala de Impulsividade de Baratt proporção de homens com história de tentativas de suicídio ao
(BIS) foram significativamente maiores em pacientes portadores longo da vida ou história de suicídio por um parente de primeiro
do genótipo S/S do que naqueles portadores do genótipo S/L (p grau foi significativamente maior no grupo com níveis baixos de
= 0,026). Nenhuma diferença foi encontrada no gene TPH. Os colesterol (no percentil 25 mais baixo) do que naqueles com níveis
autores concluíram que o genótipo SS é um fator de risco para mais altos. Cassidy e Carroll (2002a) encontraram baixo
futuras tentativas de suicídio entre aqueles que fizeram uma colesterol em jejum em pacientes maníacos, particularmente
tentativa anterior. durante episódios maníacos mistos, e levantaram a hipótese de
Um estudo relacionado de Caspi e colegas (2003) seguiu que esta condição é secundária à ativação imune. Por outro lado,
prospectivamente uma coorte para testar se a vulnerabilidade Tsai e colegas (2002), estudando 43 pacientes bipolares que
genética, manifestada pelo alelo curto de 5-HTTLPR, levaria à morreram por suicídio em Taiwan entre 1985 e 1996, não
depressão ou ao suicídio em indivíduos expostos a sérios encontraram diferenças nos níveis de colesterol em comparação
estressores da vida. Sua hipótese foi apoiada pela descoberta de com os controles, que eram pacientes bipolares ainda vivos.
que indivíduos com uma ou duas cópias do alelo curto Em resumo, se existe uma relação entre colesterol baixo e
apresentavam, após exposição a eventos estressantes da vida, suicídio, é provável que se aplique a tentativas violentas de
mais sintomas depressivos, depressão diagnosticável e suicídio e suicídios consumados. No entanto, diminuindo cho
Suicídio 261
o lesterol com estatinas não parece ter aumentado o risco de tentativas de suicídio e não-tentativas. Da mesma forma, uma
suicídio nas grandes amostras estudadas (Manfre dini et al., 2000; meta-análise descobriu que a não supressão de DST era preditiva
Muldoon et al., 2001), e não está claro se a associação entre baixo de suicídio consumado (Lester, 1992).
colesterol e risco de suicídio irá são verdadeiros em pacientes As descobertas de um estudo mais recente fortaleceram a
bipolares. relação entre a não-supressão e o suicídio consumado.
Coryell e Schlesser (2001) descobriram que quase metade dos 78
Hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal A pacientes internados com transtornos afetivos eram não
hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) há muito supressores de DST na admissão. Depois de serem acompanhados
tem sido considerada um marcador bioquímico de suicídio. O eixo por 15 anos, 26,8% dos não supressores acabaram morrendo por
HPA é o modulador preeminente da relação entre a exposição ao suicídio, em comparação com apenas 2,9% dos supressores de DST.
estresse agudo e a ativação fisiológica. Em estudos que datam da Nessa amostra, um número comparativamente pequeno de
década de 1960, os pesquisadores observaram que, dias antes pacientes bipolares recebeu um DST porque a maioria foi internada
do suicídio, pacientes com distúrbios afetivos graves apresentavam em estado maníaco, o que tornou mais difícil a cooperação para
níveis elevados de 17-hidroxicorticosteróide urinário e cortisol fazer o DST. Dados de estudos de crianças maltratadas e
sérico.10 No entanto, nem todos os estudos sobre suicídio pacientes com transtorno de estresse pós-traumático também
encontraram essas elevações (Levy e Hansen, 1969). sugerem que esses estressores avassaladores podem alterar
persistentemente as respostas do eixo HPA (Heim e Nemeroff,
Em um achado relacionado, os indivíduos que morreram por 1999, 2002).
suicídio tinham glândulas supra-renais aumentadas em comparação
Função da norepinefrina
com os controles que morreram por acidentes (Dorovini-Zis e Zis,
1987; Szigethy et al., 1994). Descobertas de níveis aumentados Vários estudos identificaram alterações na transmissão da
de fator de liberação de corticotropina (CRF) no LCR de vítimas de norepinefrina em relação ao suicídio. Ordway (1997) e outros
suicídio (Arato et al. ., 1988), sugeriu aumento da liberação de (Arango et al., 1997; Gonzalez-Maeso et al., 2002) encontraram
CRF antes do suicídio. Hucks e colegas (1997) não encontraram reduções nos níveis de norepinefrina no locus caeruleus (LC) de
diminuição nos receptores de CRF, mesmo quando compararam vítimas de suicídio, bem como aumento dos níveis de tirosina
aqueles que tomavam e não tomavam antidepressivos antes do hidroxilase e hipersensibilidade idade dos adrenoceptores alfa-2.
suicídio. Ordway caracterizou as mudanças que encontrou em vítimas de
suicídio como sendo semelhantes às encontradas em ratos após a
Mais recentemente, Hiroi e colegas (2001) encontraram uma ativação do LC. Ele levantou a hipótese de que as vítimas de
mudança na proporção do receptor 1 do hormônio liberador de suicídio experimentam ativação crônica do LC, levando à depleção
corticotropina (CRH-R1) para o receptor 2 do hormônio liberador de norepinefrina e outras alterações compensatórias. Recentemente,
de corticotropina (CRH-R2) na glândula pituitária de vítimas de suicídio. Ono e colegas (2004) encontraram evidências sugerindo que um
Outra medida da hiperatividade HPA estudada em relação ao polimorfismo Val/Val para a enzima metabolizadora de
suicídio é o teste de supressão com dexametasona (DST), que catecolaminas, catecol-O-metiltransferase, pode ser protetor contra
mostra uma falha da dexametasona exógena em suprimir os níveis o suicídio.
de cortisol secretado pelas glândulas adrenais.
A maioria dos estudos encontrou uma relação entre a não
supressão de DST e a conclusão do suicídio, mas a relação com Traços psicológicos e temperamento Um
as tentativas de suicídio não é tão forte. sentimento passivo de desesperança é um fator de risco crônico
Estudando 65 pacientes com depressão maior, Brown e colegas para o suicídio. Esta conclusão é corroborada pelos achados de um
(1986) não encontraram nenhuma relação entre a não supressão estudo prospectivo de 20 anos (Beck et al., 1999; Brown et al.,
de DST e as tentativas de suicídio. Em contraste, Coryell (1990) 2000); outra investigação prospectiva de larga escala, o Programa
observou que 76 pacientes internados deprimidos que não eram Colaborativo do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) sobre
supressores na internação eram mais propensos, ao longo de um a Psicobiologia da Depressão-Estudos Clínicos, que estudou 954
período de acompanhamento de 5 anos, a desenvolver mania ou pacientes com transtornos afetivos, incluindo mais de 300 com
hipomania e a fazer sérias tentativas de suicídio. Estudando doença bipolar (Fawcett et al., 1990); e uma metanálise de caso-
pacientes deprimidos internados, Norman e colegas (1990) controle, coorte e investigações transversais de tentativas de
compararam 13 pacientes que cometeram suicídio com pacientes suicídio (23 estudos) ou suicídios consumados (13 estudos) em
deprimidos internados que fizeram tentativas de suicídio antes da pacientes bipolares (Hawton et al., 2005). Embora a desesperança
internação (n = 25) e aqueles que não fizeram tentativas (n = 28). tenha sido geralmente conceituada como um sintoma específico
Mais da metade dos pacientes que cometeram suicídio não eram da depressão, o estudo do NIMH descobriu que a desesperança
supressores, em comparação com proporções menores de básica
ser semelhante a um traço (Young et al., 1996). O estudo também ings, pode ser devastador para qualquer um; isso é particularmente
descobriu que a desesperança inicial previu uma tentativa de verdadeiro, no entanto, para aqueles com uma doença psiquiátrica
suicídio. No estudo prospectivo de 20 anos, os pesquisadores grave, como o transtorno bipolar. Embora raramente sejam
descobriram que a gravidade da ideação suicida em seu pior ponto suficientes para causar suicídio, os estressores sociais podem
é preditiva de suicídio. Os pacientes que pontuaram na categoria precipitar ou determinar o momento do ato. Dessa forma, atuam
de alta gravidade nesta medida tiveram muito mais probabilidade como fatores de risco que aumentam a probabilidade de suicídio.
de se matar do que aqueles no grupo de baixa gravidade (odds Eles podem desencadear o suicídio em indivíduos com certas
ratio [OR] = 13,8) (Beck et al., 1999). Desconhecemos estudos vulnerabilidades biológicas e traços psicológicos (por exemplo,
sobre a transmissão familiar da desesperança. A hostilidade, que Caspi et al., 2003, discutido anteriormente), mas a maioria dos
de forma aguda é frequentemente associada a estados mistos, estudos não separou seu papel preciso na doença maníaco-
também está associada a taxas aumentadas de tentativa e suicídio depressiva. Estresses sociais também podem precipitar insônia;
consumado (assim como impulsividade e agressão) (Michaelis et isso, por sua vez, demonstrou em pacientes bipolares aumentar o
al., 2004; Rutter e Behrendt, 2004 ; Galfalvy et al., 2006). risco de uma recaída afetiva.
Fatores sociais não apenas podem aumentar o risco, mas
Certos temperamentos, como busca de novidades e evitação também podem proteger os indivíduos do suicídio. Por exemplo,
de danos, foram hipotetizados para mostrar transmissão familiar ou famílias e amigos solidários e crenças religiosas podem, até certo
genética. Tais temperamentos também podem estar relacionados ponto, impedir o suicídio, agindo como fatores de proteção (IOM, 2002).
ao risco de suicídio. De acordo com Cloninger e colegas (1993, Crenças religiosas e devoção – em oposição à prática e afiliação –
2000), a busca de novidades está relacionada à impulsividade, demonstraram ser protetoras para mulheres afro-americanas
enquanto a evitação de danos tende a estar relacionada à (Neeleman et al., 1998; Greening e Stoppelbein, 2002; Kaslow et
ansiedade e à anedonia. Estudando 758 pares de irmãos de 177 al., 2004), o grupo étnico com a menor taxa de suicídio nos Estados
famílias nucleares de alcoólatras, Cloninger e colegas (1998) Unidos (Kaslow, 2000). No entanto, o papel potencialmente protetor
demonstraram herdabilidade significativa para propensão à da crença e prática religiosa não foi estudado em relação a
ansiedade e evitação de dano. Da mesma forma, a capacidade de indivíduos com doença bipolar.
prazer em um indivíduo pode ser característica e ligada ao
temperamento (Clark, 1991). Um forte traço de evitação de danos Fatores sociais e culturais também moldam a disposição de um
pode estar relacionado tanto à vulnerabilidade à anedonia quanto indivíduo em buscar ajuda, estilos de enfrentamento da adversidade
aos transtornos de ansiedade comórbidos. Engstrom e colegas e estruturas de apoio social. Em nível social, fatores sociais e
(2003) mediram as características de personalidade de pacientes culturais influenciam leis, regulamentos e políticas de saúde que
bipolares com o Inventário de Temperamento e Caráter (TCI) e determinam a disponibilidade de recursos para tratamento e
descobriram que os pacientes com doença bipolar de início prevenção (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos
precoce pontuaram significativamente mais em evitação de danos Estados Unidos, 2000; IOM, 2002). De fato, a consciência da
do que aqueles com início tardio. As tentativas de suicídio também potência dos fatores culturais e sociais levou os Estados Unidos a
Cirurgião geral, Dr. David Satcher, para mobilizar médicos,
foram significativamente mais comuns entre os pacientes com início precoce.
Bondy e colegas (2000), conforme observado anteriormente, profissionais de saúde pública, comunidades, famílias e a mídia
observaram que a presença de um ou dois alelos curtos do gene como parte de uma estratégia abrangente para a prevenção do
do transportador de serotonina estava associada a traços de suicídio (Serviço de Saúde Pública dos EUA, 1999).
personalidade relacionados à ansiedade, bem como a transtornos
afetivos. Caspi e colegas (2003) descobriram que indivíduos com
CORRELATOS CLÍNICOS DO SUICÍDIO
uma ou duas cópias do alelo curto exibiam mais depressão e
tendências suicidas diagnosticáveis em resposta a eventos estressantes Nesta seção, revisamos os resultados da pesquisa sobre as
da vida.
Seu estudo produziu evidências de uma interação gene-ambiente, correlações entre suicídio e várias características do transtorno
na qual a resposta do indivíduo aos principais estresses da vida é bipolar: estados mistos, depressão, ciclos rápidos e ansiedade ou
mediada por sua composição genética. À medida que mais agitação severas. Em seguida, examinamos o suicídio no transtorno
evidências se tornam disponíveis, a vulnerabilidade ao suicídio bipolar em relação a transtornos de personalidade comórbidos,
pode se manifestar em traços genéticos familiares detectáveis abuso de substâncias, psicose e curso da doença.
associados a outros marcadores biológicos que são desencadeados
História das tentativas de suicídio
por doenças psiquiátricas e grandes estresses da vida.
Existe uma extensa literatura documentando a forte correlação
Fatores sociais entre uma história de tentativas de suicídio e o suicídio subseqüente
O impacto de fatores sociais, como perder um relacionamento consumado (ver, por exemplo, Nordstrom et al., 1995a,b; Tsai et
importante ou um emprego ou enfrentar processos legais ou criminais al., 2002; Joiner et al. ., 2005). Harris e
Suicídio 263
Barraclough, em sua extensa meta-análise, descobriu que uma tentativa de dentro de uma semana e ainda outro dentro de duas semanas. O
suicídio criava um risco 37 vezes maior de suicídio consumado; vários paciente que ficou mais tempo fora do hospital viveu dois meses,
grandes estudos prospectivos também demonstraram um aumento e a média desse grupo foi de quinze dias! (Jameison, 1936, p. 4)
substancial do risco de suicídio naqueles que já haviam tentado (Jawcett
et al., 1990; Marangell et al., 2006). Em sua meta-análise de 13 estudos de
suicídio completo e 23 estudos de tentativa de suicídio, Hawton e colegas Winokur e colegas (1969) descobriram que pensamentos ou tentativas
(2005) descobriram que tentativas de suicídio anteriores eram o fator mais suicidas ocorriam em 13% dos episódios depressivos seguidos de mania e
preditivo de comportamento suicida futuro. No estudo finlandês Jorvi em uma proporção surpreendentemente alta de estados mistos (43%),
Bipolar, 191 pacientes bipolares foram acompanhados por 18 meses, embora a última descoberta se aplicasse apenas a mulheres. Kotin e
período durante o qual 20% tentaram o suicídio (Valtonen et al., 2006). As Goodwin (1972) também descreveram a coexistência de comportamento
suicida e estados mistos, assim como Kraepelin (1921) em sua monografia
tentativas anteriores de suicídio na linha de base foram o preditor mais
significativo (odds ratio [OR] = 3,8; intervalo de confiança de 95% [IC] = 1,7– clínica original.
8,8; p = 0,001) de uma tentativa subsequente. Em uma série de estudos, Dilsaver e colegas (1994, 1997; Dilsaver e
Chen, 2003) descobriram que, em comparação com pacientes com mania
pura, os pacientes com mania depressiva apresentavam taxas
Durante um período de acompanhamento de 2 anos, 12 dos 64 significativamente mais altas de tendências suicidas. A suicidalidade foi
pacientes bipolares estudados na Universidade de Columbia fizeram pelo definida como um nível de gravidade de 3 a 7 na subescala de suicídio da
menos uma tentativa de suicídio. Todos os que tentaram tiveram um SADS, que varia de ideação suicida leve (ideação frequente, mas sem um
histórico de tentativas anteriores de suicídio; nenhum dos que não tentaram método ou plano específico) a tentativas de suicídio. Mais recentemente,
anteriormente fez uma tentativa (Galfalvy et al., 2006). Dilsaver e colegas (2005) estudaram a tendência suicida em adolescentes
e determinaram que estados mistos aumentavam a probabilidade de
estados mistos tentativa de suicídio apenas para meninas, nas quais o risco era quatro
vezes maior. Em um estudo com 100 pacientes maníacos bipolares tipo I,
Estados mistos são um fator de risco significativo para o suicídio.
Goldberg e colegas (1998, 1999) encontraram uma relação significativa
Um dos primeiros a estudar a relação entre estados agitados, disfóricos e
entre mania disfórica e ideação suicida. Eles também observaram que
suicídio foi Jameison (1936), que concluiu que os estados mistos eram a
múltiplas tentativas de suicídio foram associadas à não remissão da mania
fase clínica mais perigosa da doença para o risco de suicídio.11 Em sua
mista. Sato e colegas (2004), usando os critérios para mania disfórica
investigação de 100 suicídios (metade com maníaco- psicose depressiva),
desenvolvidos por McElroy e colegas (1992, 1995) e Strakowski e colegas
ele observou que a combinação de sintomas depressivos, estado de alerta
(1996), estudaram 576 pacientes hospitalizados com mania aguda. Eles
mental e comportamento tenso, apreensivo e inquieto era particularmente
descobriram que a mania mista estava fortemente associada à tendência
letal. Os estados mistos representam uma combinação potencialmente
suicida.
mortal de afeto depressivo e cognição, ligados ao estado disfórico, nível de
energia elevado e aumento da impulsividade. O relato clínico de Jamesison
sobre estados mistos e sua associação com o suicídio permanece
Depressão Há
muito se sabe que a depressão está fortemente correlacionada com
apto, assim como sua observação de que os pacientes que estavam tensos suicídio e tentativas de suicídio (Jameison e Wall, 1933; Barraclough et al.,
e inquietos corriam maior risco de suicídio: 1974; Weeke, 1979). Achados mais recentes reforçam as primeiras
observações clínicas.
Finalmente, há os pacientes com estados maníaco- Isometsa e colegas (1994) estudaram uma amostra de 31 pacientes
depressivos mistos. A maioria deles mostra a depressão usual, bipolares que cometeram suicídio na Finlândia em um período de 12 meses,
numerosas auto-acusações, idéias de culpa e punição e um grau 74% dos quais estavam recebendo tratamento psiquiátrico no momento
variável de hipocondria. Ao mesmo tempo, há um estado de alerta do suicídio. Entre esses pacientes, 79% estavam deprimidos no momento
mental, associado a um comportamento tenso, apreensivo e da morte, 11% estavam em estado misto e 11% morreram durante ou
inquieto. O retardamento do pensamento e da ação que paralisa a imediatamente após a remissão da mania psicótica.
manifestação do desejo de morte no paciente deprimido comum
está totalmente ausente nessas pessoas. Eles são, portanto, os tipos Dilsaver e colegas (1997) descobriram que a depressão bipolar foi associada
mais perigosos de pacientes com doenças mentais, no que diz com tendências suicidas um pouco mais frequentemente do que os estados
respeito ao suicídio. Os registros dos quinze pacientes do grupo mistos, embora ambas as condições estivessem associadas a maior
enfatizam isso de forma impressionante. Três desses pacientes tendência suicida do que a mania pura. Grunebaum e colegas (2004)
cometeram suicídio 24 horas após deixar o hospital, dois dentro compararam as tentativas de suicídio entre 347 pacientes com depressão
de 48 horas, outro maior melancólica versus não melancólica. Eles encontraram
que as características melancólicas durante a depressão foram na avaliação da melhora clínica foram descritos décadas atrás por
correlacionadas com tentativas anteriores mais sérias e a probabilidade Jameison (1936, p. 4):
de suicídio no acompanhamento.
A gravidade da depressão também é um fator (Arato et al., 1988; É somente quando a depressão está desaparecendo, muitas
Henriksson et al., 1993; Isometsä et al., 1994). vezes algumas semanas antes que as idéias mórbidas e
Pesquisadores suecos avaliaram psiquiatricamente uma população autoacusadoras desapareçam, que a possibilidade de suicídio
rural inteira e então acompanharam sua saúde mental pelos próximos é menos remota. Infelizmente, neste momento, a tendência de
15 a 25 anos (Hagnell et al., 1981). Praticamente todos os homens projetar a angústia interna no ambiente leva a reclamações
que cometeram suicídio durante o período de acompanhamento foram e súplicas, de modo que os familiares, notando a melhora,
diagnosticados durante suas avaliações iniciais como portadores de concordam com o paciente que as restrições hospitalares estão
doença depressiva. A taxa de suicídio para homens sem nenhum prolongando a doença. O paciente é então removido em um
diagnóstico psiquiátrico foi de 8,3 por 100.000, mas para aqueles com momento em que é potencialmente mais suicida do que em qualquer momento ant
depressão aumentou para 650. depressão e para 3.900 por 100.000

Ciclismo rápido
para aqueles com doenças depressivas graves.
O ciclismo rápido aumenta o risco de suicídio e comportamento
suicida. Um dos primeiros grandes estudos a examinar a relação
entre suicídio e ciclagem rápida foi o Estudo Colaborativo do NIMH
Weeke (1979) descobriu que, no momento da morte, 58% dos sobre os Estudos Clínicos de Psicobiologia da Depressão (Fawcett et
pacientes maníaco-depressivos que cometeram suicídio estavam em al., 1987). Dos 954 pacientes do estudo, 569 tinham depressão
um estado depressivo constante ou agravado. No entanto, 30% dos unipolar,13 185 tinham transtorno bipolar-I, 114 tinham transtorno
pacientes foram classificados como “estado depressivo, em bipolar-II e os 80 restantes tinham transtorno esquizoafetivo. A
recuperação”. Keith-Spiegel e Spiegel (1967) compararam os estados incidência de suicídio durante o período de estudo de 4 anos foi de 3
de humor avaliados por médicos de 61 pacientes psiquiátricos por cento. A taxa não diferiu por diagnóstico.
imediatamente antes de seus suicídios com os de 51 pacientes de O que distinguiu os pacientes que morreram por suicídio daqueles que
controle pareados de idade e diagnóstico comparáveis que não não morreram foram os ciclos de humor durante o episódio índice (p <
haviam cometido suicídio ou não tinham histórico de tentativa de 0,002). Os ciclos de humor neste estudo significam que o paciente foi
suicídio. Aqueles que se mataram tinham histórias de depressões admitido em um estado de humor, como mania, e mudou para outro
mais frequentes e graves, bem como mais tentativas de suicídio, antes da recuperação. Embora isso não seja sinônimo da definição
ameaças e ideação suicida. De particular importância, no entanto, foi clássica de ciclagem rápida (ou seja, quatro ou mais episódios afetivos
que pouco antes da morte, aqueles que cometeram suicídio foram em 1 ano), há sobreposição entre os dois grupos. Os autores do estudo
avaliados por seus médicos como sendo mais calmos e de melhor concluíram que o ciclo de humor, que é uma característica do transtorno
humor do que os membros do grupo de controle. Uma mudança de bipolar ou esquizoafetivo, está associado ao suicídio, principalmente
humor aparentemente injustificada foi observada naqueles que se em homens.
mataram.
Em um estudo prospectivo de 5 anos de 345 pacientes com
Esses achados acrescentam peso à observação clínica, datada de transtorno bipolar I ou II, 89 pacientes foram identificados, usando os
centenas de anos, de que a melhora na depressão está associada a critérios do DSM-IV, como tendo um padrão de ciclagem rápida por 1
um risco aumentado de suicídio.12 Vários fatores podem ser ano ou mais (Tabela 8-4; Coryell et al., 2003). Os pacientes com
responsáveis por essa observação contraintuitiva. A melhora pode ciclos rápidos eram significativamente mais propensos do que o resto
refletir uma sensação de calma uma vez tomada a decisão de morrer, dos pacientes a ter o início da doença antes dos 17 anos e eram duas
uma calma genuína antes da tempestade provocada por mudanças vezes mais propensos a tentar, mas não a concluir, o suicídio.14 As
biológicas, ou uma transição de uma fase da doença para outra (por diferenças entre os grupos foram mais pronunciadas para tentativas
exemplo, de depressão para hipomania, mania , ou um estado misto). classificadas como de alta letalidade.
Também pode refletir uma verdadeira melhora clínica, com um nível Brodersen e colegas (2000) conduziram um estudo de
concomitante de frustração quando os sintomas retornam. Em alguns acompanhamento de 16 anos de 133 pacientes com distúrbios
casos, um estado clínico melhorado permite que um paciente afetivos graves (definidos como tendo dois a três episódios afetivos
anteriormente indeciso e letárgico se torne mais capaz de tomar uma em um período de 5 anos) tratados com lítio. A maioria dos 11
decisão letal sem ambivalência e agir de acordo com essa decisão. suicídios ocorreu entre os pacientes “atípicos” (aqueles com transtorno
Finalmente, a “melhora” pode, na verdade, ser uma deliberada esquizoafetivo, transtorno bipolar tipo II, episódios mistos e/ou ciclos
decepção do paciente com os médicos, a equipe do hospital e a rápidos). MacKinnon e colegas (2005), em um estudo com 1.574
família para que um plano de suicídio possa ser executado. problemas familiares com transtorno bipolar, também descobriram que uma
história de mudança rápida de humor era
Suicídio 265
Tabela 8–4. Relação entre ciclagem rápida, suicídio e tentativas de suicídio antes da
admissão e durante o acompanhamento
Qualquer Ciclismo Sem Ciclagem Rápida

Rápido (n = 89) (n = 256)
Antes da ingestão, nº (%)
Qualquer tentativa 51 (57.3)a 85 (33,2)
Qualquer tentativa de alta intenção 31 (34.8)a 38 (14,8)
Qualquer tentativa de alta letalidade 36 (40.4)a 35 (13,7)
Após a ingestão, nº (%)
Suicídio consumado 3 (3,4) 11 (4.3)
Qualquer tentativa 46 (51.7)a 70 (27,3)
Qualquer tentativa de alta intenção 27 (30.3)a 33 (12,9)
Qualquer tentativa de alta letalidade 30 (33.7)a 36 (14.1)
a Diferenças significativas por qui-quadrado, p <.001.

Fonte: Adaptado de Coryell et al., 2003. Copyright American Medical Association. Todos os direitos
reservados.
associada ao aumento da tendência suicida. Dois outros estudos mento, o suicídio foi relacionado a sintomas de ansiedade psíquica
encontraram tendências para comportamento suicida e ciclagem rápida grave, ataques de pânico, anedonia e abuso moderado de álcool; o
(Bauer et al., 1994; Maj et al., 1994). Por outro lado, usando análises abuso de álcool com outra droga foi um fator de risco significativo,
retrospectivas de gráficos de 100 pacientes ambulatoriais com especialmente em homens (ver discussão posterior).
ciclagem rápida e 120 sem ciclagem rápida, Wu e Dunner (1993) não Nenhuma diferença foi encontrada entre pacientes deprimidos bipolares
encontraram associação entre tentativas de suicídio e ciclagem rápida. e unipolares em relação à ansiedade psíquica grave, ataques de pânico
Ainda assim, a maioria dos estudos descobriu que o ciclo rápido e suicídio. Nos 4 anos seguintes, outros 13 pacientes se mataram.
aumenta o risco de suicídio e comportamentos suicidas. Esses suicídios posteriores foram mais comumente associados a
desesperança grave, ansiedade somática, ideação suicida e uma
Ansiedade e agitação história de uma ou mais tentativas de suicídio. Esses achados
Estudos mostraram altas taxas de transtorno de ansiedade ressaltam a importância de avaliar os pacientes em termos de risco de
comórbido em pacientes bipolares, muitas vezes chegando a suicídio agudo versus de longo prazo (ver Capítulo 25).
pelo menos 40% (McElroy et al., 2001; Simon et al., 2004).
A alta incidência de transtornos de ansiedade comórbidos em A identificação de fatores relacionados ao tempo ajuda a resolver o
pacientes bipolares I e bipolares requer atenção especial difícil problema de prever um comportamento relativamente pouco
para sintomas graves de ansiedade na avaliação e manejo frequente em meio a estados de humor sutis e flutuantes.
do risco de suicídio em pacientes bipolares (ver Capítulo 25). Este ponto é ilustrado pelo papel preditivo de tentativas anteriores de
A ansiedade figurou com destaque em um grande estudo de suicídio. Embora as tentativas carreguem um alto risco crônico de
fatores de risco relacionados ao tempo para o suicídio. Em seu estudo suicídio – com um SMR de 37, de acordo com Harris e Barra Clough
prospectivo de 955 pacientes bipolares e unipolares, Fawcett e colegas (1997) – elas não conferem um risco agudo significativo.
(1990) delinearam um grupo de fatores de risco que eram melhores Numerosos outros estudos destacam o papel da comorbidade
preditores de suicídio em curto prazo (fatores de risco agudos) e outros ansiedade/agitação em relação ao suicídio. Entre uma amostra de
que eram melhores em longo prazo (risco crônico fatores). Eles 209 pacientes ambulatoriais que tentaram suicídio ou foram identificados
descobriram que os sintomas de ansiedade eram preditivos tanto de como estando em alto risco de comportamento suicida contínuo ou
forma aguda (dentro de 1 ano de entrada no estudo) quanto eventual suicídio, Rudd e colegas (1993) notaram uma incidência
cronicamente (após o primeiro ano de entrada no estudo). Entre os 14 estatisticamente significativa de transtorno de pânico comórbido e
pacientes que cometeram suicídio dentro de 1 ano de avaliação transtorno de estresse pós-traumático entre
pacientes bipolares suicidas. Da mesma forma, MacKinnon e colegas tims tiveram apenas um diagnóstico de Axis I sem comorbidade
(2005) descobriram que o transtorno de pânico comórbido aumentava (Henriksson et al., 1993). Condições comórbidas e certos estados
o risco de suicídio em indivíduos com transtorno bipolar. Entre os comportamentais aumentam dramaticamente o risco de suicídio. A
pacientes com depressão maior, Reich (1998) descobriu que as maioria dos estudos revisados aqui, no entanto, não estudou o
tentativas de suicídio estavam correlacionadas com níveis mais altos transtorno bipolar separadamente. Isso pode ser uma limitação
de ansiedade comórbida. Hall e colegas (1999) descobriram que importante nas conclusões que podem ser tiradas sobre o papel das
ansiedade severa estava presente em 90 por cento e ataques de comorbidades no suicídio entre pacientes bipolares.
pânico em 80 por cento das tentativas de suicídio. Schnyder e colegas
(1999) relataram achados semelhantes mostrando a presença de Em um estudo de autópsia psicológica de 117 suicídios, Foster e
ansiedade severa em um estudo de 30 tentativas consecutivas de colegas (1999) descobriram que, em comparação com controles
suicídio na sala de emergência que foram posteriormente internadas comunitários falecidos sem transtorno mental, os riscos eram
em uma unidade de internação psiquiátrica (diagnósticos não extraordinariamente altos para dois grupos de pacientes: aqueles com
especificados no estudo). Da mesma forma, Angst e colegas (1998) comorbidade (um Eixo I e um Eixo II; OR= 346,0) e aqueles com um
descobriram que a presença de ansiedade é um fator de risco de único transtorno do Eixo I (OR= 52,4). Kim e colegas (2003), estudando
suicídio em uma amostra de acompanhamento de 5 anos de 186 os registros de 115 suicídios masculinos, descobriram que as
pacientes com depressão unipolar e 220 pacientes com depressão comorbidades mais comuns em suicidas eram transtornos depressivos
bipolar. E em uma análise de 76 suicídios de pacientes, Busch e mais transtornos do grupo B16 e dependência de substâncias mais
colegas (2003) descobriram que 79 por cento dos pacientes tinham transtornos do grupo B (27,8 por cento) . Neste estudo, aqueles que
cometeram
anotações no prontuário indicando ansiedade/agitação severa dentro de 1 semana apóssuicídio, em comparação com os controles, tiveram 22
o suicídio.
Um estudo tentou determinar quais características da doença vezes mais chances de ter três ou mais diagnósticos (OR= 22,38, p <
bipolar, incluindo o transtorno do pânico, estão relacionadas à 0,0000001). Heikkinen e colegas (1997) compararam 56 suicídios que
tendência suicida. Dilsaver e colegas (1997) dividiram sua amostra de tinham transtornos do Eixo I (mais comumente depressão maior) e
125 pacientes bipolares em três grupos – aqueles com depressão transtornos de personalidade comórbidos com um número igual que
bipolar, aqueles com mania depressiva e aqueles com mania pura. não tinha comorbidade.
Eles examinaram a incidência de suicídio (avaliado usando o SADS),
psicose e transtorno de pânico intra-episódio (IEPD). A IEPD foi Os pacientes com transtornos de personalidade, tipo cluster B,
altamente prevalente nos grupos de depressão bipolar (79 por cento) experimentaram múltiplos eventos de vida antes de seu suicídio em
e mania depressiva (56 por cento), mas rara (2,3 por cento) no grupo comparação com os pacientes sem comorbidade que morreram por
de mania pura. suicídio. Parece claro a partir desses estudos que a comorbidade
No geral, os achados sugerem um alto grau de sobreposição entre dos transtornos do Eixo I e do Eixo II aumenta consideravelmente o
suicídio, IEPD e depressão bipolar ou mania depressiva, em oposição risco de suicídio.
à mania pura.
Abuso de substâncias
Tomados em conjunto, esses estudos defendem a avaliação de
ansiedade ou agitação grave e o tratamento ansiolítico agressivo no O abuso de substâncias comórbidas é outro fator de risco para
manejo do risco de suicídio em transtornos afetivos (ver Capítulo 25). suicídio em pacientes bipolares e unipolares, particularmente nos
jovens (Fawcett et al., 1987; Murphy, 1988). Em seu grande estudo
Insônia e preocupação excessiva com distúrbios do sono têm prospectivo, Fawcett e colegas (1987) encontraram um aumento
sido apontados como correlatos de maior potencial de suicídio,15 significativo no risco de longo prazo com o chamado “abuso
assim como desesperança generalizada (ver discussão anterior). O duplo” (álcool mais qualquer outra substância de abuso). Eles
conjunto de evidências levou à aceitação generalizada de que a também descobriram que o abuso recente e moderado de álcool é um
insônia e a desesperança são fatores de risco para o suicídio. A fator de risco (agudo) de curto prazo (ver Capítulo 25).
insônia global é considerada um fator de risco agudo porque foi Como Fawcett e colegas, outros observaram uma associação
constatado, em um estudo prospectivo, estar associada ao suicídio no entre abuso de álcool e suicídio. Barraclough e colegas (1974)
primeiro ano de entrada no estudo (Fawcett et al., 1990). descobriram que, à medida que aumentava o número de tentativas de
suicídio, aumentavam também as chances de que o autor da tentativa
fosse dependente de álcool. Em um estudo de 204 suicídios, Rich e
Comorbidade e transtornos do Eixo II O
colegas (1988) observaram que o abuso de substâncias e os
suicídio entre indivíduos com comorbidades psiquiátricas é tão distúrbios afetivos são os diagnósticos mais frequentes para homens
prevalente que é a norma e não a exceção. Este ponto é melhor e mulheres. Morrison (1975) descobriu que pacientes bipolares que
ilustrado por um estudo de base populacional da Finlândia, que também eram dependentes de álcool tinham uma taxa mais alta de
descobriu que uma pequena fração – apenas 12% – de todas as 229 suicídio em suas histórias familiares do que pacientes bipolares não
vítimas de suicídio dependentes. Em um estudo sobre suicídio entre adolescentes e jovens
Suicídio 267
adultos, Runeson (1989) observou uma taxa de 47% de abuso de compararam as pontuações de uma medida de impulsividade (o BIS)
substâncias comórbidas com qualquer diagnóstico de Eixo I ou II. em pacientes bipolares interepisódios com e sem abuso de
Transtornos depressivos foram diagnosticados em 64 por cento substâncias. A impulsividade característica foi aumentada no
daqueles que cometeram suicídio (transtorno depressivo maior = 41 transtorno bipolar do episódio apenas no caso de abuso atual de
por cento). substâncias.
Tondo e colegas (1999) encontraram uma associação entre
Psicose A
transtornos por abuso de substâncias e tentativas de suicídio em
pacientes hospitalizados, com o abuso de substâncias aumentando relação entre psicose e suicídio em transtornos do humor não é
o risco de suicídio em mais de duas vezes, independentemente do clara. Uma análise retrospectiva antiga e frequentemente citada de
transtorno. Em um estudo com 307 veteranos do sexo masculino, pacientes com depressão unipolar hospitalizados no Instituto
Waller e colegas (1999) observaram que a comorbidade de abuso Psiquiátrico do Estado de Nova York entre 1955 e 1980 encontrou
de álcool e transtorno depressivo bipolar-I ou unipolar estava sempre uma taxa extraordinariamente alta de delírios entre aqueles que
associada a um risco aumentado de suicídio. cometeram suicídio (Roose et al., 1983). Pacientes bipolares não
Pini e colegas (1999) descobriram que, entre 125 pacientes foram considerados separadamente neste estudo, mas os achados
bipolares com características psicóticas, o subgrupo com abuso de foram sugestivos de padrões de sintomas associados a alto risco
substâncias associado a outras comorbidades do Eixo I apresentou de suicídio. Os autores observaram que os pacientes internados
idade mais precoce no início de seu transtorno bipolar, início mais deprimidos que apresentavam delírios tinham cinco vezes mais
frequente com um estado misto e maior risco de suicídio. Oquendo chances de cometer suicídio do que aqueles que não apresentavam
e Mann (2001) observaram que os pacientes bipolares que tentaram delírios, e que os homens delirantes eram particularmente
o suicídio apresentaram níveis mais altos de agressão e abuso de vulneráveis. Dois estudos recentes descobriram que crianças e
substâncias comórbidas do que os não-tentadores. adolescentes bipolares com histórico de características psicóticas
Vieta e colegas (2000) observaram que entre 40 pacientes com eram mais propensos a serem suicidas do que aqueles que não
transtorno bipolar II, 21% tinham comorbidade de abuso de tinham esse histórico (Papolos et al., 2005; Caetano et al., 2006).
substâncias, e esse grupo apresentava taxas significativamente mais O estudo recente da Juvenile Bipolar Research Foundation (Papolos
altas de ideação e tentativas suicidas. Vieta e colegas (2001) et al., 2005) também descobriu que crianças e adolescentes
estudaram 129 pacientes bipolares ambulatoriais em remissão, bipolares que ameaçavam cometer suicídio tinham muito mais
encontrando comorbidade em 31 por cento; esses pacientes também probabilidade de relatar alucinações do que aqueles que não
apresentaram taxas mais altas de estados mistos, episódios ameaçavam suicídio.
depressivos e tentativas de suicídio. Cornelius e colegas (1995) Por outro lado, vários estudos não sugerem tal relação. Um
descobriram que o suicídio era desproporcionalmente maior entre os estudo de 1.593 pacientes afetivamente doentes não revelou risco
pacientes com depressão comórbida e abuso de substâncias do que aumentado de suicídio entre os 27,8% que eram psicóticos no
entre aqueles com qualquer um dos transtornos isoladamente. momento de sua hospitalização inicial (Black et al., 1988). Da mesma
A conexão entre suicídio e abuso de substâncias forma, Fawcett e colegas (1987) descobriram que pacientes
pode ser atribuído ao aumento da impulsividade ou agressividade, psicóticos diagnosticados com doenças afetivas não apresentavam
sono prejudicado ou desestabilização da doença. Como vimos, taxas prospectivas mais altas de suicídio ao longo de um
baixos níveis do metabólito da serotonina 5-HIAA estão acompanhamento de 10 anos. Dilsaver e colegas (1997) não
correlacionados com agressividade e impulsividade, e foi demonstrado encontraram nenhuma associação entre a presença de psicose e
que os pacientes que fazem as tentativas de suicídio mais violentas tendência suicida leve; um estudo subsequente não encontrou
e impulsivas têm baixos níveis de 5-HIAA (ver também o Capítulo nenhuma associação entre características psicóticas e tendências
14). É interessante que Rosenthal e colegas (1980) encontraram suicidas em adolescentes (Dilsaver et al., 2005). Da mesma forma,
níveis significativamente mais baixos de 5-HIAA entre pacientes Coryell e Tsuang (1982) e Frangos e colegas (1983) não encontraram
deprimidos com história familiar de alcoolismo do que entre aqueles risco aumentado de suicídio em pacientes com depressão delirante.
sem essa história familiar. Baixos níveis de 5-HIAA também foram
encontrados em alcoólatras após a recuperação (Ballenger et al., Curso de Doença
1979; Linnoila e Virkkunen, 1992; Virkkunen e Linnoila, 1993). Há evidências consistentes de um risco aumentado de suicídio e
Portanto, os abusadores de substâncias não apenas têm julgamento tentativas de suicídio no início ou logo após o primeiro episódio de
prejudicado e diminuição da inibição das próprias drogas, mas doença afetiva,17 bem como no transtorno bipolar mais
também podem suportar um risco biológico de suicídio. Pacientes especificamente. Entre os primeiros a estudar o curso temporal das
bipolares que são impulsivos ou com temperamento mais propenso tentativas de suicídio em pacientes bipolares estavam Johnson e
a estados agitados podem estar mais inclinados a usar álcool e Hunt (1979). Eles descobriram em sua amostra muito pequena que
outras drogas do que aqueles que não são. Swann e colegas (2004) 30% das tentativas de suicídio (90% das quais justificaram a
hospitalização) ocorreram no início da doença ou
Tabela 8–5. Suicídio em pacientes bipolares com diagnóstico ter depressão, transtorno bipolar, esquizofrenia ou transtorno de
hospitalar de transtorno bipolar (N = 15.386) na estresse pós-traumático. O estudo constatou que as mortes por
Suécia, 1973–1995 suicídio se concentraram nos primeiros 6 meses após a alta, com
quase 50% ocorrendo dentro de 3 meses após a alta. As taxas
MORTALIDADE PADRONIZADA
bipolares e unipolares foram igualmente altas. Uma investigação
RAZÃO
abrangente de todos os suicídios cometidos na Dinamarca de 1º de
janeiro de 1981 a 31 de dezembro de 1997 (N = 21.169) constatou
Idade machos fêmeas
que houve dois picos acentuados de risco de suicídio em relação à
hospitalização psiquiátrica (Qin e Nordentoft, 2005). O pico mais alto,
Todas as idades
15,0 22.4
notavelmente elevado naqueles pacientes com doença afetiva,
81,6 71,7 ocorreu na semana imediatamente após a alta do hospital. O segundo
<30 anos
pico ocorreu na semana seguinte à admissão no hospital. O suicídio
a Idade na primeira internação e no primeiro ano de seguimento.
foi substancialmente mais provável em pacientes que tiveram
Fonte: Reimpresso com permissão de Osby et al., 2001. Copiar
direita, Associação Médica Americana. Todos os direitos reservados. hospitalizações mais curtas.
Vários estudos examinaram o risco de suicídio em relação à idade

durante o primeiro episódio de depressão. Metade das tentativas de início. Perlis e colegas (2004) estudaram 983 indivíduos
graves de suicídio ocorreram dentro de 5 anos após o início da diagnosticados com transtorno bipolar na entrada no programa
doença. Em uma descoberta relacionada, Balazs e colegas (2003), multicêntrico de aprimoramento do tratamento sistemático para
estudando 100 tentativas de suicídio na Hungria, observaram que transtorno bipolar (STEP-BD). Para os pacientes cuja idade inicial
60% estavam experimentando seu primeiro episódio depressivo. pôde ser determinada, os autores descobriram que o início precoce
(Deste grupo, 35 por cento tiveram sintomas de mania ou hipomania da doença estava associado a uma maior probabilidade de tentativas
no passado). transtorno bipolar. A SMR mostrou-se especialmente de suicídio (Tabela 8-6). Com base na regressão múltipla, o risco de
alta em pacientes cuja idade na primeira internação era inferior a 30 fazer pelo menos uma tentativa de suicídio foi 2,85 vezes maior para
anos (81,6 para homens e 71,7 para mulheres) (Tabela 8-5). aqueles diagnosticados com início muito precoce (antes dos 13
anos) em relação aos diagnosticados após os 18 anos. O início
precoce (13 a 18 anos) também foi associado com taxas mais altas
de transtornos de ansiedade comórbidos e abuso de substâncias,
eles próprios fatores de risco para suicídio (ver discussão anterior).
Alta recente de um hospital também traz um risco maior (Geddes Grunebaum e col leagues (2006) descobriram que as tentativas de
e Juszczak, 1995, 1997; Appleby et al., 1999). suicídio em 96 pacientes com doença bipolar correlacionavam-se com uma idade
Foi realizado um estudo de todos os suicídios (N = 481) entre os Engstrom e colegas (2003) estudaram pacientes com transtornos
pacientes que tiveram alta e receberam atendimento em 128 bipolares I e II e relataram que, em pacientes com início precoce, a
hospitais Veter ans Affairs nos Estados Unidos de 1994 a 1998 (Desai resposta ao tratamento foi significativamente menor ( p = 0,005) e as
et al., 2005). Os pacientes foram diagnosticados como tentativas de suicídio foram mais comuns
Tabela 8–6. Condições comórbidas e tentativas de suicídio no transtorno bipolar por idade de início (porcentagem)
Idade de início <13 Idade de início 13–18 Idade de início >18 Wald X2
anos (n = 272) anos (n = 370) anos (n = 341) (2 df) valor p
tentativas de suicídioa 49,8 37,0 24.6 32.58 <.0001b,c,d
Qualquer transtorno de ansiedade 69.2 53,9 38.3 48,87 <.0001b,c,d
Abuso/dependência de álcool 47.3 46,6 31.9 15.89 .0004b,c
Abuso e dependência de drogas 34.2 33.4 15.1 40,86 <.0001b,c
a Estas foram tentativas anteriores de suicídio relatadas no início do

estudo. pb <0,05 para comparação pareada de grupos pré-púberes e de início na idade
c
adulta. p <0,05 para comparação pareada de grupos de adolescentes e adultos. dp
<0,05 para comparação pareada de grupos pré-púberes e de início na adolescência.
Fonte: Adaptado de Perlis et al., 2004, com permissão da Society of Biological Psychiatry.
Suicídio 269
(p = 0,001). Leverich e colegas (2002, 2003) mostraram que uma além disso, embora longe de preditores perfeitos de suicídio,
história de abuso sexual ou físico na infância estava associada a podem servir como guias para os clínicos que enfrentam um quadro
uma idade de início mais precoce; aumento de distúrbios comórbidos clínico complexo de uma doença que abrange os extremos das
dos Eixos I, II e III; ciclagem mais rápida; e uma taxa mais alta e emoções humanas.
maior gravidade das tentativas de suicídio (ver Capítulo 6). Da
mesma forma, Goldberg e Ernst (2004) descobriram que uma
NOTAS
história de mau ajustamento na infância e adolescência estava
associada ao abuso e dependência de substâncias e ao aumento 1. As estatísticas nacionais tendem a subestimar as mortes por suicídio por
das tentativas de suicídio em pacientes adultos com transtorno causa da dificuldade de estabelecer a intenção suicida em acidentes de
bipolar. carro e outras mortes “acidentais” e por causa dos desincentivos culturais,
financeiros e religiosos para rotular uma morte como suicídio.
O curso da doença afetiva pode ter efeitos diferentes em
homens e mulheres. Johnson e Hunt (1979), em um estudo muito 2. Por exemplo, Fawcett et al., 1987, 1990; Black et al., 1988; Angst et al.,
pequeno, mas intrigante, descobriram que mais homens do que 1999.
mulheres tentaram suicídio no início da doença maníaco-depressiva 3. Wetterberg et al., 1978; Carlsson et al., 1979; Oddie et al., 1979; Perez et
(42% contra 17%), mas essa diferença de gênero desapareceu al., 1980; Aschoff, 1981; Behall et al., 1984; Losonczy et al., 1984; Gordon
et al., 1987; Lacoste e Wirz-Justice, 1989; Sarrias et al., 1989; Souêtre et
mais tarde. As tentativas das mulheres distribuíram-se de forma
al., 1989; Modai et al., 1992; Maes et al., 1995; Pine et al., 1995; Verkes
mais uniforme ao longo do tempo. Embora todas as tentativas de
et al., 1996; Zajicek et al., 2000.
mulheres tenham ocorrido dentro de aproximadamente 15 anos
após o início da doença, as dos homens foram distribuídas de 4. Mann et al., 1992; D'Hondt et al., 1994; Maes et al., 1995; Pinho
forma mais extrema e bimodal: 60% dos homens que tentaram e outros, 1995.
suicídio o fizeram dentro de 2 anos após o início da doença e os 5. Pokorny, 1983, 1991; Goldstein et al., 1991; OIM, 2002.
6. Por exemplo, Egeland e Sussex, 1985; Brent et al., 1996; Johnson et al.,
outros 40% 23 anos ou mais após o início.
1998; Statham et al., 1998; Johnson e Cameron, 2001; Fu et al., 2002.
Esses achados ressaltam a importância do reconhecimento
precoce do transtorno bipolar, diagnóstico preciso e tratamento 7. Pfeffer et al., 1994; Brent et al., 1996, 2003; Johnson e outros,
agressivo. Eles também destacam a necessidade de uma 1998.
reavaliação contínua do risco de suicídio (ver Capítulo 25). 8. Mann et al., 1999; Keilp et al., 2001; Oquendo e Mann, 2001; Oquendo et
al., 2004.
9. Fawcett et al., 1997; Partonen et al., 1999; Tanskanen et al., 2000; Ellison
CONCLUSÕES e Morrison, 2001; Golomb et al., 2002; Lester, 2002; Lalovic e outros,
2004.
O suicídio ainda é muito comum na doença maníaco-depressiva. 10. Bunney e Fawcett, 1965; Fawcett e Bunney, 1967; Bunney et al., 1969;
Os pacientes diagnosticados hoje enfrentam um risco de suicídio Kriger, 1970.
vitalício de pelo menos 5%. Embora esse número seja menor do 11. Koukopoulos e Koukopoulos (1999) traçaram a história da conceituação de
estados mistos até Kraepelin, que os concebeu como uma forma de
que em épocas anteriores - resultado em parte de melhores
insanidade maníaco-depressiva; antes disso ao estado de melancolia
tratamentos e em parte da inclusão de pacientes menos graves em agitata descrito por Richarz (1858); e ainda mais distante de Hipócrates,
estudos de resultados - vários grupos de pacientes continuam a que descreveu a ansiedade vista na melancolia agitada em Doenças II.
arcar com uma carga de risco desproporcionalmente alta, incluindo Esse estado, caracterizado por ansiedade e agitação como sintomas
aqueles que são hospitalizados ou com alta recente e aqueles não primários, foi gradualmente separado da doença maníaco-depressiva,
aparecendo hoje como um subtipo do tipo agitado pela depressão maior.
tratados, tratados inadequadamente ou resistentes ao tratamento.
Além disso, a taxa de suicídio permanece surpreendentemente alta
no início do curso da doença.
12. Rush, 1812; Kraepelin, 1921; Clouston, 1915; Henderson e Gillespie, 1927;
As causas precisas do suicídio permanecem indefinidas, embora Jamesison e Wall, 1933; Stengel, 1955; Copes et al., 1971; Copas e
certamente envolvam uma interação entre a doença afetiva Fryer, 1980; Barner-Rasmussen, 1986; Schweizer et al., 1988.
subjacente e fatores de risco biológicos e psicossociais adicionais.

13. Dos 569 com depressão maior unipolar, 210 estavam nos primeiros
Mas a pesquisa ainda não encontrou nenhuma combinação
episódios e 359 estavam em episódios recorrentes.
específica de fatores de risco que seja sensível ou suficiente para 14. Houve muito poucos suicídios consumados para permitir comparações
prever um suicídio. Fatores de risco salientes incluem ciclagem significativas.
rápida, estados mistos e episódios depressivos graves. Um avanço 15. Jamesison e Wall, 1933; Slater e Roth, 1969; Barraclough et al., 1974;
significativo veio com a identificação de quais dos muitos fatores Lema, 1975; Fawcett et al., 1987, 1990.
16. Os transtornos do grupo B são transtorno de personalidade antissocial,
de risco operam no curto prazo (por exemplo, agitação,
transtorno de personalidade borderline, transtorno de personalidade
desesperança grave, insônia global) versus o longo prazo (por
histriônica e transtorno de personalidade narcisista.
exemplo, tentativa de suicídio anterior, várias comorbidades). 17. Guze e Robins, 1970; Tsuang e Woolson, 1977, Weeke, 1979; Inskip et
Fatores de risco e sua identificação, al., 1998.

Parte III
Psicológico
Estudos

9 Neuropsicologia
Parece que estou em perpétua neblina e escuridão. Não consigo fazer minha mente funcionar; em
vez de associações “encaixando-se no lugar”, tudo é uma confusão inextricável; em vez de parecer
abarcar um todo, parece permanecer atado à própria consciência do momento. . . . Eu não poderia
me sentir mais ignorante, indeciso ou ineficiente. É terrivelmente difícil de se concentrar.
—John Custance (1952, p. 62)
Neste capítulo, examinamos o que pode ser aprendido com os Objetivando construtos clínicos Em
estudos da neuropsicologia da doença maníaco-depressiva. Duas
primeiro lugar, a investigação neuropsicológica pode identificar os
correntes de investigação neuropsicológica podem ser distinguidas.
processos constituintes prejudicados em alguns dos sintomas
Usa-se uma bateria de medidas objetivas, concentrando-se
clássicos do transtorno. Por exemplo, o distúrbio psicomotor é
principalmente nas funções sensório-motoras e cognitivas, para
comum na depressão maior e no transtorno bipolar, e os pacientes
caracterizar os perfis de força e fraqueza nas várias fases da
bipolares deprimidos podem ser especialmente propensos a
doença bipolar ou unipolar recorrente. A outra gera hipóteses sobre
manifestar retardo psicomotor (Sobin e Sackeim, 1997). Por sua
como os estados afetivos, normais e anormais, são representados
vez, esse distúrbio motor é visto por alguns como tendo um
no cérebro e quais fatores medeiam sua expressão. Consideramos
significado prognóstico especial com relação ao resultado do
as contribuições desta segunda linha de investigação após revisar tratamento (Hickie et al., 1990a, 1996; Parker e Hadzi Pavlovic,
o que foi aprendido da primeira, a avaliação da função sensório-
1993). No entanto, o termo “retardo psicomotor” é em si um
motora e cognitiva na doença maníaco-depressiva, com ênfase na
amálgama, e a lentidão de movimento observada em pacientes
forma bipolar. Na seção final, avaliamos a contribuição geral da
deprimidos pode refletir a lentidão em qualquer um de uma
neuropsicologia para a conceituação dos transtornos do humor.
variedade de processos cognitivos ou motores. De fato, algum
sucesso foi alcançado no uso de medidas objetivas para dissecar
os processos constituintes de tal retardo e para identificar aqueles
perturbados em distúrbios afetivos (Sobin e Sackeim, 1997). Assim,
em princípio, a avaliação neuropsicológica pode determinar
CONTRIBUIÇÕES DA NEUROPSICOLÓGICA exatamente o que é retardado no retardo psicomotor e quantificar
AVALIAÇÃO a extensão da anormalidade.
Da mesma forma, os distúrbios da atenção são frequentes nos
As contribuições dos testes neuropsicológicos tradicionais para
transtornos do humor, mas podem pertencer a processos cognitivos
nossa compreensão da doença maníaco-depressiva dizem respeito
distintos, como vigilância ou atenção sustentada, liberdade de
a quatro questões. Tal investigação pode (1) fornecer uma base
distração, atenção dividida e capacidade de mudar de cenário.1 A
empírica e esclarecimento de conceitos fenomenológicos clínicos;
investigação neuropsicológica pode esclarecer a natureza da o que
(2) determinar quais anormalidades são dependentes do estado e
é normalmente referido como concentração prejudicada.
quais são independentes do estado; (3) caracterizar as funções
neuropsicológicas que parecem ser mais persistentemente
Identificação de anormalidades
prejudicadas, fornecendo uma pista para a fisiopatologia; e (4)
relacionadas e independentes do estado
determinar a carga da doença e seus tratamentos com relação ao
funcionamento cognitivo em termos de corte transversal e A contribuição acima envolve o esclarecimento e a quantificação
longitudinal. dos déficits descritos de forma mais geral pela caracterização
vem. clínica das principais características do distúrbio. No entanto, a neuropsicologi
273
274 estudos psicológicos
a avaliação também fornece informações sobre pontos fortes e estar mais quebrado não é necessariamente o que mais precisa de
fracos que vão além da fenomenologia clínica. Nos últimos 40 anos, reparo. Por exemplo, a disfunção intermitente do sistema elétrico de
tem havido um debate não resolvido sobre se o subgrupo bipolar da um carro pode causar um curto-circuito no rádio, mas o rádio
doença maníaco-depressiva é super-representado em indivíduos quebrado não é o problema fundamental. Outras reservas
com níveis mais elevados de inteligência e/ou criatividade (Richards conceituais dizem respeito ao fato de que os processos cognitivos
et al., 1983; Andreasen, 1987; Jamison, 1993) (ver Capítulo 12). são interdependentes. A atenção tem um impacto generalizado na
Essa questão pode ser abordada determinando se a inteligência pré- função neuropsicológica. Quando não se pode atender
mórbida em indivíduos com transtorno bipolar excede as normas adequadamente à informação, a codificação, o aprendizado e a
populacionais e se esses indivíduos excedem os valores normativos memória ficam prejudicados e, dependendo de outros fatores, talvez
em indicadores de criatividade, como aqueles avaliados por medidas mais do que as próprias medidas de atenção.
de flexibilidade cognitiva e pensamento idiossincrático. Por sua vez, A nível metodológico, a validade das comparações entre testes
descobertas nessa área podem ser úteis para considerar questões depende da equivalência dos testes no que diz respeito às
sociobiológicas, como por que os genes do transtorno bipolar foram propriedades psicométricas, nomeadamente à fiabilidade interna
preservados. (medida em que uma dimensão é avaliada) e ao nível de dificuldade
(nível de desempenho global da amostra). Essas propriedades são
De modo mais geral, por meio da comparação de indivíduos em em parte intrínsecas a um teste e em parte uma função da amostra
remissão e no estado depressivo ou maníaco do transtorno bipolar, que está sendo avaliada. Assim, embora seja comum ver os achados
a investigação neuropsicológica pode fornecer novas informações de déficit diferencial como indicando que um processo está mais
sobre as anormalidades sensório-motoras e cognitivas que flutuam prejudicado do que outro, tais achados são comumente um artefato
com o estado afetivo ou são invariantes ao longo do transtorno. psicométrico devido ao fato de que testes com maior poder de
Conforme observado acima, o estado de depressão ou mania pode discriminação entre indivíduos detectam diferenças maiores. Assim,
introduzir sérios fatores de confusão na avaliação neuropsicológica. pode-se argumentar que a prevalência de déficits neuropsicológicos
Portanto, várias investigações recentes deram ênfase especial ao específicos, sua persistência e/ou até que ponto os déficits
detalhamento dos déficits característicos de pacientes bipolares em específicos respondem pela gravidade dos sintomas podem ser tão
remissão,2 de crianças em risco para o transtorno (Decina et al., ou mais importantes do que um medidor do nível absoluto de déficit.
1983; Dickstein et al., 2004; Meyer et al. , 2004) e de outros parentes
de primeiro grau (Sobczak et al., 2002; Ferrier et al., 2004; Zalla et
al., 2004), incluindo gêmeos monozigóticos discordantes (Gourovitch Documentando a carga neuropsicológica Finalmente,
et al., 1999). De fato, a identificação de anormalidades que persistem as avaliações neuropsicológicas têm valor prático para documentar
ao longo das fases da doença ou que precedem sua primeira a carga da doença. Aqui também, várias abordagens podem ser
expressão como transtorno do humor podem fornecer marcadores adotadas. A teorização atual sugere que os estados de depressão e
de vulnerabilidade à doença e sugerir anormalidades neurobiológicas mania, especialmente quando não tratados, resultam em um
responsáveis pela expressão da doença. processo atrófico destrutivo no hipocampo devido à liberação
excessiva de glicocorticóides (Brown et al., 1999; Lupien et al., 1999;
MacQueen et al. ., 2003) (ver Capítulo 14). Por sua vez, essa
Estabelecendo déficits diferenciais de relevância para a
anormalidade estrutural progressiva deve se expressar em déficits
patotiologia Talvez o
progressivos na memória episódica declarativa, as funções
objetivo mais comum da avaliação neuropsicológica seja identificar neuropsicológicas que estão especialmente ligadas à integridade do
os processos sensório-motores ou cognitivos mais perturbados em hipocampo. De fato, foi relatado que, independentemente da idade,
pacientes com transtorno bipolar, em contraste com valores o volume do hipocampo em mulheres eutímicas unipolares covaria
normativos ou indivíduos com outros transtornos neuropsiquiátricos. com a duração da exposição ao estado deprimido, bem como com
Os picos e especialmente os nadirs dos perfis neuropsicológicos o desempenho da memória verbal (Sheline et al., 1996, 1999).
são tomados como evidência de que certos processos
neuropsicológicos são particularmente perturbados e, portanto, de A frequência do episódio é maior no bipolar do que na maioria
particular relevância quando se considera a patotiologia. das amostras unipolares, e os pacientes bipolares tendem a
expressar as formas mais virulentas de perturbação afetiva (por
Os métodos necessários para estabelecer tais “déficits exemplo, depressão psicótica). Assim, é possível que as
diferenciais” foram revisados por Chapman e Chapman (1973) no consequências neuropsicológicas da doença maníaco-depressiva
contexto de determinar qual aspecto do processamento da sejam especialmente graves em pacientes bipolares em relação a
informação é mais relevante na explicação do transtorno de pacientes unipolares recorrentes. Em um estudo recente, o
pensamento na esquizofrenia. Embora haja um apelo intuitivo para desempenho em cinco testes de aprendizado e memória foi
um foco nas anormalidades de maior magnitude, o que parece comparado em pacientes jovens e idosos deprimidos unipolares e bipolares inte
neuropsicologia 275
e pacientes bipolares dentro de cada faixa etária tiveram A carga neuropsicológica não resulta apenas da expressão
pontuações equivalentes nos índices de inteligência verbal e de e progressão da doença, mas também pode ser um resultado
desempenho da Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised (WAIS-R)inadvertido do tratamento (assim como a neuroproteção).
(Wechsler, 1981) e no exame modificado Mini-Mental State Uma queixa especialmente frequente de pacientes tratados
(mMMS) (Stern et al., 1987). Todos os pacientes foram testados com lítio é que, em conjunto com o amortecimento dos picos e
durante um episódio depressivo maior, e a gravidade dos vales da flutuação do humor, os processos criativos são
sintomas foi semelhante entre os grupos. Os idosos bipolares inibidos. Alguns indivíduos relatam que não são tão originais
se distinguiram por maior número de episódios afetivos prévios ou visionários quando tratados com lítio, ou são menos rápidos
e internações psiquiátricas em relação aos outros três grupos. para ver as conexões e menos espontâneos (ver Capítulo 12).
Houve uma tendência do grupo jovem bipolar de superar o Essas alegações foram testadas em investigações
grupo jovem unipolar em várias medidas de memória. Conforme neuropsicológicas, cujos resultados revelaram efeitos
ilustrado pelos achados obtidos com o Teste da Figura cognitivos adversos do lítio que são dependentes da dose e
Complexa (Fig. 9-1), os pacientes bipolares idosos mostraram parecem ser revertidos logo após a descontinuação da droga
decididamente os déficits mais marcantes em quatro dos cinco (Shaw et al., 1986, 1987).
testes.
Embora limitados por um desenho transversal, esses
META-ANÁLISE DE DESCOBERTAS
achados sugerem que a deterioração na função da memória
SOBRE DÉFICITES NEUROPSICOLÓGICOS
pode ser uma característica mais proeminente da doença
EM TRANSTORNOS DO HUMOR
bipolar do que da doença unipolar, definida de forma ampla.
Seria interessante saber se haveria diferenças unipolares- Nas seções seguintes, apresentamos uma avaliação crítica do
bipolares nas medidas de memória se os dois grupos fossem que foi aprendido nas avaliações neuropsicológicas de amostras
pareados no número total de episódios. Dados os efeitos de pacientes maníaco-depressivos. Grande parte da literatura
neuroprotetores postulados para o lítio (Manji et al., 2000a,b; sobre a função neuropsicológica nos transtornos do humor,
Moore et al., 2000) e possivelmente outros estabilizadores do especialmente na fase depressiva, falhou em distinguir entre
humor (ver Capítulo 18), torna-se especialmente importante subgrupos bipolares e unipolares. Necessariamente, parte da
discussão
determinar o impacto do tratamento nesses supostos efeitos longitudinais. sobre déficits neuropsicológicos na depressão
efeitos.
Figura 9–1. Achados obtidos com o Teste de Figura Complexa. Pacientes unipolares (UP) e bipolares (BP)
não medicados em um episódio de depressão maior foram divididos em grupos de jovens e idosos. Em
várias medidas de memória, os pacientes idosos com BP foram muito prejudicados, enquanto os pacientes
jovens com BP tendiam a ter o melhor desempenho. São mostradas pontuações para copiar uma figura
complexa e também para posterior reprodução da figura da memória. Os escores de reprodução atrasada
mostram o déficit especial no idoso bipolar. (Fonte: Burt et al., 2000. Reimpresso com permissão de
Lippincott Williams & Wilkins.)
35
cópia de
Reprodução atrasada
30
25
20
componente
Pontuação
complexa
figura
teste
de
no
15
10
0
UP: jovem BP: jovem UP: Idosos BP: Idosos
pode não ser específico do transtorno bipolar, mas na medida em que níveis de inteligência, ou medidas substitutas, como realização
pacientes unipolares recorrentes são incluídos, esses estudos ocupacional, diferem das normas populacionais.
abordam o conceito mais amplo de doença maníaco-depressiva. No A Figura 9–2 apresenta uma meta-análise de estudos recentes
entanto, o foco principal aqui são as anormalidades neuropsicológicas comparando os escores de quociente de inteligência (QI) em escala
que são consistentes nas fases maníaca, depressiva e eutímica da total de pacientes bipolares e voluntários saudáveis obtidos com o
forma bipolar da doença. WAIS-R. Apesar do número relativamente pequeno de estudos,
Para os propósitos deste capítulo, conduzimos uma nova meta- déficits significativos foram observados nas amostras remitidas,
análise de estudos comparando funções neuropsicológicas em maníacas e mistas em relação aos controles. (Apenas um estudo
amostras de comparação bipolares e saudáveis. Identificamos 74 [Deptula et al., 1991] foi classificado como examinando exclusivamente
estudos publicados desde 1975 que envolveram avaliações pacientes bipolares deprimidos.) Assim, evidências preliminares
neuropsicológicas em uma amostra bipolar em comparação com um indicam que a inteligência, conforme avaliada por uma medida bem
controle saudável ou uma amostra de comparação psiquiátrica (por validada, é reduzida na doença bipolar tanto na remissão quanto na
exemplo, esquizofrenia) e que atenderam a altos padrões estados maníacos. Esta conclusão é apoiada por uma variedade de
metodológicos. Para que um estudo fosse incluído, os pacientes na estudos iniciais que encontraram evidências de comprometimento
amostra bipolar deveriam ser descritos como predominantemente em intelectual geral em pacientes bipolares sintomáticos.
estado depressivo ou maníaco ou em remissão, e valores quantitativos As descobertas acima não implicam que as variações no estado
suficientes deveriam ser relatados para que o tamanho do efeito não tenham impacto nas pontuações de inteligência. A comparação
pudesse ser calculado. Além disso, os estudos foram rotulados como transversal com amostras de controle pode estabelecer se cada
“mistos” se a amostra bipolar incluísse pacientes com uma mistura de estado manifesta anormalidade, mas pode dar apenas uma indicação
estados maníacos, deprimidos ou eutímicos; não especificou o estado aproximada da magnitude das mudanças que podem ocorrer nos
afetivo; ou não forneceu nenhuma classificação clara do estado. mesmos indivíduos em diferentes estados. De fato, há evidências de
No entanto, poucos dos estudos classificados como “mistos” que alguns pacientes têm funcionamento intelectual mais elevado
realmente se concentraram em pacientes em estado misto, e é justo quando estão hipomaníacos do que quando estão deprimidos
supor que a maior parte dos pacientes nesses estudos estava em (Donnelly et al., 1982). Além disso, uma variedade de estudos
estado deprimido. Os 74 estudos assim identificados produziram longitudinais descobriu que o estado de remissão está associado a
1.216 comparações estatísticas de uma amostra bipolar com outro um QI mais alto do que o estado deprimido. estava sujeito à mesma
grupo em medidas de resultados neuropsicológicos. confusão: testes repetidos de QI geralmente resultam em um aumento
Essas comparações pertenciam a vários domínios neuropsicológicos, modesto nas pontuações atribuíveis aos efeitos da prática (Matarazzo
às vezes com vários testes de amostragem do mesmo domínio e, et al., 1980). A maioria dos estudos testou pacientes em estado
muitas vezes, com várias medidas de resultados dentro de um teste. depressivo ou maníaco, com reteste posterior durante a eutimia. Tal
ordem invariante influenciaria os resultados em direção a pontuações
As comparações relatadas aqui referem-se apenas ao mais altas no estado eutímico ou em remissão em relação à depressão
desempenho de pacientes bipolares em relação a participantes de ou mania.
controle normais, e as comparações estatísticas foram usadas na
meta-análise apenas se pertencessem a um domínio cognitivo A conclusão mais firme que pode ser tirada dessa literatura é que
importante, como a atenção. Esse filtro reduziu o número de estudos amostras de pacientes bipolares, remitidos ou não, apresentam
examinados para 52 e o número de comparações neuropsicológicas comprometimento cognitivo global modesto, refletido por escores de
para 614.3 Para cada teste, todas as medidas de resultados foram QI diminuídos. Essa conclusão é fortalecida por achados obtidos com
examinadas de modo que o tamanho do efeito atribuído a um teste baterias neuropsicológicas clínicas de base ampla, como Halstead-
fosse a média dessas medidas. Em nossa meta-análise, os tamanhos Reitan ou Luria Nebraska. As pontuações resumidas de deficiência
de efeito para diferentes testes que representam o mesmo domínio nessas baterias se correlacionam altamente com as pontuações de
dentro de qualquer estudo (por exemplo, atenção) também foram calculados.4
QI. Vários estudos encontraram comprometimento grave, em um nível
comparável ao da esquizofrenia, em amostras maníacas, e
Funcionamento intelectual global Várias
comprometimento moderado a grave em amostras deprimidas
questões-chave foram colocadas sobre o funcionamento intelectual unipolares e/ou bipolares.6
geral na doença maníaco-depressiva, uma literatura que se concentra A interpretação de um déficit intelectual global no transtorno bipolar
principalmente no subgrupo bipolar. A maior parte da pesquisa nesta é altamente dependente de crenças sobre o nível de funcionamento
área centrou-se em saber se a inteligência ou o estado neuropsicológico pré-mórbido. Por exemplo, um déficit de QI no estado remitido pode
global é invariável entre os estados sintomáticos e a remissão, ou se refletir um prejuízo que precedeu a expressão do transtorno bipolar,
o estado de depressão ou mania está associado a déficits ou melhoras. ou pode representar uma forma de deterioração resultante do
Também tem havido um interesse considerável em saber se os transtorno ou de seus tratamentos. Por outro lado, tem sido sugerido
sintomas pré-mórbidos que pacientes bipolares
neuropsicologia 277
Todos os estudos
All Mania
Souza e cols. (1995)
Gourovitch et ai. (1999)
tudo misturado
Dalby e Williams (1986)
Todos Depressão
Deptula et al. (1991)
Todos Remetidos
Zubieta et ai. (2001)

Zalla et al. (2004)
van Gorp et al. (1999)
Morice (1990)
Ali et ai. (2000)
2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2

QI em escala total: tamanho do efeito
Figura 9–2. Meta-análise de escores de quociente de inteligência (QI) em escala real obtidos com a Escala Wechsler de
Inteligência para Adultos-Revisada (WAIS-R). Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados para comparações
de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras de pacientes
bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados = intervalo de
confiança; círculos = média.
pode ter vantagens pré-mórbidas; ou seja, seu nível de inteligência Essa possibilidade de elevação das habilidades intelectuais
antes da expressão da doença tende a ser acima da média. pré-mórbidas em relação às normas populacionais é reforçada pela
Se fosse esse o caso, isso indicaria que os déficits observados literatura sobre a relação entre classe social e transtorno bipolar.
em comparações com voluntários saudáveis subestimam a Vários estudos, iniciados no início do século XX, geralmente
deterioração dos valores pré-mórbidos. constataram que o transtorno bipolar está super-representado em
Infelizmente, embora frequentemente discutido, esse assunto indivíduos com níveis de renda médios e altos e entre empresários
tem recebido atenção limitada da pesquisa. Mason (1956) comparou e outros profissionais. É possível que essas associações reflitam
os QIs pré-recrutamento de veteranos do Exército hospitalizados um viés de apuração. Indivíduos de nível socioeconômico mais
por esquizofrenia e o que foi chamado de doença maníaco- alto podem ser especialmente propensos a serem diagnosticados
depressiva, que sem dúvida incluía alguns pacientes com depressão com um transtorno de humor em vez de esquizofrenia ou transtorno
unipolar recorrente. A amostra com esquizofrenia tinha QIs pré- esquizoafetivo, com o inverso pertencendo àqueles de níveis
mórbidos abaixo dos valores de controle, enquanto os QIs dos socioeconômicos mais baixos. No entanto, o fato de que essas
pacientes com transtornos do humor eram significativamente associações também são observadas entre os membros da família
melhores do que os dos indivíduos saudáveis. Woodruff e colegas de probandos bipolares enfraquece essa hipótese (Woodruff et al.,
(1968, 1971) descobriram que os pacientes bipolares e seus 1971; Monelly et al., 1974; Eisemann, 1986; Coryell et al., 1989).
irmãos tinham níveis mais elevados de desempenho ocupacional e
educacional do que os pacientes unipolares e seus irmãos, com o
último grupo não diferindo de voluntários saudáveis. Outro trabalho Portanto, há motivos para suspeitar que, como um grupo, os
indicou de forma semelhante que as famílias de indivíduos com indivíduos com transtorno bipolar são dotados de habilidades
transtorno bipolar têm uma vantagem em relação às normas intelectuais gerais superiores à distribuição na população geral e
populacionais para realização educacional e ocupacional (Petterson, podem ser mais propensos a ter antecedentes de níveis
1977; Waters et al., 1981), bem como criatividade (ver Capítulo 12). socioeconômicos médios e superiores. No entanto, também parece
De fato, pesquisas limitadas com filhos de probandos bipolares que o transtorno bipolar é caracterizado por uma inteligência geral
antes da primeira manifestação de transtorno de humor franco mais pobre em todas as fases da doença. Se ambas as visões
sustentam a possibilidade de uma elevação do QI no estado pré-mórbidoestiverem
(Decina etcorretas,
al., 1983).
isso sugere que o distúrbio está associado
com deterioração significativa nas habilidades intelectuais gerais ou pacientes bipolares em remissão produziram um tamanho de efeito
que há vantagens cognitivas compensatórias em um subgrupo de de 0,56 (SE = 0,25).
indivíduos com doença bipolar (ver Capítulo 12). Estudos que A natureza da discrepância VIQ-PIQ foi examinada de perto em
comparam amostras de pacientes com voluntários saudáveis um estudo de Sackeim e colegas (1992). Eles administraram o WAIS-
provavelmente subestimam a extensão da deterioração porque não R completo a 100 pacientes internados que estavam passando por
levam em consideração a linha de base pré-mórbida. um episódio de transtorno depressivo maior e haviam sido
Contextos nos quais um grupo difere em habilidades intelectuais encaminhados para terapia eletroconvulsiva (ECT), junto com 50
pré-mórbidas apresentam problemas significativos na interpretação voluntários saudáveis pareados. Além de idade, sexo e raça, os
de comparações com pacientes com outros transtornos ou voluntários grupos neste estudo foram pareados em indicadores de função pré-
saudáveis. Os testes neuropsicológicos diferem em sua sensibilidade mórbida, especificamente educação e nível ocupacional mais alto
aos efeitos generalizados do insulto cerebral. Por exemplo, os ao longo da vida (mantido por 2 anos). Com base em um algoritmo
subtestes de vocabulário e compreensão do WAIS-R são desenvolvido por Barona e colegas (1984), as estimativas de QI, VIQ
tradicionalmente vistos como escalas de “manter” por causa de sua e PIQ pré-mórbidos em escala total foram calculadas para todos os
relativa imutabilidade em fornecer uma indicação de habilidade pré- participantes. Um subconjunto de pacientes recebeu novamente o
mórbida diante de dano cerebral. No entanto, amostras de pacientes WAIS-R dentro de 1 semana (n = 26) ou 8 semanas após o término
com transtorno bipolar geralmente foram combinadas com grupos de da ECT (n = 33). Dos 100 pacientes, 25 foram diagnosticados com
comparação com base nas características demográficas e transtorno bipolar e 75 eram unipolares. De acordo com os Critérios
neuropsicológicas atuais (por exemplo, idade, sexo, QI atual). Esse de Diagnóstico de Pesquisa (RDC) (Spitzer et al., 1978), 36 por
projeto pode implicar, portanto, que os dois grupos sejam cento da amostra de pacientes eram psicoticamente deprimidos, 46
incompatíveis com relação aos níveis pré-mórbidos. Assim, os por cento eram do subtipo retardado e todos eram do subtipo
padrões de déficits aparentemente específicos observados em endógeno. Usando um limite de 10, os pacientes bipolares tiveram
estados remitidos ou sintomáticos podem estar refletindo apenas a uma média de 5,3 (desvio padrão [DP] = 3,2) episódios afetivos
sensibilidade variável dos testes a um processo destrutivo generalizado. anteriores e 3,1 (DP = 2,7) hospitalizações anteriores. Em contraste,
os pacientes unipolares tiveram em média 3,3 (DP = 3,4) episódios
QI verbal e de desempenho afetivos anteriores e 1,8 (DP = 2,6) internações psiquiátricas
A pontuação de QI em escala completa do WAIS-R abrange duas anteriores. Dos pacientes unipolares, 79 por cento tiveram doença
pontuações compostas: uma para QI verbal (VIQ) e uma para QI de recorrente.
desempenho (não-verbal) (PIQ). Está bem estabelecido que pacientes
com transtornos do humor têm um padrão de VIQ maior do que PIQ. A Figura 9-4 apresenta os escores de QI pré-mórbidos estimados
Por exemplo, uma revisão de Kluger e Goldberg (1990) comparou a e os escores de QI obtidos com o WAIS-R para o total de amostras
discrepância VIQ-PIQ em pacientes com transtorno bipolar, danos de pacientes e voluntários saudáveis. Os dois grupos não diferiram
no hemisfério direito, danos no hemisfério esquerdo e danos bilaterais em nenhuma das três estimativas pré-mórbidas. Não houve diferença
e voluntários saudáveis. PIQ inferior a VIQ foi encontrado em 19 de consistente entre o VIQ pré-mórbido estimado e o PIQ em nenhum
22 estudos de pacientes com transtorno de humor (14 estudos de dos grupos. Em contraste, as análises dos escores de QI obtidos
pacientes deprimidos bipolares e unipolares, 4 de pacientes maníacos indicaram que o grupo de pacientes tinha um QI em escala total
e 4 de grupos mistos), em 20 de 20 estudos de pacientes com lesões significativamente menor. Este resultado foi atribuído a pontuações
no hemisfério direito , e em 28 de 30 estudos de pacientes com baixas do PIQ: os dois grupos não diferiram no VIQ, mas mostraram
lesões bilaterais. Em contraste, o PIQ excedeu o VIQ em 15 dos 20 uma diferença marcante no PIQ.7 Enquanto as pontuações do VIQ
estudos de pacientes com lesões no hemisfério esquerdo. (Veja do grupo de comparação saudável tiveram uma média de 4,7 pontos
também nossa revisão de 25 estudos na primeira edição deste texto.) a mais do que as pontuações do PIQ, o valor comparável no amostra
de pacientes foi de 12,7 pontos. O VIQ obtido entre os pacientes foi
Esses efeitos foram examinados nos estudos de amostras menos de 4 pontos menor que a estimativa pré-mórbida, enquanto
bipolares incluídos em nossa meta-análise. A Figura 9–3a apresenta o PIQ obtido foi mais de 15 pontos menor que a estimativa pré-
os achados para VIQ e a Figura 9–3b para PIQ. mórbida.
Através dos estudos e dentro dos estudos agrupados por estado Esses efeitos referem-se a pacientes com depressão unipolar e
examinado (mania, depressão, misto, remissão), pacientes bipolares bipolar. A Figura 9-5 traça a distribuição cumulativa de pontuações
e controles normais não evidenciaram nenhuma diferença no VIQ. de discrepância VIQ-PIQ para o controle saudável e subgrupos
Em contraste, em todos os estudos (z = 3,36, p < 0,001) e nos bipolares e unipolares. Em toda a gama de pontuações de
estudos agrupados por estado, as amostras bipolares mostraram um discrepância, os dois grupos de pacientes foram geralmente
déficit acentuado no PIQ; o tamanho do efeito (G de Hedges) entre deslocados para a direita dos controles saudáveis em
os estudos para PIQ foi de 0,71 (erro padrão [SE] = 0,21), próximo aproximadamente 10 pontos. A única indicação de diferença entre
ao limiar de um efeito forte. Especificamente, os três estudos de pacientes unipolares e bipolares foi uma maior
neuropsicologia 279
Todos os estudos
All Mania
Robertson e Taylor (1985)
tudo misturado
Todos Depressão
Todos Remetidos
Parque (1997)
Morice (1990)
Coffman et ai. (1990)
Ali et ai. (2000)
2.5 2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2 2.5
(A) QI Verbal: Tamanho do Efeito
Todos os estudos
tudo misturado
toda depressão
Todos Remetidos
Morice (1990)
Ali et ai. (2000)
2.5 2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2 2.5
(B) QI de desempenho: tamanho do efeito
Figura 9–3. Meta-análise de (a) verbal e (b) quocientes de inteligência de desempenho (QI). Os tamanhos de efeito (G
de Hedges) são apresentados para comparações de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles
saudáveis, bem como para amostras de pacientes bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em
todos os estudos. Quadrados = intervalo de confiança; círculos = média.
frequência de discrepâncias acentuadas favorecendo o VIQ no grupo os efeitos do retardo psicomotor no desempenho da tarefa.
bipolar. No entanto, a discrepância média em pacientes bipolares Quatro dos subtestes do PIQ (arranjo de figuras, finalização de
(14,52 ± 14,22) não foi diferente daquela em pacientes unipolares figuras, montagem de objetos e design de blocos) são testes
(12,04 ± 10,78). cronometrados, enquanto isso é verdade para apenas um subteste
Começando com Wechsler (1944), uma explicação comum para de VIQ (aritmética). Portanto, o processamento lento ou a execução
essa discrepância em pacientes com transtorno de humor diz respeito do motor podem levar a um desempenho reduzido. Esse
questão foi abordada de quatro maneiras. Uma abordagem envolveu não parece ser responsável pela diferença VIQ-PIQ, e a gravidade
testar os primeiros 34 pacientes da amostra em condições nas quais acentuada tendeu a diminuir a discrepância.
foram pontuadas as performances cronometradas e não cronometradas. Não houve evidência de associação com cronicidade ou frequência
Em outras palavras, os subtestes foram administrados e pontuados de recorrência.
da maneira usual, exceto que os pacientes foram autorizados a Compatível com esses achados foram as análises realizadas após
completar cada subteste após o término do limite de tempo padrão. a readministração do WAIS-R 1 e 8 semanas após o término da ECT.
A pontuação sem restrições de tempo teve pouco impacto nas O grupo de 1 semana (n = 26) mostrou uma ligeira diminuição na
pontuações de discrepância, antes ou depois do curso da ECT. A discrepância no reteste, com pontuação média diminuindo de 12,12 ±
discrepância da linha de base na condição sem tempo foi em média 11,16 para 9,64 ± 13,22.
11,35 (DP = 11,06). Os pacientes que atingiram o RDC para subtipo Praticamente nenhuma mudança foi observada no seguimento de 8
retardado (n = 46) não diferiram dos outros pacientes (n = 54) nessa semanas (n = 33), com a discrepância média diminuindo de 13,48 ±
pontuação de discrepância (retardado, 12,78 ± 12,03; não retardado, 13,01 para 12,24 ± 12,86. Restringir a amostra de seguimento a
12,56 ± 11,54). pacientes em remissão não teve impacto.
Outra abordagem adotada para essa questão foi examinar de Esses achados sugerem que a discrepância VIQ-PIQ se manifestou
forma mais ampla as relações da gravidade dos sintomas e outras independentemente do estado afetivo e caracterizou pacientes em
características clínicas com a discrepância VIQ-PIQ. Uma análise de remissão. De fato, é possível que a discrepância seja expressa antes
regressão foi realizada nos escores de discrepância da linha de base, do primeiro episódio de perturbação do humor. Essa possibilidade é
com idade, escore da Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão apoiada pelos resultados de estudos de filhos de probandos bipolares
(HAM-D) (gravidade da depressão), duração do episódio depressivo com idade entre 7 e 14 anos (Decina et al., 1983; Sackeim e Decina,
atual (cronicidade), duração desde o início do primeiro episódio afetivo 1983). Nenhuma das crianças havia manifestado transtorno bipolar, e
e número de episódios afetivos anteriores (recorrência) como relativamente poucas tinham outros transtornos de humor
preditores. Apenas os escores HAM D da linha de base mostraram diagnosticáveis, embora distúrbios de comportamento fossem
uma relação. Maior gravidade dos sintomas no início do estudo foi comuns. No entanto, uma marcada discrepância VIQ-PIQ foi observada
associada a uma menor discrepância VIQ-PIQ e menores pontuações na Escala Wechsler de Inteligência para Crianças-Revisada (WISC-
VIQ. Não houve outros efeitos. Assim, fatores que variaram com a R) na amostra de alto risco em relação aos voluntários saudáveis de
gravidade da depressão comparação. Semelhante
Pacientes Deprimidos
110 Voluntários Saudáveis
100
Pontuação
de
QI
90
80
10
0
Pré-Mórbido Pré-Mórbido Pré-Mórbido WAIS-R WAIS-R WAIS-R
FSIQ VIQ PIQ FSIQ VIQ PIQ
Figura 9–4. Estimativas do quociente de inteligência pré-mórbida (QI) e escores de QI obtidos com a
Escala Wechsler de Inteligência para Adultos-Revisada (WAIS-R) em pacientes não medicados com
depressão maior e controles saudáveis. As estimativas pré-mórbidas foram idênticas nos grupos de
pacientes (n = 100) e controle (n = 50). O grupo de pacientes mostrou uma discrepância acentuada
entre QI verbal e de desempenho (VIQ > PIQ). FSIQ = QI completo; PIQ = QI de desempenho; VIQ = QI verbal.
(Fonte: Sackeim et al., 1992. Reproduzido com permissão da Psychology Press.)
neuropsicologia 281
0,9
0,8
0,7
0,6
Porcentagem
Cumulativa
Amostra
da
0,5
0,4
0,3
0,2 Controle Saudável
Bipolar
0,1 unipolar
0
30 20 10 0 10 20 30 40 50
Discrepância VIQ-PIQ
Figura 9–5. Distribuição cumulativa de pontuações de discrepância de QI verbal e de desempenho

para controles saudáveis e pacientes deprimidos bipolares e unipolares. Ambos os grupos de pacientes
são deslocados para a direita dos controles saudáveis e têm uma discrepância média favorecendo um QI
verbal aproximadamente 10 pontos mais alto na distribuição dos controles. (Fonte: Sackeim et al., 1992.
Reproduzido com permissão da Psychology Press.)
os resultados foram relatados em um estudo anterior, não controlado, entre os grupos. Coeficientes de estrutura foram determinados para
de crianças de alto risco (Kestenbaum, 1979). esta função linear. Esses coeficientes são mais estáveis do que a
Assim, a noção de que o transtorno bipolar está associado a uma ponderação original dos subtestes na função discriminante (Huberty,
deficiência intelectual global independente do estado deve ser 1984) e refletem a associação entre as pontuações em um subteste
revista. As reduções no QI total observadas nos transtornos do e as pontuações totais na função discriminante composta. O
humor parecem ser amplamente atribuídas a uma diminuição no coeficiente de estrutura mediano para os cinco subtestes do PIQ foi
PIQ, com preservação do VIQ. Esse déficit diferencial é relativamente de 0,53, variando de 0,43 a 0,70. Em contraste, o coeficiente de
constante nos estados de eutimia, depressão e mania e pode estrutura mediano para os seis subtestes VIQ foi de 0,13, com uma
preceder a expressão sindrômica. variação de 0,03 a 0,38. Todos os cinco subtestes do PIQ
contribuíram fortemente para a diferenciação entre pacientes e
Ao interpretar esse efeito, é importante considerar se a controles. Os subtestes VIQ de compreensão (0,29) e extensão de
discrepância surge de um ou dois subtestes no WAIS-R ou WISC-R dígitos (0,38) também contribuíram, mas de forma mais fraca.
ou reflete uma diferença mais uniforme no desempenho de tarefas Portanto, os resultados desta análise sugerem que o déficit de PIQ
verbais e não verbais. No estudo de Sackeim e colegas (1992), uma em transtornos de humor não é específico para um subteste de PIQ
análise discriminante descritiva (canônica) foi conduzida com grupo específico, mas é expresso uniformemente em todos os cinco
diagnóstico (paciente versus voluntário saudável) como variável de subtestes de PIQ.
classificação e pontuações escalonadas nos 11 subtestes como Assim, o déficit relativo no PIQ é uniforme nos vários subtestes
medida dependente. Essa análise produziu uma única função que avaliam essa forma de inteligência. A magnitude dessa
discriminante significativa, fornecendo uma descrição do perfil de discrepância parece ser independente da fase do transtorno afetivo
subtestes que distingue ao máximo e pode ser um marcador de diátese bipolar. Trabalho precoce em
crianças em risco indicado
que crianças com distúrbios comportamentais sugestivos de sinais sugerem que o déficit no PIQ é da mesma magnitude que os déficits em
precoces de transtorno bipolar, como grandiosidade, transtorno de uma série de funções cognitivas, incluindo atenção e memória.
conduta ou ansiedade de separação, têm maior probabilidade de
manifestar a discrepância (Decina et al., 1983; Sackeim et al., 1983a). De fato, nosso exame do perfil dos déficits cognitivos no transtorno
Embora muitos pesquisadores atribuam esse fenômeno a um impacto bipolar levanta uma terceira e nova hipótese.
diferencial da lentidão psicomotora no PIQ, essa hipótese agora pode De fato, há evidências de déficit cognitivo generalizado e geralmente
ser rejeitada devido à persistência da discrepância na remissão, uniforme nas fases do transtorno bipolar, com poucas indicações de que
manifestação em amostras de risco e persistência mesmo quando o as habilidades visuoespaciais estejam especialmente prejudicadas. Em
desempenho não é limitado pelo tempo. vez disso, as habilidades verbais parecem ser consistentemente
preservadas. A implicação é que os sistemas cognitivos que servem à
A esta luz, duas hipóteses foram avançadas. Postula-se que o déficit linguagem são poupados em relação a um processo de doença
de PIQ reflete um distúrbio fundamental no processamento visuoespacial generalizado, são constitucionalmente dotados de maior capacidade ou
e implica um déficit diferencial do hemisfério direito (Flor-Henry, 1979). A são complementados por vantagens cognitivas compensatórias de
segunda hipótese é que a discrepância tem pouco valor localizador e natureza ainda indeterminada.
reflete a maior sensibilidade do PIQ e outras formas de inteligência
Funcionamento psicomotor O
“fluida” ao comprometimento generalizado, em contraste com a
inteligência “cristalizada” refletida nas subescalas do VIQ (Kluger e domínio do funcionamento psicomotor reflete a integridade dos
Goldberg, 1990 ; Bearden e outros, 2001). processos que determinam a velocidade do processamento da informação
e a velocidade e organização do comportamento motor. Os indivíduos
Se a discrepância refletisse um déficit fundamental no processamento podem parecer “lentos” devido à disfunção na produção motora e/ou na
visuoespacial, poderia ser compatível com um insulto do hemisfério velocidade do pensamento.
direito, especialmente no córtex parietal. Essa formulação clássica é Alternativamente, os indivíduos podem parecer “enfadonhos” ou “lentos”
compatível com a evidência de que a manifestação de mania sem por causa da pobreza de conteúdo mental, em essência, uma falta de
história de depressão maior (ou seja, mania unipolar) é observada pensamento. Este domínio pertence a funções tão diversas como
principalmente no contexto de insulto cerebral e mais comumente com destreza manual, tempo de reação e níveis de atividade espontânea.
lesão do hemisfério direito, geralmente envolvendo o tecido parietal. Conforme revisado por Sobin e Sackeim (1997), uma variedade de
Assim, a doença bipolar seria vista como especialmente susceptível de técnicas experimentais foi desenvolvida para avaliar os processos
manifestar uma forma de disfunção do hemisfério direito. No entanto, a componentes que podem estar subjacentes à perturbação psicomotora
evidência em transtornos do humor revela claramente que a discrepância nos transtornos do humor.
também se manifesta na depressão unipolar, pelo menos em amostras Distúrbios de motilidade e velocidade de processamento têm sido
com transtorno grave e/ou recorrente. Assim, se essa discrepância considerados centrais para a fenomenologia dos transtornos do humor.
realmente reflete um insulto lateralizado, ela deve ser vista como A perturbação psicomotora tem sido geralmente considerada como uma
característica de transtornos de humor recorrentes - ou seja, doença característica fundamental da depressão endógena ou melancólica, e
maníaco-depressiva na terminologia de Kraepelin. alguns afirmam que uma avaliação cuidadosa das perturbações
psicomotoras tem valor preditivo em relação ao resultado do tratamento.
A segunda hipótese é que a discrepância per se tem valor de Os pensamentos acelerados do estado maníaco sugerem desregulação
lateralização limitado. É visto com danos cerebrais bilaterais e do na velocidade de processamento que é oposta àquela frequentemente
hemisfério direito. O tamanho do efeito observado em amostras de observada no estado deprimido.
transtornos do humor é comparável ao observado em pacientes com Assim, a função psicomotora, como humor e sono, pode ser um dos
lesão cerebral bilateral, um fato notável por si só, e inferior ao observado poucos domínios a mostrar manifestações de sintomas opostos,
em pacientes com lesões no hemisfério direito (Kluger e Goldberg, dependendo da fase da doença.
1990). Não há razão para suspeitar, por exemplo, que o processo Alguns teóricos consideraram essa sobreposição entre o humor e os
fisiopatológico que resulta na disfunção do hemisfério direito nos sistemas de produção motora para sugerir que os transtornos do humor
transtornos do humor produziria o mesmo nível de déficit diferencial são essencialmente distúrbios da motilidade (Flor-Henry, 1983).
observado em pacientes com lesões cerebrais macroscópicas. Embora isso seja claramente um exagero, é digno de nota que a
perturbação do humor ocorre em taxas especialmente altas em pacientes
Uma perspectiva mais ampla sobre os perfis neuropsicológicos de com distúrbios do movimento. Esta observação é especialmente bem
pacientes com transtorno de humor pode ajudar a resolver esse problema. documentada para as doenças de Parkinson e Huntington. Como
A hipótese da lateralidade estipularia que as amostras de transtorno de indicado anteriormente, a doença de Huntington merece destaque por
humor mostram déficits especialmente marcantes em testes que ser talvez a única doença neurológica a produzir depressão e mania
dependem fortemente do processamento visuoespacial. A visão de que com certa frequência. Em contraste, a pesquisa de imagem ainda não
a discrepância surge do comprometimento cerebral generalizado relacionou distúrbios psicomotores no humor
neuropsicologia 283
distúrbios até a disfunção dos gânglios da base. Em vez disso, o maníaco bipolar agudamente sintomático, deprimido bipolar e
grupo Ham Mersmith descobriu que os sintomas psicomotores deprimido unipolar e os mesmos três grupos em repouso.
covariam com a magnitude dos déficits regionais de fluxo sanguíneo Blackburn usou tarefas separadas pensadas para medir
cerebral nas regiões pré-frontais (Dolan et al., 1993). De fato, eles principalmente a velocidade mental e motora, embora a tarefa motora
sugeriram que os déficits pré-frontais comumente observados tanto tivesse mais do que componentes cognitivos não triviais. A tarefa
na depressão maior quanto na esquizofrenia refletem um distúrbio mental foi administrada com os pacientes trabalhando em sua própria
psicomotor comum. Presumivelmente, esse distúrbio pertence às velocidade (velocidade preferida) e o mais rápido possível.
funções executivas que regulam o fluxo e a velocidade do A tarefa motora foi administrada sob condições de nenhuma
processamento de informações. distração, distração interna (a contagem do paciente) e distração
externa (um noticiário tocado alto durante a execução da tarefa).
Velocidade cognitiva e motora
Pacientes com depressão bipolar gravemente doentes foram mais
Em uma literatura substancial nas últimas cinco décadas, o tempo lentos do que todos os outros grupos na tarefa motora sem distração.
de reação lento foi documentado em pacientes com transtorno de Surpreendentemente, tanto a distração interna quanto a externa
humor durante episódios de depressão maior em relação a resultaram em melhor desempenho entre o grupo de deprimidos
participantes saudáveis (Marvel e Paradiso, 2004). Os subgrupos bipolares, mas em deterioração entre os pacientes unipolares,
com maior probabilidade de manifestar essa lentidão foram descritos enquanto os resultados com os pacientes maníacos foram ambíguos.
neste trabalho como maníaco-depressivos, bipolares, psicóticos ou Em contraste, no teste de velocidade mental na taxa preferencial de
apresentando depressão endógena, em comparação com subgrupos resposta, os pacientes maníacos agudamente doentes foram mais
classificados como neuróticos, não psicóticos ou reativos. Assim, rápidos do que os outros dois grupos, mas não diferiram dos
havia uma impressão geral de que a gravidade da doença estava pacientes maníacos em remissão. Com instruções para responder o
associada à lentidão psicomotora. Freqüentemente neste trabalho, mais rápido possível, os seis grupos tiveram pontuações
amostras deprimidas tiveram desempenho mais lento em relação a comparáveis.
participantes saudáveis, pacientes neuróticos não deprimidos e Os resultados deste estudo ilustram dois pontos. Primeiro, a
pacientes com esquizofrenia aguda. maioria das avaliações neuropsicológicas exige que os pacientes
No entanto, as amostras deprimidas eram frequentemente menos tenham o melhor desempenho possível, o que pode ocultar déficits
lentas do que pacientes com esquizofrenia crônica ou dano cerebral. no processamento rotineiro de informações. Em segundo lugar, este
Os pesquisadores também descobriram que a melhora clínica estudo forneceu evidências de que pacientes deprimidos bipolares
geralmente estava ligada à velocidade de resposta aprimorada, são especialmente propensos a manifestar lentidão psicomotora
sugerindo que a lentidão psicomotora é em grande parte um acentuada. Há muito se afirma que o retardo psicomotor é mais
fenômeno dependente do estado. Em grande parte deste trabalho, característico da depressão bipolar do que da unipolar (Kotin e
o tempo para concluir tarefas, como o subteste de símbolos de Goodwin, 1972; Dunner et al., 1976). Revisitamos esta questão ao
dígitos do WAIS-R, foi usado para avaliar a lentidão psicomotora. revisar a literatura sobre atividade espontânea (ver a discussão
Conseqüentemente, os distúrbios nos processos cognitivos e na posterior).
execução motora foram confundidos e a origem da lentidão não foi identificada.
Estudos recentes usando medidas de tempo de reação
Embora esta questão seja objeto de atenção crescente (Sobin e demonstraram que a perturbação psicomotora é característica de
Sackeim, 1997), ela permanece sem solução e pode não ter uma pacientes idosos com transtorno bipolar. Pier e colegas (2004)
resposta simples. Cornell e colegas (1984) variaram a carga manipularam a dificuldade da tarefa e contrastaram a velocidade de
cognitiva em uma série de medidas de tempo de reação ao comparar cópia de figuras em 12 pacientes idosos deprimidos e controles
pacientes que preencheram os critérios diagnósticos para melancolia saudáveis em uma tentativa de isolar a lentidão cognitiva da motora.
com pacientes deprimidos não melancólicos e não endógenos. Eles Retardo psicomotor pronunciado foi observado no grupo de
descobriram que ambos os grupos manifestavam desempenho motor pacientes, o que refletiu uma lentidão cognitiva e motora mais
lento, e que esta era uma anormalidade chave independente da pronunciada. No entanto, os pacientes foram estudados enquanto
melancolia. Em contraste, o subgrupo melancólico foi especialmente medicados, e os efeitos da medicação na velocidade psicomotora
sensível aos efeitos da carga cognitiva em retardar ainda mais a são comumente observados (Caligiuri et al., 2003).
resposta motora. Este resultado foi interpretado como refletindo um
prejuízo no processamento cognitivo – uma lentidão cognitiva – em Surpreendentemente, três estudos recentes de velocidade
pacientes melancólicos. psicomotora em adolescentes bipolares falharam em encontrar
Outras dimensões a serem consideradas em estudos de diferenças em relação aos controles ou outros grupos clínicos
velocidade psicomotora dizem respeito aos efeitos da distração e à (DelBello et al., 2004; Dickstein et al., 2004; McCarthy et al., 2004).
distinção entre taxas de resposta preferidas e velocidade de resposta Além disso, há apenas evidências ambíguas de distúrbios
quando se está trabalhando no seu melhor. Em um estudo psicomotores em parentes de primeiro grau de probandos bipolares.
abrangente, Blackburn (1975) comparou seis grupos de pacientes: Zalla e col leagues (2004) compararam pacientes bipolares eutímicos, pacientes
com esquizofrenia, os parentes de primeiro grau não afetados de córtex, gânglios da base e tálamo. Esses achados sugerem que
ambos os grupos de pacientes e controles saudáveis em os estados depressivos e maníacos estão relacionados à
desempenho em testes de fluência verbal - o Teste Stroop de atividade excessiva e lateralizada nos gânglios da base, e que
Interferência de Cores nas Palavras, o Teste de Classificação de os tipicóticos e os estabilizadores do humor suprimem a hiper-
Cartas de Wisconsin e o Teste de Trilhas. Em comparação com reatividade cortical e subcortical.
controles saudáveis, os pacientes com esquizofrenia tiveram Os resultados de pesquisas subsequentes focadas nas áreas
desempenho ruim em todas as medidas. A única anormalidade motoras suplementares (SMA) e primárias (M1) apontam a
observada no grupo bipolar eutímico e nos dois grupos de possibilidade de um distúrbio no controle lateralizado sobre os
parentes não afetados refletiu aumento da lentidão no teste de processos motores. Usando fMRI e várias tarefas de tempo de
Stroop. Esse déficit poderia ser atribuído a uma maior reação, Caligiuri e colegas (2004) mostraram que controles
suscetibilidade à interferência e/ou lentidão psicomotora no saudáveis ativaram diferencialmente o SMA esquerdo e direito
contexto de aumento da demanda cognitiva. Em contraste, Ferrier em tentativas de mão direita e esquerda, respectivamente. Em
e colegas (2004) não encontraram evidências de distúrbios contraste, nas pequenas amostras de pacientes bipolares
psicomotores ao comparar o desempenho neuropsicológico de maníacos e deprimidos, os últimos falharam em suprimir a SMA
17 parentes de primeiro grau não afetados de pacientes bipolares ipsilateral direita nas tentativas com a mão direita, enquanto os
com o de controles pareados. Em vez disso, os parentes foram primeiros tiveram ativação bilateral da SMA para as tentativas
significativamente prejudicados na extensão de dígitos invertidos, com a mão esquerda e direita. Tanto os pacientes deprimidos
extensão espacial e tarefas de memória declarativa visuoespacial, quanto os maníacos tiveram maior atividade no M1 esquerdo, e
enquanto a memória declarativa verbal estava intacta. os medicamentos antipsicóticos ou estabilizadores do humor
É prematuro concluir que a perturbação psicomotora é pouco foram associados a um aumento do tempo de reação, menor
frequente em crianças e adolescentes que manifestam transtorno resposta BOLD em M1 e SMA e perda da assimetria hemisférica
bipolar ou em familiares de primeiro grau. normal. Além de levantar novamente a questão de uma
Essas questões foram estudadas com pouca frequência, e a perturbação posterior, os resultados deste trabalho sugerem que
pesquisa existente usou amostras relativamente pequenas, uma a perturbação psicomotora no transtorno bipolar pode ser
limitação importante em estudos de transmissão familiar devido resultado de uma excitabilidade excessiva em regiões
à heterogeneidade na diátese genética. Além disso, embora mediadoras do cérebro. Essa formulação contrasta com a
haja evidências substanciais de que o tempo de reação melhora hipótese, derivada de estudos de tomografia por emissão de
com a remissão clínica em transtornos do humor, conforme pósitrons (PET) em repouso (Bench et al., 1992; Dolan et al.,
revisado na próxima seção, também há evidências substanciais 1994), de que o retardo psicomotor reflete atividade reduzida em estruturas
de distúrbio psicomotor persistente em pacientes bipolares Trabalhos recentes também esclareceram até que ponto os
remitidos em tarefas que exigem demandas motoras significativas distúrbios psicomotores no transtorno bipolar refletem disfunções
em termos de ambos. destreza e velocidade (por exemplo, cognitivas que podem interferir no planejamento ou na iniciação
Purdue Pegboard). Existem poucas informações sobre possíveis do movimento e/ou distúrbios na execução do movimento.
prejuízos em pacientes bipolares pediátricos ou parentes de Caligiuri e Ellwanger (2000) administraram uma bateria
primeiro grau nos aspectos da disfunção psicomotora mais psicomotora tradicional, bem como uma medida da integridade
persistente em pacientes adultos com transtorno bipolar. da programação motora, a 36 pacientes que preencheram os
Tem havido investigação limitada dos correlatos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM)-IV para
neurobiológicos de deficiências na velocidade motora e cognitiva retardo psicomotor. A tarefa de programação avaliou a
no transtorno bipolar. Caligiuri e colegas (2003) conduziram capacidade de ajustar a escala de velocidade do movimento em
ressonância magnética funcional (fMRI) enquanto pacientes na relação à distância do movimento. Comparado com controles
fase maníaca ou depressiva da doença bipolar e controles saudáveis, o grupo de pacientes apresentou maior tempo de
saudáveis realizaram uma tarefa de tempo de reação manual. reação e prejuízo na escala de velocidade. Um subgrupo
Os resultados do estudo implicaram distúrbios nos gânglios da significativo apresentou déficits semelhantes aos observados
base e uma dimensão de lateralidade. Os pacientes maníacos com a bradicinesia associada a condições parkinsonianas.
tiveram respostas dependentes do nível de oxigênio no sangue Assim, o retardo era visto como abrangendo tanto o planejamento
(BOLD) mais altas no globo pálido esquerdo e atividade quanto a execução do movimento. Uma revisão detalhada anterior
significativamente menor no globo pálido direito, enquanto os dessa literatura também sugeriu que o distúrbio psicomotor
pacientes deprimidos mostraram o padrão reverso de assimetria. geralmente envolve uma mistura de déficits cognitivos e motores
O nível de atividade no globo pálido e caudado foi associado à (Sobin e Sackeim, 1997).
gravidade dos sintomas maníacos. Notavelmente, os pacientes Finalmente, atenção limitada tem sido dada aos desequilíbrios
que não receberam medicamentos antipsicóticos ou neuroquímicos que podem resultar em distúrbios na velocidade
estabilizadores do humor tiveram respostas BOLD mais altas ao longocognitiva
do motor.e motora. Swann e colegas (1999)
neuropsicologia 285
compararam pacientes deprimidos unipolares e bipolares e A situação está mudando rapidamente com o uso crescente de
pacientes maníacos e em estado misto com controles saudáveis baterias neuropsicológicas computadorizadas, que permitem mais
em testes de velocidade psicomotora e precisão de rastreamento. prontamente o cálculo do tempo de reação, tentativa por tentativa.
Os grupos deprimidos foram prejudicados em todas as medidas Em vez disso, a função psicomotora costuma ser avaliada com
comportamentais, enquanto os pacientes maníacos e mistos não uma série de medidas de desempenho que são sensíveis à
diferiram dos controles. Líquido cefalorraquidiano (LCR) e medidas destreza ou precisão da execução motora, bem como à
urinárias de catecolaminas e seus metabólitos foram obtidos. velocidade. Nos estudos que contribuíram para nossa meta-
Para praticamente todas as medidas comportamentais, o aumento análise, as tarefas psicomotoras empregadas incluíram a placa
da função das catecolaminas foi associado a um pior desempenho Purdue Peg, Pursuit Rotor, escrita em espelho e tarefas de
em pacientes bipolares, mas não unipolares. Além disso, a sequenciamento motor, entre outras. Dada essa diversidade de
função psicomotora foi relacionada à gravidade da depressão na tarefas, um déficit na função psicomotora pode refletir algum
depressão bipolar, mas não na unipolar. Os resultados deste prejuízo fundamental ou geral na execução ou produção motora.
estudo preliminar levantam a possibilidade de que o retardo
psicomotor no transtorno bipolar seja acompanhado, se não um A Figura 9-6 apresenta as descobertas sobre a função
resultado, de sobrecarga de catecolamina. Essa visão pode ser psicomotora de nossa meta-análise. É evidente que, apesar da
congruente com achados de imagem que sugerem excitabilidade diversidade de tarefas, houve um efeito consistente em todos os
estudos,
excessiva ou falha de inibição nos sistemas de controle motor de pacientes com amostras bipolares mostrando desempenho
bipolares.
De fato, em nível especulativo, há muito se pensa que a catatonia, prejudicado em relação a participantes saudáveis (tamanho do
que pode ser vista como uma forma extrema de retardo efeito geral = 0,55, EP = 0,18, z = 3,12, p = 0,002 ) . Esse efeito
psicomotor, reflete um estado interno de excitação excessiva, é significativo quando a análise se restringe a estudos de
rapidamente revertido por intervenções com propriedades pacientes em remissão; a magnitude do déficit na função
sedativas ou barbitúricos (amobarbital, lorazepam, ECT). psicomotora é próxima à do PIQ.
A origem das anormalidades motoras observadas nos
Habilidades motoras
transtornos do humor ainda é desconhecida. De fato, relativamente
As avaliações neuropsicológicas tradicionais têm colocado pouca pouco trabalho foi feito para melhor caracterizar a fenomenologia
ênfase na avaliação do tempo de reação per se. Esse desse distúrbio motor. Metodologias requintadas foram
Figura 9–6. Metanálise de medidas psicomotoras. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados
para comparações de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para
amostras de pacientes bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos.
Quadrados = intervalo de confiança; círculos = média.
Todos os estudos
All Mania
Parque e Holzman (1992)

Jones e outros. (1994)
tudo misturado
Seidman e outros. (2002)
Todas as remissões
van Gorp e outros. (1999)
Hawkins e outros. (1997)

Ali et ai. (2000)
2.5 2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2 2.5
Função Psicomotora: Tamanho do Efeito

desenvolvidos para avaliar os componentes do controle motor, mas

CAIXA 9–1. Itens da Medida CORE de Distúrbios
raramente foram aplicados a amostras de transtornos do humor. Psicomotores
Há sugestões de um componente lateralizado para os distúrbios
motores observados nos transtornos do humor. De fato, houve relatos • Imobilidade facial (média durante a entrevista) • Queda postural
(média durante a entrevista) • Não interatividade (capacidade de

isolados de indivíduos cuja lateralidade covariou com a fase da doença
responder às dicas sociais no
bipolar (depressão, eutimia, mania). No entanto, a relação entre a
entrevista)
lateralidade e a doença bipolar está longe de ser clara. Vários
• Não reatividade (classifique qualquer episódio, não a duração até o
pesquisadores relataram que a frequência de canhotos em transtornos
entrevista)
do humor é aumentada (Fleminger et al., 1977), diminuída (Merrin,
• Apreensão facial (classifique qualquer episódio ou expressão fixa) • Atraso em
1984; Yan et al., 1985) ou inalterada (Merrin, 1984; Yan et al., 1985).
responder verbalmente (média durante a entrevista) • Duração das respostas
al., 1985). Sackeim e Decina (1983) fizeram uma abordagem diferente
verbais
para esta questão. Eles examinaram a possibilidade de que a
• Desatenção
lateralidade modera os fatores genéticos na transmissão do transtorno
• Agitação facial (movimento; avalie qualquer episódio — intensidade em vez de
bipolar. Eles descobriram que a mão de pacientes bipolares estava
duração) •
associada à história familiar de transtorno afetivo e não à história
Imobilidade corporal (quantidade, não velocidade; média entre os
familiar de sinistralidade. Entre o subgrupo bipolar-I, por exemplo,
visualizar)
49% dos pacientes fortemente destros tinham uma história familiar
• Agitação motora (classifique qualquer episódio; intensidade em vez de persistência
positiva de transtorno afetivo, em comparação com 89% dos pacientes
Tensão)
fracamente destros e canhotos.
• Pobreza de associações (capacidade de elaborar) •
Movimento lento (velocidade, não quantidade; média ao longo do

entrevista)
A possibilidade de uma dimensão lateralizada para o distúrbio
• Estereotipia verbal (classifique qualquer episódio)
motor do transtorno bipolar é apoiada pelos resultados de estudos
• Atraso na atividade motora (média durante a entrevista) • Espontaneidade
que examinam a força de preensão. Flor-Henry e Yeudall (1979)
da fala prejudicada (capacidade de iniciar uma conversa) • Redução da velocidade
descobriram que os pacientes tanto na fase maníaca quanto na fase
da fala (média durante a entrevista) • Movimentos estereotipados
depressiva da perturbação do humor apresentavam maior força de
(classifique qualquer episódio )
preensão com a mão direita do que com a esquerda, implicando
disfunção do hemisfério direito. Eles também descobriram que a
velocidade do toque do dedo foi reduzida principalmente na mão
esquerda. Merrin (1984) obteve resultados semelhantes com relação o nucleo. Esses aspectos da função psicomotora são consideravelmente
à força de preensão, e a assimetria distinguiu pacientes com transtorno mais diversos do que aqueles avaliados com a abordagem mais
de humor de pacientes com esquizofrenia e controles normais. Merrin atomística da medição neuropsicológica. Além disso, essas
observou que os pacientes com transtorno bipolar e características anormalidades são avaliadas no curso normal da interação e não em
psicóticas eram mais propensos a mostrar a assimetria. Mais relação a demandas de testes específicos. É claro que essa
recentemente, verificou-se que a instabilidade na manutenção da abordagem de avaliação baseada em sinais ou sintomas pressupõe
força estável com o dedo indicador colocado em um strain gauge era uma conceituação dos limites e constituintes da perturbação
maior para a mão esquerda do que para a direita em pacientes com psicomotora. Provavelmente haveria um forte consenso de que alguns
transtorno bipolar, enquanto o oposto era verdadeiro em pacientes dos sinais ou sintomas no Quadro 9-1, como imobilidade facial, atraso
com esquizofrenia (Lohr e Caligiuri , 1995, 1997). Esses resultados em responder verbalmente e movimento lento, refletem aspectos do
dispersos, juntamente com os achados de imagem em pacientes constructo. Por outro lado, pode haver um debate considerável sobre
bipolares mostrando distúrbios lateralizados nos padrões de ativação a inclusão de outros sinais ou sintomas, como não reatividade (falta
durante tarefas motoras (Caligiuri et al., 2003, 2004), apontam para a de interesse ou prazer), desatenção e estereotipia verbal, na avaliação
necessidade de um estudo sistemático da assimetria motora. da gravidade do distúrbio psicomotor.
Atividade Espontânea
Avaliações clínicas rotineiras de perturbação psicomotora e aquelas Parker e colegas (1993, 1995a, 2000) afirmaram que a avaliação
conduzidas usando instrumentos formais de classificação de sinais e sintomas de distúrbios psicomotores é de especial
normalmente abordam um nível diferente de comportamento daquele importância nos transtornos do humor.
avaliado com medidas neuropsicológicas ou de processamento de Especificamente, eles argumentaram que tal distúrbio é responsável
informações. Por exemplo, o CORE é um instrumento bem estudado pela maior parte da variação no diagnóstico de melancolia. Pacientes
que quantifica a extensão do distúrbio psicomotor. deprimidos melancólicos e não melancólicos diferem marcadamente
A Caixa 9–1 lista as 18 manifestações comportamentais avaliadas por nos escores CORE, com a endogenidade de
neuropsicologia 287
os sintomas respondem por uma porção menor da variação.8 comprometimento no movimento voluntário, com postura e marcha
Parker e colegas afirmaram que a característica sintomatológica perturbadas e, mais fortemente, com capacidade funcional reduzida
fundamental do paciente melancólico é a perturbação psicomotora. (van Vugt et al., 2001). Durante um período de acompanhamento
Eles também descobriram que a gravidade do distúrbio psicomotor de 2 anos, van Vugt e colegas (2001) também descobriram que a
tem valor preditivo em relação ao resultado do tratamento com ECT atividade espontânea permaneceu inalterada em pacientes
e medicamentos (Hickie et al., 1990b, 1996; Parker e Hadzi Pavlovic, clinicamente estáveis, mas piorou naqueles com deterioração da
1993) e que o distúrbio psicomotor em pacientes unipolares capacidade funcional. Assim, nesse contexto, a hipocinesia,
melancólicos compartilha características com a bradicinesia da avaliada pelo monitoramento da atividade, apresentou forte relação
doença de Parkinson em demonstrar dificuldades com a iniciação com o comprometimento funcional.
do movimento na ausência de pistas externas (Austin et al., 2000; Um conjunto de comparações de pequenos grupos relatadas por
Rogers et al., 2000). A importância teórica de alguns desses achados Kupfer e colegas levou a uma série de hipóteses explícitas sobre os
é desafiada pela noção de que a ampla definição de distúrbio padrões de atividade motora grossa na depressão e na mania .
psicomotor incorpora a avaliação de características cardinais da pacientes pressionados; (2) pacientes deprimidos unipolares têm
melancolia (como falta de reatividade do humor) que podem não níveis de atividade mais elevados do que pacientes deprimidos
refletir anormalidades psicomotoras. Assim, as associações entre o bipolares; (3) a remissão clínica na depressão é acompanhada por
CORE e o diagnóstico melancólico podem ser parcialmente um aumento nos níveis de atividade; e (4) os pacientes maníacos
tautológicas, e a ligação com o resultado do tratamento pode estar manifestam seus níveis mais altos de atividade no final da noite e no
associada a itens influenciados por manifestações melancólicas início da noite, enquanto os pacientes hipomaníacos atingem o pico
que não refletem distúrbios psicomotores (por exemplo, desatenção). durante o dia (consulte o Capítulo 2 para uma discussão sobre a
sobreposição entre estados depressivos agitados e estados
hipomaníacos mistos). Essas observações foram baseadas em
pequenos subgrupos; faltou comparação com um grupo de controle
Um estudo recente comparou as classificações CORE de normal; e foram derivados do trabalho em uma unidade de internação
pacientes deprimidos bipolares e unipolares. Parker e colegas (2000) especializada no National Institutes of Health (NIH), onde a rotina e
compararam 904 pacientes unipolares e 83 bipolares usando três a regulamentação do hospital podem ter afetado os níveis de
métodos para a subtipagem da melancolia (DSM, classificação atividade. Embora tenha havido pesquisas adicionais
clínica e CORE). Com todos os três métodos, os pacientes bipolares surpreendentemente limitadas nessa área desde meados da
eram consideravelmente mais propensos a serem diagnosticados década de 1970, os estudos adicionais realizados esclareceram
com melancolia e depressão psicótica. Prevalência de distúrbio substancialmente a natureza do déficit na atividade espontânea
psicomotor e culpa patológica foram os sinais ou sintomas que durante os episódios de depressão maior.
diferenciaram os grupos.
Embora se possa argumentar que os estudos do tempo de reação Em um estudo de Wolff e colegas (1985), um grupo de 18
e outros aspectos do processamento de informações podem fornecer controles normais foi alojado na mesma enfermaria e compartilhado
uma visão muito estreita do distúrbio psicomotor, também é verdade nas mesmas atividades que um grupo de 30 pacientes eutímicos (25
que o uso de escalas de classificação como o CORE é limitado, pois bipolares, 5 unipolares). Além disso, 27 pacientes foram estudados
as classificações podem ser contaminadas pelo paciente em pelo menos duas fases da doença (depressão, eutimia ou
comportamento reflexivo de outros domínios além do distúrbio psicomotor.mania); o estado deprimido foi consistentemente associado a níveis
Relatos de paciente sobre falta de interesse, perda de prazer ou mais baixos de atividade em 24 horas do que a eutimia. Esta
acentuada ansiedade psíquica podem afetar as classificações de diferença foi significativa para a comparação intrassujeito durante o
distúrbios psicomotores. Uma abordagem alternativa é examinar dia, mas não durante a noite. A mania foi associada a níveis de
medidas objetivas que reflitam aspectos mais amplos da função atividade mais altos do que a depressão, com a diferença observada
psicomotora. Duas dessas medidas examinam a atividade principalmente no final da tarde e à noite (19h00 às 4h00). Embora
espontânea e a velocidade da fala. a mania tendesse a estar associada a níveis mais elevados do que
Vários dispositivos estão disponíveis para registro contínuo da a eutimia, nenhuma dessas comparações foi significativa; no entanto,
quantidade de atividade motora. Por exemplo, monitores de o tamanho da amostra para comparações com eutimia foi
atividade, usados como um relógio de pulso, podem fornecer dados substancialmente menor para mania (n = 11) do que para depressão
de 24 horas sobre a flutuação nos movimentos do pulso ou do braço. (n = 23). É importante notar que, em comparação com os controles,
A utilidade potencial desta abordagem é ilustrada por achados em os pacientes eutímicos ainda manifestaram níveis de atividade de
distúrbios do movimento. Embora a doença de Huntington seja 24 horas mais baixos, atribuíveis principalmente ao período diurno
caracterizada por coreia, os pacientes com esse distúrbio (14:00 às 00:00).
Royant-Parola
apresentaram menos movimentos espontâneos durante o dia do que os controles saudáveis.e colegas (1986) acompanharam um grupo de 12
Além disso, essa hipocinesia se correlaciona transversalmente com pacientes com depressão maior, monitorando suas atividades
durante toda a internação. Além da quantidade de atividade, eles manifestam maiores reduções na atividade espontânea do que os
avaliaram a duração da imobilidade. Os vales de atividade e os pacientes unipolares, mas o trabalho nessa área com transtorno
picos de imobilidade foram agrupados antes do meio-dia e por bipolar tem sido limitado nos últimos anos. A evidência é robusta
volta das 15h. Com a remissão, os níveis de atividade aumentam e consistente de que os níveis de atividade espontânea melhoram
e a imobilidade diminui. Os autores sugeriram que a imobilidade é com a remissão do estado depressivo, embora seja possível que
uma medida particularmente sensível, especialmente para essa melhora não atinja os níveis de controles saudáveis. Não se
pacientes com depressão agitada, e que a manifestação diurna sabe se o déficit residual putativo está associado à gravidade dos
pode refletir a liberação de um ritmo ultradiano de sono-vigília na sintomas depressivos residuais ou se é independente. As
depressão maior (ver Capítulo 16). evidências limitadas indicam que a mania está associada a níveis
Uma redução na atividade espontânea diurna não parece ser de atividade aumentados em relação aos de pacientes deprimidos,
um artefato de medicações concomitantes. Volkers e colegas especialmente durante a noite.
(2003) compararam 67 pacientes deprimidos unipolares não No entanto, não está claro que o aumento associado à mania
medicados com 64 controles saudáveis pareados. Em relação à exceda os valores obtidos em controles saudáveis.
amostra de controle, o grupo de pacientes apresentou níveis de A observação clínica do distúrbio psicomotor levou à hipótese
atividade mais baixos durante o dia e níveis mais altos de original de que o retardo psicomotor é mais comum e/ou mais
atividade e imobilidade reduzida durante o sono. Não se sabe se grave em pacientes bipolares do que em pacientes unipolares
essa mudança para níveis de atividade aumentados à noite em (Kotin e Goodwin, 1972; Dunner et al., 1976). No entanto, a
amostras deprimidas e maníacas contribui ou é um resultado de necessidade de fundamentar tais observações em medidas
sono interrompido, ou ambos os fenômenos refletem o mesmo objetivas se reflete em resultados conflitantes obtidos com o
distúrbio subjacente na ritmicidade. CORE. Mitchell e colegas (1992) compararam 27 pares pareados
Conforme observado, esses estudos de atividade espontânea por idade e sexo de pacientes unipolares e bipolares que
em transtornos do humor foram conduzidos em amostras de preenchiam critérios para melancolia com base em vários esquemas de diag
pacientes internados, muitas vezes com pacientes altamente Os pacientes bipolares eram menos propensos a ter movimento
resistentes ao tratamento. A generalização de suas descobertas lento. Em geral, os itens que refletem retardo psicomotor foram
para populações clínicas mais amplas foi recentemente testada. menos comuns e a agitação foi mais comum na coorte bipolar.
Iverson (2004) realizou monitoramento de atividade entre 48 Em contraste, quase uma década depois, Mitchell e col leagues
pacientes deprimidos atendidos na atenção primária e 25 controles (2001) compararam as características clínicas de 39 pares de
com condições médicas gerais. O grupo deprimido foi dividido por pacientes bipolares e unipolares usando uma metodologia semelhante.
uma divisão mediana nas pontuações do Inventário de Depressão Os pacientes bipolares eram mais propensos do que os pacientes
de Beck (BDI) II (Beck et al., 1996). Os pacientes com pontuações unipolares a manifestar características melancólicas psicomotoras
mais altas no BDI apresentaram níveis de atividade mais baixos e sintomas de depressão atípica. Os autores sugeriram que
do que os outros pacientes deprimidos e o grupo controle; esse retardo psicomotor, características atípicas e, menos comumente,
efeito foi mais acentuado entre 12h e 18h, de acordo com psicose constituem a assinatura clínica da depressão bipolar.
achados anteriores no estado deprimido. No entanto, a possibilidade
de subgrupos distintos foi levantada em um estudo piloto de
Velocidade da
pacientes geriátricos com depressão maior unipolar. Teicher e
colegas (1988) compararam oito pacientes geriátricos deprimidos fala A fala é um ato motor. Clinicamente, é comum observar
com oito controles idosos estudados em ambientes semelhantes pacientes gravemente deprimidos falando de forma pausada,
e descobriram que o grupo deprimido tinha níveis médios totais lenta, com pausas freqüentes e muitas vezes com voz fraca ou
de atividade de 24 horas 29% mais altos, sem diferença na rouca. Também está claro que os pacientes maníacos muitas
amplitude ou frequência circadiana. O pico diário de atividade foi vezes têm fala acelerada junto com ideias aceleradas. Portanto,
em média pouco mais de 2 horas depois na amostra deprimida, e é uma questão empírica se a análise objetiva das características
o grau desse atraso se correlacionou com os níveis séricos de da fala e da voz revelará anormalidades associadas aos transtornos
cortisol às 16h, após a administração anterior de dexametasona. do humor e/ou fornecerá informações de significado prognóstico.
Os níveis elevados de atividade nesta pequena amostra geriátrica
A pequena literatura nesta área tem apresentado achados
contrastam com os achados em amostras de adultos unipolares e bipolares.
No geral, os achados nessa área são consistentes em indicar consistentes. O paradigma mais comum tem sido examinar a fala
que os episódios de depressão maior, seja bipolar ou unipolar, automática, como na contagem de 1 a 10, onde a carga cognitiva
estão associados à atividade reduzida de 24 horas, especialmente é mínima,10 embora também haja estudos que envolveram a
durante o dia, e talvez mais acentuadamente durante o período coleta de amostras da fala natural, como pode ocorrer durante
das 12h às 22h. 18:00. Há sugestões nos achados do estudo de uma entrevista diagnóstica (Bouhuys e Mulder-Hajonides van der
que pacientes deprimidos bipolares Meulen, 1984; Alpert et al.,
neuropsicologia 289
2001; Cannizzaro e outros, 2004). A medida dependente mais ou interferência. A capacidade de realizar mais de uma tarefa
comum tem sido o tempo de pausa na fala (SPT), a duração do simultaneamente requer que a pessoa divida a atenção entre as
intervalo de silêncio entre as fonações. Szabadi et al. remissão tarefas (por exemplo, falar ao telefone enquanto dirige) ou mude
clínica. Essas alegações receberam apoio substancial e foram rapidamente a atenção de uma tarefa para outra. Um método de
estendidas a pacientes com depressão bipolar. O SPT mostrou avaliar a distração envolve o uso da escuta dicótica; os indivíduos
associações significativas com a gravidade da depressão, a escala devem monitorar a ocorrência de um alvo embutido na informação
Widlocher (Widlocher, 1983) para avaliar o retardo psicomotor e o entregue a um ouvido (como em tarefas de vigilância), mas com
tempo de reação.11 Outros aspectos da fala, incluindo o tempo total outras informações, às vezes conflitantes, apresentadas ao outro
de fala, várias características quantitativas de frequência ouvido. Nesse contexto, a liberdade da distração envolve a
fundamental e tom e velocidade de alteração da voz, têm mostrado capacidade de desatentar para canais de informação irrelevantes,
associações menos consistentes com transtornos de humor. Há mas concorrentes. Um fenômeno semelhante é obtido pelo teste
surpreendentemente pouca informação sobre o impacto dos estados de Stroop. Em uma condição desse teste, os indivíduos identificam
maníacos nessas medidas, e as comparações de pacientes a cor de estímulos sem significado, como uma série de Xs. Em
deprimidos unipolares e bipolares mostraram poder limitado. outra condição, eles relatam a cor dos estímulos visuais que são
nomes de cores.
Esses nomes podem estar em conflito com a aparência dos
estímulos. Por exemplo, a palavra “verde” pode ser apresentada
para um estímulo na cor azul. A interferência produzida por tal
conflito de palavra cor-cor é avaliada comparando-se o tempo de
reação nesta condição com aquele para nomeação simples de
Atenção
cores. Desatentar do significado da palavra e focar apenas na cor
Atenção prejudicada e motivação insuficiente são as duas razões otimizaria o desempenho no teste de Stroop.
mais comuns apresentadas para o padrão de déficit neuropsicológico
generalizado em transtornos do humor (Miller, 1975; Bearden et al., Há muito se pensa que os processos de atenção são
2001). Na medida em que os prejuízos motivacionais se resolvem prejudicados em episódios de depressão maior de uma forma
com a remissão da depressão ou mania, é improvável que os dependente do estado (Cronholm e Ottosson, 1961; Sternberg e
prejuízos neuropsicológicos persistentes se devam a fatores Jarvik, 1976) e que os déficits de atenção limitam a extensão em
motivacionais. Os processos atencionais são, em muitos aspectos, que a aprendizagem pode ocorrer. Meta-análises mostraram
a porta de entrada para o aprendizado, a memória e outros processos consistentemente que a atenção e o aprendizado estão entre as
cognitivos superiores. Embora algumas formas de aprendizagem funções mais acentuadamente prejudicadas em episódios de
(por exemplo, aprendizagem processual) indubitavelmente ocorram depressão maior (Zakzanis et al., 1998).
fora da consciência e não dependam da integridade dos processos A Figura 9-7 apresenta os resultados de nossa meta-análise de
de atenção, esse não é o caso de grande parte do nosso medidas de atenção em estudos de transtorno bipolar. O tamanho
conhecimento de nós mesmos e do mundo. do efeito (Hedges' G)J em todos os estudos foi de 0,64 (SE = 0,063,
A atenção é um conceito complexo que engloba múltiplos p < 0,001) e foi significativo para estudos de depressão (tamanho
processos distintos. O conceito de memória de trabalho denota a do efeito = 0,61, SE = 0,28, p < 0,03), mania (tamanho do efeito=0,75,
capacidade de manter consciente por um tempo limitado um número SE=0,15, p<0,001), estados mistos (tamanho do efeito=0,74,
limitado de representações visuais ou auditivas. Esse tipo de SE=0,12, p<0,001) e remissão (tamanho do efeito=0,54, SE=0,10, p<0,001 ).
processo atencional, como “manter em mente” um número de Enquanto o tamanho do efeito foi menor para estudos de pacientes
telefone, pode ser avaliado com várias tarefas “span”, nas quais os em remissão e maior para estudos do estado maníaco, o teste
pacientes lembram ou reconhecem uma lista serial de dígitos, letras formal falhou em revelar uma diferença significativa entre os grupos.
ou formas que acabaram de ser apresentadas. Em contraste, a De fato, ao contrário da noção de que o distúrbio atencional é
capacidade de detectar um alvo que raramente ocorre é a forma de puramente dependente do estado, déficits nesse domínio em relação
atenção comumente chamada de vigilância. O exemplo clássico a controles saudáveis foram observados em praticamente todos os
aqui é o controlador de tráfego aéreo que monitora uma tela para estudos de pacientes em remissão. Isso também foi demonstrado
representações de duas aeronaves em rota de colisão. Embora em estudos mais recentes de déficits de atenção em pacientes
esse evento seja pouco frequente, detectar sua ocorrência é de eutímicos.12 Um padrão semelhante de déficits de atenção foi
importância óbvia. Na pesquisa psiquiátrica, a vigilância é comumente encontrado em crianças e adolescentes bipolares (consulte a revisão
avaliada com o Continuous Performance Test (CPT), originalmente de Kyte et al., 2006; Kolur et al., 2006) .
desenvolvido por Beck e colegas (1956) para detectar lapsos de Nossa análise dos efeitos sobre a atenção envolveu 212
atenção em pacientes com epilepsia. Uma outra forma de atenção comparações de 39 estudos. Dado que os processos atencionais
diz respeito à liberdade de distração são heterogêneos e são amostrados por tarefas que diferem radicalmente
Todos os estudos
All Mania
Umbricht et ai. (2003)
Parque e Holzman (1992)
Martínez-Arn (2004b)
Ferrier et ai. (1999)
Agarwal et ai. (2002)
Todos
misturados Wielgus e Harvey (1988)
Thomas et ai. (1996)
Sweeney et ai. (2000)
Swann et ai. (2003)
Sax et ai. (1999)
Oltmanns (1978)
Kaprinis et ai. (1995)
Harvey e Serper (1990)
Gruzelier et ai. (1988)
Verde e Walker (1986)
Verde e Walker (1986)
Gildengers et ai. (2004)
Dupont e outros. (1990)
Clark e outros. (2001)
Todos Depressão
Sweeney et al. (2000)
Todos
Remetidos Zubieta et al. (2001)
Zalla et al. (2004)
Swann et ai. (2003)
Sapin et ai. (1987)
Rubinsztein et ai. (2000)
Parque (1997)
Paraíso et al. (1997)
Morice (1990)
Krabbendam et ai. (2000)
Docherty et ai. (1996)
Cavanagh et ai. (2002)
Asarnow e MacCrimmon (1981)
Ali et ai. (2000)
Addington e Addington (1998)
2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2

Atenção: Tamanho do efeito
Figura 9–7. Metanálise de medidas de atenção. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados para comparações de
estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras de pacientes bipolares em
remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados = intervalo de confiança; círculos = média.
em suas demandas cognitivas, a média de diferentes medidas de tarefas, todos os outros testes mostraram um déficit consistente
atenção poderia obscurecer padrões mais discretos de déficit. tanto no estado de remissão quanto na remissão e nas fases da
Portanto, as análises foram anteriores para estudos de pacientes doença bipolar. De fato, exceto para tarefas de cancelamento, os
em remissão e para todos os estudos em função do procedimento tamanhos de efeito são uniformes para as tarefas restantes e
neuropsicológico específico utilizado para avaliar a atenção. essencialmente equivalentes tanto para estudos restritos à remissão
Conforme visto na Figura 9–8, embora o número de estudos que quanto para todos os estudos. A falha em encontrar um déficit na
contribuem para os resultados de testes individuais seja geralmente memória de trabalho pode estar relacionada ao pequeno número
de estudos que abordaram essa área e ao uso de tarefas simples, como
pequeno, um padrão consistente é evidente. Exceto para memória de trabalho
neuropsicologia 291
correspondência com a amostra (que pode produzir efeitos de chão), para estados foram incluídos (tamanho do efeito = 0,1,34, SE = 0,37, p < 0,001).
avaliar a memória de trabalho. Por outro lado, Harmer e colegas (2002) Essa diferença se deve aos três estudos de mania, que produziram um
observaram que a perturbação na atenção sustentada é um achado tamanho de efeito especialmente alto (1,96, SE = 0,84).
consistente em pacientes bipolares em remissão, mas que muitas tarefas Novamente, o pequeno número de estudos que fornecem dados de teste
de vigilância contêm componentes de trabalho. Usando testes de atenção de cancelamento exige cautela ao enfatizar essa especificação. Em vez
sustentada que utilizavam e não utilizavam a memória de trabalho, eles disso, a conclusão mais justificada dos achados resumidos nas Figuras 9-7
foram capazes de demonstrar que o prejuízo na atenção sustentada não e 9-8 é que a perturbação da atenção se manifesta amplamente no
derivava ou dependia do prejuízo na memória de trabalho. transtorno bipolar em várias instâncias desse domínio cognitivo.
Os procedimentos de cancelamento exigem que os alvos inseridos em A magnitude do déficit não é apenas relativamente uniforme entre as
uma matriz de alvos e lâminas sejam riscados, com as taxas de identificação tarefas, mas é surpreendentemente uniforme entre as fases da doença
de alvos (acertos) relativas à identificação falsa (erros de comissão ou bipolar, incluindo a remissão. Além disso, dada a centralidade dos
alarmes falsos) como medida de precisão de desempenho. Em indivíduos processos de atenção para a integridade de muitos processos cognitivos
com danos cerebrais, a lesão parietal direita é especialmente susceptível de ordem superior, os achados de déficits tentacionais em remissão
de interromper o desempenho de cancelamento, muitas vezes produzindo implicam que o comprometimento cognitivo amplo ou difuso deve
um padrão de negligência hemiespacial em que a falha na identificação caracterizar muitos indivíduos com transtorno bipolar em remissão.
de alvos (erros falsos negativos) é super-representada no lado esquerdo
das matrizes (Mesulam, 2000). Embora houvesse um tamanho de efeito
robusto para déficits em tarefas de cancelamento em pacientes em
Aprendizagem e Memória
remissão (tamanho do efeito = 0,87, SE = 0,20, p < 0,001), o efeito foi Distúrbios na aprendizagem e na memória podem ser divididos em pelo
ainda mais robusto quando estudos de pacientes em sintomáticos menos seis categorias de distúrbios, cada um com seus próprios correlatos
patoanatômicos (Kopelman, 2002; Stern e
1.8
1.6 Remetidos
Total
1.4
1.2
Tamanho
efeito
do
0,8
0,6
0,4
0,2
0,2
0,4
(4/10)
CPT
Período
(22/09)
Dicótico
(1/6) Stroop
(8/12)
Símbolo
(7/11)
Trilhas
(8/13)
A Trilhas
(8/14)
B
Cancelamento
(2/6)
Diversos
(2/9)
Trabalho
Memória
(3/5)
de
Figura 9–8. Tamanhos de efeito para várias medidas de atenção. Os tamanhos de efeito (G de
Hedges) são mostrados para comparações de pacientes bipolares em remissão com controles saudáveis
e para o conjunto total de comparações de pacientes bipolares nas fases da doença com controles saudáveis.
Os números entre parênteses indicam para cada medida de atenção o número de comparações de
pacientes bipolares em remissão, seguido do número total de comparações.
CPT=Teste de Desempenho Contínuo.
Sackeim, 2002; Squire et al., 2004): (1) Déficits de memória

Memória declarativa
sensorial, envolvendo falhas específicas da modalidade de registro
de informações pré-atentivas, às vezes associadas ao
Semântica
comprometimento do sistema de ativação reticular ou do neocórtex
Memória
temporal ou occipital; (2) Déficits de memória primária ou de curto
prazo, envolvendo falhas de aquisição e breve retenção em um
episódico
armazenamento de capacidade limitada, também associados a Memória
distúrbios no neocórtex pré-frontal e temporal; (3) Anormalidades
na aquisição e retenção da memória episódica de longo prazo,
Impessoal
associadas a comprometimento pré-frontal, temporal medial e
Memória
diencefálico; (4) Distúrbios de acesso a memórias semânticas,
envolvendo falhas de armazenamento ou recuperação de linguagem Autobiográfico
ou conhecimento que não está ligado a informações temporais, Memória
sequenciais ou outras informações contextuais (episódicas), e

associadas a disrupção do córtex de associação posterior; (5) Memória Não Declarativa
Déficits na aquisição e retenção de informações não declarativas,

conforme refletido no aprendizado processual, priming e Clássico
condicionamento clássico (deficiências em sistemas neurais condicionamento
distintos estão ligadas ao tipo de déficit, com comprometimento

Priming
estriatal vinculado a déficits no aprendizado processual e memória);
e (6) Distúrbios no uso de estratégias que mediam a aquisição e
retenção de informações, com disfunção do córtex frontal ligada a processual
anormalidades no planejamento, codificação e estratégias de Memória
recuperação.
Quando colocado desta forma, é evidente que grande parte da Memória de Trabalho
paisagem na aprendizagem e na memória permanece inexplorada

no que diz respeito à modulação por transtornos de humor. Embora Fonológico
existam alguns trabalhos sugerindo prejuízos sutis dos processos Laço
sensoriais e perceptivos na depressão maior, incluindo transtorno

bipolar, especialmente no que diz respeito ao processamento visuoespacial
Caderno de Rabiscos
auditivo (Yovell et al., 1995), a investigação nessa área tem sido
extremamente limitada. A possibilidade de déficits de memória Figura 9–9. Representação esquemática da estrutura da memória.
sensorial é amplamente não testada, embora não seja provável. Os principais sistemas componentes são memória declarativa, não
declarativa e de trabalho. Cada um desses componentes
Não há evidências de que pacientes com transtorno de humor compreende mais subcomponentes elementares. (Adaptado de Stern e Sackeim, 2002).
apresentem prejuízos de memória semântica, como testado, por

exemplo, pelo subteste de informação do WAIS-R. A memória para
fatos parece ser imune aos efeitos dos transtornos do humor. usado para adquirir, reter e recuperar informações declarativas.
Esse foco tem se preocupado quase exclusivamente com o
Nos últimos anos, os aspectos não declarativos da aprendizagem aprendizado e a retenção de novas informações. A lembrança de
e da memória, especialmente a aprendizagem processual, têm informações sobre o passado, sejam autobiográficas ou públicas,
sido cada vez mais representados em baterias neuropsicológicas (Fig. raramente foi avaliada fora dos estudos de amnésia retrógrada após
9–9). As evidências preliminares no transtorno bipolar não sugerem insulto cerebral. Para estabelecer uma linha de base para avaliar
prejuízo no aprendizado processual ou na memória, especialmente a extensão da amnésia após a ECT, o grupo da Universidade de
quando amostras remetidas são examinadas (van Gorp et al., 1999; Columbia comparou pacientes não medicados em episódios de
Altshuler et al., 2004). A preservação nessa área pode sugerir que depressão maior (bipolar e unipolar) com controles saudáveis
a percepção consciente dos conteúdos mentais é uma propriedade sobre a “produtividade” da memória do passado. Seja avaliado em
dos sistemas cognitivos interrompidos nos transtornos do humor. termos de eventos autobiográficos ou públicos e em termos de
lembrança do próprio evento versus detalhes sobre o evento, as
Das seis categorias de distúrbios da memória, o foco da pesquisa amostras deprimidas mostraram déficits pequenos, mas
em transtornos do humor tem sido a memória de curto prazo, a estatisticamente significativos na linha de base (McElhiney et al.,
memória episódica de longo prazo e as estratégias 1995). O fato de esses pacientes relatarem
neuropsicologia 293
um número ligeiramente menor de lembranças sobre si ou sobre o É concebível que o comprometimento do desempenho do span seja
mundo poderia refletir pouco mais do que um prejuízo na aquisição de específico para procedimentos que não envolvam apresentação auditiva
informações durante o episódio afetivo, pois o que não foi aprendido não de dígitos. Baddeley (1986) propôs que o loop fonológico desafiado por
pode ser lembrado. Alternativamente, também é verdade que o que não tarefas de extensão de dígitos é diferente de um rascunho visuoespacial,
aconteceu não pode ser lembrado. Em relação à experiência de controles sendo ambos aspectos-chave da memória de trabalho ou de curto prazo
saudáveis, atividades reduzidas durante episódios de doença podem (ver Fig. 9-9). No entanto, nenhuma diferença é observada em uma
levar a uma relativa escassez de eventos sobre os quais ter memórias comparação de tamanhos de efeito em estudos que usam span de
recentes. Em qualquer caso, esses dados sugerem que é improvável dígitos e aqueles que usam outros procedimentos de span. Assim,
que os pacientes com transtorno do humor tenham um déficit justifica-se a conclusão de que os pacientes bipolares, em remissão ou
fundamental ou clinicamente significativo na recordação de eventos não, apresentam déficit na memória de curto prazo, refletido no
passados ou nos detalhes de eventos passados. Além disso, McElhiney desempenho do span. Esse déficit é interpretado como refletindo atenção
e col leagues (1995) não encontraram nenhuma indicação de viés em prejudicada.
amostras deprimidas em relação à recordação diferencial de cargas Tarefas de aprendizagem verbal apresentam outro contexto para
carregadas negativamente. avaliar a integridade da memória de curto prazo. No entanto, a recordação
eventos. ou reconhecimento após uma única apresentação de uma lista depende
de processos de curto e longo prazo. Este ponto é apoiado pelo efeito
Memória de Curto Prazo
de posição serial, no qual a recordação é melhor para os itens iniciais
A distinção entre memória de curto e longo prazo é arbitrária e (efeito de primazia) e tardios (efeito de recência) em uma lista e pior para
geralmente é considerada como representando a distinção metodológica os do meio (Bayley et al., 2000).
entre memória para novas informações testadas após um atraso muito O efeito de recência reflete a integridade da memória de curto prazo
curto (geralmente menos de 10 segundos) e após mais tempo. atrasos dado o intervalo mínimo entre a apresentação dos últimos itens da lista
(dezenas de segundos a anos) e a recordação. O efeito de primazia reflete a contribuição da transferência
(Wickelgren, 1973). Essa distinção é consequente porque acredita-se para a memória de longo prazo e o processo de consolidação. Uma vez
que a retenção de informações na memória de curto prazo seja mediada que muitos dos relatos sobre aprendizagem na doença bipolar dizem
por processos de memória de trabalho pré-frontal, enquanto a respeito ao desempenho cumulativo na recordação de uma lista durante
consolidação e retenção dessas informações são determinadas pela testes repetidos em várias tentativas, tais procedimentos, embora
integridade do lobo temporal medial e outras estruturas. A distinção se envolvam intervalos mínimos de retenção desde a última apresentação
reflete na experiência comum de não ser capaz de reproduzir um número de uma lista, dependem fortemente da memória de longo prazo. .
de telefone quando a atenção é desviada. Na ausência de ensaio
contínuo, algumas informações são perdidas e, no caso de lesão A Figura 9-10 ilustra os tamanhos de efeito obtidos em comparações
bilateral do hipocampo, a retenção de novas informações declarativas de pacientes com transtorno bipolar e controles saudáveis em tarefas
pode ser limitada ao período de ensaio. A retenção de novas informações de aprendizagem, tanto verbais quanto não-verbais. Em todos os
em atrasos superiores a dezenas de segundos depende da integridade estudos, o tamanho do efeito é de 0,91 (SE = 0,11, p < 0,001). Em
dos processos de consolidação e recuperação que envolvem inicialmente comparações restritas a pacientes em remissão, o tamanho do efeito é
o hipocampo e outras estruturas. de 0,81 (SE = 0,15, p < 0,001).
Sem dúvida, o transtorno bipolar está associado a um déficit
acentuado na aquisição de novas informações. Esse déficit é visto em
De longe, o método mais comum para avaliar a memória de curto todas as fases da doença, e sua magnitude não parece diminuir entre os
prazo envolve procedimentos auditivos de extensão de dígitos, embora pacientes em remissão. No entanto, a comparação transversal deve ser
palavras, letras, blocos e tarefas de extensão de forma também estejam usada apenas para estabelecer a existência de déficits em fases
disponíveis (Lezak, 1995; Spreen e Strauss, 1998). A literatura inicial específicas do transtorno. Se os déficits são verdadeiramente comparáveis
não é consistente em abordar a questão elementar de saber se o em mania, depressão ou remissão, requer investigação longitudinal
desempenho auditivo de dígitos é anormal em transtornos de humor.13 dentro do indivíduo. Por exemplo, o ruído reduzido de medição envolvido
No entanto, como visto na Figura 9-8, estudos mais recentes na avaliação neuropsicológica de remissão em oposição a pacientes
comparando pacientes com transtorno bipolar e controles saudáveis com doença aguda pode aumentar os tamanhos de efeito indicando
revelaram uma déficit consistente no desempenho de tarefas de span, déficits na remissão. Além disso, é comum avaliar amostras clínicas em
auditivas ou visuais, e pertencentes a dígitos, palavras ou formas. Em um estado livre de medicação quando agudamente doente na linha de
22 estudos e em todas as fases do transtorno bipolar, o tamanho do base, mas avaliar pacientes em remissão que são medicados. Tal
efeito agrupado para esta comparação foi moderado: 0,58 (SE = 0,12, p confusão também poderia intensificar os déficits observados em pacientes
< 0,001). Nos 9 estudos comparando pacientes em remissão, o tamanho em remissão.
do efeito foi de 0,50 (SE = 0,11, p < 0,001).
Todos os estudos
All Mania
Gourovitch et al. (1999)
tudo misturado
Sweeney et ai. (2000)
Fleck et ai. (2003)
Todos
Depressão Wolfe et al. (1987)
Todas as remissões
Paraíso et al. (1997)
Fleck et ai. (2003)
Ali et ai. (2000)
3 2 10 1 2 3
Aprendizagem: tamanho do efeito
Figura 9–10. Meta-análise de medidas de aprendizagem. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados
para comparações de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras
de pacientes bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados= intervalo
de confiança; círculos = média.
Tem havido muito pouca investigação sobre as diferenças treinamento substancial (Burt et al., 1995; Zakzanis et al., 1998).
bipolar-I vs. bipolar-II na atenção, aprendizado verbal e memória Além disso, foi sugerido que no distúrbio unipolar recorrente, a
e funcionamento executivo. Recentemente, Torrent e col leagues duração do estado depressivo ao longo da vida está associada
(2006) compararam 71 pacientes bipolares eutímicos (38 bipolar- tanto à atrofia hipocampal quanto aos déficits de memória verbal
I, 33 bipolar-II) com 35 controles saudáveis em uma bateria de (Sheline et al., 1996, 1999). De acordo com essa visão, há
tarefas cognitivas. Ambos os grupos bipolares mostraram déficits evidências preliminares de que os pacientes bipolares idosos
significativos na memória de trabalho, atenção e funções apresentam maior deterioração nos processos de memória do
executivas, com pacientes bipolares II apresentando um que os pacientes unipolares idosos (Burt et al., 2000). Assim,
desempenho entre os pacientes bipolares I e os controles parece seguro concluir que a memória de longo prazo é
saudáveis. Possivelmente confundindo os resultados, os especialmente prejudicada, que o prejuízo se intensifica com a
pacientes bipolares tipo I eram mais propensos a tomar lítio, progressão da doença e que o prejuízo provavelmente reflete
carbamazepina e/ou antipsicóticos; pacientes bipolar-II eram disfunção nas estruturas mediais do lobo temporal.
mais propensos a tomar antidepressivos. Não está claro quais A formulação clássica dos déficits de aprendizagem e
pacientes estavam tomando mais de um medicamento ou quais memória nos transtornos do humor apresenta uma visão bem
efeitos os medicamentos podem ter sobre o desempenho. diferente. Cron holm e Ottosson (1963) afirmaram que o estado
deprimido está associado a uma capacidade reduzida de
Memória de Longo adquirir novas informações, mas sem impacto na capacidade
Prazo Nos últimos anos, tem sido afirmado que a memória é a de reter as informações uma vez adquiridas. Assim, em seu
principal demonstração do maior prejuízo nos transtornos de trabalho, os pacientes foram notavelmente deficientes em
humor. As revisões da literatura e metanálises indicaram que, aprender associações pareadas verbais e não-verbais, mas não
em relação aos controles saudáveis, os pacientes em um episódio mostraram perda proporcionalmente maior do que foi
de depressão maior (bipolar ou unipolar) manifestam desempenho originalmente aprendido com o atraso. Em outro estudo influente,
marcadamente inferior em testes envolvendo a recordação ou Sternberg e Jarvik (1976) usaram tarefas semelhantes e também
reconhecimento de informações com um atraso substancial ou após descobriram que pacientes em um episódio de depressão maior tiveram um
neuropsicologia 295
controla a aprendizagem, mas não a retenção, medida por uma Por que, então, existem pontos de vista conflitantes, com alguns
“pontuação de esquecimento”, a diferença matemática no número trabalhos recentes enfatizando a memória de longo prazo como
de itens lembrados antes e depois de um atraso. Após um ensaio uma fonte de deficiência e trabalhos anteriores enfatizando a
farmacológico, a extensão da melhoria clínica covariou com a aprendizagem prejudicada? É bem provável que esse aparente
melhoria da aprendizagem (memória imediata). conflito decorra do fato de que déficits atencionais comprometem a
Uma dificuldade com este trabalho inicial é que a integridade da absorção de informações e atrapalham o aprendizado. Por sua vez,
memória de longo prazo foi avaliada usando uma pontuação de se pouco for aprendido, pouco poderá ser lembrado. Na maior
esquecimento que não explicava as diferenças na quantidade de parte, o trabalho sobre memória prejudicada na depressão não
material aprendido. Claramente, quanto mais se aprende, mais levou em consideração os estágios iniciais de processamento e
material está disponível para o esquecimento. Steif e colegas suas contribuições. Assim, em um sentido concreto, ser capaz de
(1986a) levantaram questões conceituais e empíricas na avaliação relatar apenas 3 dos 15 itens de uma lista após um atraso de 2
desses construtos. Apesar dos controles mais rigorosos, eles horas pode refletir amnésia anterógrada se 12 itens forem
também descobriram que o déficit primário que distinguia os lembrados durante o aprendizado. Por outro lado, se apenas 4 ou
pacientes deprimidos e não medicados dos controles era o 5 itens fossem aprendidos, a aquisição prejudicada da informação
aprendizado ou aquisição de novas informações, em oposição à seria o déficit central.
retenção do que havia sido aprendido. De fato, com o reteste após A Figura 9-12 apresenta os tamanhos de efeito para comparações
um curso de ECT, os autores foram capazes de demonstrar uma de pacientes bipolares com controles saudáveis em uma variedade
dupla dissociação. Enquanto o estado de depressão envolvia de medidas de memória. Embora os tamanhos de efeito para os
prejuízo no aprendizado e não retenção, após a ECT os pacientes subgrupos e em todos os estudos sejam substanciais, eles são
apresentavam déficit na retenção de informações recém-aprendidas, virtualmente idênticos aos valores obtidos ao avaliar apenas a
sem impacto no aprendizado. Esse tipo de efeito é ilustrado na Figura 9–11.
aprendizagem (ver Fig. 9-9). Novamente, é perigoso tirar conclusões
sobre os efeitos dentro do assunto usando dados transversais. No
entanto, o relato mais parcimonioso dessa literatura é que a atenção
Figura 9–11. Dissociação nos efeitos da terapia eletroconvulsiva (ECT) prejudicada, que persiste em pacientes remitidos, é o principal
na aprendizagem e retenção de novas informações. Os pacientes foram fator determinante da adequação do aprendizado e da memória.
aleatoriamente designados para ECT bilateral (BL) ou unilateral direito (RUL)
de baixa ou alta dosagem. Antes e imediatamente após o curso, eles foram
submetidos a um teste de aprendizagem e retenção de listas verbais
Processos Mediacionais
usando o procedimento de lembrança seletiva (Buschke, 1973). Pouca
mudança no aprendizado imediato foi observada quando os valores pós- Muitos processos determinam se uma determinada memória será
ECT foram comparados com os valores basais, com exceção de uma recuperada. Alguns desses processos estão relacionados à infra-
possível melhora no grupo RUL ECT de baixa dose. Em contraste, tanto a
BL ECT de baixa quanto a alta dose resultaram em déficits claros na
estrutura da memória, de modo que há um contraste, por exemplo,
recordação livre da lista após um atraso. Os resultados ilustram o efeito

entre déficits no armazenamento de informações avaliados por
seletivo da ECT na retenção de informações recém-aprendidas, que se tarefas de reconhecimento e na recuperação ativa de informações
acredita ser devido a um déficit na consolidação. (Fonte: Sackeim et al., 1993.) avaliadas pelo desempenho de recordação. Outros processos,
como a organização imposta à informação recém-apresentada e a
profundidade de codificação resultante, podem determinar se a
15
Aprendizado informação é aprendida e/ou armazenada. Ainda outros fatores
Retenção afetam não tanto se novas informações
10
serão retidos, mas como é feita a escolha de recordar eventos do
5 passado. Por exemplo, a questão é muito debatida se estar no
estado depressivo ou maníaco influencia a recuperação de
0
memórias que compartilham a mesma afetividade.
Mudança
PreECT
base
linha
(%)
de
da
5 valência efetiva. Essa forma de efeito de congruência de humor

aborda a questão de saber se os pacientes deprimidos têm acesso
10 preferencial ou são tendenciosos para recuperar informações
avaliadas negativamente.
15
Armazenamento versus recuperação. Supondo que a informação

20
seja adquirida, a falha na recuperação pode ser devido a uma falha
25 na consolidação, no armazenamento ou na recuperação. Como o
RUL baixo RUL alto BL baixo BL alto reconhecimento de informações exige muito menos dos processos
Grupo de tratamento de recuperação, mas depende da adequação do armazenamento, um
Todos os estudos
All Mania
Parque e Holzman (1992) B
Martínez-Arn et al. (2004)
Todos
misturados Wielgus e Harvey (1988)
Harvey e outros. (1986)
Gruzelier et ai. (1988)
Fleck et ai. (2003)
Todos
Depressão Wolfe et al. (1987)
Todos
Remissão Zubieta et
al. (2001) van Gorp et
al. (1999) van Gorp et al. (1998)
Fleck et ai. (2003)
Ali et ai. (2000)
3 2 10 1 2 3
Memória: Tamanho do Efeito
Figura 9–12. Meta-análise de medidas de memória. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados para comparações
de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras de pacientes bipolares em
remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados = intervalo de confiança; círculos = média.
a assimetria em que a recuperação é prejudicada, mas o reconhecimento está similarmente em ambos (demonstrando a adequação do pareamento). A
intacto, pode sugerir uma deficiência específica nas estratégias de recuperação perturbação da recordação foi atribuída a uma capacidade reduzida de
- seja na forma como a informação é organizada para recuperação posterior organizar o sistema de recuperação. Assim, dados muito limitados sugerem a
ou na forma como a estratégia de busca é organizada. No entanto, o possibilidade de um déficit particular nos processos de recuperação em
reconhecimento é intrinsecamente mais fácil do que a recuperação, pelo menos transtornos do humor. Esse déficit pode ser um exemplo de falha em se engajar
quando a mesma informação é testada, e as alegações de déficit diferencial em um processamento ativo e esforçado.
são facilmente confundidas com diferenças de tarefa no poder discriminatório
e outras propriedades psicométricas.
Alguns autores afirmaram que os pacientes em um episódio de depressão Atenção, Esforço e Níveis de Processamento. Os déficits manifestados por
maior têm um déficit maior na recordação em relação ao reconhecimento pacientes com transtornos do humor em tarefas de aprendizagem e memória
(Weingartner et al., 1977; Frith et al., 1983; Deptula et al., 1991). Este trabalho parecem ser atribuídos em grande parte à disfunção intencional. Relevantes
é problemático, no entanto, por causa da falha em comparar os paradigmas de aqui são modelos bem estabelecidos da psicologia cognitiva que distinguem
reconhecimento e recordação diretamente ou a falta de correspondência entre processamento automático e esforço14 e modelos de profundidade ou
psicométrica. níveis de processamento.15 Nos primeiros modelos, a atenção é conceituada
Essas limitações foram superadas por Calev e Erwin (1985), que usaram um como um recurso de capacidade limitada. As operações automáticas fazem
paradigma de tarefa combinada. Eles descobriram que pacientes deprimidos uso mínimo desse recurso e ocorrem sem intenção ou consciência. Eles não
tiveram melhor desempenho em tarefas de reconhecimento verbal do que em interferem
tarefas de recordação, enquanto controles saudáveis tiveram desempenho melhor.
neuropsicologia 297
operações cognitivas contínuas e não se beneficiam do ensaio. Por controles para aplicar o conhecimento preexistente e impor a
exemplo, lembrar onde colocamos as chaves é tipicamente uma organização que facilite o aprendizado e a memória. A esse respeito, o
instância de aprendizado automático ou incidental. locus da anormalidade está no estágio de codificação e resulta em
Normalmente, a pessoa não tenta conscientemente se lembrar dessa aprendizado diminuído. Fundamentalmente, a profundidade da
informação e geralmente não tem consciência de aprendê-la. codificação e as distinções entre automático e esforço convergem. A
Habilidade ou aprendizado processual e outras formas não declarativas organização imponente é um processo trabalhoso e, na maioria das
de memória não envolvem ensaio cognitivo explícito e conscientemente circunstâncias, a distinção entre automático e trabalhoso é mapeada
mediado. Em contraste, os processos de esforço requerem o uso de para processamento superficial versus processamento profundo. Esse
capacidades atencionais limitadas e interferem em outras atividades déficit pertence ao conjunto de processos mediacionais denominados
cognitivas. As operações cognitivas são iniciadas voluntariamente e por Moscovitch (1994) “trabalhando com a memória”. Esses processos
se beneficiam da prática. envolvem a seleção e execução de estratégias usadas para aprimorar
Da mesma forma, uma abordagem de níveis de processamento o processamento de informações e acredita-se que estejam fortemente
enfatiza que a quantidade de capacidade atencional alocada para as representados no córtex pré-frontal. Além disso, o processamento
etapas iniciais do processamento da informação (por exemplo, trabalhoso ou mais profundo requer a alocação de recursos atencionais.
codificação) influencia a recuperabilidade posterior da informação. Assim, é concebível que a anormalidade fundamental resida em uma
Quanto mais profundo o nível de processamento, maior a alocação inflexibilidade ou capacidade limitada dos mecanismos de atenção, em
atencional e melhor a recuperação. Por exemplo, se a tarefa de alguém vez de dificuldades na seleção ou aplicação de estratégias apropriadas
ao ouvir um conjunto de palavras for determinar quais palavras rimam para codificação ou recuperação. Dito de outra forma, parece que o
com um alvo (processamento acústico ou superficial), a memória estado deprimido é caracterizado por um comprometimento cognitivo
posterior da lista será pior do que se a tarefa for determinar se cada que provavelmente se manifesta mais em tarefas que requerem
palavra tem o mesmo significado como um alvo (processamento processamento complexo, processamento com esforço e/ou estruturação
semântico ou profundo). Os dois modelos são convergentes no fato de independente de informações relativas ao conhecimento preexistente.
que envolver-se em uma maior profundidade de processamento
costuma ser um processo trabalhoso e que exige atenção. Essa continua sendo uma área ativa de investigação, com
A noção de que os indivíduos em episódios de depressão maior demonstrações repetidas de que pacientes deprimidos têm maior
têm um déficit em engajar-se espontaneamente em níveis de probabilidade do que controles saudáveis de se envolver em
processamento intensos ou mais profundos recebeu apoio substancial, processamento superficial e/ou sem esforço.16 No entanto, quase todo
embora não inequívoco (Christensen et al., 1997). Em um estudo esse trabalho se concentrou em demonstrar o fenômeno e estabelecer
agora clássico, Weingartner e colegas (1981) descobriram que pacientes seus limites . Há pouca clareza sobre a base neurobiológica dessa
deprimidos não diferiam de controles saudáveis na recordação de anormalidade ou suas implicações para a terapêutica. Roy-Byrne e
palavras que haviam sido processadas acusticamente (superficialmente), colegas (1986) sugeriram que o déficit no processamento de esforço é
mas eram inferiores na lembrança de palavras processadas mediado pela dopamina, mas essa hipótese ainda não recebeu
semanticamente (profundamente). O grupo de controle mostrou a investigação substancial.
vantagem típica de melhor recordação das palavras profundamente
processadas. Em contraste, o grupo de pacientes teve pontuações Um tópico nesta literatura vincula a falta de processamento com
equivalentes nas duas tarefas, sugerindo que, apesar da diferença nos esforço a um domínio totalmente diferente de limitação comportamental.
requisitos das tarefas, a codificação dos pacientes em ambas as tarefas Cohen e colegas (1982) descobriram que a gravidade da sintomatologia
era superficial. depressiva se correlacionava negativamente com a força de preensão,
Um segundo estudo relatado por Weingartner e colegas (1981) avaliada com um dinamômetro de mão. Ambos os escores de sintomas
demonstrou que, quando a codificação profunda era fornecida e força de preensão correlacionaram-se com o desempenho em um
externamente em uma tarefa de memória verbal, os pacientes teste de memória verbal, com menos esforço na tarefa motora sendo
deprimidos apresentavam desempenho semelhante aos controles associado a escores de memória mais fracos. Os resultados deste
saudáveis. Essencialmente, quando dada uma lista de palavras trabalho sugerem que na depressão maior existe um paralelo entre a
aleatórias, uma amostra deprimida mostrou ter uma memória diminuição do esforço na atividade física e a diminuição do esforço
marcadamente prejudicada. Quando apresentada uma lista de palavras mental que resulta em desatenção e falta de estruturação das
extraída de categorias semânticas discretas nas quais a ordem das informações recebidas. Certamente, seria digno de nota se este fosse
palavras foi agrupada, no entanto, os pacientes não foram distinguíveis o caso.
na memória dos controles saudáveis. Tanto a extensão da Embora o esforço despendido na atividade voluntária tenha uma
categorização das palavras quanto o agrupamento aberto dentro das qualidade voluntária, como na força com que alguém segura um
categorias determinaram a magnitude da diferença na recordação entre pacientes e controles.
dinamômetro, essa não é a concepção referente ao esforço mental
A implicação deste trabalho é que os pacientes deprimidos, quando que leva a uma codificação mais extensa. A falha em impor organização
expostos a novos materiais, são menos prováveis do que os saudáveis. e processo em níveis mais profundos deve
ser visto como inconsciente ou automático. Além disso, a analogia eventos positivos ou negativos em seu passado recente e remoto
da falta de esforço não está de acordo com o que pode ser a razão (McElhiney et al., 1995).
mais comum para o processamento superficial nos transtornos do
Resumo
humor. Sob condições de acentuada agitação ou dor psíquica, os
pacientes geralmente indicam que é uma luta passar os próximos 5 Déficits no aprendizado e na memória caracterizam a depressão
minutos, muito menos realizar uma tarefa. unipolar e o transtorno bipolar em todas as suas fases. Os tamanhos
Com ruminações internas e sofrimento acentuado, até mesmo ler de efeito para esses déficits são os maiores entre os domínios
uma manchete de jornal pode ser difícil. Portanto, é provável que, neuropsicológicos. Embora tenha sido comum nos últimos anos
em algumas circunstâncias, a falta de processamento com esforço afirmar que os episódios de depressão maior estão associados a um
se deva ao fato de que o esforço está sendo despendido em outro déficit de memória, há poucas evidências de que os déficits
lugar. observados nos processos de aprendizagem e/ou memória se
Pode-se pensar que esse tipo de déficit nos processos estendam além do distúrbio atencional. Esse distúrbio atencional
mediacionais deva ser totalmente dependente do estado. Caso pode ser estrutural no sentido de disfunção em um armazenamento
contrário, teríamos que postular que pacientes com transtornos de de capacidade limitada ou, talvez, mais provavelmente, um distúrbio
na alocação de recursos atencionais. A literatura substancial sobre
humor se envolvem em processamento “superficial” mesmo quando em remissão.
Além disso, se esse defeito fosse puramente dependente do estado, pacientes bipolares em remissão indica que os déficits de
ele teria um papel bastante limitado na explicação dos déficits de aprendizado e memória persistem durante a eutimia. Há descobertas
aprendizagem e memória em pacientes com transtornos do humor. convincentes de que pacientes com transtorno de humor em
Conforme descrito anteriormente, há evidências substanciais de episódios de depressão maior são mais propensos a se envolver em
que os déficits de atenção, aprendizado e memória continuam processamento superficial e a falhar em impor a organização às
praticamente inalterados durante a remissão. No entanto, a informações recebidas que auxiliam na aquisição e retenção. Essa
investigação longitudinal nesta área tem sido limitada. Hammar e “preguiça cognitiva” resulta de uma falha na função executiva –
colegas (2003b) descobriram que pacientes unipolares em estado nesse caso, a utilização de estratégias que facilitam o aprendizado
de depressão maior eram prejudicados em uma tarefa de busca e a memória.
visual difícil, mas não automática. O déficit persistiu por pelo menos Assim, torna-se especialmente pertinente indagar se há um
6 meses, apesar da melhora clínica substancial. Mais trabalhos deste comprometimento mais geral das funções executivas.
tipo são necessários.
Funções executivas
Congruência de humor. A congruência do humor refere-se à noção O conceito de funções executivas tornou-se uma força motriz em
de que a eficiência do processamento mnemônico é influenciada muitos pensamentos sobre os déficits centrais em psicopatologia,
pela congruência entre o estado afetivo atual e o tom afetivo do especialmente esquizofrenia e transtorno bipolar, a partir da década
material que está sendo lembrado. Em geral, acredita-se que eventos de 1980. Fundamentalmente, a interrupção dessas funções é
de vida disfóricos ou negativos são lembrados mais facilmente considerada responsável pela falta de autorregulação em uma
quando os indivíduos estão em estado depressivo do que quando variedade de dimensões em pacientes com esses distúrbios. As
estão em estado eutímico ou maníaco (Blaney, 1986). funções executivas desempenham os papéis de administração,
estratégia e supervisão do cérebro e se aproximam, em princípio,
Esse fenômeno tem sido examinado principalmente em estudos do conceito neuropsicológico de um homúnculo neural responsável
que usam manipulações de laboratório, como experiências pela alocação de recursos neurais e outras funções administrativas
ou, talvez, do conceito de vontade.
manipuladas de sucesso e fracasso na conclusão de tarefas de laboratório.
Esses estudos produziram algumas evidências de que pacientes A imprecisão das definições e descrições das funções executivas
deprimidos podem ser tendenciosos ao recordar eventos negativos é esperada, dados os vastos e complexos aspectos do funcionamento
ou podem exercer uma seletividade mnemônica que enfatiza a psíquico provavelmente dedicados a atividades estratégicas,
neutralidade sobre a positividade.17 Esse tipo de processo de integrativas, de planejamento, indutivas e dedutivas.
mediação, se de consequência geral, afetaria o conteúdo das De fato, em um nível, o tipo de funções executivas envolvidas na
lembranças, com o implicação de que esse viés em direção a uma otimização de estratégias de aprendizagem pela imposição de
maior negatividade no conteúdo pode contribuir para a experiência organização conceitual (chunking) às informações recebidas
monolítica da depressão e talvez também para sua manutenção. automaticamente e sem consciência deve ser bastante distinto dos
No entanto, demonstrações sutis de viés em ambientes de laboratório processos envolvidos em fazer escolhas de carreira, antecipar o
ou do mundo real não significam que esse fenômeno seja de perigo ao dirigir, ou inibindo uma resposta prepotente. Assim, as
consequência geral. Em entrevistas intensivas sobre eventos funções executivas abordam nossa capacidade de raciocinar,
autobiográficos, pacientes gravemente deprimidos diferem pouco de antecipar, mudar conjuntos conceituais ou perceptivos, resolver
controles saudáveis na riqueza de seus relatos de problemas e assim por diante.
neuropsicologia 299
Apesar dessa riqueza de possibilidades, uma gama muito limitada de busca organizada, uso de feedback para mudar o conjunto conceitual,
funções executivas tem sido estudada no transtorno bipolar. A Figura 9-13 comportamento orientado a objetivos e a capacidade de inibir respostas
apresenta os resultados de nossa meta-análise de comparações envolvendo impulsivas (Spreen e Strauss, 1998). Outros instrumentos usados para
outras funções executivas além do raciocínio. Os testes de raciocínio ou testar as funções executivas incluem a Torre de Londres, que dá grande
formação de conceitos foram examinados separadamente, em parte ênfase ao planejamento (Shallice, 1982) e envolve o rearranjo de bolas em
porque dependem fortemente da linguagem e das habilidades verbais; uma coluna vertical para corresponder a uma ordem pré-especificada usando
essas descobertas são apresentadas na Figura 9–14. Os instrumentos mais um mínimo de movimentos, conjunto de atenção -mudança de tarefas e
comumente usados para testar a integridade das funções executivas são o tarefas de tomada de decisão.
Wisconsin Card Sort Test (WCST) e o Category Test da bateria de Halstead-
Reitan. Ambos envolvem procedimentos complexos nos quais os indivíduos Como visto na Figura 9-13, déficits substanciais nas funções executivas
derivam regras ou abstrações da experiência. O WCST também avalia a foram observados em todas as fases do transtorno bipolar.
capacidade de mudança de conjuntos ao reconhecer que as regras Nos 25 estudos que contribuíram com dados, o tamanho do efeito geral foi
mudaram. É considerado um teste de funções executivas em parte porque de 0,79 (SE = 0,13, p < 0,001). Nos 14 estudos que examinaram pacientes
requer planejamento estratégico, bipolares em remissão, o tamanho do efeito foi de 0,75 (SE = 0,18, p <
0,001), dificilmente sugestivo de um efeito dependente do estado. Dois
estudos recentes também encontraram déficits generalizados na capacidade executiva
Figura 9–13. Meta-análise de medidas de função executiva. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados para
comparações de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras de
pacientes bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados= intervalo de
Todos os estudos
All Mania
Martínez-Arn (2004a)
Tudo misto
Todos Depressão
Savard et ai. (1980)
Todos
Remetidos Zubieta et al. (2001)
Zalla et al. (2004)
Savard et ai. (1980)
Rubinsztein et ai. (2000)
Rossi et ai. (2000)
Parque (1997)
Morice (1990)
Ali et ai. (2000)
2.5 2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2 2.5

Função Executiva: Tamanho do Efeito
Todos os estudos
All Mania
Tudo Misto
Seidman et al. (2002)
Todos Remetidos

Morice (1990)
Ali et ai. (2000)
1 0,5 0 0,5 1 1,5 2
Raciocínio: Tamanho do efeito
Figura 9–14. Metanálise de medidas de raciocínio. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados para
comparações de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras de
pacientes bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados= intervalo
de confiança; círculos = média.
funcional em pacientes bipolares (Nehra et al., 2006; Robinson et No entanto, a inspeção da Figura 9-14 sugere que o déficit nas
al., 2006). funções executivas pode não ser uniforme em vários processos
Assim como no transtorno unipolar, há evidências substanciais componentes. Os valores de um estudo (Robert son e Taylor,
de que os períodos de doença aguda no transtorno bipolar estão 1985) foram omitidos da figura porque refletiam um valor atípico
associados a funções executivas diminuídas, especialmente no extremo, neste caso, pacientes maníacos com desempenho
que diz respeito à formação de conceitos e mudança de cenário. claramente superior em uma tarefa de raciocínio em comparação
Estudos recentes também demonstraram isso (Frangore et al., com participantes saudáveis. A inclusão desses valores reduziria
2005; Goswami et al., 2006), incluindo um que analisou o ainda mais a evidência de déficit de raciocínio. Tal como está, o
funcionamento executivo em pacientes com transtorno bipolar tamanho do efeito global é pequeno, 0,21 (SE = 0,14, p = 0,15), e
pediátrico (Pavuluri et al., 2006). Estudos de imagem mostraram para estudos de pacientes remitidos é de 0,33 (SE = 0,18, p =
que, em amostras saudáveis, os procedimentos examinados neste 0,07). Um déficit no raciocínio relativo aos controles não foi
domínio resultam na ativação do córtex pré-frontal dorsolateral significativo em nenhum dos quatro subgrupos.
(DLPFC). Anormalidades na função DLPFC em transtornos do Os testes que contribuíram para nossa meta-análise sobre
humor foram relatadas nos primeiros estudos de imagem cerebral raciocínio incluíram as similaridades e subtestes aritméticos do
do fluxo sanguíneo cerebral (CBF) ou taxa metabólica cerebral WAIS-R e testes de abstração e obtenção de conceito.
( CMRglu), e mais de 20 estudos de imagem relataram relações Comumente, os resultados dos testes de raciocínio se
inversas entre a gravidade da depressão e DLPFC, CBF ou CMRglu. correlacionam substancialmente com as habilidades verbais. A
18 É
preservação relativa das habilidades de raciocínio em um cenário
digno de nota que esses estudos não incluíram amostragem de déficits marcantes em outras funções executivas pode refletir
significativa de funções do córtex pré-frontal orbital ou ventral, um padrão no qual as operações cognitivas fortemente dependentes
notavelmente inibição de respostas prepotentes, como em tarefas da linguagem estão entre as menos afetadas das funções cognitivas superiore
“vai-não vai”. Pelo que foi estudado, há fortes evidências de
Habilidades Verbais e Visuoespaciais
comprometimento persistente das funções executivas, apesar da
remissão. De fato, é digno de nota que o tamanho do efeito para Os domínios cognitivos finais submetidos a esta metanálise foram
pacientes em remissão é equivalente ao de pacientes em episódios habilidades verbais e visuoespaciais. O trabalho na área verbal
afetivos agudos. tem sido dominado por tarefas que avaliam
neuropsicologia 301
associação oral de palavras (COWA). Tais testes avaliam a produção efeitos de ativação, com achados excepcionais sugerindo representações
espontânea de palavras iniciadas por uma determinada letra, geralmente F, mais amplamente distribuídas.19 A porção de cópia do
A ou S (teste FAS), dentro de um período de tempo estipulado. Teste de Figura Complexa (Rey, 1941) é a tarefa mais comumente
Alternativamente, os testes podem avaliar a produção de palavras como usada para representar funções visuoespaciais. Esta tarefa envolve copiar
instâncias de um conceito, como nomeação de animais. uma figura detalhada e complexa, com precisão de reprodução sendo
A fluência verbal, especialmente a fluência das letras, costuma ser pontuada para 18 partes da figura. A parte de cópia do procedimento é
considerada outro tipo de função executiva. De fato, há evidências de que seguida pela reprodução atrasada puramente da memória. Para focar na
COWA é uma das últimas medidas da função pré-frontal a amadurecer, habilidade de construção visuoespacial, em oposição à memória visual,
com melhora do desenvolvimento estendendo-se além dos 12 anos de incluímos apenas procedimentos de cópia neste domínio. Outros testes
idade, enquanto os níveis adultos são alcançados consideravelmente mais comumente usados para amostrar funções visu-espaciais são o subteste de
cedo para muitas outras medidas (Lewis, 1983). Existem algumas evidências design de blocos WAIS-R e testes de organização perceptiva, como
de estudos de imagem e de lesões de que as regiões do lobo temporal orientação de linha, conclusão de gestalt e figuras embutidas.
podem contribuir mais para a categoria do que para a fluência das letras.
No entanto, essa distinção e a afirmação mais forte de que a fluência das As Figuras 9–15 e 9–16 apresentam os resultados de nossa meta-
letras é amplamente atendida pelas regiões pré-frontais são suportadas análise para os domínios verbal e visuoespacial, respectivamente. Os
apenas parcialmente pela análise de lesões e imagens. déficits observados nas habilidades verbais são, na melhor das hipóteses, moderados
Figura 9–15. Meta-análise de medidas de habilidade verbal. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados para
comparações de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras de pacientes
bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados = intervalo de
Todos os estudos
Todos
Mania Souza et al. (1995)
Todos
Misto Thomas et al. (1996)
Kremen et ai. (2003)
Todos Depressão
Wolfe et al. (1987) J
Todas as remissões
Zalla et al. (2004)
van Gorp et al. (1999) van
Gorp et al. (1998)
Morice (1990)
Ali et ai. (2000)
2.5 2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2 2.5

Habilidades Verbais: Tamanho do Efeito
Todos os estudos
All Mania
Tudo Misto
Seidman et al. (2003)
Getz et ai. (2003)
Todos Remetidos
van Gorp e outros. (1998)

Sapin et ai. (1987)
Morice (1990)
Ali et ai. (2000)
2.5 2 1,5 1 0,5 0 0,5 1 1,5 2 2.5

Habilidades Visuais: Tamanho do Efeito
Figura 9–16. Meta-análise de medidas de habilidades visuais. Os tamanhos de efeito (G de Hedges) são apresentados
para comparações de estudos individuais de uma amostra bipolar com controles saudáveis, bem como para amostras de
pacientes bipolares em remissão, depressão, estado misto ou mania e em todos os estudos. Quadrados = intervalo de
(ver Fig. 9–15). O tamanho do efeito (G de Hedges) para a perfis de déficit para as comparações de amostras deprimidas,
comparação de grupos de controle bipolares e saudáveis em todos maníacas em estado misto e em remissão com controles saudáveis,
os estudos (n = 26) é 0,35 (SE = 0,09, p < 0,001). No entanto, o bem como as comparações em todas as fases da doença. O perfil é
efeito não é significativo em 12 estudos de amostras bipolares em relativamente invariável entre as fases da doença.
remissão (tamanho do efeito = 0,22, SE = 0,12, p = 0,064) ou 5 Três pontos centrais podem ser feitos.
estudos em mania (tamanho do efeito = 0,495, SE = 0,31, p = 0,11). Primeiro, o mesmo padrão de pontos fortes e fracos é observado
Em relação ao padrão de comprometimento generalizado entre os na remissão e durante os episódios de perturbação afetiva. Esta
estados sintomáticos e remissivos, as habilidades verbais parecem invariância sugere que a perturbação central é independente do
ter sido preservadas. Nos poucos casos em que as amostras estado. Em segundo lugar, afirma-se frequentemente que a
bipolares tiveram desempenho de fluência verbal inferior em relação magnitude do déficit é geralmente maior durante a mania, ainda
aos controles saudáveis, os grupos de pacientes tenderam a dar acentuada durante a depressão maior e menos evidente na
mais respostas incorretas (por exemplo, repetir a mesma palavra) remissão. O déficit observado pelos investigadores como residual
e não diferiram no número de respostas (Wolfe et al ., 1987; Coffman et al., 1990).a remissão variou consideravelmente entre os estudos
durante
Um nível diferente de déficit se manifesta na Figura 9-16, que incluídos em nossa meta-análise. De fato, o poder limitado, as
resume nossa metanálise de medidas de desempenho visuoespacial. diferenças na confiabilidade da medição e outros fatores tornam
Um estudo (Sapin et al., 1987) foi excluído por causa de um valor provável que diferentes tarefas alcancem significância estatística
periférico que apenas acentuou o déficit em pacientes em remissão. ao separar os pacientes em remissão dos controles. Ao combinar
Em todos os estudos, o tamanho do efeito é 0,65 (SE = 0,18, p < esses achados em uma meta-análise, tornou-se evidente que as
0,001) e em pacientes bipolares em remissão é 0,57 (0,28, p < 0,01). amostras remitidas geralmente tinham o mesmo nível de déficit que
os grupos com doenças agudas nas áreas mais perturbadas, e
talvez déficits um pouco menos acentuados nas áreas mais
Comparações entre domínios: a topografia perturbadas nos doentes agudos grupos (por exemplo, aprendizado
do déficit cognitivo no transtorno bipolar e memória). O ponto mais importante é que os déficits cognitivos
A Figura 9-17 combina os valores do tamanho do efeito relatados observados em pacientes em remissão não eram uma sombra pálida
para os vários domínios cognitivos e apresenta a dos déficits observados durante distúrbios afetivos,
neuropsicologia 303
mas foram substanciais, confiáveis e da mesma distribuição daqueles Funções executivas. A atenção e a concentração podem ser vistas
observados durante estados de doença aguda. como o combustível dos processos cognitivos superiores, determinando
O terceiro ponto é que, em um cenário de déficit generalizado, os as limitações de capacidade e eficiência no processamento. As funções
processos verbais refletidos no VIQ, as habilidades verbais (ou seja, executivas determinam a alocação de recursos e, portanto, também
fluência verbal) e o raciocínio são relativamente preservados. Esta moldam amplamente a integridade do processamento cognitivo.
nova observação reformula a questão inicial sobre o significado da De fato, com relação ao aprendizado, memória e habilidades
discrepância VIQ-PIQ no transtorno bipolar. O déficit no PIQ pode não visuoespaciais, há pouca evidência de que os déficits reflitam mais do
ser digno de nota e pode não sinalizar, per se, uma anormalidade do que um distúrbio de atenção. Portanto, em vez de postular múltiplos
hemisfério direito. déficits específicos no transtorno bipolar, pode-se supor que um
Em vez disso, os tamanhos de efeito para PIQ e habilidades distúrbio noradrenérgico ou dopaminérgico persistente dá origem a um
visuoespaciais estão na faixa daqueles para distúrbios motores, déficits comprometimento atencional que, por sua vez, produz o padrão mais
de atenção e outros domínios. O que pode ser consequente é que os generalizado e generalizado (Swanson et al., 1998; Cools e Robbins,
processos verbais são preservados e, ao longo das fases da doença, 2004).
mostram menos deterioração do que praticamente todos os outros Mas por que vemos a preservação dos processos verbais?
processos cognitivos superiores. Certamente os mecanismos de atenção também impulsionam o
Por que isso pode ser, ou melhor ainda, o que isso pode nos dizer desempenho nessa área. Existem várias possibilidades. Primeiro,
sobre a neurobiologia da doença bipolar? Primeiro, o fato de que déficits algumas das áreas de preservação dizem respeito a aspectos da
de atenção e concentração são observados de forma confiável ao cognição que são relativamente protegidos contra os efeitos da lesão
longo das fases da doença bipolar significa que o comprometimento cerebral. Os subtestes de vocabulário e informações do WAIS-R são
cognitivo deve ser generalizado. Este ponto é subestimado pelos frequentemente considerados pontuações “mantidas”, índices com
achados que sugerem comprometimento consistente de maior probabilidade de refletir habilidades pré-mórbidas do que testes mais sensíve
1.4
1.2
1,0
0,8
Tamanho
efeito
do
0,6
0,4
0,2
0
Remissão Depressão Misturado Mania Todos
FSIQ Memória
VIQ Função executiva
PIQ Raciocínio
Motor Habilidades verbais
Atenção Habilidades Visuais
Aprendizado
Figura 9–17. Perfil do comprometimento neuropsicológico no transtorno bipolar. Os tamanhos de efeito são mostrados para comparações de um grupo bipolar
(em remissão ou em uma fase de depressão, estado misto ou mania) com controles saudáveis para 11 domínios cognitivos. Todos os subgrupos bipolares,
incluindo a remissão, apresentam déficits em relação aos controles. Essas deficiências são mais acentuadas para os domínios de aprendizagem, memória
e funções executivas e são pronunciadas para todos os domínios, exceto aqueles que envolvem fortemente habilidades verbais (QI verbal, raciocínio e
habilidades verbais). A preservação das habilidades verbais em um contexto de comprometimento generalizado pode ser a dissociação mais saliente.
FSIQ= escala completa de QI; PIQ = QI de desempenho; VIQ = QI verbal.
de dano cerebral (Lezak, 1995). Esses subtestes avaliam a funções neste distúrbio, com um forte foco em medidas de atenção,
memória semântica, ou conhecimento de fatos, que não foi funções executivas e aprendizagem e memória. Por exemplo, as
encontrada prejudicada no transtorno bipolar. Especificamente, taxas de suicídio são elevadas no transtorno bipolar, e os modelos
esses subtestes, ao colocarem questões específicas, podem de suicídio de diátese-estresse geralmente assumem que uma
colocar poucas demandas de atenção ou qualquer forma de novo predisposição para comportamento impulsivo fornece a “diátese”
aprendizado. Essa visão postula, portanto, que a preservação e os sintomas depressivos ou maníacos agudos o “estresse” que
relativa das habilidades verbais se deve ao fato de escaparem do resulta no ato20 ( ver Capítulo 8). No entanto, praticamente não
impacto deletério e generalizado do distúrbio cognitivo central, há dados longitudinais sobre medidas de impulsividade ou
presumivelmente na área da atenção. No entanto, os achados agressividade no transtorno bipolar e, no nível clínico, não se
relativos à fluência verbal e ao raciocínio podem desmentir essa espera que a impulsividade seja invariável, mas acentuada
visão, pois é difícil argumentar que os processos atencionais não durante estados maníacos ou mistos.
contribuem para o seu desempenho. Além disso, a caracterização do déficit essencial como estando no
Uma segunda alternativa é ver essa preservação dos domínio da impulsividade ou agressividade pode ser muito
processos verbais como indicativa de uma dissociação nos estreito.
sistemas neurais cognitivos desregulados no transtorno bipolar. Um estudo neuropsicológico especialmente abrangente
No nível mais grosseiro, essa visão sugeriria a preservação dos comparou recentemente os perfis de pacientes deprimidos sem
subsistemas do hemisfério esquerdo envolvidos no processamento medicação com história de tentativa de suicídio de alta letalidade,
verbal. Como isso poderia acontecer e os processos neuroquímicos tentativa de suicídio de baixa letalidade e sem história de tentativa
e/ou neurodesenvolvimentais responsáveis por tal dissociação de suicídio e controles saudáveis. Os domínios cognitivos
são uma questão de especulação. amostrados incluíram funcionamento intelectual geral,
Finalmente, essa assimetria pode ser um endofenótipo do funcionamento motor, atenção, memória e funcionamento
transtorno bipolar. Não devemos presumir que a topografia da executivo. Uma análise discriminante indicou que diferentes
função cognitiva seja um campo de atuação plano nessa dimensões distinguiam a amostra total de deprimidos dos controles
população de pacientes. Conforme discutido no início, há boas saudáveis e distinguiam os tentativas de alta letalidade dos outros
razões para suspeitar que a dotação intelectual é distribuída de grupos de pacientes. O comprometimento da atenção e da
maneira diferente nas famílias de probandos bipolares do que na memória distinguiu os pacientes dos controles, novamente
população em geral. De fato, um dos primeiros estudos de crianças destacando que um distúrbio básico de atenção pode ser um fator-
em risco descobriu que a discrepância VIQ-PIQ era robusta antes chave na determinação das sequelas cognitivas dos transtornos
do início do primeiro episódio afetivo e era mais comum em do humor, tanto unipolares quanto bipolares. A função executiva
crianças com sintomas prodrômicos (Decina et al., 1983; Sackeim prejudicada distinguiu os tentativas de alta letalidade, com as
e Decina, 1983 ). Assim, a transmissão genética do transtorno medidas da função executiva não se restringindo a índices de
bipolar pode conferir uma vantagem relativa para os processos impulsividade. Os resultados deste trabalho levantam a
verbais. O insulto que resulta na manifestação do distúrbio pode possibilidade de que um déficit mais amplo na função executiva,
ter um efeito bastante generalizado, levando a prejuízos em talvez relacionado a funções de automonitoramento, seja
vários domínios. perturbado em indivíduos com histórico de tentativas de suicídio
Essa diminuição na função é compartilhada de forma relativamente de alta letalidade.
igual, e as funções verbais parecem ser preservadas apenas Nos últimos anos, houve um afastamento do estudo da cognição
porque sua linha de base foi elevada. A pesquisa sobre os perfis “fria” para o estudo da cognição “quente” no transtorno bipolar.21
neuropsicológicos de parentes de primeiro grau de probandos Pensa-se que essa distinção torna a investigação neuropsicológica
bipolares (Keri et al., 2001a) e de gêmeos monozigóticos mais ecologicamente válida e mais propensa a abordar os déficits
discordantes para o transtorno bipolar (Gourovitch et al., 1999) centrais no transtorno bipolar transtorno. O movimento para avaliar
está em sua infância, mas indicou que as deficiências são evidentes a cognição quente é instanciado em estudos nos quais as
em testes de aprendizado e memória, mas não em habilidades verbais. informações que estão sendo processadas, como a expressão
emocional facial ou o significado de palavras carregadas de afeto,
Outros domínios neuropsicológicos Várias
têm significado afetivo. Assim, tanto no transtorno bipolar quanto
outras funções cognitivas foram estudadas no transtorno bipolar, na esquizofrenia, houve um aumento significativo nos relatos
mas com frequência insuficiente para serem incluídas em nossa sobre a discriminação de emoções faciais e outros aspectos do
meta-análise. Essas funções incluem percepção auditiva, função processamento de informações carregadas de emoção. Uma
somatossensorial, percepção da dor, impulsividade, processamento ênfase particular neste trabalho foi a medida em que tal
de expressões afetivas faciais e a extensão do distúrbio do processamento é influenciado pelo estado afetivo dos pacientes
pensamento. A escassez de pesquisas nestes domínios indica (deprimido versus maníaco) (Murphy et al., 1999).
um paroquialismo no mapeamento dos processos cognitivos.
neuropsicologia 305
O trabalho nesta área é insuficientemente desenvolvido para elogiado, e o resultado foi muito bom. Em contraste, quando
produzir conclusões. Uma nota de advertência é necessária, no confrontados com o fracasso, os controles saudáveis geralmente
entanto, especialmente à luz das recomendações entusiásticas afirmam que o resultado foi incontrolável, eles não devem ser
feitas para incorporar tarefas de processamento afetivo em culpados e, de qualquer maneira, não foi tão ruim. Embora se
estudos de transtornos do humor. Os processos envolvidos na possa esperar que os pacientes com depressão maior mostrem
regulação do humor parecem ser totalmente independentes dos um viés reverso, para enfatizar demais o negativo, suas
processos que servem à “recepção” da emoção (ou seja, o atribuições tendem a ser muito mais equilibradas do que as dos
processamento de informações carregadas de emoção). controles e, portanto, segundo a maioria dos relatos, mais
Conforme observado anteriormente, a lesão cerebral pode realistas (Sackeim e Wegner, 1986). Portanto, é justo dizer que
resultar em déficits altamente específicos em aspectos do os estados de depressão e euforia são caracterizados por uma
processamento emocional e não tem impacto na regulação do alteração grosseira no esquema cognitivo, refletindo vieses de
humor ou na expressão emocional. Alternativamente, pode haver autosserviço diminuídos ou ausentes no estado deprimido (Taylor
perturbação acentuada do humor sem impacto aparente no e Brown, 1988, 1994; Colvin e Block, 1994). Se o objetivo do
processamento emocional. Não está claro até que ponto trabalho recente sobre cognição quente em transtornos de humor
determinar que a entonação de uma voz é triste difere é abordar vieses relacionados ao estado no processamento de
fundamentalmente de determinar que o falante é do sexo informações, está longe de ser claro que os estudos de
masculino, que a voz é rouca e assim por diante. É claro que a identificação emocional facial forneçam os modelos ideais.
apresentação de tais estímulos raramente tem impacto no estado
afetivo. Determinar que uma voz é triste não requer que a pessoa
FATORES QUE AFETAM A FUNÇÃO COGNITIVA
se sinta triste e, portanto, esses procedimentos não podem ser considerados manipulações indiretas do humor.
Freqüentemente, o resultado de tal investigação é uma
Tratamento
indicação de processamento tendencioso por parte de subgrupos
de pacientes. Usando uma tarefa afetiva de ir-não-ir, Murphy e Em muitos dos estudos incluídos em nossa meta-análise, os
colegas (1999) alternaram palavras felizes e tristes em blocos pacientes bipolares foram testados em um estado não medicado
como alvos que exigem resposta ou distratores que exigem quando deprimidos ou maníacos, mas foram medicados quando
inibição da resposta. Em comparação com controles saudáveis, estudados no estado remitido. Essa convenção decorre do fato
pacientes maníacos responderam mais lentamente a alvos tristes, de que um período de suspensão da medicação em pacientes
mas não a alvos alegres, enquanto pacientes deprimidos com doenças agudas é considerado aceitável antes de iniciar
responderam mais lentamente a alvos alegres, mas não a alvos um novo tratamento. Na verdade, em alguns casos, tal retirada é
tristes. Pacientes maníacos também tiveram um excesso de de valor clínico. Por outro lado, os riscos de recidiva são tão
erros de inibição de resposta (respondendo a um distrator). altos que a interrupção do tratamento em pacientes com
Assim, os resultados deste estudo sugerem uma diferença entre remissão recente é inaceitável. Consequentemente, esse padrão
pacientes deprimidos e maníacos no viés intencional em função introduz uma confusão potencialmente séria em grande parte da
da valência afetiva. Este efeito não foi observado em pacientes investigação neuropsicológica e neurobiológica de fenômenos
em remissão em um estudo subsequente (Rubinsztein et al., independentes do estado no transtorno bipolar. Especificamente,
2000). Observe que esse efeito pode ser distinguido dos efeitos poderia o comprometimento neuropsicológico generalizado
de congruência de humor. No estudo de Murphy e colegas (1999), observado em pacientes em remissão ser resultado de um efeito
os pacientes foram impedidos de processar alvos que não cognitivo adverso e generalizado da continuação e manutenção
correspondiam ao seu estado afetivo. Os fenômenos de do tratamento? O lítio, os medicamentos anticonvulsivantes ou
congruência do humor refletem o acesso privilegiado a os antidepressivos poderiam ser responsáveis por esse perfil
cognitivo?
avaliações, memórias e assim por diante que são congruentes em conteúdo Na medida
emocional com oem que os
estado depacientes em alguns estudos
humor atual.
No entanto, há evidências de que o estado afetivo atual afeta são abruptamente retirados dos psicotrópicos, que impacto a
o processamento de informações afetivamente carregadas em abstinência de drogas tem na função cognitiva?
andamento. De forma mais ampla, os efeitos de congruência de Por exemplo, Martinez-Arán e colegas (2004a) conduziram
humor também se referem à recuperação diferencial de um estudo abrangente de comprometimento cognitivo em
memórias, às atribuições feitas para eventos positivos e negativos pacientes bipolares eutímicos, comparando 40 desses pacientes
contínuos e a outros aspectos da função cognitiva complexa. com 30 controles saudáveis e explicando os efeitos da
Por exemplo, o estado deprimido é frequentemente caracterizado sintomatologia subsindrômica. Depois de controlar a idade, o QI
por um acentuado viés cognitivo, referido como realismo depressivo. pré-mórbido e a sintomatologia subsindrômica, a amostra de
Quando controles saudáveis, ou mesmo pacientes com pacientes ainda manifestava déficits em várias medidas de
esquizofrenia, são confrontados com sucesso, a tendência é memória e funções executivas. A extensão do comprometimento
assumir que eles causaram esse resultado, eles deveriam ser da memória verbal foi relacionada a uma maior duração da doença,
maior número de episódios maníacos e sintomas psicóticos prévios. 60

No entanto, 38 dos 40 pacientes estavam recebendo medicamentos
psicotrópicos no momento do teste: 33 dos 40 estavam sendo
50
tratados com carbonato de lítio, 12 com mazepina carba e 7 com
valproato; 11 pacientes estavam recebendo mais de um estabilizador
de humor; 23 também estavam sendo tratados com medicamentos 40
antipsicóticos (15 dos quais faziam uso de antipsicóticos atípicos),
17 recebiam benzodiazepínicos e 8 recebiam antidepressivos. A
tentativa)
Tapping
Rate
(por
sde
10
30
complexidade desses regimes de medicação é característica do
tratamento de longo prazo do transtorno bipolar e ilustra a
dificuldade de descartar efeitos adversos de medicamentos ou 20
interações em estudos naturalísticos.
A maneira mais rigorosa de abordar essa questão é realizar um 10

estudo randomizado controlado por placebo. Dadas as
possibilidades de mudanças relacionadas ao estado na cognição,
0
sintomatologia clínica flutuante, efeitos de medicamentos auxiliares Na semana 1 Off sem. 2 Fora Sem. 3 na sem. 4 na sem. 5
(por exemplo, benzodiazepínicos), efeitos de prática e ordem e
Figura 9–18. Tapping rate com descontinuação do lítio e reinstrução. Vinte
outros fatores, efeitos cognitivos adversos de estabilizadores e dois pacientes foram testados novamente para velocidade de
primários do humor ou medicamentos sedativos adjuvantes podem batimento semanalmente por 5 semanas. O lítio foi descontinuado após a
ser facilmente falsamente acentuado ou subestimado. primeira semana e restabelecido na quarta semana. A velocidade de
Especialmente em populações clínicas, no entanto, a viabilidade e percussão melhorou nas semanas 2 e 3 sem lítio e diminuiu com a
reposição do lítio. (Fonte: Shaw et al., 1987.)
ética de tal estudo são questionáveis.
A melhor alternativa em tal circunstância é a investigação
longitudinal usando um desenho ABA, com os pacientes sendo
testados com (A) e sem (B) medicação. Talvez o estudo mais descontinuação do lítio e piora com sua reintrodução. A magnitude
crítico nesta área tenha usado tal design. Shaw e colegas (1987) desse efeito, embora consistente, foi pequena. Por exemplo, a
estudaram 28 pacientes ambulatoriais com transtornos do humor deterioração entre as semanas 3 e 5 (p < 0,02) teve uma redução
mantidos em profilaxia com lítio. Desses 28, 22 concluíram o média de 4,2 por cento na sangria
protocolo, sendo 6 abandonados por piora clínica; um critério para avaliar.
participação foi manter a eutimia durante todo o tempo. Em média, O estudo de Shaw e colegas (1987) constituiu o primeiro relato
os pacientes foram mantidos com lítio por 9,4 anos (DP= 5,8 anos), de alteração reversível da velocidade motora induzida pelo lítio.
com nível médio de 0,80 mEq/L (DP = 0,23 MEq/L). Os pacientes Vários estudos anteriores de pacientes e participantes saudáveis
foram testados no mesmo horário todas as semanas em cada uma sugeriram que o lítio teve um efeito negativo no desempenho do
das cinco sessões semanais. A primeira sessão ocorreu enquanto teste de símbolos de dígitos WAIS-R e possivelmente em tarefas
os pacientes continuavam recebendo lítio, a segunda e a terceira perceptivo-motoras (Demers e Heninger, 1971; Judd, 1979; Squire
enquanto recebiam placebo em substituição, e a quarta e quinta et al., 1980). O subteste de símbolos de dígitos geralmente é
após o retorno ao lítio. A velocidade do motor foi avaliada usando considerado uma medida de atenção. Dada a sua natureza
o procedimento de toque do dedo, e o Buschke Selective cronometrada, no entanto, a desaceleração motora teria um
Reminding Test foi usado para avaliar os efeitos no aprendizado e impacto negativo. Assim, os achados de Shaw et al. (1987)
na memória. levantam a possibilidade de que o lítio resultou em uma lentidão
sutil do movimento motor básico, o que poderia afetar qualquer
Ao longo das 5 semanas deste estudo, os escores de sintomas procedimento cronometrado.
de depressão e mania foram planos e na faixa eutímica. As descobertas obtidas com o Teste de Lembrança Seletiva
Os níveis de lítio passaram de uma média de 0,83 mEq/L na de Buschke são ilustradas na Figura 9-19. Esse teste produz uma
primeira sessão para 0,05, 0,04, 0,71 e 0,74 nas sessões 2 a 5, variedade de índices de adequação da memória de curto e longo
respectivamente. A Figura 9–18 apresenta os resultados da tarefa prazo, e um índice representativo de cada um é plotado na figura.
de tocar com os dedos e a Figura 9–19 os do teste de memória. A recordação de curto prazo é fortemente influenciada pela
A velocidade do motor foi quantificada como o número médio de atenção e reflete a recordação de itens apresentados recentemente,
batidas por cinco tentativas de 10 s com a mão dominante e não como no procedimento de lembrança. A recordação de longo prazo
dominante. Houve uma diferença significativa no desempenho do refere-se ao número de palavras lembradas em algum intervalo
batimento ao longo das 5 semanas, com a velocidade do motor melhorando após
desde a apresentação original ou lembrança. Nenhum impacto de
neuropsicologia 307
14 remissão, em quem o aprendizado e a memória parecem ser

Recall de curto prazo igualmente interrompidos (ver fig. 9-17). Outras pesquisas
Recall de longo prazo
12 produziram descobertas que apóiam essa estrutura. Dois estudos
com participantes saudáveis descobriram que a recuperação de
10 informações após um longo atraso (7 a 14 dias) foi prejudicada pelo

lítio (Karniol et al., 1978; Kropf e Muller-Oerlinghausen, 1979). E em
um estudo de 18 pacientes bipolares, Christodoulou e colegas
8
Pontuação
memória
de
(1981) não encontraram nenhum efeito de um período de placebo de 16 dias e
medidas de memória.
6
Sob essa luz, os achados de estudos naturalísticos de
comprometimento cognitivo no transtorno bipolar podem assumir
4
um significado diferente. Lund e colegas (1982) descobriram que
pacientes bipolares crônicos estabilizados com lítio tiveram
2
desempenho na faixa média baixa em testes de atenção e memória,
sendo expectativas baixas devido ao seu desempenho educacional.
0 Esse padrão em pacientes em remissão pode refletir tanto um déficit
Na semana 1 Off sem. 2 Fora Sem. 3 na sem. 4 na sem. 5
em nível de traço nas funções atencionais e executivas quanto um
Figura 9–19. Recordação de curto e longo prazo em um teste de efeito deletério específico do lítio na recuperação de longo prazo.
aprendizado e memória verbal com descontinuação e reintegração de lítio.
Kessing (1998) descobriu que tanto o número de episódios afetivos
O lítio foi descontinuado após a primeira semana e restabelecido na
quanto o tratamento com lítio estavam associados a um desempenho
quarta semana. A memória de curto prazo ou imediata não foi afetada
pelo status do lítio. Recordação de longo prazo foi reduzida quando os inferior em dois dos cinco testes de função cognitiva difusa. Nesse
pacientes receberam lítio. (Fonte: Shaw et al., 1987. Reimpresso com permissão.) caso, a exposição ao lítio e os efeitos da cronicidade não puderam
ser separados. Finalmente, Engelsmann e colegas (1988)
conduziram uma investigação cognitiva longitudinal de pacientes
bipolares tratados com lítio. Eles encontraram pouca evidência de
foi observada retirada ou reintrodução do lítio nas medidas de um efeito deletério cumulativo, pois houve declínio significativo ao
memória de curto prazo. Em vez disso, ocorreu uma melhora longo de um período de acompanhamento de 6 anos em apenas 1
substancial nas medidas de memória de longo prazo quando o lítio dos 10 subtestes de memória. No entanto, evidências de estudos
foi removido e uma deterioração quando ele foi reintroduzido. Pelo de descontinuação e reintegração indicam que os efeitos adversos
valor de face, esses dados sugerem que o lítio teve pouco impacto do lítio na cognição são expressos imediatamente e revertem pelo
nos processos de atenção envolvidos na recordação imediata de menos parcialmente com a descontinuação. As descobertas de
novas informações, mas produziu um comprometimento significativo Engelsmann e colegas (1988) são críticas ao sugerir que qualquer
(cerca de 20%) na quantidade de informação que poderia ser impacto negativo de curto prazo não é cumulativo . 21). Tem sido
recordada com atraso desde o pré sentation. Em outras palavras, comum para os
esses dados sugerem que o lítio produziu uma leve amnésia médicos descartar tais queixas de pensamento nublado,
anterógrada. processamento lento ou comprometimento da memória como reflexo
De fato, embora tenham sido relatados achados negativos sobre dos estragos da doença, somatização e negativismo por parte do
os efeitos do lítio na memória (Squire et al., 1980), uma literatura paciente e coisas do gênero. Descobrir quais efeitos cognitivos
substancial é consistente com esses efeitos. Reus e colegas (1979) refletem processos de doença e quais indicam efeitos farmacológicos
compararam 17 pacientes maníacos bipolares recebendo lítio com adversos é quase impossível para qualquer paciente individual.
7 outros pacientes que haviam descontinuado o lítio por pelo Dada a neurotoxicidade do lítio em altas doses, não deve ser
menos 3 semanas (5 por causa da gravidez). inesperado se alguns indivíduos mostrarem sensibilidade cognitiva
Usando procedimentos semelhantes aos de Shaw e colegas (1987), e experimentarem uma série de deficiências cognitivas enquanto
eles descobriram que o grupo do lítio tinha um déficit na recordação recebem a droga. Em alguns casos, esses efeitos podem ser
de longo prazo. Especificamente, esse déficit dizia respeito à corrigidos por meio da redução da dosagem. No entanto,
capacidade de recordar consistentemente o material para o qual o especialmente para pacientes nos quais o lítio é claramente mais
aprendizado anterior havia sido estabelecido. Essa descoberta eficaz do que agentes de manutenção alternativos, pode não haver
suporta a possibilidade de que o lítio tenha efeitos insignificantes na escolha a não ser aceitar esses efeitos colaterais como parte do
atenção e na ingestão ou codificação de novas informações, mas preço da manutenção.
interfere na recuperação do que foi aprendido. Se assim fosse,
representaria um perfil neurocognitivo distinto daquele que parece
caracterizar os pacientes bipolares em
remissão. A esse respeito, a ausência de evidências de que o lítio diminuição de associações incomuns, tornando mais plausível o
per se tem uma influência deletéria cumulativa e a evidência clara caso de um impacto na criatividade. O efeito pode ser complicado
de reversão dos déficits uma vez que a droga é descontinuada naqueles pacientes nos quais a descontinuação do lítio precipita
deve ser reconfortante. O mesmo deve acontecer com o corpo uma rápida recaída para hipomania e, portanto, um aumento na
crescente de evidências indicando que o lítio exerce um efeito fluência associativa secundária ao humor
neuroprotetor (ver Capítulo 14). estado.
Conforme observado anteriormente, uma queixa especialmente Esse foco nas sequelas cognitivas do lítio não deve ser
comum de pacientes que recebem tratamento de longo prazo com entendido como implicando que as principais alternativas ao lítio,
lítio é o embotamento da criatividade. Semelhante à noção de que estabilizadores anticonvulsivantes do humor, não apresentem
o lítio pode atenuar os picos de estados disfóricos e eufóricos problemas semelhantes. Em vez disso, é apenas no caso do lítio
extremos, alguns pacientes relatam que o lítio interfere nos níveis que existe uma literatura empírica substancial sobre os potenciais
mais altos de criatividade. Dada a aparente super-representação efeitos cognitivos adversos. De fato, o exame dos efeitos
da doença bipolar entre os indivíduos nas artes criativas, a neuropsicológicos dos anticonvulsivantes é padrão na avaliação
frequência dessa queixa não é surpreendente (ver Capítulo 12). de seu uso em distúrbios convulsivos.
Avaliar a validade dessa afirmação é difícil, no entanto.
Características clínicas
O aumento da criatividade é frequentemente relatado em estados
hipomaníacos, com aumento concomitante da produtividade. Em Grande parte da pesquisa médica envolve a busca de correlações
vez de uma redução na criatividade ser atribuível ao lítio, o clínico-patológicas em um esforço para identificar indivíduos em
tratamento eficaz do transtorno bipolar e a manutenção da remissão risco elevado ou para aprofundar nossa compreensão dos
sustentada podem ter essa consequência desagradável. Se este processos de doença. Uma vez aceito que a doença maníaco-
for o caso, no entanto, as queixas sobre habilidades criativas depressiva, especialmente sua forma bipolar, está associada a um
reduzidas devem ser relatadas para quaisquer agentes que perfil de déficits cognitivos, surgem inúmeras questões sobre os
produzam ou sustentem a remissão. No entanto, a experiência fatores que influenciam a expressão de tais distúrbios
indica que tais queixas são especialmente comuns entre os tratados neuropsicológicos. Por exemplo, todos os indivíduos manifestam
com lítio, em oposição a outros estabilizadores do humor. De fato, os déficits cognitivos característicos da doença bipolar, ou
foi relatado um estudo de caso preliminar e, até onde sabemos, subgrupos manifestam esses efeitos de forma mais intensa?
ainda não replicado, no qual as queixas de diminuição da Alternativamente, a manifestação de déficits cognitivos muda com
criatividade foram reduzidas pela mudança do lítio para o divalproato o desenvolvimento? Em particular, a cronicidade da doença afeta
de sódio (Stoll et al., 1996). a expressão de tais déficits? O padrão adulto de déficit cognitivo é
A dificuldade óbvia aqui envolve operacionalizar a construção observado no transtorno bipolar pediátrico ou em crianças com
da criatividade. Nenhum teste neuropsicológico único captura risco para o transtorno? Em caso afirmativo, isso evita a confusão
totalmente essa construção. Shaw e colegas (1986) conduziram potencial dos efeitos da medicação? E até que ponto a gravidade
um estudo crítico nesta área, que é um dos únicos estudos dos déficits cognitivos covaria com as anormalidades estruturais
controlados até hoje sobre os efeitos do lítio no processo criativo. do cérebro, especialmente o fardo das hiperintensidades conforme
Quando recebem uma tarefa de associação de palavras, como revelado pela fMRI?
fornecer associações para a palavra “câmera”, os indivíduos
diferem no número e na novidade ou idiossincrasia das
Características
associações que relatam. De fato, existem normas para a frequência
de associações particulares. “Fotografia” seria uma associação psicóticas Vários estudos encontraram uma ligação entre a
altamente comum para o estímulo “câmera”, enquanto “câmara”, presença de características psicóticas e um curso mais crônico e
“privado”, “furtivo” ou “sub rosa” seriam respostas compreensíveis, grave da doença bipolar com relação aos resultados sintomáticos
mas idiossincráticas. e funcionais . transtorno mental (Zarate et al., 2000), pode-se
Usando a mesma metodologia durante um período de teste de 5 supor que as características psicóticas são preditivas de pior
semanas envolvendo a descontinuação e reintrodução do lítio, resultado neuropsicológico. Essa conjectura recebeu algum apoio
Shaw e colegas (1986) descobriram que, após a descontinuação, empírico. Albus e colegas (1996) falharam em encontrar diferenças
os pacientes em remissão eram mais generativos e também no desempenho cognitivo entre pacientes não psicóticos no
mostravam um aumento na idiossincrasia da associação. Ambos primeiro episódio com transtornos de humor e controles saudáveis.
os efeitos foram revertidos quando o lítio foi reinstituído (consulte o Em contraste, os pacientes com transtorno de humor com
Capítulo 12 para uma discussão mais aprofundada sobre isso e características psicóticas tiveram um desempenho tão ruim quanto
estudos relacionados). Em um estudo subsequente, esse efeito os pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia. Assim, neste
da descontinuação foi reafirmado (Kocsis et al., 1993). Portanto, estudo, a presença de psicose
os dados extremamente limitados disponíveis sugerem que o lítio pode resultar em um
neuropsicologia 309
mostrou ser um determinante maior do perfil neuropsicológico atenção, abstração e memória. Kessing (1998), usando técnicas
do que o diagnóstico de transtorno de humor ou esquizofrenia. de regressão, encontrou uma ligação com a disfunção cognitiva
À luz da deterioração neuropsicológica frequentemente para o número de episódios e não para a duração da doença
observada logo após o início da psicose no primeiro episódio de (ver Capítulo 4).
esquizofrenia e da hipótese de que os estados psicóticos são Embora o consenso sobre essa questão seja impressionante,
intrinsecamente tóxicos (Wyatt, 1991, 1995), é especialmente cada um dos estudos de apoio usou um desenho transversal.
importante examinar a validade dessa associação e determinar Duas observações ilustram o problema: (1) um curso mais
se a intervenção precoce pode melhorar os resultados cognitivos virulento está associado à deterioração neuropsicológica e (2)
e outros resultados de longo prazo em pacientes com transtorno pacientes em remissão manifestam um perfil de disfunção
bipolar com características psicóticas. A duração da psicose não cognitiva, notável principalmente pela relativa preservação das
tratada em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia funções verbais, mas de outra forma generalizada. É concebível
está associada tanto à qualidade dos resultados sintomáticos que as anormalidades observadas em pacientes em remissão
quanto à extensão da deterioração cognitiva (Norman e Malla, reflitam a deterioração associada à cronicidade e não estejam
2001; Amminger et al., 2002). presentes desde o início da doença. Nesse caso, a avaliação
longitudinal deve detectar essa mudança ao longo do tempo.
Cronicidade e outros efeitos do desenvolvimento Infelizmente, a investigação longitudinal da função cognitiva no
Um efeito ativo da doença psiquiátrica na estrutura e função do transtorno bipolar raramente foi realizada. Uma exceção a esse
cérebro não precisa ser restrito aos subtipos psicóticos. respeito é um estudo conduzido por Dhingra e Rabins (1991).
Altshuler (1993) e outros argumentaram que os episódios de Eles acompanharam por 5 a 7 anos 25 pacientes bipolares que
depressão e mania podem ter consequências semelhantes. inicialmente se apresentaram em um estado maníaco sem sinais
De fato, uma visão particularmente popular é que a liberação de comprometimento cognitivo. No acompanhamento de longo
excessiva de glicocorticóides durante tais episódios leva à prazo, aproximadamente um terço da amostra apresentou
atrofia do quadril e consequente interrupção dos processos de comprometimento cognitivo clinicamente significativo.
memória declarativa (Brown et al., 1999) (ver Capítulo 15). Outra abordagem pode ser feita para determinar se os déficits
Essa possibilidade está de acordo com os dados que indicam cognitivos observados na eutimia precedem a expressão clássica
que a duração da depressão ao longo da vida está associada da doença, acompanham o início do primeiro episódio afetivo
ao volume do hipocampo e ao desempenho da memória verbal ou são resultado da expressão do distúrbio. A avaliação de
em mulheres eutímicas com depressão maior recorrente (Sheline familiares de probandos bipolares, crianças com risco de
et al., 1996, 1999). O papel das intervenções é apoiado por transtorno bipolar ou manifestações pediátricas de transtorno
evidências recentes de que a ligação entre a duração dos dias bipolar pode fornecer pistas sobre o desdobramento dos déficits
deprimidos na vida e os resultados estruturais e funcionais cognitivos nessa doença. Por exemplo, Dickstein e colegas
ocorre apenas em períodos sem tratamento antidepressivo ativo (2004) compararam 21 crianças bipolares com 21 controles
(Sheline, E., comunicação pessoal, maio de 2004). pareados por idade e gênero na bateria automatizada de testes
Os pacientes bipolares podem variar na cronicidade de seu neuropsicológicos de Cambridge. As crianças bipolares
transtorno, diferindo no número de episódios, tipo de episódios, apresentavam um perfil de déficits semelhante ao observado
número de hospitalizações, duração dos episódios e gravidade em adultos, com déficits de atenção, mudança de cenário e
dos sintomas. As direções desses efeitos não são memória visuoespacial. Análises post hoc indicaram que esses
necessariamente uniformes. Um episódio contínuo e ininterrupto déficits não poderiam ser atribuídos a sintomas maníacos ou à
de doença pode indicar maior cronicidade do que uma história presença de transtorno de déficit de atenção. A idade média da
de episódios recorrentes, mas responsivos. Métricas adequadas amostra bipolar foi de 12,7 anos (intervalo de 6 a 17 anos), e é
para avaliar o curso da doença bipolar não estão disponíveis. concebível que os medicamentos usados para tratar a condição
No entanto, pacientes com apresentações sintomáticas mais ou outros fatores auxiliares tenham distorcido o desempenho
graves e com cursos de doença sem longos períodos de cognitivo. O esclarecimento dos perfis neuropsicológicos das
remissão (por exemplo, crônica e/ou recorrente) tendem a ter crianças em risco (bem como dos membros da família) pode
resultados neuropsicológicos piores.24 Os resultados cognitivos ajudar a esclarecer essas questões, minimizando os efeitos de
em pacientes bipolares têm sido associados a um curso de confusão da expressão da doença e do tratamento.
ciclagem rápida (McKay et al., 1995), número de hospitalizações Os resultados de um estudo de Burt e colegas (2000)
anteriores (Tham et al., 1997) e duração da vida em episódios sugerem que o curso neuropsicológico pode ser bastante
de mania ou depressão (van Gorp et al., 1998). Denicoff e diferente em pacientes bipolares e unipolares. Os autores
colegas (1999) descobriram que o número de episódios, maior compararam pacientes unipolares e bipolares jovens e idosos
duração da doença e hospitalizações mais frequentes foram em um episódio de depressão maior no desempenho de uma
associados ao desempenho em testes de variedade de medidas de memória. Não foram encontradas diferenças de d
entre os grupos bipolares jovens e unipolares, enquanto os pacientes não se restringem à substância branca e sua etiologia não foi estabelecida,
bipolares idosos tiveram desempenho marcadamente inferior em usamos o termo encefalomalácia.
comparação com todos os outros grupos. Os autores especularam que a A Figura 9-20 ilustra um caso moderado a grave de cefalomalácia. As
história de episódios afetivos mais frequentes e a idade mais precoce de imagens FLAIR são apresentadas para um paciente com depressão maior
início no grupo bipolar resultaram em um processo de deterioração mais de início tardio e primeiro episódio. A imagem à esquerda ilustra a HPV,
pronunciado. com bandas espessas de alto sinal (brancas) adjacentes aos ventrículos
A evidência, revisada anteriormente, de que o lítio tem efeitos cognitivos laterais. Observe que no lado esquerdo desta imagem, o HI está se
negativos, mas rapidamente reversíveis, não contradiz a possibilidade de estendendo para a substância branca profunda. A imagem à direita é de
que a droga também exerça efeitos neuroprotetores (Manji et al., 2000a,b) um corte maior de ressonância magnética do mesmo paciente e mostra
(ver Capítulo 14). Até o momento, não há evidências de que a exposição múltiplos HI confluentes através do DWMH. Em pacientes que apresentam
prolongada ao lítio, em oposição a qualquer outro agente, tenha um esses achados de ressonância magnética, os médicos geralmente recebem
impacto específico ou geral nos déficits cognitivos característicos do relatórios radiológicos que enfatizam a doença isquêmica de pequenos
transtorno bipolar. vasos.
Pesquisas para abordar essas questões são essenciais. Em uma das maiores séries prospectivas de ressonância magnética
em depressão maior, todos os 51 pacientes idosos (com idade > 60)
Anormalidades Estruturais do Cérebro encaminhados para ECT apresentaram HI, mais da metade classificado
O fato de alguns efeitos neurocognitivos serem revertidos com a interrupção como moderado a grave e 51 por cento tinham lesões de núcleos
ou reinício do lítio demonstra um caminho causal. No entanto, é improvável subcorticais cinzentos (Coffey et al. , 1990). Essas taxas de anormalidade
que os efeitos da medicação sejam responsáveis pela maior parte dos excederam em muito aquelas encontradas em uma amostra de controle
déficits observados durante os estados sintomáticos ou em remissão. saudável, com as anormalidades dos gânglios da base sendo mais discriminativas (Fig
Parece haver um padrão central de déficit cognitivo que se manifesta nas As amostras deprimidas estudadas até o momento frequentemente
fases da doença. Algumas evidências indicam que a duração da exposição incluíam pacientes com doenças médicas comórbidas, sem controles
à depressão maior covaria com o volume do hipocampo e uma medida da adequados para fatores de risco para doença cerebrovascular (DCV),
memória verbal. De modo mais geral, a evidência de déficit cognitivo medicamentos em uso ou abuso de drogas. Não obstante, no trabalho
persistente levanta a questão dos correlatos neuroanatômicos (ver Capítulo de Coffey e colegas (1990), quando pacientes deprimidos com condições
15). Existem razões particulares para investigar as relações das neurológicas preexistentes foram excluídos, a taxa de encefalomalácia
hiperintensidades (HI) da RM com as manifestações cognitivas no excedeu em muito a encontrada em controles normais. Em um estudo de
transtorno bipolar. replicação, os pacientes com depressão maior mostraram aumentos
acentuados na frequência de PVH, DWMH e gânglios da base e HI
talâmico em relação aos controles pareados para fatores de risco CVD
Em comparação com controles saudáveis e outros grupos (Coffey et al., 1993). A razão de chance ajustada por idade para HPV foi
neuropsiquiátricos, pacientes idosos com transtorno depressivo maior de 5,32. Em outros estudos populacionais geralmente grandes de
têm consistentemente mostrado altas taxas de anormalidade em controles idosos saudáveis, quando os halos ou calotas comumente
avaliações de ressonância magnética. Essas anormalidades aparecem vistos na parte superior e inferior dos ventrículos laterais foram excluídos,
como áreas de intensidade de sinal aumentada em imagens balanceadas, aproximadamente 10 a 30 por cento apresentaram anormalidades da
ponderadas em T2 e de recuperação de inversão atenuada por fluidos substância branca na ressonância magnética, com gravidade tipicamente
(FLAIR). As sequências ponderadas em T1 maximizam o contraste entre leve e baixas taxas de anormalidades da substância cinzenta subcortical
as substâncias cinzenta e branca e fornecem detalhes anatômicos finos. (Breteler et al., 1994).
Em contraste, as sequências ponderadas em T2 e FLAIR são
particularmente sensíveis na identificação de áreas preenchidas por A taxa ou gravidade da encefalomalacia na depressão geriátrica pode
líquido, que aparecem como áreas de alta intensidade de sinal. ser igual ou superior à da doença de Alzheimer (Erkinjuntti et al., 1994) e
As anormalidades podem ser classificadas em três tipos. pode ser comparável à da demência multi-infarto (Zubenko et al., 1990;
As hiperintensidades periventriculares (PVH) são um halo ou borda ver Sackeim et al. , 2000a, para uma revisão). Meta-análises têm apoiado
adjacente aos ventrículos que, em formas graves, invade a substância o excesso de HI na depressão unipolar geriátrica (Videbech, 1997). Essas
branca profunda circundante. Alternativamente, focos únicos, irregulares anormalidades tendem a ser super-representadas na substância branca
ou confluentes podem ser observados em hiperintensidades profundas da do lobo frontal e nos gânglios da base, talvez com predominância do lado
substância branca (DWMH), com ou sem PVH. O HI também pode ser esquerdo (Greenwald et al., 1998).
encontrado em estruturas cinzentas profundas, particularmente nos
gânglios da base, tálamo e ponte. Essas anormalidades foram referidas Por exemplo, Greenwald e colegas (1998) descobriram que o frontal
como leucoencefalopatia, leucoariose, encefalopatia arteriosclerótica esquerdo DWHI e o putamen esquerdo HI discriminavam entre uma
subcortical, encefalomalacia e objetos brilhantes não identificados (UBOs). amostra unipolar idosa e um grupo de comparação saudável pareado.
Porque o HI na depressão maior
neuropsicologia 311
Figura 9–20. Imagens de recuperação de inversão atenuada por fluidos (FLAIR) de um paciente com depressão maior de início tardio. Áreas brancas ou
brilhantes mostram hiperintensidades na ressonância magnética (MRI). A imagem da esquerda demonstra hiperintensidades periventriculares, com banda
larga de aumento de sinal adjacente aos ventrículos laterais e invadindo a substância branca profunda. A imagem à direita, do mesmo paciente em um nível
superior, mostra múltiplos focos confluentes de hiperintensidades na substância branca profunda (centrum semiovale).
Vários correlatos da carga de HI foram sugeridos em estudos medida estão ligadas ao envelhecimento. Não está claro se a
de pacientes unipolares idosos. O excesso de HI parece ser encefalomalácia limitada em amostras normais está associada
mais acentuado em pacientes com transtorno de humor de ao comprometimento cognitivo, e pode haver efeitos de limiar
início tardio, em oposição ao de início precoce.25 Por sua vez, para o volume HI (Boone et al., 1992). No entanto, em amostras
essa associação pode ser devida a uma maior taxa de fatores normais e neurológicas, há um corpo de achados replicados
de risco cerebrovascular na população de início tardio. De fato, associando encefalomalacia especificamente com déficits de
como em amostras normais e neurológicas, os preditores mais atenção, velocidade motora e função executiva (por exemplo,
fortes de encefalomalácia na depressão unipolar são a idade Breteler et al., 1994; ver Sackeim et al., 2000a, para uma
e os fatores de risco cerebrovasculares. Há também sugestões análise). Como observado anteriormente, esses são déficits
de que, além do início tardio, a ausência de história familiar de característicos da depressão unipolar e bipolar. Em amostras
transtorno de humor é preditiva de carga de HI (Krishnan et al., de pacientes não psiquiátricos, as anormalidades neurológicas
2004). Esse achado em relação à transmissão do transtorno mais comuns associadas à en cefalomalacia são distúrbios da
do humor sugere determinar se a história familiar de DCV está marcha, tendência a quedas, reflexo plantar
super-representada em pacientes unipolares ou bipolares com extensor e reflexos primitivos.27 Há uma investigação
encefalomalácia significativa, uma questão ainda a ser resolvida. limitada dos correlatos neuropsicológicos da encefalomalacia
na depressão maior unipolar. Ebmeier e colegas (1997)
Em pacientes unipolares, a presença de encefalomalácia descobriram que a gravidade da DWMH estava inversamente
tem poder preditivo com relação ao resultado do tratamento e relacionada à função cognitiva global (escores do Mini-Estado
evolução subsequente. Em estudos naturalísticos, uma maior Mental) em pacientes idosos deprimidos. Em um estudo
carga de HI foi associada a uma resposta aguda pior a especialmente abrangente, Lesser e colegas (1996) compararam
medicamentos antidepressivos e ECT.26 As informações 60 pacientes deprimidos unipolares de início tardio (>50 anos
limitadas sobre o acompanhamento longitudinal sugerem que de idade), 35 pacientes deprimidos de início precoce (<35
a encefalomalácia no transtorno unipolar pode ser um marcador anos de idade) e 165 controles normais. Todos os indivíduos
para o declínio cognitivo e o desenvolvimento de demência tinham pelo menos 50 anos de idade. O grupo de início tardio
( Hickie et al., 1997; Baldwin et al., 2000). teve maior DWMH do que qualquer um dos outros grupos. Os
Em indivíduos normais e assintomáticos, algum grau de déficits cognitivos foram mais marcantes no grupo de início
encefalomalácia pode ser observado, e sua prevalência e tardio e pertenciam à inteligência não-verbal, memória não-verbal, habilida
70 Em amostras consideravelmente mais jovens do que aquelas

Depressivo Ao controle
estudadas em transtorno unipolar, vários grupos relataram que
60 MRI HI são mais comuns entre pacientes bipolares jovens do que
controles.28 Aylward e colegas (1994) descobriram que pacientes
50
bipolares mais velhos (> 38 anos) e não mais jovens tinham
excesso de HI. Brown e colegas (1992) falharam em detectar um
excesso em pacientes bipolares jovens, embora tenham observado
40
que o HI grave estava super-representado em pacientes idosos
Porcentagem
Indivíduos
de
com depressão maior. Em uma amostra de 600 pacientes

30 psiquiátricos submetidos a ressonância magnética, Breeze e
colegas (2003) não conseguiram observar uma diferença nas
20 taxas de DWMH em pacientes bipolares em comparação com
outros grupos psiquiátricos. No entanto, na mesma amostra, este
10 grupo relatou que os pacientes bipolares tinham um claro excesso
de DWMH grave em comparação com outros grupos (Lyoo et al.,
2002). Em amostras relativamente pequenas, Silverstone e
0
PVH DWMH colegas (2003) compararam participantes deprimidos bipolares,
cinza subcortical
deprimidos unipolares e saudáveis e descobriram que os
Figura 9–21. Representação das descobertas de Coffey e colegas
pacientes bipolares tinham o dobro da taxa de DWMH grave em
(1990). As porcentagens de pacientes com depressão maior e indivíduos
de controle são contrastadas em taxas de hiperintensidades periventriculares
relação a pacientes unipolares ou controles saudáveis. Ahn e
(PVH), hiperintensidades de substância branca profunda (DWMH) e colegas (2004) confirmaram recentemente um excesso de DWMH
hiperintensidades em estruturas subcorticais de substância cinzenta. em adultos bipolares em relação a controles saudáveis, com a
discriminação sendo mais forte para anormalidades estruturais mais graves.
As descobertas de dois estudos recentes são particularmente
e velocidade de processamento. Pacientes com maior gravidade reveladoras. Pillai e colegas (2002) compararam as taxas de HI
de DWMH tiveram função executiva significativamente pior. da substância branca em adolescentes com transtorno bipolar e
Jenkins e colegas (1998) descobriram que pacientes idosos esquizofrenia e controles saudáveis pareados. Esses HI foram
deprimidos com HI apresentaram pior desempenho em vários mais comuns no grupo bipolar (67 por cento) em relação aos
índices de aprendizado e memória, com o padrão de déficits esquizofrênicos (37 por cento) e grupos de comparação (32 por
semelhante ao observado em distúrbios degenerativos cento). Os HI ocorrem em indivíduos com transtorno bipolar de
subcorticais (isto é, doenças de Huntington e Parkinson). Simpson início precoce e foram relatados no primeiro contato psiquiátrico.
e colegas (1997b) conduziram uma avaliação neuropsicológica Ahearn e colegas (1998) conduziram exames de ressonância
após o tratamento de uma amostra de deprimidos unipolares magnética dos parentes de primeiro grau afetados e não afetados
idosos. As anormalidades de sinal na ponte foram associadas à de probandos bipolares. Dos 21 familiares examinados, 15
redução da velocidade psicomotora, os gânglios da base HI foram tinham DA, incluindo 6 dos 10 familiares sem histórico de
associados à produtividade prejudicada da categoria (função transtorno de humor e todos com transtorno bipolar. Foram
executiva) e PVH foram associados a déficits de memória. Deve- observadas lesões tanto da substância branca quanto dos núcleos
se notar que, como a gravidade da cefalomalácia neste estudo subcorticais cinzentos. Os autores levantaram a possibilidade de
também esteve associada ao desfecho clínico, os achados que esses HI sirvam como um biomarcador do transtorno bipolar.
referentes aos correlatos neuropsicológicos podem ter sido A literatura sobre encefalomalácia no transtorno bipolar é um
confundidos com o estado clínico. pouco menos consistente do que no transtorno unipolar em
No entanto, os achados desses e de outros estudos indicam que, demonstrar essa anormalidade estrutural. Por outro lado, alguns
em geral, a encefalomalácia em pacientes unipolares idosos está autores afirmam que a encefalomalácia é especialmente
associada a prejuízos da função psicomotora, atenção, função marcante no transtorno bipolar. As razões para esta discrepância
executiva, aprendizado e memória. Há também evidências de que não são bem compreendidas. No entanto, relatos demonstrando
domínios cognitivos específicos podem ser afetados pela diferenças entre participantes saudáveis e outros grupos
localização anatômica do HI (substância branca profunda, psiquiátricos são suficientes para concluirmos que o transtorno
periventricular ou estruturas subcorticais da substância cinzenta). bipolar é caracterizado por um excesso dessas anormalidades
A caracterização da encefalomalácia no transtorno bipolar é estruturais. Em sua meta-análise, Bearden e colegas (2001)
menos certa, em parte porque recebeu menos atenção da encontraram um odds ratio combinado de 7,2 para a probabilidade
pesquisa. No entanto, a encefalomalácia claramente tem de HI em pacientes bipolares em relação a participantes saudáveis.
significados diferentes no transtorno bipolar e unipolar.
neuropsicologia 313
O impressionante é que os correlatos dessas anormalidades área precisa de mais atenção, e a patotiologia da en cefalomalacia
parecem diferir no transtorno bipolar e no transtorno unipolar. no transtorno bipolar permanece um mistério.
Há uma diferença dramática na idade de manifestação. Em todas as
populações estudadas até o momento, a carga de HI aumenta com o
NEUROPSICOLOGIA E A
avanço da idade. Isso também pode ser verdade no transtorno bipolar.
CONCEITUALIZAÇÃO DE
O que é excepcional, entretanto, é que adolescentes com transtorno
TRANSTORNOS DE HUMOR
bipolar apresentem a anormalidade (Botteron et al., 1995; Lyoo et al.,
2002; Pillai et al., 2002). Em pacientes unipolares e amostras Por mais revelador que seja sobre o transtorno, um detalhamento
neurológicas, a presença e a gravidade do HI estão ligadas à DCV. das áreas de força e fraqueza cognitiva na doença maníaco-depressiva
De fato, a visão predominante é que a cefalomalácia é o resultado é um relato altamente incompleto da contribuição neuropsicológica
de alterações isquêmicas nas áreas divisoras da substância branca às teorias da natureza da doença.
que são alimentadas por arteríolas minúsculas e têm suprimento A aplicação da psicometria aos processos afetivos está
vascular colateral limitado. A rigidez desses pequenos vasos ou consideravelmente atrasada em relação aos avanços na avaliação cognitiva.
bloqueio por arteriosclerose resultará em dano isquêmico. Não No entanto, o estudo das relações cérebro-comportamento com
surpreendentemente, então, a idade e os fatores de risco relação à regulação da emoção baseia-se em uma vasta literatura
cerebrovascular seriam os principais determinantes. Além disso, clínica e experimental envolvendo amostras psiquiátricas,
dada essa etiologia vascular hipotética, não surpreende que a neurológicas e saudáveis para derivar conclusões sobre como os
encefalomalácia seja especialmente prevalente na depressão de estados emocionais são representados no cérebro e o que pode dar
início tardio em pacientes sem histórico familiar de transtorno do errado de modo que alguns indivíduos estão sujeitos a crises
humor. É a DCV o principal agente, e não uma predisposição recorrentes de depressão ou mania. O restante deste capítulo é
genética para a depressão. De fato, a invasão de fibras na substância dedicado a uma breve revisão de algumas das questões-chave
branca pelo HI deve ser um processo aleatório. Se as fibras direitas abordadas nesta literatura.
forem danificadas, uma grande depressão pode resultar na síndrome
Os transtornos do humor são estados de
de desconexão (Geschwind, 1965). Além disso, faz sentido que a
déficit ou fenômenos de liberação?
malácia do encéfalo, refletindo alterações cerebrais isquêmicas,
esteja associada a formas específicas de comprometimento cognitivo Teóricos como Donald Klein têm visto a depressão maior como um
e preveja o curso futuro. estado de déficit, o equivalente afetivo de uma afasia (Klein et al.,
1980). O paciente deprimido caracteriza-se por incapacidade de sentir
A pouca idade em que muitos pacientes bipolares apresentam prazer, falta de interesse, distúrbios do sono e do apetite, falta de
essa anormalidade torna improvável que esses HI sejam o resultado energia, imobilidade e assim por diante.
de um processo de doença isquêmica. De fato, a noção de que a Por essa visão, então, as funções apetitivas, motoras e hedônicas
gravidade das anormalidades da RM covaria com fatores de risco básicas são perturbadas, assim como a sensação, o movimento ou a
cerebrovasculares não foi estabelecida em amostras bipolares. A fala são perdidos em distúrbios neurológicos resultantes de lesões
exclusão de pacientes ou o controle de fatores de risco de DCV ainda cerebrais destrutivas.
resulta em um excesso de HI em amostras bipolares em relação aos Uma visão alternativa é que esses estados afetivos se manifestam
controles (Altshuler et al., 1995; Hickie et al., 1995). Assim, embora como comportamentos altamente integrados com componentes de
uma etiologia vascular relacionada à idade para a cefalomalácia seja humor, motores, cognitivos e conativos. Estados normais de tristeza
mais provável no transtorno unipolar, uma etiologia diferente pode e euforia ou, por extensão, depressão e mania são “sintomas
estar em jogo no transtorno bipolar. Por sua vez, não se pode presumir positivos” no sentido de Hughlings Jackson (1985), refletindo
que a carga de HI esteja associada ao comprometimento “hiperfunção” mais do que “hipofunção”, e são expressos por
neuropsicológico no transtorno bipolar. mecanismos excitatórios ou desinibitórios ( Cabeça, 1921). Por essa
Investigação limitada tem sido feita nesta área. Em uma pequena visão, a depressão e a mania são mais parecidas com a fala
amostra, Dupont e colegas (1990) descobriram que os pacientes automática do que com a interrupção da fala (Sackeim, 1986).
bipolares com HI eram mais prejudicados do que os pacientes
bipolares sem HI ou controles saudáveis em testes de atenção, Que tipo de evidência pode apoiar tal visão? Primeiro, estados
fluência de letras, habilidades visuoespaciais e memória. Em afetivos complexos podem ser provocados de forma confiável pela
contraste, Krabbendam e colegas (2000) compararam grupos estimulação de regiões específicas do cérebro. Na verdade, eles
pareados de pacientes em remissão com transtorno bipolar, pacientes podem ser ligados e desligados alterando a estimulação elétrica.
com esquizofrenia e controles saudáveis. Os grupos não diferiram na Durante o curso da estimulação cerebral profunda para distúrbios do
presença ou gravidade do HI. Mais surpreendentemente, não foram movimento, ficou claro que a estimulação em um contato específico
encontradas diferenças no desempenho cognitivo entre pacientes em um eletrodo no núcleo subtalâmico (ou em outro lugar) pode
com e sem lesões na substância branca. Claramente, isso provocar uma sensação avassaladora
de depressão, acompanhada de choro, crenças de inutilidade estados de euforia e mania também envolvem manifestações de
ou desesperança e outros fenômenos clássicos associados ao manifestação integrada no humor, função motora, cognição e
estado deprimido.29 Desligar a estimulação desliga a exibição conação, com muitas dessas funções parecendo estar em
emocional. A importância de tais manifestações não reside tanto excesso.
nos indícios de localização, mas mais no fato de que o Outro argumento a respeito do status da depressão e da
imediatismo do humor depressivo e as mudanças na expressão mania como fenômenos de liberação diz respeito ao fato de que
emocional e na visão de mundo indicam o desencadeamento de os distúrbios que mais claramente refletem déficits nos processos
um “sistema depressivo” integrado que altera o conteúdo do emocionais são distintos da depressão e da mania. Os indivíduos
humor e do pensamento. Assim, o cérebro, pelo menos neste podem ter agnosias para comunicações emocionais. Em outras
contexto, se comporta de uma forma não prevista por James palavras, eles podem ser incapazes de identificar entonação
(1890) nem por Schachter (Schachter e Singer, 1962). Não afetiva ou expressões faciais emocionais. Por exemplo, agnosia
chegamos a ter um sentimento porque estamos expressando a prosopoafetiva refere-se à incapacidade de discernir a expressão
emoção (por exemplo, sabemos que estamos com medo porque emocional facial sem um déficit concomitante no processamento
estamos correndo), conforme sugerido por James. Tampouco da identidade facial (Vuilleumier et al., 1998).
chegamos a ter um sentimento por causa de uma avaliação que Outros distúrbios neurológicos podem resultar na incapacidade
fizemos sobre nosso ambiente que explica por que estamos de demonstrar emoções, voluntária ou espontaneamente (Borod
excitados, como sugerido por Schachter. No caso da estimulação et al., 1988; Ghacibeh e Heilman, 2003). E a alexitimia é um
cerebral profunda, humor, expressão e pensamento se apresentam distúrbio que envolve a capacidade de sentir ou processar
simultaneamente como fenômenos psíquicos integrados informações afetivamente carregadas (Becerra et al., 2002; Kano
desencadeados por uma manipulação do tecido cerebral. et al., 2003; Larsen et al., 2003); alguns se referem a essa
Nenhum tem primazia, como seria exigido por essas teorias anteriores.condição como embotamento emocional ou cegueira emocional.
As reações catastróficas depressivas durante o procedimento Se os transtornos afetivos têm uma forma de sintomas negativos
de Wada são outro exemplo de transtorno de humor provocado e refletindo um defeito ou incapacidade fundamental, essas
transitório. Este procedimento envolve a injeção de um barbiturato condições seriam exemplares.
na artéria carótida interna para “barbiturar” temporariamente o
hemisfério ipsilateral (Snyder e Harris, 1997; Wada, 1997). Estamos programados para ficar deprimidos
Hemiplegia flácida contralateral ou hemiparesia e hemianopsia e quais são as implicações terapêuticas?
homônima logo resultam. O procedimento é usado para A diferença na conceituação discutida acima não é acadêmica. O
estabelecer lateralidade de linguagem e memória verbal em modelo de liberação afirma essencialmente que estamos
indivíduos agendados para neurocirurgia (Branch et al., 1964; programados para ficar deprimidos e eufóricos. Os estados
Cohen-Gadol et al., 2004; Takayama et al., 2004). Em um ponto depressivos ou maníacos não surgem devido a uma interrupção
em que a função sensório-motora e a cognição retornam à linha de várias funções distintas, como sono e apetite, mas representam
de base, alguns pacientes relatam humor deprimido e crenças a expressão de liberação excitatória ou desinibitória de redes
catastróficas (por exemplo, suas vidas estão arruinadas, o mundo distribuídas que servem às características integradas do
está chegando ao fim). Desde a década de 1950, alguns transtorno de humor (Tanaka e Sumitsuji, 1991). ).
pesquisadores afirmam que as injeções no lado esquerdo têm Concretamente, essa concepção postula que existem circuitos
maior probabilidade de produzir esse resultado, enquanto as de depressão e euforia no cérebro, assim como existem circuitos
injeções no lado direito têm maior probabilidade de resultar em de medo.
uma reação eufórica.30 Embora essa ideia esteja sujeita a Ao postular que a excitação ou desinibição excessiva leva à
controvérsias (Kolb e Milner, 1981 ; Kurthen et al., 1991), os liberação dos estados afetivos, essa perspectiva também tem
resultados de um estudo recente usando avaliações mascaradas implicações para nossa compreensão da terapêutica. A ECT é o
da expressão facial durante o procedimento de Wada sustentam tratamento de curto prazo mais eficaz para as fases depressiva e
maníaca
a noção de que as reações depressivas são mais comuns com a injeção no ladodo transtorno bipolar. Conforme revisado no Capítulo
esquerdo.
O funcionamento normal é caracterizado por suas próprias 19, os pacientes deprimidos bipolares remitem na mesma taxa
mudanças de humor. A tristeza profunda, como durante o luto ou que os pacientes unipolares, mas requerem menos tratamentos
outras perdas, é uma variante normal e compartilha virtualmente (Daly et al., 2001). Independentemente da forma de ECT usada
todos os sintomas do distúrbio clínico. O que distingue os em uma série de ensaios randomizados e controlados na
episódios depressivos maiores da experiência normal de estados Universidade de Columbia, os pacientes bipolares necessitaram,
disfóricos intensos não é tanto a fenomenologia dessas em média, cerca de 1,5 menos tratamentos do que os pacientes
apresentações, mas o fato de que a depressão maior não se deprimidos unipolares, com formas ideais de ECT resultando em
resolve tão rapidamente. Ver esses fenômenos em indivíduos taxas de remissão imediata de 60 a 80% (Fig. 9–22). A taxa de
remissão imediata na mania também é da ordem de 80%, e a melhora geral
normais como um estado deficitário prejudica a credibilidade. Além disso,
neuropsicologia 315
11 propriedades. Em uma variedade de modelos animais, incluindo o

Bipolar kindling, o choque eletroconvulsivo (ECS) exerce propriedades
10 unipolar
anticonvulsivantes mais poderosas do que drogas como a carba
mazepina ou o valproato. Diante disso, não surpreende que a ECT
9 tenha sido valiosa no tratamento de distúrbios convulsivos resistentes,
incluindo o estado de mal epiléptico (Sackeim et al., 1983b; Lisanby
8 et al., 2001).
Tratamentos
Número
de
As propriedades terapêuticas da ECT têm sido associadas aos

7 seus efeitos anticonvulsivantes. As formas de ECT que resultam em
aumentos mais acentuados no limiar convulsivo tendem a ser as
6 mais eficazes (Sackeim, 1999). A força do processo inibitório
imediatamente após a convulsão pode ser avaliada pela presença
2
ou ausência de supressão pós-ictal do eletroencefalograma (EEG). A
1 supressão pós-ictal (silêncio bioelétrico) é preditiva de um resultado
favorável (Nobler et al., 1993; Suppes et al., 1996; Perera et al.,
0
RUL baixo Med. RUL Alto RUL BL baixo BL alto 2004).
Figura 9–22. Número de tratamentos de terapia eletroconvulsiva (ECT) Mais criticamente, desde que o trabalho de Kety iniciou o campo da
para pacientes deprimidos bipolares e unipolares. Com base em dados imagem cerebral (Kety et al., 1948), ficou claro que a ECT resulta
agrupados em quatro estudos no Instituto Psiquiátrico do Estado de
em reduções marcantes no CBF (e CMRglu).32 Trabalhos recentes
Nova York/Universidade de Columbia, 78 pacientes bipolares necessitaram em
revelaram relações poderosas entre a extensão dessa supressão
média cerca de 1,5 menos tratamentos do que 185 pacientes unipolares deprimidos.
nas regiões pré-frontais e resultado clínico tanto na depressão maior
Os pacientes foram aleatoriamente designados para formas de ECT que
diferiam na dosagem elétrica (baixa, média e alta) e na colocação do
quanto na mania (Nobler et al., 1994, 2000b, 2001). Consoante com
eletrodo (unilateral direito [RUL] versus bilateral [BL]). Uma análise essa perspectiva, a ECT resulta em um aumento acentuado na
de variação (ANOVA) foi realizada no número de tratamentos administrados, atividade de ondas lentas (delta). A eficácia do procedimento tem
com diagnóstico (bipolar versus unipolar), condição de tratamento (cinco sido associada a uma topografia dominada pelo aumento da atividade
níveis) e a interação desses dois fatores como termos entre sujeitos e idade
de ondas lentas nas regiões pré-frontais (Sackeim et al., 1996a).
e pré- Pontuação da Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-
Assim, pacientes deprimidos e maníacos podem ter “freios ruins”,
D) da ECT como covariáveis. Os principais efeitos do diagnóstico (p =
0,0008) e do escore pré-ECT HAM-D (p = 0,0002) foram significativos. resultando em uma incapacidade de diminuir a ativação do circuito
(Fonte: Adaptado de Sackeim et al., 1987, 1993, 2000b e Sackeim, 2004.) de humor liberado. A ECT, pelo menos temporariamente, aumenta
o tônus inibitório, reduzindo a expressão dos circuitos de humor
liberados.
A ampla literatura sobre imagiologia sobre os efeitos dos
mais rápido do que na depressão maior (Mukherjee et al., 1994). antidepressivos está principalmente de acordo com essa visão
Por que a ECT é única entre as terapêuticas tanto na amplitude de (Mayberg et al., 1999; Drevets et al., 2002; Seminowicz et al., 2004).
sua ação terapêutica quanto em sua taxa de sucesso? Por que um Embora existam divergências sobre os locais de inibição mais críticos,
tratamento que resulta em um estado hiperexcitado do cérebro é os efeitos antidepressivos da ECT, privação do sono e medicamentos
eficaz em condições de tratamento que postulamos que refletem a antidepressivos têm sido comumente associados a reduções do fluxo
liberação da função? sanguíneo cerebral regional (rCBF) ou CMRglu em regiões específicas
A ECT é um anticonvulsivante profundo.31 A indução da convulsão do cérebro . O pólo frontal, o córtex pré-frontal orbital medial, o
inicia um conjunto de processos inibitórios endógenos que encerram cíngulo anterior e a amígdala foram identificados como primários em
a convulsão (Madsen et al., 2000); as principais teorias sobre o que refletir a covariação entre CBF reduzido ou CMRglu e resultado
medeia esse efeito anticonvulsivante envolvem transmissão clínico.33
aumentada de ácido gama-aminobutírico (GABA), opioides endógenos É claro que essa visão acomoda prontamente o fato de que vários
(Sanacora et al., 2003) ou outros peptídeos (Tortella e Long, 1985). agentes anticonvulsivantes têm propriedades estabilizadoras do
A ECT eleva o limiar convulsivo para si mesma e para todos os humor. Assim, na medida em que se pode dizer que pacientes
agentes que desencadeiam convulsões por meio do antagonismo deprimidos ou maníacos têm “freios ruins”, tratamentos com
GABAérgico (Green et al., 1982). propriedades profiláticas podem exercer inibição tônica.
Também resulta em encurtamento progressivo da duração das crises
e enfraquecimento da expressão das crises (Sackeim, 1999).
O cérebro regula a depressão e a
Aumentar o limiar para convulsões e bloquear ou enfraquecer a
mania de maneira diferente?
expressão convulsiva são as duas condições a serem satisfeitas O transtorno bipolar é uma das poucas doenças em que sintomas
para determinar se uma droga tem efeito anticonvulsivante. opostos (euforia e depressão) são
experimentado como parte da mesma doença. É tentador ver esses Por exemplo, Dostoiévski afirmou que desistiria de 10 anos de sua
estados anormais como pontas de uma gangorra, de modo que, vida pelo breve período de êxtase que experimentou como um
quando um lado está para cima, o outro está para baixo. Essa evento periictal.
analogia pressupõe que alguma força está inclinando o equilíbrio Em segundo lugar, a terapêutica do riso e choro patológicos
para a depressão ou a mania ou para longe dela, regulando assim sustenta o conceito de que o humor e a expressão emocional
ambas. No entanto, a natureza do controle regulatório provavelmente fazem parte de um circuito emocional integrado. Em ensaios
difere para estados eufóricos e disfóricos. Tomemos o exemplo do controlados, medicamentos antidepressivos, incluindo antidepressivos
riso e do choro incontroláveis. No contexto de lesões destrutivas e tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs),
silenciosas (não epilépticas), o choro patológico é mais frequente mostraram-se eficazes.34
do que o riso patológico (Mills, 1912; Davison e Kelman, 1939; Em terceiro lugar, a lateralização do dano cerebral (ou focos de
Tateno et al., 2004). Explosões de riso incontroláveis como um convulsão) nesses casos de exibição emocional incontrolável
pródromo ou durante convulsões são referidas como epilepsia corresponde à observada nas alterações de humor depressivas e
gelástica (Daly e Mulder, 1957; Gas con e Lombroso, 1971). Como eufóricas que ocorrem após lesões silenciosas e destrutivas. Tal
manifestações periictais, essas exibições comportamentais como acontece com o procedimento Wada, e também não sem
altamente organizadas ocorrem no contexto de excitabilidade controvérsia, um corpo significativo de pesquisa ligou reações
cerebral excessiva, durante estados de disparo neuronal depressivas agudas após insulto cerebral a danos em regiões do
hipersíncrono (Arroyo et al., 1993). lado esquerdo, especialmente no córtex frontal, e alterações de
A epilepsia dacrística refere-se à ocorrência de choro como um humor eufórico a danos no lado direito.35 A Figura 9-23 apresenta
evento prodrômico ou ictal. Quando coletamos a literatura mundial classificações do lado predominante da lesão em casos de riso e
sobre epilepsia gelástica e dacrística, encontramos um padrão com choro patológicos; os avaliadores desconheciam a natureza da
riso e choro patológicos: houve 91 casos de riso como evento demonstração afetiva (Sackeim et al., 1982a). Assim como na
periictal, mas apenas 6 casos de crises de choro e 6 casos que literatura sobre alteração de humor, os acessos de choro estão
apresentaram riso e explosões de choro na mesma proporção associados ao excesso de lesões do lado esquerdo e os acessos
(Sackeim et al., 1982b). de riso ao excesso de lesões do lado direito.
É improvável que a escassez de epilepsia dacrística e o excesso Sackeim e colegas (1982b) levantaram a hipótese de que o
de estudos de casos de epilepsia gelástica reflitam apenas um viés padrão oposto ocorreria quando essas explosões ocorressem no
de relato. Conforme observado, no contexto de lesões silenciosas e contexto da epilepsia como eventos prodrômicos ou ictais. A
não irritativas, relatos de choro patológico são comuns. Tomado à atividade convulsiva focal tem um valor de localização único.
primeira vista, essa diferença nas taxas de ocorrência sugere que Por exemplo, alterações somatossensoriais lateralizadas têm 100%
o choro incontrolável é liberado mais prontamente por meio de de correspondência com a atividade convulsiva contralateral no
mecanismos desinibitórios em oposição a um processo excitatório, córtex somatossensorial. Hughlings Jackson (1985) descreveu o
enquanto o riso é prontamente liberado por meio de mecanismos “homúnculo”, a representação ordenada do corpo no córtex motor e
“irritativos” ou excitatórios, bem como de desinibidores. somatossensorial com base na marcha dos sintomas motores
Mesmo admitindo tal possibilidade, não é evidente que o padrão durante as convulsões jacksonianas, uma descrição posteriormente
de controle neural sobre essas manifestações emocionais seja validada por Penfield com estimulação elétrica direta do córtex
importante para a regulação do humor. A questão é se esses motor (Penfield e Jasper, 1954).
exemplos de desregulação da expressão emocional espontânea Sackeim e seus colegas levantaram a hipótese de que estados de
devem servir de modelo para a fisiopatologia dos estados de humor humor depressivos e eufóricos após lesões silenciosas lateralizadas
anormais. Três argumentos principais apóiam a validade desse (não epilépticas) refletem desinibição em regiões cerebrais
modelo. contralaterais que servem a estados deprimidos ou eufóricos - isto
Em primeiro lugar, como observado anteriormente, em uma é, quebrando um freio nas regiões contralaterais. Assim, por
minoria substancial de pacientes com riso e/ou choro patológico, o exemplo, eles postularam que a euforia resulta de dano cerebral
humor é alterado durante as explosões de maneira consistente do lado direito devido à liberação das regiões do lado esquerdo que
com a explosão expressiva. Assim, esses indivíduos relatam tristeza servem a esse estado afetivo. Essa hipótese derivou em parte de
acentuada durante o choro patológico e euforia durante o riso dados que indicam que a hemisferectomia direita (remoção dos dois
patológico. Esse mesmo padrão é válido para as epilepsias gelástica terços anteriores do hemisfério cerebral) geralmente resulta em uma
e dacrística. Isso sugere que, em alguns casos, o estado fisiológico síndrome de jocosidade aumentada, falta de julgamento, falta de
que resulta na liberação das explosões expressivas também libera responsabilidade e assim por diante (Sackeim et al., 1982b). ).
esses estados de humor organizados (Black, 1982). Faltam dados Essas mudanças afetivas não podem ser mediadas pela ampla
precisos sobre a prevalência de alterações de humor durante extensão do córtex que foi removido, mas apenas por regiões
eventos ictais. Vale ressaltar que medo e euforia são comumente subcorticais remanescentes no hemisfério ipsilateral ou pela
relatados. liberação do
neuropsicologia 317
25 Rindo
rindo e chorando
Choro
20
15
pacientes
Número
de
10
0
Esquerda Bilateral Certo Indeterminado
Lateralidade do Dano Cerebral
Figura 9–23. Distribuição de lesões principalmente do lado esquerdo, do lado direito, bilaterais e indeterminadas
não irritantes em pacientes com apenas riso patológico, riso e choro e apenas choro. As lesões do lado esquerdo e
do lado direito estão associadas a choro e riso patológicos, respectivamente, enquanto as lesões bilaterais
estão associadas à apresentação de riso e choro incontroláveis.
(Fonte: Sackeim et al., 1982b.)
regiões do hemisfério contralateral. Da mesma forma, as alterações afetivas as evidências que levaram a esse modelo foram consistentes e ilustraram o poder
observadas após a barbitatura do hemisfério esquerdo ou direito sugerem que a do uso de técnicas invasivas experimentais (por exemplo, estimulação cerebral
desinibição contralateral pode estar em jogo. profunda, teste de Wada, hemisferotomia), juntamente com experimentos na
natureza (lateralização de focos epilépticos e lesões silenciosas), para restringir a
A Figura 9-24 apresenta achados relativos à lateralização de focos epilépticos teorização
em casos de epilepsia gelástica. Houve um excesso esmagador de focos do lado
esquerdo, como previsto - o oposto do que foi visto com riso patológico no contexto
de lesões silenciosas. Assim, o modelo oferecido por Sackeim e colegas (1982b) Figura 9–24. Distribuição dos focos epilépticos do lado esquerdo, direito e
indeterminados em pacientes com epilepsia gelástica (do riso). Os focos eram
estipulava que os estados depressivos e eufóricos estão sob controle inibitório
duas vezes mais propensos a serem do lado esquerdo do que do lado direito.
recíproco. Os fenômenos depressivos são desencadeados principalmente por
(Fonte: Sackeim et al., 1982b.)
mecanismos de desinibição, enquanto as alterações de humor eufóricas e o riso
são liberados por desinibição ou excitação direta. Indeterminado
O modelo não exigia que os mecanismos de controle inibitório fossem recíprocos. Esquerda
A inclusão desse elemento implicava um efeito de gangorra parcial. A regulação

recíproca significaria que a depressão e a euforia não podem ser experimentadas Bilateral
simultaneamente, uma questão que é chave para a conceituação de misto.
estados.
Nossas concepções de como os processos emocionais são representados

no cérebro são rudimentares. Sem dúvida, o modelo de Sackeim e colegas é
excessivamente amplo e, na melhor das hipóteses, um eco do verdadeiro estado
de coisas. No entanto, o Certo
sobre mecanismos fundamentais na regulação da emoção. disfunção do hemisfério esquerdo, enquanto a doença maníaco-
depressiva derivava de déficits do hemisfério direito (Flor-Henry, 1976).
Existem outras bases especulativas para postular uma diferença Outra visão era que uma história cumulativa de estresse, os próprios
fundamental no controle neural de estados eufóricos e disfóricos episódios afetivos e a predisposição biológica alimentaram um
ou, como alguns sugeriram, estados emocionais envolvidos na processo de inflamação que resultou na manifestação de
aproximação ou evitação (Davidson, 1995). perturbação do humor e episódios progressivamente mais frequentes
Uma longa lista de agentes farmacológicos, incluindo gás hilariante, e intensos de doença (Post, 1990, 2002).
estimulantes, opioides, cocaína e outros, pode induzir confiavelmente Nenhuma hipótese permaneceu o foco da pesquisa principal.
humor eufórico na maioria das pessoas. Muitos desses efeitos são Em ambos os casos, essa mudança de atenção reflete em parte
imediatos, ocorrendo segundos ou minutos após a exposição. Em os avanços da neurociência básica que produziram ferramentas e
contraste, apesar dos intensos esforços de pesquisa e técnicas de conceitos de pesquisa com potencial para fornecer grande poder
vigilância padrão durante a triagem de drogas, não foi identificado explicativo com relação a anormalidades fundamentais em
um único agente farmacológico que possa induzir de forma confiável populações clínicas, bem como oportunidades para projetar novos
a depressão na maioria dos indivíduos virgens. Em apenas uma intervenções. A compreensão das cascatas intracelulares e dos
minoria de indivíduos com história familiar de transtorno do humor, fatores que promovem a resiliência celular ou a expressão da
a reserpina provocará uma reação depressiva (Kraemer e McKinney, neurogênese levou a novas conceituações de patotiologia e
1979). Da mesma forma, a depleção de triptofano não tem impacto caminhos potenciais para o tratamento (ver Capítulo 14).
no humor de indivíduos saudáveis, exceto por uma pequena
alteração em uma minoria de indivíduos com história familiar positiva Em vários aspectos, a visão de lateralização era um beco sem
(Ellenbogen et al., 1996; Shansis et al., 2000). Essa discrepância saída. Por um lado, relacionar distúrbios a disfunções no nível de
na probabilidade de agentes farmacêuticos provocarem depressão um hemisfério, mesmo que verdadeiro, era pouco preciso em termos
ou mania é curiosa, e sua importância é reforçada pela psicometria de localização. O hemisfério direito total não poderia ser anormal
da manipulação psicológica do humor. em transtornos de humor. Além disso, essa hipótese era imprecisa
quanto a se essa disfunção do hemisfério direito é o problema
central que resulta em manifestações periódicas de depressão e
As representações simbólicas podem levar à mudança de mania ou na expressão desses estados afetivos.
humor. Ser informado de que alguém é deficiente, não amado,
corrupto ou ineficaz afeta o humor. Claramente, somos construídos Talvez a maior limitação da hipótese da lateralidade seja sua
de tal forma que nossas ideias sobre o mundo e sobre nós mesmos falta de aplicação prática para diagnóstico ou tratamento ou para o
podem alterar nosso humor. De fato, desenvolveu-se uma pequena desenvolvimento de um método direto para testar a validade. Até
indústria que usa manipulações psicológicas para produzir recentemente, a psiquiatria não tinha outro meio além da ECT de
mudanças de humor em direções específicas (por exemplo, da direcionar o tratamento biológico para áreas específicas do
tristeza à euforia) (Velten, 1968; Bouhuys et al., 1995; Richell e cérebro. A administração sistêmica de medicamentos não permite
Anderson, 2004). Essa literatura sugere que o alcance ou nenhum controle sobre os sistemas neurais que estão sendo
intensidade do afeto produzido por manipulações psicológicas é modulados. Em contraste, a ECT unilateral esquerda e direita
frequentemente maior para induções de tristeza do que para produz assimetrias profundas na fisiologia e função do cérebro. A
felicidade. Em outras palavras, parece ser muito mais fácil induzir ECT unilateral produz reduções acentuadas no CBF e CMRglu e
uma tristeza nítida do que uma euforia por meio de palavras ou música (representações simbólicas).
aumentos acentuados na atividade de ondas lentas do EEG no
Se essas observações forem válidas – e muito trabalho precisa hemisfério ipsilateral ao lado da estimulação (Kriss et al., 1978;
ser feito sobre a psicometria da mudança de humor – elas podem Nobler et al., 1994; Sackeim et al., 1996b) . Também produz
avançar nossa compreensão de como os agentes farmacológicos e disjunções marcantes em medidas neuropsicológicas. Por exemplo,
as manipulações psicológicas constituem tipos intrinsecamente a avaliação da orientação e das funções da linguagem no período
diferentes de gatilhos ou caminhos para a alteração do humor, pós-ictal imediatamente após a ECT unilateral esquerda e direita é
talvez por causa de alterações intrínsecas. diferenças na modulação tão confiável quanto o teste Wada na identificação da lateralidade
dos processos desinibitórios versus excitatórios. da linguagem (Pratt et al., 1971; Pratt e Warrington, 1972). Assim,
a visão de que estados eufóricos e deprimidos refletem liberação
Assimetria Funcional do Cérebro e a Localização dos de função nos hemisférios esquerdo e direito, respectivamente,
Sistemas de Humor
implicaria que a ECT unilateral esquerda é mais eficaz do que a
Na primeira edição deste texto, a lateralidade e o kindling foram ECT unilateral direita no tratamento da mania, com o inverso
identificados como conceitos-chave nas teorias sobre as origens valendo para a depressão. Embora alguns achados na literatura
neurais da doença maníaco-depressiva. Na época, era comum de ECT apoiem ambas as previsões (Small et al.,
levantar a hipótese de que a esquizofrenia era resultado de
neuropsicologia 319
1993), o ponto mais importante é que a ECT unilateral esquerda e déficits sensoriais e cognitivos que revelam o lado do dano cerebral
direita mostra eficácia considerável no tratamento de mania e posterior. A maioria dos estudos subseqüentes falhou em replicar os
depressão, e que qualquer diferença nos efeitos terapêuticos é principais achados de Robinson, e algumas metanálises dessa
relativamente menor em comparação com a variância compartilhada. literatura contestaram a existência de uma associação entre a
Dados os efeitos fisiológicos e cognitivos assimétricos da ECT localização da lesão e as manifestações depressivas (Carson et al.,
unilateral, os dados de eficácia contradizem amplamente um papel 2000; Narushima et al., 2003; Yu et al. ., 2004).
proeminente da assimetria cerebral funcional nos mecanismos de
tratamento e, por extensão, na fisiopatologia da depressão e da Faltando nesta perspectiva estavam os resultados do
mania. acompanhamento de longo prazo de indivíduos com ferimentos
Uma observação chave que promoveu o interesse nos efeitos de penetrantes na cabeça após a Segunda Guerra Mundial. Distúrbios
lateralização foi a associação entre a localização do acidente vascular do humor eram comuns nesses pacientes. Em um trabalho
cerebral e outras formas de dano cerebral e manifestação de particularmente cuidadoso, Lishman (1968) notou que ferimentos na
perturbação do humor. Clinicamente, como mencionado anteriormente, cabeça posterior direita eram muito mais prováveis de serem
há muito se observou que a “mania unipolar” (ou seja, manifestação associados a manifestações depressivas e maníacas do que lesões
de mania sem episódios anteriores ou subsequentes de depressão em qualquer um dos três quadrantes restantes. Dificilmente parecia
maior) ocorre quase exclusivamente no contexto de lesão cerebral provável que diferentes formas de insulto cerebral não irritativo -
grosseira (Jorge et al., 1993; Fujikawa et al., 1995; Robinson, 1997). derrame versus ferimento na cabeça - pudessem alterar
Além disso, é geralmente aceito que tais lesões são predominantemente fundamentalmente a ligação entre o lado do insulto cerebral e os sintomas depres
do lado direito (Cummings e Mendez, 1984; Starkstein et al., 1988a). Uma possibilidade responsável pelas discrepâncias nesta literatura
diz respeito à questão do tempo desde o AVC. Os primeiros trabalhos
Em contraste, as relações entre a localização da lesão cerebral e de Robinson envolveram pacientes que foram examinados logo após
a manifestação da depressão tornaram-se menos certas com o derrame, recrutados na sala de emergência. Estudos posteriores
pesquisas adicionais. O interesse pela lateralidade da emoção foi geralmente examinaram pacientes meses a anos após o acidente
despertado por descobertas relacionando lado do cérebro em júri ao vascular cerebral. Há poucos trabalhos longitudinais abordando se a
estado afetivo (Gainotti, 1972) e a expressões emocionais localização do dano está relacionada à persistência (cronicidade) e/
incontroláveis (Sackeim et al., 1982a), pela demonstração de ou surgimento tardio de sintomas depressivos. Nelson e colegas
assimetria nas expressões emocionais do rosto humano (Sackeim et (1994) avaliaram sintomas afetivos em pacientes com AVC tardio em
al., 1978) e pela ligação de distúrbios no processamento de 2 semanas, 2 meses e 6 meses.
informações afetivamente carregadas com danos cerebrais do lado
direito (Heilman et al., 1975). Inicialmente, o grupo com AVC no hemisfério esquerdo experimentou
No entanto, a relevância de uma dimensão de lateralidade para os uma taxa mais lenta de recuperação dos sintomas depressivos. No
transtornos do humor dependia de associações confiáveis entre o ponto de tempo de 6 meses, no entanto, o funcionamento emocional
lado do dano cerebral e as manifestações do distúrbio do humor. do grupo do hemisfério direito piorou. A evidência sobre o intervalo
temporal como um moderador da relação entre a localização da
Gainotti (1969, 1972) foi o primeiro a examinar sistematicamente lesão e a perturbação afetiva não é consistente, e consideravelmente
as distintas diferenças nas reações emocionais de pacientes com mais trabalho é necessário (Carson et al., 2000). No entanto, as
AVC nos hemisférios esquerdo e direito. A lesão do lado direito foi descobertas positivas nessa área introduzem um elemento dinâmico
associada à anosognosia (negação da doença) ou anosdisaforia nas relações entre lesão cerebral e estados afetivos alterados.
(falta de preocupação com a doença, ou seja, uma atitude
despreocupada) e uma “reação de indiferença eufórica”. Uma interpretação dessa literatura seria argumentar que, no
A pesquisa de Robinson, no entanto, catalisou o interesse nessa área. período agudo pós-AVC, os sintomas depressivos são mais graves
Em um artigo seminal, Robinson e colegas (1984) relacionaram a quando a lesão está mais próxima do pólo frontal esquerdo. A
gravidade dos sintomas depressivos logo após o AVC a danos nas metanálise mais recente (Narushima et al., 2003) apóia essa
regiões pré-frontais do lado esquerdo. Quanto mais próximas as associação. No entanto, a manifestação dessa síndrome é limitada no
lesões estavam do polo frontal esquerdo, mais grave era a síndrome tempo e os sintomas depressivos remitem espontaneamente em
depressiva. Lesões parietais direitas também foram associadas à alguns meses. Em contraste, lesões parietais direitas resultam em
depressão, porém em menor incidência e com menor intensidade de sintomas depressivos mais leves no período agudo. No entanto, é
manifestações depressivas. Este trabalho teve importantes limitações mais provável que esse distúrbio seja crônico, e essas lesões também
metodológicas, como a exclusão de pacientes com afasia significativa, podem resultar em distúrbios afetivos de surgimento tardio. Seguindo
o que possivelmente distorceu a amostra de pacientes com lesão do o modelo de desinibição para lesões não irritativas, tanto o AVC
lado esquerdo, e problemas no cegamento da avaliação dada a anterior esquerdo quanto o posterior direito podem desinibir áreas
avaliação motora, pré-frontais direitas críticas para
manifestação de humor deprimido. A conectividade pré-frontal-parietal 2001; Burt e outros, 2002). As condições ativas de rTMS comparadas
está bem estabelecida e vias inibitórias recíprocas foram demonstradas com sham têm sido estimulação DLPFC esquerda de frequência rápida
(Goldman-Rakic, 1987; Woods et al., 1993). Assim, esta visão, embora e estimulação DLPFC direita de frequência lenta. Ambas as intervenções
post hoc na contabilização de discrepâncias, leva à afirmação de que produzem tamanhos de efeito moderados a grandes para propriedades
as consequências funcionais das lesões cerebrais são dependentes do antidepressivas; em outras palavras, ambos são consistentemente
tempo, e este efeito temporal pode diferir com base na lateralidade. superiores à impostura. No entanto, essas descobertas são de maior
importância teórica do que prática. Em magnitude absoluta, os efeitos
Que tais efeitos temporais podem ocorrer é amplamente demonstrado terapêuticos nas condições ativas, embora superiores aos das condições
na literatura neurocirúrgica sobre o tratamento de transtornos de humor simuladas, têm sido comumente modestos, e a durabilidade do benefício
altamente resistentes. O benefício terapêutico da psicocirurgia geralmente derivado raramente foi testada.
se manifesta apenas meses após a intervenção. Para que a rTMS tenha um papel na prática de rotina, essas questões
devem ser abordadas (Sackeim, 2000b).
De uma perspectiva teórica, no entanto, é extraordinário que uma
Dissociando Terapêutica e Fisiopatologia Embora a ligação do
intervenção altamente lateralizada possa exibir essas propriedades
dano do lado direito à mania permaneça incontestável, há incerteza antidepressivas e, além disso, que os efeitos antidepressivos possam
sobre o papel do dano cerebral lateralizado na manifestação de estados ser alcançados com alterações fisiológicas opostas (inibição versus
depressivos. De fato, uma possibilidade ainda a ser levantada é que a excitação) que dependem da lateralidade do região cerebral estimulada.
força da associação para efeitos lateralizados é mais forte para estados Tomados ao pé da letra, por exemplo, esses efeitos podem indicar que
eufóricos ou maníacos do que para estados disfóricos ou deprimidos. a chave para exercer as propriedades antidepressivas é o estado de
“gangorra”: qualquer intervenção que derrube a gangorra em direção a
Como visto na Figura 9-22, a associação entre riso patológico e lesões uma maior expressão pré-frontal esquerda ou pré-frontal direita reduzida
silenciosas do lado direito é mais forte do que entre choro patológico e no DLPFC terá efeito antidepressivo. propriedades. Essa formulação
lesões do lado esquerdo. Como visto na Figura 9-24, há também uma pode significar que os estados de humor não são atribuíveis ao estado
forte associação entre a lateralidade do foco epiléptico e o riso fisiológico de uma região específica do cérebro, mas são uma
incontrolável como um fenômeno periictal. propriedade emergente que reflete o equilíbrio da atividade entre as
regiões em uma rede distribuída. Outra possibilidade é que indivíduos
Até recentemente, formulações baseadas em dados desse tipo diferentes se beneficiem da EMTr lenta direita ou esquerda rápida, e
tinham poucas possibilidades de serem testadas experimentalmente. O que a hipofunção do lado esquerdo e a hiperfunção do lado direito sejam
denominador comum nesse tipo de teorização é que a desinibição das rotas alternativas para a depressão maior (Kimbrell et al., 1999; Speer
estruturas pré-frontais direitas é o caminho final comum para a et al., 2000).
manifestação depressiva. Se fosse esse o caso, seria esperado que a
supressão seletiva de tal atividade tivesse propriedades antidepressivas A estimulação cerebral focal oferece um meio experimental de testar
e a supressão pré-frontal esquerda tivesse efeitos antimaníacos. conceitos-chave sobre a neuroanatomia e a neurofisiologia dos
transtornos do humor e seu tratamento. Duas ressalvas são necessárias
O desenvolvimento de métodos não invasivos para neuromodulação sobre o estado do conhecimento nessa área. Em primeiro lugar, embora
focal deu vida nova a essa área de pesquisa. esteja estabelecido que a EMTr lenta direita e esquerda rápida têm
Por exemplo, a estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) propriedades antidepressivas, por mais modestas que sejam, presume-
oferece um meio de suprimir ou aumentar a atividade em regiões sob a se que a EMTr direita rápida e esquerda lenta são ineficazes, algo que
bobina ou à distância por meio de padrões de conectividade. Como o nunca foi adequadamente testado.
couro cabeludo e o crânio são transparentes ao campo magnético, é Por exemplo, se o DLPFC fosse lento para exercer propriedades
possível, por meio do uso da geometria apropriada da bobina, restringir antidepressivas iguais, um papel fundamental para a lateralidade na
a estimulação a áreas cerebrais específicas. Há evidências consideráveis geração de efeitos terapêuticos seria seriamente questionado.
de que a rTMS de baixa frequência (um ou menos pulsos por segundo) O experimento-chave, no qual pacientes deprimidos são aleatoriamente
produz um efeito inibitório, enquanto a rTMS de alta frequência (cinco designados em um projeto 2 × 2 para estimulação de frequência lenta ou
ou mais pulsos por segundo) tem um efeito excitatório pós-estimulação rápida e DLPFC esquerdo ou direito, não foi conduzido e é essencial
(Wassermann et al., 1993; Terao e Ugawa, 2002; Wu et al., 2002). para uma melhor compreensão dos efeitos deste intervenção no humor.
A segunda ressalva é mais geral. Muitas vezes, assume-se que o

Existe agora uma literatura substancial sobre estudos controlados conhecimento do modo de ação de um agente terapêutico (por exemplo,
por simulação testando a eficácia da rTMS na depressão maior, e as bloqueio da recaptação da serotonina) dita a conceituação sobre a
metanálises dessa literatura chegaram todas às mesmas conclusões fisiopatologia subjacente (ou vice-versa). No entanto, existem muitos
(Holtzheimer et al., 2001; McNamara et al., exemplos na medicina em
neuropsicologia 321
qual o tratamento ideal para uma condição age através de um resultados de testes de habilidade verbal, esse achado pode refletir
mecanismo distinto da patotiologia da doença. um padrão no qual as operações cognitivas fortemente dependentes
É duvidoso que alguém tenha ficado deprimido por causa da falta de da linguagem estão entre as funções cognitivas superiores menos
uma convulsão, mas a ECT é o antidepressivo mais eficaz. afetadas pelo transtorno bipolar.
Colocando de forma mais enérgica, muitas de nossas intervenções
farmacológicas produzem alterações crônicas na neuroquímica Déficits Neuropsicológicos em Pacientes Bipolares A
cerebral e outros aspectos da fisiologia que simplesmente não são inteligência é um tanto reduzida na doença bipolar, tanto no estado
vistas de outra forma na natureza e não restauram o cérebro a um remissivo quanto no maníaco, conforme refletido nas pontuações de
estado normativo. Assim, o circuito envolvido na obtenção de um QI diminuídas. O raciocínio permanece intacto. O déficit acentuado
efeito antidepressivo pode ser distinto daquele responsável pela no PIQ entre os pacientes bipolares é comumente atribuído aos
manifestação do transtorno do humor. efeitos do retardo psicomotor dependente do humor no desempenho
As propriedades terapêuticas de intervenções como a rTMS podem da tarefa, mas a presença do déficit durante a remissão e em
revelar muito sobre os caminhos que modulam ou melhoram a indivíduos com risco de transtorno bipolar, bem como sua persistência
experiência da depressão maior. No entanto, essas vias podem ser quando o desempenho é indeterminado, argumenta o contrário.
distintas daquelas que geram o estado de humor anormal. Agora parece que a discrepância é independente do estado afetivo
e pode até estar presente antes do primeiro episódio de perturbação
Em última análise, é provável que o progresso em genética e do humor. A explicação proposta acima para pontuações normais de
biologia molecular produza avanços em nossa compreensão da VIQ em pacientes bipolares também pode ajudar a explicar o déficit
patotiologia do transtorno bipolar e da depressão unipolar recorrente de PIQ: embora os sistemas cognitivos sob a linguagem subjacente
e em nossa capacidade de fornecer intervenções terapêuticas mais sejam poupados pela doença ou sejam constitucionalmente dotados
eficazes. No entanto, esses distúrbios precisam ser compreendidos de maior capacidade, aqueles subjacentes a outros componentes da
em um nível sistêmico. Aspectos discretos da vida emocional têm inteligência, incluindo desempenho, não.
representação neural. As teorias do sistema baseiam-se em A atenção compreende vários processos distintos, e sua
evidências de populações neurológicas, psiquiátricas e normais integridade geral é fundamental para o funcionamento normal dos
para restringir as hipóteses sobre a neuroanatomia e a fisiologia que processos cognitivos superiores, como aprendizado e memória.
servem aos estados de humor anormais e que medeiam os resultados Distúrbios de atenção (“concentração prejudicada”) são típicos do
terapêuticos. Estamos apenas entrando em uma era em que essas transtorno bipolar, e a atenção está entre as funções mais
hipóteses podem ser testadas por meio do uso controlado de dramaticamente prejudicadas em pacientes durante episódios de
alterações anatomicamente direcionadas da fisiologia e da depressão maior e, de fato, em todas as fases da doença, incluindo
neuroquímica. Pode-se prever que as formulações aqui apresentadas remissão. Com relação ao aprendizado, memória e habilidades
serão refinadas ou desfeitas, e que a próxima edição deste texto visuoespaciais, há pouca evidência de que os déficits reflitam mais
oferecerá descrições superiores das redes neurais desreguladas na do que um distúrbio de atenção.
doença maníaco-depressiva. Déficits de memória de curto prazo são típicos de pacientes bipolares,
mesmo em remissão. É possível que esses déficits resultem de
CONCLUSÕES atenção prejudicada. Os pacientes bipolares também têm dificuldade

decidida e uniforme em adquirir novas informações durante todas as
Achados normais em pacientes bipolares fases da doença, incluindo a remissão.
As funções executivas se aproximam mais da ideia de um
Os pacientes bipolares têm VIQ normal, um achado que desafia a homúnculo neural encarregado de administrar os recursos neurais.
ideia de que o transtorno bipolar está associado ao comprometimento No entanto, apenas uma gama muito limitada de funções executivas
intelectual generalizado. Uma explicação possível é que os sistemas no transtorno bipolar foi estudada. Os estudos realizados encontraram
cognitivos subjacentes à linguagem são poupados do processo déficits substanciais em todas as fases do transtorno bipolar. A
generalizado da doença bipolar; ou podem ser dotados doença grave tem sido associada, em particular, à dificuldade na
constitucionalmente em capacidade superior. Da mesma forma, formação de conceitos e na mudança de cenário.
evidências preliminares indicam que o aprendizado processual e a
memória não são significativamente afetados pela doença bipolar,
enquanto dados limitados sugerem que a capacidade de recordar
eventos passados, ou detalhes de eventos passados, não é NOTAS
significativamente prejudicada em pacientes bipolares.
1. Corwin et al., 1990; Rubinsztein et al., 2000; Sweeney et al.,
Sozinha entre as funções executivas, o raciocínio permanece
2000; Murphy e Sahakian, 2001; Quraishi e Frangou, 2002;
relativamente preservado na doença bipolar. Como os resultados Martinez-Arán et al., 2004b; Marvel e Paraíso,
dos testes de raciocínio se correlacionam substancialmente com o 2004.
2. Martinez-Arán et al., 2000, 2002a,b, 2004a,b; Rubinsztein et al., 2000; 15. Craik e Tulving, 1975; Craik e Jennings, 1992; Mandzia et al., 2004;
Zubieta et al., 2001; El-Badri et al., 2001; Yen et al., 2002; Altshuler Newell e Andrews, 2004.
et al., 2004; Dixon e outros, 2004. 16. Roy-Byrne et al., 1986; el Massioui e Lesevre, 1988; Hart lage et al.,
3. Os 52 estudos que contribuíram para a meta-análise foram Olt 1993; Christensen et al., 1997; Thomas et al., 1999; Den Hartog et
manns, 1978; Savard et al., 1980; Asarnow e MacCrimmon, 1981; al., 2003; Hammar, 2003; Hammar et al., 2003a,b; Politis et al., 2004.
Robertson e Taylor, 1985; Dalby e Williams, 1986; Green e Walker,
1986; Harvey e Brault, 1986; Sapin et al., 1987; Wolfe et al., 1987; 17. Nelson e Craighead, 1977; Breslow et al., 1981; Gotlib, 1981; Clark e
Gruzelier et al., 1988; Wielgus e Harvey, 1988; Coffman et al., 1990; Teasdale, 1982; Coyne e Gotlib, 1983; Gotlib e Olson, 1983; Yang e
David e Cutting, 1990; Dupont et al., 1990; Harvey e Serper, 1990; Rehm, 1993; Murray et al., 1999; Winter e outros, 2000.
Morice, 1990; Deptula et al., 1991; Park e Holzman, 1992; Jones et
al., 1994; Kaprinis et al., 1995; Souza et al., 1995; Docherty et al., 18. Sackeim e Prohovnik, 1993; Soares e Mann, 1997; Haldane e Frangou,
1996; Thomas et al., 1996; Hawkins et al., 1997; Lohr e Caligiuri, 2004; Rogers e outros, 2004.
1997; Paradiso et al., 1997; Parque, 1997; Addington e Addington, 19. Joanette e Goulet, 1986; Bayles et al., 1993; Schlosser et al., 1998;
1998; van Gorp et al., 1998, 1999; Ferrier et al., 1999; Gourovitch et Spreen e Strauss, 1998; Spence e outros, 2000.
al., 1999; Sax et al., 1999; Ali et al., 2000; Krabbendam et al., 2000; 20. Mann et al., 1999; Keilp et al., 2001; Oquendo e Mann, 2001; Oquendo
Rossi et al., 2000; Rubinsztein et al., 2000; Sweeney et al., 2000; et al., 2004.
Clark et al., 2001; Zubieta et al., 2001; Agarwal et al., 2002; Cavanagh 21. Phillips et al., 2003a,b; Schaefer et al., 2003; Tavares et al., 2003;
et al., 2002; Seidman et al., 2002, 2003; Fleck et al., 2003; Getz et Chamberlain e Sahakian, 2004.
al., 2003; Kremen et al., 2003; Swann et al., 2003; Umbricht et al., 22. Um estudo (Joffe et al., 1988) não encontrou nenhuma diferença entre
2003; Gildengers et al., 2004; Martínez-Arán et al., 2004b; Zalla et os pacientes bipolares tratados com lítio, carbamazepina ou nenhum
al., 2004. medicamento nos testes de atenção, função visuomotora e memória.
No entanto, este estudo também falhou em encontrar diferenças
entre os grupos bipolares e controles saudáveis nas medidas
4. A medida do tamanho do efeito usada foi o G de Hedges, e o valor z cognitivas, levantando dúvidas sobre a sensibilidade ou confiabilidade
associado à estimativa pontual (tamanho do efeito entre os estudos) da avaliação neuropsicológica. Outros estudos que produziram
e a variância dessa estimativa foram calculados para determinar a descobertas negativas sobre os efeitos cognitivos do lítio incluem
significância. Todos os cálculos foram realizados com uma versão Telford e Worrall, 1978; Kjellman et al., 1980; e Ghadirian et al., 1983.
beta do Comprehensive Meta-Analysis II. Dr. Michael Borenstein fez
atualizações para o programa que permitiu esta meta-análise. 23. Tohen et al., 1990a,b, 2000; Albus et al., 1996; Atre-Vaidya et al., 1998.
5. Davidson, 1939; Fischer, 1949; Callagan, 1952; Miller et al., 1981; 24. McKay et al., 1995; Tham et al., 1997; Kessing, 1998; Van Gorp
Donnelly et al., 1982. e outros, 1998; Denicoff et al., 1999.
6. Flor-Henry e Gruzelier, 1983; Rush et al., 1983; Silverstein e Meltzer, 25. Lesser et al., 1993; Salloway et al., 1996; Dahabra et al., 1998; Kumar
1983; Taylor e Abrams, 1983. e outros, 1998.
7. Esta especificação foi apoiada por uma interação significativa entre 26. Hickie et al., 1995, 1997; Simpson et al., 1997a, 1998; Baldwin e
grupo (paciente vs. controle normal) e componente de QI (VIQ vs. outros, 2000.
PIQ) em uma análise de covariância de medida repetida (ANCOVA). 27. Steingart et al., 1987; Junqué et al., 1990; Cadelo et al., 1991; Baloh
e outros, 1995.
8. Ashton et al., 1995; Parker et al., 1995a,b; 2000; Mitchell e outros, 28. Dupont et al., 1987, 1990, 1995; Swayze e outros, 1990.
1996. 29. Bejjani et al., 1999; Berney e outros, 2002; Stefurak et al., 2003; Okun
9. Kupfer e Foster, 1973; Kupfer et al., 1974, 1975; Weiss et al., 1974a,b; e outros, 2004.
Foster e Kupfer, 1975; McPartland et al., 1975; Goode e outros, 1979. 30. Terzian e Cecotto, 1959; Alema e Donini, 1960; Terzian, 1964;
Rosadini e Rossi, 1967; Rossi e Rosadini, 1967.
10. Szabadi et al., 1976; Greden e Carroll, 1980; Greden et al., 1981; 31. Sackeim et al., 1983a, 1987b; Sackeim, 1999, 2004.
Godfrey e Knight, 1984; Hardy et al., 1984; Hoffmann et al., 1985; 32. Engel et al., 1982; Rosenberg et al., 1988; Volkow et al., 1988;
Nilsonne, 1987, 1988; Alpert e outros, 2001. Silfverskiöld e Risberg, 1989; Nobler et al., 1994, 2001; Henrique e
11. Bouhuys e Mulder-Hajonides van der Meulen, 1984; Hardy et al., 1984; outros, 2001.
Hoffmann et al., 1985; Alpert et al., 2001; Cannizzaro et al., 2004. 33. Wu et al., 1992, 1999; Mayberg et al., 1999; Teneback et al., 1999;
Nobler et al., 2000a; Drevets e outros, 2002.
12. Clark et al., 2002, 2005; Liu e outros, 2002; Strakowski e outros, 2005. 34. Andersen et al., 1993; Benedek e Peterson, 1995; Jeret, 1997;
13. Whitehead, 1973a,b; Strömgren, 1977; Breslow et al., 1980; Gass e McCullagh e Feinstein, 2000; Kaschka et al., 2001; Smith e outros,
Russel, 1986. 2003; House e outros, 2004.
14. Hasher e Zacks, 1979; Roy-Byrne et al., 1986; Tomás e outros, 35. Hommes, 1965; Gainotti, 1970, 1972; Robinson e Szetela, 1981;
1999; Hamar, 2003. Robinson et al., 1984; Narushima e outros, 2003.
10 Personalidade, Transtornos da
Personalidade e Funcionamento Interpessoal
Somente aqueles que viveram algum tempo com [Lord Byron] podiam acreditar que o
temperamento de um homem, como Proteu, era capaz de assumir tantas formas. Pode-se
dizer literalmente que em diferentes horas do dia ele se metamorfoseou em quatro ou mais
indivíduos, cada um possuindo as qualidades mais opostas; pois, em cada mudança, sua
impetuosidade natural o fazia voar para os extremos mais extremos. No decorrer do dia,
ele pode se tornar o mais taciturno e o mais alegre; o mais melancólico e o mais brincalhão. . .
o ser mais gentil que existe e o mais irascível.
—Julius Millingen (médico de Byron), 1831
As emoções intensas e os pensamentos e comportamentos os resultados desses estudos podem ajudar a informar os pacientes
perturbadores dos estados maníacos e depressivos muitas vezes e os médicos sobre como os indivíduos com diagnóstico de doença
confundem a pessoa com transtorno bipolar e os membros da família: bipolar podem ser tão diferentes uns dos outros na apresentação e
o que é devido à doença? O que é devido à personalidade? Onde no prognóstico.
termina um e começa o outro? O tratamento alterará não apenas o Finalmente, discutimos o funcionamento interpessoal de
distúrbio, mas também a personalidade? Os estados de humor indivíduos com transtorno bipolar nas principais áreas de atuação,
patológicos refletem o eu real ou existe um eu coerente, apesar das como relacionamentos íntimos, comportamento social e relações
mudanças de humor que caracterizam o distúrbio? Cientistas e familiares. Há um interesse crescente não apenas nas manifestações
médicos fazem perguntas relacionadas: existem estilos de clínicas do transtorno bipolar, mas também nas maneiras pelas quais
personalidade únicos e característicos associados ao transtorno os indivíduos com o transtorno vivem suas vidas e lidam com sua
bipolar, e eles estão presentes quando a pessoa não está condição. Quais são os padrões e desafios interpessoais únicos
afetivamente doente? Existem “características” predisponentes ou para o paciente bipolar, e como o próprio meio social contribui para a
compreensão do curso do transtorno? De particular importância é a
precursoras? As características de personalidade afetam o curso do transtorno?
(Questões relacionadas a formas leves de transtorno bipolar que crescente conscientização das discrepâncias que às vezes existem
podem ser contínuas com padrões de personalidade são discutidas entre o funcionamento social e o funcionamento clínico.
separadamente no Capítulo 2.)
Perguntas sobre “personalidade” são pessoalmente significativas status.
e clinicamente e teoricamente importantes porque podem ajudar a Antes do DSM-III, o termo “doença maníaco-depressiva” poderia
esclarecer a enorme variabilidade entre indivíduos com transtorno significar o que hoje chamamos de transtorno bipolar ou incluir todos
bipolar e ajudar a alcançar uma compreensão mais completa do os transtornos afetivos recorrentes. Quando o contexto da literatura
desenvolvimento do transtorno. Questões de personalidade foram mais antiga deixa claro que se refere ao transtorno bipolar, usamos
abordadas de várias maneiras por psicólogos e psiquiatras, e na esse termo. Como a literatura relevante para este capítulo raramente
primeira seção deste capítulo revisamos tanto a complexidade das distingue as formas recorrentes das não recorrentes de depressão
questões examinadas quanto os resultados da pesquisa. unipolar, nos concentramos no subgrupo bipolar da doença maníaco-
depressiva.
Em seguida, abordamos a questão dos transtornos de
personalidade, os padrões duradouros e disfuncionais de PERSONALIDADE E TRANSTORNO BIPOLAR
comportamentos e traços definidos pelo Eixo II do Manual Diagnóstico
Nesta seção,
e Estatístico (DSM), que podem acompanhar os diagnósticos do Eixo I de qualquer tipo. começamos revisando uma série de questões
Os transtornos de personalidade podem afetar profundamente a conceituais e metodológicas associadas aos estudos da relação entre
experiência do transtorno psicológico coexistente, bem como afetar o personalidade e transtorno bipolar.
ajustamento clínico e social do indivíduo e o sucesso do tratamento. Em seguida, examinamos, por sua vez, as descobertas de estudos
Eles têm sido o foco de muitos estudos recentes no campo da que abordam a personalidade durante a mania e a depressão,
pesquisa bipolar, e o comparações de duas dimensões principais da personalidade - neuroticismo
323
e extroversão-introversão - entre pacientes bipolares remitidos e grupos O conceito de transtorno de personalidade aborda a questão dos traços
normais, comparações dos traços de personalidade de pacientes de caráter de uma pessoa.
bipolares e unipolares, efeitos da medicação na personalidade e O temperamento sempre foi visto como tendo uma base mais
associações preditivas entre características de personalidade e o constitucional, genética e biológica do que a personalidade ou o caráter.
desenvolvimento e resultado do transtorno bipolar. Hipócrates e Galeno, por exemplo, basearam suas teorias de
temperamento nos quatro humores do corpo. De acordo com Allport
(1961, pp. 33-34), “Temperamento refere-se aos fenômenos característicos
Questões conceituais e definições-chave Os termos
da natureza emocional de um indivíduo, incluindo sua suscetibilidade à
personalidade, caráter e temperamento são algumas vezes usados de estimulação emocional, sua força habitual e velocidade de resposta, a
forma intercambiável. Eles diferem em aspectos importantes, no entanto. qualidade de seu humor predominante e todas as peculiaridades de
flutuação e intensidade de humor, sendo esses fenômenos considerados
A personalidade geralmente se refere aos aspectos únicos de um como dependentes da composição constitucional e, portanto, amplamente
indivíduo, especialmente aqueles mais distintos ou prováveis de serem hereditários por natureza”.
notados por outras pessoas em interações sociais. O teórico da
personalidade Gordon Allport (1961, p. 35) sugeriu que a personalidade é
simplesmente “o que uma pessoa 'realmente é'” — seus traços mais Os temperamentos afetivos que refletem as manifestações do
típicos e profundamente característicos. No entanto, existem tantas homem mais brando do espectro bipolar são amplamente discutidos no
definições psicológicas de personalidade quanto os teóricos que escrevem Capítulo 2. Embora haja sobreposição entre os tópicos da personalidade
sobre o assunto. Dois teóricos proeminentes resumiram essas muitas e do espectro bipolar, tentamos neste capítulo limitar a discussão a várias
definições sucintamente como focando em uma ou mais das seguintes questões específicas detalhadas em as seguintes seções.
facetas: “o valor do estímulo social do indivíduo; a função integrativa ou
organizacional da personalidade; ajuste geral de um indivíduo; os
aspectos únicos ou individuais do comportamento; e a essência do Relação da Personalidade com os Distúrbios Afetivos Vários
homem” (Hall e Lindzey, 1970, p. 8). Na ausência de qualquer definição
pesquisadores (Akiskal et al., 1983; Clark et al., 1994) notaram a
universalmente aceita, a maioria dos teóricos da personalidade define o
complexa relação e interações entre a personalidade e a doença afetiva,
construto pelos instrumentos de avaliação que usam para medi-lo.
especialmente a depressão. Do seu trabalho e de muitos outros, quatro
Claramente, algumas teorias da personalidade se prestam mais
modelos principais foram formulados:
prontamente à pesquisa empírica do que outras.1 A personalidade tem
sido tradicionalmente vista como tendo várias qualidades: é estável ao
longo do tempo • A personalidade é uma predisposição à doença afetiva. Este modelo
e das situações; abrange um conjunto organizado de traços formando assume que os padrões de personalidade precedem e, portanto,
um estilo de personalidade coerente; e é a “causa” psicológica subjacente predispõem um indivíduo a desenvolver doenças afetivas. Essa visão,
dos comportamentos e crenças específicos de uma pessoa. Essas fundamental para o pensamento e a escrita psicanalítica, também se
suposições foram contestadas porque aprendemos que comportamentos reflete em vários graus nos escritos de psicólogos cognitivos e
e crenças são aberta e sutilmente determinados por experiências, por comportamentais que formularam várias teorias sobre características
demandas ambientais atuais, por capacidades e estilos cognitivos, por predisponentes para a depressão, como visões negativas do self e
fatores genéticos e constitucionais e certamente por afeto e emoção. No estilo de atribuição depressivo. Existe uma literatura relativamente
entanto, os pesquisadores estão cada vez mais tentando explicar as pequena sobre os antecedentes de personalidade do transtorno
complexidades envolvidas, definindo alguns traços que podem ser bipolar. • A personalidade é uma expressão da doença afetiva. Os
usados para descrever a maioria das pessoas e levando em conta as padrões de personalidade são vistos como manifestações de formas
características biológicas e temperamentais da personalidade e os leves a moderadas da doença afetiva subjacente. Supõe-se que o
determinantes ambientais que moldam grandemente sua expressão. temperamento do indivíduo esteja intrinsecamente ligado à predisposição
genética à mania e à depressão. Essa visão, integrante do trabalho de
Kraepelin e Kretschmer, é compartilhada em parte pela maioria dos
pesquisadores modernos que postulam um continuum de estados
afetivos (ver Capítulos 1 e 2). • A personalidade é um modificador da
Caráter foi definido como “personalidade avaliada” – aquele aspecto doença afetiva. Muitos investigadores (Chodoff, 1972; Klerman, 1973;
de um indivíduo que carrega uma marca moral e reflete as funções von Zerssen, 1977) enfatizaram o papel da personalidade na
integrativas e organizadoras da pessoa. O conceito de caráter é determinação da apresentação clínica de padrões de sintomas afetivos
empregado com menos frequência nos Estados Unidos do que na Europa, (especialmente em pessoas obsessivas, dependentes ou histéricas).
embora seja frequentemente usado de forma intercambiável com o de
personalidade. Em parte, o
Personalidade, Transtornos da Personalidade e Funcionamento Interpessoal 325
tipos de personalidade), a resposta à psicoterapia e à episódios depressivos e de delinear os efeitos dos episódios
medicação, a tendência a tornar-se dependente de álcool ou subclínicos na personalidade. Questões fundamentais de
outras drogas e a adesão aos regimes de tratamento prescritos. medição e filosofia surgem quando duas questões centrais são
Eles também identificaram a personalidade como um colocadas. Em primeiro lugar, que aspectos da personalidade
importante determinante da natureza e extensão dos estão sendo estudados quando se avalia a pessoa com doença
relacionamentos interpessoais. Esses relacionamentos, por bipolar tratada com sucesso - os verdadeiros pré-mórbidos ou os
sua vez, podem afetar tanto os eventos precipitantes quanto a afetivamente alterados e atenuados? Em segundo lugar, até que
probabilidade de suporte emocional durante e após os episódios ponto a personalidade é uma função do nível de medicação ou
afetivos. Presume-se que a capacidade de lidar com o enorme dos efeitos cumulativos da doença?
estresse e as complicações da doença afetiva seja fortemente Outro conjunto de problemas diz respeito às questões de
influenciada pela personalidade pré-mórbida e heterogeneidade diagnóstica e da doença. A heterogeneidade é
pela estrutura de caráter. • A personalidade é alterada pela bem reconhecida nos transtornos depressivos unipolares (nos
doença afetiva. Nesse modelo, supõe-se que a personalidade padrões de sintomas, etiologia, gravidade, padrão episódico e
seja alterada pela experiência da doença afetiva. Várias frequência). Embora a doença bipolar seja mais homogênea, ela
consequências da doença – incluindo mudanças na auto-estima também pode ser confusamente variada. Poucas investigações
e nos padrões de interação social; dificuldades em manter de personalidade distinguem entre bipolar-I e bipolar-II, e menos
relacionamentos e empregos significativos; e as frequentes ainda consideram outras questões relacionadas a todo o espectro
flutuações de humor, energia, percepção e pensamento — são da bipolaridade, como o estágio ou a gravidade da doença
consideradas causas e reflexos de mudanças de personalidade maníaca e depressiva no momento do teste, a proporção de
de curto ou longo prazo que podem ser reversíveis ou maníaco para episódios depressivos, a idade de início da doença,
irreversíveis. A importância óbvia e o impacto na personalidade a frequência e a natureza dos estados mistos, a duração e o
de tais variáveis da doença, como frequência, duração, padrão dos episódios e a natureza característica dos episódios
gravidade e natureza dos episódios, não foram bem estudados. maníacos (eufóricos e expansivos, por exemplo, em vez de
paranóides e disfóricos). É provável que todas essas variáveis
Esses modelos de associação entre doença afetiva e
tenham efeitos de longo e curto prazo na expressão da
personalidade não são mutuamente exclusivos e podem ser personalidade. Outras variáveis geralmente não controladas em
difíceis de separar na prática. Além disso, a pesquisa não testou estudos de personalidade de doenças afetivas incluem fatores
todos os modelos com relação ao transtorno bipolar, deixando sazonais de importância para estudos feitos durante a remissão
muitas perguntas sem resposta. Pesquisas recentes geralmente e a doença (ver Capítulo 4); a competência e sofisticação do
abordaram várias questões amplamente descritivas. Uma dessas atendimento clínico, incluindo problemas comuns como
questões diz respeito à estabilidade dos traços de personalidade prescrição de medicamentos ou dosagens incorretas; e fatores
e se eles variam de acordo com o estado maníaco ou deprimido. de seleção intrínsecos à natureza dos estudos de remissão – isto
Uma questão relacionada é se há características únicas de é, um viés de seleção que favorece pacientes bipolares mais saudáveis e no
personalidade de pacientes bipolares que diferem daquelas de Medição e design também são problemáticos. Até
indivíduos unipolares deprimidos ou saudáveis. Ainda outro recentemente, os grupos de comparação eram inadequados.
conjunto de questões tem a ver com a associação preditiva entre Estudos iniciais compararam pacientes maníaco-depressivos
características de personalidade e curso clínico. Antes de passar (predominantemente bipolares) com pacientes esquizofrênicos;
para uma revisão dos estudos que abordam essas questões, no
estudos mais recentes usaram pacientes deprimidos unipolares
entanto, é necessário um cuidado adicional com relação às questões metodológicas.
como controles. Estudos usando indivíduos da população em
geral como controles, embora uma melhora clara, muitas vezes
Questões metodológicas
não controlaram a história familiar de doença afetiva ou variáveis
Além das questões conceituais levantadas acima, muitos demográficas importantes, como idade, QI, status socioeconômico
problemas metodológicos específicos são intrínsecos ao estudo e sexo. Problemas padrão de medição, como a confiabilidade e a
da personalidade e do transtorno bipolar. O mais central deles é validade dos testes psicométricos usados, são bem revistos em
o problema do traço e do estado, ou seja, separar as manifestações outros lugares. Observamos aqui, no entanto, que muitas das
de doença das estruturas mais estáveis e duradouras da pesquisas anteriores empregaram métodos de avaliação
personalidade. Problemas específicos incluem as dificuldades baseados em suposições e validade questionáveis (por exemplo,
substanciais de separar o estado clínico atual de traços de Rorschach) ou em instrumentos que podem não ser mais
personalidade medidos, de avaliar os efeitos dos medicamentos amplamente usados agora que abordagens mais novas e com
na personalidade (independentemente de seus efeitos sobre a base empírica e conceitual são disponível. Nas seções a seguir,
doença afetiva subjacente), de classificar os efeitos de o trabalho mais antigo é observado brevemente, com maior
personalidade de transtornos maníacos e ênfase em métodos mais contemporâneos.
Vários projetos de estudo foram usados para investigar a finalmente a crença de que os indivíduos maníaco-depressivos têm uma
personalidade e a doença bipolar, incluindo estudos de pacientes em “necessidade obsessiva de aprovação dos outros”.6 Alexander (1948)
diferentes estados de humor. Além disso, foram feitas comparações descreveu o indivíduo maníaco-depressivo como caloroso, extrovertido
entre pacientes bipolares e unipolares afetivamente doentes, pacientes e prático — uma pessoa que prefere o concreto ao abstrato. Não
bipolares e unipolares em remissão e pacientes bipolares em remissão surpreendentemente, ele notou uma tendência para as emoções
e membros da população em geral. Essas estratégias de design são dominarem a razão. English (1949) caracterizou o paciente maníaco-
geralmente apropriadas para abordar questões simples e descritivas, depressivo como perfeccionista, egocêntrico, lógico, sábio, talentoso,
mas designs mais complexos, incluindo estudos longitudinais, são muito com medo de odiar (exceto quando maníaco) e rígido.
necessários para buscar questões relacionadas às características de Outros escritores (Dooley, 1921; Wilson, 1951; Cohen et al., 1954)
personalidade com as características clínicas e de curso do transtorno destacaram constelações um tanto diferentes de traços e os problemas
bipolar e ajustamento social. A heterogeneidade dos grupos de que eles representam para o terapeuta e para os outros.7 Obviamente
comparação (por exemplo, a tendência de não distinguir a depressão inadequado como modelo etiológico, o que os psicanalistas têm visto
unipolar melancólica da não melancólica) é um problema significativo historicamente como “personalidade” muitas vezes aparece em nossa
(Parker et al., 2004). perspectiva moderna como a expressão de sintomas da doença bipolar.
Perspectivas psicanalíticas Antes da Personalidade durante a Mania e a Depressão Os
era psicanalítica, a maioria dos primeiros investigadores clínicos estudos que comparam o funcionamento da personalidade durante os
presumia que a estrutura da personalidade no transtorno bipolar refletia estados maníacos ou hipomaníacos e depressivos muitas vezes — o
o processo da doença subjacente.2 Os teóricos psicanalíticos que não surpreende — revelam diferenças dramáticas. Em vez de uma
consideravam duas questões principais em seus escritos sobre a doença personalidade central e estável, conforme assumido pelos teóricos de
maníaco-depressiva: a etiologia da mania e da depressão e a estrutura orientação psicanalítica, as observações feitas durante os episódios
de personalidade subjacente de pacientes com doença bipolar. A maioria refletem a poderosa influência da flutuação do humor e dos níveis de
dos psicanalistas se concentrou principalmente nas origens e na energia, bem como as mudanças comportamentais provocadas pela doença.
natureza da depressão, e não na mania. Suas descobertas sobre esse
assunto são bem conhecidas e não são apresentadas aqui. Em vez Comparações entre episódios maníacos/ depressivos
e períodos de remissão
disso, esboçamos brevemente os conceitos psicanalíticos da mania e
da personalidade maníaco-depressiva. Embora nem o tempo nem a Os pacientes bipolares testados durante a remissão mostram mudanças
pesquisa tenham apoiado a perspectiva psicanalítica da doença bipolar, claras em relação aos perfis de personalidade obtidos durante os
ela é historicamente importante, especialmente nos Estados Unidos, episódios depressivos. Os primeiros estudos focaram em particular no
porque influenciou profundamente gerações de psiquiatras, psicólogos e neuroticismo medido pelo Inventário de Personalidade de Maudsley
assistentes sociais. (MPI) de Eysenck (1959) (por exemplo, Perris, 1971; Liebowitz et al.,
1979; Hirschfeld et al., 1983). A maioria dos estudos mostrou reduções
De uma perspectiva psicanalítica, a mania pode ser melhor significativas no neuroticismo durante a remissão, bem como aumentos
compreendida como uma defesa contra o afeto depressivo subjacente. na extroversão. Uma revisão da estabilidade dos escores de neuroticismo
Esse conceito fundamental foi formulado de diferentes maneiras por durante estados clínicos de depressão e remissão (principalmente entre
muitos autores.3 Embora interessante, a perspectiva psicanalítica sofre pacientes deprimidos unipolares) sugeriu que o neuroticismo captura
das dificuldades usuais envolvidas na análise de observações clínicas dois elementos: (1) uma influência do estado depressivo e (2) uma
abertas: tais observações são retrospectivas, interpretativas e altamente dimensão de vulnerabilidade subjacente que prediz a desenvolvimento e
especulativas. Faltam grupos de comparação e há poucas, se houver, gravidade da depressão (Clark et al., 1994). O neuroticismo também foi
maneiras de submeter a teoria a teste. Finalmente, como (Kotin e conceituado como um fator geral denominado afetividade negativa,
Goodwin, 1972, p. 684) concluíram de seus estudos baseados em dados definida como uma sensibilidade temperamental a estímulos associados
sobre mania: a uma variedade de estados emocionais negativos, percepções e
expectativas negativas e baixa auto-estima (Clark et al., 1994).
Nossos dados sugerem que, se a mania é uma defesa contra a

Em uma amostra combinada de pacientes bipolares e unipolares,
depressão, muitas vezes é uma defesa inadequada, uma vez que
Hirschfeld e colegas (1983) descobriram que os escores de impulsividade
os sintomas depressivos permanecem proeminentes durante a fase maníaca.
permaneceram inalterados desde a depressão até a remissão, e que
A personalidade maníaco-depressiva tem sido vista pelos psicanalistas nenhuma mudança dependente do estado ocorreu nas medidas de
como narcisista (Freud, 1917; Fenichel, 1945), masoquista (Gerö, 1936; rigidez, obsessão, contenção, reflexividade, exigência e domínio. Eles
Jacobson, 1953; Garma 1968), ex travertida4 e altamente convencional.5 também descobriram, no entanto, que os pacientes que se recuperaram
Rado (1928 ) discutiu de uma depressão obtiveram pontuações mais baixas.
do que quando deprimido em medidas de labilidade emocional, inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada”, respectivamente). Em
neuroticismo, passividade, hipersensibilidade e dependência interpessoal uma tentativa de estudar as visões alternadas do self na depressão e na
e mais alto em medidas de força emocional, resiliência e extroversão. mania, Platman e colegas (1969) administraram o Emotions Profile
Para um subgrupo de pacientes que não havia se recuperado da Index semanalmente a 11 pacientes bipolares. Esta medida psicológica
depressão no momento do acompanhamento, as pontuações nos foi projetada para avaliar oito emoções primárias: medo, raiva, aceitação,
testes de personalidade não mudaram, dando credibilidade à rejeição, surpresa, exploração, alegria e privação. Doze membros da
interpretação dos autores de que “as mudanças registradas para os equipe foram solicitados a fornecer suas concepções de mania e
pacientes recuperados refletem a influência do estado depressivo depressão. Esse perfil coletivo foi então comparado com os perfis
” (Hirschfeld et al., 1983, p. 698). produzidos por pacientes enquanto maníacos ou deprimidos.
Alguns estudos examinaram perfis de personalidade em todos os
três principais estados afetivos: mania, depressão e eutimia.
Pesquisadores (Lumry et al., 1982) administraram o Minnesota As concepções de depressão da equipe e dos pacientes eram
Multiphasic Personality Inventory (MMPI) a uma pequena amostra de surpreendentemente semelhantes em todas as oito dimensões. Para
pacientes bipolares tipo I. Os perfis MMPI obtidos de 12 pacientes ambos os grupos, a depressão caracterizou-se pela diminuição da
quando maníacos ou hipomaníacos e de 10 desses pacientes quando sociabilidade, do interesse por novas experiências e dos sentimentos
deprimidos eram perfis maníacos e depressivos clássicos. O perfil médio de aceitação, bem como pelo aumento dos sentimentos de privação,
dos 12 pacientes eutímicos estava inteiramente dentro dos limites agressão e rejeição dos outros. A mania, por outro lado, foi percebida
normais. Os perfis médios de MMPI obtidos durante hipomania ou mania de maneiras muito diferentes pela equipe e pelos pacientes, com sete
e depressão são mostrados graficamente na Figura 10-1. das oito pontuações médias mostrando diferenças altamente significativas
(no nível p < 0,01). Os pacientes enquanto maníacos se viam como
Os autores concluíram que o padrão de perfil normal obtido durante a sociáveis, confiantes, moderadamente impulsivos e cautelosos e nada
eutimia na maioria de seus pacientes estabilizados com lítio indicava teimosos ou agressivos. Os membros da equipe, no entanto, os viam
“completa restituição da normalidade”. como apenas moderadamente sociáveis, alguns desconfiados,
extremamente impulsivos e agressivos, bastante repulsivos dos outros
Percepções do self através dos estados afetivos
e completamente incautos e destemidos.
Visões amplamente discrepantes do self emergem durante a mania, Os padrões de resposta dos pacientes foram muito mais variáveis do
depressão e funcionamento normal. De fato, essas diferenças na que os dos membros da equipe, sugerindo uma visão mais estereotipada
autopercepção foram incorporadas aos critérios diagnósticos do DSM-IV (ou precisa) do último grupo.
para mania e depressão (“autoestima inflada ou grandiosidade” e Os pacientes foram solicitados, quando normais, a recordar seus
“sentimentos de episódios maníacos e depressivos anteriores. Seus perfis depressivos
lembrados eram semelhantes aos produzidos enquanto estavam
realmente deprimidos, e ambos se assemelhavam ao perfil depressivo
gerado pela equipe. Em contraste, os perfis de episódios maníacos
Figura 10–1. Perfis médios do Minnesota Multiphasic Personality
lembrados não se assemelhavam aos realmente obtidos durante a
Inventory (MMPI) de probandos bipolares durante uma fase hipomaníaca/
maníaca (círculos azuis; n = 12) e durante uma fase depressiva (círculos mania. A lembrança de mania dos pacientes estava muito mais
pretos; n = 10); 5 casos se sobrepõem. (Fonte: Adaptado de Lumry correlacionada com as percepções de mania da equipe (r = 0,95) do
et al., 1982.) que com suas próprias classificações produzidas enquanto maníacos (r = 0,35). Os
90 Esses fatos implicam que o processo de julgamento autocrítico é

gravemente prejudicado no estado maníaco, mas não no
80 estado deprimido. Isso é consistente com o fato bem conhecido
de que os pacientes maníacos geralmente não admitem nenhuma
70 doença ou negam a natureza desadaptativa de seu comportamento.
É também por isso que é difícil detectar a presença de
Pontuações
T
60 estados maníacos por meio de inventários do tipo

autodescrição; estes geralmente mostram que o paciente maníaco é normal.
50
Uma questão teórica interessante colocada por esses achados é
se o paciente maníaco está deliberadamente deturpando seus
40
sentimentos e comportamento, ou se ele é simplesmente incapaz de
discriminar os sentimentos e comportamentos específicos que são
0
eu FK Hs D Hy Pd Mf Pa Pt Sc Ma Si julgados por um observador externo como patognomônicos da mania
Escalas MMPI (Platman et al. al., 1969, p. 213).
Jamison e colegas (dados não publicados) examinaram Para todos esses pares, as autopercepções na fase depressiva
autopercepções em estados afetivos em 69 pacientes bipolares foram significativamente mais negativas do que nas outras fases.
eutímicos usando o Diferencial Semântico, uma combinação de Mais interessante, para todos, exceto dois pares (sério-bem-
procedimentos sociais e de escala. Os pacientes foram testados humorado e cauteloso-erupção), as classificações para a fase
com 22 pares de adjetivos opostos (por exemplo, bom-ruim, forte- hipomaníaca não diferiram significativamente daquelas para a fase
fraco, complexo-simples), mostrados como as extremidades polares eutímica. Em comparação com os homens, as mulheres se
de um continuum de sete pontos. Os pacientes indicaram suas classificaram como menos ativas e mais “frias” e “chatas” durante
percepções de si mesmos quando maníacos, hipomaníacos, a fase depressiva, e mais “excitantes” e “calorosas” durante a fase
deprimidos e normais marcando o ponto mais descritivo entre cada par polar.
maníaca. As mulheres também se perceberam como mais mutáveis
Análises de variância por gênero, com medidas repetidas da fase em relação aos homens.
do humor, foram realizadas nos pares de adjetivos. A fase da De interesse, as percepções de homens e mulheres de sua
doença afetou praticamente todos os pares, indicando que as masculinidade-feminilidade em várias fases da doença também
mudanças na autopercepção nos estados afetivos da doença mudaram (não mostrado). As mulheres se sentiram menos
bipolar foram consistentes e generalizadas (Fig. 10-2). femininas e os homens menos masculinos na fase depressiva do
Comparações estatísticas, conduzidas para identificar diferenças que na eutímica; o oposto foi verdadeiro para as fases hipomaníaca e maníaca
significativas entre cada par de diferentes fases de humor, revelaram Em outras palavras, a depressão teve um efeito neutralizador e a
uma série de padrões consistentes, particularmente para os pares hipomania ou mania um efeito polarizador ou intensificador da
de adjetivos que refletem uma dimensão positiva-negativa ou valorativa. identidade sexual.
Figura 10–2. Percepções de si em 69 pacientes bipolares em função do estado afetivo.

Quadrados = estado normal; diamantes = estado deprimido; círculos = estado hipomaníaco. (Fonte:
Jamison et al., dados não publicados.)
Cauteloso Irritação na pele
Sério bem-humorado
Sociável Insociável
Justo Injusto
Confidencial Insensível
Entusiasmado Entediado
Excitante Tedioso
Competente Incompetente
Cooperativo não cooperativo
Gentil Selvagem
Confiante Inseguro
Ao longo de seus ciclos bipolares, os pacientes passaram não de humor, com ou sem causa aparente?” Por causa dessa medida
apenas por mudanças de humor, mas também por mudanças de labilidade afetiva, o construto tem sido freqüentemente
substanciais em sua percepção de si mesmos, autoestima, gasto investigado como um indicador potencial de transtorno bipolar.
de energia e conduta interpessoal. O estudo revelou que, como
esperado, os pacientes bipolares apresentavam alta autoestima Apenas um dos vários estudos iniciais8 comparando
na fase hipomaníaca ou maníaca e baixa autoestima na fase pontuações de neuroticismo no MPI/EPI encontrou diferenças
depressiva. De maior interesse, a auto-estima no estado eutímico significativas entre pacientes bipolares remitidos e populações
não diferia substancialmente daquela na fase hipomaníaca. Ou normais (Hirschfeld e colegas [1986] encontraram menor
seja, os pacientes bipolares geralmente se consideravam muito neuroticismo entre parentes nunca doentes de pacientes bipolares
importantes; sua auto-estima aparentemente baixa durante a do que entre o grupo de pacientes). Esse achado aparentemente
fase depressiva foi encapsulada, sem efeitos adversos percebidos anômalo foi replicado em um estudo mais recente conduzido
em longo prazo. A conduta interpessoal foi percebida pelos dentro do mesmo programa (o Programa Colaborativo em
pacientes como menos desejável socialmente na fase hipomaníaca Psicobiologia da Depressão). Solomon e colegas (1996)
do que durante a eutimia. Tais descobertas são especialmente compararam 30 indivíduos diagnosticados com transtorno bipolar
reveladoras à luz da concepção comum de que os pacientes tipo I que eram parentes de primeiro grau ou cônjuges dos
bipolares são extrovertidos e socialmente engajados durante seus pacientes do estudo de Hirschfeld e 974 parentes que nunca
altos; isso sugere que os pacientes podem ter algum insight adoeceram. Eles descobriram que os pacientes bipolares, que
sobre a unilateralidade de seu envolvimento social nas fases estavam atualmente em remissão, pontuaram significativamente
maníaca e hipomaníaca. mais alto em neuroticismo do que os controles. Assim, embora a
maioria dos primeiros estudos não tenha indicado traços estáveis
Comparações entre pacientes bipolares remitidos
de neuroticismo elevado para pacientes bipolares em remissão,
e grupos normais Duas
resultados de investigações mais recentes sugerem que algumas
dimensões principais da personalidade — neuroticismo e amostras desses pacientes podem, de fato, apresentar níveis elevados desse
extroversão — foram comparadas entre pacientes bipolares
remitidos e grupos normais. Extroversão–Introversão
Tal como acontece com o neuroticismo, a medida psicológica
neuroticismo primária da dimensão extroversão-introversão usada na pesquisa
Medidas de neuroticismo, tipicamente usando o MPI (ou sua sobre doenças afetivas é o MPI/EPI. A extroversão foi originalmente
versão posterior, o Eysenck Personality Inventory [EPI]), identificam caracterizada no MPI/EPI pela impulsividade (item típico: “Você
diferenças significativas entre cada par de diferentes fases de tende a ser rápido e seguro em suas ações?”) e pela sociabilidade
humor (por exemplo, Clark et al., 1994). A escala de neuroticismo (item típico: “Você ficaria muito infeliz se fosse impedido de fazer
do MPI/EPI tem maior probabilidade de refletir mudanças no inúmeras contatos sociais?”). Em populações normais, a
estado clínico do que a escala de extroversão. Vários investigadores impulsividade e a sociabilidade se correlacionam em 0,5,
mostraram que os escores de neuroticismo diminuem após a produzindo um fator de extroversão de segunda ordem. Mais
recuperação em pacientes com depressão endógena (Crookes e recentemente, a impulsividade foi reconhecida como um fator
Hutt, 1963; Coppen e Metcalfe, 1965; Ingham, 1966). Em separado e não está incluída nas avaliações contemporâneas de
populações normais, neuroticismo e extroversão são fatores extroversão. Assim, pode haver alguma discrepância entre os
independentes, mas em pacientes psiquiátricos, a correlação resultados de estudos mais antigos e mais recentes (Watson et
entre os dois costuma ser bastante alta. al., 1994). A introversão pode ser ainda subdividida em introversão
Eysenck e colegas (Eysenck e Eysenck, 1963a,b) definiram o social (característica daqueles que preferem não ter muito contato
neuroticismo como “uma labilidade amplamente herdada do social com os outros) e introversão neurótica (característica
sistema nervoso autônomo” e como uma medida geral de daqueles que têm medo de ter contato com os outros e são
emotividade. Seus componentes principais incluem mudanças de basicamente inseguros de si mesmos e de sua competência
humor, sensação de inferioridade, mau ajuste emocional, falta de interpessoal ) (Eysenck, 1956). Assim como o neuroticismo foi
responsabilidade social, desconfiança, falta de persistência, conceituado como afetividade negativa (como discutido
timidez social e hipocondria, e falta de compostura relaxada. O anteriormente), a extroversão foi conceituada como afetividade
mau humor, que tem a carga mais alta no fator neuroticismo no positiva - um traço temperamental estável e hereditário (Clark et
EPI, é ilustrado por respostas positivas aos seguintes itens da al., 1994).
amostra: “Você às vezes se sente feliz, às vezes deprimido, sem
qualquer motivo aparente?” "Você está inclinado a ser mal- Com base na conceituação típica de extroversão, muitos
humorado?" e “Você tem altos e baixos frequentes pesquisadores esperavam encontrar maiores níveis dessa
característica entre os pacientes bipolares. Os autores do MPI/
EPI (Eysenck, 1959; Eysenck e Eysenck, 1963a,b) descreveu um mostrou ocorrer em pacientes bipolares pediátricos e na
extrovertido típico como aquele que: descendência de pacientes bipolares (Chang et al., 2003).
Em resumo, existem poucas diferenças significativas entre
[é] sociável, gosta de festas, tem muitos amigos, precisa ter com
pacientes bipolares em remissão e indivíduos normais nas duas
quem conversar . . . anseia por emoção, arrisca. . . geralmente
dimensões de personalidade mais frequentemente avaliadas,
é um indivíduo impulsivo... [é] tranquilo, otimista. . . prefere
neuroticismo e extroversão-introversão. Outros estudos que
se manter em movimento e fazer as coisas. . . e
incluíram diferentes medidas de traços de personalidade também
[perde] a paciência rapidamente.
falharam em encontrar diferenças significativas (por exemplo,
Um introvertido típico, por outro lado: Lepkifker et al., 1988). No entanto, Solomon e colegas (1996)
descobriram que o grupo bipolar-I pontuou significativamente mais
[é um] tipo de pessoa quieta e retraída, introspectiva, que
baixo do que os controles nunca doentes em medidas de
gosta mais de livros do que de pessoas. . . reservado e
estabilidade emocional, resiliência do ego e controle do ego. Eles
distante, exceto para amigos íntimos. . . tende a planejar com
alertaram que seu grupo de comparação havia sido rastreado
antecedência. . . desconfia do impulso do momento. . . não
quanto à ausência de psicopatologia, enquanto distúrbios anteriores
gosta de excitação. . . gosta de um modo de vida bem
podem não ter sido descartados para grupos de controle em outros
ordenado. . . mantém seus sentimentos sob controle. . . não
estudos. Eles também observaram que quase 50% do grupo bipolar
perde a paciência facilmente. . . [e é] confiável, um tanto pessimista.
tinha histórico de abuso de substâncias. Os resultados dos primeiros
Conforme observado anteriormente, a escala de extroversão- estudos requerem cautela também porque suas amostras eram
introversão do MPI/EPI, ao contrário da escala de neuroticismo, é pequenas e provavelmente diferiam quanto à extensão de sua
relativamente imune aos efeitos do humor ou do estado clínico. A predominância de mania e depressão, bem como quanto ao seu
maioria dos estudos comparando extroversão em pacientes papel social. Assim, algumas amostras de pacientes bipolares
bipolares remitidos e indivíduos normais não encontrou diferenças podem realmente diferir dos controles normais durante a remissão,
significativas entre os dois grupos. Um estudo de 45 pacientes talvez dependendo da composição e características clínicas da
bipolares, usando o Cattell 16 Personality Factor Inventory, relatou amostra. Em particular, é provável que elevado neuroticismo e
que os pacientes bipolares em remissão eram mais extrovertidos introversão caracterizem aqueles com episódios depressivos proeminentes.
do que a população em geral (Popescu et al., 1985). Dois estudos, (Ver Savitz e Ramesar, 2006, para uma excelente revisão da
no entanto, descobriram que pacientes bipolares do sexo feminino pesquisa da personalidade no transtorno bipolar.)
em remissão são menos extrovertidas (mais introvertidas) do que Diferenças significativas são encontradas entre pacientes
as normas publicadas ou parentes nunca doentes (Hirschfeld, 1985; Hirschfeld et al.,
bipolares 1986). nas medidas de temperamento. Vários estudos
e controles
Não houve diferença significativa para os homens (Hirschfeld et al., descobriram que a ciclotimia e a busca por novidades são mais
1986). elevadas em amostras bipolares.
Ciclotimia e hipertimia Vários Comparações de pacientes bipolares e unipolares De
investigadores descobriram que um temperamento ciclímico interesse histórico na busca e eventual reconhecimento da distinção
subjacente está particularmente associado ao transtorno bipolar II unipolar-bipolar foi uma série de estudos conduzidos na década de
(Hartouche et al., 1998; Benazzi e Akiskal, 2005), além de ser 1970 comparando pacientes unipolares e bipolares deprimidos.
elevado em parentes saudáveis de probandos bipolares (Mendlowicz Donnelly e colegas (por exemplo, Donnelly e Murphy, 1973, 1974;
et al. al., 2005). Outros investigadores confirmaram a observação Donnelly et al., 1976) encontraram várias diferenças entre os
de Kraepelin de uma alta taxa de temperamento hipertímico em grupos: quando agudamente deprimidos, os pacientes bipolares
pacientes bipolares I e bipolares II (Cassano et al., 1992; Perugi et exibiram uma resposta de desejo social maior definida com perfis
al., 1998), embora a interpretação dessa observação seja confundida mais “normais” e menos neuroticismo, menos controle dos impulsos
por o fato de taxas elevadas de temperamento hipertímico também e menos ansiedade em relação aos pacientes unipolares. Muitos
terem sido demonstradas em indivíduos de controle (Evans et al., outros estudos descobriram que os pacientes unipolares pontuaram
2005; Matsumoto et al., 2005; Mendlo wicz et al., 2005). Outros mais na direção do neuroticismo e baixa auto-estima ou instabilidade
pesquisadores descobriram que indivíduos com transtorno bipolar emocional . 1984; Popescu et al., 1985). No entanto, muitos estudos
pontuam significativamente mais alto do que os controles em que buscaram especificamente comparações de pacientes
medidas de busca de novidades (uma tendência a buscar novas unipolares e bipolares em remissão no neuroticismo usando o MPI/
situações, ser curioso e impulsivo, um traço discutido mais adiante EPI falharam em mostrar diferenças entre os grupos.10
na próxima seção) (Cronin e Zuckerman , 1992; Young et al., 1995;
Nowakowska et al., 2005). Uma elevação semelhante no
comportamento de busca de novidades foi
Em vários estudos de extroversão usando o MPI/EPI11 e dois Um achado consistente na literatura, por exemplo, é uma
usando o fator de extroversão do Cattell 16 Personality Factor associação entre AH elevado e depressão unipolar (Strakowski et
Questionnaire (Murray e Blackburn, 1974; Popescu et al., 1985), al., 1992), mesmo durante a remissão. Strakowski e colegas
os pacientes bipolares em remissão pontuaram mais na extroversão (1993) descobriram que os pacientes bipolares, em contraste,
do que os pacientes unipolares em remissão . pontuaram significativamente mais baixo no HA do que os
Estudos mais recentes e mais bem desenhados também pacientes deprimidos unipolares e não diferiram dos controles.
descobriram que pacientes bipolares em remissão pontuaram Young e colegas (1995) sugeriram, no entanto, que os pacientes
significativamente mais em extroversão do que pacientes unipolares na amostra de Strakowski não estavam recuperados da mania no
em remissão (por exemplo, Sauer et al., 1997; Janowsky et al., momento do teste e, portanto, realizaram um estudo de pacientes
1999). Achados preliminares sugerem que não apenas as bipolares “remitidos” cuidadosamente definidos em comparação
diferenças bipolar-unipolares, mas também as diferenças entre os com pacientes unipolares recuperados e controles. Eles não
subtipos bipolares podem estar associadas a perfis específicos de encontraram diferenças significativas entre pacientes unipolares e
temperamento e personalidade. Akiskal e colegas (2006) bipolares em HA, e ambos os grupos de pacientes tiveram HA
administraram uma grande bateria de escalas de personalidade significativamente maior do que os controles. Os pacientes
de autorrelato a 78 pacientes bipolares I, 64 bipolares II e 251 bipolares pontuaram significativamente mais alto na escala NS do
unipolares, todos em remissão. A maioria dos pacientes bipolares que os unipolares e os controles. Os resultados sugerem que HA
do tipo I descreviam-se como essencialmente normais em pode ser um indicador inespecífico de transtornos do humor (talvez
estabilidade emocional e extroversão, e pontuavam baixo nas como neuroticismo), enquanto NS pode ser mais específico para
medidas de neuroticismo. Em contraste, tanto os pacientes transtorno bipolar. O desenho transversal de Young et al. O estudo
bipolares quanto os unipolares pontuaram alto em neuroticismo, torna impossível determinar se os traços resultam de episódios
embora no subgrupo bipolar-II os escores de neuroticismo tenham maníacos, são sintomas subsindrômicos ou representam
sido elevados como resultado da labilidade do humor, enquanto características de personalidade pré-mórbidas. Há evidências
no grupo unipolar a elevação foi devida a traços subdepressivos. . sugestivas de que pacientes bipolares com idade mais precoce de
Dois estudos (Bech et al., 1980; Hirschfeld et al., 1986) não início evitam mais danos (Engström et al., 2003). Um estudo
encontraram diferenças significativas na extroversão entre os dois recente do comportamento do tipo A em 23 pacientes bipolares II
grupos. Hirschfeld e colegas (1986) não encontraram diferenças e 42 unipolares descobriu que os pacientes bipolares tinham
bipolares-unipolares significativas em mulheres, mas descobriram pontuações significativamente mais altas, em grande parte
que os homens bipolares pontuaram mais nas medidas de atribuíveis a maior impaciência, urgência de tempo e irritabilidade
extroversão do que os homens unipolares. Três estudos de (Oede gaard et al., 2006).
dominância, um fator de personalidade intimamente relacionado, Outro estudo utilizando o TPQ comparou 50 pacientes bipolares
descobriram que os pacientes bipolares eram mais dominantes do considerados eutímicos com as normas norte-americanas. Como
que os unipolares (Strandman, 1978; Abou-Saleh e Coppen, 1984; Popescu
Younget eal., 1985).(1995), Osher e colegas (1996) descobriram que
colegas
Uma comparação mais recente de pacientes unipolares e os pacientes tinham pontuações significativamente elevadas em
bipolares deprimidos não encontrou maior “normalidade” no grupo HA, bem como em RD, incluindo a subescala de “persistência” de
bipolar (Wetzler et al., 1995). Em geral, entre os testes com o RD. Ao contrário do grupo de Young, no entanto, Osher e colegas
MMPI e o Millon Clinical Multiaxial Inventory-II (MCMI) (Millon, não encontraram diferenças no NS.
1987), poucas diferenças consistentes foram observadas. No geral, poucas conclusões gerais podem ser tiradas. Embora
Pacientes bipolares pontuaram mais em indicadores de os pacientes bipolares em remissão possam diferir dos pacientes
narcisismo, comportamentos antissociais e estilo de personalidade unipolares na extroversão, há pouca indicação de que eles sejam
compulsivo, mas Wetzler e colegas (1995) notaram que tais “mais saudáveis” do que os pacientes unipolares, e há evidências
pontuações elevadas poderiam ser devidas a aspectos residuais mistas de normalidade durante a remissão em comparação com
da mania, como grandiosidade. controles saudáveis. As inconsistências nos resultados do estudo
Cloninger (1987) desenvolveu um sistema de avaliação de derivam em parte da heterogeneidade entre as populações
personalidade (o Questionário Tridimensional de Personalidade (devido ao uso de diferentes critérios diagnósticos ou de inclusão),
[TPQ]) pretendendo vincular temperamentos hereditários com vias variações no tipo e grau da doença (incluindo estados maníacos/
cerebrais monoaminérgicas subjacentes. Três dimensões - depressivos e resposta ao tratamento, bem como grau de
evitação de danos (HA; pessimista e tímido versus despreocupado recorrência dentro unipolar pacientes), critérios inconsistentes
e extrovertido), dependência de recompensa (RD; sentimental e para “remissão” e inclusão ou exclusão de pacientes com
terno versus insensível e prático) e busca de novidades (NS; “depressões duplas” (episódio depressivo maior concomitante e
curioso e impulsivo versus estóico e ordeiro) são presumidos para distimia). A busca por diferenças descritivas, portanto, parece
relacionam-se com, e talvez predizem, formas de psicopatologia. improdutiva, pelo menos neste momento, e questões mais
interessantes de previsão e as implicações de
várias características são cada vez mais o foco da pesquisa, a introversão tem sido associada à depressão, outros teóricos
conforme discutido na próxima seção. propuseram recentemente que a alta afetividade positiva/versão
extra pode estar ligada a um sistema de abordagem de base
Associações Preditivas entre Personalidade biológica que ativa o comportamento em resposta a sinais de
Características e Resultado Clínico recompensa - também chamado de sistema de ativação
comportamental (Gray, 1982) . De acordo com Depue e Iacono (1988),
Traços pré-mórbidos e vulnerabilidade
o sistema de ativação comportamental é semelhante ao que eles
Embora o tópico de traços pré-mórbidos e vulnerabilidade seja uma chamam de sistema de facilitação do comportamento, que eles
área de pesquisa bem desenvolvida na depressão unipolar, raramente acreditam ser a base do transtorno bipolar. Acredita-se que o último
é abordado em amostras bipolares, talvez devido à suposição geral sistema inclua comportamento locomotor, motivação de incentivo,
de uma predisposição biológica de base genética para o transtorno interesse e estado de alerta e nível de prazer ou busca de excitação.
bipolar. No entanto, conforme sugerido no Capítulo 2, pode haver Especula-se que a má regulação e o nível tônico do sistema predizem
traços precoces que prenunciam o desenvolvimento da doença os transtornos do humor e suas manifestações específicas. Depue e
bipolar, ou características que podem ser vistas como fatores de risco, colegas (1994) também propuseram uma ligação entre o temperamento
dada a vulnerabilidade biológica apropriada. Uma estratégia de e o funcionamento do neurotransmissor e encontraram evidências
pesquisa óbvia seria a avaliação de características pré-mórbidas, preliminares de uma associação entre o funcionamento dopaminérgico
idealmente em estudos longitudinais envolvendo sujeitos de alto risco e a emotividade positiva. A associação entre afetividade positiva,
por terem um ou ambos os pais com transtorno bipolar. Conforme temperamento bipolar e resiliência emocional foi amplamente
indicado no Capítulo 6, no entanto, esse trabalho está em sua abordada por Jamison (2004).
infância. Johnson e seus colegas desenvolveram um modelo específico de
Embora vários estudos tenham tentado avaliar características de polaridade dos estados de humor e levantaram a hipótese de que
personalidade ou sintomas subsindrômicos de transtornos do comportamentos e traços consistentes com o sistema de ativação
humor,12 há pouco consenso sobre os melhores métodos e comportamental podem prever diferencialmente sintomas maníacos
instrumentos a serem utilizados para esse fim. Vários estudos iniciais (ver, por exemplo, Johnson et al., no prelo). Eles testaram
identificaram traços de personalidade associados a crianças de alto especificamente a hipótese de que a extroversão e o esforço de
risco: agressividade (por exemplo, Worland et al., 1979; Kron et al., realização predizem sintomas maníacos ao longo do tempo em
1982); extroversão, introversão e impulsividade (Kron et al., 1982); e pacientes bipolares tipo I, enquanto o neuroticismo prediz aumentos
busca de sensações (por exemplo, Nurnberger et al., 1988). Estudos nos sintomas depressivos (Lozano e Johnson, 2001). Usando uma
de acompanhamento de longo prazo são necessários para determinar versão do NEO Five-Factor Inventory (Costa e McCrae, 1992) que
se tais características predizem eventual transtorno bipolar em inclui todas essas construções, Lozano e Johnson (2001)
populações de alto risco. Um desses estudos de funcionamento pré- acompanharam 39 pacientes bipolares durante um período de 6
mórbido foi conduzido por Clayton e colegas (1994), que revisaram meses. Controlando os sintomas maníacos iniciais, eles descobriram
registros militares de desempenho no Inventário de Personalidade de que o esforço de realização previu o aumento dos sintomas maníacos
Freiburg de homens que mais tarde foram diagnosticados com (embora a extroversão não o fizesse); da mesma forma, controlando
transtorno bipolar. Não foram observadas diferenças na personalidade os sintomas depressivos iniciais, eles descobriram que o nível de
pré-mórbida em comparação com os controles que não desenvolveram neuroticismo previu aumentos na depressão. Assim, suas descobertas
transtorno bipolar. forneceram algum suporte para seu modelo específico de polaridade.
Dados parcialmente consistentes foram obtidos por Strakowski e
Temperamento e vulnerabilidade Como
colegas (1993) ao investigar sua hipótese sobre a recuperação do
observado anteriormente, o neuroticismo pode ser conceituado como primeiro episódio de mania entre 27 pacientes bipolares. Eles
uma ampla construção temperamental de afetividade negativa, que descobriram que, embora as medidas de personalidade na forma de
tem sido ligada empiricamente ao sofrimento emocional geral pontuações do TPQ não previssem o tempo para a recuperação
(ansiedade e depressão), refletindo tanto o estado de humor atual clínica, a recuperação funcional (que não estava correlacionada com
quanto a vulnerabilidade ao desenvolvimento de depressão (Clark et o estado dos sintomas) foi prevista pelo nível de busca de novidades
al., 1994). A extroversão, conceituada como afetividade positiva, pode no TPQ. A busca por novidades foi significativamente maior entre
ser preditiva de depressão (com baixa afetividade positiva sendo aqueles que falharam em atingir níveis pré-mórbidos de ajustamento,
associada à depressão e introversão). As pessoas com alta afetividade/ um achado consistente com a visão de que esta dimensão reflete
extroversão positiva “sentem-se alegres, entusiasmadas, enérgicas, impulsividade e busca por prazer. Os autores observaram, no entanto,
amigáveis, ousadas, assertivas, orgulhosas e confiantes”, enquanto que não podiam descartar a possibilidade de que altas pontuações na
aquelas com baixa afetividade/introversão positiva “tendem a se busca por novidades refletissem sintomas subsindrômicos. (Embora
sentir monótonas, chatas, desinteressadas e sem entusiasmo”. ” os pacientes bipolares tenham pontuações mais altas do que os
(Clark et al., 1994, p. 107). Embora a baixa afetividade positiva/ pacientes unipolares na busca por novidades, Parker e colegas
[2004] fez o ponto crítico de que a heterogeneidade entre os pacientes Em três pesquisadores que tomaram lítio em níveis mais altos, no
deprimidos unipolares é uma fonte confusa e confusa de inconsistência entanto, os efeitos foram mais pronunciados. Eles notaram
nos estudos.) hipersensibilidade ocasional, mas também diminuíram a responsividade
Um estudo preditivo adicional, realizado por Carpenter e colegas ao seu ambiente, aumento da indiferença e mal-estar, maior passividade
(1999), examinou a associação entre neuroticismo e sintomas afetivos, e alterações cognitivas (discutido mais adiante nos Capítulos 12 e 21).
autoconfiança e satisfação conjugal entre uma amostra de pacientes Judd e colegas (1977a), estudando os efeitos do lítio em voluntários
bipolares casados. normais do sexo masculino, descobriram que, além de relatar um efeito
Usando o Inventário de personalidade de cinco fatores NEO (Costa e redutor do humor, seus sujeitos citaram menos inclinação e desejo de
McCrae, 1985), administrado quando os pacientes não estavam em um “lidar com as demandas do ambiente”. Homens normais estudados por
episódio, eles descobriram que um maior neuroticismo previu uma Kropf e Müller-Oerlinghausen (1979) mostraram, enquanto tomavam lítio,
doença mais grave durante os 2 anos anteriores à entrada no estudo e diminuição do envolvimento social, atividade e concentração, bem como
durante o primeiro ano de tratamento, piores escores da Global aumento do tédio e letargia.
Assessment Scale (GAS) durante o tratamento e menor autoconfiança. O
neuroticismo também previu os escores dimensionais do Eixo II (transtorno Quando White e colegas (1979) administraram o arquivo Pro of Mood
de personalidade). Curiosamente, a extroversão - mas não o neuroticismo States (POMS) a 10 voluntários normais tratados com lítio, os indivíduos
- previu sofrimento conjugal. Os autores observaram que, em geral, os relataram uma sensação reduzida de bem-estar e menos interações
escores de personalidade não eram especialmente desviantes como um sociais; eles também se queixaram de fadiga, ansiedade, falta de iniciativa
grupo, embora houvesse uma variabilidade considerável; eles também e diminuição da eficiência.
observaram que pontuações extremamente altas de neuroticismo poderiam Em uma medida indireta da capacidade do lítio de atenuar a capacidade
ser indistinguíveis de transtorno de personalidade. de resposta emocional, Belmaker e colegas (1979) descobriram que,
enquanto tomavam lítio, nem indivíduos normais nem pacientes
experimentavam o aumento previsto da frequência cardíaca geralmente
Efeitos da medicação na personalidade As
causado pela participação em tarefas cognitivas. Ambos os estudos,
evidências de um forte efeito da medicação no funcionamento da embora intrigantes, foram testes relativamente curtos (1–3 semanas e 2
personalidade relacionam-se quase inteiramente ao lítio e vêm de várias semanas, respectivamente), e há alguma indicação de que períodos mais
fontes: estudos dos efeitos do lítio em indivíduos normais; evidências longos de lítio resultam em pelo menos acomodação parcial a alguns
prima facie derivadas da observação clínica e sistemática dos efeitos desses efeitos .
profundos da droga no comportamento, humor e personalidade em As influências mais nítidas do lítio na personalidade bipolar foram
pacientes afetivamente doentes; e as comparações de estudos de evidentes em estudos de personalidade feitos em pacientes eutímicos
personalidade concluídos na era pré-lítio com aqueles concluídos após o estabilizados com lítio. Além disso, alguns estudos examinaram a
tratamento com lítio tornaram-se difundidas. Os resultados dos últimos estabilização da personalidade e do humor ao longo do tempo em
estudos indicam que as diferenças de personalidade entre pacientes pacientes afetivamente doentes tratados com lítio. Bonetti e colegas
bipolares e outros grupos diminuem consideravelmente, e muitas vezes (1977) administraram o EPI e a Marke Nyman Temperament Scale a 33
totalmente, quando o lítio é usado de forma eficaz. pacientes unipolares recorrentes (no mínimo três episódios) e 28 pacientes
bipolares no final do episódio inicial e pelo menos 3 meses depois. Eles
Levantamos aqui várias questões filosóficas e de tratamento descobriram que as mudanças de personalidade eram mais pronunciadas
importantes. O lítio faz com que a personalidade de um indivíduo bipolar nos pacientes bipolares, especialmente nas medidas de sociabilidade,
volte aos níveis pré-doença ou diminui a variabilidade no funcionamento iniciativa e impulsividade. Os escores de neuroticismo diminuíram mais
do humor e da personalidade além desses níveis? O lítio cria uma dramaticamente no grupo unipolar (diferenças teste-reteste, p < 0,001).
personalidade anormalmente estável e um sistema de humor? Até que Os autores especularam que o lítio reduziu os sintomas e alterou os
ponto a personalidade em pacientes tratados com lítio é uma função do padrões habituais de personalidade, como altos níveis de atividade e
nível sanguíneo? Um paciente tratado inadequadamente ou apenas impulsividade em pacientes bipolares e traços ansiosos-neuróticos em
parcialmente responsivo ao lítio apresenta personalidade pré-mórbida ou pacientes unipolares.
doença subsindrômica? Como a influência do lítio na personalidade afeta
a adesão à medicação?
Em um estudo interessante e importante sobre a relação entre nível
Vários autores examinaram os efeitos do lítio na função da sanguíneo de lítio e mudança de personalidade, Kropf e Müller-
personalidade em indivíduos normais. Schou (1968) foi o primeiro a Oerlinghausen (1985) conduziram um estudo duplo-cego de redução da
descrever sistematicamente os efeitos cognitivos, comportamentais e de dose de lítio (20 por cento) em 14 pacientes tratados com lítio a longo
personalidade da droga em pessoas normais. prazo (5 unipolar, 9 bipolares), todos eutímicos quando testados. Onze
Em níveis sanguíneos relativamente baixos, o lítio teve efeitos mínimos pacientes (3 unipolares, 8 bipolares) mantidos em seus níveis regulares
no funcionamento da personalidade em estudantes de medicina voluntários. de lítio serviram como
controles. Os pacientes que receberam níveis mais altos de lítio comingling bipolar-I e -II) e pequenas amostras de pacientes. Um
tendiam a ser menos ativos, menos obsessivos e menos eufóricos. problema particularmente sério foi a falha em avaliar pacientes
Especificamente, aqueles que tomaram níveis mais baixos de lítio bipolares durante estados eutímicos, de modo que os “transtornos
pontuaram mais alto nas medidas de iniciativa e assertividade de de personalidade” relatados podem ter refletido amplamente sintomas
Von Zerssen (p < 0,05) e ressonância social (aceitação social e relacionados ao estado de humor, em vez de uma patologia de
servilismo), transparência (abertura social e sensibilidade) e potência personalidade subjacente estável.
social (sociabilidade e “capacidade de devoção”). A Tabela 10-1 apresenta estudos recentes que tentaram verificar
No entanto, uma proporção significativa (29 por cento) dos pacientes os diagnósticos de bipolar tipo I em pacientes enquanto faziam um
no grupo experimental tornou-se afetivamente doente com um nível esforço para controlar o estado de humor no momento da avaliação
reduzido de lítio. dos transtornos do Eixo II. Em sua maioria, esses estudos usaram
A estabilidade do humor em pacientes tratados com lítio, embora métodos validados de entrevista estruturada para avaliar transtornos
não seja uma medida direta da personalidade, está claramente de personalidade. As amostras incluíram pacientes ambulatoriais,
relacionada ao funcionamento da personalidade. Folstein e colegas bem como pacientes internados, e aqueles de várias idades e
(1982) administraram a Escala Visual Analógica de Humor (VAMS) circunstâncias sociais/culturais. No entanto, esses estudos
por 30 dias a 65 pacientes bipolares eutímicos em terapia crônica empregaram amostras relativamente pequenas e alguns não
com lítio e a 36 indivíduos de controle não pacientes. As classificações conseguiram controlar outras comorbidades, como abuso de
médias de humor para os dois grupos foram semelhantes; os substâncias. É importante observar que a idade de início do
pacientes, no entanto, relataram significativamente menos transtorno bipolar não foi explorada (ver Capítulo 6), e a idade
variabilidade de humor. Os autores atribuíram esse grau incomum precoce de início pode ser um preditor significativo da sintomatologia
de estabilidade do humor aos efeitos do tratamento com lítio e do Eixo II. Além disso, muitos dos estudos foram baseados em
sugeriram que pacientes eutímicos podem ver essa mudança como amostras de tratamento terciário e podem, portanto, refletir casos
um aspecto indesejável da terapia com lítio. DePaulo e colegas relativamente mais graves ou complexos de transtorno bipolar.
(1983) administraram o VAMS a 17 pacientes bipolares eutímicos e Apesar da variabilidade significativa nas características da
21 controles não pacientes. Como Folstein e colegas (1982), eles amostra entre esses estudos, no entanto, eles fornecem evidências
descobriram que as classificações médias de humor eram de taxas de transtornos de personalidade comórbidos que, embora
semelhantes nos dois grupos e que o humor dos pacientes era relativamente consistentes com os de outros grupos diagnósticos em
menos variável do que o dos controles. Três pacientes bipolares populações clínicas, excedem as taxas na população em geral.
foram estudados separadamente, durante e após o tratamento com Vários estudos envolveram uma amostra única não generalizável
lítio. Dois tornaram-se maníacos, e o terceiro, que permaneceu para a população geral de pessoas com transtorno bipolar tipo I; por
eutímico enquanto estava sem lítio, mostrou uma variabilidade exemplo, Kutcher e colegas (1990) incluíram apenas adolescentes,
marcadamente aumentada nas avaliações diárias de humor. Os Carpenter e Hittner (1995) apenas pacientes casados e Kay e
autores não tinham certeza se esses resultados refletiam diferenças colegas (1999) apenas veteranos do sexo masculino. No geral, as
basais nos relatórios entre pacientes afetivamente doentes e taxas de transtornos de personalidade em todas as amostras
controles normais, efeitos terapêuticos do lítio ou efeito de medicação. variaram de 22 a 62 por cento, conforme listado na Tabela 10-1.
De acordo com os estudos relatados na Tabela 10-1, algumas

TRANSTORNOS DE PERSONALIDADE
taxas mais altas de transtornos de personalidade foram encontradas
Os transtornos do Eixo II (personalidade) ocorrem com relativa entre os pacientes bipolares que tiveram mais episódios anteriores
frequência em populações clínicas (com uma variação de cerca de e aqueles com história de abuso de álcool, e quando questionários
5 a 40 por cento, variando de acordo com o tipo de transtorno de de autorrelato ou relatos de informantes (em vez de do que
personalidade) (Widiger e Rogers, 1989). Embora os estudos entrevistas clínicas) foram usadas como base para a avaliação dos
epidemiológicos da patologia da personalidade em amostras da sintomas. Pelo menos dois estudos encontraram uma associação
comunidade tenham sido pouco frequentes e de alcance limitado, a entre maiores níveis de sintomas depressivos e transtornos de
revisão de Weissman (1993) desses estudos sugere que a personalidade (Brieger et al., 2003; George et al., 2003). Um estudo
prevalência na população é de 10 a 23 por cento. Os pesquisadores adicional – não incluído na tabela porque parece ter combinado
levantaram a questão das taxas de transtornos de personalidade em pacientes bipolares I, bipolares II e ciclotímicos em proporções
amostras bipolares e exploraram os correlatos da patologia do Eixo II. desconhecidas – descobriu que os participantes com distimia ou
Os primeiros estudos da comorbidade do transtorno de transtorno bipolar eram mais propensos a ter transtornos de
personalidade com a doença bipolar foram prejudicados por personalidade (70 por cento ) do que pacientes em tratamento para
deficiências metodológicas, como critérios de diagnóstico variáveis outros transtornos, como transtorno de ansiedade (Flick et al., 1993).
para avaliar transtornos do Eixo II, métodos de avaliação de validade Um estudo recente de adultos jovens com doença afetiva encontrou
incerta, amostras pouco claras ou mistas de pacientes bipolares (p. níveis médios significativamente mais altos de
Tabela 10–1. Transtornos de Personalidade em Pacientes Bipolares I
Estudar Amostra Método Estado Clínico Taxa geral do grupo de comparaçãoa (%) Diagnósticos mais comuns
Kutcher e outros, 1990 20 adolescentes/ Transtornos de Personalidade eutímico 35 Borderline, narcisista
ambulatóriosb Exame (PDE) (entrevista)
Pica et al., 1990 26 pacientes Entrevista estruturada para sintomas atuais 33 pacientes com 62 Histriônico, antissocial,
internados (16 DSM-III Personalidade não controlada esquizofrenia limítrofe
bipolar-I, 10 Distúrbios (SIDP-III)

bipolares esquizoafetivos)
O'Connell et al., 1991 50 pacientes ambulatoriais Diagnóstico de Personalidade Sintomas atuais 58 Borderline, histriônico
Questionário revisado não controlado, mas
(PDQ-R) “estável”
Carpenter et al., 1995 23 pacientes ambulatoriais PDE Pouca ou nenhuma corrente 22 Dependente, limítrofe,
(casados ou sintomas obsessivo-compulsivo
em união de
Peselow et al., 1995 fato) 66 pacientes Entrevista Estruturada para Entrevistado quando 53 maníaco Borderline, esquizóide,
DSM-III-R Personalidade maníaca ou ou hipomaníaco, histriônico
Transtornos (SIDP-III-R) hipomaníaco, então novamente 45 eutímico

quando eutímico
Dunayevich et al., 1996 33 primeiros episódios, 26 episódios Clínica Estruturada 48 Evitante, Cluster
múltiplos em Entrevista para DSM B (misto)c

pacientes (SCID-II)
internados 42
Barbato e Hafner, 1998 pacientes ambulatoriais Personalidade Internacional “Em remissão” 45 Histriônico, limítrofe,
Exame de Distúrbios evitativo, compulsivo
(IPDE) (entrevista)
Ucok et al., 1998 90 pacientes ambulatoriais SCID-II eutímico 58 controles normais 48 pacientes Histriônico, compulsivo,
bipolares, paranoico
16 controles
Kay e outros, 1999 61 Assuntos de Veteranos SCID-II PDQ-R eutímico Pacientes comparados 38d Grupo A, Grupo Cc
(VA) pacientes ambulatoriais com e sem histórico
de transtorno de abuso
de álcool 117
Brieger e outros, 2003 60 pacientes internados SCID-II NEO Five Factor “Principalmente em pacientes 38 bipolar, 51 Compulsivo, narcisista, borderline
Remissão do Inventário de Personalidade” deprimidos unipolar 29
George e outros, 2003 52 pacientes ambulatoriais PDE "Em remissão" unipolares internados Histriônico, compulsivo
aEstimativas de transtornos de personalidade em populações clínicas gerais variam de 5 a 40 por cento (Widiger e Rogers, 1989), e em amostras comunitárias de 10 a 23 por cento (Weissman, 1993). bNão houve
diferenças nas taxas de transtornos do Eixo II entre pacientes bipolares-I e esquizoafetivos, então os autores combinaram os grupos em sua análise. cCluster A: paranóide, esquizóide,
esquizotípico; Grupo B: antissocial, limítrofe, histriônico, narcisista; Grupo C: evitativo, dependente, obsessivo-compulsivo. dMais alta em pacientes com história de abuso de álcool.
características limítrofes nos pacientes bipolares do que naqueles com e prejudicam a capacidade de formar relações sólidas e duradouras,
depressão maior (Smith et al., 2005). Três das características limítrofes contribuindo assim para a sintomatologia difusa do Eixo II. Assim, os
diferenciaram a depressão bipolar da unipolar: “Nunca ameacei suicídio comportamentos desadaptativos refletidos nos transtornos da
ou me machuquei de propósito”; “Tenho acessos de raiva ou explosões personalidade podem, em alguns casos, ser métodos de enfrentamento
de raiva”; e “Ceder a alguns de meus impulsos me causa problemas”. disfuncionais ou adaptações à doença.
No geral, portanto, a amostra típica de pacientes bipolares parece ter Uma terceira consideração conceitual diz respeito à amostragem: os
taxas relativamente altas de comorbidade do Eixo II. pacientes incluídos nos estudos relatados na Tabela 10-1 podem refletir
aqueles que estão mais perturbados e que são vistos em ambientes
orientados para a pesquisa que podem atrair pacientes mais difíceis não
prontamente tratados na comunidade ou cuidados privados. Conforme
observado, as amostras clínicas em geral (em comparação com as
A Tabela 10-1 também indica os diagnósticos individuais de transtorno amostras epidemiológicas) e especialmente aquelas em ambientes de
de personalidade mais frequentes. Vários estudos encontraram distúrbios atendimento terciário podem não ser representativas em termos de
múltiplos em pacientes bipolares, como geralmente é típico de comorbidade porque provavelmente são mais doentes.
diagnósticos no Eixo II. Visto individualmente, no entanto, os transtornos Finalmente, conforme discutido no Capítulo 3, alguns argumentariam
do Cluster B - especialmente borderline e histriônico - foram mais comuns contra a conceituação dos transtornos do Eixo II como condições
entre as amostras bipolares. Rossi e colegas (2001) também relataram comórbidas com o transtorno bipolar. Em vez disso, argumenta-se, eles
altas taxas de transtornos de personalidade borderline e compulsivos; no podem representar formas de transtorno no espectro bipolar (por
entanto, sua amostra bipolar incluiu apenas aqueles com episódios exemplo, Akiskal et al., 1985, 2000; Deltito et al., 2001).
depressivos recentes, excluindo aqueles com mania recente. Gunderson e colegas (2006) relataram recentemente os resultados de
uma investigação prospectiva de 4 anos de 196 pacientes com transtorno
Apesar da consistência geral na frequência e nos tipos de transtornos bipolar e 433 pacientes com transtornos de personalidade. Eles
de personalidade observados nos estudos, o significado dos resultados descobriram que os transtornos bipolar-I e bipolar-II eram significativamente
permanece indefinido. Conceitualmente, é amplamente reconhecido que mais comuns em pacientes com transtorno de personalidade limítrofe
as taxas de comorbidade podem ser infladas devido à sobreposição de (19,4%) do que em pacientes com outros tipos de transtorno de
sintomas entre os transtornos. Apesar de vários esforços para avaliar a personalidade (7,9%). A presença de transtorno bipolar concomitante
patologia da personalidade durante estados eutímicos, é possível que os não teve efeito significativo no curso do transtorno de personalidade
transtornos de personalidade relatados possam refletir os sintomas de limítrofe, conforme medido pelas taxas de remissão, ajuste funcional ou
hipomania ou depressão. Por exemplo, pode ser difícil distinguir patologia taxas de utilização do tratamento (hospitalização e uso de medicamentos).
histriônica ou limítrofe de busca de atenção, expressão emocional tensa Os investigadores concluíram que havia apenas uma associação
ou exagerada, irritabilidade intensa, comportamentos impulsivos ou modesta entre o transtorno bipolar e o transtorno de personalidade
provocativos, instabilidade afetiva e humor em rápida mudança. (Ver limítrofe, “tornando assim extremamente improvável uma forte relação de
MacKinnon et al., 2006, para uma excelente revisão da centralidade do espectro com o transtorno bipolar” (p. 1177). Não sabemos o suficiente
afetivo na estabilidade tanto para a doença bipolar quanto para o no momento para tirar conclusões firmes sobre esta questão.
transtorno de personalidade limítrofe.) Peselow e colegas (1995),
comparando a patologia da personalidade avaliada nos mesmos pacientes
durante hipomania e eutimia, encontraram uma redução dessa patologia
quando os pacientes se recuperaram do estado hipomaníaco. Assim, a Apesar da incerteza sobre a conceituação da comorbidade do
patologia da personalidade pode ser inflada como resultado de sintomas transtorno de personalidade, um significado de patologia comórbida do
sobrepostos nas categorias dos Eixos I e II, contendo sintomas e Eixo II não é ambíguo: pacientes bipolares (ou qualquer outro psiquiátrico)
comportamentos maníacos, mistos e depressivos. que têm patologia de personalidade geralmente apresentam resultados
piores. Kay e colegas (2002) encontraram taxas significativamente mais
baixas de emprego, regimes de medicação mais complexos e maior
Uma questão conceitual relacionada, observada anteriormente, é se probabilidade de abuso de substâncias e álcool entre veteranos bipolares
a patologia da personalidade pode ser uma consequência do transtorno do sexo masculino que haviam diagnosticado transtornos de
bipolar. Assim, por exemplo, a autoimagem instável ou o distúrbio de personalidade (mas sem diferenças entre os grupos em idade na início
identidade ou os comportamentos suicidas ou parassuicidas recorrentes ou duração do distúrbio). Com o tempo, Carpenter e colegas (1995)
da personalidade limítrofe podem ser uma reação às oscilações de descobriram que os pacientes com transtorno de personalidade
humor imprevisíveis e massivamente destrutivas cumulativas da doença apresentavam significativamente mais sintomas e escores de
bipolar. ajustamento social piores do que aqueles sem esse transtorno. Outros
É possível que o início do transtorno bipolar na infância ou no início da também descobriram que esse é o caso (Bieling et al., 2003). Kutcher e
adolescência possa exacerbar as dificuldades de identidade colegas (1990)

descobriram que pacientes bipolares adolescentes sem transtorno de mas também daqueles que estão relacionados ou intimamente associados.
personalidade tiveram uma melhor resposta ao tratamento com lítio. A doença bipolar - marcada como é por flutuações extraordinárias e
Embora Ucok e colegas (1998) não tenham encontrado diferenças na confusas de humor, personalidade, pensamento e comportamento -
capacidade de resposta ao lítio entre seus pacientes bipolares com e sem inevitavelmente tem efeitos poderosos e muitas vezes dolorosos nos
transtorno de personalidade, eles descobriram que pacientes com relacionamentos. Violência, falta de julgamento e comportamento
comorbidade do Eixo II fizeram tentativas de suicídio mais graves. Barbato financeiro e sexual indiscreto são quase sempre destrutivos e embaraçosos
e Hafner (1998) descobriram que pacientes bipolares tipo I com transtorno para cônjuges, filhos, familiares e amigos. A confiança não é facilmente
de personalidade tinham significativamente mais dias de vida hospitalizados restaurada após a mania, nem a boa vontade e o amor são sempre
e sintomatologia mais grave do que aqueles sem transtorno de regenerados após meses de depressão severa, desgastante e incessante.
personalidade, e eram mais propensos a relatar que seus medicamentos
eram “inúteis”. Outros (Dunayevich et al., 1996) relataram que os pacientes
com episódios múltiplos eram mais propensos do que os pacientes do No entanto, mudanças relacionadas ao humor no funcionamento
primeiro episódio a ter transtorno de personalidade. Além disso, em um interpessoal não são tudo; evidências crescentes apontam para dificuldades
acompanhamento de 12 meses desses pacientes, aqueles diagnosticados sociais, conjugais e familiares persistentes, mesmo quando os indivíduos
com transtorno de personalidade eram menos propensos a apresentar a não estão passando por um episódio. Tais prejuízos nas relações
síndrome ou a recuperação dos sintomas e alcançaram uma recuperação interpessoais podem afetar o funcionamento clínico subseqüente em um
funcional significativamente menor (Dunayevich et al., 2000). padrão complexo e recíproco.
Nesta seção, revisamos questões e estudos relacionados com pacientes
Os autores especularam que a baixa adesão à medicação pode mediar a bipolares e seus relacionamentos com outras pessoas.
ligação entre transtorno de personalidade e mau resultado (ver Capítulo Deve-se enfatizar que os estudos revisados focaram exclusivamente no
21). A baixa adesão, por sua vez, pode refletir uma pior resposta ao funcionamento prejudicado associado a sintomas e episódios. Como é
tratamento. Finalmente, Vieta e colegas (1999) relataram que aqueles em típico da maioria dos estudos de psicopatologia, poucas pesquisas foram
sua amostra bipolar-II com transtorno de personalidade tinham idade mais realizadas sobre aspectos do funcionamento conjugal e familiar que podem
precoce no início do transtorno bipolar e ideação suicida mais grave. Em estar associados a humores e comportamentos positivos, como otimismo,
geral, esses achados são consistentes com os de pesquisas em outras energia e entusiasmo contagiante (Jamison, 2004).
populações psiquiátricas, indicando que, quer esteja envolvida uma
verdadeira “comorbidade” ou principalmente uma sintomatologia geral mais
grave, os pacientes com transtornos do Eixo II geralmente apresentam pior
Funcionamento social
evolução da doença e são mais difíceis de tratar efetivamente.
Comprometimento durante a Mania e a Depressão Os
aspectos complexos, sutis e potencialmente irritantes do comportamento

interpessoal maníaco foram observados pela maioria dos primeiros
investigadores clínicos (ver Capítulo 1). O comportamento hipomaníaco,
FUNCIONAMENTO INTERPESSOAL
especialmente, era conhecido por sua influência poderosa e confusa
Ninguém tem a menor ideia do que passei com Cal sobre os outros. As qualidades positivas, envolventes e ocasionalmente
[Robert Lowell]. Em 41 ÿ2 anos, contando com a atual carismáticas de muitos indivíduos com doença bipolar são discutidas
separação, ele teve quatro colapsos! Três maníacos e um detalhadamente nos Capítulos 2 e 12. Aqui descrevemos algumas das
depressivo. Essas coisas demoram a chegar e muito tempo características interpessoais mais prejudiciais da doença bipolar.
depois que ele sai do hospital tem um período que só pode
ser chamado de “enfermagem”. O recuo longo e difícil - que Kraepelin (1921, p. 61) escreveu sobre a habilidade dos pacientes
nem sempre aparece para os outros. Eu sabia dessa hipomaníacos em manipular outros pacientes:
possibilidade quando me casei com ele, e sempre senti que
É justamente a mistura peculiar de senso e atividade maníaca,
a alegria de seus períodos “normais”, o tempo
frequentemente também uma extensa experiência de
maravilhoso que passamos, tudo o que aprendi com ele,
instituições, que os torna extremamente engenhosos em
as coisas imensuráveis que extraí de nosso casamento
encontrar meios para satisfazer seus numerosos desejos,
compensar os períodos ruins. Considero tudo um ganho
enganar seus arredores, obter para si todos os tipos de
do tipo mais precioso. Mas ele destruiu desta vez tudo o que
vantagens , para garantir a propriedade de outros para si mesmos.
construímos. . . como essas separações são difíceis para nós dois. (Elizabeth Hardwick13)
Eles geralmente dominam completamente seus colegas
Os humores são por natureza atraentes, contagiosos e profundamente pacientes, usam-nos para obter lucro, informam sobre
interpessoais. A mania e a depressão alteram as percepções e os eles ao médico em termos técnicos, agem como guardiões
comportamentos não só de quem as tem, deles e os mantêm sob controle.
Escritores psicanalíticos, com raras exceções, consideravam a pacientes como manifestando um “tipo particular de dependência
vida interpessoal dos pacientes bipolares como instável e caótica, narcisista de seus objetos de amor”, Jacobson (1953, p. 66) forneceu
baseada narcisicamente, desprovida de consideração empática pelos uma perspectiva em desacordo com a dos primeiros escritores
direitos dos outros, muito dependente ou independente, singularmente psicanalíticos:
rígida e cheia de raiva. Essas conclusões não são surpreendentes,
Também ficamos surpresos ao ver que, desde que não estejam
visto que foram baseadas substancialmente em experiências com
doentes, podem ser companheiros encantadores ou parceiros
pacientes na era pré-farmacoterapia. Compreensivelmente, tais
conjugais, uma característica que Bleuler mencionou especialmente.
percepções levaram a maioria dos psicanalistas a ficar cautelosos e
Em sua vida sexual, eles podem mostrar um sexo completo. . .
relutantes em tratar esses pacientes. Como a relação psicanalítica
resposta e emocionalmente, em contraste com as pessoas
com os pacientes bipolares era vista como superficial e distante, a
esquizóides, um calor tocante e incomum, afetuoso apego às
contratransferência foi objeto de considerável discussão e escrita
pessoas de quem gostam. . . [eles] são potencialmente
sobre esses pacientes (ver Capítulo 22). A maioria dos escritores
capazes de funcionar extraordinariamente bem.
psicanalíticos estava interessada principalmente nas origens da
doença e na estrutura da personalidade dos pacientes bipolares, Cohen e colegas (1954, p. 119), entretanto, comentaram sobre
mas apresentamos aqui uma breve revisão de suas observações e o que eles viam como a ilusão de relacionamentos normais em
interpretações do comportamento interpessoal. pacientes maníaco-depressivos:
Abraham (1911, 1924), um dos primeiros escritores a formular A aparência de proximidade é fornecida pela vivacidade,
princípios psicodinâmicos na doença bipolar, descreveu o que ele loquacidade, espirituosidade e agressividade social do
percebeu ser o desenvolvimento anormal do caráter dos pacientes e hipomaníaco. Na verdade, há pouca ou nenhuma troca comunicativa
a incapacidade de manter bons relacionamentos. Essas entre o hipomaníaco e qualquer um de seus chamados amigos. . . .
características, ele especulou, foram associadas a uma sensação Falta o conceito de reciprocidade; as necessidades do outro por
contínua de perda iminente de objetos, o que produziu uma postura experiências semelhantes não são reconhecidas.
“furiosa” em relação a esses objetos e sua incapacidade de “gratificar

demandas narcísicas”. Freud (1917), em sua maior parte, concordou:
Finalmente, Gibson e colegas (1959, p. 1.102) enfatizaram a
“Os maníaco-depressivos mostram simultaneamente a tendência a
natureza dependente do paciente maníaco-depressivo – as
fixações muito fortes em seu objeto de amor e a uma rápida retirada
dificuldades em lidar com sentimentos de inveja e competição e o
da catexia objetal.
“uso comum da negação como defesa, havendo uma notável falta de
A escolha do objeto é baseada na narcisismo”.
sutileza e consciência de seus próprios sentimentos ou dos
A atitude dos bipolares em relação aos outros foi descrita por
sentimentos dos outros em suas relações interpessoais”.
Blalock (1936, p. 342) como “uma atitude egoísta servindo em seus
Janowsky e colegas (1970, 1974), em uma tentativa de medir
vários aspectos as necessidades narcísicas do paciente”.
mais objetivamente o comportamento interpessoal de pacientes
Igualmente crítico em seus pontos de vista, Fenichel (1945)
durante a fase maníaca de sua doença, avaliaram o estilo interacional
considerava os pacientes bipolares como “viciados em amor”,
de pacientes com mania aguda com gravações de sessões de
narcisistas e incapazes de amar. Para English (1949, p. 131), o
psicoterapia (tanto em grupo como individuais). , anotações de
paciente bipolar era egocêntrico, incapaz de se relacionar
médicos e assistentes sociais, observações de terapia de meio e
calorosamente com os outros, rígido, com medo de odiar, exceto
descrições comportamentais e avaliações de pacientes por
quando maníaco, e fortemente influenciado pela intensidade dos sentimentos:
enfermeiras. As manobras interpessoais da pessoa maníaca são,
O maníaco-depressivo tem medo de extremos de emoção, de grande de acordo com esses autores, “simultaneamente cimentando e
amor ou de hostilidade e, no entanto, essas são exatamente as distanciando”. Embora seu estudo presuma muito controle consciente
coisas que ele pode mostrar em sua doença. Um paciente. . . disse: e manipulação por parte do paciente, é um dos poucos relatórios
“Viver é como abrir todos os meus poros em um dia frio e me clínicos que descreve em detalhes o comportamento interpessoal
submeter a uma catástrofe”. O maníaco-depressivo, portanto, tem de pacientes maníacos hospitalizados. Citamos, como exemplo, seu
um defeito em captar os sentimentos dos outros. Ele ignora o que trabalho sobre a percepção do paciente maníaco em relação à
os outros sentem e querem enquanto pode. Assim, ao tentar evitar vulnerabilidade e ao conflito (Janowsky et al., 1970, p. 254):
ser ferido, ele evita a influência fortalecedora da amizade.
Intimamente relacionada com a capacidade do maníaco de apelar

Fromm-Reichmann (1949), em uma linha semelhante, descreveu para os sistemas de auto-estima dos outros está sua extraordinária
uma “falta de sutileza”, uma “falta de qualquer relacionamento capacidade de percepção. Em encontros interpessoais, o maníaco
interpessoal próximo” e uma tendência a exagerar a intensidade das possui um talento altamente refinado para sentir a vulnerabilidade
interações com outras pessoas. Ao descrever o maníaco-depressivo de um indivíduo ou a área de conflito de um grupo e explorá-la em
uma forma manipuladora. Essa sensibilidade pode ser utilizada ao sensível à percepção de rejeição ou crítica, e pequenas ou mesmo
lidar diretamente com um determinado indivíduo ou ao focar em inexistentes desconsiderações são exageradas ou interpretadas com
áreas de conflito entre outras pessoas. Em ambos os casos, o precisão. Todos esses sintomas comuns de depressão podem frustrar as
paciente maníaco é capaz de tornar manifestos os conflitos melhores intenções e esforços de amigos e familiares.
encobertos, fazendo com que a pessoa ou o grupo com quem

está lidando sinta desconforto. . . . O que ele diz não pode ser A tensão interpessoal pode ser ainda mais intensificada pela culpa
descartado como falso ou irreal, pois as áreas atacadas realmente acentuada do indivíduo deprimido e sentimentos de inutilidade e
existem e, de fato, são áreas de vulnerabilidade. autoculpa por encontros sociais negativos reais ou percebidos. De fato,
quando deprimidos, os indivíduos podem perceber corretamente que
Os comportamentos lúdicos, de alta energia e extrovertidos
são um fardo para os outros, uma realidade que pode servir para
associados à mania costumam ser irritantes. Assim também são as
aumentar sua depressão (por exemplo, Coyne et al., 1987). Além disso,
qualidades interpessoais geralmente presentes durante a depressão.
a depressão tende a provocar reações negativas até mesmo de
Em entrevistas com colegas de quarto de estudantes universitários
estranhos ou conhecidos; muitos estudos (revisados em Gurtman, 1986)
identificados por avaliações clínicas como pertencentes ao espectro demonstraram que outras pessoas tendem a rejeitar pessoas deprimidas
bipolar (cicoltimia, bem como bipolar-I ou -II), descobriu-se que os
e expressam preferências por evitar interações com elas.
estudantes bipolares eram percebidos como excessivamente excitáveis,
mostravam julgamento ruim, eram argumentativos quando hipomaníacos,
e eram irritáveis e socialmente retraídos quando deprimidos (Depue et Comprometimento apesar da remissão e do tratamento Em
al., 1981). Não é surpreendente, dado o número de comportamentos
comparação com os estados clínicos e a sintomatologia dos indivíduos
sociais negativos exibidos pelos estudantes bipolares, que 58% dos
com transtorno bipolar, relativamente pouca atenção tem sido dedicada
colegas de quarto relataram que evitavam o assunto, achando-o “nocivo”.
à compreensão dos aspectos sociais e interpessoais do transtorno.
Cada vez mais, no entanto, a pesquisa apóia observações clínicas
Flutuações nos níveis de sociabilidade quase definem a doença
anteriores de até que ponto o comprometimento social persiste mesmo
bipolar. A procura enérgica de outras pessoas e o comportamento social
durante períodos estáveis e eutímicos. Por exemplo, Cooke e colegas
desinibido são características comuns da mania.
(1996) identificaram uma amostra de pacientes bipolares que eram
Winokur e colegas (1969, p. 63) descreveram isso em sua monografia:
eutímicos, bem como livres de abuso recente de substâncias, transtorno
de personalidade ou doença médica. Os pacientes receberam as
escalas de auto-relato de funcionamento do Medical Outcomes Study, e
Uma visão mais característica quando o paciente é levado ao
seus resultados foram comparados com os obtidos anteriormente para
hospital é uma família assustada e exausta, que frequentemente
um grande número de indivíduos em tratamento para uma variedade de
fica acordada por 1 ou mais noites ouvindo sermões de um
doenças crônicas. Cooke e seus colegas descobriram que os pacientes
paciente excitado e de olhos brilhantes.
bipolares obtiveram pontuações mais baixas no funcionamento social do
Em seu estudo com 30 pacientes bipolares, Murphy e colegas (1974) que os pacientes clinicamente doentes. Da mesma forma, Romans e
encontraram duas características comportamentais distintas da mania: McPherson (1992) entrevistaram pacientes com transtorno bipolar em
atividade psicomotora visivelmente aumentada e, de relevância aqui, uma remissão sobre seu funcionamento social e descobriram que eles
necessidade de maior contato interpessoal (“pessoas procurando”). obtiveram pontuações significativamente mais baixas em disponibilidade
Akiskal e colegas (1977) relataram que metade de seus pacientes e adequação percebida de relacionamentos íntimos e tiveram
ciclotímicos alternou períodos de pessoas desinibidas buscando com significativamente menos contatos e interações sociais gerais do que
períodos de auto-absorção introvertida. um grupo aleatório. amostra da comunidade. Um recente estudo
multicêntrico na Europa com 144 pacientes bipolares em remissão
Durante os episódios depressivos, são comuns padrões descobriu que, em comparação com indivíduos normais, os pacientes
desadaptativos de relacionamento com os outros, incluindo retraimento eram menos ajustados em geral e, mais especificamente, em suas
social, perda de alegria e prazer, irritabilidade, aumento da crítica e atividades de lazer, relacionamentos com a família extensa,
negativismo em relação aos outros e sensibilidade à crítica ou rejeição relacionamentos conjugais e atividades de trabalho ( Blairy e outros,
por parte dos outros (ver Capítulo 2; Benazzi, 2000). As pessoas 2004).
deprimidas são muitas vezes altamente dependentes de outras pessoas Um estudo comparando pacientes ambulatoriais em tratamento para
em busca de segurança e apoio, mas, paradoxalmente, parecem rejeitar esquizofrenia ou transtorno bipolar descobriu que os dois grupos de
o apoio ou considerá-lo indigno de confiança e insuficiente. Amigos e pacientes apresentavam níveis relativamente semelhantes de
familiares podem ficar frustrados com a dependência exagerada do comprometimento cognitivo e social em uma bateria de medidas (Dickerson et al., 20
paciente deprimido, especialmente quando parecem incapazes de aliviar Embora os pacientes esquizofrênicos geralmente tenham um desempenho
seu desânimo. Além disso, a pessoa deprimida pode ser particularmente pior na maioria das medidas, o grupo bipolar foi quase tão prejudicado.
No entanto, o estado clínico dos pacientes bipolares em
o tempo de teste não foi especificamente anotado. Coryell e colegas frequência de episódios e menor atividade social/lazer foi associada
(1993) relataram o acompanhamento de 5 anos de pacientes da a mais episódios e hospitalizações. Pontuações na sintomatologia
amostra de Psicobiologia da Depressão do National Institute of de depressão também foram associadas a níveis mais baixos de
Mental Health (NIMH), incluindo 148 pacientes bipolares. Tanto os atividade social/lazer.
probandos unipolares quanto os bipolares mostraram déficits em Vários estudos descobriram que a depressão está mais ligada a
seus relacionamentos com amigos, filhos e parentes, e também dificuldades de funcionamento do que a mania. Em um estudo
mostraram menos envolvimento e prazer em atividades sociais e destinado a explorar a influência mútua do funcionamento social e
recreativas em comparação com os controles não doentes. Embora clínico, Gitlin e colegas (1995) avaliaram o impacto tanto da história
Coryell e colegas não relatassem o estado clínico dos probandos do episódio passado quanto dos sintomas subclínicos nos
bipolares durante o período de acompanhamento, eles observaram indicadores do funcionamento social em uma amostra de 82
que a maioria estava sendo tratada para seu transtorno. Assim, pacientes bipolares acompanhados por pelo menos 2 anos. O
apesar do tratamento e das variações no curso do transtorno, os funcionamento social (relações próximas) e familiar foi
pacientes bipolares se saíram relativamente mal em comparação significativamente relacionado ao número de episódios depressivos
com os controles pareados. Pode-se notar que vários estudos passados e recentes, mas não a episódios maníacos ou
comparando probandos unipolares e bipolares no funcionamento hipomaníacos. Em todas as análises, os sintomas subclínicos foram
social produziram resultados inconsistentes, provavelmente devido mais fortemente preditivos de pior funcionamento social do que o
à variabilidade nas histórias clínicas, estados de humor durante a número de episódios clínicos. Os pesquisadores também
avaliação, funcionamento pré-mórbido e temperamento, idade e determinaram que os episódios depressivos foram significativamente
fatores demográficos e métodos de medição do funcionamento mais preditivos (negativamente) da qualidade dos relacionamentos
interpessoal .14 com os membros da família do que os episódios maníacos, com
No geral, portanto, parece que o transtorno bipolar está uma tendência semelhante a uma maior associação de depressão
associado a uma variedade de indicadores gerais de com relacionamentos sociais (próximos). Em contraste, o
comprometimento social. Mesmo quando o indivíduo não está em funcionamento ocupacional foi negativamente associado a episódios depressivo
um episódio afetivo, essas dificuldades interpessoais parecem persistir. Uma recente revisão e investigação dos resultados funcionais
A direção da causalidade permanece obscura, no entanto. Os em pacientes bipolares revelou que a depressão é um dos poucos
desajustes no funcionamento social são devidos ao transtorno preditores bastante consistentes do funcionamento social, familiar e
bipolar ou podem estar relacionados a variáveis clínicas, como conjugal (bem como ocupacional) (Bauer et al., 2001). Este estudo
abuso de substâncias comórbidas ou idade precoce de início? Nas é notável por sua avaliação cuidadosa dos sintomas e funcionamento
seções a seguir, revisamos as pesquisas que abordam os preditores ao longo de 48 semanas em uma amostra de 43 pacientes
do funcionamento social e a relação preditiva entre o funcionamento ambulatoriais do sexo masculino. A quantidade de tempo deprimido
social e o estado clínico subsequente. e os escores médios de sintomas de depressão - mas não os
escores de mania - foram significativamente correlacionados com
Preditores Clínicos do Funcionamento Social A
o funcionamento social e profissional. Outros pesquisadores (Cooke
literatura relativamente esparsa destinada a compreender as et al., 1996) também descobriram que os baixos escores de
condições sob as quais o transtorno bipolar está associado ao pacientes bipolares no funcionamento social estavam associados a
funcionamento interpessoal bom ou ruim também é limitada por sintomas depressivos subclínicos (a mania/hipomania subclínica
amostras relativamente pequenas, definições e métodos variados não foi avaliada), e o funcionamento social era menor no bipolar-II
de avaliação do funcionamento e uma faixa estreita de variáveis do que no bipolar- eu pacientes. Diferentes investigadores (Romans
potencialmente importantes . No entanto, esses estudos fornecem e McPherson, 1992), em contraste, descobriram que um subgrupo
vislumbres intrigantes de questões que justificam um estudo mais aprofundado.
de pacientes com um curso predominantemente maníaco relatou
O'Connell e colegas (1991) avaliaram preditores de funcionamento relacionamentos íntimos menos adequados e menos contatos
geral em 248 pacientes bipolares usando o GAS. sociais disponíveis do que aqueles com episódios depressivos,
Várias variáveis se correlacionaram com o resultado e foram embora o efeito não tenha sido estatisticamente significativo. Talvez
avaliadas em uma equação de regressão múltipla. O número de consistente com os estudos citados anteriormente, Romans e
missões publicitárias anteriores foi o preditor mais forte, seguido McPherson descobriram que pacientes com uma longa história de
por atitudes familiares e classe social. Atitudes familiares de doença relataram menos contatos sociais próximos e gerais.
hostilidade e crítica implicam relacionamentos interpessoais ruins Um estudo do funcionamento social de 40 pacientes com
na família, sugerindo, por sua vez, mau funcionamento geral transtorno bipolar I (Lam e Wong, 1997) incluiu avaliações de
associado a dificuldades interpessoais. Bauwens e colegas (1991) relacionamentos com parceiros íntimos e amigos e “apresentação
exploraram correlatos de ajustamento social em 27 pacientes social”. Os pesquisadores avaliaram o reconhecimento dos
bipolares em remissão. Eles descobriram que uma medida geral pródromos de mania e depressão e pontuaram os relatos dos
composta de ajustamento social estava significativamente relacionada com
pacientes sobre como eles lidaram com os sintomas prodrômicos da depressão
e mania. Geralmente, aqueles com boa consciência dos sintomas resultado, ajuste social e pontuação GAS geral. Outros pesquisadores
pró-drômicos e bons métodos de enfrentamento tiveram melhor (Stefos et al., 1996) descobriram que o suporte social e as variáveis
funcionamento social geral. Uma análise de regressão múltipla para do funcionamento social previam o resultado, mas os fatores clínicos
prever o funcionamento social geral indicou que escores mais baixos não. Eles observaram que 69% dos pacientes com bom suporte
de depressão subclínica atual e bom relato de enfrentamento de social, em comparação com 25% daqueles com baixo suporte,
pródromos de mania e depressão predizem significativamente bom permaneceram livres de episódios durante um período de avaliação
funcionamento, enquanto o número de hospitalizações anteriores e de 4 anos. Resultados semelhantes foram relatados mais
sintomas maníacos subsindrômicos atuais não. recentemente.16 De interesse, vários investigadores17 descobriram
que os efeitos do suporte social são específicos da polaridade, com
um suporte social mais baixo na linha de base, prevendo mais
Preditores Sociais de Resultados Clínicos
aumento nos sintomas depressivos ao longo do tempo, mas
A questão das origens e contribuintes para o ajustamento social nenhuma associação significativa com mudanças nos sintomas maníacos foram
naqueles com transtorno bipolar assume particular urgência em A relação entre o apoio social e o resultado clínico é complicada
vista de estudos que agora começam a demonstrar uma ligação pela probabilidade de que o apoio seja mais provável para aqueles
funcional entre resultados sociais e clínicos. À medida que se que estão menos abertamente ou cronicamente doentes. É bem
acumulam evidências de enorme variabilidade no curso clínico do possível que os pacientes que experimentam principalmente
transtorno bipolar, mesmo naqueles que são tratados manias eufóricas ou hipomanias obtenham mais apoio do que
farmacologicamente de forma adequada ou agressiva,15 os aqueles que têm estados predominantemente mistos. Essa questão
estudos têm explorado cada vez mais preditores de diversos não foi adequadamente abordada nas pesquisas realizadas até o
resultados clínicos, incluindo variáveis sociais. momento. Claramente, o funcionamento pré-mórbido e o
Entre os recentes estudos de resultados longitudinais, vários temperamento são fatores relevantes, embora pouco estudados,
indicam a importância do funcionamento interpessoal. A Tabela 10-2 para prever como os indivíduos lidarão com suas doenças e
resume vários estudos de preditores sociais de resultados clínicos manterão ou desenvolverão relacionamentos pessoais.
em pacientes com transtorno bipolar. Em todos esses estudos, os
Conceitualização e Metodologia Embora os
pacientes estavam em tratamento e muitos dos estudos controlaram
a adesão à medicação. Os estudos diferem consideravelmente nas estudos discutidos acima geralmente indiquem uma ligação entre
variáveis de funcionamento social avaliadas, mas são consistentes funcionamento clínico e interpessoal, há claramente uma necessidade
em constatar que os indicadores de ajustamento interpessoal de mais exploração das origens do mau ou bom funcionamento
desempenham um papel importante nos resultados clínicos, social. Um padrão promissor diz respeito ao papel da depressão,
independentemente dos fatores da história clínica. Observe que com a maioria dos estudos indicando uma associação entre
vários dos estudos descobriram que o comprometimento social é sintomas depressivos e funcionamento social. Embora vários
especialmente preditivo de sintomas depressivos. Coryell e colegas estudos sugiram que os sintomas depressivos podem ser
(1998) levantaram a hipótese de que um “subtipo predominantemente especialmente prejudiciais, no entanto, os contribuintes específicos
depressivo” de pacientes bipolares pode marcar um grupo de e as características do funcionamento social não são conhecidos.
prognóstico particularmente ruim com considerável disfunção social. Por exemplo, os sintomas impedem os indivíduos de se envolverem
Vários dos estudos listados na Tabela 10.2 identificaram discórdia em relacionamentos e atividades sociais, ou os sintomas afetam a
familiar ou atitudes familiares negativas em relação ao paciente com qualidade (e eventualmente a disponibilidade) de tais atividades?
transtorno bipolar como preditores de piores resultados clínicos Os sintomas emergem subclinicamente durante períodos
(Miklowitz et al., 1988; ver também O'Connell et al., 1991). A importantes do desenvolvimento da vida em uma extensão suficiente
pesquisa sobre o efeito das atitudes familiares (particularmente para prejudicar a aquisição normal de habilidades e atributos sociais,
aquelas do cuidador ou cônjuge) no curso do transtorno bipolar, ou os prejuízos sociais são consequências de episódios repetidos
incluindo “emoção expressa” e construtos relacionados, é revisada que devastam as capacidades de enfrentamento do indivíduo?
abaixo na seção sobre funcionamento conjugal.
Um foco particular de vários dos estudos na Tabela 10-2 é o Há uma necessidade de explorar as origens dos prejuízos
papel da qualidade e disponibilidade de apoio social na previsão de sociais, pois a questão de saber se eles antecedem ou seguem os
resultados clínicos entre indivíduos com transtorno bipolar. episódios bipolares não está resolvida. O tópico de “ajustamento
Geralmente, o apoio social refere-se às percepções dos indivíduos social pré-mórbido”, embora bem estabelecido na pesquisa da
quanto à disponibilidade dos outros para fornecer assistência esquizofrenia e um potente preditor de transtorno e funcionamento,
emocional e material e à sua satisfação com o apoio percebido é relativamente menos estudado em amostras bipolares.
oferecido pelos outros. Uma exceção é o trabalho de Cannon e colegas (1997), que
O'Connell e colegas (1985) descobriram que uma medida global demonstraram claramente que o funcionamento social de pacientes
de apoio social era o mais forte correlato de bipolares quando crianças e adolescentes
Tabela 10–2. Preditores Sociais de Resultados Clínicos
Estudar Amostra Preditores significativos de pior resultado
O'Connell 60 pacientes Pontuação de intensidade-duração do episódio ao longo de 1 ano
e outros, 1985 bipolares I período foi correlacionado com menos apoio social e piores
escores de ajustamento social. Os fatores sociais foram correlacionados
mais fortemente com o resultado do que as variáveis demográficas ou
clínicas.
Miklowitz et al., 23 pacientes bipolares A recaída durante um acompanhamento de 9 meses foi associada
1988 internados a emoções negativas expressas pela família e interações
negativas (estilo afetivo). As variáveis sociais previram o
resultado independentemente dos fatores demográficos e clínicos.
Gitlin et al., 1995 52 pacientes bipolares tipo A recaída durante um período médio de acompanhamento de 4 anos
I foi associada a características clínicas (episódios anteriores)
e pior ajustamento social. As associações mais fortes foram entre
sintomas depressivos e episódios depressivos anteriores e mau
funcionamento familiar e social.
Stefos et al., 1996 14 bipolar-I e Uma taxa mais alta de recorrências importantes durante um período de acompanhamento
de 4 anos 7 bipolar-II foi associada a menos apoio social dos pacientes, atividades sociais e de
lazer prejudicadas e má qualidade dos relacionamentos com a família extensa, mas os
preditores clínicos não foram significativos.
Coryell et al., 113 pacientes A depressão em 15 anos de acompanhamento foi predita por mau
1998 bipolares (com ajuste social (funcional) antes do estudo e depressão persistente
mania) internados e nos primeiros 2 anos de acompanhamento. Sintomas maníacos
ambulatoriais anteriores geralmente não estavam relacionados a
resultados funcionais ou clínicos em 15 anos de
acompanhamento.
Kulhara et al., 118 pacientes Uma taxa mais alta de recorrência durante o período de
1999 bipolares I acompanhamento foi associada a mais episódios depressivos
antes do tratamento com lítio, mais eventos de vida e menos
apoio social.
Johnson e outros, 59 pacientes Maior tempo de recuperação em um acompanhamento de 2 anos

2000 bipolares I período foi associado com menor apoio social.
Os sintomas depressivos ao longo do tempo foram previstos por
eventos de vida e menor apoio social, mas os sintomas maníacos não
foram previstos por menor apoio social ou estressores.
Johnson e outros, 94 pacientes Aqueles que recaíram em um período de acompanhamento de 12 meses

2003 bipolares tiveram uma percepção de suporte social significativamente menor.
Aqueles com menor suporte percebido também eram mais
propensos a ter remissão parcial do que completa antes da recaída.
Cohen e outros, 52 pacientes A recorrência do episódio durante um período de acompanhamento

2004 bipolares I de 1 ano, após o controle das variáveis clínicas, foi prevista
pelo baixo suporte social e eventos de vida.
Os episódios depressivos foram mais fortemente
preditivos do que os episódios maníacos.
(contínuo)
Tabela 10–2. Preditores Sociais de Resultados Clínicos (continuação)
Estudar Amostra Preditores significativos de pior resultado
Kim e 125 pacientes Pacientes de famílias com parentes de alta emoção expressa (EE)
Miklowitz, bipolares não apresentaram taxas mais altas de recaída ao longo de 2
2004 ambulatoriais (116 anos de acompanhamento, mas apresentaram
bipolares I, 9 níveis mais altos de depressão.
Yan e outros, 2004 bipolares II) 47 Alta EE em colaterais (parceiros românticos, pais, amigos) previu
recorrência depressiva, mas não maníaca. Depois de
pacientes bipolares I externos
controlar a gravidade dos sintomas anteriores, os pacientes

com alta EE tiveram cinco vezes mais chances de ter uma
recorrência depressiva do que aqueles com baixa EE.
(conforme relatado retrospectivamente por suas mães) foi

Casado
significativamente pior do que a de indivíduos normais de
Estou cansado de tapar as rachaduras e fingir para amigos e parentes
comparação de idade semelhante. O comportamento social
que a vida é maravilhosa. é o mais próximo
apropriado, a qualidade das relações com os pares e a busca de
e queridos que vêm para a maior parte da barragem ....
interesses pareciam ser prejudicados na vida pré-bipolar dos
É a síndrome de Jekyll e Hyde. Nunca sei quem vai entrar pela porta, e a
pacientes. Não está claro, no entanto, se esses indivíduos eram
imprevisibilidade é muito enervante. É como viver no fio da navalha.
realmente sintomáticos em idades jovens. Além disso, a variabilidade
Você nunca pode relaxar ou tomar nada como garantido e qualquer
no ajustamento relatado sugere diferentes subgrupos, incluindo
pensamento de cair na “serenidade plácida” está completamente
alguns com funcionamento excepcionalmente bom. Esses padrões
fora de questão. (Anônimo18)
merecem um estudo mais aprofundado - assim como o
esclarecimento do papel dos distúrbios da infância (ver Capítulo 7) no ajustamento social posterior.
Tendo em vista o aparente impacto dos sintomas depressivos Para compreender algumas das importantes questões clínicas
no ajustamento social, pode-se notar que a pesquisa sobre a e de pesquisa que surgem ao abordar o tema do transtorno bipolar
depressão unipolar está cada vez mais focada no funcionamento e dos relacionamentos conjugais, é útil uma breve discussão sobre
interpessoal. As variáveis sociais são vistas como desempenhando a pesquisa sobre depressão unipolar e funcionamento conjugal.
um papel na vulnerabilidade ao início do transtorno e na previsão Isto é seguido por uma revisão de estudos descritivos de transtorno
de recaída, recorrência e cronicidade, e também como resultantes bipolar e funcionamento conjugal e uma consideração da relação
do impacto da depressão nas relações da pessoa deprimida com complexa e recíproca entre funcionamento conjugal e clínico. A
os outros. Um grande corpo de pesquisa começou a documentar o seção termina com uma revisão da literatura sobre comportamento
papel dos fatores sociais na depressão, presumivelmente operando sexual na doença bipolar, acasalamento seletivo entre pacientes
tanto como causa quanto como consequência do transtorno (por bipolares e efeitos no casamento do tratamento de cônjuges
exemplo, revisões em Hammen e Brennan, 2002; ver também bipolares.
Joiner e Coyne, 1999). Esta pesquisa pode fornecer diretrizes para
estudos posteriores de amostras bipolares. Depressão unipolar e funcionamento conjugal Nos
Existe uma necessidade relacionada de mais estudos sobre os últimos anos, tem havido pesquisas consideráveis sobre
efeitos específicos da depressão e da mania nas relações depressão e funcionamento conjugal, correspondendo a um
interpessoais. Existem condições sob as quais os sintomas foco crescente nas causas e consequências interpessoais da
maníacos e hipomaníacos pressagiam decréscimos nas conexões depressão, bem como no desenvolvimento de psicoterapias
sociais, como parece ser o caso da depressão? Ou podem, em eficazes destinadas a tratar disfunções interpessoais e conjugais.
algumas circunstâncias, facilitar contatos sociais e amizades? O em indivíduos deprimidos. Dois temas e conjuntos de descobertas
otimismo e a afetividade positiva frequentemente associados a em particular são potencialmente relevantes para o transtorno
pacientes bipolares que têm um temperamento hipertímico bipolar.
subjacente podem levar a mais oportunidades de relacionamentos Primeiro, a fenomenologia da depressão pode contribuir para
que podem provar ser sustentáveis e significativos? casamentos problemáticos. Weissman e Paykel (1974) foram os
primeiros a caracterizar os casamentos de pessoas deprimidas.
mulheres como repletas de atritos, comunicação inadequada, a necessidade de reafirmação frequente, habilidades disfuncionais
dependência, hostilidade aberta, ressentimento e culpa, na resolução de problemas e conflitos interpessoais e seleção mal
relacionamentos sexuais ruins e falta de afeto. Tanto para homens adaptativa de parceiros (Hammen, 1997, 1999). Além disso, há
quanto para mulheres, sintomas depressivos como irritabilidade, evidências de que os relacionamentos interpessoais prejudicados
perda de energia e prazer, sensibilidade aumentada à crítica e de pessoas deprimidas podem não estar confinados a períodos de
atitudes derrotistas e pessimistas podem corroer a preocupação depressão. Por exemplo, vários estudos mostraram que, mesmo
inicial e a paciência do cônjuge. As interpretações negativas em remissão, pacientes anteriormente deprimidos e membros da
exageradas da pessoa deprimida de si mesmo, do mundo e do comunidade continuam a apresentar comprometimento social,
futuro podem parecer irracionais e inexplicáveis, enquanto uma incluindo insatisfação e conflito conjugal (Weissman e Paykel, 1974;
falta de vontade de se envolver em atividades típicas ou agradáveis Billings e Moos, 1985; Hammen e Brennan, 2002).
e a falta de resposta ao encorajamento podem ser frustrantes para
o cônjuge e podem até parecer refletir obstinação ou relutância. A ligação entre depressão e sofrimento conjugal pode ser
sistência. Cônjuges e parceiros freqüentemente ficam especialmente recíproca: alguns indivíduos podem ser particularmente vulneráveis
preocupados com as restrições nas atividades sociais e de lazer e ao desenvolvimento de reações depressivas devido a necessidades
com o retraimento, preocupação e pensamentos suicidas da pessoa disfuncionais e habilidades relacionadas a relacionamentos íntimos.
deprimida (por exemplo, Coyne et al., 1987; Fadden et al., 1987). Conforme sugerido anteriormente, o maior reconhecimento da
Como observou Coyne (1976), pode haver uma deterioração ligação entre depressão e sofrimento conjugal levou ao
do processo conjugal no qual a preocupação inicial e o cuidado do desenvolvimento de várias abordagens terapêuticas baseadas na
cônjuge são eventualmente substituídos por ressentimento e abordagem das dificuldades conjugais como forma de tratar
impaciência – reações provavelmente percebidas pela pessoa transtornos depressivos. A psicoterapia interpessoal (Klerman et
deprimida como rejeição e falta de simpatia, provocando mais al., 1984; Weissman et al., 2000) e a terapia conjugal comportamental
depressão. . Como seria de esperar, as comunicações observadas (Beach e Jones, 2002), por exemplo, provaram ser bem-sucedidas
entre indivíduos deprimidos e seus parceiros são caracterizadas tanto na redução da depressão quanto na melhoria do funcionamento conjuga
por relativamente mais negatividade e menos interações positivas
do que aquelas de casais não deprimidos (Johnson e Jacob, 1997). Transtorno Bipolar e Funcionamento Conjugal Os
Descobriu-se que tais padrões são particularmente pronunciados
casamentos de pacientes bipolares não tratados, tratados
entre mulheres deprimidas em comparação com homens
inadequadamente ou que não respondem ao tratamento tendem
deprimidos (Gotlib e Whiffen, 1989; Johnson e Jacob, 1997). Com
a ser turbulentos, flutuantes e incertos. Uma descrição clínica
o tempo, a depressão em um cônjuge pode ser percebida como
geral foi dada por Janowsky e colegas (1970, p. 259):
um fardo significativo e pode até causar angústia e sintomas no
cônjuge não deprimido (Coyne et al., 1987). Não surpreendentemente, Estilos diametralmente opostos de relacionamento conjugal, que
os indivíduos deprimidos são menos propensos do que os ocorrem durante fases depressivas ou maníacas, respectivamente,
controles não deprimidos a se casar e, se forem casados, são mais parecem intoleráveis para o cônjuge. A fase depressiva é geralmente
propensos a se divorciar ou relatar que o casamento é de má vista pelo cônjuge como uma doença sobre a qual o paciente tem
qualidade (Fadden et al., 1987; Coryell et al. , 1993; Whisman, pouco controle. Aqui, os cônjuges oferecem cuidados físicos
2001). significativos e apoio emocional. O paciente, durante a fase
Um segundo conjunto de achados no campo unipolar que é depressiva, muitas vezes expressa muita culpa e autocensura e, às
saliente para o transtorno bipolar indica que os episódios vezes, fala do cônjuge em termos laudatórios e resolutivos. . . .
depressivos muitas vezes resultam de precipitantes ambientais,
entre os quais conflitos e dificuldades conjugais podem ser Em contraste, a atitude do cônjuge sofre uma mudança
especialmente comuns e potentes. Por exemplo, Weissman (1987) marcante quando o paciente é maníaco. A fase maníaca é percebida
observou um aumento de 25 vezes no risco relativo de episódios como um ato obstinado e rancoroso. O serviço da boca para fora é
depressivos maiores entre aqueles em casamentos infelizes, com dado apenas para ver a mania como uma doença. Há sempre um
base em dados da Área de Captação Epidemiológica para 3.000 sentimento subjacente de que o maníaco pode controlar suas
entrevistados (ver também Brown e Harris, 1986; Coryell et al ., ações, e não o faz por maldade, egoísmo e falta de consideração.
1992; Anderson et al., 1999). Assim, as consequências da Essa impressão é alimentada pelo fato de que o maníaco
depressão para os relacionamentos podem incluir a criação de um frequentemente tem períodos de aparente razoabilidade...
contexto estressante e insatisfatório, contribuindo para aumentar o Relacionado à questão do cônjuge se sentir traído e
risco de sintomatologia posterior. experimentar uma auto-estima diminuída é o problema da
O ciclo autoperpetuador de depressão e sofrimento conjugal infidelidade conjugal. Freqüentemente, pacientes maníacos falam
pode ser ainda mais complicado pelas vulnerabilidades de alguns em divórcio, fazem investidas sexuais com outras pessoas,
indivíduos na forma de dependência mal-adaptativa ou envolvem-se em casos...
Em todas essas situações, os cônjuges se sentiram presos depressão unipolar (53 a 59 por cento). Ela especulou que a doença
no que perceberam como uma situação impossível. Eles se sentiram psiquiátrica em muitos dos pais de mulheres bipolares pode ter
presos em um turbilhão de atividades, ameaçados pessoalmente, contribuído em parte para as altas taxas de discórdia conjugal.
impotentes para impor limites. . . . Seus humores e sentimentos Bauwens e colegas (1991) coletaram informações da Escala de
estavam intimamente relacionados com o estado de doença do doente. Ajuste Social em 27 indivíduos bipolares em remissão, 24 unipolares
parceiro. em remissão e 25 indivíduos de controle. Eles descobriram que os
pacientes bipolares pontuaram a meio caminho entre os indivíduos
Nem todos concordariam com essa caracterização das percepções unipolares (pior) e os controles (melhores) no ajustamento conjugal geral.
conjugais. No entanto, a turbulência associada ao casamento com A frequência de hospitalizações por ano tendia a estar correlacionada
alguém que passa por mudanças de humor severas e imprevisíveis é com pior ajustamento conjugal, mas não havia indicação de
claramente altamente estressante e desafia as capacidades de características específicas do curso da doença que pudessem ter uma
enfrentamento do parceiro. Como veremos, as atitudes expressas no associação particular com dificuldades conjugais.
relacionamento íntimo também podem criar condições que podem Um número limitado de estudos examinou as percepções dos
influenciar o curso da doença bipolar. cônjuges de pacientes bipolares. Hoover e Fitzgerald (1981)
Atualmente, a pesquisa e a conceituação do funcionamento compararam as interações conjugais relatadas de 42 pacientes
conjugal estão menos desenvolvidas para pacientes com transtorno bipolares e depressivos internados e seus cônjuges com as de 30
bipolar do que para aqueles com depressão unipolar. casais normais da comunidade. Usando a Escala de Conflito no
Alguns dos primeiros estudos bipolares simplesmente compararam o Casamento de 67 itens (projetada para medir a resolução de conflitos,
funcionamento conjugal de pacientes unipolares e bipolares, formas de lidar com a raiva e o conteúdo das disputas), eles
produzindo resultados mistos sobre qual grupo teve os resultados descobriram que os casais com um cônjuge afetivamente doente
“piores” (Janowsky et al., 1970; Brodie e Leff, 1971; Ruestow et al. , pontuaram significativamente mais alto em conflito expresso do que
1978). As questões mais cruciais, no entanto, dizem respeito ao os controles da comunidade. . Dentro do grupo afetivamente doente,
funcionamento conjugal em pacientes tratados, o impacto das os casais com um membro bipolar-I expressaram mais conflito do que
características clínicas do transtorno bipolar nos relacionamentos aqueles com um membro unipolar ou bipolar-II, mas os efeitos não
íntimos e os efeitos da qualidade dos relacionamentos nos resultados foram estatisticamente significativos. Curiosamente, houve baixa
entre os pacientes bipolares. concordância entre os cônjuges em casais que incluíam um membro
Estudos de pacientes tratados fornecem evidências amplas, mas com transtorno de humor, com o membro doente relatando níveis
talvez não surpreendentes, de que o funcionamento conjugal é muito mais altos de conflito. Hoover e Fitzgerald (1981, p. 67)
frequentemente prejudicado entre aqueles com transtorno bipolar. Por propuseram várias explicações possíveis para essa discrepância:
exemplo, em um dos maiores estudos de acompanhamento (5 anos)
de pacientes bipolares, Coryell e colegas (1993) descobriram que 148
Pode ser que o conflito com um parceiro doente seja mais difícil de
desses pacientes tinham apenas metade da probabilidade de se casar
reconhecer e expressar. . . . Outra possibilidade é que os cônjuges
no final do período de acompanhamento. controles bem pareados (32
de pacientes maníaco-depressivos obtenham algum reforço de
por cento nunca se casaram, em comparação com 15 por cento dos controles).
personalidade, um senso testado de capacidade ou realização
Aqueles que se casaram tinham duas vezes mais chances de se
moral, ao cuidar de um parceiro doente recorrentemente. Ou talvez
divorciar do que os controles (45% divorciados, em comparação com
alguns cônjuges precisem ser um pouco alheios e não muito sensíveis
18% dos controles). Da mesma forma, o trabalho da Stanley
para permanecer com um paciente maníaco-depressivo ao longo
Foundation Bipolar Net relatou taxas de divorciados/separados ou
dos anos. pessoas para se casar, ao passo que os impassíveis
solteiros que excediam as normas nacionais dos Estados Unidos
mantenedores da paz buscam tipos mais espontâneos e com
(Suppes et al., 2001). Deve-se notar, no entanto, que não há evidências
variações de humor.
de maiores taxas de divórcio entre aqueles com transtorno bipolar do
que entre aqueles com depressão unipolar.
Correspondendo às altas taxas de divórcio e à reduzida frequência
de casamento entre os pacientes bipolares, os casais em que um dos Levkovitz e colegas (2000) coletaram relatórios de 34 cônjuges de
cônjuges é bipolar comumente relatam insatisfação. Vários estudos pacientes bipolares e unipolares durante a remissão e de 34 cônjuges
obtiveram essas informações do paciente. Por exemplo, Radke-Yarrow não doentes. Infelizmente, os resultados não foram relatados
(1998) entrevistou mulheres bipolares em um estudo sobre filhos e separadamente para os dois diagnósticos.
interações familiares. Ela descobriu que mulheres com transtorno No geral, no entanto, os cônjuges dos pacientes perceberam
bipolar (uma mistura de bipolar I e II) relataram taxas mais altas de significativamente mais características negativas em seu casamento,
transtorno conjugal em todas as avaliações de acompanhamento (62 menor satisfação conjugal e mais traços negativos e menos positivos
a 76 por cento) em comparação com mulheres não doentes (7 a 13 em seus parceiros. Houve alguma sugestão de que essas visões mais
por cento) ou mulheres com negativas estavam associadas ao status de desemprego
e história prévia de tentativas de suicídio por parte do cônjuge alvo mais frequente de demandas e hostilidade, e muitas vezes
doente, mas geralmente não houve associações com sente uma responsabilidade exagerada pelo estado de humor
características clínicas do distúrbio. do paciente. (Targum et al., 1981, p. 568)
Poucos estudos tentaram lançar luz sobre as preocupações
particulares do cônjuge casado com um paciente bipolar. Em um Targum e colegas (1981) foram os primeiros a examinar e
estudo de pequena escala, os pesquisadores administraram o comparar sistematicamente as atitudes de pacientes bipolares
Questionário de Atitudes Familiares a 19 pacientes bipolares e e seus cônjuges e a destacar o sofrimento conjugal.
seus cônjuges saudáveis para determinar suas atitudes e crenças No entanto, outros estudos (por exemplo, Frank et al., 1981, em
sobre a etiologia, risco familiar e carga de longo prazo da um estudo de 16 casais) não encontraram tais efeitos negativos.
doença bipolar, bem como suas atitudes em relação ao Deve-se notar que o estudo de Targum e colegas não empregou
casamento e à procriação (Targum et al., 1981). Os fardos um grupo de comparação; além disso, a maioria dos casais
relatados da doença a longo prazo incluíam dificuldades estava casada há muitos anos, aumentando as chances de que
financeiras, abandono do lar e dos filhos, problemas conjugais, o cônjuge bipolar não tivesse sido tratado com lítio ou outro
perda de status e prestígio, tensão e medo da recorrência da estabilizador de humor. Em um estudo realizado na Índia,
doença aguda. Os pesquisadores concluíram que os pacientes Chakrabarti e Gill (2002) descobriram que cuidadores
bipolares, comparados com seus cônjuges, tendiam a minimizar (principalmente cônjuges) de pacientes bipolares relataram sentir
os problemas associados à doença e eram mais propensos a menos sobrecarga do que aqueles relatados por cuidadores de
negar o papel dos fatores genéticos no distúrbio. pessoas com esquizofrenia; a carga que eles experimentaram
Quando os investigadores perguntaram aos casais se eles envolvia principalmente problemas de saúde física e mental.
teriam se casado se soubessem mais sobre a doença bipolar, Perlick e colegas (1999) estudaram a sobrecarga percebida
5% dos pacientes bipolares, mas 53% dos cônjuges disseram em uma grande amostra de cuidadores de 266 pacientes
que não, uma diferença estatisticamente significativa. Da mesma bipolares I e II e esquizoafetivos (maníacos). A depressão dos
forma, quando perguntados se teriam filhos, 5% dos pacientes pacientes foi percebida como estando associada a uma carga
bipolares e 47% de seus cônjuges disseram que não. Tanto os maior em relação à mania; a angústia do cuidador era
pacientes quanto os cônjuges percebiam o comportamento especialmente pronunciada quando o paciente apresentava
violento como a característica mais perturbadora da mania. Os sintomas de “miséria, irritabilidade e retraimento”. Os autores
pacientes também estavam especialmente preocupados com também descobriram que a associação entre os fatores de
seu mau julgamento durante a mania. Os cônjuges estavam gravidade da doença e a sobrecarga percebida era mediada pelas crenças
particularmente preocupados com gastos impulsivos, excesso Especificamente, a sobrecarga percebida foi maior entre aqueles
de fala e diminuição da necessidade de sono. Ambos os grupos que acreditavam que o paciente com transtorno bipolar poderia
viam as ameaças e tentativas de suicídio como o aspecto mais controlar seus sintomas enquanto o cuidador não conseguia, e
preocupante da depressão, e os pacientes também se entre aqueles com uma consciência precisa da natureza e
incomodavam com a desesperança e a falta de concentração prognóstico do transtorno.
que acompanham esse estado; os cônjuges, por outro lado, Outros também especularam que um fator crítico nas atitudes
ficavam mais perturbados com a baixa auto-estima do paciente em relação aos parceiros com transtorno bipolar é a extensão
e com o afastamento dos outros. No geral, os problemas sociais em que o paciente é percebido como intencionalmente causador
de longo prazo mais problemáticos resultantes da doença bipolar ou controlador dos sintomas. Um estudo conduzido por Hooley e
foram dificuldades financeiras, desemprego, problemas conjugais, colegas (1987), que incluiu pacientes esquizofrênicos e bipolares
recorrências de doenças que levaram à reinternação e e seus cônjuges ou familiares, revelou que os cônjuges ou
isolamento social devido à depressão. Os pesquisadores familiares de pacientes com sintomas positivos floridos
concluíram: (alucinações auditivas ou visuais; grandiosidade; agitação;
desorganização da fala) ; delírios; humor exaltado; bobagem; ou
Cônjuges saudáveis que lidaram com doenças afetivas por afeto, aparência ou comportamento inadequado) relataram níveis
muitos anos perceberam a doença bipolar como um fardo profundo significativamente mais altos de satisfação conjugal do que os
que havia perturbado seriamente suas vidas. . . . Os cônjuges de pacientes com sintomas negativos (isolamento
arrependimentos do cônjuge saudável são uma social, depressão, falta de emoção ou comprometimento da
característica marcante deste estudo. . . . Embora os episódios rotina ou do lazer). Os autores atribuíram essa diferença ao fato
afetivos possam não estar diretamente associados a grandes de que os sintomas positivos mais bizarros e flagrantes, ao
déficits psicológicos persistentes, os efeitos danosos desses contrário dos negativos, eram percebidos pelo cônjuge como
episódios ainda podem produzir consequências psicológicas e sendo causados por uma doença e, portanto, além da vontade
econômicas, particularmente para o cônjuge. O cônjuge é a do paciente. É provável que sintomas mais leves de hipomania e
pessoa que suporta o pesoNa
dos
depressão,
episódiosomaníacos.
cônjuge é.o. . sintomas depressivos sejam especialmente prováveis de serem atribuídos
erroneamente à personalidade e comportamentos do paciente. associada a boa resposta ao lítio; 27% dos pacientes com boa resposta
Conforme discutido posteriormente, as atitudes dos cônjuges e e 48% dos pacientes com resposta ruim eram solteiros. Resultados
familiares podem desempenhar um papel significativo nos resultados semelhantes foram relatados por outros (O'Connell et al., 1991). É
clínicos e, portanto, podem ser um fator importante na eficácia do tratamento.
importante notar, no entanto, que esses achados não podem
Um estudo sobre a sobrecarga do cuidador entre cônjuges de esclarecer a direção da causalidade dos efeitos, visto que uma boa
pacientes bipolares foi realizado na Nova Zelândia (Dore e Romans, resposta ao lítio pode ser mais provável entre indivíduos com bom
2001). Os cuidadores eram, em sua maioria, companheiros ou pais funcionamento, bem como aqueles cujos episódios maníacos são
de 41 pacientes bipolares. Praticamente todos relataram que o relativamente mais eufóricos em natureza (ver Capítulo 18). Da
paciente era difícil e irritável ou mais distante durante um episódio mesma forma, a adesão à medicação e o sono estável podem ser
afetivo, e que isso causava considerável sofrimento ao cuidador. mais prováveis no contexto de um bom casamento.
Quase metade relatou experiência ou preocupação com violência
quando o paciente estava no meio de um episódio. Dificuldades Vários estudos descobriram que a “emoção expressa” ou o “estilo
conjugais eram comuns e algumas vezes persistentes. Totalmente afetivo” dos parceiros (a negatividade geral ou positividade das
62 por cento dos parceiros disseram que provavelmente não teriam atitudes em relação ao paciente) pode prever a recaída e o resultado
entrado no relacionamento se tivessem mais conhecimento e em pacientes tratados ao longo do tempo (Mundt et al., 2000).
compreensão da doença de antemão. No entanto, a maioria dos Miklowitz e colegas (1988), por exemplo, demonstraram pela primeira
cuidadores achava que o relacionamento era bom quando o paciente vez que pacientes bipolares cujos cônjuges ou pais expressaram
estava em remissão, e poucos estavam experimentando sintomas de atitudes negativas sobre eles durante a hospitalização por mania eram
sofrimento significativos no momento da avaliação. significativamente mais propensos a ter uma recaída nos 9 meses
seguintes do que aqueles pacientes cujos cônjuges ou pais
expressaram atitudes mais benignas ou positivas. O'Connell e colegas
Funcionamento conjugal, atitudes (1991) também descobriram que as atitudes dos membros da família,
familiares e preditores de resultados
incluindo as dos cônjuges, estavam significativamente relacionadas
A experiência clínica sugere que os estabilizadores de humor têm um ao resultado em uma clínica ambulatorial de tratamento com lítio.
efeito positivo em casamentos envolvendo indivíduos bipolares porque Atitudes mais negativas foram expressas por parceiros de pacientes
as drogas eliminam parcial ou totalmente episódios maníacos com maus resultados (40 por cento) do que por parceiros de pacientes
altamente voláteis e perturbadores e episódios depressivos com bons resultados (12 por cento). Perlick e colegas (2001)
assustadores e esgotantes. Esses benefícios parecem ser corroborados descobriram que uma maior sobrecarga percebida do cuidador, que,
pelos poucos estudos existentes sobre interação conjugal entre conforme observado, reflete em parte as atitudes em relação ao
pacientes bipolares adequadamente tratados (McKnight et al., 1989). paciente e à doença, previu a recaída depressiva no acompanhamento,
Como sugerem os resultados de um estudo anterior, no entanto, as mesmo após o controle dos sintomas basais. Além disso, durante
melhorias podem ser percebidas de forma diferente pelo cônjuge e um período de 15 meses de estabilização do humor, os pacientes que
pelo paciente. Demers e Davis (1971) descobriram que a maioria dos apresentaram menos sintomas, mas cujos cuidadores relataram uma
cônjuges saudáveis que participaram de seu estudo perceberam alta percepção de sobrecarga, tiveram maior probabilidade de
melhorias associadas ao tratamento com lítio, incluindo maior apresentar uma recorrência de sua doença. Os pesquisadores
satisfação conjugal, bem como reduções observadas no nervosismo, sugeriram que ambientes familiares estressantes contribuem para a
comportamento violento ou ameaçador, comportamento retraído ou sobrecarga do cuidador e possivelmente para a depressão, bem como
exigente e tristeza. No entanto, apenas uma minoria dos próprios para a recaída do paciente.
pacientes percebeu essas mudanças positivas - talvez porque ainda Um programa de tratamento psicoeducacional com foco na família
estivessem passando por episódios subsindrômicos ou, em alguns foi desenvolvido por Miklowitz e Goldstein (1997) para melhorar as
casos, por causa da perda percebida das experiências positivas atitudes dos cônjuges e familiares em relação ao paciente bipolar,
associadas à hipomania. aumentando seu conhecimento e compreensão do transtorno e
melhorando suas habilidades de comunicação e resolução de
Embora a melhora do estado clínico de um cônjuge bipolar possa conflitos familiares. problemas relacionados. Uma avaliação do
aliviar muito o parceiro e a família do paciente, há, como observado tratamento sugeriu que ele foi eficaz em melhorar a comunicação não-
anteriormente, um impacto recíproco: evidências crescentes indicam verbal positiva, e que tais melhorias foram responsáveis em parte pelo
que a qualidade do funcionamento conjugal e familiar pode contribuir progresso observado nos sintomas dos pacientes durante um período
para o resultado clínico do paciente durante o tratamento mento. Os de 1 ano (Simoneau et al., 1999; Miklowitz et al. , 2003) (ver Capítulo
resultados de vários estudos sugerem que um bom relacionamento 22). A eficácia dos tratamentos psicossociais que incluem cônjuges
conjugal ou apenas o fato de ser casado pode contribuir para a está sendo cada vez mais demonstrada (por exemplo, Clarkin et al.,
eficácia do tratamento na redução dos episódios. Por exemplo, Yazici 1998), incluindo seu papel potencial em ajudar a prolongar a duração
e colegas (1999) descobriram que ser casado era
e qualidade dos efeitos benéficos da medicação no desfecho do exibição sexual durante a mania e idade, religião, duração da doença,
transtorno bipolar (ver Capítulo 22). episódios anteriores ou classe social. As mulheres eram muito mais
sexualmente provocantes e sedutoras do que os homens (58 e 0 por
Comportamento sexual
cento, respectivamente) em uma escala de classificação de 5 pontos.
No entanto, mulheres e homens tinham a mesma probabilidade de
Novamente, julgando por minha própria experiência, os
aumentar os “impulsos libidinais” e aumentar a frequência das
sintomas sexuais do estado maníaco parecem ser os mais
relações sexuais. Em 78 por cento dos pacientes, a freqüência de
poderosos e importantes de todos. . . . As inibições
relações sexuais aumentou substancialmente durante os episódios maníacos.
normais desaparecem, e a atividade sexual, em vez
Um estudo recente de satisfação sexual em 37 parceiros de
de ser colocada, como em nossa civilização cristã ocidental,
pacientes bipolares constatou que os parceiros ficavam menos
em oposição à religião, passa a ser associada a ela. Esta
satisfeitos quando o paciente estava afetivamente doente (Lam et al.,
liberação da tensão sexual subjacente. . . parece-me
2005). Os pesquisadores atribuíram esse achado a mudanças
ser o fator primário e governante de todos os êxtases e
relacionadas à doença no interesse sexual, afeto e capacidade de resposta.
muitas outras experiências do estado maníaco. (John Custance, 1952)
Winokur e colegas (1969) descobriram que 65% dos episódios
Mudanças no desejo sexual, pensamento e comportamento durante maníacos eram caracterizados por aumento da sexualidade. Em 32%
a depressão e a mania foram observadas séculos atrás. dos casos, a sexualidade era de tipo socialmente aprovado, ou seja,
Aretaeus da Capadócia (150 DC), por exemplo, observou que “existe dentro do casamento ou em um relacionamento duradouro.
um período de lascívia e falta de vergonha com o mais alto tipo de Em 10 por cento dos pacientes, o aumento da sexualidade ocorreu
delírio [maníaco]” (Jelliffe, 1931, p. 20). apenas em pensamento ou discussão, e em 11 por cento foi
Nos séculos XIX e XX, Tuke (1892), Kraepelin (1921), Bleuler (1924), manifestado em comportamento socialmente desaprovado. Neste
Campbell (1953) e Mayer-Gross e colegas (1955) também descreveram último grupo, os pacientes eram homossexuais ou heterossexuais
o aumento da sexualidade durante a mania e a diminuição da promíscuos ou ambos; em todos os casos, a hipersexualidade foi
sexualidade durante a depressão (ver Capítulo 2). claramente associada a estar doente. Como aqueles pacientes
estudados por Allison e Wilson (1960), as mulheres (18 por cento) no
Flutuações no impulso sexual são suficientemente importantes na estudo de Winokur e colegas eram mais propensas a ter contatos
doença bipolar para garantir a inclusão como critérios diagnósticos no sexuais aumentados (sem coito) do que os homens (3 por cento), mas
DSM-III e/ou DSM-IV (“indiscrição sexual” para episódios maníacos e mulheres e homens eram igualmente probabilidade de ter uma maior
“diminuição do interesse ou desejo sexual” para episódios depressivos). frequência de relações sexuais (30 e 35 por cento, respectivamente).
Itens pertencentes ao comportamento sexual estão na maioria dos Spalt (1975) estudou o comportamento sexual ao longo da vida
instrumentos de autoavaliação e de avaliação do observador tanto em 42 pacientes com depressão unipolar, 19 com doença bipolar, 56
para mania quanto para depressão (ver Capítulo 12). Beigel e colegas com doença afetiva secundária e 38 com doença não afetiva.
(1971), por exemplo, exigiram que os enfermeiros julgassem 26 itens Experiências sexuais extraconjugais foram mais frequentes entre
mais característicos do comportamento maníaco, pensamento e afeto. pacientes bipolares (29 por cento tiveram mais de 10 experiências) do
Desses itens, os 2 relativos a sexo (“fala sobre sexo” e “está que entre pacientes unipolares (12 por cento).
preocupado sexualmente”) tiveram alta concordância com classificações Os pacientes bipolares (21 por cento) também eram mais propensos
independentes tanto na escala de mania global de psiquiatras quanto do que os pacientes unipolares (10 por cento) a ter tido mais de 10
na lista de verificação de sintomas maníacos de enfermeiras. parceiros sexuais durante sua vida. Esses números quase certamente
Os dados reais sobre as mudanças no comportamento sexual e refletem muitas outras diferenças comportamentais entre os dois
no pensamento durante as diferentes fases da doença bipolar são grupos, incluindo hipersexualidade e diferenças no desejo sexual
relativamente limitados. Dados observacionais quantificados são durante os períodos normais, bem como diferenças nos níveis de
apresentados no Capítulo 2 e podem ser resumidos aqui. A sociabilidade, sociabilidade e turbulência interpessoal.
hipersexualidade foi observada ou relatada em 57 por cento dos
pacientes maníacos (média de idade em sete estudos, com uma faixa Jamison e colegas (1980) estudaram mudanças atribuídas à
de valores de 25 a 80 por cento), e nudez real ou exposição sexual doença afetiva em 35 pacientes bipolares e 26 unipolares.
foi relatada em 29 por cento (média de três estudos, com uma faixa de Duas vezes mais mulheres (41 por cento) do que homens (20 por
valores de 23 a 33 por cento). Akiskal e colegas (1977) relataram que cento) relataram que a intensidade sexual foi “muito aumentada”
40% de seus pacientes ciclotímicos tinham “promiscuidade episódica durante a hipomania; 40 por cento dos homens e 18 por cento das
ou inexplicada ou casos extraconjugais”. informações dos pacientes mulheres afirmaram que a intensidade sexual durante a hipomania foi
e seus familiares. Eles não encontraram nenhuma relação entre “um pouco aumentada”. As mulheres classificaram o aumento da
intensidade sexual como a mudança mais importante ou agradável
que experimentaram durante a hipomania.19 Os pacientes bipolares
eram significativamente mais propensos do que os unipolares (p < 0,01) a sentir is
o aumento da intensidade sexual foi uma característica duradoura padrão de acasalamento seletivo tal que os homens bipolares eram mais
atribuível ao transtorno de humor. propensos do que os controles a ter esposas com transtornos de humor.
Conforme observado, a doença bipolar também pode estar associada
à diminuição do impulso sexual. Por exemplo, Winokur e colegas (1969) A maioria dos poucos estudos que examinam o acasalamento seletivo
relataram que 63% dos pacientes com estados bipolares mistos relataram tiveram limitações metodológicas, como amostras de tamanho pequeno,
diminuição do interesse sexual. De fato, descobriu-se que aproximadamente falta de grupos de comparação direta e critérios diagnósticos diferentes.
três quartos dos pacientes com depressão bipolar experimentam uma Uma abordagem de meta-análise é especialmente útil para avaliar
perda de interesse sexual: 73 por cento relatados por Winokur e colegas efeitos agrupados em vários pequenos estudos. Uma dessas análises
(1969) e 77 por cento por Casper e colegas (1985). (Mathews e Reus, 2001), baseada nos seis estudos mais bem elaborados,
confirmou a descoberta comumente relatada de acasalamento seletivo
A responsividade sexual também pode ser atenuada em pacientes para indivíduos bipolares, com taxas mais altas do que para aqueles
que tomam lítio.20 Sheard (1971, 1975) e Lion (1975) atribuíram esse com depressão unipolar. Análises específicas baseadas em maridos e
fenômeno a um efeito comum nos comportamentos agressivo e sexual, esposas foram inconclusivas devido aos dados limitados, mas sugeriram
ambos frequentemente ocorrendo juntos em pacientes bipolares. Lorimy que os dados que apoiam o casamento de homens bipolares com
e colegas (1977) relataram que metade de seus pacientes tomando lítio mulheres com transtornos de humor são muito mais robustos do que no
profilático experimentou efeitos colaterais problemáticos que afetaram caso do casamento de mulheres bipolares com homens com transtornos
suas atividades sexuais, incluindo diminuição da intensidade sexual, de humor.

frequência do desejo sexual e frequência das relações sexuais. No Os autores também observaram a escassez de evidências de distúrbios
entanto, os pacientes relataram que, uma vez iniciada a relação sexual, de humor em parceiros antes do casamento; assim, as reações
não houve diminuição no prazer ou na capacidade orgástica. depressivas ao estresse no casamento com um parceiro bipolar não
podem ser descartadas.
O que explica essas mudanças induzidas pelo lítio não está claro. Embora esses estudos levantem uma série de questões a serem
Entre as possíveis explicações estão o hipotireoidismo induzido pelo investigadas em pesquisas futuras, eles apóiam o padrão freqüentemente
lítio, a diminuição da frequência ou intensidade dos episódios observado do casamento de indivíduos bipolares com aqueles que
hipomaníacos ou o efeito direto do lítio nos mecanismos centrais também têm transtornos de humor. Esses pares de transtornos duplos
subjacentes ao impulso e comportamento sexual. Outra possível razão podem promover entendimento compartilhado, mas também podem dar
para essas alterações é a vacilação nas relações interpessoais provocada origem a discórdia e instabilidade conjugal, contribuindo para ambientes
pelo lítio, com manifestação secundária no domínio sexual. domésticos estressantes e, potencialmente, para habilidades limitadas
para resolver disputas interpessoais. Embora não confinados ao
transtorno bipolar, tais pares podem apresentar um desafio de tratamento
que requer intervenções da família ou do casal. Obviamente, se
Acasalamento seletivo entre pacientes bipolares Um
confirmado, o acasalamento seletivo também tem um significado genético
desafio adicional para o ajustamento conjugal entre os indivíduos com considerável.
transtorno bipolar é a maior probabilidade de seleção não aleatória de
Efeitos no casamento do tratamento de cônjuges bipolares A
parceiros. Especificamente, a pesquisa, embora limitada, sugere que os
indivíduos bipolares têm maior probabilidade de se casar com um parceiro experiência clínica sugere que o lítio, o único estabilizador do humor
com doença afetiva (ver Capítulo 13). Por exemplo, em uma amostra de estudado sistematicamente por seu efeito na estabilidade conjugal, tem
56 pacientes internados casados com transtornos de humor, Merikangas um efeito altamente estabilizador nos casamentos de pacientes com
e Spiker (1982) encontraram um grau mais alto de acasalamento seletivo doença bipolar porque elimina parcial ou totalmente episódios maníacos
entre pacientes bipolares do que unipolares. Eles observaram alta altamente voláteis e perturbadores e episódios depressivos assustadores
concordância diagnóstica entre pacientes e cônjuges tanto para e esgotantes. Esses benefícios parecem ser corroborados pelos poucos
transtornos afetivos quanto para alcoolismo. Os efeitos não puderam ser estudos conjugais de pacientes bipolares adequadamente tratados,21
atribuídos às reações sintomáticas dos cônjuges ao casamento com um embora não tenham sido observados no estudo de Targum e colegas
cônjuge doente porque os cônjuges pareciam ter uma predisposição para (1981).
os transtornos com base em taxas elevadas de transtornos psiquiátricos
e de humor em seus próprios parentes. Colombo e colegas (1990) Demers e Davis (1971) administraram o Marital Partner Attribute
estudaram o acasalamento seletivo em uma grande amostra de mais de Test a 14 pacientes bipolares casados e seus cônjuges. O lítio produziu
1.000 pacientes com transtornos de humor ou ansiedade. Eles observaram uma diminuição altamente significativa nas avaliações negativas dos
que, embora os pacientes com doença bipolar fossem menos propensos cônjuges sobre os pacientes, mas nenhuma mudança significativa nas
a se casar em geral do que aqueles com transtorno unipolar, havia uma avaliações dos pacientes sobre seus cônjuges. De fato, 13 (93 por cento)
diferença específica. de 14 pacientes bipolares foram avaliados por seus cônjuges como
melhores e como tendo significativamente menos transtornos indesejáveis.
atributos (p < 0,01) após tratamento com lítio. Os cônjuges observaram lítio. Ao enfatizar a importância do uso adjuvante da terapia conjugal,
particularmente reduções no nervosismo; comportamento bizarro, eles também sugeriram “que os pacientes sejam tratados com
ameaçador e violento; comportamento retraído ou exigente; culpa; medicamentos . . . antes do início da terapia conjugal e que a
tristeza; e exagero indevido de habilidades. Mas eles também relataram necessidade de terapia conjugal intensiva seja reavaliada após a
sentir falta do entusiasmo e da sexualidade intensificada associados estabilização da doença do paciente”.
às fases hipomaníacas:
A jovialidade hipomaníaca, o entusiasmo e a espontaneidade são Transtorno Bipolar e Funcionamento Familiar Além
frequentemente considerados vantagens sociais; e os maníaco-
do risco genético transmitido pelos pais bipolares a seus filhos, existe
depressivos e seus cônjuges reclamam da perda destes
um risco potencial devido à exposição dos filhos ao humor dos pais e
valorizados em tributos. Quando pressionados a discutir a
à criação mal-adaptativa dos filhos. Este é um tópico de pesquisa
compatibilidade sexual do casamento, frequentemente eles
pouco estudado em amostras bipolares; no entanto, há uma literatura
dizem que está pior desde o início do tratamento com lítio, pois
importante e bem desenvolvida relacionando os efeitos da depressão
o cônjuge tratado com lítio tem menos impulsos libidinais.
parental e as condições ambientais comumente associadas a distúrbios
(Demers e Davis, 1971, p. 352)
diagnosticáveis em crianças e distúrbios em seu funcionamento.22 A
Embora 77% dos cônjuges tenham avaliado o casamento como grande maioria desses estudos envolveu mães com depressão unipolar
consideravelmente melhorado, apenas 43% dos pacientes bipolares diagnosticada ou não diagnosticada. mulheres obesas que
expressaram essa opinião. Os pacientes podem ser mais sensíveis à apresentavam sintomas elevados de humor deprimido; as amostras
perda de experiências positivas associadas à doença bipolar, enquanto incluíram crianças de todas as idades, desde a infância até a idade
seus cônjuges podem estar mais conscientes dos efeitos benéficos do adulta. Em toda a ampla gama de amostras com características
lítio. Tal possibilidade seria consistente com as discrepâncias nas demográficas variadas nesses estudos, os resultados foram bastante
percepções relatadas por Targum e colegas (1981). Esses resultados consistentes. Os bebês exibem uma variedade de indicadores de
novamente ressaltam a importância do tratamento clínico sofisticado angústia e desconforto ao interagir com mães deprimidas. Crianças
e da titulação sutil do lítio para o nível mais baixo possível compatível em idade escolar com mães clinicamente deprimidas apresentam altas
com a eficácia. taxas de depressão maior, bem como ansiedade e distúrbios de
comportamento disruptivo, com estudos indicando que 50% ou mais
O'Connell e Mayo (1981) estudaram os efeitos do tratamento com dessas crianças podem ter distúrbios diagnosticáveis durante a
lítio em 12 pacientes bipolares e suas famílias. Eles descobriram que o infância e a adolescência (Hammen, 1991; Beardslee e outros, 1998).
lítio aumentava o cuidado direto com os filhos tanto dos pacientes Verificou-se também que filhos de pais deprimidos são prejudicados no
quanto dos cônjuges, aliviava significativamente o atrito conjugal e funcionamento acadêmico e social, e indicadores de desajuste e
resultava em maior planejamento cooperativo, comunicação e confiança. psicopatologia parecem sugerir mais disfunções ao longo de períodos
de acompanhamento de vários anos (Anderson e Hammen, 1993;
Holinger e Wolpert (1979) descobriram que a maioria (59 por cento) Weissman et al. ., 1997; NICHD Early Child Care Research Network,
de seus 56 pacientes maníaco-depressivos apresentou melhora em 1999).
seus relacionamentos com cônjuges, familiares ou amigos como
resultado do uso de lítio; pouco mais de um terço (39 por cento) não
mostrou nenhuma mudança. As principais mudanças observadas pelos
autores foram diminuição da impulsividade, fragilidade e comportamento Embora o desajuste das crianças possa, em parte, refletir um
errático; a confiança nos relacionamentos aumentou. Os pacientes distúrbio geneticamente transmitido, tem sido amplamente especulado
bipolares eram muito mais propensos do que os pacientes unipolares que pais deprimidos, particularmente mães deprimidas, são
tratados com lítio a demonstrar uma mudança no comportamento prejudicados em seus papéis parentais de maneiras que têm impactos
interpessoal (59 e 11 por cento, respectivamente). Em um estudo de negativos substanciais em seus filhos, maneiras que provavelmente
Lepkifker e colegas (1988), as avaliações dos psiquiatras sobre estão ligadas a a cronicidade e a gravidade e talvez o momento da
relacionamentos conjugais e outros relacionamentos interpessoais exposição da criança à depressão dos pais. As mulheres deprimidas
foram significativamente mais altas para os 50 pacientes bipolares e podem ser apáticas e retraídas, demonstrar menos afeição física ou
50 unipolares (todos os quais foram eutímicos e tratados com lítio) do ser irritáveis e críticas com seus filhos. Os sintomas de depressão não
que para 50 controles psiquiátricos. com transtornos de personalidade. apenas interferem com os tipos de cuidados afetuosos, consistentes,
Não houve diferenças bipolares-unipolares significativas. receptivos e disponíveis que se acredita serem ótimos para o
desenvolvimento da criança, mas o pai deprimido também pode ser
Finalmente, Ruestow e colegas (1978), em um estudo citado incapaz de ajudar a criança a lidar com eventos estressantes da vida
anteriormente, sugeriram que pacientes maníaco-depressivos bipolares, que a afetam. recair sobre a criança ou família e pode deixar de modelar
especialmente homens, poderiam ter bons casamentos se estabilizados por
estratégias eficazes para lidar com desafios interpessoais e pontuações nas subescalas de coesão e organização e pontuações
estressantes. Além disso, a vida das mulheres deprimidas é mais altas na subescala de conflito em comparação com os
comumente caracterizada por uma variedade de fatores que dados normativos. As pontuações não estavam relacionadas ao
podem ter um impacto negativo no desenvolvimento da criança, fato de as crianças terem diagnósticos de transtornos do Eixo I,
incluindo conflitos conjugais ou divórcio, bem como dificuldades portanto, a psicopatologia infantil não estava diretamente
financeiras e de trabalho que criam condições estressantes na associada ao funcionamento familiar.
família. Um dos raros estudos sobre o comportamento mãe-bebê
Conforme observado, muito menos pesquisas foram realizadas envolvendo mulheres com transtorno bipolar comparou avaliações
sobre as características parentais de mulheres com transtorno de interações mãe-filho durante a hospitalização entre mulheres
bipolar do que sobre mulheres com depressão. Além disso, os unipolares, bipolares e esquizofrênicas (Hipwell e Kumar, 1996).
comportamentos parentais provavelmente diferem em função do Todos os grupos exibiram interações erráticas ou disfuncionais no
estado de humor. Embora os sintomas depressivos possam estar início, mas melhoraram com o tempo. Embora as pontuações das
associados à parentalidade desadaptativa, é menos claro que os mulheres bipolares fossem inicialmente semelhantes às das
pais bipolares que são eutímicos ou mesmo hipomaníacos mulheres esquizofrênicas, elas mostraram maior melhora ao
exibem comportamentos disfuncionais. Além disso, mudanças longo da hospitalização: no momento da alta, 77% das mães
significativas no estilo parental, talvez resultantes de mudanças bipolares e 86% das mães unipolares caíram dentro da faixa
de humor, podem ter efeitos importantes nas crianças. Também é normal , em comparação com apenas 33% das mulheres
importante distinguir o efeito potencialmente prejudicial sobre as esquizofrênicas. Parecia que as deficiências associadas ao
crianças de tais cofatores do transtorno bipolar, como exposição transtorno bipolar estavam relacionadas aos sintomas e se
à violência, psicose e abuso de substâncias associadas ao normalizaram com a melhora clínica.
funcionamento típico fora dos episódios. Assim, as características O Estudo de Alto Risco da Universidade da Califórnia-Los
parentais devem ser exploradas em função do estado clínico atual, Angeles (UCLA) observou interações mãe-filho entre mulheres
típico e potencialmente variável, com atenção às consideráveis bipolares, unipolares e clinicamente doentes e saudáveis durante
diferenças nos resultados que podem estar associados a cada discussões envolvendo desentendimentos familiares típicos. Os
um. pesquisadores descobriram que as mulheres bipolares se
assemelhavam muito às mulheres de comparação normais em
Conforme observado no Capítulo 7, relativamente poucos seus estilos de interação, enquanto as mulheres unipolares
estudos abordando alto risco para transtorno bipolar examinaram deprimidas eram significativamente mais negativas, críticas e
os mecanismos psicossociais do risco infantil em famílias retraídas da tarefa de discussão com seus filhos (Gordon et al.,
bipolares. Radke Yarrow (1998), relatando os resultados de 1989). A análise dos resultados deste estudo revelou que, em
aproximadamente 10 anos de acompanhamento de filhos de mães geral, o humor depressivo foi um forte preditor do comportamento
unipolares e bipolares, resumiu os resultados de várias sessões materno, bem como dos sintomas das crianças (Hammen, 1991).
de observação envolvendo mães e seus filhos. Ela e seus colegas Independentemente do diagnóstico, as mulheres com sintomas
tentaram caracterizar dois mecanismos pelos quais o distúrbio de depressivos mais graves tiveram mais distúrbios em suas
uma mãe afetava seus filhos – sintomatologia materna e interações com seus filhos, e seus filhos foram menos bem
socialização e funções de cuidado. Observou-se frequentemente ajustados em vários papéis. As mulheres bipolares tiveram
que mulheres unipolares e bipolares ficavam irritadas e zangadas significativamente menos episódios depressivos ao longo do
com seus filhos (42%), e algumas das mulheres bipolares exibiam estudo (3 anos) do que as mulheres unipolares e, portanto, a
um estilo geral não envolvido ou indisponível (19%). As mulheres fenomenologia das experiências familiares foi bastante diferente
bipolares também evidenciaram problemas de limites, “entusiasmas para os dois grupos. Anderson e Hammen (1993) relataram que
instáveis” e comportamento impulsivo em suas interações (61 a os filhos de mães bipolares tinham melhor ajustamento social e
69 por cento). No geral, os estilos maternos observados foram desempenho acadêmico em relação aos filhos de mães unipolares
bastante estáveis ao longo dos anos do estudo e foram preditivos deprimidas; na verdade, seu ajuste se assemelhava ao de filhos
de resultados desadaptativos nas crianças. Deve-se notar que, de mulheres normais da comunidade. Resultados semelhantes
como a maioria das mulheres bipolares no estudo tinha transtorno foram relatados por Klein e colegas (1986), que encontraram
bipolar II, seus sintomas eram principalmente depressivos, e o ajustamento social normal em filhos adolescentes de pais com
papel específico da mania não foi examinado. transtorno bipolar. No entanto, se os próprios filhos tivessem
comportamento ciclotímico e distúrbios de humor, eles tendiam a
Um estudo dos ambientes familiares de pais bipolares de 56 ter um ajustamento social prejudicado. Assim, a escassa
crianças de 6 a 18 anos foi conduzido por Chang e colegas (2001). evidência disponível sugere um ajustamento relativamente bom
Eles coletaram relatos dos pais na Escala de Ambiente Familiar e em crianças de pais bipolares (a menos que as próprias crianças
descobriram sejam sintomáticas) e fornece pouca indicação de
comprometimento parental, exceto entre aqueles com depressão além do atribuível a sintomas ou contexto psicossocial? Existem
crônica. sinais pré-mórbidos de eventual transtorno bipolar que possam
Uma hipótese que deve ser investigada em pesquisas futuras é ajudar tanto na compreensão do risco da doença quanto na alteração
que as reações das crianças e de outros membros da família à de seu curso? Quais são os processos neurobiológicos subjacentes
depressão, à mania e aos estados mistos são certamente bastante do humor e temperamento normais que podem nos ajudar a
diferentes. Conforme discutido anteriormente, um episódio maníaco entender os transtornos do humor?
pode ser visto como estando mais claramente fora do controle do
Transtornos da
indivíduo do que um episódio depressivo e, portanto, pode ser mais
provável que elicie cuidados alternativos para as crianças. O estado personalidade A pesquisa sobre os transtornos da personalidade
de humor predominante na mania dos pais — eufórico versus — os estilos duradouros, penetrantes e disfuncionais medidos no
raivoso e altamente volátil — é certamente relevante, mas não foi Eixo II do DSM — aumentou em sofisticação no campo bipolar.
estudado neste contexto. Como acontece com a maioria dos transtornos do Eixo I, estudos
Além disso, é claro, o funcionamento psicológico e social dos pais de pacientes bipolares avaliados durante a remissão indicam taxas
entre os episódios provavelmente é um forte preditor do ajustamento relativamente altas de transtornos de personalidade, e tais
da criança, visto que os períodos estáveis e eutímicos podem ajudar transtornos geralmente predizem um curso relativamente pior da
a reparar as interrupções causadas pelos períodos de sintomatologia. doença e ajuste funcional. No entanto, a sobreposição entre
Não apenas os efeitos específicos da depressão e da mania, mas sintomas bipolares, estados de humor e patologia de personalidade
também o nível de cronicidade ou recuperação entre os episódios pode obscurecer a questão de saber se um paciente bipolar
principais, são de considerável significado preditivo na compreensão realmente tem um transtorno do Eixo II.
dos efeitos gerais do comportamento parental.

Funcionamento interpessoal O
Claramente, mais estudos são necessários para avaliar o funcionamento interpessoal é comumente uma vítima do transtorno
funcionamento parental de adultos com transtorno bipolar. De bipolar, embora haja uma enorme variabilidade nas habilidades dos
particular importância é a qualidade dos pais quando o paciente não indivíduos para manter amizades íntimas e relacionamentos
está no meio de um episódio grave. Assim como na pesquisa sobre familiares. Não está claro se os efeitos do transtorno bipolar no
os efeitos da depressão unipolar no risco das crianças, também é funcionamento interpessoal são o resultado de episódios ou de
importante medir e avaliar o ambiente em que as famílias vivem, comprometimento subjacente das habilidades sociais.
incluindo o estado civil dos pais, as condições econômicas e a Há, no entanto, ampla evidência de que o mau funcionamento
saúde mental e o ajustamento do cônjuge, bem como os recursos social pode afetar negativamente os resultados clínicos. Assim,
gerais para o enfrentamento da doença. intervenções voltadas para as relações sociais e familiares podem
potencializar os efeitos da psicofarmacologia e, claro, beneficiar os
entes queridos muito afetados pelo transtorno de seu familiar.
CONCLUSÕES
Personalidade
NOTAS
A pesquisa contemporânea geralmente dissipa a ideia de que as
personalidades dos pacientes bipolares são fundamentalmente 1. Essas diferenças foram bem resumidas por Hall e Lindzey (1970): a
importância relativa da singularidade do indivíduo (a controvérsia
diferentes daquelas das pessoas sem transtornos de humor.
idiográfica-nomotética), se o homem deve ser visto como possuidor
Estudos descritivos comparando pacientes bipolares com outros
de qualidades propositais ou teleológicas, a importância do grupo
grupos produziram poucos resultados consistentes e claramente associação, a importância relativa dos determinantes conscientes
sugerem uma enorme variabilidade, dependendo em parte dos e inconscientes do comportamento, o número de conceitos
instrumentos usados e do estado de humor atual dos indivíduos. A motivacionais, a importância dos princípios de recompensa e
associação, a ênfase relativa em estruturas estáveis ou o processo
principal desvantagem de tais estudos é sua utilidade limitada. No
de mudança na personalidade, a independência funcional de
entanto, a estreita e provável associação bidirecional entre
estrutura da personalidade em qualquer ponto particular no tempo,
personalidade e transtornos do humor sugere que muitos a importância relativa dos fatores genéticos na determinação do
comportamentos e atitudes que consideramos como personalidade comportamento e a importância relativa das primeiras experiências
podem, de fato, ser um tanto instáveis e altamente influenciados por de desenvolvimento.
experiências afetivas. O campo agora parece pronto para avançar 2. Assim, Kraepelin (1921) delineou quatro tipos fundamentais de
temperamento: depressivo, maníaco, irritável e ciclotímico.
para questões mais desafiadoras do ponto de vista conceitual e
Kretschmer (1936) enfatizou a sobreposição entre esses tipos de
prático e métodos prospectivos relativos à utilidade preditiva dos
personalidade na personalidade ciclóide pré-psicótica de pacientes
construtos da personalidade: eles nos dizem algo importante sobre maníaco-depressivos: “eles formam camadas ou padrões em casos
o curso do distúrbio, a capacidade de resposta ao tratamento e o resultado funcional?
individuais, arranjados nas mais variadas combinações”. Campbell
(1953) também descreveu uma personalidade ciclóide, que poderia um “extrovertido”; ao mesmo tempo, tende a se tornar um
ocorrer em uma das três formas – hipomaníaca, depressiva e conformista, disposto a aceitar o que lhe é dado pelo ambiente
ciclotímica – “com inúmeras gradações e misturas entre as três”. (não apenas em coisas materiais, mas também em termos de
Ele, como Kraepelin, considerava todos esses tipos de personalidade hábitos e valores).
como “parte do mesmo processo de doença e que qualquer um deles
pode se transformar em qualquer outro”. Leonhard (1957), que 7. De acordo com Dooley (1921, p. 39, 166):
separou a doença afetiva maior em tipos unipolares e bipolares,
A personalidade do indivíduo maníaco-depressivo também
também considerou muitos padrões de personalidade em pacientes
apresenta um obstáculo. Aqueles que manifestam frequentes
maníaco-depressivos como formas subclínicas ou “diluídas” da
ataques maníacos tendem a ser obstinados, autossuficientes,
própria doença primária. Mayer-Gross e colegas (1955) derivou
sabe-tudo, tipos de pessoas que não aceitarão sugestões ou
topologias de personalidade semelhantes às de Kraepelin (1921),
cederão a orientações. Eles são “executores” e gerentes, e
Kretschmer (1936) e Campbell (1953): ciclotímico (social, de bom
terão a vantagem do analista e de todos ao seu redor se
coração, gentil e descontraído ) , hipertímico ( exaltado, bem-
tiverem a oportunidade....
humorado, animado e temperamental) e hipotímico (quieto, calmo,
O personagem maníaco-depressivo é extrovertido, procura
sério e gentil). Rowe e Daggett (1954) e Von Zerssen (1977)
sempre relacionar-se com seu ambiente, minimiza o elemento
resumiram os traços de personalidade pré-mórbidos de pacientes
subjetivo e faz uso de todos os objetos ao alcance de seus
maníacos e deprimidos, que são bastante consistentes com as
sentidos.
primeiras topologias clínicas.
3. Dooley (1921, p. 167) escreveu: Wilson (1951, p. 362) discutiu ainda mais os problemas do terapeuta
no tratamento do paciente maníaco-depressivo:
O comportamento encontrado no ataque maníaco, no qual o
paciente se lança com força quase igual em todas as vias Do ponto de vista do psiquiatra, ele é desinteressante porque
possíveis de expressão, é em si uma reação de defesa. é difícil alcançá-lo. Ele é amigável e superficialmente
Tomando assim a ofensiva, ele se mantém a salvo da cooperativo, mas logo a investigação da personalidade cessa
aproximação de pensamentos ou sentimentos dolorosos, que porque o paciente se recusa a ser auto-analítico.
geralmente são a percepção de algum fracasso ou degradação, Quando o paciente está deprimido ou maníaco, sua doença
ou de sua própria inferioridade fundamental. Quando ele está parece explicar sua inacessibilidade e, quando está bem, não
deprimido, sua defesa não é mais possível e ele é oprimido quer saber de você, exceto de uma forma muito superficial.
pela dor do defeito reconhecido. Essa casca impenetrável é característica das pessoas com
essa doença e as diferencia das que têm outras formas de
Mais especificamente, Schwartz (1961, p. 244) descreveu o propósito
depressão.
dinâmico do comportamento hiperativo e do pensamento grandioso:
Cohen e colegas (1954, p. 120) descreveram a personalidade
maníaco-depressiva como dependente, mesmo durante estados de
A hipermotilidade na mania pode ter um duplo propósito.
funcionamento normal:
Primeiro, pode servir como um método para desviar a atenção
da percepção da privação; em segundo lugar, é um esforço Vemos, então, no adulto ciclotímico, uma pessoa que está
difuso e multidirecional para obter prazer, no qual alguma base aparentemente bem ajustada entre os ataques, embora possa
realista para a negação da privação pode ser apreendida. . . . apresentar pequenas oscilações de humor ou ser cronicamente
A grandiosidade como defesa pela negação contra o vazio, no hiperativa ou cronicamente levemente deprimida. Ele é
entanto. . . pode até representar, adicionalmente, uma convencionalmente bem-comportado e freqüentemente bem-
tentativa intelectual de uma nova regressão, a serviço do ego, sucedido, além de trabalhador e consciencioso; de fato, às
ao estágio de onipotência. vezes seu excesso de consciência e escrupulosidade o levam
a ser chamado de obsessivo. Ele está tipicamente envolvido
em uma ou mais relações de extrema dependência, nas quais,
Grotstein (1986) descreveu o mecanismo maníaco de negação em
no entanto, não demonstra a necessidade típica do obsessivo
termos de poder e autorregulação:
de controlar a outra pessoa por uma questão de poder, mas
O estado psíquico que se estabelece para regular esse estado procura controlar a outra pessoa no sentido de engolir ele para
primordial de impotência é o de um estado fraudulento de cima. Seu sentimento interior, quando ele se permite perceber,
poder, incluindo o de um superego severo e/ou defesas é de vazio e necessidade. Ele é extremamente estereotipado
compulsivas e/ou hipomaníacas que buscam criar um “chão” em suas atitudes e opiniões, tendendo a assumir as opiniões
artificial sobre um psique “sem chão”. da pessoa em seu ambiente que ele considera uma autoridade
importante. Mais uma vez, isso contrasta com a conformidade
4. Dooley, 1921; Wilson, 1951; Arieti, 1959; Pedra, 1978. externa, mas com a sutil rebelião do obsessivo. Deve-se
5. Cohen et al., 1954; Arieti, 1959; Gibson et al., 1959; Smith, enfatizar que os sentimentos de dependência estão
1960. amplamente fora da consciência em estados de bem-estar e
6. Este conceito foi explicado de forma diferente por Arieti (1959, também na fase maníaca; na verdade, essas pessoas
pág. 431): frequentemente se orgulham de serem independentes.
A receptividade ao outro e a vontade de introjetar o outro

determinam, nesta idade precoce, alguns aspectos da 8. Frey, 1977; Hirschfeld e Klerman, 1979; Liebowitz et al., 1979; Bech
personalidade do paciente. Ele tende a se tornar et al., 1980; Hirschfeld, 1985, 1986.
9. Perris, 1966; Murray e Blackburn, 1974; Hirschfeld e Klerman, 1979; 17. Johnson et al., 2000; Cohen et al., 2004; Kim e Miklowitz, 2004; Yan e
Liebowitz et al., 1979; Winters e Neale, 1985. outros, 2004.
10. Perris, 1971; Frey, 1977; Bech et al., 1980; Matussek e Feil, 1983; 18. Publicado no The Times (Londres), 24 de janeiro de 1986.
Hirschfeld, 1985; Hirschfeld et al., 1986. 19. Stoddard e colegas (1977) estudaram oito episódios afetivos em uma
11. Frey, 1977; Hirschfeld e Klerman, 1979; Liebowitz et al., 1979; Abou- mulher de 39 anos que praticava ciclismo rápido. Eles coletaram dados
Saleh e Coppen, 1984. comportamentais sistemáticos duas vezes ao dia e observaram que
12. Kron et al., 1982; Gerson et al. 1985; Klein e Depue, 1985; Nurnberger ela se tornava sexualmente provocativa durante a mania. Por outro
et al., 1988; Grigoroiu-Serbanescu et al., 1989, lado, um preditor significativo de sua mudança para a depressão foi
1991. uma diminuição na preocupação sexual (p < 0,05).
13. Citado em Hamilton, 1982, p. 214. 20. Além das referências neste parágrafo, ver Demers e Davis (1971).
14. Ver, por exemplo, Bauwens et al., 1991; Coryell et al., 1993; Mundt et
al., 2000; Dorz e outros, 2002. 21. Demers e Davis, 1971; Ruestow et al., 1978; Frank e outros,
15. Harrow et al., 1990; Tohen et al., 1990; Keller et al., 1993; Gitlin et al., 1981; O'Connell e Mayo, 1981.
1995. 22. Downey e Coyne, 1990; Gelfand e Teti, 1990; Hammen, 1991; Goodman
16. Kulhara et al., 1999; Johnson et al., 2000, 2003; Cohen e outros, e Gotlib, 1999; Rede de Pesquisa em Cuidados Infantis do NICHD, 1999.
2004.
11 Avaliação
Nosso agrupamento habitual em ataques maníacos e melancólicos não se ajusta aos fatos, mas requer
uma ampliação substancial, se é para reproduzir a natureza.
Medidas padronizadas de mania e depressão fornecem a estados pré-clínicos reside em sua capacidade de prever quem
linguagem comum pela qual médicos e pesquisadores podem se desenvolverá transtorno bipolar ao longo do tempo. Como aqueles
comunicar. Ao minimizar as diferenças na forma como os médicos com o transtorno podem não ser tratados e subdiagnosticados,
registram suas observações, tais instrumentos contribuem para o seria útil ter medidas de triagem para identificar esses indivíduos
amplo compartilhamento de informações e fornecem padrões em contextos psicológicos, psiquiátricos ou médicos em geral.
para uma variedade de observadores em ambientes muito diferentes. Também são discutidas neste capítulo as medidas de resultados
As medidas discutidas neste capítulo variam em seus objetivos e funcionais no trabalho e nas relações sociais; notamos a escassez
usos. Alguns ajudam a determinar a gravidade dos episódios ou de tais abordagens em relação àquelas com foco clínico. Obter
estados de sintomas, fornecendo informações sobre a resposta uma compreensão mais completa do transtorno bipolar – bem
ao tratamento e determinando a incidência de diferentes tipos de como ajudar os pacientes a melhorar em áreas-chave que afetam
estados afetivos. Escalas quantitativas de classificação para a qualidade de suas vidas – requer atenção ao desenvolvimento e
mania e depressão podem ser especialmente importantes em aplicação de tais medidas.
estudos longitudinais (por exemplo, para descrever o curso Vários tipos gerais de medidas foram desenvolvidos para
natural da doença e episódios maníacos e depressivos individuais) classificar e quantificar mudanças nos estados afetivos. As
para identificar a progressão e resolução de padrões de sintomas; principais categorias, delineadas por von Zerssen e Cording
estudar estados eutímicos em pacientes bipolares; e correlacionando (1978), são (1) autoavaliações, feitas pelos pacientes; (2)
estados maníacos e depressivos com outros aspectos do avaliações de observadores, geralmente feitas por médicos; (3)
comportamento, cognição, personalidade e neurobiologia. A análises de comportamento (incluindo análises linguísticas de fala
literatura de avaliação enfoca transtorno bipolar ou depressão ou produções escritas); e (4) medidas objetivas, tanto de atividades
maior; não há medidas de depressão que se concentrem nas espontâneas (atividade física) quanto de reações dentro de uma
formas altamente recorrentes que, juntamente com o transtorno situação padronizada (testes psicométricos objetivos). Este
bipolar, compõem o que entendemos por doença maníaco- capítulo é necessariamente limitado a uma visão geral das escalas
depressiva. Assim, o foco deste capítulo está no subgrupo bipolar. de auto-avaliação e avaliação do observador construídas para
Existem vários usos adicionais de instrumentos de avaliação medir estados maníacos, depressivos, mistos e ciclotímicos.
no campo do transtorno bipolar. Com a abundância de estudos Questões de medição específicas para determinados tópicos são
longitudinais do curso bipolar, bem como estudos de resultado abordadas nos capítulos relevantes deste volume. Por exemplo,
do tratamento, foram desenvolvidos procedimentos para o a avaliação diagnóstica é abordada no Capítulo 3, como avaliação
mapeamento sistemático do curso do transtorno. Menos focados do curso e resultado no Capítulo 4, avaliação do funcionamento
em sintomas como tais do que em medidas de gravidade dos neuropsicológico no Capítulo 9 e medidas de personalidade no
estados de humor, tais procedimentos têm o objetivo principal de Capítulo 10. Este capítulo inclui as escalas genéricas de
capturar mudanças e padrões de episódios de humor ao longo do tempo.
classificação que foram usadas ou replicadas mais amplamente,
Outro desenvolvimento relativamente novo é a busca de medidas bem como vários instrumentos com utilidade potencial para objetivos específi
de risco para transtorno bipolar. A utilidade potencial de Começamos descrevendo questões conceituais e metodológicas
procedimentos que poderiam ser usados para avaliar subsindrômica ou envolvidas na avaliação de transtornos maníacos e depressivos
355
estados. Em seguida, revisamos os instrumentos usados para avaliação para iluminar uma série de lacunas nas ferramentas existentes para medir
dos dois estados, e analisamos e comparamos as escalas usadas para estados maníacos e depressivos, indicando que muito progresso ainda
ambos os propósitos. As seções a seguir descrevem instrumentos usados precisa ser feito.
para avaliação combinada de estados maníacos e depressivos, avaliação Um desafio metodológico é o esclarecimento dos objetivos da avaliação.
de risco bipolar e triagem para transtorno bipolar, mapeamento do curso do O que queremos dizer, por exemplo, com a medição de “depressão”, um
transtorno bipolar, avaliação de ajustamento psicossocial e avaliação de termo que denota variadamente um estado de humor, uma constelação de
sintomas bipolares em crianças e adolescentes. sintomas e uma entidade diagnóstica? Instrumentos projetados para avaliar
uma constelação de sintomas de depressão, como o Inventário de Depressão
de Beck (BDI), às vezes são usados erroneamente como ferramentas de
diagnóstico, identificando “depressão” se os entrevistados pontuarem além
QUESTÕES CONCEITUAIS E METODOLÓGICAS
de um determinado ponto de corte. No entanto, um instrumento de
diagnóstico, como a Entrevista Clínica Estruturada para DSM (SCID), usado
Desafios conceituais para identificar episódios depressivos maiores, pode fazer um trabalho
Há uma série de dificuldades associadas à mensuração de condições limitado de medir o estado de humor “depressão”. Numerosos instrumentos,
maníacas e depressivas. O humor pode ser altamente instável, flutuando como veremos, pretendem avaliar características sindrômicas de depressão
rapidamente ao longo de dias ou mesmo horas. As condições bipolares, por ou mania. No entanto, eles podem diferir consideravelmente no conteúdo
definição, incluem padrões ao longo do tempo, exigindo coleta de dados de seus itens, com ênfase variável em aspectos cognitivos, comportamentais,
longitudinais, que está repleta de suas próprias armadilhas. Os humores de humor e somáticos (por exemplo, Snaith, 1993).
podem ser mistos, incluindo elementos maníacos e depressivos, e podem
incluir ou refletir outros estados emocionais e condições comórbidas, como Os objetivos e limitações de cada instrumento devem ser claramente
ansiedade, abuso de substâncias e transtornos do Eixo II (ver Capítulos 7 e conceituados para que seus usos sejam adequados aos propósitos em
10). As próprias condições bipolares são altamente heterogêneas, incluindo questão, e as conclusões baseadas em uma determinada estratégia de
uma ampla gama de estados sindrômicos e subsindrômicos, que variam em avaliação devem ser específicas para aquele instrumento.
curso e características de episódio. Mudanças contínuas e refinamentos nos A seleção de instrumentos apropriados para fins específicos também
critérios diagnósticos e elucidação de subtipos potenciais sugerem que requer a determinação da validade de uma abordagem de avaliação para
nenhum critério “padrão ouro” existe atualmente para validar novos um objetivo específico. Instrumentos apropriados para selecionar pacientes
instrumentos. Geralmente, há confiança na validação convergente - para um estudo de tratamento ou investigar um mecanismo etiológico podem
concordância entre os resultados de dois instrumentos ou de instrumentos não ser válidos para medir mudanças no estado de humor ou avaliar
mais novos e mais antigos. Além disso, a maioria das medidas tenta incluir resultados ao longo do tempo.
uma multiplicidade de sintomas clínicos das síndromes de mania ou Assim, diferentes procedimentos de avaliação podem ser necessários para
depressão. diagnosticar, medir a gravidade, observar as características do curso e
avaliar os elementos de um sintoma específico.
Além dessas questões relativas aos objetivos e significado de vários
No entanto, refinamentos de modelos de etiologia e resultados funcionais instrumentos, desafios metodológicos são inerentes à própria avaliação de
relacionados ao tratamento direcionado provavelmente exigirão maior estados de humor maníacos e depressivos. Os estados de humor colorem
atenção a grupos específicos de sintomas – como anedonia, atividade relatos subjetivos de experiências e comportamentos, bem como memórias
excessiva ou distração – que são mal conceituados e carecem de medidas do passado e expectativas do futuro; quando deprimido, por exemplo, um
adequadas. A maioria dos instrumentos descritos neste capítulo é indivíduo pode relatar ter “sempre” estado deprimido e pode exagerar os
amplamente utilizada para avaliação clínica e pode não ser suficiente para sintomas de episódios depressivos passados. Os estados de humor
outros fins de pesquisa. Finalmente, um outro desafio, mesmo para transitórios podem não apenas variar com as condições clínicas, mas
medidas bem estabelecidas, é a necessidade de parâmetros derivados também ser afetados por variações sazonais, diurnas, menstruais e outras
empiricamente que sejam amplamente aceitos e consistentemente variações cíclicas. Além disso, conforme observado, os estados mistos são
empregados como marcadores de mudança clínica significativa em estudos mais comuns do que se acreditava anteriormente e confundem a utilidade
de resultado de tratamento (Baldessarini, 2003). das escalas bipolares — aquelas construídas com base na suposição de
que a mania e a depressão são, em todos os aspectos, estados opostos.
Os estados de humor também costumam ser altamente inespecíficos em
Questões metodológicas
diversas populações clínicas. Foi demonstrado que pacientes deprimidos,
Adicionado a essas questões conceitualmente desafiadoras estão embora distinguíveis de populações normais na maioria das escalas, podem
numerosos obstáculos psicométricos que devem ser superados por qualquer não ser facilmente distinguidos por sintomas de humor de outras populações
boa medida, incluindo o estabelecimento de várias formas de confiabilidade clínicas, como pacientes de medicina geral,
e validade. Conforme discutido posteriormente, a atividade clínica e a
pesquisa no campo do transtorno bipolar trouxeram
Avaliação 357
pacientes esquizofrênicos ou outros pacientes psiquiátricos (Mendels

mais deprimido
et al., 1972; Murphy et al., 1982). Da mesma forma, certos sintomas
maníacos, como impulsividade, irritabilidade e distração, podem
75
ocorrer em vários grupos diagnósticos.
Na discussão que se segue, esses e outros problemas
Pontuação
-Paciente
Humor
de
50
metodológicos relacionados são examinados com mais detalhes.
Como primeiro passo, descrevemos as vantagens e desvantagens
25
dos dois principais métodos para medir estados maníacos e
depressivos: autoavaliação e avaliação do observador.
Mais feliz
Autoavaliação de estados afetivos
mais deprimido
Há vantagens óbvias em usar autoavaliações por pacientes
afetivamente doentes. Acima de tudo, como Murphy e seus colegas 75
(1982) apontaram, os pacientes estão em uma posição única para
fornecer informações sobre seus sentimentos e humores – sintomas- -Funcionários
Pontuação
Humor
de
50
chave em qualquer avaliação de transtornos do humor. O valor das
autoavaliações foi confirmado por Raskin e colegas (1970), que 25
descobriram que uma escala de humor preenchida pelos pacientes
era uma das melhores medidas dos efeitos significativos do tratamento. Mais feliz
10 20 30 40 50
O paciente também está, em sua maior parte, livre dos vieses teóricos Lítio 1
ECT
que afetam o desenvolvimento e o uso das classificações do g/dia
observador e “tem acesso à totalidade de sua experiência, em vez de Admissão Descarga

apenas um subconjunto de comportamento que o observador Manhã
visualiza” ( Murphy e outros, 1982). Por exemplo, em um estudo Noite
anterior, Zealley e Aitken (1969) analisaram registros independentes Figura 11–1. Escores da escala visual analógica obtidos da equipe de
de humor feitos por pacientes e equipe de enfermagem; um exemplo enfermagem e de um paciente com doença maníaco-depressiva. ECT=
eletroconvulsoterapia; círculos abertos = observações matinais;
dos resultados de sua análise é mostrado na Figura 11-1, que ilustra
círculos preenchidos = observações noturnas. (Fonte: Adaptado de
a defasagem entre as autoavaliações de um paciente e as avaliações
Zealley e Aitken, 1969.)
do paciente feitas por uma enfermeira. Os resultados deste estudo
indicam que os sintomas de humor dos pacientes mudaram de
deprimido para normal e para hipomaníaco mais rapidamente do que
ausência de sintomas, não eram um índice confiável de gravidade dos
a equipe detectou e sugere que a equipe pode não ter conhecimento
sintomas. Os auto-relatos e as medidas obtidas clinicamente foram
dos estados de humor dos pacientes no dia a dia. Além da precisão
muito mais correlacionados no acompanhamento do que durante um
aprimorada, há várias vantagens práticas no uso de medidas de
episódio agudo. Em um estudo relacionado, Prusoff e colegas (1972a)
autorrelato do paciente: elas exigem relativamente pouco tempo e
examinaram a natureza da discrepância nas pontuações derivadas
despesas profissionais, podem ser concluídas rapidamente e podem
das avaliações do próprio paciente e do clínico. Eles descobriram que
ser usadas para medições repetidas (Hamilton, 1976; Murphy et al. ., 1982).
os pacientes cujas classificações de sintomas eram mais altas do que
No entanto, as autoavaliações têm desvantagens óbvias. Os
as dos médicos tendiam a ser mais jovens, menos gravemente
pacientes devem ser alfabetizados, cooperativos, não muito deprimidos
deprimidos e mais histriônicos. Por outro lado, aqueles que
ou muito maníacos e capazes de se concentrar (Hamilton, 1976;
minimizavam seus sintomas tendiam a ser mais velhos, mais
Snaith, 1981; Murphy et al., 1982). Outras dificuldades derivam das
gravemente deprimidos e obsessivos. Esses resultados podem refletir,
interpretações idiossincráticas dos pacientes sobre a linguagem das
em parte, variações entre pacientes com diferentes características
escalas de classificação, seus graus altamente variáveis de insight e
clínicas e demográficas, variando de turbulência emocional aguda
a incapacidade das escalas de diferenciar claramente os sintomas
com sofrimento subjetivo exagerado a retraimento, talvez
(por exemplo, alterações de humor e energia) quando ocorrem
distanciamento passivo e mais manifestações físicas.
simultaneamente (Pinard e Tetreault, 1974 ; Snaith, 1981). Finalmente,
há alguma evidência de que pacientes gravemente deprimidos Avaliação dos Estados Afetivos pelo
tendem a subestimar a gravidade de sua psicopatologia (ver, por
Observador Ao resumir as vantagens das avaliações do observador,
exemplo, Paykel et al., 1973). Por exemplo, Prusoff e colegas (1972b)
Hamilton (1976, p. 158) citou a capacidade do observador de:
avaliaram 200 pacientes deprimidos usando entrevistas clínicas
semiestruturadas e autorrelatos. Eles descobriram que as avaliações avaliar a intensidade de qualquer sintoma comparando-
de auto-relato, embora úteis para medir a presença ou o com o pano de fundo da experiência que ele teve...
penetrar na máscara que o paciente segura, de forma validação inicial de um Self-Report Mania Inventory (SRMI).
deliberada ou não intencional. . . [e] classificar e avaliar certas Atualmente, esse instrumento é composto por 47 itens classificados
manifestações de doença que o paciente consideraria como verdadeiro ou falso. Seus desenvolvedores basearam a escala
impossíveis ou extremamente difíceis de fazer. [Estes em itens comportamentais indicativos de gravidade e critérios do
incluem] perda de discernimento... retardo leve. . . [e] DSM-III-R, na suposição de que eles seriam relatados com mais
hipocondria e delírios. Um observador pode classificar todos precisão do que inferências sobre sintomas. Os exemplos incluem o
os graus de gravidade de uma doença. . . Considerando que seguinte: “Comecei coisas que não terminei”; “Eu festejei mais”; “Eu
um paciente pode estar muito doente para preencher um questionário. estava entrando em discussões”; e “Achei que poderia mudar o mundo”.
Ao mesmo tempo, no entanto, as classificações do observador

Braunig e colegas (1996) descobriram que pacientes maníacos
têm desvantagens potenciais significativas, conforme discutido
eram capazes de relatar de forma confiável tais comportamentos em
extensamente por Lorr (1974) e Bech (1981). Lorr observou que a
vários intervalos no SRMI. Os escores de auto-relato correlacionaram-
variabilidade no grau de perturbação do paciente de uma entrevista
se altamente com os resultados da Young Mania Rating Scale
para outra afeta tanto a autoavaliação quanto a do observador. Além
(YMRS), conforme avaliados pelos observadores, e também refletiram
disso, os observadores podem diferir em eficiência e em sua maneira
melhora clínica em pacientes maníacos hospitalizados. Em um estudo
de se relacionar com o paciente, e as escalas de avaliação podem ser
de 20 pacientes bipolares de ciclo rápido, os resultados do SRMI
redigidas de forma ambígua ou exigir muita inferência. Bech (1981)
correlacionaram-se com as classificações do YMRS, mas o SRMI foi
enfatizou as fontes de variação nas avaliações dos observadores,
considerado mais sensível do que a última escala a flutuações de
incluindo diferenças que ocorrem porque as informações não são
humor mais suaves na faixa de eutimia a hipomania (Cooke et al.,
coletadas das mesmas fontes, diferenças nas percepções de vários
1996). . Um estudo de pacientes maníacos internados por Altman e
observadores sobre o mesmo fenômeno e variações na terminologia
colegas (2001) descobriu que o SRMI mostrou boa sensibilidade na
usada para relatar os resultados das observações do mesmo fenômeno.
detecção de casos graves (86 por cento) e também foi sensível aos
mesmos fenômenos. Variações no humor do observador também
efeitos do tratamento pós-teste; no entanto, seus resultados não se
afetam as avaliações de alguns itens (Bunney e Hamburg, 1963); este
correlacionaram significativamente com as classificações baseadas no entrevistad
é o caso especialmente para classificações de raiva e ansiedade, que
Os autores sugeriram como uma possível explicação para essa
podem ser distorcidas se o observador confundir seus próprios
discrepância que pelo menos oito dos itens do SRMI se referem a
sentimentos com os do paciente.
comportamentos que seriam proibidos em um ambiente de internação
(por exemplo, beber bebidas alcoólicas) e, portanto, o instrumento
pode subestimar a gravidade da doença. sintomas maníacos em tais
AVALIAÇÃO DE ESTADOS MANÍACOS
ambientes.
Altman e colegas (1997) relataram o desenvolvimento e as
Escalas de Autoavaliação
características psicométricas preliminares da Altman Self-Rating Mania
Escalas de autoavaliação raramente têm sido usadas para medir Scale (ASRM). Cinco itens de conteúdo baseados nos critérios do
estados maníacos. Julgamento deficiente, falta de cooperação, DSM-IV (alegre, autoconfiante, dormir menos, falar mais e atividade)
deficiência cognitiva, distração e negação combinam-se para tornar permaneceram após as análises de especificidade, e cada um é
problemática a medição significativa. Platman e colegas (1969), por apresentado com cinco opções de resposta. Em um estudo posterior,
exemplo, encontraram uma correlação muito baixa (0,35) entre as Altman e colegas (2001) compararam o ASRM com o SRMI e uma
autoavaliações dos pacientes durante episódios maníacos e as escala visual analógica (VAS) (a Escala de Estado Interno [ISS],
avaliações da equipe. Após a recuperação, no entanto, a lembrança discutida posteriormente, usada para registrar as impressões subjetivas
de mania dos pacientes foi altamente correlacionada (0,95) com as dos pacientes sobre seus estados de humor) em uma amostra de
percepções da equipe. Um instrumento inicial projetado para avaliar a pacientes maníacos. O ASRM mostrou ter a maior sensibilidade (93
faixa de sintomas hipomaníacos menos graves foi a Escala MD, por cento) para detectar sintomas maníacos agudos, mostrou boa
desenvolvida por Plutchik e colegas (1970). Tinha 16 itens pontuados concordância com uma escala de gravidade avaliada pelo entrevistador
no formato sim/não (por exemplo, “Ultimamente tenho vontade de e também foi sensível a mudanças relacionadas ao tratamento. Os
quebrar coisas”; “Tenho telefonado para muitos amigos recentemente”). autores observaram que são necessários mais estudos de pacientes
Este instrumento demonstrou discriminação de hipomania de com estados mistos.
normalidade, mas pouca confiabilidade ou informação de validade
está disponível. As escalas analógicas visuais são discutidas posteriormente na
Recentemente, tentativas renovadas foram feitas para desenvolver seção sobre avaliação combinada de depressão e mania. Observamos
e empregar escalas de autoavaliação para mania por causa de suas aqui, no entanto, uma aplicação da metodologia VAS para sintomas
vantagens óbvias. Shugar e colegas (1992; ver também Braunig et al., maníacos auto-relatados em um estudo francês usando o Analógico
1996) relataram o desenvolvimento e Visual Múltiplo de Ahearn e Carroll (1996).
Avaliação 359
Escalas de Bipolaridade (MVAS-BP) (Akiskal et al., 2001). Este características centrais da mania, como alterações do sono (Petterson et
instrumento, baseado no modelo de mania proposto por Car roll e Klein al., 1973; Tyrer e Shopsin, 1982).
(Carroll, 1991), compreende 26 itens VAS sobre estado de humor global; A Modified Manic Rating Scale (MMRS) (Blackburn et al., 1977;
raiva; e subescalas de “recompensa consumatória”, “recompensa de Loudon et al., 1977) foi amplamente baseada na MSRS. Compreende 28
incentivo”, “pressão psicomotora” e “dor central”. Um estudo de 104 itens e usa uma escala de avaliação de seis pontos para informações
pacientes maníacos hospitalizados descobriu que os auto-relatos dos derivadas de entrevistas, da equipe de enfermagem e de anotações de
pacientes eram especialmente propensos a se correlacionar com os casos. Os autores encontraram boa validade ao usar uma escala de
relatos dos médicos sobre fatores emocionais de depressão e euforia. classificação global como uma medida independente, e a escala foi
Em uma análise relacionada da mesma amostra, Hantouche e colegas altamente confiável quando empregada em uma entrevista estruturada
(2001) descobriram que o MVAS-BP foi particularmente útil na detecção por vários avaliadores independentes.
de mania disfórica, com esses pacientes pontuando significativamente Tentando desenvolver uma escala de classificação baseada em
mais baixo do que pacientes maníacos eufóricos nos subtipos de sintomas observação mais curta, mas ainda confiável, para mania, Petterson e col
derivados psicometricamente. leagues (1973) criaram uma escala de sete itens que usa um sistema
de gravidade de cinco pontos. Os comportamentos avaliados são atividade
Os exemplos citados aqui fornecem evidências da utilidade dos motora, fala pressionada, fuga de ideias, barulho, agressividade,
sintomas maníacos autorrelatados. Mais trabalho é necessário, no orientação e humor elevado. Assim como as outras escalas que medem
entanto, para desenvolver as características psicométricas das escalas, apenas a mania, a Escala de Petterson é falha tanto teórica quanto
bem como para identificar suas limitações. empiricamente por não avaliar estados mistos (maníacos e deprimidos
simultâneos). Embora a escala classifique menos sintomas de mania do
Escalas de classificação do
que a MSRS, suas medidas de gravidade são definidas com muito mais
observador Um esforço consideravelmente maior na avaliação dos precisão e, devido à sua relativa brevidade, pode ser readministrada
estados maníacos tem se concentrado nas classificações do observador, facilmente para obter classificações em série. A confiabilidade entre
incluindo métodos baseados em entrevistas com pacientes e observações avaliadores é boa e as medidas de validade geralmente indicam boa
comportamentais. As seções a seguir descrevem vários dos instrumentos correspondência com outras medidas de mania e resultado do tratamento.
mais comumente usados e seus predecessores históricos. Os leitores No entanto, vários aspectos salientes da mania, como distúrbios do sono
devem consultar uma revisão de Livianos-Aldana e Rojo Moreno (2001) e do trabalho, não são avaliados.
para detalhes psicométricos e reprodução de vários instrumentos.
Começamos discutindo escalas baseadas em observação (normalmente
Young Mania Rating Scale
usadas por equipes médicas e de enfermagem em ambientes de
internação) e depois passamos para escalas baseadas em entrevistas Atualmente, o YMRS é a medida de gravidade dos sintomas maníacos
administradas por médicos (que também podem incluir observações do baseada no entrevistador mais comumente usada. Young e colegas
indivíduo durante a entrevista). (1978) procuraram desenvolver uma escala de classificação de mania
mais ampla do que a Escala de Petterson, mas mais curta e com
Esforços iniciais para desenvolver escalas de classificações de gravidade mais explícitas do que a MSRS. Para esse
classificação para observações de mania
fim, eles elaboraram uma lista de verificação de 11 itens, modelada na
Uma das primeiras escalas sistemáticas de avaliação de observadores Escala de Classificação de Hamilton para Depressão (HAM-D) (discutida
para medir a mania - a Manic State Rating Scale (MSRS) - foi desenvolvida posteriormente na seção sobre escalas de classificação de observadores para sintom
no Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) (Beigel et al., 1971; Eles basearam sua escolha de itens nas descrições publicadas dos
Murphy et al., 1974 ). principais sintomas da mania - aqueles que abrangem todo o espectro da
A escala é composta por 26 itens, pontuados de 0 a 5 nas dimensões de gravidade da doença, embora a disforia não esteja incluída. Os itens
frequência e intensidade. Ele foi projetado para ser usado por equipes de avaliados durante a entrevista de 15 a 30 minutos são humor elevado,
enfermagem de pesquisa treinadas em ambientes de internação (Tabela aumento da atividade motora (energia), interesse sexual, alterações do
11-1). Os nove itens sobrescritos na Tabela 11-1 foram considerados sono, irritabilidade, fala (velocidade e quantidade), distúrbio de linguagem
características centrais da mania - elementos presentes em todos os e pensamento, conteúdo da linguagem, comportamento perturbador e
pacientes e mais característicos da gravidade maníaca. agressivo, aparência e discernimento. As avaliações são baseadas em
A confiabilidade e a validade da MSRS são geralmente boas (Livianos- relatos subjetivos de pacientes e em observações comportamentais feitas
Aldana e Rojo-Moreno, 2001), e as evidências sugerem que a escala pelo clínico durante a entrevista.
pode ser facilmente ensinada a novos profissionais de enfermagem. Por Sete dos itens são classificados em uma escala de gravidade
outro lado, o MSRS foi criticado por ser muito extenso para ser prático. explicitamente definida de 0 a 4. Quatro itens (irritabilidade, velocidade e
Acredita-se também que contenha itens e etapas da escala quantidade da fala, conteúdo da linguagem e comportamento agressivo-
inadequadamente definidos; exigir muito tempo para ser concluído; e perturbador) são pontuados em uma escala mais ampla de 0 a 8. Os
para excluir certos autores relataram que, com base em seus resultados publicados para relativamente
Tabela 11–1. Escala de avaliação do estado maníaco
Parte A - Frequência Parte B - Intensidade

(Quanto tempo?) O paciente (Quão intensa é?)
0a5 0a5
— 1. Parece deprimido —
— 2. Está falandoa —
— 3. Muda-se de um lugar para outroa 4. Faz —
— ameaças —
— 5. Tem um julgamento —
— ruima 6. Se veste de forma —
— inadequada 7. Parece feliz e —
— alegre 8. Procura outras pessoas —
— 9. É distraívela —
— 10. Tem ideias grandiosas —
— 11. É irritávela —
— 12. É combativo ou destrutivo —
— 13. Está delirando —
— 14. Verbaliza sentimentos depressivos —
— 15. É ativoa —
— 16. É argumentativo 17. —
— Fala sobre sexo —
— 18. Está com —
— raiva 19. É descuidado com roupas e aparência - 20. Tem controle
— de impulso diminuído 21. Verbaliza —
— sentimentos de bem-estar 22. É —
— desconfiado 23. —
— Faz planos irrealistas 24. Exige —
— contato com outras pessoasa —
— 25. Está preocupado sexualmente —
— 26. Salta de um assunto para outro —
uma característica essencial da mania.
Fonte: Adaptado de Beigel et al., 1971. Reimpresso com permissão do American Journal of
Psiquiatria. Copyright 1971, Associação Americana de Psiquiatria.
pequenas amostras, a escala é uma medida confiável, válida e Escala de Mania de Bech-Rafaelsen
sensível da mania. Dados mais recentes mostraram que a
O principal objetivo da Escala de Mania de Bech-Rafaelsen (MAS)
confiabilidade entre avaliadores foi em média de 0,68 entre os itens
(Bech et al., 1979; Bech, 2002) é avaliar a gravidade dos sintomas
(Altman et al., 1994). O YMRS está sendo cada vez mais empregado
maníacos atuais. Existem 11 itens classificados em uma escala de
em ensaios clínicos bipolares e estudos de resultado de tratamento
cinco pontos, com classificações de gravidade altamente específicas;
devido à sua facilidade de uso (por exemplo, Tohen et al., 2000;
por exemplo, uma pontuação de 1 no item sono representa uma
Leverich et al., 2001). O seguinte é uma amostra do YMRS
redução do sono em 25% e uma pontuação de 2 representa uma
desenvolvido para avaliar humor elevado:
redução de 50%. Para controlar a variação diurna de humor e
Humor elevado comportamento, os investigadores especificaram que a entrevista de
0 = ausente 15 a 30 minutos sempre deveria ocorrer em um horário fixo. Os itens
1 = leve ou possivelmente aumentado no questionamento da escala são atividade motora, atividade verbal, fuga de
2 = elevação subjetiva definida; otimista, autoconfiante; alegre; pensamentos, voz/nível de ruído, hostilidade/destrutividade, humor
adequado ao conteúdo 3 = elevado, (sensação de bem-estar), auto-estima, contato com outras pessoas,
inadequado ao conteúdo; humorístico 4 = eufórico; riso alterações do sono, interesse sexual e trabalho. Atividades. Dados
inapropriado; cantoria que demonstram a confiabilidade adequada entre avaliadores da escala e

Avaliação 361
um alto grau de homogeneidade de itens foi apresentado em um artigo e índices paranoide-destrutivos propostos por Beigel e Murphy (1971).
de Bech e colegas (1986). Segue um exemplo do item de atividade Dois fatores derivados da Escala de Avaliação de Distúrbios Afetivos
motora: (ADRS) (Murphy et al., 1982) também abordam itens projetados para
medir esses dois principais subtipos de sintomas maníacos. As
0: Atividade motora normal, expressão facial adequada.
subescalas MADS medem humor elevado, sono e mudanças de energia,
1: Atividade motora ligeiramente aumentada, expressões faciais vivas
grandiosidade, cautela, raiva, distúrbios de insight e julgamento,
sion.
negativismo, inquietação, impulsividade e distração.
2: Atividade motora um tanto excessiva, gestos animados.
3: Atividade motora excessiva, em movimento a maior parte do tempo. Levanta-

Dados detalhados de confiabilidade e validade ainda não foram
se uma ou várias vezes durante a entrevista.
publicados (ver Livianos-Aldana e Rojo-Moreno [2001] para uma
4: Constantemente ativo, inquieto, enérgico. Mesmo se solicitado, o
discussão mais aprofundada).
paciente não consegue ficar parado.
Várias escalas de classificação geral medem características da
O MAS é comumente usado em ensaios de resultado de tratamento. mania, embora não tenham sido desenvolvidas especificamente para
Por exemplo, está sendo usado em ensaios em andamento de terapia esse fim. Essas escalas incluem a Escala Psiquiátrica Multidimensional
adjuvante interpessoal e de ritmo social para pacientes bipolares (Frank para Pacientes Internados, a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica e
et al., 1999). Resultados de pesquisas recentes também indicam a o Inventário Clínico Global. A Escala de Diagnóstico Diferencial,
validade e a consistência interna da escala (por exemplo, conforme Inventário Diferencial de Bellevue e SADS, criados para diferenciar
revisado por Bech [2002]), bem como sua sensibilidade a mudanças mania de esquizofrenia e não diretamente relevantes para a medição
em pacientes bipolares que participam de um teste de drogas (por da mania per se, não são revisados aqui.
exemplo, Licht e Jensen, 1997). Pode-se notar que Bech (2002; ver
também Rossi et al., 2001) recomendou o uso da MAS em conjunto
com a Escala de Classificação de Melancolia de Bech-Rafaelsen
AVALIAÇÃO DE ESTADOS DEPRESSIVOS
(revisada posteriormente) para capturar a frequente co-ocorrência de
sintomas depressivos e maníacos .
Escalas de autoavaliação para sintomas depressivos
Escala de avaliação administrada por médicos para mania Vários instrumentos de autorrelato estão disponíveis para avaliação de
A Escala de avaliação administrada por médicos para mania (CARS sintomas depressivos, síndromes e estados de humor. Alguns dos mais
M) (Altman et al., 1994) foi derivada do Programa de Distúrbios Afetivos amplamente utilizados em aplicações clínicas e de pesquisa são
e Esquizofrenia (SADS) e DSM III-R para caracterizar a gravidade da discutidos aqui. Mais informações sobre estes e
sintomas maníacos. Cada um dos 15 itens é classificado em uma escala inúmeras outras medidas foram fornecidas por Ronan e col leagues
de gravidade de seis pontos (“à vista” é classificado em uma escala de (2000). Muitos instrumentos adicionais foram desenvolvidos para uso
cinco pontos). Os dados de validade preliminar foram baseados em com populações específicas, como crianças, adolescentes e idosos, e
comparações com o YMRS; a correlação com o último foi de 0,94. As para avaliação de áreas de conteúdo especializado relacionadas à
confiabilidades teste-reteste e consistência interna mostraram-se depressão, como desesperança, tendências suicidas e autoestima.
adequadas. A análise fatorial revelou duas subescalas, mania e Esses instrumentos estão além do escopo da discussão atual.
psicoticismo, que são pontuadas separadamente.
Inventário de Depressão de Beck

Escalas adicionais baseadas no entrevistador para mania
O Inventário de Depressão de Beck (BDI) é a escala de autoavaliação
Várias escalas adicionais para avaliar a mania foram desenvolvidas, mais amplamente utilizada para depressão, tanto para fins de pesquisa
mas parecem ser usadas com relativa pouca frequência e podem ser quanto para fins clínicos. Desenvolvida por Beck e colegas (1961) e
limitadas em seus testes de propriedades psicométricas. revisada como o BDI-II para consistência com o DSM-IV (1996), a escala
O Manic Diagnostic and Severity Scale (MADS) foi desenvolvido por consiste em 21 itens, cada um contendo quatro opções de resposta
Secunda e colegas (1985) como parte do NIMH Collaborative Program com conteúdo variando em gravidade de não deprimido a gravemente
on the Psychobiology of Depression-Clinical Studies. Os autores deprimido. Os indivíduos selecionam a resposta por item que melhor
agregaram itens previamente desenvolvidos de instrumentos classificados corresponde ao seu estado clínico atual “nas últimas 2 semanas” e as
por médicos e enfermeiros para criar o MADS. Duas subescalas opções são pontuadas em uma escala de 0 a 3, resultando em um total
extraídas de escalas avaliadas por médicos - a Tabela para Transtornos de todos os itens. Para o BDI-II, uma pontuação abaixo de 13 sugere
Afetivos e Esquizofrenia-Mudança (SADS-C) depressão mínima, uma pontuação de 14 a 19 depressão leve e assim
por diante.
A Escala 17 e a Escala Global de Gravidade (Katz e Itil, 1974) - Como todas as escalas de autorrelato nas quais um ponto de corte é
correspondem, respectivamente, ao euforia-grandioso usado para indicar sintomas significativos, a escala não é um diagnóstico.
instrumento, e as pontuações podem ser elevadas temporariamente

como resultado de dificuldades ambientais, médicas ou outras. Os Escala de Avaliação de Depressão de Carroll
itens avaliados incluem humor, culpa, irritabilidade, abstinência social, Revisada A Escala de Avaliação de Depressão de Carroll original foi
indecisão, fatigabilidade, alterações do sono e do apetite e perda da desenvolvida para se aproximar no conteúdo dos itens do HAM-D
libido. O BDI original tendia a enfatizar o humor e as características pontuado pelo observador (Carroll et al., 1981; Feinberg et al., 1981;
cognitivas da depressão, com menos avaliação dos sintomas mais Smouse et al., 1981). A Escala de Avaliação de Depressão de Carroll-
somáticos, enquanto o BDI-II inclui modificações que permitem aos Revisada (CDS-R) (Carroll, 1998) é um questionário de autorrelato de
indivíduos indicar se experimentaram um aumento ou diminuição do 61 itens com itens relativos a 17 áreas de sintomas depressivos nos
sono e do apetite . O item de exemplo a seguir ilustra a faixa de últimos dias, cada um classificado como sim ou não. A versão revisada
gravidade avaliada: tenta tornar a escala mais compatível com o DSM-IV. Os exemplos
incluem o seguinte:
14. Inutilidade 2. Abandonei muitos dos meus interesses e atividades.

0 Não sinto que não valho nada. 7. Sinto-me inútil e envergonhado de mim mesmo.
1 Não me considero tão valioso e útil quanto
Tanto a escala original quanto a revisada foram baseadas na
Eu costumava.
observação de Carroll de que nem o auto-relato existente nem as
2 Sinto-me mais inútil em comparação com outras pessoas.
escalas baseadas em clínicos eram adequados para o diagnóstico de
3 Sinto-me totalmente inútil.
sintomas depressivos (Carroll et al., 1981).
O BDI original tinha excelentes propriedades psicométricas, A maioria das avaliações empíricas das escalas de Carroll foi
incluindo consistência interna e confiabilidade teste-reteste. Mostrou-se baseada na versão original, mas o autor indicou que os resultados da
um indicador válido da gravidade do humor deprimido, tendo boa avaliação também são aplicáveis ao CDS-R.
correspondência com outras medidas e critérios diagnósticos para As escalas parecem ter excelente validade convergente tanto com auto-
depressão (por exemplo, Beck et al., 1988). relato quanto com medidas clínicas (por exemplo, correlação com o
O BDI-II também foi bem testado. Mostra boa correspondência com o BDI, r = 0,86; correlação com o observador classificado como HAM-D,
HAM-D (Hamilton, 1960) e com outras medidas de construtos r = 0,71 [Carroll, 1998] ). Por ser semelhante em estrutura e conteúdo
relacionados à depressão (Beck et al., 1996). ao HAM-D e ser menos demorado e menos dispendioso de administrar,
pode ser uma boa alternativa (ver Smouse et al., 1981; Tandon et al.,
1986).
Escala Zung de Autoavaliação da Depressão
As correlações com outras escalas de depressão sugerem que ela é
A Escala Zung de Autoavaliação da Depressão (Zung SDS), uma tão sensível à depressão bipolar quanto à depressão unipolar. Carroll
escala de 20 itens com uma escala de gravidade de quatro pontos, e colegas (1981) sugeriram que um ponto de corte de 10 pode servir
mede os aspectos psicológicos, psicológicos e de humor da depressão. como uma triagem para a presença de depressão significativa.
É uma versão modificada da anterior Escala de Depressão de Zung
Inventário de Depressão de Hamilton
(Zung et al., 1965; Zung, 1974). Para um item como “Tenho problemas
para dormir à noite”, espera-se que o paciente indique qual das Um instrumento diferente de autoavaliação baseado no HAM-D
seguintes respostas é mais apropriada: “nenhum ou pouco tempo”, avaliado pelo observador foi desenvolvido por Reynolds e Kobak (1995).
“algum tempo”, “bom parte do tempo” ou “a maior parte ou todo o O Inventário de Depressão de Hamilton consiste em 38 questões que
tempo”. Observe que a resposta graduada a esta pergunta se aplica cobrem os itens originais do HAM-D; há também uma subescala de
apenas à frequência, não à extensão da perda de sono. Além disso, a melancolia para avaliar a gravidade dos sintomas de melancolia do
escala não classifica a hipersonia, um sintoma frequente entre os DSM-IV. O instrumento tenta medir a frequência e a gravidade da
pacientes com depressão bipolar. sintomatologia nas 2 semanas anteriores. Suas propriedades
psicométricas são promissoras, incluindo uma correlação de 0,94 com
O Zung SDS não mostra consistentemente alta correlação com o pontuações no HAM-D administrado por médicos em uma amostra de
HAM-D (Murphy et al., 1982). Foi criticado com base no fato de que 403 adultos (Reynolds e Kobak, 1995). No entanto, não tem sido
os pacientes deprimidos têm dificuldade em julgar o grau e a frequência amplamente utilizado em pesquisa ou em ambientes clínicos e,
de seus sintomas, e os sintomas endógenos estão sub-representados portanto, seu valor aguarda confirmação.
(Rush et al., 1986). Hamilton (1988) também relatou como uma grande
deficiência do Zung SDS sua relativa insensibilidade à melhora clínica Uma versão mais breve (19 itens) da mesma escala, o Inventário
após o tratamento (Rickels et al., 1968; Feighner et al., 1984). No de Triagem de Depressão de Reynolds (RDSI) (Reynolds e Kobak,
entanto, sua brevidade pode aumentar seu valor como uma triagem 1998), destina-se a levar apenas 5 a 10 minutos para ser concluído.
rápida para a gravidade dos sintomas depressivos. Usando uma pontuação clínica de corte de 16, tem o potencial de
identificar depressão maior entre os não encaminhados
Avaliação 363
adultos da comunidade com alto grau de sensibilidade e especificidade. instrumento para avaliar a obtenção de características sindrômicas do
Portanto, pode servir como um instrumento de triagem útil. Seus usos transtorno depressivo maior com base nas características do DSM-III; os
de pesquisa foram limitados até o momento, como autores apresentaram evidências iniciais de sua validade. Recentemente,
sempre. observando mudanças nos critérios do DSM-IV, Zim Merman e colegas
(2004a) desenvolveram uma nova medida de autorrelato de 38 itens
Inventário de Sintomatologia Depressiva Outra adição
chamada Inventário de Diagnóstico para Depressão (DID), que inclui
recente às medidas de auto-relato de depressão é a versão de auto- sintomas, gravidade, duração e prejuízo devido aos sintomas
relato do Inventário de Sintomatologia Depressiva (IDS-SR), desenvolvido depressivos. Os autores relataram a avaliação psicométrica inicial da
por Rush e colegas (1986, 1996b). Baseava-se na escala de classificação medida com base em 626 pacientes psiquiátricos ambulatoriais. O DID
clínica dos autores (IDS-C, discutida posteriormente), que foi desenvolvida apresentou concordância significativa com o SCID nos diagnósticos de
para melhorar a HAM-D e foi recentemente revisada para incluir sintomas depressão, bem como validade convergente e discriminante. O
compatíveis com o DSM-IV. O IDS-SR inclui 30 itens avaliados na instrumento também mostrou sensibilidade à mudança na gravidade
semana anterior, classificados de 0 a 3, medindo três fatores: um fator dos sintomas nas avaliações de acompanhamento.
cognitivo/humor; um fator de ansiedade/excitação; e um fator de sono,
apetite e paralisia de chumbo (confirmado por Corruble et al., 1999). As Bech e colegas (2001) desenvolveram de forma semelhante uma
versões de autorrelato e administrada pelo médico levam escala de autorrelato para diagnosticar episódios depressivos maiores.
aproximadamente 30 a 45 minutos para serem concluídas. Excelentes Um estudo preliminar baseado em 43 pacientes psiquiátricos e controles
propriedades psicométricas foram relatadas, incluindo boa validação indicou uma sensibilidade de 1,0 e uma especificidade de 0,82 em
convergente com outras medidas de sintomas auto-relatados e clínicos comparação com os diagnósticos do DSM-IV/ Classificação Internacional
(Rush et al., 1996b; ver também Trivedi et al., 2004). A pesquisa de Doenças 10 (CID-10). Mais trabalho é garantido para determinar a
demonstrou que as medidas são sensíveis a mudanças relacionadas ao validade do procedimento para triagem e outros fins clínicos.
tratamento. Recentemente, Rush e colegas (2003) desenvolveram uma
forma abreviada das duas versões do IDS, chamada de Quick IDS (QIDS,
Escalas de autoavaliação do humor deprimido
com versões de autorrelato e clínico), consistindo em 16 itens da escala
original de 30 itens - aqueles necessários para avaliar os critérios do Existem várias escalas para medir o estado de humor deprimido, não
DSM-IV para depressão maior. Trivedi e colegas (2004) relataram o uso incluindo sintomas associados e características sindrômicas da depressão.
dessas versões mais curtas com uma grande amostra de pacientes Essas escalas têm sido amplamente utilizadas em pesquisas sobre
ambulatoriais com depressão maior ou transtorno bipolar. Eles concluíram humor e emoções, podem capturar mudanças de humor de curto prazo
que os instrumentos breves correspondiam de perto às medidas IDS e, em alguns casos, podem ser úteis para fins clínicos limitados.
mais longas, tinham propriedades psicométricas sólidas e eram sensíveis
a mudanças relacionadas ao tratamento.
• Escalas analógicas visuais, mencionadas anteriormente, são usadas
para medir estados maníacos e depressivos e, portanto, são discutidas
na seção sobre medição combinada
instrumentos (Hayes e Patterson, 1921; Zealley e Aitken, 1969). • As

listas de
Escalas adicionais de autorrelato verificação de adjetivos para depressão (DACL) têm versões de estado
e traço e foram estudadas extensivamente, inclusive entre populações
Várias escalas adicionais de autorrelato para sintomas depressivos
clínicas (Lubin, 1994). • O Screener do Medical Care Outcomes
merecem ser mencionadas. A escala Center for Epidemiologic Studies
Study (MOS) (Burname et al., 1988) foi desenvolvido como uma escala
Depression (CES-D) (Radloff, 1977) é amplamente utilizada em pesquisas
de oito itens para rastrear sintomas de depressão no MOS, a fim de
comunitárias e como uma medida de triagem para depressão. Ele foi
identificar aqueles com prováveis transtornos depressivos. Não é
projetado para ser administrado de forma rápida e fácil em ambientes de
adequado como medida de gravidade, e seu uso para diagnóstico
pesquisa e epidemiológicos, mas tem utilidade clínica limitada.
requer a aplicação de uma fórmula complexa de ponderação de itens.
Informações normativas sobre seu uso em várias amostras foram
No entanto, parece ter validade aceitável e tem sido amplamente
relatadas por Weissman e colegas (1977).
utilizado em pesquisas epidemiológicas e de políticas de saúde.
Furukawa e colegas (1997) revisaram os estudos da CES-D e as
limitações de suas propriedades psicométricas, e apresentaram dados
sobre possíveis pontuações de corte a serem usadas em vários cenários
para prever a probabilidade de transtorno depressivo dado uma
Escalas de avaliação do observador para sintomas depressivos
pontuação individual específica.
O Inventário para Diagnosticar a Depressão (Zimmerman et al., 1986) Costuma-se argumentar que, embora os instrumentos de auto-relato
foi desenvolvido para servir como um diagnóstico de auto-relato sejam adequados exclusivamente para capturar as experiências subjetivas de
depressão, certos aspectos da síndrome depressiva podem ser 1986). Este último ponto pode ser uma limitação especialmente
caracterizados com mais precisão pelos observadores. Como sugerido importante na avaliação da depressão bipolar. Conforme observado
anteriormente, os auto-relatos podem ser influenciados não apenas pelas anteriormente, Rush e seus colegas (1996a) desenvolveram uma versão
capacidades cognitivas ou consciência, bem como pelas percepções administrada pelo clínico do que eles acreditam ser um HAM-D
relacionadas ao humor de indivíduos deprimidos, mas também por seus aprimorado, abordando várias das deficiências observadas.
motivos para se apresentarem sob certas luzes. Assim, por exemplo, a O IDS-C está sendo usado atualmente no estudo NIMH–Stanley
avaliação dos resultados do tratamento pode exigir classificações Foundation Bipolar Network multisite (Lev erich et al., 2001), e suas
objetivas por médicos treinados. A desvantagem de tais métodos - e a pontuações se correlacionam altamente com as do HAM-D. Um estudo
razão para a relativa escassez de tais instrumentos em comparação de pacientes internados deprimidos relatado por Corruble e colegas
com os questionários de autorrelato - é a exigência de treinamento e o (1999) confirmou as fortes propriedades psicométricas do IDS-C e sugeriu
estabelecimento de especialização e confiabilidade adequadas. que ele é mais sensível a mudanças relacionadas ao tratamento do que
a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS)
(discutida posteriormente). A versão clínica resumida de 16 itens do QIDS
Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão também apresentou excelentes propriedades psicométricas em um estudo
O HAM-D continua sendo a escala de classificação de observadores mais em larga escala de pacientes ambulatoriais depressivos unipolares e
amplamente usada para depressão. Foi desenvolvido por Hamilton (1960) bipolares (Trivedi et al., 2004). Finalmente, há um HAM-D revisado
para medir a gravidade e as mudanças ao longo do tempo no estado (Warren, 1994). Resta saber se alternativas ao HAM-D florescerão na
clínico de pacientes deprimidos, e foi alterado várias vezes ao longo dos pesquisa clínica ao longo do tempo.
anos. Embora não tenha sido desenvolvido como uma ferramenta
diagnóstica, tem sido usado com sucesso em diagnósticos retrospectivos
a partir de revisões de prontuários (Thase et al., 1983).
Escala Bech-Rafaelsen de Melancolia A Escala Bech-
Também tem sido amplamente utilizado para avaliar a resposta ao
tratamento, correlacionar a gravidade da depressão com parâmetros Rafaelsen de Melancolia, desenvolvida para combinar o HAM-D e a
biológicos e avaliar os subtipos de depressão. Escala de Depressão de Cronholm-Ottosson, compreende 11 itens
O HAM-D é focado muito mais em sintomas somáticos e classificados em cinco graus de gravidade (Bech et al., 1979; Bech e
comportamentais do que em sintomas de humor e cognitivos. Em sua Rafaelsen , 1980; Rafaelsen et al., 1980). Os itens são diminuição da
forma mais comumente administrada, consiste em 17 itens (9 em uma atividade motora, diminuição da atividade verbal, retardo intelectual e
escala de cinco pontos [0 a 4] e 8 em uma escala de três pontos [0 a 2]) emocional, ansiedade psíquica, impulsos suicidas, humor rebaixado,
que medem humor, culpa, ideação suicida, distúrbios do sono, mudanças autodepreciação, distúrbios do sono, cansaço e dores, diminuição da
no trabalho e nos interesses, agitação e retardo psicomotor, ansiedade, motivação e diminuição da produtividade no trabalho e nos interesses. A
sintomas somáticos, hipocondria, perda de discernimento e perda de entrevista foi elaborada para ser concluída em 15 a 30 minutos e, para
peso. Em versões posteriores, foram adicionados itens adicionais, de controlar possíveis variações diurnas, deve ser administrada
modo que é essencial indicar qual versão está sendo relatada. aproximadamente na mesma hora do dia todas as vezes. As diretrizes
para classificações são altamente específicas; por exemplo, as diretrizes
Observe que, em contraste com a maioria dos instrumentos de avaliação para retardo intelectual são as seguintes:
de depressão, o conteúdo inclui vários itens relacionados a estados de
ansiedade. Essas características podem ser um pouco menos relevantes
0 Atividade intelectual normal.
para a depressão bipolar do que para a unipolar.
1 O paciente tem que fazer um esforço para se concentrar em
A confiabilidade interobservador é boa, embora várias análises de
O trabalho dele.
fatores tenham extraído números e tipos de fatores inconsistentes (ver
2 Mesmo com grande esforço é difícil para o paciente
Hedlund e Vieweg, 1979). A alta confiabilidade do HAM-D, a facilidade de
concentrar ou tomar decisões. menos iniciativa do que
administração (leva aproximadamente 30 minutos) e a ênfase nos
habitual. O paciente experimenta facilmente “fadiga cerebral”.
sintomas somáticos foram citadas como razões para sua enorme
3 Dificuldades marcadas com concentração, iniciativa e
popularidade (Murphy et al., 1982). Por outro lado, os críticos acreditam
tomando uma decisão. Por exemplo, dificilmente consegue ler
que os sintomas somáticos são desproporcionalmente representados no
um jornal ou assistir televisão. Pontuação 3, desde que o
HAM-D, que a ponderação diferencial dos sintomas é arbitrária e que os
retardo não tenha influenciado claramente a entrevista.
pontos de ancoragem são ambíguos. Além disso, certos sintomas, como
4 Quando o paciente durante a entrevista demonstrou
hipersonia, aumento de peso e apetite e alterações na qualidade do
marcadas dificuldades em seguir uma conversa normal.
humor, não são avaliados (Bech, 1981; Rush et al.,
A confiabilidade interobservador da escala Bech-Rafaelsen Melan cholia
Rating foi considerada tão alta quanto a de
Avaliação 365
o HAM-D (Rafaelsen et al., 1980), e as correlações item-total são revisados nos Capítulos 1 e 2, os pacientes deprimidos bipolares e
adequadas (Bech e Rafaelsen, 1980). unipolares apresentam diferentes padrões de resposta a alguns dos
mesmos instrumentos de classificação padrão (Paykel e Prusoff,
Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-
1973). Diante disso, é lamentável que não haja estudos sistemáticos
Asberg Ainda outra escala de classificação do observador para a sobre a sensibilidade diferencial das escalas de classificação à
depressão é a MADRS de Montgomery e Asberg (1979), desenvolvida depressão bipolar. Até onde sabemos, a única escala projetada
para medir as mudanças na depressão após o tratamento especificamente para pacientes bipolares é a ADRS (Murphy et al.,
antidepressivo. Facilmente administrado por médicos, os 10 itens da 1982), descrita posteriormente.
escala medem os principais componentes da depressão clínica: Instrumentos para avaliação da depressão estão sendo refinados
tristeza aparente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, e desenvolvidos com frequência e sofisticação psicométrica cada vez
apetite reduzido, dificuldades de concentração, lassidão, incapacidade maiores. A tensão entre ter medidas bem desenvolvidas e
de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas . Os empiricamente sólidas, por um lado, e a capacidade de uso
itens são classificados em uma escala de sete pontos (0 a 6), com generalizado e comunicabilidade, por outro, sem dúvida aumentará.
pontos de ancoragem ilustrativos dados para classificações de 0, 2, 4 A maioria dos instrumentos de hoje continua a ser validada por
e 6. Por exemplo, as classificações para o item que mede comparação com instrumentos mais antigos (por exemplo, o HAM-D)
pensamentos pessimistas são as seguintes: sem consideração suficiente das fontes de invalidade deste último.
Outro problema significativo é a heterogeneidade do conteúdo das
Representando pensamentos de culpa, inferioridade, autocensura,
escalas, com algumas sendo muito mais focadas em sintomas
pecaminosidade, remorso e ruína
somáticos ou cognitivos do que outras (ver a discussão posterior).
0 Sem pensamentos pessimistas.
Esta variação leva a discrepâncias nos resultados do tratamento e
1
estudos clínicos. Além disso, dada a heterogeneidade entre as
2 Idéias flutuantes de fracasso, autocensura ou autodepreciação.
apresentações clínicas das síndromes depressivas, tem havido apelos
para o desenvolvimento de mais instrumentos de “faixa estreita” que
3
possam ser usados para avaliar sintomas individuais ou conjuntos de
4 Autoacusações persistentes ou ideias definidas, mas ainda racionais,
sintomas, como energia e fatigabilidade, dificuldades de sono e
de culpa ou pecado. Cada vez mais pessimista em relação ao
desesperança. Essas avaliações com foco mais restrito poderiam
futuro.
potencialmente facilitar avanços no tratamento ou na compreensão
5
dos subtipos depressivos.
6 Delírios de ruína, remorso ou pecado irredimível. Auto
acusações absurdas e inabaláveis.
Talvez a maior limitação da maioria das escalas de autoavaliação
O MADRS exibe validade de construto e validade concorrente em e avaliação de observadores bem estabelecidas para depressão seja
relação ao HAM-D (Davidson et al., 1986; Khan et al., 2004). Além sua falha em capturar aspectos potencialmente únicos da depressão
disso, é fácil e relativamente rápido administrado, tem itens bem bipolar. Essa deficiência, discutida detalhadamente no Capítulo 2, é
definidos e fornece ponderação igual dos sintomas (Rush et al., 1986). uma preocupação óbvia para a maioria dos pesquisadores da área
Foi demonstrado que o MADRS também demonstra considerável (ver Berk et al., 2004, para uma revisão do assunto). Mais pesquisas
relevância clínica (Williamson et al., 2006). Por outro lado, sua sobre as características clínicas da depressão bipolar são necessárias
classificação unidirecional de alteração do sono (ou seja, diminuição para ajudar a identificar fatores que devem ser desenvolvidos ou
do sono) pode ser uma desvantagem na classificação de pacientes refinados em instrumentos de avaliação.
bipolares. Pode-se notar que uma versão de autorrelato do MADRS (o
MADRS-S) foi desenvolvida e demonstrou uma alta correlação com o
ANÁLISE E COMPARAÇÃO DE ESCALAS
BDI (Svanborg e Asberg, 2001).
PARA MANIA E DEPRESSÃO
Escalas adicionais de classificação de grandes observadores para Existem muitas maneiras de comparar escalas de avaliação; aqui nos
depressão incluem a Escala de Depressão de Cronholm-Ottosson concentramos principalmente nas diferenças no conteúdo do item. Os
(Cron holm e Ottosson, 1960); a Escala Psiquiátrica Multidimensional perfis de conteúdo dos itens incluídos nas escalas de avaliação do
para Pacientes Internados (Lorr, 1974); a Escala de Avaliação Global observador para mania e nas escalas de autoavaliação e avaliação
dos Médicos (GAS) (Carney et al., 1965; Endicott et al., 1976); e as do observador para depressão são apresentados nas Figuras 11-2 a
Escalas de Avaliação de Newcastle (Roth et al., 1983), que têm sido 11-5. A classificação dos itens é, necessariamente, ocasionalmente arbitrária.
de interesse especial em estudos biológicos por causa de sua Por exemplo, os sintomas de humor e cognição (desesperança e
sensibilidade a itens endógenos ou melancólicos. pessimismo) muitas vezes se sobrepõem, assim como os sintomas de
Como se poderia esperar das diferenças sintomáticas comportamento e nível de atividade. Trabalhando dentro destes e
50
40
30
Classificações
Observador
do
20
10
0
Humor Conhecimento Dormir Psicomotor Discurso Comportamento
Atividade
Escala de estado maníaco (Beigel et al., 1971)

Escala de Petterson (Petterson et al., 1973)
Young Mania Rating Scale (Young et al., 1978)
Escala de Mania de Bech-Rafaelsen (Bech et al., 1979)
Escala de Gravidade e Diagnóstico Maníaco (Secunda et al., 1985)
Figura 11–2. Ponderação relativa do conteúdo do item: Medidas de classificação do observador de mania.
outras restrições, é possível desenvolver perfis de conteúdo de itens amplamente representada, especialmente no MSRS. A análise dos
- ou seja, os itens em cada escala que são projetados para avaliar sintomas comportamentais mostrados na Figura 11-3 revela que os
uma característica particular de mania ou depressão. sintomas representados de forma mais ampla e consistente são
agressão e hostilidade, seguidos por hipersexualidade e busca por
Conteúdo das Escalas de Mania
outros. Julgamento prejudicado, impulsividade e aparência são
A Figura 11-2 ilustra pesos relativos para humor, cognição, sono, avaliados de forma menos consistente.
atividade psicomotora, fala e comportamento em escalas de A decisão de usar uma escala de classificação específica para
classificação de observadores para mania. O CARS-M (Altman et mania é baseada não apenas no conteúdo do item, mas também na
al., 1994) não está incluído; seus 10 itens de mania são baseados natureza da população de pacientes e no treinamento dos
nos critérios DSM III-R e SADS, com uma subescala separada de avaliadores e que administram a escala. O YMRS e o MAS, por
psicoticismo à vista. A Figura 11-3 retrata perfis de conteúdo para exemplo, são mais apropriados para pacientes menos graves e
tipos mais específicos de comportamento maníaco — agressão e requerem uma equipe de avaliação menos experiente, enquanto o
hostilidade, hipersexualidade, julgamento prejudicado, busca de MSRS é mais abrangente, mas também requer avaliadores de
outras pessoas, impulsividade e aparência. Os itens de humor enfermagem sofisticados. Se os pacientes são apenas hipomaníacos
representam aproximadamente 15 por cento do número total de em vez de maníacos, informações subjetivas úteis adicionais podem
itens de mania avaliados pelo observador. A maior ênfase é ser obtidas usando formulários de autoavaliação.
colocada no humor eufórico e expansivo, embora todas menos duas
escalas (a Escala de Petterson e a Bech-Rafaelsen MAS) também Conteúdo das Escalas de Depressão
incluam itens que medem humor disfórico, raivoso, irritável ou negativista.Os pesos relativos para o conteúdo dos itens nas escalas de
Apesar da frequência da depressão durante a mania (ver autoavaliação para depressão são mostrados na Figura 11-4 e
Capítulo 2), esse estado de humor misto é avaliado em apenas uma para o conteúdo dos itens nas escalas de avaliação do observador
escala - a MSRS. A proporção de itens cognitivos é alta em todas na Figura 11-5. Os sintomas de humor e cognitivos são os mais
as escalas, principalmente na MADS e na Escala de Petterson. bem representados dos grupos de sintomas em ambos os tipos de
Os sintomas do distúrbio do sono, embora sejam parte integrante escalas. O BDI é particularmente ponderado para itens cognitivos,
do diagnóstico e fisiopatologia da mania, são os menos representados e o MADRS para humor e cognição. Os sintomas somáticos e do
de todos os sintomas nas várias escalas; de fato, duas escalas não sono são representados mais fortemente no HAM-D e em seu
indagam sobre as alterações do sono. A atividade psicomotora e os paralelo de autoavaliação, o CDS-R. Não há outras diferenças
sintomas de fala são medidos por todas as escalas de mania. importantes nas ponderações relativas do conteúdo do item. Itens
Mudanças de comportamento, como sintomas cognitivos, são de comportamento não são substancialmente representados em autoavaliação
15
10
Classificações
Observador
do
Agressão/ prejudicado Buscando Impulsividade Aparência

Hostilidades hipersexualidade Julgamento Fora
Outros
Escala de estado maníaco (Beigel et al., 1971)

Escala de Petterson (Petterson et al., 1973)
Young Mania Rating Scale (Young et al., 1978)
Escala de Mania de Bech-Rafaelsen (Bech et al., 1979)
Escala de Gravidade e Diagnóstico Maníaco (Secunda et al., 1985)
Figura 11–3. Peso relativo do conteúdo do item para itens de comportamento: Medidas de classificação do observador de mania.
Figura 11–4. Peso relativo do conteúdo do item: Medidas de auto-avaliação de depressão.
40
30
Autoavaliações
20
10
Cognição do Humor Dormir Psicomotor Energia Peso Somático
Atividade
Inventário de Depressão de Beck (Beck et al., 1961)

Escala Zung de Autoavaliação da Depressão (Zung, 1974)
Escala de classificação de depressão de Carroll revisada (Carroll, 1998)
Inventário para Sintomatologia Depressiva (Rush et al., 1986, 1996b)
30
20
Classificações
Observador
do
10
0
Humor Conhecimento Dormir Psicopata Energia Peso & Somático
motor & Sintomas
Atividade Libido Apetite
Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (Hamilton, 1960)

Escala de Melancolia Bech-Rafaelsen (Bech et al., 1979; Bech e Rafaelsen, 1980)
Escala de avaliação da depressão de Montgomery-Asberg (Montgomery e Asberg, 1979)
Figura 11–5. Peso relativo do conteúdo do item: Medidas de avaliação de depressão por observadores.
ou escalas de classificação do observador, com exceção das Aitken, 1969) são compostos por uma linha de 100 mm ancorada em
atividades e interesses de trabalho, que juntos perfazem 7% da cada extremidade com descritores opostos (por exemplo, “O pior
autoavaliação total e 6% do total dos itens de classificação do que já senti” e “O melhor que já senti”). O paciente é solicitado a
observador (todos os últimos estão no HAM-D). Assim como na colocar uma marca ou linha no ponto da escala que melhor
avaliação da mania, a escolha dos instrumentos para avaliação da caracteriza seu estado mental. As avaliações são feitas com
depressão depende da população de pacientes a ser avaliada, do frequência, geralmente uma ou duas vezes por dia, uma característica
nível de treinamento do entrevistador necessário e da natureza da que torna as escalas analógicas visuais especialmente apropriadas
questão clínica ou de pesquisa que está sendo abordada. Muitas para estudos longitudinais de humor e efeitos de tratamento.
vezes é útil combinar uma autoavaliação com uma medida de Outras vantagens incluem a rapidez da avaliação, viabilidade
avaliação do observador. econômica, envolvimento dos pacientes em seus protocolos de
pesquisa e tratamento, relativa falta de viés cultural e educacional e
boa confiabilidade e validade (Zealley e Aitken, 1969; Folstein e
AVALIAÇÃO COMBINADA DE MANÍACOS
Luria, 1973; Luria , 1975). A simplicidade do teste o torna ideal para
E ESTADOS DEPRESSIVOS
pacientes deprimidos que estão muito doentes ou indecisos.
Uma única escala de classificação que mede depressão e mania ao
longo de um continuum cria dificuldades teóricas e práticas porque Existem correlações moderadamente altas entre as escalas
implica que depressão e mania são estados opostos – uma analógicas visuais e o Zung SDS, o HAM-D e as classificações
suposição claramente contrária ao que é conhecido sobre a natureza globais de psiquiatras (Folstein e Luria, 1973; Luria, 1975), embora
e a expressão do transtorno bipolar (ver Capítulo 2). Escalas as correlações com o julgamento clínico tendam a diminuir após o
monopolares (por exemplo, Bech, 1981) também geralmente tratamento agudo (Zealley e Aitken, 1969).
impedem a medição de estados mistos e de transição, estados de Além disso, tais escalas não são sensíveis em níveis mais baixos
ciclagem rápida e variações diurnas ou outras variações cíclicas no de depressão e outros tipos de psicopatologia. A limitação mais
humor, comportamento e atividade. Uma combinação de medidas importante das versões simples dessas escalas é que elas são
individuais de depressão e mania ou outras medidas combinadas, medidas globais não projetadas para avaliar estados ou sintomas
como as discutidas posteriormente, pode ser usada para mitigar psicopatológicos específicos. Conforme observado anteriormente,
esses problemas. no entanto, as escalas bipolares de Ahearn e Carroll usam o formato
VAS para autorrelato em uma variedade de sintomas (por exemplo,
Escalas Analógicas Visuais Akiskal et al., 2001).
Em sua forma mais comumente administrada, escalas analógicas Uma aplicação mais recente do formato VAS, envolvendo o
visuais (Hayes e Patterson, 1921; Zealley e desenvolvimento e redimensionamento da Escala de Estado Interno (ISS),
Avaliação 369
foi relatado por Bauer e colegas (2000). O auto-relato de 15 itens de pacientes deprimidos suecos e britânicos (Montgomery et al.,
cobre itens de subescalas chamadas “ativação”, “bem-estar”, “índice 1978b) indicaram que o CPRS é “altamente confiável e altamente
de depressão” e “conflito percebido”, medindo as impressões sensível [e] facilmente comunicável” (Perris, 1979).
subjetivas dos estados de humor dos pacientes. Em um estudo do
centro médico Veterans Affairs com pacientes bipolares, as
AVALIAÇÃO DE RISCO BIPOLAR E
pontuações nas subescalas foram capazes de identificar e distinguir
INSTRUMENTOS DE TRIAGEM
entre os grupos que eram eutímicos, maníacos/hipomaníacos,
mistos e deprimidos. Glick e colegas (2003) desenvolveram
Risco de Transtorno Bipolar
recentemente um sistema de pontuação baseado em Likert que eles
acreditam ser mais fácil de usar do que o método VAS e resulta em Há um interesse considerável em detectar o risco de transtorno
características semelhantes às do ISS original. No que diz respeito bipolar. O objetivo é permitir a intervenção precoce para alterar o
ao seu uso para auto-avaliação de mania, no entanto, Altman e curso da doença e prevenir as consequências psicossociais graves
colegas (2001) descobriram que a escala de bem-estar ISS não era da interrupção do desenvolvimento social normal tipicamente
sensível aos efeitos do tratamento em pacientes maníacos internados, associado ao transtorno. Vários desses instrumentos foram
embora a escala de ativação tenha mostrado mudanças significativas desenvolvidos para uso em estudos de pesquisa.
desde o pré- ao pós-tratamento. Mais importante, o ISS teve uma
sensibilidade relativamente baixa, detectando apenas 45% dos
Inventário de Comportamento
pacientes com sintomatologia moderada ou grave no início do estudo.
Geral O Inventário de Comportamento Geral (GBI), um inventário de
autorrelato para não pacientes, foi desenvolvido para identificar
Affective Disorder Rating Scale A ADRS indivíduos com alto risco de desenvolver transtorno bipolar,
(Murphy et al., 1982) compreende 34 itens específicos avaliando particularmente adolescentes e adultos jovens (Depue et al., 1981).
mania e depressão, usando uma escala de 6 pontos para a frequência Cinco dimensões da bipolaridade são definidas como características
e intensidade do comportamento e classificações globais (em uma do transtorno: seus comportamentos e sintomas centrais; sua
escala de 15 pontos) de mania, depressão, psicose, ansiedade e intensidade, frequência e duração; e mudanças rápidas de humor e
raiva. Para as classificações globais, são fornecidas diretrizes comportamento. Exemplos de perguntas (retiradas de um estudo
específicas para atribuir pontuações. Por exemplo, na faixa leve longitudinal de classificação do humor), com seus descritores polares
(dentro dos limites normais), pontuações de 2 ou 3 na escala de extremos, são apresentados na Tabela 11-2. Cada item é classificado
mania refletem “comportamento especialmente falador, ativo, em uma escala de frequência de quatro pontos.
entusiástico, gregário ou turbulento”, enquanto na extremidade O GBI, projetado exclusivamente para medir variantes
extrema da escala, pontuações de 13 a 15 refletem “atividade maníaca subsindrômicas do transtorno bipolar (consulte o Capítulo 1), foi
quase contínua e outros sintomas, com comportamento impulsivo e validado em uma série inicial de estudos por meio de diagnósticos
descontrolado, exigindo supervisão rigorosa e frequentemente derivados de entrevistas, entrevistas com colegas de faculdade,
isolamento durante a maior parte do dia”. Embora os dados histórias familiares de doença afetiva, características clínicas e
psicométricos preliminares sugiram uma boa validação convergente avaliação longitudinal. investigações de avaliação do humor (Depue et al., 1981).
com outras escalas de sintomas depressivos e maníacos, existe O GBI foi originalmente visto como uma medida de ciclotimia
pouca informação sobre as propriedades e uso deste instrumento. subsindrômica ou sinais prodrômicos de bipolaridade.
Klein e colegas (1986) previram que ele identificaria jovens em risco
de transtorno bipolar em uma amostra de descendentes de pais com
Escala Abrangente de Avaliação Psicopatológica A Escala transtorno bipolar; eles descobriram que metade da prole tinha
Abrangente de Avaliação Psicopatológica (CPRS) foi desenvolvida características ciclotímicas significativas identificadas pelo GBI. Os
em 1971 pelo Conselho Sueco de Pesquisa Médica para medir os autores observaram que a prole com características ciclímicas tinha
efeitos do tratamento (Asberg et al., 1978). Quatro etapas de escala, um ajustamento social significativamente pior em relação à prole
cada uma descrita em detalhes, são alocadas para cada item. A não ciclotímica e filhos de pais de controle. Um estudo de
escala, projetada para uso por todos os profissionais de saúde acompanhamento de 45 estudantes universitários identificados pelo
mental treinados, pode ser usada para avaliar comportamentos GBI como estando em risco de transtorno bipolar foi realizado 19
relatados e observados. Os itens incluem elevado e triste meses depois (Klein e Depue, 1984); os investigadores descobriram
estados de humor, indecisão, lassidão, fatigabilidade, dificuldades de que as pontuações altas continuaram a exibir comprometimento
concentração, interesse sexual reduzido ou aumentado, ideias de significativo do funcionamento. Dois pacientes foram hospitalizados
grandeza e experiências extáticas. Estudos de confiabilidade entre por episódios depressivos maiores e, no geral, o grupo relatou maior
pacientes deprimidos no Reino Unido (Mont gomery et al., 1978a) e ideação suicida e busca de tratamento.
entre populações transculturais
Tabela 11–2. Itens de amostra do Inventário de Comportamento Geral
Conteúdo da pergunta Descrições polares extremas
Busca de estímulo/excitação • Apaixonadamente absorto na emoção do mundo; minhas

(receptividade e estimulação sensações e sentimentos se intensificaram incrivelmente;
pelo mundo) Procuro novos estímulos.
• A vida é muito problemática; doente de tudo.
Fuga de ideias/retardo do • Ideias brilhantes e penetrantes que surgem espontaneamente

pensamento (processos e com grande rapidez. •
de pensamento) Minha mente está fria, morta; nada se move.
Determinação/dúvida • Extremamente confiante em meu julgamento e força

mental; Posso ver instantaneamente problemas que
confundem os outros e resolvê-los.
• Totalmente imóvel, congelado por dúvidas; nada

é certo ou sólido para mim.
Fonte: Depue et al., 1981. Reimpresso com permissão do American Journal of Psychiatry. cópia de
direito 1981, American Psychiatric Association.
Observando que o GBI parecia identificar aqueles em risco de 2000). Como previsto, significativamente mais pontuações altas do que
condições depressivas unipolares e bipolares, Depue e colegas (1989) os controles desenvolveram transtorno bipolar (25 por cento versus
posteriormente revisaram o GBI especificamente para identificar nenhum) e experimentaram episódios depressivos maiores (28 versus
subgrupos de transtornos afetivos unipolares (46 itens) e bipolares 19 por cento); este foi o caso em particular para aqueles que também
(hipomaníacos/bifásicos, 26 itens). condições. Eles relataram que em pontuaram alto na escala de impulsividade-não-conformidade (Chapman
uma amostra universitária, pontuações altas para as duas condições et al., 1984). Indivíduos com pontuações altas também apresentaram
foram identificadas e diagnosticadas por entrevistadores cegos. As sintomas psicóticos mais graves, sintomas de transtorno de personalidade
escalas unipolar e bipolar do GBI mostraram sensibilidade adequada limítrofe e transtornos de abuso de substâncias em relação aos controles.
(0,78 e 0,76, respectivamente) e alta especificidade (0,99 para ambas) Um estudo mais recente com 224 estudantes universitários alemães
para uso em pesquisa em amostras não clínicas. descobriu que o HPS era mais eficaz em determinar indivíduos com
histórico de episódios hipomaníacos ou maníacos do que aqueles com
Escala de Personalidade histórico de episódios depressivos (Meyer e Hautzinger, 2003).
Hipomaníaca Eckblad e Chapman (1986) desenvolveram a
Escala de Personalidade Hipomaníaca (HPS), uma escala de Uma versão abreviada do HPS foi incluída no Oregon Adolescent
autorrelato para uso na identificação daqueles com estilos de Depression Project (Klein et al., 1996), onde se descobriu que prediz
comportamento gregários e hiperativos característicos de uma ampla gama de deficiências psicossociais; transtornos do humor,
episódios de euforia hipomaníaca e hipotéticos para indicar perturbadores e de abuso de substâncias; e tentativas de suicídio. Entre
risco potencial para desenvolver transtorno bipolar. A escala os jovens com histórico de transtornos depressivos, o HPS pareceu
consiste em 48 itens verdadeiro-falso, como “Às vezes, ideias predizer, para pontuadores altos, sintomas de depressão significativamente
e insights vêm a mim tão rápido que não consigo expressá-los mais graves e piores resultados funcionais. Hofmann e Meyer (2006)
todos” e “Prefiro ser um sucesso comum na vida do que um estudaram três grupos de adultos jovens com pontuação alta (n = 17),
fracasso espetacular” (pontuado em hipomania direção se for média (n = 19) e baixa (n = 18) na Escala de Personalidade Hipomaníaca.
classificado como falso). A consistência interna e as Aqueles com risco elevado de transtorno bipolar relataram maior
confiabilidades teste-reteste mostraram-se altas entre uma instabilidade de humor, bem como níveis mais altos de afeto positivo e
população estudantil. A escala foi validada entre uma negativo. Embora a amostra ainda não tenha sido acompanhada por
população universitária contra avaliações diagnósticas tempo suficiente para validar o uso do HPS como um preditor de
padronizadas; pontuadores altos eram significativamente mais transtorno bipolar, a escala parece ser válida para predizer o humor e a
propensos a ter episódios hipomaníacos e sintomas depressivos, uso de drogas
disfunção e álcool e sintomas
comportamental do tipo
potencialmente psicótico.
indicativa do transtorno.
Um estudo longitudinal de 36 pontuadores altos no HPS e 31 controles
acompanhou os grupos por 13 anos (Kwapil et al.,
Avaliação 371
Mais recentemente, os pesquisadores desenvolveram medidas Conforme discutido, o grupo de Hirschfeld relatou um estudo
para avaliar o transtorno do espectro bipolar na suposição de que de replicação de base populacional no qual a sensibilidade do
as medidas categóricas são intrinsecamente limitantes. Esses MDQ foi muito menor do que a encontrada no estudo original
sistemas de avaliação – a Escala de Dimensão do Transtorno (Hirschfeld et al., 2003b). A replicação e outros estudos de
Afetivo Bipolar (Craddock et al., 2004) e a Escala de Diagnóstico validação são bem garantidos em vista da sobreposição dos
do Espectro Bipolar (Ghaemi et al., 2005) – são promissores, sintomas bipolares com os de outros transtornos de humor,
mas precisam de mais validação e replicação. Também substâncias e comportamentais.
promissoras, mas preliminares, são as medidas desenvolvidas Apesar das preocupações contínuas sobre sua utilidade fora
para avaliar crenças disfuncionais que podem predispor ao das clínicas de transtornos do humor, o MDQ tem sido
transtorno bipolar (Mansell e Jones, 2006) e avaliações positivas amplamente divulgado, aparecendo em publicações psiquiátricas
de autodisposição ligadas à personalidade hipomaníaca e ao e em sites da Web, na esperança de facilitar a identificação e o
transtorno bipolar (Jones et al., 2006). Medidas de temperamento, tratamento do transtorno bipolar. Ele foi testado em uma
além do escopo deste capítulo, foram estudadas por muitos população francesa de pacientes bipolares, com os investigadores
grupos1 (ver Capítulo 10). encontrando sensibilidade muito maior em pacientes bipolares I
do que em bipolares II (90 e 52 por cento, respectivamente)
Triagem para Transtorno Bipolar
(Rouget et al., 2005). Também serviu como base para uma
Observando que muitos casos de transtorno do espectro bipolar pesquisa epidemiológica do transtorno do espectro bipolar (ver
podem passar despercebidos e não diagnosticados, Hirschfeld e Capítulo 5) (Hirschfeld et al., 2003a). Mas, dada a evidência até
colegas (2000, 2002) desenvolveram o Mood Disorder o momento de que o MDQ parece ser insuficientemente preciso
Questionnaire (MDQ), um breve instrumento de triagem de para ser usado como uma medida de localização de casos em
autorrelato para uso em cuidados primários, agências estudos comunitários ou como uma escala de triagem na prática
comunitárias , e configurações psiquiátricas (Tabela 11-3). Com clínica, são necessárias mais pesquisas e refinamento do instrumento (Zimm
base nos critérios do DSM-IV, contém 13 itens sim-não, bem Dado que muitos pacientes bipolares carecem de insight sobre
como 2 perguntas adicionais destinadas a verificar se os sintomas as fases hipomaníaca e maníaca de sua doença, um refinamento
ocorreram durante o mesmo período de tempo e causaram útil pode ser uma versão do instrumento que possa ser preenchida
problemas significativos. O questionário originou-se de uma por membros da família. Recomendamos que o MDQ, embora
amostra de 198 pacientes de cinco clínicas ambulatoriais de promissor, seja visto com algum ceticismo até que estudos
transtornos do humor, que foram então entrevistados por telefone adicionais de validação e replicação sejam concluídos.
usando o SCID para transtornos bipolares I, bipolares II e bipolares sem outra especificação (NOS).
Usando um limite de sete ou mais respostas sim, juntamente com Uma escala um pouco semelhante, a Escala de Depressão
uma indicação de que os sintomas ocorreram durante o mesmo Maníaca, foi documentada por Thalbourne e colegas (1994).
período de tempo e causaram problemas moderados ou graves, O questionário de 19 itens, avaliando experiências maníacas e
a sensibilidade foi de 0,73 e a especificidade de 0,90. Isso depressivas, foi administrado a estudantes universitários normais
sugere uma base para o uso do instrumento em ambientes e a uma amostra de pacientes bipolares. Apesar das diferenças
psiquiátricos, mas ainda não se sabe quão útil ele será em médias significativas entre os grupos e consistência interna e
ambientes médicos ou comunitários em geral (onde os confiabilidade relativamente boas, no entanto, a escala mostrou
instrumentos de triagem devem ter mais utilidade). Quando os distribuições sobrepostas entre as duas populações,
mesmos investigadores conduziram um estudo de replicação aparentemente impedindo seu uso para identificar transtorno
populacional, por exemplo, a sensibilidade do MDQ (identificação bipolar entre amostras de não pacientes. Uma revisão posterior
de casos positivos verdadeiros) foi de 0,28, muito menor do que (9 itens de experiência maníaca e 9 itens de experiência
a encontrada no estudo original (Hirschfeld et al., 2003b). Um depressiva) mostrou correlação com a gravidade da doença e
estudo recente de 1.157 pacientes em uma clínica de medicina número de hospitalizações para pacientes bipolares, mas não
geral constatou que, embora a especificidade do MDQ fosse para pacientes deprimidos unipolares (Thalbourne e Bassett,
menor do que a encontrada em clínicas de transtornos do humor, 1998).
a medida foi útil na identificação de pacientes bipolares que, de Recentemente, Solomon e colegas (2006) relataram o
outra forma, não seriam reconhecidos (Das et al., 2005 ). Por desenvolvimento de um breve instrumento para triagem de
outro lado, em uma revisão de estudos de instrumentos de transtorno bipolar em pacientes agudamente enfermos com
triagem, Phelps e Ghaemi (2006) concluíram que onde é provável depressão maior. A Avaliação de Triagem da Polaridade da
que haja uma baixa prevalência de transtorno bipolar, como em Depressão (SAD-P) consiste em 3 itens que demonstram a
ambientes comunitários ou de atenção primária, medidas de maior disparidade entre a depressão bipolar-I e a unipolar:
triagem como o MDQ podem descartar a bipolaridade, mas não presença de delírios durante o episódio atual de depressão maior,
a excluem efetivamente. número de episódios anteriores de depressão maior, e família
Tabela 11–3. Exemplos de Itens do Questionário de Transtornos do Humor
Pergunta Resposta
1. Já houve um período em que você não era o seu eu normal e...

você se sentiu tão bem ou
• tão hiperativo que outras pessoas pensaram que você não era o sim o não
seu eu normal ou você estava tão hiperativo que teve problemas?

você estava tão irritado
• que gritou com as pessoas ou começou brigas ou sim não
discussões? você se sentiu muito

• mais autoconfiante do que o normal? você dormiu sim não
• muito menos do que o normal e descobriu que realmente não sentia sim não
falta? você
• estava muito mais falante ou falou muito mais rápido do que sim não
o normal?
• os pensamentos correram pela sua mente ou você não conseguiu sim não
desacelerar sua
• mente? você se distraiu tão facilmente com as coisas ao seu sim não
redor que teve problemas para se concentrar ou manter o

• foco? você teve muito mais energia do que o sim não
• habitual? você estava muito mais ativo ou fez muito mais sim não
coisas do que o normal?
• você era muito mais sociável ou extrovertido do que o normal; por sim não
exemplo, você telefonou para amigos no meio da noite? você

estava
• muito mais interessado em sexo do que o normal? você fez sim não
• coisas que eram incomuns para você ou que outras pessoas sim não
poderiam ter pensado que eram excessivas, tolas ou arriscadas?
• gastar dinheiro colocou você ou sua família em apuros? sim não
2. Se você marcou SIM para mais de uma das opções acima, várias sim não
delas já aconteceram durante o mesmo período de tempo?
3. Qual o problema que algum desses problemas lhe causou - como ser
incapaz de trabalhar; ter problemas familiares, financeiros ou
legais; entrar em discussões ou brigas? • Nenhum
problema •
Problema menor •
Problema moderado •
Problema sério
Fonte: Adaptado de Hirschfeld et al., 2000. Reimpresso com permissão do American Journal
de Psiquiatria, Copyright 2005, American Psychiatric Association.
história de depressão maior ou mania. Os investigadores descobriram que

Triagem para Transtornos do Espectro Bipolar
em Jovens
o instrumento de triagem era fácil de usar e, em uma amostra de validação
cruzada, identificou corretamente uma proporção substancial de indivíduos Conforme observado anteriormente, o GBI (Depue et al., 1981) foi
com doença bipolar ou unipolar (a depressão maior bipolar foi identificada inicialmente desenvolvido para uso com jovens adultos em idade
na amostra do índice bipolar-I com uma sensibilidade de 0,82 e na amostra universitária. Recentemente, tem sido usado em amostras mais jovens.
de validação cruzada com sensibilidade de 0,72). Um estudo de crianças e adolescentes diagnosticados clinicamente, por
exemplo, descobriu que tanto os sintomas relatados pelos jovens quanto pelos pais em
Avaliação 373
a escala bipolar do GBI foram sensíveis à detecção de transtorno esses padrões. Existem vários métodos para avaliar sistematicamente
bipolar real (Youngstrom et al., 2001; Findling et al., 2002). Os - retrospectivamente ou prospectivamente - os detalhes da topologia
resultados de vários estudos sugerem que uma pontuação de corte e curso do transtorno bipolar.
de 13 ou mais para adultos e de 17 ou mais para crianças e
Avaliação de acompanhamento com intervalo
adolescentes pode ser útil na triagem de risco ou transtorno do
espectro bipolar. Reichart e colegas (2005) na Holanda usaram o longitudinal A contribuição da avaliação de acompanhamento com
GBI para avaliar a psicopatologia entre 129 filhos adolescentes e intervalo longitudinal (LIFE) para a caracterização do curso do
adultos jovens de pais bipolares durante um período de transtorno bipolar é mencionada apenas brevemente aqui porque
acompanhamento de 5 anos. Eles descobriram que a escala de esse método é um procedimento amplamente utilizado para todos
depressão do GBI discriminou bem entre o desenvolvimento de um os transtornos relacionados ao DSM. Desenvolvido por Keller e
novo transtorno bipolar e nenhum transtorno ou transtorno unipolar. colegas (1987), é um procedimento de entrevista semiestruturada
cuja finalidade é fornecer um gráfico contínuo (por exemplo,
Também conforme observado anteriormente, uma versão do HPS semanalmente) da sintomatologia, funcionamento psicossocial e
(Eckblad e Chapman, 1986) foi usada no Oregon Adolescent tratamento com base em avaliações regulares de acompanhamento.
Depression Project (Klein et al., 1996), onde identificou jovens com A gravidade da psicopatologia é avaliada em uma escala de
características clínicas e deficiência funcional que podem ter estado avaliação do estado psiquiátrico (PSR) de seis pontos vinculada
em o espectro bipolar. Mais pesquisas são necessárias, no entanto, aos sintomas dos Critérios de Diagnóstico de Pesquisa; várias áreas
para validar o status diagnóstico ao longo do tempo. do funcionamento psicossocial (por exemplo, emprego,
relacionamentos com familiares) também são classificadas em
escalas de cinco ou sete pontos. A escala PSR e as avaliações
TRATANDO O CURSO DO TRANSTORNO BIPOLAR
psicossociais demonstraram ter alta confiabilidade entre avaliadores
Como o transtorno bipolar é recorrente por definição, é essencial (por exemplo, Keller et al., 1987). Os gráficos LIFE fornecem uma
ter métodos para capturar a fenomenologia do curso da doença para excelente base para caracterizar eventos clínicos marcantes, como
complementar os métodos usados para caracterizar episódios tempo de recuperação ou duração dos episódios. Os métodos LIFE
individuais. De fato, Kraepelin (1921) usou gráficos de vida com são amplamente utilizados, especialmente em pesquisas sobre
muitos de seus pacientes e, a partir do estudo desses gráficos, fez depressão unipolar, como no NIMH Collaborative Program on the
observações críticas sobre o curso da doença maníaco-depressiva. Psychobiology of Depression-Clinical Studies (por exemplo, Judd et
A Figura 11-6 é um caso clínico usado por Kraepelin para ilustrar a al., 2000; Solomon et al., 2000); eles também são usados para estudar transtorn
mania periódica com episódios isolados de depressão. Tais
Método Gráfico de Vida
procedimentos fornecem gráficos da história passada ou recente de
mudanças na doença, permitindo o exame de questões clínicas e O Life Chart Method (LCM) foi concebido como uma abordagem
de pesquisa com base em detalhes de breve, de fácil administração e flexível para mapear o curso
Figura 11–6. Mania recorrente com períodos isolados de depressão. Azul claro = depressão; azul
escuro = excitação maníaca. (Fonte: Kraepelin, 1921, p. 143) Reimpresso com permissão.
Alterar fevereiro janeiro Marz April Mai Juni Juli Agosto Set Okt Nov Dez
1840
de transtorno bipolar. No desenvolvimento original da abordagem,

Pontuação Média de Sintomas de
Post e colegas (por exemplo, Squillace et al., 1984; Roy-Byrne et
al., 1985) identificaram vários objetivos para tal metodologia: Humor A Pontuação Média de Sintomas de Humor (AMSS) é um
sistematizar dados históricos clínicos retrospectivos; para capturar método um tanto semelhante de mapeamento prospectivo de
episódios significativos que podem ser perdidos devido à memória padrões de humor, adaptado do LCM (Gitlin et al., 1995). Hammen
incompleta; e, é claro, fornecer informações fenomenológicas e e colegas (1989) relataram pela primeira vez o uso do procedimento
descritivas detalhadas sobre o curso clínico dos transtornos do como um método para caracterizar o momento e as características
humor. A metodologia baseia a definição de um episódio em das mudanças nos sintomas de depressão unipolar e transtorno
comprometimento funcional e não em critérios sintomáticos, na bipolar em relação a eventos estressantes da vida. O objetivo é
suposição de que a primeira informação é lembrada mais sistematizar a gravidade e a duração dos estados de humor ao
prontamente do que se um determinado sintoma ocorreu durante longo do tempo durante o acompanhamento contínuo. Para esse
um determinado período de tempo. Além disso, as definições fim, as anotações do estado clínico e as datas das mudanças dos
baseadas no comprometimento funcional podem capturar uma médicos são traduzidas em uma linha do tempo, com datas no eixo
imagem mais detalhada das variações de humor do que as horizontal e um eixo vertical indicando nove níveis de gravidade de
definições baseadas na adesão estrita aos critérios do DSM. Assim, mania ou depressão (onde o ponto médio zero é a eutimia ). Com
episódios maníacos e depressivos são medidos em uma escala de base nos critérios do DSM, os estados maníacos são classificados
três pontos: leve, com apenas sofrimento subjetivo e nenhum ou como M1 (apenas um ou dois sintomas) a M4 (mania grave e
mínimo comprometimento funcional; moderado, com claro prejuízo hospitalizada) acima do ponto zero, ou D1 (apenas um ou dois
no desempenho de papéis habituais; e grave, envolvendo sintomas) a D4 (episódio depressivo maior grave envolvendo
incapacitação ou resultando em hospitalização. Os episódios hospitalização). ou tentativa de suicídio) abaixo do ponto zero;
maníacos são definidos por qualquer nível de gravidade e os estados mistos também podem ser indicados. A Figura 11–7 apresenta um exe
episódios depressivos por classificações moderadas ou graves. Os Além de linhas de tempo que podem ser usadas para identificar
investigadores notaram que os relatos subjetivos foram datas de início ou mudanças significativas na gravidade ou
complementados pelas observações de outros, especialmente para polaridade dos sintomas, o método produz uma pontuação
mania leve, um estado frequentemente negligenciado ou negado quantitativa de sintomatologia por unidade de tempo. Uma pontuação
pelos próprios pacientes. total de humor para um período definido pode ser calculada como
O LCM tem a vantagem de poder ser aplicado de forma flexível, nível de sintomas multiplicado pela duração em dias; o AMSS é o
de modo que diferentes estudos ou contextos podem envolver escore total de humor dividido por dias no período de interesse. Uma
diferentes critérios de duração (por exemplo, Kramlinger e Post, série de estudos empregou tais métodos em amostras de pacientes
1996; Denicoff et al., 1997), podem ser prospectivos ou retrospectivos unipolares e bipolares para caracterizar o curso da doença em
(ou ambos ) e pode incluir avaliações de funcionários, bem como relação a fatores psicossociais, como desempenho de papel e
relatórios de pacientes. Denicoff e colegas (1997) apresentaram eventos de vida estressantes episódicos (Ellicott et al., 1990;
dados de confiabilidade e validade de uma versão prospectiva do Hammen et al. , 1992, 2000).
LCM, desenvolvido durante 2 anos de um ensaio clínico em
pacientes ambulatoriais bipolares I e II. Classificações diárias da
AVALIAÇÃO DO AJUSTE PSICOSSOCIAL
gravidade do humor com base no comprometimento funcional
foram fornecidas pelos pacientes, complementadas por informações Tem havido uma ênfase crescente na necessidade de caracterização
de outras fontes (incluindo cônjuges). As confiabilidades entre dos resultados funcionais dos pacientes psiquiátricos como um
avaliadores eram muito altas. A validade foi apoiada por associações suplemento crítico para o foco relativamente exclusivo no estado
significativas com as medidas de humor autoavaliadas e avaliadas clínico. Como Weissman (1997) observou, desde a década de 1960
pelo médico, que incluíam o BDI, YMRS, HAM-D e GAS. tem havido uma crescente apreciação de que, para todos os
Pode-se notar que a administração diária do LCM usando um transtornos, é necessário entender os indivíduos em seus contextos
dispositivo portátil palmtop está sob investigação. sociais porque o ajuste familiar, social e ocupacional tem impacto
Os dados iniciais de viabilidade indicam que essa abordagem é útil no curso clínico. Além disso, o funcionamento do papel social é um
e pode facilitar muito o monitoramento frequente dos estados de marcador crucial pelo qual os indivíduos, suas famílias e a
humor e do funcionamento psicossocial (Scharer et al., 2002). comunidade em geral julgam o sucesso do tratamento em geral e a
Em um desenvolvimento relacionado, Whybrow e colegas (2003) eficácia de intervenções específicas. O ímpeto adicional para o
criaram o ChronoRecord, um software que os pacientes podem usar estudo dos resultados funcionais em populações bipolares vem da
em seus computadores domésticos para registrar humor, sono, discrepância comumente observada entre o estado clínico e o
eventos da vida e ingestão de medicamentos. Eles descobriram que funcionamento do papel entre as pessoas com transtornos do humor.
83% dos 96 pacientes que estudaram expressaram alta aceitação
do formato do computador. Por exemplo, muitos indivíduos que se recuperaram de
Avaliação 375
M4
M3
M2
M1
D1
D2
D3
D4
Jan. fevereiro março abril Poderia junho
Figura 11–7. Exemplo de linha do tempo para caracterizar o momento e as características das
mudanças nos sintomas de depressão unipolar e transtorno bipolar (ver texto para explicação).
episódios ou não tiveram recidivas, porém apresentam prejuízo sua qualidade e utilidade são relativamente pobres. Assim, embora
funcional,2 principalmente no ajustamento familiar e laboral. Além existam muitas dessas escalas, poucas forneceram a utilidade e as
disso, o desajuste em papéis importantes pode contribuir - qualidades psicométricas necessárias para sua sobrevivência (ver
presumivelmente como um estressor - para outros episódios clínicos e Williams, 2000).
debilidade. Consequentemente, o interesse na medição do Atualmente, três escalas de relato de pacientes são usadas de
funcionamento em funções importantes e o uso de tais dados para forma relativamente ampla em pesquisas sobre questões de qualidade
avaliar os resultados do tratamento tem crescido. Nesta seção, de vida para pessoas com transtornos de humor. A Social Adjustment
revisamos brevemente alguns dos métodos usados para esses Scale-Self Report (SAS-SR) (Weissman e Bothwell, 1976; Weissman
propósitos e os resultados resultantes, observando que tais questões et al., 1978) avalia o funcionamento do papel instrumental e emocional
não são de forma alguma específicas da doença bipolar. em seis áreas: trabalho, social e lazer, conjugal-sexual, relacionamentos
Infelizmente, o progresso real no mapeamento do ajustamento com relacionamentos prolongados família, parentalidade e unidade familiar.
social entre aqueles com transtornos do humor tem sido relativamente Inclui um total de 54 itens e produz escores de ajuste geral e subescala.
limitado, devido à complexidade dos constructos envolvidos e aos Um exemplo é o seguinte:
problemas resultantes na coleta de informações confiáveis e válidas
Como você tem se dado com as crianças nas últimas 2 semanas?
em áreas relevantes. O amplamente utilizado GAS ou sua variante, a
escala de Avaliação Global de Funcionamento (GAF), empregada como
1. Eu não discutia e me dava muito bem.
Eixo V do DSM-IV, tem sido criticada por confundir sintomas clínicos
2. Normalmente me dou bem, mas tive pequenas discussões.
e funcionamento psicossocial (Williams, 2000). As escalas GAS e GAF
3. Tive mais de uma discussão.
de item único não fornecem especificidade nas classificações para
4. Tive muitas discussões.
diferentes áreas de funcionamento. Da mesma forma, a Escala de
5. Eu estava constantemente em discussões.
Impressões Clínicas Globais para Doença Bipolar (CGI-BP) (Spearing
et al., 1997), embora forneça julgamentos clínicos especificamente O SAS-SR demonstrou ter excelente confiabilidade e validade (revisado
sobre a gravidade da doença e mudanças na mania, depressão e, por Williams, 2000). A versão do SAS inicialmente desenvolvida para
acima de tudo, doença bipolar, não fornece informações sobre avaliação clínica emprega um formato de entrevista semiestruturada
funcionamento e mudanças em funções específicas. Preocupações e é especialmente adequada para uso quando há a preocupação de
semelhantes podem surgir em relação a muitas escalas de “qualidade que o estado de humor do paciente possa distorcer suas respostas e
de vida”, que fornecem informações gerais sobre os efeitos adversos percepções.
de estados clínicos e médicos, mas menos informações sobre áreas A Escala de Autoavaliação de Adaptação Social (SASS)
específicas de desconforto (por exemplo, Vojta et al., 2001). (Bosc et al., 1997) foi desenvolvido para uso em ensaios clínicos.
Ele contém 21 itens de autorrelato cobrindo o funcionamento atual em
Weissman e colegas (1981) revisaram uma série de escalas que vários domínios psicossociais. Conforme observado por Weissman
abordam especificamente o funcionamento social e descobriram (1997), seu conteúdo enfatiza aspectos subjetivos da
funcionamento, incluindo motivação e autopercepção, impulso e domínio, necessário para avaliar sintomas maníacos individuais em crianças de
mas se concentra menos no desempenho do papel. forma válida e confiável; estabelecer indicadores adequados ao
O funcionamento instrumental, como o comportamento no trabalho e o desenvolvimento; e para distingui-los de outros distúrbios, como o
funcionamento do papel familiar e parental, não está especificamente transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Por exemplo, é
incluído. No entanto, na medida em que a escala explora o interesse e o necessário abordar sintomas que ocorrem em crianças bipolares, mas não
prazer em papéis funcionais, ela acrescenta uma dimensão importante naquelas com TDAH, incluindo hipersexualidade e grandiosidade, além de
além do estado clínico. distinguir sintomas sobrepostos, como distração e hiperatividade. Os pais
O Short-Form Health Survey (SF-36) (Ware e Sherbourne, 1992) do de 268 indivíduos (93 com uma forma de transtorno bipolar pré-púbere ou
MOS inclui vários itens específicos para o funcionamento do papel, como no início da adolescência, 81 com TDAH e 94 controles saudáveis)
a perda do funcionamento do trabalho devido a condições médicas ou completaram o Questionário de Pais Abreviado de 10 itens de Conners
depressivas. Os dados do MOS forneceram uma comparação importante antes que o WASH-U-KSADS fosse administrado (Tillman e Geller , 2005).
entre pessoas com condições depressivas e aquelas que experimentam Os resultados são mostrados na Tabela 11–4. Os itens 7, 8, 9 e 10
uma variedade de síndromes médicas importantes (por exemplo, Wells et distinguiram significativamente entre crianças e adolescentes com doença
al., 1989; Hays, 1995). No entanto, o que é medido é em grande parte o bipolar e aqueles com TDAH.
funcionamento global, e o formato de autorrelato torna difícil separar o
comportamento psicossocial real e o ajuste do estado de humor depressivo.
Os autores concluíram que o Questionário Parental Abreviado de Conners
(sensibilidade = 0,73, especificidade = 0,86) é uma ferramenta promissora

As escalas de ajuste social avaliadas por médicos incluem a Escala de como triagem para transtorno bipolar de início precoce e na adolescência.
Ajuste Social de Weissman (a precursora do SAS-SR) e as escalas de A Mesa Redonda de Pesquisa do NIMH sobre Transtorno Bipolar Pré-
funcionamento social do método LIFE discutidas anteriormente (por puberal (2001) recomendou que os pesquisadores desenvolvessem
exemplo, Keller et al., 1987). Ambas as escalas têm propriedades critérios operacionais para a frequência e gravidade de vários
psicométricas sólidas, mas geralmente carecem de detalhes comportamentos e sintomas potencialmente relevantes para a mania
comportamentais suficientes para caracterizar completamente o juvenil e os transtornos comportamentais disruptivos co-ocorrentes e
funcionamento em domínios específicos, como trabalho, paternidade e sintomas incapacitantes.
vida conjugal. Até o momento, existe pouca informação sobre o uso de escalas de
avaliação de adultos para sintomas maníacos em crianças. Gracious e
col leagues (2002) relataram uma versão preenchida pelos pais do YMRS,
AVALIAÇÃO DOS SINTOMAS BIPOLARES
observando que ele discriminou bem entre os grupos de diagnóstico de 5
EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES
a 17 anos, incluindo aqueles com TDAH. Eles encontraram boas
propriedades psicométricas para uma versão de oito itens (eliminando
Medição da Mania
três itens, como interesse sexual, que não contribuíram para as pontuações
Conforme observado no Capítulo 6, há considerável controvérsia com totais) (ver também Youngstrom et al., 2002, 2003). A concordância entre
relação ao diagnóstico de mania e sintomas maníacos em crianças (ver os relatos das crianças e adolescentes e os dos pais é problemática,
também Capítulo 3). A Mesa Redonda da Criança Bipolar do NIMH (2001) porém. As crianças, por exemplo, são mais propensas do que os pais a
recomendou o uso de procedimentos de diagnóstico de entrevista bem relatar pensamentos acelerados e diminuição da necessidade de sono (Till
estabelecidos para esse fim. Um desses instrumentos é o Kiddie Schedule man et al., 2004), e adolescentes com transtorno bipolar tendem a
for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS), especificamente a subnotificar sintomas maníacos (Youngstrom et al., 2004).
versão da Universidade de Washington (WASH-U-KSADS), que contém
itens desenvolvidos para avaliar a mania infantil e outras síndromes,
Medição da Depressão A avaliação dos
incluindo início e fim de itens individuais e síndromes para transtornos
atuais e ao longo da vida. Geller e colegas (2001) relataram excelente sintomas e síndromes depressivos em crianças e adolescentes foi bem
confiabilidade entre avaliadores, incluindo altos valores de kappa entre descrita em outros lugares (por exemplo, Nezu et al., 2000). Em geral,
observadores especialistas e avaliadores cegos fora do local nas questionários de autorrelato sobre sintomas e entrevistas diagnósticas
classificações de mania e ciclagem rápida. podem ser administrados de forma confiável e produzir conclusões válidas
sobre a gravidade dos sintomas e a presença de transtornos depressivos.
Atualmente, a maioria dos estudos financiados pelo NIMH sobre transtorno
bipolar em crianças usa as seções WASH-U-KSADS sobre mania e Por exemplo, um Inventário de Depressão Infantil (CDI) foi desenvolvido
ciclagem rápida. por Kovacs (1981); ele tem um formato de três opções de resposta com
Há obviamente um longo caminho a percorrer no desenvolvimento de conteúdo apropriado para pessoas de 7 a 17 anos. O BDI, discutido
uma série de medidas de sintomas de mania em crianças que sejam anteriormente, é adequado para a maioria dos pacientes com 13 anos ou
paralelas àquelas disponíveis para adultos. Um trabalho considerável ainda está mais.
Avaliação 377
Tabela 11–4. Pontuações nos itens do Questionário de Pais Abreviado de Conners para Indivíduos com Fenótipo de Transtorno Bipolar (BP)
Pré-Púbere e Precoce da Adolescência, Indivíduos com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e
Indivíduos de Comparação Saudáveis
INDIVÍDUOS COM BP INDIVÍDUOS COM TDAH COMPARAÇÃO SAUDÁVEL

FENÓTIPO (n = 92) (n = 80) ASSUNTOS (n = 92)
Item do Questionário Significar Padrão Dev. Significar Padrão Dev. Significar Padrão Dev.
1. Inquieto ou hiperativo 2.9a 0,9 3.0a 0,8 1.2 0,5
2. Excitável, impulsivo 3.2a 0,8 3.1a 0,8 1.3 0,5
3. Perturba outras crianças 2.7a 1,0 2.5a 0,8 1.1 0,3
4. Não consegue terminar as coisas que 2.9a 1,0 2.9a 0,9 1.2 0,4
começa - falta de atenção
5. Constantemente inquieto 2.7a 1,0 3.1a 0,8 1.2 0,4
6. Desatento, facilmente distraído 3.2a 0,9 3.3a 0,7 1.2 0,4
7. As demandas devem ser atendidas 3.3a,b 0,9 2.9a 1,0 1.2 0,4
imediatamente - facilmente frustrado
8. Chora com frequência e facilidade 2.5a,c 1,0 1.9a 0,9 1.2 0,5
9. O humor muda rápida e drasticamente 3.2a,c 0,9 2.3a 1,0 1.2 0,4
10. Explosões de temperamento, 3.1a,c 1,0 2.3a 1,0 1.2 0,4
comportamento explosivo e imprevisível
Nota: Veja Tillman e Geller (2005) para um algoritmo de pontuação e limites específicos de idade para uso do Questionário Parental Abreviado de Conners
como ferramenta de triagem. Padrão Dev. = desvio
padrão. a Diferença significativa em comparação com o grupo de comparação saudável (p
< 0,0001). bDiferença significativa em comparação com o grupo TDAH (p <
0,003). c Diferença significativa em comparação com o grupo TDAH (p < 0,0001).
Fonte: Tillman e Geller, 2005. Reimpresso com permissão do American Journal of Psychiatry, Copyright 2005, American Psychiatric Association.
Duas questões principais estão associadas à avaliação da Antes, o relato da criança sobre esses sintomas pode receber maior
depressão em crianças. Primeiro, a maioria dos procedimentos de peso no diagnóstico de depressão. O DISC é uma entrevista
entrevista diagnóstica assume que os relatos das crianças sobre altamente estruturada, com um algoritmo de pontuação baseado
seus sintomas devem ser complementados por informações em computador frequentemente usado para combinar informações
coletadas dos cuidadores. A maioria dos métodos diagnósticos sobre critérios diagnósticos.
para avaliar a depressão, como o KSADS administrado por médicos Uma segunda questão relacionada diz respeito à concordância
(Am brosini, 2000) ou o Diagnostic Interview Schedule for Children relativamente baixa entre os informantes (criança ou adolescente,
(DISC), que é administrado por leigos treinados (Shaffer et al., pais e professores). Esse problema ocorre em todos os transtornos
2000), prescrevem entrevistas para crianças e pais. O KSADS da infância, não apenas nas doenças depressivas. Especula-se, no
geralmente usa um método de “melhor estimativa clínica”, entanto, que os relatos de depressão podem estar associados a
combinando informações da criança e dos pais ponderadas pelo vieses sistemáticos nos relatos de certos informantes.
tipo de informação fornecida, de acordo com o julgamento do Especificamente, algumas pesquisas indicaram que mulheres
médico. Por exemplo, sintomas internos, como sentimentos relativamente deprimidas podem distorcer ou exagerar o
depressivos e pensamentos negativos, não podem ser prontamente comportamento de seus filhos como algo mais negativo do que
detectados pelos pais, e há realmente é. No entanto, uma revisão de 22 estudos por Richters (1992) revelo
as alegações baseavam-se amplamente em projetos inadequados, Toms melhorariam a avaliação do tratamento de condições
incluindo associações simples entre os sintomas das mães e das bipolares (por exemplo, distúrbios do sono, estados mistos,
crianças que poderiam ser precisas, dado o achado comum de funcionamento cognitivo-intelectual). • Vários
distúrbios em filhos de mulheres deprimidas. Estudos subsequentes métodos servem para caracterizar o curso do transtorno bipolar,
usando métodos sofisticados, como análise de estrutura de com base nos níveis de sintomas, estado do episódio e
covariância com variáveis latentes formadas a partir de diferentes comprometimento funcional. Esses métodos de gráficos
informantes, apoiaram a hipótese de que mães deprimidas podem longitudinais ou retrospectivos provaram ser valiosos para
relatar mais comportamentos negativos. Como esses estudos entender as características do curso do distúrbio e, potencialmente,
mostraram, o fato de que a depressão materna está realmente podem desempenhar um papel importante na tomada de decisões
associada a mais transtornos infantis torna a conclusão de “viés” sobre o tratamento.
pouco clara (Fergusson et al., 1993; Boyle e Pickles, 1997). Outros • Foram tomadas medidas preliminares para avaliar a personalidade
pesquisadores que avaliaram a concordância entre pais e filhos ao hipomaníaca ou o risco de transtorno bipolar futuro.
longo do tempo (Renouf e Kovacs, 1994; Boyle e Pickles, 1997) Da mesma forma, houve alguns passos positivos para o
sugeriram que o viés materno, se houver, pode ser mais pronunciado desenvolvimento de instrumentos de triagem para ajudar a
em crianças mais novas do que em crianças mais velhas. identificar em populações não clínicas aqueles que estão em
risco ou já experimentaram estados bipolares.
• Também foram dados passos iniciais para descrever o
CONCLUSÕES
funcionamento em papéis importantes — áreas da vida que podem
O status dos métodos de avaliação no transtorno bipolar varia de ser relativamente independentes dos níveis de sintomas. Mais
acordo com o tópico: trabalho é necessário para fornecer escalas que capturem tanto
características objetivas de como os indivíduos vivem suas vidas
• Os procedimentos diagnósticos, não discutidos especificamente
e os contextos em que lutam com sua doença, quanto métodos
neste capítulo, são administrados de forma relativamente confiável,
para capturar as motivações e percepções de pessoas com
mas são tão válidos quanto nossa conceituação em evolução do
transtorno bipolar. • A
transtorno bipolar. • A avaliação dos estados de depressão tem sido
pesquisa sobre a avaliação da mania e dos sintomas maníacos em
uma conquista significativa nos últimos anos, fazendo uso de uma
crianças está em um estágio relativamente preliminar. As
série de auto-relatos bem fundamentados e procedimentos
avaliações diagnósticas requerem atenção cuidadosa às
avaliados por médicos que medem a presença e a gravidade de
características clínicas e do curso, como ciclagem rápida e estados
vários sintomas depressivos. Os instrumentos variam, no entanto,
mistos, que diferem entre crianças e adultos com transtorno
em sua cobertura de sintomas
bipolar. Há uma grande necessidade de indicadores de sintomas
específicos. • A medição dos estados de mania é menos desenvolvida.
adequados ao desenvolvimento, bem como de indicadores que
A experiência de sintomas maníacos interfere na obtenção de
possam distinguir grupos com transtornos de sobreposição, como
auto-relatos válidos por questionário, mas mesmo medidas
o TDAH.
baseadas em clínicos são relativamente escassas. Vários
instrumentos de autorrelato e avaliados por médicos para medir a
mania estão disponíveis atualmente, mas os estudos psicométricos NOTAS
de sua mercê ficam atrás daqueles usados para sintomas
depressivos. • Existe uma lacuna potencial significativa na medição 1. Muitos desses estudos foram relatados em uma edição especial
do Journal of Affective Disorders em 2005: Akiskal et al.,
de sintomas ou grupos específicos. Essa lacuna é particularmente
2005a,b,c; Akiyama et al., 2005; Erfurth et al., 2005a,b;
pronunciada na avaliação de estados mistos. Pode-se antecipar Matsumoto et al., 2005; Mendlowicz e outros, 2005.
que desenvolvimentos adicionais tanto na conceituação quanto 2. Paykel e Weissman, 1973; Harrow et al., 1990; Mintz e outros,
na instrumentação para sintomas específicos 1992; Gitlin et al., 1995.
12 Criatividade
[O alcoolismo de Edgar Allan Poe] foi um dos métodos pelos quais ele lutou contra a morbidez
intolerável de seu estado mental maníaco-depressivo. . . Se essa fosse sua única arma para aliviar as
depressões que o atingiram, ele teria, como milhares de outros afetados de maneira semelhante, vivido
sua vida desconhecido e ignorado pela posteridade. Mas ele tinha uma segunda arma - sua caneta.
—WR Bett (1952, pp. 74–75)
CONTEXTO HISTÓRICO Empédocles, Platão, Sócrates e muitos outros homens famosos.

O mesmo é verdade para a maioria daqueles que lidam com
A noção de uma relação entre criatividade e estados de humor
poesia” (1936, pp. 155–157).
extremos é antiga, descrita nos mitos pré-gregos e mais tarde
A Renascença viu um ressurgimento do interesse na
por Platão e Sócrates. Pensava-se que a loucura e a inspiração
relação entre gênio, melancolia e loucura, mas uma distinção
divinas eram obtidas apenas durante determinados estados
importante foi feita entre melancólicos sãos de grandes
mentais, como perda de consciência, aflição com doença ou
realizações e indivíduos cuja insanidade os impedia de usar
acessos de “possessão”. Em seu discurso sobre a loucura
seus dons. O século XVIII testemunhou uma mudança
divina em Fedro, Sócrates disse:
acentuada de atitude, com o pensamento racional sendo visto
A loucura, desde que seja uma dádiva do céu, é o canal pelo como essencial para o gênio, uma visão então fortemente
qual recebemos as maiores bênçãos... revertida pelos românticos do século XIX, que mais uma vez
[Os] homens antigos que deram às coisas seus nomes não enfatizaram os extremos de humor e experiência como críticos
viam desgraça ou reprovação na loucura; caso contrário, eles para a inspiração e expressão artística. Em 1812 - o mesmo
não o teriam relacionado com o nome do mais nobre de todos ano em que Byron, a personificação da intensidade romântica
artes, a arte de discernir o futuro, e chamou-a de arte e melancólica, publicou Childe Harold's Pilgrimage - o médico
maníaca. (Platão, 1974, pp. 46–47) Benjamin Rush, autor do primeiro grande tratado psiquiátrico
nos Estados Unidos, registrou suas observações clínicas sobre
Ele passou a discutir a “loucura” artística em particular (p. a relação entre mania aguda e criatividade estados (Rush,
48): “Se um homem chega à porta da poesia intocado pela 1812, pp. 153–154):
loucura das Musas, acreditando que apenas a técnica fará dele
De uma parte do cérebro extraordinariamente elevada, mas
um bom poeta”, proclamou ele, “ele e suas composições sãs
não doente, a mente às vezes descobre não apenas força e
nunca atingem a perfeição, mas são totalmente eclipsados.
agudeza incomuns, mas também certos talentos que nunca
pelas atuações do louco inspirado”.
exibiu antes. . . . Talentos para a eloqüência, poesia, música
A loucura, conforme entendida por Platão e Sócrates,
e pintura, e engenhosidade incomum em várias das artes
abrange uma ampla gama de estados de pensamento e
mecânicas, estão freqüentemente envolvidos neste estado de loucura.
emoção, não apenas psicose, mas a ênfase estava em um
ness. . . . A doença que assim desenvolve essas novas e
estado profundamente alterado de pensamento, consciência e
maravilhosos talentos e operações da mente podem ser
sentimento. Aristóteles, escrevendo no século IV aC,
comparados a um terremoto que, ao convulsionar as
concentrou-se mais especificamente na relação entre melancolia, loucura e inspiração.
camadas superiores de nosso globo, lança sobre sua superfície
“Por que”, ele perguntou, “todos os homens que se destacam
fósseis preciosos e esplêndidos, cuja existência era
na filosofia, na poesia ou nas artes são melancólicos?” Isso foi
desconhecida dos proprietários do solo em que foram enterrado.
verdade para Ajax e Belerofontes, ele disse: “O primeiro ficou
completamente louco. . . . E muitos outros heróis sofreram da Uma exceção irônica aos escritores do século XIX que
mesma forma que estes. Em tempos posteriores também houve enfatizavam forças profundas, misteriosas e irracionais
379
que deu origem ao gênio foi o ensaísta Charles Lamb, ele atividade pela facilitação da expressão lingüística, experimentar
próprio internado pelo que hoje seria chamado de doença um certo avanço.
bipolar, e companheiro de uma irmã insana intermitente com a
O psiquiatra suíço Eugen Bleuler concordou e traçou ainda mais
mesma doença. Em The Sanity of True Genius, Lamb defendeu
o paralelo entre o pensamento maníaco e artístico (Bleuler,
um equilíbrio de faculdades, assim como os escritores do século
1924, pp. 466, 468):
XVIII haviam feito (Lamb, 1987, pp. 212–213):
O pensamento do maníaco é inconstante. Ele salta por
Longe de ser verdade que a grande inteligência (ou gênio,
caminhos de um assunto para outro e não pode aderir a nada.
em nosso modo de falar moderno) tem uma aliança necessária
Com isso, as idéias fluem muito facilmente e voluntariamente,
com a loucura, a maior inteligência, ao contrário, jamais será
mesmo tão livremente que podem ser sentidas como
encontrada nos escritores mais sãos. É impossível para a
desagradáveis pelo paciente...
mente conceber um Shakespeare louco. A grandeza da
Devido ao fluxo mais rápido de idéias e especialmente
inteligência, pela qual o talento poético deve ser aqui
devido à queda das inibições, as atividades artísticas são
principalmente entendido, manifesta-se no admirável equilíbrio
facilitadas, embora algo valioso seja produzido apenas em
de todas as faculdades. A loucura é o esforço ou excesso
casos muito brandos e quando o paciente é talentoso nessa
desproporcional de qualquer um deles. . . . O fundamento do
direção. As sensibilidades aumentadas naturalmente têm o
erro é que os homens, encontrando nos êxtases da poesia
efeito de promover isso.
superior uma condição de exaltação, à qual não têm paralelo
em sua própria experiência, além da espúria semelhança com William James, como seu irmão Henry e outros membros
ela em sonhos e febres, atribuem um estado de devaneio e de sua família, estava sujeito a depressões profundas e
febre ao poeta. Mas o verdadeiro poeta sonha acordado. debilitantes. No entanto, ele escreveu sobre a combinação
Ele não é possuído por seu súdito, mas tem domínio sobre ele. potencialmente valiosa de um temperamento ardente e excitável
com talento (James, 1902):
O final do século XIX e o início do século XX assistiram a O temperamento psicopático [pelo qual James quis dizer
uma moderação das primeiras visões românticas, devido em “linha limítrofe da insanidade, temperamento insano, perda de
equilíbrio mental”], qualquer que seja o intelecto com o qual
parte à inevitável oscilação de qualquer extremo e em parte ao
raciocínio mais cauteloso de psicólogos e psiquiatras se encontra emparelhado, muitas vezes traz consigo ardor
acadêmicos. William James e Emil Kraepelin, por exemplo, e excitabilidade de caráter. . . . Suas concepções tendem a
enfatizaram características positivas associadas a certos tipos passar imediatamente para crença e ação. . . [Quando] um
de loucura, ou “psicopatia”, e especularam sobre como essas intelecto superior e um temperamento psicopata se fundem -
características podem se combinar com outros talentos em como nas infinitas permutações e combinações da faculdade
algumas situações para produzir uma pessoa extraordinariamente humana, eles tendem a se fundir com bastante frequência -
criativa ou realizada. Eles também enfatizaram, no entanto, os no mesmo indivíduo, temos a melhor condição possível para o
extremos debilitantes da doença mental – psicose ou tipo de gênio efetivo que entra nos dicionários biográficos.
Tais homens não permanecem meros críticos e compreensivos com
depressões mórbidas, por exemplo – além das hipomanias
potencialmente produtivas mais brandas e melancolias filosóficas seu intelecto. Suas ideias os possuem, eles os infligem, para
mais reflexivas. Esses estudiosos enfatizaram a necessidade de sus o bem ou para o mal, aos seus companheiros ou à sua idade.
atenção mantida, disciplina e equilíbrio no indivíduo Myerson e Boyle, escrevendo do Hospital McLean de Boston
verdadeiramente realizado. Essa visão mais moderada na década de 1940, reiteraram a posição básica de William
caracterizou o pensamento mais moderno sobre a relação entre James; como Kraepelin e Rush haviam feito, eles se
psicopatologia e genialidade. concentraram na doença maníaco-depressiva. Ao discutir a
Kraepelin, um contemporâneo de William James, estava psicose afetiva em famílias socialmente proeminentes, eles
ciente das terríveis consequências da doença maníaco- concluíram (Myerson e Boyle, 1941):
depressiva não tratada. Mas, como muitos que o observaram e
estudaram, ele também escreveu sobre seus aspectos positivos Não se segue necessariamente que os indivíduos que
ocasionais (Kraepelin, [1921] 1976, p. 17): aparecem nesses registros eram grandes porque tinham
doença mental, embora essa proposição possa ser mantida
A excitação volitiva que acompanha a doença pode, em certas com considerável convicção e relevância. Pode ser que a
circunstâncias, liberar poderes que, de outra forma, seriam situação seja mais apropriadamente expressa da seguinte
constrangidos por todos os tipos de inibição. A atividade forma. O impulso maníaco em sua forma e fase controladas
artística pode, nomeadamente, pela rendição imperturbável só tem valor se unido à habilidade. Uma pessoa débil de
a caprichos ou humores momentâneos, e especialmente poéticos, temperamento hipomaníaco seria simplesmente aquela que continuou
criatividade 381
mais atividade em um nível débil mental, e isso também é circunstâncias, a criatividade pode ser facilitada por tais distúrbios.
verdade para a mediocridade, então a maior parte dos De fato, uma grande realização criativa é, por definição, uma rara
temperamentos maníaco-depressivos não tem valor especial fusão de temperamento, intelecto, imaginação, acaso, energia e
para o mundo, e certamente não tem valor distinto. Se, no disciplina.
entanto, o temperamento hipomaníaco estiver associado Embora nos concentremos aqui no humor, nos aspectos
à alta habilidade, uma característica independente, então a cognitivos e temperamentais das grandes conquistas, o papel do
combinação pode muito bem ser mais eficaz do que a trabalho árduo e da disciplina não pode ser subestimado. Lord
união de alta habilidade com temperamento e impulso Byron é um bom exemplo desse ponto. Pode haver pouca dúvida
normais. A infatigabilidade, o tom de entusiasmo, a genialidade de que sua poesia foi fortemente afetada por seus humores
e o calor que tantas vezes se vê no estado hipomaníaco extremos e indiscutível angústia mental, mas sua disciplina
podem muito bem ser uma combinação feliz e social e historicamente valiosa.
pessoal foi extraordinária. A extensa reformulação de Byron de uma
única estrofe de Don Juan, por exemplo, é ilustrada na Figura 12-1
e no Quadro 12-1. “Sua razão era pontuada, até mesmo perturbada,
EVIDÊNCIA PARA UMA LIGAÇÃO ENTRE MANÍACOS
pela paixão”, escreveu outro poeta, “mas o que quer que ele fosse
DOENÇA DEPRESSIVA E CRIATIVIDADE
pessoalmente, ele não era, como artista, escravo da paixão. Na
Qualquer relação entre doença maníaco-depressiva e criatividade poesia, Byron mascara sua paixão e a transforma em arte
parece improvável, especialmente à luz de evidências recentes e suportável” (Bold, 1983, p. 13). O próprio Byron escreveu: “No
esmagadoras de que déficits cognitivos generalizados marcam entanto, veja, ele domina a si mesmo e torna / Sua tortura
muitos, senão a maioria dos indivíduos afetados pela forma bipolar tributária de sua vontade.”1
do transtorno (ver Capítulo 9), embora Deve-se notar que medidas
padrão de funcionamento intelectual, como testes de QI, mostram Questões metodológicas
apenas uma associação modesta com a criatividade (ver, por Há várias maneiras de examinar a relação entre a doença maníaco-
exemplo, Ochse, 1990; Piirto, 1994; Si monton, 1994). depressiva e a criatividade, mas até recentemente a especulação
(Anedoticamente, é interessante que os cientistas Richard Feynman apócrifa superava em muito o estudo sistemático. A crítica ao
e James Watson obtiveram 120 pontos em seus respectivos testes trabalho que pretende encontrar um link foi justificada. Os estudos
de QI.) É contra-intuitivo que uma doença tão destrutiva possa biográficos – enquanto fontes de informação intrinsecamente
estar associada à imaginação ou a grandes obras de arte. No fascinantes, insubstituíveis e profundamente instrutivas sobre
entanto, a associação percebida é uma crença cultural persistente humores, seus extremos e seus papéis na vida dos artistas – estão
e apoiada por dados de muitos estudos. Todos esses estudos são repletos de dificuldades (Jamison, 1993).2 Essa crítica foi
limitados por seus métodos, mas, como veremos, suas descobertas amplamente discutida . outro lugar (ver, por exemplo, Jamison,
– convergindo de várias metodologias e diferentes populações – 1993; Post, 1994; Ludwig, 1995).
são certamente sugestivas. Pode ser, é claro, que não haja Escritores e artistas, por exemplo, por mais brutalmente
relacionamento. Ou pode haver um vínculo, mas não causal. honestos que possam ser em algumas de suas autoavaliações, são
necessariamente subjetivos e tendenciosos também. A confiabilidade
Se houver uma ligação, pode ser que a criatividade ou o estilo de de cartas, diários e memórias pode ser limitada porque foram
vida criativo leve à instabilidade (por exemplo, por meio de padrões escritas a partir de uma única perspectiva ou porque o escritor
de sono altamente irregulares, estresse financeiro e outros, abuso estava totalmente atento aos futuros biógrafos e à posteridade.
de álcool e drogas ou um meio social com tolerância excessiva Os biógrafos também escrevem com preconceitos e sob a influência
para situações erráticas). comportamento), ao invés da criatividade de pontos de vista predominantes ou idiossincráticos. O contexto
facilitadora da instabilidade. De fato, pode haver um fator de histórico e os costumes sociais existentes também determinam
seleção para quem escolhe uma vida dentro das artes. quais comportamentos são selecionados ou enfatizados para
Argumentamos aqui que existe um vínculo causal pelo qual os comentários. Certos estilos de vida fornecem cobertura para
estilos cognitivos, temperamentos e humores intensos e cíclicos comportamentos desviantes e bizarros, e as artes, especialmente,
associados aos transtornos do espectro bipolar fazem com que há muito tempo dão latitude a extremos de comportamento e
alguns que já são criativos e produtivos o sejam ainda mais. O humor. Prevalece a suposição de que dentro dos círculos artísticos,
argumento não é que a doença maníaco-depressiva e seus a loucura, a melancolia e o suicídio são de alguma forma normais,
temperamentos relacionados sejam essenciais para o trabalho tornando às vezes difícil distinguir a verdade da expectativa.
criativo; claramente não são. Tampouco argumentamos que a A pesquisa biográfica ou póstuma também apresenta outros
maioria das pessoas com doença bipolar ou depressiva recorrente problemas. Qualquer perspectiva histórica determina que uma
é criativa; eles não são. O argumento é, ao contrário, que um lista de indivíduos altamente realizados e afetivamente doentes
número desproporcional de escritores e artistas eminentes sofreu será ilustrativa, mas de forma alguma definitiva. Sempre na análise
de transtornos do espectro bipolar e que, sob alguns das vidas individuais surgem problemas. é bastante fácil
Figura 12–1. Página de autógrafos da estrofe 9, canto III, do Don Juan de Byron (reduzida em um terço).
(Fonte: Reproduzido com permissão da Biblioteca Pierpont Morgan, Nova York. MA56-57.)
identificar qualquer número de grandes poetas britânicos ou A tendência de indivíduos altamente realizados serem, quase
americanos do século XIX que eram maníaco-depressivos, por por definição, extraordinariamente produtivos e enérgicos cria
exemplo, mas é mais difícil determinar que proporção do conjunto um problema de outro tipo — uma tendência para o subdiagnóstico
total de “grandes poetas” eles representam. (Em muitos casos, é do lado maníaco da doença bipolar. Estudos biográficos indicam
claro, os indivíduos em estudo são suficientemente importantes que escritores, artistas e compositores muitas vezes descrevem
para serem interessantes por si mesmos, independentemente de seus períodos de melancolia ou depressão em grande detalhe,
qualquer agrupamento geral.) Além disso, existem informações mas que outros aspectos das mudanças de humor, como
mais detalhadas para alguns indivíduos do que para outros (por hipomania e até mesmo, às vezes, psicose aberta, são incluídos
exemplo, aqueles mais aos olhos do público, aqueles que vivem em “excentricidade, ” “inspiração criativa” ou “temperamento
em tempos relativamente recentes, aqueles institucionalizados ou artístico”. Assim, muitos indivíduos com histórias claras de
aqueles que escrevem mais extensivamente sobre si mesmos). depressões profundas ou debilitantes são
criatividade 383
pode ser realizado usando de forma sistemática o que se sabe

CAIXA 12–1. Retrabalhada por Byron da
estrofe 9, Canto III, de Don Juan sobre a doença bipolar: sua apresentação sintomática (por exemplo,
mudanças pronunciadas de humor, energia, sono, pensamento e
1. A vida é uma peça e os homens comportamento); padrões de comportamento associados (como
Todas as tragédias terminam com uma morte, 2. abuso de álcool e drogas, jogo patológico, violência, reveses
Todas as Comédias terminam com um casamento, 3. financeiros pronunciados e repetidos e relacionamentos interpessoais
Pois a vida não pode ir além Esses caóticos); sua associação com suicídio3 ; seu curso natural4 ; e
dois formam o último suspiro da respiração da Paixão história familiar, especialmente em parentes de primeiro grau (pais,
4. Tudo o mais é um vazio - não vou menosprezar 5. Esse irmãos ou filhos), de depressão, mania, psicose ou suicídio.
estado sagrado - mas certamente abaixo de 6. O Sol - dos Condições psiquiátricas e médicas que podem apresentar sintomas
seres humanos 3. Esses dois são amantes semelhantes (por exemplo, distúrbios da tireoide e outros distúrbios
e respiração humana metabólicos, estados induzidos por drogas ou convulsões parciais
Então, estes apontam o epigrama da respiração humana, complexas e condições epilépticas relacionadas) também precisam
Ou qualquer Os estados futuros de ambos são deixados para a fé, ser consideradas e descartadas. Fazer um diagnóstico retrospectivo
4. Embora a vida e o amor eu goste de não menosprezar é, de muitas maneiras, como juntar as peças de um quebra-cabeça
Os autores do For acham que a descrição pode depreciar tridimensional ou resolver um mistério por meio de uma combinação
temer
complicada, mas cuidadosa, de evidências. Diagnósticos
5. É estranho que os poetas nunca tentem coroar [sic?] biográficos devem, em última análise, é claro, ser mais provisórios
Com ambos, é estranho que os poetas da fé católica 6. Nunca vão além e do que diagnósticos feitos em indivíduos vivos, sendo circunstanciais
parecem temer o aborto espontâneo 7. Então, os dramas terminam com a morte por natureza, mas podem ser feitos de forma confiável e responsável
ou o acordo vitalício
e com uma apreciação das complexidades da vida de qualquer
Velando Deixando os estados futuros de Amor e Vida O paraíso além pessoa, especialmente a de um artista.
como o da vida 8. E nunca descrevendo ou Para Os estudos de artistas, escritores e compositores vivos também
mera conjectura de um demônio e ou apresentaram sérias falhas metodológicas, incluindo tamanhos de
esposa 5. Os mundos vindouros de ambos e ou abaixo, 6. E amostra pequenos, definições inconsistentes de criatividade e
todos os dois mundos iriam culpá-los por aborto E então ambos os doença psiquiátrica e seleção não aleatória ou não especificada de
mundos iriam punir seus abortos— assuntos. Essas questões são discutidas com mais detalhes mais
adiante no capítulo.
7. Portanto, deixe ambos com o padre e o livro de orações prontos
Então, deixando o Clero cada um com seu Sacerdote e livro de orações Estudos biográficos
pronto, Muitos estudos de história de casos de psicopatologia em escritores
8. Eles não falam mais da morte ou da Senhora. e artistas eminentes foram conduzidos durante o final do século
Fonte: Steffan, 1971, pág. 345. Reimpresso de Don Juan de Byron: Volume XIX e início do século XX. Lombroso (1891) encontrou uma super-
1, The Making of a Masterpiece, 2nd Edition, editado por Truman Guy Steffan, representação da doença maníaco-depressiva em seu estudo dos
Copyright 1957, 1971, renovado em 1985. Cortesia da University of Texas
Press. gênios e atribuiu-a à sua crença de que aqueles que sofrem da
doença “sentem e percebem mais coisas e com maior vivacidade e
tenacidade do que outros homens, suas lembranças são mais
rotulados como “melancólicos” em vez de maníaco-depressivos, ricas , e suas combinações mentais mais frutíferas” (p. 27).
apesar de suas histórias episódicas (e muitas vezes sazonais) de Babcock (1895), escrevendo alguns anos depois, observou que os
energia extremamente alta, irritabilidade, entusiasmo e produtividade gênios que ele havia estudado eram mais propensos a serem
aumentada (períodos geralmente acompanhados por lapsos emocionalmente instáveis e dados a extremos de humor. Jacobson
dispendiosos no julgamento financeiro, social e sexual). (1912), White (1930) e Lange Eichbaum (1932) encontraram altas
Paradoxalmente, quanto mais cronicamente hipomaníaco o taxas gerais de insanidade em seus estudos biográficos de gênios.
indivíduo, mais perceptível e relativamente patológica será a Este último concluiu que dentro do grupo definido como gênios,
depressão. Vieses de diagnóstico na direção oposta também artistas e poetas tendiam mais à loucura do que cientistas e
ocorrem. Alguns pesquisadores tendem a superdiagnosticar a estadistas. Reid (1912) e Onuf (1918) descobriram que a doença
doença bipolar porque observam padrões de comportamento maníaco-depressiva estava fortemente super-representada em
comuns tanto à hipomania quanto às realizações normais (por seus assuntos eminentes.
exemplo, entusiasmo, alta energia e capacidade de funcionar com Em uma análise mais quantitativa, Juda (1949) estudou 113
artistas,
pouco sono) e, em seguida, rotulam como maníaco-depressivo qualquer um escritores,
que os apresente.arquitetos e compositores alemães; ela foi uma
sintomas”.
Apesar da dificuldade de realizar estudos diagnósticos com base das primeiras a empreender uma investigação extensa e
em material biográfico, pesquisas válidas e úteis aprofundada não apenas de artistas e escritores, mas também de seus parente
Tabela 12–1. Estudos biográficos de depressão, mania e suicídio

em escritores, compositores e artistas eminentes
Estudar assuntos Descobertas
Judas, 1949 113 artistas alemães e dois terços eram “psiquicamente normais”; mais suicídios e
escritoras indivíduos “loucos e neuróticos” no meio
artístico
grupo do que a população em geral.
Taxas mais altas de anormalidades
psiquiátricas em poetas (50%), músicos (38%),
pintores (18%) e arquitetos (17%). Parentes
de primeiro grau de artistas e escritores foram

mais
probabilidade de ser ciclotímico, cometer
suicídio ou ter doença maníaco-depressiva.
A psicose era muito mais comum em netos
de artistas e escritores.
Martindale, 1972 21 poetas ingleses eminentes 55% dos poetas ingleses e 40% dos poetas franceses
(nascido em 1670–1809); 21 tiveram psicopatologia significativa
eminentes poetas franceses (“colapso nervoso”, suicídio e/ou

(nascidos em 1770-1909) alcoolismo). Um em cada sete tinha sido
internado ou sofria de “sintomas recorrentes e
inconfundíveis” graves, como alucinações ou
delírios.
Trethowan, 1977 60 compositores eminentes Distúrbios do humor “facilmente a mais comum
e mais importante das doenças psiquiátricas”
em compositores; aproximadamente 50%
tinham um “temperamento melancólico”. 17%
tinham sido cometidos a insanos

Jamison, 1993 36 eminente/mais
antologia de poetas asilo; 22% tinham histórico de psicose;
britânicos e irlandeses 39% tinham um forte histórico familiar de

(nascidos em 1705–1805) psicose, suicídio e/ou melancolia; 6%
cometeram suicídio.
Schildkraut et al., 1994 15 expressionista abstrato Mais de 50% tinha uma doença depressiva; 40% receberam
artistas (Nova York tratamento; 20% hospitalizados; 13%
Escola) cometeram suicídio; 2 suicídios paternos.
Post, 1994 100 eminentes americanos 5% tinham história de psicose bipolar; e escritores britânicos
2% psicose unipolar; 16% gravemente
incapacitados pela depressão; 8% cometeram

suicídio. Total de 82%
com “anormalidades afetivas”.
(contínuo)
criatividade 385
Tabela 12–1. Estudos Biográficos de Depressão, Mania e Suicídio

em Escritores, Compositores e Artistas Eminentes (continuação)
Estudar assuntos Descobertas
Luís, 1995 1.004 eminentes Comparado com outras profissões

indivíduos em todo (negócios, ciência, vida pública), o
todos os campos de grupo artístico tinha 2 a 3 vezes mais
realização taxas de psicose, tentativas de suicídio,
transtornos de humor e dependência química
Abuso. Aqueles no grupo artístico tiveram

6 a 7 vezes mais chances de terem sido
hospitalizados involuntariamente.
Post, 1996 45 cientistas, Doença depressiva grave: cientistas
52 compositores, (18%); compositores (15%); artistas (8%);
48 artistas, 50 escritores escritores (36%).
Czeizel, 2001 21 eminentes poetas Bipolar-I (14%); bipolar II (53%); depressão
húngaros maior (9%); cometeu suicídio
(nascidos em 1554-1925) (9%).
Testamentos, 2003 40 americanos eminentes Doença psicótica (7,5%); principal
músicos de jazz doença afetiva (28,5%); tratamento
modernos hospitalar para depressão (10%); cometeu
suicídio (2,5%).
Ela encontrou uma alta taxa do que chamou de psicose maníaco- e poetas irlandeses nascidos em um período de 100 anos (os poetas
depressiva (4,3%) em sua amostra de comparação de cientistas mais frequentemente representados em 15 antologias de versos dos
(um grupo amplamente definido), mas nenhuma doença maníaco- séculos XVIII e XIX), Jamison (1993) examinou fontes autobiográficas,
depressiva nos artistas. (Não incomum para a época, havia confusão relatos contemporâneos e registros médicos (quando disponíveis)
diagnóstica entre esquizofrenia e doença maníaco-depressiva.) Os para poetas nascida entre 1705 e 1805. Ela examinou as cartas,
artistas, em vez disso, mostraram uma taxa desproporcional de diários e registros médicos disponíveis em busca de sintomas de
“psicoses indeterminadas” (2,7%) e esquizofrenia (2,7%). Os parentes depressão, mania e estados mistos; padrões sazonais ou outros
de primeiro grau dos artistas e escritores, no entanto, eram padrões de humor, comportamento e produtividade; a natureza do
desproporcionalmente propensos a ser ciclotímicos, cometer suicídio curso da doença (por exemplo, idade de início, duração e padrões de
ou ter doença maníaco-depressiva. As descobertas de Juda, recorrência); e evidências de outras doenças psiquiátricas ou
juntamente com as de estudos biográficos sistemáticos mais recentes, médicas (por exemplo, abuso de substâncias ou sífilis) que podem
são apresentadas na Tabela 12-1. Os métodos e as populações confundir o quadro diagnóstico. Ela colocou uma forte ênfase na
usadas nesses estudos variaram enormemente, assim como os gravidade e na recorrência dos sintomas. Em todos os casos, foi o
critérios de seleção e os meios usados para a determinação padrão de humor, cognitivo, energia, sono e sintomas
diagnóstica. comportamentais que formaram o foco do estudo. Os resultados
As inconsistências e falhas metodológicas nesses estudos eram estão resumidos na Tabela 12–2. As descobertas de Jamison - uma
substanciais, mas os indivíduos estudados eram de habilidade taxa desproporcionalmente alta de psicose, doença maníaco-
artística indiscutível, e a maioria havia feito contribuições duradouras depressiva, institucionalização e suicídio - são consistentes com as
para seus campos. O que é interessante é a consistência das de outros estudos biográficos, como Martin dale (1972) de eminentes
descobertas - os índices surpreendentemente aumentados de poetas ingleses e franceses; Trethowan's (1977) de compositores;
psicose, institucionalização e suicídio em artistas e escritores Schildkraut e colegas' (1994) de artistas visuais; Ludwig (1992)
eminentes. As taxas marcadamente elevadas para doenças sobre artistas, escritores, compositores e não-artistas eminentes (ver
depressivas são particularmente dignas de nota, dado que a Tabela 12-3); Post's (1994, 1996) de escritores americanos e
esmagadora maioria dos indivíduos eram homens, que têm uma taxa britânicos e de cientistas, compositores, artistas e escritores,
consideravelmente menor de depressão do que as mulheres. respectivamente;
Estudar a ocorrência de transtornos de humor e suicídio em uma
amostra consecutiva de todos os mais eminentes britânicos
Tabela 12–2. Distúrbios do Humor e Suicídio em Eminentes Poetas Britânicos e Irlandeses

Nascido em 1705–1805
poetas Comentários
Samuel Johnson Melancolia grave recorrente. Percebia-se como louco intermitentemente e

1709–1784 tinha pavor de insanidade. Primeiro colapso grave aos 20 anos, durando
mais de 2 anos. Tiques experientes, obsessões e viés pho também. Sentiu
que havia herdado sua “vil melancolia” de seu pai.
Thomas Gray “Melancolia habitual” e ataques de depressão que se tornaram mais frequentes
1716–1771 ao longo do tempo. Pai “sujeito a ataques intermitentes de insanidade”;
extravagante, alcoólatra e violento.
Williams Collins Melancolia psicótica e possível mania. Primeiro colapso completo aos 29
1721–1759 anos. Confinado em um asilo para lunáticos; “acostumado a delirar muito
e a fazer grandes lamentos.” Dissipação, intemperança e excesso durante
a graduação em Cambridge. Pouco conhecido sobre a história familiar.
Christopher Smart Mania extática, grandiosa e religiosa. Primeiro confinado ao asilo aos trinta e
1722–1771 poucos anos, mas extravagância financeira, instabilidade e dissipação
aparentes enquanto era estudante em Cambridge.
Passou vários anos no “manicômio” na “enfermaria incurável”.
Joseph Warton Nenhuma indicação de um transtorno de humor significativo.
1722–1800
Oliver Goldsmith temperamento violento, intermitentemente melancólico, financeiramente extravagante,
1730–1774 jogador compulsivo. Cada vez mais irritável, melancólico e sujeito a
“alterações violentas de humor” à medida que envelhecia. Pouco se sabe
sobre a história da família, exceto que os Goldsmiths eram vistos como
“estranhos” e “excêntricos”.
William Cowper Melancolia psicótica recorrente e repetidas tentativas de suicídio.
1731–1800 Delírios e alucinações. Primeiros sinais de instabilidade mental aos vinte
anos; confinado ao asilo em seus trinta e poucos anos.
História familiar de melancolia.
James Macpherson Nenhuma indicação de um transtorno de humor significativo.
1736–1796
Robert Fergusson O temperamento ciclotímico progrediu para melancolia psicótica e então

1750–1774 excitação maníaca (possivelmente exacerbada por traumatismo
craniano). Morreu “furiosamente insano”, aos 24 anos, no Bedlam de
Edimburgo.
Thomas Chatterton cometeu suicídio aos 17 anos. Extremamente mal-humorado, mesmo quando criança.
1752–1770 Sujeito a severa melancolia, bem como períodos de energias frenéticas,
ocasionalmente entusiasmos incoerentes e extrema grandiosidade.
Flutuações “selvagens” de humor. A irmã confinada ao asilo e a sobrinha
sofriam de uma condição psiquiátrica não especificada.
John Bampfylde Confinamento em “manicômio” privado por 20 anos. "Caiu em
1754–1796 dissipação” após os estudos de Cambridge. Pouco conhecido sobre a
natureza de seus problemas psiquiátricos. “Uma disposição para a
loucura na família”, incluindo uma irmã que ficou louca.
(contínuo)
386
Tabela 12–2. Distúrbios do Humor e Suicídio em Eminentes Poetas Britânicos e Irlandeses

Nascido em 1705–1805 (continuação)
poetas Comentários
George Crabbe Aos 24 anos, descreveu uma “angústia e pavor anuais”; sofrido
1754–1832 ao longo de sua vida de ataques de depressão. Uso diário de ópio
(inicialmente prescrito para tic douloureux) por mais de 40 anos.
Meu pai, descrito como “um homem de temperamento imperioso e paixões
violentas”, tornou-se cada vez mais irracionalmente violento à medida que
envelhecia.
William Blake Alucinações e delírios desde tenra idade. Períodos de
1757–1827 exaltação e grandiosidade, bem como períodos que ele descreveu como "um
poço profundo de melancolia - melancolia sem qualquer motivo real".
Irritabilidade excessiva e ataques de raiva, desconfiança e paranóia. Poucas
informações sobre a história da família, embora um irmão, que falou sobre as
visões de Moisés e Abraão, tenha sido descrito como “um pouco louco”.
Robert Burns Melancolia grave, recorrente e muitas vezes sazonal (descrita por Burns como “as
1759–1796 misérias de um sistema nervoso doente” e uma “mácula profunda e incurável que
envenena minha existência”). Temperamento mercurial, agitado e volátil. Ambos os
pais descritos como “sujeitos a fortes paixões”, impetuosos e irascíveis.
Joanna Baillie Nenhuma indicação de um transtorno de humor significativo.

1762–1851
William Lisle Bowles Nenhuma indicação de um transtorno de humor significativo.

1762–1850
Samuel Rogers Nenhuma indicação de um transtorno de humor significativo.

1763–1855
William Wordsworth se autodescreveu como “de temperamento temperamental e violento”. Sujeito a dores e
1770–1850 dores hipocondríacas. Descrito por alguns biógrafos como sofrendo de graves
depressões “à beira de um colapso mental”, mas sua natureza e gravidade
não são claras.
A “insanidade” da irmã provavelmente se deveu a demência e não a uma
doença psiquiátrica.
Senhor Walter Scott Em vários momentos, descreveu-se como sofrendo de uma "disposição para alarme
1771–1832 sem causa - muita lassidão - e decadência de vigor e intelecto", um morbus
eruditorum e um "cachorro preto" de melancolia.
Samuel Taylor Melancolia estendida e recorrente. Mercurial, inquieto,
Coleridge extravagante, grandioso e agitado. Entusiasmos e desesperos intermitentes.

1772–1834 Vício em opiáceos. Estados visionários. História familiar de doença afetiva e
suicídio.
Robert Southey Descrito como excessivamente excitável, com antecedentes de “febre nervosa” e
1774–1843 estado de desequilíbrio dos “nervos”; entretanto, indicação incerta de transtorno
do humor recorrente de qualquer gravidade significativa.

Walter Savage Landor Temperamento violento, inquieto e instável. Litigioso e
1775–1864 impulsivo. “Muito disposto” à melancolia. Expulso de Rugby e Oxford. Considerado
por outros como tendo “pelo menos um toque de insanidade”. “Temporamento
ingovernável” e financeiramente extravagante.
(contínuo)
387
Tabela 12–2. Distúrbios do Humor e Suicídio em Eminentes Poetas Britânicos e Irlandeses Nascidos
1705–1805 (continuação)
poetas Comentários
Thomas Campbell Melancolia recorrente e severa, “ataques agravados de

1777–1844 desânimo." Primeiro ataque aos 18 anos. Violentamente irritável,
financeiramente extravagante e “alternadamente excitado e deprimido em
curtos períodos de tempo”. Insanidade nas famílias dele e de sua
esposa. Filho colocado no asilo, sofrendo de melancolia, "caprichosos
acessos de temperamento", paranóia e "jogos de pensamentos saltitantes".
Leigh Hunt A autobiografia descreve uma “condição nervosa”, uma “melancolia
1784–1859 estado”, que durou, pela primeira vez, por vários meses. “Eu experimentei
isso duas vezes depois, cada vez mais dolorosamente do que antes, e por
um período muito mais longo. . . por mais de quatro anos, sem intervalo,
e acima de seis anos no total”.
amor de thomas Nenhuma indicação de um transtorno de humor significativo.
Pavão 1785–1866
George Gordon, Lord Recurrent, muitas vezes agitado, melancolia. Temperamento volátil com
Byron 1788–1824 ocasionais “paroxismos de raiva”. Mercurial e extravagante;
agravamento das depressões ao longo do tempo. Forte história familiar de
instabilidade mental e suicídio.
Percy Bysshe Shelley Melancolia recorrente, agitada e ocasionalmente suicida.
1792–1822 “ataques histéricos” seguidos de períodos de apatia; frequentemente
sazonal. Episódios extáticos e “violentos paroxismos de raiva”. Auto
descrito como “atormentado por visões”, cuja natureza psiquiátrica
permanece obscura. Prováveis delírios transitórios. Interromper
tent laudanum use para “nervos”.
John Clare Passou 25 anos em um manicômio. Longos períodos de inércia e
1793–1864 melancolia intercalada com episódios de atividade frenética, violenta e
extravagante. Alucinações, bem como delírios de perseguição e grandeza.
Causa da loucura apontada como “hereditária” por médico asilar.
John Keats “Violenta e ingovernável como uma criança”; descrito pelo irmão como
1795–1821 nervoso, “mórbido” e sofrendo de “muitos ataques amargos de
hipocondria” [melancolia]; períodos de depressão geralmente seguidos
por períodos de intensa atividade e “alegria”. Descreveu-se como tendo
uma “horrível morbidade de temperamento”.
Mudanças rápidas de humor precederam os sintomas e o diagnóstico de
tuberculose.
Jorge Darley Melancolia recorrente, ocasionalmente suicida. Períodos crescentes de

1795–1846 depressão e retraimento social. Descreveu mudanças extremas de
humor, variando de períodos “sem causa e irracionais” de ações
“brincadeiras, extravagantes e insanas” a períodos “loucos” de desespero.
Hartley Coleridge melancolia recorrente; mudanças de humor severas alternando entre

1796–1849 “depressão e hilaridade extravagante”. Lutas ao longo da vida contra o
alcoolismo, “ataques de agonia” e “paroxismos de raiva”. Expulso de
Oxford por dissipação. Excêntrico e visionário. Sob tutela no final da vida.
Insanidade em ambos os lados de sua família.
(contínuo)
criatividade 389
Tabela 12–2. Distúrbios do Humor e Suicídio em Eminentes Poetas Britânicos e Irlandeses Nascidos
1705–1805 (continuação)
poetas Comentários
Thomas Hood Períodos de morbidez, melancolia e letargia, mas diagnóstico complicado por
1799–1845 doença física grave e recorrente.
Thomas Lovell Cometeu suicídio aos 45 anos após pelo menos uma tentativa anterior. Volátil,
cama extravagante, excêntrico e sujeito a severa melancolia recorrente. O
1803–1849 pai, também médico, era altamente excêntrico e de temperamento “extremamente
ardente”.
Robert Stephen “Acessos” de depressão ao longo da vida. depressão profunda e
vendedor ambulante
“febre cerebral” após a morte da esposa; possível psicose. Volátil, extravagante
1803–1875 e excêntrico. Hábito intermitente de ópio. O médico “nunca havia encontrado
em toda a sua prática um tecido tão excitável quanto aquele que continha [seu]
cérebro”.
Hawker escreveu, “ambos tinham o mesmo temperamento excitável”.
James Clarence Depressões psicóticas recorrentes e prolongadas. Alucinações, agitação, “uma
mangá grande melancolia”. Extrema excentricidade: “a uma só voz proclamaram-me
1803–1849 louco”. Provável abuso de opiáceos. Meu pai é descrito como extravagante,
dissoluto financeiramente e de “temperamento irascível e irascível”.
Nota: Os poetas selecionados para inclusão foram os mais frequentemente representados em 15 antologias de
versos britânicos e irlandeses dos séculos XVIII e XIX.
Fonte: Adaptado de Jamison, 1993.
Czeizel (2001) sobre poetas húngaros;5 e Wills (2003) sobre a vida de Estudos de escritores e artistas vivos Tem
músicos de jazz americanos. Esses estudos são necessariamente havido menos estudos de psicopatologia em escritores e artistas
subjetivos em muitos aspectos - embora o suicídio, a psicose e a vivos. Andreasen e seus colegas realizaram as primeiras pesquisas
institucionalização sejam fenômenos relativamente objetivos -, mas são sobre a relação entre criatividade e transtornos mentais (Andreasen
notáveis pela eminência dos sujeitos envolvidos e pela consistência de e Canter, 1974; Andreasen e Powers, 1975; Andreasen, 1987).
suas descobertas.
As taxas de suicídio foram acentuadamente elevadas em todos os Esses estudos, usando entrevistas estruturadas, os Critérios de
estudos (ver Fig. 12-2). Diagnóstico de Pesquisa (RDC) e grupos de controle pareados,
Tabela 12–3. Taxas de suicídio, depressão, mania e psicose em uma amostra de

escritores, artistas e compositores
TAXAS VITALÍCIAS (%)
Tamanho da amostra Depressão Mania Psicose Suicídio
poetas 53 77 13 17 20
Escritores de ficção 180 59 9 7 4
Escritores de não ficção 64 47 11 8 1
Artistas 70 50 9 4 6
Compositores 48 46 6 10 0
Fonte: Adaptado de Ludwig, 1992.

25
20
15
Percentagem
10
0
Esperado Escritoras Artistas poetas Artistas romancistas poetas Escritoras poetas
Taxa em (Andreasen, (Schildkraut (Ludwig, (Ludwig, (Ludwig, (britânico, (Post, (Húngaro,
Em geral 1987)a & Hirschfeld, 1992) 1992) 1992) 1708–1805) 1994) 1554–1978)
População 1990)b (Jamison, (Czeizel,
1993) 2001)
Figura 12–2. Taxas de suicídio em escritores e artistas. a Taxa de suicídio no momento da conclusão do estudo. bDois
outros artistas morreram em acidentes de carro.
representou avanços metodológicos significativos em relação à grupos criativos e de controle. Quase metade (43 por cento) da
pesquisa anterior baseada em relatos. O tamanho da amostra de amostra criativa atendeu aos critérios diagnósticos para transtorno
escritores era relativamente pequeno (N = 30), no entanto, e os bipolar-I ou bipolar-II.
sujeitos tinham níveis variados de realização criativa (todos eram Em um estudo de eminentes escritores e artistas britânicos,
participantes da oficina de escritores da Universidade de Iowa, Jami son (1989) examinou as taxas de tratamento para doenças
mas alguns eram escritores aclamados nacionalmente, enquanto afetivas dentro desses grupos e observou padrões sazonais de
outros eram alunos de pós-graduação ou docentes não humor e produtividade, a natureza de episódios criativos intensos
reconhecidos nacional ou internacionalmente). Andreasen observou e as semelhanças entre tais episódios e hipomania, e o papel
que, por estudar apenas escritores, seus resultados não podiam percebido de humores muito intensos no trabalho dos escritores
ser generalizados para outros grupos de indivíduos criativos, como ou artistas. Os indivíduos foram escolhidos para o estudo com
filósofos, cientistas ou músicos. Embora isso seja verdade, e os base em terem ganho pelo menos um dos vários prêmios ou
escritores possam ter uma probabilidade desproporcional de ter prêmios especificados em suas áreas. Assim, todos os pintores e
distúrbios afetivos, a homogeneidade da amostra é valiosa por si escultores eram Royal Academicians ou Associates of the Royal
só. Academy, e o trabalho de 9 dos 18 poetas na amostra do estudo
Os resultados da pesquisa de Iowa estão resumidos na Tabela já havia sido tologizado no The Oxford Book of Twentieth Century
12–4. Claramente, os escritores tinham uma taxa excepcionalmente English Verse . Seis dos oito dramaturgos ganharam o New York
alta de doenças afetivas e alcoolismo. Totalmente 80 por cento Drama Critics Award e/ou o Evening Standard Drama Award (o
da amostra do estudo preencheram os critérios diagnósticos prêmio da crítica de Londres); vários ganharam ambos ou
padronizados (RDC) para um transtorno afetivo maior. Em ganharam um desses prêmios mais de
contraste, 30% da amostra de controle (indivíduos fora das artes
que foram pareados por idade, educação e gênero) atenderam uma vez.
aos mesmos critérios (p < 0,001). Embora seja um número muito Os artistas e escritores foram questionados se já haviam
inferior em relação à amostra do estudo, ainda representa uma recebido tratamento para um transtorno de humor e, em caso
taxa maior do que a esperada para a população em geral. Não afirmativo, em que consistia esse tratamento. Os resultados,
está claro se essa discrepância reflete uma super-representação mostrados na Figura 12-3, indicam que uma grande proporção da
de doença afetiva na amostra de controle ou se os critérios de amostra total (38 por cento) foi tratada para uma doença afetiva.
diagnóstico foram excessivamente inclusivos para ambos os casos. Três quartos dos tratados receberam antidepressivos ou lítio ou
criatividade 391
Tabela 12–4. Prevalência de doenças mentais ao longo da vida em escritores e sujeitos de controle
Escritoras Controles
Diagnóstico (Pesquisa (n = 30) (n = 30)
Critério de diagnóstico) (%) (%) p
Qualquer transtorno afetivo 80 30 0,001
Qualquer transtorno bipolar 43 10 .01
Bipolar-eu 13 0 NS
Bipolar II 30 10 NS
depressão maior 37 17 NS
Esquizofrenia 0 0 NS
Alcoolismo 30 7 0,05
abuso de drogas 7 7 NS
Suicídio 7 0 NS
NS = não significativo.
Fonte: Adaptado de Andreasen, 1987. Reimpresso com permissão do American Journal of Psy
quiatria, Associação Psiquiátrica Americana.
havia sido hospitalizado. Os poetas tiveram maior probabilidade Embora, com exceção dos poetas, os sujeitos tenham relatado
de receber medicação para depressão (33%) e foram os únicos a tratamento para depressão, não para mania ou hipomania, o
receber intervenção médica (hospitalização, terapia eletroconvulsiva desenho do estudo não permitiu uma investigação sistemática de
e/ou lítio) para mania (17%). Assim, metade dos poetas foi tratada episódios hipomaníacos ou maníacos. Cerca de um terço dos
com drogas ou hospitalizada por transtornos de humor. Essa taxa escritores e artistas relataram histórias de graves mudanças de
é surpreendentemente alta quando comparada com as taxas da humor, no entanto, e um quarto relatou histórias de estados de
população em geral (ver Capítulo 5). É ainda maior quando se humor exaltados e prolongados. Os romancistas e poetas relataram
considera o fato de que a proporção daqueles na população em com mais frequência estados de humor exaltados, enquanto os
geral tão gravemente doentes que realmente procuram e recebem dramaturgos e artistas foram os mais propensos a relatar fortes
tratamento é muito menor, talvez um terço a metade das taxas mudanças de humor. Os biógrafos não relataram nenhuma história
relatadas em estudos de prevalência usando critérios diagnósticos de mudanças severas de humor ou estados de euforia, uma
sozinho (Andreasen e Canter, 1974; Robins et al., 1984). Outra descoberta interessante, pois, dos cinco grupos, eles eram os
provável subestimação da taxa total de doenças afetivas na menos propensos a serem associados à criatividade e, portanto,
amostra do estudo deriva do fato de a amostra ser composta em fornecem um grupo de comparação natural (ou seja, um altamente
grande parte por homens, que, como observado, são menos proficiente em escrita, mas talvez menos notavelmente criativo pela natureza d
propensos do que as mulheres a sofrer de depressão, bem como Um dos principais objetivos do estudo britânico foi observar as
menos propensos a procurar tratamento. Os dramaturgos tiveram semelhanças e diferenças entre períodos de intensa atividade
a maior taxa total de tratamento para transtornos do humor (63 por criativa e hipomania. As semelhanças hipotéticas foram baseadas
cento), mas uma porcentagem muito alta (38 por cento) foi tratada na natureza episódica de ambos; a natureza sobreposta das
apenas com psicoterapia; não está claro se isso foi devido a uma mudanças comportamentais, de humor e cognitivas associadas a
diferença na gravidade da doença ou na preferência do tratamento. ambos; e uma possível ligação entre a duração e as frequências
Artistas visuais e biógrafos tiveram índices de tratamento dos dois tipos de experiências. A grande maioria dos sujeitos (89
relativamente mais baixos (13 e 20 por cento, respectivamente); por cento) relatou ter experimentado intensos episódios criativos
todo o tratamento foi com antidepressivos. (100 por cento dos poetas, romancistas e artistas; 88 por cento
100
80
60
40
Porcentagem
recebimento
tratamento
de
de
20
8)Biógrafo
5)
(n8)Dram
8)
(n
Romanc
(n
Artistas
(n Poetas
18)
(n 0
Total
Amostra
(N 47)
Em geral
Populaçãoa
Bipolar, requerendo (minimamente) hospitalização e lítio

Doença depressiva, exigindo (minimamente) antidepressivos
Doença depressiva, apenas psicoterapia
Figura 12–3. Taxas de tratamento para doenças afetivas em uma amostra de escritores e
artistas britânicos. As porcentagens para a população em geral são baseadas em dados da Área de
Captação Epidemiológica. Eles indicam que menos de um terço dos indivíduos com transtorno bipolar
ou unipolar recebem tratamento em qualquer período de 6 meses. (Fonte: Jamison, 1989.)
dos dramaturgos; e, de acordo com os resultados relatados antes do início de um período intensamente criativo; por exemplo,
anteriormente, apenas 20 por cento dos biógrafos). A duração “estou com febre de escrever, e me jogo com energia em novos
modal desses episódios foi de 2 semanas (35%); 55 por cento projetos”; “animado, antecipatório, enérgico”; “mais otimista”;
dos episódios duraram de 1 a 4 semanas, 20 por cento de 1 a 24 "exaltado"; “elevado”; "eufórico"; e “em êxtase”. A disforia
horas e 25 por cento mais de 1 mês. Os episódios foram precedeu a criatividade em 28 por cento dos sujeitos; isto é, os
caracterizados por aumento de entusiasmo, energia, sujeitos relataram sentir-se “mais ansiosos”; “quase suicídio”;
autoconfiança, velocidade de associações mentais, fluência de “aumento da irritabilidade e tensão”; “medo, humor geral de
pensamentos, humor elevado e sensação de bem-estar. As angústia e leve paranóia”; e “irritável, antissocial”. Finalmente, 22
alterações de humor e cognitivas apresentaram maior grau de por cento relataram alterações de humor mistas e inquietação
sobreposição com os episódios caracterizados como “criatividade intensa”.
psicomotora; por exemplo, “mistura de euforia junto com alguma
Aproximadamente metade dos indivíduos descreveu uma melancolia, sensação de isolamento, pressão sexual, respostas
diminuição da necessidade de sono e aumento da consciência emocionais rápidas”; “inquietação”; “a maré baixa, beirando o
sensorial, mas várias das alterações comportamentais mais desespero, muitas vezes precede uma boa fase, quando o
tipicamente associadas à hipomania (hiperssexualidade, trabalho fluirá quase como se a pessoa fosse um médium, em
loquacidade aumentada e gasto de dinheiro) foram relatadas por vez de um originador”; “inquieto, insatisfeito.” Quando perguntados
apenas uma minoria de indivíduos. especificamente sobre a importância de sentimentos e humores
Quando questionados sobre mudanças antes desses intensos muito intensos em seu trabalho, quase 90 por cento afirmaram
episódios criativos, 89% relataram menos necessidade de sono. que tais sentimentos e humores eram integrais e necessários (60
(Coincidindo com o tempo do processo de mudança na doença por cento) ou muito importantes (30 por cento). Mais poetas do
bipolar, 28 por cento relataram espontaneamente acordar que qualquer outro grupo consideravam esses humores intensos
abruptamente às 3:00 ou 4:00 da manhã e ser incapaz de voltar como parte integrante e necessária para o que eles faziam e
a dormir.) Cinquenta por cento dos indivíduos relataram um como o faziam.
aumento acentuado no humor apenas
criatividade 393
Ainda outra ligação entre criatividade e doença afetiva pode ser os 3.0
padrões sazonais subjacentes tanto aos humores quanto à
produtividade artística (como discutido mais extensivamente por
2.5
Jamison, 1993). Os indivíduos avaliaram seu humor e produtividade
durante um período de 36 meses. As Figuras 12-4 e 12-5 mostram
curvas de humor e produtividade para a amostra do estudo
Produtividade
Avaliações
Humor
de
e
2.0
(decompostas por escritores e artistas com histórico de tratamento
para uma doença afetiva e por aqueles sem tal histórico). Emergiram
1,5
padrões sazonais muito diferentes. Aqueles com histórico de
tratamento demonstraram curvas inversamente relacionadas para
produtividade e humor no verão, enquanto aqueles no grupo sem 1,0
JFMA MJ JASOND
histórico de tratamento apresentaram curvas de humor e produtividade
Mês
mais diretamente covariantes. No grupo de tratamento, os picos de
Pontuações de Humor
produtividade precederam e seguiram o pico de humor por 3 a 4
Pontuações de produtividade
meses.
Existem várias explicações possíveis para essas diferenças. Figura 12–5. Avaliações médias de humor e produtividade (36 meses) em
escritores e artistas britânicos sem histórico de tratamento para doenças
Primeiro, o aumento da produtividade associado ao humor elevado é
afetivas (N = 32). (Fonte: Jamison, 1989.)
quase certamente menos provável de levar ao comportamento de
busca de tratamento do que a baixa produtividade associada ao
humor elevado ou a qualquer outro humor. Em segundo lugar, o
humor elevado do grupo de tratamento pode refletir uma hipomania estados. As alterações cognitivas e de humor mostraram-se muito
mais verdadeira (ou seja, maior distração, maior estímulo e procura mais transversais do que as comportamentais, indicando que as
de pessoas), o que pode levar a uma menor produtividade na fase formas mais brandas de hipomania podem representar a fase mais produtiva.
aguda. De fato, Andreasen (1980, p. 381) descobriu isso em vários O continuum afetivo que vai desde os estados normais até a hipomania
dos escritores em seu estudo: “Alguns de seus períodos de hipomania e depois a mania é muito importante, mas pouco compreendido
foram claramente contraproducentes. O aumento de energia que (Jamison, 2004). Ainda não está claro se a sobreposição de alterações
eles experimentaram não pôde ser focado e controlado para que cognitivas e de humor representa síndromes etiologicamente
pudesse ser expresso de forma criativa e para que a energia fosse relacionadas ou padrões de expressão fenomenologicamente
dissipada em saídas sociais ou pessoais. semelhantes, mas causalmente não relacionados.
O estudo britânico de escritores e artistas revelou muitas mudanças Também não está claro até que ponto escritores e artistas são
de humor, cognitivas e comportamentais (especialmente do sono) simplesmente mais sensíveis do que a população em geral aos seus
sobrepostas entre a hipomania e intensa atividade criativa. próprios estados de humor e, portanto, mais capazes, e talvez também
mais dispostos, a articulá-los e denunciá-los.
No grupo sem tratamento, os períodos de humor intensificado e
Figura 12–4. Avaliações médias de humor e produtividade (36 meses) em aumento da produtividade podem representar uma forma mais branda
escritores e artistas britânicos com histórico de tratamento para doenças de hipomania, com apenas alterações cognitivas e de humor. Essas
afetivas (N = 15). (Fonte: Jamison, 1989.)
formas mais brandas de hipomania ou funcionamento normal
3.0 intensificado podem resultar em picos simultâneos de humor e

produtividade. No grupo de tratamento, a execução do trabalho pode
ter precedido e atrasado o componente do humor.
2.5
Em outro estudo de transtornos psiquiátricos em escritores vivos,

Produtividade
Avaliações
Humor
de
e
2.0 Ludwig (1994), usando o Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM)-III-R

e as Escalas de Criatividade Vitalícia desenvolvidas por Richards e
colegas (1988, discutido abaixo), comparou 59 escritoras com 59
1,5 mulheres não escritoras pareadas por idade, nível educacional e
situação ocupacional do pai.
1,0 Os escritores eram muito mais propensos a atender aos critérios

JFMA MJ JASOND diagnósticos para depressão e mania, e cinco vezes mais propensos
Mês a fazer uma tentativa de suicídio (ver Fig. 12-6). Eles também eram
Pontuações de humor mais propensos a ter um histórico de ataques de pânico, abuso de
Pontuações de produtividade drogas ou distúrbios alimentares.
60
ção para ser eminente em muitos campos de empreendimento
artístico e intelectual. Ele também mostrou que havia um risco
50 significativamente maior de doença mental em ilustres
Escritores (n 59)
Não-escritores (n 59) estudiosos islandeses e seus parentes. Embora Karlsson
tenha postulado uma relação familiar entre esquizofrenia e
40
criatividade, investigadores posteriores concluíram que seus
dados realmente mostram uma relação muito forte entre
cento
Por
30 transtornos do humor, especialmente doença bipolar, e

criatividade ( Richards, 1981; Andreasen e Glick, 1988; George
et al., 1988).
20
Outros pesquisadores examinaram padrões familiares de
criatividade e distúrbios de humor em artistas e escritores
10 vivos. An dreasen (1987) investigou as histórias familiares
dos escritores e controles da University of Iowa Writers'
Workshop discutidos anteriormente (ver Tabela 12-5).
0
Consistente com a taxa elevada de doença afetiva nos
Mania Tentativas Depressão
p 0,01)
(< de suicídio p
(<.00000) escritores, houve uma taxa significativamente maior de
p0,01)
(<
doença afetiva nos parentes primários dos escritores do que
Figura 12–6. Taxas ao longo da vida de transtornos de humor em nos parentes primários dos controles (p < 0,001 ) . A prevalência
escritoras e não escritoras. (Fonte: Adaptado de Ludwig, 1994. geral de qualquer tipo de transtorno psiquiátrico também foi
Reimpresso com permissão do American Journal of Psychiatry, muito maior nos parentes dos escritores (42%) do que nos
American Psychiatric Association.)
parentes dos controles (8%). Além disso, mais parentes de
primeiro grau de escritores do que de controles mostraram
histórias de realizações criativas (20 contra 8 por cento).
Usando um projeto de pesquisa muito diferente para
Estudos estudar a relação entre criatividade e psicopatologia, Richards
familiares Uma associação familiar entre psicopatologia e e colegas (1988) em Harvard investigaram a criatividade
criatividade foi encontrada em vários estudos. Os primeiros amplamente definida em uma amostra de pacientes e seus familiares.
trabalhos biográficos de Lombrosa (1891), Galton (1892) e Eles levantaram a hipótese de que uma vulnerabilidade
Lange Eichbaum (1932) sugeriram que tanto a psicopatologia genética à doença maníaco-depressiva pode ser acompanhada
quanto a realização criativa ocorreram nas famílias de por uma predisposição à criatividade, que pode ser mais
escritores, artistas e compositores eminentes. Juda (1949), proeminente entre parentes próximos de pacientes com
como já observamos, descobriu que parentes de primeiro grau transtornos do espectro bipolar do que entre os próprios
de artistas e escritores eram mais propensos a ter doença pacientes. Tal vantagem compensatória, eles especularam,
maníaco-depressiva, cometer suicídio, ser ciclotímicos ou seria aproximadamente análoga à resistência à malária
psicóticos. Esta descoberta é apoiada pelos resultados do encontrada entre os portadores não afetados do gene da
estudo de Jamison (1993) de parentes de primeiro grau de anemia falciforme. Para testar sua hipótese, os pesquisadores
eminentes poetas britânicos e irlandeses, bem como pela selecionaram 17 pacientes bipolares e 16 ciclotímicos,
extensa história familiar (muitas vezes multigeracional) de juntamente com 11 de seus parentes normais de primeiro
suicídio, doença maníaco-depressiva e psicose nos pedigrees grau, usando critérios que garantiriam a inclusão de um
de , entre outros, George Gordon, Lord Byron; Alfred Lord espectro de distúrbios. Esses pacientes e seus parentes
Tennyson; Robert Schumann; William e Henry James; Herman foram comparados com 15 controles normais e com 18
Melville; Samuel Taylor Coleridge; Virgínia Woolf; Ernest controles com diagnóstico psiquiátrico, mas sem histórico
Hemingway; Mary Shelley e Mary Wollstonecraft; James pessoal ou familiar de transtorno afetivo maior, esquizofrenia
Boswell; Samuel Johnson; Vincent van Gogh; Théodore ou suicídio. Ao contrário de outros estudos no campo, que
Géricault; Gustav Mahler; Robert Lowell; John Berryman; Ana limitavam a definição de criatividade a realizações significativas
Sexton; August Strindberg; Dez nessee Williams; e Eugene O'Neill. e socialmente reconhecidas nas artes ou ciências, esses
Investigações mais sistemáticas forneceram um investigadores tentaram medir a disposição para a originalidade
complemento valioso para esses estudos de caso. Karlsson manifestada em uma ampla gama de empreendimentos
(1970), no Instituto de Genética da Islândia, mostrou que cotidianos. Eles aplicaram a Lifetime Creativity Scales, um
parentes de primeiro grau de pacientes psicóticos, bem como instrumento previamente validado que avalia a qualidade e a
quantidade
os próprios pacientes, eram muito mais prováveis do que a população em geral.do envolvimento criativo “cotidiano” tanto no trabalho quanto
criatividade 395
Tabela 12–5. Doença mental em parentes de primeiro grau de 30 escritores e 30 sujeitos de controle
TODOS OS PARENTES PAIS IRMÃOS
História de família
Diagnóstico De De De De De De
(Pesquisar Escritoras Controles Escritoras Controles Escritoras Controles
Diagnóstico (n = 116) (n = 121) (n = 60) (n= 60) (n = 56) (n = 121)
Critério) (%) (%) p (%) (%) P (%) (%) p
Qualquer
transtorno afetivo 18 2 0,001 7 2 0,001 20 3 0,001
Transtorno bipolar 3 0 0,056 2 0 NS 5 0 NS
depressão maior 15 2 .01 5 2 0,05 14 3 0,05
Alcoolismo 7 6 NS 8 7 NS 5 5 NS
Suicídio 3 0 NS 3 0 NS 2 0 NS
qualquer doença 42 8 .0001 42 8 .00003 43 8 0,001
NS = não significativo.
Fonte: Adaptado de Andreasen, 1987. Reimpresso com permissão do American Journal of Psychiatry, American Psychiatric Association.
Richards e colegas encontraram pontuações de criatividade

combinadas significativamente mais altas entre os pacientes Figura 12–7. Significa criatividade em grupos de diagnóstico selecionados.
bipolares e cicoltímicos e seus parentes normais de primeiro Pontuações médias globais de pico de criatividade para controles com
grau do que entre os indivíduos de controle (ver Fig. 12-7). diagnóstico (DX), controles normais (N), parentes biológicos normais de
primeiro grau de ciclotimos e maníaco-depressivos (NC Rel), ciclotimos
Os parentes índices normais mostraram criatividade
(CYC) e maníaco-depressivos (MDI ). (Fonte: Richards et al., 1988.)
sugestivamente maior em relação aos pacientes bipolares, e
os pacientes ciclotímicos estavam próximos dos parentes 3.0
normais. Modificando sua hipótese original, os autores concluíram (p. 287):
O pico geral de criatividade pode ser aumentado, em média, em indivíduos
que apresentam expressões mais brandas e, talvez, subclínicas de
potencial suscetibilidade bipolar (ou seja, os ciclotimos e parentes

2.0
normais de primeiro grau) em comparação com indivíduos que não
apresentam suscetibilidade bipolar (sujeitos de controle). ou indivíduos
com manifestações mais graves de responsabilidade bipolar (maníaco-

Pontuações
criatividade
de
depressivos)....
Pode haver uma vantagem compensatória positiva. . . a genes associados 1,0

com maior suscetibilidade ao transtorno bipolar. A possibilidade de
parentes normais de maníacos depressivos e ciclotímicos terem
maior criatividade pode ter sido negligenciada por causa de uma orientação
do modelo médico que se concentrava na disfunção e não nas
características positivas dos indivíduos. Essa vantagem compensatória 0

Controles NC Rel CYC MDI
entre os parentes de um distúrbio que afeta pelo menos 1% da população (DX) (N)
poderia afetar um grupo relativamente grande de pessoas. Criatividade ajustada para efeitos de:
Gênero
Gênero, Educação, Idade e Inteligência
Mais recentemente, Simeonova e colegas (2005) examinaram Os resultados desses estudos sugerem que a criatividade e
a potencial conexão familiar entre doença bipolar e criatividade as doenças mentais, especialmente o transtorno bipolar,
de uma maneira diferente. Eles compararam a criatividade em podem tender a se agregar em certas famílias e não em outras,
pais bipolares (n = 40), seus filhos com transtorno bipolar (n = mas não mostram de forma decisiva que fatores genéticos
20) e filhos bipolares com transtorno de déficit de atenção e estejam operando; ou seja, demonstram que existe uma
hiperatividade (TDAH) (n = 20) com adultos saudáveis (n = associação familiar, mas não necessariamente que as
18). ) e seus filhos de controle saudáveis (n = 18). características em discussão sejam hereditárias. Pode ser, por
Os pesquisadores descobriram que os pais com transtorno exemplo, que a família e seu ambiente, ao invés da herança
bipolar e seus filhos bipolares pontuaram mais alto do que os genética em si, estejam exercendo a influência primária. McNeil
controles saudáveis em medidas de criatividade. Eles sugeriram (1971), usando um projeto de pesquisa de prole adotado,
várias interpretações para suas descobertas, que são tentou esclarecer esse problema de natureza versus criação.
consistentes com as dos estudos discutidos anteriormente: o Todos os seus sujeitos eram adultos que foram adotados logo
transtorno bipolar poderia “causar” a criatividade; transtorno após o nascimento e faziam parte de um estudo genético
bipolar e criatividade podem ser transmitidos independentemente psiquiátrico dinamarquês maior. Eles foram classificados como
de pais para filhos; o ambiente familiar pode afetar a suposta “altamente criativos” (a maioria dos indivíduos desse grupo
cotransmissão familiar de criatividade e transtorno bipolar; ou alcançou destaque nacional nas artes), “acima da média” ou
os genes para transtorno bipolar e criatividade podem estar “pouco criativo”. Suas taxas de doença mental foram então
“ligados e co-segregados através de gerações, respondendo comparadas com as encontradas em seus pais biológicos e
por sua co-ocorrência em pessoas com TB [transtorno adotivos. Os resultados estão resumidos na Tabela 12–6. As
bipolar]” (p. 624). O estudo não conseguiu determinar qual taxas de doença mental foram mais altas no grupo “altamente
dessas hipóteses era a mais viável, e sua medida de criatividade criativo” e seus pais biológicos. As taxas de psicopatologia nos
(a Barron-Welsh Art Scale) não é comumente usada para esse pais adotivos não variaram significativamente de um nível de
fim, mas os resultados sugerem que crianças com doença criatividade do adotado para outro. Embora o tamanho da
bipolar familiar são mais criativas do que crianças de controle amostra tenha sido necessariamente pequeno e o tipo de
saudáveis. Os pesquisadores também descobriram que a psicopatologia não tenha sido rigorosamente determinado, o
criatividade em crianças bipolares estava negativamente estudo é interessante e importante; seu significado está nas razões dadas
correlacionada com a duração da doença, que eles atribuíram
aos efeitos deletérios da doença prolongada e/ou exposição prolongadaAs
a medicamentos.
taxas de doença mental nos adotados foram positiva e
Em pesquisas anteriores relacionadas, Coryell e colegas significativamente relacionadas ao seu nível de habilidade criativa,
(1989) descobriram que, embora grupos afetivamente doentes substanciando a relação hipotética entre habilidade criativa e
(depressão maior, n = 442; bipolar-I, n = 64; bipolar-II, n = 88) doença mental. As taxas de doença mental dos pais biológicos
não diferissem entre si no desempenho ocupacional ou foram positiva e significativamente relacionadas com a capacidade
educacional, os parentes de primeiro grau dos probandos com criativa dos adotados. As taxas de doença mental entre os pais
transtorno bipolar tiveram níveis médios significativamente mais adotivos e os irmãos adotivos e biológicos eram independentes do
altos de desempenho em comparação com os parentes de nível de habilidade criativa dos adotados. Os dados foram
primeiro grau dos probandos com depressão maior. interpretados como evidência da influência de fatores pré-natal na
Anteriormente, Woodruff e colegas (1971) mostraram que relação entre habilidade criativa e doença mental. Nenhuma
probandos bipolares e seus irmãos tinham classificações de evidência de influência pós-parto relacionada à família foi
status mais altas do que probandos com depressão maior e seus irmãos.
encontrada.
Tabela 12–6. Taxas de doença mental em adotados e seus pais biológicos

e adotivos
Adotados Pais biológicos (%) Pais Adotivos (%)

Grupo Adotado (%)
Alta criatividade 30 27.7 5.3
Acima da média 10 8.3 5,0
Pouco criativo 0 12.1 5.1
Fonte: Adaptado de McNeil, 1971. Reproduzido com permissão da Blackwell Publishing Ltd.
criatividade 397
Relações hipotéticas entre a doença distração aumentada na tendência à “difusão”, a girar o
maníaco-depressiva e a criatividade Na círculo de idéias estimuladas e pular para outras, um fenômeno

que em alto grau é peculiar à mania.
hipótese de possíveis relações entre a doença maníaco-
depressiva e a realização criativa, várias áreas gerais precisam
ser exploradas: características da doença, como alterações
O aumento da velocidade dos pensamentos – variando de uma
cognitivas, temperamentais e de humor agudas e de longo
aceleração muito leve à fuga de ideias, à incoerência psicótica –
prazo ; experiências por ter a doença; e a importância relativa
pode exercer sua influência na produção criativa de várias
de diferentes aspectos da doença para vários tipos de realização.
maneiras. A velocidade em si, ou a quantidade de pensamentos e
associações, pode ser aumentada. Também significativo, no
Características da Doença entanto, pode ser o efeito dessa quantidade aumentada nos
aspectos qualitativos do pensamento; isto é, o simples volume de
Mudanças profundas no humor, cognição, personalidade, sono,
pensamento pode produzir ideias e associações únicas.
energia e comportamento podem ocorrer durante todas as fases
Os estudos psicológicos sistemáticos de Guilford (1957) sobre
da doença maníaco-depressiva. Mesmo durante estados normais,
a natureza da criatividade levaram à conclusão de que o
muitos indivíduos experimentam flutuações sutis e não tão sutis na
pensamento criativo abrange vários componentes (muitos dos
intensidade de suas percepções e sentimentos. Todas essas
quais também se relacionam diretamente com mudanças cognitivas
mudanças têm efeitos potencialmente importantes sobre a
que ocorrem durante manias leves). A fluência do pensamento é
criatividade e a produtividade, mas talvez o mais relevante para
definida operacionalmente por Guilford por meio de vários conceitos
nossa discussão aqui sejam as mudanças que ocorrem durante os
relacionados, cada um com testes para medi-la: (1) fluência de
estados maníacos mais brandos. Os critérios do DSM-IV-R para
palavras, ou a capacidade de produzir palavras, cada uma
hipomania são apresentados no Capítulo 3; mesmo a revisão mais
contendo uma letra específica ou combinação de letras; (2) fluência
casual sugere razões prima facie para uma possível conexão entre
associativa, ou a produção de tantos sinônimos quanto possível
hipomania e realização. Há alguma verdade na pergunta fácil e
para uma determinada palavra em um período de tempo limitado;
simplista que muitas vezes surge em situações de ensino clínico:
(3) fluência expressional, ou a produção e justaposição rápida de
quem não gostaria de ter uma doença que conta entre seus
frases ou sentenças; e (4) fluência ideacional, ou a capacidade de
sintomas humor elevado e expansivo, auto-estima inflada, mais
produzir ideias para atender a certos requisitos em um período de
energia do que o normal, menor necessidade de sono? , e
tempo limitado. Além da fluência de pensamento, Guilford
sexualidade aprimorada? (Notavelmente, os critérios do DSM-III
desenvolveu dois outros conceitos importantes para a criatividade:
para hipomania também incluíam “pensamento aguçado e criativo
flexibilidade espontânea, ou a habilidade e disposição para produzir
incomum” e “aumento da produtividade” como critérios de diagnóstico.)
uma grande variedade de ideias, com liberdade para mudar de
Muitos indivíduos criativos descrevem seus estados de humor
categoria para categoria, e flexibilidade adaptativa, ou a habilidade
durante os momentos de maior inspiração e produtividade como
para conceber tipos incomuns de soluções (em relação à frequência
eufóricos, expansivos e, às vezes, extáticos. Embora não esteja
de ocorrências de resposta na população em geral). Guilford (1959)
claro se essas mudanças de humor precedem ou seguem o
também concluiu, assim como Hudson (1966) em seu trabalho
pensamento criativo, há alguma evidência de que a expansividade
posterior, que os indivíduos criativos são muito mais caracterizados
do pensamento e a grandiosidade tanto do humor quanto do
pelo
pensamento – características comuns da mania leve – podem resultar em uma pensamento “divergente” (“um tipo de pensamento no qual
uma pesquisa considerável é feita e uma série de respostas será
maior fluência e frequência de ideias que é altamente conducente
à realização criativa. As semelhanças entre suficiente ”) do que pelo pensamento “convergente” (“pensar em direção a um
Mais recentemente, vários pesquisadores mostraram que
episódios criativos intensos e hipomania foram discutidos
pacientes maníacos, ao contrário de indivíduos normais ou
anteriormente; esses são períodos em que muitos artistas e
pacientes com esquizofrenia, tendem a exibir pensamento
escritores de sucesso relatam fortes mudanças de humor e sono,
combinatório pronunciado. Caracterizadas pela fusão de
muitas vezes precedendo momentos de intensa atividade criativa.
“percepções, ideias ou imagens de forma incongruente”, as ideias
Este período de humor exultante e expansivo é descrito por muitos
formadas dessa maneira tornam-se “frouxamente amarradas e
indivíduos como um tempo de pensamento mais rápido e fluido,
combinadas e elaboradas de maneira extravagante” (Shenton et
novas ideias e novas conexões entre os pensamentos. A fluência
al., 1987; Solovay et al., 1987). ). Indivíduos maníacos apresentam
de pensamento comum à hipomania e à atividade criativa foi
padrões de pensamento altamente combinatórios — muitas vezes
relatada por Kraepelin (1921, p. 15) em sua citação do trabalho
caracterizados por humor, leviandade e brincadeira — em nítido
experimental de Isserlin:
contraste com os padrões de resposta exibidos por indivíduos
Isserlin investigou especialmente a duração das idéias em normais e por pacientes com esquizofrenia (ver Capítulo 2,
pacientes maníacos. Ele descobriu que suas associações mostram particularmente a Tabela 2-4).
Andreasen e Powers (1975) compararam pacientes maníacos, Tabela 12–7. Pontuação média no teste de associação para
pacientes esquizofrênicos e escritores da Oficina de Escritores da pacientes exaltados e não relacionados
Universidade de Iowa em medidas de superinclusão conceitual (a quando classificados de acordo com grupos clínicos
tendência de combinar objetos de teste em categorias de uma forma
Pontuação média Pontuação média
que tende a “borrar, ampliar , ou mudar os limites conceituais”). Eles
Grupo Clínico Quando Exultante Quando Não Exultante
levantaram a hipótese de que escritores criativos podem mostrar
estilos de pensamento semelhantes aos vistos em indivíduos neurose de ansiedade
— 3.5
esquizofrênicos, mas essa noção foi considerada infundada; em vez
disso, eles observaram que os escritores apresentavam estilos — 2.3
Depressão
conceituais bastante semelhantes aos dos pacientes maníacos: “Tanto
Excitação maníaca 8.8 —
os escritores quanto os maníacos tendem a classificar em grandes
grupos, alterar as dimensões durante o processo de classificação,
Maníaco depressivo 9.9 4.2
alterar arbitrariamente os pontos de partida ou usar palavras vagas e
distantemente relacionadas. conceitos como princípios
Maníaco-depressivo,
categorizadores” (p. 72). Os sujeitos diferiam principalmente no grau
psicopata 7.6 3.1
de controle que eram capazes de exercer sobre seus padrões de
pensamento, com os escritores capazes de realizar “voos de fantasia reação paranóica — 5.4
controlados durante o processo de classificação, enquanto os maníacos
tendem a classificar muitos objetos para fins bizarros ou pessoais”. Personalidade
razões organizadas” (p. 72). psicopática 4.3 2.8
Schuldberg (1990) descobriu que vários traços hipomaníacos

contribuíram para o desempenho em testes que medem a criatividade; Esquizofrenia 6.9 3.8
De particular relevância aqui, ele descobriu que a cognição criativa era

Todos os grupos 7.9 3.2
muito mais semelhante à fuga hipomaníaca de ideias do que às
associações vagas que são características da esquizofrenia. Da Fonte: Adaptado de Welch et al., 1946.
mesma forma, pessoas com fortes respostas emocionais em geral, que
também tendem a pontuar mais alto em medidas de risco de desenvolver
doença bipolar, geralmente têm operações cognitivas mais elaboradas para uma tarefa de associação de palavras (na qual um indivíduo é
e generalizantes (Larsen et al., 1987). Estudos anteriores descobriram solicitado a fornecer tantas associações quanto possível para uma
que rimas, trocadilhos e associações sonoras aumentam durante a determinada palavra) aumenta três vezes durante a mania; o número
mania, e que muitos pacientes começam a escrever poesia de respostas estatisticamente comuns ou previsíveis cai em
espontaneamente enquanto estão maníacos (Kraepelin, 1921; Murphy, aproximadamente um terço (Henry et al., 1971; Pons et al., 1985).
1923). Welch e colegas (1946), em um estudo inicial de fluência Henry e colegas (1971) descobriram que a mudança nos padrões de
associativa em 101 pacientes internados na Clínica Psiquiátrica Payne associação de palavras era diretamente proporcional à gravidade dos
Whitney, descobriram que grupos de pacientes que hoje seriam sintomas maníacos. Outros pesquisadores descobriram que pacientes
chamados de bipolares pontuaram mais quando exaltados do que com mania aguda pontuam muito mais alto em uma tarefa de
outros grupos clínicos; todos os grupos de pacientes pontuaram mais associação de palavras do que pacientes com doença aguda com
alto quando eufóricos do que quando menos eufóricos (ver Tabela 12-7). esquizofrenia ou indivíduos de controle (Levine et al., 1996) (ver Fig. 12-8).
A hipomania também aumenta o funcionamento intelectual na Escala
Quase 150 anos atrás, Richarz observou que “na mania, os Wechsler de Inteligência de Adultos (Donnelly et al., 1982). Muitos
pensamentos tendem a formar cadeias de ideias. . . que se ligam por estudos de indução de humor mostraram que um humor fortemente
seu conteúdo, aliteração ou assonância. Nos pensamentos acelerados, positivo, ou “para cima”, facilita a resolução criativa de problemas6 ;
as ideias vêm e vão rapidamente, como se estivessem caçando umas relacionado a isso, a maioria dos escritores e artistas britânicos no
às outras ou se sobrepondo continuamente sem qualquer ligação entre estudo de Jamison (1989) relataram elevações pronunciadas de
elas” (1858; citado em Koukopoulos e Koukopoulos, 1999, pp. 557– humor pouco antes de seus períodos de intensa atividade criativa.
558). A diferença predominante entre os dois estados descritos é o Richards e Kinney (1990), em Harvard, descobriram que a esmagadora
humor; isto é, o humor exaltado da mania provavelmente tem mais maioria dos pacientes bipolares que estudaram relataram estar com um
probabilidade de resultar em uma ligação de ideias do que a disforia humor leve ou muito elevado quando experimentavam seus maiores
associada a pensamentos acelerados. períodos de criatividade. Várias características intimamente ligadas a
estados de humor elevados em seus sujeitos claramente se
Da mesma forma, em estudos de padrões de associação de sobrepunham àquelas encontradas nos escritores e artistas britânicos;
palavras, os pesquisadores descobriram que o número de respostas originaisestes incluídos
criatividade 399
35 prazer em assumir riscos, alta energia, independência, exuberância,

rebeldia e brincadeira7 também são características de muitos que
30
têm temperamentos hipomaníacos e ciclotímicos. Pesquisadores de
Stanford, por exemplo, descobriram que pacientes bipolares e
25
indivíduos altamente criativos têm mais traços de personalidade em
20 comum do que controles normais saudáveis e indivíduos criativos
associativa
Produção
palavra
média
de
(Nowakowska et al., 2005; ver também Jamison, 2004).

15
Pode ser que a combinação de experiência, características de

10
personalidade potencializadoras (ver Capítulo 10) e mudanças
cognitivas que ocorrem durante a hipomania e podem facilitar o
5
pensamento original dê origem a um subgrupo de indivíduos com
0 doença bipolar que é extraordinariamente criativo. Dois componentes
A B C D E críticos da criatividade – uma personalidade independente, que
Figura 12–8. Produção de palavras associativas médias - achados diferenciais assume riscos, inquieta e entusiástica, e um estilo cognitivo fluente
em pacientes maníacos agudos versus esquizofrênicos agudos. Dadas para e desinibido – são encontrados com maior frequência na população
cada grupo são médias (± erro padrão [SE]) de palavras associativas
bipolar, produzindo assim algumas das condições que podem levar a
produzidas para 12 palavras de estímulo. A produção média de palavras
uma taxa desproporcional de criatividade em um grupo de outra
associativas por pacientes bipolares com mania aguda (C) foi maior de maneira
estatisticamente significativa do que em pacientes com esquizofrenia aguda (D) forma caracterizado por humores e comportamentos prejudiciais.
(t = 2,43, p < 0,05). Tanto os pacientes com mania quanto os pacientes Pesquisas recentes dão crédito à importância da desinibição, ou uma
com esquizofrenia aguda apresentaram produção de palavras associativas abertura para receber estímulos do ambiente circundante, para a
significativamente maior do que os controles (A) (t = 4,5, p < 0,001; t = 4,5, p < 0,001, respectivamente).
criatividade. Carson e colegas (2003), por exemplo, descobriram
Pacientes com depressão unipolar (B) ou esquizofrenia residual (E)
que alunos altamente criativos de Harvard tinham sete vezes mais
apresentaram média de produção associativa de palavras semelhante aos
chances de ter pontuações baixas de inibição do que alunos menos
valores de controle. (Fonte: Levine et al., 1996. Reproduzido com permissão
da Karger Publishing.) criativos de Harvard. Os pesquisadores levantaram a hipótese de
que a baixa inibição, quando combinada com extrema flexibilidade
de pensamento, pode levar à doença mental em alguns indivíduos e
à realização criativa em outros. Presumivelmente, também poderia
maior velocidade de associação, facilidade de pensamento, novas levar à coexistência de criatividade e doença mental em outros. Da
ideias e expansividade. Embora a tendência tenha sido presumir mesma forma, a capacidade de funcionar bem com algumas horas
que os períodos criativos levam a humores “altos” ou elevados e os de sono e de trabalhar com alto nível de energia é parte integrante
períodos não criativos a humores deprimidos, os resultados desses da maioria dos estados hipomaníacos; eles também são essenciais
estudos sugerem que o inverso pode ser verdadeiro. Pode ser que para colocar ideias em ação. Em seus estudos sobre artistas e
as elevações de humor, como as causadas pela hipomania, resultem cientistas notáveis, por exemplo, Anne Roe (1946, 1951, 1952)
em pensamentos mais criativos; da mesma forma, humor e encontrou uma característica que se destacou: a disposição e a
pensamento deprimidos geralmente levam a períodos relativamente capacidade de trabalhar duro e por longas horas.
desprovidos de trabalho criativo.
Em todas essas facetas do pensamento criativo, os elementos Ao longo deste livro, enfatizamos a natureza cíclica e recorrente
de fluência e flexibilidade do processamento cognitivo são enfatizados. da doença maníaco-depressiva - seu curso natural, fisiopatologia,
Claramente, a mera aceleração e abertura do pensamento em uma experiência subjetiva e padrões sazonais e diurnos. Integralmente
pessoa sem imaginação não resultará em realização criativa. No ligado a esta concepção e de particular importância aqui está o
entanto, se os processos cognitivos de um indivíduo criativo sábio significado de estados de humor recorrentes e contrastantes. Os
forem acelerados e afrouxados pela hipomania, um resultado padrões cíclicos são comuns aos transtornos de humor e à natureza
qualitativamente diferente pode emergir. A hiperacusia, tão frequente do trabalho criativo. O caráter de fluxo e refluxo da inspiração,
durante os estados maníacos, também pode contribuir para a descrito com tanta frequência, tem uma notável semelhança com as
criatividade. Características de natureza não cognitiva - como mudanças da vitalidade para a não vitalidade de diferentes estações,
ousadia, grandiosidade de espírito e visão, desinibição, impaciência, morte e renascimento, e as qualidades antitéticas dos estados de
abandono do julgamento e contenção normais e imprudência - humor bipolares.
também vinculam a doença bipolar e a realização criativa. As
características de temperamento observadas como comuns em Características clínicas como mudanças de humor, pensamento,
indivíduos altamente criativos - persistência, sagacidade, autoconfiança, energia e comportamento são geralmente opostas na mania e na
depressão. Isso é verdade para padrões linguísticos e artísticos como
bem. Pacientes maníacos, por exemplo, tendem não apenas a falar para mostrar uma escassez de ideias, falta de movimento e temas de
cada vez mais rapidamente, mas também a usar uma fala mais morte e decadência. As pinturas produzidas por pacientes maníacos
colorida e poderosa, incluindo mais verbos de ação e adjetivos (ver são geralmente feitas de forma rápida e impulsiva e muitas vezes
Capítulo 2). A expressão artística também muda nos estados de têm uma qualidade agitada ou rodopiante; as pinturas produzidas por
humor (ver Tabela 12-8 e Ilustrações 15-18). Pacientes maníacos pacientes deprimidos são relativamente estéreis, são pintadas
tendem a usar cores vivas e altamente contrastantes; pacientes lentamente e exibem menos imaginação. A natureza contrastante
deprimidos, por outro lado, usam principalmente preto e cores frias, dos estados exaltado e depressivo fornece, para aqueles com
mais escuras (quando a depressão começa a clarear, a paleta tende habilidades artísticas ou literárias, uma rica variedade de experiências
a clarear de acordo). O conteúdo das pinturas produzidas durante a e sensações para criar.
mania tende a ser mais sexual, cheio de movimento e representações A capacidade de conciliar estados opostos, sejam eles de humor,
brilhantes de fenômenos naturais como incêndios, cachoeiras e pensamento ou vitalidade, é fundamental para qualquer ato criativo.8
paisagens; em contraste, as pinturas feitas durante a fase depressiva Thomas Moore (1832), ele próprio um poeta, descreveu essa
tendem capacidade em seu amigo Byron:
Tabela 12–8. Expressão Artística durante a Mania e a Depressão
Recurso Mania Depressão
Cor Vívido, quente, nitidamente contrastante Sombrio (Reitman, 1950); sombrio, geralmente preto com a
(Zimmerman e Garfinckle, 1942); porção superior mais escura (Dax, 1953); cores escuras,
selvagem (Reitman, 1950); muito colorido, parte superior da imagem geralmente mais escura do
sem tempo para usar uma variedade de que inferior, clareamento da paleta conforme a depressão
cores (Dax, 1953); vívido (Plokker, 1965); começa a desaparecer (Plokker, 1965); escuro, sujo, frio,
brilhante, caloroso, otimista sombrio (Enâchescu, 1971); bipolar mais colorido do que
(Enâchescu, 1971); a cor não diferenciou unipolar (Wadeson e Carpenter, 1976).
os pacientes maníacos como grupo
diagnóstico (Wadeson e Carpenter, 1976).
Contente Sexuais, sol poente, orifícios Pobreza de ideias (Reitman, 1950); figuras imóveis com
(Zimmerman e Garfinckle, 1942); muitas cabeças afundadas, sinais de morte, noites sem estrelas
vezes obsceno (Dax, 1953); flores, em vez de dias, árvores quebradas, sem flores (Dax, 1953);
paisagens, amanheceres, incêndios, representações de delírios (pecado, pobreza, hipocondria),
cachoeiras, animais, pessoas, cenas tortura, suicídio (Plokker, 1965); cenas de luto, desastre físico
de dança (Enâchescu, 1971). ou moral, abandono, descompensação física
(Enâchescu, 1971).
afetar Positivo, seguro (Zimmerman e Inútil, depressivo, frio, sombrio (Enâchescu, 1971).
Garfinckle, 1942); excitação (Reitman, 1950);
descuidado (Dax, 1953); eufórico (Enâchescu,
1971).
Formulário e atividade Agitação extrema, produção, composição Nudez e falta de detalhes (Dax, 1953); raramente
fluida, formas em redemoinho engajado em atividades artísticas (Plokker, 1965);
(Zimmerman e Garfinckle, 1942); linhas atividade menos criativa (Enâchescu, 1971).
inquietas, desordenadas, incoerentes
(Reitman, 1950); produzido rapidamente,

sem contenção (Dax, 1953);
deterioração na composição
(Plokker, 1965); rápido e expansivo, muito
mais produtivo do que na fase depressiva; as
linhas são eruptivas, grossas e cruzadas
(Enâchescu, 1971).
criatividade 401
Deve ser percebido por todos os dotados de rápidos poderes de levou uma pancada na cara, e caiu no chão, e teve câncer, e
associação como constantemente, quando qualquer pensamento todos os tipos de outras coisas menos demência senil. Nesse
ou sentimento particular se apresenta a suas mentes, seu oposto, ponto, estou fora, mas fora isso, não sei. Espero ser quase
no mesmo momento, surge lá também; se algo sublime ocorre, seu crucificado. — John Berryman (1976, p. 322)
vizinho, o ridículo, está ao seu lado; através de uma visão brilhante
Berryman, contemporâneo de Robert Lowell e Theodore Roethke,
do presente ou do futuro, uma visão escura lança sua sombra;
foi, como eles, vencedor do Prêmio Pulitzer de poesia e alguém que
e, mesmo em questões relativas à moral e à conduta, todos os
sofria de doença bipolar. No final de uma vida plena, mas altamente
raciocínios e consequências que possam sugerir-se do lado de um
dolorosa e tumultuada, ele cometeu suicídio (como haviam feito seu
dos dois caminhos opostos serão, em tais mentes, instantaneamente
pai e sua tia antes dele). Ele estava longe de ser o único a acreditar
confrontados por uma matriz igualmente convincente do outro. Uma
que o sofrimento poderia conduzir ao trabalho criativo. Aprender por
mente com esta estrutura – e mais ou menos assim, são todas
meio de experiências emocionais intensas e profundas e usar esse
aquelas em que o raciocínio é feito subserviente à faculdade
aprendizado para adicionar significado e profundidade ao trabalho
imaginativa – embora habilitada, por tais rápidos poderes de
criativo é provavelmente o aspecto da relação entre transtornos de
associação, a multiplicar seus recursos sem fim, tem necessidade
humor e realização mais amplamente aceito e escrito. A influência do
do constante exercício de um julgamento controlador para manter
domínio da dor preenche romances, biografias e autobiografias,
suas percepções puras e imperturbáveis entre os contrastes que
sermões e telas; não faltam retratos.
assim evoca simultaneamente.
O temperamento maníaco-depressivo, ou ciclotímico, traz consigo A depressão profunda ou o sofrimento da psicose podem mudar,
a capacidade de reagir forte e rapidamente; é, no sentido biológico, e muitas vezes mudam, fundamentalmente as expectativas e crenças
um sistema alerta e excitável. Ele responde ao mundo com uma ampla sobre a natureza e duração da vida, Deus e outras pessoas. Muitos
gama de mudanças emocionais, perceptivas, intelectuais, escritores descreveram o impacto de seus longos períodos de
comportamentais e energéticas, e cria em torno de si tanto as depressão, como lidaram com eles e como os usaram em seu trabalho.
possibilidades quanto o caos proporcionado por experiências alteradas Anne Sexton, contemporânea de Lowell, Roethke e Berryman, também
e ritmos flutuantes. As transições constantes podem ser dolorosas e foi vencedora do Prêmio Pulitzer de poesia e alguém que quase
confusas. Tal caos naqueles capazes de finalmente transcendê-lo ou certamente sofria de doença bipolar. Depois de muitas hospitalizações
moldá-lo à sua vontade pode, no entanto, resultar em um conforto por mania e depressão, ela, como Berryman, cometeu suicídio. Ela
artisticamente útil com transições, uma facilidade com ambigüidades descreveu a importância de usar a dor em seu trabalho:
e com a vida no limite, e uma consciência intuitiva das forças
coexistentes e opostas. no trabalho no mundo.
Eu, eu mesmo, alterno entre me esconder atrás das minhas próprias

mãos, me protegendo de todas as formas possíveis, e esse outro,
De interesse, dois estudos recentes encontraram aumento da
esse ver ou ver o outro. Acho que quero dizer que as pessoas
cyclothymia em indivíduos criativos (Akiskal et al., 2005; Nowakowska
criativas não devem evitar a dor que recebem. . . . A dor deve ser
et al., 2005). A relação entre a natureza cíclica e contrastante da
examinada como uma praga. (Sexton e Ames, 1977, p. 105)
doença maníaco-depressiva e o trabalho criativo é discutida com mais
detalhes por Jamison (1993). Robert Lowell, que escreveu sobre a depressão: “Não acho que
seja uma visita dos anjos, mas um enfraquecimento do sangue”, também
escreveu:
Experiências derivadas de ter a doença

A depressão não é um presente da Musa. Na pior das hipóteses,
Eu sinto fortemente que entre as maiores peças de sorte para
não faço nada. Mas muitas vezes eu escrevi, e escrevi um livro
grandes realizações está a provação. Certos grandes artistas inteiro — For the Union Dead — sobre a secura. . . . A maioria dos
podem sobreviver sem ele, Ticiano e outros, mas principalmente
os melhores poemas, os mais pessoais, são migalhas recolhidas do
você precisa de provação. Minha ideia é a seguinte: o artista é
bolo perdido. Eu estava de melhor humor, mas o livro é limonado,
extremamente sortudo quando é presenteado com a pior
azedo e seco, a seca que eu toquei com minhas próprias mãos.
provação possível que não o matará de fato. Nesse ponto, ele está no negócio.
Isso também pode ser poesia - com tolerância. (citado em Giroux,
A surdez de Beethoven, a surdez de Goya, a cegueira de Milton,
1987, p. 287)
esse tipo de coisa. E acho que o que acontecerá em meu trabalho
poético no trabalho futuro provavelmente não dependerá em Tanto Lowell quanto Sexton escreveram sobre sua elevada
grande parte de eu sentar calmamente sobre minha bunda sensibilidade psicológica e vulnerabilidade em metáforas gráficas e
enquanto penso: “Hmm, hmm, um longo poema de novo? Hmm,” mas em ser físicas bastante semelhantes: “ver demais e sentir
ele/com uma camada de pele faltando” (Lowell) e “até a ilusão episódio afetivo, especialmente maníaco, durante o treinamento.
quebra suas asas filamentosas/na pele crua de tudo que eu não As consequências profissionais de um surto psicótico são geralmente
saberia” (Sexton). diferentes para quem estuda medicina, psicologia clínica,
A hipomania e a mania muitas vezes geram ideias e enfermagem ou faculdade de direito do que para quem escreve
associações, impulsionam o contato com a vida e outras pessoas, poesia ou compõe música.
induzem energias e entusiasmos frenéticos e lançam uma tonalidade Mesmo dentro do campo da realização literária, as diferenças
extática, bastante cósmica, sobre a vida. Já a melancolia tende a nas características da doença bipolar provavelmente produzirão
forçar um ritmo mais lento; esfria o ardor; e coloca em perspectiva ganhos e perdas relativos para vários tipos de escritores.
os pensamentos, observações e sentimentos gerados em Os poetas podem se beneficiar muito mais do que os romancistas
momentos de maior entusiasmo. A depressão leve pode atuar como com mudanças de humor e cognitivas, por exemplo, porque a
lastro; também pode desempenhar um papel editorial crítico para o linguagem e os ritmos da poesia são mais parecidos com processos
trabalho produzido em estados mais febris. A depressão poda e de pensamento primitivo e psicose e porque a natureza do trabalho
esculpe; também rumina e pondera e, por fim, subjuga e concentra sustentado provavelmente é diferente na poesia e na ficção.
o pensamento. Permite estruturar, em nível de detalhe, os padrões Certos aspectos da doença bipolar provavelmente também são
mais expansivos gerados durante a hipomania. importantes e úteis em outros campos de realização. É provável
que as mudanças de humor (humor elevado e expansivo, auto-
estima inflada, aumento do entusiasmo, aumento da intensidade
Importância Relativa de Diferentes Aspectos da emocional e humor contagiante) sejam igualmente, se diferentemente,
Doença para Vários Tipos de importantes para aqueles que criam e para aqueles que ocupam
Realização As
posições de liderança ou negócios. Isso provavelmente também é
mudanças provocadas pela doença bipolar - durante hipomania, verdade para o aumento dos níveis de energia e a diminuição da
mania, depressão e estados normais - produzem diferentes necessidade de sono. Em um nível muito geral, no entanto,
vantagens e desvantagens em vários campos de trabalho criativo e mudanças cognitivas (pensamento aguçado e excepcionalmente
outros tipos de realização. Embora não haja dados sistemáticos, criativo, fuga de ideias e hiperacusia) provavelmente são mais úteis
uma revisão dos estudos disponíveis sugere fortemente que a para aqueles nas artes e ciências do que para aqueles em posições
prevalência real da doença bipolar é distribuída de forma desigual de liderança política e militar. Por outro lado, mudanças interpessoais
entre as profissões; por exemplo, os poetas parecem ter uma taxa provocadas pela hipomania (aumento da vivacidade, procura
extraordinariamente alta, os cientistas uma mais baixa. Para um desinibida de pessoas, charme interpessoal, capacidade de
poeta, as vantagens cognitivas, energéticas, de humor e encontrar pontos vulneráveis nos outros e de fazer uso deles,
experienciais dos estados exaltado e depressivo podem superar percepção aumentada no nível subconsciente ou inconsciente e
as perturbações, o caos, a turbulência e a produtividade facilidade social aumentada) são provavelmente mais propensos
inconsistente que seriam insuperáveis para a maioria dos cientistas. a beneficiar aqueles em posições de liderança do que aqueles nas
Questões pragmáticas de educação e requisitos de trabalho artes e ciências.
provavelmente também afetam as taxas de doença bipolar em
várias ocupações. Compositores e poetas, embora cada vez mais
A IMPORTÂNCIA DE ESTUDAR OS ASPECTOS POSITIVOS
propensos a obter níveis de pós-graduação ou treinamento
DA DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA
profissional, não o exigem absolutamente. Por outro lado, as
escolas médicas e de pós-graduação - particularmente aquelas com Embora certamente seja possível exagerar ou romantizar os
programas altamente estruturados, como os de medicina e direito - aspectos positivos dos transtornos do humor, é importante não
tendem a selecionar alunos que, em geral, demonstraram minimizar suas características benéficas ou lidar com eles apenas
capacidade de atender a requisitos rígidos de níveis de maneira superficial. Compreender os recursos que podem
consistentemente altos de desempenho por longos períodos de acompanhar a doença maníaco-depressiva - as características
tempo. Isso pode excluir muitos indivíduos em risco ou aqueles com que a ligam às artes, à liderança e à sociedade em geral - é
histórico real de doença bipolar, uma vez que eles têm maior importante para uma compreensão completa da doença.
probabilidade de mostrar maior variabilidade em seu desempenho Três áreas principais de consideração são relevantes para o estudo
ao longo das estações e anos. das características positivas do maníaco-depressivo: teórica,
clínica e sócio-ética.
O período de risco para um primeiro episódio maníaco ou
Considerações teóricas
depressivo sobrepõe-se consideravelmente ao período de
educação avançada, eliminando a seleção de alguns indivíduos Aspectos positivos da doença maníaco-depressiva, incluindo
bipolares. Existe um viés de seleção adicional nas decisões tomadas associações com realização, são, naturalmente, interessantes por
sobre os indivíduos que realmente tiveram um si só. À primeira vista, a noção de vantagem
criatividade 403
adquirida a partir de uma doença catastrófica pode parecer contra- decisões e acontecimentos da vida. Como as consequências
intuitivo, mas tanto a história quanto a experiência clínica confirmam negativas são tardias, nem sempre fica claro para o paciente que os
a realidade desse paradoxo. A associação pode ser pouco frequente, custos superam os benefícios. As implicações clínicas desse
mas é importante. Compreensivelmente, a maioria das pesquisas fenômeno são discutidas na próxima seção e nos Capítulos 21 e 22.
clínicas se concentrou no espectro depressivo e deu relativamente Aqui é importante mencionar que as qualidades viciantes ou
pouca ênfase ao continuum maníaco. semelhantes aos estados de euforia levantam questões fascinantes
Quase não houve estudo do espectro de estados exaltados mais sobre os meios usados para autoinduzir esses estados. (privação
relevantes para a discussão aqui. Dos muitos aspectos ainda não de sono, não adesão medicamentosa ou meios psicológicos), a
examinados da doença bipolar que poderiam ser estudados com relevância desse fenômeno para os modelos kindling e, claro, o uso
proveito, suas características positivas são particularmente pertinentes. de cocaína e outros estimulantes para automedicação ou para induzir
Tem havido pouca pesquisa sobre oscilações sutis na percepção, estados eufóricos e de alta energia. A alta taxa de doença afetiva no
humor, comportamento e cognição nos estados de euforia. Diferenças abuso de cocaína (ver Capítulo 7) pode refletir não apenas a
quantitativas e qualitativas entre as hipomanias e manias mais leves automedicação per se, mas também uma tentativa de recapturar um
também requerem mais estudos. estado de humor conhecido, previamente experimentado e
Da mesma forma, precisamos aprender a diferenciar as características altamente prazeroso, uma realidade que torna os indivíduos
de indivíduos normais de alto funcionamento - aqueles com bipolares talvez excepcionalmente vulnerável ao vício em cocaína,
diminuição da necessidade de sono associada a alta energia, tanto por motivos psicológicos quanto biológicos.
produtividade e humor - das características de indivíduos com
hipertimia, ciclotimia ou doença bipolar.
Considerações clínicas
A existência de estados exaltados também oferece uma
oportunidade para os psicólogos cognitivos estudarem uma questão A existência de características positivas potencializadoras na doença
teórica de longa data: a cognição precede ou segue a mudança de bipolar, percebidas ou realmente associadas ao aumento da
humor? O considerável corpo de literatura sobre esta questão é criatividade e produtividade, afeta a disposição de alguns aflitos com
baseado em estudos de depressão e, por causa de suposições a doença de procurar e aderir ao tratamento.
psicológicas sobre a etiologia, tende a supor que as mudanças Muitos indivíduos altamente talentosos nas artes, nas ciências e
cognitivas precedem – na verdade, causam ou facilitam – o afeto nos negócios relutam em procurar tratamento para seus transtornos
depressivo. Da mesma forma, muitos indivíduos criativos e de humor porque relutam em abrir mão da vantagem que acham que
estudantes de criatividade assumem que inspiração, ideias criativas obtêm com isso. Outros veem seus sérios problemas de humor
e fluência de pensamento precedem o afeto eufórico. Ou seja, muitos como parte da condição humana, o preço que se paga por ser
acreditam que o ato criativo gera euforia, não que o humor exaltado “sensível demais”, ter um temperamento artístico ou levar um estilo
facilite o aumento do fluxo de pensamentos e ideias. Não obstante de vida artístico. De fato, muitos desses indivíduos veem o tumulto
essas suposições, as evidências indicam que, em uma proporção emocional como essencial para sua identidade como artistas
considerável de escritores e artistas altamente criativos, mudanças performáticos ou criativos. Além disso, muitos escritores e artistas
elevadas de humor precedem mudanças cognitivas e comportamentais, estão preocupados com a possibilidade de o tratamento psiquiátrico
e que episódios criativos intensos são, em muitos casos, corroer ou comprometer sua capacidade de criar. Uma apreciação
indistinguíveis de hipomania (Richards e Kinney, 1990; Schuldberg, do lado potencialmente produtivo ou “up” dos transtornos de humor
1990; Jamison, 1993, 2004). pode levar a uma maior credibilidade por parte do clínico responsável,
bem como a um vínculo terapêutico mais forte.
Ainda outra questão teórica importante, com enormes A adesão estrita a uma distinção muitas vezes arbitrária entre
ramificações práticas, centra-se nas qualidades altamente sedutoras, psicopatologia, por um lado, e um estilo de vida caótico, tumultuado
se não realmente viciantes, dos estados exaltados ou eufóricos. Tais e artístico, por outro, pode levar a sofrimento desnecessário e
estados alterados de consciência e humor podem ser reforçadores resistência ao tratamento.
altamente potentes durante períodos eutímicos ou deprimidos, Escritores e artistas freqüentemente expressam preocupação
criando em alguns pacientes um forte desejo de induzir ou recriar com os efeitos do tratamento psiquiátrico em sua capacidade de
tais condições. Esse fenômeno é aproximadamente análogo à criar e produzir; essas preocupações são especialmente pronunciadas
autoadministração de drogas, na qual um estado altamente prazeroso quando se trata de tomar medicamentos. Parte dessa desconfiança,
e muitas vezes imediato pode ser obtido. sem dúvida, reflete preconceitos infundados, medo de alterar
Assim, para alguns pacientes, os aspectos positivos da doença padrões e rituais de trabalho há muito estabelecidos ou simples
podem ser semelhantes ao vício em estimulantes. resistência ao tratamento. Em alguns casos, no entanto, essas
A experiência clínica sugere que os pacientes podem tentar preocupações são baseadas na realidade. Uma revisão da literatura
induzir a mania descontinuando o lítio não apenas nos momentos sobre medicamentos estabilizadores do humor revela pouca pesquisa
em que estão deprimidos, mas também quando enfrentam problemas sobre os efeitos das drogas na produtividade e na criatividade.
Mesmo os primeiros pesquisadores do lítio estavam bem cientes de um estado prazeroso e produtivo do tipo “viciado”.
dos problemas criados pelos efeitos do lítio em certas qualidades Alguns desses pacientes têm pavor de ter uma baixa novamente, mas
úteis ou agradáveis da doença (por exemplo, diminuir ou eliminar insistem em arriscar sem a terapia com carbonato de lítio, sabendo
os picos da hipomania, diminuir a sexualidade e os níveis de que mais cedo ou mais tarde serão compensados pela alta, mesmo
energia), bem como o lado negativo da droga. (possível que entrem em baixa.
desaceleração cognitiva e comprometimento da memória) (ver estado.
Capítulos 9 e 21). Schou (1968, p. 78) descreveu os efeitos

subjetivos do lítio em três indivíduos “normais” (pesquisadores Nenhum estudo controlado dos efeitos do lítio na produtividade
médicos). Esta descrição é relevante para indivíduos altamente foi realizado, mas Marshall e colegas (1970) e Schou (1979)
criativos que dependem da mente e dos sentidos para o seu estudaram um total de 30 artistas, escritores e empresários que
trabalho: tomavam lítio. Suas descobertas estão resumidas na Tabela 12–
9. Mais de três quartos (77 por cento) dos pacientes relataram
A experiência subjetiva foi principalmente de indiferença e leve mal- nenhuma mudança ou aumento em sua produtividade enquanto
estar geral. Isso levou a uma certa passividade. . . . A sensação tomavam lítio. Aproximadamente um quarto relatou uma
subjetiva de ter sido alterado pelo tratamento foi desproporcionalmente diminuição. Em 17 por cento, o lítio foi visto como levando a
forte em relação às mudanças comportamentais objetivas. Os sujeitos problemas suficientes para justificar a recusa de tomá-lo. Não se
podiam se envolver em discussões e atividades sociais, mas achavam sabe com que precisão esses números refletem artistas e escritores
difícil
no limite superior da realização criativa. A maioria desses sujeitos,
compreender e integrar mais do que alguns elementos de uma embora ganhassem a vida com seu trabalho criativo, não estava
situação. A iniciativa intelectual foi diminuída e houve
nesse nível. Schou (1979) apontou que o lítio pode afetar a
foi uma sensação de diminuição da capacidade de concentração e inspiração, a capacidade de executar, ou ambos, e viu o seguinte
memorização; mas os processos de pensamento não foram afetados como fatores que contribuem para uma resposta individual criativa
e os sujeitos puderam pensar logicamente e produzir ideias. ao lítio: a gravidade da doença, o tipo de doença, os hábitos de
trabalho do artista utilização de períodos maníacos de inspiração
Deve-se observar que o estudo de Schou envolveu um teste
e sensibilidade individual à ação farmacológica da droga.
de lítio de prazo relativamente curto, e há alguma indicação de
que os pacientes se acomodam parcialmente aos efeitos cognitivos
do lítio. Muitos pacientes, é claro, não experimentam efeitos
Três outros estudos de particular relevância para a criatividade
colaterais cognitivos significativos e, para aqueles que sofrem, os
artística produziram resultados conflitantes. Judd e colegas (1977)
riscos de nenhum tratamento devem sempre ser pesados contra
esses efeitos colaterais. não encontraram efeitos do tratamento de curto prazo com lítio
sobre a criatividade em indivíduos normais. Um estudo usando
O que realmente se sabe sobre os efeitos específicos do lítio e
pacientes bipolares como seus próprios controles, no entanto,
de outros medicamentos na produtividade e na criatividade?
encontrou efeitos prejudiciais substanciais da droga na
Polatin e Fieve (1971, p. 864) descreveram sua experiência
produtividade associativa e na originalidade das respostas (Shaw
clínica de uso de lítio em indivíduos criativos:
et al., 1986; ver Fig. 12-9). Esses resultados divergentes podem
No indivíduo criativo que faz o seu melhor trabalho no ser devidos em parte ao fato de que o efeito do lítio na cognição é
durante um período hipomaníaco, a queixa em relação ao uso provavelmente bem diferente em pacientes bipolares e em
continuado de carbonato de lítio é que ele age como um controles normais (Pons et al., 1985). O lítio exerce efeitos não
"freio." Esses pacientes relatam que o carbonato de lítio inibe a apenas na cognição, mas também no impulso e na personalidade
criatividade de modo que o indivíduo não consegue se expressar, o (ver Capítulo 10); embora os efeitos colaterais cognitivos sejam
impulso diminui e não há incentivo. Esses pacientes também indicam inegavelmente importantes para o trabalho criativo, também o são esses efeit
que, quando estão deprimidos, os sintomas são tão desmoralizantes Kocsis e colegas (1993) descobriram que a descontinuação do
e tão desconfortáveis que eles dão as boas-vindas à “alta leve” quando lítio resultou em melhora nas medidas de memória e criatividade
a depressão desaparece e preferem se contentar com uma vida (embora não associações idiossincráticas de palavras), bem como
ciclotímica de altos e baixos, em vez de uma meia-vida apática. no desempenho motor. Em uma série de casos aberta e não
-estado de humor alcançado através do uso de carbonato de lítio. aleatória de sete pacientes bipolares que relataram entorpecimento
cognitivo durante a terapia com lítio, Stoll e colegas (1996)
O argumento deles é que se o carbonato de lítio previne o barato concluíram que a substituição parcial ou total do di valproato de
e possivelmente pode prevenir o “baixo”, eles preferem não tomar sódio pelo lítio como estabilizador primário do humor “reduziu a
carbonato de lítio, já que nunca ter um barato como resultado da capacidade cognitiva, déficits motivacionais ou criativos atribuídos
droga parece equivalente a ser privado ao lítio” (p. 359). Para nosso conhecimento,
criatividade 405
Tabela 12–9. Produtividade ao tomar lítio

Combinado
Marshall e outros. (1970) Schou (1979) Número %
assuntos 6 artistas e 24 artistas e 30

empresários escritoras
Produtividade com lítio
Aumentou 5 12 17 57
sem mudança 0 6 6 20
diminuiu 1 6 7 23
Recusou-se a continuar 1 4 5 17
tratamento com lítio
no entanto, não houve replicação desse achado preliminar. dos possíveis benefícios dos transtornos do humor para a
Diferenças individuais no estado clínico, níveis séricos de lítio, criatividade e também das graves responsabilidades da
sensibilidade a efeitos colaterais cognitivos e gravidade, depressão e mania não tratadas, incluindo o risco de suicídio,
frequência e tipo de doença afetiva afetam claramente o grau hospitalização e abuso de substâncias. Além disso, o clínico
em que um indivíduo experimentará prejuízo no funcionamento deve estar ciente dos medicamentos disponíveis e dos efeitos
intelectual, criatividade e produtividade. Artistas, escritores e colaterais que podem prejudicar o processo criativo. Os
muitos outros que dependem de sua iniciativa, intelecto, médicos devem minimizar os níveis de medicação sempre que possível.
intensidade emocional e energia para o trabalho de suas vidas
enfatizam a necessidade de um reexame desse problema. Considerações Sociais e Éticas
Conforme observado no Capítulo 13, a pesquisa genética

Artistas e escritores representam um grupo de alto risco progrediu a ponto de surgirem questões éticas sobre triagem
para doenças afetivas e devem ser avaliados e aconselhados pré-natal e aborto seletivo, bem como a identificação e
de acordo. O tratamento ideal requer uma compreensão sensível tratamento de indivíduos com alto risco de desenvolver
doença bipolar. Torna-se particularmente importante nessas
circunstâncias ter pelo menos uma noção ampla dos possíveis
Figura 12–9. Padrões associativos e nível de lítio. (Fonte: benefícios, bem como dos resultados catastróficos, da doença
Adaptado de Shaw et al., 1986. Reimpresso com permissão do
bipolar, não apenas para os pais em potencial e para o feto,
American Journal of Psychiatry, American Psychiatric Association.)
mas também para a sociedade em geral. As implicações de
perder a variação social em características básicas como
Número de associações
associações idiossincráticas
motivação, estilo cognitivo, energia, correr riscos e
temperamento ainda não foram examinadas de maneira
sistemática, embora as perspectivas evolucionárias sobre
depressão e doença bipolar tenham sido discutidas com certa
Associações
totais
profundidade. .9 Ironicamente, essas questões foram
consideradas, até certo ponto, na década de 1930; em um
estudo, realizado na Alemanha, foi examinada a conveniência
de esterilizar indivíduos maníaco-depressivos. Luxenburger
(1933) descobriu que a doença maníaco-depressiva estava
muito super-representada nas classes ocupacionais mais
altas e recomendou contra a esterilização desses pacientes,
.83 0,05 .04 .71 .74 “especialmente se o paciente não tiver irmãos que possam
Nível médio semanal de lítio (milimoles por litro) transmitir os aspectos positivos da herança genética”. Myerson e Boyle (1
psicose maníaco-depressiva em famílias americanas socialmente doença maníaco-depressiva. Essa preocupação é importante e válida.
proeminentes, concordaram: Rotular como maníaco-depressivo qualquer um que seja extraordinariamente
criativo, talentoso, enérgico, intenso, mal-humorado ou excêntrico diminui
Talvez as palavras de Bumke precisem ser levadas em
a noção de individualidade nas artes e banaliza uma doença muito séria,
consideração antes de embarcarmos de todo o coração em
muitas vezes letal. Tivemos o cuidado de basear nossas conclusões e
qualquer programa de esterilização: “Se pudéssemos extinguir sugestões no que é conhecido clínica e cientificamente sobre depressão e
do mundo os que sofrem de psicose maníaco-depressiva, ao
transtorno bipolar.
mesmo tempo nos privaríamos de uma quantidade imensurável
de realizado e bom, de cor e calor, de espírito e frescor.
Parece claro que a doença e seus temperamentos relacionados estão
Finalmente, apenas burocratas secos e esquizofrênicos seriam
associados à criatividade; as implicações clínicas, éticas e sociais dessa
deixados. Aqui devo dizer que prefiro aceitar na barganha os
associação são menores. Tentamos transmitir que o transtorno bipolar e a
maníaco-depressivos doentes do que desistir dos indivíduos
depressão são doenças destrutivas, dolorosas, às vezes fatais, mas
saudáveis do mesmo ciclo de hereditariedade.”
intrigantes e importantes. Na grande maioria dos casos, os tratamentos
eficazes agora disponíveis não prejudicarão a capacidade criativa. De fato,
o tratamento quase sempre resulta em períodos mais longos de
Doenças comuns tratáveis, como a doença bipolar - aquelas que podem
conferir vantagens sociais e individuais e que variam muito na natureza de produtividade sustentada. Uma de nossas preocupações, entretanto,
sua expressão e gravidade - são particularmente problemáticas. Francis continua sendo o estudo, a discussão pública e o desenvolvimento de
Collins (1990), diretor do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma tratamentos que minimizem os efeitos colaterais dos medicamentos
Humano dos EUA e um cientista que foi fundamental na atualmente disponíveis.
identificando os genes para fibrose cística e neurofibromatose, foi Os processos neuroquímicos e anatômicos responsáveis pelas
perguntado em uma entrevista sobre testes pré-natais para doenças que mudanças cognitivas que ocorrem durante os estados maníacos e
altamente criativos são pouco compreendidos. Resta que a biologia
variam em gravidade ou que ocorrem pela primeira vez apenas mais tarde na vida:
molecular, a neuropsicologia e as técnicas de neuroimagem em rápida
É aqui que fica lamacento e todo mundo vai traçar a linha de evolução nos forneçam uma compreensão mais sofisticada das mudanças
maneira diferente. Considere a situação da doença maníaco- subjacentes no pensamento e comportamento que são aprimoradas, não
depressiva, um distúrbio razoavelmente comum. afetadas ou prejudicadas por padrões de mudança de humor (ver, por
É claramente influenciado geneticamente, embora não de uma exemplo, Hoffman et al., 2001; Folley et al., 2003; Ghacibeh et al., 2006).
forma simples. Agora, a doença maníaco-depressiva pode ser uma
cruz terrível de carregar. As oscilações para a depressão são
terríveis e os altos podem ser muito destrutivos. No entanto, um Talvez algum sofrimento deva sempre acompanhar grandes realizações
número substancial de pessoas altamente criativas sofreu dessa doença. artísticas. Certamente, a profundidade e a intensidade do sentimento
Suponha que encontremos o gene responsável pela depressão humano devem fazer parte da criação nas artes. Mas a medicina moderna
maníaca. Se todo casal fizer um teste pré-natal para determinar agora permite o alívio dos extremos de desespero, turbulência e psicose.
se um feto corre risco de depressão maníaca, e se toda vez que a Ele permite escolhas não disponíveis anteriormente. A maioria dos
resposta for sim, esse feto é eliminado, teremos feito algo escritores, artistas e compositores discutidos neste capítulo não teve tais
preocupante, algo com grandes consequências. É isso que escolhas.
queremos fazer?
NOTAS
CONCLUSÕES
1. George Gordon, Lord Byron. “Manfred”, ato II, cena 4, versos 160–161.
Há fortes evidências científicas e biográficas que ligam os transtornos de Lord Byron: The Complete Poetical Works, vol. 4, pág. 86. Editado por
humor à criatividade artística. Biografias de poetas, compositores e Jerome J. McGann. Oxford: Clarendon Press, 1986.
artistas eminentes atestam a prevalência de extremos de humor em

2. Grande parte da discussão sobre doença maníaco-depressiva e
indivíduos criativos. Estudos sistemáticos estão cada vez mais
criatividade neste capítulo é baseada na elaboração de Jamison, em
documentando o link também. Deve-se enfatizar, no entanto, que a maioria Touched with Fire, dos argumentos originalmente apresentados na
dos escritores, artistas e músicos criativos não tem psicopatologia primeira edição de Manic-Depressive Illness.
significativa. Por outro lado, a maioria dos indivíduos com doença maníaco- 3. De 70 a 90% de todos os suicídios estão associados a doenças
bipolares ou depressivas; portanto, se um indivíduo morreu por suicídio,
depressiva não é extraordinariamente criativa.
geralmente é o caso de que um transtorno de humor foi pelo menos
contributivo.
Consideramos a questão da confiabilidade - na verdade, da conveniência 4. Um curso episódico e cíclico de sintomas com funcionamento normal
- de fazer um diagnóstico póstumo de intermediário; início habitual dos sintomas no final
criatividade 407
adolescentes ou vinte e poucos anos, com sinais temperamentais muitas editado por BR McElderry (1821; reimpressão, Lincoln: University of
vezes exibidos muito antes; aspectos sazonais às mudanças de humor Nebraska Press, 1967); Maurice Bowra, The Romantic Imagination,
e energia; e se não for tratada, um agravamento da doença ao longo do Cambridge: Harvard University Press, 1950; JP Guilford, Traços de
tempo. (Veja o Capítulo 4.) criatividade, em HH Anderson (Ed.), Creativity and its Cultivation, Nova
5. Este estudo foi levado ao conhecimento dos autores pelo Dr. Zoltán Rihmer. York: Harper, 1959; F. Barron, Pessoa Criativa e Processo Criativo, Nova
York: Holt, Rinehart & Winston, 1969; A. Koestler, The Act of Creation,
6. Isen e Daubman, 1984; Isen et ai., 1985, 1987; Greene e Noice, 1988; Nova York: Dell, 1971; A. Storr, The Dynamics of Creation, Londres:
Fodor, 1999; Isen, 1999; Fodor e Laird, 2004. Penguin, 1972; A. Rothenberg, The Emerging Goddess, Chicago:
7. Roe, 1946, 1951, 1952; MacKinnon, 1962; Getzels e Jackson, 1963; University of Chicago Press, 1979; J. Carey, John Donne: Life, Mind and
Hudson, 1966; Barron, 1968; Galês, 1977, Gardner, 1993; Vencedor, Art, Londres: Faber and Faber, 1981; K. Miller, Doubles: Studies in
1996; Jamison, 2004. Literary History, Oxford: Oxford University Press, 1985.
8. Entre os muitos escritores que enfatizaram a importância da reconciliação
de estados opostos no processo criativo estão Aristóteles, “On the Art of 9. Price, 1967, 1972; Gardner, 1982; Jamison, 1993; Wilson, 1993; Price et
Poetry”, Classical Literary Criticism, traduzido por TS Dorsch, Londres: al., 1994; Brody, 2001; Watson e Andrews, 2002; Gilberto, 2004, 2006;
Penguin, 1965; Percy Bysshe Shelley, “A Defense of Poetry,” Prosa Keller e Nesse, 2005; Keller e Miller, 2006.
Crítica de Shelley,

Parte IV
Fisiopatologia

13 Genética
Essa outra causa interna e inata da melancolia é nossa temperatura, no todo ou em parte, que
recebemos de nossos pais. . . tal como é a temperatura do pai, tal é a do filho, e veja que doença o
pai tinha quando o gerou, seu filho terá depois dele, “e é tão herdado de suas enfermidades
quanto de suas terras”.
—Robert Burton (1621, p. 211)
Uma geração atrás, poucos profissionais de saúde mental acreditavam também podem ser esclarecidas a partir dessas evidências. Estudos
que vulnerabilidades herdadas poderiam ser fundamentais para o genético-epidemiológicos de diagnóstico não permitem, entretanto,
desenvolvimento de doenças psiquiátricas. Temendo que a identificar o modo de transmissão genética no transtorno afetivo
descoberta de uma diátese genética pudesse lançar um estigma recorrente. E nem eles nem os estudos de pedigree iluminam outras
sobre os pacientes e levar ao niilismo terapêutico, muitos questões genéticas importantes: existe heterogeneidade biológica?
observadores clínicos encontraram razões sociais e de Qual é o processo fisiopatológico hereditário em uma doença?
desenvolvimento para explicar o fato inescapável de que a doença Onde no mapa genético está o locus (ou loci) da doença? Quais são
mental ocorre nas famílias. Gradualmente, a evidência genética os defeitos genéticos? Para responder a essas questões, são
tornou-se muito convincente para ser ignorada. Avanços recentes na necessários estudos fisiopatológicos e de ligação genética.
genética molecular de várias doenças neuropsiquiátricas,
particularmente a descoberta da ligação e associação de marcadores O foco aqui está nas formas bipolares da doença maníaco-
de ácido desoxirribonucleico (DNA) com o subtipo bipolar da doença depressiva, mas consideramos a questão central da relação genética
maníaco-depressiva, parecem reafirmar as evidências mais antigas. entre os subgrupos bipolares e unipolares recorrentes,
Se, como esperado, determinadas variantes de genes estão particularmente as formas mais altamente recorrentes. Uma diátese
definitivamente implicadas na suscetibilidade maníaco-depressiva, genética comum para transtornos bipolares e unipolares recorrentes
deve haver uma melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos. sugeriria que o modelo conceitual correto para essas doenças é o
Junto com sua importância teórica, o conhecimento da genética espectro ou modelo contínuo no qual a recorrência (ciclicidade) é
tem relevância prática, e as novas descobertas podem resultar em fundamental para o que está sendo transmitido. Diferentes genes de
novos testes diagnósticos e melhores métodos de tratamento. Os risco, no entanto, defenderiam um modelo categórico de transtornos
médicos agora usam histórias familiares para ajudar a diagnosticar afetivos discretos e independentes definidos por diagnóstico clínico
uma doença corretamente e administrar medicamentos psicotrópicos (ver Capítulos 1 e 3). Uma quantificação mais cuidadosa do grau de
adequadamente. Eles também precisam estar familiarizados com as recorrência em amostras bipolares e (especialmente) unipolares
evidências mais atualizadas para responder às perguntas de uma pode permitir abordar novas questões, como se a diátese genética
população cada vez mais sofisticada de pacientes, parentes, para o transtorno bipolar tem mais a ver com recorrência (ciclicidade)
cônjuges e futuros cônjuges que solicitam aconselhamento genético. ou polaridade (como geralmente é simplesmente presumido ) (ver
Capítulo 1).
Atualmente, a evidência clinicamente mais útil para a transmissão
genética continua a ser os achados genético-epidemiológicos Este capítulo começa com uma breve revisão dos principais
tradicionais de estudos de gêmeos, famílias e adoção. Além de desenvolvimentos na história do estudo da genética. Em seguida,
demonstrar a transmissão genética, os dados genético- passamos a um resumo dos achados dos estudos de família,
epidemiológicos sugerem o grau de familiaridade da doença na gêmeos e adoção que compõem a literatura sobre a epidemiologia
população e ajudam a especificar diagnósticos agregados. O papel genética da doença maníaco-depressiva, estudos que tentam
da idade, gênero e outras variáveis demográficas e socioculturais determinar se a doença é hereditária, bem como a modo de sua
herança. A seguir, resumimos as recentes
411
412 Fisiopatologia
avanços feitos na compreensão do genoma humano e da natureza complexidades da influência hereditária na insanidade: “Essa
dos genes para preparar o terreno para um exame dos vários [transmissão hereditária] nem sempre acontece porque os espermas
métodos moleculares usados na tentativa de localizar os genes para se misturam, e tanto o homem quanto a mulher podem ou não ser
a doença maníaco-depressiva e os resultados decorrentes de seu insanos, e a criança pode seguir a insanidade ou seguir a aquele
uso. Quatro desses métodos são então revisados: (1) o método de que tem a maior influência. Pode até acontecer que, se ambos [os
ligação, usado para identificar uma região cromossômica que pais] estiverem sãos, eles ainda dariam à luz uma criança
abriga um gene de suscetibilidade; (2) definição fenotípica saudável” (citado em Mellon, 1996, p. 21).
alternativa, que tenta identificar subtipos clínicos homogêneos da
doença maníaco-depressiva; (3) o método de associação, uma Em seu livro The Anatomy of Melancholy, publicado em 1621,
alternativa ao método de ligação para identificação de genes de Robert Burton escreveu sobre a natureza familiar da depressão em
doenças; e (4) consideração de mecanismos genéticos alternativos, particular: “Sua voz, ritmo, gestos, olhares são igualmente derivados
uma abordagem que usa pistas, tanto biológicas quanto clínicas, de todo o resto de suas condições e firmezas; tal mãe, tal filha. . .
para localizar genes com características únicas potencialmente Não preciso,
relevantes para a doença maníaco-depressiva. Seguimos esta portanto, duvidar da melancolia, mas de que é uma doença
revisão com uma discussão sobre expressão gênica e patogênese hereditária” (citado em Mellon, 1996, p. 25). A natureza familiar da
- um tópico que leva o argumento para o envolvimento de um gene mania também era evidente para alguns dos primeiros observadores.
na doença maníaco-depressiva além da associação estatística para Philippe Pinel, um psiquiatra francês considerado um dos
o campo da neurobiologia. fundadores da psiquiatria moderna, escreveu em seu livro de 1809
Em seguida, abordamos a farmacogenética, ou a observação sobre doenças mentais: famílias são atingidas em várias gerações
clínica de diferenças hereditárias nos efeitos das drogas, e o sucessivas” (citado em Shorter, 1996, p. 29).
aconselhamento genético, que visa ajudar os pais preocupados a
lidar com as vulnerabilidades que podem passar para seus filhos.
Por fim, olhamos para o futuro, examinando as direções de
pesquisa e as perspectivas para os pacientes à medida que o estudo
O Nascimento da Genética
do papel da genética na doença maníaco-depressiva se baseia no
trabalho revisado neste capítulo. O nascimento da genética moderna data de 1865. Nesse ano, o
monge austríaco Gregor Mendel apresentou os resultados de seus
estudos de características em plantas de ervilha sob o título
HISTÓRIA DO ESTUDO DA GENÉTICA
Experimentos em Hibridização de Plantas. Seus experimentos
levaram às seguintes conclusões: (1) características distintas, como
Observações iniciais
o comprimento do caule e a cor da semente, variam
Embora a estrutura torcida, ou helicoidal, do DNA não tenha sido independentemente; (2) cada traço existe em formas alternativas, e
descoberta até 1953, a observação de que os traços correm “no cada indivíduo tem duas formas (ou fatores), como para alto e para
sangue” ou nas famílias foi feita pela primeira vez na antiguidade. baixo, ou para roxo e para branco, e esses fatores se separam (ou
Lu cretius, um romano que viveu de 94 aC a 55 aC, escreveu, por segregam) independentemente, em vez de se misturarem junto; e
exemplo, que “os filhos nascem como a mãe, graças à semente da (3) um fator é dominante sobre o outro (que é recessivo), de modo
mãe, assim como a semente do pai os torna semelhantes ao pai. que, se o fator dominante estiver presente, ele será expresso.
Mas aqueles que você vê com a forma de ambos, misturados lado Embora ignorado por muitos anos, este trabalho foi redescoberto e
a lado com as feições de ambos os pais, brotam igualmente do confirmado em 1900.
corpo do pai e do sangue da mãe” (citado em Mellon, 1996, p. 13). A primeira demonstração de um traço mendeliano no homem foi
o relato de Archibald Garrod, em 1902, no St. Bartholomew's
O reconhecimento de um componente hereditário da doença Hospital, em Londres, de que a alcaptonúria, uma doença
mental remonta pelo menos ao Renascimento. Em 1520, o médico caracterizada por urina escura, seguia um padrão recessivo de
suíço Paracelsus escreveu Doenças que levam à perda da razão, herança. Garrod mais tarde descreveu isso como um “erro inato do
na qual descrevia um subgrupo dos “verdadeiramente insanos”, que metabolismo”. O campo da genética médica - fundado na Inglaterra
ele chamava de insani: “Insani são aqueles que sofrem desde o por, por exemplo, Ronald Fisher, JBS Haldane, Lionel Penrose e
nascimento e trouxeram desde o ventre como herança familiar. . . John Roberts e desenvolvido nos Estados Unidos por outros, como
[A] circunstância é tal que se há insanidade no cérebro, a mãe da James Neel (Universidade de Michigan) e Victor McKusick (Johns
criança também tem alguma deficiência em seu cérebro, pois o Hopkins ) — foi construído sobre a concepção de doença genética
cérebro dos pais continua no cérebro do filho.” Paracelso passou a de Garrod.
anotar a aparente Desde a década de 1860 até a virada do século, DNA e
cromossomos foram descobertos, e foi proposto
Genética 413
que os cromossomos poderiam suportar os fatores mendelianos. O serviu a sociedade em várias funções, incluindo presidente.
que Mendel chamou de fatores viria a ser conhecido como genes, e Rudin também foi editor de Archives of Racial and Social Biology
as formas alternativas de cada fator foram chamadas de alelos. (Weber, 1996). Em 1934, após a ascensão dos nazistas ao poder,
(Um alelo é definido como uma forma alternativa de um locus Rudin desempenhou um papel importante na elaboração da “Lei
genético; um único alelo para cada locus é herdado de cada para a Prevenção da Progênie com Defeitos Hereditários”, que
progenitor.) No mesmo período, o inglês Francis Galton foi pioneiro permitia a esterilização forçada de pessoas com várias doenças
na aplicação de métodos estatísticos para o estudo de doenças hereditárias, incluindo a doença maníaco-depressiva. . Nos 5 anos
biológicas e mentais. fenômenos, criando um novo campo chamado seguintes, centenas de milhares de esterilizações foram realizadas
biometria. Ele primeiro sugeriu que os estudos de gêmeos poderiam na Alemanha e, em 1940, começaram as execuções em massa de
ser empregados para separar as contribuições genéticas e ambientais pacientes mentais, com base em seleções feitas por médicos,
para características físicas e mentais, como altura e inteligência; incluindo psiquiatras (Mellon, 1996, p. 111).
esse trabalho daria origem ao campo da genética estatística.
Era Pós-Segunda Guerra Mundial
Como as atrocidades cometidas pelos nazistas surgiram em parte

A Escola Alemã de Genética Psiquiátrica Emil
dos princípios da eugenia, houve um afastamento maciço da
Kraepelin foi um psiquiatra alemão que definiu a concepção atual eugenia e, por extensão, da genética, entre a comunidade
de doença maníaco-depressiva na edição de 1899 de seu clássico psiquiátrica na era pós-Segunda Guerra Mundial. Esse
livro sobre transtorno mental, que escreveu durante seus anos como desenvolvimento coincidiu com o surgimento da psicanálise,
professor na Universidade de Heidelberg (ver Capítulo 1). Em seu percebida como oferecendo a possibilidade de tratamento e até de
capítulo sobre as causas da doença maníaco-depressiva (que incluía cura. Em contraste, a genética e a psiquiatria biológica de forma
depressão bipolar e unipolar recorrente), ele declarou: “Devemos mais ampla eram percebidas por alguns como tratando os pacientes
procurar as causas da doença, como parece, principalmente na como cobaias - sujeitos de pesquisa dos quais algo poderia ser
predisposição mórbida. . . . Mancha hereditária, pude demonstrar aprendido, mas pelos quais pouco poderia ser feito.
em cerca de 80 por cento dos casos [I] observados em
Heidelberg” (Kraepelin, 1899, p. 165). Ele prosseguiu declarando Apesar desse afastamento geral da genética psiquiátrica, alguns
que “em comparação com a predisposição inata, as influências investigadores persistiram em seus esforços para definir a
externas desempenham apenas um papel muito secundário na contribuição genética para a doença maníaco-depressiva.
causação da insanidade maníaco-depressiva” (p. 127). Entre eles estavam Elliot Slater na Inglaterra e Franz Kallman, que
havia deixado a Alemanha para os Estados Unidos em 1936, ambos
Kraepelin fundou o que tem sido chamado de escola alemã de os quais publicaram estudos familiares e de gêmeos sobre doenças
genética psiquiátrica (Kallman, 1953, p. 34). Ernst Rudin, um aluno maníaco-depressivas na década de 1950. No final da década de
de Kraepelin que mais tarde se tornou seu vice, desenvolveu esta 1960, o interesse pela genética da doença maníaco-depressiva
escola. Rudin, que conduziu e dirigiu estudos familiares e de gêmeos começou a ressurgir, assim como na psiquiatria biológica e na
sobre doenças mentais de cerca de 1913 até o final da década de genética médica em geral. Esse interesse cresceu enormemente na
1930, presidiu estudos familiares sobre doenças maníaco- última década, à medida que as ferramentas computacionais e
depressivas (Banse, 1929; Slater, 1936a,b, 1938), bem como o moleculares disponíveis para estudar a hereditariedade e o genoma
primeiro estudo de gêmeos para lançar luz sobre a doença (Luxen se multiplicaram exponencialmente.
burger, 1928).
EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA DE
Eugenia A
DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA
eugenia teve sua origem no trabalho de Francis Galton, que
acreditava que a seleção genética poderia ser empregada para A primeira etapa do estudo da genética de uma doença envolve a
melhorar a aptidão genética da “raça”. O movimento de eugenia definição de quem deve ou não ser considerado doente (ver Fig.
tomou conta de muitos países ao redor do mundo, incluindo os 13-1). Na linguagem da genética, a pergunta é: “Qual é o fenótipo,
Estados Unidos, onde o Cold Spring Harbor Eugenics Records Office ou característica, em estudo?” Critérios claros devem ser aplicados
foi criado em 1905 para coletar dados sobre histórias familiares de na definição do fenótipo para maximizar a homogeneidade da
“débeis mentais” (entre outros assuntos). O objetivo desse esforço amostra. Embora o campo tenha se concentrado nos últimos anos
era reduzir a carga social dessas doenças, impedindo a procriação principalmente no fenótipo bipolar-I (BP-I), muito trabalho também
dos “eugenicamente indesejáveis” e limitando sua imigração para o se concentrou no conceito mais amplo de doença maníaco-
país (Kevles, 1995, pp. 56, 92). Na Alemanha, a Society for Race depressiva, que abrange o BP-I, bipolar-II (BP -II), e fenótipos de
Hygiene foi criada em 1905, e Ernst Rudin depressão maior recorrente, juntamente com alguns estudos
incluindo esquizoafetivo
414 Fisiopatologia
Definir fenótipo (critérios de doença)
Estabelecer a base genética do distúrbio
estudo Estudo estudo de Modo de

familiar de gêmeos adoção herança
estudo citogenético Estudo de ligação Estudo de

desequilíbrio de ligação
Região cromossômica que provavelmente abriga

gene MDI
Biologia
Fisiopatologia
molecular
Identificação de genes candidatos
Bioinformática
sequenciamento de DNA
Detecção de variação no candidato
genes
Análise de associação da Estudos funcionais de Estudos funcionais e

variante do gene variante em células comportamentais da variante em camundongos
gene MDI confirmado
estigma Diagnóstico Prognóstico Tratamento Prevenção Interação

reduzido Patofisiologia gene-ambiente
Figura 13–1. A sequência da pesquisa genética na doença maníaco-depressiva (MDI). Essa figura demonstra tanto a
sequência histórica pela qual a pesquisa sobre a genética da doença maníaco-depressiva progrediu quanto a sequência
lógica do raciocínio sobre a descoberta do gene na doença. Veja o texto para detalhes. (Fonte: Haines e Pericak-Vance, 1998.
Reimpresso com permissão de John Wiley & Sons, Inc.)
transtorno do tipo maníaco ou bipolar. Faltavam definições transtorno e as formas mais recorrentes de depressão unipolar.
sistemáticas de casos até a década de 1970, quando os Critérios
Diagnósticos de Pesquisa (RDC) começaram a ser amplamente A segunda etapa da investigação envolve determinar se a
utilizados (Spitzer e Endicott, 1975). Desde a década de 1980, doença é hereditária. Somente quando a herdabilidade estiver
o Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM) forneceu os critérios firmemente estabelecida faz sentido começar a procurar os
diagnósticos padrão para estudos genéticos. Observamos que, genes particulares responsáveis por essa herança. A determinação
embora os pesquisadores em epidemiologia genética (o termo da herdabilidade começa com estudos de agregação familiar e
aplicado a esses tipos de estudos) tenham enfatizado a depressão prossegue com estudos de gêmeos e adoção (ver Fig. 13-1).
unipolar recorrente quando estudaram a relação entre a doença O estudo da epidemiologia genética da doença maníaco-
unipolar e a bipolar, as definições do DSM-III e -IV de transtorno depressiva também inclui pesquisas sobre o modo de herança
depressivo maior não não requer recidiva. De fato, ao separar o da doença, por meio das quais os investigadores tentam
transtorno bipolar como uma doença separada “de cima”, com a determinar quantos genes estão envolvidos e como são
depressão unipolar recorrente (definida talvez de maneira muito transmitidos dentro das famílias.
ampla como simplesmente mais de um episódio) tornando-se
uma categoria terciária sob os transtornos depressivos, o DSM- Estudos
III e o -IV tornaram mais difícil conceituar a relação entre Familiares Se uma doença tem base genética, espera-se que
transtorno bipolar ocorra em famílias. Estudos de agregação familiar geralmente começam com
Genética 415
indivíduos que têm doença maníaco-depressiva - a primeira pessoa depressão (ver Tabela 13-2).1 Existem muitos estudos usando probandos
identificada em uma família é chamada de probando - e avalia se os bipolares; os 12 em que a maioria dos indivíduos foi entrevistada
membros da família desse probando apresentam taxas inesperadamente diretamente estão resumidos na Tabela 13-2.2 Esses estudos encontraram
altas de doença. Idealmente, para garantir uma boa sensibilidade, as taxas de 10,7 por cento para doença bipolar em parentes de probandos
informações necessárias são obtidas por meio de entrevistas diretas doentes e 1,0 por cento para a doença em parentes de probandos de
com parentes, em vez de apenas pelo histórico familiar e/ou registros controle. É interessante que nas famílias de indivíduos bipolares, as
médicos (An dreasen et al., 1986). Critérios diagnósticos claros taxas não apenas de doença bipolar, mas também de depressão maior
aumentam a confiabilidade e permitem a comparabilidade na replicação. sejam elevadas. Parentes de probandos bipolares têm um risco de 15,9
O uso de um conjunto de famílias verificadas por meio de um probando por cento de depressão maior, enquanto o risco em parentes de
de controle ajuda a reduzir o viés de diagnóstico e fornece taxas com as controles é de 7,3 por cento.
quais as famílias doentes podem ser adequadamente comparadas. O primeiro estudo a relatar sistematicamente os subtipos da doença
maníaco-depressiva essencialmente como eles são delineados atualmente
Os primeiros estudos avaliaram o risco mórbido para a doença foi o de Gershon e colegas em 1982. Eles documentaram a prevalência
maníaco-depressiva. Antes da década de 1960, cerca de 14 estudos da doença ao longo da vida em 1.254 parentes adultos de primeiro grau
demonstraram o risco substancial de doença maníaco-depressiva em de probandos com esquizoafetivo (11 famílias), BP -I (96 famílias), BP-II
parentes de primeiro grau de probandos com o transtorno (ver Tabela (34 famílias) e transtornos depressivos maiores (30 famílias) e em
13-1). Somente a partir do final da década de 1960 estudos avaliaram o parentes de probandos de controle normal (43 famílias). Este estudo,
risco mórbido independente para transtorno bipolar e para transtornos bipolaresrealizado
graves.
Tabela 13–1. Estudos familiares de doença maníaco-depressiva antes de 1960
Primeiro grau
Parentes Risco de MDI em Primeiro Grau
Estudar (tamanho da amostra) Parentes (%)
Hoffmann, 1921 139 13.8
Banse, 1929 452 15,5
Humm, 1932 92 4.4
Roll e Entres, 1936 298 12,0
Weinberg e Lobstein, 1936 505 7.4
Slater, 1936 704 15,5
Strömgren, 1938 489 9.7
Pollock e outros, 1939 — —
Luxemburgo, 1942 1398 15.8
— —
Hoffman e Wagner, 1946
Sjogren, 1948 253 4.8
Schulz e Rudin, 1951 — —
Kalman, 1952 306 23.2
Stenstedt, 1952 979 13.9
Nota: Muitos dos artigos originais estão em alemão; —= não disponível; MDI = doença maníaco-depressiva.
Fonte: Baseado nas tabelas de Tsuang e Faraone (1990, p. 38) e Rosenthal (1970, p. 207).
Tabela 13–2. Estudos familiares de doença bipolar e depressão maior desde 1960
Prevalência ao longo da vida ajustada

por idade em parentes de primeiro grau (%)
Proband/Estudo Tamanho da amostra (relativos) PA BP-I BP-II SA MDD
Transtorno bipolar
Winokur e Clayton, 1967 167 10.2 — — — 20,4
Mendlewicz e Rainer, 1974 781 17.7 — — — 22,4
James e Chapman, 1975 260 6.4 — — — 13.2
Johnson e Leeman, 1977 213 15.5 — — — 19,8
47 8.5 — —— 6.4
Baron et al., 1982 135 14.5 — - 1,5 16.3
223 3.6 — —— 11.9

Tsuang e outros, 1980
Jakimow-Venulet, 1981 804 11.8 — —— 6.1
Maier e outros, 1993 389 7.0 — — 0,5 21.9
3.019 11.9 — — 0,8 15.6

média ponderada
Transtorno Bipolar I
Gershon et al., 1982 548 — 4,5 4.1 1.1 14,0
Andreasen e outros, 1987 569 — 3,9 4.2 0,5 22.8
Pauls e outros, 1992 408 — 8.7 3.7 0,4 11.6
Heun e outros, 1993 166 — 3.6 1.8 0 16.3
média ponderada 1.691 5.2 3.8 0,6 16.6
Transtorno Bipolar II
Gershon et al., 1982 191 — 2.6 4.5 0,6 17.3
Andreasen e outros, 1985 267 — 1.1 8.2 0,4 26.2
Heun e Maier, 1993 115 — 3,5 6.1 0,9 18.3
média ponderada 573 2.1 6.5 0,6 21.6
Depressão Maior
Smeraldi e outros, 1977 185 0,6 — —— 8,0
483 2.0 — —— 13.6

106 4.7 — —— 7.5

(contínuo)
416
Tabela 13–2. Estudos familiares de doença bipolar e depressão maior desde 1960 (continuação)

Jakimow-Venulet, 1981 306 0,5 — — — 9.5
Gershon et al., 1982 166 — 1,5 1,5 0,7 16.6
Baron et al., 1982 143 2.2 — — 3.0 17.7
Weissman e outros, 1984 810 — 0,9 1.9 0,3 17.6
Andreasen e outros, 1985 1.171 — 0,6 2.9 0,2 28.4
McGuffin e outros, 1987 315 — — — — 24,7
Maier e outros, 1993 697 1.8 — — 0,5 21.6
Weissman e outros, 1993 651 — — — — 24,4
média ponderada 5.033 1.7 0,8 2.4 0,5 20,5
Transtorno esquizoafetivo
Scharfetter, 1981 263 4.4 — — 2.5 4.4
Gershon et al., 1982 84 — 10.7 6.1 6.1 14.5
Baron et al., 1982 64 1.6 — — 3.2 26,5
Kendler e outros, 1986 84 3.9 — — — 7.1
Andreasen e outros, 1987 138 — 3.6 5.8 0,7 25.4
Goldstein e outros, 1993 149 3.1 — — 2.3 7.7
Maier e outros, 1993 204 8,0 — — 3.9 20.6
Kendler e outros, 1993a 152 4.8 — — 1.8 44,9
média ponderada 1.138 4.8 6.3 5.9 2.7 17.8
Controles
541 0,3 — — — 7.5

Gershon et al., 1982 265 — 0 0,5 0,5 5.8
Weissman e outros, 1984 521 — 0,2 1.1 0,2 5.9
(contínuo)
417
418 Fisiopatologia
Tabela 13–2. Estudos familiares de doença bipolar e depressão maior desde 1960 (continuação)

Maier e outros, 1993 419 1.8 — — 0,4 10.6
Weissman e outros, 1993 255 — — — — 5.5
média ponderada 2.001 1,0 0,1 0,9 0,3 7.3
Nota: A mistura de pacientes altamente recorrentes e minimamente recorrentes no grupo MDD pode obscurecer a relação entre o transtorno bipolar e
algumas formas de depressão unipolar.
BP = transtorno bipolar; TDM = transtorno depressivo maior; SA= transtorno esquizoafetivo; —= não estudado ou relatado.
no National Institute of Mental Health (NIMH), envolveu entrevistas com um risco de 74% entre filhos de pais doentes (Gershon et al.,
diretas da maioria dos parentes de primeiro grau usando o 1982).
Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia—Lifetime Uma maneira útil de estimar a força da contribuição genética
Version, uma entrevista semiestruturada (Endicott e Spitzer, para a doença é aplicar o conceito de risco relativo a irmãos, o
1978). Dois médicos independentes usaram uma versão que implica comparar a taxa de doença em irmãos de probandos
modificada do RDC para fazer diagnósticos com base nessas doentes com a da população em geral. Os estudos familiares
entrevistas, juntamente com dados de informantes familiares e mostrados na Tabela 13-2 demonstram um risco relativo de 10,7
registros médicos. Um diagnóstico de consenso foi então para transtorno bipolar em parentes de primeiro grau de
estabelecido. Ao calcular o risco vitalício de transtornos de humor probandos bipolares . como fenilcetonúria, cujo risco relativo para
em parentes, os dados brutos foram modificados para levar em irmãos é de 2.500,0. A magnitude do risco relativo para irmãos
conta a variável idade de início dos transtornos. Isso foi feito sugere que, embora haja uma importante contribuição genética
usando o método Stromgren, que pesa o número de pessoas em para o transtorno bipolar, outros fatores, presumivelmente
risco pela proporção do período de risco pelo qual passaram. ambientais, também desempenham um papel. O risco relativo
comparável para depressão maior é de 2,8, sugerindo um
As descobertas de Gershon e colegas (1982, 1985, 1986, componente genético mais modesto, embora o risco de depressão
1988, 1989) e Gershon e Goldin (1989) fornecem um dos melhores recorrente de início precoce (parte da doença maníaco-depressiva
relatos disponíveis sobre a agregação familiar de transtornos de Kraepelin) seja provavelmente de pelo menos 4,0-5,0 (Levinson,
afetivos. O risco vitalício de BP-I entre parentes nas famílias 2006).
probandos BP-I foi elevado em 4,5 por cento (versus 0 por cento
nos controles). O risco de BP-II entre parentes também foi elevado Os estudos de família podem fazer mais do que simplesmente
em famílias probandos BP-I em 4,1 por cento (versus 0,5 por revelar a presença ou ausência de agregação; eles também
cento nos controles). Da mesma forma, o risco de transtorno podem ser úteis na análise de segregação para avaliar se o
depressivo maior nessas famílias aumentou em 14,0% (contra padrão de transmissão de uma doença favorece um modo de
5,8% nos controles). herança (por exemplo, locus ou gene principal único) em
Houve um risco geral ao longo da vida de 23,7 por cento para um detrimento de outro (por exemplo, poligênico ou multifatorial).
transtorno afetivo nos parentes de primeiro grau dos probandos Várias análises de segregação do transtorno bipolar forneceram
BP-I, em comparação com um risco de 6,8 por cento nas famílias suporte para um efeito de locus principal (Rice et al., 1987; Pauls
de controle. De interesse, o risco de BP-I também aumentou em et al., 1995; Spence et al., 1995), mas outras análises não
parentes dos probandos esquizoafetivos (10,7 por cento); o risco encontraram tal evidência (Bucher et al. , 1981; Goldin et al., 1983).
de BP-II foi elevado também em parentes dos probandos BP-II Modelos do modo de herança também foram construídos
(4,5 por cento) e probandos com transtorno esquizoafetivo (6,1 usando a métrica de risco relativo. O aumento do risco de doença
por cento); e o risco de depressão maior foi substancial - duas a em parentes pode ser conferido por um ou vários genes. Se
três vezes maior do que os controles - em parentes de todos os múltiplos genes são responsáveis, cada um tem seu próprio risco
probandos afetados. Quando todas as famílias foram consideradas relativo específico de locus, o que contribui com alguma fração do
juntas, os filhos de um dos pais com doença afetiva tiveram um risco total aumentado. Risch (1990) definiu um modelo de
risco de 27% ao longo da vida de transtorno afetivo, em comparação com
heterogeneidade, no qual uma variedade de
Genética 419
os genes agem independentemente em diferentes famílias para Register e o Danish Twin Register para identificar 126 probandos
causar doenças, e um modelo multilocus multiplicativo, no qual com o distúrbio entre 110 pares de gêmeos.
múltiplos genes interagem para causar doenças. Usando essa O trabalho foi feito nas décadas de 1960 e 1970 usando um banco
métrica, Crad dock e colegas (1995b) mostraram que o modelo de de dados de dinamarqueses nascidos entre 1870 e 1920. Um
heterogeneidade não é consistente com os dados de risco relativo único psiquiatra realizou uma entrevista não estruturada com 133
disponíveis para o transtorno bipolar. Em vez disso, o modelo dos 138 gêmeos vivos e fez diagnósticos em conjunto com um
multiplicativo com pelo menos três, e mais provavelmente quatro segundo psiquiatra usando os resultados da entrevista e as
ou mais, genes de risco fornece o melhor ajuste com os dados. informações disponíveis nos registros. A zigosidade foi determinada
Craddock e seus colegas concluíram que, embora possa haver em cerca de metade dos gêmeos usando exame sorológico de 16
famílias ocasionais com uma forma monogênica da doença bipolar, a 25 tipos diferentes de glóbulos vermelhos, tipos de tecidos,
essas famílias devem ser raras e não podem explicar a maioria das variantes de proteínas séricas e enzimas. Na outra metade dos
ocorrências familiares do transtorno. Esses resultados são gêmeos, a zigosidade foi avaliada antropometricamente a partir de
consistentes com a ideia da doença maníaco-depressiva, mesmo informações coletadas por meio de perguntas sobre semelhança
em sua forma bipolar mais homogênea, como um distúrbio pronunciada de aparência geral e identidade equivocada por
outros. Para três pares de gêmeos, a zigosidade não pôde ser
geneticamente complexo (ver a discussão abaixo sobre o método de ligação).
determinada e esses pares foram retirados da análise.
estudos de gêmeos
Bertelsen e seus colegas apresentaram suas descobertas de
A agregação familiar da doença sugere, mas não prova, uma duas maneiras. Na primeira, todos os gêmeos doentes identificados
contribuição genética para a doença. Fatores ambientais, como são contados como probandos. Este método, chamado de
exposição a toxinas ou experiências familiares emocionalmente concordância probando-wise, é considerado o mais
traumáticas, também poderiam, em teoria, levar à agregação epidemiologicamente correto, embora tenha a falha intuitiva de
familiar. Os estudos com gêmeos têm sido a abordagem mais contar alguns pares duas vezes, já que ambos os membros
amplamente utilizada para tentar desvendar essas contribuições. A afetados de um par de gêmeos podem ocasionalmente ser avaliados
lógica dos estudos de gêmeos é esta. Gêmeos idênticos ou independentemente como probandos. O outro método, chamado
monozigóticos (MZ) são 100% iguais geneticamente, enquanto de concordância pairwise, conta todos os pares de gêmeos apenas
gêmeos fraternos ou dizigóticos (DZ) compartilham apenas 50% de uma vez e é mais conservador, pois produz estimativas mais
seus genes; no entanto, supõe-se que os dois tipos de gêmeos não baixas de hereditariedade. Os resultados a seguir são as taxas de
sejam diferentes no grau em que compartilham ambientes.4 concordância probando sábio. Eles são apresentados pelo
Portanto, qualquer maior semelhança na manifestação da doença diagnóstico do probando, com concordância definida como a
maníaco-depressiva detectada em gêmeos MZ em comparação probabilidade de o cogêmeo ter depressão maior ou transtorno
com gêmeos DZ deve ser devido à maior genética semelhança do bipolar. Os resultados são expressos em porcentagens; a
anterior. A principal medida nesses estudos é a taxa de concordância perfeita seria 100 por cento, enquanto nenhuma
concordância para a doença; isto é, começando com um gêmeo concordância seria 0 por cento. As taxas de concordância para BP-
doente como probando, qual é a taxa de doença no co-gêmeo? I são MZ= 80, DZ= 13; para BP-II, MZ= 78, DZ= 31; e para
Os primeiros estudos testaram a doença maníaco-depressiva depressão maior, MZ= 54, DZ= 24. A hereditariedade é calculada
(ver Tabela 13-3). Seis desses estudos encontraram taxas de simplesmente como (taxa de concordância em gêmeos MZ—taxa
concordância de 77 por cento para gêmeos MZ e 23 por cento para de concordância em gêmeos DZ) dividida por (100—taxa de
gêmeos DZ, com uma herdabilidade de 0,71 (onde 1,00 seria concordância em gêmeos DZ). Usando essa métrica, a herdabilidade para cad
herdabilidade completa e 0 seria nenhuma). Estudos mais recentes Notavelmente, de 32 pares MZ concordantes, 7 incluíam um
usaram os fenótipos de transtorno bipolar e transtorno depressivo sujeito com transtorno bipolar e um com depressão maior (Bertelsen
maior.5 Três estudos avaliaram o transtorno bipolar; eles et al., 1977).
encontraram uma taxa de concordância de 63 por cento para Muitos observadores citaram a falta de concordância completa
gêmeos MZ e uma taxa de 13 por cento para gêmeos DZ, com uma entre gêmeos MZ como evidência de que fatores ambientais devem
hereditariedade de 0,78. Sete estudos avaliaram transtorno desempenhar um papel na etiologia do transtorno bipolar.
depressivo maior; eles encontraram taxas de concordância de 34 Mais recentemente, outros sugeriram que essa falta de
por cento em gêmeos MZ e 26 por cento em gêmeos DZ, com uma concordância completa poderia ser devida a fatores epigenéticos –
herdabilidade de 0,34, embora essa estimativa fosse maior se os ou seja, fatores que afetam o controle da expressão gênica – e que
estudos tivessem se concentrado naqueles pacientes com formas esses fatores podem ou não ser influenciados pelo ambiente
altamente recorrentes do distúrbio (consulte abaixo). (Petronis, 2001 ). Em apoio a essa hipótese, há evidências de que
Entre os estudos de gêmeos mais meticulosamente conduzidos gêmeos MZ, apesar de terem sequência de DNA idêntica para
sobre a doença maníaco-depressiva está o de Bertelsen e colegas todos os seus genes, podem diferir na forma como seus genes são
(1977), que se baseou no Centro Psiquiátrico Central Dinamarquês. expressos (Weksberg et al., 2002).
Tabela 13–3. Estudos gêmeos de doença maníaco-depressiva e transtorno bipolar
Descobertas
Concordância (%)
Tamanho da amostra
Proband/Estudo (Pares) MZ DZ Herdabilidadea
Luxemburgo, 1928, 1930 17 80 0 .80
Rosanoff e outros, 1935 90 70 16 .64
Slater e Shields, 1953 39 73 32 .60
Kallman, 1953, 1954 82 100 26 1,00
Da Fonseca, 1959 60 71 38 .53
Kringlen, 1967 26 50 0 .50
média ponderada 314 77 23 .71
Transtorno bipolar
Bertelsen e outros, 1977 71 79 19 .74
Torgersen, 1986 10 75 0 0,75
Transtorno Bipolar I
Cardno et al., 1999 49 36 7 .84
Transtorno Bipolar II
Depressão Maior
Torgersen, 1986 92 27 12 .54
Andrews e outros, 1990 82 7 9 0
McGuffin e outros, 1996 177 46 20 .48
Lyons e outros, 1998 3.372 23 14 .36
Bierut et al., 1999 2.662 33 26 .30
(contínuo)
Genética 421
Tabela 13–3. Estudos gêmeos de doença maníaco-depressiva e transtorno bipolar (continuação)
Descobertas
Concordância (%)
Tamanho da amostra
Proband/Estudo (Pares) MZ DZ Herdabilidadea
Kendler e outros, 2000 3.790 44 39 .34
média ponderada 10.219 34 26 .34
Nota: DZ= dizigótico; MZ= monozigótico. Para estudos desde 1960, apenas aqueles em que a maioria dos sujeitos foi entrevistada diretamente estão em
incluído. DZ, dizigótico; MZ, monozigótico.
a Quando os autores calculam a herdabilidade, esses números são fornecidos. Se a herdabilidade não for fornecida em um relatório, a herdabilidade de Holzinger (MZ concor
dança ÿ concordância DZ/100 ÿ concordância DZ).
Os padrões de concordância podem ser convertidos em um valor Esse estudo extremamente rigoroso é o de Mendlewicz e Rainer
de herdabilidade – muitas vezes considerado como a porcentagem (1977), que relataram uma coorte de pacientes identificados na
da suscetibilidade à doença que é genética – de várias maneiras. Os Bélgica. Este estudo empregou quatro grupos de probandos com um
estudos atuais com gêmeos empregam um modelo de limite de total de 102 probandos: adotados bipolares, não adotados bipolares,
responsabilidade (Falconer, 1965), que testa simultaneamente a adotados de controle e indivíduos que contraíram poliomielite na
hereditariedade e a contribuição ambiental para a doença. Quando juventude. O último grupo foi incluído para controlar o efeito sobre os
os indivíduos cruzam o limiar de responsabilidade, eles desenvolvem pais de criar uma criança deficiente. Os médicos que desconheciam
doenças. O modelo requer a especificação de uma prevalência de o status do probando entrevistaram pais biológicos e adotivos de
doença na população para indicar quantas pessoas na população adotados e pais de não adotados. Um total de 299 pais foram
estão do lado doente do limite. Além disso, as estimativas de incluídos no estudo. Os pais foram instruídos no início da entrevista
herdabilidade variam de acordo com os números de prevalência a não falar sobre seus filhos, a menos que especificamente solicitado.
usados, uma questão de particular importância para a depressão Utilizou-se entrevista semiestruturada e critérios diagnósticos
maior, para a qual as estimativas populacionais variam drasticamente. padronizados.
Por exemplo, um estudo sobre depressão relatou que a herdabilidade
era de 48% quando uma estimativa era usada e de 75% quando A principal descoberta foi que os pais biológicos de adotados bipolares
outra era usada (McGuffin et al., 1996).6 tinham uma taxa de 31% de transtorno afetivo – significativamente
maior do que a taxa de 12% dos pais adotivos desses adotados, a
Estudos de adoção taxa de 2% dos pais biológicos dos adotados de controle e a taxa de
Um segundo paradigma para separar os efeitos genéticos dos 2% dos pais biológicos dos adotados de controle. taxa de 10 por
ambientais é o estudo de adoção. A base conceitual para essa cento nos pais dos probandos da poliomielite. Por outro lado, a taxa
abordagem é que, nos adotados, a herança genética ocorre de 31 por cento de transtorno afetivo nos pais dos adotados bipolares
por meio de um conjunto de pais, enquanto a experiência foi bastante semelhante à taxa de 26 por cento nos pais de não
cultural e ambiental ocorre por meio de um conjunto diferente. adotados bipolares.
Os dois conjuntos de fatores e sua possível associação com a A inclusão dos grupos de controle no estudo de Mendlewicz e
doença podem, portanto, ser separados. Rainer foi importante, pois ajudou a abordar algumas das críticas a
Existem várias maneiras possíveis de conduzir um estudo de esse método. Os pais adotivos são frequentemente avaliados quanto
adoção. Um que tem sido usado para a doença maníaco-depressiva à estabilidade e, portanto, pode-se esperar que tenham uma taxa de
é o método dos parentes dos adotados. Nesse método, os adotados transtorno afetivo abaixo da média. As taxas desses pais adotivos
doentes e de controle são identificados como probandos, e as taxas não foram menores do que as dos pais probandos de poliomielite.
de doença são então comparadas nos parentes biológicos e adotivos Por outro lado, os pais biológicos de adotados podem ser mais
de cada grupo. Se a genética desempenha um papel, os parentes propensos a serem instáveis, mas as taxas biológicas de transtorno
biológicos de adotados doentes terão taxas elevadas de doenças em afetivo em pais de adotados normais não foram maiores do que nos
comparação com os outros três grupos de parentes. pais probandos de poliomielite. Os resultados suportam fortemente
Apenas quatro estudos de adoção abordaram a doença maníaco- uma base genética para a forma bipolar da doença maníaco-
depressiva (ver Tabela 13-4). A metodologia mais depressiva.
422 Fisiopatologia
Tabela 13–4. Estudos de adoção
Taxa de doença maníaco-depressiva
Biológico III
Proband Controle biológico
Proband/Estudo Amostra Grupo Grupo Parentes adotivos
Cadoret e outros, 1985 22.2 10.1 —

443 adotados
Wender e outros, 1986 1.080 parentes 5.2 2.3 2.8
Bipolar-eu
Mendlewicz e Rainer, 1977 299 pais 31.6 2.3 12.2
Depressão Unipolar
von Knorring e outros, 1983 -pais 5.1 5.4 2.7
Nota: —= não estudado ou relatado.
Estudos de adoção não são fáceis de conduzir porque requerem a natureza desses “fatores” transmissíveis, identificados pela primeira
acesso a grandes bancos de dados, e há barreiras de confidencialidade vez por Mendel, que agora chamamos de “genes”. Começamos
envolvidas cuja violação pode ser um assunto altamente delicado. abordando alguns conceitos genéticos e biológicos básicos. Duas
Dois desses estudos realizados usaram registros nacionais, os da analogias podem ser úteis.
Suécia e da Dinamarca. Nesses estudos, não foram realizadas Primeiro, pense no genoma humano como sendo o Dicionário de
entrevistas diretas. Além disso, nesses dois estudos, os probandos Inglês Oxford. O genoma refere-se ao complemento completo do DNA
tinham diagnósticos que incluíam “reação afetiva” e “reação depressiva humano. Assim como o Oxford English Dictionary é um compêndio de
neurótica”, que não são facilmente conciliáveis com a nomenclatura todas as palavras que podem criar significado na língua inglesa, o
diagnóstica atual. Os resultados de um desses estudos apoiaram a genoma é uma coleção de todos os genes que podem criar coisas no
transmissão genética da depressão (Wender et al., 1986), enquanto corpo humano. O Oxford English Dictionary tem 23 volumes e o genoma
os do outro não (von Knorring et al., 1983). Um outro estudo de adoção humano tem 23 cromossomos. Cada volume contém muitas entradas
usou parentes como probandos e mediu as taxas de depressão nos de palavras e cada cromossomo – um longo trecho de DNA – contém
adotados daqueles parentes que estavam afetivamente doentes em muitos genes. Cada uma das 405.000 palavras é escrita usando o
comparação com aqueles que não estavam. Os resultados apoiaram a alfabeto inglês de 26 letras, e cada um dos 20.000 genes é soletrado
transmissão genética (Cadoret et al., 1985). Assim, dos quatro estudos usando o alfabeto genético de quatro nucleotídeos. Os quatro
de adoção da doença maníaco-depressiva, três fornecem suporte para nucleotídeos (ou bases) são A para adenina, T para timina, G para
uma vulnerabilidade genética e um não. guanina e C para citosina; cada uma é uma molécula que transmite
informações da mesma forma que uma carta. O genoma humano
contém 3 bilhões dessas letras nucleotídicas. Assim como pode haver
grafias variantes normais de uma palavra – por exemplo, “organização”
versus “organização” (a grafia britânica) – pode haver sequências de
AVANÇOS NO ENTENDIMENTO
nucleotídeos variantes para um gene que não fazem diferença para o
O GENOMA HUMANO
gene. E assim como pode haver erros tipográficos que alteram o
Na próxima seção, sobre o método de ligação, a discussão muda da significado das palavras – “bem” versus “inferno” ou “exagero” versus
questão de saber se existe um componente genético para a “esperança” – pode haver erros na sequência do gene que alteram a
suscetibilidade à doença maníaco-depressiva para a questão de onde função do gene. Variações funcionalmente significativas são as que
os genes da doença estão localizados no genoma humano. Antes de nos preocupam quando consideramos a vulnerabilidade à doença
examinar o progresso feito na resposta a essa pergunta, no entanto, maníaco-depressiva.
devemos rever os avanços notáveis que ocorreram em nossa
compreensão de
Genética 423
O que a função do gene tem a ver com essa vulnerabilidade? (ver Fig. 13–2). Verificou-se que esses polimorfismos existem em cerca
Considere uma segunda analogia. Os genes são como projetos que de 1 em cada 200 nucleotídeos. Essa descoberta sugere que as
direcionam o funcionamento das células, incluindo as células cerebrais. pessoas são cerca de 99,5% iguais em termos de sequência de DNA e
Genes feitos de código de DNA para mensageiros feitos de uma que é na diferença de 0,5% que residem os fatores que influenciam a
molécula chamada ácido ribonucléico (RNA). O RNA mensageiro vulnerabilidade ao transtorno bipolar. Cerca de 10 milhões de SNPs
dirige a produção de proteínas específicas. As proteínas são as foram identificados no banco de dados SNP público (dbSNP); espera-
moléculas que fazem o trabalho nas células cerebrais. Eles agem como se que existam 15 milhões de SNPs, dos quais cerca de 6 milhões
blocos de construção, receptores de sinal e interruptores químicos. devem ser comuns. Estudos de transtorno bipolar que tiram vantagem
Portanto, se o projeto de um gene for mal desenhado, resultarão dessa compreensão dos SNPs começaram a aparecer em 2002 (Sklar
proteínas aberrantes e as células cerebrais podem falhar ou funcionar et al., 2002).
mal. Francis Crick, co-descobridor da estrutura do DNA, chamou essa
concepção - o DNA produz o RNA e o RNA produz as proteínas - o A explosão de informações de sequências foi em grande parte um
dogma central da biologia molecular. produto do Projeto Genoma Humano, uma iniciativa financiada pelo
A investigação de diferenças na sequência de DNA entre indivíduos governo dos Estados Unidos iniciada em 1987. A missão do projeto era
tornou-se possível no final dos anos 1970 e início dos anos 1980 com inicialmente fornecer um mapa denso do genoma humano e,
a descoberta de polimorfismos de comprimento de fragmentos de eventualmente, fornecer a sequência completa. No momento em que
restrição (RFLPs). Essas são variações de nucleotídeos únicos entre escrevo, a sequência é considerada mais de 99% completa. Voltando
indivíduos, ou polimorfismos, na sequência de DNA que ocorrem com à analogia do Oxford English Dictionary , as entradas de palavras foram
mais de 1% de frequência e resultam em suscetibilidade diferencial de amplamente soletradas. Muito trabalho ainda precisa ser feito, no
serem clivados por enzimas bacterianas chamadas enzimas de entanto, particularmente no esclarecimento das funções dos genes,
restrição . Essas enzimas podem, portanto, ser usadas como uma tarefa análoga à definição dos significados de cada entrada de
ferramentas para estabelecer a sequência em pontos do DNA onde palavra no dicionário.
existe variabilidade. Os avanços da informática têm sido de grande ajuda nessa
No final dos anos 1980 e início dos anos 1990, marcadores de empreitada, gerando o novo campo da bioinformática.
DNA microssatélite foram descobertos e explorados para avaliar a Esses avanços permitiram a criação de grandes e complexos bancos
variação do DNA entre os indivíduos. Esses marcadores geralmente de dados baseados na Web que catalogam os genes em cada
não estão localizados nas regiões codificadoras dos genes, chamadas de éxons.
cromossomo, a sequência dos genes, suas variações, suas funções e
Essas regiões codificam a produção do RNA mensageiro, com cada muito mais.7 Em cada um desses sites, as informações podem ser
três nucleotídeos formando um códon, que, em última análise, obtidas em uma questão de minutos ou horas que os cientistas levariam
direciona a produção de um determinado aminoácido, um bloco de meses ou anos para obter apenas uma década atrás.
construção de uma proteína específica. Os éxons são como terras em
um vasto mar; apenas cerca de 3 por cento do DNA assume esta
forma. As regiões não codificantes do DNA podem estar dentro dos
O MÉTODO DE LIGAÇÃO
genes; entre os éxons, caso em que são chamados de íntrons (um
íntron, portanto, interrompe a sequência de codificação da proteína de
O método
um gene, sendo transcrito em RNA, mas cortado da mensagem antes
de ser traduzido em proteína); ou entre genes, caso em que são O objetivo de um estudo de ligação é identificar uma região
chamadas de regiões intergênicas . Os marcadores microssatélites cromossômica que abriga um gene de suscetibilidade (ver Fig. 13-1).
geralmente estão localizados nessas regiões não codificantes. Eles Existem três estágios para este tipo de estudo: (1) avaliação clínica de
compreendem trechos de DNA com sequências repetidas de dois, três indivíduos para determinar se eles têm doença maníaco-depressiva
ou quatro nucleotídeos, como CA CACACA ou GATAGATAGATA, (seja o subtipo bipolar ou unipolar recorrente) (fenótipo); (2) teste de
onde a repetição ocorre um número variável de vezes. Por exemplo, a DNA dos indivíduos (de seus glóbulos brancos) para determinar seu
repetição CA em um determinado local no DNA pode ocorrer 7 vezes perfil genético em uma série de marcadores; e (3) uso de técnicas
consecutivas, 18 vezes consecutivas ou em algum lugar no meio. Essa estatísticas para testar se o transtorno bipolar ou unipolar recorrente
variabilidade permite que duas cópias de um cromossomo sejam e os marcadores de DNA viajam independentemente ou juntos
distinguidas uma da outra. Essa variabilidade de DNA em marcadores (cosegregação). Se eles se segregam, dizemos que o marcador de
de microssatélites é extremamente útil em estudos de ligação. DNA está localizado próximo ao gene da doença no mesmo
cromossomo. Como as localizações dos marcadores de DNA nos
A partir do final da década de 1990, o extenso sequenciamento do cromossomos são estabelecidas, a observação da cossegregação ou
genoma humano começou a revelar um número muito grande de ligação nos diz aproximadamente onde deve estar o gene da doença.
diferenças de nucleotídeo único, ou polimorfismos - chamados de A utilidade da ligação depende da recombinação
polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) - em todo o genoma
424 Fisiopatologia
A C G T G A
T G C A C T
A C A T G A
TT T G A C
Figura 13–2. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs): a forma mais comum de variação genética.
SNPs ocorrem cerca de uma vez a cada 200 nucleotídeos. Eles normalmente têm duas variantes alélicas
que consistem em um dos dois nucleotídeos. aeb aqui representam duas cópias individuais de um
segmento do cromo 11 que faz parte da sequência de codificação do gene BDNF . Observe que cada
cromossomo tem dois filamentos, chamados de direto e reverso ou sentido e antissenso. A sequência
de uma fita determina a sequência da outra porque A e T estão sempre emparelhados, assim como G e
C. A sequência a contém um alelo G na fita anterior, mostrada como a fita superior, que é aquela que
codifica para o gene. A sequência b contém um alelo A na fita superior na mesma posição, de modo que
esse indivíduo é um heterozigoto para esse SNP. A terceira, quarta e quinta bases na sequência formam
um códon, que codifica um aminoácido. Códigos GTG para valina, enquanto códigos ATG para metionina.
Algumas evidências sugerem que o alelo G confere risco de transtorno bipolar, enquanto o alelo A é protetor.
entre pares de cromossomos semelhantes ou homólogos durante a ligação a genes de doenças. Os primeiros estudos genéticos publicados
meiose, que aumenta em função da distância entre o marcador e o gene da forma bipolar da doença maníaco-depressiva para usar marcadores
(ver Fig. 13-3). A taxa de recombinação é medida em centimorgans (cM), de DNA, todos na mesma edição da Nature em 1987, foram conduzidos
com cada cM correspondendo a 1% de probabilidade de recombinação e por três grupos que se concentraram no cromossomo 11 (Detera-Wadleigh
a aproximadamente 1 milhão de pares de bases de DNA (1 Mb). et al., 1987; Egeland et al., 1987; Hodgkin son et al., 1987b). O primeiro
estudo da doença bipolar a empregar marcadores microssatélites foi
Thomas Hunt Morgan empregou pela primeira vez o método de ligação conduzido pelo grupo Gershon no NIMH em 1990 (Berrettini et al., 1990).
no desenvolvimento de mapas genéticos da mosca da fruta no início do Esses pesquisadores usaram marcadores no cromossomo X na tentativa
século XX. O método foi usado para vincular genes presumidos para uma de verificar relatos anteriores de ligação na região.8
característica de mosca a genes presumidos para outra. O primeiro

estudo de ligação da doença maníaco-depressiva foi relatado em 1968, Quanto mais variável ou polimórfico for um marcador - quanto maior
antes que os marcadores de DNA estivessem disponíveis. Os tipos o número de alelos - mais geneticamente informativo ele se torna para
sanguíneos ABO foram usados como marcadores, de modo que os genes estudos de ligação. As variações entre os indivíduos podem ser facilmente
presumidos para os tipos sanguíneos foram testados quanto à ligação detectadas por meio de métodos laboratoriais que revelam qual das duas
com a doença (Tanna e Winokur, 1968). variantes, ou alelos, um indivíduo possui em um determinado ponto, ou
Desde então, o método de ligação tem sido amplamente aplicado no locus, ao longo do cromossomo. A caracterização dos dois alelos é
mapeamento de genes de doenças humanas, especialmente desde a referida como o genótipo para aquele marcador de DNA. Uma varredura
década de 1980, depois que Botstein e colegas (1980) sugeriram que os padrão do genoma hoje usaria 400 marcadores de DNA microssatélite
RFLPs (os marcadores de DNA discutidos na seção anterior) distribuídos em um espaçamento médio de idade de 10 cM para genotipar indivíduos
pelo genoma poderiam ser usados para detectar em locais
Genética 425
em todos os 23 cromossomos. Varreduras mais recentes do genoma resultado se não houvesse ligação. Quando um único locus e um único
empregando 5.800 marcadores de DNA SNP em um espaçamento fenótipo de doença são testados, uma pontuação de LOD de 3,0 é
médio de 0,64 cM estão se tornando disponíveis. suficiente para reivindicar ligação porque essa pontuação indica uma
Um resultado positivo em um estudo de ligação implica uma região probabilidade de 5% de que um achado de ligação seja devido ao acaso.
cromossômica que é tipicamente bastante ampla - até 30 cM de um No entanto, as varreduras do genoma empregam testes de vários
pico de ligação - o que significa até 60 cM no total (Roberts et al., 1999). marcadores e testam ainda mais a ligação usando várias definições do
Uma região de ligação é indicada pela identidade do braço fenótipo da doença. Para se proteger contra a possibilidade de erro tipo
cromossômico (curto [p] ou longo [q]) e o segmento desse braço I, ou alegações de ligação falsa positiva, Lander e Kruglyak (1995)
(designação numérica) no qual cai o pico de ligação (ver Fig. 13-4). calcularam novos limiares estatísticos. Esses critérios frequentemente
citados elevaram o nível para declarar um achado de ligação inicial
significativo, exigindo um limite LOD de 3,3 (o limite para ligação
Abordagem de pontuação
“sugestiva” é 1,9). Uma abordagem mais recente usa simulação para
LOD Um método estatístico usado para testar a ligação de marcadores determinar a significância estatística de uma descoberta. Os programas
ao fenótipo da doença é o logaritmo da abordagem de pontuação LOD de computador podem empregar o conjunto de famílias e marcadores
(odds of linkage), que é baseada no modo de herança; ou seja, requer de DNA usados em um determinado estudo para calcular a probabilidade
especificar se a transmissão é dominante, recessiva ou ligada ao X. de uma determinada pontuação de LOD surgir por acaso em milhares
Essa abordagem tem sido altamente bem-sucedida no isolamento de de varreduras de genoma simuladas. Um valor p empírico para uma
genes para doenças mendelianas. As probabilidades aqui se referem à descoberta de ligação é derivado comparando os resultados reais com
razão entre a probabilidade de que o padrão de herança observado em esses resultados simulados.
um heredograma ou conjunto de heredogramas resulte de uma A virtude desse modo de método baseado em herança é que, com
determinada quantidade de ligação entre o marcador genético e o um modelo correto, o teste é muito poderoso e fornece uma pontuação
fenótipo que está sendo investigado e a probabilidade de que os dados de LOD e uma estimativa da distância genética entre o marcador e o
observados gene ou locus da doença.
Figura 13–3. Recombinação: a base para estudos de ligação. A ligação genética entre uma doença e marcadores é determinada para
cada cromossomo, identificando a frequência com que um marcador de DNA e um suposto gene bipolar são passados juntos de pais para
filhos. Os círculos são femininos e os quadrados são masculinos. As formas sólidas representam os afetados pela doença bipolar, e as
formas abertas são os indivíduos não afetados. Em a, há um marcador de DNA, M, que está no mesmo cromossomo do gene da doença, D,
mas fisicamente distante dele. Para o indivíduo superior esquerdo, o pai, a linha grossa representa a cópia 1 do cromossomo 13 e a linha
fina representa a cópia 2 do cromossomo 13. Durante a meiose, à medida que os espermatozoides estão sendo formados, essas duas
cópias do cromossomo 13 pareiam e partes de cada um são trocadas com o outro. Esse processo, que ocorre para cada cromossomo no
óvulo e no esperma, é chamado de recombinação. Devido à recombinação, o gene da doença e o marcador não são necessariamente
herdados juntos; os dois não estão, portanto, ligados. Em b, o marcador em questão está fisicamente próximo ao gene causador da
doença, de modo que a recombinação não os separa. Todas as três crianças que herdam o gene bipolar também herdam o marcador
próximo. Se o padrão em b fosse visto em muitas famílias, isso sugeriria ligação. Observe que na ligação, D não é realmente observado;
Presume-se que D esteja presente quando o sujeito é afetado pela doença bipolar.
Desvinculado vinculado
a b
M
D D
M
D M M
D D D D
426 Fisiopatologia
11.32 o método do par de irmãos afetados foi relatado em 1994 (de Bruyn
11.31 et al., 1994).
p Uma desvantagem do método do par de irmãos afetados é que
11.2
ele não é tão poderoso para localizar genes de doenças quanto os
11.1
11.1 métodos baseados em herança. Para minimizar a probabilidade de
11.2 falha na detecção de ligação em uma região onde existe um gene
12.1 de suscetibilidade de efeito modesto (risco relativo de 2,0), é

12.2 necessária uma grande amostra de pares de irmãos. De fato, se
12.3 um escore LOD não paramétrico maior que 3,0 for o critério para
21.1 q detecção, é necessário um tamanho de amostra de cerca de 400
21.2 pares de irmãos afetados para atingir o poder adequado (Hauser et al., 1996).
21.3
O primeiro estudo a atingir uma amostra dessa magnitude foi
publicado em 2003; o NIMH Bipolar Disorder Collaborative
22
completou seu estudo Wave 3 com 446 pares de irmãos afetados
(veja a discussão abaixo).
23
Figura 13–4. Esquema de um cromossomo humano (cromossomo 18)

representando nomenclatura baseada em padrões de bandas citogenéticas. Descobertas Até o momento, foram publicadas 21 varreduras de
Cada cromossomo humano tem um braço curto (p para petit) e um braço longo ligação do genoma para a doença bipolar, e esses estudos
(q para queue), separados por um centrômero. As extremidades do cromo
alguns são chamados de telômeros. Cada braço cromossômico é dividido em re
identificaram várias regiões que potencialmente abrigam genes
giões, ou bandas citogenéticas, que podem ser vistas usando um microscópio

para suscetibilidade ao distúrbio (ver Fig. 13-5). Observe que esses
e corantes especiais. As bandas citogenéticas são marcadas p1, p2, p3, q1, q2, achados às vezes foram obtidos usando o subtipo bipolar da doença
q3, etc., contando do centrômero em direção aos telômeros. Em resoluções maníaco-depressiva, mas em outros casos foi usada a definição
mais altas, sub-bandas podem ser vistas dentro das bandas. As subbandas ampla que incorpora a depressão maior recorrente. Pelo menos
também são numeradas do centrômero em direção ao telo
cinco achados de ligação bipolar (e talvez mais, dependendo da
mero. (Fonte: Site do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia:
interpretação dos limiares estatísticos) alcançaram significância
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Class/MLACourse/Original8Hour/Genetics/
chrombanding.html) estatística em todo o genoma em amostras multifamiliares: 6q22
(Middleton et al., 2004), 8q24 (Cichon et al., 2001), 15q14 (Turecki
et al., 2001), 21q22 (Liu et al., 2001b) e 22q12 (Kelsoe et al., 2001).
Por mais promissoras que sejam, essas descobertas não foram
No entanto, a abordagem de pontuação LOD requer uma série de replicadas de forma consistente entre os estudos. Outras regiões
suposições sobre o modo de transmissão, bem como outros que têm sido repetidamente implicadas no transtorno bipolar
fatores.9 incluem 1q41, 4p16, 4q32–35, 12q23–24, 13q31–33, 16p12–13,
18p11, 18q12–23 e Xq24–28.
Método do par de irmãos afetados
Meta-análises
As chamadas abordagens livres de modelo ou não paramétricas ,
como o método do par de irmãos afetados, requerem poucas Três meta-análises de estudos de ligação foram realizadas, com
suposições e são, portanto, mais robustas do que um modo de resultados diferentes devido a diferenças nos estudos incluídos e
método baseado em herança. O método do par de irmãos afetados nas técnicas empregadas. Uma meta-análise de 2002 de 11
mede o compartilhamento de alelos em vários marcadores de varreduras do genoma para doença bipolar usou a técnica de
DNA. Espera-se que irmãos compartilhem 50% de seus alelos em probabilidade multivarredura, que combina valores de p em
qualquer locus; o compartilhamento de alelos significativamente varreduras em regiões com grupos de pontuações positivas.
aumentado entre irmãos com doença em um determinado marcador Essa análise revelou que duas regiões alcançaram significância
constitui evidência de ligação. Aqueles sem doença (não afetados) genômica em todos os estudos: 13q32 (p < 6 × 10ÿ6 ) e 22q12–13
não são incluídos na análise para evitar a incerteza criada pela (p < 1 × 10ÿ5 ) (Badner e Gershon, 2002). Apesar dessa sugestão
possibilidade de adoecer mais tarde. Esses métodos livres de de convergência de achados nessas duas regiões, uma segunda
modelo também podem ser aplicados a parentes afetados. O limite metanálise foi menos animadora. Esta última análise usou dados
de Lander e Kruglyak (1995) para significância usando métodos de 18 varreduras do genoma, suplementadas por dados não
livres de modelo é um valor p de 2,2 × 10ÿ5 , respondendo, corre publicados quando os dados publicados estavam incompletos (ver
a uma pontuação LOD não paramétrica de 3,6 (o limiar para Tabela 13-5). Os autores usaram um método baseado em
ligação “sugestiva” é 7,4 × 10ÿ4 ou uma pontuação LOD não classificação para garantir que a metanálise não fosse influenciada
paramétrica de 2,2). O primeiro estudo bipolar publicado usando pela metodologia estatística. Eles encontraram
Genética 427
1 2 3 45
6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18
19 20 21 22
x Y
Figura 13–5. Regiões cromossômicas implicadas no transtorno bipolar, com base em estudos individuais e duas metanálises. Estrelas azuis escuras
representam regiões onde uma ligação significativa em todo o genoma foi encontrada. Estrelas azuis claras são regiões com mais de um achado
sugestivo de ligação. Estrelas brancas são regiões com a evidência mais forte de ligação em qualquer uma das duas meta-análises de varreduras de
ligação de transtorno bipolar do genoma.
que nenhuma região alcançou significância genômica em todos Regiões de ligação promissoras
os estudos combinados. As regiões mais fortes foram 9p21–22,
10q11–22, 14q24–32, 18p–18q21 e, em menor extensão, 8q24
cromossomo 4
(Segurado et al., 2003). A meta-análise mais recente diferiu das Duas regiões do cromossomo 4 foram implicadas na doença
duas anteriores ao usar dados de genótipos originais em vez de bipolar. Em 4p16, Blackwood e colegas (1996) relataram
resultados publicados. Os autores combinaram dados de 1.067 inicialmente uma ligação significativa em uma única grande
famílias de 11 estudos e encontraram resultados significativos família escocesa, com uma pontuação LOD de 4,8. Os dados de
em todo o genoma para as regiões cromossômicas 6q e 8q (Mc apoio vieram de vários outros estudos (ver Evans et al., 2001,
Queen et al., 2005). para referências). De interesse, um estudo em quatro grandes
Esses dados aumentam a evidência de estudos de modo de famílias Amish relatou evidências de um locus protetor nesta
transmissão de que nenhum gene único é responsável pela mesma região cromossômica. Usando membros da família
suscetibilidade ao transtorno bipolar na maioria das famílias afetadas. “nunca doentes mentais” como o fenótipo “afetado”, uma
Assim, múltiplos genes de suscetibilidade podem contribuir para pontuação LOD de 4,05 foi obtida (Ginns et al., 1998).
o risco. De fato, é provável que múltiplos genes contribuam Na extremidade oposta do cromossomo, 4q35, também há
cumulativamente para a suscetibilidade em cada família, uma alguma evidência de um gene de suscetibilidade ao transtorno
noção conhecida como epistasia (veja a discussão abaixo). bipolar. Evidência sugestiva de ligação - uma pontuação LOD de
428 Fisiopatologia
Tabela 13–5. Varreduras genômicas para transtorno bipolar com mais de 20 indivíduos afetados
mais forte
Estudar Centro Tamanho da amostra (afetado) Descobertas
Coon et al., 1993 Utah 51 5q

McInnes et al., 1996 Costa Rica 24 11p13–14, 18p11.3, 18q22–23 10p12,
NIMH1: Detera-Wadleigh et al., Instituto Nacional de 424 16p12–13
1997; Edenberg et al., Saúde Mental (NIMH)
1997; Stine et al., 1997; Colaborativo
Willour et al., 2003 Detera-
Wadleigh et al., 1999 NIMH-Intramural 160 13q32, 18p11

Programa de pesquisa
Morissette et al., 1999a Quebec 56 12q24
Friddle et al., 2000; Johns Hopkins 301 8q24, 18q21–22
McInnis e outros, 2003 Psiquiatria/Stanford
Cichon e outros, 2001 Bona 128 8q24
Kelsoe e outros, 2001 Universidade da Califórnia, 76 22q11–12
San Diego
Turecki et al., 2001 Toronto 106 15q14
Badenhop et al., 2002 Sidney 69 3q25–26
Bennett et al., 2002 Reino Unido/Irlandês 367 2q37.3, 18p11
NIMH2: Dick et al., 2002; Willour NIMH Colaborativo 228 4q35, 11p15.5, 16p12–13, Xp11.3
et al., 2003; Zandi et al.,
2003 Liu et al., 2003
NIMH3: Dick et al., Colômbia 297 2p13–16
NIMH Colaborativo 741 6q16–22, 17q25
2003; Schulze e outros,
2004
Curtis et al., 2003 University College–Londres 39 12q23–24

Ekholm et al., 2003 Finlândia 132 4q32, 16p12
Maziade et al., 2005 Montreal 72 15q11.1, 16p12.3, 18q12–21 1q42
Macgregor et al., 2004 Edimburgo 41 6q22
Middleton et al., 2004 Universidade Estadual de 75
Nova York, Siracusa

Fallin e outros, 2004 Johns Hopkins Epidemiologia 97 1q23.3, 3p23, 11q12, 18q22.2 6q23–
Venken e outros, 2005 Antuérpia 46 24, 9q31–33
3.19 - foi obtido pela primeira vez para esta região em um único (Onda 3), continha 245 famílias e 741 sujeitos afetados.
pedigree australiano muito grande (Adams et al., 1998). Esta região foi a mais forte no genoma para esta varredura, com
Posteriormente, McInnis e colegas (2003) encontraram evidências uma pontuação máxima de LOD de 3,05 (Schulze et al., 2004).
sugestivas de ligação nesta região em 65 pedigrees de Johns Da mesma forma, um estudo de 25 famílias bipolares portuguesas
Hopkins, e Willour e colegas (2003) encontraram uma pontuação encontrou o sinal mais forte no genoma em 6q22, com uma
LOD não paramétrica de 2,49 na mesma região em 56 famílias pontuação máxima de ligação não paramétrica (NPL) de 4,2
NIMH Wave 2. (Middleton et al., 2004). Conforme observado, esta região
alcançou significância em todo o genoma na meta-análise de McQueen e cole
Cromossomo 6q16-22
O cromossomo 8q24
Esta região foi implicada pela primeira vez no transtorno bipolar
em 2003, quando os resultados da maior varredura do genoma Cichon e colegas (2001) implicaram essa região em nível
bipolar até o momento foram analisados (Dick et al., 2003). A significativo em um estudo de 75 famílias alemãs, israelenses
amostra, a terceira a sair do NIMH Bipolar Disorder Collaborative e italianas (a amostra de Bonn). Eles encontraram um parâmetro
Genética 429
Escore LOD de 3,62 usando um modelo dominante de herança e uma Maziade e colegas (2004) e Ekholm e colegas (2003) encontraram
definição de fenótipo estreita que incluiu apenas BP-I como afetado. A evidências de ligação com 16p12 em suas varreduras do genoma. As
região havia sido implicada anteriormente por Friddle e colegas (2000), que descobertas desses seis estudos estão espalhadas por 50 cM.
usaram as primeiras 50 famílias da amostra de Johns Hopkins. Em uma
amostra expandida de Hopkins de 65 famílias, McInnis e colegas (2003)
encontraram uma pontuação NPL de 3,13. Quando outros marcadores
cromossomo 18
foram genotipados nesta região nas 65 famílias, um escore LOD O cromossomo 18 pode abrigar várias regiões de interesse.
paramétrico de 3,32, que é significativo em todo o genoma, foi obtido A evidência de possível ligação foi relatada pela primeira vez na região
(Avramopoulos et al., 2004). Conforme observado, esta região alcançou pericentromérica, uma área que abrange os braços curto e longo do
significância em todo o genoma na meta-análise de McQueen e col leagues cromossomo (Berrettini et al., 1994). Essa idade de ligação foi
(2005). posteriormente reduzida para 18p11.2, com uma pontuação LOD de 2,32
sendo obtida (Detera-Wadleigh et al., 1999). Evidências de ligação
pericentromérica também foram relatadas na amostra de Johns Hopkins,
Cromossomo 12q24 Esta
na qual ligação sugestiva também foi detectada na região 18q21 (Stine et
região tornou-se interessante depois que os investigadores relataram a co- al., 1995).
segregação da doença bipolar com a doença de Darier, uma rara doença Esses resultados são notáveis por um efeito de origem parental, sendo a
cutânea hereditária dominante localizada no cromossomo 12q24 em uma evidência de ligação derivada principalmente de famílias com herança
família (Craddock et al., 1994). Em uma varredura do genoma de um isolado paterna de doença bipolar e de alelos marcadores de DNA transmitidos
genético da região de Quebec, Morissette e colegas (1999b) relataram paternalmente. O grupo de parentes de Johns Hop seguiu seu relatório
ligação sugestiva na região, enquanto Ewald e colegas (1998) encontraram original com evidências de um conjunto inteiramente novo de 30 famílias
um LOD de 3,37 em duas famílias dinamarquesas usando um marcador de que novamente apoiaram a ligação em 18q (McMahon et al., 1997). Uma
DNA localizado nas proximidades. De interesse, o gene da d-aminoácido análise combinada das 58 famílias Johns Hopkins mostrou a evidência
oxidase (DAO) , recentemente implicado na esquizofrenia (Chumakov et mais forte de ligação em 18q21-22, assim como uma análise de uma
al., 2002), está nesta região, cerca de 1,4 Mb do Darier dis amostra ligeiramente expandida de 65 famílias (McInnis et al., 2003).
gene de facilidade.
Outros grupos também encontraram evidências de ligação no

Cromossomo 13q31-33 A
cromossomo 18, embora em regiões variadas, incluindo 18p11.3 (McInnes
varredura do genoma de 22 famílias de Detera-Wadleigh e col leagues et al., 1996), 18q12 (Ewald et al., 1997; Maziade et al., 2001), 18q22 (de
(1999) identificou 13q32 com um LOD não paramétrico de 3,5, um pouco Bruyn et al., 1996) e 18q23 (Coon et al., 1996; Freimer et al., 1996; Nothen
abaixo da significância do genoma. A genotipagem subseqüente estreitou et al., 1999). A meta-análise de Segurado e colegas (2003) dividiu o
o intervalo, mas não melhorou o escore LOD (Liu et al., 2001a). A região cromossomo 18 em quatro partes para fins do estudo.
13q31-33 também foi implicada no nível sugestivo por Kelsoe e colegas
(2001) e por Potash e colegas (2003b) em um subconjunto de famílias Três das quatro partes foram significativamente ligadas ao transtorno
bipolares de Johns Hopkins caracterizadas por vários membros com bipolar, pelo menos nominalmente, quando os resultados de 18 varreduras
características psicóticas (ver a discussão abaixo da definição fenotípica do genoma foram agrupados.
alternativa). Vários grupos detectaram associação com um par de genes
Cromossomo 21q22 Os
sobrepostos nesta região, G72 e G30 (consulte a seção posterior sobre o
método de associação). Conforme observado, esta região alcançou investigadores relataram inicialmente a ligação no cromossomo 21q22 com
significância em todo o genoma na meta-análise de Badner e Gershon base em um único grande pedigree multigeracional com uma pontuação
(2002). LOD de 3,41 (Straub et al., 1994). O mesmo grupo posteriormente
documentou uma análise dessa região cromossômica envolvendo 56
famílias, que rendeu uma pontuação LOD de 3,48 (Liu et al., 2001b). Em
dois conjuntos de dados diferentes, Detera-Wadleigh e colegas (1996,
Cromossomo 16p12-13 Seis
1997) encontraram evidências de ligação em 21q. Smith e colegas (1997)
estudos independentes implicaram esta região. obtiveram uma pontuação LOD de 1,29 nesta região. No entanto, quando
Ewald e colegas (1995a) relataram um LOD de 2,5 em 16p13, e McInnes e eles usaram um modelo que incorporou simultaneamente os efeitos de dois
colegas (1996) relataram um LOD de 1,46 em 16p13. O NIMH Collaborative loci - o locus 21q e o locus tirosina hidroxilase em 11p15 - a pontuação
encontrou evidências modestas de ligação com 16p12–13 em sua amostra LOD aumentou para 3,87, sugerindo que os genes nessas duas regiões
da Onda 1 (Edenberg et al., 1997) e evidências mais fortes para a mesma podem interagir para causar doenças.
região em sua amostra da Onda 2 (Dick et al., 2002).
430 Fisiopatologia
as pessoas podem ser portadoras do gene de suscetibilidade, mas não

Cromossomo 22q11-13 Em
manifestar a doença (penetrância incompleta, sendo a penetrância
uma varredura do genoma de 20 famílias, Kelsoe e colegas (2001) definida como a proporção de indivíduos de um determinado genótipo
encontraram uma pontuação LOD paramétrica de 3,84 em 22q12, que que expressam seu efeito fenotípico em um determinado ambiente).
foi significativa em todo o genoma. Neste mesmo estudo, os autores Muitos outros podem ter a doença, mas não carregar o gene de
relataram resultados da amostra NIMH Wave 2, que rendeu pontuações suscetibilidade (fenocópia).11 Além disso, como mencionado
LOD de 1,58 em 22q12 e 2,72 em um marcador na fronteira entre 22q11 anteriormente, dois ou mais genes podem interagir para causar a doença
e 22q12. Outros achados sugestivos nessa região incluem o de Detera (epistasia).12 Esses tipos de complexidades hereditárias contribuíram
Wadleigh e colegas (1999), que relataram uma pontuação LOD não para a dificuldade de estabelecendo vínculo para o transtorno bipolar.
paramétrica de 2,1, e o de Potash e colegas (2003b), que estudaram Para doenças comuns, como a doença bipolar, os geneticistas
um subconjunto de famílias bipolares de Johns Hopkins caracterizadas levantaram a hipótese de que variantes genéticas comuns provavelmente
por múltiplas membros com características psicóticas e encontrou uma desempenham um papel, em vez de variantes raras (Reich e Lander, 2001).
pontuação NPL de 3,06 na região 22q12 (consulte a discussão abaixo A hipótese da doença comum-variante comum tem implicações sobre
sobre a definição fenotípica alternativa). Conforme observado, esta como a caça aos genes ocorrerá no futuro, incluindo os tipos de
região alcançou significância em todo o genoma na meta-análise de amostras coletadas e os tipos de marcadores de DNA estudados.
Badner e Gershon (2002).
DEFINIÇÃO FENOTÍPICA ALTERNATIVA 13

Cromossomo X
Rosanoff e colegas (1935) propuseram pela primeira vez a ideia de que Dado que a doença maníaco-depressiva provavelmente é oligogênica -
um gene no cromossomo X poderia estar implicado na doença maníaco- um termo que denota um traço fenotípico produzido por dois ou mais
depressiva. Vários estudos subsequentes do subgrupo bipolar genes trabalhando juntos, cada um com efeito modesto, mas detectável
encontraram evidências de ligação na região Xq28 usando marcadores - surge a questão de saber se é possível identificar características
para daltonismo e deficiência de G6PD, mas essa evidência não se clínicas e biológicas de a doença que pode definir subtipos geneticamente
mostrou replicável, mesmo dentro das mesmas famílias.10 No entanto, mais homogêneos. A subtipagem clínica deu frutos no estudo de outras
também houve relatos de ligação na região q24-27, começando com o doenças. Na pesquisa do câncer de mama, por exemplo, restringir a
locus do Fator IX (Mendlewicz et al., 1987). Outro estudo encontrou uma busca de genes a famílias com início precoce da doença levou os
pontuação LOD de 3,9 no mesmo locus em um heredograma (Lucotte pesquisadores a um gene – BRCA1 – que se revelou comum em
et al., 1992). E um grupo finlandês relatou uma pontuação LOD de 3,54 famílias com câncer de ovário comórbido (Miki et al., 1994). bem como
em um marcador de DNA na região Xq24-27, também com base em um um segundo gene - BRCA2 - que é menos provável do que o BRCA1 de
heredograma (Pekkarinen et al., 1995). Assim, a existência de um gene estar associado ao câncer de ovário e mais provável do que o BRCA1
de suscetibilidade bipolar em Xq24-27 permanece uma possibilidade. de causar o desenvolvimento da doença em portadores do sexo
masculino (Wooster et al., 1994). Também na pesquisa da doença de
Alzheimer, a identificação de famílias com início precoce da doença
levou à detecção dos genes presenilina-1, presenilina-2 e proteína
Distúrbios Complexos O
precursora amilóide, todos os quais podem causar a doença quando
método de ligação produziu sucessos espetaculares na medicina, com anormais (mutados) (St . George-Hyslop, 2000). Esta seção analisa
a detecção de ligação sendo seguida pela descoberta de um gene de primeiro os subtipos clínicos do transtorno depressivo maior e, em
doença para a doença de Huntington, fibrose cística e distrofia muscular seguida, do transtorno bipolar para os quais há evidências de agregação
de Duchenne, entre outras. Essas doenças, todas incomuns, são familiar e, em alguns casos, para os quais há evidências moleculares.
chamadas de distúrbios mendelianos simples porque seguem as regras Segue-se uma discussão sobre potenciais fenótipos definidos
relativamente simples estabelecidas por Mendel. Como muitas doenças biologicamente, ou endofenótipos .
atualmente em estudo, no entanto, incluindo asma, hipertensão e
diabetes mellitus, a doença maníaco-depressiva é comum e não segue
essas regras mendelianas. Para essas doenças, conhecidas como
distúrbios genéticos complexos, não há uma correspondência de um Subtipos Clínicos de Transtorno Depressivo Maior Os estudos
para um entre o gene e a doença; em vez disso, esses distúrbios podem genéticos tendem a não se concentrar exclusivamente no transtorno
resultar das ações de qualquer um dos vários genes. Uma variante de depressivo maior por causa de sua herdabilidade mais baixa em relação
um gene pode causar a doença em uma família, enquanto uma variante ao transtorno bipolar. Em vez disso, como observado anteriormente,
de um gene diferente pode causar em outra família (heterogeneidade muitos estudos de ligação empregaram um amplo modelo de fenótipo
genética). Muitos que inclui transtorno depressivo maior recorrente junto com transtorno
bipolar. Descobertas derivadas de uma ampla
Genética 431
O modelo deve implicar genes que predispõem ao transtorno bipolar e Prescott, 1999), enquanto outro estimou que eles estavam
e à depressão unipolar recorrente, que podem ser considerados totalmente correlacionados (Kendler e Walsh, 1995). Dados de três
genes da doença maníaco-depressiva. As três primeiras varreduras estudos de família são consistentes com sobreposição parcial
de ligação do genoma do transtorno depressivo maior foram (Merikan gas et al., 1985; Faraone et al., 1987; Reich et al., 1987).
publicadas em 2003-2004. Para abordar o problema de menor Sulli van e colegas (2000) concluíram que “embora os dados sejam
herdabilidade, todos esses estudos empregaram estratégias de limitados, a explicação mais parcimoniosa parece ser que homens
subtipagem clínica, com a ideia de que um fenótipo restrito pode ter e mulheres compartilham a maioria, mas não todas as influências
maior herdabilidade do que o transtorno depressivo maior em geral. genéticas para a depressão maior”.
Um estudo encontrou evidências paramétricas significativas de
ligação a marcadores em 2q33-34 em 170 pares de irmãos femininos
Recorrente, início precoce
afetados, mas não em pares masculinos (Zubenko et al., 2002). A
Duas características de muitos pacientes com depressão maior - região entre os marcadores que produziu o pico de pontuação LOD
episódios recorrentes e idade precoce de início - têm uma forte inclui o gene CREB1 , que codifica uma proteína de ligação ao
associação com risco familiar aumentado, com a primeira associação elemento responsiva ao monofosfato de adenosina (cAMP) (CREB),
talvez tendo sido encontrada de forma mais consistente (Sullivan et um gene candidato atraente porque o CREB tem sido implicado na
al., 2000). Em um estudo com 763 parentes de primeiro grau de 75 depressão e no uso de antidepressivos. resposta. Esta proteína
probandos com depressão maior, por exemplo, Bland e colegas parece ser importante para muitos aspectos do funcionamento
(1986) descobriram que parentes de probandos com depressão neuronal. Verificou-se que os níveis de CREB são anormalmente
recorrente e idade precoce de início tinham 17,4% de risco de baixos em pessoas com depressão maior e no tecido cerebral de
depressão, enquanto parentes de probandos com depressão de vítimas de suicídio, e observou-se alteração pela exposição de
episódio único e idade tardia de início tiveram um risco de 3,4 por neurônios de ratos a antidepressivos e lítio (ver Capítulo 14).
cento.
Dois grupos identificaram famílias por meio de uma estratégia de Um segundo estudo encontrou evidências de ligação
seleção de casos recorrentes de início precoce de depressão maior. exclusivamente em famílias com pelo menos quatro homens afetados
O grupo Zubenko realizou análise de ligação em 81 famílias (Abkevich et al., 2003). Essa ligação, na região cromossômica 12q22–
verificadas por meio de probandos com depressão maior recorrente 23.2, foi detectada em uma amostra de famílias mórmons em Utah,
e de início precoce. Eles detectaram ligação em várias regiões, na qual a averiguação foi restrita a famílias com um mínimo de
sendo a mais forte 11p15 (Zubenko et al., 2003). O projeto Genetics quatro parentes afetados. Além dos indivíduos com transtorno
of Recurrent Early-onset Depression (GenRED), um projeto depressivo maior recorrente, indivíduos com apenas um único
colaborativo multicêntrico sobre a genética da doença depressiva, episódio de depressão maior foram considerados afetados, assim
recrutou 680 famílias que incluem 971 pares de irmãos afetados - como aqueles com transtorno bipolar (que representavam cerca de
uma amostra grande o suficiente para ter o poder de detectar ligação 15% dos indivíduos com transtorno de humor nessas famílias).
mesmo para uma suscetibilidade gene de efeito modesto. As famílias
foram recrutadas por meio de probandos com transtorno depressivo
maior recorrente que experimentaram seu primeiro episódio antes Subtipos Clínicos do Transtorno Bipolar
dos 31 anos. A análise de ligação de cerca de metade da amostra
Características
revelou um sinal significativo no cromo cerca de 15q25-26 (Holmans
et al., 2004). psicóticas O termo psicose tem sido usado de várias maneiras. Aqui
Os investigadores do estudo da Rede Europeia de Depressão nós o usamos para nos referir à presença de alucinações e/ou
(DeNT) estão recrutando probandos cujo transtorno depressivo maior delírios, assim como o especificador para características psicóticas
é recorrente, embora não estejam rastreando o início precoce. Na na seção de transtornos do humor do DSM-IV. Por essa definição, a
fase inicial do estudo, eles recrutaram 414 famílias com 470 pares de psicose ocorre em cerca de dois terços dos episódios maníacos (ver
irmãos afetados (Farmer et al., 2004); a meta é recrutar um total de Capítulo 18) (Coryell et al., 2001). Em duas amostras de famílias com
1.200 famílias. doença bipolar, Potash e colegas (2001, 2003a) encontraram
evidências de agregação familiar de sintomas psicóticos na doença
maníaco-depressiva em geral e especificamente na BP-I. Tomados
Específico de
em conjunto, os resultados desses estudos mostraram que as
gênero Como as taxas de transtorno depressivo maior em mulheres chances de ter características psicóticas eram cerca de três vezes
são cerca do dobro daquelas em homens, os investigadores se maiores para um parente BP-I de um probando BP-I psicótico do que
perguntam se os genes de suscetibilidade podem diferir até certo para um parente BP-I de um probando BP-I não psicótico. Outro
ponto de acordo com o gênero. Um estudo estimou que os efeitos estudo encontrou uma correlação significativa (p <0,001) entre pares
genéticos para machos e fêmeas eram pouco mais da metade correlacionados (Kendler
de irmãos bipolares para pontuações em
432 Fisiopatologia
uma escala de classificação de psicose (Omahony et al., 2002), probandos bipolares e esquizofrênicos. O excesso de depressão
enquanto outra ainda mostrou que o pensamento delirante se maior em ambos os grupos tem sido um achado consistente (Maier
agregou em famílias de sujeitos bipolares psicóticos (Schurhoff et al., 2003).
et al., 1993), embora o excesso de transtorno esquizoafetivo tenha
Potash e colegas (2001) levantaram a hipótese de que os sintomas sido menor. A maioria dos estudos não encontrou um excesso de
psicóticos no transtorno bipolar podem ser uma manifestação parentes esquizofrênicos em famílias de probandos bipolares ou um
clínica de uma vulnerabilidade genética compartilhada à bipolaridade excesso de parentes com transtorno bipolar em famílias de
e à esquizofrenia. probandos esquizofrênicos. Estudos usando três grandes conjuntos
No capítulo sobre genética na primeira edição deste livro, de dados abordaram a questão da sobreposição entre transtorno
levantamos a hipótese da existência de alguma responsabilidade de humor psicótico (bipolar e unipolar) e esquizofrenia (ver Tabela
genética compartilhada entre o transtorno bipolar e a esquizofrenia, 13-6). Dois dos conjuntos de dados mostraram taxas mais altas do
com base nos resultados de estudos familiares dos dois transtornos que o esperado de transtorno de humor psicótico em parentes de
(Gershon et al., 1982, 1988). Esses estudos mostraram um excesso probandos esquizofrênicos e vice-versa14; o terceiro conjunto de
de depressão maior e transtorno esquizoafetivo nos parentes de dados também sugeriu responsabilidade compartilhada
Tabela 13–6. Estudos de Família Comparando Esquizofrenia e Transtorno Afetivo Psicótico
Risco em parentes de primeiro grau (%)
Tamanho da amostra psicótico

(Primeiro grau Afetivo esquizoafetivo
Estudar Parentes) Transtorno Transtorno Esquizofrenia
Probands com Transtorno Afetivo Psicótico

50 — 0 4.3
Kendler, 1986 (Iowa)
Kendler et al., 1993a,b,c (Roscommon) 214a 6.5 5.7 3.3
Ehrlenmeyer-Kimling, 1997b 67 7.5 6.0c 0
média ponderada 331 6.7 4.9d 2.8e
Probandos com Esquizofrenia
Kendler, 1985 (Iowa) 723 2.5 1.4 3.7
Kendler et al., 1993a,b,c (Roscommon) 350 4.9 3.0 8,0
Erlenmeyer-Kimling e outros, 1997 84 3.6 2.4f 13.1
média ponderada 1.157 3,3g 2h00 5.7
Probando de Controle
Kendler, 1985 (Iowa) 1.056 1,0 0,1 0,2
Kendler et al., 1993a,b,c (Roscommon) 710a 1,0 1.1 1.1
Erlenmeyer-Kimling e outros, 1997 136 0 0,7 0
média ponderada 1.902 0,9 0,5 0,5
Nota: —= não estudado ou relatado. a

Esses números são aproximados, pois os números exatos não estão disponíveis.
bEste estudo examinou apenas filhos de probandos, enquanto os outros dois estudos examinaram todos os parentes de primeiro
grau. c Tipo esquizoafetivo, principalmente
esquizofrênico. dIsso é significativamente maior do que os controles (odds ratio [OR] = 9,6, qui-quadrado = 41,8,
p < 0,001). e Isso é significativamente maior do que os controles (OR= 7,7, qui-quadrado = 22,8, p < 0,001).
f Esquizoafetivo, principalmente afetivo.
g Isso é significativamente maior do que os controles (OR= 3,3, qui-quadrado = 16,1, p < 0,001).
hIsso é significativamente maior do que os controles (OR= 3,8, qui-quadrado = 13,1, p = 0,001). i
O estudo Roscommon usou controles não rastreados, enquanto os outros dois estudos usaram controles rastreados.
Genética 433
entre os dois distúrbios (Erlenmeyer-Kimling et al., 1997). Além disso, Os dados de uma varredura do genoma para transtorno bipolar
alguns estudos com gêmeos encontraram evidências de hereditariedade foram reanalisados por Park e colegas (2004) de acordo com a presença
compartilhada entre transtorno de humor psicótico e esquizofrenia ou ausência de características psicóticas. Algumas evidências de
(Farmer et al., 1987; Cardno et al., 2002). ligação com transtorno bipolar psicótico foram obtidas no cromossomo
Estudos de ligação de transtorno bipolar e esquizofrenia implicaram 13q32, embora os resultados mais fortes tenham ocorrido nos
regiões cromossômicas sobrepostas que poderiam abrigar genes de cromossomos 9q31 e 8p21. Nenhum sinal surgiu para o cromossomo 22q11-13.
suscetibilidade compartilhados pelos dois transtornos (Berrettini, 2000). A hipótese de sobreposição etiológica sugere a existência de
No cromossomo 10p12-14, três estudos encontraram evidências de genes de psicose (dentro de um modelo oligogênico) ou genes de
ligação para esquizofrenia (Faraone et al., 1998; Straub et al., 1998; humor e psicose conjuntos. Esta última possibilidade implica que o
Schwab et al., 2000). No estudo NIMH Bipolar Disorder Collaborative exame dos subtipos de esquizofrenia relacionados ao humor iluminaria
(Onda 1), o sinal mais forte no genoma foi encontrado em 10p12 ainda mais a questão da sobreposição etiológica. De fato, resultados
(Foroud et al., 2000). No cromossomo 18p11.2, três estudos de quatro estudos sugerem que taxas familiares elevadas de transtorno
encontraram evidências de ligação para transtorno bipolar (Berrettini de humor podem ocorrer em um subconjunto de indivíduos
et al., 1994; Stine et al., 1995; Nothen et al., 1999), e um estudo esquizofrênicos.15 Pulver e colegas (2000) testaram a hipótese de que
descobriu evidências sugestivas de ligação e evidência de desequilíbrio algumas famílias com esquizofrenia podem carregar genes que
de ligação para esquizofrenia (Schwab et al., 1998). O último estudo predispõem a sintomas psicóticos e de humor. Em um esforço para
encontrou um sinal mais forte quando o fenótipo foi ampliado para reduzir a heterogeneidade genética na esquizofrenia, eles analisaram
incluir transtorno de humor. No cromossomo 13q32, dois achados um subconjunto de 6 famílias (de um conjunto de 54) nas quais pelo
significativos (Blouin et al., 1998; Brzustowicz et al., 1999) e um mais menos um parente tinha um transtorno de humor psicótico. O sinal de
modesto (Lin et al., 1997) foram relatados para a esquizofrenia. Dois ligação mais forte no genoma para este subconjunto familiar estava no
achados sugestivos foram relatados para transtorno bipolar (Detera- cromossomo 22q12, onde os resultados foram sugestivos; evidência de
Wadleigh et al., 1999; Kelsoe et al., 2001). No cromossomo 22q11-13, ligação também foi sugestiva para 13q33.
foram encontradas evidências modestas de ligação para esquizofrenia
(Gill et al., 1996; Schizophrenia Collaborative Linkage Group for
Bipolar-II
Chromosome 22, 1998).
Os resultados de vários estudos conduzidos na década de 1980
indicaram que o diagnóstico de BP-II em estudos genéticos não era
Um grupo relatou ligação significativa para transtorno bipolar na confiável (Andreasen et al., 1981). Um estudo mais recente, no entanto,
mesma região (Kelsoe et al., 2001). De interesse, a meta-análise de 11 descobriu que a confiabilidade do diagnóstico Research Diagnostic
varreduras do genoma para transtorno bipolar que identificou 13q31-33 Crite ria BP-II foi extremamente boa no estudo genético feito na Johns
e 22q11-13 como as duas regiões de idade de ligação mais fortes no Hopkins, com um valor kappa de 0,72 para hipomania (Simpson et al.,
genoma para a doença também identificou essas duas regiões como 2002 ). Uma possível explicação para essa diferença é que na Johns
as mais fortes em 18 varreduras do genoma para esquizofrenia (Badner Hopkins, psiquiatras acadêmicos especializados em transtornos
e Gershon, 2002). afetivos conduziram as entrevistas. Os três estudos que examinaram
Potash e colegas (2003b) testaram a hipótese de que aqueles a agregação familiar de BP-II e usaram uma metodologia que incluiu o
pedigrees bipolares mais enriquecidos para sintomas psicóticos exame direto da maioria dos indivíduos estão resumidos na Tabela
mostrariam evidências aumentadas de ligação com as regiões de 13-2. Esses estudos mostraram que essa forma do distúrbio parece
sobreposição anterior na ligação entre transtorno bipolar e verdadeira, pois as taxas de BP-II são elevadas em parentes de
esquizofrenia. A ligação nas quatro regiões foi avaliada para o conjunto probandos de BP-II. No único estudo de gêmeos que analisou
familiar completo e para subconjuntos de famílias definidas pela especificamente probandos com BP-II, foi observada uma alta itabilidade
presença de sintomas psicóticos em familiares afetivamente doentes. dela (Bertelsen et al., 1977).
As 10 (de 65) famílias nas quais três ou mais membros apresentavam
transtorno de humor psicótico mostraram evidências sugestivas de O interesse em BP-II na Johns Hopkins derivou da observação de
ligação com 13q31 (escore NPL = 3,56) e 22q12 (escore NPL = 3,32). que era o fenótipo mais comum no primeiro conjunto de 28 famílias de
Esses resultados diferiram significativamente daqueles para as 65 probandos BP-I verificadas (Simpson et al., 1993). Análises
famílias completas, que mostraram pouca ou nenhuma evidência de subseqüentes dos dados de ligação de Johns Hopkins no cromossomo
ligação nas duas regiões. As 10 famílias não mostraram evidência de 18q21-22 nessas famílias mostraram que a ligação dependia
ligação com 10p12–14 ou 18p11.2. Esses achados sugerem que a principalmente de pares de irmãos BP-II-BP-II. O compartilhamento de
doença bipolar com características psicóticas pode ser um subtipo marcadores de DNA foi demonstrado entre 18 dos 22 pares em que
geneticamente significativo e que esse subtipo pode compartilhar ambos os irmãos tinham BP-II no conjunto de dados original. Quando
alguns genes de suscetibilidade com a esquizofrenia. um segundo conjunto de dados de mais 30 famílias foi examinado
prospectivamente, 9 dos 11 pares BP-II
434 Fisiopatologia
mostrou compartilhamento significativo de marcadores de DNA em 18q21-22. em 21q22.13 em dois conjuntos de dados distintos. Esta região do
Quando as 15 das 58 famílias que continham pares BP-II–BP-II foram cromossoma 21 é uma região previamente implicada no transtorno bipolar
analisadas quanto à ligação, elas geraram uma pontuação LOD de 4,6716 (ver acima).
(McMahon et al., 2001), que foi significativamente maior do que a amostra
geral. A genotipagem subsequente de mais marcadores aumentou a
Transtorno Bipolar com Transtorno de Déficit de Atenção e
Hiperatividade (TDAH) comorbidade
pontuação LOD para 5,42 (Schulze et al., 2003).
Os resultados de três estudos do Hospital Geral de Massachusetts sugerem
que o TDAH comórbido no transtorno bipolar com início na infância pode
Transtorno Bipolar com Transtornos de Pânico e marcar um subtipo geneticamente significativo da doença (Wozniak et al.,
Ansiedade Comórbidos 1995; Faraone et al., 1997, 2001a).
Usando dois conjuntos de dados independentes, MacKinnon e colegas Nesses estudos, 143 parentes de primeiro grau de probandos com transtorno
(1997, 2002) descobriram que parentes afetivamente doentes de probandos bipolar e TDAH comórbido foram examinados.
BP-I com transtorno de pânico comórbido são mais propensos a ter transtorno Entre os 33 parentes com TDAH, 14 tinham transtorno bipolar (42 por cento),
de pânico comórbido do que parentes semelhantes de Probandos BP-I sem enquanto entre os 110 parentes sem TDAH, apenas 6 tinham transtorno
esta comorbidade. Esse achado sugere que o transtorno do pânico bipolar (5 por cento). Esses resultados sugerem que os dois distúrbios
comórbido pode definir um subtipo geneticamente significativo do transtorno ocorrem juntos, ou co-seg-regate, dentro das famílias. Apoio adicional para
bipolar. Essa hipótese foi testada usando dados de ligação do cromossomo a conexão familiar entre os dois transtornos vem de um
18, uma região onde o grupo de Johns Hopkins já havia encontrado ligação
bipolar. MacKinnon e seus colegas descobriram que as famílias bipolares meta-análise, realizada pelo mesmo grupo, de cinco estudos comparando
com pelo menos um membro com transtorno do pânico mostraram uma taxas de TDAH em filhos de pais bipolares (15 por cento) com taxas em filhos
ligação mais forte nessa região do que outras famílias bipolares. Outro estudo de controles (5 por cento)
estratificou as famílias bipolares pela presença de transtornos de ansiedade (Faraone e outros, 1997). Um estudo subsequente descobriu que 28% dos
comórbidos em geral e descobriu que, entre parentes de crianças com filhos de probandos bipolares tinham TDAH (Chang et al., 2000). Na meta-
transtornos bipolares e de ansiedade, os dois transtornos pareciam co- análise inversa, examinando as taxas de transtorno bipolar em parentes de
segregados. No entanto, esse resultado foi baseado em um pequeno conjunto crianças com TDAH e de controles, as taxas foram de 2,6% no primeiro grupo
de dados, pois havia apenas sete parentes com transtorno bipolar (Wozniak e de 1,3% no segundo. Embora a diferença não fosse tão dramática quanto
et al., 2002). a encontrada nas metanálises que examinavam as taxas de TDAH, ela
alcançou significância estatística (Faraone et al., 1997). Uma questão
metodológica importante neste trabalho diz respeito à sobreposição de
critérios diagnósticos para transtorno bipolar com início na infância e TDAH
Início Precoce
(ver também o Capítulo 7). Sintomas como distração, aumento da atividade
Assim como a depressão, vários estudos encontraram uma taxa mais alta de e aumento da loquacidade são compartilhados pelos dois conjuntos de
transtorno bipolar entre parentes de probandos bipolares de início precoce critérios, o que torna mais difícil tirar conclusões sobre a verdadeira relação
do que entre parentes de probandos de início tardio (Strober et al., 1988; biológica entre os distúrbios (Kent e Craddock, 2003).
Coryell et al., 2001; Grigoroiu Serbanescu e outros, 2001). Outros estudos
revelaram uma correlação significativa entre pares de irmãos bipolares para
a idade de início (Baron et al., 1981; Leboyer et al., 1998; Omahony et al.,
Características cognitivas
2002). Faraone e colegas (2004) estudaram a correlação entre parentes com
doença bipolar para a idade de início da mania. Eles encontraram uma O declínio cognitivo foi uma das características definidoras da demência
correlação significativa, com uma herdabilidade estimada para a idade de precoce kraepeliniana (esquizofrenia); por definição, a doença maníaco-
início de 0,41. Eles passaram a usar a idade de início da mania como um depressiva kraepeliniana era um distúrbio no qual tal declínio não era
traço quantitativo para análise de ligação - uma abordagem poderosa porque observado. Embora a questão não tenha sido resolvida, algumas evidências
fornece uma avaliação mais refinada do fenótipo do que a derivada de uma de estudos de pacientes bipolares eutímicos apóiam a hipótese de que os
simples representação dicotômica dos dados. prejuízos neuropsicológicos residuais persistem em um subgrupo de
pacientes (Ferrier e Thompson, 2002). Entretanto, estudos desse tipo são
potencialmente confundidos pela possibilidade de sintomas residuais nos
Os resultados mostraram evidências sugestivas de ligação em três regiões pacientes e pelos potenciais efeitos cognitivos dos medicamentos (ver
que não surgiram na análise convencional de ligação de fenótipos de seu Capítulo 9). A presença de anormalidades cognitivas em familiares não
conjunto de dados: 12p, 14q e 15q. Uma abordagem semelhante foi adotada afetados pode fornecer uma resposta mais definitiva à questão de saber se
pelo grupo Johns Hopkins, que mostrou que a idade de início era familiar (Lin os déficits cognitivos são um traço bipolar hereditário em alguns casos.
et al., 2005, 2006) e que o início precoce estava correlacionado com a ligação
Genética 435
A sobreposição genética potencial entre transtorno bipolar e Uma varredura completa do genoma dessas famílias revelou suporte
esquizofrenia foi discutida anteriormente; notamos que sintomas de ligação paramétrica para o cromossomo 15q14 em um nível
psicóticos (alucinações e/ou delírios) têm sido propostos como uma significativo em todo o genoma. Testes adicionais com resposta
possível manifestação clínica dessa sobreposição. O comprometimento positiva ao lítio como fenótipo implicaram um locus no cromossomo
cognitivo pode representar plausivelmente um outro aspecto 7q11.2.
fenotípico da mesma sobreposição. Tais déficits podem definir um
Hiperintensidades da substância
subgrupo de pacientes. Em um estudo (Decina et al., 1983), filhos de
probandos bipolares tinham QI verbal significativamente mais alto do branca Relatou-se que várias anormalidades de imagens cerebrais
que de desempenho. Em outro estudo, filhos de pais psicóticos estão associadas ao transtorno bipolar e à depressão maior (ver
maníaco-depressivos foram significativamente prejudicados em um Capítulo 15). Um aumento nas hiperintensidades da substância
teste de extensão de dígitos em comparação com os controles branca pode ser a mais consistente das anormalidades observadas
(Erlenmeyer-Kimling e Cornblatt, 1992). No único estudo em pacientes bipolares. Embora a hereditariedade dessas alterações
neuropsicológico de gêmeos idênticos discordantes para a doença em indivíduos bipolares não tenha sido avaliada, um estudo de
bipolar, sete gêmeos não afetados demonstraram deficiências leves gêmeos idosos do sexo masculino na literatura cardiovascular
em vários testes de aprendizado e memória, assim como seus encontrou uma hereditariedade de 73% para hiperintensidades da
gêmeos afetados (Gourovitch et al., 1999). Mais pesquisas são substância branca em 514 pares de gêmeos (Carmelli et al., 1998).
necessárias para esclarecer esses resultados. Uma grande família extensa foi documentada na qual todos os 9
membros com doença bipolar e 6 dos 10 membros sem transtorno
Ciclagem rápida
afetivo apresentavam hiperintensidades da substância branca (Ahearn
Três estudos de agregação familiar de transtorno bipolar de ciclagem et al., 2002). Os investigadores realizaram um estudo de ligação
rápida produziram resultados negativos (Nurnberger et al., 1988; empregando hiperintensidades da substância branca como um
Coryell et al., 1992; Lish et al., 1993). Um estudo recente avaliou endofenótipo e usando marcadores de DNA próximos ao gene
uma variável clínica relacionada – a rápida mudança de humor – e candidato NOTCH3 . Nenhuma evidência de ligação foi encontrada.
encontrou evidências modestas para o agrupamento familiar desse Também houve sugestões de anormalidades no volume ou
traço em uma grande amostra (MacKinnon et al., 2003a). Em um metabolismo no córtex pré-frontal, hipocampo e amígdala em
estudo relacionado, verificou-se que a troca rápida era mais comum pacientes com doença maníaco-depressiva. No entanto, a extensão
em famílias bipolares nas quais vários membros também tinham em que essas anormalidades representam traços herdados ainda
ataques de pânico (MacKinnon et al., 2003b). não está clara. Apenas um pequeno estudo avaliou os volumes da
Mais pesquisas são necessárias para determinar se essa variável região cerebral em gêmeos discordantes para o subgrupo bipolar
será valiosa na resolução da heterogeneidade genética do transtorno (Noga et al., 2001).
bipolar.
Potenciais Evocados
Endofenótipos O potencial auditivo relacionado ao evento P300 é uma “onda

cerebral” que aparece em um eletroencefalograma (EEG) quando
Responsividade ao lítio Três
os sujeitos monitoram séries de estímulos para alvos raramente apresentados.
tipos de estudos investigaram a responsividade ao lítio como uma Acredita-se que o P300 reflita as operações da memória de trabalho
característica potencialmente informativa geneticamente: estudos de curto prazo. Os resultados de um estudo sugerem que aspectos
de história familiar de doença maníaco-depressiva, estudos da da anormalidade do P300 têm base genética. Há uma grande família
agregação familiar da resposta ao lítio e estudos moleculares. Os escocesa na qual 7 membros têm esquizofrenia, 1 tem transtorno
estudos de história familiar produziram resultados mistos: alguns bipolar e 10 têm depressão maior. Todos os 18 membros dessa
encontraram uma história familiar positiva de transtorno bipolar ou família, bem como outros 11, carregam uma translocação
doença maníaco-depressiva mais amplamente definida associada a cromossômica balanceada, resultando em pontos de interrupção
uma boa resposta ao lítio, enquanto outros não (ver Coryell et al., cromossômica em 1q e 11q. (Consulte a seção posterior sobre teste
2000, para referências). Os estudos da agregação familiar da resposta de função específica de gene e alelo para uma discussão sobre
ao lítio têm sido poucos e pequenos. Esses estudos, discutidos abaixo citogenética e esses pontos de interrupção.) Quando 12 membros da
na seção sobre farmacogenética, geralmente apóiam a hipótese de família portadores da translocação foram testados no P300 junto com
que a resposta ao lítio em um membro da família é preditiva da não portadores e controles normais, os portadores eram anormais
resposta ao lítio em outros. Dada a plausibilidade biológica da medidas – latência prolongada e amplitude elevada – em comparação
resposta ao lítio como um endofenótipo no transtorno bipolar, Turecki com os outros dois grupos (Blackwood et al., 2001). Mais estudos
e colegas (2001) verificaram 31 famílias bipolares canadenses por são necessários para determinar se outras famílias apresentam co-
meio de excelentes respondedores ao lítio. segregação de anormalidades do P300.
436 Fisiopatologia
casos. Uma abordagem mais rigorosa para lidar com esse problema
DO LIVRO DOS NÚMEROS PARA O LIVRO
está agora disponível, na qual genótipos em marcadores de DNA
DE GÊNESIS: O MÉTODO DA ASSOCIAÇÃO
aleatórios são usados como uma forma de testar a similaridade no
background genômico entre casos e controles. A falha em encontrar
O método
diferenças significativas no background genômico sugere que os
A associação é uma abordagem para a identificação do gene da controles são adequados. No entanto, relativamente poucos estudos
doença que fornece uma alternativa ao método de ligação. Enquanto até o momento usaram esse método.
a ligação é uma propriedade de genes ou loci e ocorre dentro de O método preferido para evitar o problema da estratificação é
famílias, a associação é uma propriedade de alelos e ocorre em uma usar a associação baseada na família. O teste mais amplamente
população. Um estudo de associação pode ser usado para dois utilizado desse tipo - o teste de desequilíbrio de transmissão - conta
propósitos diferentes. A primeira é testar diretamente se uma variante o número de vezes que um alelo é transmitido pelos pais aos
do gene pode estar implicada na doença maníaco-depressiva (a probandos afetados e compara esse resultado com o número de
maioria, embora não todos, desses estudos enfoca o subgrupo vezes que o alelo não é transmitido pelos pais aos probandos
bipolar). Uma associação entre um fenótipo e um alelo em um locus afetados (Spielman et al., 1993) (ver Fig. 13-6). Essa constelação
pode significar que o alelo em questão leva à suscetibilidade ao familiar — um probando e seus pais — é chamada de trio, e esses
fenótipo. O segundo uso de estudos de associação é para o dados estão sendo coletados por muitos grupos para estudos de
estreitamento de regiões de ligação através do mapeamento de associação. É importante observar que a associação baseada na
desequilíbrio de ligação. Essa abordagem indireta pode fornecer família pode ser menos propensa a resultados falso-positivos do que
informações sobre a localização de um gene de doença com a abordagem de seleção de controles etnicamente idênticos, mas
resolução aproximadamente 1.000 vezes maior que a de um estudo devido ao poder potencialmente reduzido, pode ser mais propensa
de ligação. Uma associação entre um fenótipo e um alelo em um a resultados falso-negativos (Risch, 2000). .
locus pode significar que o alelo está em desequilíbrio de ligação
(discutido abaixo) com um alelo de suscetibilidade dentro do mesmo Existem dois tipos de genes candidatos - candidatos funcionais
gene ou em um gene próximo. e candidatos posicionais. Na década de 1990, os testes de associação
Pode-se testar genes candidatos para sua associação com o eram tipicamente aplicados a genes candidatos funcionais - aqueles
transtorno bipolar, determinando se um determinado alelo ocorre que codificam uma proteína que se pensava ter algum papel biológico
mais comumente naqueles com doença bipolar (casos) do que nos na doença maníaco-depressiva. Devido aos dados neurobiológicos
controles. A escolha de controles em um estudo de associação de envolvendo os neurotransmissores, particularmente serotonina,
caso-controle pode ser problemática, no entanto, como diferenças norepinefrina e dopamina, no transtorno bipolar e na depressão, a
na frequência de alelos entre os grupos de doença e controle devido maioria dos estudos se concentrou em genes candidatos funcionais
a diferentes origens genômicas e não relacionadas ao fenótipo desses sistemas. Os resultados foram mistos, com vários genes
(estratificação da população) podem confundir os resultados do produzindo resultados negativos e fracamente positivos (consulte a
estudo . Esse problema é frequentemente resolvido selecionando-se Tabela 13-7). Um subconjunto de genes candidatos funcionais que
controles considerados etnicamente idênticos aos foi estudado em relação a
Figura 13–6. Associação baseada na família: o teste de desequilíbrio de transmissão. O teste

é realizado em trios compostos por um indivíduo afetado e seus pais. Não importa para este
teste se os pais são afetados. O teste determina se um determinado alelo é transmitido aos
indivíduos afetados com mais frequência do que não é transmitido. Neste exemplo, existem quatro
pais heterozigotos - o pai em a, a mãe em b e ambos os pais em c (quadrados são homens,
círculos são mulheres e os símbolos preenchidos são afetados). Cada um desses quatro pais
poderia ter transmitido o alelo G ou T para seu filho afetado. Em todos os quatro casos, o G foi
transmitido. Observe que a mãe em a e o pai em b poderiam transmitir apenas um T porque são
homozigotos para esse alelo. Assim, eles não são informativos para este teste. Um padrão
consistente de supertransmissão do alelo G em um grande número de trios implicaria esse alelo em associação com a doença.
a b c
GT TT TT GT GT GT
GT GT GG
Tabela 13–7. Genes que foram testados para associação no transtorno bipolar
Gene Função Localização do cromossomo Positiva Negativoa Estudos
Sistema de Serotonina
5-HTT Transportador 17q11.2 Polimorfismo de comprimento do promotor Battersby et al., 1996; Collier et al.,
+++++ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ
1996a,b; Kunugi et al., 1997a; Oruc et al.,

Polimorfismo de repetição do íntron 2 1997b; Rees e outros, 1997; Bellivier
++++++ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ
et al., 1998a; Esterling et al., 1998;

Furlong et al., 1998c; Gutierrez et al.,
1998; Hoehe et al., 1998; Mendes de
Oliveira et al., 1998; Bocchetta et al.,
1999; Kirov et al., 1999c; Liu et al., 1999;
Vincent et al., 1999; Mundo et al., 2000;
Mynett-Johnson et al., 2000; Ospina-
Duque et al., 2000; Saleem et al.,

2000a; Dimitrova et al., 2002; Rotondo et
al., 2002; Serretti et al., 2002b; Yen et al.,
2003; Mendlewicz e outros, 2004
5-HT1A Receptor 5q12.3

ÿÿ
Erdmann et al., 1995; Vicente e outros,

1999
5-HT1B Receptor 6q14.1
ÿÿÿ
Vincent et al., 1999; Mundo et al., 2001b;
Huang et al., 2003 Vincent et

5-HT1D Receptor 1p36.12
ÿ
al., 1999 Gutierrez et

5-HT2A Receptor 13q14.2 ++ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ
al., 1995; Arranz et al., 1997; Mahieu et
al., 1997; Zhang et al., 1997; Tsai et

al., 1999; Vincent et al., 1999; Massat et al.,
2000; Tut et al., 2000; Chee et al.,
2001; Ni et al., 2002a; Ranade et al.,
2003; Etain e outros, 2004
5-HT2C Receptor Xq23 + ÿÿÿÿ
Gutierrez et al., 1996; Oruc et al.,

1997b; Vincent et al., 1999b; Gutierrez et
al., 2001; Lerer et al., 2001 Ohtsuki
5-HT4 Receptor 5q32 + et al., 2002 Hong et al.,
5-HT6 Receptor 1p36.13 + ÿ
1999; Vogt et al., 2000 (continuação)

Tabela 13–7. Genes que foram testados para associação no transtorno bipolar (continuação)
5-HT7 Receptor 10q23.31

ÿÿ
Erdmann et al., 1996; Vincent et al., 1999 Bellivier

TPH Síntese 11p15.1 + ÿÿÿÿÿ
et al., 1998b; Furlong et al., 1998b; Vincent et al.,

enzima 1999; Rietschel et al., 2000; Souery et al., 2001;
Rotondo et al., 2002 Craddock et al., 1995a;

MAOA Degradação Xp11.3 ++++ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿ
Kawada et al., 1995a; Lim et al., 1995; Nothen et al.,
enzima 1995; Rubinsztein et al., 1996; Muramatsu

et al., 1997; Parsian e Todd, 1997; Furlong et al.,
1999a; Kirov et al., 1999b; Kunugi et al., 1999; Turecki

et al., 1999; Preisig et al., 2000; Syagailo et al.,
2001
Sistema de Dopamina
DAT1 Transportador 5p15.33 + ÿÿÿÿ
Gomez-Casero et al., 1996; Manki et al., 1996; Souery
et al., 1996b; Waldman et al., 1997; Georgieva e
438 outros, 2002

DRD1 Receptor 5q35.2 + ÿÿÿÿ
Nothen et al., 1992; Cichon et al., 1994, 1996; Savoye
et al., 1998; Ni et al., 2002b Nothen et al.,

DRD2 Receptor 11q23.2 ++++ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ
1992; Craddock et al., 1995c;

Perez de Castro et al., 1995; Arinami et al., 1996;
Manki et al., 1996; Oruc et al., 1996; Souery et al.,
1996b; Furlong et al., 1998a; Savoye et al., 1998;

Stober et al., 1998; Bocchetta et al., 1999;
Kirov et al., 1999a; Li et al., 1999b; Heiden et al.,
2000; Massat et al., 2002b
DRD3 Receptor 3q13.31 + ÿÿÿÿÿÿÿÿ
Rietschel et al., 1993; Shaikh et al., 1993;

Parsian et al., 1995; Gomez-Casero et al., 1996;
Manki et al., 1996; Souery et al., 1996b;

Piccardi et al., 1997; Savoye et al., 1998; Massat
et al., 2002b
DRD4 Receptor 11p15.5 +++ ÿÿÿÿÿÿÿ
Lim et al., 1994; Perez de Castro et al., 1994;

Di Bella et al., 1996; Manki et al., 1996; Weiss
et al., 1996; Oruc et al., 1997a; Bocchetta
et al., 1999; Serretti et al., 1999a, 2002b;
Muglia et al., 2002D
RD5 Receptor 4p16.1
ÿÿÿ
Asherson et al., 1998; Kirov et al., 1999a;

Muir e outros, 2001
Sistema de Norepinefrina
LÍQUIDO Transportador 16q12.2 Stober et al., 1996; Leszczynska-Rodziewicz e
ÿÿ
outros, 2002
Metabolismo de monoaminas
COMT Monoamina 22q11.21 +++++ ÿÿÿÿÿÿÿÿ
Biomed European Biopolar Collaborative

degradação Group, 1997; Gutierrez et al., 1997;
Kunugi et al., 1997b; Lachman et al.,
1997; Li et al., 1997; Kirov et al., 1998;
1999a; Mynett-Johnson et al., 1998;
Ohara et al., 1998b; Papolos et al., 1998;
439 Geller e Cook, 2000; Rotondo et al., 2002;
Serretti e outros, 2003
DBH converte 9q34.2
ÿ
Kirov e outros, 1999a

dopamina
para norepinefrina
DDC Monoamina 7p12.2 + ÿÿ
Borglum et al., 1999; Speight e outros, 2000;

síntese Jahnes et al., 2002
º Norepinefrina 11p15.5 e +++++ ÿÿÿÿÿÿ–ÿÿÿÿÿÿÿÿÿ– Todd e O'Malley, 1989; Korner et al., 1990; Leboyer et al.,
síntese de 1990; Nothen et al., 1990; Gill et al., 1991;
dopamina Inayama et al., 1993; Korner et al., 1994;
Kawada et al., 1995b; Meloni et al., 1995;
Perez de Castro et al., 1995; Souery
et al., 1996b; Todd et al., 1996; Malafosse
et al., 1997; Oruc et al., 1997a; Serretti et
al., 1998; Burgert et al., 1998; Furlong et
al., 1999b; McQuillin et al., 1999; Souery et
al., 1999; Muglia et al., 2002; Serretti et
al., 2003
(contínuo)
MAOB Degradação Xp11.3

ÿ
Parsian e Todd, 1997
enzima
GABA
GABRA1 Receptor 5q34 + Horiuchi et al., 2004

GABRA3 Receptor Xq26 + ÿÿ
Puertollano et al., 1995; Duffy et al., 2000; Massat

et al., 2002a
GABRA5 Receptor 15q12 + ÿ
Papadimitriou et al., 1998; Duffy e outros, 2000

GABRB1 Receptor 4p12
ÿ
Puertollano e outros, 1997
GABRB3 Receptor 15q12

ÿÿ
Duffy et al., 2000; Papadimitriou et al., 2001
Outro
ÁS conversor de 17q23.3 + ÿÿ
Meira-Lima et al., 2000; Pauls e outros, 2000;
angiotensina Segman e outros, 2002

enzima
A1AR Adenosina 1q32.1
ÿ
Deckert e outros, 1998

440
receptor
BDNF derivado do cérebro 11p14 +++ ÿÿÿÿ
Neves-Pereira et al., 2002; Sklar et al., 2002;
fator neurotrófico Hong e outros, 2003; Nakata et al., 2003; Geller et al.,
2004; Kunugi et al., 2004; Oswald e outros, 2004
Kurumaji e
BZRP Benzodiazepina 22q13.2
ÿ
outros, 2001
receptor
CARRINHO neuropeptídeo 5q13.2
ÿ
Jung e outros, 2004

CCK Colecistocinina 3p22-21.3
ÿ
Hattori e outros, 2002

CNR1 canabinóide 6q15
ÿ
Tsai e outros, 2001
receptor
CRH Hormônio liberador 8q13.1
ÿ
Alda e outros, 2000
de
corticotropina
CTLA4 Imunoglobulina 2q33.2 Regulador
ÿ
Junho et al., 2004

DRP2 do crescimento axonal 8p21.2
ÿ
Nakata et al., 2003
Estrogênio
ESR1 6q25.1
ÿ
Jones e outros, 2000
receptor
ESR2 Receptor 14q23.2

ÿ
Kealey e outros, 2001

de
FZD3 estrogênio 8p21.1
ÿ
Hashimoto e outros, 2005

GNB3 Receptor 12p13.31
ÿÿ
Lin e outros, 2001; Kunugi e outros, 2002

IMPA1 Wnt Proteína
G Mio-inositol 8q21.13 Sjoholt e outros, 2004
ÿ
INPP1 monofosfatase Inositol fosfato

ÿ
Piccardi et al., 2002

2q32.2 1-
NCAM1 fosfatase Célula neural 11q23.1 + Arai et al., 2004
adesão
NTF3 fator neurotrófico 12p13.31
ÿ
Tadokoro e outros, 2004
PENK Proencefalina 8q12.1

ÿ
Alda et al., 2000

PLA2G4A Fosfolipase 1q31.3
ÿ
Meira-Lima e Vallada, 2003 Turecki

PLCG1 Fosfolipase 20q12 + et al., 1998 Meira-
TNFA citocina 6p21.33 + ÿ
Lima et al., 2003; Pae e outros, 2004
Repetição de Trinucleotídeos Contendo

441 KCNN3 canal de potássio 1q22 Chandy et al., 1998; Guy et al., 1999; hawi
ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ
e outros, 1999; McInnis et al., 1999; Rohrmeier et

al., 1999; Bowen e outros, 2000; Saleem et al.,
2000b; Jin et al., 2001; Meira-Lima et al., 2001;
Ujike e outros, 2001
SCA2 Ataxia 12q24.12
ÿ
Franks e outros, 1999

espinocebelar 2
ASH1 Fator de 12q23.2
ÿ
Franks e outros, 1999

transcrição
TCF4 Fator de 18q21.1
ÿÿÿ
McInnis et al., 2000; Meira-Lima et al., 2001;

transcrição Del Favero e outros, 2002
MAB21L Proteína 13q13.3
ÿ
Meira-Lima et al., 2001

fator de
NOTCH4 sinalização de desenvolvimento
ÿÿ
Swift-Scanlan et al., 2002; Prathikanti et al.,

6p21.3 do 2004
regulador
Posicional
DISC1 Proteína do 1q42.2 + Hodgkinson e outros, 2004

citoesqueleto
(contínuo)
WFS1 Wolframin 4p16.1 + ÿÿÿ
Middle et al., 2000; Kato et al., 2003; serretti

e outros, 2003; Koido e outros,
DAO D-aminoácido 12q24.11
ÿ
2005 Schumacher e outros, 2004

oxidase
DUSP6 MAP quinase 12q21.33
ÿ
Toyota e outros, 2000

fosfatase
PLA2A Fosfolipase 12q24.23 PLA2G1B + ÿ
Dawson et al., 1995; Jacobsen et al., 1996 Meira-

Fosfolipase 12q24.23 G72/G30 Possível regulação do
ÿ
Lima et al., 2003a Hattori et

receptor NMDA 13q33 Adenilato ciclase Somatostatina ++++ al., 2003; Chen et al., 2004;
Schumacher et al., 2004; Schulze e outros, 2005
ADCY9 16p13.3
ÿ
Toyota e outros, 2002
SSTR5 16p13.3 + ÿ
Nyegaard e outros, 2002

receptor
GRIN2A NMDA 16p13.3 + Itokawa e outros, 2003
subunidade
receptora
GOLFE proteína G 18p11.21

ÿ
Turecki e outros, 1996

IMPA2 Monofosfatase 18p11.21 + Sjoholt e outros, 2004
de mioinositol
NDUFV2 Mitocondrial 18p11.22 + Washizuka e outros, 2003
proteína
PACAP Peptídeo ativador 18p11.32
ÿ
Ishiguro et al., 2001

da
adenil
ciclase hipofisária
ABCG1 Transportador 21q22.3
ÿ
Kirov et al., 2001

XBP1 Fator de 22q12.1 + ÿÿ
Kakiuchi et al., 2003; Cichon et al., 2004; Hou

transcrição et al., 2004
PLA2G6 Fosfolipase 22q13.1
ÿ
Meira-Lima et al., 2003b
Notas: O fenótipo aqui é definido estreitamente como bipolar apenas para alguns estudos, enquanto é definido como bipolar mais depressão maior para outros. Os relativamente poucos estudos que examinam apenas
depressão maior não estão incluídos.
aUm resultado positivo indica um achado estatisticamente significativo; um resultado negativo representa um achado que não foi estatisticamente significativo. Essa determinação é baseada
sobre os resultados gerais e não leva em conta as análises secundárias.
Genética 443
o transtorno bipolar é o grupo de genes que contém sequências (Bellivier et al., 2000; Courtet et al., 2001), e um terceiro encontrou
repetidas de trinucleotídeos. Esta característica estrutural tem sido uma associação entre a variante curta e o suicídio completo (Bondy
implicada em numerosas doenças neuropsiquiátricas e foi levantada et al., 2000). Foi relatado um estudo negativo para o fenótipo de
a hipótese de desempenhar um papel no transtorno bipolar (ver a comportamento suicida violento em uma amostra principalmente
seção posterior sobre a consideração de mecanismos genéticos maníaco-depressiva (Rujescu et al., 2001) (ver Capítulo 8).
alternativos).
Os genes candidatos posicionais são aqueles que residem em
MAOA
regiões de ligação e, portanto, estão em uma posição cromossômica
de interesse. Estudos de genes candidatos posicionais realizados na Esse gene codifica a monoamina oxidase A (MAOA), uma enzima
década de 1990 foram confinados principalmente para trabalhar em que degrada os neurotransmissores monoamina, como a dopamina,
genes que eram candidatos posicionais e biológicos. O trabalho está a norepinefrina e a serotonina. Existem várias razões pelas quais a
atualmente em andamento em testes de associação em larga escala MAOA pode ter um papel na doença maníaco-depressiva. Primeiro,
de muitos genes candidatos posicionais em regiões de ligação. Genes os medicamentos inibidores da monoamina oxidase (IMAO), como a
com pelo menos três achados de associação positiva são discutidos abaixo.tranilcipromina, tratam a depressão. Em segundo lugar, em uma
grande família holandesa com uma forma de retardo mental leve
Genes candidatos promissores ligado ao X, todos os homens afetados mostraram comportamento
agressivo, impulsivo e às vezes violento, incluindo incêndio criminoso,
Transportador de Serotonina
tentativa de estupro, exibicionismo e tentativa de suicídio (Brunner et
O gene do transportador de serotonina, 5-HTT, é o gene mais al., 1993). . Cada um dos homens afetados na família mostrou ser
estudado na pesquisa da doença maníaco-depressiva devido à portador de uma mutação no gene MAOA . Acredita-se que o fenótipo
importância da serotonina na depressão, o papel central do 5-HTT comportamental nesta família tenha alguma semelhança com uma
na função serotonérgica na sinapse e a demonstração de uma síndrome maníaca.
variação de DNA funcionalmente significativa na região promotora do Treze estudos examinaram a possível associação de quatro
gene. A região promotora desempenha um papel crucial na expressão polimorfismos MAOA com transtorno bipolar ou transtorno bipolar
do gene, e o 5-HTT tem um trecho de DNA promotor que existe em combinado com depressão maior. Quatro desses estudos produziram
uma forma curta e longa. Verificou-se que a forma curta resulta em achados positivos estatisticamente significativos, enquanto nove
níveis reduzidos de expressão gênica em comparação com a forma falharam em mostrar uma associação (ver Tabela 13-7). No entanto,
longa. Quatro estudos de transtorno bipolar encontraram uma duas meta-análises que examinaram dados agrupados de sete e cinco
associação positiva entre a variante curta e a doença,17 enquanto 13 estudos, respectivamente, encontraram associações significativas
estudos não encontraram nenhuma diferença significativa (ver Tabela para os dois polimorfismos que examinaram (Furlong et al., 1999a;
13-7). Preisig et al., 2000).
Desses estudos, 5 foram baseados na família e apenas 1 desses 5 Um desses polimorfismos, um marcador microssatélite no íntron 2,
mostrou associação positiva.18 Uma metanálise de 15 amostras de tinha um alelo 1,55 vezes mais provável de ser encontrado em
caso-controle encontrou evidências de um efeito significativo, embora indivíduos bipolares caucasianos do que em controles e um alelo 2,65
bastante pequeno, desse polimorfismo no transtorno bipolar, relatando vezes mais provável de ser encontrado em indivíduos bipolares
uma razão de chances de 1,13 para ter o alelo curto versus longo japoneses do que em controles. Para uma variante de base única na
entre os casos em comparação com os controles (Lasky-Su et al., sequência de codificação, um alelo foi 1,30 vezes mais provável em
2005). casos caucasianos do que em controles (Furlong et al., 1999a). Uma
Um segundo polimorfismo no gene, uma repetição no íntron 2, ressalva importante é que essas meta-análises, como todos os
também foi bastante estudado, e também há evidências de um modelo estudos positivos, usaram o método de caso-controle.
de camundongo transgênico de que esse polimorfismo pode influenciar Os dois únicos estudos que usaram métodos baseados na família
a expressão do gene (MacKenzie e Quinn, 1999) (consulte a seção falharam em mostrar evidências de uma associação (Nothen et al.,
posterior sobre testar função específica de gene e alelo). Houve 6 1995; Parsian e Todd, 1997), portanto, a possibilidade de que os
estudos positivos e 10 negativos deste polimorfismo. Cinco deles achados positivos para esse gene sejam devidos à estratificação
eram estudos de base familiar e, desses cinco, um era positivo e três populacional não detectada não pode ser descartada.
eram negativos.19 Vários estudos usaram a abordagem de definição
fenotípica
º
alternativa (discutida anteriormente) ao testar a associação com Este gene codifica a tirosina hidroxilase, a enzima limitante da
esses marcadores. Dois estudos encontraram evidências modestas velocidade na síntese de dopamina e norepinefrina. Um total de 21
de associação entre a variante do promotor curto e tentativas estudos buscou uma associação entre transtorno bipolar e
violentas de suicídio com doença maníaco-depressiva polimorfismos de HT , incluindo quatro RFLPs e uma repetição de
microssatélite no íntron 1; destes, 5 renderam
444 Fisiopatologia
resultados positivos e 16 negativos (consulte a Tabela 13–7). Uma logo depois de múltiplas variantes na população (Van Tol et al.,
metanálise de 11 estudos usando o marcador microssatélite não 1991, 1992). A variante mais estudada é um polimorfismo repetido
mostrou nenhuma evidência de associação com transtorno bipolar no exon 3, que codifica a terceira alça intracelular do gene. Uma das
nos dados agrupados (Furlong et al., 1999b). As evidências atuais variantes, a variante de 7 repetições, demonstrou ser menos potente
não suportam o envolvimento do gene TH no transtorno bipolar. na inibição da formação de cAMP estimulada por dopamina nas
células em comparação com as outras duas variantes comuns
COMT (Asghari et al., 1995). Essa variante demonstrou estar
Este gene codifica uma enzima envolvida na degradação da significativamente associada ao TDAH em metanálises separadas
dopamina e norepinefrina. Tem sido muito estudado em relação à de 8 estudos de caso-controle e 14 estudos familiares (Faraone et
esquizofrenia, em parte porque se encontra em uma região al., 2001b). Houve 3 estudos positivos e 7 negativos de associação
cromossômica dentro de 22q11 que tem sido implicada na doença de transtorno bipolar com DRD4 (ver Tabela 13-7). Três desses
psicótica através da síndrome velocardiofacial (VCFS). Essa estudos foram baseados na família; 2 foram negativos (Bocchetta et
síndrome, muitas vezes acompanhada de sintomas psicóticos, al., 1999; Serretti et al., 2002a) e 1 foi positivo (Muglia et al., 2002).
resulta da microdeleção ou perda de um segmento da região De interesse, o último estudo positivo foi associado a um efeito de
22q11.2. Outra característica interessante da COMT é a existência origem parental (consulte a seção abaixo sobre mecanismos
de um SNP funcionalmente significativo, com a variante que codifica genéticos alternativos).
a metionina tendo um nível de atividade enzimática três a quatro
vezes menor do que a que codifica a valina. Houve cinco estudos
positivos e sete negativos dessa variante (ver Tabela 13-7). Uma
meta-análise de sete relatórios de caso-controle, representando 910 BDNF
casos bipolares e 1.069 controles, encontrou um efeito estatisticamente No início do novo século, munidos de uma maior consciência da
significativo, embora muito modesto, pelo qual a variante de metionina neurobiologia da doença maníaco-depressiva, uma gama mais ampla
de baixa atividade foi 1,18 vezes mais provável em indivíduos com de SNPs identificados e uma maior capacidade técnica para realizar
transtorno bipolar do que em controles (Craddock e outros, 2001). a genotipagem de SNP, Sklar e colegas (2002) realizaram um estudo
Nenhum dos três estudos baseados na família mostrou evidência familiar estudo de associação baseado em 76 genes candidatos
significativa para uma associação (Mynett-Johnson et al., 1998; Kirov funcionais localizados em diversas regiões do genoma. O estudo
et al., 1999a; Geller e Cook, 2000). rendeu duas associações nominalmente positivas com o subgrupo
bipolar, e apenas uma delas - fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF) - foi suportada, embora fracamente em um nível não
DRD2 estatisticamente significativo, em duas amostras de replicação. Os
O receptor D2 da dopamina (DRD2) tem sido objeto de intenso autores descobriram que duas amostras compartilhavam um
interesse devido ao seu papel crítico no mecanismo de ação dos haplótipo subtransmitido (um fragmento cromossômico ancestral)
medicamentos antipsicóticos. Houve 4 estudos de associação marcado por dois SNPs. Um segundo estudo (Neves-Pereira et al.,
positivos e 11 negativos desse gene em relação ao transtorno bipolar 2002) também encontrou uma associação entre BDNF e transtorno
(ver Tabela 13-7). Na tabela, o estudo mais recente teve três a bipolar usando o mesmo SNP identificado no estudo de Sklar et al.
quatro vezes mais pacientes do que qualquer um dos estudos screen, que em sua forma G leva à síntese do aminoácido valina,
anteriores. Este estudo descobriu que um alelo de um marcador mas em sua forma A resulta em metionina. Como no estudo de Sklar
microssatélite dentro do íntron 2 era 1,7 vezes mais comum em e colegas, o alelo A foi subtransmitido neste estudo familiar. No
casos bipolares do que em controles (p = 0,00035) (Massat et al., entanto, as tentativas de replicação em um conjunto de dados de
2002b). Embora esse achado possa ser interpretado como indicando caso-controle europeu (Oswald et al., 2004) e três asiáticos (Nakata
que, quando a amostra é suficientemente grande, uma associação et al., 2003) foram negativas (Nakata et al., 2003). Apoio adicional
real, embora modesta, pode ser encontrada com DRD2, novamente, para a descoberta do grupo Sklar vem de um relatório de que o alelo
gostaríamos de ver evidências confirmatórias de estudos de G do BDNF demonstrou ser preferencialmente transmitido a pessoas
associação baseados na família. Dois desses estudos foram feitos com transtorno bipolar pré-púbere e no início da adolescência (Geller
até agora; ambos foram negativos. et al., 2004). Da mesma forma, o alelo G foi associado ao
Assim, conclusões firmes sobre um papel etiológico para DRD2 no neuroticismo, um traço de personalidade correlacionado com a
transtorno bipolar não podem ser tiradas no momento. depressão (Sen et al., 2003), embora um estudo de caso-controle
chinês de depressão maior tenha sido negativo (Tsai et al., 2003). O
DRD4 potencial papel genético do BDNF no transtorno do humor é intrigante
O receptor de dopamina D4 (DRD4) tem sido de interesse em devido ao papel que desempenha na resposta do cérebro
genética psiquiátrica desde sua descoberta como um receptor de
dopamina com alta afinidade para a clozapina e a descoberta
Genética 445
ao estresse, no tratamento de modelos animais de depressão e herança comum de um fragmento cromossômico ancestral, ou
no suposto mecanismo de ação de medicamentos antidepressivos haplótipo, entre os indivíduos afetados. (Um haplotipo denota o
(Licínio e Wong, 2002; ver também o Capítulo 9). genótipo coletivo de vários marcadores de DNA ou loci
intimamente ligados em um cromossomo.) Essa abordagem
G72/ G30 pode ser vista como um teste de ligação em uma família enorme.
Os genes discutidos acima foram todos estudados porque se Como a família é tão grande, com numerosas gerações e,
pensava que tinham um papel biológico no transtorno bipolar. portanto, numerosas recombinações de fragmentos
No entanto, nossa falta de compreensão fundamental da cromossômicos, a região cromossômica implicada por um
fisiopatologia bipolar pode significar que os genes candidatos achado positivo – a região deixada não combinada, ou intacta –
posicionais sem nenhuma relação biológica conhecida com o é muito menor do que a região implicada pela ligação.
transtorno bipolar, ou talvez nenhuma função atualmente A distância cromossômica através da qual o desequilíbrio
conhecida, podem ser genes de suscetibilidade reais para o de ligação pode ser detectado em uma população européia varia
transtorno. Uma nova descoberta intrigante diz respeito a dois de alguns milhares a 100.000 bases, com uma média de cerca
genes de função desconhecida – G72 e G30 – que se sobrepõem de 22.000 bases (Gabriel et al., 2002). A distância é menor para
no mesmo trecho de DNA. Um grupo que estuda a genética da as populações africanas. Essas regiões, denominadas blocos
esquizofrenia descobriu esses genes como candidatos de haplotipos, são cerca de 1.000 vezes menores que o
posicionais na região de ligação 13q32. Eles relataram uma tamanho típico de uma região de ligação (Roberts et al., 1999).
associação de SNPs dentro e ao redor desses genes com Essas distâncias curtas têm sido um obstáculo para o uso do
esquizofrenia (Chumakov et al., 2002). No mesmo estudo, mapeamento de desequilíbrio de ligação, porque necessitam
descobriu-se que o produto proteico de G72 interage com DAO; de um grande número de marcadores de DNA muito espaçados
A DAO é expressa no cérebro humano, onde oxida a d-serina, para detectar a associação com um gene de doença. Somente a
partir da virada do século um grande número de SNPs se tornou
um potente ativador do receptor de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato.
O grupo Gershon, que relatou pela primeira vez a ligação a disponível, permitindo a realização de estudos de marcadores
esta mesma região no transtorno bipolar, testou a associação de muito densos. Vários projetos estão atualmente usando SNPs
SNPs em G72/G30 na amostra bipolar da família NIMH Clinical para estreitar a localização de uma região de ligação, embora
Neurogenetics 22 e nas amostras bipolares NIMH Wave 1 e 2. nenhum estudo empregando esse método em uma população
Usando o teste de desequilíbrio de transmissão para avaliar a bipolar geral, em oposição a uma população isolada, tenha sido
associação familiar, eles obtiveram resultados positivos para publicado. Acredita-se que 300.000 ou mais SNPs seriam
ambas as amostras (Hattori et al., 2003). Um segundo estudo de necessários para conduzir um estudo de associação do genoma
G72/ G30, por Chen e colegas (2004), empregou a amostra em uma população geneticamente mista (Gabriel et al., 2002).
bipolar de Johns Hopkins. Usando uma abordagem de caso- Estudos que testariam 500.000 SNPs em uma grande amostra bipolar estã
controle, eles descobriram que dois SNPs G72/G30 estavam
Estudos de desequilíbrio
associados à doença. Um terceiro estudo também encontrou
evidências de uma associação de SNPs em G72/G30 com de ligação de isolados de população foram publicados para
esquizofrenia e transtorno bipolar (Schumacher et al., 2004). um isolado de população. Essas populações são consideradas
Ainda outro estudo examinou o gene G72 em duas amostras geneticamente mais homogêneas do que as populações
bipolares e, no contexto da observação da psicose em geral e etnicamente mistas; além disso, o desequilíbrio de ligação pode
dos sintomas psicóticos individuais, encontrou uma associação existir em uma região cromossômica maior nesses isolados do
específica com delírios persecutórios (Schulze et al., 2005). que em uma população mista, facilitando potencialmente a
Embora promissores, os resultados desses estudos não podem detecção. Isolados populacionais que foram estudados em
ser considerados conclusivos porque as variações associadas relação ao transtorno bipolar incluem os Amish, judeus
dentro dos genes diferem de um estudo para outro, e nenhuma Ashkenazi, a população do Vale Central da Costa Rica,
variação funcional foi ainda implicada. No entanto, G72/G30 habitantes do leste da Finlândia e famílias da região de
constitui o(s) primeiro(s) gene(s) candidato(s) posicional(is) para Saguenay-Lac-St-Jean em Quebec. Uma varredura do genoma
o transtorno bipolar a ser associado à doença em relatórios independentes.
na amostra da Costa Rica produziu vários achados de ligação
fortes, incluindo um em 18p11.3. A genotipagem de SNP em
Desequilíbrio de ligação
toda a região produziu uma forte associação com marcadores
Além de testar se um gene candidato está associado à doença, em uma região de 19.000 bases que contém apenas dois genes,
é possível testar essa associação com alelos marcadores com o gene mais fortemente implicado sendo CLUL1, clusterin-
aleatórios em regiões não codificantes do DNA. Quando uma like 1 (retinal), para o qual a função não é conhecida ( McInnes
associação é encontrada, o alelo marcador está em desequilíbrio e outros, 2001). Outro estudo do mesmo grupo incluiu uma
de ligação com o locus da doença, refletindo a varredura de desequilíbrio de ligação em todo o genoma usando 1.186 mar
446 Fisiopatologia
sujeitos BP-I da Costa Rica não relacionados. Este estudo encontrou e uma amostra romena, na qual foi restrita a indivíduos que
evidências de maior compartilhamento de um fragmento herdaram o distúrbio do lado paterno (Nylander et al., 1994; Grigoroiu-
cromossômico ancestral entre indivíduos doentes em 8p23.1, Serbanescu et al., 1997; Ohara et al., 1998a). Em uma amostra
sugerindo a possibilidade de um gene de suscetibilidade nessa bipolar canadense, também foram encontradas evidências de
região (Ophoff et al., 2002). antecipação, embora os autores tenham sugerido que um viés de
Existem ressalvas para a estratégia de isolamento da população. censura pode ter sido parcialmente responsável por esse resultado
A homogeneidade necessária pode existir apenas se o isolado tiver (Merette et al., 2000). Esse viés se deve ao fato de haver indivíduos
uma história particular, ou seja, um pequeno número de fundadores aparentemente normais na geração mais jovem que podem
não relacionados (10-100) e crescimento populacional lento durante eventualmente desenvolver o distúrbio, embora sua idade
as primeiras gerações após o gargalo inicial. Algumas populações potencialmente mais avançada de início não seja evidente no
atualmente consideradas isoladas podem não atender a esses momento do estudo. Outros vieses potenciais também podem
critérios (Wright et al., 1999). Além disso, a idade e a frequência da influenciar as análises de antecipação (Goossens et al., 2001).
mutação da doença desejada afetam a capacidade de detectar o Estudos de antecipação do transtorno bipolar tentaram controlar
desequilíbrio de ligação com marcadores vizinhos. Em particular, esses vieses, mas a possibilidade de achados falsos positivos não pode ser des
se a mutação da doença for significativamente mais antiga do que a Em apoio aos achados clínicos, alguns relatos sugeriram que
mutação do marcador, pouca ou nenhuma associação pode ser sequências repetidas de trinucleotídeos expandidas podem existir
detectada mesmo quando a distância física entre os dois é pequena no transtorno bipolar; no entanto, a maioria dos estudos foi negativa
(Chakravarti, 1999). Se as variantes genéticas que levam à a esse respeito (consulte a Tabela 13-7 para genes contendo
suscetibilidade ao transtorno bipolar são variantes comuns, elas repetições de trinucleotídeos que foram testados para associação
provavelmente se desenvolveram há muito tempo. Por causa de sua com transtorno bipolar; consulte Goossens et al., 2001, para
idade, é provável que tenham sido embaralhados pelas muitas referências adicionais). Embora a hipótese de antecipação e
recombinações que ocorreram durante as numerosas meioses entre repetição de trinucleotídeos ainda não tenha produzido genes
aquela época e agora. Nesse cenário, o desequilíbrio de ligação bipolares fortes candidatos, permanece a possibilidade de que tipos
entre o marcador e o alelo da doença pode não existir em uma de repetições ainda não cuidadosamente examinados possam
distância maior em um isolado do que na população em geral. desempenhar um papel na etiologia do transtorno bipolar.
Efeito do pai de origem
Entre os 34 pedigrees da Johns Hopkins, foi observado um excesso

CONSIDERAÇÃO DE ALTERNATIVA
de transmissão materna do transtorno bipolar, um achado consistente
MECANISMOS GENÉTICOS
com os de vários estudos anteriores (resumido por McMahon et al.,
Anteriormente, discutimos a definição fenotípica alternativa como um 1995). Algumas descobertas subseqüentes (Lin e Bale, 1997),
meio potencial de alcançar maior homogeneidade genética em uma embora não todas (Kato et al., 1996b), foram consistentes com essa
amostra bipolar. Outra rota promissora para a descoberta de genes observação. Um estudo descobriu que a taxa do distúrbio entre os
envolve a consideração de mecanismos genéticos alternativos filhos de pais afetados era significativamente maior do que entre
subjacentes à doença. Enquanto anteriormente nos concentrávamos aqueles com mães afetadas (Kornberg et al., 2000).
em “repensar o fenótipo”, agora nos voltamos para “repensar o
genótipo”. Observações clínicas dos padrões de doença e herança Se houver um efeito clínico dos pais de origem, há várias
nas famílias podem fornecer pistas importantes para o mecanismo explicações possíveis. Em alguns casos, o transtorno bipolar pode
genético subjacente. ser herdado por meio de genes mitocondriais.
Em outros casos, a doença pode ser explicada por um gene
Antecipação e repetições de trinucleotídeos O
impresso, para o qual os alelos são expressos diferencialmente com
fenômeno da antecipação, no qual gerações sucessivas de base no sexo do pai transmissor. Outras possibilidades incluem
indivíduos afetados sofrem de uma forma mais precoce e grave da ligação X; as consequências psicossociais de ser criado por uma
doença, implica um mecanismo patogenético único. A antecipação mãe afetada; e fatores maternos intrauterinos, como suscetibilidade
foi observada em várias doenças neurológicas e neuropsiquiátricas, diferencial a agentes infecciosos. Também é possível que o viés de
incluindo minha distrofia otônica, síndrome do X frágil e doença de apuração seja responsável pelos achados clínicos dos pais de
Huntington — todas causadas por genes com sequências repetidas origem. As duas primeiras possibilidades são discutidas a seguir.
de trinucleotídeos que se expandem em gerações sucessivas. Em
34 famílias de Johns Hopkins, foram observadas evidências de
Herança Mitocondrial
antecipação no transtorno bipolar (McInnis et al., 1993). Antecipação
na doença bipolar também foi observada em famílias suecas, As mitocôndrias são organelas dentro das células; eles têm seu
famílias japonesas, próprio genoma único, composto por 16.569 nucleotídeos
Genética 447
codificando 37 genes. A herança desse genoma é estritamente materna. e outros, 1998). Um estudo de associação de 5-HT2A examinou se a
Assim, a herança mitocondrial seria uma boa explicação para a herança associação específica dos pais de origem poderia ser detectada em
materna da doença. indivíduos bipolares; os resultados foram negativos (Murphy et al., 2001).
McMahon e colegas (2000) examinaram o genoma mitocondrial em uma
amostra bipolar de Johns Hopkins e não encontraram nenhuma evidência Estudos anteriores do cromossomo 18 na amostra de Johns Hopkins
de associação entre quaisquer SNPs examinados e a doença. Um grupo, descobriram que a ligação ao cromossomo 18q21-22 veio
no entanto, relatou evidências modestas de uma associação entre dois predominantemente de alelos herdados do pai. Um estudo subseqüente,
SNPs mitocondriais e transtorno bipolar (Kato et al., 2000, 2001), enquanto com foco em um subgrupo de famílias definido fenotipicamente (consulte
outro grupo encontrou evidências de um efeito fraco inespecífico de a seção anterior sobre definição fenotípica alternativa), obteve uma
variantes de genes mitocondriais no distúrbio (Kirk e outros, 1999). pontuação LOD não paramétrica de 4,67 para alelos transmitidos
paternalmente (que subiu para 5,42 em uma análise mais recente [Schulze
et al ., 2003]) e próximo de zero para alelos transmitidos pela mãe. Este
resultado sugeriu a possibilidade de que um gene impresso na região
Imprinting genômico
poderia explicar a ligação na região 18q22. Digno de nota, um gene
Quando existem diferenças hereditárias na expressão gênica entre os impresso, TCEL2, foi relatado em 18q12, embora esse seja o único gene
indivíduos e não são explicadas pela variação na sequência do DNA, diz- humano impresso identificado até o momento no cromossomo 18.
se que fatores epigenéticos estão envolvidos. Um mecanismo epigenético
importante é o imprinting genômico - o silenciamento específico do pai de
origem de um alelo de um determinado gene com uma expressão Dois estudos de associação encontraram evidências específicas dos
correspondente específica do pai de origem do outro alelo. O imprinting pais de origem para associação com transtorno bipolar: um estudo de
foi demonstrado para cerca de 25 genes até o momento (Morison e Reeve, DDC, que codifica a dopa-descarboxilase (Bor glum et al., 2003), e um
1998), e os genes imprintados foram implicados em doenças como a estudo de DRD4 (Muglia et al. , 2002). Ambos os genes são candidatos
síndrome de Angelman, a síndrome de Prader-Willi e a síndrome de biologicamente plausíveis e ambos estão adjacentes a genes imprintados
Beckwith-Weidemann. Embora se pense que os genes impressos conhecidos. Um estudo avaliando o imprinting do DRD4, no entanto,
desempenham um papel importante no crescimento, eles também podem encontrou evidências de expressão normal e não imprintada do gene.
estar envolvidos no comportamento materno (Li et al., 1999a) e no
comportamento social (Skuse et al., 1997). Um cenário mais complexo de imprinting específico da região cerebral,
específico do estágio de desenvolvimento ou específico do transcrito
Estudos com camundongos do cérebro em desenvolvimento empregando alternativo não pode ser descartado no momento. Um exemplo de
camundongos geneticamente modificados com genomas imprinting específico da região cerebral é o gene UBE3A , que se pensa
predominantemente maternos ou predominantemente paternos indicaram causar a síndrome de Angelman. Em um modelo de camundongo, esse
que os genes maternos desempenham um papel desproporcional no gene foi expresso de forma impressa em células Pur kinje, neurônios do
desenvolvimento do córtex, enquanto os genes paternos desempenham hipocampo e células mitrais do bulbo olfatório, mas não claramente
um papel desproporcional no desenvolvimento hipotalâmico (Keverne et al. , 1996).
impresso em outras regiões do cérebro (Albrecht et al., 1997). Os
Duas varreduras do genoma bipolar examinaram a ligação específica transcritos são genes expressos, codificados como RNA mensageiro. Um
do pai da origem. Relatando a amostra de Bonn, Ci chon e colegas único gene pode dar origem a vários transcritos diferentes ou alternativos,
(2001) identificaram duas regiões—2p21–24 e 2q31–32—que mostraram como resultado do corte e colagem (splicing) dos éxons que formam o
evidências sugestivas de ligação quando apenas a transmissão materna gene.
foi examinada, e duas regiões—14q32 e 16q21–23—que mostraram idade Um exemplo notável de imprinting específico de transcrição alternativo é
de ligação sugestiva quando apenas as regiões paternas foram o gene GNAS . É expresso normalmente com uma transcrição, apenas da
examinadas (Cichon et al., 2001). De interesse, a região de ligação 14q32 cópia materna com outra transcrição e apenas da cópia paterna com
é imediatamente adjacente a um conhecido gene impresso, DLK1. Como ainda outra transcrição (Hayward et al., 1998).
se pensa que o imprinting ocorre em grupos, pode haver outros genes
imprintados na região. McInnis et al. , 2003). A região 13q12 contém 5-
HT2A, relatado como sendo impresso em fibroblastos (Kato et al., 1996a)
RUMO À TERRA PROMETIDA: GENE
e no tecido cerebral de alguns indivíduos, mas não de outros (Bunzel
EXPRESSÃO E PATOGÊNESE
Nesta seção, revisamos trabalhos que levam o argumento a favor do

envolvimento de um gene na doença maníaco-depressiva para além do
domínio da associação estatística e para o domínio da neurobiologia.
Estabelecer relações causais entre variantes genéticas e doenças depende

primeiro de ser capaz de mostrar que
448 Fisiopatologia
a variante de suscetibilidade altera a estrutura ou função do RNA as coleções do Stanley Medical Research Institute e do Harvard Brain
mensageiro e/ou produto proteico. O estabelecimento da causalidade Tissue Resource Center. A coleção de Stanley foi amplamente
também depende da demonstração de uma relação entre uma distribuída e muitos pesquisadores estudaram mudanças nos níveis
variante de suscetibilidade e outras características intermediárias da de expressão gênica nos 50 cérebros bipolares disponíveis. Um desafio
patologia ou fenótipo da doença, como estrutura e função neuronal, nesses estudos está na seleção da área do cérebro para estudar. Os
estrutura e função cerebral e variáveis neuropsicológicas intermediárias. investigadores gostariam de escolher a área com patologia conhecida
A Figura 13-7 ilustra os muitos níveis intermediários que estão entre no transtorno bipolar, embora isso ainda não possa ser feito com
o genótipo e o fenótipo. A discussão que se segue concentra-se em certeza (ver Capítulo 15). Os estudos se concentraram no córtex pré-
estudos de expressão gênica no subgrupo bipolar da doença maníaco- frontal e frontal, na amígdala e no hipocampo como as regiões
depressiva e nos poucos estudos que examinaram variantes gênicas cerebrais candidatas mais prováveis (ver Tabela 13-8).
candidatas em relação a fenótipos intermediários. Esses estudos foram
realizados em amostras de cérebro e em amostras de glóbulos Em estudos focados no papel de um ou alguns genes específicos
brancos de pacientes bipolares, bem como em linhas celulares no transtorno bipolar, foram encontrados níveis reduzidos dos seguintes
experimentais e em modelos de camundongos. RNAs mensageiros: prodinorfina no complexo amigdaloide, GAD65 e
complexina I e II no hipocampo e Ca2+/ calmodulin- dependente de
proteína ki nase II e neuropeptídeo Y no córtex pré-frontal (ver Tabela
Expressão no Cérebro Os
13-8).
estudos de expressão gênica empregam idealmente tecido cerebral de
pacientes. Por razões óbvias, devem ser tecidos pós-morte. Existem Quatro estudos publicados empregaram abordagens amplas que
várias coleções de tais cérebros, incluindo podem ser usadas para medir mudanças em muitos transcritos de genes
Figura 13–7. Genética para via patogênica para doença maníaco-depressiva. Muitos níveis de patogênese intervêm entre
a etiologia genética e a síndrome da doença maníaco-depressiva. O estudo da relação entre uma variante do gene de
suscetibilidade potencial e a doença maníaco-depressiva requer o exame do impacto da variante em vários desses
componentes da doença. Uma interação de fatores ambientais com expressão ou função gênica, ou expressão ou função
de proteína, também é possível. (Fonte: Adaptado de McHugh e Slavney, 1998.)
Síndrome
doença maníaco-depressiva
Subtipos clínicos da
doença
Endofenótipo neurofisiológico? Traço neuropsicológico ou temperamental?
Função cerebral: fluxo sanguíneo, metabolismo, receptor
Patologia Estrutura do cérebro: desenvolvimento, adulto
Fatores Ambientais
Biologia celular neuronal/glia
Expressão/função da proteína
Expressão gênica: mais, menos ou RNA anormal
Etiologia Mutação/variante genética

Tabela 13–8. Estudos de Expressão Gênica de Amostras Cerebrais Bipolares
Estudar Tamanho da amostraa Gene Mudar Região do cérebro
Descobertas apenas em amostras bipolares
Young et al., 1996 20 Proteína G ÿ(s) sem mudança Frontal, temporal,

occipital
Caberlotto et al., 1999 30 (Stanley) Neuropeptídeo Y diminuiu Pré-frontal
Eastwood et al., 2000 30 (Stanley) Complexina I e II diminuiu Hipocampo
Sun et al., 2001 34 (Stanley) Transportador de serotonina e NF-ÿB Aumentou Frontal
Bezchlibnyk et al., 2001 30 (Stanley) TGF-ÿ1 diminuiu Frontal

CASP8 Aumentou
PARA B Aumentou
Heckers e outros, 2002 30 (Harvard) GAD65 diminuiu Hipocampo
GAD67 sem mudança
Xing e outros, 2002 30 (Stanley) CaMKII diminuiu Pré-frontal

Hurd, 2002 29 (Stanley) Prodinorfina Diminuiub complexo amigdaloide
Woo e outros, 2004 34 (Harvard) GRIN2A sem mudança Cingulado anterior
Konradi e outros, 2004 19 (Harvard) 43 genes, incluindo 18 mitocondriais, diminuiu Hipocampo
Genes GAD67 e somatostatina
Iwamoto e outros, 2004 26 (Stanley) 53, incluindo os genes LIM1 e HSPF1 27 Aumentado e diminuído Pré-frontal
Iwamoto e outros, 2005 70 (Stanley2c) Aumentado para 23 de 27 Pré-frontal
Descobertas em amostras bipolares também encontradas na esquizofrenia

Amostras no mesmo estudo
Guidotti et al., 2000 30 (Stanley) RELN e GAD67 diminuiu Pré-frontal e cerebelo

Vawter et al., 2002 19 Sinapsina Ia, IIa, IIIa diminuiu Hipocampo
Mimmack et al., 2002 Koh 30 (Stanley) APOL2 Aumentou Pré-frontal
et al., 2003 30 (Stanley) Sensor de cálcio neuronal-1 Aumentou dorsolateral pré-frontal
Tkachev et al., 2003 30 (Stanley) 8 genes relacionados a oligodendrócitos e mielina 9 diminuiu Pré-frontal
Iwamoto et al., 2004 26 (Stanley) genes, incluindo o receptor de diminuiu Pré-frontal
serotonina 2C
aBipolar mais amostras de controle.

bDiminuição também encontrada em amostra cerebral de depressão maior no mesmo
estudo. cEsta amostra, embora proveniente do Stanley Medical Research Institute, difere das dos outros estudos.
dDiminuição encontrada em amostras bipolares psicóticas.
450 Fisiopatologia
simultaneamente, sem considerar as hipóteses anteriores sobre o Outros estudos, como o de Iwamoto e colegas (2005) mencionados
papel biológico do gene. Um usou uma técnica chamada análise serial acima, encontraram mudanças nos níveis de expressão de genes em
da expressão gênica (SAGE), enquanto o outro usou uma abordagem amostras bipolares e esquizofrênicas. Um desses estudos encontrou
de microarray. O SAGE gera tags de sequência curta para muitos dos uma redução em oito oligodendrócitos e genes relacionados à
transcritos presentes em uma amostra de tecido e os identifica por mielina em indivíduos bipolares e esquizofrênicos (Tkachev et al.,
comparação com o banco de dados público de sequência de genes. 2003). Dois desses genes - OLIG2 em 21q22.11 e SOX10 em 22q13.1
Três estudos empregaram microarrays, que usam um grande número - estão nas regiões de ligação do transtorno bipolar; outro, ERBB3, é
de sequências curtas de genes como iscas para detectar transcrições particularmente interessante funcionalmente, pois codifica o receptor
correspondentes de amostras de tecido. A totalidade dos genes de neuregulina 1, um gene fortemente implicado na esquizofrenia.
expressos, ou transcritos, às vezes é chamada de transcriptoma (por
analogia com a palavra genoma). Os métodos SAGE e microarray Em indivíduos com ambos os distúrbios, os níveis de expressão
têm o potencial de abranger todo o transcrito, para avaliar todos os dos genes que codificam para o sensor de cálcio neuronal-1 (Koh et
transcritos de uma só vez, embora atualmente sua cobertura seja al., 2003) e apolipoproteína L2 (Mimmack et al., 2002) foram
mais limitada. encontrados aumentados no córtex pré-frontal, e o os níveis de
O estudo SAGE, conduzido por Sun e colegas (2001), cobriu 1.856 expressão da sinapsina IIa e IIIa diminuíram (os níveis de expressão
marcadores de sequência, embora alguns deles possam ter vindo da da sinapsina Ia diminuíram apenas nos cérebros bipolares) (Vawter
mesma transcrição, de modo que esse número representa um número et al., 2002). Os níveis de expressão de RELN, que codifica a
menor de transcrições. Este estudo produziu evidências de que dois proteína reelina, e GAD67, que codifica uma forma de glutamato
transcritos - para o gene do transportador de serotonina e para o fator descarboxilase, diminuíram nos cérebros de indivíduos com
de transcrição NF-ÿB - foram significativamente superexpressos no transtorno psicótico bipolar e com esquizofrenia quando o córtex pré-
córtex frontal de 19 indivíduos bipolares em comparação com 15 frontal e o cerebelo foram analisados (Guidotti et al ., 2000). A
controles. Essencialmente, a mesma amostra foi usada em um diminuição da expressão de RELN parece ser mediada por uma
segundo estudo, conduzido por Bezchlibnyk e colegas (2001), que alteração epigenética conhecida como hipermetilação na região
empregou a abordagem de microarray e examinou a mesma região promotora do gene. A adição de um grupo metil ao nucleotídeo C
do cérebro, o córtex frontal. No entanto, os resultados dos dois residente nessa região pode resultar na redução da ligação dos
estudos não coincidem. Em vez disso, o estudo de microarray, que fatores de transcrição (que facilitam a expressão do gene), levando,
avaliou 1.200 genes simultaneamente, encontrou níveis reduzidos por sua vez, à diminuição da expressão do gene. Em um modelo de
do fator transformador de crescimento beta 1 (TGF-ÿ1) e níveis expressão de reelina em camundongos, os pesquisadores
aumentados do precursor da caspase-8 (CASP8) e transdutor de descobriram que, quando os camundongos receberam injeção de
erbB2 (TOB). metionina, um aminoácido que fornece grupos metil, os camundongos
mostraram uma diminuição na expressão de reelina; além disso, eles
Outro estudo de microarray avaliou 12.558 genes, usando tecido exibiram um desempenho pior em um teste de inibição pré-pulso, que
hipocampal da fonte Harvard Brain Tissue Re (Konradi et al., 2004). se acredita ser um endofentipo neurofisiológico para esquizofrenia
Neste estudo, verificou-se que a expressão de 43 genes estava (Tremolizzo et al., 2002).
diminuída no transtorno bipolar; 18 desses genes codificaram para
proteínas mitocondriais. A expressão de GAD67 e somatostatina Os estudos da expressão gênica no cérebro bipolar enfrentam
também diminuiu. Um terceiro estudo de microarray avaliou cerca de uma série de dificuldades importantes. Uma delas é simplesmente o
12.000 genes usando o córtex pré-frontal (Iwamoto et al., 2004). Os acesso limitado aos tecidos. Embora as amostras estejam disponíveis,
investigadores encontraram expressão alterada de 53 genes no o número de amostras permanece pequeno, limitando o poder de
transtorno bipolar, 7 dos quais sobrepostos à esquizofrenia e 8 ao detectar mudanças modestas. Em segundo lugar, a qualidade do
transtorno depressivo maior. O estudo centrou-se em dois genes, tecido disponível varia, pois as amostras passam por vários atrasos
HSPF1 e LIM, cuja expressão também foi alterada em células pós-morte antes da autópsia e pH variável devido a diferenças no
linfoblastóides de indivíduos bipolares. Este mesmo grupo realizou período agônico antes da morte – ambos os quais afetam a qualidade
um estudo de expressão de 676 genes relacionados a mitocôndrias do RNA (Johnston et al., 1997). Em terceiro lugar, as amostras
(Iwamoto et al., 2005). Eles encontraram uma diminuição global na estudadas normalmente vêm de pacientes que foram tratados com
expressão desses genes no córtex pré-frontal de indivíduos bipolares, medicamentos psiquiátricos, que podem alterar a expressão gênica.
mas também encontraram evidências de que a diminuição estava Em quarto lugar, pode haver alterações de expressão específicas da
correlacionada com o pH da amostra e o uso de medicamentos. região do microcérebro que não são prontamente detectadas ou
Quando esses fatores foram contabilizados, havia 27 genes com replicadas em amostras brutas. Finalmente, embora as abordagens
expressão alterada, 23 dos quais apresentaram up-regulation. de transcriptoma amplo sejam muito promissoras, a tecnologia ainda
está evoluindo, de modo que os aspectos de análise de dados,
confiabilidade e validade ainda precisam ser totalmente resolvidos.
Genética 451
Expressão em glóbulos brancos Testando a função específica do gene e do alelo
Estudos usando células linfoblásticas ou granulócitos de pacientes Os estudos funcionais do impacto de um alelo associado ao
têm a grande vantagem de que essas amostras são muito mais transtorno bipolar podem ser realizados usando cultura de células.
facilmente obtidas do que o tecido cerebral. Um estudo recente Uma cópia do gene contendo o alelo candidato pode ser inserida
demonstra o valor do uso de linhagens de células linfoblastóides (transfectada) em células em cultura. Essas células podem então
para examinar a variação nos níveis de expressão gênica. Cheung ser comparadas com células de controle. A expressão gênica
e colegas (2003) examinaram os níveis de expressão em células nessas células pode ser medida, assim como consequências
linfoblastóides de indivíduos normais, incluindo alguns pares de relevantes da função gênica, como a capacidade de ligação a um receptor.
irmãos e alguns pares de gêmeos MZ. Eles descobriram que, para Por exemplo, o polimorfismo do promotor do transportador de
alguns genes, os níveis de expressão variavam significativamente serotonina foi estudado dessa maneira. Linhagens celulares de
entre os indivíduos. Para cinco genes que foram intensamente linfoblastos foram transfectadas com genes que codificam a
estudados, a variância entre os indivíduos foi de 3 a 11 vezes variante longa e genes que codificam a variante curta. Verificou-se
maior em indivíduos não aparentados do que entre gêmeos MZ, e que a atividade transcricional da variante longa era o dobro da
a variância entre pares de irmãos foi de 2 a 5 vezes maior do que entre variante curta (Lesch et al., 1996). A observação de que essa
esses gêmeos.
Esses resultados sugerem que fatores hereditários que variam variante é funcionalmente significativa ajudou a tornar o
entre os indivíduos contribuem para diferenças nos níveis de polimorfismo do promotor do transportador de sorotonina objeto de
expressão gênica. intenso estudo.
Embora estudos tenham indicado a existência de anormalidades Outro exemplo do uso da cultura de células para estudar a
funcionais nos linfócitos de pacientes bipolares, poucos esforços função do gene can didate vem de um relatório sobre o gene
foram feitos para examinar a expressão gênica. A principal DISC-1. Para entender por que o DISC-1 é um gene candidato à
fraqueza dessa abordagem para estudar o transtorno bipolar é que doença maníaco-depressiva, é necessária uma breve digressão
não está claro se a expressão nesses glóbulos brancos espelha a para discutir um método chamado citogenética. A citogenética é o
expressão nos neurônios, pois o controle da expressão pode ser terceiro método - ligação e desequilíbrio de ligação sendo os
específico do tecido e do tipo de célula. outros dois - que pode fornecer evidências para determinados
Por outro lado, algumas anormalidades que foram detectadas genes como candidatos posicionais. Essa abordagem envolve
nos linfócitos parecem espelhar as alterações detectadas no tecido detectar aberrações cromossômicas em famílias com doença
cerebral pós-morte de indivíduos bipolares. Por exemplo, níveis maníaco-depressiva e determinar se a aberração acompanha a
baixos de inositol foram encontrados no córtex frontal de pacientes, doença através das gerações. Foi relatada uma aberração
bem como em linfócitos (Shimon et al., 1997; Belmaker et al., cromossômica, conhecida como translocação balanceada, entre
2002). Um componente crucial da via inositol é a inositol os cromossomos 1 e 11, na qual uma porção de cada cromossomo
monofosfatase (IMPase). Um relatório que examinou a atividade se desprendeu e se uniu à extremidade quebrada do outro. Esse
de IMPase em pacientes bipolares livres de drogas usando reação fenômeno pode ser tolerado, exceto na medida em que os pontos
em cadeia da polimerase-transcrição reversa quantitativa (RT- de interrupção resultem na interrupção dos genes. Em uma
PCR) em linfócitos encontrou uma redução de aproximadamente grande família contendo 87 membros, descobriu-se que 37 eram
dois terços nos níveis de RNA mensageiro relativo a IMPase em portadores da translocação, incluindo 7 indivíduos com
comparação com indivíduos de controle (Nemanov et al ., 1999). esquizofrenia, 1 com transtorno bipolar e 10 com depressão maior
Yoon e colegas (2001) encontraram diminuição dos níveis de RNA recorrente. Descobriu-se que o ponto de interrupção no
mensageiro do IMPA2 em linhagens de células linfoblassótidas cromossomo 1 interrompe dois genes - DISC-1 e DISC-2. Os
de pacientes com BP-I, embora apenas em homens com níveis pesquisadores mostraram que a proteína DISC-1 normalmente
basais reduzidos de cálcio intracelular. Os genes do sistema inosi se associa a outra proteína, NUDEL, que está associada ao
tol foram considerados os principais candidatos ao envolvimento desenvolvimento cortical e está ligada ao LIS-1, o gene da doença
na etiologia bipolar devido ao envolvimento central desse sistema para uma forma de lissencefalia, um distúrbio do desenvolvimento
em resposta a medicamentos estabilizadores do humor (Williams cortical. A forma anormal de DISC-1, a forma prevista para ocorrer
et al., 2002). Um estudo examinou os níveis de RNA mensageiro em indivíduos com a translocação, falhou em ligar NUDEL. As
de três subunidades alfa da proteína G e da subunidade regulatória células neuronais foram transfectadas com genes DISC-1 normais
p85 da fosfatidilinositol-3 quinase (PI-3K) nos granulócitos de ou anormais . Embora o crescimento neuronal fosse normal nas
pacientes bipolares em comparação com controles. Uma das células DISC-1 normais, ele foi reduzido nas células DISC-1
subunidades alfa da proteína G, alfa(s), estava acentuadamente anormais (Ozeki et al., 2003). Esses resultados apóiam o
aumentada em pacientes bipolares; este aumento foi observado envolvimento potencial do DISC-1 na etiologia da doença afetiva
em pacientes tratados com lítio e não medicados. recorrente e da esquizofrenia.
452 Fisiopatologia
Uma abordagem ainda mais poderosa para o estudo da função do knockout de um dos dois alelos BDNF foi desenvolvido e estudado para
gene é criar modelos de camundongos para o gene em estudo. Existe comportamentos do tipo depressivo. Os camundongos knockout
uma variedade de abordagens para alterar geneticamente o camundongo. geralmente não mostraram diferenças significativas em relação aos
A abordagem knockout permite a criação de um camundongo sem uma camundongos selvagens em sua propensão a esses comportamentos;
ou ambas as cópias do gene. Métodos de nocaute específicos de portanto, podem não constituir um modelo para depressão (MacQueen
tecido permitem que efeitos de genes ainda mais estreitamente definidos et al., 2001). Também foi desenvolvida uma linha de camundongos
sejam examinados. No nocaute condicional, o camundongo carrega o nocaute do gene transportador de serotonina. Quando os investigadores
gene, mas os investigadores podem desligá-lo à vontade. Abordagens estudaram esse nocaute usando duas linhagens de camundongos
transgênicas permitem a introdução de cópias extras de genes normais geneticamente diferentes, eles descobriram que em uma linha, os
ou cópias de genes alterados. A abordagem knockin permite o nocaute camundongos nocauteados apresentavam imobilidade diminuída no
simultâneo do gene normal e a inserção transgênica de uma versão teste de suspensão da cauda, enquanto na outra, os camundongos nocauteados nã
alterada do gene. Com esses modelos de camundongos, os efeitos dos O primeiro grupo mostrou uma reação consistente com um efeito do tipo
genes no cérebro e no comportamento podem ser estudados. Por antidepressivo, o que seria esperado porque esses camundongos
exemplo, um modelo de camundongo da doença de Huntington foi tinham um nível extracelular aumentado de serotonina, mas o outro
criado usando um gene de huntingtina transgênico , que foi alterado grupo não. É possível que a diferença comportamental tenha sido
para carregar a mutação da doença (variante anormal) e estava sob mediada por uma interação do gene transportador de serotonina com
controle condicional usando um sistema responsivo à tetraciclina. O outros genes ainda desconhecidos que variam entre as duas linhagens
camundongo exibiu sintomas motores semelhantes aos da doença de de camundongos (Holmes et al., 2002).
Huntington devido à ação do gene mutante. Quando os investigadores
administraram tetraciclina aos camundongos e assim desligaram o gene Embora não existam modelos de camundongos geneticamente
mutante, os sintomas diminuíram (Yamamoto et al., 2000). Esses modificados para mania, uma equipe de investigadores sugeriu o uso de
métodos ainda não foram aplicados ao estudo do transtorno bipolar, ratos administrados com anfetamina para tal modelo (Niculescu et al.,
embora tenham sido aplicados à depressão. 2000). Eles argumentaram que o estado eufórico e estimulado que
resulta em humanos que ingerem essa droga é uma reminiscência da
mania, e o estado hiperativo que resulta em ratos pode ser um substituto
O receptor de glicocorticóide (GR) tem sido muito estudado em razoável. Os pesquisadores deram anfetaminas a ratos e, um dia depois,
modelos de depressão e ansiedade em camundongos. As seguintes os sacrificaram e extraíram o RNA de sua amígdala e córtex pré-frontal.
linhagens de camundongos foram geradas: aqueles com alelos GR
interrompidos; aqueles com nocaute específico do sistema nervoso de Os níveis de expressão de 8.000 genes foram avaliados simultaneamente
RG; camundongos transgênicos com expressão aumentada de GR; nessas amostras por meio de um microarray. Os investigadores estavam
camundongos transgênicos que expressam um RNA antisense, o que particularmente interessados na expressão alterada de genes com
resulta em diminuição da expressão de GR pela ligação e neutralização homólogos humanos mapeados para regiões de interesse de ligação
do RNA GR normal; e camundongos knockin, nos quais o gene normal anterior em transtorno bipolar e esquizofrenia. Eles encontraram
é nocauteado enquanto os genes GR anormais são introduzidos e expressão alterada de oito genes que atenderam a esse critério, um dos
então expressos (Gass et al., 2001). Comportamentos pensados para quais – GRK3 (receptor quinase 3 da proteína G) – foi expresso 14
modelar a depressão - como o desempenho no teste de natação forçada vezes mais no córtex pré-frontal dos ratos tratados com anfetamina do
de Porsolt, o teste de suspensão da cauda ou o paradigma do desamparo que nas amostras de controle. O homólogo humano mapeia o
aprendido - podem ser medidos nesses camundongos geneticamente cromossomo 22q11, onde os mesmos investigadores apresentaram
modificados como uma forma de avaliar o impacto do gene, e esses evidências sugestivas de ligação com o transtorno bipolar.
comportamentos podem têm relevância para a doença maníaco-
depressiva. As tentativas de criar modelos animais de depressão com
esses camundongos produziram resultados mistos, no entanto. Relatórios estão começando a surgir de estudos que examinam
Comportamentalmente, nenhuma dessas linhagens de camundongos aspectos de funções específicas de alelos de genes no cérebro humano.
exibiu consistentemente deficiência semelhante à depressão. A linhagem Por exemplo, o polimorfismo da região promotora do transportador de
transgênica com expressão diminuída de GR mostrou, no entanto, uma serotonina foi avaliado em relação à ativação da amígdala em um
resposta aumentada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) associado paradigma de ressonância magnética funcional. Indivíduos portadores
ao estresse, que foi normalizada pelo tratamento medicamentoso de uma variante curta do polimorfismo tiveram maior ativação da
antidepressivo. Esta descoberta sugere que o componente amígdala em resposta a estímulos de medo em comparação com
endocrinológico da depressão pode ser parcialmente modelado nesta aqueles que tinham apenas a variante longa. Esse resultado foi
linhagem de camundongos (Montkowski et al., 1995). consistente com uma observação anterior de maior ansiedade associada
Outros genes estudados dessa maneira incluem o BDNF e o gene ao porte do alelo curto (Hariri et al., 2002).
transportador de serotonina. Uma linha de ratos carregando um
Genética 453
Pelo menos 14 estudos examinaram a resposta antidepressiva

DO GENE À BORDA: FARMACOGENÉTICA
em relação a variantes genéticas. A variante da região promotora
E ACONSELHAMENTO GENÉTICO
do gene transportador da serotonina tem sido estudada mais
extensivamente porque os antidepressivos inibidores seletivos da
Farmacogenética
recaptação da serotonina (SSRI) são conhecidos por atuar através
A farmacogenética é um campo que se desenvolveu pela primeira do produto proteico desse gene (e porque a variante é
vez na década de 1950 com observações clínicas de diferenças funcionalmente significativa). Oito dos onze estudos publicados
hereditárias nos efeitos das drogas. No início dos anos 1960, sugeriram uma melhor resposta aos ISRSs em pacientes com
alguns estudos de correlação familiar em resposta a antidepressivos alelos longos e uma resposta mais lenta ou pior em indivíduos com
foram publicados. Um desses estudos descobriu que de 41 pares alelos curtos. De interesse, um estudo incluiu um grupo tratado
de parentes tratados com o antidepressivo imipramina, 38 tiveram com nortriptilina, bem como um tratado com paroxetina. Aqueles
uma resposta concordante: ambos responderam em 34 pares, com o alelo longo naquele estudo não responderam tão
nenhum respondeu em 4 pares e um respondeu em 3 pares (Angst, rapidamente à nortriptilina quanto à paroxetina (Pollock et al.,
1961, 1964, citado em Pare e Mac, 1971). Um segundo estudo, 2000), um resultado que sugere a possibilidade de um efeito
por Pare e col leagues (1962), constatou que em 8 pares relativos, específico do SSRI. As descobertas de três estudos, no entanto,
houve concordância para 6 de 6 pares de ensaios antidepressivos não foram consistentes com as dos outros oito, mostrando uma
tricíclicos e para 6 de 6 pares de ensaios antidepressivos MAOI. melhor resposta aos ISRSs para portadores do alelo curto ou sem
Pare e Mack (1971) posteriormente relataram concordância em 10 associação (ver Tabela 13-9). Pode ser significativo que dois dos
de 12 novos pares de pacientes relacionados tratados com três estudos negativos tenham envolvido populações asiáticas,
antidepressivos da mesma classe, totalizando 22 de 24 (92 por enquanto sete dos oito estudos positivos envolveram populações
cento) para o estudo de Pare et al. e estudos de Pare e Mack. Em de ascendência européia. Demonstrou-se que os alelos curtos e
contraste, a análise das respostas dos parentes aos antidepressivos longos são compostos de subtipos, e esses subtipos variam entre
de diferentes classes dos dois estudos revelou concordância em as populações japonesa e caucasiana (Nakamura et al., 2000).
apenas 7 dos 18 pares (39 por cento) (Pare e Mack, 1971).
O primeiro estudo a relatar a correlação familiar na resposta ao Dado que um estudo em uma amostra chinesa foi positivo para a
lítio envolveu apenas seis filhos de parentes responsivos ao lítio. variante longa, no entanto, essa explicação pode ser incompleta.
As duas crianças do estudo que sofriam de transtorno bipolar Outras incertezas decorrem da observação de Mundo e colegas
tiveram respostas claras ao lítio (McKnew et al., 1981). No único (2001a) de que pacientes bipolares que experimentaram mania
estudo considerável de familiaridade da resposta ao lítio, 24 induzida por antidepressivos eram mais propensos a carregar o
parentes bipolares de respondedores ao lítio foram avaliados, alelo curto do que aqueles que não apresentavam essa resposta
juntamente com 40 pacientes tratados com lítio em uma clínica aos antidepressivos. Os autores levantaram a hipótese de que o
ambulatorial. A prevalência de resposta inequívoca entre os alelo curto pode estar associado a uma resposta exagerada aos
parentes foi de 67 por cento, em comparação com uma taxa de antidepressivos, o que é difícil de conciliar com os achados
mencionados acima.
resposta de 35 por cento no grupo clínico de comparação (Grof et al., 2002).
Estudos mais recentes analisaram a relação da variação alélica Várias outras variantes de genes foram estudadas em relação
em genes candidatos biológicos com a resposta a drogas. Pelo à resposta antidepressiva. Verificou-se que variantes do gene da
menos nove estudos examinaram a resposta do lítio no transtorno triptofano hidroxilase estão associadas a uma resposta mais lenta
bipolar dessa maneira. Achados negativos foram relatados para os ou pior aos ISRSs em dois estudos (Serretti et al., 2001; Peters et
receptores de dopamina tipo 2, 3 e 4; para os receptores de al., 2004), enquanto variantes do receptor 2A da sorotonina e do
serotonina tipo 1A, 2A e 2C; e para os genes GABAA-ÿ1, INPP1 e gene -proteína beta-3 foram associados com resposta a
PLC-ÿ1 (Serretti et al., 2002c). Um estudo do gene da triptofano antidepressivos mistos em um estudo cada. Uma variante do gene
hidroxilase encontrou uma pior resposta ao lítio para aqueles com transportador de norepinefrina foi associada à resposta ao
a variante A/A do gene, embora essa diferença fosse apenas milnaciprano, um inibidor da recaptação de norepinefrina e
marginalmente significativa (Serretti et al., 1999b). Um estudo sorotonina, em uma pequena amostra (Yoshida et al., 2004).
publicado do gene transportador de serotonina encontrou uma Nenhuma associação com a resposta antidepressiva foi encontrada
resposta significativamente pior em indivíduos portadores de duas em estudos dos receptores de dopamina 2 e 4 ou do gene MAOA .
cópias do alelo curto no polimorfismo da região promotora (Serretti
et al., 2001). Outro estudo descobriu que pessoas portadoras de
Aconselhamento genético
uma versão particular de uma variante em seu DNA mitocondrial
tiveram uma resposta melhor ao lítio do que aquelas sem essa Estudos da agregação familiar da doença maníaco-depressiva
versão (Washizuka et al., 2003). (especialmente a forma bipolar) forneceram dados valiosos que
podem ser usados por médicos para ajudar a educar
454 Fisiopatologia
Tabela 13–9. Estudos da Associação da Variante da Região Promotora do Gene Transportador de Serotonina
com Resposta a Antidepressivos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)
Estudar Tamanho da amostra Medicamento Resultado
Positivo
Smeraldi e outros, 1998 99 Fluvoxamina Alelo L associado a melhor resposta, p = 017

Zanardi e outros, 2000 64 Paroxetina Alelo L associado com mais favorável e mais rápido
resposta, p <0,0001
Pollock e outros, 2000 95 Paroxetina genótipo L/L associado com resposta mais rápida, p
= 0,028 L alelo
Zanardi, 2001 Yu 155 Fluvoxamina associado com melhor resposta, p = 0,002 L/L portadores do
et al., 2002 121 Fluoxetina alelo tiveram melhor resposta, p = 0,013 L alelo associado
Rausch et al., 2002 51 Fluoxetina com melhor resposta , p <0,03 L alelo associado a melhor
Serretti et al., 2004 220 Fluvoxamina ou paroxetina resposta, p = 0,034 L/L genótipo associado a melhor resposta,
Murphy et al., 2004 255 Paroxetina
p = 0,04
Negativo
Kim e outros, 2000 120 Fluoxetina/paroxetina Genótipo S/S associado com melhor resposta,
p = 0,007
Yoshida e outros, 2002 66 Fluvoxamina Alelo S associado com melhor resposta, p = 0,01 Nenhuma
Peters e outros, 2004 96 Fluoxetina associação relatada
Fonte: Baseado em Serretti et al., 2002a.
pacientes que se perguntam quais vulnerabilidades podem estar amplamente não identificados e não estudados em termos de
passando para seus filhos. Particularmente quando estão pensando risco, conselheiros e clínicos ainda não têm disponível o tipo de
em conceber um filho, os pacientes muitas vezes pedem aos dados que permitiriam previsões mais exatas.
médicos informações e, às vezes, conselhos sobre seus planos. Complexidades adicionais afetam os benefícios potenciais do
Por um lado, alguns pacientes podem não estar cientes da maior aconselhamento genético: a doença maníaco-depressiva não é, em
probabilidade de seus filhos desenvolverem a doença maníaco- sua maioria, uma condição fatal; existem vários tratamentos
depressiva (ver a seção acima sobre estudos familiares). Por outro disponíveis e há boas razões para acreditar que muitos pacientes
lado, algumas pessoas têm medos exagerados sobre o risco de podem levar uma vida plena e significativa com o tratamento; e os
doenças. Um dos autores deste texto aconselhou uma mulher dados de risco existentes não distinguem entre aqueles em quem a
saudável que estava pensando em ter seu primeiro filho. Ela doença seria grave e aqueles que responderiam bem aos
estava preocupada porque seu cunhado tinha transtorno bipolar e tratamentos padrão. O que é bastante previsível em uma família de
temia que seu filho também pudesse desenvolvê-lo. Quando ela foi alto risco que busca aconselhamento é que o atraso no
informada de que o risco de desenvolver transtorno bipolar em um reconhecimento e diagnóstico da doença maníaco-depressiva em
parente de segundo grau era de apenas 2 a 3 por cento, ela se todas as crianças afetadas provavelmente será breve em
sentiu mais à vontade. comparação com o atraso usual de uma década encontrado por
Embora os dados de risco da epidemiologia genética sejam de aqueles com a forma bipolar da doença. doença. Existem muitas
algum valor para fornecer uma noção da magnitude do risco de razões para acreditar que muita morbidade pode ser evitada por meio desse di
desenvolvimento de transtorno bipolar ou unipolar recorrente, Nossa prática tem sido fazer perguntas psiquiátricas clínicas
também é importante ter em mente que uma enorme variação nas comuns, bem como perguntas padrão sobre a história familiar de
taxas de doença entre os membros da família será evidente em casais que procuram aconselhamento. Por exemplo: “Por que você
qualquer coleção de pedigrees. Esta observação ilustra uma quer um filho agora e não em algum outro momento? Quais são
importante fraqueza do aconselhamento baseado em médias. seus planos para cuidar de crianças?” E para uma mãe com
O aconselhamento genético para doenças como fibrose cística, transtorno bipolar: “Quais são os riscos e planos se ocorrer uma
doença de Huntington e doença de Tay-Sachs baseia-se em um depressão ou mania pós-parto (puer pual)?” Essas perguntas
ensaio genético que pode produzir uma previsão bastante precisa clínicas padrão geralmente levam às discussões mais frutíferas
do risco. Em contraste, como os genes do transtorno bipolar permanecemsobre as expectativas dos futuros pais. Uma determinação sensata
Genética 455
da sabedoria de proceder com a gravidez muitas vezes pode ser feita na curso leve da doença, menos de 10 por cento preferiram o término,
era atual em que faltam testes precisos de DNA. enquanto com 100 por cento de chance de doença ou um curso grave,
a proporção que disse que iria terminar era muito maior - 40-55 por cento
Casais que procuram aconselhamento revelam cenários comuns e e 70-85 por cento, respectivamente .
preocupantes. Alguns têm casamentos difíceis e querem um filho para
aproximá-los. Outros casais apresentam uma situação em que a futura
mãe tinha transtorno bipolar. Em um caso, ela também era o principal
OLHANDO PARA O FUTURO
ganha-pão da família e teve uma doença frágil na qual a gravidez e as
mudanças de medicamentos levaram a recaídas graves. O casal não Direções de pesquisa
havia formulado um plano sobre o que fariam se a mãe adoecesse antes,
durante ou após o parto. Por outro lado, casais muito seguros (financeira De ligação para associação Os
e emocionalmente) expressam preocupações sobre riscos modestos de estudos de ligação, o carro-chefe da pesquisa em genética bipolar
doença. Em alguns casos, a doença dos pais está sob excelente desde o final da década de 1980, passarão do centro do palco à medida
controle com monoterapias simples. que os estudos de associação assumirem um papel maior. As regiões
cromossômicas implicadas por estudos de ligação bipolar serão
estudadas usando grandes amostras de caso-controle e trio (caso-pais).
Esses casais muitas vezes não consideraram completamente os Essa mudança está ocorrendo porque os estudos de ligação podem
aspectos pragmáticos do nível funcional potencial de seus futuros filhos. identificar a localização cromossômica geral de um gene, mas apenas a
Ao perguntar a esses casais sobre suas preocupações, pode-se associação pode realmente identificar a localização do gene da doença
perguntar: “Bem, e se ele ou ela for exatamente como você (o pai e, ainda mais especificamente, a localização da variante específica
doente)?” Quando a resposta é “OK, acho que seria maravilhoso”, a dentro do gene que é responsável pela suscetibilidade à doença . Por
questão dos níveis de risco pode se tornar discutível novamente. analogia, pense em procurar uma agulha em 23 enormes palheiros. A
ligação é análoga a descobrir qual palheiro e qual área geral desse
Três estudos tentaram avaliar como o aconselhamento genético pode palheiro contém a agulha. Uma vez que isso tenha sido feito, uma
ocorrer no futuro. Esses estudos examinaram as atitudes dos pacientes abordagem mais refinada é necessária para separar os pedaços de
e suas famílias em relação aos testes genéticos para genes bipolares, palha. A associação é aquele método refinado.
caso esses testes fossem disponibilizados. Um estudo descobriu que a
esmagadora maioria dos pacientes e cônjuges disseram que tirariam
proveito dos testes genéticos para transtorno bipolar se tais testes
Métodos e estratégias de associação A
estivessem disponíveis, principalmente para garantir que obteriam
tratamento para prevenir episódios da doença. A maioria dos entrevistados viabilidade de realizar estudos de associação está avançando
disse que “definitivamente não” abortaria um feto que carregasse um rapidamente à medida que as metodologias de genotipagem de SNP se
gene bipolar, e a maioria concordou que o conhecimento de que um tornam mais rápidas, mais precisas e menos dispendiosas. Existem
deles carregava tal gene não os teria impedido de se casar ou ter filhos várias boas metodologias, embora nenhuma tenha surgido como a
(Trippitelli et al., 1998). Os resultados de outro estudo foram semelhantes: melhor opção definitiva. O número de SNPs disponíveis em bancos de
a grande maioria dos entrevistados apoiou o teste genético para adultos dados baseados na Web já está na casa dos milhões e continua crescendo.
e crianças, mas 70 por cento não apoiou o teste pré-natal como meio Além disso, as empresas de biotecnologia têm ensaios de genotipagem
de decidir se o aborto seria indicado (Jones et al., 2002). preparados para SNPs em dezenas de milhares de genes, tornando
esses estudos ainda mais prontamente disponíveis para os pesquisadores.
A recente descoberta de que existem blocos de haplótipos no genoma
em populações amplas levou à proposta de que a associação poderia
ser realizada de maneira mais econômica usando esses blocos do que
Smith e colegas (1996), no entanto, pintaram um quadro mais se pensava ser possível anteriormente.
complexo. Em seu estudo com membros de um grupo de apoio bipolar, A maioria dos indivíduos pode compartilhar apenas uma das quatro ou
estudantes de medicina e residentes de psiquiatria, uma clara maioria cinco variantes de um determinado bloco. Assim, caracterizar a variação
dos entrevistados disse que faria com que seus filhos fossem testados na maioria dos indivíduos para o bloco para determinar qual haplótipo
para um gene bipolar se o tratamento profilático estivesse disponível, eles têm pode exigir a genotipagem de 15 a 20 SNPs, em vez de todos
embora o interesse fosse mais misto na ausência de tal tratamento. A os 200 ou mais que seriam previstos para existir no bloco. Esta proposta
proporção de indivíduos que disseram que escolheriam a interrupção da baseia-se na suposição da hipótese da variante comum da doença
gravidez depende tanto da probabilidade quanto da gravidade da doença comum, sob a qual os blocos de haplótipos comuns provavelmente
indicada por um teste positivo. Com uma probabilidade de 25 por cento abrigariam os alelos comuns que predispõem algumas pessoas a
de doença ou
456 Fisiopatologia
doença maníaco-depressiva. Uma posição alternativa afirma que testar um recurso valioso para testar os níveis de expressão gênica. O tecido
SNPs relacionados a genes é muito mais eficiente. Essa abordagem cerebral, é claro, não está disponível em indivíduos que são estudados
exigiria a genotipagem de apenas um décimo dos SNPs, e os testados para ligação e associação, mas as linhas de células linfoblastóides estão.
teriam uma chance muito maior de serem as variantes funcionalmente Embora essas células expressem apenas cerca de metade de todos os
relevantes. Essa abordagem também permitiria a possibilidade de genes, e a potencial regulação tecido-específica da expressão gênica
detectar alelos de doença de frequência mais baixa (Botstein e Risch, possa limitar sua utilidade, a existência de tais linhagens celulares em
2003). indivíduos muito bipolares que mostram associação pode fornecer aos
investigadores um meio útil de estudando a expressão de alguns genes
Poder candidatos.
Amostras muito grandes agora estão sendo coletadas para estudos Na melhor das hipóteses, será encontrada uma lesão genética
bipolares. O estudo NIMH Bipolar Disorder Collaborative já verificou e definitiva que é clara e obviamente um fator etiológico no transtorno
avaliou uma amostra de ligação de 644 famílias com 921 pares de bipolar. Tal lesão pode ser uma mutação absurda levando a um produto
irmãos afetados. A colaboração está atualmente em processo de proteico truncado e totalmente disfuncional. Essa hipótese seria mais
aquisição de uma amostra de 5.000 casos para estudos de associação, persuasiva se a mutação ocorresse em uma grande porcentagem de
incluindo, potencialmente, estudos que analisariam 500.000 SNPs casos e em nenhum sujeito que não fosse um caso. Se, além disso, o
simultaneamente em todo o genoma (associação de todo o genoma). gene codificasse uma proteína que tivesse um papel conhecido na
Amostras muito grandes têm o poder de detectar os modestos efeitos neurotransmissão ou migração neuronal, o argumento para um papel
genéticos que provavelmente desempenham um papel na suscetibilidade etiológico seria extremamente forte. Um exemplo dessa situação é o
ao transtorno bipolar. Amostras grandes também fornecem poder gene da distrofia muscular de Duchenne, onde a maioria das mutações
suficiente para empregar novas técnicas analíticas que podem testar as resulta no truncamento da proteína distrofina. Da mesma forma,
interações entre os genes. pesquisadores que estudam a doença de Crohn encontraram um gene,
NOD2, com uma mutação truncada em alguns casos (Ogura et al.,
Homogeneidade Genética
2001). Esse gene codifica uma proteína envolvida na resposta imune a
O uso de subtipos e endofenótipos fenotípicos pode permitir a lipopolissacarídeos bacterianos, processo previamente implicado na
realização de baixa ligação e associação em subgrupos geneticamente doença.
mais homogêneos dentro do transtorno bipolar.
Essa capacidade evitaria a diluição dos efeitos de genes individuais que Talvez seja mais provável que seja necessária a montagem da arma
ocorre quando todos os indivíduos bipolares são considerados em fumegante. É provável que encontremos variações em genes que
conjunto se múltiplos genes estiverem contribuindo para o fenótipo tenham efeitos sutis, como a substituição de um aminoácido por outro
amplo. Exemplos potenciais de subgrupos relevantes são BP-II, BP-I ou o aumento ou diminuição do nível de expressão do gene e, portanto,
com características psicóticas, transtorno bipolar com transtorno do do produto proteico.
pânico comórbido, BP-I com idade precoce no set e transtorno bipolar Essas variações podem ocorrer com mais frequência do que o esperado
responsivo ao lítio. Mais trabalho é necessário para definir subtipos em pacientes, embora também possam ocorrer em não pacientes.
clínicos geneticamente significativos e para determinar medidas Precisamos ver várias replicações, e elas podem ter que ocorrer em
endofenotípicas familiares. Por outro lado, achados genéticos podem grandes amostras para que os pequenos efeitos sejam detectáveis.
ajudar a esclarecer a validade de subtipos potenciais. Por exemplo, Uma complicação potencial aqui é que uma determinada variação
podemos entender melhor como a depressão maior recorrente de início genética pode estar claramente associada à doença em uma população,
precoce difere de formas graves de depressão menos recorrentes; tal mas pode ser rara e, portanto, apenas minimamente associada à doença
compreensão poderia nos permitir diferenciar a genética da recorrência em outra população. A descoberta de uma associação entre calpaína-10
ou ciclicidade daquela da polaridade. Isolados de população também e diabetes não insulinodependente em mexicanos-americanos ilustra as
podem ser úteis para limitar a heterogeneidade genética. dificuldades envolvidas em demonstrar uma relação de causa e efeito
entre um gene de pequeno efeito e a doença (Horikawa et al., 2000).

Estudos de associação em outras populações étnicas não foram
Expressão gênica e patogênese Descobertas
obviamente favoráveis, com uma associação negativa relatada em
de associação estatística entre uma variante de gene e doença maníaco- japoneses (Horikawa et al., 2003) e quatro resultados não significativos
depressiva precisarão ser complementadas por estudos funcionais do em europeus (ver Rasmussen et al., 2002). Quando as quatro amostras
gene relevante e seus alelos potencialmente patogênicos. Dada a sua europeias foram agrupadas, no entanto, foi obtido um resultado
maior homogeneidade em relação à categoria muito ampla de unipolar significativo com uma razão de chances para o haplótipo de risco de
recorrente conforme definido pelo DSM-IV, o subgrupo bipolar fornece 1,62.
o fenótipo mais frutífero para tais estudos. Por exemplo, amostras
cerebrais pós-morte de indivíduos bipolares serão Em última análise, a determinação da relação entre um gene e a
doença bipolar exigirá estudos que vão além
Genética 457
DNA para observar a expressão gênica (RNA), o produto proteico e esses processos básicos orientariam a busca de tratamentos para o
também a patogênese. Pode ser possível estudar correlações genótipo- transtorno bipolar e/ou unipolar recorrente e poderiam iluminar os
endofenótipo. Se um gene estiver envolvido na doença bipolar, deve ser mecanismos e funções da regulação do humor em geral. O produto
possível demonstrar o efeito que o alelo da doença tem sobre, por gênico ou outra proteína com a qual o produto gênico interage pode ser
exemplo, déficits de P300 e hiperintensidades da substância branca. um alvo para farmacologia convencional, como bloqueio de receptor ou
Dada a probabilidade de efeitos relativamente modestos para os alelos ativação de uma enzima. Alternativamente, o produto gênico poderia
de suscetibilidade bipolar, um caso conclusivo para o envolvimento de ser clonado e introduzido, como foi feito com o fator VIII de coagulação
um gene implicado pode exigir a demonstração de uma via patogênica. do sangue (para hemofilia A) e hormônio do crescimento (para deficiência
de hormônio do crescimento).
Interações gene-ambiente
Terapia gênica
Uma vez descobertos os genes bipolares, os pesquisadores vão querer
saber se a doença ocorre com mais frequência quando Até mesmo variações da terapia gênica, em que o objetivo é modificar a
as pessoas que carregam o alelo de suscetibilidade são expostas a função gênica diretamente, podem ser concebidas. O próprio gene
fatores ou experiências particulares. Várias exposições ambientais que poderia ser diretamente direcionado pela terapia de aumento de genes
foram sugeridas como fatores causais na doença maníaco-depressiva, se a perda de função de um gene fosse o problema, com cópias extras
seja bipolar ou depressiva recorrente, como a perda de um dos pais em do gene normal sendo introduzidas. Alternativamente, a inibição
idade precoce ou complicações obstétricas, podem ser avaliadas para direcionada da expressão gênica poderia ser empregada se houvesse
determinar se aumentam o risco da doença em conjunto com o genótipo um novo produto gênico ou expressão inapropriada de um gene; isto
de risco. Por exemplo, a interação entre a variante curta do polimorfismo pode ser conseguido utilizando terapêutica anti-sentido, em que as
do promotor do transportador de serotonina e eventos estressantes da sequências anti-sentido específicas do gene bloqueiam os efeitos de um
vida pode desempenhar um papel na predisposição a episódios determinado gene de susceptibilidade. A capacidade desejável de tal
depressivos maiores (Caspi et al., 2003). intervenção é menos do que clara quando um gene de “suscetibilidade”
em vez de um gene “causador” está em jogo, no entanto, porque um
gene de suscetibilidade pode ter efeitos positivos e negativos importantes
Perspectivas futuras para pacientes (consulte a seção abaixo em armadilhas).
Farmacogenética Os
estudos farmacogenéticos podem fornecer os primeiros benefícios Diagnóstico
clínicos empolgantes provenientes das investigações genéticas da doença Atualmente, não há métodos laboratoriais para diagnosticar o transtorno
maníaco-depressiva. Se a doença for geneticamente heterogênea, bipolar ou unipolar recorrente; em vez disso, esses diagnósticos se
algumas de suas formas genéticas podem predizer a resposta a um baseiam apenas em dados clínicos. A identificação de um gene causador
tratamento, como o lítio, enquanto outras formas podem predizer a pode esclarecer o processo de diagnóstico, fornecendo evidências
resposta a outro tratamento, como carba mazepina, valproato ou físicas do distúrbio (embora veja a discussão sobre armadilhas para uma
lamotragina. Para tratar a depressão não recorrente, pode haver nota de advertência). O diagnóstico pré-sintomático também pode se
algumas vulnerabilidades genéticas associadas a uma boa resposta aos tornar possível e pode levar a tratamentos preventivos. Maior precisão
ISRS e outras vulnerabilidades genéticas associadas a uma melhor no prognóstico pode vir de correlações genótipo-fenótipo, em que grupos
resposta a medicamentos noradrenérgicos, como bupropiona ou de sintomas particulares e curso natural são encontrados associados a
desipramina. variantes genéticas específicas. Isso pode ser especialmente útil para
Essas descobertas podem permitir que os médicos otimizem o uso de aprimorar as definições dentro da ampla categoria de “unipolar
medicamentos já eficazes, escolhendo o medicamento com maior recorrente”, que no DSM-IV pode variar de dois episódios na vida a casos
probabilidade de funcionar para um determinado paciente com um perfil altamente cíclicos com tantos episódios ao longo da vida quantos são
genético específico. tipicamente vistos no transtorno bipolar não tratado .
Desenvolvimento Racional de
Medicamentos O benefício fundamental virá de uma melhor compreensão

Prevenção
da fisiopatologia da doença maníaco-depressiva em ambas as formas
bipolar e unipolar recorrente. O papel dos eventos da vida e outros fatores ambientais na causa do
Encontrar um gene levará a um exame das funções de seu produto transtorno bipolar ou transtorno unipolar recorrente de início precoce
proteico no neurônio. Esse exame poderia, por sua vez, levar à elucidação pode ser definido mais claramente por estudos epidemiológicos quando
de uma cascata de eventos neuronais em ação no distúrbio. grupos homogêneos para a presença de um gene de suscetibilidade
Compreensão de bipolar ou unipolar recorrente podem ser determinados.
458 Fisiopatologia
Esforços preventivos direcionados à redução desses fatores em pacientes mentais, foi descrita. Essa história sugere a necessidade de
indivíduos vulneráveis seguiriam logicamente. Isso foi feito de forma se pensar com cuidado o que as pessoas farão com o conhecimento
mais eficaz para a fenilcetonúria, uma doença genética rara na qual a gerado pelos estudos genéticos. Uma grande preocupação é se os
incapacidade de metabolizar a fenilalanina dietética leva a retardo pais escolheriam abortar fetos conhecidos por carregar, por exemplo,
mental grave. Esse resultado devastador é agora amplamente evitado genes de suscetibilidade bipolar.
por meio da identificação de recém-nascidos com a mutação e da Haverá um preço a pagar por este tipo de intervenção?
implementação de uma dieta restrita em fenilalanina (e suplementada E se Abraham Lincoln ou Winston Churchill, ambos com transtornos de
com tirosina). humor, nunca tivessem nascido?
Também pode surgir a tentação de modificar as células germinativas
Estigma
para purgar a linhagem germinativa dos alelos de suscetibilidade. O
Encontrar um gene para a doença maníaco-depressiva aceleraria os perigo técnico aqui decorre da incerteza sobre os resultados biológicos
esforços para desestigmatizar a condição, estabelecendo-a ainda mais de tais manipulações. Por exemplo, embora a célebre clonagem da
firmemente como uma doença, em vez de um mistério assustador ou ovelha Dolly e de outros mamíferos parecesse inicialmente um grande
uma fraqueza de caráter. Também pode ser possível definir uma sucesso, esses esforços foram subseqüentemente prejudicados pelo
relação entre variantes genéticas promotoras de doenças e funções desenvolvimento de uma síndrome de supercrescimento em muitos
psicológicas adaptativas, como a criatividade (Jamison, 1993), o que dos animais clonados (Young et al., 1998). ). Da mesma forma, há
desestigmatizaria ainda mais o distúrbio ao iluminar aspectos positivos alguma evidência de que os procedimentos de fertilização in vitro
da dotação genética. usados por casais inférteis podem aumentar o risco de programação
genética alterada que pode levar a doenças (DeBaun et al., 2003).
Armadilhas
Além das preocupações biológicas com relação à manipulação da
Embora a promessa da genética seja grande, as expectativas linhagem germinativa, existem preocupações éticas. Como Billings e
ultrapassaram em muito o progresso real nas mentes de alguns. Os colegas (1999, p. 1874) observaram:
participantes do estudo às vezes perguntam quando receberão seus
Escolhas sobre. . . programas de melhoria seriam. . .
resultados por causa da crença errônea de que o teste genético para
refletem preconceitos, desigualdades socioeconômicas e
doença maníaco-depressiva (especialmente transtorno bipolar) já está
políticas e até mesmo a moda atual.... A intervenção [G]ermline
disponível. Não apenas esses testes não estão disponíveis no
sujeitaria intencionalmente as gerações posteriores a
momento, mas também não está claro se um teste genético útil surgirá
modificações realizadas com base nos valores e condições
mesmo quando um gene bipolar for encontrado. Como os alelos de
existentes. A chance de que as manipulações “desejáveis”
risco para o distúrbio podem elevar o risco apenas em um grau
possam mais tarde ser vistas como desastrosas torna
relativamente pequeno, eles podem revelar-se de valor preditivo
inaceitáveis as “terapias” de aprimoramento da linhagem germinativa.
questionável. O alelo APOE4 do gene APOE , que confere risco
aumentado para a doença de Alzheimer, fornece um exemplo Embora possamos imaginar um tempo em que possamos ter uma
ilustrativo. O risco de Alzheimer em toda a população é de 9 por cento. compreensão abrangente dos genes da doença maníaco-depressiva,
Ter uma cópia do alelo APOE4 aumenta o risco vitalício para 17%. É suas interações, seu papel no cérebro e seu papel no comportamento,
difícil saber se esta informação seria útil para as pessoas. bem como uma compreensão completa dos requisitos técnicos para
manipular habilmente o linha germinal, esse tempo está muito longe.
De fato, os especialistas geralmente recomendam não realizar testes
genéticos de diagnóstico para esse gene (Liddell et al., 2001). Por outro
lado, um estudo de três genes de suscetibilidade para trombose venosa
CONCLUSÕES
profunda mostrou que, embora ter uma única variante do gene da
doença aumentasse o risco da doença apenas em um grau menor, ter
Epidemiologia genética da doença maníaco-depressiva
variantes da doença em todos os três genes levava a um aumento de
oito vezes. em risco (Yang et al., 2003). Para o subgrupo bipolar, o risco de doença em um parente de primeiro
Da mesma forma com o transtorno bipolar, testes diagnósticos e grau de uma pessoa doente é aproximadamente 10 vezes o risco em
preditivos podem se tornar valiosos após a identificação de vários uma pessoa aleatória. O risco de ter a doença se um gêmeo idêntico
genes da doença. a tiver é de cerca de 63%. A hereditariedade calculada para transtorno
Outra área de preocupação é a possibilidade de consequências não bipolar a partir de estudos com gêmeos é de cerca de 0,78. Para
intencionais da obtenção de informações genéticas sobre a doença depressão maior, o risco para parentes de primeiro grau de probandos
maníaco-depressiva. No início deste capítulo, o uso indevido da deprimidos é cerca de três vezes maior do que o risco geral da
genética na forma do movimento eugênico e, eventualmente, na forma população. O risco em gêmeos idênticos de probandos deprimidos é
do assassinato em massa de de cerca de 34 por cento, e o calculado
Genética 459
herdabilidade também é de cerca de 34 por cento. Esses números são sinais, alguns dos quais foram identificados em vários estudos. As regiões de
maiores quando probandos com formas altamente recorrentes de depressão ligação mais promissoras - incluindo 4p16, 4q35, 6q22, 8q24, 12q24,
são examinados. Houve menos estudos de adoção de doenças maníaco- 13q31-33, 16p12, 18p11-q12, 18q22-23, 21q22 e 22q11-13 - merecem um
depressivas; os estudos que foram feitos modestamente suportam uma estudo mais aprofundado para esclarecer se o fazem, em fato, abrigam genes
contribuição genética para a doença. Tomados em conjunto, os dados bipolares. A falta de sucesso definitivo na descoberta de genes bipolares
indicam um forte componente genético para a suscetibilidade ao transtorno levou alguns investigadores a considerar outras abordagens para o problema,
bipolar e um componente genético menos forte, embora ainda significativo, incluindo a redefinição do fenótipo (como focar primeiro em transtornos de
para a suscetibilidade à depressão maior, especialmente as formas mais humor altamente recorrentes e apenas secundariamente na polaridade) e
recorrentes. A modelagem da transmissão da doença por meio de estudos repensar os mecanismos genéticos potenciais que podem estar subjacentes
familiares sugeriu que o transtorno bipolar é provavelmente causado por ao doença.
pelo menos três genes de suscetibilidade interagindo, e talvez mais. Além
disso, estudos com famílias e gêmeos demonstram claramente uma relação
Definição Fenotípica Alternativa O uso de
genética entre o transtorno bipolar e a depressão maior.
métodos alternativos de definição fenotípica pode ajudar a definir grupos
geneticamente mais homogêneos de maníaco-depressivos e bipolares.
Existem dados de agregação e ligação familiar para o transtorno bipolar
Avanços na compreensão do genoma humano Existem cerca de
para apoiar a utilidade da subtipagem pela presença de sintomas psicóticos,
20.000 genes no genoma humano. A informação que eles contêm é escrita de transtorno do pânico comórbido e de BP-II nas famílias.
em um alfabeto de nucleotídeos composto de quatro letras – os nucleotídeos
G, C, A e T. Existe suporte semelhante para usar a idade de início como uma variável
Existem cerca de 3 bilhões desses nucleotídeos espalhados por 23 fenotípica e para selecionar famílias com base em probandos responsivos ao
cromossomos, e a maior parte da sequência não varia entre as pessoas em lítio. A agregação familiar foi demonstrada para transtorno bipolar com
todo o mundo. Existe alguma variabilidade, entretanto, e é nessa variabilidade transtornos de ansiedade comórbidos e TDAH comórbido, mas nenhuma
ocasional que podem ser encontradas diferenças potenciais na suscetibilidade correlação com evidência de ligação foi relatada. Atualmente, existem
à doença maníaco-depressiva. A capacidade de investigar genes se beneficiou poucas evidências de agregação familiar de deficiências cognitivas ou
enormemente dos avanços na tecnologia e informação genética. Os vulnerabilidades temperamentais no transtorno bipolar. Finalmente, as
marcadores microssatélites possibilitaram estudos de ligação altamente variáveis biológicas, ou tipos de endofeno, de hiperintensidades da substância
informativos com o objetivo de identificar regiões cromossômicas onde os branca e potencial evocado P300 anormal foram consideradas familiares
genes de doenças podem estar. O Projeto Genoma Humano forneceu um em pedigrees individuais.
maravilhoso roteiro totalmente detalhado do genoma, permitindo que aqueles
que investigam doenças maníaco-depressivas selecionem genes para
estudar a partir de regiões cromossômicas de interesse e escolham SNPs
O método de associação
para estudar a partir de genes candidatos ou regiões candidatas.
Os estudos de associação podem ser usados para dois propósitos diferentes.
A primeira é testar diretamente se uma variante do gene pode estar implicada
na doença. Até recentemente, estudos desse tipo concentravam-se nos
O método de ligação O
genes do sistema monoamina. Estudos de genes que codificam o transportador
método de ligação tem sido o foco principal da investigação genética do de serotonina, a enzima monoamina oxidase tipo A, a enzima catecol-O-
transtorno bipolar desde meados da década de 1980. No momento em que metiltransferase e os receptores de dopamina tipo 2 e tipo 4 produziram
este livro foi escrito, no entanto, as tentativas de localizar os genes bipolares alguns resultados fracamente positivos, juntamente com alguns resultados
por meio de ligação tiveram apenas sucesso limitado, pois as descobertas negativos. Pequenos efeitos para variantes desses genes no transtorno
obtidas não convergiram de forma tão consistente quanto se poderia esperar bipolar são uma possibilidade. Mais recentemente, foi encontrada uma
em uma ou em um pequeno número de regiões cromossômicas. As razões associação para três outros genes – um que codifica o BDNF e dois genes
mais prováveis para isso são que a doença bipolar é um distúrbio sobrepostos de função desconhecida, chamados G72 e G30. A descoberta
geneticamente complexo, o que significa que vários genes diferentes do BDNF é promissora, principalmente por causa da evidência biológica do
conferem suscetibilidade ao distúrbio; que cada um desses genes pode papel do BDNF na depressão e na resposta antidepressiva, mas não pode
conferir individualmente apenas um aumento modesto no risco de doença; ser considerada conclusiva porque o efeito é pequeno e a replicação não foi
e que diferentes combinações de genes de suscetibilidade podem causar consistente. O achado do G72/ G30 é notável por reproduzir uma associação
doenças em diferentes grupos de pessoas. Embora o ritmo do progresso vista pela primeira vez com a esquizofrenia, por mostrar achados positivos
tenha sido mais lento do que o esperado, as cerca de 20 varreduras do em

genoma da doença bipolar realizadas até o momento produziram uma forte
ligação
460 Fisiopatologia
seis amostras bipolares, e por ser o único achado candidato a posição Genes candidatos e variantes alélicas candidatas podem ser
replicado em estudos bipolares. O segundo uso dos estudos de estudados em cultura celular e em camundongos geneticamente modificados.
associação é para estreitar as regiões de ligação por meio do A cultura de células tem sido empregada para demonstrar que o
mapeamento do desequilíbrio de ligação. Essa abordagem foi feita polimorfismo do promotor do gene transportador de serotonina afeta
usando uma população isolada com ligação a 18p11.3, e o resultado diferentemente a atividade transcricional. Nenhum camundongo
foi reduzir a região de interesse para 19.000 bases, um trecho geneticamente modificado fornece um modelo animal claro para
contendo apenas dois genes. depressão ou transtorno bipolar no momento. Camundongos knockout
heterozigotos para BDNF não apresentaram comportamento do tipo
Mecanismos Genéticos Alternativos depressivo. Camundongos nocauteados para o transportador de tonina
A exploração de mecanismos genéticos alternativos da doença pode sorológica mostraram comportamento do tipo depressivo quando os
auxiliar no processo de descoberta de genes. Observações clínicas camundongos derivaram de uma base genética, mas não quando
sugeriram alguns desses mecanismos. Antecipação ou piora da derivaram de uma segunda base. Camundongos transgênicos com
gravidade da doença em gerações sucessivas foi observada, sugerindo diminuição da expressão do receptor de glicocorticóide apresentaram
a hipótese da repetição de trinucleotídeos, embora estudos clínicos anormalidades endócrinas do tipo observado na depressão, e essas
subsequentes não tenham confirmado consistentemente a observação anormalidades foram reversíveis com a administração de antidepressivos,
clínica inicial. Também foi observado um excesso de transmissão mas os camundongos não apresentaram comportamento do tipo depressivo.
materna clinicamente definida do transtorno bipolar, indicando herança A prova definitiva de uma relação causal entre uma variante do
mitocondrial ou impressão genômica, embora, novamente, estudos gene e a doença maníaco-depressiva dependerá de investigações
clínicos subseqüentes não tenham consistentemente replicado a que vão além do estudo dos ácidos nucléicos.
observação inicial. Alterações na estrutura e/ou função precisarão ser mostradas no
produto proteico do gene da doença putativa.
Das avenidas genéticas perseguidas até o momento no estudo do Além disso, o alelo da doença proposta deve resultar em mudanças
transtorno bipolar, a hipótese da repetição de trinucleotídeos e a observáveis em aspectos dos processos de vias bioquímicas, na
hipótese da herança mitocondrial foram estudadas extensivamente, função neuronal e/ou glial, na estrutura ou função da região cerebral e
mas não produziram genes bipolares até o momento, embora o trabalho nas medidas intermediárias do fenótipo. Novamente, o estudo do
continue nessas áreas. A hipótese da impressão genômica gerou polimorfismo da região promotora do gene transportador de serotonina
algumas pistas interessantes que estão sendo perseguidas atualmente. fornece um exemplo desse tipo de estudo. A variante curta demonstrou
Estes incluem evidências modestas de ligação específica do pai de estar associada a uma maior ativação da amígdala em resposta a
origem nos cromossomos 1q, 2p, 2q, 13q, 14q, 16q e 18q, bem como estímulos de medo em um estudo de ressonância magnética funcional.
evidências modestas de associação específica do pai de origem com
transtorno bipolar para o o gene do receptor de dopamina tipo 4 e o
gene da dopamina descarboxilase, ambos próximos a genes impressos
Farmacogenética e Aconselhamento Genético Há
conhecidos.
evidências modestas sugerindo que a resposta aos antidepressivos e
ao lítio podem ser características hereditárias. Essa descoberta implica
Expressão gênica e patogênese Provar que
que, quando uma escolha de medicamentos deve ser feita para
um gene — ou mais especificamente uma variante genética específica, pacientes com transtornos do humor de início recente, selecionar um
um alelo — está causalmente relacionado à doença maníaco-depressiva que tenha funcionado para um membro da família pode ser uma prática
exigirá mais do que simplesmente demonstrar uma associação sensata. Embora a familiaridade da resposta ao lítio sugira que a
estatística entre o alelo e a doença; uma evidência importante seria a variação genética seja responsável pelas diferenças na eficácia da
demonstração de que o alelo causa alteração significativa na estrutura droga, nenhum gene específico foi ainda claramente associado a essas
ou nível de expressão do RNA mensageiro. Vários genes mostraram diferenças. Vários estudos sugeriram que a variante do promotor longo
ter níveis anormais de expressão no córtex pré-frontal, hipocampo ou do gene transportador de serotonina pode conferir maior probabilidade
amígdala de indivíduos bipolares, embora nenhum desses achados ou velocidade de resposta aos ISRSs do que a variante do promotor
tenha sido replicado. A variação alélica, no entanto, ainda não curto, embora esse resultado ainda não possa ser considerado definitivo.
demonstrou correlação com nenhuma dessas alterações. Estudos em
linhagens de células linfoblásticas da população em geral mostram O aconselhamento genético é uma característica da prática clínica
variação herdada na expressão de vários genes, mas poucos estudos atual. Deve ser informado pelos resultados de estudos familiares, que
de expressão gênica em glóbulos brancos derivados de indivíduos sugerem que, em média, o risco para os filhos daqueles com doença
bipolares foram feitos. maníaco-depressiva é elevado a um grau modesto. Não há testes
genéticos disponíveis no momento para fornecer estimativas precisas
do risco para crianças em casos específicos.
Genética 461
casos. Se esses testes estiverem disponíveis, provavelmente

NOTAS
serão usados principalmente para auxiliar no diagnóstico precoce.
Mesmo sem esses testes, a atenção dada pelos pais doentes à 1. São incluídos aqui apenas os estudos que empregaram entrevistas
diretas com a maioria dos familiares.
possibilidade de doença em seus filhos pode ajudar a garantir
2. Os 12 estudos são aqueles nas seções bipolar e BP-I da Tabela 13-2,
diagnóstico e tratamento imediatos, o que pode evitar morbidades
com exceção de Heun e Maier porque esse estudo usou a mesma
mais substanciais. amostra que Maier et al.
3. Este cálculo incorpora dados tanto dos estudos de probandos bipolares
Olhando para o futuro quanto dos estudos de probandos BP-I. Heun e Maier não são
Enquanto os estudos de ligação da depressão maior estão apenas contabilizados, pois os sujeitos deste estudo são contabilizados por
Maier et al. estudar.
começando, o trabalho em genética bipolar está avançando como
4. Uma crítica aos estudos de gêmeos é que a suposição de ambiente
estudos de associação projetados para estreitar a localização dos
igual não é necessariamente verdadeira; em vez disso, os gêmeos MZ
genes da doença e testar variantes genéticas para um papel no são mais propensos a procurar ambientes semelhantes ou serem
transtorno bipolar. Esses estudos contam com um conjunto de tratados de maneira mais semelhante pelas pessoas no ambiente do
tecnologias em rápido desenvolvimento para detecção, triagem e que os gêmeos DZ. A validade da suposição foi testada de várias
maneiras. Por exemplo, alguns estudos refutaram essa crítica
análise de SNPs. O recrutamento contínuo de um grande número
(Kendler et al., 1993c; Hettema et al., 1995; Xian et al., 2000) ao não
de pacientes e famílias está criando amostras de estudo com o
encontrar diferenças na similaridade fenotípica para transtornos
poder de permitir a detecção de efeitos de genes relativamente psiquiátricos com base na zigosidade percebida versus real. Uma
pequenos e o exame das interações entre os genes. A descoberta abordagem mais direta à questão é a adotada por Lytton e colegas
de genes de suscetibilidade também será potencializada por (1977), que observaram gêmeos jovens e seus pais. Eles descobriram
abordagens que diminuam a heterogeneidade genética, como o que os pais responderam de forma mais semelhante aos gêmeos MZ
do que aos gêmeos DZ, mas essa diferença foi uma reação ao
estudo de subtipos fenotípicos e endofenótipos. É possível que os
comportamento exibido pelos gêmeos.
primeiros genes para o transtorno bipolar já tenham sido
descobertos, embora provar que um determinado gene desempenha 5. São incluídos aqui apenas os estudos que empregaram entrevistas
um papel etiológico na doença exigirá estudos que vão além do diretas com a maioria dos familiares.
DNA para demonstrar o papel do gene em uma via patogênica. 6. Outro aspecto importante da herdabilidade é que não se espera que
seja um número constante, mas dependente da população e do
ambiente. Kendler (2001) resumiu 10 estudos de características
A descoberta de genes bipolares (e, finalmente, aqueles
comportamentais que demonstram mudanças na hereditariedade ao
associados à depressão unipolar recorrente) abrirá a porta para longo do tempo. Por exemplo, Heath e colegas (1985) mostraram que,
uma série de benefícios potenciais para os pacientes. Um na Noruega, a hereditariedade do nível educacional era de cerca de
benefício intangível pode ser a redução do estigma que resultaria 40% para homens nascidos antes da Segunda Guerra Mundial e cerca
da demonstração de que a doença maníaco-depressiva tem uma de 70% para homens nascidos depois. Acredita-se que esse resultado
se deva ao aumento da igualdade de oportunidades educacionais
base física. Além disso, a farmacogenética pode permitir que os
após a guerra, levando a um sistema mais baseado no mérito, no qual
médicos otimizem sua escolha de medicamentos com base no
o potencial inato dos indivíduos pode ser expresso de forma mais
perfil genético do paciente. A descoberta de vias bioquímicas de completa (Heath et al., 1985).
doenças pode levar ao desenvolvimento de novos medicamentos. 7. No momento da redação deste livro, os mais conhecidos desses sites
A terapia genética, na qual os alelos inúteis são desativados ou os são os do National Center for Biotechnoloy Information (NCBI) (http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/), da Universidade da Califórnia em Santa Cruz
úteis ativados, pode até se tornar possível. Os testes genéticos
(UCSC) (http://www.genome.uscs.edu/) e Celera (proprietário).
também podem se tornar uma possibilidade para fins de
diagnóstico, prognóstico, prevenção ou intervenção precoce. 8. Um estudo anterior, de um grupo islandês e inglês, foi o primeiro a usar
polimorfismos de comprimento de repetição para testar a ligação na
Apesar dessas razões para otimismo sobre o futuro da medicina doença maníaco-depressiva, empregando marcadores derivados de
genética na doença maníaco-depressiva, também há motivos para repetições maiores, chamados minissatélites (Hodgkinson et al., 1987a ) .
9. Um exemplo bem conhecido dos problemas inerentes à abordagem é
cautela e armadilhas das quais devemos estar cientes. Devido à
o caso da ligação do cromossomo 11p encontrada por Egeland e
possibilidade de que os alelos para a doença ou qualquer um de
colegas (1987), que originalmente relataram uma impressionante
seus subgrupos tenham apenas pequenos efeitos, o uso de cada pontuação LOD de 4,08 em um marcador de DNA em um único grande
um individualmente em testes genéticos pode ser limitado. Mesmo Amish família do sudeste da Pensilvânia. No entanto, um novo estudo
que os testes fossem úteis, não está claro se seria desejável da mesma família forneceu evidências contra a ligação, com a
pontuação LOD caindo para -9,31. Na reanálise posterior, foram
empregá-los em testes pré-natais. Embora algumas pessoas
incluídos indivíduos adicionais e o diagnóstico de alguns dos indivíduos
possam ser tentadas a eliminar os alelos de suscetibilidade para a
originais mudou de não afetado para afetado (Kelsoe et al., 1989).
doença maníaco-depressiva das células da linhagem germinativa, Essa reavaliação levou ao reconhecimento de várias armadilhas nos
esse tipo de manipulação está repleto de riscos técnicos e perigos métodos tradicionais de vinculação, incluindo a precariedade do uso
éticos. de
462 Fisiopatologia
membros da família em uma análise e contribuiu para uma mudança em ao comportamento suicida foi estabelecida. Este trabalho é descrito no
direção a uma abordagem analítica diferente. Capítulo 9.
10. Reich et al., 1969; Mendlewicz et ai., 1972, 1979, 1980; Baron et al., 1987, 14. Kendler et al., 1985, 1986, 1993a,b.
1993. 15. DeLisi et al., 1987; Sham et al., 1994, 1996; Kendler e outros, 1997.
11. O fenótipo complexo da perda auditiva não sindrômica - surdez sem sintomas 16. Tanto o escore LOD observado aqui quanto o escore subseqüente descrito
não auditivos - fornece um exemplo dramático de heterogeneidade por Schulze e colegas (2003) são não paramétricos e específicos do alelo
genética: 12 genes diferentes foram identificados, cada um pode causar o paterno. Este último refere-se a um escore LOD calculado apenas com
distúrbio independentemente, com maior probabilidade de ocorrer (Griffith base nos alelos herdados dos pais, omitindo os alelos que vêm das mães.
e Friedman, 1999) . (Veja a discussão abaixo sobre impressão genômica.)
12. Este parece ser o caso, por exemplo, da doença de Hirschsprung; neste
caso, o gene EDNRB, que codifica um receptor acoplado à proteína G, e 17. Em um estudo positivo adicional, a variante não foi especificada (Vincent et
o gene RET, que codifica um receptor tirosina quinase, podem interagir al., 1999).
para contribuir para a suscetibilidade à doença (Carrasquillo et al., 2002). 18. Esterling et al., 1998; Kirov et al., 1999c; Mundo et al., 2000; Mynett-Johnson
et al., 2000; Serretti et al., 2002a.
13. O suicídio em pessoas com doença maníaco-depressiva foi estudado como 19. Bocchetta et al., 1999; Kirov et al., 1999c; Mynett-Johnson et al., 2000;
um fenótipo alternativo e um componente genético Dimitrova et al., 2002.
14 neurobiologia
A loucura resulta de um processo bioquímico aberrante.... Com toda essa agitação nos tecidos
cerebrais, a alternância de encharcamento e privação, não é de admirar que a mente comece a
se sentir prejudicada, atingida e os processos de pensamento turvos registrem a angústia de um
órgão em convulsão.
—William Styron (1990, p. 47)
As tentativas de compreender o papel do cérebro na mania e na neuroimagem (discutido no Capítulo 15; Cowan et al., 2002).
depressão – uma busca que os antigos só podiam empreender Embora ainda não tenhamos identificado os genes ou proteínas
em um vôo retórico – começaram a sério quando drogas anormais específicos associados à doença maníaco-depressiva,
clinicamente eficazes para alterar o humor começaram a aparecer houve grandes avanços em nossa compreensão da doença,
no final dos anos 1950 e início dos anos 1960. A revolução particularmente no subgrupo bipolar e nos mecanismos de ação
psicofarmacológica coincidiu fortuitamente com o surgimento de dos tratamentos mais eficazes. Esses avanços geraram um
novas técnicas que permitiram caracterizar a função dos entusiasmo considerável entre a comunidade de neurociência
neurotransmissores no sistema nervoso central. Nas três décadas clínica e estão remodelando as visões sobre as bases
seguintes, estudos clínicos tentaram descobrir os fatores biológicos neurobiológicas do distúrbio.
que mediam a fisiopatologia da doença maníaco-depressiva por É nossa firme convicção que o impacto da biologia molecular e
meio de uma variedade de estratégias bioquímicas. Os estudos celular - que tem sido sentido em toda a medicina clínica - terá
foram, em geral, planejados para detectar excesso ou deficiência grandes repercussões para a compreensão da fisiopatologia
relativos associados a estados patológicos; não surpreendentemente, fundamental dos transtornos bipolares e unipolares recorrentes e
o progresso em desvendar a neurobiologia única dos transtornos que veremos o desenvolvimento de melhoras acentuadas
de humor recorrentes foi lento usando essas estratégias tratamentos para essas doenças devastadoras.
isoladamente.
A última década do século XX marcou o início de um período Neste capítulo, começamos discutindo algumas facetas únicas
verdadeiramente notável para a pesquisa biomédica. A “revolução e fundamentais da doença maníaco-depressiva que tornaram tão
da medicina molecular” trouxe à tona o poder de sofisticadas desafiadora a verdadeira compreensão de sua fisiopatologia
metodologias biológicas celulares e moleculares para lidar com central. Em seguida, traçamos a evolução dos modelos que
muitas das doenças mais devastadoras da sociedade. A taxa de nortearam os estudos bioquímicos e farmacológicos, com ênfase
progresso tem sido realmente empolgante, e centenas de no transtorno bipolar. Em seguida, revisamos os achados da
receptores acoplados à proteína G e mais de uma dúzia de literatura sobre o envolvimento potencial de vários sistemas
proteínas G e efetores foram identificados e caracterizados nos principais de neurotransmissores e neuropeptídeos. Em seguida,
níveis molecular e celular. Como resultado, tornou-se possível nos voltamos para uma área que testemunhou os maiores avanços
estudar uma variedade de doenças humanas causadas por na ciência biomédica nos últimos anos - os mecanismos
anormalidades na comunicação célula a célula; esses estudos moleculares e celulares subjacentes à neuroplasticidade e à
estão oferecendo percepções únicas sobre o funcionamento expressão gênica de longo prazo. Finalmente, tentamos sintetizar
fisiológico e fisiopatológico de muitas vias celulares de sinalização as descobertas de estudos moleculares, celulares, bioquímicos,
transmembrana. de sistemas, circuitos, neuroimagem, post-mortem e
comportamentais para propor um modelo integrado.
A psiquiatria, como grande parte do resto da medicina, entrou Como é o caso ao longo deste volume, nos concentramos
em uma nova e emocionante era resultante dos rápidos avanços principalmente no subgrupo bipolar da doença maníaco-depressiva.
e da promessa da biologia molecular e celular, bem como Quando o distúrbio unipolar recorrente (especialmente o altamente
463
464 Fisiopatologia
formas recorrentes) é saliente, no entanto, está incluído na e Ghaemi, 1998; Manji e Lenox, 1999; Payne e outros, 2002).
discussão. Também observamos quando os dados para Assim, os processos biológicos subjacentes ao risco de ciclagem
depressão unipolar (infelizmente com muita frequência definida de humor podem até ser bastante distintos da biologia que
de forma ampla sem relação à recorrência) podem lançar luz conduz os sintomas clínicos de mania ou depressão per se
sobre a fisiopatologia subjacente da doença maníaco-depressiva (Goodwin e Ghaemi, 1998). A esse respeito, deve-se observar
ou da depressão unipolar altamente recorrente. que há evidências crescentes de um risco genético compartilhado
A abordagem adotada neste capítulo reflete a explosão de para transtornos bipolares e unipolares recorrentes (ver Capítulo
informações desde que publicamos a primeira edição deste 13), sugerindo que os processos patofisiológicos subjacentes
volume: que predispõem a distúrbios recorrentes do humor podem
compartilhar características comuns. Além disso, o quadro clínico
• Nossa ênfase no capítulo está nos achados da literatura sobre
e a resposta do sistema são o resultado de uma interação
o transtorno bipolar. Para complementar esta discussão,
complexa e dinâmica entre os sistemas de sinalização
fornecemos informações adicionais no site deste volume: (1)
desregulados e a ativação de mecanismos de feedback
um resumo de achados biológicos mais antigos, mas
fisiológico existentes, projetados para compensar mudanças
importantes, na doença maníaco-depressiva que não foram
extremas. Dessa forma, a constelação de sintomas - incluindo
amplamente investigados nos últimos anos por razões que
não apenas o humor, mas também os determinantes autonômicos,
nem sempre são claras (essas investigações incluem eletrólitos,
endócrinos, do sono/vigília e da atividade circadiana - reflete o
sódio, magnésio e cálcio; estudos de transporte de membrana,
estágio e a progressão da doença e características individuais
incluindo células vermelhas do sangue/razão de lítio no plasma,
únicas que conferem heterogeneidade na apresentação clínica e
estudos de Na/K ATPase e transporte de cátions de células
no diagnóstico.
vermelhas do sangue); (2) investigações de enzimas
À luz dessa complexidade e das propriedades dinâmicas do
relacionadas a neurotransmissores, incluindo monoamina
sistema, esperaríamos que as estratégias de pesquisa que
oxidase (MAO), catecol-O-metiltransferase (COMT) e
examinam variáveis bioquímicas e endócrinas estivessem sujeitas
dopamina ÿ-hidroxilase (DBH); e (3) discussão adicional de
a um alto grau de variabilidade inerente, usando não apenas
correlatos biológicos do processo de troca, com foco nos eixos
análises transversais entre pacientes, mas também desenhos
hipotálamo-hipófise-adrenal e hipotálamo-hipófise-tireoide, os
longitudinais ao longo do tempo dentro pacientes individuais.
sistemas serotoninérgicos, dopaminérgicos e noradrenérgicos
Além disso, o uso de fontes periféricas e do cérebro pós-morte
e neuropeptídeos relacionados. Detalhes adicionais sobre
para abordar a atividade bioquímica e neuroendócrina nos
vários outros tópicos deste capítulo também são fornecidos no
cérebros dos pacientes introduz outro conjunto de variáveis
site que o acompanha. • Apresentamos uma
inerentes ao projeto experimental, na maioria das vezes
quantidade considerável de material em forma de tabela; em
colocando restrições significativas na interpretação dos dados.
geral, quando cobrimos extensivamente um tópico na primeira
Além disso, quando os grupos de pacientes não podem ser
edição deste volume (por exemplo, aminas biogênicas),
pareados para comparação em uma variável específica, a
apresentamos uma tabela de resumo das principais descobertas
estatística apropriada pode ser uma análise de covariância,
que resistiram ao teste do tempo, bem como uma tabela de
descobertas de estudos mais recentes estudos. usada para controlar a influência de variáveis de confusão.
Essas características podem estar associadas (confundindo) ou
• Ao discutir os efeitos da medicação em várias vias bioquímicas,
não (independentes) com o fenômeno em estudo (por exemplo,
nos concentramos em geral (com notáveis exceções) nos
o resultado observado de uma doença após uma intervenção
estabilizadores de humor bem estabelecidos — lítio,
específica), tornando assim problemática uma simples análise
carbamazepina e valproato.
de variância. Mesmo a correspondência de idade pode introduzir
distorções. Por exemplo, em pacientes deprimidos unipolares e
bipolares pareados por idade, a idade de início mais precoce do
A NEUROBIOLOGIA ÚNICA DA RECORRENTE
último grupo significa que a duração média da doença terá sido
TRANSTORNOS DO HUMOR (ESPECIALMENTE BIPOLAR):
RESTRIÇÕES PARA ESTUDOS CLÍNICOS
maior, e esse parâmetro deve ser avaliado independentemente,
apesar da homogeneidade geral da população (Goodwin et al., 1978).
É provável que em indivíduos com doença maníaco-depressiva, Também devemos ter em mente que uma verdadeira
talvez especialmente em sua forma bipolar, a expressão alterada compreensão da fisiopatologia da doença maníaco-depressiva,
de proteínas críticas decorrente de uma série de genes de seja em sua forma bipolar ou unipolar altamente recorrente, deve
suscetibilidade em interação predisponha a uma desregulação abordar sua neurobiologia em diferentes níveis fisiológicos -
da sinalização em regiões do cérebro, resultando em uma perda molecular, celular, sistêmico e comportamental (ver Fig. 14 –1);
da homeostase e manifestação clínica de sintomatologia afetiva, infelizmente, a maioria dos estudos até o momento examinou
ou seja, mania e/ou depressão (Goodwin esses níveis isoladamente.
neurobiologia 465
Comportamento Cognitivo
Afetivo
Sensório-motor
Fatores ambientais esteróides gonadais)
Modificando Genes Imprinting
(incluindo estressores, privação de sono, • Conectividade sináptica •

Neuroplasticidade •
Sistemas Circuitos
Remodelação do
citoesqueleto neuronais críticos
• Crescimento/sobrevivência celular
Neurotransmissores e neuropeptídeos
• PKC e MARCKS •
Celular GSK-3 e substratos • CREB e
BDNF • ERK MAP
Proteoma
quinases • Proteínas G •
Receptores
quinases acoplados à proteína G • Família de
proteínas Bcl-2 • Citoesqueleto
neuronal
• Fatores de transcrição •
Molecular Estabilidade do mRNA Transcrição
• Importação/exportação nuclear
Genes de suscetibilidade
Genes protetores
Figura 14–1. Para uma compreensão completa da fisiopatologia do transtorno bipolar, sua neurobiologia deve ser
abordada em diferentes níveis fisiológicos (isto é, níveis moleculares, celulares, sistêmicos e comportamentais).
Bcl-2 = leucemia/linfoma de células B; BDNF = fator neurotrófico derivado do cérebro; CREB= proteína de ligação
do elemento de resposta cAMP; ERK= quinase acoplada a receptor extracelular; GSK-3 = glicogênio sintase
quinase-3; MAP quinase = proteína quinase ativada por mitógeno; MARCKS = substrato C quinase rico em alanina
miristoilada; PKC= proteína quinase C; proteoma = a população de espécies de proteínas celulares e seu nível
de expressão; transcriptoma = a população de espécies de RNA mensageiro celular e seu nível de expressão.
(Fonte: Manji e Lenox, 2000a. Reimpresso com permissão da Elsevier.)
Conforme discutido no Capítulo 13, está claro que a doença populações de pacientes e a falta de comparabilidade dos
maníaco-depressiva surge da interação de múltiplos genes de estados dos pacientes entre os estudos, mesmo naqueles que
suscetibilidade (e provável risco). Esses genes (e as proteínas realmente têm o mesmo diagnóstico. Eles são estudados no
para as quais eles codificam) estão, sem dúvida, muito mais mesmo ponto em sua doença recorrente? Os efeitos são
relacionados a processos bioquímicos específicos e, portanto, a “primários” à doença ou representam adaptações compensatórias
sintomas específicos do que ao “transtorno bipolar ou depressão do indivíduo à doença? Há quanto tempo os pacientes estão
recorrente”, conforme definido pelo Manual Diagnóstico e livres de drogas? Agora está claro, por exemplo, que a retirada
Estatístico, 4ª edição (DSM-IV ) . ) (Manji e outros, 2003a). das altas doses terapêuticas dos antidepressivos atualmente
Uma estratégia que pode ter utilidade considerável para empregados produz alterações bioquímicas que persistem por
elucidar a complexa neurobiologia da forma bipolar da doença é pelo menos 3 e até 8 semanas após a interrupção. Por mais de
uma abordagem baseada no endofenótipo (Lenox et al., 2002; uma década, a maior parte dos pacientes psiquiátricos
Gottesman e Gould, 2003; Manji et al., 2003a; Hasler et al. ., disponíveis para estudos bioquímicos foram aqueles recentemente
2006). Tal abordagem pode permitir o enriquecimento das ou atualmente sob medicação no início de uma investigação.
populações de estudo com base em considerações fisiopatológicas Nenhum dos estudos relatados aqui, por exemplo, especifica
e, em última análise, pode levar a uma maior compreensão da uma abstinência mínima em 3 semanas, e a maioria envolve
doença. Acreditamos fortemente que conceituar o distúrbio por apenas um período de 1 a 2 semanas sem drogas. De fato, como
meio de uma abordagem endofenotípica também permitirá uma discutiremos mais adiante, é bastante provável que a medicação
classificação biologicamente mais relevante dos pacientes ao também tenha efeitos importantes sobre a estrutura cerebral,
longo das propriedades dimensionais do distúrbio, em vez das questionando muitos dos estudos volumétricos de imagens
classificações categóricas tradicionais impostas por nossos cerebrais conduzidos sem levar em consideração o status da
manuais de diagnóstico e sistemas de reembolso. medicação. De fato, existem apenas alguns estudos em que um
Problemas importantes adicionais na interpretação de dados parâmetro é seguido longitudinalmente em diferentes estados
biológicos estão associados à especificidade diagnóstica de em um ou dois indivíduos não tratados. Do ponto de vista da pesquisa, tais
466 Fisiopatologia
CAIXA 14–1. A fisiopatologia da doença maníaco- MODELOS ANIMAIS DE TRANSTORNOS DO HUMOR

depressiva: restrições para o design experimental
A necessidade de cautela na aplicação de modelos animais a distúrbios
• Doença complexa com heterogeneidade diagnóstica •
neuropsiquiátricos complexos foi bem descrita (McKinney, 2001; Weiss
Natureza episódica dos sintomas e grupos de sintomas distintos • A biologia
e Post, 1994). É improvável que venhamos a desenvolver modelos de
subjacente à recorrência e ciclicidade pode ser distinta daquela responsável
roedores que exibam toda a gama de critérios de validade. A modelagem
por grupos de sintomas específicos • A progressão da doença
em animais é uma ferramenta valiosa para explorar as patologias
determina mudanças ao longo do curso da doença
subjacentes das doenças humanas e desenvolver melhores terapias.
doença
No entanto, modelar a psicopatologia é mais difícil do que modelar
• Interação dinâmica entre mudanças compensatórias e adaptativas no
outras doenças somáticas, principalmente devido a três considerações
cérebro e neurobiologia primária do distúrbio • Efeito do tratamento e
principais (Einat et al., 2002a; Nestler et al., 2002a):
retirada do tratamento nas medidas
• Potenciais anormalidades do ritmo circadiano sugerem que estudos de

ponto único no tempo podem ser inadequados • O diagnóstico de transtornos psiquiátricos é baseado na avaliação
• Relativa inacessibilidade do órgão-alvo e dependência de modelos de diversos sintomas, e não em medidas específicas e objetivas.
periféricos
• Falta de modelos animais adequados • Não existem marcadores biológicos totalmente validados para
transtornos psiquiátricos.
• A caracterização do “humor” como um traço quantitativo (análise de QTL)
ainda não foi realizada • Muitas características das principais doenças psiquiátricas podem ser
totalmente observadas apenas em humanos, nos quais o manto
Fonte: Bachmann et al., 2005.
cortical evoluiu em uma extensão muito maior do que em outras espécies.
Apesar dessas limitações, no entanto, modelos animais têm sido

embora claramente devam ser generalizados com cautela, pois os usados por muitos anos como base para esforços experimentais para
pacientes investigados são aqueles capazes e dispostos a tolerar reproduzir em espécies não humanas as características essenciais
períodos prolongados sem drogas e, portanto, podem ser atípicos. dos distúrbios humanos (Suomi, 1982; McKinney, 1988).
Modelos animais de transtornos psiquiátricos também podem ser
Nossa tarefa torna-se ainda mais assustadora quando se considera definidos operacionalmente como estados comportamentais incomuns
a possibilidade de que um dos principais componentes da fisiopatologia em animais que são especificamente revertidos pelos mesmos
do transtorno bipolar (e talvez também das formas mais altamente tratamentos farmacológicos que revertem os sintomas do transtorno
recorrentes de depressão unipolar) possa originar-se de ritmos biológicos humano (Petty e Sherman, 1981). Idealmente, um modelo animal
discordantes, variando do ultradiano ao infradiano, que, em última homólogo para um transtorno mental humano deveria ser simples,
análise, impulsionam a natureza recorrente periódica do distúrbio. Não reproduzível e igualmente quantificável, comparado ao transtorno
apenas os dados coletados em diferentes momentos do dia (ou humano nesses paradigmas: sintomas, etiologia postulada, mecanismos
estações) carecem de comparabilidade, mas um ritmo de corrida livre mediadores e respostas ao tratamento.
pode produzir epifenômenos que podem ser mal interpretados como Ao considerar um modelo animal de depressão ou de qualquer outra
correlatos do ciclo de humor. Esses problemas são de interesse mais doença observada em humanos, é fundamental ser claro quanto aos
do que passageiro, uma vez que os distúrbios do ritmo foram critérios de validade desse modelo (McKinney, 2001). O melhor modelo
considerados centrais para a fisiopatologia da doença (ver Capítulo 16). animal de uma doença é orientado pela teoria (McKinney, 2001; Einat
et al., 2002b, 2003a; Nestler et al., 2002a). Espera-se que um modelo
animal de depressão, por exemplo, replique os fatores etiológicos e
Em resumo, as restrições no desenho experimental no estudo de muitos dos sintomas associados à depressão em humanos. Uma
transtornos de humor recorrentes incluem a heterogeneidade diagnóstica abordagem relacionada é modelar um mecanismo de doença em um
de uma doença complexa; a biologia subjacente à recorrência e à animal de laboratório e recriar características particulares do distúrbio.
ciclicidade (que pode ser distinta daquela responsável por agrupamentos Ambas as abordagens foram usadas recentemente com sucesso
de sintomas específicos); e possíveis anormalidades do ritmo circadiano. considerável na criação de modelos animais para várias condições
Assim, estudos simples de pontos de tempo podem ser inadequados. neurológicas (por exemplo, doença de Huntington, doença familiar de
Outra limitação para a pesquisa sobre o transtorno bipolar é a falta de Alzheimer e doença de Parkinson) nas quais as anormalidades
modelos animais adequados para uso em estudos bioquímicos e genéticas subjacentes são conhecidas.
farmacológicos.
A evolução de tais modelos é o assunto da próxima seção. Para Uma abordagem alternativa é reproduzir em animais sintomas
restrições adicionais no planejamento experimental, consulte o Quadro específicos de transtornos do humor. Integrados nos conceitos de face
14-1. e construto e validade preditiva, estes
neurobiologia 467
os modelos podem então ser usados para estudar os mecanismos resposta mais análoga à “depressão anaclítica” observada por
biológicos subjacentes a esses sintomas e para desenvolver novos Spitz (1946) entre recém-nascidos humanos que sofrem de privação
tratamentos que aliviem os sintomas. A principal limitação desses materna. Conscientes dessas limitações, alguns investigadores de
modelos é que eles podem refletir mal os mecanismos envolvidos primatas tentaram modelar a depressão usando macacos jovens
na situação humana. Assim, a base biológica dos sintomas animais separados de seus grupos de pares (Kraemer et al., 1984). Claro,
pode ser diferente daquela dos sintomas humanos, e os uma das realidades fundamentais da doença depressiva é que ela
medicamentos que tratam os primeiros podem não tratar os últimos. se agrupa em indivíduos geneticamente predispostos. Assim, a
Outra abordagem é simplesmente desenvolver modelos que possam observação de considerável variabilidade individual no
ser usados para rastrear novos tratamentos. Esses modelos podem desenvolvimento do comportamento de desespero entre macacos
não ter validade aparente para a doença humana, mas isso não rhesus é de especial importância e tem estimulado estudos de
importa, desde que os modelos tenham valor preditivo para adoção cruzada, que estão começando a separar fatores ambientais
identificar novos agentes de tratamento. Vários desses testes de e genéticos na vulnerabilidade individual à separação (Mineka e
triagem estão disponíveis, conforme descrito abaixo, mas o valor Suomi, 1978; McKinney, 1988).
desses testes na identificação de tratamentos com novos
mecanismos de ação permanecerá desconhecido até que esses Vários modelos de roedores envolvendo a manipulação do
tratamentos sejam identificados (Einat et al., 2002b; Nestler et al., 2002b).ambiente no início da vida também foram usados, incluindo estresse
pré-natal, manuseio pós-natal precoce e separação materna
Modelos de depressão
(Meaney et al., 1994; Caldji et al., 2000; Ladd et al., 2000).
Deve-se observar desde o início que, embora muitos dos modelos O enriquecimento ambiental tem sido utilizado como estímulo
de depressão mostrem validade construtiva, facial ou preditiva para recíproco. Em alguns desses modelos, o estresse no início da vida
a depressão, nenhum modelo de recorrência. Os únicos paradigmas produz alterações neuroendócrinas e comportamentais em ratos e
que modelam a recorrência, pelo menos até certo ponto, são os camundongos que persistem na idade adulta. Por exemplo, animais
modelos kindling discutidos posteriormente e os modelos de ritmo submetidos a estresse precoce mostram um eixo hipotálamo-hipófise-
circadiano/ul traradiano discutidos no Capítulo 16. adrenal (HPA) hiperativo, conforme indicado pelo fator liberador de
corticotropina (CRF) elevado e níveis de glicocorticóides em
O Paradigma da Separação dos Primatas
resposta ao estresse. Eles também exibem respostas motoras
Em sua versão mais antiga, o paradigma da separação dos aumentadas à novidade e, em alguns estudos, maior vulnerabilidade
primatas consistia em criar macacos desde o nascimento em total ao desamparo aprendido (veja abaixo) e à autoadministração de
isolamento, completamente privados de contato social com outros drogas.
animais, ou em gaiolas de arame com apenas contato visual e No geral, os modelos de separação de depressão são geralmente
auditivo permitido. Animais criados em qualquer ambiente durante bons em termos de replicabilidade e têm sido usados com sucesso
os primeiros 6 a 12 meses de vida, depois testados socialmente com uma variedade de espécies, desde roedores até primatas não
com outros animais, passam a maior parte do tempo manifestando humanos. Além disso, muitas das anormalidades resultantes
uma síndrome de desespero: encolhidos sozinhos em um canto, podem ser revertidas pelo tratamento antidepressivo, embora
balançando-se, abraçando-se e abstendo-se de brincar ou encontros também tenham aparecido relatos negativos.
sociais com colegas (McKinney, 1988). O tratamento subcrônico
O Modelo do Desamparo Aprendido da Depressão O
com antidepressivos tricíclicos, como a imipramina, pode reduzir
significativamente os elementos dessa síndrome do desespero, modelo do desamparo aprendido baseia-se na exposição dos
como amontoar-se (Suomi et al., 1978). Certos elementos da animais a estressores aversivos e incontroláveis (Seligman e Maier,
síndrome foram revertidos por outras categorias de drogas, incluindo 1967). As variações do paradigma original incluem choque na
um neuroléptico (clorpromazina) e um ansiolítico (diazepam) cauda ou nas patas, que é variado e aleatório, e desespero
(McKinney et al., 1973; Noble et al., 1976). Em alguns estudos, comportamental, como evidenciado em um teste envolvendo
mesmo a terapia eletroconvulsiva (ECT) demonstrou reverter esse natação até a exaustão. A primeira produz uma situação mais
comportamento do tipo depressivo (McKinney, 1986). naturalista, enquanto a segunda é essencialmente uma versão do
Alterações neuroquímicas endógenas observadas durante o período desamparo aprendido.
de separação incluem níveis reduzidos de norepinefrina no líquido Ratos submetidos a várias formas de estresse, como choque ou
cefalorraquidiano, que demonstraram ser revertidos pelo tratamento natação forçada, são subsequentemente incapazes de adquirir e
antidepressivo (Kraemer et al., 1984). executar uma simples tarefa de fuga. O efeito dura até 1 semana
Embora alguns dos comportamentos observados sejam após o estresse inevitável (Weiss et al., 1984). A interpretação é
aproximadamente análogos à depressão maior em humanos, que qualquer diferença comportamental ou outra encontrada entre
permanece o fato de que o início da doença depressiva geralmente os grupos pode ser atribuída à variável psicológica de controle
sobre
ocorre na idade adulta. Esses macacos bebês provavelmente estão exibindo o término do choque. Animais que tem
uma
468 Fisiopatologia
O desamparo aprendido adquirido mostra várias alterações neurovegetativas estresse de natação. Uma variante do teste de nado forçado, usado em
que lembram a depressão, como alterações do sono de movimento rápido camundongos, é o teste de suspensão da cauda. Aqui, os camundongos
dos olhos (REM), peso corporal reduzido, comportamento sexual diminuído são suspensos por suas caudas e o tempo que cada animal leva para ficar
e níveis elevados de CRF e corticosterona. A dosagem repetida de imóvel (ficar pendurado passivamente de cabeça para baixo) é medido. A
antidepressivos, assim como as crises eletroconvulsivas repetidas (o administração aguda da maioria dos antidepressivos diminui a imobilidade.
modelo animal da ECT), reduz a latência para escapar e diminui o número A principal vantagem do teste de nado forçado (ou teste de suspensão
de animais que mostram desamparo aprendido (Willner, 1984; Hitzemann, da cauda) é seu rendimento relativamente alto e facilidade de uso. No
2000). entanto, também existem desvantagens. Os antidepressivos diminuem a
imobilidade nos animais de teste mesmo após doses únicas, apesar do fato
A atratividade do modelo do desamparo aprendido é que ele se baseia de que os efeitos clínicos desses agentes requerem administração por pelo
em uma teoria plausível que liga a função cognitiva a sequelas viscerais. menos várias semanas. Assim, o teste é sensível aos efeitos imediatos
Por outro lado, esses modelos sofrem de algumas das mesmas limitações desses agentes e pode não estar captando per se as verdadeiras alterações
dos modelos de separação: de elevação do humor produzidas por esses medicamentos no cérebro.
• Em comparação com a frequência relativamente baixa de depressão Estresse Crônico Leve

clínica nas populações estudadas, o comportamento é produzido em
Vários testes relacionados ao desamparo aprendido e baseados na
uma proporção substancialmente maior dos animais individuais testados.
exposição de animais a estresse incontrolável têm sido utilizados em ratos.
Em geral, tem sido muito mais difícil estabelecer testes equivalentes em
• Os animais requerem uma quantidade considerável de estresse, e o
camundongos.
estresse severo não desempenha uniformemente um papel crítico no
No paradigma de estresse crônico leve, os roedores são expostos a
início de episódios depressivos maiores em humanos. Nos transtornos
uma variedade de estresses relativamente leves (isolamento de alojamento,
do humor recorrentes, o estresse pode ser mais importante para o início
interrupção dos ciclos claro-escuro, breve privação de comida ou água,
do episódio inicial do que para os episódios subsequentes.
inclinação de gaiolas domésticas) intermitentemente por períodos de
Assim, permanece desconhecido até que ponto o desamparo aprendido
tempo relativamente prolongados (por exemplo, , diversas semanas).
é um modelo superior para transtorno de estresse pós-traumático e
Outro modelo baseado no estresse é a derrota social. Aqui, um animal é
outras condições nas quais o estresse é um fator etiológico claro.
exposto repetidamente a um animal agressivo e dominante. Em alguns
laboratórios, nenhum contato físico é envolvido, enquanto em outros os
• Essas síndromes geralmente podem ser revertidas rapidamente,
animais derrotados sofrem leve coação física.
restaurando o animal a um ambiente normal. Este certamente não é o
A vantagem desses testes é que eles têm maior validade aparente do
caso na doença depressiva maior. • A controvérsia centrou-
que muitos outros testes porque envolvem mais estresses naturalísticos.
se em saber se os efeitos do desamparo aprendido são verdadeiramente
Relata-se que animais estressados exibem “anedonia” conforme inferido a
cognitivos ou simplesmente produtos da inatividade induzida pelo
partir de uma redução na ingestão de sacarose, bem como uma variedade
estresse. • Conforme observado
de sequelas cardiovasculares ou neuroendócrinas, que são relatadas como
acima, embora esses modelos tenham utilidade na reprodução de algumas
revertidas por tratamento antidepressivo de longo prazo em alguns estudos.
facetas da síndrome depressiva, eles fazem muito pouco para abordar a
A principal desvantagem dos modelos de estresse crônico é sua baixa
natureza recorrente da doença maníaco-depressiva.
reprodutibilidade. Tanto as anormalidades comportamentais produzidas
pelo estresse crônico quanto os efeitos paliativos dos antidepressivos
nesses paradigmas têm sido difíceis de replicar em laboratórios, o que
Teste de Nado Forçado
reduziu sua aplicação geral.
O teste do nado forçado, também conhecido como teste de Porsolt, é o
modelo animal mais utilizado na pesquisa da depressão, mais
Modelos de Transtorno Bipolar Um
especificamente como triagem para tratamentos antidepressivos (Borsini e
Meli, 1988; Lucki, 1997; Porsolt, 2000). O teste envolve colocar um rato ou modelo ideal para transtorno bipolar deve incluir comportamento
camundongo em um tanque cheio de água e medir a quantidade de tempo espontâneo e progressivo que oscila entre manifestações aumentadas e
que o animal fica imóvel. diminuídas do comportamento modelo e que pode ser semelhante a um
O tratamento agudo ou de curto prazo com a maioria dos antidepressivos comportamento humano fenotípico para mania ou depressão (validade de
aumenta a latência para a imobilidade e diminui o período de imobilidade face). O comportamento do modelo também deve ser normalizado pelo
e, na maioria dos casos, isso ocorre com doses de medicamentos que não tratamento crônico, mas não agudo, com estabilizadores do humor, como
são ativadas por conta própria. Embora esse teste seja usado principalmente o lítio e várias drogas anticonvulsivantes, mas reagir na direção do tipo
como um teste empírico, uma interpretação é que os antidepressivos maníaco ao tratamento com antidepressivos (validade preditiva).
podem aumentar as respostas de enfrentamento ativas para
neurobiologia 469
Além disso, um modelo bem validado deve ser baseado em uma das e outros, 1994; Barbini et al., 1998; ver também os Capítulos 16 e 19),
teorias mecanicistas da doença. que podem ser mantidos por tratamento com lítio ou um medicamento
A natureza progressiva e cíclica da doença apresenta uma anti-fluxo (Szuba et al., 1994). Ao mesmo tempo, a privação do sono
dificuldade única em qualquer tentativa de modelá-la. De fato, a maioria pode induzir episódios maníacos em pacientes bipolares eutímicos e
dos modelos tende a se concentrar em um pólo do distúrbio, seja tem sido sugerida como uma via final comum na gênese da mania (Wehr
mania ou depressão, enquanto vários modelos empregam outros et al., 1987).
exemplos de fisiologia ou comportamento oscilatório, mesmo que não Com o fenômeno clínico em mente, Gessa e colegas tentaram
se assemelhem abertamente a nenhum sintoma do transtorno bipolar. examinar os efeitos da privação de sono em animais. Em seus estudos,
eles demonstraram que ratos expostos a 72 horas de privação de sono
exibem uma variedade de comportamentos que têm validade aparente
Modelos de hiperatividade
para modelar um episódio maníaco. Esses comportamentos incluem
Como os modelos para depressão maior estão relativamente insônia (por cerca de 30 minutos, após permitir que os ratos durmam),
disponíveis, houve mais tentativas de desenvolver modelos animais hiperatividade, irritabilidade (Albert et al., 1970; Fratta et al., 1987;
válidos para o estado maníaco, que é uma característica única do Gessa et al., 1995), comportamento agressivo (Hicks et al. ., 1979) e
transtorno bipolar. Uma vez que a hiperatividade é um dos hipersexualidade (Morden et al., 1968). Além disso, Gessa e colegas
comportamentos mais simples de detectar, monitorar e quantificar, vários (1995) demonstraram que o tratamento com lítio alivia os elementos
modelos de mania se concentraram nesse aspecto do transtorno. de insônia e hiperatividade do comportamento, adicionando assim
Alguns desses modelos são revisados por Einat e colegas (2000, validade preditiva à validade de face do modelo proposto.
2002b) e são brevemente descritos aqui.
Atividade locomotora básica A

Gessa e colegas (1995) sugerem que a privação de sono em ratos
atividade locomotora em um novo ambiente é afetada por muitos fatores, pode ser um modelo válido para mania e que esse modelo pode oferecer
como a hora do dia, os estímulos ambientais e a história do animal. Os novas direções para o estudo do mecanismo patológico do distúrbio.
efeitos dos estabilizadores do humor na atividade espontânea são Eles tentaram estudar os mecanismos cerebrais subjacentes a esses
duvidosos, mas foram relatados mais efeitos para o uso crônico de lítio comportamentos maníacos. Suas descobertas indicam que o tratamento
(Lerer et al., 1984; Berggren, 1985) do que para o tratamento agudo com o antagonista dopaminérgico D2 haloperidol ou com o antagonista
com essa droga (Ushijama et al., 1986). Curiosamente, uma redução do receptor D1 da dopamina SCH 23390 reduz significativamente a
mais clara na atividade basal após o tratamento com lítio foi observada latência do sono (tempo para o início do sono após a privação do sono)
durante a fase escura (quando os roedores são mais ativos), o que no modelo (Fratta et al., 1987), ao passo que o tratamento com o
sugere que a droga pode suprimir apenas altos níveis de atividade agonista D1 da dopamina SKF 38393 prolonga o período de insônia
(semelhante ao estado maníaco) sem afetar os baixos níveis de (Gessa et al., 1995). Curiosamente, o quinpirol, agonista D2/D3 da
atividade. níveis basais de atividade (Lerer et al., 1984; Kofman e dopamina, produz um efeito bifásico em pequenas doses, possivelmente
Belmaker, 1990). atuando pré-sinapticamente (Eilam e Szechtman, 1990) para reduzir a
latência do sono, enquanto que em doses mais altas, agindo pós-
sinapticamente, demonstrou prolongar a latência do sono ( Gessa et al.,
Hiperatividade induzida por psicoestimulantes O
1995). Além disso, a naloxona (um antagonista opioide) reduz a latência
tratamento agudo com doses apropriadas de psicoestimulantes pode do sono, enquanto a morfina, beta-endorfina e [D-Ala2, D-Leu5]
produzir uma variedade de comportamentos do tipo mania, incluindo encefalina prolongam o período de insônia (Fratta et al., 1987). Estudos
hiperatividade, percepção sensorial aumentada, estado de alerta, neuroquímicos deste modelo demonstraram que a privação do sono
insônia e alterações nos padrões de sono (Gessa et al., 1995; Einat et induz apenas pequenos efeitos relacionados aos receptores adrenérgicos
al ., 2000). A hiperatividade induzida por psicoestimulantes pode ser ou serotonérgicos (Siegel e Rogawski, 1988), mas tem efeitos mais
facilmente detectada (Antoniou et al., 1998) e é sensível ao tratamento fortes nos receptores dopaminérgicos (DeMontis et al., 1990) e opioides
com lítio1 e possivelmente a estabilizadores de humor anticonvulsivantes (Fadda et al. ., 1991, 1992) sistemas no cérebro (Gessa et al., 1995).
(Kuruvilla e Uretsky, 1981; Maitre et al., 1984; Maj et al., 1985) .Ainda
assim, a sensibilidade desse modelo aos estabilizadores do humor não
é universal; em vez disso, depende do modo de administração ou do
tipo específico de atividade medida (ver Einat et al., 2000, 2002a). Estudos recentes de biologia molecular e celular renovaram o
interesse na privação do sono como um possível modelo.
Assim, agora há evidências incontestáveis de que a expressão de
Privação do sono A
genes críticos selecionados varia dramaticamente durante os eventos
privação do sono tem um efeito terapêutico rápido tanto na depressão de sono e vigília, uma variação que provavelmente desempenha um
unipolar quanto na bipolar (ver Post et al., 1987; Szuba papel importante na regulação de várias doenças neuroplásticas de longo prazo.
470 Fisiopatologia
eventos. A exibição diferencial do ácido ribonucléico mensageiro sugere que o curso clínico do transtorno é exacerbado por
(mRNA), microarray e estudos bioquímicos mostraram que a privação estressores psicossociais que interagem com genes efetores e
de sono de curto prazo (privação de sono de curto prazo não tem genes precoces imediatos (Post e Weiss, 1996).
uma definição clara quanto ao número de horas) está associada a
um rápido aumento em vários genes relacionados à plasticidade . Curiosamente, estudos recentes mostraram que a sensibilização
Notavelmente, essas são precisamente as moléculas relacionadas e a recompensa à cocaína estão sob a influência de genes e ritmo
à plasticidade cuja expressão é aumentada pelo tratamento crônico circadianos (ver Capítulo 16). Abarca e col leagues (2002)
com antidepressivos. descobriram que camundongos mutantes mPer1 e mPer2, bem
Em uma extensão dos estudos de expressão gênica, Cirelli e como camundongos selvagens, exibiram um aumento de
colegas (Cirelli e Tononi, 2000; Cirelli et al., 2002) levantaram a aproximadamente cinco vezes na atividade após uma injeção aguda
hipótese de que um fator-chave responsável pela indução dos de cocaína em comparação com os controles, mostrando que não
genes da plasticidade pode ser o nível de atividade do neuromodulador há diferença inicial na sensibilidade a administração aguda de
noradrenérgico e sistemas serotoninérgicos. Ambos os sistemas se cocaína em mutantes Per. Após repetidas injeções de cocaína, no
projetam difusamente para a maior parte do cérebro, onde regulam entanto, camundongos de tipo selvagem exibiram uma resposta
a expressão gênica, e ficam quiescentes apenas durante o sono comportamental sensibilizada que estava ausente em camundongos
REM (Cirelli et al., 2002). Assim, a privação do sono pode ser capaz knockout para mPer1. Em contraste, camundongos mutantes
de ativar rapidamente genes “indutores de maré/mania” (Payne et mPer2 exibiram uma resposta hipersensibilizada à cocaína (Abarca
al., 2002) e, apesar das dificuldades técnicas inerentes ao et al., 2002). Experimentos de preferência de lugar condicionada
estabelecimento desse modelo, é claramente digno de um estudo revelaram reações comportamentais semelhantes: camundongos
mais aprofundado. knockout mPer1 mostraram uma completa falta de recompensa de
cocaína, enquanto mutantes mPer2 mostraram uma forte preferência
Sensibilização e kindling A de lugar induzida por cocaína. Finalmente, em outro conjunto de
experimentos, esses pesquisadores testaram camundongos C57/
maioria dos estudos longitudinais do curso da doença maníaco-
BL6J em diferentes horários de zeitge ber e descobriram que a
depressiva indica que as recorrências não são simplesmente aleatórias.
sensibilidade comportamental induzida pela cocaína e a preferência
Em vez disso, eles mostram, em média, que seu curso apresenta
de lugar estão sob o controle do relógio circadiano. Esses estudos
um padrão de frequência crescente ao longo do tempo, um fenômeno
são altamente complementares aos de Nikaido e colegas (2001),
mais extensivamente estudado no subgrupo bipolar (ver Capítulo 4).
que descobriram que a metanfetamina aumentou a expressão de
Post e colegas (Post e Kopanda, 1976; Post et al., 1984d,e; Post e
mPer1 no caudado-putâmen. Juntos, esses estudos sugerem que
Weiss, 1989) concentraram-se em dois modelos animais intrigantes
os processos envolvidos em algumas das ações dos psicoestimulantes
que tentam explicar essa tendência de episódios para acelerar:
que podem ser de particular relevância para o transtorno bipolar
sensibilização comportamental e estimulação eletrofisiológica .
(sensibilização e recompensa) estão sob a influência de ritmos circadianos e mo
Esses modelos são de considerável interesse, embora não forneçam
genes.
homologias completas para outros aspectos da doença.
Apesar dos muitos pontos fortes desse modelo, deve-se notar
que sua validade preditiva (farmacológica) é equívoca. Alguns
Sensibilização Comportamental a Psicoestimulantes. A estudos encontraram inibição do fenômeno pelo lítio (Post et al.,
administração repetida e intermitente de muitos psicoestimulantes 1984c), mas outros não (Poncelet et al., 1987; Cappeliez e Moore,
resulta em um aumento gradual na resposta comportamental 1990). Além disso, em contraste com o modelo kindling (ver
denominada tolerância reversa ou sensibilização (por exemplo, abaixo), o tratamento com bamazepina com carro não demonstrou
Robinson e Becker, 1986; Stewart e Badiani, 1993; Einat et al., ter quaisquer efeitos claros (Post et al., 1984c; Weiss et al., 1990).
1996). Esse fenômeno claramente progressivo, usado no passado Um problema adicional com o modelo é a transição gradual nos
para modelar a psicose (ver Robinson e Becker, 1986), tem sido comportamentos através das injeções da maioria dos
frequentemente proposto e usado como modelo para o psicoestimulantes, da hiperatividade que é facilmente monitorada e
desenvolvimento da doença bipolar, uma vez que o desenvolvimento quantificada para movimentos estereotipados localmente orientados
do comportamento sensibilizado é semelhante à progressão da que podem ser difíceis de interpretar (ver Ellinwood et al., 1972;
doença bipolar. episódios maníacos, com aumento gradual da Kilbey e Ellinwood, 1977; Eilam e Szechtman, 1990).
gravidade e início progressivamente mais rápido (Post et al., 1981,
1982). Esse modelo oferece não apenas validade aparente, mas
também alguma validade de construção, considerando o Acender amígdala. O modelo kindling da amígdala foi a primeira
envolvimento do sistema dopaminérgico na psicose maníaca (por grande tentativa de desenvolver um modelo com base em sua
exemplo, Jimerson et al., 1982; Carli et al., 1997). Além disso, a natureza progressiva, e não em uma clara semelhança
cocaína imita vários dos efeitos farmacológicos do estresse, e um dos modelos propostos para
comportamental com otranstorno bipolar
transtorno bipolar. Como um modelo não homólogo
neurobiologia 471
deve-se enfatizar que o modelo não se baseia na noção de que o pacientes maníaco-depressivos, ajudaram a esclarecer os
transtorno bipolar é um transtorno convulsivo, mas reflete a mecanismos subjacentes ao curso longitudinal acelerado da
natureza progressiva da doença e tem um valor heurístico doença, especialmente em sua forma bipolar. Assim, quando se
considerável (ver também o Capítulo 4). No kindling da amígdala, analisa os paralelos entre os dois modelos e o transtorno bipolar,
por exemplo, a estimulação repetida uma vez ao dia por 1 segundo as seguintes características são notáveis:
inicialmente não produz efeitos comportamentais ou
• Para cada modelo, existem evidências para os efeitos
eletrofisiológicos observáveis. Após a repetição, no entanto, as
predisponentes de fatores genéticos e ambientais precoces
descargas posteriores aumentam em frequência, duração e estresse.
complexidade da forma de onda e, eventualmente, o animal
• Esses modelos mostram efeitos de limiar (alterações leves que
desenvolve uma convulsão motora completa em resposta a um
resultam em episódios completos). •
estímulo que estava anteriormente abaixo do limiar. Se a
Cada modelo pode mostrar semelhança de episódios através
estimulação for repetida com frequência suficiente, o animal
ocorrências repetidas.
acabará desenvolvendo um distúrbio convulsivo espontâneo, no
• Com cada modelo, uma perturbação máxima ocorre no início do
qual as convulsões ocorrem sem qualquer estimulação exógena
episódio à medida que o número de recorrências aumenta.
(por exemplo, Racine, 1978; para uma revisão, consulte Post e Weiss, 1997).
• Em ambos os modelos, os episódios iniciais podem exigir
Devido à intensificação gradual da resposta e à transição
precipitantes, enquanto os posteriores podem
contínua da vulnerabilidade ao estressor para episódios
ocorrer espontaneamente. • Com cada modelo, episódios repetidos
autônomos, Post e colegas sugerem que, embora a resposta
de uma fase podem levar ao surgimento da
comportamental seja diferente daquela observada durante os
fase oposta. • Animais mais jovens parecem ser mais vulneráveis
episódios maníacos (Weiss et al., 1995), o kindling pode ser um
à sensibilização e ao kindling, um achado que sugere um
modelo apropriado para o transtorno bipolar (Post e Ballenger,
paralelo com a idade de início do transtorno
1981; Post et al., 1984b; Post e Weiss, 1997).
bipolar. • Como discutiremos mais adiante, um conjunto crescente
O suporte para o modelo vem de estudos demonstrando resposta
de dados mostrou que tanto a sensibilização quanto o kindling
convulsiva reduzida após pré-tratamento com lítio, estabilizadores
de psicoestimulantes estão associados à ativação da cascata
de humor anticonvulsivos,2 ou choque eletroconvulsivo (o modelo
de sinalização da proteína quinase C (PKC), uma via cuja
animal de ECT) (ver Post et al., 1984b; Minabe et al., 1987, 1988).
atividade é inibida por estabilizadores de humor.
Além disso, no decurso do tratamento de animais inflamados pela
amígdala com drogas anticonvulsivantes, as drogas mostram Assim, esses modelos servem para ampliar o quadro conceitual
tolerância episódica com surtos de convulsões; esse aparecimento para vincular a fenomenologia clínica aos mecanismos
de convulsões durante o tratamento pode ser semelhante às neurobiológicos. O padrão médio de aceleração do ciclo ao longo
explosões periódicas de episódios bipolares (Post e Weiss, 1996). do tempo pode refletir uma mistura de pacientes com uma
variedade de padrões. Alguns podem acelerar dramaticamente ao
Curiosamente, o modelo kindling foi um fator chave para o longo do tempo, enquanto outros podem fazê-lo moderadamente ou não.
estudo da droga anticonvulsivante carbamazepina como um Em pacientes com um ciclo dramaticamente mais curto a cada
estabilizador de humor eficaz (Post et al., 1984b; Post e Weiss, episódio, a forma da doença pode ser análoga ao padrão de
1997). O modelo também é apoiado por algumas descobertas início cada vez mais rápido de hiperatividade e estereotipia após
mecanísticas (validade de construto), uma vez que induz a administração repetida de um estimulante psicomotor. O papel
mudanças em genes precoces imediatos, expressão gênica e do estresse ambiental no aumento da sensibilização
estrutura sináptica que podem ser semelhantes a mudanças no comportamental pode se assemelhar ao seu papel postulado no
transtorno bipolar (ver Post e Weiss, 1997). início dos episódios afetivos. Esses achados podem ajudar a
O modelo kindling, portanto, oferece forte validade preditiva, integrar perspectivas psicossociais e neurobiológicas.
alguma validade de face e validade de construção parcial. Especificamente, se alguém postular que um estresse psicossocial
Infelizmente, o modelo é bastante complicado de induzir e exige pode precipitar episódios maníacos ou depressivos, os modelos
equipamentos e condições especiais. Esses problemas técnicos, de sensibilização e kindling sugeririam que, após certa quantidade
combinados com a dificuldade teórica de uma clara dissimilaridade de repetição, os episódios se desenvolveriam espontaneamente
entre o comportamento observado (convulsões) e a manifestação (ver Capítulo 4). Essa cadeia de eventos se encaixa nas histórias
comportamental da doença maníaco-depressiva em pacientes, clínicas de muitos pacientes com transtorno bipolar, nos quais
levaram a uma aceitação pouco entusiástica do modelo nos estresses psicossociais ou físicos claros também estão
últimos anos. associados ao início dos primeiros episódios, mas com o tempo
No entanto, é importante ressaltar que tanto os modelos de os episódios se tornam mais autônomos. No momento em que os
sensibilização quanto os de kindling, embora não sejam pacientes são atendidos em ambientes de tratamento, eles podem
diretamente análogos aos distúrbios comportamentais ou afetivos de de fato ter uma doença autônoma.
472 Fisiopatologia
Como Post e Weiss (1989) apontam, no entanto, os fenômenos Eles descobriram que o tratamento com lítio ou valproato afetou a
de sensibilização e kindling em animais ainda não representam hiperatividade, mas não a fase de hipoatividade (Shaldu bina et
modelos precisos de transtornos cíclicos do humor humano. Além al., 2002). Consequentemente, este modelo não tem vantagem
dos respectivos intervalos de tempo serem bastante diferentes, sobre os outros modelos induzidos por psicoestimulantes.
os modelos implicam uma estreita semelhança entre eventos
precipitados por estresse e eventos induzidos por fármacos, uma Conclusões
semelhança que precisa ser demonstrada experimentalmente. Se os modelos animais realizarem sua promessa, eles devem
incorporar certas características cardinais de transtornos de humor
Sensibilização Extrema. Uma extensão do modelo de recorrentes, especialmente o subgrupo bipolar. O primeiro é o
sensibilização psicoestimulante foi recentemente sugerida por comportamento espontâneo e progressivo que oscila entre
Antelman e colegas (Antelman et al., 1995; Antelman e Caggiula, manifestações aumentadas e diminuídas do comportamento
1996; Caggiula et al., 1998), que demonstraram que quando os modelo que é semelhante à expressão fenotípica humana de
animais atingem um nível de sensibilização extrema a cocaína, mania ou depressão (validade de face). O comportamento do
algumas de suas respostas comportamentais e bioquímicas modelo também deve ser normalizado pelo tratamento crônico,
começam a oscilar. As oscilações podem ser detectadas em mas não agudo, com estabilizadores de humor, como lítio e vários
algumas medidas - como o efluxo de dopamina estriatal e do medicamentos anticonvulsivantes, mas reagir na direção maníaca
núcleo accumbens, serotonina hipocampal e níveis plasmáticos de ao tratamento com antidepressivos, psicoestimulantes e privação
corticosterona e glicose - e em uma medida comportamental - de sono (validade preditiva) . Finalmente, os modelos devem
hipoalgesia induzida por choque. Além disso, ambas as oscilações envolver tanto a vulnerabilidade genética quanto a ciclicidade.
bioquímicas e comportamentais são completamente evitadas pelo Modelos animais ideais para o transtorno bipolar não estão
pré-tratamento crônico com lítio, acrescentando validade preditiva disponíveis, mas uma variedade de comportamentos em animais
ao modelo (Antelman et al., 1998). pode representar certas facetas da doença. Além do debate de
O modelo de sensibilização extrema parece ter mais longa data sobre o valor de modelos que não são um reflexo
semelhanças com o transtorno bipolar do que outros modelos abrangente de um distúrbio ou de sua fisiopatologia subjacente
porque incorpora características de respostas progressivas e (Kilts, 2001; Machado-Vieira et al., 2004), é aceito que modelos
oscilantes. Além disso, um estudo recente demonstra que a parciais são úteis ( Mc Kinney 2001). Além disso, há uma avaliação
resposta comportamental pode ser condicionada (Kucinski et al., crescente de que o transtorno bipolar pode representar um grupo
1999); ou seja, o comportamento pode ser influenciado pelo heterogêneo de transtornos que podem ser mais passíveis de
ambiente, assim como um episódio maníaco ou depressivo pode estudo com uma abordagem endofenotípica (Lenox et al. 2002;
ser desencadeado ou precipitado pelo ambiente. No entanto, as Hasler et al., 2006; discutido em mais detalhes posteriormente
medidas usadas no modelo estão muito distantes das mudanças neste capítulo ). Consequentemente, mudanças no comportamento
observadas em pacientes bipolares, enquanto outras mudanças relacionadas a qualquer faceta do continuum depressão-mania
mensuráveis induzidas por sensibilização extrema, como podem ser relevantes como modelos desses componentes do
hiperatividade e comportamentos relacionados à recompensa, transtorno bipolar. Testes comportamentais para muitos desses
que são mais homólogas ao comportamento humano e parecem componentes estão disponíveis e são usados em diferentes
modelar a mania não apresentam ciclicidade. Esses últimos contextos. Os animais são testados para atividade, resposta a
comportamentos não são facilmente normalizados por drogas, propriedades hedonistas, resiliência e desespero,
estabilizadores de humor. Além disso, as medidas de ciclagem ansiedade e comportamentos de risco, julgamento, comportamento
foram normalizadas pelo lítio, mas uma validação adicional exigirá sexual, distração, padrões de sono e mais, todos os comportamentos
estudos adicionais que testem os efeitos de outros estabilizadores que podem ser relevantes para o transtorno bipolar. Nem todos
de humor, bem como de outras drogas psiquiátricas. Ainda assim, esses modelos podem ser válidos para os componentes do
a noção de fenômeno cíclico é importante, e um estudo adicional desse transtorno
modelo podebipolar, e o processo de validação dos modelos requer um trabalho
ser útil.
Foi estudado um derivado diferente dos modelos induzidos por No entanto, a experimentação feita em diferentes contextos ainda
psicoestimulantes com foco na resposta ao quinpirol, agonista D2/ pode ajudar a entender os possíveis mecanismos envolvidos no
D3 direto. Ao contrário de outros agonistas da dopamina, o transtorno bipolar.
quinpirol (em doses apropriadas) induz uma resposta bifásica ao Um número crescente de metodologias está agora disponível
longo do tempo, começando com hipolocomoção e evoluindo para que permite a manipulação direcionada de um gene específico (e
um estado de hiperlocomoção (Eilam e Szechtman, 1989). Essa proteína) de uma maneira temporal e espacial precisa (específica
resposta bifásica pode ter validade facial como modelo para os da região do cérebro). Essas metodologias em evolução
dois estados do transtorno bipolar — depressão e mania. Para representam um novo horizonte para modelar o distúrbio, pois
avaliar essa possibilidade, os pesquisadores examinaram os efeitos agora é possível tentar e criar modelos que são baseados em
dos estabilizadores de humor na resposta bifásica. hipóteses e têm uma base teórica sólida, em vez de
neurobiologia 473
do que se basear na similaridade comportamental. Além disso, a a desregulação dos principais sistemas monoaminérgicos pode
disponibilidade de novas técnicas moleculares torna possível explorar desempenhar um papel importante na fisiopatologia da doença
conexões entre moléculas específicas e comportamento, bem como maníaco-depressiva. Passamos agora a rever os estudos biológicos
interações gene-ambiente. Esses avanços, sem dúvida, permitirão a relacionados direta ou indiretamente com as hipóteses geradas por
criação de modelos animais aprimorados de um dos distúrbios várias pontes farmacológicas, abordando sucessivamente os
neuropsiquiátricos humanos mais complexos. sistemas noradrenérgico, dopaminérgico, serotoninérgico, colinérgico,
GABAérgico, glutamatérgico e, finalmente, os sistemas
neuroendócrino e neuropeptídeos.
NEUROTRANSMISSOR PRINCIPAL O sistema noradrenérgico O

E SISTEMAS DE NEUROPEPTÍDEOS
sistema noradrenérgico foi um dos primeiros sistemas
NA DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA
neurotransmissores examinados no estudo da fisiopatologia dos
O ímpeto para o estudo das aminas biogênicas em pacientes com distúrbios afetivos. As primeiras teorias da depressão postularam
doença maníaco-depressiva foi fornecido em grande parte pela que um desequilíbrio no metabolismo da norepinefrina (NE) era
descoberta de tratamentos farmacológicos eficazes para depressão responsável pelos transtornos do humor (Bunney e Davis, 1965;
e mania. Esses tratamentos levaram à formulação da chamada Schildkraut, 1965). Este postulado foi extensivamente investigado,
ponte farmacológica entre a doença depressiva e os sistemas de mas provou ser difícil de estudar experimentalmente, em parte
neurotransmissores no cérebro. devido às formidáveis dificuldades metodológicas envolvidas na
Infelizmente, via de regra, os estudos de neurotransmissores e avaliação da função noradrenérgica do sistema nervoso central
neuropeptídeos em pacientes deprimidos não têm analisado (SNC) em humanos. Aqui revisamos brevemente, avaliamos
separadamente aqueles pacientes com as formas mais recorrentes, criticamente e integramos os resultados da pesquisa até o momento
ou seja, aqueles que fazem parte do espectro maníaco-depressivo. sobre NE na doença maníaco-depressiva, com foco no subgrupo
Uma base inicial para esta ponte farmacológica foi formada pelas bipolar. (Veja a Figura 14-2 para uma representação dos processos
seguintes observações: regulatórios envolvidos na neurotransmissão NE.)
• A reserpina - um anti-hipertensivo que mais tarde demonstrou

esgotar os transmissores de amina em roedores - está associada a um
Estudos de norepinefrina e MHPG no plasma O principal
incidência inesperadamente alta de depressão. •
metabólito da NE, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), foi
Drogas antidepressivas eficazes aumentam as concentrações
extensivamente medido no líquido cefalorraquidiano (LCR), plasma
intrasinápticas de serotonina e norepinefrina. • Anti-
e urina. Em estudos anteriores, verificou-se que o MHPG estava
hipertensivos que destroem essas monoaminas algumas vezes
elevado no LCR em pacientes com depressão, mania e transtorno
precipitam episódios depressivos em indivíduos suscetíveis.
esquizoafetivo (Schild kraut, 1965). A década de 1980 assistiu a
uma série de investigações de NE plasmático, a maioria das quais
• Psicoestimulantes e agonistas da dopamina são capazes de
revelou algum grau de elevação, interpretada como evidência de
desencadear episódios maníacos em indivíduos suscetíveis.
aumento da atividade do sistema nervoso simpático periférico em
• Os colinomiméticos (p. ex., fisostigmina intravenosa, um inibidor
pacientes com depressão maior.3 Vários estudos usando técnicas
central da colinesterase) reduzem os sintomas de forma breve,
de ensaio radioenzimático e radiofármaco também demonstraram
mas drástica, em pacientes maníacos e precipitam a depressão
elevação concentrações plasmáticas de NE sob condições
em pacientes bipolares eutímicos mantidos com lítio.
presumidas de repouso em pacientes com depressão maior, em
Descobertas farmacológicas ainda mais impressionantes vão particular pacientes unipolares preenchendo critérios para
além dos efeitos em um único episódio de depressão ou mania melancolia (Roy et al., 1985, 1987; Veith et al., 1985). Em estudos
para indicar os efeitos das drogas no curso de longo prazo da bem controlados, Rudorfer e colegas (1985) descobriram que os
doença maníaco-depressiva, particularmente o subgrupo bipolar. níveis de NE no plasma supino eram significativamente mais baixos
Conforme discutido no Capítulo 19, os antidepressivos em geral e em pacientes bipolares do que em pacientes depressivos unipolares
os tricíclicos em particular podem aumentar a frequência dos ciclos ou voluntários normais.
e piorar o resultado a longo prazo. Finalmente, os sistemas Indo além do estudo dos níveis plasmáticos de NE em condições
monoaminérgicos estão extensivamente distribuídos por toda a de repouso, os estudos da capacidade de resposta do NE plasmático
rede de circuitos neuronais corticais límbicos, estriatais e pré-frontais, a vários testes provocativos fornecem evidências de desregulação
acredita-se que apoiem as manifestações comportamentais e do sistema noradrenérgico na depressão.
viscerais dos transtornos do humor. Assim, usando um paradigma de desafio ortostático, foi demonstrado
Dados esses dados farmacológicos convincentes, não é que o aumento no plasma NE é consistentemente maior em
surpreendente que os investigadores tenham postulado que pacientes unipolares ou bipolares deprimidos do que em idosos e
474 Fisiopatologia
A giro
cingulado tálamo
Cingulum estriado
Para
Hipocampo Neocórtex
Tirosina
B VMAT
º
DOPA
AMPT
AADC DA DBH
Tranilcipromina
Hipotálamo
Amígdala 2A/D MHPG
Clonidina
Ioimbina NE
Hipocampo
Idazoxan Reserpina
córtex Tegmental lateral
cerebelar sistema celular NA
Propanolol
Desipramina
Lócus Reboxetina
Anfetamina
coeruleus
1,2
LÍQUIDO
Medula MHPG Tropolone
espinhal Gs
NM CA
MAO
prazosina COMT 2A/D,B,C
kimono
(+)
CLP Ir (–)
G
1A,B,D
(+) Canais iônicos
acampamento
IP3, DAG, Ca2+
Respostas celulares
Figura 14–2. A: Relações anatômicas grosseiras. B: Os vários processos regulatórios envolvidos na neurotransmissão da norepinefrina. O
aminoácido L-tirosina é ativamente transportado para os terminais nervosos pré-sinápticos de norepinefrina (NE), onde é finalmente convertido em NE.
A etapa limitante da taxa é a conversão de L-tirosina em L-diidroxifenilalanina (L-DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH). AMPT (ÿ-metil-para-
tirosina) é um inibidor competitivo de HT e tem sido usado para avaliar o impacto da redução da função catecolaminérgica em estudos clínicos. A
descarboxilase de aminoácidos aromáticos (AADC) converte DOPA em DA. A DOPA torna-se então descarboxilada pela descarboxilase para formar
dopamina (DA). A DA é então captada do citoplasma em vesículas, por transportadores vesiculares de monoamina (VMATs) e hidroxilada pela DAÿ-
hidroxilase (DBH) na presença de O2 e ascorbato para formar NE. A normetanefrina (NM) é formada pela ação da catecol O-metiltransferase
(COMT) sobre a NE. A NE pode ser posteriormente metabolizada pela monoamina oxidase (MAO) e aldeído redutase em 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
(MHPG). A reserpina causa uma depleção de NE nas vesículas, interferindo nos mecanismos de captação e armazenamento (sintomas do tipo
depressivo foram relatados com esse agente). Uma vez liberado do terminal pré-sináptico, o NE pode interagir com uma variedade de receptores pré-
sinápticos e pós-sinápticos. A regulação pré-sináptica da atividade e liberação do neurônio NE ocorre por meio de adrenoceptores somatodendríticos
(não mostrados) e terminais nervosos ÿ2 , respectivamente. A ioimbina potencializa o disparo neuronal de NE e a liberação de NE bloqueando esses
adrenoceptores ÿ2 , desinibindo assim esses neurônios de uma influência de feedback negativo. Por outro lado, a clonidina atenua o disparo e a
liberação dos neurônios NE ao ativar esses receptores. Idazoxan é um antagonista ÿ2 -adrenoceptor relativamente seletivo usado principalmente
para fins farmacológicos. A ligação de NE a receptores acoplados à proteína G, que são acoplados à adenilil ciclase (AC) e à fosfolipase C beta
(PLC-ÿ) produz uma cascata de segundos mensageiros e efeitos celulares (ver diagrama). A ação de NE é encerrada na sinapse por sendo
rapidamente levado de volta para o neurônio pré-sináptico através de transportadores de NE (NET). Uma vez dentro do neurônio, ele pode ser
reembalado em vesículas para reutilização ou sofre degradação enzimática. O inibidor seletivo de recaptação de NE e antidepressivo reboxetina e o
antidepressivo tricíclico de geração mais antiga desipramina são capaz de interferir ou bloquear a recaptação de NE. A anfetamina é capaz
de facilitar a liberação de NE alterando a função NET. Nota: Esferas cinzas = neurotransmissores DA; esferas azuis = neurotransmissores NE.
DAG = diacilglicerol; IP3 = inositol ( 1,4,5 ) trisfosfato. (Fonte: Schatzberg e Nemeroff, 2004. Reimpresso com permissão do The American
Journal of Psychiatry. Copyright 2004 pela American Psychiatric Association.)
neurobiologia 475
controles pareados por gênero (Rudorfer et al., 1985). Foi Goldstein et al., 1987). No intervalo relativamente estreito de
demonstrado que pacientes deprimidos produzem uma liberação valores observados em pacientes deprimidos e controles, no
exagerada de NE em resposta a uma variedade de estressores, entanto, tal equação é de utilidade questionável para identificar
incluindo estressores ortoestáticos, pressores de frio e aritméticos “MHPG cerebral” (Linnoila et al., 1986), e até o momento não
mentais (Roy et al., 1985; Rubin et al., 1985; Veith et al. , 1988). forneceu novos insights em estudos de depressão.
Tomados em conjunto, os estudos de NE plasmática fornecem Alguns outros problemas metodológicos são exclusivos das
fortes evidências de desregulação da liberação periférica de NE medidas do CSF. Em primeiro lugar, não foram estabelecidos
em doenças afetivas, com uma diferença no padrão de padrões para a obtenção de líquido cefalorraquidiano, como o
desregulação entre pacientes unipolares e bipolares. Dito de outra tempo decorrido entre a inserção da agulha e a coleta da amostra.
forma, os pacientes bipolares parecem ter reduzido a produção Portanto, os sujeitos podem não ter o mesmo grau de acomodação
média de NE em repouso com uma resposta de NE altamente ao estresse da picada da agulha. Além disso, a amostragem em um
exagerada ao ficar de pé, enquanto pacientes unipolares único ponto no tempo pode não refletir o processo bioquímico de
(especialmente um subgrupo de pacientes ansiosos e melancólicos depressão ou mania, mas uma flutuação dependente do estado de
com não supressão de dexametasona) têm uma média a elevada um estresse externo ou interno recente.
de NE em repouso, com resposta moderadamente exagerada ao Foi relatado que as concentrações de NE no LCR estão
ficar de pé (e talvez “estressores” em geral) (Rudorfer et al., 1985; elevadas em pacientes deprimidos com uma apresentação atípica,
Potter e Manji, 1994). Se essas diferenças podem ser atribuídas à pontuações mais altas para ansiedade avaliada por enfermeiros e
diferença na polaridade ou ciclicidade não pode ser conhecido, uma maior duração da hospitalização (Post et al., 1984b). Investigações
vez que os grupos unipolares e bipolares não foram pareados anteriores mostraram que o LCR é maior na mania do que na
quanto à frequência de recorrência. depressão (Post et al., 1978; Gerner et al., 1984). Além disso, na
Como revisamos na primeira edição deste texto, os estudos de mania disfórica, definida pela coexistência de altas classificações
MHPG plasmático produziram resultados variáveis e geralmente de depressão, a EN no LCR correlaciona-se modesta, mas
não suportam o conceito de uma distinção unipolar-bipolar (Potter significativamente (r ÿ,5) com classificações de disforia e ansiedade,
e Linnoila, 1989). O MHPG plasmático em pacientes depressivos mas não com classificações de mania (Post et al., 1989). Post e
unipolares tende a ser semelhante ao dos controles, embora com colegas sugerem que o LCR NE pode estar positivamente
maior variação (Siever e Uhde, 1984). Semelhante à associação correlacionado com o grau de ansiedade em uma variedade de
com NE plasmático, os não supressores de dexametasona síndromes psicopatológicas, incluindo depressão, mania e talvez ansiedade.
deprimidos apresentam níveis mais elevados de MHPG plasmático Os relatórios sugerem que o MHPG do LCR é menor em
(Jimerson et al., 1983; Roy et al., 1986). Os níveis plasmáticos de pacientes deprimidos bipolar-I do que em pacientes unipolares,
MHPG tendem a ser mais baixos em pacientes bipolares do que mas, como no caso do NE do LCR, outras variáveis além do
em unipolares deprimidos (Siever, 1987; Goodwin e Jamison, 1990) diagnóstico geral podem influenciar os valores (Potter et al., 1987).
e são maiores em pacientes bipolares quando maníacos do que Assim, por exemplo, dentro de um grupo de pacientes deprimidos,
quando deprimidos (Halaris, 1978; Jimerson et al., 1981; Maj et al., aqueles com aumento da ansiedade, agitação, somatização e
1984) ou eutímico (Maj et al., 1984). distúrbios do sono apresentaram níveis significativamente elevados
de CSF MHPG (Redmond et al., 1986). Relatou-se que o MHPG do
Estudos de Norepinefrina e MHPG no Líquido LCR está elevado em pacientes maníacos em comparação com os
Espinhal Cerebral Durante controles (Post et al., 1984b; Redmond et al., 1986; Swann et al.,
alguns anos, as medidas de NE e seus metabólitos no LCR foram 1986). Em um estudo de mania, a concentração de MHPG no LCR
consideradas como refletindo diretamente a “atividade” de NE do correlacionou-se com certos elementos disfóricos da síndrome
cérebro. Essa suposição é, no entanto, problemática, uma vez que maníaca - ou seja, gravidade e hostilidade maníaca total (Swann et
altas correlações foram encontradas entre plasma e CSF NE e al., 1987). Além disso, este estudo encontrou uma redução
MHPG (Kopin, 1985; Goldstein et al., 1987). Estudos farmacológicos significativa no MHPG do LCR com o tratamento com lítio, mesmo
em cães revelaram mudanças paralelas no plasma e LCR após o quando o tratamento não teve sucesso.
bloqueio ganglionar, sugerindo que o fluxo simpático pode Swann e colegas conduziram os estudos mais abrangentes
determinar (pelo menos em parte) as concentrações de NE em sobre a função das catecolaminas na mania desde a publicação da
ambos os compartimentos (Goldstein et al., 1987). primeira edição deste texto. Quando eles compararam aminas
Plasma MHPG é a principal fonte de CSF MHPG, que facilmente biogênicas em maníacos mistos (n = 8) e em pacientes internados
atravessa a barreira hematoencefálica (Kopin, 1985). Dada a alta com depressão bipolar pura e não agitada (n = 27), eles descobriram
correlação entre plasma e CSF MHPG observada em comparações que o MHPG era maior no LCR de pacientes maníacos mistos do
dos estados de alta e baixa produção de catecolaminas, uma que em pacientes deprimidos agitados (Swann et al. , 1994). Além
equação foi derivada para “corrigir” a contribuição do plasma MHPG disso, os pacientes em estado misto apresentaram maior excreção
para aquela do CSF (Kopin, 1985; urinária de NE e produção elevada de NE em relação aos
476 Fisiopatologia
seus metabólitos, sugerindo que os pacientes maníacos mistos [5-HIAA]/5-HT e ácido homovanílico [HVA]/DA, respectivamente)
combinam certas anormalidades biológicas consideradas foram significativamente reduzidos no córtex temporal e occipital,
características tanto da mania quanto da depressão. respectivamente. Em um estudo preliminar intrigante, Baumann e
Mais recentemente, o mesmo grupo investigou as relações colegas (1999a) investigaram uma possível dicotomia unipolar-
entre o desempenho em testes psicomotores de velocidade motora bipolar realizando uma comparação morfológica do locus coeruleus
(tempo de reação e velocidade de toque) e rastreamento visual (LC) obtido post mortem. Eles descobriram que os pacientes
(trilha e colocação de pontos) e função do sistema de catecolaminas, bipolares (n = 6) tinham significativamente mais neurônios em
incluindo LCR ou concentrações urinárias de catecolaminas ou ambos os lados do CL como um todo do que os pacientes com
seus metabólitos (Swann e outros, 1999). depressão unipolar (n = 6).
Eles descobriram que pacientes deprimidos unipolares e bipolares Além disso, a análise topográfica revelou que essa diferença
apresentavam prejuízos na velocidade motora, destreza e estava restrita aos dois terços rostrais e à porção dorsal do LC, em
rastreamento visual, enquanto pacientes maníacos e mistos não que os pacientes bipolares mostraram pelo menos uma tendência
diferiam dos controles nessas áreas. Além disso, o aumento da a números de neurônios maiores do que os de pacientes unipolares
função de catecolamina correlacionou-se com a desaceleração em ou controles. No entanto, como é característico da maioria das
todas as outras medidas para pacientes com transtorno bipolar; as comparações unipolares-bipolares, os dois grupos não foram
relações entre catecolaminas e função psicomotora foram mais pareados quanto à frequência de recorrência, de modo que não se
fracas em indivíduos deprimidos unipolares, e a função psicomotora pode saber se as diferenças refletem uma diferença na polaridade
foi relacionada à gravidade da depressão apenas em pacientes ou na ciclicidade.
bipolares. Esses últimos achados somam-se aos dados que
Estudos de norepinefrina e seus metabólitos na urina Desde que
sugerem que os sistemas de catecolaminas estão associados ao
aumento da excitação e ao comprometimento psicomotor em a hipótese das catecolaminas dos distúrbios afetivos foi proposta,
pacientes com transtorno bipolar (Goodwin e Ghaemi, 1998). as tentativas de caracterizar a saída do sistema não radrenérgico
Tomados em conjunto, os achados dos estudos do LCR de NE em pacientes deprimidos têm se concentrado nas medições de
e seu metabólito MHPG sugerem que a produção de NE é maior MHPG na urina mais do que em qualquer outro parâmetro isolado
na mania do que na depressão e que pode haver valores (Potter et al ., 1987; Filser et al., 1988). Esses estudos foram
relativamente mais altos na depressão unipolar do que na bipolar. alimentados (pelo menos até certo ponto) por interpretações de
A elevação relativa dentro dos grupos de pacientes pode, por sua dados iniciais sugerindo que cerca de 50% do MHPG na urina era
vez, estar relacionada à ansiedade ou à gravidade geral da derivado do SNC. No entanto, trabalhos subsequentes indicaram
condição. Conforme observado anteriormente, é possível que os que o MHPG atravessa prontamente a barreira hematoencefálica
achados do LCR reflitam eventos que ocorrem no sistema nervoso para o LCR; as estimativas anteriores da contribuição do SNC para
simpático tanto quanto aqueles que ocorrem no cérebro. Portanto, o MHPG urinário foram assim revisadas para aproximadamente
não é surpreendente que o padrão de achados seja semelhante no LCRum terço
e no de seus valores originais (ver Kopin, 1985).
plasma.
No entanto, em alguns estudos, verificou-se que o LCR NE ou As conclusões na literatura variam, mas alguns autores
MHPG estava correlacionado com elementos disfóricos da enfatizam que há (ainda que modestamente) diminuição da
síndrome maníaca, enquanto as medidas urinárias tendiam a estar excreção urinária de 24 horas de MHPG em pacientes deprimidos
associadas a componentes eufóricos (Swann et al., 1986; Post et em comparação com controles. Também com relação à excreção
al., 1989). sugerindo que os estudos que examinam múltiplas urinária de MHPG, os pacientes deprimidos unipolares são mais
medidas e componentes do sistema noradrenérgico permitem as heterogêneos do que os pacientes bipolares-I (Maas, 1972).
interpretações mais significativas. Quando se examina os estudos mais de perto, parece que a
excreção reduzida de MHPG é explicada exclusivamente por
Estudos do cérebro pós-morte
pacientes bipolares - embora um estudo mais recente, no qual
Numerosos estudos post-mortem investigaram o papel do pacientes subsequentes no mesmo centro foram examinados, não
funcionamento monoaminérgico no transtorno depressivo maior e reproduza esse achado, talvez sugerindo uma mudança na
no suicídio. No entanto, houve uma escassez de estudos que população de pacientes ao longo do tempo (Gross man e Potter,
examinassem o status dos transmissores de monoamina em 1999). Além disso, o MHPG urinário reduzido pode estar presente
amostras de autópsia de indivíduos especificamente com transtorno apenas em pacientes com transtorno bipolar I e não em pacientes
bipolar. Um estudo de Young e colegas (1994c) descobriu que o com transtorno bipolar II (Muscettola et al., 1984; Schatzberg et al.,
turnover de NE (relação MHPG/NE) estava acentuadamente 1989), com os níveis de MHPG no primeiro grupo sendo
elevado em córtex frontal, temporal e occipital autopsiado de semelhantes aos dos pacientes com depressão unipolar (Schatzberg et al., 19
indivíduos com diagnóstico antemortem de transtorno bipolar. Em Os pacientes com depressão unipolar geralmente têm
comparação, a renovação da serotonina (também conhecida como concentrações urinárias de MHPG maiores do que os pacientes
5-hidroxitriptamina [5-HT]) e da dopamina (DA) (ácido 5-hidroxi-indolacético
bipolares tipo I. MHPG urinário médio não é reduzido em unipolar
neurobiologia 477
populações tomadas como um todo; em vez disso, pode haver Mais recentemente, Grossman e Potter (1999) compararam a
um subgrupo de tais pacientes que têm MHPG elevado em excreção urinária de NE, NMN, MHPG e ácido vanililmandélico
comparação com os controles e indivíduos bipolares (Schatzberg (VMA) em pacientes deprimidos unipolares e bipolares pareados
et al., 1982). Além disso, os níveis pré-tratamento de MHPG por sexo e idade com a de voluntários saudáveis internados em
urinário foram correlacionados com a melhora nos escores da um hospital. unidade do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH).
síndrome maníaca (Swann et al., 1999). Consistente com uma Apenas indivíduos deprimidos com um período mínimo de 4
ativação geral do sistema noradrenérgico durante a mania, os semanas sem drogas foram incluídos. O turnover total (NE + NMN
pacientes maníacos também exibem concentrações urinárias + MHPG + VMA) foi reduzido nesses pacientes. Em contraste com
significativamente aumentadas de NE em comparação com as de relatos anteriores, a concentração de MHPG não distinguiu
pacientes deprimidos ou indivíduos de controle (Swann et al., 1987). pacientes deprimidos unipolares de bipolares e não foi
Foi relatado que baixos níveis de MHPG urinário em pacientes significativamente diferente daquela em voluntários saudáveis.
deprimidos se aproximam dos valores normais com melhora clínica, Uma construção da concentração extraneuronal fracionada média
portanto, essa medida pode ser dependente do estado (Pickar et de NE (NE+NMN/NE+NMN+MHPG+VMA) foi significativamente
al., 1978). Da mesma forma, estudos longitudinais de pacientes maior em pacientes deprimidos unipolares e bipolares do que em
bipolares sugerem aumento da excreção de MHPG em estados voluntários saudáveis. Esses achados, que sugerem que tanto os
maníacos em comparação com estados deprimidos (Post et al., pacientes deprimidos unipolares quanto os bipolares não medicados
1984b; Potter et al., 1987). Também foi observado que pacientes têm um sistema noradrenérgico “hiperresponsivo”, fornecem uma
maníacos que respondem ao lítio diminuíram o MHPG e estrutura que liga os achados plasmáticos e urinários.
aumentaram a excreção de NE em relação à excreção total de NE Curiosamente, o turnover total de NE (NE + NMN + MHPG + VMA)
e seus metabólitos, um achado sugerindo que a resposta ao lítio foi significativamente menor em pacientes deprimidos unipolares e
está associada a uma alteração das vias do metabolismo das bipolares do que em voluntários saudáveis, sugerindo uma redução
catecolaminas (Swann et al. , 1987). No geral, porém, o MHPG da atividade da tirosina hidroxilase (TH) em neurônios simpáticos;
urinário por si só não provou ser uma medida suficientemente esses achados são dignos de nota em vista dos efeitos do lítio
robusta e consistente para justificar a aceitação geral como uma sobre os HT (veja abaixo).
ferramenta útil no diagnóstico ou na previsão da resposta ao
tratamento (Davis e Bresnahan, 1987). A relação entre a atividade simpatoadrenal e o eixo HPA
Investigadores subseqüentes tentaram ir além das hipóteses também foi investigada em pacientes com depressão unipolar.
“muito pouco ou muito” dos transtornos afetivos. Alguns investigadores (Schatzberg et al., 1989), mas não todos
Uma abordagem tem sido medir as concentrações de 24 horas (Maes et al., 1987) relataram correlações positivas significativas
de catecolaminas urinárias e seus metabólitos em um esforço para entre o cortisol urinário e as concentrações urinárias de MHPG em
identificar possíveis anormalidades na atividade relativa das vias pacientes deprimidos. Uma correlação positiva semelhante foi
metabólicas da NE na depressão e na mania. relatada para as concentrações plasmáticas de cortisol e epinefrina
Uma vez que todos os principais metabólitos são medidos, as (Stokes et al., 1981). Estudos anteriores examinando os níveis de
medidas urinárias de 24 horas de NE e seus metabólitos podem NE do LCR e do receptor do hormônio liberador de corticotropina
explicar as diferenças entre os indivíduos no metabolismo relativo (CRH) no LCR encontraram níveis normais, reduzidos e aumentados
de NE, bem como seu turnover (quantidade formada e excretada (Nemeroff et al., 1984b; Roy et al., 1988; Potter e Manji, 1994;
por 24 horas em estado estacionário) (Manji e Lenox, 1994, 1998). Geraci oti et al., 1997). Subseqüentemente, Wong e colegas
Consistente com os achados de NE plasmática basal elevada (2000) descobriram que, 24 horas por dia, pacientes com depressão
e/ou induzida por estresse, vários investigadores observaram melancólica apresentavam níveis elevados de NE no LCR e
excreção urinária elevada de NE e seu principal metabólito cortisol plasmático, mas não CRH no LCR ou hormônio
extraneuronal, normetanefrina (NMN), em pacientes deprimidos adrenocorticotrófico (ACTH) plasmático.
(Roy et al., 1985, 1986, 1988; Maas et al., 1987; Davis et al., 1988).
Além disso, esse achado parece mais impressionante quando a Em resumo, embora os dados sugiram que as medidas de
excreção de NE e NMN em pacientes deprimidos é examinada em catecolaminas no LCR, plasma e urina tenham fornecido
relação à excreção total de NE. Assim, no estudo de Maas e informações importantes, esses tipos de estudos caíram em
colegas (1987), um aumento modesto na excreção urinária total de desuso nos últimos anos. Em vez disso, tem havido uma mudança
catecolaminas (16 por cento) foi acompanhado por aumentos constante em direção ao uso de métodos menos invasivos, in vivo,
marcantes na NE urinária (57 por cento) e NMN (42 por cento) de alta resolução (ressonância magnética funcional [MRI],
em pacientes deprimidos. Esses resultados sugerem uma mudança tomografia por emissão de pósitrons [PET] e tomografia
em direção às vias metabólicas extreneuronais e são consistentes computadorizada por emissão de fóton único [SPECT]). No entanto,
com os achados que sugerem maior liberação de NE e embora algum progresso tenha sido feito na visualização de
“transbordamento” na depressão. moléculas específicas, como receptores e locais de transporte, essas imagens
478 Fisiopatologia
modalidades ainda não permitem o exame detalhado da bioquímica e Feldman, 1987; Michel e outros, 1990). Em um dos poucos estudos
cerebral. sobre transtorno bipolar, descobriu-se que pacientes deprimidos
bipolares apresentavam uma tendência a uma densidade mais alta de
Estudos Clínicos de Receptores Adrenérgicos O
receptores ÿ2 -adrenérgicos (Karege et al., 1992). Neste estudo, as
desenvolvimento futuro de ligantes de receptores seletivos para medidas do receptor plaquetário ÿ2 foram relacionadas ao MHPG plasmático.
estudos de PET pode eventualmente permitir a avaliação direta de Além disso, a dessensibilização induzida pelo estresse dos receptores
receptores adrenérgicos do SNC em humanos. Até o momento, os ÿ2 -adrenérgicos nas plaquetas humanas (Freedman et al., 1990),
estudos de receptores NE em transtornos afetivos foram limitados a acompanhada por aumentos significativos nas catecolaminas
estratégias de pesquisa direta. Duas estratégias são mais comumente plasmáticas e ansiedade subjetiva, sugere que o ambiente circulante
usadas: (1) caracterização do número e função do receptor em pode ser o principal determinante dos números ÿ2 plaquetários . .
elementos sanguíneos prontamente acessíveis e (2) estratégias de Em geral, o estudo direto dos receptores adrenérgicos do SNC
desafio farmacológico em que alterações em parâmetros bioquímicos, tem sido limitado à comparação da densidade e afinidade do receptor
neuroendócrinos, cardiovasculares ou comportamentais em resposta em vítimas de suicídio (geralmente pacientes depressivos unipolares)
a vários agonistas de receptores e/ou antagonistas são medidos. e “controles apropriados”. Apesar das inúmeras armadilhas
metodológicas associadas ao estudo de tecidos pós-morte (por
exemplo, atraso pós-morte, causa da morte, histórico mórbido e pré-
Receptores em células sanguíneas. Devido à acessibilidade de
mórbido de drogas), dados preliminares indicam alterações na
plaquetas e linfócitos, os receptores adrenérgicos ÿ2 e ÿ2 foram
densidade e/ou afinidade dos receptores ÿ- e possivelmente ÿ2-
estudados extensivamente em distúrbios afetivos, e hipóteses
adrenérgicos em vítimas de suicídio deprimidas. Semelhante aos
elaboradas sobre a disfunção dos receptores adrenérgicos do SNC
achados observados nas plaquetas, há elevações na ligação dos “
foram geradas apenas com base em tais estudos. Existem vários
ligantes ÿ2” imidazolínicos, como clonidina e UK-14.304 (Meana e
problemas com a suposição de que as mudanças nos receptores
Garcia-Sevilla, 1987). No entanto , se esses locais representam
adrenérgicos nas células periféricas refletem alterações semelhantes
no SNC.4 Esta ressalva receptores ÿ2 ou locais de imidazolina, ainda precisa ser estabelecido,
embora dados mais recentes indiquem que ambas as classes de
não obstante, voltamo-nos agora para uma discussão dos receptores
receptores e locais são elevados (Garcia-Sevilla et al., 1996) .
adrenérgicos na doença maníaco-depressiva.
Receptores ÿ2 -Adrenérgicos. Numerosos estudos mediram a

ligação de ligantes ÿ2 -agonistas ou ÿ2-antagonistas a plaquetas
obtidas de pacientes com doença afetiva e indivíduos normais. No Receptores ÿ-Adrenérgicos. Está agora bem documentado que
entanto, enquanto as plaquetas humanas e o córtex cerebral contêm diferentes classes de antidepressivos, quando administrados
populações homogêneas dos mesmos receptores ÿ2A (Bylund et al., cronicamente, dessensibilizam os receptores ÿ-adrenérgicos (Banerjee
1988), os estudos de radioligantes entre grupos são confundidos por et al., 1977; Sulser 1978; Bergstrom e Kellar, 1979). Assim, os
numerosos problemas metodológicos, como populações de pacientes receptores ÿ periféricos, se de fato espelharem alterações nos
que variam em gênero, idade, frequência de recorrência , e estado receptores ÿ-adrenérgicos centrais, representariam claramente
clínico atual, bem como diferentes períodos de eliminação do fármaco ferramentas úteis para definir o papel dos receptores ÿ-adrenérgicos
e técnicas de ensaio (ver Piletz et al., 1986). na doença depressiva e nos efeitos do tratamento. No entanto, as
alterações na densidade dos receptores ÿ-adrenérgicos no cérebro de
Uma revisão de 13 estudos usando radioligantes alcaloides de ratos induzidas por antidepressivos parecem estar restritas ao subtipo
ioimbina não revelou diferenças significativas no BMAX dos receptores ÿ1 (Minneman et al., 1979), enquanto os leucócitos mononucleares
ÿ2 -adrenérgicos plaquetários entre pacientes deprimidos e controles humanos (MNLs) contêm apenas os subtipos ÿ2 (Meurs et al.,
(ver Kafka e Paul, 1986; Piletz et al., 1986; Katona et al., 1987). A 1979). ., 1982).
maioria dos estudos usando agonistas parciais ou totais, no entanto, Apesar dessas ressalvas, vários grupos investigaram a densidade
observou aumento do BMAX nas plaquetas de pacientes deprimidos de receptores ÿ-adrenérgicos em linfócitos ou leucócitos não
em comparação com controles (Garcia-Sevilla e Fuster, 1986; Pandey transformados de pacientes com transtorno de humor não tratados
et al., 1989; Garcia Sevilla et al., 1990; Piletz et al. ., 1990). Esses ou tratados, com resultados bastante inconsistentes. Alguns relatam
resultados têm sido freqüentemente interpretados como evidência uma diminuição no número de receptores ÿ-adrenérgicos em pacientes
para a teoria da hipersensibilidade ÿ2 da depressão (Garcia-Sevilla deprimidos,5 enquanto outros descrevem um aumento ou nenhuma
et al., 1986b, 1990; Piletz et al., 1990). No entanto, esses estudos alteração em comparação com voluntários
usaram os compostos de imidazolina clonidina, para-aminoclonidina saudáveis.6 Em contraste com os resultados inconsistentes dos
(PAC) e UK-14.304 como radioligantes, e agora se sabe que esses estudos de ligação descritos acima, a maioria dos estudos medindo
ligantes também se ligam a sítios de imidazolina (Bousquet o receptor ÿ-adrenérgico MNL A atividade estimulada da adenilil
ciclase (AC) encontrou diminuição da responsividade em pacientes deprimidos.
neurobiologia 479
pacientes em comparação com voluntários saudáveis.7 A (1984) demonstraram diminuição da densidade do receptor ÿ-
diminuição consistentemente observada na função do receptor ÿ- adrenérgico do hipocampo no tecido cerebral pós-morte de
adrenérgico leucocitário na depressão pode refletir uma pacientes deprimidos que foram hospitalizados. Neste último
anormalidade hereditária do complexo receptor ÿ-adrenérgico/(Gs)/ grupo, o tratamento antidepressivo anterior pode ter induzido a
AC, conforme sugerido pelos achados de um estudo de Wright e regulação negativa dos receptores ÿ-adrenérgicos.
col leagues (1984) usando linfócitos transformados pelo vírus
Estratégias de Desafio Farmacológico Os
Epstein-Barr (EBV) de pacientes maníaco-depressivos e controles.
No entanto, esses achados precisam ser replicados e vários paradigmas de desafio farmacológico, que empregam agentes
fatores adicionais de confusão considerados (Werstiuk et al., 1990; conhecidos por estimular os sítios receptores direta ou
Manji et al., 1997a). indiretamente, têm sido extensivamente usados para testar
Em outro estudo, Kay e colegas (1993, 1994) examinaram a hipóteses fisiopatológicas sobre a disfunção noradrenérgica na
ligação do receptor ÿ-adrenérgico e a atividade AC em linhagens doença afetiva (Siever, 1987). O agonista ÿ2 -adrenérgico clonidina
de células linfoblásticas estabelecidas a partir de 12 pacientes (que também pode exercer efeitos nos locais de imidazolina; ver
com transtorno bipolar e 10 controles saudáveis não aparentados. acima) foi administrado a pacientes deprimidos, e as respostas do
O uso de linfoblastos imortais oferece a vantagem teórica de poder plasma MHPG, pressão sanguínea, frequência cardíaca, sedação,
cultivar as células por vários meses longe dos efeitos hormônio do crescimento (GH) e cortisol foram sido medido.
potencialmente confusos dos fatores circulantes (catecolaminas, Verificou-se que as reduções induzidas pela clonidina no MHPG
hormônios, drogas); assim, presume-se que as células reflitam plasmático são um pouco mais acentuadas (Siever et al., 1984)
de perto a contribuição genética do indivíduo para o sistema ou inalteradas (Charney et al., 1983) quando se usa clonidina
receptor em questão. Deve-se notar, no entanto, que as células oral ou intravenosa (IV), respectivamente. Da mesma forma, a
imortalizadas não são "normais" e exibem uma densidade de resposta plasmática do MHPG à ioimbina (um antagonista ÿ2
receptores ÿ acentuadamente alterada em relação aos linfócitos -adrenérgico) permanece inalterada em pacientes deprimidos
circulantes frescos. No entanto, a menos que o processo de (Heninger et al., 1988). Price e colegas (1986) relataram que a
imortalização afete os linfócitos dos pacientes de maneira diferente resposta do cortisol à ioimbina foi significativamente maior em
dos controles, o modelo pode ser usado para fornecer informações pacientes deprimidos do que em controles, apesar das respostas
úteis. No estudo de Kay e colegas, não foram encontradas semelhantes de MHPG entre os grupos. Verificou-se que as
diferenças significativas na capacidade ou afinidade de ligação reduções na pressão sanguínea induzidas pela clonidina e os
de [125I] iodocianopina dolol ou na resposta do monofosfato de aumentos na sedação não são significativamente diferentes em
adenosina cíclica (AMPc) estimulada por agonista receptor ÿ- pacientes deprimidos em comparação com controles normais
adrenérgico. Como esperado, a incubação de linfoblastos com (Checkley et al., 1981; Charney et al., 1982). Da mesma forma,
um receptor ÿ-adrenérgico por 24 horas antes do ensaio reduziu as respostas de cortisol e ACTH à administração aguda de
o número de receptores e a atividade da adenilil ciclase. Houve clonidina em pacientes deprimidos variam, com níveis aumentados,
significativamente menos regulação negativa do receptor em diminuídos ou inalterados (Siever, 1987).
células de pacientes bipolares, sugerindo que a regulação negativa Em contraste, uma série de estudos mostrou consistentemente
do número de receptores do agonista pode ser menos eficiente uma resposta de GH significativamente reduzida à clonidina
do que nas células de controle. Embora esses resultados sejam (presumivelmente mediada por receptores ÿ2-adrenérgicos
claramente bastante preliminares, eles são intrigantes porque a hipotalâmicos pós-sinápticos ) em pacientes deprimidos. na
incapacidade de regular negativamente os receptores diante de depressão, talvez secundária a elevações em NE.
estimulação excessiva foi postulada como representando um
defeito fundamental no transtorno bipolar.
As medições iniciais desses receptores ÿ-adrenérgicos no Um número muito menor de estudos investigou a resposta do
tecido cerebral pós-morte de pacientes com transtorno de humor GH ao desafio adrenérgico no transtorno bipolar.
(± indivíduos que cometeram suicídio) produziram resultados Ansseau e colegas (1987) investigaram a resposta do GH à
mistos. Biegon e Israel (1988) relataram um aumento significativo clonidina em sete pacientes maníacos que estavam sem
de 50% na densidade de receptores ÿ-adrenérgicos em medicação por 3 meses, pareados por sexo e idade com sete
homogenatos corticais pré-frontais em tecido cerebral pós-morte pacientes internados com depressão maior e sete com depressão
de vítimas de suicídio. Eles observaram que o aumento da ligação leve internados que haviam sido internados com drogas. -grátis
era seletivo, aparecendo em algumas regiões corticais, mas não por pelo menos 2 semanas. Tanto os pacientes maníacos quanto
nos gânglios da base ou nas áreas de substância branca. Mann e aqueles com depressão maior mostraram um embotamento da
colegas também encontraram aumento da densidade de receptores resposta do GH em relação aos pacientes com depressão menor.
ÿ-adrenérgicos no tecido cerebral pós-morte de vítimas de suicídio Além disso, Dinan e colegas (1991) relataram um embotamento
(Arango et al., 1990; Mann et al., 1986). No entanto, Crow e colegas significativo da liberação de GH induzida por desipramina em pacientes sem
480 Fisiopatologia
pacientes maníacos (n = 7) em comparação com os controles. Maggi e Enna, 1980; Schultz et al., 1981). No entanto, efeitos
Finalmente, em um estudo longitudinal de um único paciente de significativos foram consistentemente observados no acúmulo
64 anos com ciclos rápidos, Gann e colegas (1993) relataram de cAMP mediado por ÿAR, com lítio inibindo a resposta tanto in
que a secreção de GH após a estimulação com clonidina foi vivo quanto in vitro (discutido em detalhes abaixo). O lítio é
diminuída em dias de depressão e hipomania. Agora está claro, incapaz de bloquear a regulação negativa do receptor ÿ-
no entanto, que essa resposta não é específica para depressão adrenérgico induzida por antidepressivos (Rosenblatt et al., 1979)
e mania, uma vez que uma resposta atenuada do GH à clonidina e, de fato, produz uma maior subsensibilidade (resposta cAMP)
foi relatada em pacientes com transtorno do pânico (Charney e (Mork et al., 1990), mas impede a reserpina ou (6-
Heninger, 1986; Uhde et al., 1986; Nutt, 1989 ), sintomas de supersensibilidade ÿAR induzida por OHDA) (Pert et al., 1978;
ansiedade generalizada e transtorno obsessivo-compulsivo Treiser e Kellar, 1979; Hermoni et al., 1980).
(Siever et al., 1983). Assim, uma resposta ÿ2 -adrenérgica Dados adicionais de estudos pré-clínicos e clínicos sugerem
atenuada pode ser observada em qualquer condição caracterizada que o tratamento com lítio resulta em receptores ÿ2 subsensíveis.10
por NE central anormalmente elevada tônica ou episódica. Em estudos pré-clínicos, descobriu-se que o lítio de longo prazo
atenua os efeitos comportamentais mediados por ÿ2- adrenérgicos
Desafios da depleção de catecolaminas
(G. Goodwin et al., 1986a; Smith, 1988) e inibição pré-sináptica
Evidências adicionais para a disfunção noradrenérgica na ÿ2 da liberação de NE (Moises et al., 1986), enquanto aumenta
fisiopatologia da depressão vêm de estudos que usam ÿ- a liberação de NE evocada por (K+) (Ebstein et al., 1983). Embora
metilparatirosina (AMPT) para esgotar os estoques centrais de tenha sido relatado que o lítio reduz a ligação de clonidina
NE (Miller et al., 1996). Nesses estudos, a administração de plaquetária [3H] de alta afinidade (Wood e Coppen, 1983; Garcia
AMPT a pacientes deprimidos tratados com sucesso com Sevilla et al., 1986b; Pandey et al., 1989), compatível com um
desipramina ou mazindol (ambos inibidores da captação de NE) "desacoplamento" funcional do receptor da proteína G (Kim e
resultou em um rápido retorno dos sintomas depressivos. Neubig, 1987; Neubig et al., 1988), a interpretação desses dados
Curiosamente, a administração de AMPT a pacientes deprimidos é confundida pela coexistência do local de ligação da imidazolina
não piorou os sintomas centrais da depressão, mas causou piora descoberto posteriormente.
de alguns sintomas neurovegetativos, em particular anergia e Em investigações clínicas, foram relatados aumentos e
cansaço. Ainda mais interessante é um estudo que investigou reduções nos níveis plasmáticos e urinários de metabólitos de
os efeitos da AMPT em pacientes bipolares eutímicos tratados NE após o tratamento com lítio.11 Foi relatado que o lítio reduz a
com lítio (Anand et al., 1999). Curiosamente, os autores não excreção de NE e metabólitos em pacientes maníacos enquanto
observaram nenhum efeito do AMPT na redução do humor, mas aumenta a excreção em pacientes deprimidos, associado a níveis
observaram uma “hipomania de rebote” em uma porcentagem mais elevados de NE plasmático concentrações em alguns
significativa dos pacientes. Embora preliminares, esses resultados casos.12 Conforme discutido anteriormente, no entanto, há
são compatíveis com a noção de um sistema de sinalização evidências de que a excreção urinária de MHPG é baixa durante
desregulado no qual a adaptação compensatória à depleção de a depressão bipolar e elevada durante a mania/hipomania.13
catecolaminas resulta em um “overshoot” devido a mecanismos Em parte, essas consistências podem estar relacionadas à
homeostáticos prejudicados. Voltamos a este estudo em nossa incapacidade de controlar adequadamente o estado mudanças
discussão sobre a dopamina abaixo. dependentes nos estados afetivos, com mudanças associadas
no nível de atividade, excitação e fluxo simpático. Estudos
subseqüentes demonstraram que 2 semanas de administração
de lítio em indivíduos normais resultam em aumentos de NE e
Lítio e o sistema noradrenérgico Tendo em NMN urinários, liberação fracionada de NE e uma tendência para
vista o interesse de longa data no(s) papel(is) do sistema um aumento significativo de NE plasmático, sugerindo uma
noradrenérgico na doença maníaco-depressiva, não é de liberação neuronal aumentada de NE (Manji et al., 1991a). .
surpreender que extensas pesquisas tenham sido realizadas Esses dados são compatíveis com observação semelhante de
sobre os efeitos do lítio nesse sistema. No geral, os efeitos do níveis aumentados de diidroxifenilglicol plasmático (DHPG), um
lítio na NE parecem ser temporários e específicos da região importante metabólito extraneuronal do NE (Poirier Littre et al.,
cerebral.9 Foi relatado que o uso agudo e crônico do lítio 1993), levantando a possibilidade de que o lítio possa regular (TH) (discutido
aumenta (Schildkraut et al., 1966, 1969) ou não muda (Ho et al., Assim, as evidências atuais apóiam a ação do lítio na
1970 ; Ahluwalia e Singhal, 1980) a rotatividade de NE em facilitação da liberação de NE, possivelmente por meio de efeitos
algumas, mas não em todas as regiões do cérebro. Como é o no “autorreceptor” ÿ2 pré-sináptico e pela regulação positiva de
caso com os outros neurotransmissores (ver abaixo), os efeitos TH, ao mesmo tempo em que reduz a resposta AC estimulada
do lítio na ligação do receptor NE em estudos no cérebro de por ÿ-adrenérgicos. Essa ação pode contribuir para a atenuação
roedores foram geralmente inconclusivos (Treiser e Kellar, 1979; do efeito euforigênico da anfetamina pelo lítio.
neurobiologia 481
Valproato (0,5 mM) também foi encontrado para atenuar acentuadamente

Carbamazepina e o Sistema Noradrenérgico Os efeitos da
a produção de cAMP estimulada por isoproterenol em células intactas a
carbamazepina sobre o metabolismo noradrenérgico são complexos, uma taxa de aproximadamente 50 por cento.
incluindo reduções no volume de NE (Maitre et al., 1984), fraco bloqueio Em um estudo mais recente, Sands e colegas (2000) examinaram
da recaptação (Purdy et al., 1977) e, ao contrário da ação da maioria alterações na expressão de mRNA para TH, o transportador NE (NET) e
dos outros substâncias antidepressivas, regulação positiva em vez de o autorreceptor ÿ2A em LC de rato após tratamento com valproato. O
regulação negativa dos receptores ÿ2 adrenérgicos após administração mRNA de TH aumentou ligeiramente (16 por cento) após o tratamento
crônica (G. Chen et al., resultados não publicados). Semelhante aos agudo, e mais ainda após o tratamento crônico com valproato (26 por
antidepressivos e ao lítio, no entanto, a carbamazepina diminui a cento), enquanto nem a expressão de NET nem de ÿ2A mRNA mudou.
atividade AC estimulada por receptores ÿ2 adrenérgicos, um efeito Além disso, o tratamento crônico com valproato atenuou a elevação na
devido em grande parte à inibição direta da subunidade catalítica de AC expressão de mRNA de TH induzida no LC em resposta à restrição
(Chen et al., 1996b). Entre parênteses, esse efeito poderia explicar as aguda.
propriedades antidepressivas atípicas da carbamazepina em alguns Este resultado é bastante consistente com os de Manji e colegas
pacientes, incluindo aqueles que não respondem a compostos tricíclicos (observações não publicadas). Eles investigaram os efeitos do valproato
e relacionados mais tradicionais. crônico nos níveis de proteína TH e descobriram que a administração
crônica de valproato aumentou os níveis de proteína TH em células de
Os efeitos da carbamazepina sobre o metabolismo noradrenérgico neuroblastoma humano in vitro e no córtex frontal e hipocampo de ratos
são intrigantes de várias perspectivas. Por um lado, determinar quais ex vivo.

ações da carbamazepina são importantes para seus efeitos antimaníacos,
incluindo sua capacidade de diminuir a liberação estimulada-induzida de O Sistema Noradrenérgico na Doença Maníaco-Depressiva:
NE, bem como inibir o turnover de NE, permanece uma questão em Resumo Evidências
aberto (Waldmeier et al., 1984; Post et al. , 1985). É de considerável consideráveis sugerem que pacientes deprimidos excretam quantidades
interesse que, embora o tônus noradrenérgico seja necessário para os desproporcionalmente maiores de NE e seu principal metabólito
efeitos anticonvulsivantes da carba mazepina em alguns modelos (Quat extraneuronal, NMN, em relação à síntese total de catecolaminas em
trone e Samanin, 1977; Quattrone et al., 1978; Crunelli et al., 1979), é comparação com controles. Isso é particularmente verdadeiro em
desnecessário em outros (Quattrone et al., 1978; Crunelli et al., 1979). indivíduos deprimidos unipolares melancólicos, mas dados mais
al., 1981). O agonista ÿ2 -adrenérgico clonidina bloqueia os efeitos recentes sugerem que sob estudo adequadamente controlado (>4
anticonvulsivantes da carbamazepina no choque eletroconvulsivo (o semanas), indivíduos deprimidos bipolares livres de drogas podem exibir
modelo animal da ECT) (Crunelli et al., 1979; Fischer e Muller, 1988), uma desregulação semelhante do sistema nem adrenérgico. Pelo
enquanto o agonista ÿ2-adrenérgico ioimbina bloqueia os efeitos da menos com relação à mania, a hipótese original da catecolamina resistiu
carbamazepina na amígdala convulsões desencadeadas (Weiss et al., ao teste do tempo, com função noradrenérgica aumentada
1993). Assim, fica claro que mesmo quando um suposto efeito consistentemente observada na mania, embora esse achado possa, em
bioquímico da droga está ligado ao seu mecanismo de ação em um tipo última análise, refletir um efeito secundário. Os intrigantes achados
de convulsão ou síndrome psiquiátrica, isso pode não ser o caso para recentes de que as medidas de líquor e urinária podem estar associadas
todas as subcategorias e subtipos dessa síndrome. No entanto, Post e aos componentes disfórico e eufórico da síndrome maníaca,
colegas (1985) não encontraram alterações no plasma ou LCR NE ou respectivamente, merecem uma investigação mais aprofundada e
MHPG com o tratamento com carbamazepina em pacientes afetivamente sugerem que algo diferente da mania per se pode estar produzindo as
doentes. alterações. Achados de débito urinário fracionado aumentado de NE e
NMN e de aumento exagerado de NE plasmático após desafio ortostático
em pacientes unipolares e bipolares deprimidos são compatíveis com
achados de "vazamento" aumentado de terminais NE pré-sinápticos
Valproato e o Sistema Noradrenérgico Poucos (Esler 1982; Veith et al., 1985 ). Os quadros 14–2 e 14–3 resumem os
estudos investigaram diretamente os efeitos do valproato no sistema principais achados gerais e os achados de estudos mais recentes que
NE. Khaitan e colegas (1994) descobriram que o tratamento crônico (21 apóiam o envolvimento do sistema noradrenérgico na fisiopatologia e
dias de tratamento em ratos com val proato) não alterou significativamente tratamento do transtorno bipolar e da depressão unipolar recorrente.
a densidade dos receptores ÿ2 adrenérgicos no córtex de ratos. Em
contraste, Chen e col leagues (1996a) descobriram que a incubação
crônica (6 dias) de células de glioma C6 com valproato (0,5 mM) resultou
em uma redução de 33% em BMAX e uma redução marcada e seletiva
de 41% em ÿ1 sem ter quaisquer efeitos significativos em ÿ2 . Incubação
O Sistema Dopaminérgico
crônica (6 dias) de células C6 com Talvez seja surpreendente que o papel do sistema dopaminérgico na
fisiopatologia da doença maníaco-depressiva
482 Fisiopatologia
CAIXA 14–2. Um Resumo das Principais Descobertas

Níveis de Ácido Homovanílico no LCR
que Apoiam o Envolvimento do Sistema Noradrenérgico
na Fisiopatologia e Tratamento do Transtorno Deve-se notar que dos três neurotransmissores monoamínicos
Bipolar e do Transtorno Unipolar Recorrente avaliados mais extensivamente em estudos pré-clínicos, dois -
serotonina e DA - foram estudados em pacientes deprimidos quase
• LCR, NE urinário e MHPG: Mania > depressão na PA;
UPd > BPd exclusivamente em termos de concentrações de seus respectivos
metabólitos, 5-HIAA e HVA (o principal metabólito DA), no LCR.
• Plasma NE: níveis basais: BPd <N<UPd (para UPd, especialmente
melancólico, DST+ve) Sob condições cuidadosamente controladas, os metabólitos do
neurotransmissor refletirão, em parte, diferenças relativas na
• Plasma NE: No desafio: BPd >UPd >N • LCR NE:
produção e no metabolismo da DA e da serotonina nas regiões
Correlacionado com sintomas disfóricos e gravidade em
pacientes bipolares
do cérebro que mais contribuem para as concentrações do LCR.
Nos humanos, no entanto, as contribuições relativas de diferentes
• Efeitos do AMPT: reversão dos efeitos antidepressivos em pacientes unipolares,
áreas do cérebro não são bem compreendidas. Além disso, não é
mas “hipomania rebote” em pacientes bipolares tratados com lithum
realmente possível estudar a capacidade de resposta dos sistemas
neuronais 5-HT e DA com uma medida de ponto único do
• Resposta embotada do hormônio do crescimento aos agonistas ÿ2 e em
metabólito transmissor no LCR; no máximo, alterações de longo
aumentos na densidade de ligação plaquetária ÿ2 (a maioria dos estudos em
UP recorrente, mas provavelmente ocorre tanto em BP
prazo podem ser refletidas nos estudos do LCR. Assim, os estudos
do LCR de 5-HIAA e HVA em pacientes deprimidos não tratados
quanto em UP) • Eficácia antidepressiva de agentes cujos efeitos bioquímicos
incluir o aumento de NE
podem identificar algumas diferenças relativas, mas não podem
• Agentes que aumentam a liberação de NE ou bloqueiam a recaptação são

abordar diretamente a fonte de qualquer alteração, mesmo ao
capazes de desencadear mania

ponto de distinguir alterações de produção daquelas de metabolismo
e/ou eliminação.
• Tratamentos antidepressivos eficazes geralmente reduzem NE
volume de negócios (mesmo aqueles cujo principal alvo bioquímico não é o

Ao considerar os estudos reais, também é importante reconhecer
sistema NE)
que as limitações da metodologia do ensaio dificultam a confiança
• O antidepressivo e o lítio reduzem a densidade e/ou função do receptor ÿ

em muitos estudos anteriores. A técnica de realizar duas punções
adrenérgico (formação de cAMP) em áreas límbicas e relacionadas ao

lombares com poucos dias de intervalo, antes e depois da
sistema límbico do cérebro de ratos administração de probenecida para bloquear o transporte ácido
ativo de 5-HIAA e HVA para fora do LCR, foi uma abordagem
ÿ-metil paratirosina; BPd = bipolar deprimido; LCR = líquido
engenhosa para obter uma estimativa de 5- Função e liberação
cefalorraquidiano; DST+ve = não supressores de dexametasona;
MHPG= 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; N= normal; NE = norepinefrina; de HT e DA (ou seja, a quantidade de acúmulo de 5-HIAA e HVA
UP = pacientes unipolares; UPd = unipolar deprimido. entre o período de administração de probenecida e a punção
lombar). Esses acúmulos induzidos por probenecida às vezes
revelaram diferenças de grupo não observadas quando foram
não recebeu maior estudo, uma vez que representa um candidato usadas as chamadas medidas de linha de base (Goodwin et al.,
principal em uma série de fundamentos teóricos. Por exemplo, as 1973).
alterações motoras opostas observadas no subgrupo bipolar são Achados de níveis mais baixos de metabólito DA, HVA no LCR e
talvez as características mais definidoras da doença, variando de níveis aumentados de prolactina periférica em condições basais e
uma imobilidade quase catatônica à hiperatividade profunda dos de desafio em pacientes deprimidos indicaram hipofunção de DA
estados maníacos. Da mesma forma, a perda de motivação é no cérebro (Willner, 1995; Nicholas et al., 1998).
uma das características centrais da depressão, enquanto a
anedonia e os “estados hiperedônicos” estão entre as características A descoberta mais forte de estudos clínicos implicando DA na
que mais definem a depressão bipolar e a mania, respectivamente. depressão é HVA reduzido no LCR; na verdade, esse é um dos
Neste contexto, é digno de nota que o sistema dopaminérgico do achados bioquímicos mais consistentes na depressão (Goodwin
mesencéfalo é conhecido por desempenhar papéis críticos na e Sack, 1974; Asberg et al., 1984; Manji et al., 1995b). Há também
regulação não apenas da atividade motora, mas também dos evidências de uma taxa diminuída de acúmulo de HVA no LCR em
circuitos motivacionais e de recompensa. É claro que a motivação subgrupos de pacientes deprimidos, incluindo aqueles com retardo
e a função motora estão intimamente ligadas e que as variáveis psicomotor acentuado em comparação com pacientes com
motivacionais podem influenciar a produção motora tanto agitação. (Willner, 1983). Além disso, níveis baixos de HVA podem
qualitativa quanto quantitativamente. Além disso, há evidências estar associados a comprometimento cognitivo tanto em pacientes
consideráveis de que a via dopaminérgica mesolímbica desempenha deprimidos quanto em pacientes que sofrem da doença de
um papel crucial na seleção e orquestração de comportamentos Parkinson (Wolfe et al., 1990).
direcionados a objetivos, particularmente aqueles provocados por estímulos de incentivo.
CAIXA 14–3. Estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema noradrenérgico na fisiopatologia
e no tratamento da doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar)
Estudos Genéticos Potter, 1999). Relatado anteriormente apenas em pacientes
unipolares • NE
• Alelo COMT de baixa atividade (MET 158; COMTL) relatado como um fator de
urinário correlacionado com a gravidade do atual
risco para DBP (Li et al., 1997; Rotondo et al., 2002) • O alelo COMT de
humor em um paciente com ciclos rápidos (Joyce et al., 1995)
baixa atividade mostrou uma tendência de ser transmitido entre mulheres com DBP
probandos (Mynett-Johnson et al., 1998) • Presença aumentada de COMT LL

• Aumento de NE urinário em pacientes bipolares mistos (Swann et
(alelo de baixa atividade) na ciclagem ultrarrápida da DBP (Kirov et al., 1998;
al., 1994) • Excreção
Papolos et al., 1998) • Associação aparente entre COMT 158val (baixo
urinária de 24 horas de NE correlacionada com agitação; A excreção
-atividade al lele) na síndrome velocardiofacial e ciclismo ultrarrápido (Lachman et al.,
de epinefrina em 24 horas em relação aos seus níveis de
1996)
metabólito correlacionada com
gravidade dos sintomas maníacos e agitação com NE (Swann et

• Indivíduos variantes do gene da tirosina hidroxilase (TH*2/2) têm pontuações
al., 1991)
depressivas mais baixas em pacientes com transtorno de humor (Serretti et al.,
• O aumento da função das catecolaminas se correlaciona
1998)
com lentidão no desempenho em testes psicomotores de
• Diminuição dos sintomas depressivos em pacientes com transtorno de humor quando
velocidade motora em DBP; a função psicomotora foi relacionada
o gene da tirosina hidroxilase (TH) *2/2 está presente (Serretti et al., 1998)
à gravidade da depressão em pacientes bipolares, mas não
em unipolares (Swann et al., 1999)

• Fraca associação entre gene TH com DBP (Perez de Castro
e outros, 1995)
• O gene da dopa descarboxilase é relatado como um gene de menor suscetibilidade para

Outras Descobertas
DBP (razão de chances de 1,48 pacientes versus controle) (Borglum et al., 1999)
Distribuição diferente de neurônios em LC em pacientes bipolares vs. pacientes
unipolares vs. controles (Baumann et al., 1999a)

Norepinefrina e seus metabólitos
Relacionado ao Tratamento
Post-mortem • Aumento no volume de NE (córtex e tálamo)
cérebro em BPD (post mortem) (Vawter et al., 2000) • Aumento Pré-clínico • O tratamento com valproato aumenta o mRNA da tirosina hidroxilase em
na rotatividade NE nas áreas fronto-temporal occipital e LC (Sands et al., 2000) • O lítio ou valproato
temporal em BPD (Young et al., 1994b) • Alterações no NE crônico aumenta os níveis de proteína tirosina hidroxilase em áreas
CSF principalmente límbicas e relacionadas ao sistema límbico do cérebro de ratos

líquido cefalorraquidiano
associadas com e neuroblastos humanos
componente psicomotor do estado deprimido em pacientes células toma (Chen et al., 2000) • Lítio
afetivos (Katz et al., 1994) • Aumento do LCR (1,0 mM) aumenta o número de HT
MHPG em maníacos mistos vs. deprimidos agitados (Swann et neurônios positivos derivados de um teratocarcinoma humano (hNT)
al., 1994) • Aumento do LCR NE em pacientes aproximadamente seis vezes. Além disso, mesmo após a retirada
maníacos (Post et al., do cloreto de lítio (LiCl) no dia 5, o número de neurônios TH-positivos
1989) em culturas permaneceu significativamente aumentado (Zigova

Plasma • Aumento da excreção de NE no “ambiente et al., 1999) • Estudos de transplante com neurônios TH-positivos
pacientes maníacos sensíveis” (Swann et al., 1990) • Aumento derivados de
de NE (em pé e supino) em pacientes bipolares deprimidos um hNT humano mostraram isso tudo ani
(Rudorfer et al., 1991) • Aumento de NE urinário em
Urinário mania (caso único de ciclagem rápida) (Juckel et al., 2000) • animais com enxertos neuronais hNT-DA pré-tratados com LiCl
MHPG urinário pré-tratamento relacionado tinham células TH imunorreativas (100%) em comparação com
à melhora da mania (Swann et al., 1999) • Diminuição do turnover apenas 43% dos animais com enxertos neuronais hNT-DA não
total de NE (NE +NMN+ tratados com lítio (Baker et al., 2000) • Estimulação ÿ1
excessiva ( fenilefrina) em ratos produz comprometimento da função

MHPG+ VMA) e um aumento na concentração extraneuronal cognitiva que lembra o observado na mania (Arnsten et al.,
fracional média de NE em
pacientes com depressão bipolar (Grossman e 1999)

(contínuo)
484 Fisiopatologia
CAIXA 14–3. Estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema noradrenérgico na fisiopatologia
e no tratamento da doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar) (continuação)
• O valproato reduz a densidade e/ou função dos receptores ÿ- • Aumento da sensibilidade do receptor ÿ2-adrenoreceptor com CBZ
adrenérgicos (formação de cAMP) em células de glioma em DBP (Dilsaver et al., 1993)
C6; dados in vivo não disponíveis (Chen et al., 1996a) • Densidade aumentada (tendência) de ÿ2-adrenoreceptor em
Clínico plaquetas em pacientes deprimidos bipolares (Karege et
a2 -AR • Idaxozan, um antagonista ÿ2 , demonstrou ter eficácia al., 1992)
cacy no tratamento de BPD em pequenos estudos (Gross • Aumento do cortisol e GH na depressão bipolar em caso único
man e Potter, 1999) de ciclagem rápida, normalizado com tratamento com
• A clonidina, um agonista ÿ2 , demonstrou ter eficácia em valproato (Juckel et al., 2000) • Diminuição
tratamento da mania aguda em pequenos estudos (Bakchine bar dos níveis de melatonina durante a noite clara em pacientes
et al., 1989; Kontaxakis et al., 1989; diacicov e com BP-I (mediada por ÿ-adrenérgicos?)
Tudorache, 1990; Tudorache e Diacicov 1991) (Nurnberger e outros, 2000)
AR = adrenoreceptor; TPB= transtorno bipolar; BP-I = bipolar-I; CBZ = carbamazepina; COMT = catecol-O-metiltransferase; LCR = líquido
cefalorraquidiano; DA= dopamina; GH= hormônio do crescimento; LC = locus coeruleus; MHPG= s-metoxi-4-hidroxifenilglicol; NE = norepinefrina; NMN=
normetanefrina; VMA = ácido vanilmandélico.
Em contraste, os níveis de HVA no LCR de pacientes maníacos Estratégias de depleção de catecolaminas

foram aumentados em comparação com os controles em quatro
Descrevemos anteriormente o trabalho de Anand e colegas (1999)
estudos e não significativamente diferentes em três estudos.
que examinaram os efeitos da depleção de catecolaminas com
Quando pacientes maníacos são comparados com pacientes
AMPT em indivíduos bipolares eutímicos tratados com lítio.
deprimidos, os resultados são mais consistentes: cinco estudos de
A hipomania de rebote observada anteriormente não foi associada a
pacientes deprimidos bipolares encontraram maior HVA na mania, e
alterações na ligação de iodobenzamida (IBZM), sugerindo que o
um outro produziu dados insuficientes para fazer essa comparação.
Esses estudos confirmam as evidências de estudos mais antigos "excesso" não foi mediado por "liberação de DA associada à
recuperação" aumentada. Em vez disso, o excesso foi provavelmente
com grupos mistos de deprimidos.
mediado por mecanismos dopaminérgicos pós-sinápticos
O sistema dopaminérgico e o processo de troca sensibilizados (devido à depleção de DA) ou mecanismos
noradrenérgicos.
Existe indiscutivelmente o suporte farmacológico mais forte para o
Mais recentemente, McTavish e colegas (2001) administraram
sistema dopaminérgico entre todos os sistemas de neurotransmissores
uma mistura livre de tirosina que reduziu as medidas subjetivas e
no que diz respeito ao envolvimento potencial no processo de
objetivas dos efeitos psicoestimulantes da metanfetamina, bem como
mudança para hipomania/mania:
as pontuações maníacas. Esses achados preliminares sugerem que
• O precursor DA L-dopa quase uniformemente produz hipomania em a disponibilidade de tirosina para o cérebro atenua os aumentos
pacientes bipolares (Goodwin et al., 1970; Murphy et al., 1971; patológicos na neurotransmissão DA após a administração de
Van Praag e Korf, 1975). • A anfetamina, que promove metanfetamina e supostamente na mania.
a liberação de DA e inibe sua captação, pode precipitar a hipomania
em pacientes bipolares e induzir um estado semelhante à
hipomania em pessoas normais (Jacobs e Silverstone, 1986), mas Estudos de imagem de neurorreceptores
do sistema dopaminérgico PET
geralmente não é considerada um antidepressivo em pacientes
unipolares (Goodwin e Sack , 1973). Studies. Em comparação com o número de estudos sobre
esquizofrenia e depressão, muito poucos estudos neuroquímicos do
• Os agonistas DA diretos bromocriptina e piribedil parecem ser sistema dopaminérgico foram conduzidos na doença maníaco-
antidepressivos eficazes em alguns pacientes bipolares e capazes depressiva. Um estudo PET com [11C]-SCH23390 investigou a
de precipitar mania (Gerner et al., 1976; Silverstone, 1978, 1984). ligação de D1 em indivíduos bipolares livres de medicação. Os
Curiosamente, a resposta antidepressiva ao piribedil foi associada autores encontraram potencial de ligação reduzido no córtex frontal
a baixos níveis pré-tratamento de HVA no LCR (Post et al., 1978). em pacientes em comparação com controles normais, e nenhuma
• Os neurolépticos que bloqueiam seletivamente os receptores diferença significativa no corpo estriado (Suhara et al., 1992). Este
DA (como a pimozida) são eficazes contra a mania grave. estudo incluiu uma pequena amostra (n = 10) de pacientes eutímicos,
deprimidos e maníacos. Esse
neurobiologia 485
o trabalho precisa ser estendido a pacientes unipolares e replicado 2002). Dois estudos (D'Haenen e Bossuyt, 1994; Shah et al., 1997)
independentemente em indivíduos bipolares. constataram que pacientes com depressão unipolar têm captação
Um estudo de PET com N-[11C]metilspiperona encontrou um estriatal aumentada de [123I]-IBZM em comparação com controles.
aumento do potencial de ligação (Bmáx) para receptores D2 Ebert e Ebmeier (1996) encontraram uma tendência não significativa
estriatais em pacientes bipolares psicóticos em comparação com de ligação aumentada de [123I]-IBZM em pacientes deprimidos
pacientes bipolares não psicóticos e indivíduos saudáveis (Pearlson versus controles, que se tornou significativa em um subgrupo que
et al., 1995). Os pacientes eram neurolépticos virgens ou livres de exibia retardo psicomotor evidente. Consistente com esta última
neurolépticos por pelo menos 6 meses. Esses achados são observação, Shah e col leagues (1997) descobriram que a ligação
semelhantes aos relatados anteriormente por esse grupo para estriatal [123I]-IBZM se relacionava inversamente com a velocidade
esquizofrenia e, portanto, podem estar relacionados ao estado psicótico. de movimento e as medidas de fluência verbal, implicando que a
Em um estudo subsequente, a concentração da proteína elevação da disponibilidade do receptor DA D2/D3 se correlacionava
transportadora monoamina vesicular (VMAT2) foi quantificada com com a lentidão psicomotora em depressão; no entanto, a
(+)[11C]di-hidrotetrabenazina (DTBZ) e PET (Zu bieta et al., 2000). interpretação desses dados foi confundida pela presença de efeitos
Este estudo incluiu 16 pacientes assintomáticos com transtorno de drogas (Drevets et al., 2002).
bipolar tipo I e história prévia de mania com psicose (9 homens e 7
mulheres) e indivíduos saudáveis pareados individualmente. A Anand e colegas (1999, 2000b) usaram SPECT para estudar
ligação de VMAT2 no tálamo e no tronco cerebral ventral dos mudanças dinâmicas na sinapse DA em resposta a desafios
pacientes bipolares foi maior do que nos indivíduos de comparação. farmacológicos com drogas como anfetamina e AMPT que alteram
os níveis sinápticos de DA. O estudo inicial incluiu 13 pacientes
Em um estudo de acompanhamento, o mesmo grupo de pesquisa com transtorno bipolar (7 sem medicação, 6 em terapia estabilizadora
tentou avaliar a especificidade diagnóstica desses achados do humor) que na época estavam em estado eutímico por mais de
comparando as concentrações de VMAT2 em pacientes eutímicos 4 semanas e 13 controles saudáveis pareados por idade e sexo.
com bipolar I (15), pacientes esquizofrênicos (12) e voluntários Varreduras de SPECT do radiotraçador do receptor estriatal D2/D3
saudáveis da mesma idade (15 ) (Zubieta et al., 2001). Verificou-se [123I] - IBZM foram realizadas antes e depois de um desafio com
que a ligação VMAT2 no tálamo foi maior nos pacientes bipolar-I do anfetamina (0,3 mg/kg IV). A redução no potencial de ligação
que nos grupos esquizofrênicos e de controle. Os autores interpretam estriatal [123I]-IBZM da primeira varredura para a segunda foi usada
os achados intrigantes do aumento da expressão de VMAT2 em como uma medida indireta da quantidade de DA liberada.
pacientes bipolares eutímicos I como representando anormalidades
relacionadas ao traço na concentração de terminais sinápticos Pacientes bipolares e indivíduos saudáveis não diferiram no estado
monoaminérgicos. No entanto, o tratamento crônico com lítio de humor basal e na ligação basal do receptor D2 estriado.
demonstrou recentemente aumentar a proteína VMAT em FCx de O desafio com anfetaminas levou a uma resposta comportamental
rato (a única região examinada) (Zucker et al., 2001), levantando a significativamente maior em pacientes bipolares do que em
possibilidade de que os estudos de PET em humanos possam ter indivíduos saudáveis. No entanto, não houve diferença significativa
sido confundidos pelos efeitos do tratamento. entre os dois grupos na ligação estriatal [123I]-IBZM após desafio
com anfetamina. Assim, este estudo não encontrou evidências de
Mais recentemente, Yatham e colegas (2002) avaliaram a função aumento da liberação de DA estriatal em pacientes bipolares
DA pré-sináptica em 13 pacientes maníacos de primeiro episódio eutímicos. Em vez disso, esses dados são consistentes com a
não psicóticos e não psicóticos virgens de neurolépticos e responsividade DA pós-sináptica aumentada em pacientes bipolares
estabilizadores de humor medindo a captação de [18F]6-fluoro- L- (discutido posteriormente).
dopa ([18F]DOPA) no estriado por meio de PET. Não foram
encontradas diferenças significativas entre as constantes da taxa Melhorando a função da dopamina no
tratamento da depressão
de captação de [18F]DOPA no estriado nos pacientes maníacos e
nos indivíduos de comparação; no entanto, o tratamento com Curiosamente, os inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)
valproato reduziu significativamente a taxa de captação de [18F]DOPA. representam a única monoterapia farmacológica relatada como
eficaz em 50% ou mais dos pacientes que não respondem a toda a
Estudos SPECT. Na depressão maior, estudos SPECT realizados gama de antidepressivos tricíclicos.
usando [123I]-IBZM, um ligante do receptor DA D2 que é sensível Nolen e colegas (1988) relataram um estudo controlado, indicando
às concentrações endógenas de DA, encontraram uma maior a eficácia superior da tranilcipromina (dose média de
disponibilidade do receptor DA D2/D3 estriatal durante a fase de aproximadamente 80 mg/dia) em tais pacientes. Conforme revisado
depressão, o que poderia ser potencialmente responsável por por no Capítulo 19, a tranilcipromina é superior à imipramina na
uma redução da liberação endógena de DA (Drevets et al., depressão unipolar leve e crônica (McGrath
486 Fisiopatologia
et al., 1987) e na depressão bipolar “anérgica” (Himmel hoch et al., A Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg
1991; Thase et al., 1992), e a fenelzina é superior em pacientes (MADRS) e os escores HAM-D de 24 itens no grupo de pramipexol
unipolares refratários à imipramina (McGrath et al., 1993). Um estudo foram significativamente maiores em comparação com os do grupo
aberto de alta dose de tranil cipromina (média de 120 mg/dia) em placebo. As taxas de resposta foram significativamente maiores entre
14 pacientes unipolares com uma história clara de não resposta a os pacientes que tomaram pramipexol do que aqueles que tomaram
pelo menos dois tratamentos medicamentosos anteriores produziu placebo, 60 por cento versus 9 por cento.
uma impressionante taxa de resposta “completa” de 50% no Hamilton Em outro estudo, a eficácia do aumento do pramipexol foi
Depression Rat ing Scale (HAM-D) (Amsterdã, 1991). Os autores avaliada em pacientes com depressão bipolar resistente ao
especulam que concentrações plasmáticas mais altas de tratamento. Vinte e dois pacientes (bipolar-I n = 15, bipolar-II n = 7)
tranilcipromina aumentam a atividade simpatomimética (semelhante tratados com lítio, divalproato, carba mazepina, lamotrigina e/ou
à anfetamina) da droga. Em outras palavras, em doses mais altas, topiramato em doses estáveis por um mês, com pontuações HAM-D
pode-se realmente recrutar um efeito farmacodinâmico da droga ÿ18, foram randomizados para receber pramipexol (1,7 ± 1,3 mg/dia)
além da inibição da MAO. ou placebo por 6 semanas. A mudança média da linha de base nos
escores HAM-D foi significativamente maior em pacientes tomando
Identificar múltiplos efeitos específicos em humanos, no entanto, pramipexol do que naqueles tomando placebo. A proporção de
não é simples. Estudos com inibidores da recaptação de DA, como respondedores foi significativamente maior em pacientes tomando
a nomifensina, mostraram efeitos antidepressivos claros na pramipexol, 67 por cento versus 20 por cento.
depressão maior. Da mesma forma, foi relatado que a bromocriptina,
um agonista do receptor DA pós-sináptico, tem eficácia comparável
Lítio e o sistema dopaminérgico O efeito do lítio
à dos antidepressivos tricíclicos padrão (Silver stone, 1984) e é útil
na depressão resistente a antidepressivos (Inoue et al., 1996) e em na síntese e transmissão de DA foi investigado extensivamente em
recaídas que ocorrem com o tratamento com inibidor seletivo da estudos pré-clínicos, determinando diretamente alterações em DA ou
recaptação da serotonina (ISRS) (McGrath et al., 1995). HVA e examinando indiretamente alterações induzidas por lítio em
comportamentos ligados a DA (Bunney e Garland-Bunney, 1987 ).
Em um pequeno estudo piloto de pacientes deprimidos, Schaefer Verificou-se também que a administração de lítio causa uma
e colegas (1996) descobriram que 69 por cento (9/13) dos pacientes diminuição dependente da dose na formação de DA,14 que ocorre
que tomavam pramipexol (um agonista D2/D3) tiveram uma redução em doses 25% menores no estriado do que no cérebro anterior
maior que 30 por cento no (HAM-D) total pontuações em relação às límbico (Poitou e Bohuon, 1975; Segal et al., 1975; Laakso e Oja,
pontuações da linha de base. DeBattista e colegas (2000) relataram 1979).
o aumento bem-sucedido de um ISRS quando o pramipexol foi
adicionado na depressão maior resistente ao tratamento. Em uma Com base na hipótese heurística de que os receptores DA
revisão retrospectiva de prontuários, Sporn e colegas (2000) supersensíveis estão por trás do desenvolvimento de episódios
descobriram que o pramipexol (dose média de 0,70 mg/dia) foi eficaz maníacos, postulou-se que o lítio preveniria a supersensibilidade dos
em 50% (6/12) dos indivíduos com depressão bipolar e 40% (8/20) receptores DA (Bunney e Garland, 1983; Bunney e Garland-Bunney,
dos indivíduos com depressão unipolar. Lattanzi e colegas (2002) 1987). Em uma série de estudos, descobriu-se que o lítio impediu a
relataram que o pramipexol na faixa de dose de 0,375–1,0 mg/dia foi regulação positiva do receptor de DA induzida por haloperidol
eficaz na depressão resistente ao tratamento (14 unipolares, 17 (Rosenblatt et al., 1980; Verimer et al., 1980; Bunney e Garland,
pacientes bipolares) quando usado em conjunto com outros 1982) e supersensibilidade a DA aplicada iontoforeticamente ou
antidepressivos. O pramipexol também foi testado em um estudo apomorfina IV ( Gallager et al., 1978). De fato, o lítio parece ser
duplo-cego de 8 semanas, controlado por placebo, envolvendo 174 eficaz no bloqueio das manifestações comportamentais e
indivíduos com depressão unipolar sem características psicóticas bioquímicas dos receptores DA supersensíveis induzidos pelo
(Corrigan et al., 2000). Em pacientes com depressão bipolar, dois bloqueio do receptor.
estudos duplo-cegos controlados por placebo concluíram que o
pramipexol é superior ao placebo no tratamento de sintomas Um local de ação proposto para a capacidade do lítio de bloquear
depressivos (Gold berg et al. 2004; Zarate et al. 2004b,c). No estudo a supersensibilidade comportamental é o receptor pós-sináptico e a
de depressão bipolar II (Zarate et al. 2004b,c), 21 pacientes tratados prevenção de aumentos induzidos pelo haloperidol nos receptores
com lítio ou valproato foram randomizados para receber pramipexol DA. Apesar da evidência funcional significativa, no entanto, os
1,7 ± 0,9 mg/dia (n = 10) ou placebo (n = 11) por 6 semanas. Todos estudos de ligação ao receptor DA permaneceram inconclusivos,
os indivíduos, exceto um em cada grupo, completaram o estudo. No sugerindo um possível local pós-receptor da ação do lítio,
endpoint, mudanças em ambos potencialmente relacionado ao acoplamento receptor-efetor.
Curiosamente, vários estudos relataram falta de efeito se o lítio for
administrado após a indução de DA super
neurobiologia 487
sensibilidade (Klawans et al., 1977; Staunton et al., 1982a,b; Bloom et (1,0 mM) também aumentou os níveis de TH em células de
al., 1983), sugerindo que neste modelo, o lítio exerce seus maiores neuroblastoma SH-SY5Y humano in vitro, indicando que a droga
efeitos profilaticamente. aumenta os níveis de TH em tecidos de roedores e humanos,
Entre os numerosos efeitos comportamentais do lítio em animais, provavelmente através de um efeito celular direto.
talvez os mais bem estudados sejam os da atividade induzida por Em estudos subsequentes, a utilidade potencial do lítio em um
estimulantes. A capacidade do lítio de antagonizar aumentos na modelo de transplante da doença de Parkinson foi investigada.
atividade locomotora induzida por anfetaminas sem ter efeitos Nesse contexto, os neurônios derivados de um teratocarci noma
importantes sobre a atividade basal tem ganhado muita atenção, em humano (hNT) sobreviveram e se integraram no cérebro do hospedeiro
parte porque tende a imitar a situação clínica em que o lítio não tem após o transplante e forneceram recuperação funcional em modelos
efeitos importantes sobre os níveis de atividade “basais”. mas tem um animais de acidente vascular cerebral e doença de Huntington. Para
efeito profundo na hiperatividade observada em estados maníacos. maximizar a probabilidade de sucesso após o transplante (isto é,
Também é interessante que o lítio tenha atenuado os efeitos síntese de DA), os pesquisadores investigaram recentemente os
euforizantes e de ativação motora da anfetamina oral em pacientes efeitos do lítio na expressão de TH nesses neurônios derivados (Zigova
deprimidos, embora resultados duvidosos tenham sido observados et al., 1999). Verificou-se que doses terapeuticamente relevantes de
após o desafio com metilfenidato (Huey et al., 1981; Van Kammen et cloreto de lítio (1,0 mM) aumentam o número de neurônios TH-positivos
al., 1985 ). em aproximadamente seis vezes (Zigova et al., 1999). Além disso, a
área média do perfil da soma do neurônio hNT TH-positivo e o
Estudos de DA e seus metabólitos no líquido cefalorraquidiano dos comprimento da neurite foram significativamente maiores do que nos
pacientes antes e depois do tratamento com lítio produziram resultados controles em 60 e 70 por cento, respectivamente. Além disso, mesmo
conflitantes.15 Um estudo longitudinal de uma mulher unipolar e sete após a retirada do passeio de cloreto de lítio no dia 5, o número de
mulheres bipolares constatou que o lítio reduziu os níveis de DA, neurônios TH-positivos em culturas permaneceu significativamente
DOPAC e HVA em todos os pacientes ( Linnoila et al., 1983b), mas o aumentado. Esses dados sugerem que as células hNT são de fato
possível papel das alterações no estado de humor e na atividade responsivas à exposição ao lítio e podem servir como uma fonte
motora permaneceu uma variável de confusão, como acontece com contínua de neurônios que expressam TH em novas abordagens
todas as investigações clínicas que usam essa estratégia de pesquisa. terapêuticas para doenças cerebrais degenerativas.
No geral, embora os dados de investigações em humanos sejam
escassos, a capacidade postulada do lítio de reduzir os aspectos pré Em trabalho de acompanhamento adicional, os pesquisadores
e pós-sinápticos da transmissão de DA representa um mecanismo investigaram o uso potencial de neurônios hNT para transplante na
atraente para sua ação terapêutica antimaníaca. substância negra (SN) e estriado do modelo de rato para a doença de
Estudos subseqüentes investigaram os efeitos do lítio em componentes Parkinson (Baker et al., 2000). Vinte e sete ratos foram enxertados
pós-receptores putativos da sinalização dopaminérgica. Assim, foi com um dos três produtos neuronais hNT - neurônios hNT, neurônios
demonstrado que o lítio potencializa a hiperatividade induzida pela hNT-DA ou neurônios hNT-DA pré-tratados com cloreto de lítio (LiCl).
administração intra-accumbens da toxina da cólera (que ativa as A imunocoloração para expressão de TH não revelou neurônios
proteínas G estimulatórias, Gs e Golf) (Kofman et al., 1998). Outro imunorreativos para TH (THir) em nenhum dos animais com enxertos
estudo descobriu que a proteína G acoplada à estimulação D1 foi neuronais de hNT. Curiosamente, as células THir foram observadas
regulada positivamente após o lítio crônico, presumivelmente como em 43% dos animais com enxertos neuronais hNT-DA, mas em todos
um mecanismo compensatório devido à redução da taxa de os animais com enxertos neuronais hNT-DA pré-tratados com LiCl.
transferência de DA. Curiosamente, os antidepressivos crônicos
também foram associados à sinalização D1 aumentada, sugerindo
Valproato e o Sistema Dopaminérgico Poucos
que esses efeitos compensatórios do lítio podem desempenhar um
papel no aumento “rebote” nos episódios maníacos observados após estudos pré-clínicos examinaram os efeitos do valproato no sistema
a interrupção abrupta do lítio (ver Capítulo 18). dopaminérgico após administração crônica, ou seja, em paradigmas
que provavelmente refletem os efeitos bioquímicos da droga mais
Estudos nos últimos anos demonstraram que o lítio em relevantes para o tratamento do transtorno bipolar. Foi demonstrado
concentrações terapeuticamente relevantes aumenta a expressão que a administração aguda de valproato aumenta ou diminui os níveis
gênica por meio da via do fator de transcrição da proteína ativadora 1 de HVA no caudado (Biggs et al., 1992; Vriend e Alexiuk, 1996),
(AP-1) in vitro (Yuan et al., 1998). Estudos de acompanhamento aumenta os níveis de HVA no tronco cerebral e no córtex frontal
investigaram a capacidade do lítio de aumentar a expressão de genes (Loscher e Honack, 1996) e aumentar os níveis de HVA no LCR de
endógenos conhecidos por serem regulados por AP-1, em particular ratos que se movimentam livremente (MacMillan et al., 1987).
TH (Chen et al., 1998). O tratamento crônico com lítio resultou em Curiosamente, Ichikawa e col leagues (2001) descobriram que tanto
aumentos significativos nos níveis de HT no córtex frontal, hipocampo a carbamazepina quanto o val proato aumentaram os níveis
e corpo estriado de ratos. Lítio extracelulares de DA em ratos
488 Fisiopatologia
córtex pré-frontal, efeitos também observados com a clozapina. CAIXA 14–4. Um resumo das principais descobertas
Além disso, o DA pré-frontal aumentado foi completamente que apoiam o envolvimento do sistema dopaminérgico
abolido pelo antagonista seletivo do receptor 5-HT1A N-[2-[4-(2- na fisiopatologia e no tratamento do transtorno
metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-2-piridinilciclo hexanocarboxamida bipolar e da depressão unipolar recorrente
(WAY100635, 0,05 mg /kg). • Redução do HVA no LCR em pacientes
Para elucidar os possíveis mecanismos subjacentes aos deprimidos • Respostas neuroendócrinas e de temperatura atenuadas ao DA
efeitos da carbamazepina e do valproato na exocitose de agonistas
neurotransmissores, os efeitos dessas drogas neurolépticas e • Redução da concentração de HVA venoarterial jugular interna gra
das toxinas botulínicas (BoNTs) na liberação basal de DA e dientes
serotonina evocadas por Ca2+ e K+ foram determinados por • Eficácia antidepressiva de agentes cujos efeitos bioquímicos
microdiálise em o hipocampo de ratos que se movem livremente incluem o aumento da dopamina intrassináptica
(Murakami et al., 2001). A perfusão com baixas e altas • ECT melhora consistentemente a função DA •
concentrações de carbamazepina e valproato aumentou e Efeitos depressogênicos de AMPT e reserpina em susceptíveis
diminuiu a liberação basal de DA, respectivamente. Com base indivíduos
em estudos adicionais, esses pesquisadores postularam que a • Medicamentos que bloqueiam os receptores D2 têm eficácia antimaníaca
carbamazepina e o val proato afetam tanto o aumento da • Pacientes bipolares eutímicos tratados com lítio apresentam hipomania
liberação de monoamina mediada pela sintaxina durante o rebote após AMPT
estágio de repouso quanto a inibição da liberação mediada • Depressão muito comum na doença de Parkinson •
pela sinaptobrevina durante o estágio de despolarização. Anedonia proeminente, desmotivação e retardo psicomotor
Em estudos de comportamento animal, verificou-se que o ção na depressão bipolar •
valproato atenua os efeitos locomotores agudos do metilfenidato Papel crítico do DA na recompensa, motivação e circuitos motores
e, em doses mais altas, bloqueia o desenvolvimento de
LCR = líquido cefalorraquidiano; DA= dopamina; ECT = eletroconvulsivo
sensibilização à administração subsequente (Eckermann et al.,
terapia; HVA = ácido homovanílico.
2001). O pré-tratamento crônico com valproato também produziu
uma redução significativa limítrofe na hiperatividade induzida
por quinpirol sem efeitos na fase hipoativa (Shal dubina et al., A anormalidade primária na doença maníaco-depressiva, e
2002). talvez especialmente em sua forma bipolar, é uma capacidade
comprometida de regular múltiplos sinais (incluindo aqueles
Carbamazepina e o sistema dopaminérgico Na gerados pelo sistema dopaminérgico). De fato, corroborando
revisão da literatura de Maitre e colegas (1984), eles concluíram essa afirmação, há dados recentes que sugerem que o transtorno
que a carbamazepina diminui a renovação de DA por meio de bipolar pode estar associado a polimorfismos que afetam o
mecanismos desconhecidos. Mais tarde, Baptista e colegas funcionamento do receptor quinase 3 acoplado à proteína G (GRK-3).
(1993) descobriram que a carbamazepina bloqueia os aumentos Os GRKs são uma família de proteínas cuja função celular
induzidos pela cocaína no excesso de DA no n. accumbens como é desligar ou amortecer o sinal quando os receptores são
medida por diálise in vivo. Esse efeito pode explicar a observação expostos a altos níveis de neurotransmissores. Essas proteínas
de Aigner e colegas (1990) de que a carba mazepina inibe a estão envolvidas na fosforilação rápida de receptores que são
ingestão de cocaína na autoadministração no macaco rhesus, superestimulados, desacoplando, assim, os receptores de seus
um processo que se acredita ser mediado por mecanismos sistemas de segundo mensageiro. Assim, um sistema de
dopaminérgicos accumbens. dessensibilização defeituoso devido a uma mutação em GRK
é de interesse considerável em relação à fisiopatologia do
O Sistema Dopaminérgico na Doença Maníaco- transtorno bipolar, pois resultaria em superação em resposta a
Depressiva: múltiplos sistemas de neurotransmissores, produzindo assim
Resumo No geral, evidências indiretas para o envolvimento do excursões excessivas da norma. Essas observações, se
transtorno do humor recorrente são fornecidas pelo envolvimento replicadas, sugeririam que o transtorno bipolar está associado a
desse sistema em circuitos conhecidos por regular a motivação, uma anormalidade da função DA, mas não se deve a defeitos
recompensa e atividade motora, bem como dados farmacológicos no próprio sistema dopaminérgico, mas sim na maquinaria
demonstrando que os agonistas dopaminérgicos desencadeiam envolvida no amortecimento e no ajuste fino dos sinais
episódios hipomaníacos/maníacos e que as drogas que reduzem dopaminérgicos. Os quadros 14–4 e 14–5 resumem as principais
a produção dopaminérgica (incluindo estabilizadores do humor descobertas gerais e descobertas de estudos mais recentes
e antipsicóticos) são antimaníacas. No entanto, há menos dados que apóiam o envolvimento do sistema dopaminérgico na
sugerindo anormalidades dopaminérgicas primárias na doença fisiopatologia e no tratamento do transtorno bipolar e da
maníaco-depressiva. É nossa opinião que o depressão unipolar recorrente.
CAIXA 14–5. Estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema dopaminérgico na fisiopatologia
Estudos Genéticos Outras Observações
Receptores • Variante do receptor DA D2 S311C associada a características de • Redução da ligação do receptor D1 do córtex frontal (PET) relatada em
desorganização e delírios na psicose (Serretti et al., 2000) DBP sem medicação (Suhara et al., 1992)
• Aumento do Bmax do receptor D2 relatado em DBP psicótico (Pearl

• Redução da busca por novidades em portadores de DRD3 filho e outros, 1995)
alelo 1 em BPD (Staner et al., 1998) • Níveis aumentados de imunoglobulina G com afinidade para DA relatados no LCR
• Receptor D3 (homozigoto para o polimorfismo (2-2) Bal I) relatado de pacientes psicóticos (12 de 20 eram DBP)
para exibir sintomatologia maníaca na forma monopolar (Chiaroni (Bergquist e outros, 1993)
et al., 2000) • Aumento no alelo 1 do gene do receptor DA D3 • O aumento da DA urinária relatado como preditor do humor maníaco em um paciente
relatado com ciclo rápido (Joyce et al., 1995) • Aumento do
em famílias BPD (Parsian et al., 1995) parkinsonismo episódico, antes do início da depressão, que desapareceu durante a
• Associação entre o gene do receptor DA D4 e transtornos do mania, em 3 casos de pacientes com ciclo rápido (Scappa e outros, 1993).
humor (Manki et al., 1996) Consistente com funcionamento hipo e hiperdopaminérgico de DA na depressão
Transportador • gene DAT (transportador DA) (polimorfismo de nucleotídeo único), bipolar e mania, respectivamente
desequilíbrio de ligação com BPD (Greenwood et al., 2001)
• Maior ligação do transportador vesicular de monoamina (VMAT2) em

• DAT1 com uma substituição missense herdada o tálamo e o tronco encefálico ventral de pacientes bipolares do que em controles. Não
entre um pai BPD e seu filho BPD (Grunhage et al., 2000) está claro se devido à doença primária, tratamento com lítio ou uma combinação destes
• Desequilíbrio de ligação relatado entre DAT1

gene e BPD (Waldman et al., 1997)
Enzimas • Relata-se que o gene da dopa descarboxilase representa um gene de menor Humor • Redução da atividade da MAO plaquetária e aumento da atividade
suscetibilidade para DBP (taxa de chance de 1,48 pacientes vs. estabilizadores da dopamina ÿ-hidroxilase com tratamento com Li na DBP
controle) (Borglum et al., 1999) • O alelo COMT de baixa (Sofuoglu et al., 1995) • Redução da prolactina
atividade mostrou uma tendência de ser transmitido entre probandos com Li de longo prazo
de DBP do sexo feminino (Mynett -Johnson et al., 1998) tratamento em TPB eutímico (Basturk et al., 2001)
• Baixa atividade de COMT (MET 158; COMTL) relatada como um fator • Aumento do metabolismo DA (aumento do HVA)
de risco para BPD (Li et al., 1997; Rotondo quando Li é adicionado a um neuroléptico em psicose aguda
e outros, 2002) (Bowers et al., 1992)
• Presença aumentada de COMT LL (allelo de baixa atividade) na • Diminuição da DA pré-sináptica após valproato em BP-I
ciclagem ultrarrápida da DBP (Kirov et al., 1998; Papolos pacientes (Yatham et al., 2002) •
et al., 1998) Redução pela carbamazepina (e não pelo Li) de
• Associação aparente entre COMT 158val (alelo de baixa atividade) na supersensibilidade crônica induzida por imipramina à resposta
síndrome velocardiofacial e ciclagem ultrarrápida (Lachman et al., locomotora ao quinpirol (D'Aquila et al., 2000, 2001) e diminuição da
1996) • Diminuição dos sintomas depressivos relatados locomoção bifásica induzida por quinpirol (agonista D2 D3) por
em anticonvulsivos (Shaldubina et al., 2002)
pacientes com transtorno do humor quando o gene tirosina
hidroxilase (TH) *2/2 está presente (Serretti et al., 1998) • Fraca • O tratamento com valproato aumenta a hidroxi tirosina
associação relatada entre o gene TH e o gene DRD2 com BPD (Perez lase mRNA no locus coeruleus (Sands et al., 2000)
de Castro et al., 1995) • Lítio crônico ou valproato aumenta os níveis de proteína tirosina
• Mutação de NURR1 em DBP, caso único (NURR1- hidroxilase no sistema límbico e límbico
animais deficientes falham em desenvolver neurônios DA áreas relacionadas de cérebro de rato e neuroblastos humanos
mesencefálicos) (Buervenich et al., 2000) células toma (Chen et al., 2000)
(contínuo)
490 Fisiopatologia
CAIXA 14–5. Estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema dopaminérgico na fisiopatologia
• O lítio aumenta o número de TH-positivos Antide- • A depressão bipolar resistente responde a

neurônios derivados de um ser humano pressants adição de drogas que aumentam DA intrassináptica
teratocarcinoma aproximadamente seis vezes. Além (Erfurth et al., 2002)
disso, mesmo após a retirada de LiCl no dia 5, o número de • Pramipexol, roniprole são tratamentos complementares
neurônios TH-positivos em culturas permaneceu eficazes para depressão resistente da BP-II (Perugi et al.,
significativamente aumentado (Zigova et al., 1999) 2001)
• Aumento de pramipexol eficaz na depressão bipolar ou

• Estudos de transplante com TH-positivo unipolar (Sporn et al., 2000)
neurônios derivados de um teratocarci humano Psicoestimulação- • Atenuação dos efeitos comportamentais do metanfetamina
noma (hNT) mostrou que todos os animais com ulantes fetamina em pacientes maníacos com depleção de tirosina
Os enxertos neuronais hNT-DA pré-tratados com LiCl na dieta (McTavish et al., 2001) •
tinham células TH imunorreativas (100%) em comparação Aumento da resposta comportamental ao desafio com
com apenas 43% dos animais com os enxertos anfetamina sem alterações na ligação D2/D3 no corpo
neuronais hNT-DA não tratados com lítio (Baker et al., estriado em pacientes eutímicos com BP (Anand et al.,
2000) 2000b)
PA = bipolar; TPB= transtorno bipolar; BP-I = bipolar-I; COMT = catecol-O-metiltransferase; LCR = líquido cefalorraquidiano; DA= dopamina;
HVA= ácido homovanílico; Li-lítio; LiCl = cloreto de lítio; MAO= monoamina oxidase; TH = tirosina hidroxilase.
com baixos níveis de 5-HIAA, que podem estar associados a

O Sistema Serotonérgico O certas características da doença (impulsividade, agressividade e
interesse pelo papel do sistema serotoninérgico nos transtornos tentativas de suicídio [Van Pragg, 1982; Meltzer e Lowy, 1987;
do humor deriva de uma longa tradição de pesquisa sobre o Virkkunen et al., 1989]). Os achados dos estudos de base 5-HIAA
papel dessa indolamina nos mecanismos terapêuticos de ação no LCR de pacientes deprimidos não medicados são
dos antidepressivos e do lítio. Há evidências consideráveis de inconsistentes: o NIMH Collaborative Study relata aumento de 5-
anormalidades no sistema de neurotransmissores serotoninérgicos HIAA em mulheres deprimidas (Koslow et al., 1983). Em contraste,
em pacientes que sofrem de depressão; no entanto, os dados em 83 pacientes com melancolia diagnosticados e tratados no
para transtorno bipolar são muito menos extensos e, para unipolar Karolinska Institute na Suécia, o 5-HIAA apresentou uma redução
recorrente, os dados são praticamente inexistentes (Meltzer e modesta, mas significativa (Asberg et al., 1984). No primeiro
Lowy, 1987; Shiah e Yatham, 2000; Mahmood e Silverstone, estudo, houve uma tendência de níveis mais baixos de 5-HIAA
2001). Foi relatado que a disfunção serotoninérgica na em mulheres bipolares do que em mulheres unipolares; no último
fisiopatologia da depressão ocorre em muitos níveis diferentes, estudo, não houve diferenças unipolar-bipolar nesta medida.
incluindo a disponibilidade do precursor, síntese de
neurotransmissores, armazenamento, liberação, função de Estudos de CSF 5-HIAA em pacientes maníacos geralmente
autorreceptores pré-sinápticos, recaptação de neurotransmissores, produziram resultados variáveis e inconsistentes (Goodwin e
metabolismo e receptores de neurotransmissores pós-sinápticos. Ghaemi, 1998; Shiah e Yatham, 2000). Os níveis basais de 5-
HIAA no LCR em pacientes maníacos comparados com controles
não deprimidos foram relatados como diminuídos em quatro
Estudos de metabólitos de serotonina no líquido cefalorraquidiano
estudos, inalterados em nove estudos e aumentados em três
Como revisamos na primeira edição deste texto, achados estudos; em contraste, a maioria dos estudos não encontrou
anteriores sobre 5-HIAA no LCR foram na direção de reduções diferenças nos níveis de CSF 5-HIAA entre pacientes maníacos
em pacientes deprimidos, mas com muito menos consistência do e deprimidos. Dos quatro estudos que examinaram o acúmulo
que achados mais recentes, talvez devido à confiança no ensaio de 5-HIAA no LCR após a administração de probenecida em
fluorométrico. Houve também uma tendência nesses dados para pacientes maníacos e depressivos, bem como em controles, dois
menor 5-HIAA em pacientes bipolares do que em unipolares. Os descobriram que tanto os pacientes maníacos quanto os
investigadores não conseguiram demonstrar evidências deprimidos tinham formação diminuída de 5-HIAA no LCR em
convincentes para diferenças de grupo nos níveis de 5-HIAA no comparação com os controles, e um que maníaco os pacientes
LCR (com ou sem probenecida) entre pacientes unipolares e apresentaram acúmulo significativamente menor de 5-HIAA no
bipolares; parece, entretanto, haver um subgrupo de pacientes LCR do que em pacientes depressivos e controles.
neurobiologia 491
Estados mistos, bem-estar e estudos longitudinais Conforme estudos longitudinais tradicionais são discutidos nas próximas duas
seções.
discutido no Capítulo 1, os estados mistos são agora reconhecidos
como comuns, e é provável que os estudos bioquímicos já revisados Em estudos pós-morte, baixas concentrações de 5-HT e seu
incluíssem esses pacientes entre os sujeitos diagnosticados como metabólito 5-HIAA foram relatadas no tronco cerebral de pacientes
maníacos. Até onde sabemos, ainda existe apenas um estudo do LCR deprimidos que cometeram suicídio (Traskman et al., 1981). Em
focado em estados mistos – o de Tandon e colegas (1988), que cérebros de nove indivíduos com diagnóstico DSM-III-R de transtorno
comparou pacientes bipolares mistos com pacientes maníacos puros bipolar que morreram enquanto estavam deprimidos, uma redução
e depressivos unipolares. Considerando que tanto o HVA quanto o 5- significativa nos níveis de 5-HIAA foi encontrada no córtex frontal
HIAA foram maiores nos pacientes com mania pura do que naqueles (-54%) e parietal (-64%).
com depressão, o grupo misto pode ser bioquimicamente dividido em (Young et al., 1994c).
dois subgrupos cujos níveis de metabólitos se assemelham aos dos No geral, no entanto, os achados no LCR e no 5-HIAA cerebral
grupos maníaco puro e depressivo puro, respectivamente. Além disso, tendem a apoiar a hipótese permissiva de Prange, que sugere que, no
esses autores compararam seus dados de metabólitos com os valores transtorno bipolar, um déficit independente do estado de fundo na
normais de controle publicados obtidos pelo mesmo método. função central de 5-HT está associado ao tamponamento prejudicado,
de modo que as alterações bidirecionais em outros sistemas (talvez
Eles notaram que todos os três grupos tinham níveis de 5-HIAA envolvendo norepinefrina e/ou dopamina) são “permitidos” de ocorrer
significativamente abaixo do normal, um achado que eles interpretaram e produzem variações anormais de humor e comportamento.
como consistente com a hipótese permissiva (discutida abaixo).
Em alguns estudos de metabólitos de amina no CSF, as medições
foram repetidas após a recuperação em uma tentativa de avaliar o bom
Captação de 5-HT por
estado. Na maioria dos estudos do estado de saúde, no entanto, é
virtualmente impossível separar os efeitos da droga do próprio estado plaquetas Rausch e colegas (1986) mediram a captação de 5-HT em
recuperado. O estudo da recuperação espontânea ou induzida por pacientes deprimidos, pacientes bipolares maníacos e pacientes com
ECT é uma abordagem para este problema, mas apenas dados outros transtornos afetivos e transtornos psiquiátricos não afetivos
preliminares estão disponíveis. Coppen e colegas (1972), Ashcroft e usando uma análise fatorial de variância em bloco aleatório. Eles
colegas (1973) e Van Praag e De Haan (1979) relataram que seus descobriram que os pacientes deprimidos tinham velocidade máxima
pacientes deprimidos com baixos níveis de CSF 5-HIAA não significativamente menor (Vmax) de captação de serotonina em
conseguiram normalizar com a recuperação. Berrettini e colegas comparação com controles pareados, sem uma diferença
(1985b), por outro lado, não encontraram nenhuma diferença no CSF estatisticamente significativa na afinidade (ou seja, a rigidez da ligação
5-HIAA (e HVA) em pacientes bipolares recuperados em comparação do transmissor ao local de recaptação). Nenhuma diferença
com controles saudáveis, embora este estudo não tenha comparado o estatisticamente significativa foi encontrada para qualquer um dos
estado bom com a fase de doença nos mesmos pacientes. A outros grupos diagnósticos em comparação com controles para Vmax
persistência de níveis baixos de 5-HIAA relatados por Coppen e ou Km.
colegas e por Van Praag e De Haan é interessante à luz da sugestão Em contraste, Meltzer e colegas (1981) notaram uma tendência
de que o 5-HIAA no LCR é semelhante nas fases maníaca e depressiva para uma diminuição na captação de 5-HT em quatro pacientes
da doença. Relevantes para essas questões são dois pequenos maníacos e um aumento em sete pacientes maníacos, embora os
estudos longitudinais de 5-HIAA (Asberg et al., 1973; Post et al., pacientes maníacos como um grupo não diferissem significativamente
1980a), que demonstraram estabilidade razoável dos níveis de 5-HIAA dos controles saudáveis. Da mesma forma, Scott e colegas (1979)
ao longo do tempo. A questão dos dados de metabólitos pós- relataram nenhuma diferença na captação de 5-HT em 8 pacientes
recuperação ressurge quando analisamos os efeitos das drogas. maníacos em comparação com 26 controles saudáveis. Meagher e
colegas (1990) encontraram aumento da captação de 5-HT em 15
Até onde sabemos, nenhum grupo de pacientes bipolares foi pacientes maníacos em comparação com 19 controles saudáveis.
estudado com medição seriada de metabólitos do LCR durante as Neste estudo, no entanto, os pacientes maníacos como um grupo
fases depressiva e maníaca. Alguns casos dispersos de pacientes com tiveram uma grande variação em sua captação de 5-HT em comparação
ciclos rápidos foram apresentados, embora não esteja claro o quão com o grupo de controle, o que pode muito bem ter ocorrido devido
representativos são esses pacientes. Post e colegas (1977) e Cutler e aos efeitos da medicação. De fato, quando cinco pacientes maníacos
Post (1982) acompanharam os metabólitos de aminas do LCR através livres de drogas neste estudo foram comparados com controles, não
de sete fases depressivas e oito fases maníacas em três pacientes. O houve diferença na captação de 5-HT entre os dois grupos. Marazziti
acúmulo basal e induzido por probenecida de 5-HIAA não foi e colegas (1991), por outro lado, relataram diminuição da captação de
significativamente diferente durante a mania e a depressão, mas os 5-HT em 7 pacientes maníacos em comparação com 12 controles
níveis de NE foram significativamente maiores na mania. Addi saudáveis. Desses sete pacientes, apenas três estavam livres de
drogas, o que confunde a interpretação dos resultados.
492 Fisiopatologia
Lucca et al., 1992). A depleção de l-triptofano dietético também

Estudos de desafio
foi relatada como indutora de recaída em pacientes deprimidos
Estudos de desafio de depleção de triptofano. A serotonina é recentemente remitidos (Delgado et al., 1990; Neumeister et al.,
sintetizada a partir do triptofano, um aminoácido essencial 1997).
derivado da dieta. A etapa limitante da classificação na síntese Em contraste com essas descobertas, vários estudos
de serotonina é a hidroxilação do triptofano pela enzima triptofano descobriram recentemente que o efeito pode ser menos
hidroxilase para formar 5-hidroxitriptofano. consistente do que o relatado anteriormente. Moore e colegas
Em circunstâncias normais, essa enzima limitante não é saturada (1998) não observaram nenhum efeito no humor em pacientes
pelo substrato; assim, a concentração de triptofano pode afetar totalmente remissos medicados com ISRSs. Leyton e colegas
a taxa de síntese. O triptofano é então levado para o cérebro (1997) também relataram que a depleção aguda de triptofano
através de um mecanismo de transporte saturável. não induziu recaída ou mudança de humor em ex-pacientes com
O triptofano compete ativamente com outros grandes aminoácidos depressão maior totalmente remitidos e sem medicação.
neutros pelo transporte, e a absorção cerebral de triptofano é, Neumeister (2003) resumiu os dados comportamentais para
portanto, determinada tanto pela quantidade de triptofano controles saudáveis com e sem risco genético para depressão
circulante quanto pela proporção de triptofano para os outros e para populações de pacientes durante a fase sintomática da
grandes aminoácidos neutros. (Veja a Figura 14-3 para um depressão e em remissão. No geral, esses dados indicam uma
diagrama dos efeitos da depleção de triptofano.) anormalidade característica da função da serotonina na
Foi relatado que o triptofano plasmático pré-tratamento é depressão e sugerem que os antidepressivos podem compensar o déficit su
menor em pacientes deprimidos do que em controles saudáveis Dos 15 estudos de depleção de triptofano conduzidos na
e é capaz de diferenciar certos subgrupos de depressão (Meltzer depressão, apenas 3 incluíram alguns pacientes com depressão
e Lowy, 1987; Maes et al., 1990). Pacientes deprimidos exibem bipolar (Delgado et al., 1990, 1999; Leyton et al., 1997). Apenas
concentrações plasmáticas reduzidas de 5-hidroxitriptofano após três desses estudos foram conduzidos especificamente no
a ingestão de doses de teste de L-triptofano oral (Deakin et al., transtorno bipolar (Benkelfat et al., 1995; Capiello et al., 1997;
1990). Relatou-se que níveis mais baixos de triptofano plasmático Johnson et al., 2001). Em um estudo, descobriu-se que a
pré-tratamento são preditivos de resposta ao tratamento depleção de triptofano estava associada ao aumento dos
antidepressivo (Moller et al., 1986; sintomas maníacos por 3 dias (Cappiello et al., 1997).
Dois pacientes preencheram os critérios para uma recaída. Em
dois outros estudos, pacientes eutímicos que estavam sendo
Figura 14–3. Os mecanismos pelos quais a depleção de triptofano tratados com lítio não foram afetados pela depleção de triptofano
reduz a serotonina do sistema nervoso central. LCR = líquido
(Cassidy et al., 1998b; Johnson et al., 2001). Os pacientes
cefalorraquidiano; LNAA= aminoácido neutro grande; Tente =
triptofano; 5-H1AA = ácido 5-hidroxi-indolacético. (Fonte: Fernstrom e Wurtman,desses
1997.) estudos estavam em uma longa remissão. No estudo de
Johnson e cols., a depleção de triptofano foi induzida em 30
pacientes com doença maníaco-depressiva (20 bipolares e 10
Proteína dietética Carboidrato dietético
(Aminoácidos) (Secreção de insulina)
unipolares), todos estabilizados com tratamento com lítio por pelo menos 1
O estudo foi realizado usando um design randomizado, duplo-
cego e controlado. O triptofano plasmático foi reduzido em 80%
no grupo experimental e 16% no grupo controle. No entanto, não
foram observadas alterações de humor clinicamente relevantes.
Plasma Plasma
LNAA A redução transitória da função serotoninérgica não parece
Triptofano
afetar o humor em pacientes com distúrbios afetivos estabilizados
com tratamento com lítio.
Razão de Plasma
Muitos desses estudos são limitados por incluírem amostras
Tentar
LNAA mistas de pacientes com depressão maior (recorrência não

Triptofano Cérebro
especificada) ou transtorno bipolar (fase depressiva, tratados
esgotamento
Triptofano com antidepressivos). Além disso, a maioria desses estudos não
apresenta resultados para pacientes bipolares e unipolares
separadamente. Pacientes bipolares deprimidos tratados com
Cérebro
Serotonina anti-inflamatórios não parecem ser mais ou menos vulneráveis à
depleção de triptofano do que pacientes unipolares; no entanto,
os estudos atualmente disponíveis sugerem que a depleção de
Cérebro / LCR
triptofano não produz uma diminuição do humor em pacientes
5-HIAA
eutímicos tratados com lítio.
neurobiologia 493
Mais recentemente, os investigadores estudaram parentes não pacientes bipolares sem medicação por um período de tempo
afetados de pacientes bipolares para examinar a possibilidade de suficientemente longo para ter certeza da falta de efeitos residuais
que a sensibilidade ao humor deletério e os efeitos cognitivos da confusos relacionados à medicação. O precursor da serotonina
serotonina diminuída possam representar um endofenótipo para o triptofano tem sido usado para testar as respostas neuroendócrinas
transtorno bipolar. Em um projeto cruzado duplo-cego, 20 parentes em pacientes e controles. Em um estudo controlado por placebo, as
não afetados (URs) de famílias bipolares multiplex e 19 indivíduos respostas de cortisol e ACTH ao triptofano foram diminuídas em
de controle sofreram depleção aguda de triptofano (ATD) (Quintin pacientes bipolares em remissão em comparação com aqueles em
et al., 2001). Ao contrário dos indivíduos de controle, os URs controles (Nurnberger et al., 1990).
experimentaram uma diminuição do humor durante o ATD, mas não O desafio neuroendócrino com o inibidor de apetite fenfluramina
durante o placebo. Além disso, URs tendem a mostrar maior produz resultados semelhantes à infusão IV de triptofano. A
impulsividade na condição ATD. Medições obtidas antes da administração de fenfluramina causa um rápido aumento nos níveis
ingestão da bebida de aminoácidos (AA) indicaram que, em relação plasmáticos de prolactina em indivíduos normais. Entretanto, quando
aos indivíduos de controle, os URs exibiram menores concentrações a fenfluramina é administrada a pacientes deprimidos, a liberação
de plaquetas de serotonina, menor afinidade e menos locais de de prolactina é diminuída (Mitchell e Smythe, 1990; Shapira et al.,
ligação do transportador de serotonina para imipramina; essas 1993). Foi relatado que essa resposta atenuada da prolactina se
diferenças não foram afetadas pela depleção de triptofano. normaliza com o tratamento bem-sucedido e foi proposta como um
teste para prever a resposta ao tratamento antidepressivo (Malone
Em um estudo mais recente, Sobczak e colegas (2002) et al., 1993; Shapira et al., 1993).
investigaram os efeitos de ATD no desempenho cognitivo em
parentes saudáveis de primeiro grau de pacientes bipolares (FHs) Apenas dois estudos empregaram o teste de provocação da
(n = 30) e controles pareados (n = 15) em um placebo controlado, fenfluramina em amostras homogêneas de pacientes maníacos
desenho cruzado duplo-cego. O desempenho em tarefas de (New man et al., 1998). Descobriu-se que as respostas de prolactina
planejamento, memória e atenção foi avaliado no início e 5 horas e cortisol de pacientes maníacos à fenfluramina (n = 10) ou ao
após o ATD. Os autores descobriram que a velocidade do sumatriptano (n = 9) não diferiam daquelas de controles normais
processamento de informações na tarefa de planejamento após o (discutido em Shiah e Yatham, 2000; Mahmood e Silverstone, 2001).
ATD foi prejudicada no grupo HF, mas não no grupo de controle. Thakore e colegas (1996), por outro lado, encontraram aumento dos
Além disso, os indivíduos com HF com um parente bipolar-I (FH-I) níveis basais de cortisol e redução da resposta de prolactina à
apresentaram deficiências no planejamento e na memória fenfluramina em nove pacientes maníacos em comparação com
independente da ATD. Em todos os indivíduos, o ATD prejudicou o nove controles saudáveis pareados por idade e sexo. Eles sugerem
desempenho da memória de longo prazo e a velocidade do que a mania está associada a um estado de diminuição da
processamento de informações; não afetou a memória de curto capacidade de resposta ao 5-HT, semelhante ao encontrado no
prazo ou a atenção focada e dividida. Esses resultados sugerem estado deprimido e reminiscente da hipótese permissiva do
vulnerabilidade serotonérgica afetando áreas do lobo frontal em transtorno bipolar discutida anteriormente.
indivíduos com HF, indicada por planejamento prejudicado. Verificou-se que a resposta do hormônio do crescimento (GH)
Tomados em conjunto, os resultados acima sugerem que a era atenuada em pacientes deprimidos em um estudo usando
vulnerabilidade à disponibilidade reduzida de triptofano pode sumatrip tan, um agonista 5-HT1D, como agente de desafio (Yatham
representar um endofenótipo para o transtorno bipolar, uma noção et al., 1997). Mahmood e colegas (2002) encontraram uma resposta
que merece uma investigação mais aprofundada; também estudos atenuada do GH ao sumatriptano em pacientes bipolares com
migraine em comparação com pacientes bipolares sem enxaqueca,
futuros devem incluir um grupo com depressão unipolar altamente recorrente.
pacientes com enxaqueca “pura” e controles saudáveis.
Estudos de desafio neuroendócrino. Uma série de paradigmas
de desafio neuroendócrino foi investigada para examinar mais de Investigação de receptores de serotonina
perto os neurônios serotonérgicos pré-sinápticos em pacientes com Vários subtipos diferentes de receptores de serotonina foram
transtornos do humor (Shiah e Yatham, 2000; Mahmood e identificados nos últimos anos. A subtipagem é baseada em parte
Silverstone, 2001). Em indivíduos saudáveis, a infusão IV de nas características de ligação à serotonina, a outros agonistas ou
triptofano aumenta os níveis plasmáticos de prolactina (Price et al.,
a um antagonista. Três classes principais - receptores 5-HT1 , 5-
1991). Em pacientes deprimidos, no entanto, essa liberação de
HT2 e 5-HT3 - são subdivididas em subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-
prolactina para triptofano IV é diminuída em comparação com a de
HT1D, 5-HT1E e 5-HT1F. Os receptores 5-HT2 podem ser divididos
controles saudáveis (Price et al., 1991; Cappiello et al., 1996). Tal
em subtipos 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C .
como acontece com a maioria das outras medidas serotoninérgicas,
apenas alguns estudos foram realizados em pacientes bipolares, O Receptor 5-HT1A . O receptor 5-HT1A tem sido implicado na
talvez refletindo a dificuldade de manter fisiopatologia e tratamento do humor
494 Fisiopatologia
com base em evidências de que pacientes com depressão A ligação do receptor 5-HT1A na depressão é o aumento da
maior têm respostas fisiológicas atenuadas aos agonistas do secreção de cortisol (conhecido por ocorrer em muitos pacientes
receptor 5-HT1A in vivo e ligação anormal do receptor 5-HT1A deprimidos, conforme discutido abaixo), uma vez que a
post mortem (Bowden et al., 1989; Lopez et al., 1998; Stockmeier expressão pós-sináptica do mRNA do receptor 5-HT1A está
et al. ., 1998). Durante o desafio do agonista do receptor 5- sob inibição tônica pela estimulação do receptor corticosteróide
HT1A, os aumentos fisiológicos nas concentrações plasmáticas em algumas regiões do cérebro. A magnitude da redução na
de ACTH e cortisol são atenuados em indivíduos não medicados densidade do receptor 5-HT1A e nos níveis de mRNA devido à
com depressão unipolar (recorrência não especificada) (Cowen, secreção de glicocorticóide induzida pelo estresse em roedores
2000). Estudos pós-morte da ligação do receptor cerebral 5- é semelhante à magnitude das diferenças observadas entre
HT1A e expressão de mRNA na depressão unipolar e transtorno humanos deprimidos e saudáveis. Em ratos, por exemplo, o
bipolar sugerem disfunção do receptor 5-HT1A em transtornos estresse crônico imprevisível reduziu a densidade do receptor
do humor, mas esses dados são limitados a dois estudos com 5- HT1A em média 22% nos subcampos do quadril, semelhante
tamanhos de amostra pequenos (Bowden et al., 1989; Lopez e à redução de 25% na ligação do receptor 5-HT1A hipocampal encontrada n
outros, 1998). Lopez e colegas (1998) descobriram que os Da mesma forma em musaranhos, o estresse crônico de
níveis de mRNA do receptor 5-HT1A foram anormalmente subordinação social (por 28 dias) diminuiu a densidade dos
reduzidos no hipocampo em seis indivíduos com transtorno receptores 5-HT1A no cíngulo posterior, córtex parietal, córtex
depressivo maior que morreram por suicídio, e Bowden e pré-frontal e hipocampo em 11 a 34 por cento, semelhante à
colegas (1989) encontraram redução da ligação do receptor 5- magnitude da redução Ligação do receptor 5-HT1A encontrada
HT1A a [ 3 H] 8-hidroxi-2-(di-n-propil)aminotetralina (8-OH em outros estudos nessas regiões (Drevets et al., 2000; Sargent
DPAT) no córtex pré-frontal ventrolateral posterior e polar et al., 2000).
temporal em sete pacientes com depressão unipolar ou Esses achados são particularmente dignos de nota, pois
transtorno bipolar morrendo de causas naturais. recentemente foi demonstrado que o lítio crônico atenua a
Apoiando os achados post-mortem acima, estudos PET translocação do citosol para o núcleo do receptor de
recentes produziram evidências in vivo de redução da ligação glicocorticóide (Zhou et al., 2005). O movimento (translocação)
pré e pós-sináptica do receptor 5-HT1A em pacientes deprimidos do receptor de glicocorticóide do citosol para o núcleo é
unipolares e bipolares. Drevets e colegas (2000) relataram que necessário para sua capacidade de regular a expressão gênica.
a ligação regional do receptor 5-HT1A de indivíduos deprimidos Ao inibir esse movimento, seria de esperar que o lítio atenuasse
com transtornos de humor familiares primários e recorrentes (ou a capacidade dos glicocorticóides de regular a expressão gênica.
seja, parte do espectro maníaco-depressivo) conforme Isso é precisamente o que foi observado em estudos pré-
determinado com PET foi significativamente reduzida em relação clínicos (Zhou et al., 2005). Além disso, Drevets e colegas
a controles saudáveis. Os pesquisadores descobriram que o (comunicação pessoal, 2003) descobriram que o lítio crônico
potencial médio de ligação do receptor 5-HT1A foi reduzido em normaliza o potencial de ligação do receptor 5-HT1A em
42% na rafe do mesencéfalo e em 25 a 33% nas áreas límbica pacientes bipolares, um efeito totalmente consistente com uma
e neocortical no córtex mesiotemporal, occipital e parietal. atenuação dos efeitos dos glicocorticóides.
Esses achados são consistentes com os de Sargent e colegas
(2000), que encontraram diminuição da ligação ao receptor 5- Receptores 5-HT2 . Mann e colegas (1986) relataram um
HT1A, medida com PET e [carbonyl-11C]WAY 100635, em 15 aumento no número de receptores 5-HT2 pós-sinápticos no
pacientes deprimidos não medicados em relação a 18 controles cérebro de pacientes deprimidos, o que é consistente com o
saudáveis na rafe, córtex temporal medial, ínsula, cingulado trabalho de Matsubara e colegas (1991) que encontraram um
anterior, córtex polar temporal, córtex pré-frontal ventrolateral e aumento no número de receptores 5-HT1 e receptores 5-HT2
córtex orbital. no córtex pré-frontal de vítimas de suicídio; no entanto, outro
Sete dos indivíduos não medicados eram virgens de drogas grupo não reproduziu esse achado (Stockmeier et al., 1997). Os
antidepressivas, e os outros oito não foram tratados por uma investigadores também usaram plaquetas de pacientes com
média de 63 semanas. Não foram encontradas diferenças entre transtornos do humor para estudar a ligação do receptor 5-HT2
pacientes deprimidos e controles no córtex occipital inferior ou às membranas plaquetárias e alterações induzidas pela
no giro angular. Dez dos indivíduos foram escaneados antes e serotonina na forma e agregação das plaquetas para estudar os
depois do tratamento com paroxetina; descobriu-se que a receptores 5-HT2 em pacientes com transtornos do humor.
ligação do receptor 5- HT1A não mudou significativamente em nenhum Houve pelo menos 12 estudos independentes nos quais o
área.
Bmax para o receptor 5-HT2A em plaquetas de pacientes
deprimidos foi medido.16 Um desses estudos não encontrou
Hipersecreção de Cortisol e Anormalidades do Receptor 5- diferença nessa medida entre pacientes que sofrem de
HT1A . Um fator que pode contribuir para a redução depressão e controles. todos os outros
neurobiologia 495
encontraram um aumento significativo no valor de Bmax para os às diferenças raciais nos resultados do tratamento antidepressivo.
receptores 5-HT2A plaquetários em pacientes deprimidos e suicidas Tomados em conjunto com descobertas neurobiológicas anteriores,
em comparação com controles. A maioria desses estudos não estudou esses novos dados genéticos constituem um argumento convincente
pacientes bipolares ou não separou claramente pacientes deprimidos para um papel fundamental do HTR2A no mecanismo de ação antidepressiva.
unipolares e bipolares. Em um dos únicos estudos de indivíduos
maníacos, Velayudhan e colegas (1999) usaram 125I-cetanserina como Ligação do transportador de serotonina. Conforme discutido no
o radioligando para os receptores 5-HT2 plaquetários . Eles não Capítulo 13, polimorfismos e repetições variáveis em tandem no gene
encontraram diferenças na densidade ou afinidade dos receptores 5-HT2 do transportador de serotonina (SERT) têm sido o foco de extensa
plaquetários obtidos de 29 pacientes maníacos e 29 controles saudáveis; pesquisa em uma variedade de transtornos psiquiátricos.
além disso, 2 semanas de tratamento com lítio não tiveram efeito Furlong e colegas (1998) realizaram uma meta-análise de mais de 1.400
significativo sobre esses parâmetros. indivíduos de origem caucasiana européia.
Usando SPECT, D'Haenen e colegas (1992) encontraram aumento Eles usaram 772 controles e 375 pacientes bipolares e 299 unipolares
na captação de um antagonista do receptor 5HT2, 2-cetaserina marcada para investigar o polimorfismo de número variável de repetição em
com iodo 123 [123I], no córtex parietal bilateralmente e direita maior que tandem (VNTR) do transportador 5-HT, e 739 controles e 392 pacientes
a assimetria esquerda na região inferofrontal de pacientes deprimidos bipolares e 275 unipolares para estudar o polimorfismo promotor. Eles
em comparação com controles. Um estudo PET (Biver et al., 1997) encontraram uma associação significativa com o alelo promotor 2 nos
revelou uma diminuição na captação de outro antagonista 5HT2, grupos bipolares (odds ratio estimado 1,21; intervalo de confiança de 95
altanserina marcada com flúor [18F], na porção anterior direita do por cento 1,00-1,45), grupos unipolares (odds ratio 1,23; 95 por cento
córtex insular e no córtex orbitofrontal póstero-lateral direito de pacientes de confiança no intervalo 1,01-1,42) e combinados bipolar e grupos
deprimidos em comparação com controles. Os estudos de PET unipolares (odds ratio 1,22; intervalo de confiança de 95% 1,04–1,42).
produziram resultados mistos: dois estudos (Attar-Levy et al., 1999;
Yatham et al., 2000) encontraram uma diminuição na ligação de [18F] Esses resultados levantam a possibilidade de que o alelo promotor 2,
setoperona (5HT2 um agonista) no córtex frontal de pacientes previamente demonstrado como resultando em níveis mais baixos de
deprimidos em comparação com controles , enquanto um (Meyer et al., transcrição do SERT, possa estar associado ao risco de transtorno afetivo.
1999) não encontrou nenhuma diferença entre os dois grupos. Como na Relatórios preliminares também relacionaram variantes do gene SERT
maioria dos estudos de depressão unipolar, a categoria em si é tão com mania induzida por antidepressivos (Mundo et al., 2001) e resposta
heterogênea (incluindo não recorrente, minimamente recorrente e antidepressiva à privação de sono em pacientes bipolares (Benedetti et
altamente recorrente), que não-replicações são esperadas. al., 1999).
Outro método para avaliar a função serotonérgica pré-sináptica é a
medição da ligação SERT. Vários estudos de tecido cerebral pós-morte
Um emocionante estudo farmacogenético recente procurou preditores foram conduzidos para investigar SERT em regiões de projeção de
genéticos do resultado do tratamento em 1.953 pacientes com transtorno corpos celulares serotonérgicos em vítimas de suicídio com transtorno
depressivo maior recorrente (uma média de seis episódios anteriores) depressivo. Os resultados desses estudos foram mistos. Os primeiros
que foram tratados com o antidepressivo citalopram no estudo estudos se concentraram principalmente em vítimas de suicídio e usaram
Sequenced Treatment Alternatives for Depression (STAR*D) e [3 H] imipramina, um radioligante inferior ao ideal para medir o SERT.
prospectivamente conforme avaliado (McMahon et al., 2006). Em um Esses estudos encontraram aumentos, diminuições ou nenhuma
projeto de amostra dividida, uma seleção de 68 genes candidatos foi alteração na ligação da [ 3H] imipramina ao córtex frontal em vítimas de
genotipada com 768 marcadores de polimorfismo de nucleotídeo único suicídio (Stanley et al., 1982; Crow et al., 1984; Arora e Meltzer, 1989a).
escolhidos para detectar variação genética comum. Uma associação Mais recentemente, outros radioligantes, incluindo [3H ] paroxetina,
significativa e reprodutível foi encontrada entre o resultado do tratamento [3H ] citalopram e [125I]cianoimipramina, foram identificados como
e um marcador em HTR2A (p = 1 × 10ÿ6 a 3,7 × 10ÿ5 na amostra total). ligantes superiores para medir SERT (Gurevich e Joyce, 1996).
Outros marcadores em HTR2A também mostraram evidências de Infelizmente, os resultados obtidos com esses novos ligantes em
associação com o resultado do tratamento na amostra total. indivíduos com depressão também foram mistos. Estudos encontraram
reduções significativas (Joyce et al., 1993; Arango et al., 1995) ou
HTR2A codifica o receptor de serotonina 2A, que é regulado nenhuma alteração (Mann et al., 1996a; Bligh-Glover et al., 2000).
negativamente pelo citalopram. Os participantes que eram homozigotos
para o alelo A tiveram uma redução de 18% no risco absoluto de não
responder ao tratamento, em comparação com os homozigotos para o Como o SERT é transcrito a partir de uma única cópia do gene, a
outro alelo. O alelo A foi seis vezes mais frequente em participantes plaqueta e o SERT do SNC são idênticos. Assim, anormalidades no
brancos do que em negros, para os quais o tratamento também foi SERT de plaquetas podem refletir anormalidades no SERT do SNC
menos eficaz nesta amostra (McMahon et al., 2006). O alelo A pode (Owens e Nemeroff, 1998). Vários estudos de densidade de plaquetas
assim contribuir SERT foram realizados usando [3 H]-imipramina
496 Fisiopatologia
ligação ou ligação de [3H ]-paroxetina. Embora os resultados desses estar servindo para evitar excursões da média, estabilizando assim
estudos não sejam totalmente consistentes, eles sugerem, em geral, a função 5-HT (Knapp e Mandell, 1973).
que o valor de Bmax para plaquetas é significativamente menor em Os estudos de ligação ao receptor mostraram efeitos complexos
indivíduos deprimidos do que em indivíduos saudáveis (Ellis e e específicos da região do lítio agudo ou crônico na densidade dos
Salmond, 1994; Owens e Nemeroff, 1998). receptores 5-HT1 e 5-HT2 , embora a maioria dos achados sugira
Ichimiya e colegas (2002) estudaram 13 pacientes sem reduções em ambos os locais, pelo menos no hipocampo.19 Da
antidepressivos ou sem antidepressivos com distúrbios de humor mesma forma, os achados no os efeitos do tratamento com lítio de
e 21 indivíduos saudáveis da mesma idade. Os pacientes consistiam curto e longo prazo no comportamento de contração da cabeça
em sete com depressão unipolar e seis com transtorno bipolar. Os mediado por 5-HT2, bem como as respostas de hiperatividade ao
exames de PET foram realizados usando um ligante seletivo para precursor da serotonina 5-hidroxitriptofano, foram inconsistentes.20
SERT, [11C](+)McN5652. O potencial de ligação no tálamo foi A resposta da prolactina (PRL) ao 5-HT é , no entanto, relatou
significativamente aumentado em pacientes com transtornos de de forma mais consistente que aumentou após o uso de lítio a curto
humor em comparação com os controles, enquanto o potencial de prazo (Meltzer et al., 1981; Koenig et al., 1984; Meltzer e Lowy,
ligação no mesencéfalo não diferiu entre os grupos. A comparação 1987). Pesquisadores usando uma variedade de metodologias
de subgrupos mostrou que os pacientes deprimidos unipolares forneceram evidências de que o lítio produz uma subsensibilidade
tinham um potencial de ligação significativamente maior no tálamo dos receptores 5-HT1a inibitórios pré-sinápticos,21 o que pode
do que nos controles. resultar em um aumento líquido na quantidade de 5-HT liberada por
impulso.
Em outro estudo de endofenótipo, Leboyer e colegas (1999) Em uma série de importantes investigações pré-clínicas, de
mediram 5-HIAA plasmático, 5-HT plaquetário e [3H ] imipramina Montigny e colegas usaram registros eletrofisiológicos para medir
em 20 parentes não afetados (URs) de famílias com pelo menos os efeitos do lítio no sistema 5-HT.
dois membros com transtorno bipolar e em 19 controles. Eles Eles descobriram que o lítio de curto prazo não afetou a capacidade
descobriram que os URs manifestaram menor função SERT de resposta dos neurônios pós-sinápticos ao 5-HT ou a atividade
plaquetária do que nos controles, conforme revelado tanto pelo elétrica dos neurônios 5-HT, mas aumentou a eficácia do sistema 5-
número reduzido quanto pela afinidade diminuída dos sítios de HT ascendente (pré-sináptico) (Blier e de Montigny, 1985; Blier et
ligação da imipramina e pelo conteúdo diminuído de 5-HT al., 1987). Essas observações levaram de Montigny e colegas a
plaquetário. Esses resultados preliminares mais uma vez levantam propor que o lítio pode aumentar a eficácia de outros tratamentos
a possibilidade de que a função SERT reduzida possa representar antidepressivos (Blier e de Montigny, 1985; Blier et al., 1987).
um endofenótipo no transtorno bipolar e talvez também na Conforme revisado no Capítulo 19, várias investigações clínicas
depressão unipolar altamente recorrente. abertas e duplo-cegas demonstraram que aproximadamente 50 por
cento dos não respondedores são convertidos em respondedores
Lítio e o Sistema Serotonérgico Estudos pré- após a administração de lítio em 2 semanas (de Montigny et al.,
clínicos mostram que os efeitos do lítio na função 5-HT podem 1981, 1983; Heninger et al., 1983). No entanto, vários dos primeiros
ocorrer em vários níveis, incluindo captação, síntese, estudos do LCR em humanos são difíceis de interpretar devido à
armazenamento, catabolismo precursor, liberação, receptores e sua metodologia e desenho do estudo, e seus achados são
interação receptor-efetor (Bunney e Garland Bunney, 1987; Price frequentemente confundidos por alterações concomitantes no estado
et al., 1990). No geral, há evidências razoáveis desses estudos de de humor e sintomatologia neurovegetativa. Pequenos aumentos
que o lítio aumenta a serotonina nos níveis de 5-HIAA no LCR foram relatados após o tratamento
neurotransmissão nervosa, embora seus efeitos sobre o 5-HT subcrônico com lítio em pacientes bipolares.22 Vários estudos
pareçam variar dependendo da região do cérebro, duração do indicaram que o tratamento prolongado com lítio "normaliza" a
tratamento e subtipo do receptor 5-HT.17 captação de 5-HT plaquetária anteriormente baixa em pacientes
Em contraste com estudos de curto prazo, a maioria dos estudos bipolares, um efeito que pode persistir por várias semanas após a
de longo prazo tende a mostrar que Os níveis de 5-HT e 5-HIAA descontinuação (Born et al., 1980; Coppen et al., 1980; Meltzer et
diminuem com a administração de lítio.18 Treiser e colegas (1981) al., 1983; Poirier et al., 1988). Os achados sobre os efeitos do
descobriram que o lítio a longo prazo aumentou a liberação de 5-HT tratamento com lítio na ligação de [3H ] imipramina nas plaquetas
basal e estimulada por K+ no hipocampo, mas não no córtex, permanecem inconclusivos.23 Os achados de estudos
enquanto Friedman e Wang (1988) descobriram que o lítio neuroendócrinos em pacientes foram mais consistentes, mostrando
aumentou a liberação de 5-HT no córtex parietal, hipotálamo e que o tratamento agudo ou subagudo com lítio resulta em respostas
hipocampo após 2 a 3 semanas, mas não após uma única injeção aumentadas de prolactina e/ou cortisol a vários desafios (fenfluramina,
ou 1 semana de tratamento. triptofano, 5-hidroxitriptofano) em pacientes afetivamente doentes.
Juntos, esses estudos sugerem que, em vez de simplesmente Essas descobertas sugerem que o lítio realmente
aumentar ou diminuir a liberação de 5-HT, o lítio pode
neurobiologia 497
facilitar a transferência serotonérgica em áreas cerebrais causando uma subsensibilidade dos auto-receptores 5-HT1A pré-
discretas.24 No entanto, estudos recentes em voluntários normais sinápticos, porque a resposta hipotérmica aos agonistas dos
após 2 semanas de lítio “terapêutico” não indicaram respostas receptores 5-HT1A foi sugerida como mediada por esses auto-
neuroendócrinas aumentadas, sugerindo que o efeito do lítio no receptores (embora a ativação mista pré e pós-sináptica também
sistema serotoninérgico pode depender de sua atividade subjacente tenha sido sugerida para mediação da hipotermia em ratos).
(Manji et al ., 1991a).
No geral, as evidências atuais de estudos pré-clínicos e clínicos Em contraste com os resultados positivos dos estudos acima,
apóiam um papel do lítio no aumento da atividade pré-sináptica no Kusumi e colegas (1994a) não encontraram nenhum efeito in vitro
sistema serotoninérgico no cérebro. do valproato (100 M) no cálcio basal ou na mobilização de cálcio
Estudos diretos dos efeitos do lítio na neurotransmissão intracelular induzida por 5-HT nas plaquetas de 7 indivíduos
serotoninérgica em humanos foram limitados no passado pela saudáveis. Embora o conjunto de dados que investigam os efeitos
complexidade da distribuição ampla de diferentes tipos de fibras do valproato no sistema serotoninérgico seja muito menor do que
serotoninérgicas por todo o cérebro, os únicos subtipos de o do lítio, ele tende a sugerir efeitos não idênticos das duas drogas.
receptores múltiplos recentemente reconhecidos, a relativa falta de Se essas diferenças são responsáveis pelas diferenças clínicas
drogas farmacológicas específicas da serotonina agentes e observadas entre as duas drogas, é necessário um estudo mais
variáveis de resultados que refletem respostas serotonérgicas aprofundado.
seletivas e atenção inadequada aos efeitos dependentes da
Carbamazepina e o Sistema Serotonérgico A
duração do tratamento e do estado afetivo e fisiológico do paciente.
Dada a compreensão atual da neurobiologia molecular de ambos carbamazepina aumenta os níveis de serotonina no hipocampo em
os subtipos de receptores e do transportador no sistema ratos propensos à epilepsia (Yan et al., 1992; Dailey et al., 1995)
serotonérgico, antecipamos novas sondas farmacológicas mais com uma magnitude e curso de tempo sugerindo uma significância
específicas para futuras investigações pré-clínicas e clínicas. para seus efeitos anticonvulsivantes. Além disso, a depleção de
serotonina inibe as ações da carbamazepina nesses animais
(Dailey et al., 1995), embora o mecanismo desse efeito seja
Valproato e o Sistema Serotonérgico Khaitan desconhecido. Até onde sabemos, nenhum estudo até o momento
e colegas (1994) descobriram que o tratamento crônico (21 dias examinou os efeitos da carbamazepina na atividade da 5-HT em
em ratos) com valproato não alterou significativamente a hipotermia pacientes maníacos. No entanto, alguns estudos em humanos
induzida por 8-OH-DPAT, um agonista dos receptores 5-HT1A . O mostraram evidências de um aumento na função de 5-HT durante
tratamento com valproato também não teve efeito na ligação do o tratamento com mazepina carba.
radioligando a 5-HT1A ou 5-HT2 . Por exemplo, Elphick e colegas (1990) estudaram a resposta
Maes e colegas (1997) mediram a resposta do cortisol plasmático da prolactina plasmática à administração IV de triptofano em sete
ao l-5-hidroxitriptofano em 10 pacientes maníacos sem drogas humanos saudáveis do sexo masculino antes e após um curso de
antes e depois do tratamento com valproato por 3 semanas. Eles 10 dias de carbamazepina. Eles descobriram que, após o tratamento
descobriram que a administração de l-5-hidroxi triptofano produziu com carbamazepina, a resposta da prolactina ao triptofano
um aumento nas respostas de cortisol antes e depois do tratamento aumentou significativamente. Além disso, foi relatado que o
com valproato; no entanto, a resposta do cortisol induzida por l-5- tratamento com carbamazepina aumenta o triptofano total e livre
hidroxitriptofano foi significativamente maior após o tratamento no plasma em pacientes epilépticos (Fernstrom, 1983), o que pode
com valproato do que antes. Suas descobertas sugerem que o levar a um aumento na função cerebral de 5-HT.
tratamento crônico com valproato pode aumentar a função central
de 5-HT em pacientes maníacos e parece ser consistente com a Em contraste, Post e colegas (1984a) não encontraram nenhum
hipótese de que o aumento da função de 5-HT desempenha um efeito significativo da carbamazepina nos níveis de 5-HIAA no LCR
papel nos efeitos antimaníacos da droga. em pacientes afetivamente doentes. Da mesma forma, Kusumi e
colegas (1994a) relataram nenhum efeito in vitro da carbamazepina
Dois outros estudos também mostraram que o tratamento com (10 M) por 1 ou 4 horas no cálcio basal ou na mobilização de
valproato leva a um aumento na atividade central de 5-HT em cálcio intracelular induzida por 5-HT nas plaquetas de sete
humanos. Fahn (1978) relatou que o tratamento com valproato indivíduos saudáveis.
aumentou os níveis de 5-HIAA no LCR em um paciente com Subseqüentemente, Mannel e colegas (1997) administraram
mioclonia intencional pós-anóxica. E Shiah e colegas (1997) d, l-fenfluramina em 30 pacientes com transtorno afetivo misto após
relataram que 1 semana de tratamento com valproato atenuou um período médio de 9,2 meses de tratamento profilático com lítio
significativamente a resposta hipotérmica à ipsapirona, um agonista ou carbamazepina.
do receptor 5-HT1A , em 10 humanos saudáveis do sexo masculino. Dos 30 pacientes, 15 foram tratados com lítio e os outros 15 com
carbamazepina. Os autores descobriram que o cortisol
Este achado sugere que o valproato aumenta a neurotransmissão de 5-HT
498 Fisiopatologia
a resposta a d,l-fenfluramina aumentou significativamente nos

CAIXA 14–6. Um Resumo das Principais Descobertas
pacientes tratados com lítio em comparação com aqueles que que Apoiam o Envolvimento do Sistema
receberam carbamazepina, enquanto não houve diferença significativa Serotonérgico na Fisiopatologia e Tratamento do
na resposta da prolactina a d,l-fenfluramina entre os dois grupos. Transtorno Bipolar e Depressão Unipolar Recorrente
Esses achados estão de acordo com o efeito intensificador do lítio,
• CSF 5-HIAA reduzido parece ser característico de ambos
mas não da carbamazepina, na função 5-HT. No entanto, a
pacientes suicidas e impulsivos/agressivos, sejam unipolares ou bipolares
interpretação dos dados do estudo foi limitada pela falta de controle
com placebo, heterogeneidade dos grupos diagnósticos e alguns
• 5-HIAA reduzido no LCR pode ser encontrado em estados depressivos e maníacos
pacientes tomando neurolépticos 72 horas antes do teste de
(consistente com uma hipótese permissiva) • Respostas neuroendócrinas
provocação d,l-fenfluramina.
e de temperatura atenuadas a vários agonistas de 5-HT • Ligação [3H]IMI reduzida
em plaquetas e cérebro
O Sistema Serotonérgico na Doença Maníaco-
pós-morte • Redução de 5 Ligação do receptor -HT1A no cérebro vivo e pós
Depressiva: Resumo
Em resumo, dados de uma variedade de estudos - incluindo CSF 5- tecido cerebral morto
HIAA, desafio neuroendócrino, plaquetas e cérebro SERT, ligação
• Eficácia antidepressiva de agentes que aumentam a pressão intrassináptica
do receptor 5-HT e estudos de PET - sugerem que anormalidades do 5-HT
sistema serotonérgico estão presentes na depressão. Houve muito
• Os agentes que aumentam a 5-HT intrassináptica são capazes de desencadear
menos estudos sobre transtorno bipolar a esse respeito, mas os
episódios maníacos, embora menos do que os agentes intensificadores
dados disponíveis sugerem a possibilidade de anormalidades
de catecolaminas • A
semelhantes. Mais interessantes são os estudos de PET que
depleção de triptofano induz uma rápida recaída depressiva em
demonstram ligação reduzida de 5-HT1A em pacientes deprimidos Pacientes tratados com ISRS (mas não pacientes tratados com lítio) • Os
bipolares e em pacientes deprimidos unipolares com parentes
antidepressivos crônicos geralmente reduzem o turnover de 5-HT em pacientes, mesmo
bipolares. Igualmente intrigantes são os relatos recentes de que a
agentes cujo alvo bioquímico primário não é o sistema 5-HT
vulnerabilidade aos efeitos deletérios do triptofano reduzido pode
representar um endofenótipo para o transtorno bipolar. Os Quadros
• SSRIs crônicos reduzem a densidade de 5-HT1A do corpo celular, aumentando assim
14–6 e 14–7 resumem os principais achados gerais e achados de
ing 5-HT disparo de neurônios
estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema
• Os antidepressivos geralmente diminuem a densidade de 5-HT2 no córtex frontal do
serotonérgico na fisiopatologia e no tratamento do transtorno bipolar rato, mas o ECS a aumenta
e da depressão unipolar recorrente.
LCR = líquido cefalorraquidiano; ECS = estimulação eletroconvulsiva;
ISRS = inibidor seletivo da recaptação da serotonina.
O sistema colinérgico Há
muito tempo existe um interesse no potencial envolvimento do A hipótese de ACh aponta que o efeito – inibição do comportamento
sistema colinérgico na doença maníaco-depressiva, baseado e redução da mania – geralmente precede as náuseas e vômitos
principalmente em estudos que indicam o humor proeminente e os inespecíficos associados.
efeitos comportamentais dos agonistas e antagonistas colinérgicos. A administração de fisostigmina também pode precipitar
A identificação dessa associação inicialmente decorreu de depressão em pacientes bipolares eutímicos mantidos com lítio
observações de que o envenenamento industrial com inibidores da (Oppenheim et al., 1979) e em voluntários normais (Janowsky e
colinesterase (que aumentam a função da acetilcolina [ACh] inibindo Risch, 1984). Da mesma forma, o agonista muscarínico direto
sua degradação) produzia um quadro clínico semelhante à depressão arecolina produz sintomas depressivos em pacientes bipolares
(Rowntree et al., 1950). Em 1973, Janowsky e colegas observaram eutímicos sem lítio e em voluntários normais (Nurnberger et al., 1983,
que a fisostigmina, um inibidor central da colinesterase, causava 1989). E os sintomas depressivos, incluindo retardo psicomotor e
reduções breves, mas dramáticas, nos sintomas maníacos, uma humor deprimido, são frequentemente uma complicação do
descoberta replicada por Modestin e colegas (1973a,b) e Davis e tratamento com inibidores da acetilcolinesterase da doença de
colegas (1978). Essas observações levaram Janowsky e colegas a Alzheimer. Essa sensibilidade aos efeitos redutores do humor das
propor a hipótese do equilíbrio colinérgico-aminérgico: que uma drogas colinérgicas parece depender da presença de um distúrbio
proporção aumentada de atividade colinérgica para adrenérgica está psiquiátrico subjacente.
subjacente à fisiopatologia da depressão, enquanto o inverso ocorre Conforme descrito nos Capítulos 18 e 19, a colinesterase no
na mania. Como a fisostigmina deixou os pacientes do estudo inibidor donepezil foi adicionada a várias terapias existentes em
doentes, foram levantadas questões sobre a especificidade desse pacientes bipolares resistentes ao tratamento em um estudo aberto,
achado. Ainda os defensores do com benefícios relatados em mais da metade dos pacientes (Burt et al., 1999).
No entanto, episódios maníacos também têm sido associados ao
CAIXA 14–7. Estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema serotoninérgico na
fisiopatologia e no tratamento da doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar)
Estudos Genéticos • Variante curta de 5-HTTLPR associada a uma resposta
Enzimas • Polimorfismo A218C do íntron 7 do gene TPH (triptofano pobre à fluoxamina em MDD e BPD (Zanardi et al., 2001) •
Aumento do
hidroxilase) associado a DBP (Bellivier et al., 1998b) •
Variante contendo gene do alelo curto de 5-HTTLPR e maior taxa de homozigose
TPH*A pode ser uma proteção para a variante curta em pacientes com história de indução
fator para sintomas depressivos em pacientes com transtorno mania por antidepressivos serotoninérgicos (Mundo et al.,
de humor masculino (Serretti et al., 2001) 2001)
• Diferenças na distribuição de alelos para a MAO Receptores • O gene do receptor 5-HT2C , alelo Ser23, pode aumentar a
Repetição A–CA em DBP feminina (metanálise) suscetibilidade à DBP em mulheres (Gutierrez et al., 1996)
(Preisig et al., 2000) •

Aumento da frequência de COMT met158 e o • Associação alélica do gene 5-HT5A foi encontrada com o
alelos curtos de 5-HTTLPR (região polimórfica funcional polimorfismo ÿ19 G/C e BPD, MDD e esquizofrenia (Birkett
ligada) e genótipos em DBP sem transtorno de pânico et al., 2000) • Variação no gene 5-HT6
(Rotondo et al., 2002) pode estar associada
Transportador • Aumento da frequência do alelo 12 do polimorfismo VNTR com BPD (Vogt et al., 2000)
(número variável de repetição em tandem) íntron 2 do • O polimorfismo 1438 A/G do promotor do gene do receptor
gene 5-HTT no BPD (Collier et al., 1996a) • Genótipo 5-HT2A pode estar causalmente relacionado ao BPD
(Chee et al., 2001)
5-HTTLPR homozigótico de baixa atividade relatado como
associado a transtorno afetivo (Collier et al., 1996b) • • Aumento do alelo do gene do receptor 5-HT2C (Cys 23
VNTR no segundo íntron Ser) em MDD-BPD (Lerer et al., 2001)
do gene 5-HTT re • A mutação missense C178T do receptor 5-HT3A pode
considerado associado ao BPD (Kunugi et al., 1997; Rees representam suscetibilidade ao BPD (Niesler et al., 2001) •
et al., 1997) • O polimorfismo Aumento da frequência do alelo A do gene do receptor 5-HT2A

no subgrupo de pacientes com BP-I com baixo risco
no gene do receptor 5-HT2C e no gene 5-HTT relatado como
suicida (Bonnier et al., 2002)
encontrado em mulheres BP-I pode representar um
pequeno aumento na suscetibilidade (Oruc et al., 1997) • Serotonina • Aumento de 5-HT e 5-HIAA livres no plasma em pacientes com
Homozigoto DBP e metabólicos tratados cronicamente com Li (níveis de Artigas lite

et al., 1989) • Redução de 5-
para a variante curta do
5-HTTLPR relatado como sendo mais frequente em DBP HIAA em fronto-parietal e
(Bellivier et al., 1998a) • Proporção 5-HIAA/5-HT no córtex temporal em estudos
Promotor alelo 2 do gene 5-HTT (que resulta em pós-morte bipolares (Young et al., 1994b) • Níveis
nível mais baixo de transcrição do transportador de 5-HT) plaquetários aumentados de 5-HT em pacientes
pode estar associado ao risco de transtorno afetivo bipolares deprimidos (Shiah et al., 1999)
(metanálise) (Furlong et al., 1998) • As 12

Estudos de desafio
repetições do VNTR no íntron 2 do gene 5-HTT relataram ser um
fator de suscetibilidade (embora pequeno) na DBP (Kirov • Resposta embotada de prolactina à fenfluramina em pacientes maníacos
et al., 1999) • Indivíduos homozigotos para a pacientes relataram inconsistentemente (Thakore et al., 1996) (Yatham
1996)
variante longa
O 5-HTTLPR teve melhor melhora dos sintomas de humor • Resposta atenuada do GH ao sumatriptano ( agonista 5-HT1D ) relatada em
após a privação total do sono (Benedetti et al., 1999) pacientes com DBP que também sofriam de enxaqueca (Mahmood et al.,
2002)
• Aumento do polimorfismo 5-HTTLPR 3'UTR G/T associado a • Relata-se que a resposta do GH induzida por sumatriptano é atenuada em
DBP (Mynett-Johnson et al., 2000) • Variações do gene 5- pacientes deprimidos, mas não maníacos (Yatham et al., 1997)
HTT associadas à suscetibilidade • Diminuição da função de planejamento e memória relatada em
dade à psicose puerperal no TPB (Coyle et al., 2000) parentes de primeiro grau de pacientes com BP-I após depleção
• Aumento do alelo longo 5-HTTLPR relatado em rápida aguda de triptofano. Estudo cruzado duplo-cego (Sobczak et al., 2002)
ciclismo (Cusin et al., 2001)

(contínuo)
500 Fisiopatologia
CAIXA 14–7. Estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema serotoninérgico na fisiopatologia
Sinalização intracelular relacionada ao 5-HT • IMI e PXT tiveram melhor resposta antidepressiva do que
• Aumento do porcionamento de membrana basal/citosol PKC e aumento da placebo apenas em pacientes com baixos níveis plasmáticos
translocação plaquetária de PKC induzida por 5-HT e aumento do de Li na depressão bipolar. Possivelmente favorável aos
porcionamento de membrana/citosol na mania. Li (2 semanas) normalizou efeitos serotoninérgicos do Li (Nemeroff et al., 2001)
as alterações (Friedman et al., 1993; J.Wang et al., 1999) • Diminuição • Potenciação do efeito antidepressivo do total
da mobilização de Ca induzida por 5-HT por pré-tratamento com ativador de privação do sono e prevenção de recaídas de curto prazo
PKC (PMA) (Suzuki, 2001) relatadas como produzidas por pindolol (antagonista 5-
• Acoplamento aprimorado da proteína G mediada pelo receptor 5-HT em HT1A ) na depressão bipolar (Smeraldi et al., 1999). No geral,
membranas corticais frontais de pacientes com DBP pós-morte a estratégia de aumento do pindolol permanece controversa
(Friedman e Wang, 1996)

• Aumento na mobilização de Ca induzida por 5-HT de maníacos não tratados Receptor e • Potência aumentada de 5-HT em um paradigma de
pacientes (Yamawaki et al., 1996; Suzuki et al., 2001). Restaurado para níveis velocidade de mudança de forma plaquetária (pode
de controle em pacientes eutímicos tratados com DBP (Okamoto et al., estudos de representar um fator contributivo no risco cardiovascular
transportadores associado a transtornos de humor); reduzida após o
1995)
• Aumento da resposta de Ca ao 5-HT em plaquetas de pacientes com DBP; A tratamento com antidepressivo na depressão unipolar e
resposta intraplaquetária de Ca induzida por 5-HT foi relatada como um bom bipolar (Brusov et al., 1989) • Captação
preditor da resposta do estabilizador de humor em um acompanhamento plaquetária aumentada de 5-HT na pa de mania
de 5 anos (Kusumi et al., 2000) clientes; normalizado na alta (Meagher et al., 1990)
• Vmax reduzido de captação de 5-HT em plaquetas em
Desafio • Aumento da resposta da prolactina ao triptofano pacientes com DBP (Marazziti et al.,
estudos infusão após tratamento de Li de curto prazo (Price et al., 1991) • Locais de captação de 5-HT reduzidos (tendência) no cor frontal
1989) tex em pacientes deprimidos com TPB (Leake et al., 1991)
• Aumento na resposta do cortisol plasmático ao L-5-HTP (5- • Função plaquetária 5-HTT reduzida em parentes não afetados
hidroxitriptofano) após tratamento com valproato em de pacientes com DBP (Leboyer et al., 1999) • Potencial
pacientes maníacos (Maes et al., 1997) • A depleção de ligação do receptor 5-HT1A reduzido em
aguda de triptofano não reverteu os efeitos benéficos do Li no rafe e hipocampo-amígdala (PET), mais acentuadas em
humor e na tendência suicida em Pacientes com DBP (Hughes pacientes depressivos bipolares e unipolares com parentes
et al., 2000) bipolares (Drevets et al., 1999) • Aumento do potencial de
• TCA e MAOIs tiveram maior taxa de mudança para mania do ligação do 5-HTT no tálamo em pacientes com transtorno do
que a fluoxetina em pacientes com DBP (Boerlin et al., 1998) humor (Ichimiya et al., 2002 )
TPB= transtorno bipolar; BP-I = bipolar-I; Ca = cálcio; COMT = catecol-O-metiltransferase; GH= hormônio do crescimento; IMI = imipramina; Li-lítio;
IMAO = inibidor da monoamina oxidase; TDM= transtorno depressivo maior; PKC = proteína quinase C; PXT = paroxetina; TCA= antidepressivo tricíclico.
uso de donepezil em relatos de casos (Benazzi, 1998, 1999). Um Finalmente, foi relatado que o agonista muscarínico xanomelina
pequeno estudo recente, duplo-cego, controlado por placebo, com diminui as oscilações de humor e os comportamentos do tipo psicótico
duração de 6 semanas, envolvendo 11 pacientes com mania resistente em pacientes com Alzheimer (Bodick et al., 1997). Em estudos pré-
ao tratamento, não encontrou diferença na eficácia da adição de clínicos, verificou-se que os agonistas muscarínicos aumentam e os
donepezil em comparação ao placebo no tratamento de sintomas antagonistas diminuem a imobilidade ou “desespero” no modelo de
maníacos em pacientes com mania resistente ao tratamento mania (Evins et al., 2006).
teste de natação forçada para depressão. Assim, o inibidor da
Em um pequeno estudo aberto, Stoll e colegas (1996) administraram colinesterase fisostigmina, mas não a neostigmina de ação periférica,
bitartarato de colina a seis pacientes ambulatoriais tratados com lítio aumenta a imobilidade no teste do nado forçado, sugerindo atividade
com transtorno bipolar de ciclagem rápida. Cinco dos seis pacientes depressogênica. Curiosamente, a imobilidade aumentada produzida
tiveram uma redução nos sintomas maníacos e quatro tiveram uma pelo fisostig mine foi revertida pelo agonista ÿ1 -adrenérgico metopro
redução acentuada em todos os sintomas de humor durante a terapia lol, apoiando a afirmação de que um equilíbrio entre os sistemas
com colina. Embora esses achados sejam intrigantes, o pequeno colinérgicos e adrenérgicos pode desempenhar um papel importante na
tamanho da amostra e a natureza aberta deste estudo sugerem que é modulação do humor. Os Flinders hipercolinérgicos
necessário cautela na interpretação dos resultados.
neurobiologia 501
A linhagem resistente de ratos tem imobilidade exagerada no teste pacientes e sete controles masculinos saudáveis. Eles descobriram
de nado forçado, assim como ratos após tratamento crônico com que a resposta do GH à piridostigmina (120 mg) foi
antagonistas muscarínicos para produzir supersensibilidade significativamente aumentada nos pacientes maníacos. Eles
colinérgica (Janowsky et al., 1994). concluem que o aumento da responsividade à piridostigmina/GH
A hipótese colinérgica também é apoiada por várias na mania pode ser devido ao aumento do tônus da somatostatina
observações indiretas que documentam diferenças nas respostas ou aumento da responsividade do receptor colinérgico.
de pacientes e controles após intervenções específicas, como Sokolski e DeMet (1999, 2000) usaram constrições pupilares
sono REM induzido por colinérgicos (Sitaram et al., 1982; Janowsky após a aplicação do agonista colinérgico pilocarpina como um
et al., 1994). O REM ocorre durante períodos discretos de sono, meio de investigar o sistema colinérgico. A sensibilidade colinérgica
mas seu início pode ser induzido mais cedo em voluntários normais foi avaliada antes e após os tratamentos por meio de concentrações
por agentes colinérgicos.25 Sitaram e colegas (1980) encontraram graduais de colírios de pilocarpina (0,03–2,0 por cento). As
uma indução mais rápida do sono REM com arecolina (um agonista alterações no tamanho da pupila foram quantificadas com um
colinérgico) em dois grupos de medicamentos pacientes eutímicos pupilômetro infravermelho. O mesmo grupo também descobriu que
livres com transtornos afetivos (principalmente transtorno bipolar). o lítio e o valproato potencializaram as respostas colinérgicas e
A mesma equipe de pesquisa seguiu com um segundo relatório que as melhorias na mania estavam intimamente correlacionadas
sobre 14 pacientes bipolares eutímicos, descobrindo novamente com reduções no ED50 (ou seja, quantidade de pilocarpina
que o segundo período REM ocorreu significativamente mais cedo necessária para provocar metade das respostas máximas). Esses
(Sitaram et al., 1982). Dois grupos replicaram esses resultados resultados são consistentes com a sugestão de que os efeitos
quase uma década depois (Berger et al., 1989; Nurnberger et al., antimaníacos do lítio e do valproato podem envolver (pelo menos
1989). em parte) o aumento da atividade colinérgica em relação à
Alguns estudos abordaram a herdabilidade dessa característica. neurotransmissão monoaminérgica.
Nurnberger e colegas (1983) investigaram a indução colinérgica Os investigadores também usaram a espectroscopia de
do REM durante o sono em sete pares de gêmeos idênticos. No ressonância magnética (MRS) para investigar a “ressonância da
geral, eles encontraram uma correlação intraclasse de 0,69 para o colina”. O primeiro estudo MRS de prótons in vivo relatado de
tempo de latência REM após estimulação colinérgica, sugerindo compostos de colina em distúrbios afetivos descobriu que pacientes
um componente genético para os achados de latência REM. idosos deprimidos tinham proporções colina/cromo (Cho/Cr)
Sitaram e colegas (1987) estudaram a latência REM após aumentadas nos gânglios da base em comparação com controles
exposição colinérgica em 35 parentes de primeiro grau doentes e (Charles et al., 1994). Subseqüentemente, uma diferença
34 saudáveis de 34 probandos unipolares deprimidos, selecionados semelhante foi encontrada entre a distrofia muscular e os controles
com base em sua supersensibilidade aos colinérgicos. (Renshaw e Cohen, 1993; Charles et al., 1994). Estudos anteriores
Supersensibilidade foi observada em 66 por cento dos parentes em pacientes bipolares (Sharma et al., 1992; Lafer et al., 1994)
doentes e 22 por cento dos parentes saudáveis, novamente também indicaram que a ressonância Cho/Cr estava elevada nos
sugerindo que a latência REM acompanha a doença afetiva. gânglios da base em comparação com os controles. Dois estudos
Infelizmente para nosso objetivo atual de identificar endofenótipos de regiões corticais descobriram que não havia diferenças nos
subclínicos em parentes não afetados, esses estudos não níveis de colina nas regiões parietal ou occipital em pacientes com
compararam seus achados com uma população controle. transtorno afetivo em comparação com controles (Sharma, 1992;
Em suma, os achados do sono REM induzido por colinérgicos Stoll et al., 1992), sugerindo que o achado de aumento de Cho/ A
em indivíduos bipolares têm sido consistentes entre os estudos. Cr pode estar limitada à região subcortical.
No entanto, há incongruência em relação ao status de estado Vários estudos tentaram investigar os efeitos da medicação nos
versus traço desse fenótipo: alguns estudos identificaram a níveis de colina em pacientes com transtorno afetivo. Novamente
independência do estado (Sitaram et al., 1980; Nurnberger et al., examinando os gânglios da base, estudos de dois grupos
1989), enquanto outros não (Berger et al., 1989) . encontraram níveis elevados de Cho/Cr em indivíduos deprimidos
Embora menos extensivamente do que para os sistemas que se normalizaram com a terapia (Renshaw, 1993; Charles et
serotoninérgicos ou noradrenérgicos, os investigadores também al., 1994). Um estudo controlado maior pelo grupo Ren shaw
usaram testes de estímulo neuroendócrino para examinar o sistema (Sonawalla et al., 1999) descobriu que os níveis de Cho/Cr dos
acetilcolina na depressão. Foi relatada uma resposta exagerada gânglios da base aumentaram em comparação com a linha de base
do GH à piri dostigmina na depressão maior, uma observação em pacientes ambulatoriais com depressão unipolar tratados por 8
(com sensibilidade de 63 por cento) que distinguiu esses pacientes semanas com fluoxetina. Em pacientes bipolares, uma investigação
com depressão unipolar daqueles com esquizofrenia e síndrome transversal inicial de Lafer e colegas (1994) não encontrou
de dependência de álcool (Cooney et al., 1997). Dinan e colegas diferenças nos níveis de Cho/Cr nos gânglios da base entre um
(1994) usaram o mesmo teste para investigar o sistema colinérgico grupo de indivíduos bipolares tratados e livres de lítio; no entanto,
em sete homens maníacos outros medicamentos podem ter sido um fator de confusão importante.
502 Fisiopatologia
Um estudo longitudinal mais recente dos efeitos do lítio em no hipocampo. A coadministração crônica de lítio impediu o
pacientes bipolares livres de medicamentos, medido com desenvolvimento de supersensibilidade da resposta do receptor
métodos quantitativos de MRS (G. Moore et al., 1999), encontrou muscarínico PI sem afetar significativamente a extensão da
uma diminuição significativa em comparação com a linha de regulação positiva dos locais de ligação do receptor. Esses
base na concentração de colina no lobo frontal após 7 dias de achados sugerem que as ações do lítio são exercidas em um
lítio tratamento, um efeito que persistiu com o tratamento crônico ponto além do local de ligação do receptor, possivelmente
com lítio (4 semanas). afetando o acoplamento dos receptores recém-regulados ao
Este estudo é interessante em vários aspectos. Estudos in nível das proteínas G transdutoras de sinal. Assim, semelhante
vitro recentes sugerem que o lítio, potencialmente por meio de ao caso dos receptores dopaminérgicos e fl-adrenérgicos, parece
seus efeitos na PKC, estimula a fosfolipase D, resultando na que o lítio pode bloquear o desenvolvimento da supersensibilidade
degradação da fosfatidilcolina (PTC) em diacilglicerol (DAG) dos receptores colinérgicos. Também foi relatado que o lítio
(discutido abaixo). Um grupo de cabeça móvel na molécula PTC crônico aumenta as concentrações intraeritrocitárias de colina
pode tornar este composto parcialmente visível por MRS, em mais de 10 vezes.26 Isso parece ser o resultado não apenas
contribuindo em parte para o sinal Cho total do cérebro da inibição do transporte de colina, mas também da degradação
observado através de prótons MRS. aumentada de fosfolipídios mediada pela fosfolipase D, que
também pode ser mediada via ativação de PKC.
Lítio e o sistema colinérgico Estudos
neuroquímicos, comportamentais e fisiológicos indicaram que o Em estudos comportamentais, o lítio crônico em doses
sistema colinérgico está envolvido na doença afetiva (Dilsaver clinicamente relevantes é relatado para aumentar uma série de
e Coffman, 1989) e que o lítio altera o processamento sináptico respostas mediadas colinergicamente, incluindo catalepsia e
da ACh no cérebro de ratos. A adição de até 1 mM de lítio in hipotermia. Verificou-se que o efeito do lítio na catalepsia e
vitro não tem efeito na síntese ou liberação de ACh, mas o hipotermia induzidas pela pilocarpina é da mesma ordem de
tratamento crônico in vivo com lítio parece aumentar a síntese grandeza que o aumento induzido pelo pré-tratamento crônico
de ACh, o transporte de colina e a liberação de ACh no cérebro com escopolamina. A administração combinada de ambos os
de ratos (Simon e Kuhar, 1976; Jope , 1979). Enquanto alguns pré-tratamentos resultou em efeitos aditivos, sugerindo que
investigadores relataram reduções nos níveis de ACh no cérebro diferentes mecanismos podem estar envolvidos (Russell et al.,
de ratos após administração subcrônica (Krell e Goldberg, 1973; 1981; Lerer e Stanley, 1985; Dilsaver e Hariharan, 1988). De
Ho e Tsai, 1975; Ronai e Vizi, 1975), Jope (1979) relatou interesse a esse respeito é um estudo de Dilsaver e Hariharan
aumento da síntese de ACh no córtex, hipocampo, e estriado (1989), que relataram que o tratamento crônico com lítio resulta
após 10 dias de administração de lítio. em uma supersensibilidade da hipotermia induzida pela nicotina em ratos.
Talvez o exemplo mais impressionante da capacidade do
Com relação à densidade dos receptores muscarínicos, foi lítio de potencializar as respostas muscarínicas venha do modelo
relatado que o lítio crônico aumenta (Kafka et al., 1982; Levy et de convulsão lítio-pilocarpina.27 Em grandes doses, a
al., 1982; Lerer e Stanley, 1985), diminui (Tollefson et al., 1982) pilocarpina e outros agonistas muscarínicos causam convulsões
ou não alterar (Maggi e Enna, 1980) a ligação do ligando prolongadas, geralmente letais, em ratos. Embora o lítio sozinho
colinérgico [3H ]quinu clidinil benzilato (QNB) em várias áreas não seja um convulsivo, o pré-tratamento com lítio aumenta a
do cérebro do rato. No núcleo caudado humano, o lítio é relatado sensibilidade da pilocarpina em quase 20 vezes.28 Curiosamente,
para reduzir a afinidade de ligação de [3H ]QNB. Os efeitos do esse efeito comportamental do lítio é acentuadamente atenuado
lítio na regulação positiva e negativa dos receptores muscarínicos pela administração intracerebroventricular de mioinositol em
no cérebro também foram investigados. Há relatos de que o lítio ratos e camundongos (Kofman et al., 1991; Tricklebank et al.,
é capaz de abolir o aumento na ligação de [3H ]QNB produzida 1991), representando talvez a melhor correlação entre um efeito
pela atropina, mas não tem efeito sobre a regulação negativa bioquímico e comportamental do lítio (ver discussão posterior
induzida pelo inibidor da colinesterase diisopropilfluorfosfato sobre a renovação da fosfoinositida). Um sinergismo com o
(DFP); entretanto, esses dados são variáveis e inconclusivos sistema colinérgico também ocorre em estudos eletrofisiológicos
(Levy et al., 1982; Lerer e Stanley, 1985). Ellis e Lenox (1990) em fatias de hipocampo, em que a pilocarpina e o lítio juntos,
examinaram tanto a ligação do receptor quanto a resposta do mas não sozinhos, produzem ruptura epileptiforme espontânea
fosfoinositídeo (PI) acoplado ao receptor muscarínico no (Jope et al., 1986; Ormandy e Jope, 1991). Estudos elegantes
hipocampo de ratos durante a regulação positiva induzida por em hipocampo de ratos demonstraram que o lítio pode reverter
atropina. Eles descobriram que o tratamento crônico com a dessensibilização induzida por agonistas muscarínicos, um
atropina resulta em uma regulação positiva dos receptores efeito que é mediado pela hidrólise do IP e pode ser revertido
muscarínicos e uma supersensibilidade da resposta do IP. pelo inositol (Pontzer e Crews, 1990). Estudos de Evans e
colegas (1990)
neurobiologia 503
indicaram que o papel do lítio nas crises de lítio-pilocarpina é aumentar

CAIXA 14–8. Estudos mais recentes do sistema
a transmissão excitatória por meio de um efeito facilitador pré- colinérgico na fisiopatologia e tratamento da
sináptico. O lítio sozinho também aumentou as respostas sinápticas; doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar)
este efeito da droga pode ser bloqueado por um inibidor de PKC.
Estudos clínicos
Esses resultados sugerem que os efeitos do lítio nesse modelo podem
ocorrer por meio de uma facilitação pré-sináptica mediada por PKC • Aumento da pilocarpina necessária para provocar uma redução de 50%
da liberação de neurotransmissores (discutida posteriormente). Dados no tamanho da pupila; correlacionada com a gravidade da mania
bioquímicos, eletrofisiológicos e comportamentais sugerem que a (Sokolski e
administração crônica de lítio estimula a síntese e liberação de ACh DeMet, 2000) • Resposta pupilar aumentada à pilocarpina (agonista
no cérebro de ratos e potencializa alguns eventos fisiológicos colinérgico) após tratamento com valproato e lítio na mania
mediados por colinérgicos. Curiosamente, semelhante à situação (DeMet e Sokolski, 1999; Sokolski e DeMet, 1999) • Aumento
observada com o sistema catecolaminérgico, estudos farmacológicos da piridostigmina (inibidor da acetilcolina esterase) - liberação induzida
indicam que o lítio crônico previne a hipersensibilidade dos receptores de GH em pacientes maníacos (Dinan et al., 1994) • Aumento da
muscarínicos, provavelmente por meio de mecanismos pós-receptores. concentração de colina eritrocitária em pacientes com
No geral, a preponderância dos dados sugere que o lítio crônico mania (Stoll et al., 1991) •
aumenta a taxa de transferência colinérgica. RS 86 (agonista colinérgico) exibiu antimaníaco e REM

propriedades indutoras do sono (Berger et al., 1991)
Em contraste, muito poucos estudos examinaram os efeitos do
Estudos in vitro
valproato ou da carbamazepina no sistema colinérgico.
No entanto, os dados existentes sugerem que a carbamazepina, • O valproato crônico, mas não o lítio ou a carbamazepina, reduziu a
como o lítio, pode aumentar a função colinérgica. Zhu e col leagues atividade de ligação do DNA da resposta de crescimento inicial-1
(2002) mostraram por meio de microdiálise in vivo que concentrações (Egr-1) estimulada por carbacol em 60 por cento nas células SH-SY5Y (Grimes e
terapeuticamente relevantes de carbamazepina aumentaram a Jope, 1999)
liberação basal de ACh no córtex frontal de ratos em movimento • O lítio inibiu a expressão do gene AP-1 da estimulação do carbacol
livre, efeitos regulados por canais de Ca2+ sensíveis à voltagem do em células SH-SY5Y (Jope e Song, 1997) •
tipo N. Demonstrou-se que a administração aguda de doses Efeito seletivo do lítio no neuromuscarínico mediado por M1
modestas de carbamazepina (25 mg/kg) aumenta os níveis transmissão em fatias do hipocampo em neurônios piramidais CA3 de
extracelulares de ACh no estriado e no hipocampo, enquanto a cobaias (Muller et al., 1989)
administração aguda e crônica de carbamazepina (25 e 50 mg/kg, GH= hormônio do crescimento; REM = movimento rápido dos olhos.
respectivamente, por dia) foram encontrados para aumentar os
níveis intracelulares de ACh no corpo estriado e no hipocampo
(Mizuno et al., 2000). estudos para investigar mais completamente o papel de subtipos
específicos de receptores muscarínicos na mediação dos efeitos
O sistema colinérgico na doença maníaco-depressiva:
antimaníacos de colinomiméticos não seletivos. A baixa seletividade
resumo No geral,
e tolerabilidade dos agonistas muscarínicos e outros colinomiméticos
embora não extensivamente, os dados são consistentes com a e a baixa eficácia dos agonistas para os receptores-alvo putativos
proposta original de Janowsky de que o equilíbrio colinérgico- impediram o estudo extensivo e o desenvolvimento desses agentes
adrenérgico pode desempenhar um papel na modulação do comportamentopara
afetivo.
distúrbios afetivos. O Quadro 14-8 resume os achados de
Embora o lítio claramente potencialize as respostas colinérgicas, estudos mais recentes que apóiam o envolvimento do sistema
a atividade terapêutica de outros antidepressivos e antimaníacos não colinérgico na fisiopatologia e no tratamento da doença maníaco-
tem efeitos paralelos consistentes no sistema colinérgico, e vários depressiva, principalmente do subgrupo bipolar.
desses agentes, incluindo MAOIs e vários antidepressivos de
“segunda geração”, carecem de qualquer interação com receptores
colinérgicos (Rudorfer et al., 1984). Juntos, esses achados sugerem O Sistema GABAérgico O
que, embora a manipulação do sistema colinérgico seja capaz de ácido gama aminobutírico (GABA), amplamente difundido no SNC, é
modular o estado afetivo, ela não representa claramente uma ação o principal neurotransmissor inibitório, diminuindo a atividade de
terapêutica relevante dos agentes atualmente disponíveis. A seus vários neurônios-alvo. (Veja a Figura 14-4 para uma representação
possibilidade de que meios adicionais de aumentar o funcionamento dos vários processos reguladores envolvidos na neurotransmissão
do sistema colinérgico possam ter utilidade é um caminho interessante GABAérgica.) Os neurônios GABAérgicos são localizados de forma
que não foi extensivamente estudado. Infelizmente, houve poucos muito mais difusa do que os neurônios catecolaminérgicos, com
acompanhamentos concentrações semelhantes de GABA sendo encontradas em
diversas regiões cerebrais. Como o GABA exerce um efeito inibitório geral
504 Fisiopatologia
pré-sináptico glia
glutamato
GABAA
TAG Metabolismo
GAT
GABAB
GABA
GABA-T
Ca2+ canal
VGAT
GABA
GABAA
GABAB
GAT
K+ canal Pós-sináptico
Figura 14–4. Os vários processos regulatórios envolvidos na neurotransmissão GABAérgica. O aminoácido (e neurotransmissor) gluta mate serve
como precursor para a biossíntese do ácido gama-aminobutírico (GABA). A enzima limitante da taxa para o processo é a descarboxilase do ácido
glutâmico (GAD), que utiliza fosfato de piridoxal como um importante cofator. Além disso, agentes como L-glutamina-ÿ hidrazida e alilglicina inibem
essa enzima e, portanto, a produção de GABA. Uma vez liberado do terminal pré-sináptico, o GABA pode interagir com uma variedade de receptores
pré-sinápticos e pós-sinápticos. A regulação pré-sináptica da atividade e liberação do neurônio GABA ocorre por meio de receptores GABAB
somatodendríticos (não mostrados) e terminais nervosos , respectivamente. O baclofeno é um agonista do receptor GABAB. A ligação do GABA aos
receptores GABAA ionotrópicos e aos receptores GABAB metabotrópicos medeia os efeitos desse receptor. Acredita-se que os receptores GABAB
medeiam suas ações ao serem acoplados aos canais de Ca2+ ou K+ por meio de sistemas de segundos mensageiros. Muitos agentes são capazes de
modular a função do receptor GABAA. Os benzodiazepínicos, como o diazepam, aumentam a permeabilidade ao cloreto (Cl) e existem numerosos
antagonistas disponíveis direcionados contra esse local de ligação do benzodiazepínico. Há também um local distinto de ligação aos barbitúricos nos
receptores GABAA, e muitos agentes psicotrópicos são capazes de influenciar a função desse receptor (ver diagrama). O GABA é levado de volta
para a terminação nervosa pré-sináptica por um transportador de captação de GABA (GAT) de alta afinidade semelhante ao das monoaminas. Uma
vez dentro do neurônio, a degradação do GABA pode ocorrer pela GABA-transaminase (GABA-T), que está localizada na mitocôndria; O GABA que
não é degradado é sequestrado e armazenado em vesículas secretoras por transportadores vesiculares de GABA (VGAT), que diferem dos
transportadores vesiculares de monoamina em sua dependência bioenergética. (Fonte: Owens and Kriegstein, 2002. Reimpresso com permissão da Macmillan Publishe
papel na excitabilidade cerebral, não é de todo surpreendente que depressão (predominantemente unipolar) do que nos controles
tenha sido postulado estar envolvido em uma variedade de distúrbios (Petty e Schlesser, 1981; Petty et al., 1990). Em três outros
presumivelmente associados à hiperexcitabilidade neuronal regional estudos, no entanto (Post et al., 1980b; Gerner e Hare, 1981; Joffe
fásica. Além disso, o aumento do uso de valproato como tratamento et al., 1986), os investigadores coletaram amostras de uma alíquota
para mania nos últimos anos levou a um ressurgimento do interesse posterior mais acima no gradiente rostrocaudal para GABA e não
no papel potencial do GABA no transtorno bipolar. encontraram nenhuma diferença significativa entre pacientes e controles.
Berrettini e colegas (1986) analisaram pacientes deprimidos
Vários investigadores relataram níveis significativamente mais bipolares eutímicos e descobriram que eles não eram
baixos de GABA no LCR e no plasma em pacientes com significativamente diferentes dos controles. Mesmo em estudos encontrando ní
neurobiologia 505
do GABA, os achados não foram específicos para casos de GABA plasmático que eram mais propensos a mostrar uma resposta
depressão ou mania, mas também foram observados no alcoolismo antimaníaca ao valproato. Como acredita-se que o valproato
(Petty et al., 1993). melhore a função do GABA (discutido abaixo), essas observações
Em um estudo longitudinal de um paciente com ciclos rápidos, sugerem uma relação mais complexa entre o estado maníaco e
Joffe e colegas (1986) descobriram que o GABA no LCR era “muito pouco GABA”.
significativamente maior durante os cinco episódios maníacos do Krystal, Sanacora e colegas realizaram uma série de estudos de
paciente do que nos quatro episódios depressivos. Dois estudos de MRS in vivo para medir o GABA em pacientes com transtornos do
bom estado de CSF GABA (Berrettini et al., 1986; Joffe et al., humor (Sanacora et al., 1999; Krystal et al., 2002).
1986) produziram resultados conflitantes; o primeiro observou níveis A medição dos níveis de GABA no córtex occipital (a única região
mais baixos em comparação com os controles, enquanto o último não. do cérebro demonstrada até agora para permitir a quantificação
A relação entre o GABA no plasma e no LCR não é clara. Em confiável de GABA usando MRS) pareceu discriminar entre
um pequeno estudo, nenhuma correlação foi encontrada (Berrettini pacientes deprimidos unipolares e bipolares. Assim, esses
e Post, 1984). Em contraste, Petty e Sherman (1984) relataram que investigadores encontraram reduções significativas nos níveis de
os níveis plasmáticos de GABA foram significativamente mais GABA no córtex occipital em pacientes deprimidos unipolares, mas
baixos do que o normal em um grupo de 62 pacientes deprimidos não bipolares. Curiosamente, entre pacientes deprimidos unipolares,
medicados. Apenas quatro desses pacientes eram bipolares, porém, as reduções foram mais proeminentes em pacientes com depressão
e seus níveis médios eram muito próximos aos dos controles. melancólica ou psicótica em comparação com aqueles que
Combinando dados de seus quatro estudos anteriores, Coffman e preenchem os critérios para depressão atípica, uma forma de
Petty (1986) descobriram que pacientes maníacos e bipolares em depressão com características que se sobrepõem consideravelmente
remissão apresentavam níveis plasmáticos significativamente mais à depressão bipolar.
altos de GABA do que os de controles, mas quando os pacientes Recentemente, Dean e colegas (2005) mediram a densidade
estavam deprimidos, os níveis plasmáticos de GABA não diferiam dos sítios de ligação GABA ([3 H] muscimol) e benzodiazepínicos
dos os controles. De três estudos de GABA em pacientes bipolares ([3 H] flumazenil) no receptor GABA(A) em hipocampos, obtidos
recuperados, um, usando pacientes tratados com lítio, mostrou post-mortem, de esquizofrênicos, bipolares-I sujeitos de desordem
níveis de GABA significativamente mais elevados do que os níveis e controle. Além disso, eles mediram a quantidade de ligação de
normais (Petty e Sherman, 1984; Coffman e Petty, 1986), enquanto [3H ] flumazenil que poderia ser deslocada com zolpidem e
os outros dois, usando pacientes fora de toda a medicação por 2 clonazepam. Houve mudanças complexas e regionalmente
semanas, mostrou níveis significativamente mais baixos do que o específicas na ligação musci mol [3 H] no hipocampo de indivíduos
normal (Berrettini et al., 1983, 1985b). Essa aparente discrepância com transtorno bipolar. Notavelmente, houve também reduções
pode ser explicada pelo achado longitudinal do grupo Berrettini de significativas na ligação do flumazenil sensível ao zolpidem e
que os níveis plasmáticos de GABA caem significativamente após aumentos na ligação do flumazenil insensível ao zolpidem [3H ] na
a descontinuação do lítio. Curiosamente, um pequeno estudo de maioria das regiões das seções da formação do hipocampo
gêmeos idênticos revelou que os níveis plasmáticos de GABA estudadas no transtorno bipolar.
mostram uma estreita correspondência intrapar (Berrettini e Post, 1984). Ao contrário do [3H ] flumazenil, o zolpidem não se liga à subunidade
No entanto, é muito cedo para avaliar se essa medida será útil ÿ5 do receptor GABA(A); esses achados, portanto, levantam a
como um marcador de traço para o transtorno bipolar. O GABA possibilidade de que haja um aumento nos receptores GABA(A)
plasmático baixo diferencia-se bem dos indivíduos doentes em contendo a subunidade ÿ5 no hipocampo de indivíduos com
cerca de um terço dos pacientes bipolares (Petty et al., 1993) e transtorno bipolar tipo I.
também é observado em pacientes bipolares eutímicos não
Estudos cerebrais pós-morte de enzimas GABA sintéticas Em
medicados (Berrettini et al., 1982). Os níveis plasmáticos de GABA
não se correlacionam com a gravidade dos sintomas de depressão estudos cerebrais pós-morte, Guidotti e colegas (2000) identificaram
ou mania (isto é, são independentes do estado); no entanto, a anormalidades inesperadas nos níveis de reelina e das enzimas
pesquisa chave para identificar se o marcador é familiar e segrega sintéticas GABA ácido glutâmico descarboxilase (GAD65 e GAD67)
com doença em famílias com transtornos afetivos ainda não foi realizada.na esquizofrenia e no transtorno bipolar. A reelina é uma
Em um grande estudo multicêntrico de valproato no tratamento glicoproteína secretada preferencialmente por interneurônios
da mania (Bowden et al., 1994; ver Capítulo 18), as concentrações GABAérgicos corticais (camadas I e II) que se liga a receptores de
plasmáticas de GABA foram medidas antes e depois do tratamento integrina localizados em espinhas dendríticas de neurônios
em um subconjunto de 63 pacientes. Curiosamente, embora o piramidais ou em interneurônios GABAérgicos de camadas III a V
tratamento com lítio e valproato tenha resultado em reduções nos expressando o produto do gene desativado-1 (Dab-1 ), uma proteína
níveis plasmáticos de GABA, os níveis pré-tratamento de GABA adaptadora citosólica que medeia a ação da reelina (Guidotti et al.,
plasmático previram a resposta ao valproato, mas não ao lítio. No 2000). Os autores descobriram que o córtex pré-frontal e a
entanto, foram os pacientes com níveis mais elevados de expressão cerebelar de reelin
506 Fisiopatologia
mRNA, proteína GAD67 e mRNA, e células positivas para reelina do e mRNA foram reduzidos em várias áreas cerebrais em pacientes
córtex pré-frontal diminuíram significativamente em 30-50 por cento em bipolares esquizofrênicos e psicóticos, levando à sugestão de que a
pacientes com esquizofrenia ou transtorno bipolar com psicose, mas deficiência de reelina pode ser um fator de vulnerabilidade para
não naqueles com depressão unipolar sem psicose, quando comparados psicose independente do diagnóstico (Guidotti et al., 2000; Costa et al.,
com indivíduos não psiquiátricos. 2001, 2002 ). Posteriormente, Fatemi e colegas confirmaram as
descobertas de Costa, mas encontraram reduções semelhantes na
Benes e colegas (2000) desenvolveram técnicas para imunolocalizar proteína reelina em hipocampos de pacientes bipolares e deprimidos
o GAD65 e aplicaram essas técnicas aos córtices cingulado anterior e não psicóticos, sugerindo que a deficiência de reelina por si só não é
pré-frontal de 12 controles normais, 12 indivíduos esquizofrênicos e 5 um marcador de psicose (Fatemi et al., 2000b, 2001a,b, 2002).29
indivíduos bipolares. Resultados recentes do
Eles descobriram que nos indivíduos bipolares, a densidade dos grupo de Fatemi (observações não publicadas) revelaram que as
terminais GAD65-IR foi significativamente reduzida em todas as quatro espécies reelin 410 e 180 quilodalton foram significativamente reduzidas
camadas do córtex cingulado anterior (camadas II-VI), mas essas no cerebelo de indivíduos com transtorno bipolar (com e sem psicose)
diferenças foram mais significativas nas camadas II (27,8 por cento) e em comparação com controles normais. Indivíduos bipolares também
III (37,2 por cento). por cento), independentemente de os indivíduos demonstraram déficits significativos nas proteínas GAD de 65 e 67
terem sido tratados com neurolépticos. No córtex pré-frontal, os kilodalton (GAD65 e GAD67) em comparação com os controles. Em
indivíduos bipolares mostraram diferenças semelhantes na densidade contraste, a deficiência de reelina foi limitada às espécies de 180
terminal para neurônios piramidais e não piramidais, mas não para o kilodalton no cerebelo de indivíduos esquizofrênicos. Todos os
neurópilo nas quatro lâminas examinadas. O grupo bipolar não indivíduos esquizofrênicos e deprimidos também apresentaram
apresentou diferenças no tamanho dos corpos celulares ou nos reduções significativas nas proteínas GAD65 e GAD67 em comparação
terminais imunorreativos GAD65; dado o pequeno tamanho da amostra, com os níveis dos controles. Esses resultados confirmam os achados
no entanto, a possibilidade de um erro Tipo II não pode ser excluída. de um estudo recente de Benes e colegas (Heckers et al., 2002)
mostrando um déficit global nos níveis de GAD65 e GAD67 no
O mesmo grupo (Heckers et al., 2002) investigou seções do quadril hipocampo de indivíduos com transtorno bipolar. Curiosamente, alguns
pocampal de 15 indivíduos bipolares, 15 indivíduos esquizofrênicos e interneurônios GABAérgicos do cérebro compartilham a maquinaria
15 controles por meio de uma hibridização in situ para GAD65 e GAD67 sintética para a produção de reelina e das proteínas GAD65 e GAD67
mRNA. Esses investigadores descobriram que a densidade dos (Pesold et al., 1998a,b) e parecem ser disfuncionais em indivíduos
neurônios positivos para mRNA GAD65 e GAD67 diminuiu em 45 e bipolares. Finalmente, déficits nos níveis de reelina hipocampal e
43 por cento, respectivamente, em indivíduos com transtorno bipolar, cerebelar em indivíduos bipolares (Fatemi et al., 2000b; observações
mas apenas 14 e 4 por cento, respectivamente, em indivíduos com não publicadas; Guidotti et al., 2000) correlacionam-se bem com
esquizofrenia. A diminuição da densidade de neurônios positivos para reduções nos níveis de reelina no sangue em pacientes com transtorno
GAD65 em indivíduos com transtorno bipolar foi significativa nos bipolar (Fatemi et al. , 2001a). Futuros estudos maiores devem ter
setores CA2/3 e giro denteado, e a dos neurônios positivos para como objetivo correlacionar a extensão da deficiência de reelina
GAD67 foi significativa em CA4, mas não em outros setores do observada no hipocampo e cerebelo de indivíduos com transtorno
hipocampo. A expressão celular de GAD65 mRNA foi significativamente bipolar com níveis sanguíneos e no LCR da mesma proteína para
diminuída em indivíduos com transtorno bipolar, particularmente em melhor definir o papel da reelina na etiologia do transtorno bipolar,
CA4, mas não em indivíduos esquizofrênicos. A expressão celular de depressão recorrente, e outros transtornos do neurodesenvolvimento,
GAD67 mRNA foi normal em ambos os grupos. como esquizofrenia e autismo.
Estudos de Reelin
Conforme discutido acima, estudos post mortem revelaram que uma Lítio e o Sistema GABAérgico
molécula inesperada pode estar envolvida na fisiopatologia de Em contraste com a abundante literatura sobre os efeitos do lítio nos
distúrbios neuropsiquiátricos graves, incluindo transtorno bipolar e neurotransmissores de monoamina, muito menos trabalho foi conduzido
esquizofrenia (Impagnatiello et al., 1998; Fatemi et al., 2000a, 2001a,b; sobre os neurotransmissores e neuropeptídeos de aminoácidos
Guidotti et al. al., 2000). (Bernasconi, 1982; Lloyd et al., 1987; Nemeroff, 1991). Estudos
A reelina é membro de um grupo crescente de diversas proteínas cuja indicaram que níveis previamente baixos de GABA no plasma e LCR
ausência está associada a um fenótipo quase idêntico - inversão das são normalizados em pacientes bipolares tratados com lítio (Berrettini
camadas corticais cerebrais e redução ou ausência da foliação et al., 1983, 1986), em paralelo com as alterações relatadas de GABA
cerebelar. observadas em várias regiões do cérebro de ratos (Gottesfeld et al.,
Costa e colegas mostraram pela primeira vez que a proteína reelina 1971; Maggi e
neurobiologia 507
Enna, 1980; Ahluwalia et al., 1981). Curiosamente, após a retirada aumenta à medida que o GABA-T é inibido por uma concentração
crônica do lítio, os níveis de GABA voltam ao normal no estriado e crescente de SSA.
mesencéfalo, mas permanecem elevados na ponte medular De fato, numerosos estudos documentaram um aumento na
(Ahluwalia et al., 1981), possivelmente como resultado de níveis concentração de GABA no cérebro de roedores após a administração
elevados da enzima GAD, sintetizadora de GABA. . de valproato (Johannessen, 2000). É possível que o val proato
exerça seus efeitos antimaníacos através da inibição do SSADH.
Também foi postulado que o lítio previne a captação de GABA, No entanto, uma vez que os efeitos a longo prazo da droga são
e o lítio crônico demonstrou diminuir significativamente os locais de observados apenas após o tratamento a longo prazo, o efeito do
[3H ]GABA de baixa afinidade no corpo estriado e no hipotálamo. SSADH em outros processos celulares (talvez não relacionado à
Uma vez que o lítio não tem efeito sobre a ligação in vitro de concentração de GABA) pode estar relacionado às mudanças a
[3H ]GABA, essas alterações do receptor foram interpretadas longo prazo na expressão gênica, proteína concentração e
como regulação negativa secundária à ativação do sistema fosforilação de proteínas que são postuladas como a principal razão
GABAérgico (Maggi e Enna, 1980). Embora a relevância clínica para os efeitos estabilizadores do humor do valproato (G. Gould et
desses achados permaneça obscura, é digno de nota que reduções al., 2003, 2004c).
no LCR GABA foram relatadas em pacientes deprimidos unipolares Mais abaixo do SSADH, o shunt GABA reentra no ciclo do
(Post et al., 1980b; Berrettini et al., 1982). TCA; assim, a inibição do shunt GABA pode levar a uma menor
atividade geral do ciclo do TCA. De fato, a atividade mais baixa do
No sistema GABAérgico, a administração crônica de lítio, TCA - ou talvez o aumento do GABA - pode explicar a diminuição
valproato ou carbamazepina exerce efeitos importantes, diminuindo do metabolismo da glicose observada durante o tratamento com
o turnover do GABA no córtex frontal (Bernasconi, 1982). Além valproato (Leiderman et al., 1991; Gaillard et al., 1996; Johannessen,
disso, todos os três estabilizadores de humor aumentam os 2000). O valproato também inibe a SSA redutase, a enzima que
receptores GABA(B) no hipocampo após administração crônica, converte SSA em ÿ-hidroxibutirato (GHB) com um Ki (a concentração
mas não aguda (Mo tohashi et al., 1989). Esses achados são da droga necessária para inibir a atividade enzimática em 50 por
interessantes, visto que o agonista GABA(B) baclofeno pareceu cento) de 85 micromolar (µM) (Whittle e Turner, 1978; Johannessen,
exacerbar a depressão em um pequeno grupo de pacientes, e sua 2000). O valproato aumenta o GABA plasmático (Loscher e Schmidt,
descontinuação foi associada à melhora do humor e do 1980), LCR (Loscher e Siemes, 1984) e GABA cerebral (Patsalos e
comportamento (Post et al., 1991). Os dados sugerem a Lascelles, 1981) GABA, teoricamente induzindo GAD (Nau e
possibilidade de que os antagonistas GABA(B) em vez dos agonistas Loscher, 1982), bem como inibindo a GABA aminotransferase
possam ter um efeito antidepressivo útil, e que o efeito dos (Loscher, 1993). Além disso, o val proato aumenta a liberação de
estabilizadores de humor no tônus GABAérgico possa estar GABA (Gram et al., 1988) e interage com transportadores de
relacionado a algumas das propriedades psicotrópicas das drogas. GABA (Nilsson et al., 1990).
Valproato e o Sistema GABAérgico Uma O Sistema GABAérgico na Doença Maníaco-

Depressiva: Resumo
das principais hipóteses de como o valproato exerce seu efeito
anticonvulsivante é que ele aumenta a disponibilidade de GABA nas Uma vez que o GABA é o principal neurotransmissor inibitório e
sinapses GABAérgicas (Johannessen, 2000). exerce um efeito importante na excitabilidade neuronal, não é
Espera-se que o GABA, um neurotransmissor aminoácido inibitório, surpreendente que anormalidades no sistema GABAérgico tenham
iniba o disparo excessivo de sinapses, inibindo assim a atividade sido relatadas em transtornos do humor. No entanto, o corpo de
epileptogênica. Vários estudos mostram que o valproato, em dados bioquímicos não é muito forte, e estudos recentes de MRS
concentrações terapêuticas, é um inibidor da succinato semialdeído sugerem um déficit GABAérgico (embora apenas no córtex occipital)
desidrogenase (SSADH) . ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). A em pacientes unipolares, mas não bipolares.
GABA transaminase (GABA-T) converte o GABA em semialdeído Mais intrigantes são os vários estudos pós-morte que demonstraram
succinato (SSA), que é então convertido em succinato pelo SSADH. uma diminuição nos neurônios positivos para GAD65 no giro
denteado CA2 e CA3 e nos neurônios positivos para GAD-67 no
giro denteado CA4 no transtorno bipolar (Heckers et al., 2002);
proteína GAD-67 diminuída e mRNA e reelina (secretada por
GABAérgicos em terneurônios) mRNA no córtex pré-frontal e
Espera-se que o efeito do valproato no SSADH aumente os níveis cerebelo de pacientes bipolares psicóticos (Guidotti et al., 2000); e
de SSA, que tem um forte efeito inibitório na atividade do GABA-T. diminuição da densidade imunorreativa de GAD65 em
Assim, a concentração de GABA deve
508 Fisiopatologia
camadas II e III do córtex cingulado anterior no transtorno bipolar CAIXA 14–9. Estudos mais recentes sugerindo um
(Benes et al., 2000). Esses achados levantam a possibilidade de papel para o sistema GABAérgico na fisiopatologia
um déficit GABAérgico em áreas límbicas e relacionadas e tratamento da doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar)
(potencialmente devido à perda de neurônios GABAérgicos) no Estudos Genéticos
transtorno bipolar e justificam estudos adicionais. O Quadro 14–
9 resume as descobertas de estudos mais recentes que apóiam • Aumento do gene GABRA3 do genótipo 1-1 ( receptor GABA da subunidade ÿ3)
em Xq28 em mulheres com transtorno bipolar (Massat et al., 2002)
o envolvimento do sistema GABAérgico no transtorno bipolar.
• Polimorfismo do gene da subunidade ÿ5 do receptor GABA(A) em cr 15
(GABRA5) associado ao transtorno bipolar (Papadimitriou et al., 1998)
O Sistema Glutamatérgico
É surpreendente que apenas recentemente o sistema Estudos de nível de plasma
glutamatérgico tenha passado por extensa investigação quanto
• Níveis plasmáticos de GABA pré-tratados mais altos no transtorno bipolar
ao seu possível envolvimento na fisiopatologia dos transtornos
estão correlacionados com a resposta ao valproato (mas não ao lítio);
do humor, uma vez que é o principal neurotransmissor excitatório
diminuir após o tratamento (Petty et al., 1996)
do SNC, conhecido por desempenhar um papel na regulação do
• Diminuição dos níveis plasmáticos de GABA em maníacos e depressivos
limiar de excitação de maioria dos outros sistemas de
fases do transtorno bipolar (Petty et al., 1993)
neurotransmissores. (Para os processos regulatórios envolvidos
na neurotransmissão glutamatérgica, veja a Figura 14-5.) Embora estudos pós-morte
grande parte da evidência para o envolvimento potencial do
• Diminuição do mRNA da ácido glutâmico descarboxidase (GAD65)
sistema glutamatérgico na doença maníaco-depressiva - derivada
neurônios positivos no giro denteado CA2 CA3 e GAD67 no CA4 no transtorno
de estudos de plasma, LCR e post mortem - deva ser considerado
bipolar (Heckers et al., 2002) • Diminuição da
indireto, um crescente corpo de dados sugere que os moduladores
proteína GAD67 e mRNA, e mRNA reelina (secretado por interneurônios
diretos e indiretos do glutamato podem exercer efeitos
GABAérgicos) mRNA no córtex pré-frontal e cerebelo de pacientes bipolares
antidepressivos, talvez particularmente na depressão bipolar
psicóticos (Guidotti et al., 2000) • Diminuição da densidade imunorreativa
(Krystal et al., 2002; Zarate et al., 2002).
de GAD65 nas camadas II e III do córtex cingulado anterior em pacientes bipolares
(Benes et al., 2000) • Aumento da densidade de ligação do flumazenil ao
Níveis de Glutamato no Plasma e LCR
GABA(A) na área 9
Altamura e colegas (1993) relataram que os níveis plasmáticos no transtorno bipolar (Dean et al., 2001)
de glutamato foram significativamente maiores em pacientes com • Diminuição da densidade de neurônios marcados com calbindina-D28K na
transtornos do humor (n = 15) do que em pacientes neurológicos camada 2 e aumento do agrupamento entre neurônios marcados com
com cefaléia tensional (n = 10). Os níveis plasmáticos de parvalbumina (marcadores de populações GABA) no córtex cingulado em
glutamato também foram maiores em pacientes com transtornos pacientes bipolares (Cotter et al., 2002a)
de humor do que em voluntários saudáveis e pacientes com esquizofrenia.
ÿ
Figura 14–5. Os vários processos regulatórios envolvidos na neurotransmissão glutamatérgica. A via biossintética do glutamato envolve a síntese a partir da glicose
e a transaminação do ÿ-cetoglutarato; no entanto, uma pequena proporção de glutamato é formada mais diretamente da glutamina pela glutamina sintetase. Este
último é realmente sintetizado na glia e, por meio de um processo ativo (requer ATP), é transportado para os neurônios onde a glutaminase é capaz de converter
esse precursor em glutamato (veja a parte superior do diagrama). (Nos astrócitos, a glutamina pode sofrer oxidação para produzir ÿ-cetoglutarato, que também
pode ser transportado para os neurônios e participar da síntese de glutamato). canto superior esquerdo do diagrama). O glutamato pode então ser liberado por um
processo excitotóxico dependente de cálcio. Uma vez liberado do terminal pré-sináptico, o glutamato é capaz de se ligar a numerosos receptores de aminoácidos
excitatórios (EAA), incluindo receptores ionotrópicos (por exemplo, NMDA) e metabotrópicos. A regulação pré-sináptica da liberação de glutamato ocorre por
meio de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR2/3) que servem à função de autorreceptores. A parte do meio do diagrama mostra os receptores
de glutamato; no canto superior esquerdo estão os receptores ionotrópicos. A ativação do receptor AMPA (AMPA R) pelo glutamato permite a despolarização da
membrana (1).
Quando glutamato e glicina estão presentes, essa despolarização resulta na liberação de magnésio do canal do receptor NMDA (NMDAR) (2).
O cálcio também entra pelo poro NMDAR (3). A troca de cátions adicionalmente ocorre via NMDAR e o receptor de glutamato cainato (KAR).
No canto superior direito do diagrama, os receptores metabotrópicos são mostrados. A ativação dos receptores metabotrópicos de glutamato do Grupo I (mGlu
1), que são acoplados a uma proteína G (Gq/11), produz a ativação da fosfolipase C-ÿ (PLC-ÿ). A ativação dos receptores metabotrópicos de glutamato do Grupo II
(mGlu 2), que são acoplados com Gi ou Go , produz inibição da adenilil ciclase (AC) ou abertura de canais de potássio (não mostrados), respectivamente.
Na parte inferior da figura, a composição de subunidades de subtipos de receptores conhecidos é mostrada. Sabe-se agora que existem várias proteínas
intracelulares importantes capazes de alterar a função dos receptores de glutamato (ver a seção do meio do diagrama). Além disso, foi demonstrado que fatores
de crescimento como GDNF e S100ÿ secretados de células gliais exercem uma tremenda influência nos neurônios glutamatérgicos e na formação de sinapses. É
importante observar que os receptores 5-HT1A foram documentados como sendo regulados por agentes antidepressivos e modulando a liberação de S100ÿ.
(Fonte: Schatzberg e Nemeroff, 2004. Reimpresso com permissão do The American Journal of Psychiatry. Copyright 2004 da American Psychiatric Association.)
neurobiologia 509
transtornos de ansiedade e transtornos mentais orgânicos. comparado com os controles. Neste ponto, no entanto, a relação
Além disso, Mauri e colegas (1998) encontraram níveis entre os índices plasmáticos e plaquetários da função
plasmáticos e plaquetários elevados de glutamato em pacientes glutamatérgica e a neurotransmissão central não é clara.
deprimidos em comparação com controles. Por outro lado, Maes
e colegas (1998) não encontraram diferenças nos níveis Estudos de Imagem
plasmáticos de glutamato de pacientes deprimidos resistentes Cerebral Espectroscopia de Ressonância Magnética. A
ao tratamento e controles pareados por idade e sexo. Berk e última década viu avanços rápidos na MRS e sua aplicação no
colegas (2001) sugerem que os receptores de glutamato estudo de transtornos de humor recorrentes (revisado em Glitz
plaquetário podem ser supersensíveis na esquizofrenia e na et al., 2002; Moore e Galloway, 2002). Deve-se enfatizar que,
depressão com características psicóticas, mas não na mania com características
embora algumaspsicóticas.
investigações se refiram à medição de “glutamato”,
Célula Glial
Glutamina
Glutamina 5HT1A
Glutaminase
Glutamina
sintase
s100
glutamato
glutamato
GTn
GTg
AMPA R Na+ Mg2+ NMDAR Na+ cola mGluR

Ca2+
cola cola
Gly
Actinina, Espectrina CaM

kll
PKA Yotiao
Homero
AKAP Hsp70
PP1 PSD-95
MyoV
PKC
nNOS haste
GKAP ERK
PP2A Origem raf
PP2B MEK
SynGAP
Rsk
Rap2
PTP1D,SHP2 H-ras
PYK2 Rac1
Tipos de subunidades receptoras
Ionotrópico Metabotrópico
NMDA AMPA R Kainate Grupo I Grupo II Grupo III
NR1 GluR 1 GluR 5 mGlu 1 abcd mGlu mGlu 2 mGlu 4 ab

NR2 ABCD GluR 2 GluR 6 5 ab mGlu 3 mGlu 6
NR3AB GluR 3 GluR 7 mGlu 7 ab
GluR 4 CA 1 mGlu 8 ab
CA 2
510 Fisiopatologia
a resolução espectral na intensidade de campo usada sugere características de ligação de glicina e zinco e não encontraram
que “Glx” (um pico contendo glutamato e compostos adicionais, diferenças significativas entre vítimas de suicídio e controles;
incluindo glutamina) pode ser mais apropriado. Usando MRS este ensaio mede teoricamente os locais modulatórios
de prótons in vivo e segmentação de tecido em 19 pacientes alostéricos no receptor NMDA. Como o receptor NMDA é um
com depressão maior e 18 controles da mesma idade, Auer e alvo para drogas de abuso, como o PCP, vale ressaltar que as
colegas (2000) encontraram uma diminuição significativa nas triagens toxicológicas foram negativas.
concentrações absolutas de glutamato do córtex cingulado Em contraste, Nowak e colegas (1995a) encontraram
anterior (10-40 por cento) em pacientes gravemente deprimidos. regulação negativa da ligação de glicina de alta afinidade ao
pacientes em comparação com os controles, enquanto no receptor NMDA no córtex frontal de vítimas de suicídio, das
córtex occipital Sanacora e colegas (2004) encontraram quais quase um terço teve uma triagem toxicológica positiva.
aumento de glutamato no MRS. Em um estudo MRS de 10 Ainda não está claro, no entanto, se os indivíduos incluídos no
crianças com transtorno bipolar de 6 a 12 anos, níveis elevados estudo receberam medicamentos psicotrópicos. Finalmente, os
de glutamato/glutamina foram encontrados em ambos os lobos diagnósticos das vítimas também não eram claros; assim, a
frontais e gânglios da base em comparação com os controles relação desses achados com pacientes com depressão clínica
(Castillo et al., 2000). permanece desconhecida. Os autores sugerem que sua
descoberta apóia a hipótese de que a disfunção glutamatérgica
Tomografia por Emissão de Pósitrons. Conforme discutido está envolvida na psicopatologia subjacente ao suicídio e
no Capítulo 15, acredita-se que o sinal metabólico da glicose potencialmente na depressão humana.
(que se correlaciona estreitamente com o fluxo sanguíneo Talvez o maior ímpeto para o recente interesse em estudar
cerebral [CBF] durante a ativação fisiológica) reflita o sistema glutamatérgico em transtornos de humor graves e
principalmente a transmissão glutamatérgica (Magistretti e recorrentes tenha sido uma crescente apreciação de que esses
Pellerin, 1996). Assim, os achados dos estudos de imagem PET transtornos, embora neuroquímicos, também são caracterizados
de transtorno depressivo maior e depressão bipolar indicando por deficiências de neuroplasticidade e resiliência celular.
anormalidades no CBF regional e no metabolismo da glicose Embora os mecanismos precisos subjacentes à atrofia e morte
são compatíveis com aqueles que indicam anormalidades na celular que ocorrem em transtornos de humor recorrentes sejam
transmissão glutamatérgica. Outros tipos de evidências desconhecidos, dados consideráveis mostraram que deficiências
experimentais sugerem um padrão consistente de anormalidades do sistema glutamatérgico desempenham um papel importante
nos circuitos neurais implicados no processamento emocional. nas alterações morfométricas observadas com estresses
Especificamente, os episódios depressivos maiores estão severos. Assim, estudos de microdiálise mostraram que o
associados ao metabolismo elevado da glicose no tálamo, estresse aumenta os níveis extracelulares de glutamato no
amígdala, ínsula, córtex cingulado anterior pré-genual, córtices hipocampo, e os antagonistas do receptor de glutamato NMDA
orbitais posteriores e córtex pré-frontal lateral ventral (Drevets, atenuam a atrofia induzida pelo estresse dos neurônios
2000). Uma vez que as projeções do córtex frontal orbital para piramidais CA3 (McEwen, 1999; Sapolsky, 2000b).
as estruturas límbicas são glutamatérgicas, a hipo e Embora uma variedade de questões metodológicas ainda
hiperatividade relacionadas à depressão e à mania podem precise ser totalmente resolvida, a preponderância das
sugerir diminuição (depressão) ou aumento (mania) da ativação evidências até o momento sugere que a atrofia e possivelmente
das vias glutamatérgicas corticolímbicas. Assim, a hipótese de a morte dos neurônios piramidais CA3 decorre, pelo menos em
que uma droga estabilizadora do humor (por exemplo, parte, do aumento da neurotransmissão de glutamato (McEwen,
lamotrigina) possa modular a liberação de glutamato ou as 1999a; Sapolsky, 2000a). . (Para um gráfico dos mecanismos
consequências da liberação de glutamato pode ser consistente celulares pelos quais o estresse e os transtornos do humor
com esses dados de estudos de neuroimagem funcional. podem prejudicar a plasticidade estrutural, veja a Figura 14-6.)
Deve-se notar, entretanto, que embora os antagonistas de
NMDA bloqueiem a atrofia do hipocampo induzida pelo estresse,
Estudos pós-morte. Holemans e colegas (1993) não nenhum estudo demonstrou que eles são capazes de bloquear
encontraram diferenças no número de receptores de N-metil-D a morte celular induzida por estresse severo. Isso sugere que
aspartato (NMDA) em várias regiões do cérebro de 22 vítimas os mecanismos subjacentes à necrose e à morte podem estar
de suicídio em comparação com controles pareados por idade em um continuum, com estresses graves (ou prolongados)
e sexo; cada uma das vítimas de suicídio tinha um diagnóstico “recrutando” vias patogênicas adicionais, além da
psiquiátrico retrospectivo de depressão e não havia sido tratada neurotransmissão mediada por NMDA aprimorada. Conforme
recentemente com medicamentos. Da mesma forma, Palmer e discutido anteriormente, o estresse aumenta os níveis
colegas (1994) examinaram o [3 H] MK-801 extracelulares de glutamato e a ativação sustentada de receptores ionotró
neurobiologia 511
Estresse, depressão
Fatores tróficos
Fornecimento de energia CRF, cortisol
glutamato Desconhecido
Células
da glia
GR
Ca2+
Hiperativação de Glicose BDNF

Enzimas dependentes transportadores
de Ca2+
livre de oxigênio
Capacidade Energética Suporte trófico
radicais
Atrofia, perigo e morte de neurônios

Inibição da neurogênese do hipocampo
Figura 14–6. Os múltiplos mecanismos pelos quais o estresse e os episódios potencialmente afetivos podem atenuar a resiliência celular,
resultando em atrofia, morte e comprometimento dos neurônios do hipocampo. Os mecanismos primários parecem ser (1) produção glutamatérgica
excessiva de NMDA e não-NMDA; (2) regulação negativa dos transportadores de glicose da superfície celular, que estão envolvidos no transporte
de glicose para dentro da célula - níveis reduzidos de transportadores de glicose reduzem o reservatório energético do neurônio, tornando-o
suscetível à falha de energia quando confrontado com demandas excessivas; e (3) redução nos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF), que é essencial para o suporte trófico normal do neurônio e plasticidade sináptica. A redução bem documentada nas células gliais
pode contribuir para o comprometimento da plasticidade estrutural neuronal, reduzindo o suprimento de energia do neurônio e reduzindo
a compensação mediada pela glia do glutamato sináptico excessivo. CRF = fator de liberação de corticotrofina; GR = receptor de glicocorticóide.
(Fonte: Manji et al., 2003b.)
pode resultar em altos níveis intracelulares de cálcio. Sabe-se que do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e do sistema de
a superativação dos receptores ionotrópicos de glutamato contribui sinalização glucocorticóide é discutido em maiores detalhes
para os efeitos neurotóxicos de uma variedade de insultos, posteriormente.
incluindo convulsões repetidas e isquemia. A neurotoxicidade
Tratamentos somáticos e o sistema glutamatérgico
segue como uma resposta à superativação de enzimas
dependentes de cálcio e à geração de radicais livres de oxigênio. Descobertas de estudos anteriores sugeriram que a D-cicloserina
O estresse ou a exposição a glicocorticóides também comprometem e a amantadina, ambas com efeitos antagonistas do NMDA,
a capacidade metabólica dos neurônios, aumentando assim a exercem efeitos antidepressivos (Krystal et al., 2002; Zarate et al.,
vulnerabilidade a outros tipos de insultos neuronais. A ativação do 2002). Berman e colegas (2000) conduziram um pequeno estudo
eixo HPA parece desempenhar um papel crítico na mediação duplo-cego controlado por placebo para avaliar os efeitos do
desses efeitos, uma vez que a atrofia neuronal induzida pelo tratamento de uma dose única do antagonista do receptor NMDA
estresse é evitada pela adrenalectomia e duplicada pela exposição cetamina em sete pacientes com depressão. Os autores relatam
a altas concentrações de glicocorticóides (Sapolsky, 1996, 2000b; que os indivíduos com depressão experimentaram melhora
McEwen, 1999b). O papel significativa na depressão
512 Fisiopatologia
sintomas logo (dentro de 72 horas) após tomar cetamina, mas não foi completamente elucidado, é amplamente aceito que
não placebo. O tráfego do receptor AMPA é o principal jogador nessas phe
Talvez a maior evidência de que a modulação do glutamato nome.
possa ser importante na fisiopatologia e no tratamento do Tendo em vista o papel crítico do tráfego do receptor AMPA
transtorno bipolar venha do uso clínico do anticonvulsivante na regulação de várias formas de plasticidade, estudos recentes
lamotrigina. É particularmente digno de nota que a lamotrigina têm procurado determinar se dois agentes antimaníacos
pode ser um dos poucos agentes que demonstraram ter eficácia estruturalmente muito diferentes, lítio e valproato, exercem
preferencial no tratamento e prevenção da depressão bipolar efeitos no tráfego do receptor AMPA. Curiosamente, esses dois
(ver Capítulos 19 e 20). agentes demonstraram exercer efeitos robustos nas mesmas
Embora o mecanismo exato de ação da lamotrigina seja vias de sinalização conhecidas por regular o tráfego de
desconhecido, a inibição de uma liberação excessiva de receptores AMPA (veja abaixo). Foi demonstrado que o lítio e o
glutamato é postulada como um candidato provável (Leach et valproato têm um efeito comum na regulação negativa da
al., 1986; Cal abrese et al., 1996; J. Wang et al., 1996). A expressão sináptica de AMPA GluR1 no hipocampo após
lamotrigina também exerce um efeito cerebroprotetor após tratamento prolongado com concentrações terapeuticamente
isquemia focal (Smith et al., 1996). Recentemente, foi relatado relevantes, conforme avaliado in vitro e in vivo (Du et al., 2003).
que a lamotrigina reduz as consequências hiperglutamatérgicas Em neurônios do hipocampo cultivados, o lítio e o proato de val
da disfunção do receptor NMDA (disfunção cognitiva [deficiência foram encontrados para atenuar a expressão de GluR1 na
de aprendizado e memória] e efeitos psicomiméticos) causada superfície após tratamento de longo prazo. Apoiando ainda
pela cetamina em voluntários saudáveis (Anand et al., 2000a). mais a relevância terapêutica desse achado, um agente que
Uma das implicações potenciais desse achado é que, além de provoca mania, o antidepressivo imipramina, tem um efeito
ter propriedades timolépticas, a lamotrigina pode ser útil no oposto, pois regula positivamente a força sináptica do AMPA no
tratamento dos sintomas psicóticos que frequentemente hipocampo (Du et al., 2003).
acompanham os episódios de humor (Anand et al., 2000a). Suporte adicional para a relevância terapêutica desses dados
é fornecido por estudos que indicam que os antagonistas dos
receptores AMPA atenuam vários comportamentos “maníacos”
Lítio e o Sistema Glutamatérgico Tendo em produzidos pela administração de anfetaminas. Assim, foi
vista a evidência de que o glutamato sináptico excessivo pode demonstrado que os antagonistas de AMPA atenuam o
contribuir para a atrofia e perda neuronal, é digno de nota que desenvolvimento induzido por psicoestimulantes ou a expressão
o tratamento crônico com lítio (níveis plasmáticos ~ 0,7 mM) de sensibilização e comportamento hedônico sem afetar a
demonstrou regular positivamente a captação sinaptossomal de locomoção espontânea. Além disso, alguns estudos
glutamato em camundongos (Dixon e Hokin, 1998). demonstraram que os antagonistas dos receptores AMPA
Além disso, o tratamento crônico com concentrações reduzem a hiperatividade induzida
terapeuticamente relevantes de LiCl em neurônios cerebelares, por anfetaminas e cocaína.31 Conforme discutido
corticais e hipocampais de ratos cultivados protegeu contra a anteriormente, um modelo atual de mania que tem sido
excitotoxicidade induzida por glutamato envolvendo apoptose amplamente utilizado e tem valor heurístico razoável no estudo
mediada por receptores NMDA (Nonaka et al., 1998). Os de transtornos do humor envolve o uso de psicoestimulantes
pesquisadores relataram que a proteção poderia ser atribuída, em paradigmas apropriados. Sabe-se que psicoestimulantes
pelo menos em parte, à inibição do influxo de Ca2+ mediado como anfetaminas e cocaína induzem sintomas do tipo maníaco
pelo receptor NMDA (Nonaka et al., 1998; Hashimoto et al., em voluntários saudáveis e desencadeiam episódios maníacos
2002). francos em indivíduos com transtorno bipolar. Os modelos
Um crescente corpo de dados sugere que o tráfico de animais de mania mais bem estabelecidos, portanto, usam a
receptores de glu tamato AMPA (ácido alfa amino-3-hidroxi-5- administração de anfetamina ou cocaína para produzir
metil-4-isoxazolpropiônico), incluindo inserção e internalização hiperatividade, comportamento de risco e impulso hedônico
de receptores e entrega a locais sinápticos, fornece um aumentado - todas as facetas importantes da condição clínica
mecanismo elegante para regulação dependente de atividade humana de mania. Além disso, essas alterações comportamentais
de força sináptica. As subunidades do receptor AMPA sofrem induzidas por psicoestimulantes são atenuadas pela administração
endocitose e exocitose constitutivas; no entanto, o processo é crônica de lítio em um período de tempo terapeuticamente
altamente regulado, com uma variedade de cascatas de relevante. Assim, o fato de os antagonistas dos receptores
transdução de sinal sendo capazes de produzir alterações de AMPA serem capazes de atenuar a sensibilização, hiperatividade
curto ou longo prazo na expressão da superfície sináptica das e comportamento hedônico induzidos por psicoestimulantes
subunidades do receptor AMPA. De fato, embora os mecanismos fornece suporte comportamental convincente para nossa
de potencialização de longo prazo (LTP) e depressão de longo prazo afirmação de que os receptores AMPA desempenham papéis importantes n
(LTD) tenham
neurobiologia 513
Tomados em conjunto, os achados de estudos bioquímicos verificou-se que tem propriedades antagonistas no subtipo de
e comportamentais que investigam os efeitos de agentes receptor NMDA dos receptores de glutamato (Hough et al.,
antimaníacos (lítio e valproato) e promaníacos (antidepressivos, 1996). Neste último estudo, concentrações terapeuticamente
cocaína, anfetaminas) no GluR1 sugerem que o tráfego do relevantes de carbamazepina inibiram o aumento da concentração
receptor AMPA é um alvo importante na patogênese e tratamento intracelular de Ca2+ livre induzida por NMDA e glicina de
de certas facetas da doença. transtorno bipolar. Os mecanismos maneira rápida, reversível e dependente da concentração. Esta
pelos quais os receptores de glutamato são ativamente inibição produzida pela carba mazepina foi não competitiva em
recrutados para as sinapses há muito intrigam a comunidade relação a NMDA e glicina.
neurocientífica; os achados aqui revisados sugerem que eles
também podem desempenhar papéis importantes na fisiopatologia
e no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos complexos. O Sistema Glutamatérgico como Alvo Indireto
e Direto para Antidepressivos Antagonistas
dos receptores NMDA, como MK-801 e AP-7, e um potencializador

Valproato e o Sistema Glutamatérgico Além do receptor AMPA, o biarilpropilsul fonamida LY392098,
dos efeitos no tráfego do receptor AMPA descritos acima, o demonstraram efeitos “antidepressivos” em modelos animais de
valproato parece afetar a neurotransmissão glutamatérgica depressão. Esses estudos incluíram a aplicação de estressores
através de outros mecanismos. Demonstrou-se que a inescapáveis, nado forçado e testes de imobilidade induzida por
administração aguda de valproato in vitro aumenta a liberação suspensão da cauda; modelos de desamparo aprendido de
de glutamato (Dixon e Hokin, 1997). depressão; e exposição de animais a um procedimento de
Ueda e Willmore (2000) relataram o efeito do val proato na estresse crônico leve (Li et al., 2001).
expressão do transportador de glutamato no hipocampo. Com Além disso, demonstrou-se que a administração de
uma dose de 100 mg/kg/dia de valproato administrada por 14 antidepressivos afeta a função do receptor NMDA (Nowak et al.,
dias, eles encontraram um aumento nos níveis de EAAT1 e 1993, 1995b) e os perfis de ligação ao receptor (Paul et al.,
uma diminuição nos níveis de EAAT2. Hassel e colegas (2001) 1992). Também consistente com o papel putativo do sistema
relataram que o tratamento crônico de ratos com valproato (200 glutamatérgico no mecanismo de ação dos antidepressivos é o
ou 400 mg/kg/dia por 90 dias) levou a um aumento dependente fato de que a administração repetida de antidepressivos altera
da dose na capacidade de captação de glutamato hipocampal, regionalmente a expressão do mRNA que codifica múltiplas
medida pela captação de [ 3 H ]glutamato em proteolipossomas, subunidades do receptor NMDA e a ligação do radioligante a
aumentando os níveis dos transportadores de glutamato EAAT1 esses receptores (ver Fig. 14 –7) dentro de áreas circunscritas
e EAAT2 no hipocampo. É importante ressaltar que as doses de do SNC (Skolnick, 1999). De acordo com dois estudos abertos
200 ou 400 mg/kg/dia utilizadas neste estudo são muito recentes, descobriu-se que o riluzol (US Food and Drug
superiores às utilizadas em humanos, aproximadamente 20–50 Administration [FDA] aprovado para esclerose lateral amiotrófica
mg/kg/dia. Assim, no geral, o valproato crônico provavelmente [ALS]), que é um inibidor da liberação de glutamato, tem efeitos
diminui os níveis de glutamato estrassináptico por meio de uma antidepressivos em pacientes com depressão unipolar e bipolar
variedade de mecanismos. (Zarate et al. 2004a, 2005). Consulte a Figura 14-8 para obter
Em modelos de roedores, o valproato demonstrou reduzir a uma visão geral dos receptores-alvo dos novos antidepressivos
atividade convulsiva induzida por agonistas do receptor de que atuam no sistema glutamatérgico. Conforme observado
glutamato AMPA (Turski, 1990; Steppuhn e Turski, 1993). Em acima, os antagonistas do receptor NMDA, como MK-801 e
tecido cerebral humano post mortem, Künig e colegas (1998) AP-7, demonstraram ter propriedades antidepressivas em
descobriram que os níveis terapêuticos de valproato diminuíram modelos animais de depressão, levando a dois estudos de
a ligação do AMPA aos receptores de glutamato AMPA, cetamina IV na depressão (Berman et al., 2000; Zarate et al.,
bloqueando-os efetivamente. Descobertas de uma série de 2006b). A cetamina, um antagonista NMDA não competitivo de
estudos de diferentes laboratórios que usaram várias preparações alta afinidade, tem sido usada como agente anestésico padrão
sugerem que o valproato também bloqueia as respostas por muitos anos em pacientes pediátricos e adultos, com doses
sinápticas mediadas pelos receptores de glutamato NMDA de até 2 mg/kg IV. Existem evidências preliminares abundantes
(Loscher, 1999). Conforme discutido acima, o lítio e o valproato, de que a cetamina tem efeitos ansiolíticos e antidepressivos em
em concentrações terapeuticamente relevantes, também modelos animais e pode ter propriedades antidepressivas
parecem compartilhar um alvo comum na regulação do tráfego do receptor AMPA.
rápidas (Zarate et al., 2006b). Esses estudos em transtorno
depressivo maior unipolar resistente ao tratamento mostraram
Carbamazepina e o Sistema Glutamatérgico efeitos antidepressivos robustos e rápidos resultantes de uma
A carbamazepina demonstrou reduzir as despolarizações única dose IV de um antagonista de NMDA. Curiosamente, o
evocadas por NMDA em estudos pré-clínicos (Davies, 1995) e início do antidepressivo
514 Fisiopatologia
Convencional
NMDA
Antidepressivos
Antagonistas
Ca2+
MAP Quinases
NMDA acampamento
Receptor
Taxa de transferência
PKA
PDE
Receptor NMDA
Expressão de Subunidade pCREB
Inibidores de PDE
(por exemplo, rolipram)
AMPA
Receptores
BDNF
Lyn
MAPA
Quinases
Figura 14–7. Esquema ilustrando a convergência da via entre antidepressivos convencionais (baseados em aminas
biogênicas), antagonistas NMDA e potencializadores dos receptores AMPA (ARPs). BDNF= fator neurotrófico derivado
do cérebro; MAP = proteína ativada por mitógeno; pCREB = proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP
fosforilado; PDE = fosfodiesterase; PKA= proteína quinase A. (Fonte: Skolnick et al., 2001. Reimpresso com permissão da Elsevier.)
os efeitos foram observados muito rapidamente (ocorrendo dentro de rotrófico (BDNF, discutido em detalhes posteriormente), Skol Nick e
2 horas após a infusão) e permaneceram significativos por 1 semana; seus colegas realizaram uma série de estudos investigando a suposta
estudos em pacientes bipolares estão em andamento (Zarate et al., eficácia antidepressiva dos potencializadores do receptor AMPA em
2006b). Em contraste com os efeitos dramáticos observados neste modelos de depressão (Legutko et al., 2001; Li et al., 2001; Skolnick e
estudo, um estudo controlado anterior não mostrou efeitos outros, 2001).
antidepressivos do antagonista NMDA não competitivo de baixa a Os receptores AMPA são uma subfamília de receptores ionotrópicos
moderada afinidade, memantina, quando administrado por via oral de glutamato que medeiam a transmissão excitatória rápida no SNC.
(Zarate et al., 2006a). Embora seja provável que os antagonistas Assim como a maioria dos outros canais iônicos controlados por
NMDA de maior afinidade sejam necessários para que ocorram os ligantes, os receptores AMPA possuem múltiplos sítios modulatórios
efeitos antidepressivos, deve-se reconhecer que a administração IV alostéricos que representam alvos para o ajuste fino da atividade do
também pode ser um fator importante. No geral, os resultados receptor por meios farmacológicos. Além de suas propriedades
intrigantes observados com a cetamina suportam a hipótese de que ionotrópicas, os receptores AMPA foram funcionalmente ligados a uma
direcionar diretamente o complexo receptor NMDA pode trazer efeitos variedade de eventos de transdução de sinal envolvendo proteínas G
antidepressivos rápidos e relativamente sustentados. e a proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) (Bahr et al., 2002).
Essa linha de pesquisa é uma promessa considerável para o Isso levanta a possibilidade de que uma modulação mais sutil dos
desenvolvimento de novos tratamentos para a depressão (ver Fig. receptores AMPA possa ser uma estratégia útil para ativar as
14-8), com o potencial de aliviar grande parte da morbidade e cascatas neurotróficas MAPK. Uma classe de compostos, os
mortalidade associadas ao atraso no início da ação dos antidepressivos potenciadores do receptor AMPA (ARPs), reduz drasticamente a taxa
tradicionais. de dessensibilização e/ou desativação do receptor (Skolnick et al.,
Baseado em grande parte na observação de que a ativação do 2001).32
receptor AMPA aumenta a expressão de neurônios derivados do cérebro
neurobiologia 515
glia
Glutamina sintetase
glutamina glutamato
(gln) (glu)
gln
mGluR II
EAAT1/2/(3) mGluR EU
glu
EAAT3 Kainate EAAT3
glu
mGluR I MEMANTINA
gln
Glutaminase mGluR I
?
?
FELBAMATE NMDA R
–cetoglutarato glu glu glu
TCA ()
? AMPA R
mGluR
III
RILUZOLE
?
KA R
mGluR
II
Agonista mGlu de
2ª geração
neurônio pré-sináptico neurônio pós-sináptico
Figura 14–8. Receptores que podem representar um alvo para novos agentes para o tratamento da depressão. O glutamato (glu) é sintetizado nos neurônios
a partir do ÿ-cetoglutarato através do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Após a liberação, o glutamato é recaptado pelos transportadores de
glutamato (EAAT1/2/3), mostrados na glia e em um neurônio pré-sináptico (EAAT3). Na glia, o glutamato é catabolizado em glutamina (através da enzima
glutamina sintetase), difunde-se para os neurônios e é então metabolizado de volta a glutamato (através da enzima glutaminase). São apresentados os
diferentes receptores de glutamato e os supostos locais de ação das drogas antiglutamatérgicas. A memantina é um antagonista não competitivo do
receptor NMDA (NMDA R). O felbamato é um antagonista não competitivo do receptor NMDA (glicina NR1 e glutamato NR2B), um antagonista do receptor
AMPA (AMPA R), um antagonista do receptor mGlu grupo I e um inibidor da liberação de glutamato (atuando através do bloqueio dos canais dependentes
de voltagem de Ca2+ e Na + ) . O riluzol é um inibidor da liberação de glutamato (atuando por meio do bloqueio dos canais dependentes de Ca2+ e Na+ ),
um agonista do GABA(A) e provavelmente um antagonista do AMPA e do cainato. Os locais para os agonistas dos receptores mGlu de segunda geração
dos grupos II e III também são representados. KA R = receptor de glutamato de cainato. (Fonte: Manji et al., 2003b.)
Um achado pré-clínico recente emocionante é que o lítio e o val

O Sistema Glutamatérgico na Doença Maníaco- proato regulam negativamente a expressão sináptica da
Depressiva: Resumo subunidade GluR1 do receptor AMPA, enquanto o efeito oposto
Atualmente, a evidência de anormalidades no sistema é observado com agentes pró-maníacos (psicoestimulantes e imipramina).
glutamatérgico na doença maníaco-depressiva é bastante Esses estudos sugerem que a regulação da plasticidade
indireta. Como discutiremos em detalhes posteriormente, um sináptica mediada por glutamatergicamente pode desempenhar
crescente corpo de dados sugere que transtornos de humor um papel no tratamento de transtornos do humor. De fato, uma
recorrentes, especialmente o subgrupo bipolar, estão associados hipótese recente e muito atraente é que alterações na plasticidade
a prejuízos da neuroplasticidade e resiliência celular, mas faltam neural em circuitos límbicos críticos e de recompensa, mediadas
evidências diretas para a excitotoxicidade glutamatérgica. O pelo aumento da transferência pós-sináptica de AMPA para
suporte mais forte vem de dados farmacológicos, com lítio, NMDA, podem representar um mecanismo convergente para a
valproato, carbamazepina e lamotrigina, todas as facetas ação antidepressiva (Zarate et al., 2006b). . A Caixa 14–10
reguladoras do funcionamento glutamatérgico. Talvez o mais resume as evidências diretas e indiretas que apóiam o envolvimento do
516 Fisiopatologia
CAIXA 14-10. Evidências diretas e indiretas que apóiam o papel do sistema glutamatérgico na fisiopatologia
Estudos de LCR, Plasma e Plaquetas Relacionado ao Tratamento
• Níveis de glutamina no LCR elevados em pacientes deprimidos sem medicação Pré-clínica • Redução do ciclo do ácido tricarboxílico e redução dos estudos de ATP com
pacientes vs. controles (2 BPD, 16 MDD) e correlacionados com os níveis de valproato em camundongos (Johannessen et al., 2001) • O lítio crônico regula
magnésio no LCR (Levine et al., 2000) • Níveis positivamente e estabiliza a captação de gluta mate pelas terminações
plasmáticos de glutamina mais elevados em 59 pacientes depressivos (MDD, nervosas pré-sinápticas no córtex cerebral de camundongos
BPD) vs. controles (Mathis et al., 1988) (Dixon e Hokin, 2002) • Os antidepressivos crônicos regulam
• Aumento do glutamato plasmático e diminuição dos níveis de plaquetas em pacientes receptor NMDA
deprimidos sem medicação (4 MDD, 11 BPD) versus controles (Altamura et al., mRNA e ligação (Boyer et al., 1998) • Imipramina e
1993) fenelzina diminuídas
fluxo de saída de glutamato estimulado por potássio no córtex

Estudos MRS
pré-frontal de ratos e não no corpo estriado (Michael Titus et
• Aumento da razão Glu/gln no lobo frontal e nos gânglios da base al., 2000)
em crianças bipolares (Castillo et al., 2000) • Potenciador do receptor AMPA LY392098 (um biaril
• Diminuição dos níveis de Glu no córtex cingulado anterior de pacientes deprimidos propilsulfonamida) produz efeito semelhante ao antidepressivo em
versus controles (7 pacientes estavam livres de medicação e 12 estavam sob ratos e camundongos (Li et al., 2001) • A lamotrigina
tratamento antidepressivo; 1 BPD e 18 MDD) Clínico é eficaz na DBP resistente ao tratamento (Sporn e Sachs, 1997) •
(Auer e outros, 2000) estudos A lamotrigina tem eficácia antidepressiva
significativa
Estudos cerebrais pós-morte
cadência em 195 pacientes com BP-I deprimidos (estudo duplo-cego,
• Diminuição da expressão neuronal de EAAT3 e 4 mRNA em controlado por placebo) (Calabrese et al., 1999) • A lamotrigina
corpo estriado em DBP (McCullumsmith e Meador-Woodruff, 2002) mostrou 52-63% de resposta em pacientes bipolares deprimidos,
maníacos, mistos e de ciclo rápido (Hurley, 2002)
• NR2D (uma subunidade do receptor NMDA) mRNA maior em
corpo estriado em BPD (n = 15) do que em MDD (15) (Meador-Woodruff et al., 2001) • Aumento da densidade do local de ligação do flumazenil
• gluR1 (uma GABA(A)R ( subunidade do receptor ÿ2) na BA 9 (Dean et al.,

subunidade do receptor AMPA) mRNA menor em 2001) • A
BPD (n = 15) do que nos controles (15) (Meador-Woodruff et al., 2001) cetamina melhora os sintomas depressivos em pacientes deprimidos
(8 MDD, 1 BPD), durando mais (3 dias) do que os efeitos
• Ligação de ( 3H)AMPA maior em BPD do que em MDD (Meador eufóricos (horas) , em estudo duplo-cego, controlado por placebo
Woodruff e outros, 2001) (Berman et al., 2000)
• Terminais marcados imunorreativos de glutamato descarboxilase reduzidos no
córtex cingulado anterior (a maioria na camada II-III)
(Benes e outros, 2000)
Fonte: Manji et al., 2003.

AMPA= ácido ÿ-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolproniônico; TPB= transtorno bipolar; BP-I = bipolar-I; LCR = líquido cefalorraquidiano; TDM=
transtorno depressivo maior; NMDA=N-metil-D-aspartato.
Sistema glutamatérgico na fisiopatologia e tratamento do prolíficas áreas de pesquisa em psiquiatria biológica. Os

transtorno bipolar. distúrbios afetivos tornaram-se o foco principal, pois tornou-se
cada vez mais aparente que a função hipotalâmica estava
Sistemas neuroendócrinos e neuropeptídeos intimamente envolvida em muitos dos principais sintomas da
depressão, como má regulação do apetite e do sono e diminuição
Sistemas neuroendócrinos do desejo sexual (Gold et al., 1988; Holsboer et al. , 2001; Gold
A contribuição da função endócrina alterada para os estados e Chrousos, 2002). No entanto, com a revolução na medicina
de humor patológicos estava entre os primeiros temas da molecular e um foco muito maior em eventos intracelulares, tem
psiquiatria biológica. A era moderna da neuroendocrinologia havido muito menos ênfase nos sistemas neuroendócrinos na
clínica começou no início dos anos 1960, estimulada pelo pesquisa de transtornos de humor recorrentes. Além disso, há
desenvolvimento de métodos simples e confiáveis de análise de uma crescente apreciação de que simplesmente medir os níveis
hormônios no sangue e na urina; no devido tempo, este campo tornou-se um dos mais
plasmáticos de vários hormônios - independentemente de como
neurobiologia 517
exatamente o que as novas tecnologias permitem - não fornece O eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. De todos os sistemas
uma verdadeira janela para o cérebro como se esperava devido endócrinos supostamente ligados a transtornos de humor
ao grande número de variáveis (por exemplo, fluxo sanguíneo recorrentes, o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT) é o principal
hipotalâmico/hipofisário, grau de estresse, sono, dieta, níveis de candidato. Em 1864, Graves notou que os pacientes com bócio
atividade) que provavelmente podem ser alterados com esses endêmico muitas vezes apresentavam uma “disposição mental
distúrbios e são difíceis de controlar. No entanto, o estudo dos marcadamente mórbida e melancólica”. Desde aquela época,
hormônios peptídicos do eixo hipotálamo-hipófise medidos em observou-se repetidamente que os distúrbios da função tireoidiana
fluidos corporais em condições de linha de base e de desafio são frequentemente acompanhados por alterações do humor
forneceu algumas pistas importantes, e essas descobertas são revisadas aqui. et al., 1974; Joyce, 1991; Styra et al., 1991) e pacientes
(Prange
Os dados emergentes de animais sobre os efeitos dos neuro- com distúrbios do humor recorrentes (particularmente aqueles
hormônios na função cerebral (ou seja, o cérebro como uma com ciclos bipolares rápidos) frequentemente apresentam
glândula) acrescentaram ímpeto para a tendência de avaliar os anormalidades do eixo HPT (Wehr et al., 1988; Zach e Ackerman,
achados neuroendócrinos por direito próprio, não simplesmente 1988; Hendrick et al., 1998). Os hormônios tireoidianos alteram o
como um reflexo das mudanças nos neurotransmissores de amina. curso clínico de algumas formas de doença depressiva cíclica,
As ações de um único peptídeo neuro-hormonal em uma ampla potencializam as ações de vários antidepressivos (Goodwin et al.,
gama de receptores cerebrais caracteristicamente abrangem um 1982) e podem precipitar a mania em pacientes bipolares
período de tempo muito mais longo do que as ações das (Josephson e Mackenzie, 1979, 1980; Wehr e Goodwin, 1987a).
monoaminas. A influência dos neurohormônios sobre os neurônios Os relatórios mais recentes e cuidadosamente controlados da
pode ter sido elaborada por razões teleológicas. Além disso, a função do eixo HPT em pacientes deprimidos revelaram, de fato,
possibilidade de que uma substância efetivamente comande e anormalidades sutis, mas significativas, em muitos pacientes
organize múltiplas respostas fisiológicas e comportamentais maníaco-depressivos. Finalmente, tanto o lítio quanto a
coordenadas é consistente com a importância de certos peptídeos carbamazepina demonstraram alterar a função do eixo HPT, e
nas mudanças fásicas de longo prazo típicas da doença maníaco-depressiva.
alguns pesquisadores sugeriram que os efeitos terapêuticos
Uma abordagem nova e intrigante para interpretar dados dessas drogas podem estar correlacionados com seus efeitos nesse eixo.
neuroendócrinos é avaliar sua variabilidade, seja em pacientes A regulação da secreção do hormônio tireoidiano –
individuais ou entre grupos de pacientes. O estudo da variabilidade triiodotironina (T3 ) e tiroxina (T4 ) – é iniciada pela liberação de
neuroendócrina pode nos aproximar da fisiopatologia da doença um tripeptídeo hipotalâmico, o hormônio liberador de tireotropina
bipolar e da depressão recorrente. (TRH). O TRH é liberado na circulação portal a partir de axônios
Com o isolamento dos fatores peptídicos específicos que se originam na eminência mediana do hipotálamo. Em seguida,
responsáveis pela liberação de hormônios individuais da hipófise, é transportado para a hipófise, onde se liga a células tireotrópicas
a endocrinologia clínica desenvolveu testes de desafio cada vez específicas, que liberam o hormônio estimulante da tireoide (TSH).
mais sofisticados para avaliar a dinâmica da função hipotálamo- Esse hormônio, por sua vez, é liberado na circulação geral e
hipofisária, e essas novas técnicas estimularam um interesse estimula a glândula tireoide a sintetizar e liberar T3 e T4 . Os
renovado na pesquisa neuroendócrina nos transtornos afetivos. O hormônios tireoidianos têm efeitos metabólicos generalizados e
conhecimento se desenvolveu rapidamente sobre os sistemas de podem alterar diretamente muitos aspectos do sistema nervoso
neurotransmissores hipotalâmicos que regulam a liberação de periférico, bem como a função do SNC.33 Clinicamente, observou-
fatores tróficos para a hipófise. Esse conhecimento crescente se que o hipotireoidismo foi dez
aumentou o potencial das estratégias neuroendocrinas como vezes associado à depressão. Menos frequentemente, o
uma janela para a função dos neurotransmissores do mesencéfalo, hipertireoidismo (ou a administração de hormônio tireoidiano) foi
particularmente das aminas biogênicas. É justo dizer que a associado a estados eufóricos, incluindo reações maníacas
hipótese da amina ainda é o principal prisma conceitual através completas. Em estudos pioneiros durante a década de 1930,
do qual os dados neuroendócrinos na doença afetiva são vistos. Gjessing melhorou substancialmente a catatonia periódica em
alguns pacientes por meio do uso sustentado de doses
Para reiterar, a literatura neuroendócrina pode ser dividida em hipermetabólicas de hormônio tireoidiano, um dos primeiros
duas categorias distintas, mas sobrepostas. O primeiro inclui tratamentos profiláticos em psiquiatria. Em sua monografia
estudos que usaram medidas neuroendócrinas de linha de base e clássica, Gjessing (1938) especulou que a função tireoidiana
testes provocativos para desvendar anormalidades endócrinas reduzida ou mal regulada é importante para a fisiopatologia de
subclínicas em pacientes deprimidos. O segundo abrange estudos vários distúrbios mentais cíclicos, incluindo a doença maníaco-
nos quais as medidas neuroendócrinas foram usadas como uma depressiva. Embora os estudos de Gjessing não tivessem grande
janela para a função do neurotransmissor central (por exemplo, influência na época, desenvolvimentos recentes reacenderam o
como uma medida da atividade do receptor ou renovação do interesse por seu trabalho.
neurotransmissor).
518 Fisiopatologia
Como observado acima, a maioria dos pesquisadores neuroendócrinos Este último achado pode ser mais aplicável à doença bipolar, onde
vê os fenômenos que estudam como secundários a distúrbios nos há alguma evidência de uma diminuição sutil na função da tireoide,
neurotransmissores cerebrais - ocorrendo a jusante em uma cascata especialmente entre aqueles com ciclos rápidos,35 embora nem todos
de eventos neuronais. Uma grande exceção a essa visão é a relação os estudos concordem com isso.36 Evidências de disfunção da tireoide
entre diminuição da função tireoidiana e ciclos rápidos em pacientes na doença bipolar pode ter surgido por causa dos efeitos antitireoidianos
bipolares. Aqui, a própria disfunção endócrina pode causar o aumento do lítio, desvendando, na verdade, uma sutil patologia preexistente da
da ciclagem. Essa hipótese levou à avaliação de altas doses de tireoide tireoide.
como tratamento para ciclagem rápida, e alguns resultados positivos A associação entre hipotireoidismo induzido por lítio e ciclagem
foram relatados; infelizmente, os efeitos colaterais cardiovasculares, rápida é observada predominantemente em mulheres. Conforme
juntamente com a falta de apoio da indústria, para pesquisas sobre observado no Capítulo 18, as mulheres também podem ser mais
compostos genéricos, impediram estudos mais extensos (ver Capítulo sensíveis aos efeitos indutores dos ciclos dos antidepressivos tricíclicos.
18). Se o hipotireoidismo (na presença ou ausência de tratamento com lítio)
está relacionado ao desenvolvimento de depressão bipolar de ciclo
Apesar da existência de numerosos estudos, o status dos índices rápido, ainda não está claro como. Vários relatos de casos individuais
periféricos da tireóide na doença afetiva permanece incerto. Bauer e descreveram distúrbios cíclicos do humor que se desenvolveram em
Whybrow (1988) concluíram que a anormalidade tireoidiana mais pacientes após tireoidectomia subtotal (Hertz, 1964). Entretanto, a
frequente associada à depressão maior (embora não seja específica tireoidectomia per se não é suficiente para o desenvolvimento da
para esse diagnóstico) é um aumento relativo do T4 plasmático sem ciclagem rápida; claramente, outros fatores predisponentes devem
alterações concomitantes em seus metabólitos ativos (T3 ) ou inativos estar presentes. No Capítulo 16, sugerimos que os efeitos dos hormônios
(rT3 ). Em contraste, Gold e colegas (1981a) encontraram hipotireoidismo tireoidianos na periodicidade dos relógios biológicos em animais,
leve em 9 por cento de sua grande amostra unipolar (geralmente juntamente com a alteração da função do marca-passo circadiano em
refletida por ligeiros aumentos no TSH), e anticorpos antitireoidianos pacientes bipolares, podem explicar o aparente efeito indutor do
foram relatados em até 20 por cento dos pacientes com depressão.34 hipotireoidismo em pacientes com ciclos rápidos. Quase todos os
Se T4 realmente aumenta na depressão, existe discordância sobre se pacientes bipolares de ciclo rápido são do sexo feminino (Wehr et al.,
isso é parte da fisiopatologia dos sintomas depressivos (Joffe et al., 1988). Da mesma forma, a disfunção da tireoide, incluindo os efeitos
1984) ou é um aumento periférico compensatório para “permitir a antitireoidianos do lítio, é muito mais comum entre as mulheres (Joffe
entrega de mais tiroxina a um cérebro cujos mecanismos homeostáticos et al., 1988). Essas observações relacionam sexo feminino,
deram errado - um efeito alcançado sem submeter o organismo a hipertireoidismo e ciclagem rápida.
demandas metabólicas aumentadas devido ao aumento dos níveis
circulantes de T3 ”(Bauer e Whybrow, 1988, p. 82).
Hatterer e colegas (1988) propõem que a função tireoidiana
relativamente reduzida entre pacientes bipolares em uso de lítio pode
Styra e colegas (1991) encontraram uma prevalência de 12% de estar associada a resultados ruins. Eles relatam que os níveis
níveis elevados de T4 em 99 pacientes bipolares e unipolares. plasmáticos de T3 foram significativamente mais baixos entre os
Nenhuma diferença estatisticamente significativa na resposta ao pacientes que recaíram com o lítio, embora todos os valores tenham
tratamento antidepressivo foi observada entre o grupo de hipertiroxinemia permanecido na faixa normal (ver Frye et al., 1999a). Conforme
e o grupo T4 sérico normal. Em outro estudo, o índice de T4 livre (FT4 discutido anteriormente, Gjessing (1938) descreveu um grupo de
I) e os níveis de T4 foram medidos em 31 pacientes maníacos logo pacientes com catatonia periódica que, quando receberam grandes
após a admissão em um hospital psiquiátrico (Joyce, 1991). Mais de doses de hormônio tireoidiano, responderam com melhora rápida
um terço tinha níveis elevados de hormônio tireoidiano (devido a (menos de 1 semana) e duradoura. Em um grupo um pouco maior de
aumentos em FT4 I). Níveis baixos de FT4 I previram prospectivamente pacientes com psicoses periódicas, Wakoh e Hatotani (1973)
mais admissões hospitalares nos 12 meses a partir da admissão inicial. encontraram efeitos benéficos semelhantes do tratamento com grandes
Joffe e colegas (1994) relataram que a frequência geral de hipotireoidismo doses de hormônio tireoidiano. Conforme observado no Capítulo 3,
subclínico de Grau II foi de 20% em 66 pacientes bipolares, sem esses pacientes compartilham muitas características clínicas com
diferença na frequência de hipotireoidismo subclínico ou nos níveis pacientes bipolares de ciclo rápido, e suas condições provavelmente
médios de hormônio tireoidiano entre o estado misto e o não misto. representam a mesma doença.
grupos estaduais. Em um estudo posterior, Stancer e Persad (1982) administraram
doses hipermetabólicas de T4 (300 a 500 µg/dia) a 10 pacientes
Curiosamente, um pouco semelhante aos resultados observados com o bipolares de ciclo rápido. Das sete mulheres, cinco responderam
eixo HPA discutidos posteriormente, Zarate e colegas (1997) descobriram dramaticamente, enquanto dois homens e um adolescente não.
em um estudo de pacientes com primeiro episódio que o TSH era mais Consistente com este achado, há relatos de que o hormônio tireoidiano
alto em pacientes bipolares mistos do que em maníacos. em combinação com estabilizadores de humor padrão
neurobiologia 519
drogas podem atenuar os ciclos em pacientes bipolares (Good 25-30 por cento têm uma resposta de TSH atenuada, apesar de
win, 1982; Bauer e Whybrow, 1988). Alta dose de T4 (482 ± 72 µg/ estarem eutireoideos na época . especificidade por cento e
dia) provou ter excelentes efeitos antidepressivos em sensibilidade de 89 por cento para o diagnóstico de depressão
aproximadamente 50 por cento dos pacientes deprimidos maior em pacientes que tiveram uma resposta de TSH noturna
severamente resistentes à terapia (5 unipolares e 12 bipolares) em marcadamente atenuada. Uma tentativa de correlacionar o baixo
um estudo aberto de 8 semanas e 27,2 ± 22,0 meses de nível de TRH no LCR com uma resposta atenuada do TSH à
acompanhamento. de respondedores (Bauer et al., 1998a). estimulação do TRH foi negativa (Frye et al., 1999b).
Em outro estudo, seis pacientes bipolares resistentes (sem
ciclagem rápida) foram tratados com doses suprafisiológicas de T4
(250 a 500 µg/dia) de forma adjuvante e acompanhados por 27,8 Os análogos do TRH mostraram ter propriedades
± 12,8 meses. O número médio de recaídas diminuiu de 5,3 ± 3,1 antidepressivas, efeitos que foram postulados como ocorrendo
para 0,8 ± 0,8, em comparação com o número de recaídas independentemente da secreção do hormônio tireoidiano (Redei et
durante o mesmo período de tempo para cada paciente antes do al., 1999; Lloyd et al., 2001). Além disso, em roedores, o choque
início do tratamento com altas doses de T4 (Bauer et al . , eletroconvulsivo (o modelo animal da ECT) demonstrou induzir a
1998a,b).37 síntese de TRH em múltiplas regiões subcorticais límbicas e
Outra abordagem do eixo HPT envolve o estudo dos padrões corticais frontais (Sattin, 1999). Os primeiros estudos que testaram
circadianos de liberação de TSH. Normalmente, a secreção de o TRH como antidepressivo foram bastante promissores. Prange
TSH atinge o pico durante a noite (Weeke, 1973), mas esse pico e colegas (1972) descobriram que IV TRH administrado em um
está ausente em alguns pacientes com transtornos afetivos (Weeke projeto cruzado duplo-cego produziu uma notável melhora no
e Weeke, 1978; Goldstein et al., 1980), incluindo aqueles com humor que durou algumas horas e depois desapareceu; no entanto,
transtorno bipolar de ciclagem rápida ( Kasper et al., 1988; Sack et estudos subseqüentes não encontraram tal melhoria (Amsterdam
al., 1988). A privação do sono representa outro teste de desafio na et al., 1981).
medida em que está associada a um aumento no TSH noturno. Para determinar se esses resultados variáveis eram devidos,
Pacientes com depressão bipolar (Sack et al., 1988) e unipolares pelo menos em parte, à suposta baixa permeabilidade da barreira
(Kasper et al., 1988) demonstraram ter uma resposta atenuada do hematoencefálica, foi realizado um estudo de administração
TSH à privação total de sono.38 intratecal de TRH (Marangell et al., 1997). Os investigadores
administraram TRH (500 µg) a oito pacientes internados sem
medicação com depressão refratária por meio de uma injeção
Envolvimento potencial do hormônio liberador de tireotropina. tratecal lombar e um procedimento idêntico de punção lombar
Estudos pré-clínicos mostraram que o TRH tem uma extensa simulada, separados por 1 semana, em um projeto cruzado duplo-
distribuição extra-hipotalâmica, incluindo o sistema límbico, cego. Eles descobriram que cinco dos oito pacientes responderam
amígdala e córtex frontal e, além de seu papel neuro-hormonal, ao TRH intratecal. As respostas foram rápidas e clinicamente
parece atuar como um neurotransmissor (Griffiths, 1985). Assim, robustas, mas de curta duração.
em estudos pré-clínicos com animais, a administração de TRH O mesmo laboratório também comparou o efeito antidepressivo
parece ter um leve efeito estimulante, incluindo maior excitação e do TRH intratecal e IV administrado em um projeto duplo-cego a
atividade motora (Nemeroff et al., 1984a). dois pacientes refratários ao tratamento com transtorno bipolar II
(Callahan et al., 1997). Cada paciente experimentou uma resposta
Em humanos, pelo menos dois estudos clínicos relataram antidepressiva robusta por ambas as vias; testes abertos
níveis elevados de TRH no LCR em pacientes com depressão subseqüentes também mostraram que o TRH IV é eficaz até o
aguda (Kirkegaard et al., 1979; Banki et al., 1988), enquanto um desenvolvimento de tolerância aparente. O TRH intratecal foi
terceiro não encontrou diferença em relação aos indivíduos de readministrado e ambos os indivíduos novamente experimentaram
controle (Roy et al. ., 1994). Um estudo mais recente e maior respostas antidepressivas robustas. Esses dados preliminares
incluiu pacientes deprimidos bipolares e unipolares sem medicação sugerem que existe um mecanismo diferencial de tolerância às
(n = 56) em comparação com controles normais (n = 34) e duas vias de administração e que o TRH IV pode exercer efeitos
novamente não encontrou diferenças no LCR TRH. No entanto, antidepressivos por mecanismos secundários indiretos. Em um
houve uma diferença de gênero, com as mulheres tendo, em estudo recente, 20 pacientes com episódio depressivo maior (MDE)
média, níveis de TRH mais baixos do que os homens - um achado bipolar tipo I ou tipo II receberam TRH IV noturno 500 µg (n = 10)
mais significativo no grupo bipolar (Frye et al., 1999b). ou solução salina (n = 10) à meia-noite em um estudo randomizado,
O teste de estimulação TRH usa uma dose de desafio e mede duplo-cego moda. Sessenta por cento do grupo TRH e 10 por
a concentração plasmática de TSH na linha de base e em intervalos cento do grupo solução salina mostraram uma redução maior ou
de 30 minutos. Vários estudos usaram esse teste em pacientes igual a 50 por cento no escore HAM-D total basal em 24 horas (p
deprimidos e todos descobriram que aproximadamente = 0,03).
520 Fisiopatologia
CAIXA 14-11. Estudos recentes que investigam anormalidades do eixo hipotálamo-hipófise-

tireoide na doença maníaco-depressiva
• Pacientes unipolares e bipolares foram estudados por 1 ano, • A frequência geral de hipotireoidismo subclínico de Grau II
continuando a dosagem usual de lítio ou reduzindo a dosagem em até foi de 20 por cento em 66 pacientes bipolares. Não houve diferença na
50%. frequência de hipotireoidismo subclínico ou na tireóide média
níveis hormonais entre o estado misto e o estado não misto
grupo (Joffe et al., 1994)

bididade e dosagem/nível de lítio) (Abou-Saleh e Coppen, 1989) • Em 20 pacientes do sexo feminino (depressão maior, esquizofrenia, mania),
testes de TRH foram administrados antes, durante e após um curso de
• Os sintomas depressivos e maníacos diminuíram significativamente em ECT. Nenhuma mudança significativa na resposta média do TSH foi
comparação com a linha de base em 11 pacientes refratários com encontrada durante o curso da ECT e a resposta inicial do TSH não
transtorno bipolar de ciclagem rápida tratados com altas doses de previu o resultado do tratamento (Hofmann et al., 1994). • Seis
levotiroxina como terapia adjuvante. (Níveis circulantes supranormais de pacientes bipolares resistentes (sem ciclagem rápida) foram tratados com
tiroxina livre foram necessários para induzir resposta clínica) (Bauer e doses suprafisiológicas de tiroxina (250–500 microgramas/dia) como
Whybrow, 1990) complemento e acompanhados por 27,8 ± 12,8 meses.
• O valor diagnóstico do teste TRH não foi conclusivo para nenhum subgrupo O número médio de recaídas diminuiu de 5,3 ± 3,1 para 0,8 ± 0,8 em
de pacientes deprimidos, incluindo pacientes bipolares (Vanelle et al., comparação com o mesmo período de tempo para cada paciente antes
1990) do início do tratamento com altas doses de T4 (Baumgartner et al.,
• Uma prevalência de 12% de níveis elevados de tiroxina foi 1994 ) .
encontrada em 99 pacientes bipolares ou unipolares. Nenhuma diferença • TSH foi maior em um estudo de primeiro episódio em misto vs. maníaco
estatisticamente significativa em resposta ao tratamento antidepressivo pacientes bipolares (Zarate et al., 1997)
foi observada entre o grupo de hipertiroxinemia e o grupo de tiroxina • Alta dose de T4 (482 ± 72 microgramas/dia) provou ter excelentes efeitos
sérica normal (Styra et al., 1991). • Pacientes bipolares antidepressivos em aproximadamente 50% dos pacientes deprimidos
eutímicos foram estudados após a descontinuação do lítio. Aumentos severamente resistentes à terapia (5 unipolares e 12 bipolares) em um
significativos (p < 0,001) nos níveis plasmáticos de tiroxina (T4) e uma estudo aberto de 8 semanas e em 27,2 ± 22,0 meses de
diminuição (p < 0,01) nos níveis de TSH foram observados 1 mês acompanhamento dos respondedores (Bauer et al., 1998)
após a retirada do lítio. Nenhuma relação pôde ser demonstrada • Em 30 pacientes bipolares em um estudo de 3 anos (CBZ e/ou Li), um baixo
entre a magnitude da mudança nos níveis hormonais e a probabilidade o nível de fT4 durante o tratamento com lítio foi associado a mais
de recaída dos sintomas maníacos (Souza et al., 1991). episódios afetivos e maior gravidade da depressão (Frye et al., 1999)
• O índice de tiroxina livre (FTI) e os níveis de tiroxina (T4) foram medidos • Não houve correlação entre LCR TRH e TSH e o
em 31 pacientes maníacos logo após a admissão em um hospital gravidade da depressão (Frye et al., 1999) • A
psiquiátrico. Mais de um terço tinha níveis elevados de hormônio taxa de transição para mania em pacientes com depressão bipolar
tireoidiano (devido a aumentos no FT4I). Baixos níveis de FT4I previram (16 de 158 pacientes internados) foi significativamente maior em
prospectivamente mais admissões hospitalares nos 12 meses a partir pacientes com TSH basal mais baixo (15,4%) do que no grupo de
da admissão inicial (Joyce, 1991). pacientes com TSH basal mais alto (5,1%) (Bottlender et al., 2000).
CBZ = carbamazepina; LCR = líquido cefalorraquidiano; ECT = terapia eletroconvulsiva; Li = lítio; TRH= hormônio liberador de tireotropina;
TSH = hormônio estimulante da tireoide.
As classificações de HAM-D caíram em média 52 por cento após significado do tratamento permanece obscuro. Existem lacunas
a administração de TRH versus 12 por cento após a administração importantes na literatura sobre TRH, incluindo comparações de
de solução salina (p = 0,038). Os efeitos antidepressivos do TRH pacientes unipolares e bipolares, estudos de pacientes bipolares
duraram até 48 horas. Não houve correlação entre as medidas em estado maníaco e estudos pós-morte e de receptores de
de ÿTSH, ÿT4 ou ÿT3 após a administração de TRH (ou solução TRH - assuntos que devem ser mais explorados. O Quadro 14–
salina) e a mudança nos escores HAM-D (Szuba et al., 2005). 11 resume os achados de estudos recentes que implicam
Em resumo, embora existam muitas sugestões de que o eixo anormalidades do eixo HPT no transtorno bipolar.
HPT esteja alterado nos transtornos do humor, muitos dos
estudos clínicos do TRH produziram resultados mistos. A medida
em que existe um subgrupo de pacientes com alterações no eixo Fator de liberação de corticotropina e o eixo hipotálamo-
HPT que podem apresentar alterações clínicas e, em última análise, hipófise-adrenal. Evidência de ativação do eixo HPA
neurobiologia 521
no transtorno bipolar é sugerido por múltiplas linhas de evidência. secreção. Vários neurotransmissores e neuromoduladores,
A síndrome de Cushing secundária a altos níveis crônicos de incluindo acetilcolina, NE, serotonina e GABA, foram implicados
glicocorticóides endógenos está associada a uma série de na estimulação da liberação de CRF (Pepper e Krieger, 1984);
distúrbios psiquiátricos e psicológicos, independentemente de diferentes predominam em momentos diferentes, dependendo do
sua etiologia. Depressão maior, mania, transtornos de ansiedade, estresse ambiental, da periodicidade circadiana e de outras
disfunção cognitiva e delírio e atrofia do hipocampo têm sido condições fisiológicas. A secreção de cortisol humano pode ser
comumente relatados (Krystal et al., 1990; Sonino e Fava, 2001). inibida por corticosteróides, como dex ametasona, e essa inibição
Em um estudo prospectivo, por exemplo, 81 por cento dos por retroalimentação pode ser facilmente demonstrada em locais
indivíduos diagnosticados com a síndrome de Cushing centrais e hipofisários. Dados preliminares indicam que os
desenvolveram um distúrbio psiquiátrico, mais freqüentemente componentes centrais do eixo são geralmente mais sensíveis ao
um distúrbio do humor (Kelly et al., 1996). Curiosamente, foi feedback negativo dos glicocorticoides do que os da glândula
relatado que o tratamento com terapia antiglicocorticóide resulta pituitária (P. Gold, observações não publicadas). Tais distinções
em uma melhora no humor e na disfunção cognitiva (Kelly et al., tornam-se importantes na interpretação dos dados clínicos da
1996), bem como um aumento no volume do hipocampo em secreção de cortisol (com e sem dexametasona).
proporção à diminuição associada ao tratamento na urina livre.
cortisol após cirurgia corretiva (Starkman et al., 1999; Simmons Os primeiros estudos mostraram que os pacientes deprimidos
et al., 2001). apresentavam níveis elevados de cortisol plasmático, que
Em indivíduos sem Cushing, vários relatos de casos, bem diminuíam após a recuperação na maioria, mas não em todos
como estudos farmacoepidemiológicos, observaram os efeitos os pacientes (Board et al., 1957; Gib bons, 1964). Em geral,
dos esteróides exógenos no humor (Brown et al., 1999). esses estudos incluíram uma população mista de pacientes
Em uma revisão recente, Sirois (2003) constatou que 75 por depressivos e usaram técnicas bastante primitivas para dosar o
cento dos pacientes tratados com corticosteróides exógenos cortisol. Estudos mais recentes, usando radioimunoensaios
apresentaram sintomas afetivos, incluindo mania e depressão. altamente específicos, amostragem mais frequente de cortisol
Pelo menos um estudo descobriu que a mania ou a hipomania (para levar em conta o conhecido ritmo diurno na secreção de
ocorriam no dia do tratamento com corticosteróides, e a depressão cortisol) e grupos mais homogêneos de pacientes, incluindo
era observada nos dias sem tratamento (Sharfstein et al., 1982). crianças (Weller e Weller, 1988), têm consistentemente mostraram
As medições da atividade HPA em pacientes também são hipersecreção significativa de cortisol em muitos, mas não em todos os pacie
extremamente favoráveis. De fato, a hiperatividade do eixo HPA Embora a hipersecreção de cortisol tenha sido relatada em
na depressão (unipolar ou bipolar) está entre os achados pacientes bipolares e unipolares (Sachar et al., 1973), se ela
biológicos mais consistentemente replicados na psiquiatria. Os ocorre com a mesma frequência em ambos os grupos permanece
locais anatômicos e os mediadores neuro-humorais envolvidos uma questão em aberto. Vários investigadores examinaram
na regulação dessa complexa cascata neuroendócrina, definida pacientes bipolares longitudinalmente e observaram
em grande parte na última década, estão entre os mais bem hipercortisolemia significativa (e/ou elevações dos metabólitos do
caracterizados de todos os sistemas neuroendócrinos (Owens e cortisol urinário) durante a fase depressiva, mas não maníaca
Nemeroff, 1998; Holsboer, 2000; Gold e Chrousos, 2002). (Rizzo et al., 1954; Bunney et al., 1965; Kennedy et al., 1989).
A descoberta da regulação fisiológica da secreção de cortisol Esses resultados foram confirmados e ampliados por Rubi now
humano logo foi desafiada por mais evidências que esclarecem e colegas (1984), que descobriram que tanto os pacientes
as interações entre esteroides adrenais, neuropeptídeos e deprimidos unipolares quanto os bipolares têm níveis mais altos
catecolaminas. Essas interações, que determinam o nível absoluto de cortisol livre na urina do que os pacientes na fase maníaca ou
e a periodicidade da secreção de cortisol pelo hipotálamo e pela controles saudáveis. Os níveis urinários de cortisol livre nos
hipófise, são consideravelmente mais complexas do que se pacientes maníacos de Rubinow foram significativamente mais
suspeitava anteriormente (Axelrod e Reisine, 1984). Essa baixos do que os dos controles normais.
complexidade deve ser lembrada ao relacionar anormalidades
observadas clinicamente na função do eixo HPA a um defeito Teste de Supressão com Dexametasona. Além da hipersecreção
neuroendócrino específico. de cortisol, outras anormalidades dependentes do estado na
Apesar dessas complexidades, as anormalidades do HPA função HPA foram relatadas na doença afetiva. O achado mais
analisadas provavelmente podem ser atribuídas à desregulação comum é um escape precoce, ou rebote, do cortisol da supressão
central (ou seja, hipotalâmica) e não à desregulação periférica da induzida pela dexametasona (Carroll et al., 1968; Stokes et al.,
secreção de cortisol (Gold et al., 1984b). Em resumo, a secreção 1975). Este fenômeno, a base para o teste de supressão com
de cortisol do córtex adrenal é iniciada no SNC por meio de uma dexametasona (DST), tem sido amplamente utilizado em
liberação mediada por neurotransmissores de CRF hipotalâmico, pacientes psiquiátricos (Goodwin e Jamison, 1990; Rush et al.,
que por sua vez estimula a corticotropina pituitária (ACTH). 1996).
522 Fisiopatologia
Como revisamos na primeira edição deste texto, o DST é um estudos, no entanto, descobriram que proporções variáveis de
indicador da sensibilidade do eixo HPA à supressão do feedback pacientes maníacos falharam em suprimir.40 De fato, em alguns
por esteroide (dexametasona) administrado exogenamente. estudos, a não-supressão na mania é tão frequente quanto na
Aproximadamente 40-50 por cento dos pacientes com depressão depressão bipolar (Graham et al., 1982; Arana et al., 1983; Godwin e outros, 198
endógena respondem anormalmente ao teste (Brown et al., 1979; Como podemos explicar essas discrepâncias? Pacientes com
Carroll, 1980). A especificidade do teste na depressão é questionável, manias disfóricas - isto é, estados maníaco-depressivos mistos -
no entanto, uma vez que várias variáveis de confusão, como perda freqüentemente apresentam resultados anormais de DST (Evans e
de peso e vários medicamentos, podem produzir resultados falso- Nemeroff, 1983; Krishnan et al., 1983). Se a proporção de tais manias
positivos (anormais). Também argumentando contra a especificidade diferisse substancialmente de um estudo para outro, pode-se
há evidências de que outros transtornos psiquiátricos (particularmente esperar uma não-supressão variável nos grupos maníacos. No
em suas fases agudas) podem estar associados à supressão entanto, alguns relatos de não supressão de dexametasona na
anormal de dexametasona. No entanto, mesmo uma análise mania especificam que os pacientes não estavam simultaneamente
conservadora dos muitos estudos de supressão de dex ametasona deprimidos (Graham et al., 1982; Arana et al., 1983). De especial
deve concluir que testes positivos ocorrem com muito mais frequência interesse é um pequeno grupo de estudos longitudinais em que o
entre pacientes gravemente deprimidos do que entre aqueles com DST foi usado durante as duas fases da doença no mesmo paciente.
outros diagnósticos psiquiátricos importantes, mesmo quando os Em um desses estudos (God win et al., 1984), a maioria dos
fatores de confusão conhecidos são levados em consideração. Entre pacientes bipolares apresentou resultados de DST semelhantes
pacientes deprimidos, foram encontradas correlações entre supressão (anormal ou normal) nas fases maníaca e depressiva. Esse achado
de dexametasona, níveis de ansiedade, somatização (Greden et al., sugere que pode haver um subgrupo de pacientes bipolares nos
1984), culpa, anorexia e perda de peso (Feinberg e Carroll, 1984). quais a desregulação do eixo HPA está subjacente a ambas as
fases da doença.
À primeira vista, a supressão anormal de dexametasona parece Quando toda a literatura sobre a DST no transtorno bipolar é
ser consistente com a hipercortisolemia observada na depressão, examinada criticamente, fica claro que a não-supressão ocorre mais
que pode regular negativamente os receptores funcionais para freqüentemente nas fases depressiva e mista da doença, mas
glicocorticóides no nível hipotalâmico ou hipofisário. Entretanto, a também não é incomum na mania. Claramente, se considerarmos
hipercortisolemia e a não-supressão da dexametasona são todos os estudos que medem algum aspecto da secreção de cortisol
aparentemente independentes — uma pode estar presente sem a em pacientes maníaco-depressivos, as evidências indicam que a
outra (Asnis et al., 1981). hipercortisolemia ocorre mais freqüentemente na fase depressiva
Esta descoberta sugere que os dois podem não estar relacionados do que nas fases hipomaníaca, maníaca ou eutímica. Quando a
causalmente ou podem ser fenômenos separados decorrentes do hipersecreção de cortisol diferencia claramente a depressão da
mesmo processo, mas separados no tempo. Por exemplo, a mania, por que a supressão por dexametasona não faz o mesmo?
supressão de dexa metasona pode persistir por um curto período de
tempo após um breve episódio de hipercortisolemia ter passado. Os estudos de Meltzer e colegas (1982), Klein e colegas (1984)
A supressão por dexametasona foi relativamente bem estudada e Atkinson e colegas (1986) podem lançar alguma luz sobre essa
na doença bipolar. Durante a depressão, entre 25 e 60% dos questão. Esses investigadores mostraram que a administração de
pacientes bipolares apresentam resultados anormais no DST. De dexametasona também diminui a secreção hipofisária de prolactina
acordo com alguns investigadores (Carroll, 1976; Gre den, 1982), e que, em pacientes psiquiátricos com sintomas afetivos, existe uma
mas não todos (Graham et al., 1982; Godwin et al., 1984; Deshauer associação significativa entre a não supressão tanto do cortisol
et al., 1999), esses resultados voltam ao normal durante o período quanto da prolactina. Assim, a supressão anormal da dexametasona
hipomaníaco e fases maníacas. A grande variabilidade nas taxas poderia indicar uma anormalidade inespecífica na sensibilidade de
de resultados anormais de DST entre pacientes bipolares também é feedback da glândula pituitária, em vez de um distúrbio específico do
observada em pacientes unipolares (Stokes et al., 1984). A maioria sistema límbico, como foi postulado anteriormente. Esta interpretação
dos investigadores não encontrou diferenças significativas nas taxas não é, entretanto, consistente com achados de estudos subseqüentes
de resultados anormais de DST entre pacientes deprimidos bipolares empregando infusões de CRF (Gold et al., 1984b, 1986; Gold e
e unipolares, mas alguns relatam que pacientes deprimidos unipolares Chrousos, 1985), que encontraram feedback normal no nível da
têm valores de cortisol pós-dexametasona significativamente mais hipófise.
altos do que os de pacientes bipolares (consulte Rothschild et al., Praticamente todos os estudos concordam que os resultados de
1982), principalmente por causa dos valores muito altos em pacientes hipercortisolemia e DST tornam-se mais normais após a recuperação
unipolares psicóticos. de episódios maníacos ou depressivos (Carroll, 1982; Joyce e Paykel,
Nos achados iniciais de DST para pacientes maníacos, as taxas 1989). Tais evidências indicam que as anormalidades são
de não-supressão não foram significativamente maiores do que as dependentes do estado e não fornecem um marcador para a
relatadas em controles (Carroll, 1976; Greden, 1982). Subseqüente vulnerabilidade subjacente ao transtorno bipolar ou transtorno bipolar recorrente
neurobiologia 523
depressão. Além disso, o fato de essas anormalidades do eixo explorado. Em outro estudo, a expressão de mRNA de GR foi
HPA não serem específicas da doença maníaco-depressiva ou reduzida nos núcleos basolateral/lateral em pacientes com
mesmo de doenças afetivas graves significa que elas provavelmente esquizofrenia e transtorno bipolar (n = 15/por grupo) em comparação
refletem concomitantes fisiológicos posteriores da depressão e da com os controles (Perlman et al., 2004). Para determinar se o GR
excitação. É possível que transtornos afetivos recorrentes envolvam modula essas características de responsividade emocional, Wei e
alguma vulnerabilidade episódica nesses sistemas, talvez exigindo colegas (2004) geraram camundongos transgênicos
inicialmente ativação por estresse. superexpressando GR especificamente no prosencéfalo. Esses
Estudos detalhados do receptor de glicocorticóide (GR) e do camundongos exibiram um aumento significativo nos
receptor de mineralocorticóide (MR) em indivíduos com transtornos comportamentos do tipo ansiedade e do tipo depressivo em relação
do humor ainda estão em andamento. Nesse contexto, um estudo aos camundongos do tipo selvagem (controle). Curiosamente, os
post mortem do cérebro sugeriu que a diminuição do mRNA de GR camundongos também eram supersensíveis a depressores de
pode estar presente no hipocampo de indivíduos com transtorno maré e mostraram maior sensibilização à cocaína. Esses achados
bipolar e unipolar (Webster et al., 1999). Além disso, outro estudo intrigantes são paralelos à observação humana de que os
cerebral pós-morte encontrou níveis significativamente mais baixos glicocorticóides são capazes de induzir sintomatologia maníaca e
de proteína GR e MR e de mRNA no córtex pré-frontal de depressiva. Além disso, como descrevemos em mais detalhes
pacientes com transtorno depressivo maior em comparação com abaixo, estudos de microarranjos muito recentes mostraram que
aqueles em controles (Lopez et al., 2004). Os níveis de mRNA de tanto o lítio quanto o valproato regulam positivamente a expressão
GR foram relatados como diminuídos nas camadas III e VI no de uma proteína chaperona BAG-1, (atahanogene associado a
córtex entorrinal em pacientes com distúrbios de humor (Webster Bcl-2) que inibe a função GR. Juntos, esses resultados sugerem
et al., 2002). Conforme discutido abaixo, Nemeroff e colegas (1988) que o prosencéfalo superexpressando GR em camundongos pode
também mostraram uma diminuição acentuada nos locais de representar um modelo muito útil para delinear alguns dos circuitos
ligação do CRF no córtex frontal de vítimas de suicídio. Em um e mecanismos moleculares subjacentes à variedade de fenótipos
estudo in vivo usando espironolactona para avaliar a função MR comportamentais observados no transtorno maníaco-depressivo e
em indivíduos com depressão (um MR um antagonista), Young e merece um estudo mais aprofundado.
colegas (2003) descobriram que indivíduos com depressão tinham
maior atividade funcional do sistema MR, com uma secreção Papel do Fator de Liberação de Corticotropina. O CRF tornou-
aumentada de cortisol em resposta à espironolactona em se um dos mais extensivamente estudados de todos os
comparação com controles pareados. neuropeptídeos em relação ao seu papel potencial nos distúrbios afetivos.
Além disso, camundongos transgênicos com GR reduzido têm eixo O CRF é um peptídeo de 41 aminoácidos e é um regulador direto
HPA e distúrbios cognitivos que podem ser paralelos à depressão da secreção de ACTH da hipófise anterior. Além disso, atua como
em humanos e que normalizam com a exposição a antidepressivos. neurotransmissor em áreas cerebrais extra-hipotalâmicas. Acredita-
Descobriu-se que oligonucleotídeos antisense direcionados para se que o CRF medeie a resposta neuroendócrina, autonômica e
GR (uma estratégia genética para reduzir os níveis de mRNA e comportamental ao estresse e esteja por trás de algumas das
proteína de GR) reduzem a imobilidade no teste de nado forçado, anormalidades observadas, como hipercortisolemia, não supressão
assim como a droga antiglicocorticóide mifepristona (RU-486) de dexametasona e intolerância ao estresse, encontradas em
(Korte e outros, 1996). Conforme discutido abaixo, essas pacientes deprimidos.
observações levaram a ensaios clínicos de novas terapêuticas Houve numerosos estudos sobre a concentração de CRF no
direcionadas ao sistema glicocorticóide. Xing e colegas (2004) LCR em pacientes deprimidos não tratados, a maioria dos quais
determinaram a expressão de mRNA de MR no córtex pré-frontal com níveis elevados replicados (Nemeroff et al., 1984b; Banki et
pós-morte de pacientes com depressão maior (recorrência não al., 1987; France et al., 1988; Arato et al. , 1989). Níveis elevados
especificada), transtornos bipolares e esquizofrênicos e controles também foram observados no LCR de vítimas de suicídio (Arato et
não psiquiátricos (n = 15 para cada grupo de pacientes e n = 14 al., 1989). Em contraste com a somatostatina, o CRF elevado no
para controles ) por hibridização in situ. Na área 9 de Brodmann do LCR parece ser secundário ao aumento da produção do peptídeo,
córtex pré-frontal dorsolateral (BA 9), o mRNA de MR foi já que níveis elevados de mRNA também foram encontrados no
significativamente menor (p < 0,05) em todas as lâminas (I-VI) em hipotálamo de vítimas de suicídio deprimidas (Plotsky et al., 1995).
pacientes com transtorno bipolar e nas lâminas I, III, IV e VI em Além disso, o número médio de neurônios imunorreativos ao CRF
pacientes com esquizofrenia do que nos controles. MR mRNA em no hipotálamo aumentou em um estudo pós-morte de pacientes
BA 9 foi negativamente correlacionado com a duração de doenças deprimidos (Raad sheer et al., 1994). Os níveis elevados de LCR
psiquiátricas. Se esses achados podem estar ligados à função pré- parecem normalizar após o tratamento com ECT ou antidepressivos
frontal anormal, ativação do eixo HPA ou déficits no sono de (Nemeroff et al., 1991), e a falha na normalização pode ser preditiva
ondas lentas (SWS) encontrados nessas principais doenças de recaída (Banki et al., 1992). Níveis de LCR de CRF em pacientes
psiquiátricas, ainda não sabemos.
524 Fisiopatologia
com mania não são significativamente diferentes daqueles em beta-endorfina após a administração de fisostigmina do que os
indivíduos de controle (Banki et al., 1992). controles (Risch et al., 1983).
Nemeroff e colegas (1988) encontraram uma redução de 23% Para testar a hipótese do aumento da sensibilidade colinérgica na
no número de locais de ligação do CRF no córtex frontal de vítimas depressão maior, Rubin e colegas (1999) administraram fisostigmina
de suicídio em comparação com controles; postulou-se que essas (PHYSO) a pacientes e controles em uma dose que elevava as
reduções nos locais de ligação do CRF representam uma regulação concentrações plasmáticas de ACTH, cortisol e arginina vasopressina
negativa compensatória diante de elevações sustentadas do CRF. (AVP), mas produzia poucos ou sem efeitos colaterais. Esses
Em contraste, Leake e colegas (1991) não encontraram diferenças aumentos hormonais após o PHYSO ocorreram principalmente em
na imunorreatividade do CRF ou na ligação do receptor em um pacientes depressivas do sexo feminino e controles do sexo masculino
pequeno grupo de pacientes deprimidos que morreram de causas e não foram significativamente relacionados à presença ou ausência
naturais. Além disso, Hucks e colegas (1997) não encontraram de efeitos colaterais. Esses resultados preliminares apóiam a
diferenças entre vítimas de suicídio medicadas e não medicadas e hipótese de sensibilidade colinérgica aumentada em mulheres na
controles pareados. Ainda não está claro se essas diferenças são pré-menopausa, mas não em pacientes do sexo masculino com
secundárias a diferenças no tempo pós-morte ou nas características depressão maior.
das amostras clínicas. Estudos pré-clínicos usando modelos de comportamento animal
indicaram que os antagonistas dos receptores de CRF, especificamente
O teste de estimulação do CRF usa uma dose padrão de CRF e do subtipo do receptor de CRF-1, têm atividade ansiolítica e
mede a resposta do ACTH. Um subconjunto de pacientes deprimidos antidepressiva (Mansbach et al., 1997). Esses resultados levaram ao
(tanto unipolar quanto bipolar) exibiu uma resposta de ACTH teste de um antagonista do receptor CRF-1, R121919, em um ensaio
suprimida ao CRF (Holsboer et al., 1987; Young et al., 1990). Esses aberto em 24 pacientes com depressão (Zobel et al., 2000). Os
resultados foram interpretados como regulação negativa dos resultados iniciais foram encorajadores e estudos clínicos adicionais
receptores de CRF como resultado da hipersecreção de CRF. são esperados. Dado o número de anormalidades no eixo HPA, bem
Em um estudo de Gold e colegas (1984b), verificou-se que a como a forte evidência de hipersecreção de CRF tanto na depressão
liberação de ACTH induzida pelo CRF era normal em um grupo de unipolar quanto na bipolar, uma anormalidade associada no gene
pacientes bipolares maníacos e eutímicos, corroborando ainda mais CRF pode ser hipotetizada. No entanto, pelo menos dois estudos
os achados acima de função normal ou baixa do eixo HPA em de ligação e associação genética falharam em apoiar a ligação de
pacientes maníacos, conforme refletido por cortisol urinário livre. polimorfismos do CRF à doença bipolar (Stratakis et al., 1997; Alda
Aparentemente, os mecanismos centrais responsáveis pela et al., 2000).
hipersecreção de CRF na depressão revertem ao normal após a
mudança para mania ou eutimia. Como observado anteriormente,
vários sistemas de neurotransmissores principais (noradrenérgicos, Teste combinado de dexametasona/ hormônio liberador de
adrenérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e GABAérgicos) foram corticotropina. O teste combinado dexametasona (DEX)/CRH tem
implicados na regulação da liberação de CRF do núcleo sido cada vez mais usado para avaliar a desregulação do eixo HPA
paraventricular do hipotálamo. Em estudos de liberação de CRF por por causa de sua suposta maior sensibilidade do que o teste DST ou
cultura de órgãos hipotalâmicos, o grupo de Gold mostrou que GABA CRH usado sozinho. A sensibilidade do teste DEX/CRH para
é inibitório, enquanto NE, acetilcolina e serotonina são excitatórios episódios depressivos maiores é de cerca de 80%, excedendo a
(Calogero et al., 1988, 1989). Foi relatado que drogas que imitam as sensibilidade de 44% do DST padrão relatado em uma meta-análise
ações da acetilcolina aumentam a secreção de ACTH e cortisol em da literatura (Heuser et al., 1994). Além disso, foi relatado que o
animais e humanos, e há evidências de que os agonistas colinérgicos teste DEX/CRH está mais associado à atividade diurna do eixo HPA
atuam no eixo HPA por meio de uma liberação mediada por receptor do que o DST padrão em indivíduos saudáveis e deprimidos
de CRF hipotálamo. Em animais, a atropina (um antagonista (Deuschle et al., 1998).41 Estudos recentes mostraram que o ACTH
muscarínico-colinérgico) demonstrou bloquear tanto as elevações a resposta ao teste DEX/CRH é significativamente maior em pacientes
de ACTH e cortisol induzidas pelo estresse (Hedge e Smelik, 1968; com depressão
Hedge e de Wied, 1971) quanto o ritmo circadiano normal da unipolar do que em controles (Holsboer et al., 1995; Rybakowski
secreção de cortisol (Krieger et al., 1968; Ferrari et al., 1977). Os e Twardowska, 1999; Oshime et al., 2000).
efeitos comportamentais do tipo depressivo previamente discutidos
da fisostigmina (um inibidor reversível da colinesterase) estão
altamente correlacionados com o aumento dos níveis sanguíneos de Como uma ferramenta de prognóstico, este teste mostrou que os
ACTH, beta endorfina, cortisol e prolactina (Risch et al., 1980, 1981). pacientes em remissão que sofriam anteriormente de depressão
unipolar com uma alta resposta de cortisol na admissão e na alta ou
Esses mesmos pesquisadores também relatam que pacientes com uma resposta de cortisol substancialmente aumentada na alta
bipolares e unipolares deprimidos secretam significativamente mais ACTH apresentavam
e um risco muito maior de recaída nos próximos 6 meses
neurobiologia 525
(quatro a seis vezes maior do que indivíduos com resposta normal modelos de aprendizado e memória (ou seja, potencialização de
ao cortisol) (Zobel et al., 1999, 2000). longo prazo). Outra razão importante pela qual o hipocampo tem
Esse teste também tem sido investigado como marcador de sido o foco da pesquisa sobre estresse é que os níveis mais altos
vulnerabilidade em uma população de parentes de primeiro grau de de receptores glucocorticóides são expressos nessa região do
doentes afetivos. Verificou-se que esses parentes liberaram mais cérebro (Lopez et al., 1998). No entanto, está claro que o estresse
cortisol após estimulação com o teste DEX/CRH do que um grupo e os glicocorticóides também influenciam a sobrevivência e atrofia
de controle, mas menos do que um grupo de pacientes com um de neurônios em outras regiões do cérebro (p.
episódio depressivo maior agudo (Holsboer et al., 1995). Além
disso, 4 anos depois, os mesmos resultados de teste foram obtidos
neste grupo vulnerável de indivíduos (Modell et al., 1998). Os resultados de estudos longitudinais recentes realizados para
Após o teste DEX/CRH, foi descrita uma liberação investigar os efeitos do estresse no início da vida e a variação
significativamente maior de cortisol em pacientes com depressão hereditária nos volumes do hipocampo dos macacos sugerem
no curso da doença bipolar do que naqueles com depressão cautela na interpretação dos achados clínicos (Lyons et al., 2001).
unipolar, com ambos os grupos tendo liberação maior do que Nesses estudos, meios-irmãos paternos criados separados uns dos
indivíduos de controle (Rybakowski e Twardowska, 1999). Relatou- outros por diferentes mães na ausência dos pais foram
se que pacientes maníacos e deprimidos têm uma liberação randomizados para uma das três condições pós-natais que
aumentada em resposta ao teste DEX/CRH. Os pacientes remitidos interromperam diversos aspectos do cuidado materno inicial. Os
tiveram uma diminuição significativa na liberação de cortisol, mas pesquisadores descobriram que meio-irmãos paternos com
ainda maior do que os controles normais (Schmider et al., 1995). pequenos volumes de hipocampo adulto responderam à remoção
Uma variável de confusão potencial aqui é a medicação. Assim, de todas as mães após o desmame com aumentos relativos
estudos recentes mostraram que o lítio crônico e o valproato inicialmente maiores nos níveis de cortisol (Lyons et al., 2001). Os
aumentam os níveis de uma proteína que inibe a função do GR; tais níveis de cortisol plasmático 3 e 7 dias depois e as medidas de
efeitos seriam inteiramente consistentes com as observações feedback negativo do cortisol na idade adulta não foram, no
recentes de respostas aumentadas de DEX/CRH após o tratamento entanto, correlacionados com o tamanho do hipocampo. Assim,
crônico com lítio (Bschor et al., 2002, 2003). esses estudos sugerem que pequenos hipocampos também
refletem uma característica hereditária do cérebro, e suas
descobertas destacam a necessidade de cautela na atribuição de
Papel do estresse e dos glicocorticóides na modulação da causalidade em estudos morfométricos humanos transversais do hipocampo.
plasticidade neural. Conforme observado anteriormente, tem Embora não tão extensivamente estudado quanto o hipocampo,
havido uma crescente valorização de que o estresse e os pesquisas recentes demonstraram alterações histopatológicas no
glicocorticóides são capazes de causar atrofia e morte de neurônios córtex pré-frontal de ratos após a administração de corticosterona
em várias áreas do cérebro (McEwen, 1999, 2001; Sapolsky, 2000). (Wellman, 2001). herdabilidade do volume pré-frontal medial ventral
De fato, um dos efeitos mais consistentes do estresse na morfologia direito. Assim, neste estudo, alguns pais produziram filhos com
celular é a atrofia dos neurônios do hipocampo (McEwen, 1999b; grandes volumes pré-frontais mediais ventrais direitos, enquanto
Sapol sky, 2000).42 Conforme discutido nos Capítulos 9 e 15, outros produziram filhos com pequenos volumes pré-frontais
alguns dados sugerem que a magnitude da atrofia do hipocampo mediais ventrais direitos (Lyons, 2002). Como os meio-irmãos
observada em indivíduos com depressão unipolar podem estar paternos foram criados separados por mães diferentes na ausência
relacionados à duração da doença. Essa descoberta sugere que de pais, as semelhanças fenotípicas nos volumes pré-frontais
as alterações neuroquímicas relacionadas à doença podem mediais ventrais direitos provavelmente representam uma importante
contribuir para o comprometimento da plasticidade e resiliência contribuição genética, efeitos não observados em outras regiões
celular. O estudo dos efeitos dos estressores que provocam pré-frontais.
algumas das anormalidades comportamentais e bioquímicas
observadas na depressão é, portanto, altamente pertinente.
Até o momento, a maioria dos estudos de atrofia e sobrevivência
de neurônios em resposta ao estresse, bem como hormônios do Mecanismos subjacentes às alterações morfométricas induzidas
eixo HPA, tem se concentrado no hipocampo, em parte por causa pelo estresse. Conforme discutido anteriormente, dados
das populações neuronais bem definidas e facilmente estudadas consideráveis sugerem que a ativação anormal do sistema
dessa região do cérebro límbico. , incluindo a camada de células glutamatérgico desempenha um papel importante na mediação de
granulares do giro denteado e as camadas de células piramidais alterações morfológicas induzidas pelo estresse. Além disso, está
CA1 e CA3. (Veja a Figura 14-9 para os efeitos do estresse nesta área.) claro que a ativação do eixo HPA desempenha um papel crítico na
Essas camadas celulares e suas conexões (caminho da fibra mediação desses efeitos, uma vez que a atrofia neuronal induzida
musgosa e colateral de Schaffer) também têm sido usadas como células pelo estresse é evitada pela adrenalectomia e duplicada pela exposição a altas
526 Fisiopatologia
Serotonina
ESTRESSE
glicocorticóide
DENDRÍTICO
ATROFIA
Kainate
Receptores
pré-sinápticos
receptores NMDA
Receptores
receptores NMDA
MR + GR
Receptores
Receptores
MR + GR
GABA-BZ córtex entorrinal
NEUROGÊNESE
APOPTOSE
interneurônio
Giro denteado
CA3
Figura 14–9. Determinantes moleculares e celulares subjacentes às ações opostas do estresse e do tratamento
antidepressivo na estrutura do hipocampo. O estresse pode ter múltiplos efeitos dependendo da sub-região do
hipocampo examinada. No giro denteado, o estresse agudo ou crônico resulta na diminuição da neurogênese de
novos neurônios. Na camada de células piramidais CA3, o estresse repetido resulta em atrofia ou remodelamento
dos neurônios piramidais, diminuindo o número e o comprimento dos dendritos apicais. A administração de
glicocorticóides causa um efeito semelhante, e a diminuição da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro
pode contribuir para a atrofia das células piramidais. A administração crônica de antidepressivos pode reverter a
atrofia dos neurônios CA3. Os efeitos do tratamento antidepressivo ocorrem via regulação aguda de 5-HT e
norepinefrina e regulação da sinalização intracelular e expressão gênica. GABA-BZ= ácido gama-aminobutírico-
benzodiazepínico; GR= receptores de glicocorticóides; MR = receptores de mineralocorticóides. (Fonte: Adaptado
de Warner-Schmidt e Duman, 2006. Reimpresso com permissão.)
de glicocorticóides (Sapolsky, 1996, 2000b; McEwen, 1999a). Esses efeitos são apoiados pela constatação de que a
Dados mais recentes também sugerem um papel crítico para o superexpressão do transportador de glicose bloqueia os efeitos
CRF nos efeitos a longo prazo do estresse no início da vida na neurotóxicos de insultos neuronais (Sapolsky, 2000a; Manji e
integridade e função do hipocampo. Assim, a administração de Duman, 2001). Esses processos também podem desempenhar
CRF no cérebro de ratos imaturos demonstrou ser um papel na relação entre transtornos do humor e eventos
reduzir a função da memória ao longo da vida; esses déficits cerebrovasculares, considerando que os indivíduos que
estão associados à perda progressiva dos neurônios CA3 do desenvolvem seu primeiro episódio depressivo mais tarde na
hipocampo e à regulação positiva crônica da expressão do CRF vida têm maior probabilidade de mostrar evidências de doença
hipocampal, efeitos que não requerem a presença de níveis de cerebrovascular na RM (ver Capítulo 15).
estresse de glicocorticóides (Brunson et al., 2001).44 Os mecanismos precisos pelos quais os glicocorticoides
Além de causar diretamente atrofia neuronal, o estresse e os exercem esses efeitos deletérios ainda precisam ser totalmente
glicocorticóides parecem reduzir a resiliência celular, tornando elucidados, mas provavelmente envolvem a inibição do transporte
certos neurônios mais vulneráveis a outros danos, como de glicose (diminuindo assim a capacidade de produção de
isquemia, hipoglicemia e toxicidade de aminoácidos excitatórios energia e aumentando a suscetibilidade a condições
(Sapolsky, 2000a). Assim, o estresse recorrente (e hipoglicêmicas) e a facilitação aberrante e excessiva da
presumivelmente episódios recorrentes de transtorno do humor, sinalização glutamatérgica (Sapolsky, 2000a). A redução na
frequentemente associados à hipercortisolemia) pode diminuir o resiliência de regiões discretas do cérebro, incluindo o
limiar para morte celular e atrofia em resposta a uma variedade hipocampo e potencialmente o córtex pré-frontal, também pode
de eventos fisiológicos (por exemplo, envelhecimento) e refletir a propensão de vários estressores para diminuir a
expressão de BDNF nessa região (Smith et al., 1995; Nibuya et al., 1999) .
patológicos (por exemplo, quemia). O significado funcional potencial desses
neurobiologia 527
No entanto, os mecanismos subjacentes à regulação negativa do BDNF receptor mineralocorticóide para a patogênese das alterações
pelo estresse não foram totalmente elucidados. Os glicocorticóides hipocampais do quadril observadas no estresse crônico e distúrbios
adrenais não parecem explicar essas ações do estresse, uma vez que a afetivos (Gass et al., 2000). Essas observações levantam a possibilidade
administração de uma dose elevada de glicocorticóide não é suficiente interessante de que os antagonistas de CRF e GR, atualmente sendo
para diminuir o BDNF, e a adrenalecotomia não bloqueia o efeito do desenvolvidos para o tratamento de transtornos de humor e ansiedade,
estresse. possam ter utilidade particular no tratamento de pacientes idosos
deprimidos.
Papel do Estresse e Glucocorticóides em Prejudicar a Neurogênese Também de relevância potencial para nossa compreensão da
Pocampal do Quadril. A descoberta de que a neurogênese ocorre no neurobiologia e do tratamento dos transtornos do humor é o achado de
cérebro humano adulto revigorou a pesquisa sobre os mecanismos que a ovariectomia diminui a proliferação de novas células no hipocampo,
celulares pelos quais o nascimento de novos neurônios é regulado no efeitos que são revertidos pela reposição de estrogênio. A taxa de
cérebro dos mamíferos (Eriks son et al., 1998). A localização de células neurogênese flutua ao longo do ciclo estral em roedores, e a taxa total de
progenitoras pluripotentes e a neurogênese ocorre em regiões cerebrais nascimento celular é maior em roedores fêmeas do que em machos.
restritas.
A maior densidade de nascimento de novas células é observada na zona Além de potencialmente desempenhar um papel nos efeitos cognitivos
subventricular e na camada subgranular do hipocampo do quadril. As benéficos do estrogênio, a regulação da neurogênese por esse esteróide
células nascidas na zona subventricular migram em grande parte para o gonadal pode fornecer pistas importantes sobre certas características
bulbo olfatório e aquelas nascidas na zona subgranular para a camada sexualmente dimórficas dos transtornos do humor.
de células granulares. Os neurônios recém-gerados enviam axônios e
parecem fazer conexões com os neurônios circundantes, indicando que
Direcionamento do eixo HPA como uma estratégia para o tratamento
eles são capazes de se integrar ao circuito neuronal apropriado no
de transtornos de humor graves. Dada a evidência revisada acima, há
hipocampo e no córtex cerebral.
uma valorização crescente do papel potencial das anormalidades do eixo
HPA na mediação da expressão fenotípica de certos estados afetivos
A neurogênese no hipocampo é aumentada pelo ambiente
(Gold e Chrousos, 2002). Não é de surpreender, portanto, que haja um
enriquecido, exercício e aprendizado dependente do hipocampo
interesse crescente em direcionar esse sistema para o desenvolvimento
(Kempermann et al., 1997; Van Praag et al., 1999; Gould et al., 2000). A
de novas terapêuticas (consulte também o Capítulo 19). Estudos clínicos
regulação positiva da neurogênese em resposta a esses estímulos
duplo-cegos, controlados por placebo, publicados, com o objetivo de
comportamentais e a localização desse processo no hipocampo levaram
modular o eixo HPA, empregaram inibidores da síntese de glicocorticóides
à proposta de que o nascimento de novas células está envolvido no
(Malison et al., 1999; Wolkowitz et al., 1999a), antagonistas do receptor
aprendizado e na memória (Gould et al., 2000). Estudos subseqüentes
de glicocorticóides (Belanoff et al., 2001; Young, 2006), hidrocortisona
mostraram que a diminuição da neurogênese ocorre em resposta ao
para regular negativamente o eixo HPA (em um estudo de prova de
estresse agudo e crônico (Gould et al., 2000). A remoção dos esteróides
conceito relatado por De Battista et al., 2000) e dehidroepiandrosterona
adrenais (ou seja, adrenalectomia) aumenta a neurogênese, e o
(Bloch et al., 1999; Wolkowitz et al., 1999b) . Algumas dessas drogas
tratamento com altos níveis de glicocorticóides reproduz a regulação
foram investigadas para prova de conceito, e não para uso como padrão
negativa da neurogênese que ocorre em resposta ao estresse. O
de tratamento, e espera-se que medicamentos modificados e aprimorados
envelhecimento também influencia a taxa de neurogênese; embora a
não tenham alguns dos efeitos colaterais limitantes observados com
neurogênese continue no final da vida, a taxa é significativamente
esses compostos. Descrevemos a seguir algumas das drogas atualmente
reduzida (Cameron e McKay, 1999). A diminuição da taxa de nascimento
sob investigação em ensaios clínicos e/ou pré-clínicos.
celular pode resultar da regulação positiva do eixo HPA e níveis mais
altos de esteróides adrenais que ocorrem mais tarde na vida. A redução
dos níveis de glicocorticóides em animais idosos restaura a neurogênese
aos níveis observados em animais mais jovens, um achado que indica
que a população de células progenitoras permanece estável, mas é Antagonista do Receptor CRF1. Vários antagonistas CRF 1R de
inibida por glicocorticóides (Cameron e McKay, 1999). moléculas pequenas foram avaliados usando paradigmas in vivo em
modelos animais para atenuar a liberação de ACTH induzida por CRF
Estudos examinaram os efeitos da eliminação do receptor (Saunders e Williams, 2003). Várias classes de inibidores de CRF 1R
glucorticóide ou dos receptores mineralocorticóides na neurogênese em foram identificadas, incluindo peptídeos (astressina, ÿ-helCRF) e não
camundongos (Gass et al., 2000). Uma redução da neurogênese das peptídeos de moléculas pequenas (CP-154526, antalarmina, DMP-695,
células granulares (para 65 por cento dos níveis de controle) foi DMP-696, CRA-1000, R-121919, SSR-125543 , NBI 35965, NBI 27914)
encontrada em camundongos receptores de mineralocorticóides (Holmes et al., 2003; Saunders e Williams, 2003). Estudos pré-clínicos
(camundongos MR-/-), enquanto camundongos receptores de mostraram que os antagonistas do CRF 1R reduzem o ACTH induzido
glicocorticóides (camundongos GR-/-) não mostraram interrupção neurogênica, pelo CRF que acabou relacionado o
um achado
528 Fisiopatologia
liberação e produção de cAMP induzida por CRF (Saunders e no SNC. Assim, DHEA e DHEA-S são esteróides neuroativos
Williams, 2003). com vários efeitos que podem ser descritos como “antagonismo
Antalarmina, um novo composto de pirrolopirimidina (Webster funcional” das ações dos glicocorticóides (embora o DHEA não
et al., 1996), administrado a primatas em doses orais de 20 mg/kg, interaja diretamente com o receptor de glicocorticóide e não haja
diminuiu significativamente a liberação de ACTH estimulada por receptor conhecido para DHEA em qualquer tecido) (McEwen,
CRF e as respostas da medula pituitária-adrenal, simpática e 2003). Entre seus efeitos, o DHEA neutraliza as ações dos
adrenal ao estresse, e também reverteu a inibição induzida pelo glicocorticóides para inibir a memória e potencialização de
estresse de comportamentos exploratórios e sexuais (Habib et al., explosão primária (uma forma de potencialização de longo prazo)
2000). No modelo de estresse crônico em camundongos, tanto a e antagoniza danos oxidativos no cérebro (e em outros órgãos)
antalarmina (10 mg/kg) quanto a fluoxetina (10 mg/kg) melhoraram produzidos por hiperglicemia aguda. Embora mediado por um
as medidas de estado físico, ganho de peso e resposta emocional mecanismo celular e molecular desconhecido, o DHEA também
no teste claro-escuro em comparação com os de animais interage com neurotransmissores (serotonina, GABA, aminoácidos
estressados e não tratados (Ducottet et al., 2003). excitatórios e DA), além de seu antagonismo glicocorticóide
O CP-154.526, desenvolvido pela Pfizer, foi avaliado em (revisado por McEwen, 2003).
paradigmas animais para o tratamento da ansiedade. Tem alta
penetrabilidade como antalarmina e diminui a síntese de CRF no A eficácia antidepressiva do DHEA foi sugerida por ensaios
núcleo paraventricular (Seymour et al., 2003). clínicos em pacientes distímicos e deprimidos.
Mansbach e colegas (1997) mostraram sua eficácia no modelo de Wolkowitz e colegas (1997) relataram uma série de casos
desamparo aprendido da depressão em ratos. compreendendo seis pacientes de meia-idade e idosos com
SSR125543A, um derivado de 2-aminotiazol que apresenta uma depressão unipolar e baixos níveis plasmáticos basais de DHEA e/
alta afinidade para os receptores CRF 1 humanos, mostrou eficácia ou DHEA-S que receberam DHEA 30–90 mg/dia por 4 semanas.
no teste de natação forçada e modelos de estresse crônico leve Foi observada uma diminuição nas classificações de depressão
em ratos em um estudo comparando-o com antalarmina e e uma melhora no desempenho da memória, correlacionada com
fluoxetina (Griebel et al., 2002) . Em outros estudos, o CRA 1000, aumentos nos níveis plasmáticos de DHEA e DHEA-S. Os efeitos
um antagonista não peptídico de pirimidina CRF 1R desenvolvido do DHEA também foram investigados em um estudo duplo-cego,
pela Taisho Pharmaceuticals (Okuyama et al., 1999), reduziu a controlado por placebo, randomizado, de tratamento cruzado,
imobilidade no paradigma do desamparo aprendido em ratos usando 90 e 450 mg de DHEA em pacientes com distimia de início
wistar machos quando administrado por injeção intraperitoneal na meia-idade (um total de 6 semanas com medicação e 6
(Harro et al., 2001). DMP696, desenvolvido por Dupont, é um semanas com placebo). O estudo foi concluído por 15 de 17
antagonista CRF 1R não peptídico seletivo, potente e altamente pacientes; 60 por cento desses pacientes responderam ao DHEA,
biodisponível que foi testado em modelos comportamentais de em comparação com 20 por cento no placebo (Bloch et al., 1999).
ansiedade e está sendo testado em paradigmas comportamentais Finalmente, um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi
para depressão (Li et al., 2003). conduzido em 22 pacientes com depressão unipolar (sem
Curiosamente, o R-121919 reduziu a ansiedade e os sintomas medicação ou em regimes antidepressivos estabilizados) usando
depressivos em pacientes com depressão unipolar em um ensaio DHEA na dose máxima de 90 mg/dia ou placebo por 6 semanas.
clínico aberto (Zobel et al., 2000). Seu desenvolvimento clínico Uma redução de 50 por cento ou mais nos sintomas depressivos
foi interrompido, no entanto, provavelmente em resposta a dois foi observada em 45 por cento dos pacientes e nenhum no grupo
casos de voluntários saudáveis com enzimas hepáticas elevadas placebo (Wolkowitz et al., 1999b). Em um recente estudo duplo-
recebendo alta dose do composto (Kunzel et al., 2003). cego, randomizado, cruzado, controlado por placebo, envolvendo
No entanto, em um relatório de dados estendido do estudo clínico 23 homens e 23 mulheres com depressão maior ou menor com
em pacientes com depressão maior, nenhum efeito colateral grave início na meia-idade, 6 semanas de DHEA (90-450 mg/dia) foi
foi observado no sistema hipotálamo-hipófise-gonadal, no eixo superior ao placebo na redução da depressão. sintomas (Schmidt et al., 2005
HPT, no sistema renina-angiotensina e na secreção de prolactina
ou vasopressina. Além disso, não foram observados efeitos nos Antagonistas dos Receptores de Glicocorticóides. A
parâmetros laboratoriais clínicos (incluindo enzimas hepáticas), mifepristona (RU 486) é um antagonista não seletivo do receptor
estimulando o desenvolvimento de antagonistas do CRF 1R GR que demonstrou eficácia no tratamento da depressão psicótica
como medicamentos antidepressivos (Kunzel et al., 2003). (Murphy et al., 1993; Belanoff et al., 2001, 2002) e está sendo
usado em estudos em andamento no transtorno bipolar (Manji e outros, 2003
Dehidroepiandrosterona. A desidroepiandrosterona (DHEA) Young e colegas (2004) relataram dados preliminares sobre
serve como precursora de esteróides androgênicos e estrogênicos mifepristona (600 mg) em comparação com placebo em 19
e, juntamente com sua forma sulfatada (DHEA-S), é secretada indivíduos com depressão bipolar. Eles encontraram um efeito
pela glândula adrenal e produzida benéfico no humor e no funcionamento neurocognitivo. Em separado
neurobiologia 529
estudo ainda não publicado, 208 pacientes foram randomizados Recentemente, em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado
para receber 7 dias de mifepristona ou placebo, além de seu por placebo, 63 pacientes internados com depressão maior foram
tratamento contínuo para depressão psicótica unipolar. Embora randomizados para receber placebo ou metirapona (1 g/dia) durante
ambos os grupos tenham melhorado significativamente, não houve as primeiras 3 semanas de um estudo de 5 semanas com nefazodona
diferença estatística entre eles. Uma análise post hoc indicou que ou fluvoxamina . Uma proporção maior de pacientes recebendo
os pacientes com mifepristona melhoraram mais rapidamente do que metirapona apresentou uma resposta positiva ao tratamento no dia
o grupo placebo (DeBattista et al., 2003). Em um estudo recente, 20 21 e no dia 35 em comparação com os pacientes que receberam
pacientes bipolares foram tratados com 600 mg/dia do antagonista do placebo. O curso clínico dos pacientes tratados com metirapona
receptor de corticosteroide mifepristona (RU 486) ou placebo por 1 mostrou início de ação mais precoce na primeira semana. As
semana em um estudo cruzado duplo-cego (Young et al., 2004). concentrações plasmáticas de corticotropina e desoxicortisol foram
Após o tratamento com pedra de mifepri, foi observada melhora significativamente maiores durante o tratamento com metirapona,
seletiva no funcionamento neurocognitivo. O desempenho da memória enquanto o cortisol permaneceu praticamente inalterado (Jahn et al., 2004).
de trabalho espacial foi significativamente melhorado em comparação
Fator de liberação de corticotropina e o eixo hipotálamo-hipófise-
com o placebo. As pontuações da Escala de Avaliação da Depressão
adrenal na doença maníaco-depressiva: resumo. Em resumo, há
de Hamil ton e as pontuações da Escala de Avaliação da Depressão
muito suporte para alterações no eixo HPA, assim como no IRC,
de Montgomery-Asberg também melhoraram. Esses dados fornecem
nos transtornos afetivos. A hiperatividade do eixo HPA em pacientes
evidências preliminares de que os antagonistas dos receptores de
com transtorno de humor geralmente se manifesta por aumento dos
glicocorticóides podem ter propriedades cognitivas úteis e
níveis de cortisol no plasma (especialmente no nadir circadiano),
possivelmente antidepressivas no transtorno bipolar e talvez também
urina e LCR; aumento da resposta do cortisol ao ACTH; resposta de
na depressão recorrente.
ACTH atenuada ao desafio de CRH; aumento das glândulas pituitária
Outros antagonistas de GR em desenvolvimento são ORG 34517
e adrenal; e downregulation pós-morte do CRH cortical frontal. O
(Organon), AL082D06 (Abbott) e acetato de ciproterona (Schering).
feedback reduzido do receptor de corticosteróides foi implicado
Bachmann e colegas (2003) sintetizaram três derivados da
neste processo por estudos de desafio usando o DST e o teste DEX/
mifepristona com maior seletividade para ligação ao receptor de
CRH.
glicocorticóide, secundária à diminuição da ligação aos receptores
de progesterona (ORG 34517, ORG 34850 e ORG 34116). Entre
Com relação ao transtorno bipolar, o aumento da atividade do
esses agentes, o ORG 34517 é altamente potente no receptor de
eixo HPA tem sido associado de forma mais consistente com estados
glicocorticóides. Os dados preliminares para a sua eficácia
maníacos mistos e depressão e menos com episódios maníacos
antidepressiva foram apresentados na reunião de 2002 do Collegium
clássicos (Garlow et al., 1999). Conforme discutiremos com mais
Internationale Neuro-psychopharmacologicum (CINP) por Hoyberg e
detalhes posteriormente, um crescente corpo de dados sugere que
colegas (2002). Este composto está agora em testes de Fase III.
os transtornos de humor recorrentes estão associados a prejuízos
da neuroplasticidade e da resiliência celular. A contribuição potencial
Miner e colegas (2003) relataram um novo composto, AL082D06
de anormalidades da secreção de glicocorticóides para esses efeitos
(D06), descoberto por triagem de bibliotecas de compostos, que se
e a utilidade terapêutica dos antagonistas de CRF e GR é uma área
liga especificamente ao receptor de glicocorticoide sem afinidade de
de extensa pesquisa atual. O Quadro 14–12 resume as evidências
ligação mensurável ao receptor de progesterona. Verificou-se que
que sustentam o envolvimento do eixo HPA no transtorno bipolar e
este composto antagoniza a regulação transcricional mediada por
na depressão unipolar.
glicocorticóides em modelos de ativação transcricional baseados em
células in vitro.
Esteróides Gonadais
O acetato de ciproterona está disponível fora dos Estados Unidos
como antiandrogênico aprovado para parafilias. É usado como um Os esteróides gonadais como um grupo têm ações neuromodulatórias
agente contraceptivo adicionado a uma combinação de estradiol que de amplo alcance. De fato, os esteróides gonadais desempenham
também é amplamente utilizada para o crescimento do cabelo. Honer um papel em todos os estágios do neurodesenvolvimento, incluindo
e colegas (2003) relatam suas propriedades de antagonismo GR e, neurogênese, sinaptogênese, migração neural, crescimento,
embora possa ser testado na depressão, é improvável que seja diferenciação, sobrevivência celular e morte (Pilgrim e Hutchison, 1994).
clinicamente útil por causa de suas propriedades antiandrogênicas e Essas várias ações, em geral, decorrem do fato de que os esteróides
risco de danos hepáticos graves. gonadais são capazes de modular a transcrição genômica e,
A inibição da síntese de glicocorticóides também foi investigada portanto, direcionar e modular a síntese de várias enzimas e proteínas
como uma estratégia antidepressiva em pacientes unipolares e receptoras. Essas ações são específicas do tecido e são dirigidas
bipolares. Esta pesquisa incluiu os compostos cetoconazol (que pela presença ou ausência de coativadores ou correpressores
apresenta risco de hepatotoxicidade e interação medicamentosa), específicos do tecido (Katzenel lenbogen et al., 1996). Além disso,
metirapona e aminoglutetimida. as ações dos esteroides gonadais sobre
530 Fisiopatologia
CAIXA 14-12. Evidências que apóiam o têm níveis normais de testosterona (Kusalic e Engelsmann, 1996).
envolvimento do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal em transtornos de humor graves e recorrentes O trabalho mais recente enfocou o uso exógeno de esteroides
androgênicos-anabólicos tanto no tratamento médico quanto
• Aumento de CRF no LCR
ilicitamente nas indústrias de musculação e esportes. Vários estudos
• Hormônio ACTH atenuado, beta-endorfina, para estimulação do CRF •
indicaram que o uso exógeno de testosterona pode aumentar os
Receptores CRF reduzidos no córtex frontal no suicídio (pode representar
níveis de mania e agressividade em alguns homens normais (Pope
regulação negativa compensatória em face da superestimulação)
et al., 2000), bem como em indivíduos afetivamente vulneráveis
(Weiss et al., 1999). Pope e Katz (1988) entrevistaram 41 fisiculturistas
• Aumento da glândula pituitária em pacientes deprimidos •
e jogadores de futebol que usaram esteróides e foram capazes de
Aumento da glândula adrenal em pacientes deprimidos e suicídio
diagnosticar retrospectivamente episódios maníacos em 12,2 por
vítimas
cento e um episódio depressivo maior em outros 12,2 por cento,
• Produção aumentada de cortisol durante a depressão • Não
especificamente durante a retirada dos esteróides. Assim, embora a
supressão de DST na depressão UP • Não
preponderância da evidência apoie a indução de sintomas afetivos
supressão de DST na depressão BP e estados mistos • Aumento das
pelo uso exógeno de testosterona, há pouca evidência até o momento
concentrações urinárias de cortisol livre na depressão • Efeitos
para apoiar qualquer papel da testosterona em síndromes afetivas
comportamentais depressogênicos e ansiogênicos do CRF atrás
que ocorrem “naturalmente”.
nistas em roedores
• Dados preliminares sugerem eficácia de antagonistas de CRF e drogas

bloqueadoras de GR na depressão
Estradiol. As taxas de depressão unipolar em crianças do sexo
ACTH= hormônio adrenocorticotrófico; PA = bipolar; CRF = fator masculino e feminino são aproximadamente iguais até a puberdade.
liberador de corti cotropina; LCR = líquido cefalorraquidiano; DST = teste de
Nesse momento, a taxa para as mulheres torna-se o dobro da dos homens.
supressão de dexametasona; GR = receptor de glicocorticóide; UP = unipolar.
O Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study e o National
Comorbidity Study (NCS) relatam a maior taxa de prevalência de 12
meses para depressão maior em mulheres durante seus anos
o cérebro pode ser dependente do contexto e do estágio de
reprodutivos, em comparação com meninas pré-menarcas, mulheres
desenvolvimento. Além disso, os neurotransmissores clássicos e
pós-menopáusicas e homens de todas as idades. Weissman et al.,
outras substâncias químicas podem ativar diretamente os receptores
1988; Kessler et al., 1993). A diferença na prevalência não parece
de esteróides gonadais na ausência do ligante esteróide e,
ser secundária a diferenças no curso, taxas de recorrência ou número
inversamente, os esteróides gonadais demonstraram ter efeitos
de episódios, conforme evidenciado por um estudo (Simpson et al.,
modulatórios nos receptores de neurotransmissores clássicos. Assim,
1997) que acompanhou 96 homens e 101 mulheres por 8,4 anos.
parece haver uma avenida de “conversa cruzada” entre os dois
Assim, parece que as mulheres correm maior risco de um primeiro
sistemas. Receptores de esteroides não ligados também
episódio de depressão maior durante seus anos reprodutivos (Joffe
demonstraram ter ações ativadoras e repressoras da transcrição.
e Cohen, 1998). Essa observação levou alguns a propor que as
Em resumo, os esteróides gonadais parecem ter efeitos generalizados
flutuações hormonais mensais experimentadas pelas mulheres a
que são contextualmente dependentes.
partir da puberdade de alguma forma desempenham um papel na
Testosterona. Até o momento, houve relativamente poucos estudos fisiopatologia da depressão em indivíduos vulneráveis (Nolen-
examinando possíveis ligações entre testosterona e distúrbios Hoeksema, 1987; Joffe e Cohen, 1998).
afetivos. Os primeiros estudos focaram nas diferenças de grupo
entre aqueles com doenças afetivas, incluindo depressão e mania, Por outro lado, a taxa de transtorno bipolar é muito próxima de
e aqueles com esquizofrenia. Por exemplo, Mason e colegas (1988) ser igual em homens e mulheres - 0,9 por cento, taxas de prevalência
encontraram níveis mais elevados de testosterona em pacientes em 1 ano de 0,9 e 1,1 por cento, respectivamente, de acordo com o
com esquizofrenia paranóide do que naqueles com distúrbios afetivos, ECA (ver Capítulo 5). A questão de saber se as flutuações hormonais
incluindo mania. Relatórios subseqüentes confirmaram que os níveis desempenham um papel na fisiopatologia do transtorno bipolar não
de testosterona não são elevados em pacientes com mania em parece, à primeira vista, ser tão pertinente quanto na depressão
comparação com os controles, embora as concentrações de maior. No entanto, o risco de sintomas afetivos pós-parto (puerperais),
hormônio luteinizante pareçam ser elevadas (Whalley et al., 1985, pré-menstruais e até mesmo da menopausa parece aumentar no
1987; Hunter et al., 1989). Um pequeno estudo inicial de Sanchez e transtorno bipolar. Por exemplo, no estudo NIMH Genetics Initiative
colegas (1976) indicou que o lítio pode reduzir os níveis de (Blehar et al., 1998), quase metade das mulheres com transtorno
testosterona, mas os achados de um estudo mais recente e maior bipolar tipo I relatou graves distúrbios emocionais em relação ao
indicam que a maioria dos pacientes tratados com lítio por 5 anos parto, com um terço relatando o início do episódio durante
neurobiologia 531
gravidez. Além disso, dois terços das mulheres com transtorno algumas, mas não todas essas áreas (Singh et al., 1995; Simpkins
bipolar I relataram distúrbios de humor pré-menstruais frequentes et al., 1997). Como discutiremos mais tarde, foi recentemente
e 20% relataram distúrbios emocionais durante a transição para a levantada a hipótese de o BDNF estar envolvido no mecanismo de
menopausa. Reich e Winokur (1970) descobriram que 20% das ação dos antidepressivos, portanto, o efeito do estrogênio no BDNF
mulheres com transtorno bipolar sofriam de mania pós-parto. Dean é paralelo à ação antidepressiva do BDNF.
e colegas (1989) encontraram uma taxa de recaída de 50% Existem vários relatos de casos de mania induzida por estrogênio
(depressão e mania) nas 6 semanas após o parto em mulheres com ou ciclagem rápida em pacientes bipolares e pelo menos um caso
transtorno bipolar. Assim, embora as flutuações hormonais possam de mania tardia associado à administração de estrogênio em uma
não desempenhar um papel no risco de início do transtorno bipolar, paciente sem história prévia de doença bipolar (Young et al., 1997).
elas podem, de fato, influenciar o curso e a exacerbação da doença. Além disso, Chouinard e colegas (1987) relataram dois casos de
transtorno bipolar que foram estabilizados pela adição de uma
combinação de estrogênio-progesterona além de estabilizadores de
O transtorno bipolar de ciclo rápido é geralmente definido como humor.
quatro ou mais episódios afetivos (depressão, mania ou hipomania) Vários estudos pré-clínicos descobriram que o estrogênio
em 1 ano. Conforme discutido no Capítulo 4, a maioria dos pacientes aumenta a expressão de PKC, um importante mensageiro intracelular
com transtorno bipolar de ciclagem rápida é do sexo feminino. (Maizels et al., 1992; Rebas et al., 1995). Conforme observado
Ao revisar os estudos disponíveis sobre ciclagem rápida, Leiben abaixo, tanto o lítio quanto o valproato demonstraram ser inibidores
Luft (1996) calculou que aproximadamente 71 a 74 por cento dos da PKC. Além disso, um estudo piloto usando tamoxifeno (um
pacientes nesses estudos eram do sexo feminino. Além disso, potente inibidor de PKC) no tratamento da mania foi significativamente
quando a definição se torna mais rigorosa para exigir 12 ou mais positivo.
ciclos por ano, a proporção de mulheres em uma amostra aumenta Tomados em conjunto, os resultados desses estudos sugerem
dramaticamente (Bauer e Whybrow, 1990). que, em geral, o estrogênio pode ter um efeito mais positivo no
Não parece que as flutuações nos sintomas de humor estejam humor e a progesterona um efeito mais negativo. Ambos os
correlacionadas com a fase do ciclo menstrual em pacientes com esteróides gonadais exercem efeitos intracelulares significativos,
ciclos rápidos. Por exemplo, embora um estudo retrospectivo tenha bem como efeitos mais globais nos níveis de neurotransmissores
constatado que 60% de 25 pacientes com ciclos rápidos que podem afetar o humor e a regulação do humor.
apresentavam sintomas pré-menstruais graves (Price e DeMarzio, Assim, mulheres com uma vulnerabilidade inerente a um transtorno
1986), um estudo prospectivo de 47 mulheres não encontrou de humor, seja depressão ou transtorno bipolar, podem ser afetadas
nenhuma relação entre as flutuações de humor e a fase do ciclo pelas flutuações mensais de estrogênio e progesterona ou pelas
menstrual (Wehr et al., 1988). Este último achado é apoiado por um mudanças mais rápidas induzidas pelo parto.
estudo prospectivo subseqüente envolvendo 25 mulheres com Obviamente, a situação é complexa e merece uma exploração
transtorno bipolar de ciclo rápido (Leibenluft et al., 1999). O fato mais aprofundada.
permanece, no entanto, que as mulheres com transtorno bipolar
Neuropeptídeos
parecem ser mais vulneráveis ao ciclo rápido. Existem algumas
evidências que sugerem que a ciclagem rápida pode ser induzida O Sistema Opioide Endógeno. A descoberta do receptor de
por tratamentos antidepressivos. Não está claro, no entanto, se a opiáceos e seu ligante endógeno forneceu as ferramentas para a
vulnerabilidade nas mulheres é secundária a uma interação entre caracterização de sistemas de opiáceos endógenos envolvendo
os antidepressivos e o sistema hormonal feminino ou se as mulheres endorfinas e encefalinas. O fato de esses sistemas modularem
são mais propensas a receber antidepressivos (Leibenluft et al., comportamentos relacionados ao humor, como prazer, dor e
1999). autoestimulação, sugere que eles possam estar envolvidos na
Que papel potencial, então, o estrogênio e a progesterona doença afetiva. Uma hipótese direta para a formulação envolve
desempenham na fisiopatologia subjacente dos transtornos diminuição da função opiácea endógena na depressão e aumento
bipolares e depressivos recorrentes? Foi demonstrado que ambos da função opiácea na mania. Tais alterações podem ocorrer no
modulam a função da serotonina, e o estrogênio, assim como outros neuromodulador opiáceo endógeno ou na densidade ou sensibilidade
esteroides gonadais, podem influenciar os efeitos do tratamento dos receptores opiáceos.
antidepressivo .
al., 1994). Estudos pré-clínicos em ratos indicam que a A avaliação dessas hipóteses foi abordada por meio de vários
ovariectomia reduz a expressão de BDNF em partes do hipocampo paradigmas experimentais, como a administração de agonistas ou
do quadril, bem como no córtex frontal e temporal, e que a antagonistas de opiáceos a pacientes, avaliação de endorfinas e
reposição de estrogênio aumenta a expressão de BDNF em atividade de ligação de opiáceos relacionada no fluido espinhal e no
plasma, realização de testes neuroendócrinos após um desafio
com opiáceos exógenos e exame o
532 Fisiopatologia
efeitos das drogas que alteram o humor nos sistemas opiáceos (Foley et al., 1979; Oyama et al., 1982; Pickar et al., 1984). O fato
(ver Stengaard-Pedersen e Schou, 1982). de grandes quantidades de uma substância opiácea endógena
administrada diretamente no SNC poderem produzir um estado
Ensaios de Antagonistas Opiáceos em Mania. As endorfinas
do tipo maníaco não é, no entanto, realmente relevante para a
foram estudadas mais extensivamente do que qualquer outro
questão de saber se distúrbios nos sistemas opiáceos endógenos
grupo de peptídeos, não apenas porque estavam entre os
estão envolvidos na fisiopatologia do transtorno bipolar. Mais
primeiros peptídeos localizados no cérebro após a descoberta de
recentemente, houve relatos esporádicos de mania associada
seus receptores (Pert e Snyder, 1973), mas também porque a
ao tramadol (Watts e Grady, 1997), com uma combinação de
disponibilidade do opiáceo relativamente puro O antagonista
tramadol-fluoxetina (Gonzalez-Pinto et al., 2001) e com codeína e
naloxona facilitou a dissecação clínica da função do sistema
paracetamol (Orr et al. , 1998). No entanto, o nalox agudo ou
opiáceo na doença maníaco-depressiva. Apesar dessa atividade
crônico tem pouco efeito positivo ou mesmo negativo em
científica, no entanto, apenas vínculos tênues foram traçados
entre os sistemas de opiáceos e o transtorno afetivo recorrente. pacientes deprimidos (Terenius et al., 1977; Davis et al., 1979;
Janowsky et al., 1979).
À luz dos efeitos óbvios da morfina sobre o humor e a
atividade motora em animais e humanos, a estratégia de bloquear
os receptores opiáceos endógenos com naloxona em pacientes
Medição de opiáceos em fluidos corporais e tecido cerebral
maníacos foi vista com considerável antecipação. O estudo inicial
pós-morte. O papel das substâncias opióides nos transtornos
(Janowsky et al., 1978) mostrou reduções pequenas, mas
do humor foi avaliado pela medição de suas concentrações no
significativas, nos sintomas maníacos após uma infusão IV diária
LCR. Esses estudos não revelaram nenhuma anormalidade
de 20 mg de naloxona, mas estudos subsequentes não foram tão
consistente.48
positivos.46
Peckys e Hurd (2001) examinaram os níveis de expressão de
Esses resultados negativos foram posteriormente replicados
mRNA do receptor opióide prodinorfina e kappa no cíngulo anterior
pela Organização Mundial da Saúde Collaborative Study (Pickar
e córtices pré-frontais dorsolaterais de indivíduos diagnosticados
et al., 1982b), um estudo cruzado duplo-cego, controlado por
com esquizofrenia, transtorno bipolar ou depressão maior em
placebo de 26 pacientes maníacos, embora este grupo tenha
comparação com controles sem diagnóstico psiquiátrico. As
observado uma redução significativa associada à naloxona nos
análises multivariadas falharam em revelar quaisquer diferenças
sintomas psicóticos em pacientes esquizofrênicos tratados
nos níveis de expressão de mRNA entre os quatro grupos
concomitantemente com neurolépticos. Emrich e colegas (1979)
diagnósticos, embora uma tendência de grupo (não significativa)
encontraram exacerbação de sintomas maníacos em um de dois pacientes bipolares.
tenha sido evidente para a expressão do receptor opióide kappa
Assim, as observações iniciais de efeitos antimaníacos com altas
e mRNAs de prodinorfina no córtex pré-frontal.
doses de naloxona não resistiram a esforços mais extensos de
Mais recentemente, Hurd (2002) usou a histoquímica de
replicação. A mania sensível à naloxona, se existir, parece ser
hibridização in situ para caracterizar a distribuição anatômica e os
relativamente rara e pode requerer doses muito grandes. Deve-se
níveis de expressão do mRNA da prodinorfina no complexo
notar que vários subsistemas de receptores de opiáceos no
amigdaloide no cérebro pós-morte obtido de pacientes com
cérebro são relativamente resistentes ao bloqueio pela naloxona,
depressão, transtorno bipolar, esquizofrenia e controles. Indivíduos
de modo que, mesmo com altas doses, a estratégia da naloxona
com depressão maior reduziram significativamente (41-68 por
não fornece um teste inequívoco da teoria de que a mania está
cento) a expressão do mRNA da prodinorfina nas áreas basais
associada ao excesso de função de alguns endógenos. sistema
acessórias (divisões parvicelulares e magnocelulares) e amígdalo-
opiáceo em uma região localizada do cérebro.
hipocampais em comparação com os controles. O grupo bipolar
Ensaios de opiáceos e análogos de opiáceos na depressão. também apresentou uma redução significativa nos níveis de
A estratégia complementar, a administração de opiáceos a expressão de mRNA na área pocampal da amígdala e na divisão
pacientes deprimidos, também tem sido adotada. Os opiáceos parvicelular da área basal acessória.
sintéticos estavam entre as primeiras drogas usadas no tratamento
da depressão (ver Capítulo 19), e o trabalho nessa área Foi relatado que a administração de lítio produz aumentos
recomeçou com testes de peptídeos semelhantes a opiáceos dependentes do tempo e da dose nos níveis de metencefalina e
endógenos, p-endorfina e análogos da encefalina. A distinção leuencefalina nos gânglios da base e núcleo accumbens.
bipolar-unipolar não foi, compreensivelmente, usada na literatura clássica de opiáceos.
Também foi descoberto que aumenta os níveis de dinorfina
Surpreendentemente, alguns estudos recentes de peptídeos (conforme determinado pelo peptídeo imunorreativo da dinorfina
também falharam em distinguir esses grupos, e nenhum desses A [1-8]) no corpo estriado (Sivam et al., 1986, 1988).49
estudos se concentrou na Em um dos poucos estudos clínicos aplicáveis, os níveis de
depressão recorrente per se . vários peptídeos pró-opiomelanocortina (POMC) no LCR foram
examinados em pacientes bipolares eutímicos antes e durante
neurobiologia 533
tratamento com lítio. Não foram observados efeitos significativos do lítio que uma deficiência na função central da vasopressina está envolvida na
nos níveis de CSF de nenhum dos peptídeos (Berrettini et al., 1985b, fisiopatologia da depressão, especialmente alterações no funcionamento
1987). cognitivo, ritmos circadianos e equilíbrio hidroeletrolítico.51 Posteriormente,
Em resumo, os ensaios de agonistas e antagonistas opiáceos na anormalidades na
depressão e na mania até agora falharam em produzir qualquer evidência expressão da vasopressina ou na atividade do receptor foram
convincente de que esses sistemas estão significativamente envolvidos encontradas tanto na depressão maior quanto na genética modelos de
na fisiopatologia da doença afetiva. O mesmo pode ser dito sobre o estudo depressão (Zhou et al., 2001; Keck et al., 2003). Foi relatado que o
desses peptídeos em fluidos corporais, e estudos post-mortem são muito antagonista não peptídico do receptor V1b SSR149415 exerce efeitos
preliminares. Por outro lado, estudos pré-clínicos sugerem que o lítio ansiolíticos e antidepressivos marcantes em roedores (Griebel et al.,
regula os sistemas opioidérgicos. 2002). Em contraste com os efeitos marcantes do antagonismo
farmacológico do receptor V 1b, camundongos com uma mutação
direcionada no receptor V 1b apresentam agressividade reduzida, mas
Somatostatina. A somatostatina é um cappeptídeo hipotalâmico
comportamento semelhante à ansiedade normal e respostas
originalmente identificado como um inibidor da liberação de GH. Desde
neuroendócrinas ao estresse, postuladas como decorrentes de uma
então, foi encontrado no trato gastrointestinal e nas células das ilhotas
alteração compensatória no nível do Receptor V 1a ou sistema CRF
pancreáticas; também é amplamente distribuído por todo o SNC. A
(Wersinger et al., 2002). Tomados em conjunto, os achados da pesquisa
somatostatina foi implicada no sono, comportamentos alimentares,
atual sugerem que o bloqueio dos receptores V 1b centrais pode
estado de atividade, memória e concentração, bem como nocicepção.50
representar uma nova estratégia terapêutica para o tratamento de
Cinco dos seis estudos de somatostatina no LCR
distúrbios psiquiátricos relacionados ao estresse (Holmes et al., 2003).
de pacientes deprimidos (N= 167) em comparação com controles
normais ou outras populações de pacientes mostraram níveis
Um estudo recente descobriu que o antagonista do receptor V1a da
significativamente mais baixos entre os pacientes deprimidos. Em um
vasopressina oralmente ativo, SRX251, bloqueia seletivamente o
estudo de Rubinow e colegas (1983), níveis reduzidos de somatostatina
comportamento agressivo (Ferris et al., 2006).
foram observados em pacientes deprimidos unipolares e bipolares. Níveis
Duas drogas importantes para transtornos afetivos recorrentes, lítio e
baixos de somatostatina na depressão parecem ser dependentes do
carbamazepina, afetam a função da vasopressina em direções
estado, aumentando para níveis normais com melhora para um estado
aparentemente opostas. O lítio está associado à indução de diabetes
eutímico ou mudança para mania. Esses achados são consistentes com
insipidus, presumivelmente pela inibição da atividade da adenilato ciclase
os de Berrettini e colegas (1987), que relataram que em 30 pacientes
induzida pela vasopressina renal, e a carbamazepina tem sido usada no
bipolares eutímicos (10 livres de medicação e 20 recebendo lítio), os níveis
tratamento de diabetes insipidus hipotálamo (mesmo que não reverta a
de somatostatina no LCR não diferiram daqueles de 20 voluntários normais.
condição quando induzida por lítio) (Post et al., 1984a).
Um estudo dos efeitos da ECT nos níveis de vasopressina em pacientes

Estudos iniciais (Doran et al., 1986), confirmados por Rubinow (1986),
deprimidos mostrou um aumento acentuado nos níveis plasmáticos de
sugerem que a somatostatina é mais baixa em pacientes com resultados
vasopressina após o tratamento, que continuou na maioria dos pacientes
DST anormais, independentemente do diagnóstico, um achado consistente
4 a 8 dias depois (Devanand et al., 1987).
com o papel desse peptídeo na regulação da secreção de ACTH ( Reisine,
1984). Além disso, a somatostatina no LCR é menor em pacientes com
Substância P. A substância P é um neurotransmissor undecapeptídeo
doença de Cushing (Kling et al., 1993), sugerindo que níveis elevados de
que parece desempenhar um papel importante na sensação de dor e na
cortisol podem suprimir a liberação de somatostatina.
analgesia. Ele atua como um neurotransmissor excitatório em terminais
nervosos aferentes primários (raiz dorsal) na medula espinhal de
A carbamazepina está associada a níveis significativamente reduzidos
mamíferos e regula a função noradrenérgica simpática. A substância P
de somatostatina no LCR em comparação com os valores livres de
também é encontrada em áreas discretas do SNC, incluindo a substância
medicação (Rubinow, 1986). Não está claro se esse nível reduzido de
negra, caudado-putâmen, amígdala, hipotálamo e córtex cerebral, onde
somatostatina está de alguma forma relacionado aos efeitos clínicos da
acredita-se que atue como um neurotransmissor excitatório. Geralmente
carbamazepina. Lítio e antidepressivos não parecem ter esse efeito.
é colocado com um dos neurotransmissores mais clássicos,
frequentemente a serotonina. Os primeiros relatórios indicaram elevada
Vasopressina. Extensos dados em animais indicam que a vasopressina imunorreatividade da substância P no LCR em pacientes deprimidos e
central está envolvida na regulação da memória, sensibilidade do par, esquizofrênicos (Rimon et al., 1984). No entanto, esses resultados não
sono, sincronização dos ritmos circadianos e equilíbrio de fluidos e foram confirmados por Berrettini e colegas (1985c), que não encontraram
eletrólitos. Observando o paralelo entre esses papéis funcionais da diferenças na imunorreatividade entre pacientes agudos não medicados.
vasopressina e a síndrome da doença afetiva, Gold e colegas (1978)
levantaram a hipótese
534 Fisiopatologia
sujeitos maníacos, eutímicos ou deprimidos unipolares e suspenso por causa dos efeitos colaterais. De qualquer forma,
bipolares e voluntários normais. grandes estudos clínicos subsequentes, que incluíram um
Os receptores da substância P, também conhecidos como comparador SSRI ativo, não mostraram eficácia de um
receptores da neuroquinina-1 (NK 1), são altamente expressos antagonista NK-1 no tratamento da depressão.
em regiões do cérebro que regulam o comportamento afetivo e
a resposta ao estresse, como o sistema límbico. Um exame dos Neuropeptídeo Y. O neuropeptídeo Y (NPY) é um peptídeo de
receptores NK-1 no cérebro post mortem de indivíduos com 36 aminoácidos sintetizado no núcleo arqueado do hipotálamo
transtorno bipolar (n= 13), depressão unipolar (n= 13) e e encontrado no núcleo da rafe. É estimulado pelo estresse e
esquizofrenia (n= 14) e controles normais (n= 14) (Burnet e corticosteróides. Estudos pré-clínicos indicaram que
Harrison, 2000) não encontrou diferenças na ligação antidepressivos, lítio e ECT aumentam a concentração de NPY
autorradiográfica no giro cingulado anterior entre os quatro (por imunorreatividade) (Stenfors et al., 1989; Wahlestedt et al.,
grupos, embora a possibilidade de um erro Tipo II não possa 1990) e a expressão de mRNA (Weiner et al., 1992; Zachrisson
ser excluída. No entanto, a proporção de ligação laminar et al., 1990). al., 1995) em muitas regiões do cérebro em ratos.
superficial para profunda foi menor no grupo com depressão Além disso, concentrações reduzidas de NPY foram observadas
unipolar, o que os autores teorizam que poderia refletir alterações no LCR (Widerlöv et al., 1988b) e no plasma (Hashimoto et al.,
em circuitos neurais específicos que expressam o receptor 1996; Nilsson et al., 1996) de pacientes com depressão maior.
NK-1. Dado o importante papel do complexo amigdaloide na Houve alguns resultados conflitantes com a hipótese de que o
regulação do comportamento emocional, Carletti e colegas NPY é regulado negativamente na depressão; por exemplo,
(2005) compararam os níveis de mRNA de pré-protaquiquinina Berrettini e colegas (1987) não encontraram nenhuma diferença
A (PPT-A, um precursor tanto da substância P quanto da na imunorreatividade do NPY no LCR entre os grupos de
neuroquinina A [NKA]) e 3H- Sítios de ligação SP na amígdala diagnóstico, e Irwin e colegas (1991) realmente encontraram um
de pacientes afetados por transtorno bipolar, depressão maior aumento na imunorreatividade do NPY no plasma em pacientes
ou esquizofrenia com aqueles de controles pareados. Uma deprimidos. Widdowson e colegas (1992) encontraram
redução significativa nos níveis de expressão de mRNA de PPT- imunorreatividade reduzida do NPY no córtex pré-frontal e no
A foi detectada em todos os três grupos diagnósticos, núcleo caudado de vítimas de suicídio, particularmente naqueles
principalmente nos núcleos amigdalóides basal, lateral e basal com diagnóstico de depressão maior. Caberlotto e Hurd (1999)
acessório, mas não na área cortical temporal proximal à estudaram os níveis de mRNA do NPY no córtex pré-frontal de
amígdala. Embora esses resultados apoiem o envolvimento das pacientes diagnosticados com esquizofrenia, transtorno bipolar
taquiquininas no transtorno bipolar, eles sugerem que há um e depressão unipolar, bem como em controles normais. Os
comprometimento generalizado do sistema da substância P na níveis de mRNA do NPY foram reduzidos apenas em pacientes
amígdala nos transtornos do humor e na esquizofrenia, em vez de serbipolares, sem correlação
um fenômeno relacionadocom o suicídio.
à doença.
Foi demonstrado que o lítio aumenta o teor de substância P O NPY atua através de pelo menos cinco subtipos distintos
do corpo estriado quando administrado cronicamente a ratos, de receptores, sendo os subtipos Y1 e Y2 os mais abundantes
um efeito antagonizado pela administração concomitante de no SNC. Estudos pré-clínicos em modelos animais de depressão
haloperidol (Hong et al., 1983). Estudos mais recentes indicaram que o mRNA do receptor Y1 está diminuído em
demonstraram um aumento induzido pelo lítio nos níveis de regiões límbicas e corticais específicas, enquanto o mRNA do
taquiquinina que parece estar associado a um aumento na receptor Y2 parece inalterado. Caberlotto e Hurd (2001), no
transcrição do gene da pré-protaquiquinina de rato (Sivam et al., entanto, não encontraram alterações na expressão dos níveis
1989). Estudos dos efeitos do lítio subcrônico nas concentrações de mRNA Y1 ou Y2 no córtex pré-frontal em indivíduos com
cerebrais regionais da substância P, neuroquinina A e transtorno bipolar, depressão unipolar ou esquizofrenia em
neuropeptídeo Y demonstraram um aumento regionalmente comparação com controles pareados. Assim, apesar dos
específico na imunorreatividade de todos os peptídeos (Mathe resultados conflitantes sobre os níveis de NPY no LCR, é
et al., 1990; Husum et al., 2001) . necessária uma exploração mais aprofundada dos níveis de
Estudos pré-clínicos sugeriram que os antagonistas de NK-1 mRNA do NPY, níveis de receptores e efeitos clínicos.
podem ter efeitos ansiolíticos (File, 1997) e que os agonistas da Estudos do laboratório Mathe (Zachrisson et al., 1995; Husum
substância P têm propriedades ansiogênicas (Aguiar e Brandao, et al., 2001) demonstraram que o lítio, tratamentos
1996). Essas descobertas levaram ao desenvolvimento de eletroconvulsivos (ECT em humanos e choque eletroconvulsivo
potenciais antidepressivos, como o MK-869, um antagonista do em roedores) e antidepressivos afetam o NPY de uma maneira
NK-1. O MK-869 demonstrou ser tão eficaz quanto a paroxetina temporal específica e em regiões específicas do cérebro. Mais
no tratamento de sintomas depressivos em um estudo duplo- recentemente, o mesmo laboratório investigou a imunorreatividade
cego, controlado por placebo (Kramer et al., 1998). Infelizmente, cerebral semelhante ao NPY (NPY-LI) em condições basais e
o desenvolvimento do MK-869 como antidepressivo após uma série de choques eletroconvulsivos em
neurobiologia 535
ratos Flinders Sensitive Line (FSL) machos e fêmeas, um modelo o mRNA que o codifica, causado por combinações de fator de
animal de depressão, e seus controles, ratos Flinders Resistant Line crescimento nervoso, dexametasona e o ativador da adenilato ciclase
(FRL) (Jimenez-Vasquez et al., 2000). Hip pocampal NPY-LI em forscolina (Dobner et al., 1988). Até o momento, os poucos estudos
ambos os sexos foi significativamente menor nos ratos FSL “deprimidos” clínicos de neurotensina no LCR no transtorno bipolar não indicaram
do que nos ratos FRL controle. O choque eletroconvulsivo aumentou anormalidades (Berrettini et al., 1983).
o NPY-LI em ratos machos e fêmeas de ambas as cepas no Além disso, Austin e colegas (2000) não encontraram nenhuma
hipocampo, córtex frontal e córtex occipital. No hipotálamo, o aumento associação entre as três variantes de sequência do gene da rotensina
foi encontrado apenas nos ratos FSL. Tanto em ratos FSL quanto em de propensou e o transtorno bipolar.
ratos de controle, o NPY-LI basal foi menor no hipocampo de ratas do
Polipeptídeo Intestinal Vasoativo. Acredita-se que o polipeptídeo
que em ratos machos. No geral, embora os dados sejam limitados, o
intestinal vasoativo (VIP), um peptídeo com concentrações muito altas
NPY continua sendo um neuropeptídeo com potencial envolvimento na
no córtex cerebral, tenha interações importantes com os receptores
fisiopatologia e no tratamento da doença maníaco-depressiva e merece
colinérgicos muscarínicos (Hedlund et al., 1983). O VIP também é
estudos adicionais.
interessante porque é um agonista na liberação da secreção de ACTH
e cortisol. Em dois estudos separados, Gjerris e colegas (1981, 1984)
Colecistocinina. O peptídeo colecistocinina (CCK) é de interesse na descobriram que os níveis de VIP no LCR de pacientes com depressão
doença afetiva principalmente como um potencial mediador de endógena ou mania não diferiam daqueles dos controles. No entanto,
distúrbios do apetite, uma vez que pode produzir anorexia em vários eles encontraram níveis diminuídos em pacientes com depressão
animais. Além disso, à luz da evidência previamente revisada de que atípica não endógena, caracterizada por características histéricas
DA pode estar envolvida no transtorno bipolar (e talvez também na disfóricas, variação dialética reversa e ausência de episódios
depressão recorrente), é interessante que CCK tenha coexistido com depressivos passados claramente circunscritos. Berrettini e Post (1984)
DA em
relataram nenhuma diferença nos níveis de VIP entre pacientes
neurônios individuais.
bipolares eutímicos e controles.
Alguns, mas não todos os ensaios clínicos de CCK ou seus análogos
em pacientes psicóticos sugerem que esses peptídeos podem alterar
a sintomatologia psicótica. Gemer e Yamada (1982) e Gjerris e colegas Oxitocina. A ocitocina é semelhante à vasopressina em sua estrutura,
(1984) não encontraram diferenças significativas entre voluntários distribuição anatômica e amplos efeitos no SNC. Demonstrou-se que a
normais e pacientes deprimidos ou maníacos nos níveis de CCK no secreção desses peptídeos no LCR é independente de sua secreção
LCR. Em contraste, Verbanck e colegas (1984) relataram uma no plasma (Perlow et al., 1982; Kalin et al., 1985). Assim, as medidas
diminuição significativa em CCK no LCR de pacientes com doença do LCR podem fornecer uma janela para o cérebro que não pode ser
depressiva bipolar em comparação com controles. Ao examinar a obtida por amostragem periférica.
faixa de valores em seu grupo de controle, no entanto, parece que os
pacientes bipolares estavam bem dentro da faixa normal, embora não Demitrack e Gold (1988) mediram a ocitocina no LCR de pacientes
tivessem a cauda alta relativamente maior de valores observada nos com doença afetiva e voluntários normais, com achados
voluntários normais. Zachrisson e colegas (1996) mostraram que tanto aproximadamente comparáveis aos da vasopressina: pacientes
o lítio crônico quanto os efeitos eletroconvulsivos maníacos tinham níveis mais baixos de oxitocina do que pacientes
deprimidos. Se esse achado interessante for replicado, pode ser
o choque inibe a síntese de CCK no caudado-putâmen. relevante para os efeitos opostos da ocitocina e da vasopressina no
aprendizado e na memória em animais; isto é, a ocitocina produz
Neurotensina. A neurotensina tem interações complexas com sistemas
efeitos semelhantes à amesia (Bohus et al., 1978). Mais recentemente,
dopaminérgicos mesolímbicos e exibe propriedades semelhantes aos
Purba e colegas (1996) encontraram números elevados de neurônios
neurolépticos em alguns animais, tornando-se um peptídeo interessante
imunorreativos à ocitocina no núcleo paraventricular do hipotálamo em
para estudo em doenças afetivas. De fato, estudos clínicos em
oito pacientes com depressão unipolar ou bipolar em comparação com
esquizofrenia mostraram baixos níveis de concentração de neurotensina
controles.
no LCR, efeitos que foram normalizados pelo tratamento eficaz com
drogas antipsicóticas. Além disso, os efeitos comportamentais e
bioquímicos da neurotensina administrada centralmente assemelham- Calcitonina. Estudos em animais indicam que a calcitonina está em
se notavelmente aos dos antipsicóticos administrados sistemicamente, envolvidos na regulação de uma variedade de funções, incluindo
e os antipsicóticos aumentam a neurotransmissão da neurotensina atividade motora, apetite e dor. É por esse motivo, bem como por seus
(Binder et al., 2001). Em células cultivadas (com um fenótipo de efeitos no metabolismo do cálcio, que a calcitonina é um candidato
catecolaminas), o lítio demonstrou potencializar dramaticamente os interessante para estudo em transtornos afetivos.
aumentos nos níveis intracelulares de neurotensina e Carman e colegas (1984) observaram níveis significativamente mais
baixos de calcitonina imunorreativa no LCR de
536 Fisiopatologia
norepinefrina cortisol
Serotonina
CRF
Acetilcolina TRH
dopamina GH
glutamato
SST
GABA
Sinal
Transdução
Caminhos
Circadiano
FDG's e outros
rCBF's Biológico
ritmos
Figura 14–10. As vias de transdução de sinal fornecem um bom poder explicativo

para a compreensão da complexa neurobiologia da doença maníaco-depressiva. CRF
= fator liberador de corticotropina; FDG = fluorodesoxiglicose; GH= hormônio do
crescimento; rCBF = fluxo sanguíneo cerebral regional; SST= sialiltransferase
sérica; TRH = hormônio liberador de tireotropina.
pacientes maníacos versus bipolares deprimidos ou eutímicos ou anormalidades.53 As vias de transdução de sinal estão em uma
controles normais. O grupo de Carmen acompanhou suas posição fundamental no SNC, capaz de afetar o equilíbrio funcional
investigações preliminares do LCR com um ensaio clínico duplo- entre vários sistemas de neurotransmissores e, portanto, foi
cego de calcitonina na mania e observou uma redução significativa postulado que desempenham um papel na mediação das
e substancial na hiperatividade em 85% dos pacientes maníacos. anormalidades mais a jusante em vários sistemas de
Um estudo posterior constatou que as concentrações de neurotransmissores e processos fisiológicos (Manji et al., 2000a;
imunorreatividade peptídica relacionada ao gene da calcitonina Warsh et al., 2000; Bezchlibnyk e Young, 2002).
(CGRP-LI) no LCR estavam aumentadas em pacientes deprimidos (A Figura 14-10 ilustra a posição central das vias de transdução de
em comparação com indivíduos esquizofrênicos e controles (Mathe et al.,sinal.)
1994).Além disso, conforme discutimos em mais detalhes abaixo,
Mais recentemente, Buervenich e colegas (2001) investigaram as vias de sinalização são alvos claros para nossos tratamentos
a frequência de quatro novos polimorfismos no gene da calcitonina/ farmacológicos mais eficazes para transtornos de humor recorrentes.
CGRPÿ (CALCA) em vários distúrbios neuropsiquiátricos. Eles
descobriram que um polimorfismo de microdeleção de 16 pares de
bases estava presente em uma família com múltiplos casos de REDES DE SINALIZAÇÃO: O CELULAR
transtorno depressivo unipolar ou bipolar.
MÁQUINAS
Além disso, utilizando esse polimorfismo como marcador, observou-
se cosegmentação com o fenótipo na maioria dos indivíduos. Essas Vias de sinalização celular multicomponentes interagem em vários
descobertas intrigantes aguardam replicação independente. níveis, formando redes de sinalização complexas que permitem
que as células recebam, processem e respondam a informações
(Bourne e Nicoll, 1993; Bhalla e Iyen gar, 1999) (ver Fig. 14-11) .
Sistemas de neurotransmissores e neuropeptídeos Essas redes facilitam a integração de sinais em várias escalas de
na doença maníaco-depressiva: resumo tempo e a geração de saídas distintas, dependendo da intensidade
No geral, há uma crescente percepção de que, embora as e duração da entrada, e regulam intrincados loops de feedforward e
anormalidades nesses múltiplos sistemas de neurotransmissores feedback (Weng et al., 1999). Essas propriedades das redes de
e neuropeptídeos estejam envolvidas nos transtornos do humor,52 sinalização sugerem que elas desempenham papéis críticos
elas provavelmente representam os efeitos a jusante de outros, mais primários.
neurobiologia 537
na memória celular; assim, células com histórias diferentes e, portanto, de doenças humanas (Milligan e Wakelam, 1992; Wein traub, 1995; Spiegel,
expressando um repertório diferente de moléculas sinalizadoras e interagindo 1998). Pertinente para a presente discussão é a observação de que uma
em níveis diferentes, podem responder de maneira bem diferente ao mesmo variedade de doenças manifestam sintomatologia relativamente circunscrita,
sinal ao longo do tempo. apesar da expressão generalizada, muitas vezes onipresente, das proteínas
Dado seu papel generalizado e crucial na integração, regulação, amplificação de sinalização afetadas.
e ajuste fino dos processos fisiológicos, não é surpreendente que
anormalidades nas vias de sinalização tenham sido identificadas em uma Redes de sinalização complexas provavelmente estão presentes em
variedade todas as células eucarióticas e controlam vários processos metabólicos, humorais,
Figura 14–11. Quatro principais vias de sinalização na região pós-sináptica de um neurônio que se combinam para formar uma
rede de sinalização local. As principais rotas lineares de fluxo de sinal são representadas pelas setas grossas de quatro cores
diferentes: cinza claro (via fosfolipase C [PLC)], azul claro (via Ras), cinza escuro (via adenilil ciclase) e azul escuro (via Ca2 + /calmodulina [CaM]).
As interações entre diferentes vias são representadas por linhas pretas com setas (representando ativação) ou pontos (representando
inibição). Embora a maioria das principais interações na rede sejam mostradas, essas conexões não devem ser totalmente inclusivas;
conexões adicionais podem existir. Os três diferentes tons de fundo representam três compartimentos celulares diferentes: a membrana
plasmática (nível superior), o citosol (nível intermediário) e o núcleo (nível inferior). Algumas das proteínas de sinalização que se
translocam entre diferentes compartimentos são mostradas em ambos os compartimentos. Exemplos incluem proteína quinase ativada
por mitógeno (MAPK), que quando ativada se transloca do citoplasma para o núcleo para fosforilar e ativar fatores de transcrição; e o
fator de transcrição CREB, que após fosforilação pela proteína quinase A (PKA) se transloca para o núcleo. AA= ácido
anaciclônico; AC= adenilato ciclase; AMPAR=receptor de glutamato do tipo AMPA; ÿAR= receptor beta-adrenérgico; BDNF = fator
neurotrófico derivado do cérebro; Ca = Cálcio; CaM= calmodulina; CaMK=CaM quinase; cAMP = AMP cíclico; CaN = calcinerina;
CREB = proteína de ligação ao elemento responsiva a cAMP; DAG = diacilglicerol; GEF/SOS = fator de troca de nucleotídeos guanina/
SOS; GLU = glutamato; IP3 = trifosfato de inositol; MEK= MAP quinase quinase; mGluR= receptor metabotrópico da
glutamase; NE = norepinefrina; NMDA= receptor de glutamato do tipo NMDA; PDE = fosfodiesterase; PKA= proteína quinase A; PKC=
proteína quinase C; PLA2 = fosfolipase A2 ; PLC-ÿ = fosfolipase C-beta; PPI = proteína fosfatase-1; RTK = receptor de tirosina quinase. (Fonte: Weng et al.,
Reimpresso com permissão da AAAS.)
BDNF cola
NE
Membrana de plasma mGluR RTK

AR
CLP Gq
AC1/8
AC2
GRB2 ge
NMDAR AMPAR
GEF/SoS
IP3 DAG Ca
Ras CaM
Ca PKC
Pode
raf acampamento
AA
PDE
MEK 1,2 CaMKII
PLA2 PKA
MAPK 1,2
PP1
Citoplasma
CREB
MAPK 1,2
CaMKIV
Alce-1 CREB CREB

Núcleo
538 Fisiopatologia
CAIXA 14-13. Papéis putativos para vias de sinalização e colegas foram os primeiros a relatar níveis aumentados de Gÿs
em transtornos do humor em pacientes bipolares em dois estudos separados (Young et al.,
1993; Wang et al., 1997). Em comparação com controles
• Amplificar, atenuar e integrar vários sinais, a base de
pareados por idade, intervalo pós-morte e pH cerebral, níveis
circuitos intracelulares e módulos celulares
aumentados de Gÿs foram encontrados no córtex frontal, temporal
• Regula múltiplos sistemas de neurotransmissores e peptídeos, o
e occipital, mas não no hipocampo, tálamo ou cerebelo, no tecido
base de circuitos neuronais e módulos de sistemas
cerebral pós-morte de pacientes com transtorno bipolar. Este
• Papel crítico na memória celular e neuroplasticidade de longo prazo •
grupo também encontrou aumentos na atividade AC estimulada
Regulação dinâmica de redes de sinalização complexas formam a base
por forscolina (FSK) no cérebro pós-morte, compatível com uma
para função cerebral, humor e cognição de ordem superior • Alvos
anormalidade pós-receptora no transtorno bipolar. Os achados
principais para muitos hormônios implicados no transtorno do humor
de níveis elevados de Gÿs e/ou função também são apoiados
der, incluindo esteróides gonadais, hormônios tireoidianos e glicocorticóides
pelo trabalho recente de Wang e Friedman (1996), que
observaram aumento da ligação de [35S]GTPÿS ativado por
• As anormalidades são de fato compatíveis com a vida - muitas
agonista a subunidades ÿ da proteína G em preparações de
doenças surgem de defeitos nas vias de sinalização
membrana cortical frontal de cérebro pós-morte de pacientes
• Desregulação regional cerebral e sintomas circunscritos são possíveis,
bipolares. Garcia-Sevilla e colegas (1999) relataram níveis
apesar da expressão relativamente onipresente de proteínas de sinalização
aumentados de Gÿi1/2 em amostras corticais pré-frontais obtidas
post-mortem de pacientes deprimidos que cometeram suicídio,
• Proteínas de sinalização foram identificadas como alvos para medicamentos
efeitos que foram aparentemente atenuados pelo tratamento
que são mais eficazes no tratamento de transtornos de humor
antidepressivo antemortem. No geral, os achados no tecido
cerebral pós-morte na depressão unipolar foram menos
consistentes, talvez relacionados à heterogeneidade das
e funções de desenvolvimento. No entanto, eles podem ser amostras de pacientes unipolares com relação à recorrência
especialmente importantes no SNC, onde desempenham o papel (Warsh et al., 2000; Bezchlibnyk e Young, 2002).
crítico de primeiro amplificar e “ponderar” numerosos sinais
neuronais gerados extracelularmente e, em seguida, transmitir De acordo com as anormalidades da proteína G no tecido
esses sinais integrados aos efetores, formando assim a base cerebral obtido post-mortem de pacientes bipolares, Schreiber e
para uma complexa rede de processamento de informações colegas (1991) relataram a função “hiperfuncional” da proteína G
(Manji , 1992; Bourne e Nicoll, 1993). O alto grau de complexidade em leucócitos de pacientes maníacos não tratados, demonstrando
gerado por essas redes de sinalização pode ser um mecanismo que a ligação estimulada por agonista de [3H ] Gpp (NH)p (um
pelo qual os neurônios adquirem a flexibilidade necessária para análogo estável e não hidrolisável do trifosfato de guanosina
gerar a ampla gama de respostas observadas no sistema [GTP]) foi aumentado nas membranas dos leucócitos de
nervoso. Essas vias estão, portanto, indubitavelmente envolvidas pacientes maníacos não tratados em comparação com os
na regulação de diversas funções vegetativas como humor, controles. Esses achados sugerem a presença de níveis
apetite e vigília e, portanto, provavelmente estão envolvidas na aumentados de proteínas G e/ou ativação aumentada mediada
fisiopatologia da doença maníaco-depressiva. Passamos agora a por receptores de proteínas G em leucócitos de indivíduos maníacos não tra
uma discussão sobre as evidências diretas e indiretas que Estudos subsequentes encontraram níveis significativamente
apóiam o papel das anormalidades nas vias de sinalização na mais altos de Gÿs em leucócitos mononucleares de pacientes
fisiopatologia e no tratamento dessa doença, com ênfase no bipolares deprimidos, mas não unipolares (Young et al., 1994a).
subgrupo bipolar. A Caixa 14–13 resume as descobertas até o Manji e colegas (1995b) quantificaram os níveis das principais
momento sobre os supostos papéis das vias de sinalização nos subunidades ÿ da proteína G em leucócitos e plaquetas de
transtornos do humor. A Tabela 14-1 apresenta resultados de pacientes bipolares eutímicos não tratados (predominantemente
estudos que examinam o papel das anormalidades de sinalização maníacos) e tratados com lítio. Nas membranas de plaquetas e
no transtorno bipolar. leucócitos, havia níveis mais altos da forma de Gÿs de 45
quilodaltons no grupo geral de pacientes bipolares (tratados ou
Evidência para o envolvimento do Gs /cAMP não tratados) do que nos controles. Um estudo recente encontrou
Gerando Caminho de Sinalização níveis elevados de mRNA de Gÿs em granulócitos obtidos de
pacientes bipolares, mas não unipolares (Spleiss et al., 1998).
Proteínas G que regulam a atividade Este estudo também encontrou elevações não significativas nos
AC Vários laboratórios independentes examinaram as proteínas níveis de Gÿis em pacientes bipolares não medicados, que
G em pacientes com transtornos do humor.54 (A Figura 14-12 curiosamente foram modulados pelo lítio em pacientes bipolares
mostra os efeitos das proteínas G no sistema AC.) Young (mas não unipolares) (Spleiss et al.,
Tabela 14–1. Estudos Clínicos de Anormalidades do Sistema do Segundo Mensageiro em Pacientes com Doença Maníaco-Depressiva (Principalmente Bipolar)
intracelular
Mensageiros Tecido Mudança Fisiológica Estudar
proteína G acoplada cerebral pós-morte ÿ Produção de cAMP estimulada por Gÿs e forscolina Young e cols. 1993
sistema AMP cíclico córtex Nenhuma mudança nos níveis de Gÿs Young e Woods, 1996 Wang e
mRNA ÿAcoplamento dos receptores 5-HT às proteínas G da membrana Friedman, 1996 Rahman et al.,
ÿ[3H]-cAMP ÿ Atividade de 1997 Fields et al., 1999
PKA dependente de cAMP ÿ Gÿ Dowlatshahi et al.,
s níveis em indivíduos tratados com 1998
Li ÿ atividade de AC estimulada por forscolina

ÿ níveis de CREB em indivíduos tratados com anticonvulsivantes
Mononuclear ÿ produção de cAMP estimulada por isoproterenol em indivíduos deprimidos Mann et al., 1985
leucócitos (MNLs) Halper et al., 1988
Mania: ÿ ligação de Gpp(NH)p induzida por agonista, níveis de Gÿs e Gÿi Schreiber et al., 1991
Depressão: ÿ ligação Gpp(NH)p induzida por agonista, Gÿs e Avissar et al., 1996
Níveis Gi Young et al., 1994b

ÿ Gÿ s e níveis de Gÿi em níveis de sujeitos deprimidos Manji et al., 1995b
ÿ Gÿ s Karege et al., 1999
ÿ Gÿ s níveis em pacientes tratados com Li; nenhuma mudança em indivíduos tratados com haloperidol Mitchell et al., 1997
Plaquetas e MNLs ÿ Gÿ s níveis de plaquetas de pacientes eutímicos BP-I e -II sob medicação; sem alteração
nos MNLs ÿ Fosforilação
plaquetas de proteínas dependente de cAMP em pacientes eutímicos com DBP ÿ Fosforilação de Perez e outros, 1995, 2000
proteínas basais e estimuladas por cAMP em indivíduos tratados com Li ÿ Níveis de subunidades Zanardi e outros, 1997
catalíticas de PKA em pacientes maníacos e deprimidos vs. /11 e imunorreatividade da Perez e outros, 2000
fosfolipase C-ÿ ÿ GTPÿS e

hidrólise de
Segundo fosfoinositídeo Mathews e outros, 1997
[3H]PI estimulada por NaF
gerado córtex Jope e outros, 1996
sistema de mensagens
frontal pós-morte ÿ Ativação de PKC ÿ Wang e Friedman, 1996
córtex Translocação de PKC induzida por PMA e éster de forbol ÿ Níveis de
inositol ÿ Atividade Shimon e outros, 1997
plaquetas de PKC basal e ligada à membrana vs. Wang et al., 1999 ÿ Resposta da PKC a PMA/trombina em pacientes com TPB deprimido ÿ Níveis de PIP2 em
indivíduos maníacos ÿ Níveis de PIP2 em mania vs. eutimia não tratada ÿ PIP2 após tratamento com Li vs. pacientes com TPB maníacos
Brown et al., 1993
Soares e Mallinger, 1997 Soares

et al., 1997, 1999
AC= adenil ciclase; TPB = transtorno bipolar; BP-I = bipolar-I; Li = lítio; PI = fospoinositídeo; PIP2 = bifosfato de fosfatidilinositol; PKA= proteína quinase A; PKC= proteína quinase C;
PMA = forbol 12-miristato 13-acetato.
540 Fisiopatologia
Gs
CA kimono
() ()
ROLIPRAM
ATP acampamento
FOSFODIESTERASE
FORSKOLIN
PKA
AMP
Ativação de outras
vias de sinalização CREB
Transcrição genética
Mudanças de longo prazo na plasticidade e função neuronal

Figura 14–12. A via de sinalização do cAMP. Os receptores podem ser acoplados positivamente (por exemplo, ÿ-adrenérgicos,
D1 ) ou negativamente (por exemplo, 5-HT1A, D2 ) à adenilil ciclase (AC) para regular os níveis de cAMP. Os efeitos do cAMP são
mediados em grande parte pela ativação da proteína quinase A (PKA). Um dos principais alvos a jusante da PKA é o CREB
(proteína de ligação do elemento responsivo ao cAMP). Após a ativação, o CREB fosforilado se liga ao elemento responsivo ao
cAMP (CRE), uma sequência gênica encontrada no promotor de certos genes. Dados recentes sugerem que os antidepressivos
podem ativar o CREB, provocando o aumento da expressão de um gene alvo importante, o BDNF. A fosfodiesterase é uma enzima
que quebra o cAMP em AMP. Verificou-se que alguns tratamentos antidepressivos regulam positivamente a fosfodiesterase.
Medicamentos como o rolipram, que inibem a fosfodiesterase, podem ser úteis como tratamentos adjuvantes para a depressão.
Forskolin é um agente usado em pesquisas pré-clínicas para estimular AC. (Fonte: Schatzberg e Nemeroff, 2004. Reimpresso com
permissão do The American Journal of Psychiatry. Copyright 2004 da American Psychiatric Association.)
1998). (Consulte a Tabela 14-2 para obter uma lista de achados de mRNA do receptor, continha grandes quantidades de Gÿolf mRNA e
estudos envolvendo a sinalização da proteína G no transtorno bipolar.) níveis indetectáveis de Gÿs mRNA. Curiosamente, camundongos
Semelhante ao que foi observado no SNC, um estudo recente avaliou o knockout Gÿolf heterozigotos , que têm metade dos níveis normais de
papel das proteínas G plaquetárias como “detectores de coincidência Gÿolf , mostraram uma resposta locomotora acentuadamente reduzida
de sinal”, e descobriram que essa função estava prejudicada em a psicoestimulantes (Corvol et al., 2001). Como discutido anteriormente,
pacientes deprimidos (Mooney et al., 1998).55 há evidências inquestionáveis para o envolvimento do sistema
Outra subunidade da proteína G (Gÿolf) está localizada em um dopaminérgico no transtorno bipolar, portanto, a possibilidade de uma
“hotspot de idade de ligação” no cromossomo 18, identificado por vários anormalidade em uma proteína G acoplada a receptores D1 e
grupos (ver Capítulo 13). Gÿolf é altamente homólogo a Gÿs e agora é regulando respostas comportamentais a psicoestimulantes tem gerado
conhecido por ser expresso em áreas ricas em DA do cérebro, incluindo considerável interesse.
putâmen caudado, núcleo accumbens e tubérculo olfatório (Herve et al., Até o momento, no entanto, nenhuma mutação foi identificada no gene
1993). Usando dupla hibridização in situ, Corvol e colegas (2001) Gÿolf , embora os estudos estejam em andamento.
mostraram que praticamente todos os neurônios eferentes estriatais, No geral, o achado mais consistente que surgiu é que, tanto nas
identificados pela expressão de preproencefalina A, substância P ou D1 células periféricas quanto no tecido cerebral pós-morte de pacientes
bipolares, são observadas elevações no padrão predominante
neurobiologia 541
Tabela 14–2. Sinalização da proteína G na doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar)
Tecido Mudança Fisiológica Estudar
pós-morte ÿ Gÿs ; ÿ Níveis de Gÿi , Gÿo e Gÿ ÿ Níveis Young et al., 1993

cerebral de mRNA de Gÿs ÿ Young e Woods, 1996 Friedman
córtex Acoplamento de receptores 5-HT a proteínas G de membrana ÿ Níveis e Wang, 1996
de Gÿs ÿ ADP-
ribosilação de Gÿi e Gÿo ÿ Co-precipitação de
Gÿ com Gÿ ÿ Níveis de Gÿs em
indivíduos tratados com Li ÿ Gÿs e Níveis Dowlatshahi et al., 1998 Young
Leucócitos e de Gÿi em pacientes deprimidos ÿ Níveis de Gÿs em et al., 1994b Manji et

plaquetas leucócitos de pacientes com DBP ÿ Gÿq/11 e ÿ al., 1995b
Ribosilação de ADP em plaquetas de pacientes tratados com Li ÿ Ligação de Gpp(NH)p

induzida por agonista na depressão ÿ Níveis de Gÿs ÿ Gpp(NH) Avissar e outros, 1996
induzida por Avissar e outros, 1997
agonista )p ligação, e níveis de Gÿs e Gÿi ÿ na mania e ÿ na depressão ÿ níveis de Gÿs nas
plaquetas de pacientes
BP-I e -II, independentemente do tratamento; Mitchell e outros, 1997

ÿ em MNLs
ÿ Níveis de Gÿs em pacientes deprimidos e tratados com Li ÿ Spleiss et al., 1998
Níveis de Gÿs em pacientes tratados com Karege et al., 1999
Li ÿ Níveis de Gÿs em pacientes BP-I tratados com Li Alda et al., 2001
TPB = transtorno bipolar; BP-I = bipolar-I; Li = lítio; MNLs = leucócitos mononucleares.

Fonte: Bezchlibnyk e Young, 2002.
subespécies de Gÿs presentes nos tecidos examinados. Uma O distúrbio está sendo estudado atualmente (Warsh et al., 2000).
vez que Gÿs é uma proteína expressa de forma ubíqua, pode
parecer contraintuitivo que uma anormalidade nessa proteína
Sinalização de cAMP/ Proteína Quinase
possa desempenhar um papel na fisiopatologia do transtorno
bipolar. No entanto, já existe um precedente para distúrbios A A estratégia mais comumente usada tem sido caracterizar a
clínicos decorrentes de anormalidades nos níveis de Gÿs , que função do receptor em elementos sanguíneos facilmente acessíveis,
se apresentam com manifestações clínicas limitadas, apesar da e muita pesquisa clínica tem se concentrado na atividade do sistema
expressão ubíqua da proteína (Spiegel, 1998). Postula-se que gerador de cAMP em transtornos do humor. No geral, a
esses efeitos clínicos heterogêneos e manifestações tecido- preponderância da evidência sugere sensibilidade alterada do
específicas surgem de diferenças nas estequiometrias de receptor e/ou pós-receptor do sistema gerador de cAMP na
receptor, proteína G e efetora em diferentes tecidos, bem como ausência de alterações consistentes no número dos próprios
de diferenças tecido-específicas na capacidade de várias células receptores (Wang et al., 1997; Warsh et al., 2000).
de compensar a anormalidade. Níveis mais altos de fosforilação estimulada por cAMP de uma
Deve-se enfatizar, no entanto, que não há atualmente proteína com peso molecular de ~22 quilodaltons foram
nenhuma evidência que sugira que as alterações nos níveis de encontrados em plaquetas obtidas de 10 pacientes bipolares
Gÿs sejam devidas a uma mutação no próprio gene Gÿs (Ram et eutímicos tratados em comparação com controles; em contraste,
al., 1997). De fato, existem inúmeros mecanismos transcricionais nenhuma diferença significativa foi encontrada na fosforilação
e pós-transcricionais que regulam os níveis de subunidades ÿ da basal entre os grupos (Perez et al., 2000). Estudos de
proteína G, e os níveis elevados de Gÿs poderiam potencialmente acompanhamento identificaram a proteína de aproximadamente
representar as sequelas de alterações em qualquer uma dessas 22 quilodaltons como Rap1 e, mais uma vez, encontraram maior
outras vias bioquímicas. fosforilação estimulada por cAMP em pacientes bipolares (Perez et al., 2000
Assim, neste ponto, é necessária muita cautela na interpretação Warsh e seus colegas realizaram a série mais completa de
dos dados, uma vez que eles derivam principalmente de estudos investigando o sistema cAMP/proteína quinase A (PKA)
modelos de células periféricas e podem não refletir no cérebro humano pós-morte em transtorno bipolar. Eles
adequadamente a patologia do SNC. A possibilidade da presença descobriram que os níveis de subunidades reguladoras da PKA
(conforme
de vias bioquímicas aberrantes que regulam os níveis de Gÿs no transtorno avaliado pela ligação de [3H ]cAMP) eram
bipolar
542 Fisiopatologia
significativamente menor nas frações citosólicas do córtex frontal, temporal, na cascata de cAMP mediada por Gÿs no transtorno bipolar.
occipital e parietal, cerebelo e tálamo de pacientes bipolares do que em (Consulte a Tabela 14-3 para descobertas relacionadas à sinalização de
controles pareados (Rahman et al., 1997). Além disso, achados preliminares cAMP no transtorno bipolar.)
indicam que a redução de subunidades regulatórias de PKA nas frações Finalmente, conforme discutido com mais detalhes no Capítulo 13,
citosólicas do córtex temporal de pacientes bipolares é acompanhada por anormalidades genéticas na proteína de ligação do elemento de resposta ao
maior atividade basal da quinase nas frações citosólicas do córtex temporal AMPc (CREB) e BDNF também podem ocorrer na depressão. Variações de
desses pacientes (Fields et al., 1999). Essas alterações observadas na PKA sequência no gene CREB1 foram relatadas como coseg regata com
fornecem evidências adicionais importantes para a desregulação depressão maior em mulheres. Até onde sabemos, estudos semelhantes
ainda não foram realizados no transtorno bipolar.
Tabela 14–3. Sinalização de AMP cíclico na doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar)
pós-morte ÿ Produção de cAMP estimulada por forscolina ÿ [3 Young et al., 1993

cerebral H]-cAMP Rahman et al., 1997
córtex ÿ níveis de CA Reiach et al., 1999
ÿ Dependente de cAMP máximo e basal Fields et al., 1999
Atividade de
PKA ÿ PKA EC50 para cAMP
ÿ AC estimulada por forscolina ÿ Dowlatshahi e outros, 1998
Níveis de CREB em anticonvulsivante
sujeitos tratados ÿ
Leucócitos e cAMP estimulado por PGE1 em deprimidos Siever e outros, 1984
plaquetas Pacientes MDD e DBP; ÿ NE

Inibição de cAMP estimulado por PGE1 Mann e outros, 1985
produção ÿ Produção de cAMP estimulada por

isoproterenol em pacientes com depressão e Halper e outros, 1988
depressão
ÿ Atividade de AC estimulada por forscolina Ebstein e outros, 1987
subsequente ao tratamento com

Li ÿ Atividade de AC basal e estimulada em Ebstein e outros, 1988
Pacientes tratados com

Li ÿ Ligação de Gpp(NH)p induzida por agonista em Schreiber e outros, 1991
pacientes maníacos
ÿ Fosforilação de proteínas dependente de cAMP Perez e outros, 1995, 2000
em pacientes eutímicos ÿ Fosforilação

de proteínas basais e estimuladas por cAMP Zanardi e outros, 1997
após tratamento com Li ÿ Estimulação basal

e NaF Emamghoreishi et
al., 2000
ÿ Forma cAMP induzida por isoproterenol

em indivíduos com altos níveis de Ca2+
ÿ Níveis de subunidades catalíticas de PKA vs. Pérez et al., 2000
pacientes com TPB eutímicos não tratados

e controles
ÿ Níveis de subunidade regulatória PKA ÿ

Níveis de Rap1
AC= adenil ciclase; TPB = transtorno bipolar; Li = lítio; TDM = transtorno depressivo maior;
PKA = proteína quinase A.
neurobiologia 543
Efeitos de estabilizadores de humor e pelo qual o lítio crônico pode indiretamente regular a atividade
antidepressivos na via de sinalização geradora de Gs dessas

/cAMPproteínas de sinalização críticas.
Lítio e Proteínas G Lítio e o sistema AC Conforme
Embora pareça que o lítio (em concentrações terapêuticas) não declarado acima, o lítio demonstrou exercer efeitos complexos
afeta as proteínas G diretamente, evidências consideráveis na atividade AC, com a preponderância de dados demonstrando
indicam que a administração crônica de lítio afeta uma elevação da atividade AC basal junto com a atenuação de
A função da proteína G é indireta.56 Curiosamente, tanto para uma variedade de respostas mediadas por receptores (Manji et
Gs (a proteína G que estimula a produção de cAMP) quanto para al., 1995b; Wang et al., 1997). O lítio in vitro inibe a estimulação
Gi (a proteína G que inibe a produção de cAMP), os principais de AC por guanil imidodifosfato, ou Gpp(NH)p (um análogo
efeitos do lítio em humanos e roedores são mais compatíveis pouco hidrolisável de GTP) e cálcio-calmodulina, ambos os quais
com a estabilização do heterotrimérico, não dissociado, podem ser superados por Mg2+ (Andersen e Geisler, 1984;
conformação alfa beta gama inativa (ÿÿÿ) da proteína G.57 O lítio Newman e Belmaker , 1987; Mork e Geisler, 1989). O lítio
também exerce efeitos complexos sobre a atividade da AC, com também compete com o Mg2+ e o Ca2+ pelos sítios de ligação
a preponderância dos dados demonstrando uma elevação da à membrana, e a inibição do lítio das unidades catalíticas
atividade AC basal, mas uma atenuação das respostas solubilizadas de AC pode ser superada pelo Mg2+. Esses
estimuladas pelo receptor em ambos estudos pré-clínicos e achados sugerem que a inibição da AC pelo lítio in vitro pode ser
clínicos.58 Postulou-se que essas elevações do cAMP basal e o devida à competição com o Mg2+ em um local na unidade
amortecimento das respostas estimuladas mediadas por catalítica da AC (Andersen e Geisler, 1984; Newman e Belmaker,
receptores podem desempenhar um papel importante na 1987). No entanto, os efeitos inibitórios do tratamento crônico
capacidade do lítio de evitar "excursões excessivas da norma" com lítio na CA cerebral de ratos não são revertidos pelo Mg2+,
(Manji et al., 1995a; Jope, 1999). Esses efeitos complexos e esses efeitos ainda persistem após a lavagem das membranas,
provavelmente representam os efeitos líquidos da inibição direta mas são revertidos pelo aumento das concentrações de GTP
de AC, regulação positiva de certos subtipos de AC e efeitos (Mork e Geisler, 1989). Esses resultados sugerem que os efeitos
nas proteínas G estimuladoras e inibitórias (Chen et al., 1996a; fisiologicamente relevantes do lítio (ou seja, aqueles observados
Li e El-Mallahk 2000; Manji e Lenox, 2000a).59 De na administração crônica do medicamento e não revertidos
acordo com essa hipótese, o lítio demonstrou potencializar a imediatamente com a descontinuação do medicamento) podem
hiperatividade induzida pela administração intra-accumbens da ser exercidos no nível das proteínas G transdutoras de sinal em
toxina da cólera (que ativa as proteínas estimuladoras G, Gs e uma etapa responsiva ao GTP (discutida
Golf) (Kofman et al., 1998). Uma investigação dos efeitos do abaixo). 60 Mais recentemente, os efeitos do lítio na
lítio no estriado revelou que 2 semanas (mas não 1 semana) de fosforilação e na atividade do CREB foram examinados no
lítio aumentaram os níveis de proteína em cerca de 50% (Miki et cérebro de roedores e em culturas de células de neuroblastoma
al., 2001). Além disso, verificou-se que o golfe voltou aos níveis humano, com resultados um tanto conflitantes (Ozaki e Chuang,
basais 1 semana após a retirada do lítio. Esses investigadores 1997; Wang et al., 1999b). Como discutiremos mais adiante, no
postularam que a expressão aumentada do golfe após o lítio entanto, sabe-se agora que CREB é fosforilado e regulado pela
crônico representa uma adaptação compensatória à supressão cascata de sinalização MAPK, que também é um alvo para as
do sistema AC pelo lítio (ver abaixo) e pode ser responsável (pelo ações do lítio (veja abaixo). Assim, os efeitos do lítio nos níveis
menos em parte) pelo aumento “rebote” nos episódios maníacos de CREB e na fosforilação podem ser temporal e espacialmente
observados após a interrupção abrupta do lítio (ver Capítulo 19). específicos e refletem as contribuições relativas dessas duas
Esses resultados sugerem que os inibidores diretos de AC (como principais vias de sinalização em diferentes tecidos.
a carbamazepina) podem ter utilidade na prevenção do surgimento Uma série de estudos também examinou os efeitos do lítio na
de mania pela descontinuação do lítio. AC em humanos. Em um estudo longitudinal de voluntários
saudáveis, verificou-se que 2 semanas de administração de lítio
No geral, muitos dos efeitos de longo prazo do lítio crônico aumentavam significativamente a atividade AC estimulada pós-
nas proteínas G são provavelmente atribuíveis a uma receptor e basal das plaquetas (Risby et al., 1991), efeitos
modificação pós-translacional indireta da(s) proteína(s) G e uma surpreendentemente semelhantes aos observados no cérebro
mudança relativa no equilíbrio dinâmico dos estados ativo e de roedores. Consistente com um aumento induzido por lítio nos
inativo da conformação da proteína. Neste contexto, é digno de níveis basais de cAMP e AC, um estudo subsequente descobriu
nota que os investigadores demonstraram que o lítio altera os que as plaquetas obtidas de pacientes bipolares eutímicos
níveis de ADP-ribosilação endógena em células de glioma C6 tratados com lítio mostraram uma fosforilação basal aumentada
(Young e Woods, 1996) e no cérebro de ratos (Nestler et al., e estimulada por cAMP em Rap1 (um substrato de PKA), bem
1995), sugerindo outro mecanismo como em um 38 quilos de fosfoproteína Dalton (Perez et al., 2000). Interess
544 Fisiopatologia
esses investigadores não encontraram efeitos semelhantes do lítio células e inibe a fosforilação de CREB induzida por FSK em células
em indivíduos saudáveis, levantando a possibilidade de um de glioma C6. Uma vez que c-fos e CREB são conhecidos por
mecanismo homeostático de fosforilação/desfosforilação estarem envolvidos na mediação de várias respostas neuronais
perturbado no transtorno bipolar. de longo prazo, pode-se postular que esses efeitos desempenham
um papel no efeito terapêutico retardado da carbamazepina.
Carbamazepina e o Sistema AC Em
contraste com os efeitos observados com o lítio, a carbamazepina Valproato e o sistema Gs/ AC Estudos
tem efeitos muito modestos nas proteínas G (H. Manji, observações recentes examinaram os efeitos do valproato nos componentes do
não publicadas). No entanto, foi demonstrado que tem muitos sistema gerador de AMPc acoplado ao receptor ÿ-adrenérgico
efeitos na via de sinalização do AMPc, que desempenha um papel (Chen et al., 1996b). Foi demonstrado que o valproato crônico
importante na regulação da excitabilidade neuronal e foi postulado produz uma alteração significativa do sistema gerador de cAMP
que desempenha um papel na fisiopatologia de ambos os acoplado ao receptor ÿ-adrenérgico em células cultivadas in vitro;
distúrbios convulsivos (Kuriyama e Kakita, 1980 ; Ludvig e Moshe, estes efeitos foram observados em concentrações de valproato
1989) e transtorno bipolar. É, portanto, digno de nota que a semelhantes às obtidas no plasma no tratamento clínico de
carbamazepina diminui as concentrações basais de cAMP no distúrbios neuropsiquiátricos. Em contraste com o que foi observado
córtex cerebral e no cerebelo de camundongos e reduz a produção com o tratamento crônico com lítio (discutido acima), verificou-se
de cAMP induzida por NE (Palmer, 1979), adenosina (Palmer, que o val proato crônico produziu uma redução significativa na
1979; Van Calker et al., 1991) e os compostos epileptogênicos densidade dos receptores ÿ adrenérgicos. Curiosamente, a
ouabaína e veratridina em fatias cerebrais (Lewin e Bleck, 1977; diminuição no número de receptores ÿ-adrenérgicos
Ferrendelli e Kin scherf, 1979). Em pacientes maníacos, verificou- (aproximadamente 30 por cento) foi acompanhada por uma
se que a carbamazepina diminui os níveis elevados de AMPc no diminuição ainda maior no acúmulo de cAMP mediado por receptor
LCR (Post et al., 1982). e pós-receptor, sugerindo que o valproato crônico também exerce
Estudos recentes também demonstraram que a carbamazepina efeitos na interação receptor ÿ-adrenérgico/Gs , ou em locais pós-
inibe a expressão do gene c-fos induzida por FSK em células receptores (por exemplo, Gs , AC).
cultivadas de feocromocitoma (PC-12) (Divish et al., 1991). Assim, Consistente com esta afirmação, foi de fato descoberto que a
no geral, evidências consideráveis indicam que a carbamazepina incubação crônica, mas não aguda, com valproato induziu uma
inibe a formação de cAMP. diminuição acentuada nos níveis de Gÿs 45, mas não de nenhuma
Estudos mais recentes investigaram os possíveis mecanismos outra subunidade ÿ da proteína G examinada (Gÿs 52, Gÿi1-2 ,
pelos quais a carbamazepina inibe o sistema gerador de cAMP. Gÿo ou Gÿq/11) . Tendo em vista o envolvimento sugerido de Gs
Verificou-se que a carbamazepina, em concentrações na fisiopatologia do transtorno bipolar (discutido acima), bem como
apeuticamente relevantes, inibe tanto AC basal quanto acúmulo de os efeitos do lítio no sistema receptor ÿ-adrenérgico/ Gs /AC, esses
cAMP estimulado por FSK em células de glioma C6 (Chen et al., efeitos podem desempenhar um papel nos efeitos terapêuticos do
1996b). Dentro da faixa terapêutica clínica (~ 50 µM), a valproato e são digno de um estudo mais aprofundado.
carbamazepina inibiu os níveis basais de cAMP em 10 a 20 por
cento e a produção de cAMP estimulada por FSK em 40 a 60 por Antidepressivos e o sistema Gs / AC A cascata
cento. Tomados em conjunto, esses dados indicam que a de sinalização cAMP parece ser um alvo importante para a ação
carbamazepina é mais eficaz na inibição do sistema AC ativado, dos tratamentos antidepressivos crônicos. Estudos recentes
embora a possibilidade de “efeitos de piso” (isto é, uma incapacidade demonstraram um acoplamento aumentado entre Gÿs e a unidade
de reduzir os níveis basais de cAMP além de certos níveis neste catalítica de AC (Rasenick et al., 2000) e ativação da atividade da
sistema) não possa ser descartada. Para caracterizar ainda mais o enzima proteína quinase dependente de cAMP (Nestler et al., 1989;
local em que a carbamazepina exerce seus efeitos inibitórios, os Popoli et al., 2000).
ACs foram purificados do córtex cerebral de ratos com uma coluna Antidepressivos também demonstraram ativar proteínas quinases
de purificação de afinidade FSK. Verificou-se que, semelhante à dependentes de cAMP e dependentes de cálcio/calmodulina,
situação observada em células C6 intactas e em membranas efeitos que são acompanhados por aumentos na fosforilação
celulares C6, a carbamazepina inibiu a atividade basal e estimulada endógena de substratos selecionados (proteína 2 associada a
por FSK de AC purificado (Chen et al., 1996b). microtúbulos e sinaptotagmina).
Tomados em conjunto, os dados sugerem que a carbamazepina (Popoli e outros, 2000).
inibe a produção de cAMP agindo diretamente na AC e/ou através Duman e colegas (1997, 2000) realizaram uma elegante série
de fator(es) que estão intimamente associados e co-purificam com de estudos demonstrando que o tratamento crônico de ratos com
a AC. Consistente com esses resultados, foi demonstrado que a uma variedade de antidepressivos aumenta os níveis de CREB
carbamazepina atenua a expressão induzida por FSK de c-fos (um mRNA, proteína CREB e atividade de ligação ao DNA de CRE
gene precoce imediato) em PC-12 (elemento de resposta ao AMP cíclico) em
neurobiologia 545
hipocampo. Além disso, o mesmo grupo demonstrou que o tratamento Como discutiremos mais detalhadamente a seguir, é bastante
crônico com antidepressivos aumenta a expressão de dois genes provável que alguns dos efeitos do lítio realmente se originem da
importantes conhecidos por serem regulados pelo CREB — o BDNF e inibição da inositol monofosfatase, e isso inicia uma cascata de
seu receptor TrkB (Duman et al., 1997, 2000). Estudos preliminares sinalização e mudanças na expressão gênica que, em última análise,
post-mortem do cérebro humano também indicaram níveis aumentados produzem muitos dos efeitos terapêuticos da droga.
de CREB e BDNF hipocampal (B. Chen et al., 2001) em pacientes O lítio, de fato, corrige uma anormalidade subjacente na via de
tratados com antidepressivos, fornecendo suporte indireto para os sinalização do PI em transtornos de humor recorrentes?
estudos de roedores e culturas de células (Dowlatshahi et al., 1998) . Os dados pertinentes a esta questão devem ser considerados
preliminares; no entanto, dados convergentes de estudos de células
Curiosamente, estudos recentes mostraram que a privação de periféricas e estudos pós-morte do cérebro sugerem que o sistema de
sono de curto prazo traz alterações no pCREB e BDNF semelhantes às sinalização PI/PKC pode desempenhar um papel na fisiopatologia dos
observadas com antidepressivos crônicos. Esse achado levanta a transtornos cíclicos do humor, talvez especialmente do transtorno
intrigante possibilidade de que a ativação dessas cascatas de bipolar. (Consulte a Tabela 14–4 para obter os resultados do estudo
plasticidade induzida por antidepressivos ou privação de sono possa relacionados à sinalização de PI.)
desempenhar um papel não apenas no efeito antidepressivo, mas Um estudo mediu os fosfolipídios da membrana em plaquetas de
também no efeito indutor de mania dessas modalidades. Essa sete pacientes sem medicação na fase maníaca do transtorno bipolar e
possibilidade será discutida com mais detalhes posteriormente. sete controles saudáveis. Verificou-se que a porcentagem relativa da
membrana plaquetária PIP2 foi significativamente maior nos pacientes
maníacos do que nos controles (Brown, 1993). Em um estudo mais
A cascata de sinalização de fosfoinositídeo O ímpeto
recente com nove pacientes deprimidos bipolares sem medicação, o
para o estudo desse importante sistema de segundo mensageiro no mesmo grupo mostrou que esses pacientes tinham níveis
transtorno bipolar foi a observação seminal de Allison e Stewart (1971) significativamente aumentados de PIP2 de membrana plaquetária em
de que o lítio reduz os níveis cerebrais de inositol. Subseqüentemente, comparação com os níveis de controles (Soares et al., 2001). Estudos
Hallcher e Sherman (1980) mostraram que esta redução foi devido à também investigaram os níveis de mRNA de inositol monofosfatase
inibição da enzima inositol monofosfatase, um efeito que ocorreu em (IMPase) em linfócitos. Verificou-se que um pequeno grupo de pacientes
concentrações terapeuticamente relevantes (a enzima foi inibida em 50 bipolares sem medicação exibiu uma redução nos níveis de mRNA da
por cento em uma concentração de lítio de ~.8 mM). Como o modo de IMPase, enquanto os pacientes tratados com estabilizadores de humor
inibição do lítio não é competitivo (ou seja, quanto mais ativo o sistema, apresentaram valores normalizados (Nemanov et al., 1999).
maior a inibição), Berridge e colegas (1982, 1989) sugeriram que o
lítio inibe seletivamente os segundos mensageiros derivados de PI de Os investigadores também tentaram determinar se há alguma
sistemas que são “excessivamente ativado” na mania sem interferir na anormalidade no sistema de sinalização PI no cérebro pós-morte no
função basal. Além disso, uma vez que se presume que a depleção de transtorno bipolar. Em um estudo pós-morte realizado por Shimon e
inositol ocorra mais prontamente no SNC do que na periferia, a colegas (1997), os níveis de inositol livre foram menores no córtex pré-
hipótese de depleção de inositol da ação do lítio de Berridge ganhou frontal de pacientes bipolares do que em controles. Outro estudo post-
atenção considerável. mortem encontrou aumento da imunorreatividade Gÿq/11 no córtex
occipital post-mortem de pacientes com transtorno bipolar (Mathews et

al., 1997). No entanto, esses níveis elevados de Gÿq/11 foram
acompanhados por redução da renovação de IP induzida por agonistas

Embora os fosfolipídios de inositol sejam componentes relativamente (Jope et al., 1996), embora os efeitos potenciais do tratamento
menores das membranas celulares, eles desempenham um papel prolongado com lítio ainda não tenham sido totalmente delineados.
importante nas vias de transdução de sinal mediadas por receptores e Vários estudos também investigaram os mediadores da sinalização de
estão envolvidos em uma ampla gama de respostas no SNC (Berridge PI - Ca2+ e PKC.
e Irvine, 1989; Chuang, 1989; Fisher et al. ., 1992). Além disso, vários
subtipos de receptores adrenérgicos, colinérgicos e serotoninérgicos
são acoplados à hidrólise do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) no Proteína Quinase C na Fisiopatologia dos
cérebro, resultando na produção de dois segundos mensageiros muito Transtornos do Humor Recorrentes
importantes - IP3 (que mobiliza o cálcio) e diacilglicerol ( que ativa PKC).
Assim, a hipótese da depleção de inositol oferece uma explicação muito Sinalização da proteína quinase C em modelos animais
de transtornos do humor
atraente para a eficácia terapêutica do lítio no tratamento de múltiplos
aspectos do transtorno bipolar e de transtornos depressivos altamente Conforme discutido anteriormente, dois modelos atuais de mania que
recorrentes. têm sido usados e têm valor heurístico razoável no estudo dos
transtornos do humor são o kindling e a sensibilização comportamental.
Tabela 14–4. Sinalização de fosfoinositídeo na doença maníaco-

depressiva (principalmente bipolar)
Matthews e outros, 1997

Postmortem ÿ Imunorreatividade Gÿq/11 e PLC-ÿ; ÿ Gÿ ÿ GTPÿS e hidrólise de
cerebral [3H ]PI estimulada por NaF Jope e outros, 1996
córtex em BPD vs. tratados com Li e controles
ÿ Atividade de PLC estimulada por Ca2+ ÿ

Ativação de PKC ÿ
PMA e indução de éster de forbol Wang e Friedman,

translocação PKC 1996
ÿ Níveis citosólicos de ÿ e ÿ- e ÿ-PKC associados à membrana ÿ
Níveis citosólicos de ÿ-PKC
ÿ Atividade IMPase em amostras
de pacientes deprimidos ÿ Níveis de inositol no córtex frontal; ÿ Ataque, 1996
Atividade de IMPase ÿ Atividade de PLC em Shimon e outros, 1997
pacientes eutímicos
plaquetas tratados com Li ÿ Atividade de PKC ligada à membrana vs. Ebstein e outros, 1988
atividade de PKC citosólica ÿ Translocação de PKC Friedman e outros, 1993

desencadeada por 5-HT ÿ Atividade de PKC
desencadeada por 5-HT e basal após

2 semanas de tratamento com Li
ÿ Níveis de PIP2 em pacientes maníacos Brown e outros, 1993
ÿ Níveis de PIP2 em pacientes maníacos vs. eutímicos não tratados Soares e Mallinger,
1997
ÿ Li-tratado vs. maníaco; ÿ entre pacientes eutímicos tratados
com Li vs. não tratados ÿ PIP2 em Soares e outros, 1997
pacientes eutímicos tratados com Li; ÿ em outros fosfolipídios ÿ

Atividade basal da Soares e outros, 1999
PKC na mania ÿ Resposta da PKC ao H. Wang e outros, 1999
PMA/trombina na depressão ÿ Resposta da PKC ao 5-HT
ÿ translocação induzida por PMA

ÿ Níveis de PKC-ÿ Young e outros, 1999
ÿ PIP2 após tratamento com Li; ÿ em outros fosfolipídios

ÿ PIP2 em pacientes Soares e outros, 2000a
tratados com Li ÿ Níveis citosólicos Soares e outros, 2000b
de PKC-ÿ
Nenhuma correlação entre PLC e medidas de PIP2 ÿ Níveis de
membrana de PIP2 em pacientes deprimidos; ÿ em outros Soares e outros, 2001
fosfolipídios
Eritrócitos ÿ Atividade de inositol 1-fosfatase em tratados com lítio Moscou
pacientes e outros, 1990
TPB = transtorno bipolar; Li = lítio; PIP2 = bifosfato de fosfatidilinositol; PKC= proteína quinase C;
PLC = fosfolipase C.
neurobiologia 547
e uma injeção similar na área A10 (onde o VTA está localizado)

CAIXA 14–14. Proteína quinase C e a fisiopatologia da
doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar) interrompeu a sensibilização à cocaína (Steketee, 1994).
O impulso hedonista aumentado e a tendência aumentada de
• A anfetamina produz aumentos na atividade da proteína quinase C (PKC)
abusar de drogas são facetas bem conhecidas do comportamento
e na fosforilação de GAP-43 (implicada na liberação de
maníaco. Dois modelos de tais comportamentos são o consumo de
recompensa e a preferência de lugar condicionada (CPP) (Papp et
neurotransmissores) • Os inibidores de PKC bloqueiam as respostas
al., 1991). A inibição de PKC com H7 na área A10 bloqueou o
bioquímicas e comportamentais à anfetamina e à cocaína e também
desenvolvimento de cocaína CPP (Steketee, 1994), injeções ICV do
bloqueiam a sensibilização induzida pela cocaína
inibidor de PKC calfostina bloqueou morfina CPP (Narita et al., 2001)
• Aumento da partição de membrana/citosol PKC em plaquetas de
e injeções intra-accumbens do inibidor de PKC NPC- 15437 bloqueou
indivíduos maníacos; normalizado com tratamento com lítio •
a anfetamina CPP (Aujla e Beninger, 2003). Além disso, a inibição da
Aumento da atividade e translocação de PKC no cérebro de pacientes PKC no accumbens inibiu o desenvolvimento da dependência de
com transtorno bipolar em comparação com controles
morfina, uma medida que pode estar relacionada ao aumento do
• Níveis aumentados de RACK-1 (receptor para quinase C ativada) em
desejo pela droga (Valverde et al., 1996).
cérebros de pacientes bipolares em comparação
com controles • Lítio e valproato regulam a atividade de PKC, PKC ÿ, PKC
As mutações direcionadas relacionadas à PKC também apóiam
ÿ e substrato de quinase C rico em alanina miristilada (MARCKS)
o envolvimento da PKC em comportamentos do tipo afetivo.
• Dados preliminares sugerem que os inibidores da PKC podem ter eficácia
Camundongos PKC ÿ knockout (KO) mostram redução da CPP
no tratamento da mania aguda
induzida por morfina (Narita et al., 2001) e camundongos PKC ÿ KO
Fonte: Manji e Lenox, 1999. demonstram redução da autoadministração de etanol (Olive et al., 2000).
De fato, evidências abundantes agora se acumularam para mostrar
que a ativação de PKC aumenta tanto a despolarização mediada
(Lyon, 1991; Post e Weiss, 1992). Evidências consideráveis implicam quanto a liberação basal de DA (Robinson, 1991; Cowell e Garrod
alterações de longo prazo na transmissão dopaminérgica do 1999), um neurotransmissor implicado na síndrome maníaca (como
mesencéfalo no desenvolvimento da sensibilização comportamental, discutido acima). A liberação de DA pela ativação de PKC foi
mas o(s) mecanismo(s) celular(is) subjacente(s) às mudanças de demonstrada em uma variedade de tecidos, incluindo sinaptossomas
longo prazo na excitabilidade observadas em animais estimulados estriatais, efeitos que demonstraram ser independentes do cálcio
ou sensibilizados com estimulantes não foram totalmente elucidados. extracelular.
Um crescente corpo de evidências implica alterações tanto na PKC Acredita-se que a capacidade da anfetamina de produzir atividade
quanto em certas proteínas G (especialmente Gi e Go ).61 Em locomotora aumentada seja devido à sua capacidade de aumentar a
particular, aumentos dramáticos na PKC associada à membrana liberação de DA dos neurônios DA mesolímbicos. Além disso, foi
foram observados no hipocampo bilateral em até 4 semanas e na demonstrado que os inibidores de PKC reduzem acentuadamente a
amígdala/piriforme córtex 4 semanas após a última convulsão liberação de DA induzida por anfetaminas (Giambalvo, 1992a,b).
inflamada (Daigen et al., 1991). Acredita-se agora que, além de bloquear a recaptação de NE e DA,
Estudos também implicaram alterações na atividade de PKC como os psicoestimulantes facilitem a liberação desses neurotransmissores
mediadores de alterações de longo prazo na excitabilidade neuronal em grande parte pela ativação de PKC (Gi ambalvo, 1992a,b; Gnegy
no cérebro após o uso crônico de estimulantes. Vários laboratórios et al., 1993; Iwata et al., 1997a, b).
independentes demonstraram agora que a exposição aguda e crônica Finalmente, estudos recentes com primatas não humanos
à anfetamina produz uma alteração na atividade da PKC e sua investigando déficits cognitivos semelhantes aos observados na
distribuição relativa do citosol para a membrana, bem como a mania também demonstraram a eficácia de um inibidor seletivo de
fosforilação de um importante substrato da PKC, GAP-43, que tem PKC. Birn baum e associados (2004) demonstraram que a ativação
sido implicado na alterações a longo prazo da liberação de excessiva de PKC prejudicou drasticamente as funções cognitivas do
neurotransmissores (Giambalvo, 1992a,b; Gnegy et al., 1993; Iwata córtex pré-frontal, a exposição ao estresse ativou PKC e resultou em
et al., 1997a,b). disfunção pré-frontal, e a inibição de PKC (incluindo indiretamente
(Consulte o Quadro 14–14 para obter um resumo dos resultados da com estabilizadores de humor) protegeu função cognitiva. Esses
pesquisa relacionados à atividade da PKC.) Em alguns estudos, a dados sugerem que a PKC pode desempenhar um papel importante
inibição farmacológica da PKC resulta em alterações comportamentais em algumas das características cognitivas da mania.
semelhantes aos estabilizadores de humor. A injeção direta do inibidor
específico de PKC RO31-8220 no núcleo accumbens inibiu a Como observado anteriormente, as anormalidades dos
hiperatividade da anfetamina (Browman et al., 1998). A inibição da glicocorticóides circulantes são bem conhecidas por estarem
PKC na área tegmental ventral (VTA) com a PKC no inibidor H7 associadas à sintomatologia afetiva (Banki et al., 1987) e, curiosamente,
reduziu a hiperatividade da cocaína (Steketee, 1994) os glicocorticóides elevados têm sido associados a sintomas depressivos
548 Fisiopatologia
e sintomatologia maníaca (Haskett, 1985; Banki et al., 1987; Ur et Mais recentemente, o mesmo grupo descobriu que cérebros post-
al., 1992). É digno de nota que um estudo recente descobriu que mortem de indivíduos bipolares mostraram associação aumentada
a administração repetida de dexametasona por 10 dias causou com receptor para C quinase 1 ativada (RACK1) (Wang e
um aumento significativo no Bmax da ligação de dibutirato de Friedman, 2001). Como a PKC é ancorada à membrana pela
forbol ([3 H]PDBu) a PKC, aumentou a atividade de PKC e RACK1, esses resultados sugerem que o aumento da associação
aumentou os níveis de PKC ÿ e ÿ em rato e hipocampo (Dwivedi da RACK1 com as isoenzimas da PKC pode ser responsável
e Pandey, 1999). pelos aumentos da PKC de membrana e sua ativação previamente
É realmente impressionante que a sensibilização observados no córtex frontal de cérebros de pacientes bipolares.
comportamental e o kindling (que têm sido postulados como Em comparação com os estudos sobre transtorno bipolar
modelos para transtorno bipolar e mania), bem como a discutidos acima, dois estudos recentes usaram [3H ]PDBu, um
administração de dexametasona, produzam alterações robustas radioligante que se liga à PKC, para investigar a PKC particulada
na via de sinalização da PKC em estruturas límbicas críticas, uma e citosólica em amostras de cérebro pós-morte obtidas de
vez que o lítio e o valproato visam para esses mesmos alvos pacientes deprimidos e/ou indivíduos que havia cometido suicídio.
bioquímicos. Embora considerável cautela obviamente deva ser Pandey e colegas (1997) descobriram que o Bmax dos sítios de
empregada ao extrapolar os resultados do cérebro de roedores, o ligação de [3H ]PDBu foi significativamente diminuído em ambas
fato de que esses dois modelos e a administração de as frações de membrana e citosólica das áreas 8 e 9 de Brodmann
glicocorticoides estão associados a efeitos na sinalização de PKC em indivíduos suicidas adolescentes em comparação com
opostos aos observados com lítio ou valproato crônico é controles pareados; nenhuma distinção unipolar-bipolar foi feita e
realmente convincente. Curiosamente, também há evidências não houve quantificação de recorrência entre os pacientes
sugerindo que os antidepressivos crônicos podem modular a unipolares. Coull e colegas (2000) encontraram aumento da
atividade da PKC no sistema límbico e áreas associadas ao ligação de [3H ]PDBu na fração solúvel (sugerindo menos na
sistema límbico do cérebro de ratos (Nalepa, 1993, 1994). Além fração de membrana ativa) em suicídios sem antidepressivos em
disso, foi recentemente demonstrado que a PKC regula a atividade comparação com controles no córtex frontal. Os resultados desses
dos transportadores de NE, DA e serotonina (Apparsundaram et dois estudos poderiam ser potencialmente interpretados como
al., 1998; Blakely et al., 1998; Zhang et al., 1998). Ainda não foi refletindo a redução da função da PKC, devido a uma redução
determinado se esses efeitos complexos dos antidepressivos na nos níveis absolutos ou uma redução nas frações particuladas/
atividade da PKC fundamentam sua aparente capacidade de solúveis. Pesquisa adicional considerável é necessária, no
desencadear episódios maníacos e talvez promover um ciclo rápido ementanto,
indivíduos suscetíveis
para (Goodwin e Jamison,
justificar adequadamente 1990).
tal conclusão.
Estudos humanos que implicam a proteína quinase

C na fisiopatologia dos transtornos do humor recorrentes Até Anormalidades da sinalização de cálcio no transtorno bipolar
o momento, apenas um número limitado de estudos examinou Atuando por meio de proteínas intracelulares, como o substrato C
diretamente a PKC no transtorno bipolar (Hahn e Friedman, 1999). quinase rico em alanina miristoilada (MARCKS) e calmodulina e
Embora, sem dúvida, seja uma simplificação exagerada, a PKC enzimas como PKC, AC e CaM quinase, os íons de cálcio regulam
particulada (membrana) às vezes é vista como a forma mais ativa a síntese e a liberação de neurotransmissores , excitabilidade
de PKC; assim, um exame da partição subcelular dessa enzima neuronal, remodelação do citoesqueleto e eventos neuroplásticos
pode ser usado como um índice do grau de ativação. Friedman e de longo prazo. Portanto, não é surpreendente que um grande
colegas (1993) investigaram a atividade e translocação da PKC número de estudos tenha investigado o Ca2+ intracelular em
em resposta à sorotonina em plaquetas obtidas de indivíduos células periféricas no transtorno bipolar (Dubovsky et al., 1992b;
bipolares antes e durante o tratamento com lítio. Eles descobriram Emamghoreishi et al., 1997; Wang et al., 1997; ver Tabelas 14–5,
que as proporções das atividades citosólicas da PKC ligada à 14 –6 e 14–7). Tendo em vista as ressalvas associadas aos
membrana plaquetária eram elevadas nos indivíduos maníacos estudos de células circulantes periféricas, a notável consistência
em comparação com os pacientes bipolares eutímicos tratados dos achados desta pesquisa é realmente surpreendente. Os
com lítio. Além disso, a translocação de PKC plaquetária induzida estudos mostraram consistentemente elevações nos níveis de
por serotonina foi aumentada nesses indivíduos. repouso e estimulação de Ca2+ intracelular em plaquetas,
linfócitos e neutrófilos de pacientes com transtorno bipolar.
No tecido cerebral pós-morte de pacientes bipolares, Wang e Postula-se que essas anormalidades do cálcio representam
Friedman (1996) mediram os níveis de isoenzima PKC, atividade achados dependentes do estado (Dubovsky et al., 1992b), mas
e translocação. Eles encontraram aumento da atividade e estudos recentes usando linfoblastos transformados de pacientes
translocação da PKC no cérebro dos pacientes bipolares em bipolares revelaram anormalidades semelhantes, sugerindo que
comparação com os controles, efeitos acompanhados por níveis podem ser dependentes do traço (Emamghoreishi et al., 1997 ).
elevados de isoenzimas PKC selecionadas no córtex dos indivíduos bipolares.
neurobiologia 549
Tabela 14–5. Cálcio intracelular no sangue Elementos da doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar): plaquetas
Estudar Estimulação Nível de Ca intracelular Status do tratamento
Bowden e outros, 1988 Basal BPd (14) > UPd (29) Não tratadoa
Observe que BPd =C (10) e UP = BPm (11)
Dubovsky e outros, 1989 Basal BPm (15) > C (15) Não tratada e recuperada
PAF/trombina BPm, BPd (15) > BPe (13), UP (13), C

Tan e outros, 1990 Basal BPe (6) > C (7) Li-tratado
Trombina BPe >C (com ou sem incubação de Li in vitro)
Dubovsky e outros, 1991 Basal BPd (15) > UPd (9), C (13) = BPe (9) Não tratado e tratado
Trombina BPd > UP, C
Dubovsky et al., 1992b Basal Kusumi et BPm (4), BPd (5) > C (7) não tratado
al., 1994a Basal BPd (16) = UPm (26) = UPn (18) =C (30) não tratado
5-HT BPd, UPm > UPn, C Não tratado e remetidob
Berk e outros, 1994 Basal BPm (21), BPd (19), BPe tratado com Li (20) >C (20)
(DSS somente em BPe >C)

dopamina Elevada em todos os grupos
(DSS), sem diferenças entre os grupos

Dubovsky e outros, 1994 Basal Plasma de pacientes não altera Ca em plaquetas de C BP
ou SA BPM
Bothwell e outros, 1994 Basal BP (17) = UPd (27) = C (44)

5-HT/PAF Li-tratado >tratado com TCA e C (em qualquer grupo)
BP (17) = UPd (27) = C (44)
Tan e outros, 1995 Basal BPm (7) >C (26)b tratado com haloperidol
Trombina BPm (7) >C (26)b
Basal b
Okamoto e outros, 1995 BPm não tratado (10) > BPe tratado com Li-CBZ (10), C (14)
5-HT BPm não tratado > BPe tratado com Li-CBZ, C
Yamawaki e outros, 1996 Basal BP (13) > UPd (12) > C (15) Não tratadob
5-HT PA, UPd >C
Hough e outros, 1999 Basal PA >C (14) Tratados e não tratadosb
Trombina/ PA >C
5-HT/TGN
Kusumi e outros, 2000c 5-HT BP (24), UPm (51), UPn (23)
BPd menor Ca basal e maior resposta de Ca = melhor resposta a

MS
Suzuki e outros, 2001 Basal BP (20) = UPm (26) = UPn (16) =C (30) não tratado
5-HT PA >C
BP = pacientes bipolares; PAd = PA deprimida; BPe = BP eutímico; BPm = BP maníaco; C= controles (voluntários saudáveis); CBZ= carbamazepina;
DSS = diferença estatisticamente significativa; Li = lítio; EM = estabilizador de humor; PAF = fator ativador de plaquetas; SA= pacientes esquizoafetivos; TCA=
antidepressivo tricíclico; UP = pacientes unipolares; UPd = paciente deprimido unipolar; UPm = UP melancólico; UPn = UP não melancólico. a
Significância estatística não calculada.
bDiferença não estatisticamente
significativa. c Seguimento de 5 anos.
A regulação do Ca2+ intracelular livre é um processo sinalização de cálcio em níveis múltiplos (Shibata et al., 1996; Si-
complexo que envolve a entrada extracelular, a liberação dos Tahar et al., 1996; Ozaki e Chuang, 1997), estudos mais recentes
estoques intracelulares após a hidrólise de PI estimulada por investigaram seu suposto papel na mediação das anormalidades
receptor, a absorção em organelas específicas e a ligação a de cálcio no transtorno bipolar. A análise preliminar sugere que
proteínas específicas (ver Fig. 14-13). Assim, as anormalidades as alterações na atividade tônica da PKC podem desempenhar
observadas no transtorno bipolar podem surgir em vários níveis, um papel importante na mediação das respostas anormais do
e estudos recentes sugerem que elas estão além do receptor cálcio intracelular observadas em pacientes bipolares (H. Manji
(Hough et al., 1999). Neste contexto, uma vez que a PKC é conhecidaepor regular
R. Post, observações não publicadas).
550 Fisiopatologia
Tabela 14–6. Cálcio intracelular em elementos sanguíneos de pacientes maníaco-depressivos (principalmente bipolares): linfócitos
Estudar Estimulação Nível de Ca intracelular Status do tratamento
Dubovsky et al., 1992b van Basal BPm (4), BPd (5) > C (7) não tratado
Calker et al., 1993 Basal não mostrado BPe (9) tratado com Li, BP (14) não tratado, C (10)
fMPL BPe >C>BP
Dubovsky e outros, 1994 Basal PA (26) > C (7) a
PHG, concavalina A PA >C a
CBZ reduziu o Ca basal e estimulou o Ca
em BP, não em C
Forstner e outros, 1994 Basal em neutrófilos fMLP C (14) = Li-tratado (14) BP ou UP
O tratamento com Li reduziu a resposta de Ca
Emamghoreishi e Basal em BLCL BP-I (28) >C (20) mas não BP-II (11), UP (14) b
outros, 1997 PHG em T ly

Hough e outros, 1999 Basal PA >C (14) Tratados e não tratadosb
Trombina, 5-HT, TGN BPm>C apenas com TGN
BLCL = linha celular de linfoblastos B imortalizados; BP = pacientes bipolares; PAd = PA deprimida; BPe = BP eutímico; BPm = paciente bipolar maníaco;
C= controles (voluntários saudáveis); CBZ= carbamazepina; fMLP = formilmetionilleucilfenalanina; Li = lítio; PHG = fitohemaglutinina; UP = pacientes
unipolares; TGN = tapsigargina; T ly = linfócitos T. a Significância
estatística não calculada. bDiferença não
estatisticamente significativa.
Em um esforço para entender a relação entre possíveis porcentagem de estimulação. Esses achados levantam a intrigante
anormalidades da cascata de PI e cálcio intracelular, Warsh e possibilidade de que distúrbios dependentes de traço na
colegas (2000) investigaram a expressão dos genes IMPA1 e sinalização de cAMP mediada por proteína G ocorram em
IMPA2 e a ostase home de cálcio em linhagens de células de conjunto com homeostase alterada de Ca2+ naqueles pacientes
linfoblastos B (BLCLs) de pacientes bipolares I (Yoon e outros, bipolares I com Ca2+ de linfoblasto B alto e são dignos de estudos
2001). Eles descobriram que os níveis de mRNA do IMPA2 eram adicionais. A possível base para uma diferença de gênero nas
significativamente mais baixos em BLCLs de pacientes masculinos respostas também merece uma investigação mais extensa.
bipolares-I com alta [Ca2+] (n = 6) do que em indivíduos saudáveis
do sexo masculino (n = 5), pacientes masculinos bipolares-I com A Sinalização Fosfoinositídeo/Proteína Quinase C
BLCL normal [Ca2+], e pacientes bipolares do sexo feminino com Caminho como alvo
alta [Ca2+]. Além disso, eles encontraram uma correlação
negativa entre os níveis de IMPA2 mRNA e [Ca2+] nos pacientes Lítio e o ciclo do fosfoinositídeo: a hipótese da depleção de
do sexo masculino. inositol Conforme
Em vista da extensa conversa cruzada entre o cálcio discutido anteriormente, o lítio em concentrações terapeuticamente
Sistemas de sinalização mediados por (Ca2+) e cAMP, relevantes é um inibidor não competitivo da enzima intracelular
Emamghor eishi e colegas (1997) postularam que anormalidades inositol monofosfatase (concentração de lítio necessária para inibir
na homeostase de Ca2+ no transtorno bipolar podem estar ligadas a atividade enzimática em 50 por cento (Ki) ~,8 mM ). Essa
a distúrbios na função das proteínas G que medeiam a sinalização inibição resulta em um acúmulo de monofosfato de inositol (IP) e
de cAMP. Para investigar esta hipótese, eles fenotiparam uma redução na geração de inositol livre (Allison e Stewart, 1971;
pacientes bipolares I com base no Ca2+ intracelular basal e então Hallcher e Sherman, 1980; Sherman et al., 1986)62 (ver Fig. 14–
investigaram o sistema cAMP. Eles descobriram que a formação 14 ).
de cAMP estimulada por isoproterenol era menor em linfoblastos Vários estudos foram conduzidos para examinar os efeitos do
B intactos de pacientes bipolares I com alto Ca2+ (maior ou igual lítio na resposta IP mediada por receptor no cérebro em uma
a 2 desvios padrão acima da concentração média de indivíduos variedade de sistemas de neurotransmissores (por exemplo,
saudáveis) em comparação com pacientes com linfoblasto B colinérgicos, serotoninérgicos, noradrenérgicos e histaminérgicos).
normal Ca2+ e indivíduos saudáveis . Além disso, embora a Embora alguns investigadores tenham encontrado uma redução
produção de cAMP basal e estimulada por NaF tenha sido maior na hidrólise de PIP2 estimulada por agonistas em fatias cerebrais
nas membranas de linfoblastos B de pacientes masculinos de ratos expostos de forma aguda e crônica ao lítio, esses
bipolares-I com Ca2+ alto versus normal, não houve diferenças na achados têm sido frequentemente pequenos, inconsistentes e
sujeitos a diferenças metodológicas.63,64
neurobiologia 551
Tabela 14–7. Sinalização de cálcio na doença maníaco-depressiva (principalmente bipolar)
Células Atividade Estudar
Eritrócitos ÿ Atividade Na+/K+-ATPase em pacientes deprimidos Hokin-Neaverson et al., 1974;
Johnson, 1980; Naylor e outros, 1980

ÿ Atividade Ca2+-ATPase em mania e depressão ÿ Resposta Ca2+ ; ÿ Níveis de Linnoila e outros, 1983a
Ca2+-ATPase em mania e depressão ÿ Respostas de Bowden e outros, 1988
Neutrófilos Ca2+ estimuladas por fLMP em mania e depressão não tratadas; ÿ respostas de Ca2+ van Calker e outros, 1993
estimuladas em pacientes tratados com Li ÿ respostas de Ca2+

estimuladas por fLMP em pacientes tratados com Li ÿ Níveis basais e Forstner et al., 1994
Leucócitos e de Ca2+ estimulado em mania e depressão Dubovsky et al., 1989, 1991, 1992a,b
plaquetas ÿ Resposta de Ca2+ estimulada por 5-HT na mania e depressão ÿ Níveis basais de Yamawaki et al. 1996
Ca2+ em pacientes tratados com Li; ÿ estimulado por trombina Tan e outros, 1990
resposta ao Ca2+ ; ÿ resposta de Ca2+ estimulada in vitro com Li

ÿ Resposta de Ca2+ estimulada por 5-HT em pacientes deprimidos Kusumi et al., 1991, 1994a; Eckert
e outros, 1994 Bothwell
ÿ Ca2+ basal ou estimulado em pacientes tratados com Li; ÿ soro e e outros, 1994
Níveis intracelulares de Ca2+ estimulados por 5-HT
ÿ Ca2+ basal ou estimulado com tratamento crônico com Li ou in vitro Kusumi et al., 1994b Berk
ÿ Ca2+ basal em pacientes eutímicos ÿ et al., 1994 Okamoto
Respostas de Ca2+ estimuladas por 5-HT em pacientes maníacos et al., 1995 Berk et al.,
ÿ Captação de Ca2+ em mania ou depressão; ÿ Captação de Ca2+ seguindo em 1996

tratamento in vitro com Li
ÿ Concentração basal de Ca2+ ; ÿ variação percentual na fitohemaglutinina- Emamghoreishi et al., 1997 níveis de Ca2+
estimulados vs. basais em pacientes com BP-I ÿ
Concentração de Ca2+ basal e estimulada; ÿ entre tipos, estado de medicação Hough e outros, 1999
ou gravidade ÿ Formação de cAMP
basal e estimulada por NaF e ÿ isoproterenol em indivíduos com DBP com altos níveis Emamghoreishi et al., 2000
basais de Ca2+ ÿ Resposta de Ca2+ induzida por 5-HT correlacionada
com resposta ao humor Kusumi e outros, 2000
tratamento estabilizador em um estudo longitudinal ÿ

Ca2+ basal ou induzido por 5-HT Suzuki e outros, 2001
TPB = transtorno bipolar; BP-I = bipolar-I; fMPL = formilmetionilleucilfenalanina; Li = lítio.

Vários estudos recentes investigaram a possibilidade de que de lítio (van Calker e Belmaker, 2000). Curiosamente, a regulação
o lítio e outros supostos estabilizadores do humor possam regular negativa do SMIT também foi observada após a administração
o sistema PI independentemente da inibição da IMPase. de valproato e carbamazepina. Se replicados in vivo, esses
Neste contexto, os investigadores examinaram os efeitos do lítio achados sugerem que o SMIT pode representar um novo alvo
no sistema PI distal ao receptor, uma vez que, como observado para o desenvolvimento de novos medicamentos. A descoberta
acima, evidências experimentais mostraram que o lítio pode alterar mais recente envolvendo a sinalização de IP nas ações dos
o acoplamento do receptor à renovação do estabilizadores de humor vem de Benes e colegas (2000), que
PI.65 Um novo alvo potencial muito interessante para as ações usaram um novo ensaio de cultura de tecidos que mede a
de Estabilizadores de humor dissimilares é um sistema de estabilidade do cone de crescimento de neurônios sensoriais
transporte de mioinositol de alta afinidade (chamado “SMIT” – para inferir que os estabilizadores de humor têm um mecanismo
Transportador de Mio-Inositol de alta afinidade sensível ao sódio ) comum de ação—depleção de inositol neuronal (1,4,5) trifosfato (IP3 ).66
que foi caracterizado em vários tipos de células, incluindo aquelas Em estudos humanos, os pesquisadores usaram a MRS para
de origem neural (van Calker e Belmaker, 2000). Assim, foi investigar os efeitos do lítio nos níveis cerebrais de mioinositol
recentemente demonstrado que a atividade do SMIT e a expressão em pacientes bipolares submetidos a tratamento crônico com lítio.
de seu mRNA em astrócitos são diminuídas após tratamento Em um estudo longitudinal, Moore e colegas (1999c) quantificaram
crônico com concentrações terapêuticas o mioinositol em pacientes com depressão bipolar sem medicação.
552 Fisiopatologia
alta concentração de cálcio
Ca2 Ca 2 Ca2 Ca2

glutamato Canal de cálcio
(subtipo NMDA) controlado por voltagem
trocador cálcio
Na/Ca bombear
N/D ATP ADP
baixa concentração de cálcio
proteínas
de ligação/tampão Ca2
de cálcio alta
calmodulina concentração de cálcio

do receptor de rianodina
domínios C2 enzimas e
outros
alvos de ter
ceu
eu m
você
cálcio
receptor IP3
ceu
m
proteínas-alvo
sa
peuo
n
d
via de sinalização e
do fosfoinositol
Figura 14–13. Nos neurônios, os processos dependentes de Ca2+ representam um sistema de feedback não sináptico intrínseco que
fornece a competência para adaptação a diferentes tarefas funcionais. O Ca2+ é geralmente mobilizado de duas maneiras nas
células: ou por mobilização de estoques intracelulares ou de fora da célula por meio de canais iônicos da membrana plasmática e
certos receptores (p. ex., NMDA). O nível externo de Ca2+ é de aproximadamente 2 mM, mas os níveis intracelulares de Ca2+ em
4
repouso estão na faixa de 100 nM (2 × 1 0 ativação de enzimas, cascatas de mais baixo). Altos níveis locais de cálcio resultam em
sinalização e, em casos extremos, morte celular. A liberação de reservas intracelulares de cálcio é regulada principalmente por IP3
receptores, que são ativados após a geração de IP3 pela atividade da fosfolipase C, e o receptor de rianodina que é ativado pela
droga rianodina . . Proteínas de ativação e tamponamento de Ca2+ são distribuídas de maneira não uniforme - portanto, a variação
subcelular considerável das concentrações de Ca2+ ( por exemplo, perto de um canal de Ca2+ ). bomba. (Fonte: Schatzberg e
Nemeroff, 2004. Reimpresso com permissão do The Ameri can Journal of Psychiatry. Copyright 2004 pela American Psychiatric
Association.)
pacientes no início do estudo e após administração cega de lítio transtorno bipolar. No entanto, as maiores reduções do mioinositol
aguda (5 dias) e crônica (4 semanas). Eles descobriram que a induzidas pelo lítio são observadas após apenas 5 dias de
administração terapêutica de lítio produz reduções significativas administração do lítio, momento em que o estado clínico do
nos níveis de mioinositol em pacientes bipolares em regiões do paciente bipolar permanece completamente inalterado.
cérebro previamente implicadas na fisiopatologia da doença. Resultados semelhantes foram obtidos em estudos independentes com cria
neurobiologia 553
pacientes bipolares adultos (Davanzo et al., 2001; Yildiz et al., (e provavelmente os terapeuticamente relevantes) são mais
2001). prováveis de serem mediados por mudanças resultantes em
As evidências aqui revisadas sugerem que a cascata de diferentes níveis dos processos de transdução de sinal, incluindo
sinalização do PI é um alvo para a ação dos estabilizadores do o nível de PKC (Jope e Williams, 1994; Manji et al., 1995a,b;
humor e que a inibição da IMPase provavelmente representa um Manji e Lenox, 1998). Agora nos voltamos para o crescente corpo
importante alvo bioquímico primário para as ações do lítio. No de evidências que implicam a PKC como um alvo para as ações
entanto, as ações terapêuticas do lítio ocorrem apenas após o dos estabilizadores de humor.
tratamento crônico e geralmente permanecem em evidência por
algum tempo após a interrupção - ações que não podem ser Proteína quinase C no tratamento do transtorno bipolar
atribuídas apenas às reduções de inositol evidentes na presença Tendo em vista o papel fundamental da via de sinalização PKC
de lítio. Assim, embora a preponderância dos dados sugira que na regulação da excitabilidade neuronal, liberação de
as ações iniciais do lítio possam ocorrer com uma depleção neurotransmissores e eventos sinápticos de longo prazo (Conn
relativa de inositol e, portanto, alterações na resposta do IP e Sweatt, 1994; Chen et al., 1997; Hahn e Friedman, 1999), foi
acoplado ao receptor, os efeitos do lítio crônico postulado que a atenuação da atividade da PKC
Figura 14–14. Efeitos do lítio no ciclo do fosfoinositídeo (PI). Vários receptores no sistema nervoso central (incluindo M1 ,
M1 , M1 , 5-HT2 ) são acoplados, via Gq/11, à ativação da hidrólise de PI. A ativação desses receptores induz a hidrólise da
fosfolipase C do fosfoinositídeo 4,5-bifosfato (PIP2 ) a diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (Ins 1,4,5P3 ). O DAG
ativa a proteína quinase C (PKC), uma enzima que tem muitos efeitos, incluindo a ativação da fosfolipase A-2 (PLA2 ; um
ativador das vias de sinalização do ácido araquidônico). O IP3 se liga ao receptor IP3, resultando na liberação de cálcio
intracelular dos estoques intracelulares, principalmente do retículo endoplasmático (RE). O cálcio, uma importante molécula
sinalizadora, inicia uma série de efeitos a jusante, como a ativação de calmodulinas e proteínas quinases dependentes de
calmodulina. O IP3 é reciclado de volta ao PIP2 pelas enzimas inositol monofosfato fosfatase (IMPase) e inositol polifosfatato
fosfatase (IPPase), ambas alvos do lítio. Assim, o lítio pode iniciar muitos de seus efeitos terapêuticos inibindo essas enzimas,
provocando uma cascata de efeitos a jusante envolvendo PKC e alterações na expressão gênica. A= agonista; BBB =
barreira hematoencefálica; G = proteína; R = receptor. (Fonte: Schatzberg e Nemeroff, 2004. Reimpresso com permissão do
The American Journal of Psychiatry. Copyright 2004 da American Psychiatric Association.)
A
mio-inositol (? BBB)
PIP
PI PIP2 R
PKC
CLP G
DAG
CMP PA Ins
1,4,5P3
Ins 4P
Lítio
Inositol
Inibição
Ins 1P emergência
Ins 3P
síntese de novo
LÍTIO Ca
glicose-6-fosfato
554 Fisiopatologia
pode desempenhar um papel nos efeitos antimaníacos do lítio e do e ÿ no córtex frontal e hipocampo na ausência de alterações
valproato. Recentemente, um estudo piloto descobriu que o tamoxifeno significativas nas isoenzimas ÿ, ÿ ÿ ou ÿ (Manji et al., 1993; Manji e
(um antiestrogênio não esteróide conhecido por ser um inibidor da Lenox, 1999; Chen et al., 2000). Estudos concomitantes realizados
PKC em concentrações mais altas [Baltuch et al., 1993]) pode de fato em células hipocampais imortalizadas em cultura expostas ao lítio
possuir eficácia antimaníaca (Bebchuk et al., 2000). Claramente, esses crônico mostram uma redução semelhante na expressão das
resultados devem ser considerados preliminares por causa dos isoenzimas PKC ÿ e ÿ na célula, conforme determinado por
pequenos tamanhos de amostra até agora. Tendo em vista os dados imunoblotting (Manji e Lenox, 1999). Além disso, o lítio crônico
preliminares que sugerem o envolvimento do sistema de sinalização demonstrou reduzir drasticamente os níveis hipocampais do principal
PKC na fisiopatologia do transtorno bipolar, no entanto, esses substrato da PKC, MARCKS, uma proteína implicada na regulação
resultados sugerem que os inibidores de PKC podem ser agentes de eventos neuroplásticos de longo prazo (Lenox et al., 1992; ver
muito úteis no tratamento da mania. Estudos maiores, duplo-cegos, Tabela 14-8).
controlados por placebo, do tamoxifeno estão atualmente em
andamento e, se positivos, podem em breve levar ao desenvolvimento Embora os efeitos do lítio nas isoenzimas PKC e MARCKS sejam
de agentes antimaníacos completamente novos, potencialmente de ação muito rápida.
impressionantes, um grande problema inerente à pesquisa
Evidências de vários laboratórios demonstraram claramente que neurofarmacológica é a dificuldade de atribuir relevância terapêutica a
o lítio em concentrações terapeuticamente relevantes exerce efeitos qualquer achado bioquímico observado.
importantes na cascata de sinalização da PKC (ver Fig. 14-15). Os Portanto, é digno de nota que o valproato, agente antimaníaco
dados atualmente disponíveis sugerem que a exposição aguda ao lítio estruturalmente diferente, produz efeitos muito semelhantes aos do
facilita uma série de respostas mediadas por PKC, enquanto a lítio nas isoenzimas PKC ÿ e ÿ e na proteína MARCKS.67
exposição a longo prazo resulta em uma atenuação das respostas Curiosamente, o lítio e o valproato parecem ter seus efeitos na via de
mediadas por éster de forbol, que é acompanhada pela regulação sinalização da PKC por meio de mecanismos distintos (Manji e Lenox,
negativa de isoenzimas específicas de PKC (Manji e Lenox , 1999; J. 1999; Lenox e Hahn, 2000). Essas observações bioquímicas são
Wang et al., 1999). Estudos em roedores demonstraram que o lítio consistentes com as observações clínicas de que alguns pacientes
crônico (mas não agudo) produz uma redução seletiva de isoenzima apresentam resposta preferencial a um ou outro dos agentes e que
na PKC ÿ
Figura 14–15. Os mecanismos potenciais pelos quais o lítio crônico (Li+) ou valproato (VPA), ou inibidores de ação direta da
proteína quinase C (PKC), podem ser úteis no tratamento da mania aguda. A ativação da PKC, que se sabe ocorrer por
meio de psicoestimulantes ou estresse, resulta na fosforilação de substratos-chave, notadamente GAP-43 (proteína
associada ao cone de crescimento) e MARCKS (substrato da quinase C rico em alanina miristoilada), facilitando a liberação do
neurotransmissor termos. O lítio crônico ou o valproato atenuam a sinalização da PKC, um efeito que pode ser responsável pelo
tratamento de várias facetas da síndrome maníaca. (Fonte: Bachman et al., 2005. Reimpresso com permissão.)
Ca2
eu/s
ri ()
Canais
() de cálcio tipo P/Q
NE Ativação excessiva dos

PKC ()
circuitos afetivos,
li () GAP-43 () DA cognitivos, motores e
cola hedônicos reguladores
()
VPA PKC ()
ri ()
Ca2
eu/s Ca2
Ca2
Fosforilação da subunidade
1 de
canais do tipo P/Q por PKC
neurobiologia 555
Tabela 14–8. Efeitos do lítio e do valproato sobre das facetas mais importantes e consistentemente observadas da mania em
Sinalização de Proteína Quinase C (PKC) pacientes. Modelos baseados em anfetaminas foram usados por causa de sua
capacidade de desencadear episódios maníacos em humanos susceptíveis.
Lítio Valproato
atividade PKC ÿ ÿ Dado o desejo de extrapolar os achados - se positivos - diretamente para

PKC ÿ ÿ ÿ pesquisas clínicas em larga escala, os estudos foram realizados usando o único
pPKC ÿ ÿ ÿ composto com atividade inibidora de CNS PKC apreciável que foi aprovado para
PKC ÿ ÿ ÿ uso humano - tamoxifeno (O'Brian et al., 1988; Baltuch et al., 1993).
Níveis MARCKS ÿ ÿ
responsivo a inositol + ÿ
O tamoxifeno tem sido amplamente utilizado no tratamento do câncer de mama

(Catherino et al., 1993; Jordan, 1994). Vários de seus efeitos são devidos ao
antagonismo do receptor de estrogênio (Jordan, 1994), mas pesquisas recentes

efeitos terapêuticos aditivos ou mesmo sinérgicos são frequentemente observados mostraram que também é um inibidor potente e seletivo de PKC em concentrações
em pacientes quando os dois agentes são administrados concomitantemente. terapeuticamente relevantes (Horgan et al., 1986; O'Brian et al ., 1988; Couldwell
Conforme discutido nos Capítulos 18, 19 e 20, um crescente corpo de dados et al., 1993). O tamoxifeno atravessa claramente a barreira hematoencefálica e
sugere que os ácidos graxos ômega-3 (ÿ-3 FA) podem ter algum benefício no já foi usado com segurança em mulheres, homens e crianças (Pollack et al., 1997;
tratamento do transtorno bipolar (ver ser baixo). É, portanto, digno de nota que Jordan, 2003), inclusive para o tratamento de um distúrbio do SNC, glioma
o ácido eicosapentaenóico ÿ-3 FA (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA), maligno (Couldwell et al. , 1996; Mastronardi et al., 1998). Verificou-se que o
bem como a combinação de DHA e EPA, inibem a atividade de PKC em tamoxifeno agudo reduziu significativamente a hiperatividade induzida por
concentrações tão baixas quanto 10 µM (Kim et al. , 2001). Em contraste, o ácido anfetamina aguda ou crônica em um grande campo aberto sem afetar os níveis
araquidônico não teve efeito na atividade de PKC. Assim, in toto, os dados de atividade espontânea. Além disso, o mesmo tratamento normalizou o aumento
bioquímicos indicam que agentes antimaníacos estruturalmente diferentes - lítio, induzido por anfetaminas nas visitas ao centro de um campo aberto (representando
valproato e ÿ-3 FA - atenuam a função da PKC em um período de tempo comportamento de risco) e reduziu a preferência de lugar condicionada induzida
terapeuticamente relevante, enquanto os psicoestimulantes pró-maníacos ativam por anfetaminas do tipo hedônico. Os resultados bioquímicos foram consistentes
a PKC. Esses achados sugerem que a modulação da PKC pode de fato com as mudanças comportamentais, e o tamoxifeno atenuou a fosforilação
desempenhar um papel crítico no tratamento da mania. induzida por anfetaminas de GAP-43, consistente com a inibição de PKC.
No entanto, uma das maiores dificuldades inerentes à pesquisa neurofarmacológica

é a atribuição de relevância terapêutica a quaisquer achados moleculares ou
celulares observados. Essa dificuldade é exacerbada no caso dos estabilizadores
O Papel dos Ácidos Graxos
do humor, uma vez que os protótipos de drogas para o transtorno bipolar foram
desenvolvidos por acaso e exercem múltiplos efeitos bioquímicos e celulares, Conforme observado acima, o possível envolvimento dos ácidos graxos (em
mas também alguns, como o lítio, têm efeitos terapêuticos na prevenção e particular o ÿ-3 FA) no tratamento de transtornos do humor recentemente recebeu
tratamento da depressão recorrente também. atenção considerável. Os FA ÿ-3 predominantes que ocorrem naturalmente são
DHA, EPA e ácido linolênico. Os FA ÿ-3 parecem atravessar facilmente a barreira
hematoencefálica e são incorporados às membranas neuronais. Devido à sua
No que diz respeito ao tratamento da mania, as tentativas de desenvolver estrutura química altamente dobrada, os FA ÿ-3 aumentam a fluidez da bicamada
medicamentos melhorados, potencialmente de ação mais rápida, dependem da lipídica da membrana, alterando assim a função da proteína transmembranar.
identificação de alvos terapeuticamente relevantes, e uma das rotas mais Isso foi proposto para representar o mecanismo pelo qual os fosfolipídios da
importantes para vincular os efeitos celulares e terapêuticos é estudar os membrana se tornam mais resistentes à hidrólise pelas fosfolipases . ácidos.
resultados finais - comportamento ( Holmes e outros, 2003; Williams e outros, Verificou-se que o lítio e o valproato produzem reduções seletivas na taxa de
2003). Assim, uma série de estudos foi realizada para avaliar mais renovação do fosfolipídio ácido araquídico (AA) no cérebro de ratos (Chang et
al., 1996, 2001). O lítio produziu
diretamente o possível envolvimento da inibição da PKC no comportamento do uma redução de 80 por cento acompanhada de uma redução na expressão
tipo maníaco em modelos animais estabelecidos para o do gene e da proteína de
síndrome maníaca (Einat et al., 2000, 2003b). Para explorar uma ampla gama de
comportamentos semelhantes aos maníacos, três modelos comportamentais
diferentes foram usados, todos induzidos por anfetaminas: (1) hiperatividade, (2)
risco aumentado e (3) comportamento hedônico aumentado. Como notamos na
primeira edição deste
texto, esses comportamentos foram escolhidos porque refletem alguns

556 Fisiopatologia
uma fosfolipase A2 específica de AA (cPLA2). Valproato missão, crescimento e sobrevivência celulares prejudicados,
diminuiu o volume de AA em 33 por cento sem efeito sobre os abuso de substâncias e/ou algum outro fator causal. Sugestivo
níveis de proteína cPLA2, e foi postulado para atuar diretamente da primeira hipótese, três genes que codificam proteínas
na incorporação de AA em fosfolipídios cerebrais. Estudos em sinápticas foram identificados com possíveis alelos que conferem risco.
andamento devem servir para delinear as facetas dos transtornos Vários alelos variantes da sinaptojanina (no locus 21q22)
de humor recorrentes (talvez especialmente o transtorno bipolar) parecem ser mais frequentes em pacientes bipolares (Saito et
que essas alterações de membrana podem modular. al., 2001a). A sinaptojanina é uma polifosfoinositídeo 5-fosfatase
e acredita-se que tenha um papel no revestimento da clatrina
O Papel das Proteínas da Vesícula Sináptica nos estágios finais da endocitose lenta da vesícula sináptica.
Como as proteínas sinápticas são alvos a jusante de muitas vias Camundongos homozigotos mutantes nulos para sinaptojanina
de sinalização implicadas na fisiopatologia e/ou tratamento de exibem metabolismo anormal de fosfoinositídeos e um grande
transtornos do humor, e porque as alterações na função pré- aumento de vesículas revestidas de clatrina, o que pode estar
sináptica podem modular a plasticidade sináptica e, portanto, o relacionado à observação de aumento da depressão a longo
fluxo de informações do SNC, o papel dessas proteínas nos prazo (Cremona et al., 1999). Um aceitador de splicing mutante
transtornos do humor merece atenção. A maquinaria pré-sináptica no gene que codifica a sinaptobrevina (no locus Xq28) pode
controla os processos de exocitose e endocitose na sinapse e ocorrer com maior frequência em pacientes bipolares do sexo masculino (S
é composta por um grande número de proteínas interagindo de A sinaptobrevina (também chamada de VAMP) faz parte do
maneiras complexas. Essas proteínas são fosforreguladas por complexo SNARE (receptor de proteína de fixação do fator de
muitas das principais serina/treonina quinases e fosfatases, fusão sensível a N-etilmaleimida), que é essencial para a
incluindo PKC, PKA, quinases dependentes de cálcio/calmodulina ancoragem das vesículas antes da liberação. Camundongos
(CaMK) I e II, MAPK, caseína quinase II (caskII), quinase knockout exibem grandes déficits na liberação espontânea e
dependente de ciclina (cdk) e as proteínas fosfatases 2a e 2b particularmente evocada por cálcio de sinaptobrevina (Schoch et
(PP2A e calcineurina, respectivamente). Algumas dessas al., 2001). Finalmente, uma mutação no promotor de SNAP-29,
fosforilações parecem refletir mecanismos pré-sinápticos de um mapeamento homólogo de SNAP-25 para a região crítica da
plasticidade sináptica (Turner et al., 1999). A regulação do nível síndrome velocardiofacial (VCFS) em 22q11, demonstrou ser
de expressão também é efetuada por muitos processos e vias, mais comum em pacientes esquizofrênicos (Saito et al., 2001b).
incluindo aprendizado espacial (Gomez-Pinilla et al., 2001),
Proteínas pré-sinápticas como alvos de drogas psiquiátricas
estresse (Thome et al., 2001), estrogênio (Brake et al., 2001),
BDNF ( Tartaglia et al., 2001), CREB (Hoesche et al., 1995; A CaMKII é altamente enriquecida nos terminais pré-sinápticos
Ryabinin et al., 1995) e fatores de transcrição da família POU e pós-sinápticos. Verificou-se que o tratamento crônico, mas não
(Morris et al., 1996; Deans et al., 1997). agudo, com paroxetina ou fluvoxamina (ambos ISRSs) ou com
venlafaxina (um inibidor duplo da recaptação de 5-HT/NE)
Evidências de alterações patológicas na aumenta a atividade de CaMKII em frações enriquecidas com
maquinaria de liberação pré-sináptica vesículas de hipocampo de rato (Popoli et al. , 1995). Este efeito
Estudos pós-morte lançaram muita luz sobre a potencial disfunção pode ser atribuído, pelo menos em parte, a um aumento na
da sinapse em transtornos psiquiátricos. A maioria dos estudos autofosforilação da tirosina. Verificou-se que o tratamento com
se concentrou na esquizofrenia, embora resultados semelhantes desmetilimipramina, imipramina, choque eletroconvulsivo (o
tenham sido frequentemente encontrados no transtorno bipolar modelo animal da ECT) e s-adenosilmetionina (um doador metil
quando incluídos. Eastwood e Harrison (2001) revisaram com propriedades antidepressivas putativas com um mecanismo
recentemente descobertas sobre marcadores sinápticos na desconhecido) produz efeitos semelhantes na atividade CaMKII
esquizofrenia e transtornos do humor e analisaram várias no hipocampo e/ou frontal córtex (Pilc et al., 1999; Consogno et
proteínas no córtex cingulado anterior. Eles descobriram que al., 2001a,b).70 O envolvimento de
GAP-43, sinaptofisina e complexina II foram reduzidos no proteínas pré-sinápticas no tratamento com estabilizadores
transtorno bipolar, correlacionados com a duração da doença. de humor é bem menos estudado. Um aumento na sinapsina em
Em geral, no entanto, os resultados foram mais sugestivos de células granulares cerebelares cultivadas foi relatado (Lucas e
uma atrofia geral das conexões sinápticas excitatórias do que Salinas, 1997), e foi demonstrado que a estimulação da
de uma patologia específica relacionada à maquinaria de liberação doexpressão da sinapsina pelo lítio provavelmente ocorre através
neurotransmissor.69
No geral, muitos achados sugestivos implicam proteínas pré- da inibição da glicogênio sintase quinase 3ÿ (GSK-3ÿ), um efeito
sinápticas na fisiopatologia da esquizofrenia e transtornos de documentado do lítio.
humor graves. Resta saber, no entanto, se essas alterações Trabalhos adicionais deste grupo revelaram que o lítio e o
estão diretamente relacionadas à psicopatologia da doença ou valproato induziram o agrupamento de sinapsinas em pontos
são epifenômenos de neurotransmissores alterados. brilhantes em uma variedade de neurônios primários (Hall et al., 2002).
neurobiologia 557
Alterações no mRNA de várias proteínas sinápticas após de lítio em muitos modelos pré-clínicos. É possível que o efeito do
tratamento com lítio foram encontradas em um estudo de lítio no GSK-3 desempenhe um papel nesses fenômenos.73 (Veja
microarray de células PC12 diferenciadas por fator de crescimento a Figura 14–16 para obter mais detalhes sobre os efeitos do lítio e
nervoso (NGF) (Cordeiro et al., 2000). Da mesma forma, dados do valproato na cascata do GSK-3.)
preliminares deste grupo demonstraram um aumento na Neste ponto, é fundamental observar que as evidências
expressão de várias proteínas sinápticas após o tratamento com sugerem uma associação entre transtornos de humor e prejuízos
valproato em fatias pocampais de quadril de rato. Descobertas da neuroplasticidade e resiliência celular, com estudos in vivo e
publicadas sugerem, no entanto, que a sinapsina permanece post-mortem sugerindo perda ou atrofia de neurônios e/ou células
inalterada ou regulada negativamente após o tratamento crônico gliais em áreas circunscritas do cérebro. É importante ressaltar
in vivo com lítio (Vawter et al., 2002) ou val proato (Hassel et al., que o lítio tem efeitos sugestivos de neuroproteção clinicamente,
2001), respectivamente. Dados adicionais do grupo Manji sugerem bem como em modelos baseados em células e roedores. O lítio
nenhum efeito do lítio ou valproato nos níveis de sinapsina (NA pode exercer esses efeitos neuroprotetores, pelo menos em
Gray et al., observações não publicadas). A observação de que os parte, pela inibição da GSK-3. (Veja o Quadro 14–15 para
efeitos são distintos na cultura celular e in vivo sugere que o descobertas relacionadas aos efeitos neuroprotetores da inibição de GSK-3.)
aumento observado na cultura pode ser uma função do aumento Uma segunda via alvo putativa resultante da inibição da GSK-3
da sinaptogênese (um efeito que presumivelmente seria mais é sugerida por pesquisas que exploram o ciclo circadiano
aparente em um ambiente de subjacente da drosófila. O ortólogo Drosophila de GSK-3
crescimento intensivo, como a cultura celular).71 Trabalho (SHAGGY ou ZW3/Sgg) regula os ritmos circadianos nesta
atual pelo grupo Manji indica que a fosforilação da sinapsina no espécie. Uma diminuição na atividade SHAGGY resulta em um
local 1 é aumentada após o tratamento crônico com lítio ou período circadiano mais longo (Martinek et al., 2001) – precisamente
valproato no hipocampo de rato. O sítio 1 da sinapsina é fosforilado o efeito observado em numerosas espécies, incluindo Drosophila,
por PKA e/ou CaMKI e desfosforilado por PP2A. Embora não após o tratamento com lítio (Klemfuss, 1992).
tenhamos encontrado nenhum estudo explorando os efeitos dos Embora existam muitas diferenças entre os componentes
estabilizadores de humor na CaMKI, muitos estudos investigaram moleculares dos ciclos circadianos em mamíferos e Drosophila,
a atividade da PKA após o tratamento com lítio. Em geral, os também existem muitas semelhanças (Wager-Smith e Kay, 2000;
efeitos parecem ser bastante complexos e dependentes da região Reppert e Weaver, 2001; Williams e Sehgal, 2001).
cerebral, fração subcelular, estimulação e duração do tratamento. Assim, é interessante especular que GSK-3 tem uma ação geral
Há alguma indicação de que a PKA catalítica e a adenilato ciclase semelhante na função do relógio circadiano dos mamíferos (Gould
tipo 1 podem estar um pouco aumentadas nas frações solúveis e Manji, 2002a; Lenox et al., 2002). Esta suposta função da GSK-3
do hipocampo de rato após o tratamento crônico com lítio (Mori et em mamíferos representa, portanto, outro possível alvo terapêutico
al., 1998; Jensen et al., 2000), embora a fosforilação estimulada para as ações do lítio na GSK-3. De fato, períodos circadianos
possa ser reduzida (Jensen e Mork, 1997). Esta observação é mais longos após a exposição ao lítio foram observados em
paralela à de trabalhos anteriores sugerindo níveis basais organismos unicelulares, plantas, invertebrados e vertebrados,
elevados, mas reduzidos de cAMP estimulado no córtex de ratos incluindo mamíferos como camundongos, ratos, macacos-de-
tratados (Manji et al., 1991b). Os efeitos do lítio e do valproato nas cheiro e humanos.74 (Ver Figuras 14-17 para os ciclos circadianos
fosfatases serina/treonina não foram demonstrados. Os autores em Drosophila e mamíferos, Figura 14-18 para os efeitos do lítio
de um estudo recente levantam a hipótese de que o resgate da no ciclo circadiano e ver Capítulo 16.)
desfosforilação (PKB/Akt) pelo lítio em condições de baixo K+
pode ser devido à inibição de uma proteína fosfatase (Mora et al., Dados muito recentes de uma variedade de laboratórios líderes
2001); no entanto, eles não excluem um aumento a montante na fortaleceram muito o caso de um papel importante para GSK-3 na
fosforilação. fisiopatologia e tratamento de transtornos de humor recorrentes,
especialmente transtorno bipolar (ver Gould e Manji, 2005, e
Glicogênio sintase quinase-3 como alvo
referências nele contidas):
Recentemente, uma excitação considerável foi gerada pela
identificação de um novo e completamente inesperado alvo para o • A GSK-3 é nitidamente regulada por serotonina, dopamina,
lítio - uma quinase crucial que funciona como um intermediário psicoestimulantes e antidepressivos, e está no nexo de vários
em várias vias de sinalização intracelular chamadas glicogênio neurotransmissores e cascatas de sinalização supostamente
sintase quinase-3 (GSK -3).72 A GSK-3 desempenha um papel envolvidas nesses distúrbios.
crítico na sobrevivência dos neurônios, e esse papel foi postulado • A GSK-3 é um importante regulador da apoptose e da plasticidade
como sendo o alvo do lítio e do valproato (Gould e Manji, 2002a; e resiliência celular. Geralmente, o aumento da atividade da
Li et al., 2002). Conforme discutido posteriormente, um crescente GSK-3 é pró-apoptótico, enquanto a inibição da GSK-3 atenua
corpo de dados demonstrou efeitos neuroprotetores ou previne a apoptose (ver Gould e Manji, 2005,
558 Fisiopatologia
Wnt BDNF
caderina
Ras Shc
TrkB
Frisado O SOS
-catenina CH2 CH2 CH2
CH OH C
CH2 CH2 CH2
Valproato raf
p
Desgrenhado
Lítio ? MEK
p
tau p
p Erk
GSK-3 RSK
p
MAP-1B p
p
p Ubiquitina
-catenina
degradação
FRAT1
Axina APC tcf
p esquerda
?
-catenina
AP-1 tcf
esquerda
C-Jun
O
CH2 CH2 CH2
CH OH C
CH2 CH2 CH2
Valproato
Lítio
Figura 14–16. A sinalização através de glicoproteínas Wnt e receptores frisados ativa o desgrenhado, resultando na inibição da
glicogênio sintase quinase-3fl (GSK-3fl). A fosforilação da fl-catenina pela GSK-3fl resulta na sua degradação pela ubiquitina. A fl-
catenina não degradada (não fosforilada) se liga a fatores de transcrição lef/tcf, direcionando a transcrição de genes específicos.
O lítio compete com o Mg2+ para inibir o GSK-3fl (Ryves e Harwood, 2001). O valproato pode ser um inibidor de GSK-3fl.
Alternativamente, pode exercer sua ação na sinalização Wnt através da inibição da histona desacetilase, por suas ações
conhecidas em C-Jun, através da regulação positiva do mRNA de fl-catenina ou por sua ação na via Ras/RSK (Chen et al., 1997,
1999; Phiel e Klein, 2001; Yuan et al., 2001). BDNF = fator neurotrófico derivado do cérebro; MAP = proteína quinase ativada por
mitógeno; MEK= MAP quinase quinase. (Fonte: Gould e Manji, 2002b. Reimpresso com permissão da SAGE Publications, Inc.)
para revisão). (Consulte a Figura 14–19 para obter detalhes sobre • Dados recentes de comportamento animal (de modelos farmacológicos
a convergência de e genéticos) mostraram que a manipulação da cascata de sinalização
sinalização do GSK-3.) • Conforme observado acima, o GSK-3 tem GSK-3 produz efeitos antidepressivos e antimaníacos em modelos
um efeito importante na regulação do período circadiano em diversas de depressão ou mania. Até onde sabemos, além do lítio, esta é a
espécies, um efeito que compartilha com o lítio (Gould et al. , 2004a, única manipulação que demonstrou exercer efeitos antidepressivos
b). Notavelmente, estão sendo desenvolvidas estratégias de e antimaníacos.
tratamento que derivam de um modelo cronobiológico de
transtornos de humor recorrentes.
neurobiologia 559
CAIXA 14-15. A inibição de GSK-3ÿ é neuroprotetora anormalidades da estrutura cerebral que persistem independentemente
do estado de humor e podem contribuir para anormalidades
• Atividade de GSK-3ÿ necessária para neurotoxicidade induzida por ÿ- correspondentes na atividade metabólica (Manji e Duman, 2001; Manji
amilóide em culturas hipocampais primárias (Takashima et al., et al., 2001a). Estudos de imagem estrutural demonstraram volumes
1995) • Superexpressão de GSK-3ÿ induz apoptose em células Rat-1 e reduzidos de substância cinzenta em áreas do córtex orbital e pré-
PC-12 (Pap e Cooper, 1998) • fontal medial, corpo estriado ventral e hipocampo e aumento do
Dominante GSK-3ÿ negativo previne apoptose após inhi terceiro ventrículo em pacientes com transtornos de humor em
mordida de PI3K (Pap e Cooper, 1998) relação aos controles (Drevets, 2001; Beyer e Krishnan, 2002;
• FRAT-1 (uma proteína que interage com o complexo ÿ-catenina/axina/ Strakowski e outros, 2002).
GSK 3ÿ) resgata neurônios simpáticos primários da morte celular induzida Também consistente é a presença de hiperintensidade da substância
pela inibição de PI3K (Crowder e Freeman, 2000) • Forma negativa branca no cérebro de pacientes idosos deprimidos e pacientes com
dominante de GSK-3ÿ ou um inibidor GSK-3ÿ transtorno bipolar; essas lesões podem estar associadas a uma
a proteína de ligação atenua a privação sérica da apoptose induzida por resposta insatisfatória ao tratamento.75
PI3K (Hetman et al., 2000)
• Os inibidores sintéticos de GSK-3ÿ protegem os neurônios sensoriais e Achados morfométricos post mortem. Além das evidências de
granulares primários da privação de potássio da morte celular induzida neuroimagem acumuladas (ver Capítulo 15), vários estudos pós-
por PI3K (Cross et al., 2001) morte do cérebro agora fornecem evidências diretas de reduções no
• Células Rat-1 superexpressando estavelmente Wnt- 1 são resistentes volume regional do SNC, número de células e tamanho do corpo
à apoptose de vincristina e vinblastina (B . Chen et al., 2001) celular (ver Quadro 14-16).
Baumann e colegas (1999a, 1999b) relataram volumes reduzidos
do núcleo accumbens esquerdo, do putâmen direito e do pallidum
Tendo em vista seus efeitos terapêuticos não apenas no transtorno
bipolar, mas também na doença de Alzheimer e em outros transtornos externo bilateral em amostras de cérebro pós-morte obtidas de
pacientes com transtorno depressivo maior unipolar ou transtorno
neurodegenerativos, não é surpreendente que inibidores de GSK-3
bipolar. Vários estudos estereológicos post mortem recentes do
específicos e penetrantes no cérebro estejam ativamente sendo
córtex pré-frontal também demonstraram volume regional reduzido,
desenvolvidos por várias empresas farmacêuticas. A menos que os
número de células e/ou tamanhos de células. A análise morfométrica
efeitos colaterais se mostrem proibitivos, os inibidores da GSK-3
da densidade e tamanho dos neurônios corticais no córtex pré-frontal
podem representar uma classe completamente nova de tratamentos
dorsolateral (DLPFC) e córtices orbitofrontais revelou reduções
para o transtorno bipolar (Gould e Manji, 2005).
significativas em pacientes com transtorno de humor em comparação
Agora nos voltamos para a discussão de um campo emergente
com indivíduos de controle (Rajkowska et al., 1999; Rajkowska, 2000;
de pesquisa na doença maníaco-depressiva que tem gerado
considerável entusiasmo na comunidade da neurociência clínica e consulte a Tabela 14-9 ). As reduções neuronais têm sido geralmente
mais sutis do que as alterações gliais correspondentes (veja abaixo)
está remodelando nossas visões sobre a fisiopatologia dos transtornos
e detectadas apenas quando tipos específicos de tamanho morfológico
de humor graves: o papel crítico das deficiências da plasticidade
de neurônios foram analisados em camadas corticais individuais. Por
celular e resiliência.
exemplo, reduções acentuadas na densidade de neurônios grandes
O Papel das Cascatas de Plasticidade Celular (correspondentes aos neurônios excitatórios glutamatérgicos
piramidais) foram encontradas nas camadas III e V do DLPFC no
Embora tradicionalmente visto exclusivamente como um distúrbio
transtorno bipolar e no transtorno depressivo maior. Em outras regiões
neuroquímico, evidências recentes sugerem a possibilidade de que a
pré-frontais, como o córtex orbitofrontal rostral, as reduções neuronais
fisiopatologia primária subjacente do transtorno bipolar possa envolver
mais proeminentes no transtorno depressivo maior estão confinadas
cascatas de sinalização intracelular que produzem não apenas
às células da camada II (principalmente correspondendo a neurônios
deficiências funcionais, mas também morfológicas, em vez de
inibitórios não piramidais do circuito local). Reduções na densidade
alterações específicas em um neuroquímicos particulares per se. A
de populações específicas de neurônios não piramidais da camada II
esse respeito, é digno de nota que cada vez mais estudos de
contendo a proteína calretinina de ligação ao cálcio também foram
neuroimagem, neuropatológicos e bioquímicos sugerem prejuízos na
relatadas no córtex cingulado anterior em indivíduos com histórico de
plasticidade celular e resiliência em pacientes que sofrem de
transtornos de humor graves e recorrentes. transtornos do humor.
Alterações atróficas na doença maníaco-depressiva: Diminuições nas densidades neuronais laminares também foram
patologia primária da doença ou devastação relatadas no córtex pré-frontal dorsolateral (Rajkowska et al. 2001) e
da progressão da doença? córtex cingulado anterior (Benes et al., 2001; Bouras et al., 2001;
Conforme discutido nos Capítulos 9 e 15, a ressonância magnética Cotter et al., 2002a) no transtorno bipolar , embora nem todos os
morfométrica recente e as investigações post mortem demonstraram estudos tenham observado esses achados
560 Fisiopatologia
a O ciclo circadiano em Drosophila CH2 CH2 CH2

O
CH OH C
Degradação CH2 CH2 CH2
Valproato
P
Lítio
?
TEMPO DUPLO PERÍODO
?
felpudo/
GSK-3
PERÍODO ETERNO
P
PERÍODO ETERNO
PERÍODO
ETERNO
período Eterno
CICLO
RELÓGIO
VRILLE
Figura 14–17. Esquema de genes envolvidos nos ciclos circadianos de Drosophila (a) e mamíferos (b). O
mecanismo molecular que regula os ritmos circadianos depende de um ciclo diário de interações entre reguladores
positivos e negativos. Em Drosophila (a), CYCLE (Drosophila BMAL1) e CLOCK ajudam a mediar a transcrição
dos genes TIMELESS e PERIOD. PERIOD liga-se a TIMELESS no citoplasma. Essas proteínas então entram
no núcleo e atuam como reguladores negativos de CLOCK e CYCLE (Allada et al., 2001). SHAGGY (a Drosophila
ou thologue de GSK-3ÿ) parece fosforilar TIMELESS, avançando a entrada desta proteína no núcleo (Martinek et
al., 2001). O lítio é um inibidor direto do SHAGGY (Klein e Melton, 1996; Stambolic et al., 1996), sugerindo um
método pelo qual o lítio aumenta o período circadiano em diversas espécies, incluindo Drosophila (Klemfuss,
1992). O ciclo circadiano dos mamíferos (b) tem muitas semelhanças (Allada et al., 2001), bem como diferenças
notáveis, por exemplo, a falta de um verdadeiro ortólogo TIMELESS (Reppert e Weaver, 2001). O papel da GSK-3ÿ
nos ciclos circadianos dos mamíferos é desconhecido (ver também o Capítulo 16). (Fonte: Gould e Manji, 2002b.
Reimpresso com permissão da SAGE Publications, Inc.)
(Ongur et al., 1998; Cotter et al., 2001; ver Tabela 14-9). o córtex cingulado anterior (Cotter et al., 2002a) e o córtex
Além disso, densidade reduzida de neurônios piramidais nas pré-frontal dor solateral (Reynolds et al., 2002) no transtorno
camadas corticais III e V (Rajkowska et al., 2001) e neurônios bipolar. (Os neurônios imunorreativos à calbindina são
não piramidais na camada II (Benes et al., 2001) foram conhecidos por co-localizar com o GABA). Estudos detalhados
observados nas mesmas regiões. Esta última observação elegantes do laboratório Rajkowska realizaram medições da
coincide com relatos de reduções na densidade de neurônios densidade e tamanho dos neurônios imunorreativos à
não piramidais da camada II que são identificados com calbindina nas camadas II e na parte superior da camada III
anticorpos específicos contra a proteína de ligação ao cálcio calbindina
do córtex
em pré-frontal dorsolateral, revelando uma redução de 43 por cent
neurobiologia 561
b O ciclo circadiano nos mamíferos

Degradação
Cassien quinase I PERÍODO 1, 2, 3
GSK-3
PERÍODO 1, 2, 3 criptocromo 1 e 2
PERÍODO 1, 2, 3 criptocromo 1 e 2
PERÍODO 1, 2, 3
criptocromo 1 e 2
período 1, 2, 3 criptocromo 1 e 2
Bmal 1 e 2
RELÓGIO
Figura 14–17. (contínuo)
na densidade desses neurônios em transtorno depressivo Estudos morfométricos adicionais também relataram
maior em comparação com controles (Rajkowska, 2002a,b). reduções específicas da camada em interneurônios no córtex
Notavelmente, no córtex orbitofrontal rostral houve uma cingulado anterior) e reduções em neurônios não piramidais (~
tendência para uma correlação negativa entre a duração da 40% menores) em CA2 da formação do hipocampo em
depressão e os tamanhos dos corpos celulares neuronais indivíduos bipolares em comparação com controles (Benes et
(Rajkowska et al., 1999). Quanto maior a duração da doença, al., 1998) . No geral, as alterações celulares específicas da
menores eram os neurônios, sugerindo alterações associadas camada observadas em várias regiões distintas do cérebro,
à progressão da doença. Mais sutis do que no transtorno incluindo o córtex pré-frontal, o córtex cingulado anterior e o
depressivo maior, as reduções no tamanho do soma neuronal hipocampo, apóiam a afirmação de que múltiplos circuitos
foram observadas no transtorno bipolar por alguns investigadores neuronais estão por trás da neuropatologia dos transtornos do
(Rajkowska et al., 2001; Chana et al., 2003), mas não por todos humor. (Manji e Lenox, 2000b; Rajkowska et al., 2004).
(Ongur et al., 1998; Bouras et al., 2001; Cotter et al., 2001). Em Notavelmente, alguma desorganização em aglomerados
outro estudo, um pequeno aumento no tamanho de pequenos neuronais nas camadas II e III do córtex entorrinal também foi
neurônios não piramidais foi observado no córtex cingulado observada (Beckmann e Jakob, 1991; Bernstein et al., 1998).
anterior em indivíduos bipolares (Benes et al., 2001). No entanto, Em um grande estudo no qual a densidade de empacotamento
dados os principais efeitos tróficos do lítio e do valproato, é bem de células neuronais e gliais e o tamanho do soma foram
possível que os achados mais modestos no transtorno bipolar estimados nos subcampos do hipocampo em 19, pacientes com
realmente representem um efeito protetor de longo prazo desses medicamentos.
depressão maior e 21 controles pareados por idade, anormalidades proem
562 Fisiopatologia
Acrofase Ao controle
Li-tratado
Mesor
Período
12 3
Figura 14–18. Tratamento crônico com lítio e ritmos circadianos. O componente rítmico
mais proeminente em condições normais tem um período de 24 horas. Este ritmo
geralmente reflete uma interação complexa entre rítmica endógena e outros mecanismos
(homeostáticos, adaptativos, patológicos, etc.). Os ritmos de 24 horas com componente
endógeno comprovado são chamados de circadianos, refletindo a observação de que sob
condições externas constantes os ritmos correm livremente com um período endógeno
próximo a 24 horas. O tratamento crônico (mas não agudo) com lítio prolonga o período de
funcionamento livre em quase todos os sistemas biológicos estudados, incluindo humanos.
O mecanismo de ação do lítio nos diversos ritmos circadianos provavelmente envolve
efeitos combinados no nível do relógio circadiano e na integração da ritmicidade
circadiana com outros sistemas reguladores (ver também o Capítulo 16). (Fonte: Ikonomov e Manji, 1999.)
encontrado em indivíduos depressivos maiores (Stockmeier, 2003). Populações diferentes de células gliais (oligodendroglia e/ou
A densidade neuronal no transtorno depressivo maior foi microglia) podem estar envolvidas nesta patologia, uma vez que
acentuadamente aumentada em 30-40 por cento acima do nível de reduções em um tipo morfológico diferente de células gliais foram
controle e o tamanho do corpo da célula neuronal foi significativamente consistentemente observadas em todas as camadas corticais de
diminuído nos subcampos CA1-3 e giro denteado. Um aumento na DLPFC em indivíduos bipolares (Rajkowska, 2000). Um estudo
densidade de empacotamento paralelo a tamanhos menores de histológico independente da área sg24 localizada no córtex pré-
células no transtorno depressivo maior sugere uma diminuição no frontal subgenual também encontrou reduções impressionantes no
neurópilo que consiste em processos neuronais e gliais e suas número de células gliais em pacientes com transtorno depressivo
sinapses (Stockmeier, 2003). maior familiar (redução de 24%) e transtorno bipolar (redução de
41%) em comparação com controles (Ongur et al. , 1998). No
Patologia das Células Gliais. Além da patologia neuronal, reduções entanto, quando subgrupos familiares e não familiares de pacientes
inesperadas no número e densidade de células gliais foram deprimidos foram combinados, as reduções não foram encontradas;
recentemente encontradas em cérebros pós-morte de ambos os esses achados intrigantes levantam a possibilidade de que os
pacientes com depressão maior e transtorno bipolar. Decréscimos achados das células gliais pré-frontais subgenuais possam ser mais
acentuados nas densidades de empacotamento das células gliais aparentes em uma forma genética particularmente forte da doença.
gerais e laminares (camadas III-IV) foram encontrados em indivíduos Essa observação é consistente com o relatório de neuroimagem
com transtorno depressivo maior em comparação com indivíduos de desse grupo sobre as reduções no volume da substância cinzenta
controle não psiquiátricos (Rajkowska et al., 1999). Reduções cortical encontradas na mesma região do cérebro em um grupo de
comparáveis nas densidades gliais também foram detectadas em diagnóstico semelhante. Embora esses resultados sejam intrigantes,
DLPFC de indivíduos com transtorno bipolar em todas as camadas mais estudos imunohostoquímicos e moleculares são necessários
corticais, exceto na camada IV (Rajkowska 1997, 2000). Um exame para determinar definitivamente se os mesmos tipos de células gliais
imunohistoquímico adicional das células gliais do PFC no transtorno estão por trás do déficit glial observado tanto no transtorno depressivo
depressivo maior indicou que as reduções na população de células maior quanto no transtorno bipolar, e se essa perda glial ocorre por
astrogliais são responsáveis, pelo menos em parte, pelo déficit glial meio de mecanismos semelhantes. Embora as descobertas mais
global que também foi encontrado nesse transtorno (Miguel-Hidalgo proeminentes até agora tenham sido do córtex frontal, um crescente
et al., 2000). No transtorno bipolar, no entanto, é possível que um corpo de dados sugere que a patologia glial se estende além do frontal
neurobiologia 563
pr 5-HT ou NE
esy transportador SSRIs
n
apt SNERIs
icn
e
ronvocê
o que
BDNF
TrkB
membrana celular
+ P P Frisado
+ Gasl
CLP P P PIP3
GPCR Caminho shC
Grb-2 Desgrenhado
Lítio
SOS
Gs () PI3K
AXIN
Akt APC
GPCR adenilato GTP
Ras FRAT1
ciclase
tau
Gl ()
ATP MAPIB P
P
RAF GSK-3
APOPTOSE
acampamento
CREB
RUIM
P CJun
RUIM
P
MEK Bcl-2
-catenina
Tcf/Lef
fosfodiesterase
P
ERK
PKA P
RSK
Bcl-2
sutiãne
em Tcf/Lef
m
orelha
P CREB -catenina
n cl
você
P transcrição genética
Bcl-2
BDNF
Neuroplasticidade, neurogênese e sobrevivência celular
Figura 14–19. A glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) é um componente de diversas vias de sinalização. Estes incluem a sinalização do receptor
acoplado à proteína G (esquerda), a sinalização do fator neurotrófico (centro) e a via de sinalização Wnt (direita). As neurotrofinas, como o fator
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), atuam através dos receptores Trk A, B e C para ativar a fosfoinositide-3 quinase (PI3 K) e Akt e inibem a GSK-3.
Muitos efetores foram implicados nos efeitos neurotróficos da GSK-3, incluindo fatores de transcrição (por exemplo, C-Jun, p53, CREB) e,
recentemente, o membro da família pró-apoptótica Bcl-2 BAX. Na via de sinalização Wnt, as glicoproteínas Wnt secretadas interagem com a família
frisada de receptores e, por meio da sinalização mediada por desordem, inibem a GSK-3. A estabilidade deste processo requer as proteínas de
andaime axina e polipose adenomatosa coli (APC). Normalmente, a GSK-3 ativa fosforila a ÿ-catenina, levando à sua degradação dependente de
ubquitina. Entretanto, quando a GSK-3 é inibida na via Wnt, a ÿ-catenina não é degradada, permitindo sua interação com o fator de transcrição
específico de células T (Tcf ) para atuar como um fator de transcrição. (Fonte: Gould e Manji, 2005. Reimpresso com permissão da Macmillan Publishers, Ltd.)
córtex ao hipocampo. Um estudo recente do hipocampo em 40 papéis tradicionais na migração neuronal (glia radial), formação de
pacientes com depressão maior e indivíduos de controle pareados mielina (oligodendrócitos) e processos inflamatórios (astrócitos e
por idade relatou aumentos marcantes na densidade de células microglia), glia (predominantemente astrócitos) são agora aceitos
gliais e tamanhos inalterados de núcleos gliais em todos os como tendo papéis no fornecimento de suporte trófico para
subcampos de CA do hipocampo e na camada de células neurônios, metabolismo neuronal e formação de sinapses e
granulares do giro denteado (Stockmeier et al ., 2004). Aumentos neurotransmissão. Até o momento, a identidade exata dos subtipos
na densidade do empacotamento das células gliais detectados de células gliais mais afetadas nos transtornos do humor ainda não
post-mortem em pacientes com depressão maior são sugestivos foi totalmente estabelecida, mas dados consideráveis sugerem o
de redução no neurópilo circundante (ver acima) e podem estar envolvimento de vários subtipos. Alterações na proteína glial
relacionados a reduções no volume do hipocampo observadas por fibrilar ácida (GFAP) (geralmente considerada um marcador para
estudos de neuroimagem no transtorno de depressão maior (ver Capítuloastrócitos
15). em áreas do cérebro como o córtex frontal) tanto no
transtorno bipolar quanto no transtorno depressivo maior são
Tipo de célula glial afetado em transtornos do humor. As sugeridas por um estudo proteômico no qual diferentes formas de
células gliais não representam um único subtipo e, além de GFAP exibido
564 Fisiopatologia
CAIXA 14-16. Estudos Morfométricos Post-mortem do anormalidades específicas da doença (Johnston-Wilson et al.,
Cérebro em Transtornos do Humor Demonstrando 2000). Outro tipo de célula glial, a oligodendroglia, também pode
Atrofia e/ou Perda Celular estar envolvida na patologia glial geral, já que densidade reduzida,
imunorreatividade e alterações ultraestruturais em oligodendrócitos
Volume reduzido ou espessura cortical
foram encontradas no córtex pré-frontal dorsolateral e frontal
• Espessura cortical córtex oribitofrontal rostral, depressão maior anterior em pacientes com transtorno bipolar e transtorno
transtorno sivo (MDD) depressivo maior (Orlovskaya et al., 2000; Uranova et al., 2001).
• Espessura cortical laminar nas camadas III, V e VI no córtex cingulado anterior Além disso, foi relatada uma redução da expressão gênica
subgenual (área 24) no transtorno bipolar relacionada a oligodendrócitos e mielina no córtex pré-frontal
(BPD) dorsolateral no transtorno bipolar (Tkachev et al., 2003).
• Volume do córtex pré-frontal subgenual em MDD familiar e Recentemente, Aston e associados (2005) realizaram um estudo
DBP
de microarray examinando aproximadamente 12.000 genes no
• Volumes do núcleo accumbens (à esquerda), gânglios da base (bilateral) córtex temporal em 12 pacientes com depressão maior
em MDD e BPD
(recorrência não qualificada) e 14 controles (sujeitos bipolares
• Tamanho do córtex parahipocampal (à direita) no suicídio não foram incluídos neste estudo). Eles descobriram que 17
genes relacionados à mielinização foram significativamente
Tamanho e/ou densidade neuronal reduzidos
reduzidos. Oito desses genes codificam componentes estruturais
• Densidade neuronal piramidal, camadas III e V em dorsolateral pré da mielina, enquanto cinco outros genes codificam enzimas que
córtex frontal em BPD e MDD
estão envolvidas na síntese de mielina ou são essenciais na
• Tamanho neuronal na camada V (-14%) e VI (-18%) no córtex pré-frontal (área 9) regulação da formação e metabolismo da mielina. Esses achados
em DBP • Tamanho intrigantes corroboram os dados de neuroimagem para
neuronal na camada VI (-20%) no córtex pré-frontal (área 9) em anormalidades da substância branca em circuitos críticos na
MDD
doença maníaco-depressiva (ver Capítulo 15).
• Densidade e tamanho neuronal na camada II–IV no córtex oribitofrontal rostral, É claro que muito mais trabalho é necessário para elucidar
na camada V/VI no córtex oribitofrontal caudal e nas camadas supra e completamente o significado fisiopatológico preciso dos achados
infragranulares no córtex pré-frontal dorsolateral em MDD das células gliais no transtorno depressivo maior e no transtorno
bipolar. No entanto, houve um tremendo progresso em nossa
• Tamanho neuronal na camada VI (-23%) no córtex cingulado anterior em compreensão dos papéis críticos das células gliais na regulação
MDD
da função neuronal e em seu envolvimento em uma variedade
• Densidade neuronal nas camadas III, V e VI na região anterior subgenual de doenças neuropsiquiátricas. Agora existem evidências
córtex cingulado (área 24) em DBP convincentes de que as células gliais radiais têm o potencial não
• Interneurônios específicos de camada no córtex cingulado anterior em DBP apenas de guiar neurônios recém-nascidos, mas também de se
e MDD
autorrenovar e gerar neurônios e astrócitos. Além disso, dados
• Densidade neuronal não piramidal na camada II (-27%) na região anterior recentes mostraram que os astrócitos aumentam sete vezes o
córtex cingulado em DBP • número de sinapses funcionais maduras nos neurônios do SNC,
Densidade de neurônios não piramidais na região CA2 em DBP demonstrando que o número de sinapses do SNC pode ser
profundamente regulado pela glia. As células gliais também são
Glia reduzida
conhecidas por desempenhar papéis críticos na regulação dos
• Densidade/tamanho da glia no córtex pré-frontal dorsolateral e córtex oribitofrontal níveis sinápticos de glutamato, na homeostase energética do
caudal em MDD e BPD—específico da camada • Densidade de SNC e na liberação de fatores tróficos e, de fato, formam redes
células gliais na subcamada IIIc (-19%) (e uma tendência a diminuir na sinápticas complexas e dinâmicas com os neurônios.76 Todas
camada Va) no córtex pré-frontal dorsolateral ( área 9) em BPD essas descobertas sugerem que o a perda glial proeminente
observada em transtornos depressivos maiores e bipolares pode
• Número glial no córtex pré-frontal subgenal no TDM familiar ser parte integrante da fisiopatologia dos transtornos e digna de estudos ad
(-24%) e BPD (-41%) Embora a reprodutibilidade total não exista entre os estudos
• Densidade de células gliais na camada V (-30%) no córtex pré-frontal (área 9) de neuroimagem ou post-mortem, as diferenças provavelmente
em MDD
representam variações no projeto experimental (incluindo efeitos
• Densidade de células gliais na camada VI (-22%) no córtex cingulado anterior de medicamentos - veja abaixo) e nas populações de pacientes
em MDD
(como seria esperado em condições heterogêneas, como
• Contagens de células gliais, densidade glial e proporções glia-para-neurônio transtornos do humor). . No geral, os dados sugerem que,
na amígdala em MDD embora claramente não sejam distúrbios degenerativos clássicos,
os transtornos de humor graves são doenças associadas à atrófica cerebral
Tabela 14–9. Anormalidades Morfológicas no Córtex Cerebral nos Transtornos do Humor
Doença
(Nº de Indivíduos) Área; Hemisfério Métodos Neurônios glia Estudar
Córtex pré-frontal
MDD (12)/C (12) DLPFC (BA 9); esquerda nissl ÿ Densidade de neurônios grandes (20–60% LII, III, VI) ÿ Densidade (20–30% em LIII, V) ÿ Densidade Rajkowska e outros, 1999
de neurônios pequenos ÿ Tamanho (6% LIIIa) ÿ Tamanho (5% LIII, 7% LVI ) ÿ Densidade
de todos (19% LIII) e neurônios
BPD (10)/C (11) DLPFC (BA 9); esquerda nissl piramidais (17–30% LIII, V) ÿ Densidade (19% LIIIc; 12%LVb) Rajkowska et al., 2001 ÿ Tamanho (9%
LI, 7% LIIIc) ÿ Densidade (30%
MDD (15)/BPD DLPFC (BA 9) nissl ÿ Tamanho (20% LVI em MDD) ÿ LV, MDD) Cotter et al., 2002a
(15)/C (15) esquerda + direita Tamanho (14% LV, 18% LVI em DBP) = Tamanho (MDD, BPD)
MDD (14)/C (15) DLPFC (BA 9); esquerda GFAP- Não examinado ÿ fração de área e ÿ densidade (LIII- Miguel-Hidalgo e outros, 2000
IHC V; no subgrupo de indivíduos
jovens com MDD)
= Área e densidade (sujeitos
jovens e idosos combinados)
MDD (12)/C (12) ORB (BA 10–47); nissl ÿ Densidade de neurônios grandes (20–60% LII–IV); ÿ = Densidade Rajkowska e outros, 1999
esquerda
densidade de pequenos neurônios (LIII); ÿ
tamanho (9% LII, III)
ORB (BA 47); esquerda ÿ Densidade (LIIIa, Va); ÿ tamanho (6% LII) ÿ Densidade (15–18%, LIIIc–VI)
Cingulado anterior
Córtex
TDM (4f )/ Subgenual (BA 24) nissl = Densidade (MDD, BPD) ÿ Número (24% geral, MDD) Ongur et al., 1998 ÿ Número (41% geral,
DBP (4f )/C (5f ) esquerda + direita = Número (MDD, BPD) BPD)
= Tamanho (MDD, BPD) = Tamanho (MDD, BPD)
DMD (15)/ Supragenual (BA 24) nissl ÿ Tamanho (18% LVI em MDD) ÿ Densidade (22% LVI, MDD) Cotter e outros, 2001
BPD (15)/C (15) esquerda + direita = Densidade (MDD, BPD) ÿ = Densidade (BPD)
TDM (20)/ Nissl supra e subgenual Densidade (LIII, V, VI em BPD, mas não em Não examinado Bouras et al., 2001
DBP (21)/C (55) (BA 24) esquerda MDD)

= Tamanho (MDD, BPD)
DBP (10)/C (12) Pré-genual (BA 24) (sem hemisfério ÿ Densidade (27% LII) e ÿ tamanho (LII, III) de = Densidade Benes e outros, 2001
de Nissl especificado) neurônios não piramidais

(contínuo)
Tabela 14–9. Anormalidades Morfológicas no Córtex Cerebral em Transtornos do Humor (continuação)
Doença
(Nº de Indivíduos) Área; Hemisfério Métodos Neurônios glia Estudar
DMD (15)/ Supragenual (BA 24) Nissl ÿ Tamanho (9% LV em MDD e 16% em BPD) ÿ ÿ Tamanho (13% LI, 10% LII em MDD) Cotter et al., 2002b =
DBP (15)/C (15) esquerdo + direito Agrupamento neuronal em BPD ÿ Densidade (MDD, BPD)
Densidade (LV em MDD; LVI em BPD)
DMD (15)/ Supragenual (BA 24) CB, PV, ÿ Densidade de neurônios CB (LII, BPD) Não examinado Cotter et al., 2002a
BPD (15)/C (15) esquerda + direita CR IHC ÿ Agrupamento de neurônios PV em DBP
= Densidade de CB, PV, CR em MDD
BA= área de Brodmann; TPB = transtorno bipolar; C= controle; CB = calbindina; CR= calretinina; DLPFC= córtex pré-frontal dorsolateral; f = familiar; GFAP = proteína glial fibrilar ácida;
IHQ= imuno-histoquímica; L = camada; TDM = transtorno depressivo maior; ORB = córtex orbitofrontal; PV= paravalbumina; ÿ, ÿ indicam significativamente diferente do controle; =
indica não significativamente diferente do controle.
Fonte: Reproduzido com permissão de Rajkowska et al., 2004.
neurobiologia 567
mudanças. Assim, pesquisas são necessárias para entender se subtipos estudo, o mesmo grupo de pesquisa descobriu que períodos mais longos
de depressão ou transtornos do humor definidos com mais rigor estão durante os quais os episódios depressivos não foram tratados com um
associados a alguma anormalidade específica (Lenox et al., 2002; Hasler et medicamento anti-repressor foram associados a reduções no volume do
al., 2006). No entanto, a redução acentuada de células gliais nessas regiões hipocampo (Sheline et al., 2003). MacQueen e associados (2003)
tem sido particularmente intrigante. As anormalidades da função glial compararam 20 indivíduos deprimidos nunca tratados em um primeiro
podem, portanto, ser essenciais para as deficiências da plasticidade episódio de depressão com indivíduos de controle saudáveis pareados.
estrutural e da fisiopatologia geral dos transtornos do humor. Eles também compararam 17 indivíduos deprimidos com múltiplos episódios
passados de depressão com controles saudáveis pareados e com os
Deve-se reconhecer que atualmente não se sabe se essas deficiências pacientes do primeiro episódio. Notavelmente, embora os grupos deprimidos
da plasticidade estrutural (perda celular, atrofia celular, alterações na de primeiro e múltiplo episódios (que, portanto, faziam parte do espectro
substância branca) constituem anormalidades do desenvolvimento que maníaco-depressivo) tivessem disfunção do hipocampo aparente em vários
conferem vulnerabilidade a episódios graves de humor, alterações testes de memória de recordação, apenas indivíduos deprimidos com
compensatórias de outros processos patogênicos ou sequelas de episódios episódios depressivos múltiplos tiveram reduções de volume do hipocampo
afetivos recorrentes (Carlson et al., 2006). (MacQueen et al ., 2003). Finalmente, a análise de ajuste de curva revelou
De fato, os dados sugerem que múltiplos fatores podem estar em operação. uma associação logarítmica significativa entre a duração da doença e o
Em apoio ao potencial papel etiológico primário das cascatas de plasticidade volume do hipocampo. Esses dados sugerem que na depressão unipolar,
celular, alguns estudos observaram volumes reduzidos de substância as alterações volumétricas do hipocampo podem estar relacionadas ao
cinzenta e ventrículos aumentados em pacientes com transtorno de humor número e duração dos episódios depressivos. Vale ressaltar que alterações
no início e em crianças (ver Capítulo 9). Além disso, em contraste com a semelhantes não foram relatadas em pacientes bipolares. Embora isso
situação observada em pacientes unipolares, estudos sugerem que alguns possa representar fisiopatologias distintas, é nossa opinião que isso
pacientes bipolares jovens exibem hiperintensidades da substância branca provavelmente reflete o fato de que, em comparação com pacientes
em ressonâncias magnéticas ponderadas em T2. unipolares recorrentes, a maioria dos pacientes bipolares usa estabilizadores
As hiperintensidades da substância branca estão associadas a uma série de humor neuroprotetores (ver abaixo). Em estudos de outras regiões do
de eventos, principalmente envelhecimento e distúrbios cerebrovasculares, cérebro (córtex pré-frontal subgenual ou amígdala), pacientes bipolares
portanto, sua presença em alguns pacientes bipolares jovens é digna de não apresentam alterações atróficas quando tratados cronicamente com
nota (uma vez que não se espera que eles tenham doença cerebrovascular estabilizadores de humor.
evidente).
Embora esses estudos não demonstrem que as alterações precedem o
início da doença, eles certamente sugerem que essas alterações não Talvez seja mais útil conceituar a morte e atrofia celular que ocorrem
representam simplesmente as sequelas tóxicas de décadas de doença. A nos transtornos do humor como decorrentes de um comprometimento da
resolução dessas questões dependerá, em parte, de experimentos que “resiliência celular”. McEwen (2000) elaborou elegantemente o conceito de
delineiem o início de tais anormalidades no curso da doença e determinem carga alostática e seu potencial envolvimento nos transtornos do humor.
se elas precedem episódios depressivos em indivíduos com alto risco Muitos fatores que são essenciais para a sobrevivência podem, em longos
familiar para transtornos do humor. Nesse contexto, um relato recente intervalos de tempo, exigir um custo (carga alostática) que pode acelerar
mostrou que indivíduos com alto risco de desenvolver transtornos do humor processos de doença (McEwen, 2000). Neste ponto, não está claro se a
exibiam volumes corticais pré-frontais subgenuais reduzidos, levantando a atrofia celular regional nos transtornos de humor ocorre devido à magnitude
possibilidade de que esse endofenótipo possa constituir um fator hereditário e duração das perturbações bioquímicas, uma maior vulnerabilidade aos
de vulnerabilidade nesses pacientes (discutido em Carlson et al., 2006 ). efeitos deletérios dessas perturbações (devido a fatores genéticos e/ou
Estudos adicionais de indivíduos de alto risco estão atualmente em eventos precoces da vida) , ou uma combinação dos mesmos. Nesse
andamento. contexto, um conjunto crescente de dados demonstra que o estresse
precoce pode ter um grande impacto no desenvolvimento do cérebro
Existem, no entanto, dados que sugerem que algumas das alterações (Graham et al., 1999). Além disso, embora existam indubitavelmente
cerebrais podem estar associadas à duração da doença e às consequências contribuições genéticas (conferindo suscetibilidade e proteção) para o
dos episódios afetivos per se. Sheline e colegas (1996) mediram os volumes impacto do estresse neonatal no desenvolvimento do cérebro, é digno de
do hipocampo de indivíduos com histórico de episódios depressivos maiores, nota que também foi demonstrado que a transmissão não genômica pode
mas atualmente em remissão e sem nenhuma comorbidade médica ocorrer através das gerações não apenas do comportamento materno,
conhecida, e os compararam com controles normais pareados. mas também respostas ao estresse (Francis et al., 1999). A possibilidade
de que essas alterações neuroquímicas produzam um estado de
Indivíduos com história de depressão maior tinham volumes hipocampais neuroameaça (ver acima) que contribua para o desenvolvimento
esquerdo e direito significativamente menores; Mais ainda, o grau de subseqüente de
redução do volume do hipocampo correlacionou-se com a duração total
da depressão maior. Em um acompanhamento
568 Fisiopatologia
alterações morfológicas do cérebro na idade adulta requer uma que seus efeitos promotores de sobrevivência são mediados em
investigação mais aprofundada. Um conjunto crescente de dados grande parte pela inibição das cascatas de morte celular. Evidências
também está demonstrando uma relação (potencialmente bidirecional) crescentes sugerem que os fatores neurotróficos inibem as cascatas
entre transtornos do humor e doenças cardiovasculares e de morte celular ativando a quinase acoplada ao receptor extracelular (ERK).
cerebrovasculares (ver Capítulo 7), sugerindo que pelo menos em um via de sinalização MAPK (Chen e Manji, 2006). Os mecanismos
subconjunto de pacientes (talvez aqueles que foram “preparados” para moleculares mais bem caracterizados desta via incluem regulação
deficiências de resiliência celular por fatores genéticos), a insuficiência positiva da expressão de proteínas anti-apoptóticas, como LLC/linfoma/
vascular do SNC pode ser um fator leucemia-2 de células B (Bcl-2) por meio de um mecanismo de
contributivo.77 No geral, parece provável que os prejuízos da transcrição, inativação direta da fosforilação de proteínas pró-
plasticidade celular representem tanto fatores etiológicos quanto a apoptóticas, como BAD e fosforilação-inativação direta de enzimas-
consequência da progressão da doença. Além disso, quase não há chave no processo de apoptose, como a caspase-9. Muitos desses
dúvida de que essas alterações cerebrais atróficas contribuem para a caminhos convergem no nível da função mitocondrial. Agora nos
fisiopatologia da doença, interrompendo os circuitos que medeiam o voltamos para uma discussão sobre a possibilidade de disfunção
funcionamento afetivo, cognitivo, motor e neurovegetativo normal. mitocondrial mediada por sinalização neurotrófica no transtorno bipolar.
Agora nos voltamos para um dos avanços recentes mais empolgantes
na pesquisa da doença maníaco-depressiva - as observações de que
as cascatas de sinalização neurotrófica representam os alvos dos
agentes estabilizadores do humor. Mediada por Sinalização Neurotrófica
Função Mitocondrial
Cascatas de sinalização neurotrófica: Kato e colegas anteciparam desenvolvimentos recentes no campo
alvos críticos no tratamento As
quando propuseram pela primeira vez que a disfunção mitocondrial
neurotrofinas são uma família de fatores reguladores que medeiam a pode desempenhar um papel importante na fisiopatologia do transtorno
diferenciação e a sobrevivência dos neurônios, bem como a modulação bipolar (Kato e Kato, 2000; Murashita et al., 2000; Kato, 2001). Desde
da transmissão sináptica e da plasticidade sináptica. então, as descobertas de uma série de neuroimagem humana e
Eles podem ser secretados de forma constitutiva ou transitória e, estudos pós-morte do cérebro, bem como estudos pré-clínicos de
muitas vezes, de maneira dependente da atividade. Observações biologia molecular e celular, apoiaram fortemente a afirmação de que
recentes suportam um modelo no qual as neurotrofinas são secretadas as mitocôndrias desempenham um papel central nas deficiências da
do dendrito e agem retrogradamente nos terminais pré-sinápticos plasticidade e resiliência celular manifestas no transtorno bipolar.
para induzir modificações duradouras. Dentro da família das
neurotrofinas, o BDNF é um potente fator de sobrevivência fisiológica Não é nossa opinião que o transtorno bipolar seja um distúrbio
que também tem sido implicado em uma variedade de condições mitocondrial clássico. Indivíduos com disfunção mitocondrial
fisiopatológicas. As ações celulares do BDNF são mediadas por dois frequentemente manifestam sintomas psiquiátricos, mas a grande
tipos de receptores: um receptor tirosina quinase de alta afinidade maioria dos pacientes bipolares não apresenta os sintomas de
(TrkB) e um receptor pan-neurotrofina de baixa afinidade (p75). TrkB distúrbios mitocondriais clássicos, como atrofia óptica e retiniana,
é preferencialmente ativado por BDNF e NT4/5, e parece mediar a convulsões, demência, ataxia, miopatia, intolerância ao exercício,
maioria das respostas celulares a essas neurotrofinas. defeitos de condução cardíaca, diabetes e acidose láctica (Fadic e
Johns, 1996).
O BDNF e outros fatores neurotróficos são necessários para a Estudos de fibroblastos de pacientes com encefalomiopatia
sobrevivência e função dos neurônios, o que implica que uma redução mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes
sustentada desses fatores pode afetar a viabilidade neuronal. O que vasculares cerebrais (MELAS, frequentemente causados por uma
às vezes é menos apreciado, no entanto, é o fato de que o BDNF mutação no RNA de transferência mitocondrial) mostraram um nível
também tem vários efeitos muito mais agudos na plasticidade sináptica basal elevado de Ca2+ ionizado, com prejuízos no seqüestro normal
e na liberação de neurotransmissores e facilita a liberação de de Ca2 + influxos induzidos pela despolarização e alterações na
glutamato, GABA, DA e serotonina.78 Como discutido anteriormente, manutenção dos potenciais normais da membrana mitocondrial
o BDNF é (Moudy et al., 1995; Rothman, 1999). Essa incapacidade de tamponar
melhor conhecido por seus efeitos neurotróficos e neuroprotetores o Ca2+ intracelular pode causar lesão celular tóxica e comprometer a
de longo prazo, que podem ser muito importantes por seu suposto viabilidade a longo prazo dos neurônios em pacientes com
papel na fisiopatologia e tratamento de transtornos do humor. Neste encefalomiopatias mitocondriais.
contexto, é digno de nota que, embora os fatores neurotróficos Fica assim claro que a desregulação da homeostase do Ca2+ é um
endógenos tenham sido tradicionalmente vistos como aumentando a componente essencial da fisiopatologia das mitocondriopatias
sobrevivência celular ao fornecer o suporte trófico necessário, agora clássicas. Como discutido acima, o cálcio é um elemento de
está claro sinalização muito comum e desempenha um papel crítico no SNC.
neurobiologia 569
regulando a atividade de diversas enzimas e facilitando a liberação amostras do NIMH Bipolar Disorder Genetics Initiative.
de neurotransmissores (Szabo et al., 2003). Níveis excessivamente Este grupo de pesquisa mostrou ainda que a atividade de transcrição
altos de cálcio também são um mediador crítico das cascatas de dependente de XBP1 do alelo -116G foi menor do que a do alelo
morte celular dentro dos neurônios, necessitando de diversos -116C e, além disso, em células com o alelo G, a indução da
mecanismos homeostáticos para regular os níveis intracelulares de expressão de XBP1 após estresse de RE foi acentuadamente
cálcio com muita precisão. reduzida (Kakiuchi et al., 2003). Finalmente, descobriu-se que o
Curiosamente, verificou-se que a regulação prejudicada das valproato em concentrações terapeuticamente relevantes resgatou
cascatas de Ca2+ é a medida biológica mais reproduzível das a resposta prejudicada induzindo ATF6, o gene a montante de XBP1.
anormalidades descritas na pesquisa sobre o transtorno bipolar. Por
esse motivo, postulou-se que os mecanismos envolvidos na No geral, esses achados são de grande importância em vista do
regulação do Ca2+ estão subjacentes a aspectos da fisiopatologia do crescente corpo de evidências que demonstram os efeitos tóxicos
transtorno bipolar. Até o momento, 15 estudos revelaram potenciais do Ca2+ intracelular elevado em células cerebrais
consistentemente elevações nos níveis basais de Ca2+ intracelular neuronais e gliais. De fato, foi demonstrado que tanto a
em plaquetas, linfócitos ou neutrófilos de pacientes com transtorno compartimentalização subcelular de Ca2+ quanto a fonte de Ca2+
bipolar. Em contraste, houve apenas quatro estudos negativos. podem ser maiores determinantes de neurotoxicidade do que os
Embora isso possa representar parcialmente um viés de publicação, níveis intracelulares absolutos de Ca2+ per se (Sapolsky, 2000b), e
a elevação do Ca2+ basal representa um dos achados mais replicados que existem relações importantes entre Ca2+ liberado dos estoques
na pesquisa sobre o transtorno bipolar. Elevações mais exageradas de ER sensíveis a IP3 e da absorção mitocondrial de Ca2+ (Mattson
de Ca2+ intracelular plaquetário também foram encontradas em et al., 2000). Conforme discutido no Capítulo 15, há também um
pacientes bipolares em resposta à estimulação com trombina, fator crescente corpo de dados de neuroimagem e estudos post-mortem
ativador de plaquetas (PAF), serotonina, DA e tapsigargina (ver demonstrando prejuízos da plasticidade celular e resiliência em
Tabelas 14-5 e 14-6). transtornos de humor recorrentes.
Mais recentemente, Kato e colegas (2003) investigaram as Konradi e colegas (2004) realizaram uma elegante série de
respostas citosólicas e mitocondriais de Ca2+ a PAF, carbonil estudos post-mortem de microarranjos cerebrais, fornecendo
cianeto m-clorofenilhidrazona (CCCP) (um desacoplador mitocondrial evidências adicionais para os processos de desregulação mitocondrial
que abole a captação mitocondrial de Ca2+ ) e tapsigargina em no transtorno bipolar. Eles descobriram que o mRNA nuclear que
células linfoblastóides de indivíduos bipolares. Eles descobriram que codifica as proteínas mitocondriais estava diminuído no transtorno
a resposta citosólica de Ca2+ induzida por tapsigargina foi bipolar em comparação com a esquizofrenia. Essas descobertas
significativamente maior em pacientes com transtorno bipolar, um envolveram a expressão de genes que regulam a fosforilação
resultado não observado quando os efeitos do influxo de Ca2+ de oxidativa na membrana interna mitocondrial e o processo de
fora da membrana plasmática foram eliminados com um tampão de degradação do proteassoma dependente de ATP. Mais recentemente,
medição livre de Ca2+. Em contraste, a resposta à tapsigargina Benes e associados (2006) realizaram uma análise post hoc de um
tendeu a ser maior em pacientes com transtorno bipolar quando na banco de dados de perfis de expressão gênica existente obtido do
condição livre de Ca2+. Além disso, as respostas de Ca2+ induzidas hipocampo usando uma nova metodologia com sensibilidade
por CCCP diferiram significativamente entre os haplótipos de DNA aprimorada. O tecido cerebral pós-morte de pacientes com transtorno
mitocondrial 5178/10398 que haviam sido previamente relatados bipolar mostrou uma regulação acentuada de 19 dos 44 genes de
como associados ao transtorno bipolar (Kato et al., 2003). apoptose; em contraste, os pacientes com esquizofrenia mostraram
uma regulação negativa de genes associados a lesões apoptóticas e
Tomados em conjunto, esses resultados sugerem claramente morte. Além disso, os genes antioxidantes mostraram uma regulação
que o sistema de regulação do cálcio do retículo endoplasmático negativa acentuada em pacientes com transtorno bipolar, sugerindo
mitocondrial (RE) contribui para as anormalidades de Ca2+ que o acúmulo de radicais livres pode ocorrer no cenário de uma
observadas no transtorno bipolar. Em uma elegante série de estudos diminuição relatada anteriormente da cadeia de transporte de
recentes, Kaki uchi e colegas (2003) identificaram o XBP1, um gene elétrons nesse distúrbio. Notavelmente, as alterações observadas
fundamental na resposta ao estresse do RE, como contribuindo para em pacientes com transtorno bipolar e esquizofrenia não parecem
o risco genético de transtorno bipolar. Usando a análise de DNA estar relacionadas à exposição a neurolépticos ou estabilizadores
microarray de células linfoblastóides derivadas de dois pares de de humor.
gêmeos discordantes em relação à doença, eles encontraram Uma vez que um corpo crescente de estudos indiretos clínicos,
expressão regulada negativamente de genes relacionados à resposta genéticos e de neuroimagem implicam a disfunção mitocondrial na
ao estresse do RE em ambos os gêmeos afetados. Além disso, o fisiopatologia do transtorno bipolar e da esquizofrenia, Kakiuchi e
polimorfismo (-116CÿG) na região pró-motora de XBP1, afetando o colegas (2005) avaliaram a(s) deleção(ões) do mtDNA comparando
sítio de ligação putativo de XBP1, não foi apenas significativamente o número de cópias de duas regiões no mtDNA—nd1 e nd4 - por
mais comum em pacientes japoneses, mas também supertransmitido para meio
descendentes
de dadosafetados em trio
quantitativos em tempo real
570 Fisiopatologia
PCR no córtex frontal de 84 indivíduos (30 controles, 27 com usou uma combinação de análise comportamental de seis
transtorno bipolar e 27 com esquizofrenia). Embora não tenham linhagens de camundongos endogâmicos com perfis quantitativos
observado associação entre deleções de mtDNA e os dois de expressão gênica de várias regiões do cérebro. Curiosamente,
principais transtornos mentais no córtex frontal, eles descobriram eles descobriram que os genes envolvidos no metabolismo do
que a quantidade relativa de mtDNA diminuiu com a idade no estresse oxidativo estavam relacionados a comportamentos
transtorno bipolar (p = 0,016); esses resultados sugerem que afetivos complexos. Juntos, esses resultados sugerem que as
anormalidades hereditárias ou adquiridas no sistema que mantém deficiências da plasticidade mediadas mitocondrialmente
a replicação do mtDNA podem desempenhar um papel na observadas no transtorno bipolar podem ter ramificações não
fisiopatologia do transtorno bipolar. apenas para a progressão da doença a longo prazo, curso da
Descrevemos aqui evidências para apoiar a afirmação de que doença e deficiências funcionais, mas também para a
a sinalização neurotrófica (e seus efeitos a jusante na função sintomatologia “aqui e agora”. De fato, foi recentemente
mitocondrial) é parte integrante de muitas facetas do transtorno demonstrado que os aumentos de curto prazo induzidos pelo lítio
bipolar. É preciso reiterar que, embora alguns estudos sugiram na substância cinzenta subgenual do córtex pré-frontal estavam
um efeito de origem parental, não estamos sugerindo que o relacionados à resposta ao tratamento (ver abaixo). Essas
transtorno bipolar seja um distúrbio mitocondrial clássico, mas sim observações levantam a possibilidade interessante de que o
que muitas das anormalidades upstream (prováveis códigos do aumento do vigor mitocondrial pode representar uma importante
genoma nuclear) convergem para regular a função mitocondrial estratégia adjuvante para o tratamento ideal de longo prazo do
implicado em ambas as anormalidades da plasticidade sináptica transtorno bipolar e talvez também da depressão altamente
do neurotransmissor e resiliência celular a longo prazo. De fato, recorrente. Novos alvos moleculares para melhorar a função
Stork e Renshaw (2005) também postularam que as muitas facetas mitocondrial incluem tentativas farmacológicas de contornar
da complexa neurobiologia do transtorno bipolar podem ser defeitos na cadeia respiratória, eliminando radicais de oxigênio
encaixadas em um modelo bioenergético e neuroquímico mais coeso. excessivos e intensificadores da estabilização da membrana
Especificamente - semelhante ao que estamos propondo aqui - mitocondrial, incluindo, teoricamente, em inibidores do poro de
eles propõem que a existência de disfunção mitocondrial no transição de permeabilidade (PTP). Além disso, estratégias já
transtorno bipolar envolve fosforilação oxidativa prejudicada, uma investigadas ou em consideração incluem inibidores da MAPK
mudança resultante em direção à produção de energia glicolítica, fosfatase que aumentam a expressão da proteína antiapoptótica
uma diminuição na produção total de energia e/ou disponibilidade Bcl-2, subtipos de receptores de glutamato pré-sinápticos que
de substrato e alteração metabolismo de fosfolipídios. atenuam a liberação de glutamato, potencializadores de AMPA que aumenta
Como, então, conceituar a sinalização neurotrófica e os Em seguida, discutimos o conjunto consistente de dados que
prejuízos da plasticidade celular e resiliência associados à demonstram que os estabilizadores de humor (principalmente o
mitocôndria na fisiopatologia e tratamento de transtornos de lítio e o valproato) regulam de forma robusta a expressão e a
humor graves (transtorno bipolar e depressão maior)? Há uma função de genes e proteínas associados a papéis importantes na
valorização crescente das diversas funções que as mitocôndrias plasticidade e resiliência neuronal.
desempenham na regulação da função integrada do SNC. As
mitocôndrias são organelas intracelulares mais conhecidas por Ativação da cascata de sinalização da quinase acoplada
seus papéis críticos na regulação da produção de energia via ao receptor extracelular por lítio e valproato Em vista do
fosforilação oxidativa, regulação do Ca2+ intracelular e mediação importante papel da cascata de sinalização ERK na mediação de
da apoptose. No entanto, evidências crescentes sugerem que as eventos neuroplásticos de longo prazo (ver Fig. 14-20), uma série
mitocôndrias podem estar integralmente envolvidas nos processos de estudos foi realizada para investigar os efeitos do lítio e do
gerais de plasticidade sináptica. De fato, foi demonstrado que o valproato nesta cascata de sinalização.79 Esses estudos
aumento da atividade sináptica induz a expressão de genes mostraram que o lítio e o valproato, em concentrações
codificados por mitocôndrias, indicando que a regulação do terapeuticamente relevantes, ativam fortemente a cascata ERK
metabolismo é um componente importante na regulação a longo MAPK em células SH SY5Y de neuroblastoma humano (Yuan et
prazo da força sináptica. al., 2001; Chen et al. , 2002). Estudos de acompanhamento
Em suma, esses achados sugerem que a questão mitocondrial mostraram recentemente que, semelhante aos efeitos observados
do Ca2+ tem um papel fundamental na modulação do tônus da em células de neuroblastoma in vitro, o lítio crônico e o valproato
plasticidade sináptica em uma variedade de regiões também aumentam fortemente os níveis de ERK ativado em áreas
neuroanatômicas, incluindo aquelas implicadas na fisiopatologia do cérebro que foram implicadas na fisiopatologia e no tratamento
dos transtornos de ansiedade. É provável que a regulação da do transtorno bipolar. — o córtex cingulado anterior e o hipocampo
função mitocondrial desempenhe papéis importantes na regulação (Chen et al., 2002; Einat et al., 2003b; Hao et al., 2004). Em
da força sináptica e nos comportamentos complexos de mediação estudos de comportamento animal, descobriu-se que a inibição
química
de circuitos neuronais. Em apoio a esta afirmação, Hovatta e associados (2005)do
têmcérebro
neurobiologia 571
Neurotrofinas e a cascata de sinalização ERK MAP quinase
BDNF
TrkB
AA
Lacunas
P P Ras Ras
PIB GTP
Neuroplasticidade a longo prazo

SHC GRB2 SOS
• Remodelação do citoesqueleto
RAF
• Crescimento de neurites
• Sobrevivência neuronal
MEK
• Proteínas sinápticas
• Liberação de neurotransmissores
ERK
Bcl-2
• Excitabilidade neuronal
Outros genes neurotróficos críticos
• Plasticidade sináptica RSK
Núcleo
ERK
P P P
Alce-1
RUIM
Isolado, inativo CREB
Figura 14–20. A influência de fatores neurotróficos na sobrevivência celular, mediada pela ativação da cascata kinase da proteína ativada por
mitógeno (MAP). A ativação dos receptores do fator neurotrófico, também referidos como Trks, resulta na ativação da cascata da MAP quinase
por meio de várias etapas intermediárias, incluindo a fosforilação da proteína adaptadora SHC e o recrutamento do fator de troca de nucleotídeos
guanina SOS. Isso resulta na ativação da pequena proteína Ras de ligação ao trifosfato de guanosina, que leva à ativação de uma cascata
de serina/treonina ki nases. Isso inclui Raf, MAP quinase quinase (MEK) e MAP quinase (também conhecida como quinase de resposta
extracelular ou ERK). Ras também ativa a via PI3 quinase, cujo alvo principal é a enzima glicogênio sintase quinase (GSK-3). A ativação da via
da PI3 quinase desativa a GSK-3. A GSK-3 tem múltiplos alvos nas células, incluindo fatores de transcrição (ÿ-catenina e C-Jun) e elementos do
citoesqueleto, como a tau. Muitos dos alvos da GSK-3 são pró-apoptóticos quando ativados. Assim, a desativação da GSK-3 via ativação da
via PI3 quinase resulta em efeitos neurotróficos. O lítio inibe a GSK-3 e isso pode ser parcialmente responsável pelos efeitos psicotróficos do lítio.
Um alvo da cascata da MAP quinase é a RSK, que influencia a sobrevivência celular de pelo menos duas maneiras. Rsk fosforila e inativa o
fator pró-apoptótico BAD. A RSK também fosforila o CREB e, assim, aumenta a expressão do fator anti-apoptótico Bcl-2 e do fator neurotrófico
derivado do cérebro (BDNF). (Fonte: Manji et al., 2003a.)
A via ERK em ratos reduz a imobilidade no teste de nado forçado dias e resposta aprimorada a psicoestimulantes (revisado em
e aumenta a atividade locomotora e exploratória no teste de Chen e Manji, 2006). Estudos muito recentes examinaram,
grande campo aberto. Esses estudos também mostraram que portanto, o papel da via ERK como um modulador
camundongos nocauteados para ERK1 (um dos dois subtipos comportamental no córtex cingulado anterior esquerdo, uma das
de ERK) têm déficits funcionais específicos da região cerebral regiões cerebrais implicadas na fisiopatologia dos transtornos do
da via ERK e exibem imobilidade reduzida no teste de nado humor por imagens do cérebro humano e estudos post mortem
forçado, atividade aumentada no teste de campo aberto, (Chen e Manji, 2006 ). Ratos infundidos cronicamente com um
aumento persistente na gaiola-casa atividade de corrida na roda por pelo menos
inibidor 30 ERK diretamente para a esquerda
da via
572 Fisiopatologia
o córtex cingulado anterior mostrou redução significativa da meio de aumentar a expressão de Bcl-2 no SNC até recentemente
imobilidade no teste de nado forçado, aumento das atividades (ver abaixo), todos os estudos até este momento usaram modelos
locomotoras no teste de campo aberto e aumento da resposta de camundongos transgênicos ou entrega mediada por vetor viral
locomotora à anfetamina. Para verificar ainda mais esses achados, do gene Bcl-2 no SNC. Nesses modelos, a superexpressão de
um método foi desenvolvido para expressar regionalmente o ERK1 Bcl-2 demonstrou prevenir a morte do neurônio motor induzida
negativo dominante (para inibir a função do ERK endógeno) no pela axotomia do nervo facial e axotomia do nervo ciático, salvar
córtex cingulado anterior esquerdo por injeção de vetores lentivirais. as células ganglionares da retina da morte induzida pela axotomia,
Em comparação com os controles, os ratos injetados com um proteger contra os efeitos deletérios do MPTP ou da quemia focal
vetor de expressão ERK1 negativo dominante mostraram e proteger as células fotorreceptoras de duas formas de
imobilidade reduzida no teste de nado forçado, aumentos degeneração retiniana hereditária. Curiosamente, os neurônios
significativos na atividade no teste de campo aberto, aumentos que sobrevivem a lesões isquêmicas ou lesões cerebrais
significativos no número de entradas de braço (sem alteração ao traumáticas in vivo mostram regulação positiva de Bcl -2. ., 1997).
longo de todo o tempo gasto em braços abertos ou fechados) no
teste do labirinto em cruz elevado, e uma resposta
significativamente maior à anfetamina. Esses ratos também
consumiram mais água açucarada nos testes de preferência de Mais recentemente, foi claramente demonstrado que a
sacarose e sacarina do que os ratos de controle. Tomados em superexpressão de Bcl-2 não apenas protege contra a morte
conjunto, esse corpo de dados apóia o papel do cingulado anterior celular apoptótica e necrótica, mas também pode promover a
na modulação de comportamentos relevantes para transtornos regeneração de axônios no SNC de mamíferos, levando ao
do humor; além disso, a via ERK no córtex cingulado anterior intrigante postulado de que Bcl-2 atua como um importante
esquerdo é uma das alças intracelulares do circuito neuronal que regulador mudar para um programa genético que controla o
medeia as atividades hedônicas, locomotoras e exploratórias. crescimento dos axônios do SNC (Chen et al., 1997). Uma vez
Conforme discutido acima, um dos principais alcatrões a que Bcl-2 também demonstrou recentemente promover o
jusante das cascatas de ERK MAP quinase é indiscutivelmente surgimento de neurites, foi argumentado de forma convincente
uma das proteínas neuroprotetoras mais importantes, Bcl-2. Bcl-2 que o aumento dos níveis de Bcl-2 no SNC pode representar uma
é o acrônimo para o gene do linfoma/leucemia-2 de células B. estratégia terapêutica muito eficaz para o tratamento de muitas
Este gene foi descoberto pela primeira vez devido ao seu doenças neurodegenerativas (Chen et al., 1997). Conforme já
envolvimento em malignidades de células B, onde as translocações articulado, o único meio de aumentar terapeuticamente os níveis
cromossômicas ativam o gene na maioria dos linfomas de células de Bcl-2 do SNC no cérebro adulto tem sido o uso de metodologias
B não-Hodgkin foliculares (discutido em Manji et al., 1999b, e complexas de transferência de genes. Assim, os meios
referências nele contidas). Embora os mecanismos precisos de farmacológicos de aumento robusto dos níveis de Bcl-2 no SNC
ação de Bcl-2 sejam desconhecidos, agora está claro que Bcl-2 é representam um grande avanço potencial para o tratamento de
uma proteína que inibe a morte celular apoptótica e necrótica longo prazo de certos distúrbios neurodegenerativos. Na próxima
induzida por diversos estímulos. De fato, é provável que Bcl-2 seja seção, discutimos as descobertas empolgantes que demonstram que o Bcl-2
muito eficaz contra diversas agressões porque muitos mecanismos
celulares diferentes estão envolvidos em seus efeitos protetores; Expressão fortemente aumentada de Bcl-2
estes provavelmente incluem o sequestro das pró-formas das com lítio e valproato O tratamento
caspases, inibição dos efeitos da ativação da caspase, efeitos crônico de ratos com doses terapêuticas de lítio e valproato
antioxidantes, aumento da absorção mitocondrial de cálcio e produziu uma duplicação dos níveis de Bcl-2 no córtex frontal,
atenuação da liberação de cálcio e citocromo c da mitocôndria efeitos devidos principalmente a um aumento acentuado no
(revisado em Adams e Cory, 1998) . número de Bcl-2- células imunorreativas nas camadas II e III do
córtex cingulado anterior (Chen et al., 1999; Manji et al., 1999a,
Um papel para Bcl-2 na proteção de neurônios da morte celular 2000a; ver Fig. 14-21). Curiosamente, a importância dos neurônios
é agora apoiado por evidências abundantes; Foi demonstrado que no cíngulo anterior foi enfatizada recentemente, uma vez que
Bcl-2 protege os neurônios de uma variedade de insultos in vitro, essas áreas são importantes para fornecer conexões com outras
incluindo privação de fator de crescimento, glicocorticóides, regiões corticais e são alvos de informações subcorticais (Capítulo
radiação ionizante e estressores oxidantes, como hidrogênio 9). O lítio crônico também mostrou aumentar acentuadamente o
peróxido, terc-butilhidroperóxido, espécies reativas de oxigênio e número de células imunorreativas Bcl-2 no giro denteado e estriado
butionina sulfoxamina (Adams e Cory, 1998; Bruckheimer et al., (Manji et al., 1999b), e estudos imuno-histoquímicos detalhados
1998). Além desses potentes efeitos in vitro, o Bcl-2 também após o tratamento crônico com valproato estão atualmente em
demonstrou prevenir a morte celular em numerosos estudos in andamento.
vivo. Na ausência de medicamentos
neurobiologia 573
Figura 14–21. Efeitos do tratamento crônico com lítio e valproato na imunomarcação de Bcl-2 no córtex frontal. Os ratos foram tratados cronicamente
com solução salina, lítio ou valproato, e a imuno-histoquímica de Bcl-2 foi realizada em paralelo para cada um dos grupos. O tratamento crônico
com lítio e valproato resultou na duplicação dos níveis de Bcl-2 na FCx. (Fonte: Manji et al., 1999b. Reimpresso com permissão.)
Após essas descobertas, foi demonstrado que o lítio aumenta strated para reduzir os níveis da proteína pró-apoptótica p53.
os níveis de Bcl-2 em camundongos C57BL/6 (Chen et al., 1999), Mais recentemente, foi demonstrado que a ECT repetida aumenta
células SH-SY5Y de neuroblastoma humano in vitro (Manji e Chen, significativamente a proliferação de células precursoras no giro
2000) e células granulares cerebelares de rato in vitro (Chen e denteado do macaco adulto, efeitos que parecem ser devidos ao
Chuang, 1999). Este último trabalho foi realizado como parte da aumento da expressão de Bcl-2 (Perera et al., submetido). Esses
pesquisa que investiga os mecanismos moleculares e celulares resultados sugerem que a estimulação da neurogênese e o aumento
subjacentes às ações neuroprotetoras do lítio contra a da expressão de Bcl-2 podem contribuir para as ações terapêuticas
excitotoxicidade do glutamato (ver abaixo). Os pesquisadores da ECT. Estudos comportamentais também foram realizados para
descobriram que o lítio produziu um aumento notável na proteína determinar se o Bcl-2 desempenha um papel na patogênese e no
Bcl-2 e nos níveis de mRNA. Além disso, descobriu-se que o lítio tratamento da depressão (Yuan et al., 2005).
reduz os níveis da proteína pró-apoptótica p53 nas células granulares Camundongos Bcl-2 +/– e irmãos de ninhada de tipo selvagem foram
cerebelares (Chen e Chuang, 1999) e nas células SH-SY5Y (Lu et estudados no paradigma do desamparo aprendido. Camundongos
al., 1999). Bcl-2 +/– e irmãos de ninhada de tipo selvagem também foram
tratados com antidepressivo citalopram (10 mg/kg/dia) de forma
No geral, então, os dados mostram claramente que a exposição aguda e crônica, e as respostas nos testes de suspensão pela cauda
crônica ao lítio aumenta fortemente os níveis da proteína e desamparo aprendido foram examinadas. No teste de desamparo
neuroprotetora Bcl-2 em áreas do córtex frontal de roedores, aprendido, houve uma taxa significativamente maior de falhas de
hipocampo e corpo estriado in vivo, e em células cultivadas tanto fuga nos camundongos Bcl 2+/ÿ. Além disso, enquanto o citalopram
de roedores quanto de origem neuronal humana em vitro. Além crônico aumentou as falhas de escape nos camundongos selvagens,
disso, pelo menos em sistemas de células cultivadas, o lítio tem sido demoníaco
não teve efeito nos camundongos Bcl-2 +/-. Da mesma forma, o citalopram foi
574 Fisiopatologia
eficaz no teste de suspensão da cauda, mas não teve efeito nos

CAIXA 14-17. Efeitos neurotróficos e
camundongos Bcl-2 +/ÿ. Esses dados demonstram que os neuroprotetores do lítio
camundongos Bcl-2 +/- são insensíveis ao antidepressivo SSRI
Protege células cultivadas de roedores e origem neuronal humana in vitro de
citalopram em dois modelos animais de depressão, indicando que
alguns dos efeitos terapêuticos dos antidepressivos podem ser
• Glutamato, NMDA • Altas
mediados por ações do Bcl-2. No total, essas observações
concentrações de cálcio
sugerem que a regulação da plasticidade mediada por Bcl-2
• MPP+
provavelmente desempenha papéis importantes na regulação da
• ÿ-amilóide •
força sináptica e dos comportamentos complexos mediadores de
Morte celular induzida pelo
circuitos neuronais (Yuan e Manji, observações não publicadas).
envelhecimento • proteína reguladora
Efeitos neuroprotetores do lítio: evidências do HIV, Tat • Privação de
pré-clínicas convincentes Os efeitos glicose • Fator de crescimento ou privação de soro

• Concentrações tóxicas de anticonvulsivantes
robustos do lítio sobre Bcl-2 e GSK-3ÿ no SNC maduro indicam
• Fator ativador de plaquetas (PAF) •
que ele pode possuir propriedades neuroprotetoras significativas.
Toxicidade de alumínio •
De fato, vários estudos conduzidos antes da identificação de Bcl-2
Baixo K+
ou GSK-3ÿ como alvos das ações do lítio já haviam demonstrado
• C2-ceramida
as propriedades neuroprotetoras da droga.81 Os efeitos protetores
• Ouabain
do lítio foram investigados em vários estudos in vitro, particularmente
• GSK-3ÿ + estaurosporina/choque térmico
aqueles usando células granulares cerebelares de rato, células
Melhora a neurogênese do hipocampo em camundongos adultos
PC12 e células SH-SY5Y de neuroblastoma humano. Nesses
estudos, o lítio mostrou proteger contra os efeitos deletérios do
Protege o cérebro de roedores in vivo de
glutamato, ativação do receptor NMDA, baixo teor de potássio e
• Lesões colinérgicas •
concentrações tóxicas de anticonvulsivantes (ver Quadro 14-17).
O lítio também protegeu as células PC12 da privação do soro e do Lesão por radiação •
Oclusão da artéria cerebral média (modelo de AVC) • Ácido

fator de crescimento nervoso (Volonte e Rubenstein, 1993),
quinolínico (modelo de Huntington)
protegeu as células PC12 e as células SH-SY5Y de neuroblastos
humanos da toxicidade da ouabaína (Li et al., 1994) e protegeu Efeitos humanos
as células SH-SY5Y da morte celular induzida por tapsigargina
• Sem reduções de volume de substância cinzenta do córtex pré-frontal subgenual em
(que mobiliza Ca2+ intracelular) e MPP+. Mais recentemente, o
estudos de ressonância magnética transversais
lítio demonstrou proteger os neurônios cultivados da morte celular
• Nenhuma redução na densidade glial da amígdala em estudos de contagem de
induzida por beta-amilóide (Alvarez et al., 1999) e proteger contra
células pós-morte
os efeitos deletérios da superexpressão de GSK-3fl juntamente
• Volumes totais de substância cinzenta aumentados na ressonância magnética em
com a adição de stau rosporine (Bijur et al., 2000).
comparação com pacientes com transtorno bipolar não tratados em estudos
transversais • Níveis aumentados de NAA (marcador de viabilidade neuronal) em
pacientes com transtorno bipolar em estudos

Além de estudos demonstrando os efeitos protetores do lítio in
longitudinais • Volumes aumentados de matéria cinzenta em pacientes com transtorno bipolar em
vitro, houve uma série de investigações de seus efeitos
estudos longitudinais
neuroprotetores in vivo. Neste contexto, foram investigados os
efeitos do lítio nas manifestações bioquímicas e comportamentais Fonte: Gould e Manji, 2002b.
das lesões excitotóxicas do sistema colinérgico (Pascual e
Gonzalez, 1995; Arendt et al., 1999). Esses estudos demonstraram
que o pré-tratamento com lítio atenua tanto os déficits efeitos protetores contra a oclusão da artéria cerebral média,
comportamentais (evitação passiva e comportamento ambulatorial) reduzindo não só o tamanho do infarto (em 56 por cento), mas
quanto a redução na atividade da colina acetiltransferase associada também os déficits neurológicos (postura anormal e hemiplegia)
a lesões do sistema colinérgico do prosencéfalo (Pascual e (Nonaka e Chuang, 1998). Mais recentemente, o mesmo grupo
Gonzalez, 1995).82 Em outro estudo investigando os efeitos do descobriu que o tratamento crônico in vivo com lítio protegeu
lítio contra ex insultos citotóxicos, foi demonstrado que o lítio robustamente os neurônios no estriado da toxicidade induzida pelo
atenuou a redução induzida pelo ácido caínico nos níveis de ácido quinolínico em um modelo putativo da doença de Huntington
glutamato descarboxilase e absorção de [3H ]D-aspartato (Sena torov et al., 2004; ver Fig. 14-22).
(Sparapani et al., 1997). O lítio crônico também demonstrou Além de seus efeitos em ERK MAPK, Bcl-2 e GSK-3fl, os
exercer efeitos dramáticos efeitos do lítio em outras vias de sinalização e
neurobiologia 575
Figura 14–22. O lítio crônico protege contra a toxicidade induzida pelo ácido quinólico (QA) e contra a oclusão da artéria cerebral média. Painel esquerdo: Dezesseis
dias de pré-tratamento com lítio diminuem o tamanho da lesão estriada induzida por QA determinada por hibridização in situ de mRNA de GAD67. Ratos (n = 1
0 ) foram pré-injetados por via subcutânea com cloreto de lítio (LiCl) por 16 dias e depois infundidos por via intraestriatal com QA (30 nmol). Ratos de controle (n =
8) receberam injeções subcutâneas de solução salina normal em vez de LiCl. Os animais foram mortos 7 dias após a infusão de QA e os cérebros foram
seccionados para hibridização in situ usando uma sonda oligonucleotídica antisense marcada com 33P complementar ao mRNA de GAD de 67 kDa. Aqui são
mostrados autorradiogramas de hibridização in situ do mRNA GAD67 de um controle salino típico e experimento pré-tratado com lítio. Painel direito: O
tratamento crônico com lítio protege contra danos cerebrais isquêmicos em um modelo de isquemia cerebral focal em ratos. Fotomicrografias representativas
mostram danos cerebrais químicos em um controle tratado com solução salina (topo) e rato tratado com LiCl (parte inferior) 24 horas após a oclusão da artéria cerebral média esqu
Observe que o dano isquêmico foi observado no córtex cerebral das áreas frontal, sensório-motora e auditiva e no segmento lateral do núcleo caudado. O lítio
crônico reduziu a área de dano cerebral isquêmico. (Fonte: Nonaka e Chuang, 1998; Wei et al., 2001. Reimpresso com permissão de Lippincott Williams & Wilkins.)
fatores de transcrição (Manji et al., 1995a; Jope, 1999) podem demonstraram que o valproato aumenta a expressão da chaperona
contribuir para seus efeitos neuroprotetores. Nesse contexto, é molecular GRP78, uma proteína que liga Ca2+ no retículo
digno de nota que estudos recentes mostraram que a modulação endoplasmático e protege as células dos efeitos deletérios de
da atividade de Akt-1 está envolvida na excitotoxicidade do proteínas danificadas (J. Wang et al., 1999). Embora o valproato
glutamato e pode desempenhar um papel nos efeitos não tenha sido tão extensivamente estudado quanto o lítio, um
neuroprotetores do lítio em células granulares cerebelares de número crescente de dados sugere que ele realmente exerce
ratos (Chalecka-Franaszek e Chuang, 1999). efeitos neuroprotetores (Bruno et al., 1995; Mark et al., 1995;
Mora et al., 1999).
Efeitos neurotróficos e neuroprotetores Estudos mais recentes usaram o sistema modelo SH-SY5Y
do valproato Os efeitos
para investigar os efeitos protetores do valproato e do lítio.
do valproato sobre Bcl-2 e GSK-3fl sugerem que esse estabilizador As células SH-SY5Y foram incubadas com lítio (1,0 mM) ou val
de humor também pode possuir propriedades neuroprotetoras/ proato (0,6 m) durante 3 dias. As células foram então expostas a
neurotróficas. Adicionalmente, tem sido duas toxinas diferentes - tapsigargina (que mobiliza
576 Fisiopatologia
cálcio; 0,5 mM por 16 horas) ou MPP+ (25 mM por 16 horas). A O lítio foi o primeiro medicamento demonstrado para regular
atividade da desidrogenase mitocondrial que cliva brometo de 3- positivamente Bcl-2 no cérebro de roedores in vivo e em células
(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazólio (MTT) foi usada para com um fenótipo neuronal humano (veja acima). Além disso,
determinar a sobrevivência celular em um ensaio colorimétrico esses efeitos do lítio ocorrem bem dentro de sua faixa terapêutica
quantitativo. Verificou-se que o tratamento com lítio e valproato (na verdade, efeitos robustos ocorrem em níveis menores do que
exerceu efeitos protetores significativos contra ambas as toxinas. os necessários para tratar a mania aguda). Portanto, estudos foram
realizados para determinar se o lítio não apenas preveniria a
Em uma extensão de seus estudos, Ren e colegas recentemente degeneração induzida por lesão de RGCs e outros neurônios do
procuraram determinar se o valproato, como o lítio, exerce efeitos SNC, mas também promoveria a regeneração de seus axônios
protetores em um modelo de AVC de oclusão da artéria cerebral (Huang et al., 2002) (ver Fig. 14-23). Esses estudos mostraram
média (MCAO). Eles descobriram que o tratamento pós-insulto com que o lítio, agindo diretamente nas RGCs, suporta tanto a
valproato reduziu o tamanho do infarto cerebral quando medido 24 sobrevivência neuronal quanto a regeneração axônica em suas
ou 48 horas após o início da isquemia induzida por MCAO (Ren concentrações terapêuticas estabelecidas (0,5–1,2 mM) (Huang et
et al., 2004). O valproato também facilitou a recuperação funcional al., 2002). Esses resultados intrigantes não apenas oferecem novas
de déficits neurológicos nessas condições experimentais; esses pistas para uma melhor compreensão da regulação da regeneração
efeitos ocorreram com uma dose (300 mg/kg) semelhante à usada da retina e do SNC, mas também sugerem que o lítio pode ter uma
em estudos com animais para controlar convulsões. A neuroproteção utilidade considerável no tratamento da neurodegeneração da
induzida por valproato foi ainda demonstrada por uma redução na retina e do nervo óptico (p. dano do nervo e/ou perda de RGC.
ativação da caspase-3 induzida por MCAO na área isquêmica, Tendo em vista o perfil de segurança bem estabelecido do lítio em
conforme demonstrado por imuno-histoquímica e análise de humanos e o fato de que efeitos robustos são observados em
western blotting (Ren et al., 2004). níveis bem tolerados, testes clínicos devem ser realizados para o
Esses resultados sugerem que a neuroproteção do valproato no tratamento dessas doenças devastadoras.
modelo MCAO envolve ações anti-apoptóticas na penumbra
química. Vale ressaltar que a neuroproteção induzida por lítio no
Aumentos na neurogênese do hipocampo com lítio Como já
modelo MCAO/reperfusão de rato também está associada à
supressão da ativação da caspase-3 induzida por isquemia (Ren discutido, através do uso de um método para rotular a divisão
et al., 2003; Xu et al., 2003). celular diretamente no cérebro humano adulto, foi demonstrado
que o giro denteado (uma área onde são observados aumentos
Facilitação da Sobrevivência de Células Gânglio robustos de lítio induzidos nos níveis de Bcl-2) pode produzir novos
Retinianas e Regeneração de Axônios com Lítio
neurônios durante a idade adulta em humanos. Sabe-se que um
Com base nos notáveis efeitos neurotróficos e neuroprotetores do grande número de células-filhas recém-nascidas morre rapidamente,
lítio, estudos foram realizados para determinar se o lítio suporta a provavelmente por apoptose (Kempermann e Gage, 1999).
sobrevivência e a regeneração axônica das células ganglionares Assim, aumentar os níveis de Bcl-2 pode aumentar a sobrevivência
da retina (RGCs), um modelo que tem sido usado para estudar das células recém-nascidas, permitindo que elas se diferenciem
glaucoma, neurite do nervo óptico e a degeneração de RGCs (Chen em neurônios. Além disso, Bcl-2 demonstrou ter efeitos robustos
et al., 1995, 1997; Quigley et al., 1995). Em geral, após a lesão, o na regeneração de axônios do SNC (Chen et al., 1997).
nervo óptico pós-natal de mamíferos, como muitas outras vias A morte celular programada está presente em regiões
axonais no SNC, regenera-se mal; na maioria das vezes, os RGCs neurogênicas do cérebro adulto, e uma parcela significativa das
danificados sofrem morte celular apoptótica (Chen et al., 1995, células nascidas adultas é eliminada durante os primeiros meses de maturaçã
1997; Quigley et al., 1995). Embora essa falha regenerativa tenha Kuhn e colegas (2005) investigaram, portanto, se a superexpressão
sido atribuída há muito tempo a inibidores extrínsecos no ambiente da proteína antiapoptótica Bcl-2 melhoraria a sobrevivência das
do cérebro maduro, a pesquisa seminal do grupo de Chen e células progenitoras neurais e, como consequência, aumentaria a
Tonegawa (Chen et al., 1995, 1997) demonstrou que as RGCs neurogênese no hipocampo adulto. Eles descobriram que animais
maduras carecem de um componente intrínseco para iniciar transgênicos, que expressam Bcl-2 humano sob o promotor da
crescimento após lesão, e que este componente intrínseco é a enolase neuroespecífica (NSE-huBcl-2), mostram uma redução
proteína neurotrófica Bcl-2. Os pesquisadores, portanto, postularam significativa de células apoptóticas na camada de células granulares
que um pré-requisito para a regeneração bem-sucedida de nervos do hipocampo para cerca de metade do nível do tipo selvagem.
ópticos cortados em mamíferos adultos é a ativação de um Além disso, eles descobriram que a taxa de neurogênese adulta é
mecanismo regenerativo intrínseco dos axônios RGC - ou seja, a dobrada no giro denteado de camundongos com superexpressão
indução da expressão de Bcl-2 em neurônios. de Bcl-2, conforme demonstrado pela quantificação de células
progenitoras com DCX e de novos neurônios através de
bromodesoxiuridina (BrdU)/antígeno de núcleo neuronal (NeuN) rotulagem du
Figura 14–23. Li+ promove a regeneração de axônios de células ganglionares da retina (RGC) de maneira
dose-dependente em cultura. A: Fotomicrografias de epifluorescência de coculturas representativas de retina-
cérebro na ausência e presença de cloreto de lítio (LiCl). Os axônios em regeneração foram marcados colocando
DiI (uma etiqueta fluorescente lipofílica) em explantes de retina e foram visualizados por microscópio de
fluorescência. As linhas de seta indicam axônios rotulados crescendo nas fatias do cérebro. B, C: Curva dose-
resposta de Li+ na regeneração axônica. B: O número de axônios rotulados que se estendem nas fatias do
cérebro. C: Quantificação das distâncias mais longas de regeneração axônica nas fatias do cérebro, medidas a
partir das interfaces dos explantes de retina e fatias do cérebro. *p < 0,05 em comparação com o controle. (Fonte:
Huang et al., 2003. Reproduzido com permissão de Investigative Ophthalmology and Visual Science.)
577
578 Fisiopatologia
Tendo em vista o importante papel neuroprotetor e neurotrófico as células também foram duplamente coradas com o marcador
de Bcl-2, um estudo foi realizado para determinar se o lítio, neuronal NeuN, confirmando sua identidade neuronal. Dupla
administrado em concentrações terapeuticamente relevantes, coloração de BrdU e Bcl-2 também foi observada; estudos com
afeta a neurogênese no cérebro de roedores adultos. Para animais transgênicos Bcl-2 estão atualmente em andamento para
investigar os efeitos do lítio crônico na neurogênese, camundongos delinear o papel da superexpressão de Bcl-2 na neurogênese
foram tratados com lítio terapêutico (níveis plasmáticos de 0,97 ± hipocampal aumentada. Esses resultados também foram replicados
0,20 mM) por aproximadamente 4 semanas. Após tratamento com por Kim e associados (2004), que demonstraram que o lítio
lítio por 14 dias, os camundongos receberam doses únicas de aumenta seletivamente a diferenciação neuronal das células
BrdU, um análogo da timidina que é incorporado ao DNA das progenitoras neurais do hipocampo, tanto in vitro quanto in vivo.
células em divisão, por 12 dias consecutivos. Mais recentemente, Perera e colegas (2006, submetido)
O tratamento com lítio continuou durante toda a duração da examinaram os efeitos do choque eletroconvulsivo repetido (o
administração de BrdU. Seguindo a imunohistoquímica BrdU modelo animal da ECT) na neurogênese denteada em primatas
(Chen et al., 2000), a contagem tridimensional de células foi não humanos. Semelhante aos efeitos observados com lítio
realizada com um sistema de análise de imagem assistida por crônico (veja acima), eles descobriram que a neurogênese
computador (ver Rajkowska, 2000). Este sistema é baseado no induzida por ECS foi acompanhada por aumentos nos níveis de Bcl-2.
método do dissector óptico e estima o número de células A capacidade do valproato de promover a neurogênese a partir
independente da espessura da seção e da forma da célula. de células-tronco primordiais corticais ou estriatais embrionárias
Verificou-se que a administração crônica de lítio resulta, de fato, de ratos foi recentemente examinada; 6 dias de valproato
em um aumento no número de células positivas para BrdU no giro aumentaram em até cinco vezes o número e a porcentagem de
denteado (Chen et al., 2000) (ver Fig. 14-24). neurônios imunopositivos de tubulina ÿ III, aumentaram o
Além disso, aproximadamente dois terços dos BrdU-positivos crescimento externo de neuritos e diminuíram em cinco vezes o número de a
Figura 14–24. Efeitos da neurogênese crônica do lítio no giro denteado de camundongos adultos. Camundongos C57BL/6 foram tratados com lítio por 14 dias e
depois receberam injeções de bromodesoxiuridina (BrdU) uma vez ao dia por 12 dias consecutivos enquanto o tratamento com lítio continuava. Vinte e quatro
horas após a última injeção, os cérebros foram processados para imuno-histoquímica de BrdU. As contagens de células foram realizadas no giro denteado do
hipocampo em três níveis ao longo do eixo dorsoventral em todos os animais. As células BrdU-positivas foram contadas usando métodos estereológicos imparciais.
O lítio crônico produziu um aumento significativo de 25% na imunomarcação de BrdU no giro denteado direito e esquerdo (p < 0,05). Muitos neurônios marcados
com BrdU também coraram com NeuN, um marcador específico de neurônio. (Fonte: Chen et al., 2000; Gray et al., 2003. Reimpresso com permissão da
Black well Publishing Ltd.)
neurobiologia 579
Figura 14–25. O valproato promove o crescimento de neuritos de maneira dependente do tempo e da concentração. As fotografias de um experimento
representativo foram tiradas após tratamentos de 1, 4, 8 dias com valproato (VPA). Os dados mostrados no gráfico de barras são média ± erro padrão de
30–100 células medidas nas fotografias. Resultados semelhantes foram obtidos a partir de duas experiências independentes adicionais. A seta no painel direito
indica o cone de crescimento. (Fonte: Adaptado de Yuan et al., 2001. Reproduzido com permissão da Sociedade Americana de Bioquímica e Biologia Molecular.)
sem alterar o número de células (Laeng et al., 2004). de sintomas do SNC em distúrbios como doença desmielinizante,
O valproato também promoveu a diferenciação neuronal em culturas esclerose lateral amiotrófica, encefalopatias mitocondriais e
de células-tronco do prosencéfalo fetal humano. Curiosamente, os demência por HIV. O NAA é sintetizado dentro das mitocôndrias e
efeitos neurogênicos do valproato em células-tronco de ratos os inibidores da cadeia respiratória mitocondrial diminuem as
excederam aqueles obtidos com BDNF ou NT-3. Efeitos semelhantes concentrações de NAA, efeitos que se correlacionam com reduções
foram observados com o lítio, mas não com a carbamazepina. A no consumo de ATP e oxigênio (Manji et al., 2000a). Assim, NAA
maioria dos neurônios recém-formados eram GABAérgicos, é agora geralmente considerado como uma medida de viabilidade
conforme demonstrado por aumentos de 10 vezes nos neurônios e função neuronal, em vez de estritamente como um marcador de
que imunomarcaram para GABA e a enzima sintetizadora de GABA perda neuronal per se (para uma excelente revisão de NAA,
GAD65/67. O aumento do número de neurônios GABAérgicos, consulte Tsai e Coyle, 1995).
crescimento de neuritos e expressão fenotípica por meio de
aumentos na diferenciação neuronal de células-tronco neurais Verificou-se que a administração crônica de lítio em doses
pode contribuir para os efeitos terapêuticos do valproato no terapêuticas aumenta a concentração de NAA no cérebro humano
tratamento do transtorno bipolar. (A Figura 14-25 mostra a in vivo (Moore et al., 2000). Essa descoberta fornece suporte
promoção do valproato no crescimento de neurites.) indireto intrigante para a afirmação de que, semelhante às
observações no cérebro de roedores e em células neuronais
Aumento de N-acetilaspartato e substância humanas em cultura, o lítio crônico aumenta a viabilidade e a
cinzenta com lítio
função neuronal no cérebro humano. Além disso, foi observada
Para investigar os potenciais efeitos neurotróficos do lítio em uma correlação impressionante de aproximadamente 0,97 entre
humanos de forma mais definitiva, um estudo clínico longitudinal os aumentos de NAA induzidos por lítio e o conteúdo regional de
foi realizado com próton MRS para quantificar os níveis de N- matéria cinzenta do voxel (Moore et al., 2000), fornecendo assim
acetilaspartato (NAA). NAA é um marcador neuronal putativo, evidências de colocalização com os aumentos de Bcl-2 específicos
localizado em neurônios maduros e não encontrado em células da região observados ( por exemplo, substância cinzenta versus
gliais maduras, LCR ou sangue. Vários estudos mostraram agora substância branca) em córtices cerebrais de roedores. Esses
que as medidas iniciais de NAA cerebral anormalmente baixas resultados sugerem que o lítio crônico pode exercer não apenas
podem aumentar e até normalizar com a remissão efeitos neuroprotetores robustos (como foi demonstrado em uma variedade
580 Fisiopatologia
de paradigmas pré-clínicos), mas também efeitos neurotróficos em lizador de lítio por ressonância magnética volumétrica de alta
humanos (ver Fig. 14-26). resolução em indivíduos deprimidos bipolares bem caracterizados (n
Em estudos de acompanhamento do trabalho acima sobre NAA, = 28) no início do estudo (sem medicação) e após a administração
foi levantada a hipótese de que, além de aumentar os marcadores crônica de lítio (4 semanas) (Moore et al., 2006). A massa cinzenta
neuroquímicos funcionais de viabilidade neuronal, os aumentos total do cérebro, a massa cinzenta pré-frontal e a massa cinzenta
induzidos por lítio em Bcl-2 levariam a aumentos de neurópilos e, pré-frontal esquerda subgenual foram determinadas por meio de
portanto, a um aumento do volume de substância cinzenta cerebral segmentação semiautomática validada e metodologia de região de
em pacientes bipolares. Nesta investigação clínica, os volumes de interesse. Aumentos significativos na massa cinzenta total do
tecido cerebral foram examinados com ressonância magnética cérebro em indivíduos bipolares foram observados após a
tridimensional de alta resolução e validação da metodologia administração crônica de lítio, confirmando o estudo preliminar anterior.
quantitativa de segmentação de tecido cerebral para identificar e As análises regionais nos indivíduos bipolares revelaram diferenças
quantificar os vários componentes por volume, incluindo o conteúdo significativas entre os que responderam (mais de 50 por cento de
total de matéria branca e cinzenta do cérebro. As medições foram diminuição no HAM-D) e os que não responderam; os únicos
feitas no início do estudo (sem medicação, após um intervalo mínimo respondedores mostraram aumentos na massa cinzenta no córtex
de 14 dias) e depois repetidas após 4 semanas de lítio em doses pré-frontal e no córtex pré-frontal subgenual esquerdo (Moore et al.,
terapêuticas. Este estudo mostrou que o lítio crônico aumenta 2006). O aumento da substância cinzenta nestas áreas que estão
significativamente o conteúdo total de matéria cinzenta no cérebro especificamente implicadas na neurofisiopatologia do transtorno
humano de pacientes com transtorno bipolar (ver Fig. 14-27). Não bipolar em vários exames de neuroimagem e neuropatologia post
foram observadas alterações significativas no volume da substância mortem em investigações sugere que os efeitos observados podem
branca do cérebro ou nas medidas quantitativas do conteúdo regional estar ligados à resposta clínica. As descobertas também apóiam a
de água cerebral, fornecendo assim fortes evidências de que os noção de que o desenvolvimento futuro de tratamentos direcionados
aumentos observados no conteúdo da substância cinzenta são mais diretamente às moléculas nas vias críticas do SNC que regulam
devidos a efeitos neurotróficos e não a qualquer possível inchaço a plasticidade celular é promissor como tratamentos novos e
celular e/ou efeitos osmóticos associados com tratamento de lítio. aprimorados de longo prazo para transtornos do humor (ver Fig. 14-28).
Mais recentemente, para investigar o significado clínico desses É impressionante que o lítio tenha efeitos tão robustos na
proteínadacitoprotetora
achados, um estudo longitudinal foi realizado explorando os efeitos neurotróficos Bcl-2,
estabilização exerça efeitos neuroprotetores em
do humor.
Figura 14–26. Mecanismo pelo qual o lítio pode aumentar os níveis de N-acetil-aspartato (NAA).
O lítio, por meio de seus efeitos sobre Bcl-2 e glicogênio sintase quinase 3ÿ (GSK-3ÿ), pode exercer efeitos
neurotróficos importantes, resultando em aumentos do neurópilo, acompanhados por aumentos nos níveis de NAA.
ERK = quinase acoplada ao receptor extracelular. (Fonte: Manji et al., 2000b. Reimpresso com permissão
da Elsevier.)
Lítio
++
+
NAA
ERK
Cinza
bcl-2 Matéria
0 0
GSK-3
neurobiologia 581
Figura 14–27. O volume da substância cinzenta cerebral aumenta após 4 semanas de administração de lítio em níveis terapêuticos em pacientes com transtorno
bipolar. Os volumes de tecido cerebral foram examinados por meio de ressonância magnética tridimensional de alta resolução e metodologia quantitativa validada
de segmentação de tecido cerebral para identificar e quantificar os vários componentes por volume, incluindo o conteúdo total de matéria branca e cinzenta do
cérebro. As medições foram feitas no início do estudo (sem medicação, após um intervalo mínimo de 14 dias) e depois repetidas após 4 semanas de lítio em doses
terapêuticas. O lítio crônico aumenta significativamente o conteúdo total de matéria cinzenta no cérebro humano de pacientes com transtorno bipolar. Não
foram observadas alterações significativas no volume da substância branca do cérebro ou nas medidas quantitativas da água cerebral regional. (Fonte: Gould e Manji, 2002b.
Reimpresso com permissão da SAGE Publications, Inc.)
uma variedade de paradigmas e, na verdade, aumenta o volume de massa eliminar as células da excitotoxicidade do glutamato e diminuir os níveis da
cinzenta em humanos. Esses resultados empolgantes sugerem que o lítio pode proteína pró-apoptótica p53. Na oclusão da artéria cerebral média, um modelo
ter utilidade no tratamento de uma variedade de distúrbios neuropsiquiátricos in vivo de acidente vascular cerebral, o lítio também demonstrou oferecer
associados à atrofia celular e à perda e comprometimento da resiliência celular. proteção significativa a 0,5 miliequivalentes (mEq)/kg. De particular interesse,
Uma preocupação óbvia, no entanto, é a tolerabilidade do lítio, especialmente um estudo recente demonstrou que os neurônios corticais são ainda mais
em pacientes com distúrbios neurodegenerativos. Uma série de estudos foi, potentemente protegidos da excitotoxicidade, com aumentos significativos na
portanto, realizada para determinar se a administração crônica viabilidade ocorrendo tão baixo quanto 0,1 mM. No geral, os dados sugerem
claramente que doses antimaníacas de lítio mais baixas do que as tradicionais
A administração de lítio em baixas doses também regula a expressão de Bcl-2. têm efeitos neurotróficos e neuroprotetores e podem, portanto, ser úteis como
Esses estudos descobriram que a administração crônica de lítio (4 semanas) tratamento adjuvante para distúrbios neuropsiquiátricos associados à perda e
em doses que produzem níveis plasmáticos de aproximadamente 0,35 mM atrofia celular.
(abaixo do limiar para efeitos colaterais mediados pelo SNC) aumentou
fortemente os níveis de Bcl-2 no córtex frontal e no hipoxampo de ratos (ver
Fig. 14–29) e hipocampo. Além disso, há evidências crescentes sugerindo
Regulação das vias de sobrevivência
que o lítio exerce efeitos neuroprotetores em doses baixas. Assim, o lítio 0,5
celular com antidepressivos
mM demonstrou proteger a granulação cerebelar cultivada Estudos seminais do grupo Duman investigaram a possibilidade de que os
fatores envolvidos na atrofia neuronal
582 Fisiopatologia
Figura 14–28. Mecanismos neurotróficos na depressão. O estresse severo causa várias alterações nos neurônios piramidais do hipocampo, incluindo
uma redução em suas arborizações dendríticas e uma redução na expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (que pode ser um dos
fatores mediadores dos efeitos dendríticos). Os antidepressivos aumentam as arborizações dendríticas e a expressão de BDNF desses neurônios do
hipocampo por meio de cascatas de fatores de crescimento. Por essas ações, os antidepressivos podem reverter e prevenir as ações do estresse no
hipocampo e melhorar certos sintomas da depressão. VPA= valproato. (Fonte: Adaptado de Nestler et al., 2002a. Reimpresso com permissão da Elsevier.)
e a sobrevivência pode ser o alvo do tratamento antidepressivo Nestler et al., 2002b; Duman, 2004; Berton e Nestler, 2006). Um
(Duman et al., 1999; D'Sa e Duman, 2002) (ver Fig. 14-30). papel para a cascata cAMP-CREB e BDNF nas ações do
Esses estudos demonstraram que uma via envolvida na tratamento antidepressivo também é apoiado por estudos que
sobrevivência e plasticidade celular, a cascata cAMP-CREB, é demonstram que a regulação positiva dessas vias aumenta o
regulada positivamente pelo tratamento antidepressivo (Duman et desempenho em modelos comportamentais de depressão (Duman
al., 1999). et al., 1999). Também foi observado que a superexpressão
Estudos pré-clínicos também demonstraram que o tratamento induzida de CREB no giro denteado resulta em um efeito do tipo
com antidepressivos in vivo aumenta a fosforilação de CREB e a antidepressivo no paradigma do desamparo aprendido e no teste
expressão gênica mediada por elemento de resposta cAMP em de nado forçado em ratos (A. Chen et al., 2001). Evidência humana
regiões límbicas do cérebro de camundongos (Thome et al., 2000). indireta vem de estudos mostrando aumento da expressão de
A regulação positiva de CREB e BDNF ocorre em resposta a BDNF no hipocampo no cérebro pós-morte de indivíduos tratados
várias classes diferentes de tratamentos antidepressivos, com antidepressivos no momento da morte em comparação com
incluindo inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina e indivíduos não tratados (B. Chen et al., 2001).
serotonina e choque eletroconvulsivo, indicando que a cascata
cAMP-CREB e BDNF são alvos pós-receptores comuns desses Em estudos elegantes do laboratório Nestler, ratos receberam
agentes terapêuticos (Nibuya et al., 1995, 1996) (ver Fig. 14-31). estresse de derrota social crônica seguido por imipramina crônica
Além disso, a regulação positiva de CREB e BDNF é dependente (um antidepressivo tricíclico) (Tsankova et al., 2006). Adaptações
de tratamento crônico, compatível com a ação terapêutica dos nos níveis de expressão gênica e remodelação da cromatina de
antidepressivos (revisado em cinco mRNAs variantes de splicing de BDNF
neurobiologia 583
(I-V) e seus promotores únicos no hipocampo foram então estudados. O antidepressivos e estabilizadores do humor. Onde, então, está a
estresse de derrota induziu a regulação negativa duradoura dos transcritos especificidade? Esses agentes são simplesmente intensificadores de
de BDNF III e IV e aumentou fortemente a metilação repressiva das plasticidade inespecíficos?
histonas em seus promotores correspondentes. A imipramina crônica Inicialmente, deve-se enfatizar que o BDNF e a via ERK não são
reverteu essa regulação negativa e aumentou a acetilação de histonas sinônimos. O BDNF usa pelo menos três cascatas de sinalização principais
nesses promotores (Tsankova et al., 2006). Como discutiremos mais para provocar seus efeitos biológicos por meio de TrkB: ERK MAPK, PI-3-
detalhadamente posteriormente, esses experimentos destacam um papel quinase/Akt e fosfolipase C; O BDNF, em concentrações mais elevadas,
importante dos fatores epigenéticos na fisiopatologia dos transtornos do também estimula o p75NTR. A via ERK MAPK é regulada por vários
humor e destacam o potencial terapêutico dos inibidores de metilação e mecanismos. Assim, além das neurotrofinas, uma variedade de
desacetilação de histonas. neurotransmissores e outras moléculas neuroativas também regulam a
via ERK em estágios e outras maneiras específicas da região no cérebro.
Os dados revisados aqui mostram claramente que as moléculas nas Isso é também
cascatas de sinalização neurotrófica são reguladas por ambos
Figura 14–29. Efeitos do tratamento com baixas doses de lítio nos níveis de Bcl-2 no córtex frontal e hipocampo de ratos. O lítio crônico demonstrou aumentar de
forma robusta os níveis da principal proteína neuroprotetora Bcl-2 em níveis terapêuticos (0,6–1,0mM). Uma série de estudos foi realizada para determinar se lítio
em baixa dose também produzia regulação positiva de Bcl-2. Ratos Wistar Kyoto machos endogâmicos foram tratados com Li2CO3 em “dose completa” (resultando
em níveis plasmáticos de ~.8mM) ou “meia dose” (resultando em níveis plasmáticos de ~.35mM) por 3 a 4 semanas. Painel esquerdo: Quantificação de immunoblotting
de Bcl-2 no córtex frontal, que foi conduzido por métodos estabelecidos com anticorpos monoclonais direcionados contra Bcl-2. Painel direito: Toquímica imunológica
em hipocampo de rato. O tratamento de ratos com dose completa ou meia dose de lítio por 3 a 4 semanas resultou em aumentos significativos nos níveis de Bcl-2. * p
< 0,05 em comparação com o controle. Esses resultados sugerem que baixas doses de lítio também podem conferir efeitos neuroprotetores, mesmo naqueles
pacientes que são intolerantes a doses completas de lítio devido a efeitos colaterais.
584 Fisiopatologia
Tratamento antidepressivo
Inibe a recaptação ou
degradação de 5-HT e NE
5-HT ou NE 5-HT ou NE
Gs Gx
AR CA 5-HT 2
5-HT 7 1 AR
PDE acampamento
inibidor
Quinases dependentes de Ca2
PKA
Ações tróficas: plasticidade
sináptica alterada e
morfologia neuronal
núcleo
CREB
gene BDNF
Expressão
Figura 14–30. Influência do tratamento antidepressivo na cascata cAMP-CREB. O tratamento

antidepressivo aumenta os níveis sinápticos de norepinefrina (NE) e 5-HT, bloqueando a recaptação ou
degradação dessas monoaminas. Isso resulta na ativação de cascatas de transdução de sinal intracelular,
uma das quais é a cascata cAMP-CREB. O tratamento antidepressivo crônico aumenta o acoplamento de
Gs à adenilil ciclase (AC), níveis particulados de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) e CREB. O
CREB também pode ser fosforilado por proteínas quinases dependentes de Ca2+, que podem ser
ativadas pela via do fosfatidilinositol (não mostrada) ou por receptores ionotrópicos de glutamato (por
exemplo, NMDA). Os receptores de glutamato e as proteínas quinases dependentes de Ca2+ também
estão envolvidos na plasticidade neural. Um alvo genético do tratamento antidepressivo e da cascata
cAMP-CREB é o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que contribui para os processos
celulares subjacentes à plasticidade neuronal e à sobrevivência celular. (Fonte: Manji e Duman, 2001.)
É provável que as estequiometrias, eficiências de acoplamento e terminais no córtex cerebral (Nakamura, 1990). Outro estudo
compartimentalização subcelular variem em diferentes regiões do examinou a influência do tratamento antidepressivo na atrofia dos
cérebro. Não surpreendentemente, diferentes efeitos neurônios do hipocampo em resposta ao estresse (Watanabe et
comportamentais foram relatados quando diferentes regiões do al., 1992). Verificou-se que a administração crônica de um
cérebro estavam envolvidas. É provável que os efeitos diferenciais antidepressivo atípico, a tianeptina, bloqueia a atrofia induzida por
sejam modulados não apenas pela expressão específica da região estresse dos neurônios piramidais CA3, medida como um
de sinalização específica, mas também pelas propriedades de bloqueio da diminuição do número e comprimento dos pontos de
rede de estruturas vulneráveis. A dinâmica das deficiências da ramificação dos dendritos apicais. Estudos adicionais são
plasticidade e resiliência celular provavelmente também é necessários para melhor caracterizar a influência dessas e de
determinada por propriedades intrínsecas das áreas afetadas. outras classes de antidepressivos típicos e atípicos na atrofia dos
neurônios CA3. Os efeitos neurotróficos e neuroprotetores dos
Ações celulares e neurotróficas dos antidepressivos Descobertas
antidepressivos em outros modelos de dano ou atrofia celular
de vários estudos sustentam a hipótese de que o tratamento com também precisam ser examinados.
antidepressivos produz efeitos semelhantes aos neurotróficos (ver Czeh e colegas (2001) conduziram alguns estudos pré-clínicos
Quadro 14-18). Um estudo inicial descobriu que o tratamento interessantes nos quais as mudanças induzidas pelo estresse na
antidepressivo induziu a regeneração do axônio de catecolaminas estrutura cerebral e na neuroquímica foram neutralizadas.
Tratamento antidepressivo aumenta

Expressão CREB no hipocampo
200
*
* *
150 * *
veículo)
mRNA
CREB
(%
do
100
50
0
veículo STL DSP TCP FLX ECS MOR COC HAL
Tratamento crônico com antidepressivos aumenta

Expressão BDNF no hipocampo
200
* *
*
150
* *
veículo)
mRNA
BDNF
(%
do
100
50
0
veículo STL DSP TCP FLX ECS MOR COC HAL
Figura 14–31. O tratamento antidepressivo crônico aumenta a expressão de CREB e BDNF no hipocampo
do quadril de rato. A regulação positiva do mRNA de CREB (a) ocorre em resposta a várias classes
diferentes de tratamentos antidepressivos, incluindo inibidores da recaptação de norepinefrina e serotonina e
convulsões eletroconvulsivas, indicando que a cascata cAMP-CREB é um alvo pós-receptor comum
desses agentes terapêuticos. Nibuya et al., 1995, 1996). Notavelmente, aumentos de CREB mRNA não foram
observados com vários agentes psicoativos não antidepressivos (incluindo morfina, cocaína ou haloperidol),
indicando especificidade dos efeitos. A regulação positiva do mRNA do BDNF (b) também ocorre em resposta
a várias classes diferentes de tratamentos antidepressivos, incluindo um inibidor de recaptação de
norepinefrina/NE, ISRSs e convulsões eletroconvulsivas. Notavelmente, aumentos de mRNA de BDNF não
foram observados com vários agentes psicoativos não antidepressivos (incluindo morfina, cocaína ou
haloperidol), indicando especificidade dos efeitos. Além disso, a regulação positiva tanto do CREB quanto
do BDNF é dependente de tratamento crônico, consistente com a ação terapêutica dos antidepressivos.
Conforme discutido no texto (não mostrado aqui), o lítio e o valproato também demonstraram regular
positivamente o CREB e o BDNF mRNA e os níveis de proteína. Evidência humana indireta vem de
estudos que mostram aumento da expressão hipocampal de BDNF e CREB no cérebro pós-morte de
indivíduos tratados com antidepressivos no momento da morte em comparação com indivíduos não tratados
com antidepressivos. COC= cocaína (um psicoestimulante); DSP= desipramina (um antidepressivo
noradrenérgico); ECS= choque eletroconvulsivo (um modelo animal de ECT); FLX= flu oxetina (um
SSRI); HAL = haloperidol (um antipsicótico típico); MOR=morfina (um opioide); STL= sertralina (um SSRI);
TCP= tranilcipromina (um IMAO); Veh = controle do veículo. (Fonte: Dados não publicados de Ronald S.
Duman, Ph.D. Professor de Psiquiatria e Farmacologia, Diretor, Abra ham Ribicoff Research Facilities Yale University School of Medicine.)
585
586 Fisiopatologia
e sobrevivência de novos neurônios. Ao contrário do que se

CAIXA 14-18. Resumo das diferenças
nas propriedades neurotróficas de observa com os estabilizadores do humor, não se observa
antidepressivos e lítio: evidências de estudos contemporâneos
aumento da neurogênese em resposta à administração crônica
de psicotrópicos não antidepressivos. Estudos que demonstram
• Os antidepressivos exercem efeitos importantes sobre os elementos responsivos ao cAMP
que a neurogênese é aumentada por condições que estimulam
expressão da proteína de ligação ao cérebro (CREB) e do fator
a atividade neuronal (por exemplo, ambiente enriquecido,
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo de ratos.
aprendizado, exercício) sugerem que esse processo também é
• Os antidepressivos podem exercer efeitos modestos na
regulado positivamente e pode até ser dependente da plasticidade
ativação da quinase de resposta (ERK) no cérebro
neuronal (Kempermann, 2002).
de ratos. • O lítio exerce efeitos importantes na ativação de ERK no córtex
O aumento da neurogênese do hipocampo por um regulador
frontal e hipocampo de ratos.
de maré serve para destacar o grau em que esses tratamentos
• O lítio exerce efeitos importantes sobre Bcl-2 no córtex frontal de
eficazes são capazes de regular eventos neuroplásticos de longo
ratos. • Estudos transversais de neuroimagem sugerem que os pacientes
prazo no cérebro. Tendo em vista os efeitos opostos do estresse
tratados com lítio ou valproato crônico não apresentam atrofia subgenual
e dos antidepressivos na neurogênese hipocampal, é bastante
do córtex pré-frontal; os pacientes tratados com inibidores seletivos da
plausível que alterações na neurogênese hipocampal sejam
recaptação da serotonina (ISRSs) apresentam atrofia semelhante à dos
fundamentais para a síndrome clínica da depressão. Para
pacientes não tratados. •
investigar melhor essa hipótese, Santarelli e colegas (2003)
Estudos longitudinais mostram que o lítio crônico aumenta os níveis de N-
conduziram uma importante série de experimentos. Camundongos
acetilaspartato (NAA) em áreas do cérebro em pacientes bipolares; não
receberam uma variedade de antidepressivos ou veículos por 28
há estudos semelhantes publicados com valproato ou antidepressivos. •
dias, e suas respostas a uma alimentação suprimida por novidade
Estudos longitudinais
foram investigadas. Uma melhora de 35% na velocidade de
mostram que o lítio crônico aumenta os volumes de massa cinzenta em
recuperação de comida ou água foi observada em camundongos
pacientes bipolares; atualmente não há estudos semelhantes publicados
que tomavam antidepressivos. Em um segundo experimento, um
com antidepressivos.
aumento de 60% nas células positivas para BrdU no giro
denteado foi encontrado após 11 a 28 dias de tratamento com
fluoxetina. Para testar se a neurogênese do hipocampo era
necessária para os efeitos comportamentais dos antidepressivos,
pelo tratamento com tianeptina. Em seu estudo, musaranhos camundongos foram expostos a raios-x direcionados ao
machos submetidos a um paradigma de estresse psicossocial hipocampo, levando a uma redução de 85% nas células
crônico apresentaram diminuição do NAA, um marcador putativo positivas para BrdU na zona subgranular. Esses camundongos
de viabilidade neuronal (Tsai e Coyle, 1995; Moore e Galloway, foram então tratados com fluoxetina, imipramina ou veículo por
2002), medido in vivo por espectroscopia de ressonância 28 dias. O efeito previamente observado de antidepressivos no
magnética de prótons (1H -MRS); diminuição da proliferação de teste de alimentação suprimida por novidade não foi observado
células granulares no giro denteado do hipocampo; e uma em camundongos irradiados, sugerindo que esses efeitos
redução no volume do hipocampo em comparação com animais comportamentais de antidepressivos crônicos podem ser
não estressados. Esses efeitos induzidos pelo estresse foram mediados por novo crescimento neuronal no hipocampo (ver
evitados e revertidos em musaranhos tratados concomitantemente Fig. 14-33). No entanto, o comportamento alimentar suprimido
com tianeptina (Czeh et al., 2001). Mais uma vez, no entanto, a pela novidade é geralmente considerado um teste de
generalização desses efeitos para outras classes de comportamento ansioso e também responde aos benzodiazepínicos (geralm
antidepressivos não é clara. (Veja a Figura 14-32 sobre os efeitos Assim, pode ser prematuro inferir que a inibição do efeito
neurotróficos dos antidepressivos.) antidepressivo dessas drogas também ocorre como resultado da
supressão da neurogênese; estudos com estratégias genéticas
Relevância da regulação antidepressiva da para regular a neurogênese hipocampal estão em andamento e
neurogênese do hipocampo devem delinear o papel da neurogênese hipocampal na
Estudos recentes mostraram que o tratamento antidepressivo fisiopatologia e tratamento dos transtornos do humor.
crônico, mas não agudo, também aumenta a neurogênese das Um problema a ser abordado com a hipótese neurotrófica
células granulares do giro denteado (Jacobs et al., 2000; Manev da ação da droga antidepressiva é o “enigma da depleção de
et al., 2001; D'Sa e Duman, 2002). Esses estudos descobriram triptofano”. Está agora bem estabelecido que pacientes tratados
que a administração crônica de diferentes classes de tratamento com sucesso com ISRSs apresentam uma rápida recaída
antidepressivo, incluindo inibidores seletivos de recaptação de depressiva após procedimentos experimentais que esgotam
norepinefrina e serotonina e choque eletroconvulsivo (o modelo triptofano e serotonina (Delgado et al., 1991, 1999; Aberg-Wistedt
animal da ECT), aumenta a proliferação et al., 1998). Como são efeitos tão rápidos para
neurobiologia 587
Figura 14–32. Efeitos neurotróficos dos antidepressivos. Esquerda: O tratamento antidepressivo aumenta os níveis sinápticos de norepinefrina (NE) e
serotonina (5-HT) bloqueando a recaptação ou degradação dessas monoaminas. Isso resulta na ativação de cascatas de transdução de sinal intracelular,
uma das quais é a cascata da proteína de ligação do elemento responsivo ao monofosfato de adenosina cíclico-cAMP (cAMP-CREB). O tratamento crônico
com um depressor da maré aumenta o acoplamento de Gs à adenilil ciclase (AC), níveis particulados de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) e CREB.
O CREB também pode ser fosforilado por proteínas quinases dependentes de Ca2+, que podem ser ativadas pela via do fosfatidilinositol ou por receptores
ionotrópicos de glutamato (por exemplo, NMDA, não mostrado). Um alvo genético do tratamento antidepressivo e da cascata cAMP-CREB é o fator neurotrófico
derivado do cérebro (BDNF), que contribui para os processos celulares subjacentes à plasticidade neuronal e à restauração/aumento dos mecanismos de
conectividade neural, essenciais para o funcionamento afetivo saudável. Direita: No nível dendrítico, os antidepressivos aumentam a formação de sinapses
e o crescimento neural, restaurando a função crítica do circuito. AR= adrenoreceptores; DAG = diacilglicerol; IP, inositolmonofosfato; NMDA= N-metil-D-
aspartato; P = fosforilado; PIP2 = fosfoinositídeo 4,5-bifosfato; PLC, fosfolipase C; TrkB, receptor específico de tirosina quinase. (Fonte: Manji et al., 2003b.)
ser reconciliado com as postuladas ações neurotróficas dos Implicações clínicas de longo prazo dos efeitos
neurotróficos de estabilizadores de humor e
antidepressivos? É nossa opinião que o tratamento da
depressão é obtido fornecendo suporte trófico e neuroquímico; antidepressivos Como discutido anteriormente, existe agora
o suporte trófico restaura a conectividade sináptica normal, um corpo considerável de trabalho, tanto conceitual quanto
permitindo assim que o sinal químico restabeleça o experimentalmente, sugerindo que deficiências na plasticidade
funcionamento ideal dos circuitos críticos necessários para o e resiliência celular podem desempenhar um papel importante
funcionamento afetivo normal. Assim, as dietas de depleção na fisiopatologia de transtornos de humor recorrentes . A
de triptofano são capazes de induzir uma recaída depressiva administração a longo prazo de agentes como lítio e
em pacientes tratados com ISRS por meio da redução da valproato realmente retarda a doença ou a perda ou atrofia
síntese e liberação de neurotransmissores, embora celular induzida por episódio afetivo? A distinção entre
provavelmente não tenham efeitos agudos importantes na progressão da doença e episódios afetivos per se é
estrutura cerebral per se (ver Fig. 14-34). importante, pois é bem possível que os efeitos neurotróficos do lítio ou
588 Fisiopatologia
independente de sua capacidade de tratar ou prevenir episódios afetivos. intacta e que a atividade sináptica alterada será então transduzida para
Não temos conhecimento de estudos longitudinais que abordem modificar a taxa de transferência pós-sináptica do sistema.
completamente essa questão, mas ela representa claramente uma No entanto, as evidências aqui apresentadas sugerem que, além das
questão muito importante e fundamental digna de investigação. alterações neuroquímicas, muitos pacientes também apresentam alterações
Achados de que a administração de lítio aumenta os níveis cerebrais estruturais pronunciadas (por exemplo, redução da densidade da coluna
de NAA e os volumes de massa cinzenta, bem como resultados transversais vertebral, retração de neurites, reduções gerais do neurópilo) em circuitos
demonstrando volumes subgenuais do córtex pré-frontal “normalizados” neuronais críticos. Assim, o tratamento ideal pode ser obtido apenas
em pacientes tratados com lítio e val proato, fornecem suporte indireto fornecendo suporte trófico mais direto. O suporte trófico seria concebido
para tal afirmação. para melhorar e manter a conectividade sináptica normal, permitindo assim
A evidência também sugere que, um pouco semelhante ao tratamento de que o sinal químico restabeleça o funcionamento ideal dos circuitos críticos
condições como hipertensão e diabetes, o tratamento precoce e necessários para o funcionamento afetivo normal.
potencialmente sustentado pode ser necessário para prevenir
adequadamente muitas das sequelas deletérias de longo prazo associadas Embora o lítio e o valproato exerçam claramente efeitos neurotróficos,
aos transtornos do humor. eles o fazem por meio de mecanismos indiretos, ou seja, muitos de seus
Para muitos pacientes deprimidos refratários, pode haver um benefício alvos bioquímicos diretos estão consideravelmente a montante de proteínas
limitado para novos medicamentos que simplesmente imitam muitos neuroprotetoras, como GSK-3, ERK e Bcl-2. Assim, muitos pacientes com
medicamentos tradicionais que alteram direta ou indiretamente os níveis defeitos endógenos ou adquiridos na maquinaria envolvida na mediação
de neurotransmissores ou se ligam aos receptores da superfície celular. dos efeitos dos estabilizadores do humor nas proteínas neurotróficas teriam
Tais estratégias assumem implicitamente que os circuitos-alvo são funcionalmente
Figura 14–33. O tratamento antidepressivo aumenta a neurogênese no hipocampo adulto. Painel esquerdo: Uma seção típica do giro denteado que
passou por análise imuno-histoquímica para bromodesoxiuridina (BrdU), o análogo da timidina usado para marcar células recém-nascidas. As células mais
escuras na zona subgranular (SGZ) representam células BrdU-positivas. O tratamento antidepressivo crônico aumenta o número de células positivas para
BrdU, determinadas 24 horas após a administração de BrdU. Painel direito: Quantificação de dados imunocitoquímicos, mostrando que tratamentos
antidepressivos aumentam o número de células marcadas com BrdU no giro denteado. Con = controle; ECS = choque eletroconvulsivo; Fluox =
fluoxetina, um inibidor seletivo de 5-HT; Reb = um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina reboxetina; TCP = um inibidor da monoamina oxidase
tranilcipromina. (Fonte: Gray et al., 2003; dados não publicados de Ronald S. Duman, Ph.D. Professor de Psiquiatria e Farmacologia, Diretor, Abraham
Ribicoff Research Facilities, Yale University School of Medicine.)
neurobiologia 589
Figura 14–34. Resolução do enigma da depleção de triptofano da hipótese neurotrófica da ação de drogas antidepressivas. O tratamento da
depressão é obtido fornecendo suporte trófico e neuroquímico; o suporte trófico restaura a conectividade sináptica normal, permitindo assim que
o sinal químico restabeleça o funcionamento ideal dos circuitos críticos necessários para o funcionamento afetivo normal. O fator neurotrófico
derivado do cérebro (BDNF) também facilita a liberação de neurotransmissores que atuam neste circuito restaurado e intacto. A redução aguda nos
níveis sinápticos de serotonina através de seus efeitos na redução dos níveis de BDNF é capaz de reduzir rapidamente a liberação de vários neurotransmissores.
Assim, as dietas de depleção de triptofano são capazes de induzir uma recaída depressiva em pacientes tratados com inibidores seletivos de recaptação
de serotonina por meio dos efeitos na liberação de neurotransmissores, embora provavelmente não tenham efeitos importantes nas alterações cerebrais
estruturais. AC= adenilil ciclase; cAMP = monofosfato de adenosina cíclico; CREB = proteína de ligação ao elemento cAMP-responsive; DAG =
diacilglicerol; GABA= ácido gama-aminobutírico; Glu = glutamato; IP, inositolmonofosfato; NE = norepinefrina; NMDA= N-metil-D-aspartato; P = fosforilado;
PIP2 = 4,5-bifosfato de fosfoinosi; PKA= proteína quinase A; PLC, fosfolipase C; TrkB, receptor específico de tirosina quinase. (Fonte: Manji et al., 2003b.)
espera-se que não exiba efeitos neurotróficos marcados das drogas. O resume as descobertas até o momento sobre alvos potenciais para o
tratamento ideal de longo prazo para pacientes refratários pode exigir o uso desenvolvimento de novos agentes para o tratamento de transtornos do
precoce de agentes que aumentam a neuroplasticidade e a resiliência humor (ver Fig. 14-35).
celular.
Nesse contexto, vale ressaltar que há várias estratégias farmacológicas
CONCLUSÕES
de “aumento da plasticidade” que podem ser de utilidade considerável no
tratamento de transtornos do humor (Quiroz et al., 2004; Gould et al., 2004). A primeira edição de Doença maníaco-depressiva foi publicada em 1990;
Entre os mais imediatos estão os antagonistas de NMDA, os agentes desde então, houve enormes avanços em nossa compreensão do
redutores da liberação de glutamato, como a lamotrigina, os potencializadores funcionamento normal e anormal do cérebro. De fato, é nossa firme
de AMPA e os inibidores da fosfodiesterase de cAMP. Um número crescente convicção que o impacto da biologia molecular e celular – que tem sido
de estratégias está sendo investigado para desenvolver agentes de sentido em todos os cantos da medicina clínica – também terá grandes
moléculas pequenas para regular a atividade de fatores de crescimento, repercussões para nossa compreensão sobre a fisiopatologia central
cascatas MAPK e a família de proteínas Bcl-2. Este trabalho é muito fundamental da doença maníaco-depressiva, e irá levar ao desenvolvimento
promissor para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de de melhores tratamentos. Os últimos anos testemunharam uma
longo prazo de transtornos de humor graves e refratários. Tabela 14–10 compreensão mais ampla dos circuitos neurais e da
sumário
Tabela 14–10. Alvos potenciais para o desenvolvimento de novos antidepressivos e agentes antibipolares
Hipotetizado Função plausível Observações de

Envolvimento no Humor Relevante para o humor Descobertas de animais Direto ou Substituto Tratamento Clínico
Molécula Distúrbios ou Tratamento Distúrbios modelos Evidência Humana Estudos
5-HT1A/ Antagonistas 5-HT1A/5-HT1B Os receptores 5-HT1A Coadministração de Tanto o PET quanto o neuroen- Resultados ambíguos para
podem aumentar a somatodendríticos regulam o Os antagonistas 5-HT1A/5-HT1B estudos docrine sugerem data; pindolol pode não
Antagonistas 5-HT1B resposta AD. disparo dos neurônios 5- facilitam a indução da DA redução dos níveis/função de ser o ideal
HT; Os receptores 5-HT1B do Rendimento 5-HT. 5-HT1A na depressão. droga para

terminal nervoso facilitam a liberação de 5-HT. No entanto, esses estudos testar hipótese
Bloqueio aumenta 5-HT não investigaram
através de dois
mecanismos. receptores.
Os antagonistas de 5-HT2 distribuição do SNC; poderia Muitos ADs regulam negativamente Cérebro pós-morte e PET Agentes com antagonismo 5-HT2 (p. ex.,
Antagonistas de 5-HT2 podem possuir efeitos AD. regular a taxa de transferência 5-HT2s (mas não ECS). os estudos são inconclusivos; mirtazapina, cloza
de DA; papéis importantes na no entanto, estudos de PET pinho) têm efeitos AD;
590
regulação do sono e do apetite sugerem que os ADs reduzem nenhum estudo
a ligação de 5-HT2. Ligação clínico com select
plaquetária elevada de 5-HT2 na

depressão agentes ativos
Nenhum Nenhum
Os agonistas 5-HT7 podem ter distribuição no SNC; podem regular os ritmos circadianos da DA e da clozapina; para
Antagonistas 5-HT7 efeitos AD e/ou interagir com e/ou positivamente ligado ao cAMP regulam a expressão da
melhorar o sono/ geração 5-HT7. Antagonistas ÿ2 aumentam o disparo Agentes que

distúrbios circadianos. aumentam NE de LC e liberação de NE. rendimento
Antagonistas ÿ2 Uma estratégia muito investigativa tem eficácia AD; a privação do sono, que tem um efeito AD rápido, aumenta A privação do sono exerce um efeito AD rápido dos
administrado como AD de ação rápida a expressão de moléculas de plasticidade (por exemplo, CREB, BDNF) antagonistas ÿ2. O LC (idazoxan, mir é quiescente durante o
durante o sono Melhorar a função NE pode ter por meio de um mecanismo REM tazapina) foi adormecido e ativado pela privação do sono.
REM efeitos AD; ativar as dependente de NE. mostrado para exercer AD
projeções NE centrais efeitos. O uso de um

durante o sono REM pode antagonista ÿ2 durante
permitir que o NE liberado o sono REM é bastante

interaja novo; estudos humanos
com um ambiente pós-sináptico estão apenas começando.
preparado e sensibilizado
ambiente.
Antagonistas de CRF Rendimento aprimorado de Regula o disparo NE LC; Os agonistas reproduzem a desregulação do eixo HPA na depressão; Os estudos Os efeitos positivos foram
Os receptores de CRF ativado pelo estresse; Os ansiedade e comportamentos do LCR e do cérebro pós- visto na inicial
podem mediar alguns dos receptores CRF estão bem do tipo ansiedade em roedores. O morte na depressão são estudar; no entanto, o
sinais e sintomas de posicionados para regular muitos O antagonista de CRH oralmente favoráveis. estudo foi interrompido
depressão e ansiedade; dos sintomas neurovegetativos ativo, antalarmin, reduz devido ao provável
Os antagonistas do CRF da depressão. significativamente as respostas mecanismo
podem ser ADs e/ou de medo e ansiedade em lado não relacionado
ansiolíticos eficazes. primatas não humanos. efeitos. Diversos
outros agentes estão em
vários estágios de
desenvolvimento.
Curto prazo A hipercortisolemia pode Atrofia hipocampal mediada Injeção de um antagonista de GR Dados abundantes demonstram- Estudos preliminares de
tratamento desempenhar um papel em parte por no giro denteado atenua a ativação do eixo HPA em transtornos mifepristone na
com GR importante na fisiopatologia e/ hipercortisolemia. (A maioria dos aquisição do comportamento de de humor, especialmente em depressão psicótica
antagonistas ou estudos concentrou-se desamparo aprendido; camundongos pacientes gravemente enfermos são muito
consequências a longo no hipocampo, mas outras transgênicos e KO exibem encorajadores; estudos
prazo dos transtornos áreas do cérebro alguns sintomas de ansiedade e maiores estão sob
do humor. pode provavelmente apresentar depressão. Os ADs exercem caminho.
591 alterações semelhantes.) Diabetes, efeitos complexos na expressão
densidade mineral óssea e função de GR.

também afetada
Antagonistas de NK1 Os antagonistas da função NK1 Desempenham papéis Eficácia em modelos animais de Sem forte suporte direto Estudos clínicos iniciais depressão; o estresse regula a
aprimorada (substância P na depressão; receptores importantes na mediação da dor (? redistribuição de evidências de NK1 positivo; as
NK1) podem ser tratamentos eficazes, mas os dados “dor psíquica”); Os receptores replicações subseqüentes
não são conclusivos NK1 reduzem o neurotransmissor 5-HT receptores; NK1 KO mostra falharam. Aguardando
transmissão. ansiedade reduzida em certos mais definitivo
modelos estudos
Receptor NPY O NPY pode servir como um agente Pode combater muitos dos Eficaz em modelos animais CSF NPY pode ser baixo em ansiedade; NPY KO Nenhum estudo clínico para
ansiolítico, antiestresse endógeno agonista. NPY ag- e efeitos deletérios da CRF mostra depressão. A ECT aumenta a redução da ansiedade em certos modelos data
estresse. onistas podem ser eficazes para certos imunorredutores do tipo NPY no LCR. ADs e lítio
sintomas de depressão e ansiedade. atividade
pode aumentar a
expressão de NPY.
(contínuo)
Tabela 14–10. Alvos potenciais para o desenvolvimento de novos antidepressivos e agentes antibipolares (continuação)

NMDA Rendimento aprimorado de reguladores-chave de muitas formas Os antagonistas de NMDA bloqueiam a atrofia Muito indireto—regional Amantadina e
antagonistas celular induzida por estresse do receptor

daNMDA/pode
plasticidadecontribuir
sináptica;para a redução da neurogênese; Transtornos de reduções volumétricas em especialmente lamotrigina
Humor; evidência cérebro-regional volu-desempenham um papel

muitos ADs regulam importante
NMDA para glial e alterações métrica neuronal ob- subunidade do receptor expressa- perda/ tem antide
atrofia no humor servido na depressão; na atrofia

são; do hipocampo
Distúrbios dos antagonistas de NMDA Os antagonistas de NMDA eficazes em certos casos podem ter eficácia pressora;
eficácia antidepressiva. induzida pelo estresse e na resultados preliminares
redução da neurogênese; sugerem que keta
implicado em muitas formas mine pode ter
de atrofia celular e morte modelos animais de eficácia antidepressiva.
depressão Estudos com outros

NMDA
antagonistas são
planejados.
AMPA Os receptores AMPA são Desempenham papéis Agentes potencializadores de Muito indireto - comprometimento Ainda não há estudos sobre
592 conhecidos por ativar Transtornos de
potenciadores importantes no funcionamento AMPA demonstraram eficácia plasticidade neuronal e
cascatas de MAP quinase neuronal e na plasticidade em modelos animais de resiliência celular Humor; estudos humanos
e aumentar a plasticidade. depressão. Foi demonstrado que preliminares sugerem

uma ampaquina (CX516) produz um efeito de
uma acentuada facilitação codificação de memória
do desempenho em uma tarefa de positivo em certas
memória em ratos. esferas; efeitos benéficos
visto em medidas
de atenção e
memória quando
adicionado à clozapina
na esquizofrenia
Inibidores de PDE4 O throughput reduzido da cascata Melhore a sinalização de cAMP Inibidores de PDE eficazes em Estudos cerebrais pós-morte Estudos clínicos iniciais
de sinalização de cAMP e a expressão gênica a alguns modelos de depressão; sugerem um potencial preliminares
pode estar envolvido na jusante, bem como a Os ADs aumentam o cAMP- comprometimento da sugeriram a eficácia AD
depressão; aumento da plasticidade sináptica e a sinalização mediada cascata de sinalização do do rolipram; estudos
sinalização de cAMP sobrevivência celular cAMP na depressão clínicos mais recentes com
pode ser AD (mas não no BPD) inibidores de PDE
como adjuntos AD estão
em andamento
MAP quinase Aprimoramento de neu- As cascatas de sinalização da ADs e aumento de lítio Muito indireto—regional Sem estudos clínicos
inibidores de sinalização do fator MAP quinase são críticas expressão de BDNF; reduções volumétricas em com agentes específicos até
fosfatase rotrófico inibindo as reações de mediadores dos efeitos da valproato ativa os fatores Transtornos de Humor; evidências o momento
desligamento neurotróficos (por exemplo, cascata MAP quinase. de perda/atrofia glial e neuronal em
pode ser eficaz no tratamento BDNF) e desempenham transtornos de humor

de papéis importantes na
depressão. plasticidade sináptica e estrutural.
Isoenzima Aprimoramento do PKC Desempenham um papel Lítio e valproato, após Um estudo cerebral pós-morte Um estudo preliminar estudos de administração crônica e plaquetas
seletiva a atividade pode desempenhar importante na regulação do humanas reduzem os níveis de PKC ÿ sugerem ativação de isoenzimas PKC em sugere que o
PKC um papel na sintomatologia disparo neuronal e na liberação BPD/mania. tamoxifeno (um
inibidores da mania; Os inibidores de de neurotransmissores; e ÿ; certos efeitos bioquímicos e antagonista do receptor
PKC podem ser podem desempenhar comportamentais Estudos de plaquetas também de estrogênio e inibidor de
antimaníacos. papéis importantes na dos psicoestimulantes são sugerem normalização com o PKC) tem eficácia
catequese mediada por psicoestimulantes. atenuados pelos inibidores da tratamento com lítio. antimaníaca.
liberação de colamina PKC. Estudos clínicos maiores
com tamoxifeno
estão em andamento.
GSK-3 Os inibidores da GSK-3 Desempenhar papéis importantes em O lítio inibe a GSK-3 e muito indireta — regula positivamente a ÿ-catenina; Desenvolvimento de SNC
593 reduções volumétricas em
inibidores, e os reguladores positivos da ÿ- plasticidade estrutural e regulam valproato regula positivamente penetrante, pequena
reguladores catenina podem ter as vias de morte celular ÿ-catenina provavelmente via Transtornos de Humor; evidências molécula seletiva
positivos de ÿ-catenina efeitos estabilizadores do humor. GSK-3 e não-GSK-3 de perda/atrofia glial e neuronal Os inibidores de GSK-3 são
em transtornos de humor atualmente sob

mecanismos; lítio, valproato e caminho.
lamotrigina protegem contra GSK-3
sobre morte celular induzida por
expressão.
(contínuo)
Tabela 14–10. Alvos potenciais para o desenvolvimento de novos antidepressivos e agentes antibipolares (continuação)

Bcl-2 A regulação positiva de Bcl-2 Uma das principais células Lítio e valproato, após administração crônica post-mortem preliminar, Lítio e valproato são humor
reguladores positivos pode exercer efeitos sinais de sobrevivência e regulam positivamente estudos cerebrais sugerem eficaz
tróficos e aumentar a um importante efetor a jusante possível envolvimento de estabilizadores; não há

resiliência no tratamento de fatores neurotróficos. níveis de Bcl-2 e exercer - Bcl-2 em transtornos do humor; reguladores seletivos
de transtornos de humor. Provavelmente desempenha um efeitos neuroprotetores. o lítio aumenta os volumes CNS Bcl-2 up atualmente
papel importante no crescimento de massa cinzenta no cérebro disponíveis. No entanto,
de neuritos, neurogênese e áreas de atrofia relatadas em o pramipexol, além de
outras formas de neuroplasticidade humanos. ter efeitos
dopaminérgicos,
aumenta o bcl-2. anti

positivo
efeitos depressivos em
estudos preliminares;
594
estudos maiores estão
em andamento
AD = antidepressivo; BDNF = fator neuotrófico derivado do cérebro; TPB = transtorno bipolar; SNC = sistema nervoso central; CRF = fator liberador de corticotropina; CRH = liberador de corticotropina
hormônio; LCR = líquido cefalorraquidiano; ECS = choque eletroconvulsivo; ECT = terapia eletroconvulsiva; GR= receptor de glicocorticóide; GSK= glicogênio sintase quinase; HPA= hipotálamo-hipófise-adrenal; KO =
nocaute; LC= locus coeruleus; MAP = proteína ativada por mitógeno; NE = norepinefrina; NK= neuroquinina; NPY = neuropéptido Y; PET= tomografia por emissão de pósitrons; PKC= proteína quinase C; REM =
movimento rápido dos olhos.
Nota: Veja o texto para referências.
Fonte: Adaptado de Nestler e Manji, 2002.
neurobiologia 595
Estresse
5HT Depressão
NE
BDNF
glutamato
BDNF
cortisol
trk trk NMDA
B B
P P Antidepressivos
Lítio
Ca2
GR
Akt GSK-3
ROS
Energia
P
Capacidade
RUIM Neuroplasticidade trilha B
e BDNF
trilha B
Bcl-x Resiliência Celular
P
ROS Bcl-2 Ras GTP

Ca2
(S)
Citocromo C raf
CREB
Bcl-2
Falha de MEK
Lítio neuroplasticidade RSK-2
VPA Sinal ERK
VPA
Lítio
genética e Episódios Repetidos Cérebro vascular

Desenvolvimento Progressão da Doença Insuficiência
Fatores
Figura 14–35. As múltiplas influências na neuroplasticidade e resiliência celular nos transtornos de humor. Fatores genéticos e de
neurodesenvolvimento, episódios afetivos repetidos e progressão da doença podem contribuir para o comprometimento da resiliência celular,
reduções volumétricas e morte e atrofia celular observadas nos transtornos do humor. O estresse e a depressão provavelmente contribuem
para o comprometimento da resiliência celular por uma variedade de mecanismos, incluindo reduções nos níveis de BDNF, facilitando a
transmissão glutamatérgica via receptores NMDA e não-NMDA e reduzindo a capacidade energética das células. Fatores neurotróficos, como
o BDNF, aumentam a sobrevivência celular ativando duas vias de sinalização distintas: a via PI3-quinase e a via ERK-MAP quinase. Um
dos principais mecanismos pelos quais o BDNF promove a sobrevivência celular é aumentando a expressão da principal proteína
citoprotetora, Bcl-2. O Bcl-2 atenua a morte celular através de uma variedade de mecanismos, incluindo comprometimento da liberação de
cálcio e citocromo c, seqüestro de pró-formas de enzimas caspase indutoras de morte e aumento da captação mitocondrial de cálcio. A
administração crônica de uma variedade de antidepressivos aumenta a expressão de BDNF e seu receptor TrkB. Lítio e valproato regulam
positivamente a proteína citoprotetora Bcl-2 e inibem GSK-3ÿ, efeitos bioquímicos mostrados com resultados neuroprotetores. O valproato
também ativa a via ERK-MAP ki nase, que pode desempenhar um papel importante na produção de efeitos neurotróficos e crescimento de
neuritos. BAD= membros pró-apoptóticos da família Bcl-2; Bcl-2 e Bcl-x = membros anti-apoptóticos da família Bcl-2; BDNF =
receptor neurotrófico derivado do cérebro; CREB = proteína de ligação ao elemento responsivo ao AMP cíclico; GR = receptor de
glicocorticóide, GSK-3 = glicogênio sintase quinase-3; MEK= ERK, componentes da via ERK-MAP quinase; Ras = Raf; ROS = espécies
reativas de oxigênio; RSK-2 = S-6 quinase ribossomal; TrkB = receptor de tirosina quinase para BDNF; VPA= valproato. (Fonte: Manji et
al., 2001a. Reimpresso com permissão da Macmillan Publishers, Ltd.)
vários mecanismos de transmissão sináptica, os mecanismos

A genética do transtorno bipolar
moleculares de sinalização receptora e pós-receptora e uma
compreensão mais precisa do processo pelo qual os genes Conforme discutido no Capítulo 13, está claro que estamos
codificam proteínas funcionais específicas que reduzem a prestes a identificar verdadeiramente os genes de suscetibilidade
complexidade nas vias gene-comportamento (Gould e Manji, (e provavelmente de proteção) para o transtorno bipolar.
2004 ). Aqui sintetizamos e resumimos os principais avanços Embora a busca por genes predisponentes tradicionalmente
relativos à doença maníaco-depressiva. tendesse a prosseguir sob a suposição de que a esquizofrenia e o transtorn
596 Fisiopatologia
são entidades de doença separadas com diferentes etiologias medidas neuropsicológicas, cognitivas, neurofisiológicas,
subjacentes, achados emergentes de muitos campos da pesquisa neuroanatômicas, de imagem e bioquímicas (Hasler et al., 2006). As
psiquiátrica não se encaixam bem com esse modelo (Craddock et al., informações revisadas neste volume sugerem que os candidatos a
2005). Mais notavelmente, o padrão de descobertas que emergem dos endofenótipos da função cerebral incluem déficits de atenção, déficits
estudos genéticos mostra evidências crescentes de uma sobreposição no aprendizado verbal e na memória, déficits cognitivos após a
na suscetibilidade genética nas categorias de classificação tradicionais. depleção de triptofano, instabilidade do ritmo circadiano e dismodulação
É claro que não há uma relação de um para um entre genes e da motivação e da recompensa. Além disso, o volume cingulado
comportamentos, de modo que diferentes combinações de genes (e anterior reduzido e as anormalidades da substância branca de início
as mudanças resultantes na neurobiologia) contribuem para qualquer precoce representam endofenótipos de estrutura cerebral candidatos.
comportamento complexo (normal ou anormal). Finalmente, os endofenótipos de provocação de sintomas podem ser
(Hasler e outros, 2006). Também é extremamente importante lembrar baseados na sensibilidade recorrente dos pacientes com transtorno
que os polimorfismos nos genes provavelmente estarão simplesmente do humor à privação de sono, psicoestimulantes e drogas colinérgicas
associados ao transtorno bipolar ou à depressão recorrente; esses (Hasler et al., 2006; ver Fig.
genes provavelmente não determinarão invariavelmente o resultado, 14–36). No entanto, deve-se reconhecer que existem vários fatores
mas apenas fornecerão uma probabilidade mais alta para o potenciais que devem ser considerados. O principal deles é o fato de
desenvolvimento subseqüente da doença. Na verdade, os genes que nenhum dos endofenótipos sugeridos foi totalmente validado.
nunca irão codificar comportamentos anormais per se, mas sim Além disso, embora possa parecer intuitivamente óbvio que a genética
codificar proteínas que compõem as células, formando circuitos, que desses endofenótipos candidatos será mais simples do que a da
em combinação determinam facetas tanto do comportamento anormal quanto do normal.
doença maníaco-depressiva, isso ainda não foi claramente
Esses níveis crescentes de interação tornaram o estudo das doenças estabelecido. Assim, esses endofenótipos candidatos precisam ser
psiquiátricas tão difícil. A próxima tarefa da pesquisa genética avaliados com relação à especificidade, hereditariedade, estabilidade
psiquiátrica é estudar como e por que variações nesses genes temporal e prevalência em parentes não afetados.
conferem maior probabilidade de desenvolver doença maníaco-
depressiva (para entender a fisiopatologia) e, então, direcionar a
Natureza e Criação
terapêutica para essa fisiopatologia (Gould e Manji, 2004). Não há
dúvida de que o conhecimento da genética e a subseqüente Nos últimos anos, a epigenética – o estudo das mudanças no genoma
compreensão de sua biologia relevante terão um tremendo impacto no que, ao contrário das mutações, não alteram a sequência do DNA –
diagnóstico, classificação e tratamento de doenças psiquiátricas. delineou o quão inextricavelmente ligados a natureza e a criação são
(ver Petronis, 2004, para uma excelente revisão). A epigenética
pretende definir os mecanismos moleculares pelos quais diferentes
Uma estratégia de endofenótipo Está
células de diferentes tecidos do mesmo organismo, apesar de sua
ficando cada vez mais claro que, embora as vias que começam com identidade de sequência de DNA, exibem fenótipos celulares muito
genes e depois se expressam por meio de processos biológicos diferentes e desempenham funções muito diferentes. Presume-se que
simples não tenham necessariamente um único ponto final as diferenças fenotípicas e funcionais sejam o resultado cumulativo de
quantificável (ou seja, comportamento), pode ser possível avaliar o um grande número de eventos desenvolvimentais, ambientais e
resultado de genes aberrantes por meio de métodos biológicos. estocásticos, alguns dos quais são mediados pelas modificações
abordagens “mais simples” (Hasler et al., 2006). O termo endofenótipo epigenéticas do DNA e das histonas da cromatina.
é descrito como um fenótipo interno e intermediário (ou seja, não óbvio
a olho nu) que preenche a lacuna na cadeia causal entre genes e A regulação epigenética é, portanto, um dos substratos moleculares
doenças distais (Gottesman e Shields, 1973) e, portanto, pode ajudar para a “memória celular” que pode nos ajudar a entender como o
a resolver questões sobre etiologia. O conceito de endofenótipo impacto ambiental resulta em respostas comportamentais alteradas
assume que o número de genes envolvidos nas variações de e temporariamente dissociadas.
endofenótipos que representam fenômenos mais elementares (em Os fatores epigenéticos desempenham um papel importante na
oposição aos macros comportamentais encontrados no DSM) é menor doença maníaco-depressiva? Tem sido argumentado que os estudos
do que aqueles envolvidos na produção da doença completa moleculares da doença maníaco-depressiva se beneficiariam
(Gottesman e Gould, 2003). significativamente com a adição de uma perspectiva epigenética (Petronis, 2004).
Assim, os mecanismos epigenéticos são consistentes com várias
Uma estratégia de endofenótipo levará a um grande retorno? características não mendelianas da doença maníaco-depressiva, como
Os endofenótipos fornecem um meio para identificar as características o grau relativamente alto de discordância em gêmeos monozigóticos
“a montante” subjacentes aos fenótipos clínicos, bem como as (MZ), a faixa etária crítica para suscetibilidade à doença, diferenças
consequências biológicas “a jusante” dos genes. Os métodos clínicas entre homens e mulheres e flutuação do curso da doença,
disponíveis para identificar endofenótipos incluem notadamente alternando entre
neurobiologia 597
Superfície de Reação
Transtorno bipolar
Responsabilidade
para
Transtorno
bipolar
Bipolar
Espectro
Prejudicial
Ambiente
protetor
-9 meses Idade 28 anos

influências
PRODROMAL SINTOMAS epigenéticas
SINTOMAS
Candidato
anormalidades
Endofenótipos déficits de
da substância
atenção
branca de início precoce
instabilidade do volume cingulado

ritmo árcade anterior reduzido
dismodulação da
etc. motivação e
recompensa resposta a
inspirações
transcriptômica psicoestimulantes
bioinformáticas
proteômica
Candidato Candidato
Regiões genes
QTLs no Genoma 2p13-16
4p16,q32
? ?
6q16-22
8q
9p21-22
BDNF
SERT
10q21-22
12q23-24
13q32-34 G72/G30
14q24-32
Epistasia + gxe –? x? 15q14
18p11-12,q12,q21-23
22q11-22 COMT
DISC1,P2X7 GRK3,MAO
A GSK-3,XBP1
Figura 14–36. Endofenótipos no transtorno bipolar. Um modelo heurístico segundo o qual

os loci de suscetibilidade dos genes subjacentes ao transtorno bipolar e os genes
implicados, modulados por eventos ambientais, epigenéticos e estocásticos, predispõem
ao desenvolvimento do transtorno bipolar. Ao longo deste longo continuum entre os
genes e o fenótipo distal encontram-se endofenótipos bipolares putativos, cuja
identificação será útil para estudos da neurobiologia e genética subjacentes aos transtornos
bipolares, bem como para investigações pré-clínicas, como o desenvolvimento de
modelos animais. Esta figura destina-se a representar um guia para estudos futuros, em
vez de um retrato definitivo de loci, genes e endofenótipos. QTL = locus do traço
quantitativo. (Copyright 2005 de II Gottesman. Fonte: Hasler et al., 2006. Reimpresso com permissão da Elsevier.)
fases (Petronis, 2003, 2004). Estudos recentes mostraram que respectivos promotores causados pelo aumento seletivo da
um estado epigenômico de um gene pode ser estabelecido por DNA metiltransferase 1 em neurônios GABAérgicos (Tremolizzo
meio de programação comportamental e é potencialmente et al., 2005). Em suma, embora sejam necessárias pesquisas
reversível (Weaver et al., 2004). Esta linha de pesquisa é adicionais consideráveis, nossa crescente apreciação dos
particularmente digna de nota, uma vez que estressores no início mecanismos moleculares subjacentes às interações gene-
da vida (que foram associados a tentativas de suicídio na vida ambiente levanta a intrigante possibilidade de que mudanças
adulta) no transtorno bipolar (Leverich et al., 2003) podem ser neurobiológicas induzidas pelo ambiente no início da vida
passíveis de tratamento com agentes para “desfazer” as possam ser passíveis de estratégias terapêuticas subsequentes
mudanças epigenéticas (por exemplo, inibidores his tone visando o epigenoma (Petronis 2003, 2004).
deactylase [HDAC]) (Zarate et al., 2006a). Nesse contexto,
estudos recentes também sugeriram que a regulação negativa Cascatas de Plasticidade Celular
da expressão de reelina e GAD67 em interneurônios corticais No geral, deve ficar claro a partir das informações revisadas
neste
em pacientes com esquizofrenia e transtorno bipolar pode ser mediada capítulo que existem
por hipermetilação anormalidades
epigenética do em vários sistemas
598 Fisiopatologia
e em níveis múltiplos na doença maníaco-depressiva. É nossa forte as mutações nas proteínas expressas têm pouco efeito nas
opinião que a doença maníaco-depressiva surge de anormalidades funções não do SNC, mas têm efeitos importantes no comportamento
nas cascatas de plasticidade celular, levando ao processamento (Manji et al.,
aberrante de informações em sinapses e circuitos mediadores das 2003a). • Anormalidades nas cascatas de sinalização celular que
funções afetiva, cognitiva, motora e neurovegetativa. Assim, a regulam diversas funções fisiológicas provavelmente explicam a
doença maníaco-depressiva pode ser melhor conceituada como um tremenda comorbidade com uma variedade de condições médicas
distúrbio de sinapses e circuitos – não “muito/pouco” de sistemas (principalmente doenças cardiovasculares, diabetes mellitus,
individuais de neurotransmissores ou neuropeptídeos. obesidade e enxaqueca) e abuso de substâncias. Como corolário,
vale a pena notar que as anormalidades genéticas nos componentes
Conforme discutido anteriormente, as cascatas de sinalização de sinalização são frequentemente totalmente compatíveis com a
celular formam redes complexas que permitem que a célula receba, vida e, em muitos casos, apesar da expressão onipresente da
processe e responda à informação (Bourne e Nicoll, 1993; Bhalla e proteína de sinalização, observam-se manifestações clínicas
Iyengar, 1999). Essas redes facilitam a integração de sinais em relativamente circunscritas (ou seja, as anormalidades são apenas
várias escalas de tempo e a geração de saídas distintas, dependendo manifesta em alguns sistemas fisiológicos, apesar de ser
da intensidade e duração da entrada, e regulam intrincados loops de potencialmente mais difundida). Acredita-se que essas
feed-forward e feedback (Weng et al., 1999). Essas cascatas de manifestações clínicas evidentes, mas relativamente circunscritas,
sinalização desempenham um papel crítico como interruptores em última análise, surgem de transcriptomas muito diferentes (todos
moleculares que servem para alterações agudas e de longo prazo no os transcritos presentes em um determinado momento) em
processamento de informações neuronais. diferentes tecidos devido à expressão específica do tecido,
Como já revisamos, há um conjunto considerável de evidências haploinsuficiência, impressão genética, splicing alternativo,
que apóiam as anormalidades na regulação da sinalização como parte diferentes estoiquiometrias dos parceiros de sinalização relevantes
integrante da neurobiologia subjacente da doença maníaco-depressiva. em diferentes tecidos e diferenças na capacidade de diversos tipos
A fisiopatologia dessa doença deve explicar não apenas as profundas de células para compensar a anormalidade (Manji et al., 2003a). •
mudanças no humor, mas também uma constelação de características As vias de sinalização são claramente os principais alvos dos
neurovegetativas derivadas da disfunção em regiões relacionadas ao hormônios que foram implicados na fisiopatologia da doença
sistema límbico, como hipocampo, hipotálamo e tronco cerebral. Sabe- maníaco-depressiva, incluindo esteróides gonadais, hormônios
se que a monoamina altamente integrada e as vias neuropeptídicas tireoidianos e glicocorticóides.
proeminentes se originam e se projetam fortemente nessas regiões • As alterações nas vias de sinalização muito provavelmente
do cérebro e, portanto, não é surpreendente que anormalidades representam os substratos neurobiológicos que sustentam a
tenham sido observadas em sua função em estudos clínicos. De fato, evolução da doença ao longo do tempo (por exemplo, aceleração
a contribuição dessas vias para a fisiopatologia da doença maníaco- do ciclo). Assim, as redes de sinalização desempenham papéis
depressiva deve ser razoavelmente robusta, dada a variabilidade que críticos na memória celular; células com diferentes histórias,
pode ser esperada na avaliação de tais sistemas dinâmicos sob as expressando diferentes repertórios de moléculas sinalizadoras,
restrições do projeto experimental impostas a essa pesquisa (Manji interagindo em diferentes níveis, podem responder de forma bem
e Lenox , 2000b). Conforme discutimos abaixo, o papel das cascatas diferente ao mesmo sinal ao longo do tempo. Como já discutido, os
de sinalização celular oferece muito poder explicativo para a modelos experimentais de sensibilização ou kindling mostraram
compreensão da complexa neurobiologia da doença maníaco- claramente que as mudanças nas vias de sinalização desempenham
depressiva. papéis importantes nas adaptações
neuroplásticas de longo prazo observadas. • As alterações nas vias
de sinalização têm efeitos importantes nos ritmos circadianos
conhecidos por serem anormais na doença maníaco-depressiva.
• As cascatas de sinalização regulam os múltiplos sistemas de É digno de nota que, embora essa tendência à recorrência esteja
neurotransmissores e neuropeptídeos implicados na doença entre as características mais distintivas da doença maníaco-
maníaco-depressiva. Embora a disfunção nesses sistemas de depressiva, tanto em sua forma bipolar quanto em sua forma
neurotransmissores e neuropeptídeos provavelmente desempenhe altamente recorrente unipolar, ela é pouco descrita e não bem
um papel importante na mediação de algumas facetas da compreendida. É digno de nota que os estudos começaram a
fisiopatologia da doença, ela provavelmente representa os efeitos descobrir a base molecular dos ciclos circadianos (Chang e Reppert
a jusante de outras anormalidades mais primárias nas cascatas 2001). O mecanismo do relógio central parece envolver um loop de
de sinalização celular. De fato, mesmo pequenas variações em feedback transcricional/traducional no qual os produtos gênicos
reguladores onipresentes de vias de sinalização podem afetar estão envolvidos no feedback negativo de si mesmos e de outros
funções complexas, produzindo efeitos prejudiciais no genes na via (ver Capítulo 16). O sistema de multiosciladores
comportamento; isso é visto claramente em muitos modelos de camundongos, onde algumas
sincronizados alterações
oferece diversasgenéticas
vantagens; notavelmente,
neurobiologia 599
as interações entre os neurônios não apenas coordenam a • As anormalidades nas cascatas de plasticidade celular
população, mas também diminuem a variabilidade ciclo a ciclo, provavelmente também representam os fundamentos das
permitindo que os ritmos comportamentais sejam mais precisos deficiências da plasticidade estrutural observadas em estudos
do que os ritmos neuronais individuais (Herzog et al., 2004). Um morfométricos da doença maníaco-depressiva. Assim, muitas
sistema circadiano composto por múltiplos osciladores dessas vias desempenham papéis críticos não apenas na
circadianos pode ser desvantajoso, no entanto, para o plasticidade sináptica “aqui e agora”, mas também no crescimento
organismo quando a dessincronia interna entre os marcapassos e atrofia celular a longo prazo, na sobrevivência celular e na
circadianos resulta de anormalidades nas cascatas de morte celular. De fato, as alterações atróficas observadas em
sinalização necessárias para fornecer “ajuste fino” para o vários tipos de células (neurônios e células gliais), bem como a
sistema. É nossa opinião que, juntamente com a ciclicidade, o reversibilidade das alterações com o tratamento, sustentam o
processo de mudança é uma das características fundamentais papel das cascatas de plasticidade intracelular. É provável que
e definidoras do subgrupo de transtorno bipolar. Assim, uma o maior defeito esteja na capacidade de regular as adaptações
maior compreensão dos fundamentos moleculares e celulares neuroplásticas às perturbações (fisiológicas e fisiopatológicas)
do processo de troca poderia aumentar muito a compreensão – uma incapacidade de lidar com “cargas normais” (neuroquímica,
da neurobiologia do distúrbio. Infelizmente, as imensas hormonal, induzida por estresse, induzida farmacologicamente,
dificuldades práticas inerentes ao estudo longitudinal de etc.) sem falhar. ou invocando adaptações compensatórias que
pacientes bipolares livres de medicamentos dificultaram muito a ultrapassam e predispõem a oscilações. De fato, a carga
capacidade dos investigadores de coletar dados tão necessários alostática contribui para a progressão da doença em longo
sobre essa faceta crítica da doença. No entanto, pistas prazo (e potencialmente para a aceleração do ciclo). Muitos
importantes foram encontradas, principalmente no que diz dos mesmos “reguladores de plasticidade” também desempenham
respeito aos sistemas catecolaminérgicos e cascatas um papel crítico na sobrevivência celular, morte celular e
de sinalização. • As cascatas de transdução de sinal celular são resiliência celular. Essas observações servem para explicar o
claramente os alvos de nossos tratamentos mais eficazes para aspecto atrófico (talvez degenerativo) da doença em alguns
a doença maníaco-depressiva. De fato, é provável que a pacientes, bem como a presença de estigmas normalmente
identificação de cascatas de sinalização como alvos para as associados a sintomas isquêmicos/hipóxicos, como
ações do lítio e outros estabilizadores de humor tenha tido um hiperintensidades da substância branca. (Veja a Figura 14-37
impacto profundo em nossa compreensão da neurobiologia para uma representação dos múltiplos alvos pelos quais a
celular da doença maníaco-depressiva (Manji e Lenox, 2000b; neuroplasticidade e a resiliência celular podem ser aumentadas nos transto
Bezchlibnyk e Jovens, 2002). Embora a maioria de nossos
esforços de desenvolvimento de medicamentos no passado Em conclusão, desde a publicação da primeira edição deste
tenha sido destinada ao tratamento de estados afetivos de texto em 1990, realmente houve avanços tremendos em nossa
mania ou depressão, a ação clínica única do lítio é sua compreensão dos circuitos e, especialmente, das bases
capacidade de estabilizar profilaticamente o processo da doença moleculares e celulares da doença maníaco-depressiva. Por meio
subjacente, reduzindo efetivamente a frequência e a gravidade de estudos de imagens cerebrais funcionais, foram identificados
dos sintomas. o profundo ciclo de humor na maioria dos circuitos afetivos que medeiam as manifestações comportamentais,
pacientes adequadamente selecionados. Há evidências cognitivas e somáticas da doença maníaco-depressiva. Áreas-
razoáveis que sugerem que, uma vez que o processo da chave desses circuitos incluem a amígdala e estruturas límbicas
doença tenha sido desencadeado e manifestado clinicamente, relacionadas, córtex orbital e pré-frontal medial, cingulado anterior,
alterações adaptativas de longo prazo nos sistemas de tálamo medial e regiões relacionadas dos gânglios da base. O
sinalização do sistema nervoso central predispõem um indivíduo a episódios afetivos
desequilíbrio maisdesses
dentro frequentes e graves
circuitos, ao longo
em vez de umdo tempo. ou
aumento
Uma correção da sinalização transsináptica desregulada por diminuição em qualquer região isolada do circuito, parece
estabilizadores de humor representa um processo fisiológico predispor e mediar a expressão da doença maníaco-depressiva.
capaz de reduzir as oscilações muitas vezes selvagens em Além disso, os estudos das cascatas de plasticidade celular na
estados comportamentais associados à doença maníaco- doença maníaco-depressiva estão levando a uma reconceitualização
depressiva, especialmente em sua forma bipolar. De fato, a da fisiopatologia, curso e tratamento ideal a longo prazo da
regulação da transdução de sinal em regiões críticas do cérebro doença. Esses dados sugerem que, embora a doença maníaco-
por estabilizadores de humor afeta o sinal intracelular gerado depressiva claramente não seja uma doença neurodegenerativa
por múltiplos sistemas de neurotransmissores; esses efeitos, clássica, ela está de fato associada a prejuízos na plasticidade e
sem dúvida, representam alvos para sua eficácia terapêutica, resiliência celular. Como consequência, há uma percepção
uma vez que as manifestações comportamentais e fisiológicas crescente de que o tratamento ideal de longo prazo provavelmente
da doença são complexas e provavelmente mediadas por uma será alcançado tentando prevenir a progressão da doença
rede de vias de neurotransmissores interligadas. subjacente e seu acompanhante.
600 Fisiopatologia
5-HT
5-HT 1A
Dorsal
cola
NE Rafe
2AR
Locus Estresse Estresse
Coeruleus transportador de
recaptação de 5-HT
Estresse
3
antidepressivo
transportador de
recaptação de Glu
BDNF
glia
4
transportador de
5
recaptação NE
AMPAR 6
Gs 7
AKT NMDAR
CA
11 dependente de Ca2 ou
Lítio Cascatas MAPK 2 8
GSK-3
acampamento
Estresse
12 CRH
P
CG 9
1
PKA GR
CREB CG
CG
HDAC
GR
BDNF
Estresse Bcl-2
10 TrkB
Melhoria da plasticidade e
resiliência celular
Figura 14–37. Alvos para novos tratamentos. As interações funcionais entre neurotransmissores de monoamina, glutamato e cascatas de sinalização
neurotrófica, bem como vários locais onde o estresse afeta esses sistemas são ilustradas. Fatores genéticos e estresse da vida provavelmente contribuem
para as alterações neuroquímicas, deficiências na resiliência celular, reduções no volume cerebral e morte celular e atrofia observadas na depressão. Os
alvos para aumentar a neuroplasticidade e resiliência celular e facilitar novas classes de medicamentos antidepressivos incluem o seguinte: (1) Os inibidores
da fosfodiesterase aumentam os níveis de pCREB. (2) Os moduladores de MAPK aumentam a expressão de Bcl-2. (3) os agonistas do receptor mGluR II/III
modulam a liberação de níveis excessivos de glutamato. (4) Drogas como riluzol e felbamato atuam nos canais de Na+ para atenuar a liberação de glutamato.
(5) Potenciadores de AMPA regulam positivamente a expressão de BDNF. (6) Os antagonistas dos receptores NMDA, como a memantina, aumentam a
plasticidade e a sobrevivência celular. (7) Drogas que aumentam a liberação glial de fatores tróficos e eliminam o excesso de glutamato podem ter propriedades antidepressi
(8) Os antagonistas do CRH podem reverter os efeitos ansiogênicos e depressogênicos do CRH extra-hipotalâmico. (9) Antagonistas de glicocorticóides
podem atenuar os efeitos deletérios da hipocortisolemia. (10) Os agentes que regulam positivamente o Bcl-2 (como o pramipexol) podem ter ações
antiestresse e antidepressivas. ÿ2 -AR= receptor ÿ2 -adrenérgico; AC= adenilil ciclase; AMPAR= propionato de ÿ-amino 3-hidroxi-5-metilisoxazol; BDNF = fator
neurotrófico derivado do cérebro; CREB = proteína de ligação ao elemento cAMP-responsive; CRH= hormônio liberador de corticotrofina; Gi = família de
subunidades ÿ da proteína G que inclui Gi e Go; Gq = família de subunidades ÿ da proteína G que inclui Gq e G11; Glu = glutamato; GR= receptor de
glicocorticóide; GSK-3 = glicogênio sintase quinase; HDAC= desacetilases de histonas; MAPK= proteína quinase ativada por mitógeno; mGluR= receptor
de glutamato metabotrópico; NE = norepinefrina; NMDAR= receptor N-metil-D-aspartato; PKA= proteína quinase A; 5-HT = serotonina. (Fonte: Charney
e Manji, 2004. Reimpresso com permissão.)
disfunção celular, ao invés de focar exclusivamente no tratamento acabar, pois há uma série de estratégias farmacológicas de
de sinais e sintomas. “aumento da plasticidade” que podem ser de utilidade considerável
Infelizmente, houve pouco progresso no desenvolvimento de no tratamento da doença maníaco-depressiva. De fato, essas
drogas verdadeiramente novas especificamente para o tratamento drogas de próxima geração, além de tratar os sintomas centrais
da doença maníaco-depressiva, e as adições mais recentes à do transtorno bipolar e/ou unipolar altamente recorrente, podem
farmacopeia são drogas penetrantes no cérebro desenvolvidas ser capazes de atingir outros aspectos importantes da doença.
para o tratamento da epilepsia ou esquizofrenia. Esta era pode agora Eles podem, por exemplo, ser capazes de melhorar a engrenagem
neurobiologia 601
independente de os sintomas de humor melhorarem, prevenirem 8. Matussek et al., 1980; Checkley et ai., 1981, 1984, 1985; Charney et
ou reverterem fatores epigenéticos que podem ter um impacto al., 1982; Siever et al., 1982; Lechin et al., 1985; Boyer et al., 1986;
Uhde et al., 1986; Ansseau et al., 1988; Hoehe e outros, 1988.
negativo de longo prazo no curso da doença (por exemplo,
9. Bunney e Garland-Bunney, 1987; Goodwin e Jamison, 1990; Lenox
inibidores de desacetilase do tônus), ou reduzir certas
e Manji, 1998.
comorbidades médicas, como diabetes (por exemplo, inibidores 10. Murphy et al., 1974; Huey et al., 1981; Goodnick e Meltzer,
de GSK ) (Zarate et al., 2006b). 1984; G. Goodwin et al., 1986a.
Estamos otimistas de que os avanços descritos aqui resultarão 11. Greenspan et al., 1970; Schildkraut 1973, 1974; Beckmann et al.,
em um sistema de diagnóstico dramaticamente diferente com 1975; Murphy et al., 1979; Corona et al., 1982; Linnoila et al., 1983b;
Grof et al., 1986; Swann et al., 1987; Goodnick, 1990.
base na etiologia e, finalmente, na descoberta de novas
12. Greenspan et al., 1970; Schildkraut, 1973; Beckmann e outros,
abordagens para a prevenção e tratamento de algumas das 1975; Bowers e Heninger, 1977.
doenças mais devastadoras e menos compreendidas da 13. Bond et al., 1972; Jones et al., 1973; Schildkraut et al., 1973; Post et
humanidade. Esse progresso é muito promissor para o al., 1977; Wehr, 1977.
desenvolvimento de novas terapêuticas para o tratamento de 14. Friedman e Gershon, 1973; Hesketh e Glen, 1978; Ahluwalia e
Singhal, 1980; Engel e Berggren. 1980; Ahluwalia et al., 1981; Eroglu
longo prazo de transtornos de humor graves e refratários e para melhorar a vida de milhões de pessoas.
et al., 1981; Frances e outros, 1981.
15. Fyro et al., 1975; Bowers e Heninger, 1977; Linnoila et al., 1983b;
Goodnick e Gershon, 1984; Berrettini et al., 1985b; Swann e outros,
NOTAS
1987.
1. Por exemplo, Robbins e Sahakian, 1980; Smith e Helms, 1982; Lerer 16. Biegon et al., 1987, 1990a,b; Cowen et al., 1987; Arora e Meltzer,
et al., 1984; Berggren, 1985; Ushijama et al., 1986. 1989a, 1993; Pandey et al., 1990, 1995; Mann et al., 1992; McBride
2. Wada et al., 1976; Leviel e Naquet, 1977; Albright e Burnham, 1980; et al., 1994; Hrdina et al., 1995; Sheline e outros, 1995.
Post et al., 1984c, 1998; Azorin e Tramoni, 1987; Weiss e outros, 17. Bunney e Garland, 1983; Bunney e Garland-Bunney, 1987; Price e
1990. outros, 1990.
3. Wyatt et al., 1971; Louis et al., 1975; Barnes et al., 1983; Koslow et 18. Collard e Roberts, 1977; Collard, 1978; Ahluwalia e Singhal, 1980;
al., 1983; Roy et ai., 1985, 1987, 1988; Rudorfer et al., 1985; Veith Bunney e Garland, 1983; Shukla, 1985; Treiser e outros, 1981.
et al., 1988, 1994; de Villiers et al., 1989. Maas et al., 1987; 4. Para
começar, os receptores nas células sanguíneas são, por definição, não 19. Maggi e Enna, 1980; Treiser e Kellar, 1980; Treiser et al., 1981;
inervados, existem em um ambiente marcadamente diferente e Tanimoto et al., 1983; Goodnick e Gershon, 1984; G. Goodwin et
podem, portanto, refletir mal os receptores adrenérgicos centrais al., 1986b; Hotta e Yamawaki, 1988; Godfrey et al., 1989; Mizuta e
inervados. Outra consideração importante (muitas vezes Segawa, 1989; Newman et al., 1990; Odagaki et al., 1990.
negligenciada) ao interpretar estudos de regulação dinâmica de
receptores em células sanguíneas é que a contagem de leucócitos 20. Grahame-Smith e Green, 1974; Friedman et al., 1979; Harrison-Read,
e as proporções relativas de subconjuntos de linfócitos podem variar. 1979; G. Goodwin et al., 1986b.
O recrutamento de células com características diferentes na 21. G. Goodwin et al., 1986a; Friedman e Wang, 1988; Hotta e Yamawaki,
circulação pode frequentemente explicar a alteração da função do 1988; Wang e Friedman, 1988; Mork e Geisler, 1989; Newman e
receptor. Precisamente, esse mecanismo parece funcionar em outros, 1990.
estudos que demonstram o aumento aparentemente paradoxal na 22. Fyro et al., 1975; Bowers e Heninger, 1977; Goodnick e Gershon,
densidade e na capacidade de resposta dos receptores beta- 1984; Linnoila et al., 1984; Berrettini et al., 1985b; Swann et al.,
adrenérgicos (ÿAR) de linfócitos durante a infusão de isoproterenol 1987; Goodnick, 1990; Price e outros, 1990.
de curto prazo, aritmética mental e exercícios dinâmicos 23. Wood e Coppen, 1983; Meltzer e Lowy, 1987; Poirier et al., 1988;
(procedimentos que estimulam o sistema nervoso simpático). (Maisel Price e outros, 1990.
et al., 1990; Van Tits et al., 1990). O mecanismo parece ser uma 24. Meltzer et al., 1984; Muhlbauer, 1984; Muhlbauer e Muller
liberação de subconjuntos de linfócitos “frescos” do baço para a Oerlinghausen, 1985; Glue et al., 1986; Cowen et al., 1989; McCance
circulação (Van Tits et al., 1990; Werstiuk et al., 1990). Esses novos et al., 1989; Price e outros, 1989.
linfócitos ativados expressam responsividade ÿAR aumentada, e 25. Gillin et al., 1978; Sitaram et al., 1976, 1978a,b,c, 1979.
isso provavelmente explica os aumentos induzidos por exercícios 26. Lee, 1974; Lingsch e Martin, 1976; Jope et ai., 1978, 1980;
e catecolaminas na responsividade ÿAR. Rybakowski et al., 1978; Meltzer et al., 1982; Uney et al., 1985; Stoll
e outros, 1991.
5. Extein et al., 1979b; Pandey, 1987, 1990; Carstens et al., 1988; 27. Honchar et al., 1983; Jope et al., 1986; Persinger et al., 1988; Hir
Magliozzi et al., 1989. vonen et al., 1990; Terry et al., 1990; Ormandy e Jope, 1991.
6. Sarai et al., 1982; Zohar et al., 1983; Cooper et al., 1985; Healy et al., 28. Honchar et al., 1983; Jope et al., 1986; Persinger et al., 1988; Hir
1985; Mann et al., 1985; Pandey et al., 1985. Ver Werstiuk et al. vonen et al., 1990; Terry et al., 1990; Ormandy e Jope, 1991.
(1990) para uma avaliação crítica desses estudos e possíveis 29. Na mesma linha, Hong e colegas (2000) mostraram que os níveis
fontes metodológicas das diferenças nos resultados (por exemplo, sanguíneos de reelina eram extremamente baixos a indetectáveis
métodos de preparação de tecidos, tipos de ligantes usados, em crianças afetadas por uma variante da lissencefalia. Essas
subtipos de populações de pacientes, duração do intervalo livre de drogas). crianças tinham várias mutações envolvendo o gene RELN e
7. Extein et al., 1979b; Pandey et al., 1979; Healy et al., 1983; Mann et exibiam atrasos graves no desenvolvimento neurológico e cognitivo
al., 1985; Klysner et al., 1987; Ebstein et al., 1988; Halper e outros, (Hong et al., 2000). Mais tarde, Fatemi e colegas encontraram
1988. déficits na proteína reelina no cérebro e no sangue de indivíduos com
602 Fisiopatologia
autismo, outro transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por importante na mediação da atrofia induzida pelo estresse (Sapolsky
disfunção cognitiva significativa em associação com uma vulnerabilidade 1996, 2000b; McEwen, 1999). O hipocampo tem uma concentração
à herança reelina defeituosa (Fatemi et al., 2001b, 2002; Persico et muito alta de glutamato e expressa receptores de corticosteróides
al., 2001; Fatemi, 2002). Tipo I e Tipo II, embora os últimos receptores possam ser relativamente
30. Sawaya et al., 1975; Anlezark et al., 1976; Whittle e Turner, 1978; van escassos no hipocampo de primatas (Patel et al., 2000; Sanchez et
der Laan et al., 1979; Johannessen, 2000. al., 2000) e mais abundante nas regiões corticais. A ativação do
31. Witkin, 1993; Li et al., 1997; Tzschentke e Schmidt, 1997; Hotsenpiller receptor mineralcorticoide ou Tipo I (MR) no hipocampo (CA1) está
et al., 2001; Backstrom e Hyytia, 2003. associada a correntes reduzidas de cálcio, enquanto a ativação de
32. Várias classes de ARPs foram identificadas, incluindo ben zotiadiazidas, glicocorticoides ou receptores Tipo II (GR) causa aumento das
como a ciclotiazida; pirrolidonas, tais como piracetam e aniracetam; e correntes de cálcio e respostas aumentadas a aminoácidos excitatórios.
benzoilpiperidinas, tais como CX-516. Estudos pré-clínicos mostraram Níveis muito altos de ativação do receptor Tipo II aumentam
que a modulação dos receptores AMPA com a piperidina (CX-516) acentuadamente as correntes de cálcio e levam a uma maior taxa de
aumenta a ativação de MAPK e reduz a extensão da degeneração transferência do receptor NMDA, o que pode predispor à
sináptica e neuronal resultante de insultos excitotóxicos, mesmo neurotoxicidade. De fato, conforme discutimos com mais detalhes a
quando infundida após o insulto (Bahr et al., 2002). Tendo em vista a seguir, um crescente corpo de dados tem implicado a neurotransmissão
capacidade de ARPs estruturalmente diferentes de aumentar a glutamatérgica na atrofia hipocampal induzida por estresse e na morte
expressão de BDNF (Hayashi et al., 1999; Lauterborn et al., 2000; (McEwen, 1999).
Skolnick et al., 2001), estudos investigando a suposta eficácia de um 43. Usando um procedimento de Golgi-Cox, Wellman (2001) investigou
ARP (LY392098) em modelos animais de depressão foram realizadas. neurônios piramidais nas camadas II e III do córtex pré-frontal medial
Esses estudos mostraram que o LY392098 produziu uma redução na e quantificou a morfologia dendrítica em três dimensões. Este estudo
duração da imobilidade no teste de nado forçado semelhante à demonstrou uma redistribuição significativa dos dendritos apicais em
produzida pelos antidepressivos tradicionais, sugerindo que os ARPs animais tratados com corticosterona, com aumento da quantidade de
podem realmente ter utilidade como novos antidepressivos. material dendrítico proximal ao soma e diminuição do material
dendrítico distal.
Esses achados sugerem que o estresse pode produzir uma
33. Vários textos abrangentes revisam a fisiologia do eixo HPT. Ver reorganização significativa da árvore dendrítica apical do córtex pré-
Demeester-Mirkine e Dumont (1980), Ingbar e Braverman (1986) e frontal medial em ratos. Mais recentemente, Lyons (2002) demonstrou
Martin e Reichlin (1987). que 4 anos após um breve estressor (separações pós-natais
34. Gold e Manji, 2002b; Nemeroff et al., 1985; filho de Hein e Jack, 1990; intermitentes da disponibilidade materna), macacos-de-cheiro adultos
Musselman e Nemeroff, 1996; Haggerty e outros, jovens mostraram volumes pré-frontais mediais ventrais direitos
1997. significativamente maiores. Nem os volumes cerebrais gerais nem as
35. Cho et al., 1979; Cowdry et al., 1983; Bauer et al., 1990; medidas pré-frontais esquerdas foram alterados, sugerindo efeitos
Kusalic, 1992; Oomen et al., 1996. seletivos (em vez de inespecíficos).
36. Bartalena et al., 1990; Joffe et al., 1988; Post et al., 1997; Vale et al., 44. Os receptores CRF1 , que se ligam ao CRF com maior afinidade do
1999. que os receptores CRF2, desempenham um papel importante na
37. Bauer et al., 1998a,b. regulação da liberação de ACTH e foram implicados em modelos
38. Souêtre et al., 1986; Sack et al., 1988; Baumgartner et al., 1990a; animais de ansiedade. De fato, a administração central de CRF1
Parekh et al., 1998; Orth e outros, 2001. antisense oligodeoxynu cleotides demonstrou ter efeitos ansiolíticos
39. Por exemplo, Kastin et al., 1972; Prange et al., 1972; Molchan et al., contra o CRF e estressores psicológicos. Embora os receptores CRF2
1991; Rush e outros, 1997. pareçam agir de maneira antagônica (ou seja, CRF1 ativa e CRF2
40. Arana et al., 1983; Stokes et al., 1984; Kiriike et al., 1988; Woodside et atenua a resposta ao estresse), seu papel preciso ainda está sendo
al., 1989; Swann et al., 1992; Cassidy et al., 1998b. caracterizado (Reul e Holsboer, 2002). Curiosamente, o pré-tratamento
41. A aplicação do teste combinado DEX/CRH consiste na administração com um antagonista de CRH também atenua os aumentos induzidos
oral de 1,5 mg de dexametasona às 23h00 da noite anterior a uma pelo estresse nos níveis de RM no hipocampo, neocórtex, córtex
administração IV em bolus de 100µg de CRH humano às 3h00. frontal e amígdala (Gesing et al., 2001). Da mesma forma, ratos
Amostras de sangue para a determinação de cortisol plasmático e submetidos a um estressor apresentaram níveis aumentados de ACTH
ACTH são coletadas a cada 15 minutos, das 14h às 18h. Recentemente, e cortisol após a administração de um antagonista de MR, sugerindo
foi explorada uma modificação do teste que envolve o monitoramento que a regulação positiva de MR no grupo estressado estava associada
dos níveis de cortisol na saliva, com a intenção de tornar o uso mais ao aumento do tônus inibitório do eixo HPA.
rotineiro do teste DEX/CRH (Baghai et al., 2002).
45. Foi demonstrado que o estrogênio diminui a atividade da monoamina
42. Essa atrofia é observada nos neurônios piramidais CA3, mas não em oxidase (MAO) (Klaiber et al., 1971) no plasma humano, enquanto a
outros grupos de células do hipocampo (isto é, neurônios piramidais progesterona parece aumentar a atividade da MAO (Holzbauer e
CA1 e neurônios granulares do giro denteado). A rofia induzida por Youdim, 1973). Embora os efeitos clínicos exatos em humanos não
estresse dos neurônios CA3 (ou seja, diminuição do número e sejam claros, a diminuição da atividade da MAO acabará por
comprimento dos ramos dendríticos apicais) ocorre após 2 a 3 aumentar os níveis de neurotransmissores de monoamina, um efeito
semanas de exposição ao estresse de contenção ou estresse social geralmente associado a um efeito positivo no humor. Estudos pré-
de longo prazo e foi observada em roedores e musaranhos arbóreos clínicos indicam que o estrogênio e outros hormônios gonadais podem
(McEwen, 1999a; Sapolsky, 2000a). A atrofia dos neurônios piramidais facilitar a regulação negativa dos receptores 5-HT2 durante o
CA3 também ocorre após a exposição a altos níveis de glicocorticóides, tratamento com antidepressivos. Assim, Kendall e colegas (1982)
mostraram que a retirada abrupta de estrogênio por cirurgia ovariec
sugerindo que a ativação do eixo HPA provavelmente desempenha um papel importante.
neurobiologia 603
A cirurgia em ratos abole a regulação negativa induzida por 49. Os aumentos de dinorfina induzidos pelo lítio foram acompanhados por
antidepressivos dos receptores 5-HT2 e a reposição de estrogênio um aumento na abundância de mRNA de prodinorfina (Sivam et al.,
(assim como progesterona ou testosterona) reverte o efeito. 1988), sugerindo que os efeitos da droga nos níveis de dinorfina são
46. Janowsky e colegas (1979) descobriram que apenas 2 de 7 pacientes pelo menos parcialmente mediados pelo aumento da transcrição e
maníacos foram dramaticamente acalmados, enquanto Judd e colegas tradução. Estudos agudos com lítio demonstraram liberação aumentada
(1980) encontraram reduções observáveis nos sintomas maníacos de vários peptídeos opióides de fatias hipotalâmicas e sugeriram um
em 4 de 12 pacientes maníacos com a mesma dose e via de efeito no autorreceptor opióide pré-sináptico inibitório (Burns et al.,
administração. Davis e colegas (1979) notaram alguns efeitos 1990). A administração crônica de lítio não afetou a liberação
antimaníacos aparentes em 4 pacientes recebendo até 30 mg, mas as hipotalâmica basal de nenhum dos opioides, mas preveniu a liberação
mudanças não foram suficientemente robustas para atingir significância estimulada por naloxona dos peptídeos in vitro, compatível com a
estatística. Mais tarde, este mesmo grupo (1980) administrou 20 mg subsensibilidade dos autorreceptores induzida pelo lítio (Burns et al.,
por via subcutânea a 10 pacientes maníacos e não relatou melhora na 1990). Relata-se que o lítio diminui a afinidade dos receptores de
mania avaliada. opiáceos in vitro, enquanto a administração subcrônica de lítio é
47. Em um ensaio aberto que incluiu vários pacientes deprimidos, Kline e relatada em alguns, mas não em todos os estudos, como diminuindo o
Lehmann (1979) observaram ativação acentuada em um paciente e número de locais de ligação de opióides em estruturas cerebrais
alguma melhora na depressão em dois pacientes que receberam p- anteriores de ratos (Goodnick e Gershon, 1984). Suporte adicional
endorfina IV. O efeito ocorreu em minutos e durou várias horas. Angst para efeitos sobre o sistema opioidérgico vem de estudos
e colegas (1979) descobriram que quando seis pacientes deprimidos comportamentais nos quais o lítio produziu estados aversivos em
(quatro bipolares e dois unipolares) receberam uma infusão IV de p- ratos que poderiam ser bloqueados pela depleção de pools centrais de
endorfina, todos melhoraram em energia, humor, ansiedade e endorfina ou pelo bloqueio de receptores opióides. Também foi
inquietação durante os primeiros 20 a 30 minutos, um efeito que demonstrado que a administração crônica de lítio abole tanto os efeitos
persistiu por 2 horas. secundários de reforço da morfina quanto os efeitos aversivos do
Quatro recaíram subsequentemente. Três pacientes mudaram para antagonista opioide naloxona (Mucha et al., 1985; Blancquaert et al.,
mania ou hipomania durante ou logo após o ensaio, um resultado que 1987; Lieblich e Yirmiya, 1987; Shippenberg et al., 1987; al., 1988;
os autores sugerem que pode ter sido causado por drogas com Shippenberg e Herz, 1991).
abstinência, privação de sono ou estresse.
Em um estudo duplo-cego, Gemer e colegas (1980) também 50. Quando injetados com somatostatina por via intracerebroventricular, os
observaram melhora significativa após IV p-endorfina em 10 pacientes animais apresentam diminuição da atividade espontânea, aumento do
deprimidos, que tiveram uma recaída no dia seguinte à infusão; apetite, diminuição do sono de ondas lentas e REM e diminuição da
nenhuma hipomania foi notada. Resultados positivos semelhantes sensibilidade à dor. A somatostatina modula os neurotransmissores
foram observados por Chazot e colegas (1985) em um estudo clássicos, como NE, serotonina e DA, e, além disso, está localizada
randomizado, controlado por placebo, duplo-cego envolvendo 20 com neurônios contendo NE, GABA ou acetilcolina. Várias evidências
pacientes hospitalizados por depressão maior (principalmente unipolar). indiretas sugerem sua importância potencial na doença afetiva. A
Dois outros ensaios duplo-cegos foram negativos — um envolvendo a somatostatina é amplamente distribuída no SNC, incluindo regiões
destirosina e-endorfina (Fink et al., 1981) e o outro a p-endorfina corticais, límbicas e hipotalâmicas. Exerce controle inibitório sobre o
(Pickar et al., 1981). Extein e colegas (1979a,b) administraram um eixo HPA, que, como observado anteriormente, é frequentemente
análogo de metenkefalina (FK 33824) a nove pacientes deprimidos desinibido na depressão e talvez também em alguns estados maníacos.
sem medicação (predominantemente bipolares) e não observaram Portanto, a matostatina está esgotada no córtex temporal e no LCR
melhora clínica. Em suma, os resultados dos estudos abertos iniciais de pacientes com doença de Alzheimer. Às vezes, é reduzido em
(e um estudo duplo-cego) sugerem que a p-endorfina IV ou substâncias pacientes com outras condições geralmente acompanhadas de
opiáceas endógenas relacionadas podem melhorar a depressão. comprometimento cognitivo, incluindo parkinsonismo, esclerose
múltipla e anorexia nervosa. A somatostatina inibe as respostas
48. O grupo de Terenius (1976) relatou inicialmente que o LCR de pacientes endócrinas a uma variedade de hormônios e altera o apetite, a dor, o
maníacos e deprimidos apresentava alterações na ligação a uma sono e a atividade motora (Rubinow et al., 1983), todos os quais são
preparação de receptores opiáceos. Muitos desses pacientes não frequentemente anormais na doença afetiva. Afeta uma variedade de
foram estudados em condições livres de medicação, no entanto, e neurotransmissores clássicos (NE, 5-HT, DA, GABA e ACh) e coexiste
também não está claro quantos dos pacientes deprimidos eram em neurônios contendo NE, acetilcolina ou GABA, sugerindo
bipolares. Em um estudo bem controlado da doença bipolar, Pickar e importantes funções regulatórias nesses sistemas.
colegas (1982a) não relataram nenhuma relação geral entre o estado
de humor maníaco ou depressivo e a atividade total de opiáceos no
LCR, medida pela ligação no ensaio de radiorreceptores, embora todos 51. As avaliações clínicas dessa hipótese usaram a medição da
os quatro pacientes estudados em ambas as fases tivessem atividade vasopressina no líquido cefalorraquidiano, a resposta da vasopressina
significativamente maior do receptor de opiáceos durante a mania do que duranteplasmática
a depressão.
à infusão de solução salina e a resposta comportamental de
O precursor do peptídeo opióide proopiomelano-cortina (POMC) é pacientes deprimidos a um análogo da vasopressina. Vários estudos
clivado para formar vários fragmentos, incluindo s-endorfina, P- descobriram que pacientes deprimidos bipolares não psicóticos tinham
lipotropina, ct-MSH, ACTH e o fragmento N-terminal de POMC (N- níveis significativamente mais baixos de vasopressina no LCR do que
POMC). Berrettini e colegas (1985b, 1987) mediram os cinco pacientes maníacos, com níveis de controle normais caindo no meio
fragmentos no LCR e plasma em 30 voluntários normais e 40 pacientes (Gold et al., 1981b; Gjerris et al., 1985; Sorensen e outros, 1985). O
bipolares eutímicos (15 não medicados, 25 tratados com lítio). Nenhum grupo de Gold (1984a) também descobriu que os níveis de vasopressina
dos cinco peptídeos foi diferente em qualquer grupo de pacientes bem- no LCR estavam significativamente correlacionados com as respostas
estar em comparação com os controles. plasmáticas de vasopressina à solução salina hipertônica. aí ap
604 Fisiopatologia
parece haver diferenças nos níveis de vasopressina entre estados nos níveis de subunidades de proteína G per se (Lenox e Manji, 1998).
maníacos e depressivos no pequeno número de pacientes que Foi demonstrado que o tratamento in vivo crônico com lítio produz um
receberam infusão de solução salina hipertônica. aumento significativo na ribosilação [32P]ADP catalisada pela toxina
Esses achados sugerem que pode haver mudanças sutis na pertussis no córtex frontal de ratos e plaquetas humanas. Uma vez que
vasopressina em estados de humor maníacos e depressivos que são a toxina pertussis ADP-ribosila seletivamente a forma heterotrimérica
relevantes para alterações no funcionamento cognitivo. ÿÿÿ não dissociada e inativa de Gi , esses resultados sugerem que o
No entanto, dois estudos de pacientes bipolares eutímicos (Berret tini lítio atenua a função de Gi por meio da estabilização da conformação
et al., 1982; Berrettini e Post, 1984) não encontraram anormalidades inativa. Esses resultados sugerem que a remoção do “tônus inibitório”
na captação de vasopressina plaquetária e nos níveis de arginina pelo lítio pode ser responsável pelas elevações da CA basal e pelas
vasopressina no LCR. respostas aos agentes que ativam a via estimulatória distal ao receptor.
Conforme observado, pesquisas com animais sugerem que a
vasopressina é importante nos processos de memória (Weid, 1975), e 60. As ações distintas do lítio no sistema AC podem explicar os diferentes
vários estudos descobriram que a administração de vasopressina (ou resultados obtidos por pesquisadores usando preparações de
seus análogos) a voluntários normais, pacientes deprimidos ou membrana de rato e preparações de fatias (Manji et al., 2000a). Essa
amnésicos melhorou alguns aspectos da memória e cognição possibilidade levou a uma investigação dos efeitos do lítio no sistema
(Weingartner et al., 1981). Gold e colegas (1979) relatam que o humor AC in vivo, usando microdiálise. Esses estudos descobriram que o
melhorou em dois dos sete pacientes deprimidos hospitalizados e sem tratamento crônico com lítio produziu um aumento significativo na
medicação que receberam l-desamino-8-D-arginina vagopressina atividade AC estimulada por receptores basais e pós-receptores (toxina
(DDAVP); a uniformidade da melhoria da memória foi ainda mais da cólera ou forscolina) enquanto atenuava o efeito mediado por ÿ-
significativa. No entanto, Zohar e colegas (1985) não encontraram um adrenérgicos (Masana et al., 1992; Manji et al., 2000a). Curiosamente,
efeito terapêutico da lisina vasopressina no humor em 12 pacientes o tratamento crônico com lítio resultou em uma resposta quase ausente
gravemente deprimidos e resistentes ao tratamento em um estudo de cAMP à toxina pertussis, sugerindo uma atenuação da função Gi
cruzado duplo-cego. induzida pelo lítio. Deve-se notar, no entanto, que a exposição crônica
52. Janowsky e Overstreet, 1995; Maes et al., 1995; Schatzberg e Schildkraut, ao lítio também aumentou não apenas os níveis de cAMP (Wiborg et
1995; Willner 1995; Manji e Potter, 1997; Garlow et al., 1999. al., 1999), mas também os níveis de mRNA AC tipo I e II e níveis de
proteína no córtex frontal (Colin et al., 1999). al., 1991; Jensen et al.,
53. Bowden et al., 1997; Manji e Lenox, 2000b; Manji et al., 2000a; Payne e 2000). Esta descoberta sugere que os efeitos do complexo de lítio no
outros, 2002. sistema podem representar os efeitos líquidos da inibição direta de AC,
54. Mathews et al., 1997; Wang et al., 1997; Chen et al., 1999; Warsh e regulação positiva de subtipos de AC e efeitos nas proteínas G
outros, 2000. estimuladoras e inibitórias.
55. Claramente, é necessário cautela ao extrapolar a partir de tecidos
periféricos acessíveis no estudo de distúrbios complexos do SNC.
Neste contexto, é digno de nota que há um crescente corpo de 61. Steketee e Kalivas, 1991; Steketee et al., 1991; Giambalvo, 1992a,b;
evidências mostrando a co-expressão de proteínas anormais em Gnegy et al., 1993; Steketee, 1993, 1994; Iwata e outros, 1997a,b.
células periféricas em vários distúrbios neuropsiquiátricos (Trottier et
al., 1995; Li et al., 1999; Widner et al., 1999) , ressaltando assim a 62. Também foi demonstrado que o lítio tem potenciais locais de ação
utilidade potencial de células periféricas para tais estudos. Mais adicionais no ciclo do IP, onde foi relatado que ele inibe a inositol
importante para a presente discussão, estudos longitudinais foram polifosfatase que desfosforila I(1,3,4)P3 e I(1,4)P2 . Como o cérebro
realizados anteriormente com agentes farmacológicos conhecidos por tem acesso limitado ao inositol além do derivado da reciclagem de
afetar as vias de sinalização no cérebro (principalmente o lítio), fosfatos de inositol, a capacidade de uma célula de manter suprimentos
demonstrando efeitos em várias proteínas de sinalização em células suficientes de mioinositol pode ser crucial para a ressíntese dos IPs e
periféricas de humanos altamente semelhantes aos observados no a manutenção e eficiência da sinalização (Sherman, 1986). Além disso,
SNC de roedores (Manji et al., 1995a; Manji e Lenox, 1999). Além disso, como o modo de inibição enzimática não é competitivo, postula-se que
pelo menos para algumas moléculas de sinalização, os estudos os efeitos do lítio são mais pronunciados em sistemas submetidos à
encontraram uma forte correlação entre as alterações induzidas pelo maior taxa de hidrólise de PIP2 (Berridge et al., 1989; Nahorski et al.,
tratamento no cérebro de roedores e nas plaquetas obtidas dos 1991, 1992). Além disso , como vários subtipos de receptores
mesmos roedores (Manji e Lenox, 1999). Juntos, esses resultados adrenérgicos ( p . Turnover PIP2 no SNC (Mahan et al., 1990; Rana e
sugerem que, com medidas de precaução apropriadas, as células Hokin, 1990; Vallar et al., 1990; Fisher et al., 1992), esta hipótese
periféricas às vezes podem fornecer informações úteis sobre transtornos oferece uma explicação plausível para a eficácia terapêutica do lítio no
neuropsiquiátricos complexos. tratamento de ambos os pólos da mania transtorno depressivo pela
estabilização compensatória de um desequilíbrio inerente de aminas
56. Risby et al., 1991; Mork et al., 1992; Manji et al., 1995b; J. Wang et al., biogênicas em regiões críticas do cérebro (Manji et al., 1995b).
1999; Manji e Lenox, 2000b.
57. Manji et al., 1995a,b; Stein et al., 1996; Li e El-Mallakh, 2000; Warsh e
outros, 2000.
58. Jope, 1999; Mork et al., 1992; Wang et al., 1997; Manji et al.,
2000a.
59. Além disso, embora alguns estudos tenham encontrado mudanças 63. Kendall e Nahorski, 1987; Casebolt e Jope, 1989; Godfrey et al., 1989;
modestas nos níveis de subunidades da proteína G, a preponderância Whitworth e Kendall, 1989, discutidos em Jope e Williams, 1994; Ellis e
dos dados sugere que os efeitos do lítio crônico nas propriedades de Lenox, 1990; Manji e Lenox, 1998.
transdução de sinal ocorrem na ausência de mudanças
neurobiologia 605
64. Várias linhas de evidência sugerem que a ação do lítio crônico pode função que codifica a prolil oligopeptidase confere resistência ao
não se manifestar diretamente no turnover de IP mediado por lítio e eleva os níveis intracelulares de IP3 . Os autores
receptor. Embora os investigadores tenham observado que os estabeleceram uma ligação entre seus estudos de fungos limosos
níveis de inositol no cérebro permanecem reduzidos em ratos e mamíferos, mostrando que os inibidores de prolil oligopeptidase
recebendo lítio crônico (Sherman et al., 1985), tem sido difícil aboliram os efeitos do lítio, carbamazepina e valproato no colapso
demonstrar que esse fenômeno resulta em ressíntese reduzida, da do cone de crescimento e área em células de mamíferos. Mais uma
PIP2 ,qual é o substrato para IP induzido por agonistas. volume de negócios. vez, se validadas in vivo, essas observações acrescentariam ao
Em vez disso, esta observação pode ser devida às dificuldades corpo de descobertas que identificam cascatas de sinalização
metodológicas envolvidas na medição precisa de alterações em um intracelular do SNC como alvos para estabilizadores de humor e
pequeno pool de PIP2 relacionado ao sinal que gira rapidamente e/ poderiam, em última análise, levar ao desenvolvimento de novas
ou pode ser explicada por evidências recentes de que a ressíntese terapias mais específicas para essa doença devastadora (Coyle e Manji , 2002
de fosfolipídios inos itol também pode ocorrer através de base 67. Chen et al., 1994; Watson et al., 1998; Lenox e Hahn, 2000; Manji
reações de troca de outros pools maiores de fosfolipídios, como a e Chen, 2000; Manji e Lenox, 2000b.
fosfatidilcolina (Nishizuka, 1992; Manji e Lenox, 1994). Uma 68. O interesse em um papel putativo para ÿ-3 FA no transtorno bipolar
tentativa inicial de verificar esta hipótese neste nível do ciclo de PI surgiu das seguintes observações: eficácia em modelos de kindling
examinando os efeitos do lítio no acúmulo de IP1 estimulado por (propriedades antikindling em modelos de epilepsia em ratos)
muscarínicos em fatias cerebrais na presença de inositol adicionado (Yehuda et al., 1994); incorporação de ÿ-3 FA na membrana,
exogenamente não teve sucesso (Kendall e Nahorski, 1987). suprimindo assim a via de transdução de sinal associada ao
fosfatidilinositol (Medini et al., 1990; Sperling et al., 1993); bloqueio
Suporte adicional para o papel crítico do sistema de geração de do influxo de cálcio através dos canais de cálcio do tipo L (Pepe et
segundo mensageiro PI na mediação de muitos dos efeitos do lítio al., 1994); e infrarregulação/inibição de várias proteínas quinases
vem de numerosos estudos bioquímicos, fisiológicos e (Holian e Nelson, 1992; Slater et al., 1994). Mirnikjoo e colegas
comportamentais mostrando que a coadministração de my oinositol (2001) descrevem uma série de experimentos mostrando que in
atenua muitos dos efeitos da administração crônica de lítio (Busa vitro EPA e DHA reduziram significativamente a atividade de PKA,
e Gimlich, 1989; Godfrey et al., 1989; Kofman e Belmaker, 1990, PKC, MAPK dependente de cAMP e proteína quinase II dependente
1993; Pontzer e Crews, 1990; Tricklebank et al., 1991; Kofman et de cálcio/calmodulina (CaMKII), efeitos não observados com ácidos
al., 1993; Manji et al., 1996). graxos semelhantes sem ligação dupla ÿ-3 (por exemplo, ácido
Assim, demonstrou-se que a reposição de mioinositol atenua os araquídico). Essas observações pré-clínicas, a ausência de
efeitos do lítio no volume de PI estimulado por agonistas (Godfrey interação medicamentosa documentada, a falta de toxicidade e a
et al., 1989), efeitos eletrofisiológicos mediados por receptores aparente segurança do uso de ÿ-3 FA em mulheres grávidas e
serotonérgicos ou muscarínicos (Pontzer e Crews, 1990), crianças levaram a um ensaio clínico de ÿ-3 FA no transtorno
isoenzimas PKC (Manji et al., 1996), [32P]ADP-ribosilação bipolar.
catalisada por coqueluche (Manji et al., 1996) e vários 69. Em um estudo imuno-histoquímico do hipocampo pós-morte, foram
comportamentos de roedores (Kofman e Belmaker, 1990, 1993; encontradas reduções específicas da região na expressão de
Trickle bank et al., 1991). SNAP-25 (um componente integral do complexo SNARE) tanto no
65. Uma vez que o íon flúor ativará diretamente a resposta de segundo transtorno bipolar quanto na esquizofrenia (Fatemi et al., 2001a).
mensageiro acoplada à proteína G, esforços têm sido feitos para Da mesma forma, imunorreatividade reduzida de SNAP-25 foi
examinar o efeito do lítio na resposta de PI estimulada por NaF no encontrada na área 10 de Brodman do córtex pré-frontal de
cérebro. Embora Godfrey e colegas (1989) tenham relatado uma pacientes esquizofrênicos (Young et al., 1998) e imunorreatividade
redução da resposta de PI estimulada por flúor em membranas reduzida de SNAP-25 e sinaptofisina nas projeções pocampo-
corticais de ratos tratados com lítio por 3 dias, nenhuma alteração entorrinais do quadril de pacientes esquizofrênicos (Karson et al.,
na resposta foi observada em fatias corticais de ratos administrados 1999). Em um estudo relacionado, verificou-se que o SNAP-25
com lítio por 30 dias. Mais recentemente, usando PI marcado como estava elevado no LCR de pacientes esquizofrênicos, e um
um substrato (que deve ignorar qualquer depleção putativa de aumento semelhante, mas não significativo, foi observado no
inositol), Song e Jope (1992) encontraram uma atenuação do pequeno (n = 5) número de pacientes bipolares incluídos (Thompson
turnover de PI em resposta aos análogos de GTP. Tomados em et al., 1999). Um estudo recente que investigou a formação do
conjunto, esses resultados sugerem que, embora a administração complexo SNARE no córtex cingulado anterior descobriu que a
crônica de lítio possa afetar a sinalização de fosfoinositídeo expressão e interação de SNAP-25 com sintaxina e sinaptobrevina
mediada por receptor, é improvável que esses efeitos sejam foram significativamente alteradas em vítimas de suicídio
devidos simplesmente à depleção de inositol no SNC (Jope, 1993; esquizofrênicas e deprimidas (Honer et al., 2002). Finalmente, a
Manji e Lenox, 1994; Lenox e Manji, 1995 ). Por meio do uso de expressão reduzida de várias isoformas de sinapsina foi observada
um modelo de levedura, descobriu-se que tanto o lítio quanto o no hipocampo de pacientes esquizofrênicos e bipolares (Vawter
valproato perturbam a regulação da via biossintética do ositol, et al., 2002), e o mRNA da sinapsina II reduzido foi encontrado no
embora por mecanismos diferentes (Murray e Greenberg, 2000; Vaden et al.,córtex
2001).pré-frontal de pacientes esquizofrênicos.
66. Williams e colegas (2000) demonstraram que lítio, valproato e Os autores também mostraram que lítio crônico ou haloperidol não
carbamazepina inibem o colapso dos cones de crescimento dos tem efeito sobre a expressão de sinapsina em ratos, um achado
neurônios sensoriais e aumentam a área do cone de crescimento, confirmado para lítio e estendido para valproato (observações não
efeitos que foram revertidos pelo inositol. Os autores então usaram publicadas).
o fungo dictyostelium, que depende do IP3 para seu 70. Dois dos principais alvos pré-sinápticos de CaMKII são a sinapsina
desenvolvimento, para identificar mutantes que conferem resistência I e a sinaptotagmina (Greengard et al., 1993).
às drogas. Mutações nulas de um gene com intracelular desconhecido Acredita-se que a sinapsina regula o movimento das vesículas
606 Fisiopatologia
do pool de reserva para a membrana e liga-se firmemente às assunto de interesse principalmente como regulador da apoptose e
vesículas sinápticas, actina e ATP de uma maneira dependente de resiliência celular. Geralmente, o aumento da atividade da GSK-3 é
fosforilação e Ca2+ (Hilfiker et al., 1999a). Synaptotag min é um pró-apoptótico, enquanto a inibição da GSK-3 atenua ou previne a
constituinte secundário do complexo SNARE, que liga as vesículas à apoptose.
membrana pré-sináptica, e acredita-se que atue como um sensor de 74. Além de sua possível utilidade no tratamento do transtorno bipolar, a
cálcio na fusão dependente de cálcio (Hilfiker et al., 1999b). Ambas inativação da GSK-3 foi sugerida como uma terapia potencial para
as proteínas demonstraram ser enriquecidas em fosfato após o várias doenças. Diabetes e doença de Alzheimer receberam mais
tratamento com antidepressivos. atenção. O diabetes atraiu interesse porque a GSK-3 fosforila e
desativa a glicogênio sintase (T. Gould et al., 2003, 2004a,b). A
71. Um efeito adicional na sinapsina foi observado recentemente: o doença de Alzheimer é um alvo devido ao papel que a GSK-3
valproato e, em menor extensão, a sinapsina são relatados como desempenha tanto na fosforilação da tau quanto na montagem da
aumentando o número de grupos reativos à sinapsina ao longo de beta-amilóide. A hiperfosforilação da tau está associada à formação
neuritos em neurônios primários. Não está claro o que esses de emaranhados neurofibrilares, enquanto o acúmulo de beta-
aglomerados de sinapsinas representam, mas eles podem estar amilóide leva a placas amilóides. Os inibidores de GSK-3 também
desenvolvendo sinapses ou regiões de aumento da atividade do podem ser úteis para o tratamento de lesão isquêmica cardíaca,
citoesqueleto ou remodelação axonal (um papel para as sinapsinas outros distúrbios neurodegenerativos e acidente vascular cerebral e
em processos de desenvolvimento, como crescimento de neuritos, outras lesões neurotraumáticas.
ramificação e sinaptogênese é hipotetizado [Kao et al. , 2002]). No Por essas razões, grandes esforços na indústria têm se
entanto, os efeitos observados no agrupamento e fosforilação da concentrado no desenvolvimento de inibidores seletivos de GSK-3.
sinapsina (discutidos abaixo) não são totalmente congruentes; Em 2002, foi relatado que mais de 45 patentes de inibidores de
acredita-se que os aumentos na fosforilação da sinapsina, pelo menos GSK-3 já haviam sido registradas. Ensaios clínicos de fase inicial
(provavelmente
agudamente, causem a dispersão dos grupos de sinapsinas (Chi et al., 2001; Angers para doença de Alzheimer ou diabetes) de inibidores
et al., 2002).
72. A GSK-3 é uma enzima altamente conservada na evolução e é de GSK-3 provavelmente serão concluídos em um futuro próximo;
encontrada em duas isoformas quase idênticas em mamíferos — ÿ e espera-se que esses compostos também sejam testados quanto à
ÿ (Plyte et al., 1992; Cohen e Frame, 2001; Woodgett, 2001). Foi eficácia no tratamento do transtorno bipolar.
descoberto (e nomeado) pela primeira vez com base em sua 75. Steffens e Krishnan, 1998; McDonald et al., 1999; Taylor e outros,
capacidade de fosforilar e, assim, inativar a enzima glicogênio sintase, 1999; Moore e outros, 2001; Lenox e outros, 2002.
uma ação que leva a uma diminuição na síntese de glicogênio. Klein 76. Ongur et al., 1998; Rajkowska et al., 1999; Coyle e Schwarcz, 2000;
e Melton (1996) descobriram que o lítio inibe a ação da GSK-3, um LoTurco, 2000; Rajkowska, 2000; Haydon, 2001; Ullian et al., 2001.
efeito que ocorre através da competição com o magnésio por um
sítio de ligação (Ryves e Harwood, 2001). GSK-3 fosforila - e assim 77. Musselman et al., 1998; Steffens e Krishnan, 1998; Doraiswamy et al.,
inativa - muitos alvos, incluindo fatores de transcrição e proteínas do 1999; Steffens e outros, 1999.
citoesqueleto, como a proteína tau de Alzheimer (um nome anterior 78. Foi demonstrado que o BDNF potencializa tanto a transmissão
para GSK-3 era tau quinase). A inibição da GSK-3 resulta, portanto, excitatória quanto a inibitória, embora por mecanismos diferentes.
na liberação dessa inibição e na ativação de múltiplos alvos celulares. O BDNF fortalece a excitação principalmente aumentando a amplitude
das correntes pós-sinápticas excitatórias mediadas pelo receptor
AMPA (mEPSCs), mas aumenta a inibição aumentando a frequência
73. A GSK-3 é uma serina/treonina quinase que normalmente é altamente das correntes pós-sinápticas inibitórias miniaturas (mIPSCs) e
ativa nas células e é desativada por sinais originários de numerosas aumentando o tamanho dos terminais sinápticos GABAérgicos. Além
vias de sinalização (por exemplo, a via Wnt, a via PI3 kinase, disso, a imunorreatividade do receptor TrkB de comprimento total foi
proteína quinase A e PKC, entre muitos outros). É encontrado em encontrada não apenas em células piramidais e granulares
duas formas - ÿ e ÿ - que têm funções biológicas semelhantes, mas glutamatérgicas, mas também em alguns segmentos iniciais de
nem sempre idênticas. Os alvos celulares da GSK-3 são numerosos axônios interneurônios, terminais axônicos formando sinapses do
e muitas vezes dependem da via de sinalização que está atuando tipo inibitório em somata e eixos dendríticos e terminais do tipo
sobre ela (devido à localização celular e ao sequestro regional). Por excitatório com probabilidade de se originarem extrahipocampalmente.
exemplo, a inibição da GSK-3 na via Wnt ativa o fator de transcrição Em conjunto, esses resultados sugerem que a TkB está contida em
ÿ-catenina, enquanto na via de sinalização da insulina/PI3 quinase, a alguns interneurônios GABAérgicos, aferentes neuromoduladores
inibição da GSK-3 resulta na ativação da enzima glicogênio sintase. (por exemplo, colinérgicos, dopaminérgicos e noradrenérgicos) e/ou
Os alvos da GSK-3 incluem, entre outros, fatores de transcrição (ÿ- aferentes glutamatérgicos.
catenina, CREB, c-Jun), proteínas ligadas a microtúbulos (tau, 79. Yuan et al., 2001; Chen et al., 2002; Einat et al., 2003b; Hao e outros,
MAP1B, cadeia leve de cinesina), mediadores do ciclo celular 2004.
(ciclina D, noveina humana), e reguladores do metabolismo (glicogênio 80. Lawrence et al., 1996; Chen et al., 1997; Merry e Korsmeyer, 1997;
sintase, piruvato desidrogenase). Yang e Cortopassi, 1998, e referências nele contidas.
81. Volonte e Rukenstein, 1993; D'Mello et al., 1994; Li et al., 1994; Inouye
Ser um componente de muitas vias de sinalização com múltiplos et al., 1995; Pascual e González, 1995; Grignon et al., 1996; Alvarez
alvos celulares para escolher permite que GSK-3 regule uma gama et al., 1999.
diversificada de processos celulares, como síntese de glicogênio, 82. Em um estudo que pode ter implicações para o tratamento da doença
transcrição de genes, eventos relacionados à plasticidade sináptica, de Alzheimer, ratos receberam lesões de ácido ibotênico de núcleos
apoptose e ciclo circadiano. Embora muitas dessas funções basais colinérgicos do prosencéfalo, resultando em uma depleção
provavelmente sejam extremamente importantes para o funcionamento de 30 a 40 por cento da atividade da acetiltransferase (ChAT) e da
celular e do organismo, atualmente a GSK-3 é a acetilcolinesterase (AChE) cortical (Arendt
neurobiologia 607
e outros, 1999). O lítio, assim como a tetrahidroaminoacridina efeitos sinérgicos. No entanto, é necessária muita cautela na
(THA), administrados separadamente antes ou depois do extrapolação desses resultados para o tratamento de humanos,
desenvolvimento da lesão, tiveram efeitos pequenos, mas uma vez que a coadministração de lítio e inibidores da esterase
significativos, na recuperação da atividade cortical de ChAT e da colina tem se mostrado capaz de induzir convulsões.
AChE. Curiosamente, quando aplicadas em combinação, as drogas mostraram claramente

15 Neuroanatomia e Neuroimagem
Depois de recobrar amplamente minha razão, tive outra sensação muito distinta no cérebro. . . . Parecia
que o hálito refrescante de algum tipo de Deusa da Sabedoria estava sendo soprado suavemente contra
a superfície do meu cérebro. Era uma sensação não muito diferente daquela produzida por um lápis mentolado
esfregado tão suavemente sobre uma sobrancelha febril. Tão delicado, tão nítido e estimulante foi que as
palavras me faltam.
—Clifford Beers (1908, p. 73)
A convergência de dados fenomenológicos, neuroanatômicos e der (MDD), distúrbios de emoção e temperamento também são
de neuroimagem funcional está gerando insights sobre a comumente encontrados. (Lembre-se de que o foco deste livro é
neurobiologia funcional do processamento afetivo na doença e na a doença maníaco-depressiva, que inclui todos os transtornos de
saúde. O processamento afetivo é diverso, pois inclui componentes humor recorrentes , tanto bipolares quanto unipolares. Embora
avaliativos, experienciais e expressivos que variam em qualidade parte da literatura sobre imagens separe o TDM em recorrente e
e intensidade e podem ocorrer em diferentes domínios temporais. não recorrente, a maior parte não o faz.) Portanto, a compreensão
Uma abordagem para esses fenômenos complexos envolve a a neurobiologia do transtorno bipolar e do TDM pode ser facilitada
subtipagem dos afetos por domínios temporais, com as emoções pela avaliação das mudanças nos circuitos cerebrais sobrepostos
tendo os mais breves, os humores intermediários e os que medeiam a emoção, o humor e o temperamento.
temperamentos com a duração mais sustentada. Esses afetos (Infelizmente, na grande maioria da literatura relevante para este
variam de várias maneiras, além da duração (consulte a Tabela capítulo, a depressão unipolar recorrente não é identificada ou
15-1). Assim, as emoções são experiências breves (com duração analisada como um grupo distinto, mas representa uma porção
de segundos a minutos) que muitas vezes são intensas, reativas desconhecida e variável da categoria TDM.)
a precipitantes agudos e acompanhadas por excitação autonômica Evidências recentes de estudos de neuroimagem funcional
(aumento da frequência cardíaca e da pressão sanguínea) e sugerem que estruturas paralímbicas anteriores filogeneticamente
levam a ações. Em contraste, os humores têm duração mais mais antigas contribuem de maneira importante para as emoções.
longa (durando até horas na saúde ou meses em transtornos do Tais estruturas têm acesso a circuitos motores e podem, assim,
humor), são um pouco menos intensos, variam de reativos a fornecer processamento afetivo primitivo, acionado perceptualmente
espontâneos, podem ser acompanhados por sinais mais sutis e orientado para a ação. Elementos neocorticais pré-frontais
(eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [HPA] desregulação) excitação mais recentes parecem contribuir de forma importante para os
e tendem a produzir cognições. Os temperamentos, os mais humores e, portanto, podem fornecer processamento afetivo
duradouros (durando anos a décadas), são geralmente os menos orientado para a cognição mais refinado, complexo (perceptivo,
intensos; são amplamente constitucionais, embora ocasionalmente mnemônico, cognitivo). Evidências emergentes sugerem que o
modificados por fatores experienciais persistentes; geralmente processamento afetivo envolve atividade coordenada nos circuitos
carecem de recursos autonômicos; e produzir estilos integrativos gânglios da base-tálamo-corticais que conectam essas regiões
de interação com o ambiente. corticais e subcorticais.
Esses afetos também estão relacionados entre si, com Observações neuroanatômicas que remontam ao século XIX
temperamentos diferentes produzindo predisposições para sugeriram que as estruturas cerebrais profundas da linha média
humores variados, que por sua vez resultam em tendências a são contribuintes importantes para as experiências emocionais.
emoções diversas. As influências podem ser bidirecionais, com Broca (1878) definiu o grande lobo límbico como um anel cortical
experiências emocionais repetidas produzindo humores particulares mediano visto em mamíferos. Papez (1937) sugeriu a mediação
e humores crônicos ocasionalmente resultando em mudanças de corticotalâmica da emoção, e MacLean (1952) usou o termo
temperamento. Embora a desregulação do humor seja considerada sistema límbico para descrever o córtex límbico e as estruturas
relacionadas
central tanto no transtorno bipolar quanto no transtorno depressivo maior unipolar do tronco cerebral.
609
610 Fisiopatologia
Tabela 15–1. Domínios temporais e outras características dos afetos

emoções humores temperamentos
Duração Segundos a minutos Horas a dias Anos a décadas

semanas a meses
Intensidade relativa Alto Intermediário Baixo
Precipitantes agudo Variável/ausente Genética/crônica
excitação autonômica Agudo, robusto Variável/sutil Ausente/sutil
Produtos Ações Cognições Interações cognitivo-afetivas

Possível neural Anterior Anterior Cortical anterior/anterior
substratos límbico/tronco cerebral cortical/límbico anterior límbico/tronco cerebral
a Nos transtornos do humor.
Fonte: Reproduzido de Ketter et al., 2003, com permissão.
Alexander e colegas (1990) descreveram uma série de circuitos poderia permitir que tal entrada interrompesse os processos cognitivos
gânglios da base-talamocorticais, incluindo circuitos orbitofrontais e motores e, assim, contribuísse para os perfis clínicos dos transtornos
límbicos e laterais implicados em processos afetivos e circuitos pré- do humor.
frontais dorsolaterais que podem contribuir para a integração de tais Assim, os aspectos integrativos do processamento da emoção e
processos com funções cognitivas superiores (ver Fig. 15-1 ). A do humor podem estar relacionados à atividade nos circuitos tálamo-
disfunção nesses circuitos pode resultar em bloqueio talâmico ou corticais dos gânglios da base paralímbicos anteriores/corticais anteriores.
modulação de informações sensoriais ou afetivas, que por sua vez Observações clínicas relacionam danos nessas regiões a alterações
afetivas. Por exemplo, a alta prevalência de
Figura 15–1. Circuitos tálamo-corticais dos gânglios da base límbicos. Linhas sólidas indicam loops de feedback
positivo e linhas tracejadas indicam loops de feedback negativo. GABA (ácido gama aminobutírico) indica conexões
inibitórias (GABAérgicas); + glut indica conexões excitatórias (glutamatérgicas).
AM = núcleo medial anterior do tálamo; MDmc = núcleo medial dorsal da parte magno celular
do tálamo; VAmc = núcleo ventral anterior da parte magnocelular do tálamo. (Fonte: Adaptado
de Alexander et al., 1990, com permissão da Elsevier.)
Alça Paralímbica Anterior
Insular
orbitofrontal
amigdalar, formiga.
cing. córtex
+ excesso
– GABA
Ventral Ventral
pálido estriado
+ excesso
– GABA – GABA + excesso
subtalâmico Ventral
Núcleo pálido
+ excesso
– GABA
MDmc
VAmc, AM
tálamo
– ciclo de feedback cinco

+ ciclo de feedback cinco
Neuroanatomia e Neuroimagem 611
sintomas de transtorno de humor em pacientes com acidente

ESTUDOS DE NEUROIMAGEM ESTRUTURAL
vascular cerebral, doença de Huntington, doença de Parkinson,
cérebro traumático em júri, epilepsia, esclerose múltipla e tumores
Tomografia Computadorizada e Magnética
cerebrais alimentaram o interesse em uma literatura provocativa,
Ressonância
mas às vezes controversa, sobre a neuroanatomia de transtornos de
humor secundários. A tomografia computadorizada (TC), também conhecida como
Assim, o risco de depressão pode ser maior após AVE anterior tomografia assistida por computador (CAT), foi o primeiro método
em comparação com posterior e esquerdo em comparação com moderno de neuroimagem. A análise computadorizada dos dados
direito, enquanto o risco de mania pode ser maior após AVE direito obtidos dos sensores que detectam a radiação ionizante transmitida
do que esquerdo (Starkstein e Robinson, 1989; Stern e Bachmann, pelos tecidos produz conjuntos de cortes transaxiais (horizontais)
1991). No entanto, essa associação de lateralidade-valência foi (tomogramas) que refletem as estruturas cerebrais. Este método
contestada (Carson et al., 2000). Os derrames dos gânglios da base relativamente barato é limitado pelo risco de radiação ionizante e
também podem estar associados à depressão secundária (Mendez resolução espacial limitada. A ressonância magnética (MRI) envolve
et al., 1989). O dano pro encontrado nos gânglios da base observado a avaliação de elementos paramagnéticos (número atômico ímpar),
nas doenças de Huntington e Parkinson e a alta prevalência de como o hidrogênio (1 H) em campos magnéticos fortes, excitando-
sintomas de humor nesses distúrbios também suportam um papel os em um estado de energia mais alto com radiação eletromagnética
para a disfunção dos gânglios da base nas depressões secundárias . e, em seguida, detectando a energia liberada quando esses
o risco de depressão (Federoff et al., 1992), enquanto lesões polares elementos relaxar (retornar a um estado de baixa energia). As
da base temporal direita podem aumentar o risco de mania (Jorge vantagens da RM em relação à TC/TAC incluem a ausência de
et al., 1993). O risco de depressão secundária em pacientes com radiação ionizante, melhor resolução espacial, contraste aprimorado
epilepsia pode ser maior com lesões do lobo temporal esquerdo do entre substância branca e cinza, menos artefatos ósseos e técnicas
que com o direito (Altshuler et al., 1990). As lesões temporais (Honer de aquisição modificáveis que produzem uma variedade de imagens.
et al., 1987) e frontais esquerdas (George et al., 1994) também As últimas incluem imagens ponderadas em T1 que refletem melhor
podem aumentar o risco de depressão secundária à esclerose a neuroanatomia, imagens ponderadas em T2 que refletem melhor
múltipla, embora também existam dados discordantes aqui (Moller et a neuropatologia, imagem por tensor de difusão (DTI) que detecta
al., 1994). . Finalmente, os tumores cerebrais do lobo frontal podem patologia da substância branca e imagem por transferência de
estar associados à depressão secundária (Direkze et al., 1971; magnetização (MTI) que reflete a integridade da substância branca e cinzenta .
Kanakaratnam e Direkze, 1976). Além disso, os métodos de ressonância magnética podem ser
estendidos para gerar imagens cerebrais funcionais (fMRI) e medir
metabólitos cerebrais com espectroscopia de ressonância magnética
(MRS), uma variante da metodologia de ressonância magnética que
permite a determinação não invasiva de vários produtos químicos
Os transtornos de humor primários, como transtorno bipolar e cerebrais, alguns dos quais podem ser relacionados ao processamento afetivo.
TDM, podem estar relacionados aos transtornos de humor Os estudos de imagem precisam levar em conta as influências da
secundários acima, pois circuitos cerebrais semelhantes são idade e do sexo. Por exemplo, em voluntários saudáveis parece
afetados por processos diferentes (mais sutis) que, embora não haver diferenças regionais no desenvolvimento do cérebro na infância
sejam evidentes com tecnologias mais antigas, como neuropatologia e adolescência. Os dados sugerem padrões não lineares relacionados
macroscópica e microscopia de luz, estão sendo cada vez mais à idade nas regiões frontal e parietal (volume máximo de substância
reveladas por métodos neuroquímicos, neuropatológicos e funcionais cinzenta aos 10-12 anos, seguido por um leve declínio) e regiões
de neuroimagem mais novos e mais sensíveis. Neste capítulo, temporais (pico de volume de substância cinzenta aos 16 anos), mas
revisamos os estudos de neuroimagem — primeiro estruturais, depois aumentos lineares na região occipital (Giedd e outros, 1999). Esse
funcionais — no transtorno bipolar e no TDM. Em muitos casos, tais padrão de desenvolvimento não linear também é evidente no
estudos implicam os esperados componentes corticais anteriores e metabolismo cerebral da glicose (Chugani et al., 1987) e nas
paralímbicos anteriores dos circuitos mocorticais dos gânglios da proporções de N-acetilaspartato para colina (Horska et al., 2002).
base-tálamo. Além disso, há evidências crescentes de relações Esse curso de tempo corresponde à superprodução inicial e à
entre achados de neuroimagem nessas regiões e parâmetros clínicos subsequente modelagem de neurônios, sinapses e espinhas
importantes, como sintomas e resposta ao tratamento. Dados dendríticas em excesso no cérebro em desenvolvimento. Em
emergentes de estudos usando radiotraçadores neuroquimicamente pacientes idosos e voluntários saudáveis, aumento do alargamento
específicos, agora começando a fornecer informações sobre a lateral e do terceiro ventrículo e aumento da proeminência sulcal
natureza de alterações neuroquímicas específicas em tais regiões, cortical e fissura lateral (Sylviana); além disso, diminui o tamanho
são descritos no Capítulo 14. hemisférico, cerebelar, frontal, temporoparietal, parieto occipital,
caudado, putâmen e tálamo
612 Fisiopatologia
com a idade.2 Além disso, em comparação com as mulheres, os homens Achados estruturais de neuroimagem, pois o tratamento com lítio pode
parecem ter maiores mudanças relacionadas à idade (Cowell et al., 1994; aumentar o volume da substância cinzenta pré-frontal em pacientes com
Passe et al., 1997; Coffey et al., 1998). transtorno bipolar (C. Moore et al., 2000) (consulte o Capítulo 9).
Estudos de pacientes bipolares e MDD comparados entre si e com
controles saudáveis revelaram que sexo, idade e outros parâmetros Embora os métodos de neuroimagem estrutural tenham se mostrado
podem influenciar os achados da neuroimagem estrutural. Em alguns úteis na detecção de anormalidades cerebrais em alguns transtornos de
relatórios, por exemplo, o aumento do alargamento ventricular lateral humor secundários, bem como diferenças entre grupos de pacientes com
(LVE) é observado em homens, mas não em mulheres com transtorno transtornos de humor primários e controles saudáveis, essas técnicas
bipolar (An dreasen et al., 1990; Swayze et al., 1990). Além disso, carecem da sensibilidade ou especificidade necessárias para permitir
estudos sugerem que hiperintensidades subcorticais (SCHs) aumentadas seu uso como instrumentos para diagnosticar transtornos de humor
podem ser observadas principalmente em pacientes mais velhos (em vez primários em pacientes individuais. Abaixo, revisamos os achados de tais
de mais jovens) com TDM.3 O subtipo diagnóstico também pode ser estudos nas áreas de LVE, alargamento do sulco cortical (CSE) e
importante. Portanto, alguns estudos observam aumento do LVE (Hauser alargamento do terceiro ventrículo (TVE); SCHs; diminuição do volume
et al., 2000) e SCHs (Altshuler et al., 1995) em pacientes bipolares I, mas frontal, cerebelar e hipocampal; e outros aspectos estruturais salientes
não bipolares II. para transtorno bipolar e MDD.
O curso da doença também pode afetar os achados. Por exemplo,

Aumento ventricular lateral, proeminência sulcal
pacientes com TDM de início tardio podem apresentar maior risco de
cortical e aumento do terceiro
SCHs do que pacientes com TDM de início precoce. As diferenças
ventrículo Tomados em conjunto,
relacionadas à idade de início entre os pacientes com TDM podem
contribuir para nossa compreensão da doença maníaco-depressiva, uma 28 estudos de TC das décadas de 1980 e 19905 e 29 estudos de RM
vez que as depressões mais recorrentes que fazem parte do espectro desde o final da década de 19806 sugerem que pacientes bipolares e
maníaco-depressivo têm grande probabilidade de ter uma idade precoce MDD comparados com controles saudáveis têm EVE, CSE e TVE
de início.4 Mesmo status de medicação pode influenciar aumentados (ver Fig. 15–2). O grau para
Figura 15–2. Aumento ventricular lateral e hiperintensidades subcorticais. Esquerda: SPGR ponderado
em T1 (SPoiled GRASS; ângulo de inclinação de 15 graus) ressonância magnética (MRI) gradiente-eco
mostrando dilatação ventricular lateral. Direita: RM axial spin-eco ponderada em T2 (TR 2000; TE 25, 70;
espessura do corte 2,5 mm) mostrando hiperintensidades subcorticais. (Fonte: Ketter e Wang, 2002.)
Nº de 28
Estudos 26
Aumentos significativos
com: 24
Aumentos não significativos
22
Diminuições não significativas
20
Reduções significativas
18
16
aumenta
14
em pacientes
12
vs. Controles
10
8
6
4
2
0
Diminuições em 2
Pacientes vs. 4
Controles 6
8
BD MDD BD MDD BD MDD
Ventricular Lateral Sulcal Cortical Terceiro Ventricular

Alargamento Alargamento Alargamento
Figura 15–3. Hipoplasia/atrofia cerebral nos transtornos do humor. Resumo de 57 estudos controlados de
hipoplasia/atrofia cerebral em pacientes com transtorno bipolar (DB) e transtorno depressivo maior (MDD)
em comparação com controles saudáveis. Estudos com grupos diagnósticos combinados são listados por
diagnóstico predominante. O gráfico mostra o número de estudos com aumentos significativos (azul escuro) e
não significativos (azul claro) (acima do eixo horizontal) e diminuições não significativas (branco) e
significativas (listradas) (abaixo do eixo horizontal) na dilatação ventricular lateral ( LVE, esquerda), aumento
do sulco cortical (CSE, meio) e aumento do terceiro ventrículo (TVE, direito). Embora os resultados de
apenas cerca de metade dos estudos tenham sido positivos, todos, exceto alguns, encontraram pelo menos
aumentos não significativos e apenas um encontrou uma diminuição significativa. Meta-análises
confirmaram achados de aumento de LVE e CSE em transtornos de humor.
Resta estabelecer se esses déficits de volume regionalmente Em pacientes bipolares comparados com controles, o LVE foi
inespecíficos refletem problemas de desenvolvimento hipoplásicos significativamente aumentado em 12 estudos, aumentado não
que precedem o início da doença afetiva, em oposição a significativamente em 14 estudos e indeterminado ou diminuído
processos atróficos relacionados à progressão do transtorno do não significativamente em 6 estudos (ver Fig. 15-3).
humor. Verificou-se que o LVE em pacientes com TDM em comparação
O aumento do LVE tem sido frequentemente relatado em com controles saudáveis é significativamente aumentado em geral
grupos de pacientes bipolares e MDD em comparação com em 13 estudos,10 e em pacientes não psicóticos (mas não
controles saudáveis. Os primeiros estudos comumente usavam a psicóticos) (Woods et al., 1995b). Verificou-se que o LVE é
razão ventricular cerebral (porcentagem de toda a área do cérebro aumentado de forma não significativa em MDD em comparação
ocupada pelos ventrículos laterais, na fatia em que os ventrículos com indivíduos saudáveis em 13 estudos11; 2 relatórios não
laterais têm seu maior tamanho) como medida do tamanho do fornecem a direção da diferença não significativa (Schlegel e
ventrículo lateral. Relatórios mais recentes são baseados na Kretzschmar, 1987; Greenwald et al., 1997). Assim, em pacientes
abordagem mais precisa de calcular os volumes ventriculares. com TDM em comparação com controles, o LVE foi
A LVE em pacientes bipolares em comparação com controles significativamente aumentado em 14 estudos, não significativamente
saudáveis mostrou-se significativamente aumentada em 9 aumentado em 13 estudos e indeterminado em 2 estudos. Nos
estudos,7 e em homens (mas não em mulheres) (Andreasen et resumos acima, os estudos com grupos diagnósticos combinados
al., 1990), psicóticos (mas não não psicóticos) (Woods et al. , são listados por diagnóstico predominante. Um estudo adicional
1995b) e bipolar-I (mas não bipolar-II) (Hauser et al., 2000). encontrou aumento não significativo em pacientes com transtorno
Verificou-se que o LVE aumentou de forma não significativa em de humor (polaridade não especificada) (Weinberger et al., 1982).
indivíduos bipolares versus indivíduos saudáveis em 12 estudos8
e não diminuiu significativamente em 4 estudos9 ; 2 relatórios Em resumo, cerca de metade dos estudos revisados
não fornecem a direção da diferença não significativa (Schlegel e encontraram LVE significativamente aumentado em pacientes
Kretzschmar, 1987; Woods et al., 1995a). Ao todo, então, em bipolares e MDD em comparação com os controles. Deve-se notar que limita
614 Fisiopatologia
poder estatístico relacionado a pequenos tamanhos de amostra em Assim, houve alguma variabilidade nos achados de LVE e CSE em
estudos individuais pode contribuir de forma importante para achados estudos de pacientes bipolares e MDD em comparação com controles.
negativos, já que todos, exceto alguns dos estudos acima, encontraram Embora a direção da mudança seja geralmente consistente, apenas
pelo menos ventrículos não significativamente maiores em pacientes cerca de metade dos estudos revisados encontraram significância
em comparação com controles, e nenhum estudo teve um achado estatística. Fatores potencialmente confusos que podem contribuir
significativo no oposto direção. para essa variabilidade incluem idade, estado nutricional, abuso de
O aumento do CSE foi relatado em pacientes bipolares e MDD em substâncias comórbidas, terapias somáticas e heterogeneidade (por
comparação com controles saudáveis. O CSE é geralmente avaliado exemplo, grupos de TDM com proporções diferentes de pacientes
avaliando a proeminência de fissuras inter-hemisféricas ou silvianas recorrentes e não recorrentes). Poder estatístico limitado relacionado
ou sulcos do lobo frontal ou temporal, ou realizando avaliação à combinação de tais influências confusas e tamanhos de amostra
volumétrica do líquido cefalorraquidiano (LCR) cortical. pequenos pode ter contribuído de forma importante para os achados
negativos de estudos individuais. Conforme observado acima, cerca de
CSE em pacientes bipolares em comparação com controles metade dos estudos encontraram LVE e CSE significativamente
saudáveis foi significativamente aumentado em geral em um estudo aumentados em pacientes bipolares e MDD em comparação com
(Nasrallah et al., 1982a) e em pacientes bipolares com (mas não sem) controles saudáveis. Revisões narrativas e de “contagem de
abuso de substâncias comórbidas em outro (Lippmann et al., 1985) , e votos” (esta última definida como manter uma contagem de estudos
diminuiu significativamente em pacientes bipolares não psicóticos (mas com achados significativos e não significativos) parecem produzir
não psicóticos) em um estudo de Woods e colegas (1995b). Verificou- conclusões excessivamente conservadoras, pois esses métodos
se que o CSE aumentou de forma não significativa em indivíduos enfatizam indevidamente estudos que encontram baixo poder estatístico
bipolares versus indivíduos saudáveis em três estudos (Dewan et al., (Hedges e Olkin, 1985).
1988a; Iacono et al., 1988; Lim et al., 1999) e diminuiu de forma não A consideração do número de estudos que encontraram diferenças
significativa em dois estudos (Harvey et al., 1994; Dupont et al., 1995b); não significativas na mesma direção pode parecer oferecer algum
um relatório não fornece a direção da diferença não significativa suporte adicional, mas carece de rigor estatístico. Conforme descrito
(Schlegel e Kretzschmar, 1987). abaixo, os métodos de meta-análise provaram ser valiosos na
confirmação dos achados de neuroimagem estrutural no transtorno
O CSE em pacientes com TDM em comparação com controles bipolar e MDD, não apenas para aumento de LVE e CSE (Raz e Raz,
saudáveis mostrou-se significativamente aumentado em geral em cinco 1990; Elkis et al., 1995), mas também para aumento de SCHs (Altshuler
estudos,12 em mulheres com depressão endógena (mas não em et al., 1995; Videbech, 1997). Infelizmente, essas análises não estão
homens com depressão endógena ou em ambos os sexos com disponíveis atualmente para muitos achados de neuroimagem; em tais
depressão neurótica) (Baumann et al., 1997), e em pacientes MDD casos, consideramos os achados prováveis se cerca de metade dos
não psicóticos (mas não psicóticos) (Woods et al., 1995a). Verificou-se estudos forem positivos e nenhum ou muito poucos estudos tiverem
que o CSE aumentou de forma não significativa no TDM em achados significativos na direção oposta.
comparação com indivíduos saudáveis em três estudos (Abas et al.,
1990; Coffey et al., 1993b; Dupont et al., 1995b), igual em um estudo Raz e Raz (1990) relataram meta-análises indicando que os
(Iacono et al. , 1988) e não diminuiu significativamente em um estudo pacientes com transtorno de humor em comparação com os controles
(Ames et al., 1990); um relatório não fornece a direção da diferença não apresentaram aumento do LVE em 18 estudos e aumento do CSE em
significativa (Schlegel e Kretzschmar, 1987). 7 estudos. Os tamanhos compostos para aumento de LVE e CSE foram
moderados a pequenos em magnitude (+,55 e +,42, respectivamente).
Nos resumos acima, os estudos com grupos diagnósticos Os tamanhos de efeito correspondentes para esquizofrenia (+,70 e
combinados são listados por diagnóstico predominante. Um estudo +,35, respectivamente) não diferiram significativamente daqueles para
adicional encontrou aumento do CSE em pacientes com transtorno de transtornos de humor.
humor (polaridade não especificada) (Weinberger et al., 1982). Elkis e colegas (1995) relataram meta-análises que também
Em resumo, pouco menos da metade dos estudos revisados indicavam que pacientes com transtorno de humor comparados com
encontraram CSE significativamente aumentado em pacientes bipolares controles saudáveis tinham EVE aumentado (em 29 estudos)13 e CSE
e MDD em comparação com os controles, com a evidência sendo mais (em 10 estudos14) (ver Tabela 15-2). Os efeitos compostos para
robusta para pacientes MDD. Mais uma vez, poder estatístico limitado aumento de LVE e CSE foram altamente significativos (p < 0,001),
relacionado a pequenos tamanhos de amostra em estudos individuais mas novamente moderados a pequenos em magnitude (+,44 e +,42,
pode contribuir de forma importante para achados negativos, já que a respectivamente), e não foram sistematicamente relacionados ao sexo
maioria desses estudos encontrou aumento não significativo de CSE ou à polaridade da doença. Além disso, os autores observaram que os
em pacientes em comparação com controles, e apenas um estudo teve pacientes esquizofrênicos apresentavam maior dilatação ventricular do
um achado significativo no direção oposta. que os pacientes com transtorno de humor. O tamanho do efeito
composto para esse achado foi altamente significativo
Tabela 15–2. Resumo de meta-análises de estudos de dilatação ventricular e proeminência sulcal cortical em transtornos do humor
Nº de Nº de Nº de p para
Nº de Por cento Significativo não significativo Significativo Composto Composto
Hipótese Estudos unipolar Estudos Estudos Não reportado Tamanho do efeito Tamanho do efeito
Mais ventricular 29 58,4 11 15 3 +,437 0,001
alargamento em
transtornos do humor
do que em controles
saudáveis
Mais cortical 10 58,5 3 5 2 +0,421 0,001
proeminência sulcal
em transtornos do humor
do que em controles
saudáveis
Menos ventricular 11 31.3 0 11 0 ÿ,201 0,002
alargamento em
transtornos do humor
do que na esquizofrenia
Menos sulco cortical 3 — 0 3 0 Dados insuficientes
proeminência nos transtornos

do humor do que nos
esquizofrenia
Fonte: Reproduzido de Elkis et al., 1995, com permissão.

616 Fisiopatologia
(p <.002), mas pequeno em magnitude (-.2), e não foi pacientes com distúrbios (Luchins et al., 1984); e uma coorte mista
sistematicamente relacionado ao sexo ou à polaridade da doença. de 33 pacientes MDD, 22 bipolares e 5 esquizoafetivos (Schlegel
Há muito poucos estudos para permitir conclusões sobre as e Kretzschmar, 1987). As descobertas de outros estudos, no
diferenças no CSE entre transtorno de humor e pacientes entanto, sugerem que a LVE pode não estar relacionada à psicose
esquizofrênicos. Assim, essas anormalidades cerebrais estruturais no transtorno bipolar (Pearlson et al., 1984b; De wan et al.,
generalizadas (aumento de LVE e CSE) nos primeiros pacientes 1988b; Roy-Byrne et al., 1988) e pode (Targum et al., 1983;
podem diferir menos daquelas em pacientes esquizofrênicos do Rothschild et al., 1989; Shiraishi et al., 1992) ou não (Standish-
que daqueles em controles, consistente com um modelo contínuo Barry et al., 1985; Rabins et al., 1991; Hickie et al., 1995) podem
de humor e transtornos esquizofrênicos.15 estar relacionados a psicose em pacientes MDD. A LVE pode
Uma meta-análise recente usada critérios de limite mais (Kellner et al., 1986) ou não23 estar relacionada ao
robustos para inclusão (McDonald et al., 2004). Em cinco estudos, comprometimento cognitivo no transtorno bipolar e pode24 ou não
os pacientes bipolares comparados com os controles tiveram um (Andreasen et al., 1990; Simpson et al., 2001) estar relacionada
aumento significativo (p = 0,03) de 14% no volume ventricular ao comprometimento cognitivo no TDM pacientes.
lateral direito, mas apenas um aumento não significativo (p = 0,32) Foi relatado aumento do LVE em pacientes bipolares
de 8% no volume ventricular lateral esquerdo. Em seis estudos, (particularmente do sexo masculino) em comparação com
os pacientes bipolares comparados com os controles tenderam a pacientes com TDM (Andreasen et al., 1990; Swayze et al., 1990).
ter (p = 0,06) um aumento de 17 por cento no volume ventricular Outros grupos, no entanto, falharam em encontrar essa diferença
lateral total. (Dolan et al., 1985; Schlegel e Kretzschmar, 1987). Da mesma
Assim, os pacientes bipolares e MDD parecem ter aumentado forma, conforme observado acima, na meta-análise de Elkis e
LVE e CSE. No entanto, o significado clínico desses achados colegas (1995), o LVE não foi sistematicamente relacionado à
ainda precisa ser estabelecido. O LVE recebeu mais atenção do polaridade ou gênero. Os investigadores também descobriram
que o CSE a esse respeito. Conforme observado abaixo, existem que o LVE geralmente falha em ter uma associação significativa
vários relatórios sobre as relações entre LVE e fenômenos clínicos com a gravidade dos sintomas de
e, infelizmente, meta-análises sobre tais relações ainda não estão humor, conforme avaliado pelas escalas de avaliação do
disponíveis. humor.25 A maioria dos estudos indicou que o LVE não está
relacionado ao estado de supressão de dex ametasona e cortisol
A EVE pode aumentar com a idade em pacientes bipolares pós-dexametasona,26 embora um estudo observou uma tendência
(Pearlson e Veroff, 1981; Rieder et al., 1983), pacientes MDD16 e (Rothschild et al., 1989) e outro uma relação significativa (Rao et
indivíduos saudáveis.17 No entanto, achados negativos também al., 1989). O aumento ventricular pode (Schlegel et al., 1989b)
foram relatados em pacientes bipolares (Pearlson et al., 1984a ; ou não (Dewan et al., 1988b) estar relacionado ao cortisol
Dewan et al., 1988b; Brambilla et al., 2001b), pacientes MDD,18 plasmático pré-dexametasona e pode (Kellner et al., 1983) ou não
e indivíduos saudáveis.19 Estudos longitudinais sugerem que o (Risch et al., 1992 ) estar relacionado ao cortisol urinário livre.
EVE pode aumentar com a duração da doença em pacientes com A maioria dos estudos descobriu que a LVE não está
transtornos do humor, talvez em excesso do aumento observado relacionada a uma história de terapia eletroconvulsiva (ECT) em
com o envelhecimento normal (Vita et al., 1988; Woods et al., pacientes bipolares27 ou pacientes com transtorno depressivo
1990). Em pacientes bipolares e MDD, LVE foi associado com maior (Dolan et al., 1985; Kolbeinsson et al., 1986).
início tardio ou tardio em alguns estudos,20 mas não em outros.21 Prospectivamente, a ECT não causou ou exacerbou LVE em
Um estudo pacientes MDD.28 LVE não parece estar relacionado ao tratamento
descobriu que pacientes bipolares com episódios múltiplos em anterior com lítio,29 antidepressivos (Dolan et al., 1985; Harvey
comparação com pacientes com primeiro episódio e indivíduos et al., 1994; Baumann et al., 1997 ), um tippsicóticos (Rieder et
saudáveis tinham ventrículos laterais, sendo o grau de dilatação al., 1983; Dolan et al., 1985; Swayze et al., 1990), ou
relacionado ao número de episódios maníacos anteriores benzodiazepínicos (Dolan et al., 1985; Swayze et al., 1990), ou
(Strakowski et al., 2002). Outro estudo constatou que o LVE direito com abuso de álcool ( Rieder et al., 1983; Dolan et al., 1985;
aumentou com o número de episódios (Brambilla et al., 2001b). Swayze et al., 1990), abuso de drogas (Swayze et al., 1990) ou
Outros estudos relataram resultados variáveis sobre as relações abuso de substâncias em geral (Dewan et al., 1988c; Andreasen
entre LVE e cronicidade e curso da doença,22 função ocupacional et al., 1990). Young e colegas (1998) descobriram que a LVE
(Pearlson et al., 1984b; Dewan et al., 1988b) e marcadores está associada a uma resposta pior aos antidepressivos tricíclicos,
biológicos (Kellner et al., 1983; Van den Bossche e outros, 1991). mas em outros relatórios, a LVE não demonstrou estar relacionada
à resposta ao lítio (Dewan et al., 1988c) ou outros tratamentos.
Verificou-se que a LVE estava relacionada à psicose em 31 O TVE aumentado foi relatado em pacientes bipolares e MDD
pacientes bipolares I e 9 bipolares II (Kato et al., 1994b); 66 em comparação com controles saudáveis. Em indivíduos bipolares
pacientes com depressão de início tardio (Simpson et al., 2001); 22 humor
versus saudáveis, o TVE foi significativamente aumentado
em três estudos (Dewan et al., 1988; Strakowski et al., 1993; com atrofia cerebelar, mas LVE não foi correlacionado com nenhuma
Pearlson et al., 1997), aumentou de forma não significativa em dessas medidas. De interesse, em um pequeno estudo em pacientes
quatro estudos,30 e diminuiu de forma não significativa em dois esquizofrênicos e deprimidos, aqueles com (mas não sem)
estudos (Iacono et al., 1988; Brambilla et al . al., 2001b); um relatório ventrículos dilatados e fissuras silvianas alargadas tendiam a ter
não fornece a direção da diferença não significativa (Schlegel e metabolismo global mais baixo do que controles saudáveis (Kling
Kretzschmar, 1987). et al., 1986).
Verificou-se que o TVE estava significativamente aumentado em Tomados em conjunto, os achados acima sugerem que os
pacientes com TDM em comparação com controles saudáveis em pacientes bipolares e com TDM têm EVE e CSE aumentados e
cinco estudos31 e em mulheres com depressão endógena (mas não provavelmente também TVE aumentados. No entanto, esses
em homens com depressão endógena ou em ambos os sexos com achados não são anatômicos ou diagnósticos específicos. Além
depressão neurótica) (Baumann et al., 1997), e aumento não disso, o significado clínico desses achados precisa ser delineado
significativo em três estudos (Tanaka et al., 1982; Iacono et al., com mais clareza. Embora os dados atualmente disponíveis sugiram
1988; Coffey et al., 1993b). Um relatório não fornece a direção da que a LVE possa estar relacionada à idade e início tardio ou tardio
diferença não significativa (Greenwald et al., 1997). da vida e não ao grau de depressão ou tratamento com medicamentos
ou ECT, houve achados variáveis sobre as relações com a
Assim, cerca de metade dos estudos revisados encontraram cronicidade, curso e polaridade da doença; à psicose; e à disfunção
TVE significativamente aumentado em pacientes bipolares e MDD do eixo HPA. Infelizmente, meta-análises sobre como LVE, CSE e
em comparação com controles saudáveis, sendo a evidência mais TVE estão relacionados a parâmetros clínicos não estão disponíveis
robusta para os pacientes MDD. Mais uma vez, poder estatístico atualmente.
limitado relacionado a tamanhos de amostra pequenos em estudos
Hiperintensidades subcorticais
individuais pode contribuir de forma importante para achados
negativos, já que todos, exceto alguns desses estudos, encontraram Aumento de SCHs foi observado em pacientes com transtorno de
TVE pelo menos não significativamente aumentado em pacientes, e humor em comparação com controles saudáveis. SCHs são áreas
nenhum estudo teve um achado significativo no oposto direção. Uma brilhantes em branco profundo, branco periventricular ou substância
meta-análise recente usando critérios de limite robustos para inclusão cinzenta subcortical em imagens de RM ponderadas em T2. Em
(McDonald et al., 2004) descobriu que em seis estudos, pacientes conjunto, 41 estudos desde 1989 sugerem que pacientes bipolares
bipolares comparados com controles tiveram um aumento não e MDD mais jovens e mais velhos, em comparação com controles
significativo (p = 0,35) de 18% no volume do terceiro ventrículo. saudáveis, têm SCHs aumentados.32
Como o terceiro ventrículo é delimitado lateralmente pelo tálamo, Verificou-se que os SCHs em pacientes bipolares estavam
TVE é consistente com uma diminuição no volume talâmico, que por significativamente aumentados em geral em 10 estudos33 e em
sua vez suporta a hipótese de que a função do circuito tálamo- pacientes bipolares I (mas não bipolares II) (Altshuler et al., 1995),
cortical dos gânglios da base pode ser interrompida em pacientes aumentados de forma não significativa em 7 estudos34 e diminuídos
bipolares e MDD. O TVE pode (Schlegel e Kretz schmar, 1987) ou de forma não significativa em 2 estudos ( Brown et al., 1992; Sassi
não (Dewan et al., 1988a; Brambilla et al., 2001b) ser mais evidente et al., 2003). Com exceção de 2 pequenos estudos pediátricos
no transtorno bipolar de início precoce e pode estar associado a (Botteron et al., 1995; Pillai et al., 2002), 1 pequeno estudo de
distúrbios precoces (Beats et al. ., 1991) ou TDM de início tardio adultos idosos (McDonald et al., 1991) e 1 grande estudo envolvendo
(Dahabra et al., 1998). Existem dados conflitantes sobre as relações uma ampla faixa etária (McDonald et al., 1999), estes foram estudos
entre TVE e estado de supressão de dex ametasona e cortisol pós- de pacientes bipolares adultos não idosos. Altshuler e colegas
dexametasona (Schlegel e Kretzschmar, 1987; Coffey et al., 1993; (1995) realizaram uma meta-análise de 8 estudos35 incluindo 198
Mukherjee et al., 1993). O TVE e a função neuropsicológica podem pacientes bipolares e 307 controles e encontraram maior frequência
não (Dewan et al., 1988) estar relacionados no transtorno bipolar e de SCHs no primeiro, com uma razão de chances comum de 3,3 e
podem (Beats et al., 1991) ou não (Dahabra et al., 1998) estar intervalo de confiança de 95% de 1,9–5,6 ( p = 0,00001).
relacionados no TDM. Videbech (1997) realizou uma meta-análise expandida de 10
estudos36 incluindo 296 pacientes bipolares e 516 controles e
Em pacientes com esquizofrenia, o LVE parece estar ligado ao descobriu que em todos, exceto 1 desses estudos (Brown et al.,
TVE, mas não ao CSE (Raz e Raz, 1990). Esse achado sugere que, 1992), as razões de chances apontavam para uma frequência
na esquizofrenia, o LVE pode representar um processo aumentada de SCHs no indivíduos bipolares, com um odds ratio
neuropatológico subcortical relacionado à dilatação do terceiro comum de 3,3 e intervalo de confiança de 95% de 2,1–5,1 (p =
ventrículo, porém independente do ECC. As relações entre essas 0,0000001).
anormalidades no transtorno bipolar e no TDM ainda precisam ser Conforme observado acima, os SCHs podem ser mais comuns
determinadas. Rieder e colegas (1983) descobriram que o CSE em em pacientes bipolares I, mas não bipolares II, em comparação
pacientes bipolares estava correlacionado com os controles (Altshuler et al., 1995), embora Krabbendum e
618 Fisiopatologia
colegas (2000) não conseguiram detectar tal diferença. Em outro Como nos estudos discutidos anteriormente, o poder estatístico
estudo, não houve alterações aparentes nos SCHs na varredura limitado relacionado a tamanhos de amostra pequenos em estudos
repetida 1 ano depois (Dupont et al., 1990). Um estudo descobriu individuais pode contribuir de forma importante para os resultados
que 6 de 10 parentes não afetados de pacientes com transtorno negativos, já que todos, exceto alguns desses estudos, encontraram
bipolar de um heredograma carregado tinham SCHs subcorticais SCHs pelo menos não significativamente aumentados em pacientes,
cinzentos (Ahearn et al., 1998). e nenhum estudo teve um achado significativo em A direção oposta.
Verificou-se que os SCHs em pacientes com MDD estavam De fato, meta-análises confirmaram aumento de SCHs em pacientes
significativamente aumentados em geral em 14 estudos37 e em bipolares e MDD (Altshuler et al., 1995; Videbech, 1997). Esse
pacientes com início tardio (acima dos 50 anos), mas não antes padrão de achados é semelhante ao aumento de LVE e CSE em
(abaixo dos 35 anos) (Lesser et al., 1996), aumento não significativo pacientes bipolares e MDD observados acima. SCHs parecem
em 12 estudos38 e diminuiu não significativamente em 1 estudo ocorrer com mais frequência na substância branca profunda do lobo
(Sassi et al., 2003). Em contraste com os estudos envolvendo frontal em pacientes bipolares40 e pacientes com TDM.41 Esta
pacientes bipolares mencionados acima, os estudos envolvendo observação não é verdadeira para todos os estudos, no entanto
pacientes MDD avaliaram principalmente pacientes idosos. (Howard et al., 1993; Altshuler et al., 1995).
Videbech (1997) realizou uma meta-análise de 7 estudos39 incluindo SCHs de substância branca profunda têm sido o subtipo
254 pacientes com TDM e 511 controles e descobriu que em quase estudado com mais frequência e encontrado mais consistentemente
todos esses estudos, as razões de chance apontavam para uma aumentado em pacientes em comparação com controles. Entre 20
frequência aumentada de SCHs em pacientes com MDD, com uma estudos de pacientes bipolares, tais SCHs foram significativamente
razão de chance comum de 3,3 e 95 por cento intervalo de confiança de 2,1–4,8 (p = 0,00000001).
aumentados em 9 estudos,42 aumentados de forma não significativa
Assim, houve alguma variabilidade nos achados em relação aos em 8 estudos,43 e iguais ou diminuídos de forma não significativa
SCHs em estudos de pacientes bipolares e MDD em comparação em 3 estudos (Brown et al., 1992; Altshuler et al., 1995; Sassi et al.,
com controles. Embora a direção da mudança tenha sido geralmente 2003) (ver Fig. 15–4). Entre 23 estudos de pacientes com TDM, os
consistente, apenas um pouco mais da metade dos estudos SCHs da substância branca profunda foram significativamente
demonstraram significância estatística. aumentados em 10 estudos,44 de forma não significativa
Figura 15–4. Hiperintensidades subcorticais em transtornos do humor. Resumo de 37 estudos controlados de

hiperintensidades subcorticais (SCHs) em pacientes bipolares (DB) e com transtorno depressivo maior (MDD)
em comparação com controles saudáveis. Estudos com grupos diagnósticos combinados são mostrados pelo
diagnóstico pré-dominante. O gráfico mostra o número de estudos com aumentos significativos (azul escuro) e
não significativos (azul claro) (acima do eixo horizontal) e reduções não significativas (branco) e achados não
significativos não especificados (listrados) (abaixo do eixo horizontal) em branco profundo ( esquerda), branco
periventricular (meio) e cinza subcortical (direita). Embora apenas cerca de metade dos estudos tenham
apresentado resultados positivos, todos, exceto alguns, encontraram pelo menos aumentos não
significativos e nenhum encontrou reduções significativas. Meta-análises confirmaram esses achados.
Nº de 24
Estudos 22 Aumentos significativos
com: 20 Aumentos não significativos
18 Diminuições não significativas
16 Achados não significativos não especificados
14
Aumentos 12
em pacientes
10
vs. controles
8
6
4
2
0
Diminui ou 2
Achados Não 4
Significativos
6
Não
8
Especificados em Pacientes vs.
BD MDD BD MDD BD MDD
Controles
branco profundo Periventricular cinza subcortical
aumentou em 12 estudos45 e diminuiu de forma não significativa em Descobriu-se que eles estão relacionados a fatores de risco
um estudo (Greenwald et al., 1996). cardiovascular em pacientes com TDM (Coffey et al., 1989; Lesser et
SCHs periventriculares foram avaliados com menos frequência. al., 1996; O'Brien et al., 1996), em controles saudáveis (Coffey et al.,
Entre 12 estudos de pacientes bipolares, esses SCHS foram 1989; Lesser et al., 1996; O'Brien et al., 1996), e em menor grau em
significativamente aumentados em 3 estudos (Altshuler et al., 1995; pacientes bipolares (Aylward, et al., 1994). O aumento de SCHs em
Woods et al., 1995a; McDonald et al., 1999), aumentados de forma pacientes bipolares e MDD não parece, no entanto, ser devido
não significativa em 2 estudos (Woods et al. ., 1995a; Krabbendam et apenas a tais fatores de risco,59 embora Miller e colegas (1994) não
al., 2000) e diminuíram de forma igual ou não significativa em 7 tenham encontrado aumento significativo de SCHs em pacientes com
estudos . ; Iidaka et al., 1996), aumentou de forma não significativa depressão tardia e sem tais fatores de risco em comparação com
em 7 estudos,47 não diminuiu significativamente em 4 estudos,48 e controles saudáveis.
não foi significativamente diferente (direção da diferença não Estudos relataram achados variáveis com relação às relações
significativa não especificada) em 1 estudo (MacFall et al., 2001). entre SCHs e cronicidade e curso da doença.60 Entre os pacientes
bipolares, SCHs podem ocorrer na doença de início tardio (McDonald
et al., 1991), mas também foram observados em pacientes mais
jovens (Dupont et al. , 1995a, b). Alguns dados (Dupont et al., 1995b),
As hiperintensidades da substância cinzenta subcortical foram mas não todos,61 sugerem que os SCHs podem ocorrer
examinadas com menos frequência. Entre 7 estudos de pacientes preferencialmente em pacientes bipolares com início tardio ou tardio.
bipolares, esses SCHs foram significativamente aumentados em 1 Da mesma forma, entre pacientes com TDM, alguns estudos62, mas
estudo (McDonald et al., 1999), não significativamente aumentados não todos63, indicam que os SCHs podem ocorrer preferencialmente
em 2 estudos (Aylward et al., 1994; Altshuler et al., 1995), e diminuído em pacientes com início tardio ou tardio.
igual ou não significativamente em 4 estudos.49 Em contraste, entre Entre os pacientes com depressão e depressão, descobriu-se que
12 estudos de pacientes com TDM, os SCHs da substância cinzenta os estressores psicossociais estão inversamente relacionados aos
subcortical foram significativamente aumentados em 6 estudos,50 SCHs, sugerindo que fatores biológicos independentes do estresse
aumentados não significativamente em 4 estudos,51 não diminuídos podem ser mais relevantes para essas lesões (Fujikawa et al., 1997).
significativamente em 1 estudo (Miller et al., 1994), e não Pacientes com mania de início tardio tinham HSCs mais ou mais
significativamente diferente (direção da diferença não significativa disseminados do que pacientes com transtornos de humor de início
não especificada) em 1 estudo (MacFall et al., 2001). precoce e TDM de início tardio, respectivamente (Fujikawa et al.,
Assim, os SCHs parecem ocorrer nos lobos frontais (substância 1995), consistente com o fato de a mania de início tardio ser um
branca profunda) e na substância branca periventricular em pacientes distúrbio biologicamente mais grave (Fujikawa e outros, 1996).
bipolares e MDD idosos e não idosos, e nos gânglios da base Em voluntários saudáveis, os SCHs da substância branca parecem
(substância cinzenta subcortical) em pacientes idosos com TDM. No estar relacionados a pontuações mais baixas em testes
entanto, o significado clínico desses achados ainda precisa ser neuropsicológicos mediados pelo lobo frontal (Boone et al., 1992;
estabelecido. Conforme observado abaixo, existem vários relatórios DeCarli et al., 1995) e diminuição do metabolismo do lobo frontal (DeCarli et al., 1
sobre as relações entre SCHs e fenômenos clínicos e, infelizmente, Os SCHs podem estar relacionados ao comprometimento cognitivo
meta-análises nesta área ainda não estão disponíveis. em pacientes com TDM,64 embora alguns estudos tenham falhado
em detectar tal relação (Zubenko et al., 1990; Dupont et al., 1995b;
SCHs podem ocorrer em pacientes com outros transtornos O'Brien et al., 1996). Em pacientes bipolares, SCHs e comprometimento
psiquiátricos e neurológicos,52 mas lesões nos lobos frontais e cognitivo podem (Dewan et al., 1988b; Dupont et al., 1990, 1995b) ou
gânglios da base ainda podem estar relacionadas a sintomas não (Swayze et al., 1990; Dahabra et al., 1998; Krabbendam et al.,
depressivos. Além disso, SCHs são ocasionalmente observados em 2000) estar relacionado. Em indivíduos idosos (principalmente
indivíduos clinicamente saudáveis em associação com dilatação saudáveis, mas alguns com histórico de uso de antidepressivos),
ventricular, hipometabolismo cerebral, pressão arterial mais alta e branco profundo (mas não periventricular)
pontuações mais baixas em testes neuropsicológicos (DeCarli et al., Verificou-se que os SCHs estavam associados a sintomas
1995). depressivos, especialmente motivação, concentração e tomada de
Foi relatado que os SCHs aumentam com a idade em pacientes decisão prejudicadas, e essa relação foi especialmente forte em
bipolares,53 pacientes com TDM,54 pacientes psiquiátricos pacientes portadores do alelo APOE-4 (Nebes et al., 2001). Outro
heterogêneos (Deicken et al., 1991; Brown et al., 1992) e voluntários estudo com indivíduos idosos (a maioria saudáveis, mas alguns com
saudáveis.55 No entanto, achados negativos também foram relatados histórico de depressão) descobriu que os SCHs subcorticais e
em pacientes bipolares,56 pacientes com TDM57 e voluntários periventriculares da substância branca estavam associados a
saudáveis.58 SCHs sintomas depressivos (de Groot et al., 2000).
podem estar relacionados à hipertensão, arteriosclerose carotídea, Os SCHs não parecem estar relacionados à gravidade da
hialinização arteriolar e espaços perivasculares dilatados. depressão em pacientes bipolares (Dupont et al., 1990, 1995a; Altshuler
620 Fisiopatologia
et al., 1995) ou pacientes com TDM,65 embora dois estudos tenham a remissão teve aumentos atenuados no volume da substância
detectado tal relação nos últimos pacientes (MacFall et al., 2001; branca do SCH (11,5 por cento) em comparação com pacientes que
Murata et al., 2001). Da mesma forma, os SCHs não parecem estar não atingiram ou mantiveram a remissão (31,6 por cento) (Taylor et
relacionados à psicose em pacientes bipolares66 ou pacientes al., 2003). Pouco se sabe sobre as relações entre SCHs e resistência
MDD.67 Os SCHs podem (Dupont et al., 1990, 1995a) ou não ao tratamento em pacientes bipolares.
(Altshuler et al., 1995) estar relacionados a hospitalizações A interpretação do significado do aumento de SCHs em pacientes
psiquiátricas em bipolares pacientes, e pode não estar relacionado bipolares e MDD é limitada pelo conhecimento escasso da
a internações psiquiátricas em pacientes com TDM (Dupont et al., fisiopatologia dessas lesões. No entanto, dados emergentes estão
1995a; Iidaka et al., 1996). Os SCHs não parecem estar relacionados começando a abordar esse problema. SCHs têm sido associados
ao estado de supressão da dexametasona ou aos níveis de cortisol com dilatação ventricular em voluntários saudáveis (DeCarli et al.,
pós-dexametasona (Rao et al., 1989; Deicken et al., 1991; Coffey et 1995) e em pacientes bipolares (Dupont et al., 1995b) e MDD (Coffey
al., 1993b). et al., 1989; Iidaka et al., 1996), embora MDD pacientes em um
Os SCHs podem ser mais (Sassi et al., 2003) ou menos (Hickie estudo falharam em exibir tal relação (Dupont et al., 1995b). Os SCHs
et al., 1995) comuns em pacientes MDD sem história familiar de também foram associados com CSE em pacientes MDD (Coffey et
transtornos do humor. Em contraste, foi relatado que os SCHs em al., 1989).
pacientes bipolares não estão relacionados a uma história familiar de
transtornos do humor (Sassi et al., 2003). Os SCHs têm sido associados ao hipometabolismo cerebral em
Estudos não encontraram nenhuma relação entre SCHs e ECT voluntários saudáveis (DeCarli et al., 1995). Pacientes idosos com
anterior em pacientes bipolares (Swayze et al., 1990; Figiel et al., depressão (que, como um grupo, têm HSCs aumentados) comumente
1991a) ou pacientes MDD.68 Prospectivamente, a ECT não causou apresentam diminuição do fluxo sanguíneo cerebral global e regional
ou exacerbou SCHs em pacientes MDD.69 Gânglios da base (CBF), que pode persistir durante a remissão.
entretanto, as lesões podem tornar os pacientes mais suscetíveis ao Durante o desafio de hipercapnia, esses pacientes podem ter
delirium induzido por ECT (Figiel et al., 1989b, 1990a,b). Evidências respostas CBF diminuídas (diminuição da reserva vasodilatadora),
limitadas sugerem que os SCHs da substância branca podem prever um fenômeno associado à hipertensão, início tardio e resposta ruim
uma resposta pior à ECT em pacientes com MDD (Coffey et al., ao tratamento (Sackeim, 1996). Além disso, em pacientes idosos
1987; Hickie et al., 1995), talvez porque esses SCHs possam deprimidos, descobriu-se que os SCHs da substância branca
representar insuficiência vascular sutil (Sackeim, 1996). Outros periventricular estão associados à diminuição do FSC temporal,
dados sugerem, no entanto, que os SCHs em pacientes MDD não conforme avaliado por TC de emissão de fóton único usando
estão relacionados à resposta da ECT (Figiel et al., 1989b). tecnécio-99m-hexametilpropilenoaminaoxima (99mTc-HMPAO
SPECT) (Ebmeier et al., 1998 ).
SCHs não parecem estar relacionados ao tratamento prévio com Descobriu-se que os SCHs estão associados a proporções
lítio, 70 carbamazepina (Altshuler et al., 1995), antidepressivos alteradas de metabólitos cerebrais em fósforo (Sappey-Marinier et
(Altshuler et al., 1995), antipsicóticos (Dupont et al., 1990; Swayze et al., 1992a) e próton (Sappey-Marinier et al., 1992b)
al., 1990 ) ou benzodiazepínicos (Swayze et al., 1990), ou abuso Estudos MRS de pacientes idosos e com diminuição de N-
anterior de álcool (Swayze et al., 1990), abuso de drogas (Swayze et acetilaspartato (NAA)/creatina (Cr) em pacientes idosos MDD (Murata
al., 1990) ou abuso de substâncias em geral (Strakowski et al., et al., 2001).
1993b ). Conforme observado acima, pacientes com TDM de início A imagem por tensor de difusão (DTI) é um derivado da
precoce (que têm maior duração da doença e maior exposição ao ressonância magnética que avalia o movimento da água nos
tratamento) em comparação com pacientes com início tardio podem axônios. O DTI pode detectar reduções na anisotrofia fracional que
ter menos SCHs, uma observação inconsistente com a noção de que são consideradas indicativas de patologia da substância branca.
a doença ou a duração do tratamento afetam acentuadamente essas Estudos DTI em pacientes bipolares comparados com controles
lesões. Além disso, deve ser lembrado que o TDM com início precoce saudáveis encontraram diminuição da anisotrofia fracional da
faz parte do espectro maníaco-depressivo e, como tal, é substância branca pré-frontal (Adler et al., 2004, 2006) e aumento do
geneticamente diferente do TDM de início tardio (ver Capítulo 13). coeficiente de difusão aparente (Beyer et al., 2005). Em um estudo
de DTI, os SCHs comparados com regiões normais exibiram
Os SCHs da substância branca profunda e dos gânglios da base coeficientes de difusão aparente aumentados e menor anisotrofia em
podem estar associados à resistência aos antidepressivos (Hickie et pacientes deprimidos idosos e controles, sugerindo alterações
al., 1995; Simpson et al., 1998). As lesões nos gânglios da base patológicas semelhantes (Taylor et al., 2001). Além disso, pacientes
podem aumentar o risco de delirium induzido por antidepressivos idosos com TDM em comparação com controles idosos apresentaram
(Figiel et al., 1989b) e efeitos adversos no sistema nervoso central menor anisotrofia fracional da substância branca do giro frontal
(Fujikawa et al., 1996). Após 2 anos de tratamento naturalista, os superior direito (Taylor et al., 2004). Em outro estudo de DTI,
pacientes com MDD que alcançaram e mantiveram pacientes idosos com TDM comparados com controles saudáveis mostraram
declínios na anisotrofia fracionada da substância branca. Em pacientes, Strakowski et al., 1999), mas não foram observados em dois estudos
mas não em controles, esses declínios estavam relacionados ao (Strakowski et al., 1993b; Zipursky et al., 1997). Uma metanálise recente
envelhecimento, consistente com dados emergentes sugerindo que a usando critérios robustos de limite para inclusão (Mc Donald et al., 2004)
depressão tardia pode estar associada a declínios relacionados à idade descobriu que, em três estudos, pacientes bipolares e controles tinham
na integridade da substância branca (Choi et al., 2002). esquerda (4% menor, p=0,19) e direita (5% menor , p=0,11) volumes pré-
Tomados em conjunto, os achados acima sugerem que os pacientes frontais. Em pacientes com TDM, essas reduções estavam presentes em
bipolares e com transtorno depressivo maior têm HSCs aumentados. Em oito estudos71 e ausentes em apenas três estudos (Pantel et al., 1997;
indivíduos sem transtornos psiquiátricos e em pacientes bipolares e com Bremner et al., 2000; Janssen et al., 2004). Conforme observado abaixo,
TDM, essas lesões aumentam com a idade. Além disso, em voluntários o CBF pré-frontal e o metabolismo são comumente diminuídos em
saudáveis e pacientes com TDM (e talvez em menor grau em pacientes pacientes bipolares e MDD deprimidos. A diminuição do volume frontal
bipolares), os SCHs parecem estar relacionados a fatores de risco e pré-frontal pode estar relacionada a um pior desempenho em testes
cardiovascular e podem, portanto, refletir reserva vascular diminuída. neuropsicológicos (Coffman et al., 1990), como a tarefa de desempenho
Também pode haver relações entre regiões cerebrais, diagnóstico e contínuo (Sax et al., 1999).
idade, já que os SCHs parecem ocorrer nos lobos frontais (substância
branca profunda) em não-idosos e idosos bipolares e idosos com Avanços metodológicos (resolução aprimorada da varredura e
transtorno depressivo maior e nos gânglios da base (substância cinzenta segmentação cinza-branco) levaram ao surgimento de dados sobre os
subcortical) em idosos com transtorno depressivo maior pacientes, volumes de matéria cinzenta e branca. A substância cinzenta pré-frontal
consistente com a hipótese de que a função do circuito talamocortical pode (Drevets et al., 1997; Lopez-Larson et al., 2002) ou não (Dupont et
dos gânglios da base cortical anterior/paralímbica anterior pode ser al., 1995b; Zipursky et al., 1997; Lim et al., 1999) estar diminuída na
interrompida em pacientes bipolares e com transtorno depressivo maior. doença bipolar pacientes em comparação com controles saudáveis. A
No entanto, a relativa escassez de evidências que apóiam os SCHs dos densidade da substância cinzenta pré-frontal também pode estar
gânglios da base (substância cinzenta subcortical) em pacientes bipolares diminuída no transtorno bipolar (Lyoo et al., 2004). Os achados de um
pode ser devida ao fato de essas lesões serem específicas de pacientes estudo preliminar sugerem que homens com transtorno bipolar I (mas
idosos com transtorno bipolar (McDonald et al., 1999). não homens com transtorno bipolar II ou mulheres) podem estar em risco
Pode haver algumas dissociações entre transtorno bipolar e MDD de diminuição da substância cinzenta do lobo frontal esquerdo que tende
em correlatos clínicos de SCHs. Assim, em pacientes com TDM (talvez a se correlacionar com reduções no NAA conforme avaliado por MRS
em maior extensão do que em bipolares), os SCHs podem estar (Dieckmann e outros, 2002). Um estudo, no entanto, descobriu que os
relacionados a início tardio, história familiar negativa, fatores de risco volumes de substância cinzenta do córtex pré-frontal dorsolateral, do
cardiovascular, comprometimento cognitivo e resistência ao tratamento. lóbulo parietal inferior e do giro temporal superior permaneceram
Essa hipótese, por sua vez, é consistente com a existência de pelo inalterados em pacientes bipolares em comparação com controles
menos algumas dissociações entre transtorno bipolar e TDM na saudáveis (Schlaepfer et al., 1994), e outro descobriu que adolescentes
fisiopatologia dos HSCs. É importante ressaltar que os SCHs não são deprimidos em comparação com os controles tinham aumentado o
diagnósticos específicos, e a fisiopatologia dessas lesões precisa ser volume da substância cinzenta frontal e diminuído o volume da substância
melhor compreendida. Além disso, vários aspectos do significado clínico branca frontal (Steingard et al., 2002).
dos SCHs no transtorno bipolar e TDM ainda precisam ser estabelecidos. Recentemente, a morfometria baseada em voxels (VBM) permitiu
Embora alguns estudos sugiram relações interessantes com parâmetros avaliações automáticas de voxels de volumes e densidades de
clínicos, também existem vários estudos negativos a esse respeito e, substâncias cinzenta e branca. Estudos até o momento em pacientes
infelizmente, meta-análises das relações clínicas ainda não estão com transtorno bipolar72 e TDM (Bell-McGinty et al., 2002; Pizzagalli et
disponíveis. al., 2004) tiveram resultados variáveis, talvez como resultado de confusão
com relação à idade, subtipo de transtorno de humor, estado de humor,
farmacoterapia prévia (tendo em vista os supostos efeitos neurotróficos
Frontal, Cerebelar e Hipocampal do lítio), estado atual da medicação e variabilidade metodológica.
Volume diminui
Pacientes bipolares e MDD comparados com controles saudáveis podem Evidências sugerem que o volume da substância cinzenta está
ter diminuição do volume cerebral em regiões específicas. Os lobos diminuído no córtex pré-frontal ventralmente ao joelho do corpo caloso
frontais e o cerebelo em pacientes bipolares e MDD e o hipocampo em tanto no transtorno bipolar familiar quanto no TDM familiar (Drevets et al.,
pacientes MDD foram implicados em particular. 1997), consistente com a diminuição do FSC e do metabolismo (Drevets
et al., 1997 ) e alterações histopatológicas (Rajkowska, 1997) observadas
A diminuição do volume frontal e pré-frontal parece ocorrer em nessa região. As reduções no volume da substância cinzenta na porção
transtornos do humor. Uma tendência para que ocorram em pacientes subgenual do córtex cingulado ventral anterior esquerdo em pacientes
bipolares em comparação com controles saudáveis foi observada em três bipolares e com transtorno depressivo maior foram demonstradas por
estudos (Coffman et al., 1990; Sax et al., 1999; ressonância magnética
622 Fisiopatologia
medidas morfométricas73 e estudos neuropatológicos pós-morte Embora o tratamento eficaz com inibidores seletivos da
de pacientes com história familiar de transtorno bipolar e TDM recaptação da serotonina (SSRIs) não altere o volume cortical
(Öngür et al., 1998). Essa redução de volume foi observada em pré-frontal subgenual em pacientes com MDD (Drevets et al.,
pacientes com histórico familiar de transtorno bipolar (Hirayasu 1997), esse córtex parece significativamente maior em pacientes
et al., 1999), mas notavelmente não foi demonstrada em pacientes bipolares cronicamente medicados com lítio ou valproato do que
bipolares sem histórico familiar de transtornos do humor. A redução em pacientes bipolares não medicados ou medicados com outros
foi encontrada precocemente em pacientes com TDM (Botteron et agentes (ver Fig. 15-5). Essas observações são compatíveis com
al., 2002) e pode seguir o início da doença, conforme indicado por a evidência de que a administração crônica desses estabilizadores
evidências preliminares em gêmeos discordantes para TDM de humor aumenta a expressão das proteínas neuroprotetoras e
(Botteron et al., 1999). neurotróficas no córtex frontal de animais experimentais (Manji et
Coryell (2005) encontrou diminuição do volume em uma região al., 2001). Outros investigadores, no entanto, falharam em detectar
próxima em pacientes com TDM psicótico. Kimbrell e colegas alterações subgenuais do volume cortical pré-frontal em pacientes
(2002) relataram que o metabolismo cingulado anterior subgenual bipolares e MDD familiares e não familiares (independentemente
foi inversamente correlacionado com o número de episódios de estarem tomando lítio) em comparação com controles saudáveis
depressivos ao longo da vida em pacientes com TDM. Outros (Brambilla et al., 2002). Um relatório sugere que, em comparação
estudos, no entanto, falharam em detectar reduções do volume com controles saudáveis, os pacientes bipolares tiveram volumes
cortical pré-frontal subgenual em pacientes com transtorno de cingulados anteriores esquerdos diminuídos quando não
humor.74 Uma meta-análise recente usando critérios robustos de medicados, mas tenderam a ter volumes cingulados posteriores
limite para inclusão (McDonald et al., 2004) descobriu que em esquerdos e anteriores direitos aumentados quando receberam
quatro estudos, pacientes bipolares compararam com os controles monoterapia com lítio (Sassi et al., 2002b).
tiveram diminuição não significativa esquerda (20 por cento, p =
0,31) e direita (6 por cento, p = 0,36) volumes pré-frontais A diminuição do volume cerebelar parece ocorrer em pacientes
subgenuais. Estudos em pacientes com MDD que falharam em com transtornos do humor. Em comparação com controles
encontrar uma diminuição de volume nessa região, no entanto, saudáveis, tais reduções foram detectadas em pacientes bipolares
encontraram diminuição do metabolismo cerebral na região em em seis estudos75 , mas não em quatro estudos,76 e foram
pacientes com melancolia (Pizzagalli et al., 2004) e diminuição detectadas em pacientes com TDM em dois estudos (Shah et al.,
1992; Escalona
dos volumes do giro reto em pacientes com MDD em comparação com controles et al.,
(Bremner 1993), 2002).
e outros, mas não em dois estudos outros
Outros estudos em pacientes bipolares que falharam em detectar estudos (Yates et al., 1987; Pillay et al., 1997). Em um estudo,
uma diminuição de volume nesta área encontraram mais volume um grupo combinado de pacientes bipolares e MDD em
de substância cinzenta do cíngulo posterior e dorsal (Lochhead comparação com controles saudáveis tendeu a ter reduções no
et al., 2004; Nu gent et al., 2006) e densidade (Doris et al., 2004 ) volume vermiano ou cerebelar (Weinberger et al., 1982).
diminui, bem como diminuição do volume da substância cinzenta Diminuições do volume vermiano foram observadas em pacientes
cortical pré-frontal dorsolateral esquerda em pacientes pediátricos bipolares com (mas não sem) uma história de abuso de álcool
(Dickstein et al., 2005). Além disso, o MTI demonstrou diminuição (Lippmann et al., 1982). Essas reduções podem tender a estar
da densidade macromolecular no cíngulo anterior subgenual direito relacionadas ao número de episódios (DelBello et al., 1999;
e na substância branca adjacente (Bruno et al., 2004). Ainda Brambilla et al., 2001b) e história familiar de transtorno bipolar
outros estudos descobriram que os pacientes bipolares em (Brambilla et al., 2001b), mas não à terapia com lítio ou pontuações
comparação com os controles tinham densidade de substância em a Escala de Classificação de Hamilton para Depressão (HAM-
cinzenta diminuída no cingulado anterior perto do córtex pré-frontal D) (Brambilla et al., 2001b). No MDD, os volumes vermianos
subgenual (Lyoo et al., 2004) e diminuição do volume cingulado diminuídos dos não respondedores à fluoxetina (mas não dos
dorsal anterior esquerdo (Sassi et al., 2004; Kaur et al. ., 2005). respondedores) foram associados a pontuações HAM-D pré-
Um estudo encontrou diminuição da espessura cortical do cíngulo tratamento mais altas (Pillay et al., 1997). No entanto, as reduções
esquerdo, frontal medial direito e frontal médio esquerdo em do volume cerebelar não foram relacionadas à função
pacientes bipolares em comparação com controles saudáveis neuropsicológica em pacientes com TDM (Greenwald et al., 1997).
(Lyoo et al., 2006). Os volumes de substância branca e cinzenta Diminuições no volume do hipocampo foram observadas em
pré-frontal ventral podem diminuir mais rapidamente com a idade pacientes com TDM em comparação com controles saudáveis. Em
em adolescentes e adultos jovens com transtorno bipolar em pacientes bipolares, no entanto, os achados variam, com volumes
comparação com controles saudáveis, e a ciclagem rápida pode hipocampais inalterados em 13 estudos,77 diminuídos em 3
exacerbar e a farmacoterapia pode atenuar os déficits de volume (Swayze et al., 1992; Noga et al., 2001; Frazier et al., 2005),
pré-frontal ventral (Blumberg et al., 2006). De interesse, foram tendendo a ser diminuído em 2 (Strakowski et al., 2002; Blumberg
observados volumes orbitofrontais totais (Lai et al., 2000) e de et al., 2003c) e aumentado em 2 (Kemmerer et al., 1994; Beyer et
massa cinzenta (Lacerda et al., 2004; Lavretsky et al., 2004) em pacientes
al., com TDM.
2004). Em uma metanálise recente
250
200
150
subgenual
esquerdo
Volume
(mm3)
PFC
do
100
50
21 6 15 21 Tamanho da amostra
0
Controles Bipolar Bipolar unipolar
em lítio/ off lítio
valproato crônico crônico/valproatea
Figura 15–5. Diminuição dos volumes de substância cinzenta cortical pré-frontal subgenual (PFC) em
pacientes deprimidos com transtorno depressivo maior familiar e transtorno bipolar familiar. Volumes
diminuídos foram acompanhados por reduções na atividade cerebral (ver Fig. 15-11 abaixo). No entanto,
volumes reduzidos não foram evidentes em pacientes bipolares em uso crônico de lítio ou valproato. (Fonte:
Adaptado de Drevets et al., 2004.)
usando critérios robustos de limite para inclusão (McDonald et al., diminuíram em 1 estudo (Steffens et al., 2000), mas permaneceram
2004), os pacientes bipolares comparados com os controles inalterados em 5 estudos.79 De fato, uma meta-análise recente
mostraram ter esquerda semelhante (6 estudos, 1 por cento maior, p (Campbell et al., 2004) de 12 estudos80 descobriu que um total de
= 0,66), direita (6 estudos, 1 por cento menor , p = 0,60) e total (8 393 pacientes com TDM em comparação com 303 controles tinham
estudos, 1 por cento menor, p = 0,24) volumes do hipocampo. Um volumes hipocampais esquerdo e direito significativamente menores.
estudo descobriu que, em comparação com os controles, as Reduções significativas foram detectadas com mais frequência à
anomalias da forma do hipocampo (hipocampo arredondado) esquerda (6 de 12 estudos) do que à direita (3 de 12 estudos). Da
ocorreram em uma taxa semelhante no transtorno bipolar familiar, mesma forma, outra meta-análise recente (Videbech e Ravnkilde,
mas foram mais frequentes na esquizofrenia familiar (Connor et al., 2004) de 11 estudos81 descobriu que um total de 351 pacientes com
2004). Anzalone e seus colegas observaram que pacientes bipolares TDM em comparação com 279 controles tinham volumes hipocampais
tipo I, comparados a controles saudáveis, apresentavam reduções esquerdo e direito significativamente menores. Os tamanhos de
no volume do hipocampo posterior direito (mas não total) efeito composto para volumes diminuídos do hipocampo esquerdo e
relacionadas à duração da doença. Em outro estudo, no entanto, direito foram pequenos em magnitude (-,38 e -,32, respectivamente).
pacientes com primeiro episódio bipolar comparados com pacientes Em contraste com as observações em pacientes bipolares, os
com episódios múltiplos e controles saudáveis apresentaram volumes achados de alguns estudos são consistentes com a noção de que as
hipocampais menores (Strakowski et al., 2002). (Um estudo produziu reduções de volume podem ser mais prováveis para o hipocampo
a descoberta curiosa de aumento do volume do hipocampo esquerdo em pacientes com TDM,82 embora tenha havido
correlacionado com pior função neuropsicológica [Ali et al., 2000].) observações discordantes (Janssen et al., 2004). Em 4 dos 8
As descobertas de alguns estudos são consistentes com a estudos que encontraram reduções no volume do hipocampo,83
diminuição do volume do hipocampo sendo mais evidente à direita essas reduções foram relacionadas à duração da depressão,
(Swayze et al. , 1992; Kemmerer et al., 1994; Noga et al., 2001). Em consistente com a noção de que a hipercortisolemia crônica pode
um estudo, no entanto, pacientes com primeiro episódio de psicose levar à degeneração progressiva do hipocampo. No entanto, houve
afetiva (polaridade não especificada) comparados com controles observações discordantes (Janssen et al., 2004). Outro estudo
saudáveis mostraram volumes hipocampais esquerdos (mas não descobriu que a duração total mais longa da depressão não tratada
direitos) diminuídos (Velakoulis et al., 1999). (mas não tratada) estava associada a uma diminuição no volume do
hipocampo (Sheline et al., 2003), consistente com a hipótese de que
Conforme observado acima, há evidências mais consistentes de a proliferação reduzida de células do hipocampo adulto ou a
volumes hipocampais menores em pacientes com TDM. Assim, os neurogênese está envolvida na fisiopatologia da depressão, e essa
volumes hipocampais do quadril diminuíram em 13 estudos,78 tendiam reversão ou prevenção da diminuição
624 Fisiopatologia
a neurogênese pode ser uma maneira pela qual os antidepressivos exercem que a densidade da substância cinzenta do hipocampo esquerdo foi
seus efeitos (Malberg, 2004). Em um estudo longitudinal, embora não tenham correlacionada com o desempenho em uma tarefa de memória verbal.
sido observadas alterações significativas no volume do hipocampo em pacientes Os achados de neuroimagem clínica acima de reduções no volume do
com TDM ou controles entre a linha de base e o acompanhamento de 1 ano, os hipocampo no TDM e, em menor grau, no transtorno bipolar, são consistentes
pacientes com doença persistente no acompanhamento reduziram os volumes com relatórios científicos básicos de anormalidades do hipocampo em
dos hipocampos esquerdo e direito tanto na linha de base quanto no 1 transtornos do humor.85 Evidências científicas básicas mais limitadas sugerem
acompanhamento de um ano em comparação com pacientes em remissão e anormalidades da amígdala nesses transtornos (Bowley et al., 2002; Hamidi et
volumes menores do hipocampo direito em comparação com controles saudáveis al., 2004).
(Frodl et al., 2004). Da mesma forma, em outro estudo, volumes hipocampais
menores foram associados a uma resposta mais fraca a antidepressivos (Hsieh Os achados da amígdala têm sido variáveis no transtorno bipolar e MDD.
et al., 2002). Assim, no transtorno bipolar, os volumes da amígdala podem ser aumentados,86
inalterados,87 tendem a ser diminuídos (Chen et al., 2004) ou diminuídos.88
Em um estudo do volume do hipocampo, foram observadas reduções em Em uma meta-análise recente usando critérios robustos de limite para inclusão
pacientes com episódios múltiplos, mas não no primeiro episódio de TDM (McDonald et al. , 2004), os pacientes bipolares em comparação com os
(MacQueen et al., 2003). (TDM com episódios múltiplos faz parte do espectro controles apresentaram resultados similares no lado esquerdo (quatro estudos,
maníaco-depressivo.) Um outro estudo, no entanto, encontrou reduções no 5% maior, p = 0,49), direito (quatro estudos, 4% maior, p = 0,35) e total (cinco
volume do hipocampo (substância cinzenta do lado esquerdo em homens e estudos , 1% maior, p = 0,91) volumes da amígdala. Um estudo em adolescentes
substância branca bilateral em homens e mulheres) em pacientes com primeiro e adultos jovens descobriu que, com o aumento da idade, os volumes da
episódio de TDM e falhou para detectar uma relação entre a diminuição do amígdala esquerda aumentaram nos pacientes, mas diminuíram nos controles
volume e a duração da doença (Frodl et al., 2002b). Três estudos descobriram saudáveis (Chen et al., 2004). Esses resultados são consistentes com os da
que maiores reduções de volume tendem a ocorrer com depressão de início maioria dos estudos incluindo populações mais jovens que detectaram
tardio (Steffens et al., 2000; Lloyd et al., 2004; MacMaster e Kusumakar, reduções no volume da amígdala no transtorno bipolar,89 embora um estudo
2004b), enquanto outros estudos falharam em detectar tal relação (Ashtari et envolvendo os muito jovens (idade média de 11 anos) tenha sido negativo
al. ., 1999; Frodl et al., 2002a). (Frazier et al., 2005). Blumberg e colegas (2005) descobriram que a diminuição
do volume da amígdala em adolescentes e adultos jovens com transtorno
bipolar persistiu 2 anos depois. Outro estudo descobriu que pacientes com
Em alguns estudos, verificou-se que a diminuição do volume estava transtorno bipolar psicótico (mas não não psicótico) em comparação com
correlacionada com a gravidade da depressão (Ashtari et al., 1999; Vak ili et aqueles com esquizofrenia tinham volumes aumentados da amígdala direita
al., 2000), mas outros investigadores falharam em detectar tal relação (Frodl et (Strasser et al., 2002). Em adultos, o número anterior de episódios pode
al., 2002a ; MacQueen e outros, 2003). Um grupo encontrou diminuição do (Altshuler et al., 2000) ou não (Strakowski et al., 1999; Brambilla et al., 2003a)
volume do hipocampo em mulheres com TDM e história de abuso físico ou estar relacionado ao aumento do volume da amígdala. Diferenças em idade,
sexual grave e prolongado na infância, mas não em pacientes com TDM sem cronicidade e tratamento podem explicar a variação nos achados de volume da
tais histórias. Um estudo descobriu que os pacientes com TDM em comparação amígdala em pacientes com transtorno bipolar.
com os controles tinham volumes hipocampais semelhantes, mas apresentavam
forma alterada do hipocampo (Posener et al., 2003).
Janssen e colegas (2004) falharam em detectar uma relação entre os volumes

do hipocampo e as hiperintensidades subcorticais em pacientes com TDM.
No MDD, os volumes da amígdala não foram alterados para toda a
Verificou-se que pacientes MDD com o genótipo homozigoto do amígdala90 e diminuíram para toda a amígdala (von Gunten et al., 2000) ou
transportador de serotonina L/L tinham volumes de substância branca e cinzenta núcleos centrais (Sheline et al., 1999), mas aumentaram no primeiro episódio
do hipocampo menores do que os controles com esse genótipo, e volumes de (Frodl et al., 2002b) e pacientes jovens do sexo feminino (Lange e Irle, 2004).
substância branca do hipocampo significativamente menores do que os de Assim, Frodl e colegas (2002c) sugeriram que os volumes da amígdala são
pacientes com L/S ou S/ Genótipo S (Frodl et al., 2004). Não foram encontradas aumentados no primeiro episódio, mas não nos pacientes com TDM recorrente.
diferenças significativas entre pacientes e controles com o genótipo L/S ou S/S. Uma meta-análise recente (Camp Bell et al., 2004) de seis estudos91 descobriu
Os autores sugeriram que a influência serotonérgica nos fatores neurotróficos e que um total de 138 pacientes com TDM e 121 controles tinham volumes de
na neurotransmissão de aminoácidos excitatórios poderia explicar seus amígdala estatisticamente semelhantes. Em um estudo longitudinal, não foram
achados. Alguns resultados do estudo são consistentes com as relações entre observadas alterações significativas no volume da amígdala em pacientes com
a perda de volume do hipocampo e função cognitiva/memória pior.84 Por TDM ou controles entre o início do estudo e 1 ano de acompanhamento (Frodl
exemplo, Shaw e colegas (1998) descobriram et al., 2004).
Os volumes do complexo amígdala-hipocampo parecem estar inalterados volumes caudados totais semelhantes (3% maiores, p = 0,25).
em pacientes bipolares (Swayze et al., 1992) e MDD.92 Uma meta-análise Os volumes caudados podem estar diminuídos em pacientes com MDD
recente (Campbell et al., 2004) de quatro estudos93 descobriu que um total (Krishnan et al., 1992, 1993; Greenwald et al., 1997; Parashos et al., 1998)
de 126 pacientes MDD e 165 controles tinham volumes do complexo ou inalterados . o volume diminui (Greenwald et al., 1997).
amígdala-hipocampo estatisticamente semelhantes. Assim, embora os
volumes do hipocampo pareçam estar diminuídos nestes últimos pacientes,
a ausência de reduções ou mesmo aumentos nos volumes da amígdala pode Em comparação com os controles, os volumes do putâmen permaneceram
contribuir para a falta de diferença nos volumes do complexo amígdala- inalterados97 ou aumentados (em pacientes adolescentes e no primeiro
hipocampo. episódio e quase em pacientes com episódios múltiplos)98 no transtorno
bipolar e inalterados (Pillay et al., 1998; Lenze e Sheline, 1999). ou
Os achados do lobo temporal têm sido variáveis em pacientes bipolares diminuiu99 em MDD. Em um estudo que falhou em detectar diferenças de
e MDD. Assim, em pacientes bipolares, o tamanho do lobo temporal foi mais volume do caudado e do putâmen, diferenças na forma estriada anterior e
frequentemente encontrado inalterado,94 mas em alguns estudos foi ventral foram observadas em pacientes bipolares virgens de tratamento
encontrado diminuído (Hauser et al., 1989c; Altshuler et al., 1991) ou (mas não tratados com medicamento) em comparação com controles
aumentado (Harvey et al., 1994; Wilke e outros, 2004). Uma meta-análise saudáveis (Lyoo et al., 2006). Uma meta-análise recente usando critérios
recente usando critérios robustos de limite para inclusão (McDonald et al., robustos de limite para inclusão (McDonald et al., 2004) constatou que em
2004) descobriu que em seis estudos, pacientes bipolares em comparação seis estudos, pacientes bipolares em comparação com controles tinham
com controles tinham esquerda (1% maior, p = 0,63) e direita (1% menor , p volumes totais de putâmen semelhantes (2% maiores, p = 0,20 ) . Um
= 0,55) volumes do lobo temporal. Em pacientes MDD, o tamanho do lobo estudo pós-morte encontrou diminuição bilateral dos volumes externos do
temporal muitas vezes não mudou (Coffey et al., 1993b; Pantel et al., 1997; pallidum e do putâmen direito em um grupo heterogêneo de quatro
Bremner et al., 2000), mas foi relatado que tende a ser diminuído (Kumar pacientes com transtorno depressivo maior, dois bipolares e dois
et al., 2000). al., 1996, 2000). A diminuição da densidade da substância esquizoafetivos em comparação com os controles (Baumann et al., 1999).
cinzenta cortical temporal esquerda (incluindo o hipocampo) foi observada
em pacientes com TDM crônica (Shah et al., 1998). Em voluntários saudáveis, os volumes caudado (Jernigan et al., 1991;
Krishnan et al., 1992; Murphy et al., 1992) e putâmen (Husain et al., 1991)
diminuíram com a idade; essas reduções relacionadas à idade também
Os pacientes com TDM de início tardio em comparação com os de início foram observadas em pacientes com MDD (Husain et al., 1991; Krishnan et
precoce apresentaram mais reduções no volume temporal medial esquerdo al., 1992). Em outro estudo, a idade foi inversamente correlacionada com o
(Green wald et al., 1997). volume do putâmen esquerdo em pacientes bipolares, mas não em controles
Em resumo, os achados dos estudos acima sugerem que os pacientes saudáveis (Brambilla et al., 2001a), enquanto em pacientes com mania
bipolares e com TDM, em comparação com controles saudáveis, têm geriátrica, os volumes do putâmen não se correlacionaram com a idade, mas
volumes frontais/pré-frontais e cerebelares diminuídos. Além disso, os foram encontrados para estar correlacionada inversamente com a idade de
pacientes com TDM parecem ter diminuição do volume pocampal do início da doença (Young et al., 1996). Em pacientes com MDD, o volume do
quadril. Em graus variados, essas observações são apoiadas por putâmen esquerdo diminuiu com a duração da doença, enquanto o volume
correlações clínicas, mas atualmente faltam metanálises. Em contraste, os do globo pálido esquerdo aumentou com o número de episódios. A duração
volumes da amígdala e do lobo temporal são variáveis nos transtornos do da doença também foi correlacionada com a diminuição do volume do
humor. putâmen em pacientes bipolares (Brambilla et al., 2001a).
Outros achados de neuroimagem estrutural Os volumes

Assim, verificou-se que os volumes dos gânglios da base variam em
caudados podem permanecer inalterados,95 diminuídos (em pacientes pacientes bipolares e MDD, com alguma variabilidade possivelmente
idosos maníacos) (Bocksberger et al., 1996; Lyoo et al., 2006) ou aumentados explicada pela idade de início da doença. Em contraste, 8 dos 15 estudos de
(Aylward et al., 1994; Strakowski et al., 1999; Wilke et al., 2004) em pacientes ressonância magnética na esquizofrenia encontraram aumento das estruturas
bipolares; Aylward e colegas (1994) encontraram volumes caudados dos gânglios da base (para uma revisão, ver Shenton et al., 1997). Os
aumentados em homens, mas não em mulheres com transtorno bipolar. Em medicamentos podem produzir efeitos confusos, pois os antipsicóticos
um estudo de gêmeos monozigóticos com e sem transtorno bipolar, descobriu- típicos podem resultar em aumento dos volumes estriatais (Chakos et al.,
se que aqueles com o transtorno tinham volumes de cauda aumentados em 1994).
comparação com seus co-gêmeos normais. (Noga e outros, 2001). Uma Os volumes talâmicos podem permanecer inalterados100 ou aumentados
meta-análise recente usando critérios de limite robustos para inclusão (Dupont et al., 1995b; Strakowski et al., 1999) em pacientes bipolares.
(McDonald et al., 2004) descobriu que em sete estudos, pacientes bipolares Assim, Lochhead e colegas (2004) relataram aumento da densidade da
em comparação com controles tiveram substância cinzenta talâmica (mas não do volume) em pacientes com
transtorno bipolar, enquanto McIntosh e
626 Fisiopatologia
colegas (2004) descobriram que os pacientes bipolares em comparação com

CAIXA 15–1. Achados estruturais de neuroimagem
os controles tinham diminuição da densidade da substância cinzenta talâmica. em pacientes com transtorno bipolar e
Os volumes talâmicos podem permanecer inalterados,101 diminuídos (Dupont depressivo maior em comparação com controles saudáveis
et al., 1995b; Kwon et al., 2002) ou tendem a aumentar (Buchsbaum et al.,
• Aumento do alargamento ventricular laterala •
1997a) em pacientes com MDD. Uma metanálise recente usando critérios
Aumento do aumento do sulco corticala • Aumento
robustos de limite para inclusão (Mc Donald et al., 2004) constatou que, em
do aumento do terceiro ventrículo • Aumento das
cinco estudos, os pacientes bipolares em comparação com os controles
hiperintensidades subcorticais (mais jovens e mais velhos
tinham volumes totais do tálamo semelhantes (2% maiores, p = 0,54 ) .
bipolares, pacientes com TDM mais
Volumes diminuídos do tálamo foram vistos em estudos de ressonância
velhos)a • Diminuição do volume frontal e pré-frontal
magnética de pacientes esquizofrênicos em comparação com controles em
• O volume cerebelar diminui
quatro dos cinco estudos (Shenton et al., 1997) e comparados com pacientes
• O volume do hipocampo diminui (em MDD)a •
bipolares no estudo de McDonald e colegas (2005).
Volumes cerebrais globais semelhantesa
Os volumes hipofisários em pacientes unipolares permaneceram a Confirmado com meta-análises.

inalterados em dois estudos (Schwartz et al., 1997; Sassi et al., 2001) e
aumentaram em dois estudos (Krishnan et al., 1991; MacMaster e Kusumakar,
2004) (e talvez estão até relacionados ao grau de escape adrenal da um total de 160 pacientes bipolares e 215 controles tiveram volumes cerebrais
supressão de dexametasona; ver Axelson et al., 1992). Observou-se que os totais semelhantes, com um tamanho de efeito composto insignificante de
volumes hipofisários diminuíram em pacientes com transtorno bipolar (Sassi 0,04 (p = 0,56) e um intervalo de confiança de 95% de -0,17 a 0,25. Uma meta-
et al., 2001) e inalterados com transtorno afetivo sazonal (Schwartz et al., análise recente usando critérios robustos de limite para inclusão (McDonald
1997). Essa variabilidade nos achados pode estar relacionada a alterações et al., 2004) descobriu que em 11 estudos, pacientes bipolares comparados
diferenciais na função HPA dentro e entre os distúrbios. com controles tinham volumes cerebrais totais semelhantes (1 por cento
menor, p = 0,26) .
Em 5 estudos, os pacientes bipolares comparados com os controles tinham
O tamanho do corpo caloso foi relatado como diminuído (Coffman et al., volumes totais de matéria cinzenta (1% menor, p = 0,71) e branca (1% menor,
1990; Brambilla et al., 2003b) ou inalterado (Hauser et al., 1989b) em p = 0,66) semelhantes. Em contraste, uma meta-análise de 27 estudos revelou
pacientes bipolares, e inalterado102 ou aumentado nas sub-regiões anterior volumes cerebrais totais diminuídos em pacientes esquizofrênicos em
e posterior em MDD (Wu et al., 1993) e pacientes MDD familiares. Um estudo comparação com controles saudáveis, com um tamanho de efeito composto
de ressonância magnética descobriu que pacientes bipolares (mas não MDD) pequeno, mas significativo, de –0,26 (p <0,0001) e um intervalo de confiança
em comparação com controles saudáveis tinham sinal diminuído em de 95% de –. 35 a –.15 (Ward et al., 1996).
intensidade em todas as sub-regiões do corpo caloso (Brambilla et al., 2004).
Os volumes globais de substância cinzenta cortical em pacientes com
MDD podem permanecer inalterados (Dupont et al., 1995b; Pillay et al., 1997)
Voluntários saudáveis têm assimetria cerebral, com os lobos frontais e em pacientes bipolares podem estar difusamente diminuídos (Lim et al.,
direito mais largos que os esquerdos e os lobos occipitais esquerdos mais 1999) ou inalterados.106 No estudo de Sassi e colegas (2002b), os volumes
largos que os direitos. Na esquizofrenia, o aumento da incidência de reversão totais de matéria cinzenta foram aumentados em pacientes bipolares tratados
desse padrão de assimetria cerebral foi relatado em alguns estudos, mas não com lítio em comparação com pacientes bipolares não tratados e controles
em outros. Em pacientes com transtorno de humor, três estudos (Weinberger saudáveis.
et al., 1982; Tsai et al., 1983; De Wan et al., 1987) não encontraram Notavelmente, o tratamento com lítio por 4 semanas pareceu aumentar o
evidências a favor e um estudo (Tanaka et al., 1982) encontrou uma tendência volume da substância cinzenta pré-frontal em pacientes adultos bipolares I
a uma aumento da incidência de assimetria cerebral reversa. deprimidos não medicados (Moore et al., 2000b). Os volumes da substância
branca cortical em pacientes bipolares podem tender a ser diminuídos
Volumes cerebrais globais semelhantes têm sido comumente observados (Strakowski et al., 1993b) ou inalterados (Lim et al., 1999). No primeiro estudo,
em pacientes bipolares103 e MDD104 em comparação com controles os pacientes bipolares tendiam a ter diminuição da massa branca global e
saudáveis (ver Quadro 15-1). No entanto, alguns estudos encontraram massa cinzenta inalterada e, portanto, uma relação cinza/branco aumentada
diminuição dos volumes cerebrais totais em adolescentes com transtorno (Strakowski et al., 1993b).
bipolar (Blumberg et al., 2003c; DelBello et al., 2004; Lyoo et al., 2006). Outro
estudo constatou que os pacientes com TDM em idade avançada, em Assim, os estudos acima comparando pacientes com transtorno de
comparação com os controles, tinham volumes relativos (cérebro total/ humor com controles saudáveis produziram achados variáveis para os
intracraniano total) diminuídos, mas volumes absolutos (cérebro total) volumes do caudado, putâmen e tálamo, e geralmente foram negativos para
semelhantes (Kumar et al., 2000). Uma meta-análise (Hoge et al., 1999) de os volumes do cérebro inteiro. Avanços metodológicos que permitem a
sete estudos,105 no entanto, descobriu que segmentação de cinza e branco
matéria pode melhorar a detecção de anormalidades volumétricas (durante a execução de uma tarefa de introspecção passiva) e CMR
em estudos futuros. glu (durante a execução de uma tarefa de desempenho auditivo
contínuo) podem ocorrer em pacientes com TDM, mas não em
pacientes bipolares ou voluntários saudáveis (Dunn et al., 2005). Em
ESTUDOS DE NEUROIMAGEM FUNCIONAL
outro estudo, pacientes com TDM comparados com controles
Estudos da atividade cerebral refletem efeitos integrados de múltiplos saudáveis apresentaram acoplamento diferencial dos gânglios da
neurotransmissores e, portanto, têm a capacidade de detectar onde a base esquerda de CBF e CMRglu em repouso avaliados
função é alterada, mesmo que tal alteração esteja relacionada a simultaneamente (Conca et al., 2000).
ações de múltiplos neuroquímicos em redes complexas, como cortical CMRglu muda com a idade. Assim, a substância cinzenta CMRglu
anterior/paralímbica anterior circuitos gânglios da base-tálamo- é baixa no nascimento, aumenta rapidamente para valores adultos
corticais. Tais estudos são limitados em sua capacidade de detectar aos 2 anos de idade, continua a aumentar para valores supra-adultos
qual função é alterada, no entanto. Estudos de respostas de atividade entre as idades de 3 e 12 anos, depois declina para taxas adultas
cerebral a desafios neuroquímicos específicos podem, até certo novamente na última parte da segunda década (Chugani et al.,
ponto, abordar qual função é alterada, pois refletem as respostas 1987), semelhante aos padrões de desenvolvimento da orelha não
multineurotransmissoras integradas relacionadas a alterações em linear observados com o volume da substância cinzenta (Giedd et al.,
neuroquímicos específicos. 1999) e proporções de NAA para colina (Horska et al., 2002). Em
adultos saudáveis, o CMRglu tende a diminuir com a idade,108 mas
Em contraste, estudos de neuroquímica cerebral específica há alguma variabilidade nos achados a esse respeito.109 Efeitos
fornecem dados sobre efeitos em neuroquímicos discretos e, portanto, regionais diferenciais podem contribuir para essa variabilidade. Por
têm a força de serem capazes de detectar mais especificamente qual exemplo, Willis e colegas (2002) descobriram que, em adultos, o
função está alterada. Eles podem ser um tanto limitados, no entanto, aumento da idade estava correlacionado com a diminuição global e
em sua capacidade de detectar onde a função é alterada, pois são generalizada cortical e aumento da CMRglu cerebelar e focal occipital cortical.
sensíveis apenas a efeitos em neuroquímicos específicos, em vez de Embora o gênero não tenha sido relacionado ao CMRglu global
respostas integradas relacionadas a ações complexas de múltiplos na maioria dos estudos, 110 diferenças regionais foram relatadas.
neuroquímicos. Além disso, pelo menos para MRS, resolução espacial Assim, verificou-se que o CMRglu em mulheres saudáveis em
mais pobre (em comparação com estudos de atividade cerebral) limita comparação com os homens estava aumentado de forma ampla
a detecção de onde a função é alterada. (Baxter et al., 1987a; Yoshii et al., 1988; Willis et al., 2002) e orbital e
frontal medial, caudado e posterior regiões cinguladas (Andreason
Estudos clínicos em pacientes com transtorno do humor detectaram et al., 1994), o tálamo (Murphy et al., 1996) e o cerebelo (Volkow et
alterações na atividade cerebral e alterações na neuroquímica al., 1997). Em comparação com os homens, no entanto, observou-se
cerebral específica nos circuitos tálamo-corticais dos gânglios da base que as mulheres tinham diminuição da paralímbica anterior (Andrea
paralímbicos anteriores/corticais anteriores. Estudos de atividade son et al., 1994) e hipocampal (Murphy et al., 1996) ou geralmente
cerebral são revisados nas seções abaixo, seguidos por uma revisão semelhante (Miura et al., 1990) CMRglu. A fase do ciclo menstrual
de estudos de neuroquímica cerebral específica usando MRS. Estudos pode contribuir para essa variabilidade, pois apenas dois estudos
de neuroquímica cerebral específica usando tomografia por emissão tentaram controlar esse parâmetro (Bax ter et al., 1987b; Volkow et
de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de al., 1997). De fato, mulheres saudáveis durante a fase folicular média
fóton único (SPECT) com radiotraçadores neuroquímicos específicos (baixo estradiol e progesterona) apresentaram aumento do Glu
são revisados no Capítulo 14. talâmico, pré-frontal, temporoparietal e temporal inferior, e durante a
Estudos de atividade cerebral incluem avaliações da taxa fase lútea média (estradiol e progesterona mais altos) apresentaram
metabólica cerebral para glicose (CMRglu) e CBF. PET com flúor-18- aumento temporal superior, temporal anterior, occipital, cerebelar,
desoxilglicose (18FDG) avalia CMRglu e com água oxigênio-15 (H2 cingulado e insular anterior CMRglu (Reiman et al., 1996).
15O) mede CBF. SPECT com 99mTc-HMPAO, tecnécio-99m-
exametazima (99mTc EMZ) e N-isopropil-p-123I-iodoanfetamina
(123IMP) reflete o CBF e com xenônio (133Xe) avalia o CBF cortical.
Atividade Cerebral no Processamento Afetivo em

Além disso, estudos de fMRI fornecem dados neurofisiológicos
Voluntários Saudáveis
considerados relacionados à atividade cerebral.
CMRglu e CBF geralmente se correlacionam entre si,107 embora Estudos de neuroimagem funcional em indivíduos saudáveis fornecem
o desacoplamento possa ocorrer com alguns paradigmas de ativação importantes contribuições para nossa compreensão dos substratos
(Fox e Raichle, 1986; Hallett et al., 1994), mas não com outros (Gins neurais do processamento afetivo. Além disso, avaliações da função
berg et al., 1988). Evidências preliminares sugerem que o cerebral regional em voluntários saudáveis fornecem bases para
desacoplamento global e regional da CBF comparação com pacientes com transtorno de humor.
628 Fisiopatologia
Por exemplo, a atividade nas estruturas cerebrais anteriores comparadas fator importante na indução da tristeza. Três estudos (Pardo et al., 1993;
com as posteriores é geralmente relativamente aumentada George et al., 1996; Schneider et al., 2000) encontraram ativação mais
(hiperfrontalidade) na saúde e relativamente diminuída (hipofrontalidade) difundida em mulheres em comparação com homens.
na depressão. Como a função cerebral pode variar com a idade e o sexo,
é importante combinar pacientes com controles saudáveis nesses A indução de afeto pode influenciar a ativação cerebral durante o
parâmetros. desempenho de tarefas cognitivas. Assim, em voluntários saudáveis, a
A amígdala parece ser importante no processamento de estímulos indução de tristeza transitória resultou em aumento ou diminuição do FSC
emocionais, especialmente o medo. A ativação da amígdala estava cortical pré-frontal rostral medial e bitofrontal (Baker et al., 1997). Além
presente em 10 estudos de avaliação emocional de estímulos visuais disso, durante a tristeza transitória, os sujeitos tiveram uma tarefa de
faciais111 e ausente em apenas 1 (Sprengelmeyer et al., 1998). Cingulado fluência verbal atenuada – induzida pela ativação pré-frontal esquerda,
anterior/giro frontal medial/prosencéfalo basal foi implicado em 7 estudos pré-motora, cingulada e talâmica. Os autores observaram que o padrão de
de avaliação de emoção facial112 e não implicado em 3 (Breiter et al., modulação transitória induzida pela tristeza das ativações induzidas pela
1996; Morris et al., 1998a; Sprengelmeyer et al., 1998). Tanto para a fluência verbal se sobrepunha aos achados do estado de repouso de
amígdala quanto para o cíngulo anterior, os efeitos de lateralidade foram diminuição da função nessas regiões em pacientes deprimidos.
modestos. Apesar da considerável variabilidade nos paradigmas, esses
estudos fornecem suporte substancial para o envolvimento da amígdala na Estudos farmacológicos de indução de emoção/humor sugeriram
avaliação da emoção facial, particularmente para expressões de medo. efeitos cerebrais variáveis entre drogas, ou mesmo com a mesma droga
entre indivíduos. Existem muitas fontes potenciais dessa variabilidade, que
podem ocasionalmente fornecer informações sobre o processamento
Dados emergentes indicam que pacientes com transtorno de humor afetivo. No estudo de Ketter e colegas (1996b), por exemplo, a procaína
têm ativação cerebral atenuada durante a execução de tarefas de intravenosa aguda produziu experiências afetivas transitórias robustas,
processamento afetivo. Por exemplo, esses pacientes, comparados com variando de euforia intensa a disforia profunda. A variabilidade nas
controles saudáveis, apresentaram atenuação da ativação temporal e da respostas clínicas foi acompanhada pela variabilidade sistemática nas
ínsula direita durante a correspondência de faces para emoções variadas respostas paralímbicas anteriores. Ou seja, na amígdala esquerda, a
(George et al., 1997a). Em outro estudo, pacientes bipolares adultos (cerca euforia ocorreu com a desativação e a disforia foi observada com a ativação.
de metade dos quais apresentavam elevação do humor) em comparação
com controles saudáveis mostraram ativação pré-frontal dorsolateral
atenuada e aumento da ativação da amígdala durante o reconhecimento A indução fisiológica e farmacológica de experiências afetivas parece
de afeto facial de medo (Yurgelun-Todd et al., 2000). Em outro estudo, ser acompanhada por mudanças nos circuitos paralímbicos anteriores
observou-se que pacientes maníacos carecem da ativação do cíngulo sobrepostos. Assim, a indução de tristeza transitória ou disforia pela
anterior e da amígdala observada em controles saudáveis durante o recordação de eventos tristes (George et al., 1995b) ou por procaína
reconhecimento do afeto facial triste (Lennox et al., 1999). Conforme intravenosa aguda (Ketter et al., 1996b) produziu padrões CBF paralímbicos
observado abaixo, as regiões que apresentam déficits basais de repouso anteriores sobrepostos (ver fig. 15-6).
em pacientes deprimidos tendem a não responder em estudos de ativação.
Há menos estudos de indução de experiências afetivas mais
Estudos de indução de tristeza e felicidade produziram resultados sustentadas que talvez possam fornecer modelos de humor mais
variáveis. Restringindo a atenção aos estudos que usam a lembrança de apropriados temporalmente. Ketter e colegas (1996b) descobriram que a
eventos tristes (alguns dos quais também usaram a visualização de rostos), tristeza auto-induzida sustentada (30 minutos) produzia diminuição do
a ativação da amígdala estava presente em seis estudos de indução de metabolismo em regiões paralímbicas que se sobrepunham àquelas onde
tristeza113, mas ausente em oito.114 Por outro lado, alterações na foram observados aumentos com indução transitória de tristeza em outros
amígdala foram observadas em apenas dois estudos de indução de estudos.
felicidade (Schneider et al., 1995, 1997) e ausente em oito . mudanças Essas observações são consistentes com a hipótese de que em indivíduos
laterais da amígdala na indução da felicidade (um aumento à esquerda, vulneráveis, ativações cerebrais repetidas, prolongadas ou intensas
uma diminuição à esquerda). associadas a experiências afetivas negativas podem esgotar os substratos
neuroquímicos, diminuindo o metabolismo cerebral e levando à depressão
clínica.
Assim, a valência afetiva parece estar mais relacionada à presença ou Da mesma forma, o hipermetabolismo putativo na mania pode até mesmo
ausência do que à lateralidade da ativação. resultar em diminuição do metabolismo e depressão pós-mania. Estudos
Alterações do giro cingulado anterior/frontal medial foram observadas em adicionais de neuroimagem funcional são necessários para explorar tais
oito estudos de indução de tristeza116, mas ausentes em seis.117 Essas hipóteses.
alterações estiveram presentes em apenas quatro estudos de indução de Tomados em conjunto, os estudos de neuroimagem em voluntários
felicidade118 e ausentes em seis.119 O gênero pode ser um fator saudáveis sugerem que as estruturas paralímbicas anteriores (especialmente
Figura 15–6. Sobreposição da ativação do fluxo sanguíneo cerebral regional límbico (rCBF) com emoção
induzida transitória. A ativação paralímbica anterior acompanha alterações afetivas agudas induzidas
neuropsicológica e farmacologicamente em voluntários saudáveis. As imagens são mapas paramétricos
estatísticos da ativação do fluxo sanguíneo cerebral em preto, renderizados no aspecto mesial do hemisfério
esquerdo. Esquerda: Regiões ativadas durante a tristeza autoinduzida transitória em 11 mulheres saudáveis
(George et al., 1995b). Direita: Regiões ativadas durante sintomas afetivos induzidos por procaína
intravenosa aguda em 32 voluntários saudáveis (Ketter et al., 1996b).
amígdala e cingulado anterior) contribuem de forma importante para estudos detectando atividade cerebral global diminuída e cerca de
o processamento afetivo (particularmente o reconhecimento do medo metade semelhante em pacientes com transtorno de humor em
e a indução transitória da tristeza). Dados emergentes sugerem que comparação com controles saudáveis. De importância, houve apenas
pacientes com transtorno de humor em comparação com controles um relato de aumento da atividade cerebral global em pacientes com
saudáveis têm padrões de ativação diferenciais relacionados ao transtorno de humor deprimido em comparação com controles
processamento afetivo. saudáveis (Buchsbaum et al., 1986).
A variabilidade nos achados relativos à atividade cerebral global
Atividade Cerebral na Depressão Os
em pacientes com transtorno de humor deprimido pode estar
estudos de neuroimagem funcional têm geralmente implicado relacionada a diferenças metodológicas ou demográficas, ou ao poder
alterações corticais anteriores e paralímbicas na atividade cerebral estatístico limitado devido a tamanhos de amostra pequenos. Além
na depressão, não apenas no transtorno bipolar e TDM, mas também disso, a diminuição da atividade global pode ser mais evidente em
em transtornos do humor secundários a condições médicas e subgrupos de pacientes deprimidos. Assim, dois estudos descobriram
neurológicas. que o CMRglu global era ou tendia a ser diminuído em pacientes
A atividade cerebral global diminuída foi observada em pacientes com depressão moderada a grave resistentes ao tratamento (mas
com transtorno de humor deprimido em comparação com controles não relativamente eutímicos) bipolares (Ketter et al., 2001) e MDD
saudáveis. Assim, a atividade cerebral global em pacientes bipolares (Kimbrell et al., 2002). As reduções globais também parecem ser
deprimidos geralmente diminui,120 mas também permanece inalterada mais evidentes em pacientes deprimidos com idade avançada e
(Rush et al., 1982; Buchsbaum et al., 1984; Cohen et al., 1989) ou depressão grave (Sackeim et al., 1993) ou perda de peso acentuada
aumentou (Buchsbaum et al., 1986). Um estudo descobriu que (Delvenne et al., 1997a). Fatores adicionais podem contribuir para
pacientes bipolares deprimidos e em estado misto tinham CMRglu mudanças globais na atividade cerebral. Por exemplo, em pacientes
global mais baixo do que pacientes bipolares maníacos, pacientes pós-tireoidectomia (para câncer de tireoide), o CMRglu global e o
bipolares eutímicos e pacientes com depressão MDD (Baxter et al., CBF diminuíram quando os pacientes estavam com hipotireoidismo
1985). Em pacientes com TDM deprimidos em comparação com (com cerca de metade também desenvolvendo depressão significativa)
controles, a atividade global geralmente está diminuída,121 mas após a retirada da reposição da tireoide em comparação com quando
também foi observada inalterada122 ou aumentada (Buchsbaum et estavam eutireoideos em reposição da tireoide (Constant et al., 2001).
al., 1986). Assim, um número substancial de estudos detectou Além disso, em pacientes com transtorno de humor resistente ao
diminuição da atividade cerebral global em pacientes com transtorno tratamento, verificou-se que o CMRglu global e o CBF estavam
de humor deprimido em comparação com controles saudáveis. Os inversamente correlacionados com a tireotropina plasmática
resultados variam, no entanto, com cerca de metade dos (Marangell et al., 1997), sugerindo que, mesmo dentro da faixa
eutireoidiana,
630 Fisiopatologia
a atividade cerebral global diminui com reduções na função da tireoide. (Schlegel et al., 1989a). A maioria desses estudos encontrou reduções
bilaterais, mas seis encontraram reduções à esquerda126 e três à direita
A atividade pré-frontal dorsolateral diminuída é o achado regional (Lesser et al., 1994; Hurwitz et al., 1990; Kimbrell et al., 2002). No
mais consistente em pacientes bipolares deprimidos, fotografados tanto entanto, pouco menos da metade dos estudos em pacientes com
na condição de repouso quanto durante a realização de tarefas de depressão e depressão em comparação com controles saudáveis
desempenho contínuo. Assim, estudos têm comumente detectado encontraram resultados semelhantes127 e três encontraram aumento
atividade cortical pré-frontal dorsolateral diminuída, incluindo CMRglu (Buchs baum et al., 1986; Tutus et al., 1998b; Abou-Saleh et al., 1999)
usando 18FDG PET,123 e CBF usando H2 15O PET (Ketter et al., dorsolateral pré-frontal atividade.
1996b) ou 99mTc-HMPAO SPECT (Ebert et al., 1993; Ito et al., 1996b) A hipofrontalidade também tem sido comumente relatada na
ou 99mTc-HMPAO SPECT (Ebert et al., 1993; Ito et al. al., 1996). Nove depressão secundária a diversas doenças neurológicas e médicas128
dos estudos acima encontrados bilateralmente, um encontrado ou outros distúrbios psiquiátricos.129 Além disso, o retorno dos sintomas
lateralizado à esquerda (Buchsbaum et al., 1997a) e um encontrado depressivos induzidos pela depleção de triptofano (Bremner et al.,
lateralizado à direita (Cohen et al., 1989) diminui, e nenhum encontrou 1997) e norepinefrina (Bremner et al. , 2003) em pacientes MDD que
aumentos em pacientes bipolares deprimidos em comparação com responderam a ISRSs e desipramina, respectivamente, foi acompanhado
controles. Alguns estudos, entretanto, falharam em detectar diferenças por diminuição do metabolismo pré-frontal dorsolateral e orbitofrontal.
entre pacientes bipolares deprimidos e controles saudáveis (Cohen et Da mesma forma, descobriu-se que o retorno dos sintomas depressivos
al., 1992; Goyer et al., 1992; Tutus et al., 1998b). induzidos pela depleção de triptofano em pacientes com TDM é
A atividade cortical pré-frontal dorsolateral também é comumente acompanhado por diminuição do cíngulo anterior ventral e do córtex
encontrada diminuída em pacientes com depressão e depressão em orbitofrontal CBF (Smith et al., 1999). Tomados em conjunto, os achados
comparação com controles saudáveis. Esses achados incluem CMRglu acima sugerem a possibilidade de a hipofrontalidade ser uma via
avaliado com 18FDG124 e glicose de carbono-11 (11C-glicose) PET comum que contribui para os sintomas depressivos, até certo ponto
(Kishimoto et al., 1987). Eles também incluem CBF avaliado com independentemente da etiologia da doença (primária versus secundária)
oxigênio-15 dióxido de carbono (C15O2 ) e do subtipo (transtorno bipolar versus MDD) (ver Fig. 15-7 ).
PET (Bench et al., 1992, 1993; Dolan et al., 1992) e com SPECT
empregando 99mTc-HMPAO,125 99mTc-EMZ (Austin et al., 1992;
Curran et al., 1993), 123IMP (O' Connell et al., 1989; Kanaya e Freqüentemente, verificou-se que as reduções do CBF cerebral
Yonekawa, 1990) e ouro-195m (195mAu) anterior e do CMRglu estão correlacionadas com a gravidade da primária130
Figura 15–7. Hipofrontalidade na depressão secundária e primária. Imagens transaxiais representando

taxa metabólica cerebral (CMR) para glicose em pacientes com (linha superior) e sem (linha inferior)
depressão. As setas indicam diminuição do metabolismo frontal em pacientes com depressão secundária
a distúrbios neurológicos, bem como naqueles com depressão primária (unipolar). (Fonte:
Reproduzido com permissão de Mayberg et al., 1994.)
Figura 15–8. Metabolismo cerebral regional em pacientes bipolares não medicados moderada a gravemente
deprimidos em comparação com controles saudáveis. Z-maps de diferenças no metabolismo cerebral absoluto (topo)
e normalizado (tom tom inferior) em 17 pacientes bipolares não medicados moderada a gravemente deprimidos
em comparação com 17 controles saudáveis. A legenda indica valores p bicaudais . Os números nos cantos
superiores direitos indicam as distâncias do plano intercomissural. L = esquerda. As reduções metabólicas corticais
pré-frontais e paralímbicas anteriores absolutas e os aumentos metabólicos subcorticais paralímbicos anteriores
normalizados evidentes nessas imagens podem ser marcadores de estado para depressão no transtorno bipolar. A
diminuição da atividade dorsomedial e dorsolateral pré-frontal tem sido comumente relatada em outros estudos de
depressão bipolar. As estruturas ventrolaterais esquerdas (L) falharam em mostrar as reduções metabólicas
absolutas observadas em outras regiões corticais pré-frontais nesses pacientes bipolares moderada a gravemente
deprimidos (topo) ou os aumentos metabólicos relativos observados nas estruturas ventrolaterais esquerdas em
pacientes bipolares levemente deprimidos (Fig. 15- 9, baixo). (Fonte: Ketter et al., 2001.)
e depressão secundária131. Alguns estudos falharam em detectar Verificou-se que o metabolismo do sulco temporal superior aumenta
tal relação, no entanto.132 com o grau de pensamentos automáticos depressivos disfuncionais.
A variabilidade nos achados acima pode estar relacionada em Também é interessante observar que pacientes deprimidos com
parte às diferenças nos sintomas afetivos. Osuch e colegas (2000) comprometimento cognitivo versus aqueles sem comprometimento
descobriram que as classificações de depressão estão diretamente cognitivo apresentaram diminuição do FSC pré-frontal medial anterior
correlacionadas com o metabolismo globalmente normalizado frontal (Dolan et al., 1992). Verificou-se que o grau de comprometimento
medial bilateral, cingulado anterior direito e pré-frontal dorsolateral cognitivo estava correlacionado com o grau de diminuição (Dolan et
direito. Em contraste, verificou-se que as avaliações de ansiedade al., 1994). Ketter e colegas (2001) descobriram que pacientes
estão correlacionadas diretamente com o para-hipocampo direito e bipolares deprimidos moderados a graves (mas não levemente) não
o cíngulo anterior esquerdo e inversamente com o cerebelo, o medicados, em comparação com controles realizando uma tarefa de
fusiforme esquerdo, o temporal superior esquerdo, o giro angular desempenho contínuo, diminuíram o córtex pré-frontal absoluto e
esquerdo e o metabolismo globalmente normalizado da ínsula paralímbico anterior e aumentaram o metabolismo paralímbico
esquerda. Outro estudo descobriu que o metabolismo do opérculo anterior e subcortical normalizado (ver Fig. . 15–8). Além disso, o
parietal, do cíngulo posterior, do para-hipocampo esquerdo e do grau de depressão foi correlacionado negativamente com o pré-
tálamo ventral aumentou, enquanto o metabolismo cortical pré-frontal frontal absoluto e o córtex paralímbico e positivamente com o
ventrolateral bilateral diminuiu, com grau de depressão em pacientes metabolismo subcortical paralímbico anterior normalizado. Este
com TDM (Drevets et al., 2002c). Além disso, cingulado dorsal e posterior estudo também
e margem descobriu,
inferior do no entanto, que em pacientes com
632 Fisiopatologia
(mas não moderada a grave) pacientes bipolares deprimidos não estruturas paralímbicas, incluindo estriado ventral, tálamo e
medicados em comparação com controles saudáveis, a atividade amígdala direita (Fig. 15-8, inferior), consistente com um modelo de
metabólica relativa (isto é, normalizada para todo o cérebro) desregulação corticolímbica de depressão postulando que a
aumentou no córtex pré-frontal esquerdo, incluindo estruturas hipofunção neocortical dorsal pode levar à hiperatividade paralímbica
ventrolaterais, como o giro frontal inferior (ver Fig. 15 –9)— um ventral ou vice-versa (Mayberg, 1997; Drevets, 1999, 2000) (ver
achado relatado em alguns estudos de pacientes com depressão Fig. 15-10). Ativação relativa do tálamo medioposterior bilateral
e depressão não medicados, fotografados na condição de também foi observada, consistente com retransmissão talâmica
repouso.133 De interesse, as estruturas ventrolaterais esquerdas, alterada e função de gating em relação à comunicação entre regiões
como o giro frontal inferior em pacientes bipolares moderada a subcorticais e corticais. Drevets e colegas (1995, 2002c) confirmaram
gravemente deprimidos, falharam em mostrar a absoluta reduções os achados de metabolismo elevado na amígdala direita e estriado
metabólicas observadas em outras regiões corticais pré-frontais ventral, bem como metabolismo elevado na amígdala esquerda,
(Fig. 15-8, superior) ou aumentos metabólicos relativos observados em pacientes bipolares deprimidos em relação a controles
em pacientes bipolares levemente deprimidos (Fig. 15-9, inferior). saudáveis. O aumento do metabolismo do estriado ventral e da
Tomadas em conjunto, essas observações são consistentes com a amígdala esquerda também foi relatado em pacientes com
visão de que a topografia das alterações funcionais cerebrais pode depressão e depressão que atendem aos critérios para melancolia
estar relacionada ao grau de depressão no transtorno bipolar. ou doença depressiva familiar pura.134 Outro estudo encontrou
Pacientes bipolares com depressão moderada a grave (mas diminuição do CBF (por H2 15O PET)
não leve) em comparação com controles saudáveis também e CMRglu no córtex pré-frontal ventral ao joelho de
apresentaram aumento do metabolismo normalizado em células subcorticais.
Figura 15–9. Metabolismo cerebral regional em pacientes bipolares não medicados levemente deprimidos em
comparação com controles saudáveis. Z-maps de diferenças no metabolismo cerebral absoluto (superior) e normalizado
(inferior) em 16 pacientes bipolares não medicados levemente deprimidos em comparação com 16 controles saudáveis.
A legenda indica valores p bicaudais. Os números nos cantos superiores direitos indicam as distâncias do
plano intercomissural. L = esquerda. Aumento do metabolismo normalizado (mas não absoluto) foi observado
nos giros frontal esquerdo (L) inferior, médio e superior; ínsula esquerda e giro temporal transverso esquerdo;
giro pós-central esquerdo; giro lingular, cúneo e hipocampo; e cerebelo bilateral (esparsamente). Em
contraste, a diminuição do metabolismo normalizado (mas não absoluto) foi observada nos giros temporais
inferiores e médios direitos. Aumentos metabólicos ventrolaterais também foram relatados em pacientes
deprimidos com transtorno depressivo maior não medicados no estado de repouso. (Fonte: Ketter e Drevets, 2002.)
Figura 15–10. Modelo de desregulação corticolímbica da depressão. Regiões com conexões anatômicas
conhecidas são agrupadas em dois compartimentos: dorsal (preto) e ventral (cinza). As setas pretas curvas e
as regiões coloridas enfatizam as correlações inversas entre o córtex pré-frontal dorsal direito (dFr 9/46,
em preto) e o cíngulo subgenual (Cg 25, em cinza) observados com tristeza transitória em voluntários
saudáveis (Fr diminui, Cg aumenta) e resolução dos sintomas de humor em pacientes deprimidos
(Fr aumenta, Cg diminui). As regiões não sombreadas são potencialmente críticas para o modelo esquemático.
Setas pretas curtas indicam vias subcorticais conhecidas. Os números são designações de área de Brodmann.
Abreviaturas, de cima para baixo: dFr = dorsolateral pré-frontal; inf Par = parietal inferior; dCg = cingulado
dorsal anterior; pCg = cingulado posterior; Cg 24a = cingulado rostral anterior; GB= gânglios da
base; Th=tálamo; aIns=ínsula anterior; Hc=hipocampo; Cg25=cingulado subgenual; Hth=hipotálamo; mb-
p = ponte do mesencéfalo. (Fonte: Reproduzido com permissão de Mayberg et al., 1999.)
o corpo caloso (subgenual) tanto no transtorno bipolar familiar episódios depressivos, o metabolismo mostra uma relação positiva
deprimido quanto nos pacientes com transtorno depressivo familiar com a gravidade da depressão tanto em pacientes deprimidos
deprimido (Drevets et al., 1997) (ver Fig. 15-11). A diminuição da bipolares (Ket ter et al., 2001) quanto em pacientes com depressão
atividade cortical pré-frontal subgenual foi acompanhada por reduções MDD.136 Essa dependência do estado de humor do metabolismo
no volume da substância cinzenta (Drevets et al., 1997; Hirayasu et cortical pré-frontal subgenual também é consistente com dados de
al., 1999), conforme observado acima (Fig. 15-5). De interesse, neuroimagem funcional mostrando que O FSC aumenta nessa
Kimbrell e colegas (2002) relataram que o metabolismo cingulado região em indivíduos saudáveis e não deprimidos durante a tristeza
anterior subgenual foi correlacionado inversamente com o número de induzida internamente pela contemplação de pensamentos ou
episódios depressivos ao longo da vida em pacientes com TDM. Em memórias tristes (George et al., 1995b; Damasio et al., 1998; Mayberg et al., 199
contraste, Videbech e colegas (2002) descobriram que pacientes A atividade variável do cíngulo anterior/ pré-frontal medial foi
deprimidos não familiares com TDM, em comparação com controles observada em outros estudos de pacientes bipolares deprimidos.
Alguns estudos de tais pacientes em comparação com controles
saudáveis, apresentaram atividade cortical pré-frontal subgenual aumentada.
Drevets (1999) observou que, embora o CBF cortical pré-frontal saudáveis detectaram diminuição do metabolismo cingulado anterior/
subgenual basal e o metabolismo parecessem estar anormalmente pré-frontal medial avaliado com 18FDG PET (Buchs baum et al.,
diminuídos nas imagens de PET durante episódios depressivos, 1997a) e CBF avaliado com H2 15O PET (Ketter et al., 1996b) e
simulações de computador que corrigiram os dados de PET para o 99mTc -HMPAO SPECT (Ito et al., 1996).
efeito de volume parcial do volume reduzido de matéria cinzenta Um estudo detectou diminuição do metabolismo cingulado anterior
sugeriram que o “real ” a atividade metabólica no tecido cortical pré- superior, mas aumento do metabolismo cingulado anterior inferior em
frontal subgenual restante pode ser aumentada em pacientes pacientes deprimidos (principalmente bipolar-II) com transtorno
depressivos em relação aos controles e diminuir para níveis normais afetivo sazonal de verão (Goyer et al., 1992). Outros, no entanto, não
durante o tratamento eficaz. Este resultado parece ser compatível conseguiram detectar diferenças na atividade cingulada anterior em
com a evidência de que a farmacoterapia antidepressiva eficaz pacientes bipolares deprimidos em comparação com controles
resulta em uma diminuição da atividade metabólica nesta região em saudáveis.137 Em um estudo de Ketter e colegas (2001), o
pacientes com TDM135 e que durante metabolismo cingulado anterior/pré-frontal medial foi semelhante em
634 Fisiopatologia
Figura 15–11. Diminuição do metabolismo cortical pré-frontal subgenual em pacientes deprimidos com transtorno
depressivo maior familiar e transtorno bipolar familiar. Cortes coronal (31 mm anterior à comissura anterior, ou
y = 31) e sagital (3 mm à esquerda da linha média, ou x = –3) mostrando valores negativos de voxel t onde o
metabolismo da glicose foi diminuído em (7 bipolares e 10 unipolares) familiares pacientes deprimidos em
comparação com os controles. A diminuição da atividade foi acompanhada pela redução do volume da substância
cinzenta (Fig. 15-5). A = anterior, L = esquerda, PFC = córtex pré-frontal. (Fonte: Drevets, 2001; Drevets et al., 1997.
Reimpresso com permissão da Macmillam Publishers Ltd: Nature.)
e pacientes bipolares eutímicos e controles saudáveis, mas pode ter aumento da atividade do cíngulo anterior relacionada à
correlacionaram-se positivamente com os escores HAM-D nos resposta subsequente à privação do sono141 ou à fluoxetina
pacientes bipolares. Os sintomas podem estar diferencialmente (Mayberg et al., 1997).
relacionados à função cingulada anterior. Assim, em uma amostra A atividade cortical temporal diminuída foi observada em
combinada de pacientes bipolares e MDD, os escores HAM-D pacientes com transtorno de humor deprimido em comparação com
foram diretamente correlacionados com o metabolismo cerebral controles saudáveis. Assim, vários estudos de neuroimagem em
cingulado anterior direito e os escores da Escala de Ansiedade- pacientes bipolares deprimidos em comparação com controles
Estado de Spielberger com o metabolismo cerebral cingulado saudáveis encontraram diminuição do metabolismo cortical temporal
anterior esquerdo (Osuch et al., 2000). com 18FDG PET (Post et al., 1987; Cohen et al., 1989; Ketter et
Também houve variabilidade nos achados da atividade cingulada al., 2001) e CBF avaliado com H2 15O PET (Ketter et al., 1996a) e
anterior/pré-frontal medial em estudos de pacientes com depressão 99mTc-HMPAO SPECT (Ito et al., 1996). Um estudo detectou
e depressão. Assim, foi relatado que esses pacientes apresentam diminuição do metabolismo cortical temporal esquerdo anterior,
diminuição do metabolismo cingulado anterior/pré-frontal medial mas aumento em pacientes deprimidos (principalmente bipolar-II)
avaliado com 18FDG PET138 e CBF avaliado com C15O2 (Bench com transtorno afetivo sazonal de verão (Goyer et al., 1992). Dois
et al., 1992, 1993; Dolan et al., 1992) e H2 15O (Drevets et al. , dos estudos acima foram bilaterais (Keter et al., 1996a, 2001),
1997) PET e com 99mTc-HMPAO139 e 99mTc-EMZ (Curran et al., três à esquerda (Cohen et al., 1989; Goyer et al., 1992; Ito et al.,
1993) SPECT. Outros estudos de pacientes deprimidos com TDM 1996) e um à direita ( Post et al., 1987) diminuições lateralizadas.
em comparação com controles, no entanto, encontraram atividade Outros estudos, no entanto, descobriram que pacientes bipolares
cingulada anterior inalterada140 ou aumentada (Drevets et al., deprimidos, comparados com controles saudáveis, tinham atividade
1992; Videbech et al., 2002). Além disso, como observado abaixo, cortical temporal aumentada (Buchsbaum et al., 1997b) ou
subgrupos de pacientes com depressão e depressão similar142.
Pacientes deprimidos com TDM também podem ter diminuição da encontrado correlacionado com o metabolismo da amígdala direita em
atividade cortical temporal. Assim, esses pacientes, em comparação pacientes (Abercrombie et al., 1998). Verificou-se que pacientes com
com controles saudáveis, apresentaram diminuição do metabolismo depressão e depressão que mais tarde responderam à privação de
cortical temporal com 18FDG143 e 11C-glicose PET (Kishimoto et al., sono tinham CMRglu da amígdala esquerda aumentada na linha de
1987) e aumento do CBF com H2 15O PET (Drevets et al., 1992) e base em um estudo (Wu et al., 1992) e CBF do complexo hipocampo-
SPECT empregando 99mTc HMPAO ,144 99mTc-EMZ (Austin et al., amígdala direita em outro (Ebert et al., 1991). Hornig e colegas (1997)
1992; Curran et al., 1993; Edmonstone et al., 1994), 123IMP ( O'Connell descobriram que pacientes com depressão e depressão resistentes ao
et al., 1989; Kanaya e Yonekawa, 1990) e 195mAu (Schlegel e outros, tratamento (mas não resistentes ao tratamento) apresentavam um
1989c). A maioria dos estudos acima encontrou reduções bilaterais, aumento do FSC bilateral amígdala-hipocampo. Pacientes com
mas cinco encontraram reduções lateralizadas à esquerda145 e três à transtorno depressivo maior que se recuperaram com ISRSs e tiveram
direita (Hurwitz et al., 1990; Drevets et al., 1992; Edmonstone et al., subsequente recaída induzida por depleção de triptofano (Bremner et
1994). Um grupo notou possíveis aumentos lateralizados modestos al., 1997) ou induzida por alfa-metilparatirosina (Bremner et al., 2003),
na atividade temporal direita mais do que esquerda em pacientes mas não aqueles que não tiveram recaída, tendiam a ter aumento
deprimidos com MDD em comparação com controles médicos (lateralidade não declarada) da atividade da amígdala. Em outros
(Amsterdam e Mozley, 1992), que se normalizaram com a recuperação estudos, no entanto, a atividade da amígdala foi semelhante em
(Amsterdam et al., 1995). Outros estudos deste grupo, no entanto, pacientes deprimidos e controles.148
falharam em detectar diferenças de lateralidade consistentes em Comparados com controles saudáveis, os pacientes deprimidos
pacientes deprimidos com TDM em comparação com controles com TDM mostraram aumento (Ebert et al., 1991; Videbech et al.,
saudáveis (Mozley et al., 1996; Hornig et al., 1997). Kowatch e colegas 2001, 2002), diminuído (Saxena et al., 2001) ou inalterado (Conca et
(1999) encontraram aumento do CBF do lobo temporal em pacientes al., 2000 ) atividade hipocampal.
adolescentes deprimidos com MDD em comparação com controles A diminuição da atividade dos gânglios da base em pacientes com
saudáveis. Cerca de metade dos estudos, no entanto, descobriu que TDM durante a depressão foi observada em vários estudos. Assim,
pacientes deprimidos com TDM e controles saudáveis tinham atividade pacientes com depressão e depressão em comparação com controles
cortical temporal semelhante.146 O aumento da atividade da amígdala saudáveis apresentaram diminuição do metabolismo dos gânglios da
pode ocorrer em pacientes com transtorno base com 18FDG PET149 e CBF com H2 15O PET (Drevets et al.,
de humor deprimido em comparação com controles saudáveis. 1992) e com 99mTc-HMPAO150 e 99mTc-EMZ (Austin et al., 1992;
Curran et al., 1993; Edmonstone et al., 1994)
Assim, em comparação com controles saudáveis, o aumento da ESPECT. No entanto, Videbech e colegas (2002) constataram aumento
atividade da amígdala foi observado em pacientes bipolares deprimidos e a maioria dos estudos encontrou atividade dos gânglios da base
por meio de 18FDG PET (Ketter et al., 2001; Drevets et al., 2002b) e semelhante a 151 em pacientes deprimidos com TDM em comparação
em pacientes com depressão e depressão por meio de 18FDG com controles saudáveis.
(Nofzinger et al., 1999 ; Drevets et al., 2002c) e H2 15O PET (Drevets Alguns estudos indicaram a possibilidade de que pacientes
et al., 1992; Videbech et al., 2002) e 99mTc - HMPAO SPECT bipolares deprimidos tenham diminuição da atividade dos gânglios da
(Kowatch et al., 1999). Todos os estudos acima produziram achados base. Assim, em comparação com controles saudáveis, esses
lateralizados, com quatro detectando aumentos na atividade da pacientes apresentaram diminuição do metabolismo dos gânglios da
amígdala esquerda147 e dois na direita (Kowatch et al., 1999; Ketter base com 18FDG PET (Baxter et al., 1985; Buchsbaum et al., 1986;
et al., 2001). Em um desses estudos, descobriu-se que o metabolismo Cohen et al., 1989) e CBF com H2 15O PET (Ketter et al., 1989). al.,
da amígdala esquerda (mas não da amígdala direita ou do hipocampo) 1996a). Buchs baum e colegas (1997) relataram que o metabolismo
estava aumentado tanto em pacientes com depressão bipolar quanto em pacientes bipolares deprimidos, em comparação com os controles,
em pacientes deprimidos com MDD, e positivamente correlacionado estava diminuído no putâmen esquerdo, mas aumentado em todo o
com níveis de cortisol plasmático estressados (PET scan) em ambos corpo estriado. Em outro estudo, pacientes bipolares moderadamente
os grupos (Drevets et al., 2002a). Este estudo também descobriu que, a gravemente deprimidos apresentaram metabolismo dos gânglios da
em pacientes bipolares eutímicos, o metabolismo da amígdala base relativamente aumentado em comparação com pacientes
esquerda estava elevado naqueles pacientes sem, mas não com, bipolares levemente deprimidos e eutímicos e controles saudáveis
estabilizadores de humor (Drevets et al., 2002c). (Ketter et al., 2001). Outros estudos, no entanto, falharam em detectar
Em um estudo de fMRI, em um paradigma de rostos mascarados diferenças na atividade dos gânglios da base entre pacientes bipolares
(fora da percepção consciente), pacientes deprimidos com MDD deprimidos e controles
apresentaram ativação exagerada da amígdala esquerda (mas não saudáveis.152 Estudos constataram diminuição (Baxter et al.,
direita) em resposta a todos os rostos que era ainda maior para rostos 1985; Buchsbaum et al., 1997b) e aumento (Ketter et al., 2001)
de medo (Sheline et al ., 2001). Em outro estudo, embora os pacientes metabolismo talâmico avaliado com 18FDG PET em pacientes
e controles deprimidos com MDD tenham amígdala CMRglu bipolares deprimidos em comparação com controles saudáveis. Vários
semelhante, o afeto negativo foi outros estudos falharam em detectar diferenças no tálamo
636 Fisiopatologia
atividade em pacientes bipolares deprimidos em comparação com et al., 2004), codificação de memória (Bremner et al., 2004) e
controles escala de tempo de reação e velocidade de movimento, bem como
saudáveis.153 Pacientes com TDM deprimidos em comparação durante desafios agudos com drogas com procaína intravenosa
com controles saudáveis apresentaram diminuição do metabolismo (Ketter et al., 1993), anfetamina oral (Trivedi et al., al., 1995) e dl-
talâmico com 18FDG PET (Hagman et al., 1990; Buchsbaum et fenfluramina oral (Mann et al., 1996). Além disso, durante o sono
al., 1997) e CBF com 99mTc-HMPAO (Mayberg et al., 1994; Vasile de movimento rápido dos olhos (REM) versus vigília, pacientes
et al., 1996; Kowatch et al., 1999) e SPECT com 99mTc-EMZ com depressão e depressão, em comparação com controles
(Austin et al., 1992; Curran et al., 1993). Dois estudos, no entanto, saudáveis, não apresentaram aumento do metabolismo
encontraram atividade talâmica aumentada (Drevets et al., 1992; paralímbico anterior (incluindo um cingulado posterior) e
Saxena et al., 2001) e a maioria encontrou atividade talâmica diminuição do metabolismo do giro reto, mas foram encontrados
semelhante154 em pacientes com depressão e depressão em para ter maior tectal e hemisfério esquerdo (córtex sensório-motor
comparação com controles saudáveis. e temporal inferior, giro uncal-amígdala e complexo subicular)
O aumento da atividade cerebelar independente do estado de aumentos metabólicos (Nofzinger et al., 1999). Além disso,
humor foi observado em pacientes bipolares resistentes ao durante o sono não REM, os pacientes deprimidos com TDM, em
tratamento (Ketter et al., 2001). Em outro estudo, no entanto, comparação com os controles, apresentaram aumento do
pacientes bipolares (estado de humor não especificado) metabolismo absoluto global e regional generalizado (especialmente
apresentaram menor volume de sangue cerebelar do que cingulado posterior, amígdala, hipocampo, córtex occipital e
indivíduos de controle (Loeber et al., 1999). No último estudo, os temporal e ponte) e diminuição do metabolismo pré-frontal
pacientes esquizofrênicos tinham maior volume de sangue (especialmente frontal medio-orbital), metabolismo relativo do
cerebelar do que os controles. Outros estudos encontraram cíngulo anterior, caudado e tálamo medial (Ho et al., 1996).
atividade cerebelar semelhante em pacientes bipolares deprimidos Estudos de ativação podem ser capazes de detectar diferenças
e em controles saudáveis (Baxter et al., 1985; Ebert et al., 1993; funcionais cerebrais não aparentes com paradigmas
Ketter et al., 1996b). comportamentais mais simples (baseados em tarefas de
O aumento da atividade cerebelar também foi relatado em desempenho contínuo). Por exemplo, embora os estudos de
pacientes com depressão e depressão com comprometimento tarefas de desempenho contínuo e de repouso tenham indicado
cognitivo (Bench et al., 1992; Dolan et al., 1992) e depressão déficits frontais sobrepostos na esquizofrenia e nos transtornos do
moderada a grave (Videbech et al., 2001, 2002; Kimbrell et al., 2002). humor, os estudos de ativação demonstraram dissociações. Assim,
No entanto, Kumar e colegas (1993) encontraram diminuição do durante o Teste de Classificação de Cartas de Wisconsin, verificou-
metabolismo cerebelar em pacientes deprimidos com TDM em se que a ativação frontal era atenuada na esquizofrenia, mas
comparação com controles saudáveis. Outros estudos encontraram preservada na depressão (Berman et al., 1993). Da mesma forma,
atividade cerebelar semelhante em pacientes com depressão e durante a geração de palavras, a ativação frontal foi reduzida em
depressão e em controles saudáveis (Baxter et al., 1985; Wu et esquizofrênicos, mas aumentada em pacientes bipolares eutímicos (Curtis et
al., 1992; Biver et al., 1994). Além disso, estudos de ativação podem detectar diferenças
Em estudos de “ativação”, pacientes com transtorno de humor adicionais entre pacientes eutímicos com transtorno do humor e
também manifestaram respostas pré-frontais e paralímbicas controles saudáveis. Por exemplo, tanto os pacientes eutímicos
anteriores alteradas em comparação com controles saudáveis bipolares (Krüger et al., 2003) quanto os eutímicos com TDM
durante diversas condições (para uma revisão mais detalhada, ver (Liotti et al., 2002) parecem ter padrões de ativação cerebral
Malhi et al., 2004): tarefas de processamento afetivo, como alterados com indução transitória de tristeza.
emoção facial reconhecimento (George et al., 1997a; Lennox et Finalmente, o retorno dos sintomas depressivos induzidos pela
al., 1999; Yurgelun-Todd et al., 2000), visualização de rostos depleção de triptofano (Bremner et al., 1997) e norepinefrina
emocionalmente expressivos,155 imagens legendadas indutoras (Bremner et al., 2003) em pacientes com transtorno depressivo
de afeto ( Malhi et al., 2004) e (Mitterschiffthaler et al., 2003) e maior que responderam a ISRSs e desipramina, respectivamente,
imagens afetivas negativas (Davidson et al., 2003; Irwin et al., foi acompanhado por diminuição metabolismo pré-frontal
2004); tristeza transitória autoinduzida156; e desempenho de uma dorsolateral e orbitofrontal. É interessante observar que o aumento
versão emocional do teste Stroop de interferência de palavras do metabolismo pré-frontal e límbico basal previu a vulnerabilidade
coloridas (Malhi et al., 2005). Essas respostas alteradas também a esse retorno dos sintomas depressivos induzidos pela depleção
ocorreram durante tarefas cognitivas, como o teste Stroop de triptofano (Bremner et al., 1997) e norepinefrina (Bremner et
convencional (George et al., 1997b; Blumberg et al., 2003a,b; al., 2003).
Kromhaus et al., 2006), planejamento complexo (Elliott et al., Em resumo, pacientes deprimidos bipolares e com TDM, em
1997) , planejamento e adivinhação com e sem feedback (Elliott et comparação com controles saudáveis, geralmente apresentam
al., 1998), geração de palavras,157 memória de trabalho (Adler et diminuição da atividade cortical global, dorsolateral pré-frontal e
al., 2004), memória de trabalho visuoespacial (Chang temporal e aumento da atividade da amígdala. O
achado pré-frontal dorsolateral é o mais robusto e é apoiado por Um relatório observou que em pacientes com transtorno depressivo
correlações clínicas. Os gânglios da base, mas não a atividade do tálamo, maior, a recuperação da depressão foi acompanhada por aumentos do
também podem estar diminuídos em pacientes com TDM deprimidos em metabolismo (avaliado com 18FDG PET) nas estruturas neocorticais
comparação com os controles, mas existem apenas dados variáveis (pré-frontal dorsolat eral direito, parietal inferior) e reduções nas regiões
esparsos para depressão bipolar. Verificou-se que pacientes com límbico-paralímbicas (cíngulo subgenual, ínsula anterior) (Mayberg e
transtorno do humor, em comparação com controles saudáveis, têm outros, 1999). Ou seja, as anormalidades basais observadas na
atividade cingulada anterior/pré-frontal medial variável, talvez devido em depressão foram atenuadas ou revertidas. De interesse, voluntários
parte à heterogeneidade relacionada a parâmetros clínicos, como saudáveis experimentando tristeza transitória tiveram o padrão reverso
sintomas e resposta ao tratamento. Dados esparsos levantam a envolvendo as mesmas regiões, ou seja, aumentos neocorticais e
possibilidade de que a atividade cerebelar possa estar aumentada em reduções límbicas no fluxo sanguíneo avaliado com H2 15O PET.
pelo menos alguns pacientes com transtorno de humor. Embora alguns

estudos tenham encontrado efeitos lateralizados, padrões convincentes Em contraste, a ECT bem-sucedida parece exacerbar a diminuição
de lateralização não surgiram nos estudos. As observações acima de da atividade cerebral anterior (Nobler et al., 1994; Scott et al., 1994; Henry
estudos de tarefas em repouso ou de desempenho contínuo geralmente et al., 2001), embora outros padrões (incluindo normalização) também
são apoiadas por descobertas de estudos de ativação. tenham sido relatados (Bonne et al., 1996b; Elizagarate et al., 2001;
Mervaala et al., 2001).
Essa aparente divergência pode estar relacionada a efeitos confusos da
Efeitos do estado de humor e do tratamento na
medicação ou a um mecanismo de ação diferente da ECT.
atividade cerebral A maioria
das mudanças acima mencionadas na atividade nos componentes Tomados em conjunto, os achados acima sugerem que, em muitos
corticais anteriores e subcorticais dos circuitos mocorticais dos gânglios casos, as diferenças na atividade cerebral em pacientes com transtorno
da base-tálamo parece estar relacionada ao estado, pois não eram de humor em comparação com controles saudáveis são comumente
evidentes no bipolar eutímico (Ketter et al. , 2001) e MDD (G. Goodwin et relacionadas ao estado, pois tendem a estar ausentes durante a eutimia
al., 1993; Bench et al., 1995). e geralmente atenuam ou revertem com o tratamento bem-sucedido.
Possíveis exceções incluem a amígdala, onde Drevets e colegas (2002b) Exceções podem ocorrer, porém, em regiões específicas, como amígdala
observaram que o metabolismo estava significativamente elevado em e cerebelo; em subgrupos específicos, como pacientes bipolares
uma pequena amostra de indivíduos bipolares eutímicos que não resistentes ao tratamento; e com terapias específicas, como a ECT.
tomavam medicamentos estabilizadores do humor, tanto em relação a
controles saudáveis quanto a pacientes bipolares eutímicos que tomavam
Marcadores basais da atividade cerebral da
medicamentos para controlar o humor. estabilizadores. Em contraste, o
resposta ao tratamento As
metabolismo da amígdala não diferiu entre os indivíduos bipolares que
tomavam estabilizadores de humor e os controles saudáveis. O cerebelo comparações da atividade cerebral basal (pré-tratamento) em pacientes
também pode mostrar aumentos metabólicos normalizados independente que posteriormente respondem ou não respondem à terapia sugerem
do estado de humor em pacientes bipolares resistentes ao tratamento em possíveis marcadores basais da resposta ao tratamento.
comparação com controles saudáveis (Ketter et al., 2001). O hipermetabolismo insular esquerdo basal pode ser um marcador para
Os respondedores ao tratamento, comparados com sua linha de base pacientes bipolares com maior probabilidade de responder à
pré-tratamento deprimido, muitas vezes mostram atenuação (ou carbamazepina, enquanto o hipometabolismo nessa região pode estar
resolução) de anormalidades funcionais cerebrais pré-tratamento com relacionado à resposta à nimodipina (Ketter et al., 1999). Pacientes
várias terapias, incluindo estabilizadores de humor (Ketter et al., 1999), bipolares deprimidos que mais tarde respondem ao valproato podem ter
antidepressivos,158 placebo (Mayberg et al., 2002) , psicoterapia (Brody um baixo metabolismo basal da glicose no cíngulo anterior rostral e no
et al., 2001b), tiroxina (Bauer et al., 2005), fototerapia (Cohen et al., 1992; giro frontal medial (Ketter et al., 2000). Em contraste, os pacientes com
Vasile et al., 1997), privação de sono,159 estimulação do nervo vago depressão e depressão que mais tarde respondem à fluoxetina podem
(Devous et al. , 2002) e estimulação magnética transcraniana (EMT) (não ter um alto metabolismo basal da glicose no cíngulo anterior rostral
convulsiva) (George et al., 1995c; Pascual-Leone e Pallardó, 1996). (Mayberg et al., 1997).
Melhorias em sintomas específicos podem estar relacionadas à Assim, diferenças basais complementares podem ser observadas em
normalização da atividade em componentes particulares dos circuitos respondedores bipolares deprimidos ao valproato e respondedores MDD
tálamo-corticais dos gânglios da base paralímbicos anteriores/corticais deprimidos à fluoxetina. Da mesma forma, pacientes deprimidos com
anteriores (Brody et al., 2001b). transtorno depressivo maior que posteriormente responderam à
venlafaxina apresentaram aumento da ativação cingulada anterior basal
Houve alguns achados discordantes, no entanto, como antidepressivos ao visualizar imagens afetivas negativas (Davidson et al., 2003). Pacientes
exacerbando anormalidades basais (Nobler et al., 2000). com TDM deprimidos que mais tarde responderam à sertralina
apresentavam aumento do metabolismo basal do giro reto (Buchsbaum
638 Fisiopatologia
e outros, 1997b). Em um estudo de pacientes deprimidos com em comparação com os controles. Em outro estudo, descobriu-se
TDM comparados com controles saudáveis, no entanto, que pacientes bipolares em estados mistos (e deprimidos) tinham
hipometabolismo basal do giro frontal médio esquerdo, pré-frontal CMRglu global diminuído em comparação com controles saudáveis
medial bilateral e temporal bilateral foi observado naqueles que e pacientes bipolares maníacos (Baxter et al., 1985). Um estudo
posteriormente responderam à venlafaxina ou bupropiona, descobriu que o metabolismo cerebral global em pacientes
enquanto o hipometabolismo cerebelar basal foi evidente naqueles bipolares hipomaníacos ou eutímicos livres de medicação não
que posteriormente não respondeu a esses agentes (Little et al., diferia daquele de controles saudáveis, mas estava aumentado
1996). Seletivamente, em comparação com indivíduos de em comparação com pacientes bipolares em estados deprimidos
controle, os que responderam à bupropiona também apresentaram ou mistos (Schwartz et al., 1987); no entanto, esta constatação
hipermetabolismo cerebelar, enquanto os que responderam à não foi replicada por Martinot e colegas (1990). Em outros estudos,
venlafaxina apresentaram hipometabolismo bilateral temporal e observou-se que pacientes maníacos e controles carecem de
dos gânglios da base (Little et al., 2005). A hiperatividade límbica diferenças globais (Silfverskiöld e Risberg, 1989; Rubin et al.,
anterior parece ser um marcador de linha de base para pacientes 1995).
MDD que obtêm Houve achados regionais variáveis em pacientes maníacos.
respostas antidepressivas da privação de sono.160 Em Verificou-se que a atividade do lobo frontal estava diminuída
pacientes MDD, o grau de resistência ao tratamento foi nesses pacientes em quatro estudos.161 Em um desses estudos,
correlacionado com o metabolismo orbitofrontal esquerdo (Kimbrell pacientes maníacos não apenas diminuíram o FSC orbitofrontal
et al., 2002). Outro estudo descobriu que os pacientes com em repouso, mas também diminuíram a ativação do FSC pré-
depressão resistente ao tratamento sem medicação tinham frontal direito rostral e pré-frontal orbital direito durante a palavra
aumento do FSC hipocampal-amígdalar em comparação com geração (Blumberg et al., 1999). No entanto, a atividade frontal foi
pacientes não resistentes ao tratamento e controles saudáveis aumentada em cinco estudos,162 com o aumento da atividade
(Hornig et al., 1997). Além disso, em pacientes com transtornos ocorrendo no cingulado anterior ou no córtex pré-frontal subgenual
de humor resistentes ao tratamento, hipometabolismo basal em quatro desses estudos.163 Baxter e colegas (1985, 1989)
observaram
generalizado (incluindo paralímbico anterior) foi associado a melhores respostas umfrequência
a alta aumento na atividade
(20 Hz) frontal em maníacos em
TMS, enquanto o hipermetabolismo basal tendeu a estar comparação com pacientes bipolares deprimidos. Embora a
relacionado a melhores respostas ao TMS de baixa frequência (1 abstinência de lítio geralmente leve à diminuição da atividade do
Hz) (Kim brell et al., 1999). Em outro estudo, respondedores cíngulo anterior, o desenvolvimento de mania com a abstinência
deprimidos comparados com não respondedores a (5 ou 20 Hz) de lítio foi associado ao aumento da atividade do cíngulo anterior
TMS tiveram linha de base aumentada CBF do lobo frontal inferior superior (G. Goodwin et al., 1997).
(Teneback et al., 1999).
Os estudos anteriores de marcadores basais de resposta ao Verificou-se que a atividade do lobo temporal na mania estava
tratamento oferecem evidências preliminares de que as avaliações diminuída em um estudo (Migliorelli et al., 1993), aumentada em
de neuroimagem pré-tratamento de pacientes com transtorno de dois estudos (O'Connell et al., 1995; Gyulai et al., 1997) e mista
humor deprimido podem ter características que distinguem (diminuição amígdala e aumento do córtex temporal direito) em
respondedores subseqüentes de não respondedores. As regiões um estudo (al-Mousawi et al., 1996). A atividade dos gânglios da
paralímbicas anteriores (especialmente cíngulo anterior/pré-frontal base foi observada como aumentada em dois estudos (Drevets
medial) podem, em última análise, revelar-se de interesse especial et al., 1995; Blumberg et al., 2000) e aumentada em cerca de
na avaliação de marcadores basais de resposta ao tratamento. Ao metade dos pacientes em outro estudo (O'Connell et al., 1995).
mesmo tempo, deve-se notar que os estudos CMRglu e CBF As classificações de mania foram correlacionadas positivamente
revisados acima têm limitações importantes, incluindo tamanhos com o CBF direito temporal e caudado por O'Connell e colegas
de amostra pequenos, metodologia variável e dependência de (1995), mas negativamente correlacionadas (uma tendência) com
medidas de atividade cerebral em vez de avaliação de diferenças o CBF basotemporal direito por Migliorelli e colegas (1993).
neuroquímicas específicas.
O volume sanguíneo cerebelar em pacientes bipolares tipo I
Atividade Cerebral na Mania, Hipomania e
(principalmente medicados e em estado maníaco) em comparação
Ciclismo Rápido com os controles foi semelhante em geral e em pacientes em uso
Devido a considerações clínicas, existem relativamente poucos de lítio ou valproato, mas diminuiu em pacientes em uso de
estudos sobre a atividade cerebral durante a mania. Assim, antipsicóticos convencionais e aumentou naqueles em uso atípico
existem apenas dados esparsos e equívocos sobre mudanças na antipsicóticos (Loeber et al., 2002). Também foram realizados
atividade cerebral global na mania. Kishimoto e colegas (1987) alguns estudos de neuroimagem funcional em pacientes com
observaram aumentos generalizados na captação de 11C-glicose mania secundária a medicamentos, abuso de álcool ou drogas ou
em três pacientes maníacos sem medicação condições médicas gerais. Starkstein e colegas
(1990) relataram hipometabolismo do lobo temporal direito em três pacientes bipolares. Assim, em pacientes bipolares em comparação
pacientes (dois com lítio, um não medicado) com mania secundária com controles saudáveis, NAA ou NAA/Cr foi encontrado diminuído
a acidente vascular cerebral (Starkstein et al., 1990). em 8 estudos,164 aumentado em 4 estudos,165 e semelhante em
Em pacientes bipolares de ciclo rápido, a atividade temporal 11 estudos.166 Em contraste, pacientes MDD e controles saudáveis
anterior pode ser assimétrica quando deprimido, maníaco ou foram encontrados consistentemente ter NAA e NAA/Cr semelhantes
hipomaníaco, mas não quando eutímico (Gyulai et al., 1997). O em 11 estudos,167 enquanto apenas estudos únicos encontraram
metabolismo cerebral global (Baxter et al., 1985) e o fluxo sanguíneo redução de NAA/Cr caudado (Vythilingam et al., 2003) e NAA/Cr
pré-frontal (mas não NAA) (Gruber et al., 2003) em pacientes MDD.
(Speer et al., 1997) podem oscilar à medida que o estado de humor muda.
Em resumo, as localizações das alterações observadas nos No último estudo, a diminuição de NAA/Cr pré-frontal em MDD
estudos de neuroimagem são consistentes com a noção ampla de parecia estar relacionada ao aumento de Cr (Gruber et al., 2003).
que a atividade alterada do circuito tálamo-cortical dos gânglios da
base cortical anterior/paralímbica anterior pode contribuir de forma Os achados de NAA e NAA/Cr em pacientes bipolares podem
importante para a fisiopatologia da mania. Infelizmente, em contraste variar regionalmente. Assim, o NAA pré-frontal dorsolateral ou NAA/
com a depressão, os estudos de mania têm sido muito esparsos e Cr em pacientes bipolares mostrou-se diminuído em três estudos
com achados muito variáveis (em termos de localização e direção (Winsberg et al., 2000; Chang et al., 2001; Sassi et al., 2005) e
das mudanças) para permitir conclusões mais significativas e semelhante ao dos controles em três (Bertolino et al., 2003; Michael
específicas. Assim, questões importantes, como o grau em que as et al., 2003.
localizações e direções das mudanças na mania em comparação Enquanto os estudos constataram que os pacientes bipolares tinham
com a depressão se sobrepõem ou são complementares, ainda diminuição do NAA pré-frontal/orbitofrontal medial (Cecil et al., 2002)
precisam ser resolvidas. Por exemplo, os dados disponíveis são e tendiam a ter diminuição do NAA/Cr do vérmis cerebelar (Cecil,
insuficientes para determinar se as mesmas regiões que diminuíram 2003), vários outros estudos descobriram que pacientes bipolares e
a atividade na depressão aumentaram a atividade na mania. controles tinham NAA ou NAA/Cr nas regiões pré-frontal medial
Avanços na metodologia de pesquisa são necessários para tornar (Hamakawa et al., 1999; Frye et al., 2001; Cecil et al., 2003),
os estudos de neuroimagem na mania mais viáveis para que essas cingulado anterior168 e frontal/pré-frontal169 .
questões possam ser abordadas.
Em pacientes bipolares comparados com controles, hipocampo
Avaliação da neuroquímica cerebral específica Os estudos NAA (Deicken et al., 2003a) e NAA/Cr (Bertolino et al., 2003) foram
de neuroquímica cerebral específica complementam os estudos da reduzidos. Em uma análise post hoc do último estudo, os pacientes
atividade cerebral, pois podem detectar mais especificamente qual bipolares em comparação com aqueles sem história de abuso de
função está alterada e são semelhantes porque podem detectar álcool apresentaram maior NAA/Cr hipocampal (Frye et al., 2000).
onde a função está alterada. Estudos usando PET e SPECT com Em outro estudo, no entanto, pacientes bipolares e controles
radiotraçadores neuroquímicos específicos para avaliar a saudáveis exibiram NAA temporal semelhante (Moore et al., 2000b).
neuroquímica cerebral específica são discutidos no Capítulo 14. A Pacientes com primeiro episódio psicótico (46 por cento dos quais
seguir, revisamos os estudos usando MRS. Estudos clínicos de com transtorno bipolar) apresentaram diminuição de NAA/Cr
ERM em pacientes com transtornos do humor começaram a detectar temporal (Renshaw et al., 1995). Em contraste, pacientes bipolares
alterações de metabólitos nos circuitos tálamo-corticais dos gânglios eutímicos em uso de lítio (mas não valproato) apresentaram
da base corticais/paralímbicos anteriores. aumento temporal de NAA/Cr (T. Silverstone et al., 2003). Em um
estudo pós-morte, pacientes bipolares (a maioria dos quais
Espectroscopia de ressonância magnética de prótons
apresentavam sintomas psicóticos) apresentaram diminuição do
(1H ) A espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H NAA do córtex temporal superior (mas não frontal), consistente com
-MRS) permite a determinação de diversos metabólitos cerebrais, a noção de que os déficits de NAA do lobo temporal podem ser uma
incluindo NAA, compostos citosólicos de colina (Cho), mioinositol característica comum dos transtornos psicóticos ( Nudmamud et al.,
(mI), compostos relacionados ao metabolismo energético (creatina 2003).
[ Cr], fosfocreatina [PCr]) e aminoácidos (ácido gama aminobutírico Pacientes bipolares em comparação com controles apresentaram
[GABA], glutamato). As concentrações de metabólitos podem ser diminuição (Frye et al., 2001), aumento (Sharma et al., 1992) ou
avaliadas como medidas absolutas ou relativas (tipicamente similar170 gânglios da base NAA/Cr. Pacientes bipolares deprimidos
comparadas com Cr). sem medicação apresentaram aumento de NAA no putâmen
O N-acetilaspartato, um aminoácido com funções putativas no esquerdo (Dager et al., 2004). Um estudo encontrou NAA aumentado
metabolismo de aminoácidos e na síntese de ácidos graxos e (Deicken et al., 2001), mas outros encontraram NAA semelhante
proteínas, é encontrado em neurônios maduros e pode refletir a (Dager et al., 2004) ou NAA/Cr (Bertolino et al., 2003) no tálamo em
densidade e integridade neuronal. Embora os achados variem, as pacientes bipolares em comparação com controles saudáveis. As
regiões
evidências estão se acumulando para apoiar as alterações de NAA e NAA/Cr em parietal e occipital mostraram consistentemente NAA semelhantes
640 Fisiopatologia
e níveis de NAA/Cr em pacientes bipolares e controles saudáveis171 e NAA mostrou uma tendência a diminuir com maior duração da doença.
têm sido comumente usados como regiões de controle. No entanto, outros estudos falharam em detectar uma relação entre
NAA tem relações variáveis com a idade. duração e dorsolateral pré-frontal (Bram billa et al., 2005; Sassi et al.,
Em pacientes bipolares, alguns estudos descobriram que o NAA/Cr 2005), pré-frontal (Hamakawa et al., 1999), gânglios da base (Hamakawa
dorsolateral pré-frontal (Winsberg et al., 2000) e os gânglios da base et al., 1998), ou thal amus (Deicken et al., 2001) ou massa cinzenta ou
(Kato et al., 1996a; Ohara et al., 1998) diminuíram com a idade, enquanto branca geral (Dager et al., 2004) NAA ou núcleo lenticular NAA/Cr (Ohara
outros não encontraram relação entre a idade e NAA pré-frontal et al., 1998). Em pacientes MDD, verificou-se que a duração da doença
dorsolateral (Brambilla et al., 2005; Sassi et al., 2005), NAA/Cr pré-frontal não está relacionada com os gânglios da base NAA (Hamakawa et al.,
dorsolateral em juvenis (Chang et al., 2001), NAA pré-frontal medial 1998).
(Hamakawa et al., 1999), hipocampo NAA/Cr (Bertolino et al., 2003) ou
NAA dos gânglios da base (Hamakawa et al., 1998). Em um estudo pós- O NAA não parece variar com os sintomas de humor.
morte de pacientes bipolares, o lobo temporal superior e o NAA frontal Assim, o estado de humor atual não foi relacionado ao NAA ou NAA/Cr
não foram relacionados à idade (Nudmamud et al., 2003). Em pacientes no pré-frontal (Hamakawa et al., 1999; Bertolino et al., 2003), gânglios da
com TDM, observou-se que a idade afeta o NAA/Cr caudado (Vythilingam base (Hamakawa et al., 1998; Frye et al., 2001 ), ou regiões hipocampais
et al., 2003), mas não está relacionado ao NAA do cíngulo anterior ou talâmicas (Bertolino et al., 2003) em pacientes bipolares, ou nos
(Pfleiderer et al., 2003) ou aos NAA ou NAA/Cr dos gânglios da base gânglios da base (Hamakawa et al., 1998) em pacientes MDD. Em
(Hamakawa e outros, 1998). pacientes bipolares, os escores HAM-D não foram relacionados ao pré-
frontal (Hamakawa et al., 1999), gânglios da base (Hamakawa et al.,
Efeitos de gênero variáveis, mas na maioria das vezes negativos, 1998) ou substância cinzenta ou branca geral (Dager et al., 2004). NAA,
foram relatados para NAA e NAA/Cr. Hamakawa e colegas (1998) nem as pontuações da Young Mania Rating Scale (YMRS) foram
detectaram um efeito de gênero geral (em pacientes eutímicos e encontradas relacionadas aos gânglios da base NAA/Cr (Frye et al.,
deprimidos bipolares e MDD e controles saudáveis) para os gânglios 2001) ou ao NAA geral da substância cinzenta ou branca (Dager et al.,
basais esquerdos NAA (mas não NAA/Cr), mas a direção do efeito não 2004). Da mesma forma, em pacientes com MDD, os escores HAM-D
foi especificada. Em outros estudos, no entanto, o mesmo grupo não não demonstraram estar relacionados com os NAA dos gânglios da base
observou nenhum efeito geral (em pacientes bipolares eutímicos e (Hamakawa et al., 1998). Em voluntários saudáveis, não foi encontrada
controles saudáveis) de gênero nos gânglios basais esquerdos NAA/Cr correlação entre a Escala de Afeto Negativo de Afeto Positivo (PANAS),
(Kato et al., 1996a) e nenhum efeito geral (em pacientes bipolares a subescala de Afeto Positivo e o NAA frontal esquerdo (Jung et al.,
eutímicos e deprimidos e controles saudáveis) efeito de gênero no NAA 2002).
pré-frontal medial bilateral (Hamakawa et al., 1999). Em um estudo pós- Dados emergentes sugerem possíveis efeitos de medicamentos no
morte de pacientes bipolares, o lobo temporal superior e o NAA frontal NAA e NAA/Cr. O lítio, em vista de seus potenciais efeitos neurotróficos,
não foram relacionados ao gênero (Nudmamud et al., 2003). é de particular interesse. A monoterapia de lítio aguda (teste de 4
semanas) aumentou similarmente o NAA pré-frontal, temporal, parietal e
occipital em pacientes adultos bipolares I deprimidos e controles
NAA/Cr pode variar ao longo do ciclo menstrual. Assim, verificou-se saudáveis, mas nenhuma correlação foi encontrada entre o NAA cerebral
que o NAA/Cr dial pré-frontal (mas não occipital) diminui da fase folicular e as concentrações de lítio no sangue (Moore et al., 2000a). Em
para a lútea em mulheres com transtorno disfórico pré-menstrual contraste, em pacientes adultos bipolares I e II primariamente deprimidos,
(PMDD) em 19% e em controles saudáveis em 16%, e não houve o lítio por uma média de 3,6 meses e o valproato por uma média de 1,4
diferenças estatisticamente significativas em NAA/Cr entre esses grupos meses não alteraram a substância cinzenta ou branca ou o NAA regional
(Rasgon et al., 2001). (Fried man et al., 2004). Além disso, em crianças e adolescentes durante
episódios maníacos ou mistos, o NAA/Cr do cíngulo anterior não
Embora em um estudo os pacientes bipolares I tivessem reduções apresentou alteração com o tratamento adjuvante agudo com lítio (teste
bilaterais de NAA/Cr pré-frontal dorsolateral, enquanto os pacientes de 1 semana); novamente, nenhuma correlação foi encontrada entre as
bipolares II tivessem apenas diminuições unilaterais (esquerda) (Winsberg concentrações séricas de lítio e NAA/Cr cerebral (Davanzo et al., 2001).
et al., 2000), outros pesquisadores descobriram que os pacientes Além disso, em voluntários adultos saudáveis, a administração de lítio
bipolares I e II apresentavam gânglios pré-frontais semelhantes por 4 semanas não alterou o NAA pré-frontal dorsolateral (Brambilla et
(Hamakawa et al., 1999) e da base (Kato et al., 1996b; Hamakawa et al., al., 2004).
1998) NAA ou NAA/Cr. Além disso, um dos últimos estudos não encontrou
diferenças de NAA nos gânglios da base entre pacientes bipolares e Um estudo constatou que, em comparação com controles saudáveis,
MDD quando deprimidos ou eutímicos (Hamakawa et al., 1998). pacientes bipolares eutímicos em uso crônico de lítio mais outros
medicamentos (mas não em uso crônico de valproato mais outros
Em pacientes bipolares, NAA/Cr pré-frontal dorsolateral (Winsberg et medicamentos) apresentavam NAA/Cr temporal esquerdo aumentado (T.
al., 2000; Chang et al., 2001) e hipocampo Silverstone et al., 2003). Da mesma forma, pacientes bipolares em tratamento crônico
o lítio aumentou NAA/Cr pré-frontal dorsolateral em comparação com resposta/não-resposta”) (Sonawalla et al., 1999). Verificou-se que
pacientes não medicados e controles saudáveis (Brambilla et al., 2005). pacientes com transtorno de humor que tomavam antidepressivos
Comparações de pacientes bipolares com e sem lítio crônico, no entanto, crônicos em comparação com aqueles que não tomavam antidepressivos
revelaram cingulado anterior semelhante (Soares et al., 1999) e gânglios crônicos apresentavam NAA pré-frontal medial semelhante (Hamakawa
da base (Kato et al., 1996b; Ohara et al., 1998a) NAA/Cr e NAA pré- et al., 1999) e NAA/Cr nos gânglios da base (Kato et al., 1996a). Em
frontal medial (Hamakawa et al., 1999); nenhuma relação foi encontrada pacientes com depressão e depressão, a ECT não alterou o NAA parietal
entre as concentrações séricas de lítio e os gânglios da base ou NAA/Cr (Felber et al., 1993), e um curso de ECT não alterou significativamente
occipital (Sharma et al., 1992). Em adultos eutímicos com transtorno o NAA hipocampal bilateral (Ende et al., 2000b). Essas observações
bipolar em uso crônico de lítio, as doses não foram relacionadas ao NAA são consistentes com a noção de que a ECT pode não resultar em dano
talâmico (Deicken et al., 2001) ou hipocampal (Deicken et al., 2003a). neuronal.
Existem muito poucos dados sobre os marcadores de linha de base
NAA ou NAA/Cr da resposta ao tratamento. Em pacientes com
Se o lítio aumenta NAA ou NAA/Cr, a presença ou ausência de lítio depressão e depressão, o NAA/Cr dos gânglios basais esquerdos foi
crônico pode contribuir para a variação nos achados de NAA e NAA/Cr semelhante em respondedores e não respondedores à fluoxetina
em pacientes bipolares em comparação com controles saudáveis. Nos (Renshaw et al., 1997) e naqueles com “verdadeira resposta à fluoxetina”
estudos até o momento, a porcentagem de pacientes tomando lítio foi e “padrão de resposta/não-resposta placebo” (Sonawalla et al. al., 1999).
menor em estudos que detectaram reduções de NAA (N = 27/111, 24
por cento)172 do que naqueles que não encontraram diferenças de NAA A colina (Cho) é um precursor da acetilcolina envolvido em cascatas
(N = 81/189, 43 por cento)173 ou aqueles relatando aumentos de NAA de segundo mensageiro. A hipótese “colinérgica-adrenérgica” do
(N = 23/65, 35 por cento) (Sharma et al., 1992; Deicken et al., 2001; T. transtorno bipolar propõe que a depressão está relacionada à
Silver stone et al., 2003; Dager et al., 2004). Essas diferenças são hiperatividade colinérgica e à hipoatividade adrenérgica, enquanto a
consistentes com a noção de que aumentos de NAA e NAA/Cr com a mania está relacionada à hipoatividade colinérgica e à hiperatividade
terapia crônica com lítio podem ser um fator de confusão na detecção adrenérgica (Janowsky et al., 1972). Em
de aumentos putativos basais (não medicamentosos) em NAA e NAA/ 1H-MRS, o pico Cho representa os estoques celulares totais de Cho, o
Cr em pacientes com transtorno bipolar. componente dominante dos quais se acredita ser de membranas
celulares (fosfolipídios) em vez de acetilcolina.
Embora os achados variem, as evidências estão se acumulando para
Pouco se sabe sobre os efeitos de outros medicamentos sobre NAA apoiar as alterações de Cho e Cho/Cr em pacientes com transtornos de
e NAA/Cr. Verificou-se que pacientes bipolares que tomavam humor. Assim, Cho e Cho/Cr em pacientes bipolares em comparação
anticonvulsivantes crônicos em comparação com aqueles que não com controles saudáveis foram encontrados aumentados em 5
tomavam anticonvulsivantes crônicos tinham aumento de NAA nos estudos,174 tendendo a diminuir em 3 estudos,175 a diminuir em uma
gânglios da base (Hamakawa et al., 1998), mas a duração do tratamento coorte, mas não em uma segunda coorte em 1 estudo (Wu et al., 2004)
e semelhantes
com valproato mostrou uma correlação inversa com NAA pré-frontal medial (Cecil et al., 2002).em 17 estudos.176 Cho e Cho/Cr em pacientes com
Os pacientes bipolares que tomavam valproato em comparação com MDD em comparação com controles saudáveis foram (ou tendem a
aqueles que não tomavam valproato crônico apresentavam NAA pré- ser) aumentados em 7 estudos,177 diminuídos em 4 estudos,178 e
frontal medial semelhante (Hamakawa et al., 1999), e as doses de semelhantes em 3 estudos (Auer et al., 2000; Pfleiderer et al., 2003;
valproato não foram relacionadas ao tálamo (Deicken et al., 2001) ou ao Smith et al., 2003). Gruber e colegas (2003) encontraram diminuição de
hipocampo (Deicken et al. , 2003a) NAA. Os pacientes que tomam, em Cho/Cr pré-frontal, mas não Cho em pacientes com MDD, talvez
comparação com aqueles que não tomam antipsicóticos crônicos, relacionado ao aumento de Cr.
mostraram NAA pré-frontal medial semelhante (Hamakawa et al., 1999)
e NAA e NAA/Cr nos gânglios da base (Kato et al., 1996a; Hamakawa et Os achados de Cho e Cho/Cr em pacientes com transtorno de humor
al., 1998). Verificou-se que pacientes esquizofrênicos em uso de podem variar regionalmente. Assim, em pacientes bipolares comparados
antipsicóticos atípicos, em comparação com aqueles em uso de com controles saudáveis, Cho ou Cho/Cr foi encontrado aumentado
antipsicóticos típicos, apresentavam maior NAA cingulado (Ende et al., (Soares et al., 1999; C. Moore et al., 2000) ou similar179 nas regiões
2000b). cinguladas anteriores, tendendo a ser diminuído ( Cecil et al., 2002) ou
Em pacientes com depressão e depressão, a nefazodona aguda similar (Hamakawa et al., 1999; Dager et al., 2004) nas regiões pré-
(Charles et al., 1994a) e a fluoxetina (Sonawalla et al., 1999) não frontais mediais, e diminuído (Silverstone et al., 2004; Wu et al., 2004)
alteraram os gânglios da base NAA/Cr. Este último estudo também ou similar (Renshaw et al., 1995; Wu et al., 2004) em regiões temporais.
falhou em detectar alterações quando a amostra foi estratificada por No entanto, Cho ou Cho/Cr em pacientes bipolares em comparação com
pacientes com resposta sustentada à fluoxetina (“verdadeira resposta à controles saudáveis foi consistentemente semelhante em dorsolateral
fluoxetina”) e aqueles com não resposta ou apenas resposta transitória pré-frontal,180 frontal/pré-frontal
à droga (“padrão placebo
642 Fisiopatologia
(Castillo et al., 2000; Amaral et al., 2002; Bertolino et al., 2003), em alguns pacientes com transtorno bipolar (Renshaw et al., 1996).
hipocampal (Bertolino et al., 2003; Deicken et al., 2003a) e temporal Esses investigadores também relataram que quatro pacientes com
(Renshaw et al., 1995) regiões. transtorno bipolar de ciclagem rápida que responderam a 5.000–7.200
Cho ou Cho/Cr em pacientes bipolares em comparação com mg/dia de Cho livre adicionado ao lítio ± outros medicamentos tiveram
controles saudáveis mostrou-se aumentado,181 tendendo a ser aumentos de 30–75% nos gânglios da base Cho/Cr (Stoll et al.,
aumentado (Dager et al., 2004) ou semelhante (Ohara et al., 1998; 1996 ). Em sete pacientes com transtorno bipolar de ciclo rápido, no
Castillo et al., 2000; Bertolino et al., 2003) nos gânglios da base, e entanto, a ingestão de Cho não alterou os gânglios da base Cho/Cr
semelhante no tálamo (Deicken et al., 2001; Bertolino et al., 2003; após 5 semanas de administração (Demopulos et al., 1997). Além
Dager et al., 2004). Um estudo descobriu que Cho tendia a aumentar disso, bitartrato de colina duplo-cego 50 mg/kg/dia por 12 semanas
em pacientes bipolares em comparação com controles no caudado em quatro pacientes bipolares de ciclagem rápida tratados com lítio
esquerdo e no putâmen direito, mas não em outras regiões do cérebro não conseguiu alterar Cho/Cr dos gânglios basais esquerdos, lítio
ou na substância cinzenta ou branca (Dager et al., 2004). As regiões cerebral ou humor clínico, mas diminuiu basal esquerdo gânglios
parietal e occipital mostraram consistentemente Cho e Cho/Cr purina/NAA e purina/Cho (Lyoo et al., 2003). Os autores comentaram
semelhantes em pacientes bipolares e controles saudáveis182 e têm que a diminuição da purina pode refletir a diminuição do trifosfato de
sido comumente usadas como regiões de controle. adenosina (ATP), talvez refletindo o aumento do consumo de ATP
com colina. Outro grupo descobriu que o desafio oral agudo de 50 mg/
Em pacientes com MDD comparados com controles saudáveis, os kg de bitartarato de colina não alterou significativamente Cho/Cr ou
gânglios da base Cho ou Cho/Cr estavam ou tendiam a estar Cho em quatro localizações cerebrais (Tan et al., 1998).
aumentados em quatro estudos183, mas diminuídos em um estudo
(Ren shaw et al., 1997). Cho ou Cho/Cr em pacientes com MDD em Ainda outro grupo descobriu que em voluntários saudáveis jovens,
comparação com controles saudáveis foi observado como aumentado tanto a administração aguda (dose única de 50 mg/kg de bitartarato
nas regiões dorsolateral pré-frontal (Farchione et al., 2002) e do lobo de colina) quanto a longo prazo (32 g/dia de lecitina por 4 semanas) a
temporal (Mervaala et al., 2000); semelhante nas regiões cingulada administração de Cho falhou em alterar a substância cinzenta,
anterior (Auer et al., 2000; Pfleiderer et al., 2003) e orbitofrontal substância branca, cerebelo, e tálamo Cho (Dechent et al., 1999b).
(Steingard et al., 2000); e diminuída nas regiões pré-frontal (Gruber et Em um estudo mais recente em 11 homens jovens saudáveis, o
al., 2003), amígdala (Kusumakar et al., 2001) e hipocampo (Ende et bitartarato de colina oral para produzir 50 mg/kg resultou em aumento
al., 2000a). de Cho/Cr no putâmen esquerdo, com um pico médio de aumento de
Cho ou Cho/Cr em pacientes com MDD foi semelhante ao de controles 6,2% aproximadamente 2 horas após a ingestão (Babb et al., 2004). .
saudáveis no tálamo (Vythilingam et al., 2003) e nos lobos parietal Efeitos de gênero variáveis, mas na maioria das vezes negativos,
(Auer et al., 2000) e occipital (Rosenberg et al., 2000). foram relatados para Cho e Cho/Cr. Os estudos não encontraram
efeito de gênero geral (em pacientes bipolares e TDM eutímicos e
Em pacientes bipolares, nenhum efeito da idade foi observado nos deprimidos e controles saudáveis) nos gânglios basais esquerdos
gânglios da base Cho/Cr (Kato et al., 1996b; Hamakawa et al., 1998) Cho e Cho/Cr (Hamakawa et al., 1998), nenhum efeito geral (em
ou pré-frontal dorsolateral (Brambilla et al., 2005) ou pré-frontal pacientes bipolares eutímicos e controles saudáveis) de gênero efeito
(Hamakawa et al., 1998) Cho. Em pacientes com MDD, descobriu-se nos gânglios basais esquerdos Cho/Cr (Kato et al., 1996a), e nenhum
que a idade estava relacionada ao Cho/Cr talâmico (Vythilingam et efeito de gênero geral (em pacientes bipolares eutímicos e deprimidos
al., 2003), mas não ao Cho/Cr orbitofrontal (Steingard et al., 2000) ou e controles saudáveis) no Cho pré-frontal medial bilateral (Hamakawa
Cho pré-frontal (Hamakawa et al., 1998). et al., 1999). Em pacientes com MDD, o sexo não estava relacionado
Os dados variam em relação ao efeito da administração oral de com Cho/Cr orbitofrontal (Steingard et al., 2000) ou Cho hipocampal
Cho no Cho cerebral. Um grupo descobriu que, em voluntários (Ende et al., 2000b).
saudáveis, a administração aguda de Cho (bitartarato de colina Cho/Cr pode variar ao longo do ciclo menstrual. Assim, o Cho/Cr
equivalente a 50 mg/kg de Cho livre) aumentou a Cho/Cr dos gânglios occipital topoparietal (mas não o pré-frontal medial) aumentou da fase
da base em cerca de duas vezes em 3 horas, sem correlação folicular para a fase lútea em mulheres com TDPM em 38% e em
significativa entre o cérebro e o Cho sérico ( Stoll e outros, 1995). controles saudáveis em 13%, e não houve diferenças estatisticamente
Outro estudo do mesmo grupo mostrou que a administração aguda significativas de Cho/Cr entre eles (Rasgon et al., 2001).
de Cho em voluntários saudáveis mais velhos, em comparação com
os mais jovens, produziu aumentos semelhantes (70-80 por cento) Em um estudo, pacientes bipolares tipo II comparados com
no Cho plasmático, mas atenuou acentuadamente os aumentos nos pacientes bipolares tipo I e controles saudáveis apresentaram níveis
gânglios da base Cho/Cr, sugerindo que a captação de Cho/Cr mais elevados de Cho/Cr nos gânglios da base (Kato et al., 1996a).
agudamente Cho administrado pode diminuir com a idade (Cohen et Estudos posteriores deste mesmo grupo falharam em detectar
al., 1995). Assim, foi proposto que o desenvolvimento da depleção diferenças bipolar-II versus bipolar-I nos gânglios da base (Hamakawa
de Cho cerebral é a base do curso de deterioração visto et al., 1998) ou me dial pré-frontal (Hamakawa et al., 1999) Cho, mas encontraram
que os pacientes bipolares deprimidos tinham níveis de Cho nos gânglios da e Cho/Cr do cíngulo anterior (Moore et al., 2000b). As concentrações séricas
base mais elevados do que os pacientes depressivos ou eutímicos com TDM de lítio não mostraram relação com os gânglios da base ou Cho/Cr occipital
(Hamakawa et al., 1998). Em um relatório, pacientes bipolares com ciclagem (Sharma et al., 1992).
rápida em comparação com pacientes bipolares sem ciclagem rápida mostraram Se o lítio altera Cho ou Cho/Cr, a presença ou ausência de tratamento
uma tendência a ter gânglios da base mais baixos Cho/Cr (Demopulos et al., 1996). crônico com lítio pode contribuir para a variação nos achados de Cho e Cho/
Cho e Cho/Cr não parecem variar com a duração da doença no pré-frontal Cr em pacientes bipolares em comparação com controles saudáveis. Até o
dorsolateral (Brambilla et al., 2005), pré-frontal medial (Hamakawa et al., 1999) momento, a porcentagem de pacientes que tomam lítio foi maior em estudos
ou gânglios da base (Hamakawa et al., 1998; Ohara et al., 1999). al., 1998) que encontraram aumentos em pacientes em comparação com controles
regiões ou sobre toda a substância cinzenta ou branca (Dager et al., 2004) saudáveis (46/84, 55 por cento)184 do que naqueles que não encontraram
em pacientes bipolares, ou nos gânglios da base em pacientes com MDD diferença (N = 97/269, 36 por cento).185 Isso A diferença é consistente com a
(Hamakawa et al., 1998). noção de que as reduções de Cho e Cho/Cr com lítio crônico podem ser um
fator de confusão na detecção de aumentos basais putativos (não
Cho e Cho/Cr não parecem ter relações consistentes com o estado de medicamentosos) de Cho e Cho/Cr em pacientes com transtorno bipolar.
humor. Como observado acima, Hamakawa e colegas (1998) descobriram que
pacientes bipolares deprimidos em comparação com eutímicos tinham gânglios
da base Cho mais altos. Em outros estudos, no entanto, o estado de humor em Pouco se sabe sobre os efeitos de outros medicamentos sobre Cho e Cho/
pacientes bipolares não foi relacionado a Cho ou Cho/Cr no pré-frontal medial Cr. Verificou-se que pacientes bipolares tomando, em comparação com aqueles
(Hamakawa et al., 1999), pré-frontal dorsolateral, cingulado anterior, hipocampal que não tomavam anticonvulsivantes crônicos, tinham gânglios da base
ou talâmico (Bertolino et al. , 2003) regiões. Em pacientes bipolares, os escores semelhantes Cho (Hamakawa et al., 1998), e pacientes bipolares tomando, em
HAM-D mostraram uma correlação positiva com Cho/Cr do cíngulo anterior comparação com aqueles que não tomavam valproato, mostraram Cho/Cr
(Moore et al., 2000a), mas não com gânglios da base (Hamakawa et al., 1998) cingulado anterior semelhante (C. Moore et al., 2000). Pacientes bipolares que
ou substância branca ou cinzenta geral (Dager et al. ., 2004) Cho. Em pacientes tomam antipsicóticos crônicos em comparação com aqueles que não os tomam
com TDM, Cho/Cr da amígdala apresentou uma tendência a ter uma correlação exibem gânglios da base semelhantes Cho (Hamakawa et al., 1998) e Cho/Cr
negativa com os escores do Inventário de Depressão de Beck (Kusumakar et (Kato et al., 1996b) e Cho pré-frontal medial (Hamakawa et al., 1999). Além
al., 2001), enquanto nenhuma relação foi observada entre os escores HAM-D e disso, no estudo de Wu e colegas (2004), os pacientes bipolares que tomavam
o cíngulo anterior (Auer et al., 2000 ) ou gânglios da base (Hamakawa et al., lítio apresentavam Cho/Cr temporal semelhante em comparação com aqueles
1998) Cho. Em voluntários saudáveis, no entanto, os escores da subescala que tomavam valproato.
PANAS Positive Affect correlacionaram-se com o Cho frontal esquerdo (Jung
et al., 2002).
Em contraste, descobriu-se que pacientes bipolares que tomavam
antidepressivos, em comparação com aqueles que não os tomavam, tinham
gânglios da base mais altos (Kato et al., 1996b), mas não pré-frontais mediais
Dados emergentes sugerem possíveis efeitos de medicamentos em Cho e (Hamakawa et al., 1999) Cho/Cr. Em pacientes com MDD, os gânglios da base
Cho/Cr. Em pacientes adultos bipolares I deprimidos, verificou-se que a Cho/Cr diminuíram em pacientes tomando ne-fazodona (Charles et al., 1994a)
monoterapia com lítio teve efeitos antidepressivos e levou à diminuição do Cho e naqueles com fluoxetina “padrão de resposta/não-resposta placebo” (Sonawalla
pré-frontal (Moore et al., 1999). Em contraste, em pacientes adultos bipolares I et al., 1999), mas aumentaram em pacientes com “resposta verdadeira à
e II primariamente deprimidos, o lítio por uma média de 3,6 meses e o valproato fluoxetina” (Sonawalla et al., 1999). Em pacientes com MDD, observou-se que
por uma média de 1,4 meses não conseguiram alterar a substância cinzenta a depressão e os sintomas físicos induzidos pela descontinuação do ISRS
ou branca ou Cho regional (Friedman et al., 2004). Em crianças e adolescentes (fluoxetina ou paroxetina) estavam associados à diminuição do Cho/Cr do
durante episódios maníacos ou mistos, Cho/Cr do cíngulo anterior não se cíngulo anterior rostral (mas não do NAA/Cr) (Kaufman et al., 2003). Em
alterou com o tratamento adjuvante agudo com lítio (teste de 1 semana) e não pacientes MDD, ECT foi encontrado para aumentar hipocampal Cho (Ende et
mostrou correlação com as concentrações séricas de lítio (Davanzo et al., al., 2000b), mas não para alterar cingulado anterior (Pfleiderer et al., 2003) ou
2001). Finalmente, em voluntários adultos saudáveis, a administração de lítio parietal (Felber et al., 1993) Cho.
por 4 semanas não alterou o Cho pré-frontal dorsolateral (Brambilla et al., 2004).
Existem muito poucos dados sobre os marcadores base Cho ou Cho/Cr da

resposta ao tratamento. Em pacientes com depressão e depressão, a Cho/Cr
Verificou-se que os pacientes que tomavam lítio em comparação com dos gânglios basais pré-tratamento foi menor nos respondedores à fluoxetina
aqueles que não tomavam lítio tinham gânglios da base semelhantes Cho/Cr do que nos não respondedores (Renshaw et al., 1997), mas semelhante em
(Lafer et al., 1994; Kato et al., 1996a; Ohara et al., 1998) e Cho (Hamakawa et pacientes com “resposta verdadeira à oxetina à gripe” e “resposta padrão
al., 1998 ), Cho pré-frontal medial (Hamakawa et al., 1999), Cho/Cr temporal placebo” à fluoxetina. não resposta” (Sonawalla et al., 1999).
(Wu et al., 2004),
644 Fisiopatologia
O mioinositol (mI) é uma forma de armazenamento de inositol mas, na maioria das vezes, efeitos negativos de gênero foram relatados
hidrato de carboidrato de seis carbonos, um agente importante na para mI e mI/Cr. Um estudo descobriu que em controles saudáveis
transdução de sinal que pode ter efeitos antidepressivos (Levine et al., 1995). (mas não em pacientes com depressão e depressão), o mI/Cr frontal
A depleção de inositol foi proposta como um mecanismo de ação do lítio tendeu a ser mais baixo em mulheres do que em homens (Frey et al.,
(Berridge et al., 1989). 1998). Em contraste com NAA/Cr e Cho/Cr, o mI/Cr pode não variar ao
Embora os achados variem, algumas evidências sugerem que o mI longo do ciclo menstrual (Rasgon et al., 2001), enquanto, como esses
e o mI/Cr podem estar alterados em pacientes com transtornos do humor. outros metabólitos, o mI/Cr medial pré-frontal e occipital foi semelhante
Assim, mI e mI/Cr em pacientes bipolares em comparação com controles em mulheres com PMDD e controles saudáveis (Rasgon et al., 2001).
saudáveis mostraram uma tendência a aumentar em cinco estudos,186
diminuíram em nenhum estudo e foram semelhantes em cinco
estudos.187 Em pacientes com TDM em comparação com controles Existem muito poucos dados sobre as relações entre a fenomenologia
saudáveis, mI e mI/ Verificou-se que Cr estava (ou tende a estar) clínica dos transtornos do humor e o mI cerebral ou mI/Cr. Em pacientes
aumentada em nenhum estudo, diminuída em dois estudos (Frey et al., bipolares durante estados maníacos ou mistos, os escores YMRS
1998; Gruber et al., 2003) e semelhante em três estudos (Auer et al., tendem a ser correlacionados positivamente com o IM pré-frontal (Cecil
2000; Rosenberg et al., 2000; Vythilingam et al., 2003). Um estudo et al., 2002). Em pacientes deprimidos com MDD, no entanto, os
encontrou diminuição de mI/Cr pré-frontal, mas não de mI em pacientes escores HAM-D não foram relacionados ao cingulado anterior ou
com MDD, talvez relacionado ao aumento de Cr (Gruber et al., 2003). parietal mI (Auer et al., 2000) ou cingulado anterior mI/Cr (Moore et al.,
Os achados relativos a mI e mI/Cr em pacientes bipolares podem 2000b).
variar regionalmente. Assim, em pacientes bipolares em comparação Dados emergentes sugerem possíveis efeitos de medicamentos em
com controles saudáveis, o mI ou mI/Cr foi encontrado aumentado nos mI e mI/Cr em pacientes bipolares. Tendo em vista sua capacidade de
gânglios da base por Sharma e colegas (1992), tendendo a ser inibir a inositol monofosfatase e, assim, depletar o inositol, o lítio é de
aumentado por Winsberg e colegas (2000) e Cecil e colegas (2002). ou particular interesse. Em pacientes adultos deprimidos bipolar-I, a
semelhante aos controles nas regiões pré-frontais dorsolaterais por monoterapia com lítio resultou em cerca de 30 por cento de diminuição
Chang e cols. (2001), e tendem a ser aumentados nas regiões no pré-frontal (mas não temporal, parietal ou occipital) em pacientes que
cinguladas anteriores por Davanzo e cols. (2001, 2003). Em vários geralmente ainda estavam deprimidos no dia 5-7; essa diminuição
outros estudos, no entanto, pacientes bipolares e controles apresentaram persistiu até as semanas 3–4, quando os pacientes geralmente
mi ou mI/Cr semelhantes no cingulado anterior (Moore et al., 2000a), melhoraram (Moore et al., 1999). Os autores propuseram que a
pré-frontal medial (Cecil et al., 2002), frontal e temporal ( Silverstone et dissociação temporal entre reduções de mI e melhora clínica sugere que
al., 2002), regiões pari etal (Brühn et al., 1993) e occipital (Sharma et a depleção de mI a curto prazo per se não está relacionada aos efeitos
al., 1992). Um estudo descobriu que os pacientes bipolares tinham antidepressivos do lítio. Além disso, em crianças e adolescentes durante
substância cinzenta e branca e MI regional semelhantes aos dos episódios maníacos ou mistos, verificou-se que o mI/Cr do cíngulo
controles (Dager et al., 2004). anterior diminuiu com a terapia adjuvante de lítio aguda (teste de 1
semana) em respondedores (mas não em não respondedores), mas
nenhuma correlação foi encontrada entre concentrações cerebrais de
Dois estudos descobriram que o mI/Cr frontal foi diminuído em mI/Cr e lítio sérico (Davanzo et al., 2001). Assim, a depleção de mI a
pacientes com TDM deprimidos em comparação com controles curto prazo pode estar relacionada aos efeitos antimaníacos do lítio (em
saudáveis pareados por sexo e idade (Frey et al., 1998; Gruber et al., vez de antidepressivos). Em contraste, em voluntários adultos saudáveis,
2003). Múltiplos outros estudos, no entanto, descobriram que pacientes a administração de lítio por 4 semanas não alterou o IM pré-frontal
com TDM e controles tinham mI ou mI/Cr semelhantes no cíngulo dorsolateral (Brambilla et al., 2004).
anterior (Auer et al., 2000), gânglios da base (Rosenberg et al., 2000;
Vythilingam et al., 2003), tálamo (Vythilingam et al., 2003), regiões
parietal (Auer et al., 2000) e occipital (Rosenberg et al., 2000). Além disso, em voluntários adultos saudáveis, a monoterapia aguda
com lítio (teste de 1 semana) não alterou mI/Cr temporal (ou, conforme
A administração oral de inositol pode aumentar transitoriamente o descrito abaixo, fosfomonoésteres, que têm um componente fosfato de
inositol cerebral. Em 4 dias, 12 g/dia mI aumentou o cinza occipital inositol limitado) (Silverstone et al., 1996, 1999). Além disso, em um
(mas não o branco parietal) mI/Cr em voluntários saudáveis em 20 por paradigma mais sensível em que aumenta o fosfomonoéster induzido
cento. Aos 8 dias, no entanto, esse efeito não era mais evidente (Moore por anfetamina amplificada por lítio, um efeito semelhante não foi
et al., 1999). detectado para mI/Cr (Silverstone et al., 1999). Os autores sugeriram
Relações variáveis foram observadas entre mI e idade em voluntários que pacientes bipolares (mas não voluntários saudáveis) com função
saudáveis. Um estudo descobriu que em pacientes com depressão e alterada do ciclo do fosfoinositol que é normalizada pelo lítio podem
depressão, o mI/Cr frontal direito estava positivamente correlacionado explicar os efeitos diferenciais do lítio
com a idade (Frey et al., 1998). Variável,
em mI/Cr em pacientes bipolares e voluntários saudáveis (Silver et al., 2005), e ser semelhante em oito estudos.190 Pacientes com
Stone et al., 1999). Em contraste, Friedman e colegas (2004), TDM e controles saudáveis mostraram consistentemente Cr
estudando principalmente pacientes adultos deprimidos bipolares I e semelhante,191 com exceção de um relato de aumento de Cr pré-
II, descobriram que o lítio por uma média de 3,6 meses, mas não o frontal em pacientes com MDD (Gruber et al., 2003 ). O último achado
valproato por uma média de 1,4 meses, aumentou a substância é digno de nota, pois parece conduzir a diminuição de NAA/Cr, Cho/
cinzenta, mas não a substância branca mI. Cr e mI/Cr em pacientes com MDD, já que NAA, Cho e mI absolutos
Comparados com controles saudáveis, pacientes bipolares em pacientes e controles saudáveis não diferiram (Gruber et al.,
eutímicos tomando lítio crônico mostraram aumento dos gânglios 2003).
basais (Sharma et al., 1992), mas temporais semelhantes (Silverstone Os achados de Cr em pacientes bipolares podem variar
et al., 2002) e occipital (Sharma et al., 1992) mI/Cr e parietal mI regionalmente. Um grupo descobriu que pacientes bipolares em
(Brühn et al., 1993). Nenhuma relação foi encontrada entre as comparação com controles saudáveis tinham diminuição do
concentrações séricas de lítio e gânglios da base ou mI/Cr occipital hipocampo (De icken et al., 2003a) e aumento do tálamo (Deicken et
(Sharma et al., 1992). Além disso, pacientes bipolares em uso crônico al., 2001). Cr. Outro grupo descobriu que a Cr pré-frontal dorsolateral
de lítio ou valproato, em comparação com controles saudáveis, tende a diminuir no transtorno bipolar (Sassi et al., 2005). Outros
mostraram mI/Cr do cíngulo anterior semelhante (Moore et al., estudos, no entanto, descobriram que pacientes bipolares e controles
2000a). Verificou-se que pacientes bipolares que tomam lítio crônico saudáveis tinham Cr semelhante em pré-frontal dorsolateral (Cecil
em comparação com aqueles que tomam valproato crônico têm mI/ et al., 2002; Michael et al., 2003; Brambilla et al., 2005), cingulado
Cr temporal (Silverstone et al., 2002) e cingulado anterior (Moore et anterior (Davanzo et al., 2003), me dial pré-frontal (Hamakawa et
al., 2000a) semelhantes. al., 1999; Cecil et al., 2002) e gânglios da base (Hamakawa et al.,
1998). Dager e colegas (2004) descobriram que os pacientes
Se o lítio diminui mI ou mI/Cr, a presença ou ausência de lítio bipolares tinham massa cinzenta e branca e Cr regional semelhantes
crônico pode contribuir para a variabilidade nos achados de mI e mI/ aos dos controles. Pacientes com TDM e controles saudáveis
Cr em pacientes bipolares em comparação com controles saudáveis. mostraram consistentemente Cr semelhante em pré-frontal
Em estudos conduzidos até o momento, a porcentagem de pacientes dorsolateral (Far chione et al., 2002), cingulado anterior (Auer et al.,
tomando lítio foi significativamente menor em estudos que detectaram 2000; Pfleiderer et al., 2003), hipocampo (Ende et al., 2000a ),
aumentos em mI e mI/Cr em pacientes bipolares em comparação gânglios da base (Hamakawa et al., 1998; Rosenberg et al., 2000),
com controles saudáveis (17/73, 23 por cento)188 do que em estudos parietal (Auer et al., 2000) e occipital (Rosenberg et al., 2000).
que não encontraram diferença (34 / 100, 34 por cento).189 Essa
diferença não significativa é consistente com a noção de que as
reduções de mI e mI/Cr causadas pelo lítio crônico podem ser um Cr mostrou relações variáveis com a idade. Estudos não
fator de confusão na detecção de aumentos basais putativos (não detectaram nenhum efeito geral da idade (em pacientes bipolares
medicamentosos) em mI e mI/Cr em pacientes com transtorno bipolar . eutímicos e deprimidos e controles saudáveis) na Cr pré-frontal
medial (Hamakawa et al., 1999), nenhum efeito geral da idade (em
Existem poucos dados sobre os efeitos potenciais de outras pacientes bipolares eutímicos) na Cr pré-frontal dorsolateral (Sassi et
medicações sobre o mI e o mI/Cr. Verificou-se que pacientes al. , 2005) e nenhum efeito geral da idade (em pacientes bipolares
bipolares eutímicos em uso crônico de valproato, em comparação e MDD eutímicos e deprimidos e controles saudáveis) nos gânglios
com controles saudáveis, tinham mI temporal e mI/Cr e mI frontal da base Cr (Hamakawa et al., 1998).
semelhantes (Silverstone et al., 2002). Pacientes bipolares deprimidos Os efeitos de gênero no Cr não foram amplamente relatados.
tomando e não tomando antidepressivos mostraram um cingulado Verificou-se que mulheres saudáveis comparadas com homens têm
anterior mI/Cr semelhante (Moore et al., 2000b) que também foi Cr semelhante em frontal, parietal, occipital, insular (Pouwels e
semelhante ao de controles saudáveis. No entanto, pacientes com Frahm, 1998), gânglios da base (Charles et al., 1994b) e quadril
depressão e depressão tomando antidepressivos (mas não aqueles pocampal (Ende et al., 2000a). Um estudo (em pacientes bipolares
que tomam antidepressivos) em comparação com controles eutímicos e deprimidos e controles saudáveis) detectou um efeito
saudáveis, apresentaram diminuição do mI frontal (Frey et al., 1998). geral de gênero na Cr pré-frontal medial direita (mas não esquerda),
O pico de creatina MRS (Cr ou Cr + PCr) consiste em sinais de mas a direção do efeito não foi especificada (Hamakawa et al., 1999).
Cr e PCr. A Cr é convertida em PCr, que parece funcionar como um No entanto, outro estudo do mesmo grupo (em pacientes bipolares e
tampão de energia intracelular. Existem dados limitados sobre TDM eutímicos e deprimidos e controles saudáveis) não encontrou
alterações de Cr em pacientes com transtornos de humor. Assim, em nenhum efeito geral de gênero nos gânglios basais esquerdos Cr
pacientes bipolares comparados com controles saudáveis, a Cr (Hamakawa et al., 1998).
aumentou em um estudo (Deicken et al., 2001), diminuiu em um Existem dados limitados sobre o efeito da administração oral de
estudo (Deicken et al., 2003a), tendeu a diminuir em um estudo (Sassi Cr na Cr cerebral. Em voluntários saudáveis, Cr 20 g/dia por 4
semanas produziu aumento de massa cinzenta,
646 Fisiopatologia
cerebelo, substância branca, tálamo e Cr total (assim como cerebelo Em alguns pacientes, verificou-se que a ECT aumenta modestamente
e tálamo NAA diminuídos e tálamo Cho diminuído). A reversão a Cr do hipocampo (Ende et al., 2000b), mas não altera a Cr do
dessas alterações foi detectada em varreduras repetidas pelo menos cingulado anterior (Pfleiderer et al., 2003) ou parietal (Felber et al.,
3 meses após a descontinuação da Cr (Dechent et al., 1999b). Em 1993).
voluntários saudáveis, Cr 8 g/dia por 5 dias resultou na atenuação Os investigadores geralmente assumem que Cr regional é estável
da fadiga mental induzida por tarefas de cálculo matemático e o suficiente dentro de indivíduos e entre diagnósticos para ser usado
aumento da hemoglobina oxigenada cerebral (avaliado com como um padrão interno e, assim, relatam outros metabólitos
espectroscopia de infravermelho próximo, consistente com o aumento normalizados para Cr.192 Essa estratégia é potencialmente útil
da utilização de oxigênio cerebral) (Watanabe et al., 2002). porque aumenta o poder estatístico diminuindo a variabilidade, mas
corre o risco de produzir resultados espúrios se a Cr variar com o
tempo, fatores ambientais ou diagnóstico. Como observado acima,
Pacientes bipolares II, bipolares I e MDD apresentaram Cr nos em voluntários saudáveis, por exemplo, a administração crônica (4
gânglios da base semelhantes (Hamakawa et al., 1998). Verificou-se semanas) de Cr monohidratado 20 g/dia aumentou as concentrações
que pacientes bipolares II e bipolares I apresentavam Cr pré-frontal de Cr parietal parietal, substância branca parieto-occipital, cerebelo
medial semelhante (Hamakawa et al., 1999). central e tálamo (Dechent e outros, 1999b). Neste estudo, Cr médio
A Cr não pareceu variar com a duração da doença em dor pré- (em quatro regiões) (mas não NAA, Cho ou mI) aumentou 8,7%,
frontal solateral (Brambilla et al., 2005; Sassi et al., 2005), pré-frontal variando entre 4,7% e 14,6% entre as regiões. O NAA (mas não as
medial (Hamakawa et al., 1999) ou gânglios da base (Hamakawa et razões NAA/Cho e NAA/mI) mostrou uma diminuição no cerebelo e
al., 1998 ; Ohara et al., 1998) regiões em pacientes bipolares, ou em no tálamo, e o Cho (mas não as razões Cho/mI) uma diminuição no
gânglios da base em pacientes com MDD (Hamakawa et al., 1998). tálamo. Portanto, a influência confusa de referenciar metabólitos para
Cr poderia ser contornada até certo ponto, inspecionando também
Cr não parece ter relações consistentes com o estado de humor. os resultados referenciados a outros metabólitos (Mervaala et al.,
Hamakawa e colegas (1999) descobriram que pacientes bipolares 2000; Steingard et al., 2000; Winsberg et al., 2000).
deprimidos comparados com eutímicos tinham Cr pré-frontal medial
mais baixo (Hamakawa et al., 1999). Em outro estudo do mesmo
grupo, no entanto, verificou-se que Cr dos gânglios da base era Alguns investigadores preferem relatar as concentrações de
semelhante tanto para pacientes bipolares quanto para pacientes metabólitos em unidades absolutas193; relatar concentrações
com transtorno depressivo maior durante a depressão e a eutimia absolutas ou normalizadas, dependendo do estudo (Kato et al.,
(Hamakawa et al., 1998). Nenhuma relação foi detectada entre os 1996a; Hamakawa et al., 1998, 1999); ou para relatar concentrações
escores HAM-D e Cr dos gânglios da base em pacientes bipolares e absolutas e normalizadas.194 Em um desses estudos, parecia que o
MDD (Hamakawa et al., 1998), ou cingulado anterior ou Cr parietal aumento de Cr em pacientes com MDD em comparação com os
em pacientes MDD (Auer et al., 2000). Em voluntários saudáveis, controles levou a um achado de diminuição de NAA/Cr, Cho/Cr e mI/
nenhuma correlação foi encontrada entre os escores na subescala Cr em MDD, como NAA absoluto , Cho e mI em pacientes e controles
PANAS Positive Affect e Cr frontal esquerdo (Jung et al., 2002). saudáveis não diferiram (Gruber et al., 2003).
Existem poucos dados sobre os efeitos do tratamento sobre o Cr. Avanços recentes permitiram a avaliação por MRS do cérebro
Em pacientes bipolares I deprimidos, a monoterapia com lítio mostrou GABA e glutamato, que são os principais neurotransmissores
ter efeitos antidepressivos na semana 3-4, mas não alterou Cr pré- cerebrais em aminoácidos hibitórios e excitatórios, respectivamente.
frontal, temporal, parietal ou occipital no dia 5-7 ou semana 3-4 A capacidade de medir essas substâncias no cérebro é de
(Moore et al., 1999). Em pacientes adultos bipolares I e II considerável interesse porque o GABA plasmático parece estar
primariamente deprimidos, o lítio por uma média de 3,6 meses e o diminuído no transtorno bipolar, enquanto níveis mais altos (próximos
valproato por uma média de 1,4 meses não alteraram a substância do normal) podem prever antimaníacos (Petty et al., 1996) e
cinzenta ou branca ou a Cr regional (Fried man et al., 2004). Além possivelmente até antidepressivos (Ketter et al., 1996). al., 2000)
disso, a terapia com lítio, valproato, antidepressivo e benzodiazepínico respostas ao agente gabaérgico valproato.
não mostrou estar relacionada à Cr pré-frontal medial em pacientes Além disso, vários novos anticonvulsivantes com mecanismos
bipolares (Hamakawa et al., 1999). Pacientes bipolares tomando, em GABAérgicos e/ou antiglutamatérgicos parecem ter papéis potenciais
comparação com aqueles que não tomavam antipsicóticos, mostraram no tratamento de vários sintomas de transtorno bipolar (Ketter e
aumento dos gânglios da base (Hamakawa et al., 1998), mas não Wang, 2003; Ketter et al., 2003).
pré-frontal medial (Hamakawa et al., 1999). Cr. Pacientes com TDM Dados emergentes sugerem alterações cerebrais diferenciais do
que tomam, em comparação com aqueles que não tomam ácido gama-aminobutírico em pacientes com depressão MDD e
benzodiazepínicos, exibem Cr nos gânglios da base aumentados bipolares deprimidos. Assim, descobriu-se que pacientes com TDM
(Hamakawa et al., 1998). Em MDD deprimidos, comparados com controles saudáveis, tinham
GABA occipital 52 por cento mais baixo, mas a gravidade da Assim, pacientes deprimidos com MDD podem ter GABA
depressão (medida pelo HAM-D) não apresentou correlação com cerebral basal baixo que normaliza com tratamento eficaz com
o GABA cerebral (Sanacora et al., 1999). Dados preliminares de SSRI ou ECT, enquanto pacientes bipolares deprimidos podem
uma extensão deste trabalho indicam que pacientes com ter GABA cerebral basal quase normal que sobe para níveis
depressão e depressão em comparação com controles saudáveis supranormais com tratamento eficaz com agentes GABAérgicos.
e pacientes bipolares deprimidos tiveram reduções de GABA Resta estabelecer se os pacientes bipolares deprimidos que
occipital de 27% e 23%, respectivamente, com pacientes obtêm respostas antidepressivas com valproato podem ser
bipolares deprimidos em comparação com controles saudáveis diferenciados daqueles que não obtêm tais respostas em relação
tendo apenas uma redução não significativa ( 5 por cento) aos níveis cerebrais basais do neurotransmissor inibitório GABA.
diminuição no GABA occipital (Mason et al., 2000). Em contraste, Se assim for, esta ou outras aplicações da tecnologia MRS
pacientes bipolares eutímicos que tomam agentes GABAérgicos podem, em última análise, ter utilidade para abordar questões
(valproato ± gabapentina) podem ter níveis de GABA pré-frontal sobre heterogeneidade relacionada ao diagnóstico (como
occipital e medial cerca de 50% mais altos do que os de controles transtorno bipolar versus TDM) e prever respostas antidepressivas
saudáveis (Wang et al., 2002). a diferentes tratamentos (como valproato ou ISRSs).
Os efeitos de gênero no GABA e GABA/Cr não foram
extensivamente relatado. Mulheres e homens saudáveis A interpretação da significância do glutamato cerebral avaliado
apresentaram GABA/Cr orbitofrontal, cíngulo, ínsula e tálamo por MRS em comparação com as avaliações de GABA é mais
semelhantes (Grachev e Apkarian, 2000, 2001). As mulheres complexa, pois o glutamato existe em pools metabólicos e de
comparadas com os homens, no entanto, mostraram diminuição neurotransmissores. Além disso, os picos de glutamina e
do GABA/Cr pré-frontal dorsolateral na idade adulta jovem (19-31 glutamato estão sobrepostos, de modo que alguns estudos
anos) (Grachev e Apkarian, 2000), mas não em uma faixa etária relatam concentrações de glutamina/glutamato (Glx).
mais extensa (19-52 anos) (Grachev e Apkarian , 2001). Em Glx e Glx/Cr em pacientes bipolares em comparação com
outro estudo envolvendo pacientes com depressão e depressão controles saudáveis mostraram-se aumentados em quatro
e controles saudáveis, as mulheres, em comparação com os estudos195 e semelhantes em um (Davanzo et al., 2001). Em
homens, apresentaram aumento do GABA occipital (Sanacora et al., 1999).
pacientes com TDM, verificou-se que eles diminuíram em dois
O GABA parece variar ao longo do ciclo menstrual. Assim, o estudos (Auer et al., 2000; Pfleiderer et al., 2003) e aumentaram
GABA occipital da fase folicular para a fase lútea diminuiu em 32 em um (Rosenberg et al., 2000).
por cento em controles saudáveis, mas aumentou em 63 por Os achados de Glx e Glx/Cr em pacientes com transtornos
cento em mulheres com PMDD (Epperson et al., 2002). Além do humor podem variar regionalmente. Assim, em pacientes
disso, pacientes com DDPM comparados com controles saudáveis bipolares comparados com controles saudáveis, Glx ou Glx/Cr foi
apresentaram menor GABA na fase folicular (Epperson et al., encontrado aumentado em pré-frontal (Castillo et al., 2000; Cecil
2002). Verificou-se que o GABA occipital está correlacionado et al., 2002), pré-frontal dorsolateral (Michael et al., 2003) e basal
negativamente com as concentrações plasmáticas de estradiol e gânglios (Castillo et al., 2000), mas semelhantes nas regiões do
progesterona em mulheres saudáveis e positivamente naquelas cíngulo anterior (Davanzo et al., 2001) e pré-frontal medial (Cecil
com PMDD (Epperson et al., 2002). O GABA occipital também et al., 2002). Um estudo descobriu que Glx estava aumentado na
mostrou uma correlação negativa com as concentrações ínsula esquerda e tendia a aumentar no cíngulo esquerdo (mas
plasmáticas de alopregnanolona em mulheres saudáveis, mas não em outras regiões) em pacientes bipolares em comparação
não naquelas com PMDD (Epperson et al., 2002). com controles (Dager et al., 2004). No último estudo, a matéria
Em pacientes com depressão e depressão, o tratamento com cinzenta (mas não a branca) Glx e lactato foram aumentadas em
fluoxetina ou citalopram ± ioimbina mostrou produzir melhora pacientes bipolares em comparação com os controles, consistente
clínica e um aumento de 34% no GABA occipital (Sanacora et al., com uma mudança no estado redox de energia da fosforilação
2002). Mudanças no GABA occipital não foram correlacionadas oxidativa para a glicólise, talvez refletindo alterações mitocondriais.
com melhora na depressão, no entanto. Este estudo também descobriu que o Glx da substância cinzenta
Embora nenhuma correlação tenha sido detectada entre o GABA e branca estava aumentado em pacientes bipolares I, mas não
occipital basal e a melhora clínica, os indivíduos com o GABA bipolares II. Em pacientes com TDM em comparação com
occipital basal mais baixo e mais alto mostraram aumentos controles saudáveis, observou-se que Glx ou Glx/Cr estavam
robustos ou nenhuma alteração no GABA occipital, respectivamente. aumentados na cauda (Rosenberg et al., 2000), diminuídos na
Em pacientes deprimidos, o tratamento com ECT mostrou produzir região cingular anterior (Auer et al., 2000; Pfleiderer et al., 2003) ,
melhora clínica e um aumento de 78% no GABA occipital e semelhante nas regiões parietal (Auer et al., 2000) e occipital
(Sanacora et al., 2003). Nenhuma correlação foi encontrada, no (Rosenberg et al., 2000).
entanto, entre alterações no GABA occipital e efeitos Existem dados limitados relacionando Glx ou Glx/Cr a
antidepressivos ou adversos (comprometimento da memória). parâmetros clínicos. Em pacientes MDD deprimidos, nenhuma relação
648 Fisiopatologia
foi detectado entre a idade e Glx cingulado anterior (Pflei derer et al., esforços para detectar aumentos de mI e mI/Cr putativos na linha de base
2003). O grau de depressão (conforme medido pelo HAM-D) não mostrou (não medicados) em pacientes bipolares.
relação com o cíngulo anterior ou Glx parietal (Auer et al., 2000). A maioria dos poucos estudos de Cr realizados até o momento falharam
detectar diferenças entre pacientes com transtornos de humor e controles

Também existem poucos dados relacionando Glx ou Glx/Cr a saudáveis, e o lítio pode não alterar a Cr em pacientes bipolares. Esses
intervenções clínicas. Em pacientes bipolares, o Glx/Cr do cíngulo anterior achados negativos abordam de forma limitada as preocupações de que
não apresentou alteração com a administração aguda (1 semana) de o método comum de referenciar metabólitos para Cr pode confundir
lítio e nenhuma relação com as concentrações plasmáticas de lítio estudos 1 H-MRS comparando pacientes com transtorno de humor com
(Davanzo et al., 2001). Em pacientes adultos bipolares I e II principalmente controles saudáveis.
deprimidos, no entanto, o lítio de longa duração (por uma média de 3,6 O GABA occipital basal (não medicado) pode estar diminuído em
meses), mas não o valproato (por uma média de 1,4 meses), diminuiu o pacientes com TDM deprimido, mas não em pacientes bipolares
Glx da substância cinzenta, mas não da substância branca, sugerindo deprimidos em comparação com controles saudáveis, e aumentado com
que o lítio pode atenuar aumentos de massa cinzenta observados pelos ISRSs, ECT ou anticonvulsivantes GABAérgicos. Metodologia emergente
mesmos investigadores em pacientes bipolares primariamente deprimidos pode permitir avaliações de GABA e glutamato em regiões com maior
no início do estudo (Friedman et al., 2004). No entanto, Cecil e colegas relevância para transtornos do humor, como cingulado anterior/córtex pré-
(2002) encontraram uma correlação inversa entre a duração da terapia frontal medial.
com valproato e Glx pré-frontal. Em pacientes com depressão e depressão,
Espectroscopia de ressonância magnética de fósforo (31P) A
verificou-se que a ECT aumenta o Glx do cíngulo anterior em
respondedores, mas não em não respondedores (Pfleiderer et al., 2003). espectroscopia de ressonância magnética de fósforo-31 (31P-MRS)
permite a determinação de fosfolipídios cerebrais, incluindo
Pacientes bipolares eutímicos comparados com controles saudáveis fosfomonoésteres (PMEs), fosfodi ésteres (PDEs), fosfato inorgânico,
mostraram aumento de glutamato parietal/Cr (Glu/Cr) fosfatos de alta energia e compostos relacionados, como como PCr,
(Brühn et al., 1993). Por outro lado, pacientes deprimidos com TDM, em bem como o pH intracelular. As PMEs consistem em fosfoetanolamina,
comparação com controles saudáveis, apresentavam Glu pari etal fosfocolina, fosfoserina e fosfatos de açúcar, como inositol-1-monofosfato,
semelhante, mas diminuíram o Glu do cíngulo anterior (Auer et al., 2000). enquanto as PDEs consistem em glicerofosfocolina, glicerofosfoetanolamina
No último estudo, nenhuma relação foi observada entre Glu regional e e fosfolipídios móveis. PMEs e PDEs incluem precursores da membrana
grau de depressão (conforme medido pelo HAM-D). celular e produtos de degradação, respectivamente, e são de interesse
em vista das relações com a sinalização intracelular e as alterações
Resumindo, 1Estudos de H-MRS sugerem que pacientes com fosfolipídicas da membrana propostas no transtorno bipolar. Os PMEs
transtornos do humor em comparação com controles saudáveis podem podem, até certo ponto, refletir as concentrações de inositol-1-monofosfato,
ter alterações metabólicas em elementos dos circuitos tálamo-corticais que respondem por cerca de 10% do sinal de PME (Gyulai et al., 1984),
dos gânglios da base paralímbicos anteriores/anteriores mais do que nas mas o uso de PMEs para indicar monofosfato de inositol tem sido criticado
regiões parietal e occipital. Os achados podem diferir em graus variados (Agam e Shimon, 2000 ).
com o metabólito considerado, região, idade, sexo, fase do ciclo
menstrual, diagnóstico, duração da doença, estado de humor e
tratamento.
Assim, cerca de metade dos estudos de pacientes bipolares (mas Fosfomonoésteres pré-frontais diminuídos foram observados em
não com TDM) em comparação com controles saudáveis detectaram que pacientes bipolares eutímicos em pesquisas clínicas.
NAA ou NAA/Cr diminuíram mais do que aumentaram, nas regiões Os estudos detectaram de forma mais consistente as alterações de PME
dorsolateral pré-frontal e temporal mais do que em outras regiões. O lítio em pacientes bipolares tipo I. Assim, pacientes eutímicos bipolares I
pode aumentar o NAA ou o NAA/Cr, confundindo os esforços para parecem ter PMEs pré-frontais diminuídos consistentes com metabolismo
detectar possíveis reduções de NAA e NAA/Cr na linha de base (não anormal de fosfolipídios de membrana, o que, por sua vez, pode refletir
medicamentosa) em pacientes bipolares. mudanças na transdução de sinal supostamente relacionadas à
Em cerca de um quarto dos estudos de transtorno bipolar e metade fisiopatologia do transtorno bipolar (Manji e Lenox, 2000). Kato e colegas
dos estudos de MDD, Cho ou Cho/Cr tendeu a aumentar em comparação relataram uma série de estudos de 31P-MRS em pacientes bipolares
com controles saudáveis, mais frequentemente nos gânglios da base. Em principalmente medicados.
um pequeno número de estudos, mI ou mI/Cr tendeu a aumentar, em Nesses estudos, PMEs pré-frontais em pacientes bipolares I eutímicos
comparação com controles saudáveis, em cerca de metade dos estudos em comparação com controles saudáveis foram significativamente
bipolares e diminuiu em cerca de metade dos estudos de MDD. O lítio diminuídos em quatro estudos (Kato et al., 1992b, 1993a, 1994a,b) e não
pode diminuir o mI e o mI/Cr em pacientes bipolares, mas não em significativamente diminuídos em um quinto estudo (Kato e outros, 1991).
controles saudáveis, confundindo Nenhuma correlação foi detectada entre
PMEs e concentrações cerebrais de lítio (Kato et al., 1993a). Considerando estudos incluindo pacientes bipolares I e II, Yildiz e
Além disso, Deicken e colegas descobriram que pacientes eutímicos colegas (2001b) relataram uma metanálise de oito estudos 31P-MRS
com transtorno bipolar I livres de medicação tinham PMEs diminuídos envolvendo 139 pacientes bipolares e 189 controles196 que
em comparação com controles nas regiões pré-frontal bilateral confirmaram o achado de PMEs pré-frontais diminuídos em pacientes
(Deicken et al., 1995a) e temporal (Deicken et al., 1995b). bipolares eutímicos. Assim, em seis estudos, um total de 100 pacientes
PMEs pré-frontais em pacientes bipolares I eutímicos também foram bipolares eutímicos em comparação com 130 controles apresentaram
significativamente reduzidos em comparação com pacientes bipolares PMEs pré-frontais197 ou temporais (Deicken et al., 1995a) mais baixos
I deprimidos (Kato et al., 1992a, 1994b), pacientes bipolares I maníacos (p = 0,014). Da mesma forma, em três estudos, um total de 39
(Kato et al., 1991, 1993b), e pacientes eutímicos com TDM (Kato et pacientes bipolares eutímicos em comparação com 34 pacientes
al., 1992a). PMEs pré-frontais em pacientes maníacos bipolares tipo I bipolares deprimidos apresentaram PMEs pré-frontais mais baixos (p
em comparação com controles saudáveis foram significativamente = 0,0005) (Kato et al., 1992a, 1994a, 1995b).
aumentados em um estudo (Kato et al., 1991) e não significativamente Em outras comparações de PME, não foram detectadas diferenças
aumentados em outro (Kato et al., 1993a). Pacientes bipolares-I significativas entre pacientes bipolares maníacos e eutímicos (Kato et
deprimidos e pacientes com depressão MDD mostraram PMEs pré- al., 1991, 1993b, 1995b),198 entre pacientes bipolares deprimidos e
frontais semelhantes (Kato et al., 1992b). controles, ou entre pacientes bipolares maníacos e controles. Yildiz e
Estudos em pacientes bipolares II ou amostras mistas de pacientes colegas (2001b) concluíram, portanto, que os dados sugerem
bipolares I e II detectaram alterações de PME de forma menos alterações PME dependentes de traço no transtorno bipolar, mas que
consistente. Assim, pacientes eutímicos bipolares II apresentaram existem poucos estudos para permitir uma avaliação definitiva das
PMEs pré-frontais que não diferiram significativamente daqueles de alterações dependentes de estado.
controles saudáveis (Kato et al., 1994b,c) ou entre os estados de É interessante observar que reduções de PME pré-frontal têm sido
humor (Kato et al., 1994c). Pacientes bipolares II deprimidos e consistentemente relatadas em pacientes esquizofrênicos (Pettegrew
hipomaníacos, em comparação com controles saudáveis, em contraste, et al., 1991; Kato et al., 1995b).
apresentaram PMEs pré-frontais aumentados (Kato et al., 1994c). Em Existem alguns estudos de PMEs em pacientes MDD, com
estudos de grupos combinados de pacientes bipolares I e II medicados resultados variados. Verificou-se que pacientes deprimidos com MDD
principalmente, PMEs pré-frontais em pacientes bipolares eutímicos tinham gânglios da base (Moore et al., 1997) e pré-frontal (Kato et
em comparação com controles saudáveis não diminuíram al., 1992b) PMEs semelhantes aos de controles saudáveis, com o
significativamente em um estudo (Kato et al., 1994b) e aumentaram último estudo também não detectando diferenças em pacientes
não significativamente em outro (Kato et al., 1995a), em comparação eutímicos com TDM em comparação com pacientes MDD deprimidos
com pacientes bipolares deprimidos foram encontrados para ser ou com controles saudáveis. Em contraste, um outro estudo descobriu
significativamente diminuídos (Kato et al., 1995a), e comparados com que pacientes com depressão e depressão tinham PMEs pré-frontais
pacientes bipolares maníacos foram encontrados para ser não aumentados em comparação com controles saudáveis, mas que PMEs
significativamente aumentados (Kato et al., 1995b) . Pacientes estavam inversamente correlacionados com o grau de depressão
bipolares eutímicos livres de medicação, comparados com controles (Volz et al., 1998).
saudáveis, apresentaram PMEs não significativamente aumentados (Kato et al.,Como o lítio inibe a inositol monofosfatase (Hallcher e Sherman,
1998).
PMEs occipitais semelhantes foram detectados em pacientes bipolares 1980), os investigadores avaliaram seus efeitos sobre as PMEs, que
eutímicos e controles saudáveis (Murashita et al., 2000). Um estudo têm um componente fosfato de inositol limitado (cerca de 10 por
descobriu que PMEs pré-frontais em pacientes bipolares deprimidos cento) (Gyulai et al., 1984). Se o lítio provou aumentar as PMEs, isso
foram (significativamente à esquerda e não significativamente à direita) pode estar relacionado à inibição da conversão de inositol-1-fosfato
aumentados em comparação com os de controles saudáveis e em inositol.
aumentados de forma não significativa em comparação com os de Limitações técnicas e possíveis diferenças entre os efeitos do lítio em
pacientes bipolares maníacos, e em pacientes maníacos não foram pacientes e controles saudáveis podem ter contribuído para as
significativamente diferentes daqueles de controles saudáveis (Kato diversas descobertas sobre esse assunto. Em pacientes
et al., 1995a). Além disso, pacientes bipolares eutímicos em uso esquizofrênicos, descobriu-se que o lítio agudo não tem efeito geral
crônico de lítio ou valproato apresentaram PMEs temporais esquerdos sobre PMEs, mas tende a resultar em alterações longitudinais bifásicas
semelhantes em comparação com controles saudáveis (Silverstone et al., 2002).
complementares nas primeiras 2 semanas de terapia, tanto em
PMEs pré-frontais foram encontrados diminuindo com a idade em respondedores quanto em não respondedores (Keshavan et al., 1992).
pacientes bipolares eutímicos, mas não em controles saudáveis, Em seis pacientes bipolares maníacos, no entanto, o lítio falhou em
consistente com um efeito de progressão da doença, mas a diminuição alterar significativamente os PMEs pré-frontais (Kato et al., 1993a).
não foi claramente relacionada ao início ou duração da doença, Em voluntários saudáveis, a administração de lítio por 1 semana
psicose, duração da terapia com lítio ou LVE (Kato et al., 1994b). falhou em alterar significativamente as PMEs temporais esquerdas
(Silverstone et al., 1996, 1999), mas em um paradigma mais sensível, a droga foi
650 Fisiopatologia
encontrado para amplificar os aumentos de PME induzidos por os controles mostraram diminuição do beta-ATP e dos trifosfatos de
anfetaminas (Silverstone et al., 1999). Também em voluntários nucleotídeos totais nos gânglios da base (Moore et al., 1997) e nas
saudáveis, um estudo com sensibilidade aprimorada derivada do regiões pré-frontais bilaterais (Volz et al., 1998). De interesse, a
uso de acoplamento de prótons e um voxel grande (620 cc) centrado redução do beta-ATP nos gânglios basais esquerdos também foi
no corpo caloso superior detectou aumento de PMEs após 7 e 14 relatada em pacientes esquizofrênicos (Deicken et al., 1995a).
dias de lítio (Yildiz et al., 2001a). Pacientes bipolares eutímicos que A fosfocreatina é considerada um tampão fosfato de alta energia.
tomam lítio crônico em comparação com aqueles que tomam valproato Trabalhos iniciais demonstraram diminuição da PCr pré-frontal em
crônico apresentaram PMEs temporais semelhantes (Silver Stone pacientes bipolares II (independente do estado de humor) em
et al., 2002). comparação com controles saudáveis (Kato et al., 1994c), mas
Os achados para fosfodiésteres (PDEs), em contraste com falharam em detectar tais diferenças em pacientes bipolares I (Kato
aqueles para PMEs, são variáveis em pacientes bipolares. Assim, et al., 1992b, 1993b) (além de uma diminuição na depressão grave
pacientes bipolares I eutímicos em comparação com controles em comparação com a leve [Kato et al., 1992a]) e pacientes MDD
saudáveis mostraram PDEs pré-frontais bilaterais (Deicken et al., (independente do estado de humor) (Kato et al., 1992a). Os
1995b) e pré-frontais bilaterais semelhantes (Deicken et al., 1995a). investigadores sugeriram que a diminuição da PCr pré-frontal em
Em uma amostra combinada de pacientes eutímicos bipolares I e II pacientes bipolares II pode estar relacionada à diminuição da atividade
sem medicação, os PDEs pré-frontais foram correlacionados com da Cr ou Cr fosfoquinase, aumento do magnésio intracelular ou
os SCHs, mas pacientes e controles saudáveis mostraram PDEs disfunção mitocondrial (Kato et al., 1994c). A consideração
semelhantes (Kato et al., 1998). Um estudo descobriu que PDEs simultânea de PCr pré-frontal e PMEs parece permitir alguma
occipitais em pacientes bipolares eutímicos e controles saudáveis discriminação entre pacientes eutímicos bipolar-II (baixo PCr) e
são semelhantes (Murashita et al., 2000). Em uma meta-análise de bipolar-I (baixos PMEs) (ver Fig. 15-12) (Kato et al., 1994c).
quatro estudos, Yildiz e colegas (2001b) descobriram que um total de
51 pacientes bipolares eutímicos em comparação com 57 controles Trabalhos posteriores revelaram diminuição da PCr pré-frontal
tinham pré-frontal estatisticamente semelhante (Kato et al., 1992b, esquerda em pacientes bipolares I deprimidos (correlacionada com
1993b; Deicken, et al., 1995b). e temporal (Deicken et al., 1995a) o grau de depressão) e PCr pré-frontal direita em pacientes bipolares
I maníacos e eutímicos (Kato et al., 1995a). Pacientes bipolares I
PDEs (p = 0,597). Outras comparações de PDE entre estados de livres de medicação eutímica e controles saudáveis mostraram PCr
humor e diagnósticos também foram negativas. bilateral pré-frontal e do lobo temporal semelhante (Deicken et al.,
O fosfato inorgânico (Pi) contém POÿ e PO4 2ÿ e é vistoem várias 1995a,b). Uma amostra combinada de pacientes bipolares I e II
vias metabólicas. No entanto, há pouca evidência de alterações de eutímicos livres de medicação também exibiu PCr pré-frontal
Pi no transtorno bipolar. Assim, pacientes eutímicos bipolares I livres semelhante à de controles saudáveis (Kato et al., 1998). Verificou-se
de medicação e controles saudáveis apresentaram alterações pré- que pacientes bipolares I medicados eutímicos tinham PCr occipital
frontais bilaterais (Deicken et al., 1995a) e temporais (Deicken et al., em repouso e pós-estimulação fótica semelhante ao de controles
1995b) semelhantes. saudáveis, enquanto pacientes resistentes ao lítio (mas não
Pi. Além disso, descobriu-se que Pi pré-frontal é semelhante ao de responsivos ao lítio) apresentaram PCr diminuída por 12 minutos
controles saudáveis em pacientes bipolares I, independentemente do após a estimulação fótica (Murashita et al. , 2000). Os investigadores
estado de humor (Kato et al., 1992b, 1993b) e em uma amostra sugeriram que esta observação é consistente com a disfunção
combinada de bipolares eutímicos isentos de medicação e - II mitocondrial em pacientes bipolares I resistentes ao lítio.
pacientes (Kato et al., 1998). Da mesma forma, Pi occipital semelhante
foi detectado em pacientes bipolares eutímicos e controles saudáveis Algumas diferenças intracelulares de pH foram detectadas no
(Murashita et al., 2000). transtorno bipolar, talvez refletindo alteração no transporte de íons
Também há pouca evidência de alterações nos fosfatos de alta sódio-hidrogênio. Assim, verificou-se que o pH intracelular pré-frontal
energia no transtorno bipolar. Assim, descobriu-se que os fosfatos pré- estava diminuído em pacientes bipolares eutímicos I em comparação
frontais de alta energia são semelhantes em pacientes bipolares I e com pacientes bipolares I deprimidos (Kato et al., 1992b) e maníacos
controles saudáveis, independentemente do estado de humor (Kato (Kato et al., 1993b) e controles saudáveis (Kato et al., 1992b). ,
et al., 1992b, 1993a), e o trifosfato de beta-adenosina (beta-ATP) foi 1993b). O pH intracelular pré-frontal também mostrou-se diminuído
semelhante à de controles saudáveis em pacientes eutímicos em amostras combinadas de pacientes eutímicos bipolares I e II em
bipolares I livres de medicação nas regiões bilateral pré-frontal comparação com controles saudáveis (Kato et al., 1994b, 1998);
(Deicken et al., 1995a) e temporal (Deicken et al., 1995b). Além correlacionou-se positivamente com a duração da terapia com lítio,
disso, uma amostra combinada de pacientes bipolares I e II eutímicos mas não com a idade, início da doença ou duração da doença (Kato
livres de medicação apresentou beta ATP pré-frontal semelhante à et al., 1994b); e relacionado a SCHs (Kato et al., 1998). Por outro
de controles saudáveis (Kato et al., 1998). Em contraste, pacientes lado, observou-se que o pH intracelular foi semelhante ao de controles
deprimidos com TDM em comparação com saudáveis saudáveis em
Bipolar-eu
15 Bipolar II
BP-I
14
14.1
CH BP-I
13,5
13 Corretamente
Classifica
18/21
BP-II
Fosfocreatina
Total
(%)
P /
12
12.1a BP-II
11
BP-I CH BP-II
10 9.6b 11.2 12.2
5 10 15
Fosfomonoéster/P Total (%)
Figura 15–12. Fosfocreatina pré-frontal baixa em pacientes eutímicos bipolar-II (BP-II) e fosfomonoésteres
baixos em pacientes eutímicos bipolar-I (BP-I). Os níveis de fosfocreatina pré-frontal são mostrados no
eixo vertical e os níveis de fosfomonoéster no eixo horizontal. Pacientes bipolares eutímicos I
(quadrados) têm fosfomonoésteres significativamente mais baixos e fosfocreatina não
significativamente superior em comparação com pacientes bipolares eutímicos II (círculos). Essas
relações permitem classificar corretamente 18/21 pacientes como bipolar-I (acima da linha
diagonal) e bipolar-II (abaixo da linha pontilhada). CH = controles saudáveis. a p <0,05 versus BP-I,
controles saudáveis; pb <0,01 versus BP-II, controles saudáveis. (Fonte: Reproduzido com
permissão de Kato et al., 1994b.)
pacientes eutímicos bipolares I livres de medicação em regiões pré- e diferenças de PCr, mas pouca evidência de Pi ou alterações de fosfato
frontais bilaterais (Deicken et al., 1995a) e temporais (Deicken et al., de alta energia em pacientes bipolares.
1995b), em pacientes bipolares II independente do estado de humor nas
Espectroscopia de Ressonância Magnética de Lítio As
regiões pré-frontais (Kato et al., 1994b). ) e em uma amostra combinada
de pacientes bipolares I e II eutímicos no lobo occipital (Murashita et al., concentrações cerebrais de lítio determinadas por lítio-MRS são cerca de
2000). metade daquelas observadas no soro e tendem a ser correlacionadas
Em resumo, os estudos de 31P-MRS sugerem que os pacientes com as concentrações séricas de lítio.199 As proporções cérebro/sérico
eutímicos bipolares I têm PMEs pré-frontais diminuídos, consistente com de lítio podem ser menores em crianças e adolescentes do que em
metabolismo anormal de fosfolipídios de membrana, o que, por sua vez, adultos, sugerindo que pacientes mais jovens podem necessitam de
pode refletir transdução de sinal alterada. níveis séricos de lítio mais elevados do que os adultos para atingir
PMEs pré-frontais em pacientes bipolares I eutímicos também diminuíram concentrações cerebrais semelhantes de lítio (Moore et al., 2002). O lítio
significativamente em comparação com aqueles em pacientes bipolares I cerebral (pré-frontal) pode correlacionar-se melhor com os níveis séricos
deprimidos, bipolares maníacos I e eutímicos com TDM. do que com os níveis de lítio nos glóbulos vermelhos (Kato et al., 1993).
Estudos em pacientes bipolares II e em amostras mistas de pacientes No entanto, quando as concentrações séricas de lítio estão restritas à
bipolares I e II detectaram alterações de PME de forma menos consistente. faixa terapêutica, os níveis cerebrais de lítio podem variar consideravelmente
No entanto, meta-análises de estudos incluindo pacientes bipolares I e II e podem ser correlacionados apenas modestamente com o lítio sérico
confirmam a diminuição de PMEs pré-frontais em pacientes bipolares (Sachs et al., 1995). Verificou-se que os pacientes que receberam terapia
eutímicos em comparação com controles saudáveis e pacientes bipolares de lítio em dias alternados em comparação com a terapia diária com
deprimidos. Em contraste, os dados sobre PMEs em pacientes MDD são níveis séricos mínimos médios de lítio de 12 horas semelhantes
esparsos e variáveis. Alguns dados sugerem que o lítio pode aumentar apresentavam concentrações cerebrais de lítio semelhantes (Jensen et
os PMEs, mas outros achados falham em sustentar essa hipótese, talvez al., 1996). Os pacientes que tomam lítio em uma única dose antes de
devido a diferenças metodológicas e de amostragem. Os PDEs, em dormir, em comparação com duas vezes ao dia, também apresentaram
contraste com os PMEs, não parecem ser sistematicamente alterados em concentrações cerebrais de lítio semelhantes, mas com proporções aumentadas de lít
pacientes bipolares. Há alguma evidência de pH Pacientes com TDM e esquizofrênicos recebendo terapia de lítio de curto
prazo (4 a 8 semanas) e de longo prazo (mais de 6 meses)
652 Fisiopatologia
em contraste, há relativamente poucos dados sobre as relações entre

o estado de humor e as concentrações cerebrais de lítio.
10
CONCLUSÕES
Melhoria
em
Neuroimagem Estrutural
5
Classificação
Petterson
Mania
Até o momento, a neuroimagem estrutural não pode ser usada para

r 0,64 diagnosticar transtorno bipolar nasal ou TDM. Por exemplo, apesar
p < 0,05
de haver diferenças médias nos parâmetros estruturais entre grupos
de pacientes com transtorno de humor e grupos de controles
0 saudáveis, as faixas se sobrepõem de modo que os grupos não são
separados discretamente. Além disso, as anormalidades observadas
0 0,2 0,4 0,6

em grupos de pacientes com transtorno de humor em comparação
com grupos de controles saudáveis são inespecíficas, pois podem
Concentração cerebral de lítio (mM)
ocorrer em outros transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia. Por
Figura 15–13. Correlação entre concentrações cerebrais de lítio e
exemplo, em comparação com controles saudáveis, tanto os
respostas antimaníacas. A mudança nas pontuações da Escala de
Classificação de Mania de Petterson (PMRS) são mostradas no eixo vertical
pacientes esquizofrênicos quanto os bipolares apresentaram
e os níveis de lítio no cérebro no eixo horizontal. O coeficiente de diminuição do volume da substância branca frontal, temporoparietal e
correlação é 0,64 (p < 0,05). A regressão é mostrada como uma linha do corpo caloso, enquanto os volumes nessas áreas foram
pontilhada. (Fonte: Reproduzido com permissão de Kato et al., 1994c.) estatisticamente semelhantes nos dois grupos de pacientes (McDonald
et al., 2005). No entanto, os déficits na esquizofrenia podem ser mais
podem ter razões cérebro total/lítio sérico semelhantes, mas o lítio graves e generalizados do que os observados no transtorno bipolar.
cerebral total pode ser melhor correlacionado com o lítio sérico em Assim, os pacientes esquizofrênicos tinham diminuição do volume da
tratamento de longo prazo do que em tratamento de curto prazo (Riedl substância cinzenta paralímbica anterior do tálamo-cortical (amígdala,
et al., 1997). As relações entre o humor e as concentrações de lítio hipocampo, ínsula, caudado, tálamo, córtex pré-frontal lateral e
no cérebro ainda precisam ser estabelecidas, já que foi relatado que temporal) em comparação com pacientes bipolares e controles
o lítio no cérebro é maior quando os pacientes são maníacos (Kato et saudáveis, enquanto os dois últimos grupos tinham volumes
al., 1992) e eutímicos (Sachs et al., 1995). estatisticamente semelhantes em nessas regiões (McDonald et al., 2005).
As concentrações cerebrais de lítio podem precisar ser de pelo Esse padrão de achados também foi evidente em parentes de primeiro
menos 0,2 milimoles por litro (mmol/l) para efeitos terapêuticos grau de pacientes com esquizofrenia e transtorno bipolar (McDonald
adequados (Gyulai et al., 1991; Kato et al., 1994a). O tremor das et al., 2004). De maneira semelhante, outro grupo descobriu que, em
mãos pode estar mais relacionado ao cérebro do que aos níveis comparação com controles saudáveis, a densidade da substância
séricos de lítio (Kato et al., 1996b), pois níveis subterapêuticos de cinzenta talâmica anterior estava diminuída em pacientes
lítio pré-frontal (menos de 0,2 mmol/l) foram observados em 25% dos esquizofrênicos e bipolares e seus parentes, com esquizofrenia, mas
pacientes sem e apenas 7% de pacientes com tremor nas mãos. não transtorno bipolar, também sendo associada a diminuição do
Assim, em pacientes com respostas inadequadas e sem tremor nas giro pré-frontal médio e dorsomo dial tálamo densidade de matéria
mãos, um aumento na dosagem de lítio deve ser considerado devido cinzenta (McIntosh et al., 2004).
à possibilidade de níveis subterapêuticos de lítio cerebral, mesmo que Além disso, esse grupo descobriu que, em comparação com controles
os níveis séricos de lítio pareçam estar dentro da faixa terapêutica. saudáveis, a densidade do membro anterior da substância branca da
cápsula interna estava diminuída em pacientes esquizofrênicos e
As respostas antimaníacas podem se correlacionar com o nível bipolares, com esquizofrenia, mas não transtorno bipolar, também
de lítio no cérebro (pré-frontal) (Fig. 15-13) e a proporção de lítio no sendo associada à diminuição da densidade do corpo caloso e da
cérebro/sérico, mas não com o nível de lítio no soro ou dose de lítio/ substância branca subgiral frontal (McIntosh e outros, 2005).
peso (Kato et al., 1994a). Essa observação levanta a possibilidade de A neuroimagem estrutural pode ser usada para diagnosticar
que alguns pacientes possam ser resistentes ao lítio devido à entrada condições médicas gerais associadas a transtornos de humor
ou retenção insuficiente de lítio no sistema nervoso central, apesar secundários. Os transtornos de humor primários (transtorno bipolar e
de apresentarem níveis séricos terapêuticos de lítio. MDD) e secundários (devido ao abuso de substâncias ou condições
Em resumo, os estudos de lítio-MRS indicam que as concentrações médicas gerais) podem representar extremos de um continuum,
cerebrais de lítio são cerca de metade das observadas no soro, agrupando síndromes de humor intermediárias com proporções
tendem a ser correlacionadas com as concentrações séricas de lítio e variadas de componentes primários para secundários. Por exemplo,
podem estar relacionadas aos efeitos terapêuticos e adversos do lítio. Em foi sugerido que os SCHs podem contribuir para o
desenvolvimento de depressão em pelo menos alguns pacientes CAIXA 15–2. Achados de neuroimagem funcional em
(Alex opoulos et al., 1997; Krishnan et al., 1997; Steffens e Krish pacientes deprimidos com transtorno bipolar e
nan, 1998). Assim, essas alterações cerebrais estruturais sugestivas depressivo maior em comparação com controles saudáveis
de insuficiência cerebrovascular leve, não grave o suficiente para
• Diminuição da atividade cerebral global (em idosos, mais deprimidos)
merecer um diagnóstico de depressão secundária a AVC, podem
pacientes)
contribuir para sintomas de humor, resistência ao tratamento e mau
• Diminuição da atividade dorsolateral pré-frontal •
prognóstico na depressão tardia ou de início tardio.
Diminuição da atividade cortical temporal •
Mais ao longo do continuum, lesões vasculares francas nos
Diminuição da atividade dos gânglios da base (em
circuitos gânglios da base-tálamo-corticais podem levar a transtornos
TDM) • Variável do cíngulo anterior e atividade pré-frontal medial •
de humor secundários. Assim, subtipos vasculares de mania e
Aumento da atividade da amígdala
depressão têm sido propostos, com critérios que incluem evidências
• Diminuição dos fosfomonoésteres pré-frontais (em pacientes bipolares
clínicas e/ou de neuroimagem de doença cerebrovascular (história
eutímicos versus controles saudáveis e pacientes bipolares
de acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios,
deprimidos) a
sinais neurológicos focais, SCHs) ou comprometimento
a Confirmado
neuropsicológico (diminuição da qualidade ou velocidade do processamento cognitivo ) com meta-análise.
(Steffens e Krishnan, 1998). As características de apoio propostas
incluem o início ou a alteração dos sintomas afetivos após os 50
anos, anedonia acentuada, retardo psicomotor, comprometimento neuroquímica que é menos invasiva (sem radiação ionizante) e
acentuado nas atividades básicas da vida diária e ausência de mais geralmente disponível (sem necessidade de um ciclotron no
histórico familiar de transtornos do humor. local, equipe de radioquímica ou scanner de PET) do que as técnicas
Avanços metodológicos - incluindo novos métodos de aquisição de PET usando radiotraçadores neuroquímicos específicos. Os
de imagens, como DTI, e novas técnicas de processamento de estudos de MRS são limitados, no entanto, pela resolução espacial
imagens, como a capacidade de segmentar imagens em substância relativamente pobre e pela capacidade de avaliar apenas um grupo
cinzenta e branca - prometem avanços nos estudos de neuroimagem pequeno e, em alguns casos, inadequadamente caracterizado de
estrutural. No entanto, o poder estatístico limitado relacionado à metabólitos.
heterogeneidade clínica e aos pequenos tamanhos de amostra em Estudos de neuroquímica cerebral específica compartilham
estudos individuais precisa ser considerado. Este problema é limitações importantes com aqueles de atividade cerebral, como
particularmente saliente no que diz respeito à compreensão dos amostras pequenas e metodologia variável. Avanços técnicos,
correlatos clínicos de anormalidades de imagem estrutural em incluindo novos métodos de aquisição de imagens (como sequências
pacientes com transtorno de humor. Grandes estudos colaborativos de MRS para detectar GABA e glutamato com resolução espacial e
e/ou desenhos padronizados que facilitam metanálises podem ajudar temporal aprimorada), prometem avançar nos estudos de
a superar esse problema. neuroimagem funcional. Tal como acontece com os estudos de
neuroimagem estrutural, no entanto, o poder estatístico limitado
Neuroimagem Funcional
relacionado à heterogeneidade clínica e pequenos tamanhos de
Tomados em conjunto, a literatura de neuroimagem funcional amostra em estudos individuais permanece problemático. Assim
revisada acima sugere que elementos dos circuitos tálamo-corticais como nos estudos de neuroimagem estrutural, grandes estudos
dos gânglios da base paralímbicos anteriores/anteriores podem colaborativos e/ou projetos padronizados que facilitam meta-
contribuir de forma importante para o processamento afetivo e análises podem ajudar a resolver essas dificuldades.
podem ter funções alteradas em pacientes bipolares e MDD (ver
Direções futuras
Quadro 15 –2).
Os estudos de atividade cerebral revisados aqui têm limitações Apesar de fornecer contribuições substanciais para nossa
importantes, incluindo tamanhos de amostra pequenos, metodologia compreensão de quais estruturas cerebrais medeiam o
variável e dependência de medidas de padrões de atividade em processamento afetivo na saúde e nos transtornos do humor, a
estruturas cerebrais em vez de avaliação de diferenças neuroquímicas neuroimagem ainda não percebeu seu potencial para ser uma
específicas. Suas descobertas precisam ser combinadas com dados ferramenta clinicamente relevante no diagnóstico e tratamento dos principais tra
emergentes de estudos de neuroquímica cerebral específica usando Inovações tecnológicas para melhorar a resolução espacial e
radiotraçadores neuroquímicos específicos (revisados no Capítulo temporal, diminuir ou eliminar a exposição à radiação ionizante,
14) e MRS (descrito acima) para produzir uma compreensão mais aumentar a especificidade neuroquímica, aumentar a disponibilidade
abrangente da natureza da neurobiologia dos transtornos do humor. e diminuir os gastos são necessárias se a pesquisa for para avançar
ainda mais nosso conhecimento dos substratos neuroanatômicos e
Os avanços metodológicos nos estudos de ERM estão neuroquímicos desses distúrbios. À medida que essas inovações
começando a permitir a avaliação in vivo de lesões cerebrais específicas. tecnológicas se desenrolam, torna-se ainda mais
654 Fisiopatologia
importante que nos esforcemos consideravelmente mais em 10. Scott et al., 1983; Targum et al., 1983; Luchins et al., 1984; Shima
métodos aprimorados para diagnóstico e avaliação clínica, et al., 1984; Dolan et al., 1985; Kolbeinsson et al., 1986; Pearlson
et al., 1989; Ames et al., 1990; Rabins et al., 1991; Lauer et al.,
incluindo um padrão acordado para distinguir as formas mais
1992; Wurthmann et al., 1995; Pantel e outros, 1998.
recorrentes de TDM que se enquadram no conceito de doença
11. Jacoby e Levy, 1980; Tanaka et al., 1982; Iacono et al., 1988; Rossi
maníaco-depressiva de Kraepelin. Uma diferenciação mais et al., 1989; Abas et al., 1990; Andreasen et al., 1990; Beats et al.,
cuidadosa entre estado e característica também é necessária, 1991; Lewine et al., 1991; Van den Bossche et al., 1991; Coffey et
assim como protocolos de consenso para avaliar as múltiplas al., 1993b; Dupont et al., 1995b; Iidaka et al., 1996; Baumann e
outros, 1997.
fontes de variação nessas medidas. Dadas as grandes
12. Tanaka et al., 1982; Dolan et al., 1986; Kolbeinsson et al., 1986;
promessas e despesas dessas tecnologias, não podemos nos dar ao luxo de fazer menos.
Rabins et al., 1991; Wurthmann et al., 1995.
Embora ainda não se saiba se tais avanços resultarão em
13. Jacoby e Levy, 1980; Pearlson e Veroff, 1981; Nasrallah et al.,
aplicações clínicas para facilitar o diagnóstico e direcionar 1982a; Weinberger et al., 1982; Kellner et al., 1983; Scott et al.,
tratamentos de forma mais eficaz em pacientes com transtornos 1983; Targum et al., 1983; Luchins et al., 1984; Pearlson et al.,
do humor, está claro que esse potencial não será realizado a 1984a, 1989; Shima et al., 1984; Dolan et al., 1985; Kol beinsson
et al., 1986; Besson et al., 1987; Schlegel e Kretzschmar, 1987;
menos que invistamos mais esforços na padronização da
Dewan et al., 1988c; Iacono et al., 1988; John Stone et al., 1989;
caracterização clínica. dos pacientes que estudamos. Rossi et al., 1989; Abas et al., 1990; Andreasen et al., 1990; Swayze
et al., 1990; Beats et al., 1991; Rabins et al., 1991; Van den Bossche
NOTAS et al., 1991; Lauer et al., 1992; Coffey et al., 2001; Raz, 1993;
Strakowski et al., 1993b.
1. Mindham, 1970; Caine e Shoulson, 1983; Folstein e Folstein, 1983; 14. Nasrallah et al., 1982b; Tanaka et al., 1982; Weinberger et al., 1982;
Horn, 1974. Dolan et al., 1986; Kolbeinsson et al., 1986; Dewan et al., 1988c;
2. Lisanby et al., 1993; Passe et al., 1997; Coffey et al., 1998; Parashos Iacono et al., 1988; Abas et al., 1990; Rabins et al., 1991; Coffey et
et al., 1998; Kumar e outros, 1999. al., 1993b.
3. Figiel et al., 1991b; Lesser et al., 1991; Fujikawa et al., 1993; Howard 15. Raz e Raz, 1990; Jeste et al., 1988; Elkis et al., 1995; Ketter e
et al., 1993; Krishnan et al., 1993; Hickie et al., 1995; O'Brien et al., outros, 2004.
1996; Salloway e outros, 1996. 16. Shima et al., 1984; Dolan et al., 1985; Rossi et al., 1987; Beats et
4. Figiel et al., 1991a; Lesser et al., 1991; Fujikawa et al., 1993; Howard al., 1991; Alexopoulos et al., 1992; Coffey et al., 1993b; Iidaka et
et al., 1993; Krishnan et al., 1993; Hickie et al., 1995; O'Brien et al., al., 1996; Wurthmann et al., 1995.
1996; Salloway et al., 1996; Dahabra et al., 1998. 17. Shima et al., 1984; Dolan et al., 1985; Pearlson et al., 1989; Jernigan
et al., 1990; Coffey et al., 1992; Murphy et al., 1992; Pfefferbaum et
5. Jacoby e Levy, 1980; Pearlson e Veroff, 1981; Hazama et al., 1982; al., 1994; Botteron et al., 1995.
Nasrallah et al., 1982b; Tanaka et al., 1982; Kellner et al., 1983; 18. Pearlson et al., 1989; Rossi et al., 1989; Baumann et al., 1997;
Scott et al., 1983; Targum et al., 1983; Luchins et al., 1984; Pearlson Dahabra et al., 1998.
et al., 1984a, 1989; Shima et al., 1984; Dolan et ai., 1985, 1986; 19. Pearlson et al., 1984a; Rossi et al., 1987, 1989; Baumann et al.,
Lippmann et al., 1985; Kolbeinsson et al., 1986; Schlegel e 1997; Brambilla et al., 2001a.
Kretzschmar, 1987; Iacono et al., 1988; Rossi et al., 1989; Abas et 20. Jacoby e Levy, 1980; Shima et al., 1984; Rossi et al., 1987;
al., 1990; Ames, et al., 1990; Beats et al., 1991; Van den Bossche Alexopoulos et al., 1992; Dahabra et al., 1998; Simpson e outros,
et al., 1991; Lauer et al., 1992; Raz, 1993; Wurthmann et al., 1995; 2001.
Baumann e outros, 1997. 21. Pearlson et al., 1984b; Dolan et al., 1985; Dewan et al., 1988c; Rossi
6. Besson et al., 1987; Dupont et al., 1987, 1995b; Dewan et al., 1988b; et al., 1989; Harvey et al., 1994; Brambilla et al., 2001b.
Johnstone et al., 1989; Andreasen et al., 1990; Swayze et al., 1990; 22. Jacoby et al., 1981; Nasrallah et al., 1984; Pearlson et al., 1984a;
Figiel et al., 1991a; Lewine et al., 1991; McDonald et al., 1991; Shima et al., 1984; Dolan et al., 1985; Kolbeinsson et al., 1986; Roy-
Rabins et al., 1991; Coffey et al., 1993b; Strakowski et al., 1993b, Byrne et al., 1988; Johnstone et al., 1989; Beats e outros, 1991.
1999; Harvey et al., 1994; Kato et al., 1994b; Boteron et al., 1995;
Woods et al., 1995b; Iidaka et al., 1996; Greenwald et al., 1997; 23. Nasrallah et al., 1984; Pearlson et al., 1984a; Dahabra et al., 1998;
Pearlson et al., 1997; Zipursky et al., 1997; Pantel et al., 1998; Roy Dewan et al., 1988b; Andreasen e outros, 1990.
et al., 1998; Lim et al., 1999; Hauser et al., 2000; Brambilla et al., 24. Pearlson et al., 1989; Rothschild et al., 1989; Abas et al., 1990;
2001b. Greenwald e outros, 1997.
7. Pearlson e Veroff, 1981; Nasrallah et al., 1982b; Pearlson et al., 25. Luchins et al., 1984; Schlegel et al., 1989c; van den bossche
1984b; Lippmann et al., 1985; Figiel et al., 1991b; Raz, 1993; Kato e outros, 1991; Brambilla et al., 2001b.
et al., 1994b; Zipursky et al., 1997; Strakowski e outros, 1999. 26. Targum et al., 1983; Standish-Barry et al., 1985; Schlegel e
Kretzschmar, 1987; Dewan et al., 1988c; Schlegel et al., 1989b;
8. Kellner et al., 1983; Besson et al., 1987; Dewan et al., 1988c; Van den Bossche et al., 1991; Coffey et al., 1993a; Mukherjee e
Johnstone et al., 1989; Swayze et al., 1990; McDonald et al., 1991; outros, 1993.
Strakowski et al., 1993b; Harvey et al., 1994; Boteron et al., 1995; 27. Rieder et al., 1983; Nasrallah et al., 1984; Pearlson et al., 1984b;
Dupont et al., 1995b; Roy et al., 1998; Lim e outros, 1999. Andreasen et al., 1990; Swayze et al., 1990; Harvey e outros, 1994.
9. Dupont et al., 1987; Iacono et al., 1988; Lewine et al., 1991; Brambilla 28. Coffey et al., 1987, 1988a, 1991; Figiel et al., 1989b; Pande et al.,
et al., 2001a. 1990.
29. Pearlson et al., 1984b; Dolan et al., 1985; Johnstone et al., 1986; 1995b; Iidaka et al., 1996; Greenwald et al., 1998; Lenze et al.,
Swayze et al., 1990; Harvey et al., 1994; Brambilla et al., 2001a. 1999; Brambilla et al., 2003a; T. Silverstone et al., 2003.
30. Botteron et al., 1995; Roy et al., 1998; Lim et al., 1999; Strakowski 46. Swayze et al., 1990; McDonald et al., 1991; Brown et al., 1992;
e outros, 1999. Boteron et al., 1995; Persaud et al., 1997; Sassi et al., 2003; P.
31. Schlegel e Kretzschmar, 1987; Beats et al., 1991; Rabins et al., Silverstone et al., 2003.
1991; Wurthmann et al., 1995; Iidaka et al., 1996. 47. Rabins et al., 1991; Howard et al., 1993; Woods et al., 1995b;
32. Figiel et al., 1989b, 1991b; Dupont et al., 1990, 1995a,b; Coffey Greenwald et al., 1996; O'Brien et al., 1996; Lenze et al., 1999;
et al., 1990, 1993a; Swayze et al., 1990; Zubenko et al., 1990; P. Silverstone et al., 2003.
Beats et al., 1991; Lesser et al., 1991, 1996; McDonald et al., 48. Beats et al., 1991; Brown et al., 1992; Miller et al., 1994; Sassi et
1991, 1999; Rabins et al., 1991; Brown et al., 1992; Guze e al., 2003.
Szuba, 1992; Howard et al., 1993; Krishnan et al., 1993; 49. Figiel et al., 1991b; McDonald et al., 1991; Boteron et al., 1995;
Strakowski et al., 1993a; Aylward et al., 1994; Miller et al., 1994; Sassi et al., 2003.
Altshuler et al., 1995; Boteron et al., 1995; Lewine et al., 1995; 50. Figiel et al., 1989a; Coffey et al., 1990; Beats et al., 1991; Rabins
Woods et al., 1995a,b; Greenwald et al., 1996; Iidaka et al., et al., 1991; Greenwald et al., 1996; Iidaka et al., 1996.
1996; O'Brien et al., 1996; Persaud et al., 1998; Lenze et al., 51. Coffey et al., 1993b; Greenwald et al., 1998; Lenze et al., 1999;
1999; Krabbendam et al., 2000; Kumar et al., 2000; MacFall et Sassi et al., 2003.
al., 2001; Losfescu et al., 2002; Pillai et al., 2002; Sassi et al., 52. Swayze et al., 1990; Deicken et al., 1991; Brown et al., 1992;
2003; T. Silverstone e outros, 2003; Videbech e Ravnkilde, 2004. Woods et al., 1995b; O'Brien et al., 1996.
53. Brown et al., 1992; Strakowski et al., 1993a; Aylward et al., 1994;
33. Dupont et al., 1990, 1995a,b; Swayze et al., 1990; Figiel et al., Altshuler et al., 1995; Woods et al., 1995b.
1991a; McDonald et al., 1991, 1999; Aylward et al., 1994; Woods 54. Dewan et al., 1988c; Krishnan et al., 1988; Coffey et al., 1989;
et al., 1995; Pillai et al., 2002. Figiel et al., 1989a; Rabins et al., 1991; Brown et al., 1992; Guze
34. Strakowski et al., 1993; Boteron et al., 1995; Lewine et al., 1995; e Szuba, 1992; Miller et al., 1994; Dupont et al., 1995a,b; Hickie
Woods et al., 1995; Persaud et al., 1997; Krabbendam et al., et al., 1995; O'Brien et al., 1996; Greenwald et al., 1997; Lenze
2000; P. Silverstone et al., 2003. e outros, 1999.
35. Swayze et al., 1990; Dupont et al., 1990; Figiel et al., 1991b; 55. Jernigan et al., 1990; Zubenko et al., 1990; Deicken et al., 1991;
McDonald et al., 1991; Brown et al., 1992; Strakowski et al., Coffey et al., 1992; Guze e Szuba, 1992; Howard et al., 1995;
1993b; Aylward et al., 1994; Altshuler et al., 1995. O'Brien et al., 1996.
36. Swayze et al., 1990; Figiel et al., 1991a; McDonald et al., 1991; 56. Dupont et al., 1990, 1995a,b; Figiel et al., 1991a.
Brown et al., 1992; Strakowski et al., 1993a; Aylward et al., 1994; 57. Zubenko et al., 1990; Beats et al., 1991; Krishnan et al., 1993;
Altshuler et al., 1995; Dupont et al., 1995b; Lewine et al., 1995; Iidaka et al., 1996; Dahabra et al., 1998.
Woods e outros, 1995. 58. Rabins et al., 1991; Brown et al., 1992; Krishnan et al., 1993;
37. Figiel et al., 1989b; Coffey et al., 1990, 1993; Zubenko et al., Dupont et al., 1995a,b; Woods et al., 1995a.
1990; Beats et al., 1991; Lesser et al., 1991; Rabins et al., 1991; 59. Coffey et al., 1989; Krishnan et al., 1993; Altshuler et al., 1995;
Brown et al., 1992; Krishnan et al., 1993; Greenwald et al., 1996; O'Brien et al., 1996; McDonald e outros, 1999.
Iidaka et al., 1996; O'Brien et al., 1996; Kumar et al., 2000; 60. Dupont et al., 1990, 1995a,b, 1987; Altshuler et al., 1995; O'Brien
MacFall et al., 2001. et al., 1996; Moore e outros, 2001; Sassi et al., 2003.
38. Guze e Szuba, 1992; Howard et al., 1993; Miller et al., 1994; 61. Dupont et al., 1990, 1995a; Figiel et al., 1991b; McDonald e
Dupont et al., 1995a,b; Lewine et al., 1995; Woods et al., 1995; outros, 1999.
Greenwald et al., 1998; Lenze et al., 1999; Losfescu et al., 2002; 62. Figiel et al., 1991b; Lesser et al., 1991, 1996; Fujikawa et al.,
T. Silverstone e outros, 2003; Videbech e Ravnkilde, 2004. 1993; Howard et al., 1993; Krishnan et al., 1993; Hickie et al.,
39. Zubenko et al., 1990; Lesser et al., 1991; Brown et al., 1992; 1995; O'Brien et al., 1996; Salloway et al., 1996; Dahabra et al.,
Krishnan et al., 1993; Dupont et al., 1995a; Lewine et al., 1995; 1998.
O'Brien et al., 1996. 63. Zubenko et al., 1990; Churchill e outros, 1991; Rabins, et al.,
40. Dupont et al., 1990, 1995b; Aylward et al., 1994; Krabbendam et 1991; Miller et al., 1994; Dupont et al., 1995a,b; Greenwald et
al., 2000. al., 1996; Iidaka et al., 1996; Dahabra et al., 1998.
41. Krishnan et al., 1988, 1993; Figiel et al., 1991a; Guze e Szuba, 64. Lesser et al., 1991, 1996; Hickie et al., 1995, 1997; Salloway et
1992; Dupont et al., 1995a; Iidaka et al., 1996; O'Brien et al., al., 1996; Jenkins et al., 1998; Kramer-Ginsberg et al., 1999.
1996; Greenwald et al., 1998; MacFall et al., 2001. 65. Coffey et al., 1989; Dupont et al., 1995a; Lesser et al., 1996;
42. Dupont et al., 1990, 1995a,b; Figiel et al., 1991b; McDonald et O'brien et al., 1996.
al., 1991, 1999; Aylward et al., 1994; Woods et al., 1995a; Pillai 66. Dupont et al., 1987, 1990; Figiel et al., 1991a; Altshuler et al.,
et al., 2002. 1995; Krabbendam et al., 2000.
43. Swayze et al., 1990; Strakowski et al., 1993a; Boteron et al., 67. Coffey et al., 1989; Rabins et al., 1991; Hickie et al., 1995;
1995; Lewine et al., 1995; Woods et al., 1995b; Persaud et al., O'Brien et al., 1996.
1997; Krabbendam et al., 2000; T. Silverstone et al., 2003. 68. Coffey et al., 1988b, 1989, 1991; Hickie et al., 1995; O'Brien et
44. Figiel et al., 1989b; Coffey et al., 1990; Zubenko et al., 1990; al., 1996.
Lesser et al., 1991, 1996; Rabins et al., 1991; Brown et al., 1992; 69. Coffey et al., 1987, 1991; Figiel et al., 1989b; Pande et al., 1990.
Krishnan et al., 1993; O'Brien et al., 1996; MacFall et al., 2001; 70. Dewan et al., 1988c; Swayze et al., 1990; Figiel et al., 1991b;
Sassi et al., 2003. Altshuler et al., 1995; Dupont et al., 1995b.
45. Coffey et al., 1993a; Howard et al., 1993; Miller et al., 1994; 71. Krishnan et al., 1992; Coffey et al., 2001; Kumar et al., 1996,
Dupont et al., 1995a,b; Lewine et al., 1995; Woods e outros, 1997, 1998, 2000; Parashos et al., 1998; Lavretsky e outros, 2004.
656 Fisiopatologia
72. Adler et al., 2005; Bruno et al., 2004; Doris et al., 2004; Lochhead e 94. Johnstone et al., 1989; Swayze et al., 1992; Pearlson et al., 1997;
outros, 2004; Lyoo et al., 2004; McDonald e outros, 2004, 2005; Altshuler et al., 1998, 2000; Roy et al., 1998; Hauser et al., 2000;
McIntosh et al., 2004, 2005, 2006; Wilke et al., 2004; Dickstein et al., Brambilla et al., 2003a; Chen e outros, 2004.
2005; Nugent et al., 2006. 95. Swayze et al., 1992; Strakowski et al., 1993b, 2002; Dupont et al.,
73. Drevets et al., 1997; Hirayasu et al., 1999; Sharma et al., 2003; Wilke 1995b; Sax et al., 1999; Brambilla et al., 2001a; Chang e outros, 2005;
e outros, 2004. Sanches e outros, 2005.
74. Brambilla et al., 2002; Bremner et al., 2002; Kegeles e outros, 2003; 96. Dupont et al., 1995b; Pillay et al., 1998; Lenze e Sheline, 1999;
Bruno et al., 2004; Doris et al., 2004; Pizzagalli et al., 2004; Lochhead Bremner e outros, 2000.
e outros, 2004; Dickstein et al., 2005; McDonald et al., 2005; Sanches 97. Swayze et al., 1992; Aylward et al., 1994; Brambilla et al., 2001;
e outros, 2005; Nugent et al., 2006. Sanches e outros, 2005; Lyoo et al., 2006.
75. Heath et al., 1982; Lippmann et al., 1982; Nasrallah et al., 1981, 1982b; 98. Strakowski et al., 2002; DelBello et al., 2004; Wilke e outros,
DelBello et al., 1999; Strakowski e outros, 2002. 2004.
76. Yates et al., 1987; Dewan et al., 1988c; Coffman et al., 1990; Brambilla 99. Husain et al., 1991; Krishnan et al., 1992, 1993; Parashos et al., 1998.
et al., 2001.
77. Hauser et al., 1989a, 2000; Pearlson et al., 1997; Altshuler et al., 1998, 100. Strakowski et al., 1993a, 2000, 2002; Buchsbaum et al., 1997b; Sax et
2000; Sax et al., 1999; Strakowski et al., 1999; Bram billa et al., al., 1999; Caetano et al., 2001; Lochhead e outros, 2004; Chang e
2003b; Chen et al., 2004; Chang e outros, 2005; Dick stein et al., outros, 2005; Frazier et al., 2005; McDonald e outros, 2005.
2005; McDonald e outros, 2005; Nugent et al., 2006.
78. Sheline et al., 1996, 1999; Bremner et al., 2000; Mervaala et al., 2000; 101. Krishnan et al., 1993; Parashos et al., 1998; Caetano e outros,
Bell-McGinty et al., 2002; Colla et al., 2002; Frodl et al., 2002a; 2001.
Vythilingam et al., 2002; MacQueen et al., 2003; Janssen e outros, 102. Husain et al., 1991; Lammers et al., 1991; Parashos et al., 1998.
2004; Lange e Irle, 2004; Lloyd et al., 2004; MacMaster e Kusumakar, 103. Hauser et al., 1989a; Strakowski et al., 1993b; Aylward et al., 1994;
2004a. Harvey et al., 1994; Schlaepfer et al., 1994; Dupont et al., 1995b;
79. Ashtari et al., 1999; Vakili et al., 2000; von Gunten et al., 2000; Rusch Ohaeri et al., 1995; Zipursky et al., 1997; Sax et al., 1999; Wilke et al.,
et al., 2001; Posener e outros, 2003. 2004; Chang e outros, 2005; Nugent et al., 2006.
80. Ashtari et al., 1999; Sheline et al., 1999; Bremner et al., 2000; Mervaala
et al., 2000; Steffens et al., 2000; Vakili et al., 2000; von Gunten et 104. Husain et al., 1991; Krishnan et al., 1992; Axelson et al., 1993; Coffey
al., 2000; Rusch et al., 2001; Frodl et al., 2002b; Vythilingam et al., et al., 1993a; Dupont et al., 1995b; Sheline et al., 1996; Kumar et al.,
2002; MacQueen et al., 2003; Posener e outros, 2003. 1997, 1998; Pillay et al., 1997; Ashtari et al., 1999; Bremner et al.,
2000; MacQueen e outros, 2003.
81. Ashtari et al., 1999; Bremner et al., 2000; Mervaala et al., 2000; 105. Hauser et al., 1989b; Strakowski et al., 1993a; Aylward et al., 1994;
Steffens et al., 2000; Vakili et al., 2000; von Gunten et al., 2000; Frodl Schlaepfer et al., 1994; Dupont et al., 1995b; Ohaeri et al., 1995;
et al., 2002b; MacQueen et al., 2003; Posener et al., 2003; Rusch et Zipursky e outros, 1997.
al., 2001; Sheline e outros, 2003. 106. Strakowski et al., 1993a; Harvey et al., 1994; Schlaepfer et al., 1994;
82. Bremner et al., 2000; Mervaala et al., 2000; Steffens et al., 2000; von Dupont et al., 1995b; Pearlson et al., 1997; Zipursky e outros, 1997.
Gunten et al., 2000; Vythilingam et al., 2002; Frodl et al., 2002;
MacMaster e Kusumaker, 2004. 107. Raichle et al., 1976; Baron et ai., 1982, 1984; Lebrun-Grandie et al.,
83. Sheline et al., 1996, 1999; Colla et al., 2002; MacQueen e outros, 1983; Fox e Raichle, 1986; Ginsberg e outros, 1988.
2003. 108. Kuhl et al., 1982; Schlageter et al., 1987; Yoshii et al., 1988; Moeller et
84. Shah et al., 1998; Ashtari et al., 1999; Sheline et al., 1999; von al., 1996; Murphy et al., 1996; Petit-Taboue et al., 1998; Willis et al.,
Gunten e outros, 2000. 2002. 109. de Leon et al.,
85. Benes et al., 1998; Vawter et al., 1998, 1999, 2002; Dowlatshahi et al., 1983, 1987; Kushner et al., 1987; Salmon et al., 1991; Wang et al., 1994;
2000; Eastwood e Harrison, 2000; Fatemi et al., 2000, 2001; Rosoklija Ernst et al., 1998.
et al., 2000; Lei e Deakin, 2001; Webster et al., 2001; Heckers e 110. Baxter et al., 1987b; Yoshii et al., 1988; Miura et al., 1990; Andreason
outros, 2002; Dean e outros, 2003. et al., 1994; Gur et al., 1995; Murphy et al., 1996; Volkow et al., 1997;
86. Altshuler et al., 1998, 2000; Strakowski et al., 1999; Bram billa et al., Willis e outros, 2002.
2003a. 111. George et al., 1993; Breiter et al., 1996; Morris et al., 1996, 1998a,b;
87. Swayze et al., 1992; Strakowski et al., 2002; Frazier et al., 2005; Phillips et al., 1997, 1998; Whalen et al., 1998; Baird et al., 1999; Blair
McDonald e outros, 2005; Nugent et al., 2006. e outros, 1999.
88. Pearlson et al., 1997; Blumberg et al., 2003c; Chen et al., 2004; 112. George et al., 1993; Morris et al., 1996, 1998a; Phillips et al., 1997,
DelBello et al., 2004; Chang e outros, 2005; Dickstein e outros, 2005. 1998; Whalen et al., 1998; Blair e outros, 1999.
89. Blumberg et al. 2003c; Chen et al., 2004; DelBello et al., 2004; Chang 113. Grodd et al., 1995; Schneider et al., 1995, 1997, 1998, 2000; Damásio
e outros, 2005; Dickstein e outros, 2005. et al., 1998.
90. Sheline et al., 1999; Mervaala et al., 2000; Frodl e outros, 2003, 114. Pardo et al., 1993; George et al., 1995b, 1996; Gemar et al., 1996;
2004. Lane et al., 1997; Damásio et al., 1999; Mayberg et al., 1999; Liotti e
91. Sheline et al., 1998, 1999; Bremner et al., 2000; Mervaala et al., 2000; outros, 2000.
von Gunten et al., 2000; Frodl et al., 2002b. 115. George et al., 1995b, 1996; Grodd et al., 1995; Lane et al., 1997;
92. Axelson et al., 1993; Coffey et al., 1993a; Pantel et al., 1997; Damásio et al., 1998, 1999; Schneider et al., 1998, 2000.
Ashtari et al., 1999. 116. George et al., 1995a, 1996; Gemar et al., 1996; Lane et al., 1997;
93. Axelson et al., 1993; Coffey et al., 1993b; Pantel et al., 1997; Schneider et al., 1997; Damásio et al., 1999; Mayberg et al., 1999;
Ashtari et al., 1999. Liotti e outros, 2000.
117. Pardo et al., 1993; Grodd et al., 1995; Schneider e outros, 1995, 137. Baxter et al., 1985; Cohen et al., 1992; Ebert et al., 1993;
1998, 2000; Damásio et al., 1998. Ketter e outros, 2001.
118. George et al., 1996; Lane et al., 1997; Schneider et al., 1997; Damásio 138. Hagman et al., 1990; Hurwitz et al., 1990; Kumar et al., 1993; Drevets et
et al., 1999. al., 1997; Mayberg et al., 1997; Nofzinger et al.,
119. George et al., 1995c; Grodd et al., 1995; Schneider e outros, 1995, 1999.
1998, 2000; Damásio et al., 1998. 139. Mayberg et al., 1994; Ito et al., 1996; Awata et al., 1998; Galynker et al.,
120. Baxter et al., 1985; Martinot et al., 1990; Cohen et al., 1992; Goyer et al., 1998.
1992; Ketter e outros, 2001. 140. Baxter et al., 1985; Kuhl et al., 1985; Austin et al., 1992; Biver et al., 1994;
121. Rush et al., 1982; Raichle et al., 1985; Kishimoto et al., 1987; Schlegel et Edmonstone et al., 1994; Bonne et al., 1996a; al Mousawi et al., 1996;
al., 1989c; O'Connell et al., 1989; Kanaya e Yonekawa, 1990; Sackeim Mozley et al., 1996; Vasile et al., 1996; Buchsbaum et al., 1997b; Hornig
et al., 1990, 1993; Upadhyaya et al., 1990; Kumar et al., 1993; Lesser et al., 1997; MacHale et al., 2000; Navarro et al., 2001; Saxena et al.,
et al., 1994; Mayberg et al., 1994; Delvenne et al., 1997a. 2001; Videbech et al., 2001; Kimbrell e outros, 2002.
122. Gur et al., 1984; Baxter et al., 1985; Kuhl et al., 1985; Reischies et al., 141. Ebert et al., 1991, 1994; Wu et al., 1992, 1999; Holthoff et al.,
1989; Silfverskiöld e Risberg, 1989; Hagman et al., 1990; Bench et al., 1999.
1992, 1993; Berman et al., 1993; Maes et al., 1993; Murphy et al., 1993; 142. Baxter et al., 1985; Buchsbaum et al., 1986; Martinot et al., 1990; Cohen
Biver et al., 1994; Rubin et al., 1995; Delvenne et al., 1997b; Kimbrell e et al., 1992; Ebert et al., 1993; Tutus et al., 1998a.
outros, 2002. 143. Hurwitz et al., 1990; Kumar et al., 1993; Nofzinger et al., 1999; Conca et
123. Buchsbaum et al., 1984, 1986, 1997a; Baxter et ai., 1985, 1989; Cohen al., 2000; Kimbrell e outros, 2002.
et al., 1989; Martinot et al., 1990; Ketter e outros, 2001. 144. Yazici et al., 1992; Philpot et al., 1993; Lesser et al., 1994; Mayberg et
124. Baxter et al., 1989; Hurwitz et al., 1990; Kumar et al., 1993; Biver et al., al., 1994; Bonne et al., 1996b; Ito et al., 1996; Vasile et al., 1996; Awata
1994; al-Mousawi et al., 1996; Delvenne et al., 1997a; Nofzinger et al., et al., 1998; Conca et al., 2000.
1999; Kimbrell e outros, 2002. 145. Philpot et al., 1993; Bonne et al., 1996a; Ito et al., 1996; Nofzinger et al.,
125. Ebert et al., 1991; Lesser et al., 1994; Mayberg et al., 1994; Ito et al., 1999; Conca et al., 2000.
1996; Vasile et al., 1996; Awata et al., 1998; Galynker et al., 1998; Tutus 146. Baxter et al., 1985; Kuhl et al., 1985; Buchsbaum et al., 1986, 1997; Kling
et al., 1998b; Navarro et al., 2001. et al., 1986; Hagman et al., 1990; Upadhyaya et al., 1990; Bench et al.,
126. Ebert et al., 1991; Bench et al., 1992, 1993; Biver et al., 1994; Tutus et 1992, 1993; Dolan et al., 1992; Maes et al., 1993; Biver et al., 1994; al-
al., 1998b; Nofzinger et al., 1999. Mousawi et al., 1996; Mozley et al., 1996; Delvenne et al., 1997b;
127. Baxter et al., 1985; Kuhl et al., 1985; Kling et al., 1986; Hagman et al., Hornig et al., 1997; Tutus et al., 1998a,b; Abou-Saleh et al., 1999;
1990; Upadhyaya et al., 1990; Drevets et al., 1992; Maes et al., 1993; MacHale et al., 2000; Navarro et al., 2001; Videbech et al., 2001.
Philpot et al., 1993; Edmonstone et al., 1994; Bonne et al., 1996b;
Mozley et al., 1996; Buchsbaum et al., 1997a; Delvenne et al., 1997b; 147. Drevets et al., 1992, 2002d; Nofzinger et al., 1999; Videbech et al., 2002.
Hornig et al., 1997; Wu et al., 1999; MacHale et al., 2000; Saxena et al.,
2001; Vide bech et al., 2001, 2002. 148. Bench et al., 1992, 1993; Dolan et al., 1992; Biver et al., 1994; Mayberg
et al., 1997; Saxena et al., 2001.
128. Stroke (Mayberg et al., 1991; Grasso et al., 1994); epilepsia (Bromfield et 149. Baxter et al., 1985; Buchsbaum et al., 1986; Hagman et al., 1990; Hurwitz
al., 1992); doenças de Parkinson (Mayberg et al., 1990; Ring et al., et al., 1990; Kumar et al., 1993; Delvenne et al., 1997a; Wu et al., 1999;
1994), Huntington (Mayberg et al., 1992) e Alzheimer (Hirono et al., Conca et al., 2000.
1998); síndrome de imunodeficiência adquirida (Renshaw et al., 1992); 150. Mayberg et al., 1994; Vasile et al., 1996; Awata et al., 1998; Kowatch et
e encefalite pós-pética (Caparros-Lefebvre et al., 1996). al., 1999; Conca et al., 2000; MacHale e outros, 2000.
151. Kuhl et al., 1985; Kling et al., 1986; O'Connell et al., 1989; Kanaya e
129. Transtorno obsessivo-compulsivo (Baxter et al., 1989), bulimia (Hagman Yonekawa, 1990; Bench et al., 1992, 1993; Dolan et al., 1992; Wu et
et al., 1990; Andreason et al., 1992) e abuso de cocaína (Volkow et al., al., 1992; Philpot et al., 1993; Biver et al., 1994; Bonne et al., 1996b;
1991). Mozley et al., 1996; Delvenne et al., 1997a; Hornig et al., 1997; Navarro
130. Baxter et al., 1989; O'Connell et al., 1989, 1995; Schlegel et al., 1989c; et al., 2001; Saxena et al., 2001; Videbech et al., 2001; Kimbrell e
Kanaya e Yonekawa, 1990; Kumar et al., 1991; Austin et al., 1992; outros, 2002.
Drevets et al., 1992; Cohen et al., 1992; Yazici et al., 1992; Bench et al., 152. Martinot et al., 1990; Cohen et al., 1992; Goyer et al., 1992; Ebert e
1993; Bonne et al., 1996b; Iidaka et al., 1997; Ketter et al., 2001; outros, 1993.
Kimbrell e outros, 2002. 153. Cohen et al., 1992; Goyer et al., 1992; Ebert et al., 1993; Ketter et al.,
131. Baxter et al., 1989; Mayberg et al., 1990; Volkow et al., 1991; Andreason 1996b.
et al., 1992; Grasso et al., 1994; Hirono et al., 1998. 154. Baxter et al., 1985; Kuhl et al., 1985; Kling et al., 1986; Hur witz et al.,
132. Maes et al., 1993; Philpot et al., 1993; Thomas et al., 1993; Lesser et al., 1990; Kanaya e Yonekawa, 1990; Bench et al., 1992, 1993; Dolan et
1994; Mayberg et al., 1994; Vasile et al., 1996. al., 1992; Wu et al., 1992; Kumar et al., 1993; Biver et al., 1994;
133. Baxter et al., 1987a; Cohen et al., 1992; Drevets et al., 1992; Biver e Edmonstone et al., 1994; Bonne et al., 1996b; Mozley et al., 1996;
outros, 1994. Delvenne et al., 1997a; Hornig et al., 1997; Awata et al., 1998; MacHale
134. Drevets e Raichle, 1992; Drevets et al., 1992, 2002c; Willson et al., 2002. et al., 2000; Navarro et al., 2001; Videbech et al., 2001; Kimbrell e
outros, 2002.
135. Buchsbaum et al., 1997a; Mayberg et al., 1999; Drevets et al., 2002a,b,d. 155. Drevets et al., 2001; Sheline et al., 2001; Thomas e outros, 2001;
Lawrence e outros, 2004; Blumberg e outros, 2005.
136. Buchsbaum et al., 1986; Cohen et al., 1989; Drevets e outros, 156. George et al., 1995b; Mayberg et al., 1999; Liotti et al., 2002; Kruger,
2002a, b. 2003, 2006.
658 Fisiopatologia
157. Matsuo et al., 2000, 2002; Curtis et al., 2001; de Asis et al., 178. Renshaw et al., 1997; Ende et al., 2000b; Kusumakar et al., 2001;
2001. Gruber et al., 2003.
158. Baxter et al., 1989; Kanaya e Yonekawa, 1990; Drevets e Raichle, 179. Davanzo et al., 2001 2003; Amaral et al., 2002; Bertolino et al., 2003.
1992; G. Goodwin et al., 1993; Bench et al., 1995; Buchsbaum et al.,
1997b; Tutus et al., 1998a,b; Smith et al., 1999; Mayberg et al., 2000; 180. Chang et al., 2001; Winsberg et al., 2001; Cecil et al., 2002; Bertolino
Brody et al., 2001a; Kennedy e outros, 2001; Nofzinger et al., 2001; et al., 2003; Michael e outros, 2003; Brambilla et al., 2005; Sassi et
Sheline et al., 2001; Drevets et al., 2002a,d. al., 2005.
181. Sharma et al., 1992; Lafer et al., 1994; Kato et al., 1996b; Hamakawa e
159. Ebert et al., 1991; Wu et al., 1992, 1999; Volk et al., 1997; Holthoff et outros, 1998.
al., 1999; Smith e outros, 1999. 182. Sharma et al., 1992; Stoll et al., 1992; Brühn et al., 1993; Bertolino et
160. Ebert et al., 1991, 1994; Wu et al., 1992, 1999; Holthoff et al., al., 2003.
1999. 183. Charles et al., 1994a; Hamakawa et al., 1998; Rosenberg et al., 2000;
161. O'Connell et al., 1995; Rubin et al., 1995; al-Mousawi et al., 1996; Vythilingam et al., 2003.
Blumberg et al., 1999. 184. Sharma et al., 1992; Lafer et al., 1994; Kato et al., 1996b; Hamakawa
162. Drevets et al., 1995, 1997; G. Goodwin et al., 1997; Blumberg e outros, et al., 1998; Soares et al., 1999; C. Moore et al.,
2000. 2000.
163. Drevets et al., 1995, 1997; G. Goodwin et al., 1997; Blumberg e outros, 185. Stoll et al., 1992; Brühn et al., 1993; Renshaw et al., 1995; Ohara et al.,
2000. 1998; Hamakawa et al., 1999; Castillo et al., 2000; Winsberg e outros,
164. Renshaw et al., 1995; Winsberg e outros, 2000; Chang et al., 2001; 2000; Davanzo et al., 2001, 2003; De icken et al., 2001, 2003a;
Frye et al., 2001; Cecil et al., 2002; Bertolino et al., 2003; Deicken et Amaral et al., 2002; Bertolino et al., 2003; Chang et al., 2003; Michael
al., 2003a; Sassi et al., 2005. e outros, 2003; Dager et al., 2004; Wu et al., 2004; Brambilla et al.,
165. Sharma et al., 1992; Deicken et al., 2001; P. Silverstone e outros, 2003; 2005; Sassi et al.,
Dager et al., 2004. 2005.
166. Stoll et al., 1992; Kato et al., 1996a; Hamakawa et al., 1998, 1999; 186. Sharma et al., 1992; Winsberg e outros, 2000; Davanzo et al., 2001,
Ohara et al., 1998; Soares et al., 1999; Castillo et al., 2000; Moore et 2003; Cecil e outros, 2002.
al., 2000a; Davanzo et al., 2001; Amaral et al., 2002; Michael e outros, 187. Brühn et al., 1993; Moore et al., 2000a; Chang et al., 2001; Silverstone
2003. et al., 2002; Dager et al., 2004.
167. Charles et al., 1994b; Renshaw et al., 1997; Hamakawa et al., 1998; 188. Sharma et al., 1992; Winsberg e outros, 2000; Davanzo et al., 2001,
Auer e outros, 2000; Ende et al., 2000b; Mervaala et al., 2000; 2003; Cecil e outros, 2002.
Rosenberg et al., 2000; Steingard et al., 2000; Kusumakar et al., 2001; 189. Brühn et al., 1993; Moore et al., 2000a; Chang et al., 2001; Silverstone
Farchione et al., 2002; Pfleiderer et al., 2003. et al., 2002; Dager et al., 2004.
190. Hamakawa et al., 1998, 1999; Cecil et al., 2002; Davanzo et al., 2003;
168. Soares et al., 1999; Davanzo et al., 2001; Amaral et al., 2002; Bertolino Michael e outros, 2003; Dager et al., 2004; Wu et al., 2004; Brambilla
et al., 2003; Dager et al., 2004. et al., 2005.
169. Castillo et al., 2000; Moore et al., 2000b; Amaral et al., 2002; Bertolino 191. Hamakawa et al., 1998; Auer e outros, 2000; Ende et al., 2000b;
et al., 2003; Dager et al., 2004. Rosenberg et al., 2000; Farchione et al., 2002; Pfleiderer et al., 2003.
170. Kato et al., 1996b; Hamakawa et al., 1998; Ohara et al., 1998; Bertolino
et al., 2003. 192. Sharma et al., 1992; Charles et al., 1994a; Renshaw et al., 1995, 1997;
171. Sharma et al., 1992; Stoll et al., 1992; Moore et al., 2000b; Frye et al., Steingard et al., 2000; Winsberg e outros, 2000; Castillo et al., 2000;
2001; Bertolino et al., 2003. Mervaala et al., 2000; Moore et al., 2000b; Chang et al., 2001; Davanzo
172. Renshaw et al., 1995; Winsberg e outros, 2000; Frye et al., 2001; Cecil et al., 2001; Amaral e outros, 2002.
et al., 2002; Bertolino et al., 2003; Deicken et al., 2003a; Sassi et al.,
2005. 193. Dechent et al., 1999b; Moore et al., 1999a,b; Auer e outros, 2000;
173. Stoll et al., 1992; Kato et al., 1996a; Hamakawa et al., 1998, 1999; Deicken et al., 2001, 2003a,b; Cecil e outros, 2002.
Ohara et al., 1998; Castillo et al., 2000; Moore et al., 2000a; Davanzo 194. Brühn et al., 1993; Davanzo et al., 2003; Gruber et al., 2003; Wu e
et al., 2001; Amaral et al., 2002; Michael e outros, 2003; Brambilla et outros, 2004.
al., 2005. 195. Castillo et al., 2000; Cecil et al., 2002; Michael e outros, 2003;
174. Lafer et al., 1994; Kato et al., 1996a; Hamakawa et al., 1998; Moore et Dager et al., 2004.
al., 2000a; Sharma et al., 1992. 196. Kato et al., 1991, 1992b, 1993b, 1994b,c, 1995; Deicken et al.,
175. Demopulos et al., 1996; Cecil et al., 2002; Silverstone e outros, 1995a, b.
2004. 197. Kato et al., 1991, 1992a, 1994b, 1995a; Deicken et al., 1995b.
176. Stoll et al., 1992; Brühn et al., 1993; Renshaw et al., 1995; Ohara et al., 198. Embora dois estudos tenham descoberto que pacientes eutímicos
1998; Hamakawa et al., 1999; Castillo et al., 2000; Winsberg e outros, comparados com maníacos bipolares-I apresentavam PMEs diminuídos
2000; Chang et al., 2001; Davanzo et al., 2001, 2003; Deicken et al., (Kato et al., 1991, 1993b), um estudo com pacientes bipolares-I e -II
2001, 2003a; Amaral et al., 2002; Bertolino et al., 2003; Michael e não conseguiu replicar esse achado (Kato et al., 1995b).
outros, 2003; Brambilla et al., 2005; Sassi et al., 2005. 199. Renshaw e Wicklund, 1988; Komoroski et al., 1990, 1993; Gyulai et al.,
1991; Kato et al., 1992a, 1993a, 1994a, 1996b; Gonzalez et al., 1993;
177. Charles et al., 1994b; Hamakawa et al., 1998; Mervaala et al., 2000; Kushnir et al., 1993; Plenge et al., 1994; Sachs et al., 1995; Jensen et
Rosenberg et al., 2000; Steingard et al., 2000; Farchione et al., 2002; al., 1996; Riedl et al., 1997; Soares et al., 2001; Moore e outros, 2002.
Vythilingam et al., 2003.
16 Sono e Ritmos Circadianos
Pois nosso corpo é como um relógio; se uma roda falha, todas as outras ficam desordenadas, todo o
tecido sofre: com tão admirável arte e harmonia é composto um homem.
—Robert Burton, A Anatomia da Melancolia (1621, p. 171)
Tão certo quanto o sol nasce pela manhã e hiberna no inverno, o conhecido sobre a relação entre ritmos sazonais e transtornos
funcionamento humano segue seus próprios ritmos inatos. A afetivos.
temperatura corporal sobe e desce em oscilações, assim como as
secreções hormonais, a divisão celular, os batimentos cardíacos, o
FISIOLOGIA DOS RITMOS CIRCADIANOS
fluxo de urina, as reações alérgicas, a atividade motora e até a
sutileza matemática — e, o mais óbvio de tudo, a necessidade de À medida que a Terra gira em seu ciclo de 24 horas, um mundo de
dormir. O humor também flutua, aumentando e diminuindo, embora luz se alterna com um mundo de escuridão. Para aumentar a
a regularidade dos ciclos de humor não seja sincronizada com o sobrevivência e conservar energia, os animais adaptaram seus
relógio com a mesma precisão que ocorre com outros ritmos biológicos. padrões de atividade a uma existência diurna, noturna ou
De fato, as anormalidades dos ritmos biológicos têm sido propostas crepuscular2, retirando-se em outros momentos para um ambiente
como representando endofenótipos ou marcadores da doença relativamente protegido onde descansam e dormem. Tais ritmos
maníaco-depressiva (talvez particularmente no subgrupo bipolar), circadianos são oscilações ou alternâncias de aproximadamente
presumivelmente estando presentes não apenas em pacientes, mas 24 horas de processos biológicos que são observados em um amplo espectro d
também em alguns parentes sem transtorno de humor manifesto. Embora esses ritmos sejam gerados endogenamente por relógios
A interrupção do sono está intimamente associada a doenças internos, eles não funcionam isolados de seus arredores; em vez
afetivas recorrentes. A perda de sono é um sintoma importante, disso, eles são sincronizados com variações temporais do ambiente
bem como um gatilho de episódios maníacos e, quando aplicada por sinais externos, especialmente o ciclo claro-escuro. A ritmicidade
clinicamente (privação de sono), é uma das intervenções circadiana permite aos organismos não apenas responder, mas
antidepressivas mais eficazes1 - certamente a de ação mais rápida. também antecipar mudanças regulares no ambiente, alinhando suas
Além dos ritmos diurnos ou circadianos associados ao sono, a capacidades fisiológicas e comportamentais para melhor atender
observação de que as estações do ano influenciam a expressão às demandas ambientais.
dos transtornos do humor é tão antiga quanto as descrições Um relógio arrastado para o ambiente natural tem um período
clássicas da própria doença maníaco-depressiva. de 24 horas, enquanto um relógio circadiano de funcionamento
Neste capítulo, revisamos a literatura sobre ritmos circadianos, livre (não 24 horas) (em condições de escuridão constante ou pouca
distúrbios do sono e sua relação com doenças afetivas. Também luz) tem um período ligeiramente diferente, com variabilidade
revisamos o corpo de trabalho menos extenso sobre a relação entre marcante entre as espécies e indivíduos. Nos humanos, por
ritmos sazonais e transtornos de humor. Começamos por rever a exemplo, o período é ligeiramente superior a 24 horas, enquanto na
fisiologia dos ritmos circadianos e do sono. Em seguida, examinamos maioria dos roedores é ligeiramente inferior. Os componentes de
a relação entre o sono e os distúrbios afetivos e entre os distúrbios um sistema circadiano incluem o próprio relógio, que gera o ritmo
dos ritmos circadianos e a doença maníaco-depressiva. Em seguida, biológico; caminhos de entrada que transmitem sinais ambientais
examinamos a literatura sobre alterações experimentais do sono e ao relógio; e vias de saída que transmitem os ritmos do relógio para
outros ritmos biológicos como tratamentos para doenças afetivas. o resto do organismo, influenciando um grande número de alterações
Por fim, analisamos o que é endocrinológicas, bioquímicas e eletrofisiológicas
processos.
659
660 Fisiopatologia
desordem), é essencial para esta sincronização (Liu e Reppert,

O relógio circadiano mestre
2000), embora outros neurotransmissores, incluindo
A análise molecular revela que o relógio circadiano mestre está neuropeptídeos, também possam estar envolvidos . ciclo claro-
localizado nos núcleos supraquiasmáticos (SCN), que são escuro (Yamazaki et al., 1999; Rugier et al., 2003).9 A principal
pequenos aglomerados pareados de células situados no via é o trato retino-hipotalâmico (RHT). Seu principal
hipotálamo anterior. O SCN recebe informações da retina para neurotransmissor é o glutamato, com modulação adicional a
ajuste ao ciclo claro-escuro e possui extensa inervação partir da substância P (Hamada et al., 1999) e do peptídeo
modulatória de neurônios serotoninérgicos em uma parte do ativador da adenilato ciclase hipofisária (Chen et al., 1999).10
mesencéfalo chamada rafe . A primeira indicação de que o Além disso, abundantes terminais de neurônios serotoninérgicos
relógio mestre está localizado no SCN veio da ablação da rafe modulam a atividade do SCN.
estudos em roedores. Stephan (1983) e depois Kafka e colegas
(1985) demonstraram que a ablação do SCN em ratos abole os
ritmos circadianos da atividade de beber. Por outro lado, Juntamente com os neurotransmissores (a “fiação”), os
culturas de uma linha celular SCN que exibe ritmos metabólicos fatores modulatórios neuro-humorais atingem o NSQ. A mais
circadianos robustos (Earnest et al., 1999) podem restaurar importante delas é a melatonina, que modula as mudanças de
ritmos circadianos de atividade locomotora quando fase ligando-se a receptores específicos de melatonina; A
transplantadas para o terceiro ventrículo de ratos com lesão melatonina também reduz o disparo de neurônios do SCN (Liu
SCN sem ritmos circadianos. Assim, esta linha celular é et al.,
suficiente para gerar e conduzir a ritmicidade circadiana ao nível 1997a).11 As vias de saída (e mediadores neuro-humorais)
de todo o organismo. Tal resgate comportamental não é trivial, do SCN não são completamente compreendidas (Reppert e
uma vez que os ritmos circadianos in vivo não são restaurados Weaver, 2001). Terminais axonais contendo GABA do NSQ para
por outras linhagens celulares, como fibroblastos, que podem os núcleos paraventriculares regulam a síntese de melatonina
apresentar propriedades oscilatórias.3 A função do relógio é na glândula pineal (Kalsbeek et al., 1996) e, portanto, participam
resultado das interações dos neurônios do SCN, ou seja, dos ritmos circadiano e sazonal da melatonina.12 O tempo de
resultado de a rede neuronal, ou é uma função intrínseca de vários ritmos é
cada célula neuronal? A última possibilidade parece mais idêntico no ritmo diurno e espécies noturnas em relação ao
provável neste momento, com base ciclo dia-noite. Por exemplo, a atividade elétrica do NSQ e os
no trabalho de Welsh e colegas (1995).4 Nos últimos anos, níveis de vasopressina no líquido cefalorraquidiano são maiores
vários genes que representam componentes do relógio dos durante o dia, enquanto a melatonina é produzida à noite em
mamíferos foram identificados, entre eles clock, cry e per5 ; as todas as espécies, independentemente de serem ativas durante
evidências que ligam certos genes do relógio ao transtorno o dia ou à noite. Por outro lado, importantes ritmos fisiológicos,
bipolar são revisadas posteriormente. Como esses genes do como temperatura corporal e atividade hipotálamo-hipófise-
relógio estão ligados aos ritmos da atividade elétrica no NSQ? adrenal, estão ligados predominantemente ao ritmo diurno-
Esses genes e seus produtos estão envolvidos na interação de noturno de descanso-atividade.
loops de feedback positivo e negativo na transcrição
(transformando informações químicas do DNA em RNA
Ritmos circadianos em seres
mensageiro [mRNA]) e na tradução (transformando informações
químicas do mRNA em proteínas) dos genes do relógio.6 É a humanos Evidências de que os ritmos circadianos humanos
partir desses genes loops de feedback (que abrangem 24 horas) são endógenos vieram de experimentos nos quais as pessoas
que surgem oscilações circadianas auto-sustentadas. A atividade viviam por semanas ou meses em cavernas, bunkers
elétrica do relógio é uma saída, não um constituinte necessário subterrâneos ou apartamentos sem janelas e à prova de som,
do relógio porque a função do relógio continua mesmo se a isolados de sinais de tempo externos (Chouvet et al., 1974;
saída elétrica for silenciada com agentes anestésicos (Reppert Siffre , 1975; Wever, 1979). Nessas condições, os ritmos
e Weaver, 2001). A atividade elétrica do SCN é o resultado da circadianos funcionam de acordo com seu próprio período
ativação de um conjunto relacionado de genes chamados intrínseco, que, conforme observado acima, geralmente é mais
genes controlados por relógio (CCGs). Os CCGs são regulados lento (ou seja, mais longo) do que um ciclo a cada 24 horas em
humanos.13
ritmicamente pelo relógio, mas não fazem parte do relógio per se porque Resultados
seus produtos experimentais
não são indicam
essenciais para o seuque sinais de
funcionamento.7
Para funcionar efetivamente, o SCN deve sincronizar seus tempo externos sincronizam os ritmos circadianos, não apenas
aproximadamente 20.000 neurônios para uma saída coordenada. com o ciclo dia-noite, mas também entre si. Quando arrastados
Parece que o ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal por “zeit gebers” (ver nota final 13), os mecanismos
neurotransmissor no NSQ (e envolvido na ação de alguns dos homeostáticos garantem que os vários ritmos mantenham
medicamentos usados no tratamento da doença bipolar) relações de fase distintas com o ambiente e entre si. Em humanos, por exe
Sono e Ritmos Circadianos 661
durante o último terço da noite, pouco antes do amanhecer. o tempo dos ritmos circadianos em relação ao ciclo dia-noite e um
Internamente, os ritmos circadianos que normalmente são ao outro é controlado homeostaticamente e reflete em parte o
sincronizados entre si podem se dissociar quando a pessoa se período do ritmo intrínseco dos osciladores condutores. Tal
desvincula do zeitgeber. O ritmo da temperatura de um trabalhador sistema pode ser alterado por doenças e intervenções de
noturno, por exemplo, pode continuar a ser arrastado para o ciclo tratamento. As alterações podem ocorrer nos períodos intrínsecos
dia-noite, mas dissociar-se do ciclo sono-vigília quando o dos osciladores, no acoplamento entre os osciladores, ou entre os
trabalhador dorme durante o dia. Ou considere o que aconteceria osciladores e o ciclo dia-noite externo. Tais mudanças podem
em condições de funcionamento livre (ou seja, na ausência de afetar a posição de fase dos ritmos circadianos arrastados para o
zeitgebers). Os dois ciclos, cada um seguindo sua própria ciclo dia-noite e até mesmo sua capacidade de serem arrastados
periodicidade intrínseca, entrariam e sairiam de fase um do outro (Aschoff, 1981a,b).
(ver Fig.
16-1). Essa dessincronização interna pode criar o que tem sido Um conceito essencial para entender como a luz ou outros
chamado de fenômeno de batida (como quando dois picos zeitgebers sincronizam ou dessincronizam os ritmos internos e
coincidem periodicamente), análogo à batida audível produzida externos é a curva de resposta de fase (PRC).
por dois diapasões de frequências ligeiramente diferentes (Halberg, Em suma, a luz durante o meio-dia tem efeitos mínimos ou
1968; Kripke et al., 1978). nenhum de mudança de fase, enquanto a luz no final da tarde e
O funcionamento adequado do sistema circadiano humano à noite atrasa os ritmos circadianos, e a luz do final da noite e do
depende de informações sensoriais contínuas do ambiente. início da manhã os avança. (É importante observar que os termos
Esta característica pode ser particularmente relevante para a meio-dia, tarde, noite , noite e manhã referem-se ao tempo
compreensão dos distúrbios circadianos na doença maníaco- interno.14) Em contraste com a luz, a melatonina e a excitação
depressiva. Igualmente importante, o comportamento regula os comportamental têm um PRC que é distinto e até um tanto
ritmos biológicos expondo uma pessoa ou protegendo-a dos complementar a esse de luz (Duncan et al., 1996). Assim, a fase
zeitgebers envolventes - ou seja, o comportamento tem uma função de melatonina avança o ritmo de repouso-atividade quando
de bloqueio. O paciente depressivo que se esconde sob as cobertas administrada entre o meio-dia interno e o início da noite, enquanto
certamente tem menos probabilidade de ser exposto à luz e a produz um atraso de fase quando administrada entre o final da
outros zeitgebers do que o paciente maníaco que corre durante o noite e o meio-dia. Dado que o período circadiano em humanos é
dia e dorme pouco à noite. ligeiramente superior a 24 horas, a sincronização do sistema
As relações de fase normais entre os osciladores circadianos circadiano em indivíduos normais ocorre por meio de avanços de
e seus ritmos evidentes podem ser temporariamente perturbadas fase diários.15
durante viagens transmeridianas rápidas e trabalho por turnos,
Dia e Noite Biológicos, Crepúsculo e
bem como em condicionamento experimental de laboratório.
Amanhecer Biológicos
Conforme demonstrado em experimentos de isolamento, os
osciladores podem dissociar-se espontaneamente e oscilar com O marcapasso circadiano impõe variações diárias na atividade dos
períodos desiguais quando os humanos são privados de sinais externossistemas
de tempo. O
neuroendócrinos humanos. Semelhante às mudanças na
luz ambiental que definem o dia, a noite e o crepúsculo, essas
mudanças exibem formas de onda caracterizadas por períodos
Figura 16–1. O fenômeno da batida. Este modelo hipotético mostra diurnos e noturnos distintos com transições relativamente curtas
dois ritmos circadianos. O oscilador A é sincronizado com o ciclo dia- entre eles (correspondendo a um crepúsculo biológico e um
noite e sempre atinge o pico durante o dia. O oscilador B free funciona amanhecer biológico). Em humanos, por exemplo, períodos
ligeiramente mais rápido do que um ciclo por 24 horas e, portanto, sai de caracterizados por ausência de secreção de melatonina, baixa
fase com A. Quando A e B estão em fase, sua proporção é estável, mas
secreção de prolactina, queda dos níveis de cortisol, diminuição
quando estão fora de fase, a proporção de B para A pode se tornar
da atividade teta no eletroencefalograma (EEG) e diminuição da
muito alto. Essa proporção indica o fenômeno da batida cíclica que
ocorre a cada poucos dias. (Fonte: Adaptado de Halberg, 1968, e propensão ao movimento rápido dos olhos (REM) (dia biológico),
Kripke et al., 1978.) todos alternados com sonolência noturna. períodos de secreção
ativa de melatonina, alta secreção de prolactina, aumento dos
24 horas Ciclo diurno e noturno
níveis de cortisol, aumento da atividade teta e aumento da
propensão ao sono REM (noite biológica).
A Em resposta à luz, o marcapasso circadiano sincroniza o dia e a
noite biológicos de modo que seu tempo e duração correspondam
B adequadamente ao tempo e à duração do dia e da noite
externos.16,17 Esses processos estão resumidos na Figura 16-2.
BA
662 Fisiopatologia
Amanhecer Biológico Crepúsculo biológico Crepúsculo Biológico

arrastado para o amanhecer arrastado para o crepúsculo arrastado para o amanhecer
DIA BIOLÓGICO NOITE BIOLÓGICA
Sem secreção de melatonina Secreção de melatonina

Aumento da temperatura corporal central Diminuição da temperatura corporal central
Diminuindo a sonolência Aumento da sonolência
Diminuição da atividade teta do EEG acordado Aumentando a atividade teta do EEG acordado
Diminuição da propensão ao sono REM Aumentar a propensão ao sono REM
Diminuição dos níveis de cortisol Aumento dos níveis de cortisol

Vigília Dormir
Figura 16–2. Organização temporal do sistema de cronometragem circadiana humana. Perfis de vários
ritmos circadianos em humanos exibem estados diurnos e noturnos distintos com transições abruptas
semelhantes a interruptores entre eles. Esses estados e transições podem ser conceituados como dia e
noite biológicos e amanhecer e anoitecer biológicos. Eles são gerados dentro do organismo e espelham
ou antecipam características do dia solar ao qual correspondem e com os quais estão sincronizados. EEG
= eletroencefalograma; REM = movimento rápido dos olhos. (Fonte: Wehr et al., 2001b. Reimpresso com
permissão da Blackwell Publishing, Ltd.)
Após a fase NREM vem o sono REM, marcado por intensa

FISIOLOGIA DO SONO
atividade mental, sonhos vívidos e metabolismo cerebral rápido e
O sono é um estado comportamental e fisiológico distinto, definido difuso. O fluxo sanguíneo e a maioria das taxas de disparo neuronal,
pelo EEG e pelas características comportamentais. Na preparação e provavelmente a temperatura cerebral, são maiores do que
para o sono, os animais procuram um ambiente protegido, assumem durante o estado NREM ou de vigília, enquanto, paradoxalmente, os
uma postura de sono característica e passam brevemente por um grandes músculos estão virtualmente paralisados. Surtos de REM
estado de sonolência antes de adormecer. Apesar da intensa ocorrem, o pulso e a pressão sanguínea sobem e descem e a
pesquisa, a função do sono permanece desconhecida. No entanto, é respiração torna-se irregular. A atividade do EEG mostra um padrão
sabido que o sono desempenha uma função vital, apesar de suas de dente de serra, de baixa amplitude (tensão) e variável em
desvantagens evolutivas, como maior vulnerabilidade a predadores. frequência, semelhante ao estágio 1 do sono NREM (o breve período
Mamíferos totalmente privados de sono por 2 a 3 semanas morrem, de transição entre a vigília e o sono). Dement e Kleitman (1957)
como morreriam se privados de comida por um período semelhante.18 observaram que, em indivíduos normais, a distribuição do sono REM
durante a noite era assimétrica, ocorrendo mais no final da noite do
que no início.
Estágios do sono No sono normal de um adulto jovem, o primeiro período de sono
Os estágios discretos do sono são marcados por variações nos NREM (através de todos os quatro estágios) é seguido, após uma
padrões de EEG, movimentos oculares e tônus muscular. Por média de cerca de 90 minutos, por um período de sono REM de 15
convenção, o sono humano é dividido em duas grandes fases que a 20 minutos. O sono de ondas lentas (estágios 3 e 4, parte da fase
se alternam ao longo da noite: uma fase REM e uma fase não REM NREM) predomina durante a primeira parte da noite, enquanto os
(NREM). Ao adormecer, adultos saudáveis entram em sono NREM, períodos de sono REM tornam-se progressivamente mais longos e
o período de descanso e conservação de energia, quando o cérebro concentram-se mais nas horas que antecedem o despertar.
literalmente esfria enquanto a respiração, a pressão sanguínea, a Enquanto um marcapasso circadiano interno autossustentável parece
frequência cardíaca e outros processos fisiológicos diminuem, os governar a propensão ao sono REM, os processos homeostáticos
olhos ficam parados ou se movem apenas lentamente e os músculos determinam outros padrões de sono, como a quantidade de sono de
estão relaxados, mas não flácidos. Esta primeira fase compreende ondas lentas, que acaba sendo proporcional ao tempo que a pessoa
quatro estágios de sono progressivamente mais profundo. Nos está acordada. antes de dormir.
registros de EEG, a frequência das ondas elétricas diminui Avanços na compreensão da base neurofisiológica do EEG do
constantemente do estágio 1 ao estágio 4, enquanto a amplitude – a sono (Steriade, 1994; Amzica e Steri ade, 1998), em conjunto com
energia descarregada a cada impulso – aumenta (ver Fig. 16-3). Os a análise quantitativa do EEG (Borbely et al., 1989; Aeschbach e
estágios 3 e 4 consistem em ondas delta predominantemente lentas Borbely, 1993; Achermann e Borbely, 1998 ), confirmaram que o
e amplas (sono de ondas lentas), resultado de atividade cerebral altamenteEEG é
sincronizada.
influenciada pela experiência individual anterior e contínua. Além as vias responsáveis pela regulação hipotalâmica da vigília já
disso, há evidências de que fatores genéticos contribuem para a começaram a ser compreendidas (Saper et al., 2001) . as vias
regulação e anormalidades do sono (para análises de pesquisas
com animais, consulte Franken et al., 1999; Toth, 2001). Por catecolaminérgicas estão no seu mínimo. Esses neurônios
exemplo, os parâmetros de EEG do sono de recuperação após a monoaminérgicos inibem os neurônios colinérgicos promotores do
privação de sono em camundongos são específicos da cepa. Essas REM e, assim, terminam o sono REM.23 O sono NREM está
diferenças foram associadas a um locus no cromossomo 5 próximo associado à hipersincronia dos ritmos talamocorticais, com uma
a um dos genes do relógio e podem refletir diferenças no tempo inibição ativa dos centros de excitação.24 Por outro lado, quando
circadiano do sono.19 As alterações do sono em camundongos ativados, esses neurônios abortam o sono e induzem vigília.25 As
knockout20 são outro meio de avaliar as contribuições genéticas para o sono.21
estruturas cerebrais envolvidas no controle do sono NREM também
estão envolvidas na termorregulação. Conforme observado, a
Substratos neurais para o sono
redução do ponto de ajuste da temperatura corporal ocorre no sono
Uma pandemia de encefalite letárgica, uma suposta infecção viral, NREM.
varreu grande parte do globo durante a Primeira Guerra Mundial,
causando sonolência diurna severa na maioria dos indivíduos afetados.
Um grupo de indivíduos teve o problema oposto, no entanto - um Assim, as lesões que resultam na interrupção do sono NREM
estado prolongado de insônia. Um neurologista vienense, Baron também interrompem a termorregulação. De importância clínica, o
von Economo (1930), relatou que o aumento da sonolência era aquecimento do corpo promove o sono NREM. Por exemplo, como
devido a lesões no hipotálamo posterior e no mesencéfalo rostral, parte da higiene do sono, um banho quente antes de dormir é
enquanto a insônia grave resultava de lesões na área pré-óptica e recomendado para pacientes com insônia. Em contraste com o
no prosencéfalo basal. Com base nessa observação, von Economo sono NREM, áreas cerebrais mais discretas estão envolvidas na
postulou que uma região no hipotálamo anterior contém neurônios regulação do sono REM. Os neurônios no tegmento pontino (o
promotores do sono, enquanto uma região no hipotálamo posterior núcleo tegmental pedunculopontino e o núcleo tegmental dorsal
contém neurônios promotores da vigília. Estudos de lesões em lateral) estão ativos durante o sono REM e acordados e inativos
animais provaram que suas previsões estavam corretas e durante o sono NREM. Drogas que aumentam os níveis de
acetilcolina nessas áreas ativam o sono REM, enquanto
Figura 16–3. Sono normal: padrões de eletroencefalograma (EEG), distribuição de

movimentos oculares não rápidos (NREM) e períodos REM. EMG = eletromiografia;
EOG = eletro-oculograma. (Fonte: Hobson e Steriade, 1986.)
ACORDAR SONO NREM SONO REM
Comportamento
Acordado
Estágios
REM
EU
Polígrafo II
III
4
EMG
EEG
EOG
Sensação e Vívido, Vívido,

Aborrecido ou Ausente
Percepção Gerado Externamente Gerado Internamente
Lógico Lógico Ilógico

Pensamento
Progressivo perseverante Bizarro
Contínuo episódico Comandado,

Movimento
Voluntário Involuntário mas Inibido
664 Fisiopatologia
os bloqueadores dos receptores muscarínicos suprimem o sono REM. Os e Wirz-Justice, 1982). Este modelo de dois processos tenta explicar o
neurônios noradrenérgicos no locus ceruleus e os neurônios serotoninérgicos papel compensatório desempenhado pelo SCN em relação aos processos.
da rafe dorsal são ativos durante a vigília, menos ativos durante o sono Por exemplo, à medida que o apetite pelo sono aumenta ao longo do dia,
NREM e inativos durante o sono REM. o SCN aciona um sinal de alerta aumentado para evitar a interrupção
Esses neurônios inibem os neurônios colinérgicos do tegmento pontino obrigatória da atividade (uma “zona de manutenção do despertar”). Esse
para encerrar o sono REM. Um sistema serotoninérgico ou noradrenérgico fenômeno pode ser conceituado como um aumento no limiar para
menos ativo (talvez na depressão) pode resultar na desinibição do sono adormecer, e a latência do sono nesse momento é prolongada. Além
REM. Embora essas estruturas pontinas discretas estejam envolvidas na disso, à medida que o apetite para dormir diminui no início da manhã, o
iniciação do sono REM, outros neurônios, como os do hipotálamo lateral, limiar para dormir é reduzido (uma “zona de manutenção do sono”).29
da amígdala e de outras estruturas límbicas, estão envolvidos na
manutenção do sono REM.
Fisiologia da duração do sono Em
Além de GABA, histamina, acetilcolina, serotonina, norepinefrina e pacientes com transtorno bipolar, a redução da duração do sono pode
orexina/hipocretina (descrito brevemente acima e nas notas associadas), desencadear mania. Mas quanto tempo precisamos dormir?
outros neurotransmissores têm um papel importante. Por exemplo, os A duração do sono e a quantidade de sono necessária diferem um pouco
neurônios dopaminérgicos promovem a vigília. Além disso, a colecistocinina, entre os indivíduos; fatores genéticos podem desempenhar um papel na
as prostaglandinas, a interleucina-1 e a adenosina têm um papel determinação da duração do sono em humanos (Partinen et al., 1983;
modulador. A adenosina, em particular, tem sido implicada na mediação Webb e Campbell, 1983), bem como em roedores (Franken et al., 1999;
dos mecanismos homeostáticos do sono. A cafeína aumenta o estado de Tafti et al., 1999; Huber et al., 1999; al., 2000). Em condições
alerta ao bloquear os receptores de adenosina, que estão espalhados pelo experimentais que consistem em repouso imposto e longas noites
cérebro. Os receptores nos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal artificiais por até 15 semanas, voluntários saudáveis dormiram quase 11
parecem regular o efeito do adenosine no sono.26 horas durante a primeira noite, interpretada como o resultado de “pagar”
a dívida de sono acumulada na vida diária antes do nascimento. estudo
começou. A partir daí, os indivíduos dormiram progressivamente menos
nas noites subseqüentes até atingir uma duração média de estado
Neuroimagem funcional do sono Os estudos
estacionário de 8,25 horas na quarta semana (com muito pouca variação
de tomografia por emissão de pósitrons (PET) usaram água O15 (para individual) (Wehr et al., 1991, 1993). Dormir menos do que o necessário
fluxo sanguíneo) ou desoxiglicose-F18 (FDG) (para metabolismo cerebral), resulta em alterações metabólicas e endócrinas, como menor tolerância à
cada um com suas vantagens e desvantagens.27 Estudos de PET glicose, menor concentração de tirotrofina e elevação do cortisol e da
mostraram que o metabolismo é semelhante no sono REM e na vigília, atividade do sistema nervoso simpático (Spiegel et al., 1999).30,31
mas o fluxo sanguíneo regional difere. Especificamente, várias estruturas
límbicas, como o giro cingulado, são mais ativas durante o REM do que
em condições de vigília, enquanto áreas de associação de alta ordem,
SONO EM DISTÚRBIOS AFETIVOS
como o córtex orbitofrontal, o córtex pré-frontal dorsolateral e o lobo
parietal inferior, tendem a ser desativados .28 Em contraste, o sono de Evidências clínicas e de pesquisa fornecem pistas tentadoras para a
ondas lentas é caracterizado pela desativação no tronco encefálico, tálamo compreensão da conexão entre o sono e a doença afetiva recorrente.
e prosencéfalo basal (Braun et al., 1997). Mudanças de depressão para mania podem ocorrer depois que os
pacientes perdem uma noite de sono, por exemplo.
Conforme observado anteriormente, a privação do sono de um paciente
Em comparação com o sono NREM, o sono REM está associado a taxas com depressão terapeuticamente geralmente resulta em uma melhora
metabólicas mais altas nas regiões frontal, cingular e pré-frontal dorsolateral notável, embora temporária, do humor (ver também o Capítulo 19); retomar
da linha média (Buchsbaum et al., 2001). o sono, mesmo para uma soneca curta, muitas vezes pode levar o paciente
a afundar novamente na depressão.
O modelo de dois processos do sono O
tempo e a duração do sono e da vigília são o resultado da interação dos

Curso de Tempo de Anormalidades do
Sono em Distúrbios Afetivos
ritmos circadianos regulados pelo SCN (processo c) e um processo
dependente do sono-vigília (“homeostático”) (processo s ). O processo c Anormalidades polissonográficas em transtornos afetivos podem estar
representa uma variação circadiana na propensão ao sono que pode ser presentes muito antes do início clínico do transtorno e continuar a persistir
entendida como limiares flutuantes para adormecer e acordar, enquanto indefinidamente (representando assim uma “vulnerabilidade” ou
o processo s rastreia o aumento da pressão do sono durante a vigília e “característica”). Alternativamente, a anormalidade pode aparecer apenas
uma diminuição correspondente durante o sono (Borbely, 1982; Borbely com um estado de humor desordenado; se persistir por muito tempo após
a normalização do humor, pode representar
um marcador de “cicatriz”, enquanto se estiver presente apenas

durante o episódio de humor, é um marcador de “estado”. Assim, Sono no subgrupo bipolar
alguns pesquisadores encontraram anormalidades persistentes do Conforme observado acima, a perda de sono é frequentemente um
sono REM depois que pacientes deprimidos atingiram a remissão precursor e/ou precipitante de hipomania ou mania em pacientes
(Rush et al., 1986; Steiger et al., 1989, 1993a,b,c). Por exemplo, em bipolares.33 Como enfatizamos na primeira edição deste texto,
78 pacientes deprimidos não medicados, Thase e colegas (1998) manter ciclos de sono-vigília estáveis é de importância central para
descobriram que certas anormalidades do sono (eficiência do sono, a manutenção de estabilidade na doença bipolar, um ponto
densidade REM) eram até certo ponto reversíveis com remissão, subsequentemente confirmado empiricamente (Brown et al., 1996;
enquanto outras eram independentes do estado de humor. Em Frank et al., 1997). Durante os episódios de depressão, os pacientes
contraste, outros pesquisadores descobriram que as anormalidades bipolares geralmente relatam dormir demais, embora, como observado
persistentes do sono REM têm uma tendência a se normalizar após acima, essa hipersonia apareça predominantemente na depressão
a normalização do estado de humor,32 até mesmo para a restauração bipolar de gravidade leve a moderada. A hipersonia é um dos sintomas
quase completa do sono normal em pacientes deprimidos em remissão (Knowles
de umaet“síndrome
al., 1986).de depressão atípica”, que se sobrepõe a muitos
Vários estudos encontraram latências REM encurtadas em casos de depressão bipolar (outros sintomas são comer demais,
parentes saudáveis de pacientes deprimidos (Giles et al., 1987a,b, aumento do apetite e ganho de peso). Essas características atípicas
1988, 1989). O grupo de Gillin (Gillin et al., 1982; Jones e Berney, tendem a estar associadas a uma menor incidência do tipo de
1987) levantou a hipótese de que, porque os indivíduos eutímicos anormalidades polissonográficas relatadas na depressão melancólica
com história familiar de doença afetiva têm uma resposta aumentada clássica. Relevante aqui é o achado de que nenhuma desinibição do
à arecolina e porque os parentes com doença afetiva têm uma sono REM ou diminuição do sono de ondas lentas foi encontrada34
resposta REM aumentada à colina. em relação àqueles sem doença em pacientes com depressão de inverno ou transtorno afetivo sazonal
afetiva, a supersensibilidade colinérgica pode ser um marcador de (TAS) (caracterizado por características atípicas). Além disso,
vulnerabilidade para doença afetiva. Essa hipótese foi confirmada Schwartz e colegas (2000) relataram que os pacientes com SAD, em
por Schreiber e colegas (1992), que descobriram que indivíduos com comparação com os controles, na verdade tiveram episódios NREM
história familiar positiva, mas história pessoal negativa para doenças significativamente mais longos e mais sono de ondas lentas durante
afetivas, apresentavam períodos REM de início do sono mais os períodos NREM.
frequentes com estimulação colinérgica do que controles saudáveis.
De particular relevância para a noção de que a recorrência é Sono durante mania/hipomania Assim
central para a doença maníaco-depressiva, algumas anormalidades como a perda de sono pode desencadear mania em pacientes
polissonográficas do sono parecem refletir uma vulnerabilidade à bipolares, a redução do sono é um bom preditor de hipomania ou
recorrência da depressão. Assim, Thase e colegas (1995) encontraram mania no dia seguinte em pacientes bipolares de ciclo rápido
anormalidades do sono REM mais frequentes em pacientes com (Leibenluft et al., 1996a). Essa latência de 1 dia é semelhante às
depressão recorrente do que naqueles com um único episódio. Da observações de perda de sono desencadeando ou intensificando a
mesma forma, Buysse e colegas (1997) observaram que as mania (Wehr et al., 1987; Barbini et al., 1996) e é consistente com o
anormalidades do sono previam recorrência futura em pacientes relatório recente de Bauer e colegas (2006), que coletaram
com depressão maior recorrente. Mais recentemente, Perlman e autoavaliação longitudinal -avaliações de humor e sono em 59
colegas (2006) descobriram que um déficit de sono persistente após pacientes bipolares ambulatoriais em tratamento de rotina. Eles
a recuperação (pelo menos parcialmente) de um episódio de humor encontraram para muitos pacientes uma relação inversa entre uma
em pacientes bipolares previu sintomas depressivos durante um mudança no sono e uma subseqüente mudança no humor, com um período de a
período de acompanhamento de 6 meses. (Sintomas maníacos/ Mas o que sabemos sobre o sono durante episódios maníacos/
hipomaníacos poderiam ter sido subestimados porque, se fossem hipomaníacos? Obviamente, esta é uma questão difícil de pesquisar,
breves, provavelmente teriam sido perdidos nas avaliações mensais.) especialmente na mania. Van Sweden (1986) estudou dois pacientes
gravemente maníacos não medicados que foram hospitalizados
Algumas questões metodológicas tendem a complicar a após 2 e 3 semanas de mania. Ele descobriu que, ao contrário da
interpretação da literatura estado versus traço. Esses problemas suposição comum de que os pacientes maníacos são incapazes de
incluem definições variáveis ou imprecisas de recaída e recorrência, dormir, os EEGs de ambos os pacientes mostraram sono no estágio
um intervalo muito curto entre a normalização do humor e o estudo 2 segundos depois de fecharem os olhos. Em um estudo com oito
do sono e os efeitos descontrolados da medicação. Por exemplo, homens maníacos não medicados, Linkowski e colegas (1986)
quando os pacientes estavam sem medicação por vários anos, em descobriram que a latência REM, bem como a porcentagem de tempo
vez de várias semanas ou meses, o sono era mais propenso a gasto em qualquer estágio do sono, não era diferente do que em
normalizar (Riemann e Berger, 1989; Buysse et al., 1997; Riemann et homens normais da mesma idade, embora os pacientes levassem
al., 2001). mais tempo para adormecer e passou menos tempo dormindo. Em um estudo um
666 Fisiopatologia
no entanto, Hudson e colegas (1988) encontraram latências REM (2004) descobriram que a duração do sono e o despertar noturno
mais curtas e densidades REM mais altas em nove pacientes eram mais variáveis em pacientes bipolares em remissão em
maníacos não medicados em relação aos controles normais. Assim, comparação com os controles. Além disso, Sitaram e colegas (1982)
os pacientes apresentaram hipersonia e distúrbios da continuidade encontraram densidade aumentada e porcentagem de REM entre
do sono muito semelhantes aos observados na depressão bipolar, pacientes bipolares no estado bom em comparação com controles
embora em menor grau. Ao contrário dos pacientes com depressão normais. Mais impressionante, no entanto, foi a descoberta de que,
maior, no entanto, os pacientes maníacos no estudo do grupo de quando infundidos com arecolina (um agonista da acetilcolina que
Hudson não apresentaram distúrbios no sono delta (estágios 3 e 4). pode produzir uma latência REM reduzida), os pacientes bipolares
Em um paciente com ciclagem rápida, Gann e colegas (1993) recuperados no estado bom eram mais sensíveis aos seus efeitos
descobriram que latências REM muito curtas, incluindo períodos na latência REM do que os controles normais (consulte a discussão
REM de início do sono, seguiam-se a dias depressivos e, após dias da sensibilidade colinérgica abaixo).
hipomaníacos, a latência REM era prolongada, mas ainda mais curta
Sono na Depressão Maior Lenox
que o normal. Feldman-Naim e colegas (1997) descreveram uma
variação diurna na direção da mudança de humor no transtorno e colegas (2002) e Gould e Manji (2002a,b) propuseram que
bipolar de ciclo rápido. Eles observaram um “switch para cima” da distúrbios circadianos e desinibição do sono REM (como um maior
depressão para hipomania/mania durante o dia e um “switch para encurtamento da latência REM com agentes colinérgicos) podem
baixo” à noite. Para a grande maioria dos pacientes bipolares, representar endofenótipos para depressão unipolar recorrente ,
entretanto, a maioria das mudanças para a mania ocorre da noite enquanto uma resposta hipomaníaca ou maníaca à privação do
para o dia (Bunney et al., 1972a,b). sono pode representar um endofenótipo para o transtorno bipolar.
As anormalidades circadianas, discutidas com mais detalhes Ambos os pacientes maníaco-depressivos unipolares e bipolares
posteriormente, podem ser a base de algumas anormalidades do podem, é claro, ter distúrbios do sono não relacionados à sua
sono-vigília em pacientes com transtorno bipolar. Por exemplo, doença, como apnéia do sono, que pode interromper o sono e
ritmos de 48 ou 72 horas foram observados em pacientes com ciclos resultar secundariamente em instabilidade do humor. Nesses
rápidos quando eles mudam da depressão para a mania (Wehr et casos, a consulta com um especialista em sono pode trazer uma
al., 1982; Mizukawa et al., 1991). Esse fenômeno é semelhante ao melhora dramática para uma situação ocasional, aparentemente
observado em voluntários saudáveis em condições nas quais as resistente ao tratamento, ao mesmo tempo em que melhora o
indicações temporais externas foram eliminadas (Weitzman, 1982; funcionamento geral.
Wever, 1983). Outras anormalidades cronobiológicas em um estado Os esforços iniciais para distinguir a depressão unipolar
maníaco incluem avanços de fase no nadir dos ritmos de cortisol recorrente da depressão bipolar com base nas características do
em relação ao tempo de início do sono, conforme encontrado por sono foram confundidos por questões de gravidade geral e ansiedade
Linkowski e colegas (1994) em oito pacientes não medicados em comórbida. Assim, para fins de clareza, nossa discussão aqui se
estado maníaco. É possível que um avanço de fase dos ritmos concentra na depressão em geral; onde existem dados adequados,
circadianos na mania seja a consequência, e não a causa, das distinguimos entre as formas recorrentes unipolares e bipolares.
anormalidades do sono, podendo também refletir uma
hipersensibilidade à luz relatada anteriormente (Lewy et al., 1985; Em geral, sono e depressão parecem estar inversamente
Eagles, 1994). Um relatório mais recente confirmou o achado relacionados. Assim, algum comprometimento da qualidade do
original apenas parcialmente (Nurnberger et al., 2000). Uma sono é relatado por mais de 90% dos pacientes deprimidos (Tsuno
hipótese plausível é que, dada a brevidade do sono na mania, tais et al., 2005), enquanto aproximadamente 25% dos pacientes com
pacientes são expostos à luz brilhante muito cedo pela manhã, de queixa de insônia crônica sofrem de depressão maior (Vollrath et al.,
modo que, sob condições de hipersensibilidade à luz, os ritmos 1989). Breslau e colegas (1996) relataram um risco relativo de 4,0
podem mudar para uma posição mais avançada. para novo início de depressão maior entre indivíduos com histórico
O que pode ser aprendido com os pacientes bipolares em relação de insônia.
às anormalidades estado-traço? Knowles e colegas (1986) estudaram A insônia também parece ser um importante fator de risco para o
10 pacientes com depressão bipolar em remissão por 5 noites. desenvolvimento de depressão maior no futuro (Pfaffenberger et al.,
Embora os pacientes relatassem despertares mais frequentes, não 1994; Chang et al., 1997). Mais estudos longitudinais serão
foram observadas diferenças significativas nos parâmetros de sono necessários, no entanto, para distinguir entre a insônia como um
do EEG em relação aos controles da mesma idade. Achados verdadeiro preditor de depressão e como um sintoma subclínico ou
semelhantes foram relatados por Jones e colegas (2005). prodrômico de depressão. Por outro lado, o tratamento oportuno da
Por outro lado, Harvey e colegas (2005) mostraram que pacientes insônia pode reduzir a probabilidade de um grande episódio de
bipolares eutímicos têm eficiência do sono prejudicada, juntamente humor (Weissman et al., 1997).
com níveis de ansiedade acima do normal por ter sono de má Qual é a natureza do distúrbio do sono na depressão maior?
qualidade, e Millar e colegas Pacientes com doença endógena ou melancólica
forma de depressão tendem a relatar insônia global, ou seja, alguma

dificuldade em adormecer, despertares noturnos frequentes e Sensibilidade colinérgica em
despertares matinais. Em contraste, a hipersonia é encontrada mais pacientes com doença maníaco-depressiva
freqüentemente entre os pacientes bipolares que estão moderadamente Conforme observado na primeira edição deste texto e em anteriores,
deprimidos (Detre et al., 1972; Thase et al., 1989) e em pacientes com o equilíbrio colinérgico-adrenérgico foi considerado importante para a
TAS (Rosenthal et al., 1984). As anormalidades do sono na depressão regulação do sono. De acordo com essa hipótese, proposta pela
foram caracterizadas por registros poligráficos de EEG (os chamados primeira vez em 1972 (Janowsky et al., 1972), a mania está relacionada
estudos polissonográficos), iniciados por Snyder no Instituto Nacional à diminuição e a depressão ao aumento da atividade colinérgica.
de Saúde Mental (NIMH) e pelo grupo de Kupfer (Kupfer e Foster, Essa hipótese, embora excessivamente inclusiva, gerou algumas
1972; Foster et al., 1976). . O grupo de Kupfer encontrou uma pesquisas úteis. Assim, descobriu-se que um agonista colinérgico
diminuição da latência REM na depressão (um encurtamento do como a colina, administrado durante o sono, acelera a ocorrência do
intervalo entre o sono no set e a ocorrência do primeiro período REM), sono REM.35 Esse achado pode estar relacionado à observação em
geralmente acompanhada por uma redução no sono de ondas lentas. pacientes com doença afetiva recorrente de que a latência REM é mais
Além disso, eles encontraram maior frequência de movimentos oculares curta que o normal, embora haja divergências resultados sobre se isso
durante o sono REM, uma característica referida como aumento da reflete um estado ou característica.36
densidade REM. A hipótese inicial de que a diminuição da latência do
REM pode ser um marcador biológico para depressão melancólica
DISTÚRBIOS DO RITMO CIRCADIANO
primária em vez de secundária (Kupfer, 1976; Kupfer et al., 1976) não
NA DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA
foi confirmada por estudos mais recentes.
Muitos pacientes com doença maníaco-depressiva, tanto na forma
bipolar quanto unipolar recorrente, levam vidas produtivas e trabalham
Em vez disso, o fenômeno foi relatado na depressão não melancólica até tarde, trabalham em turnos ou estão envolvidos em viagens
e secundária, em outros distúrbios psiquiátricos e até mesmo no transmeridianas. Além da desregulação intrínseca dos ciclos sono-
envelhecimento normal (Benca et al., 1992; Riemann et al., 2001). vigília e ritmos biológicos nesses pacientes, esses desafios ambientais
sobrecarregam um sistema frágil, especialmente para pacientes
bipolares. Devido ao grande potencial do ciclo sono-vigília de interromper
Efeitos da medicação no sono na depressão Quase
a estabilidade do humor nesses pacientes, introduzimos esta seção
todos os antidepressivos suprimem o sono REM (Sitaram et al., 1978b), com uma recomendação de que tanto os médicos quanto os pacientes
um efeito que já foi considerado um possível mecanismo de sua estejam cientes desses riscos. O psiquiatra que trata de indivíduos que
atividade antidepressiva. Agora está claro, entretanto, que a supressão trabalham à noite ou viajam através dos meridianos deve ser bem
do sono REM não é necessária para um efeito antidepressivo (Riemann versado e atualizado em
et al., 2001), como alguns antidepressivos, como nefazodona (Sharpley os princípios de tratamento de anormalidades da fase circadiana, jet
et al., 1992) e bupropiona (Nofzinger et al., al., 1995), parecem lag ou queixas relacionadas ao turno de trabalho, ou consulte ou
aumentar em vez de diminuir o sono REM. Há discordância sobre o encaminhe para colegas que são.
curso da supressão do REM, com um grupo relatando que atenuou Conforme descrito na primeira edição deste volume, os primeiros
durante as primeiras 3 a 5 semanas de tratamento (Berger et al., 1986; estudos clínicos dos ritmos circadianos na depressão realizados na
Riemann e Berger, 1990) e outro que persistiu além de 1 ano ( Kupfer Inglaterra nas décadas de 1950 e 1960 foram inspirados pela
et al., 1994; Reynolds et al., 1997). descoberta de Lewis e Lobban (1957) de que colocar um indivíduo
em horários incomuns durante o verão ártico alterou o tempo relativo
de seus vários ritmos circadianos. Os estudos clínicos ingleses (por
Os estabilizadores do humor têm um impacto menor e mais exemplo, Lobban et al., 1963; Palmai e Blackwell, 1965) foram
variável no sono REM e podem exercer sua influência principalmente planejados para explorar se o despertar matinal em indivíduos
pelo aumento do sono de ondas lentas. Tais efeitos foram descritos deprimidos está relacionado a um distúrbio de fase interna análogo,
para o lítio (Friston et al., 1989) e carbamazepina (Yang et al., 1989). mas patológico.
O valproato diminui o REM e aumenta o sono de ondas lentas (Harding Os primeiros estudos de ritmos circadianos às vezes mostraram
et al., 1985), enquanto a lamotrigina e a gabapentina aumentam em distúrbios dramáticos de fase em pacientes depressivos, mas nenhum
vez de diminuir o sono REM em pacientes com distúrbios convulsivos consenso surgiu sobre o significado e o padrão dessas mudanças.
(Placidi et al., 2000a,b,c). Essa situação parece estar mudando.
A terapia eletroconvulsiva (ECT) diminui a latência REM em pacientes Até a década de 1970, a fisiologia circadiana normal permaneceu
deprimidos, e a resposta antidepressiva é pior em pacientes que amplamente inexplorada, de modo que não havia contexto disponível
continuam a ter períodos REM de início do sono após ECT (Grunhaus para colocar as descobertas sobre a depressão. Os grupos de
et al., 1997). investigação que estudam os ritmos circadianos estavam distantes uns dos outros,
668 Fisiopatologia
seus estudos amplamente separados no tempo. Um período

Dessincronia e a hipótese do funcionamento livre
inicial frutífero no desenvolvimento de metodologias abrangendo
interações entre sono e sistemas circadianos no domínio Conforme discutido anteriormente, os ritmos circadianos são
clínico foi seguido por um período de relativa estagnação sincronizados com zeitgebers externos (o mais importante
(possíveis fatores contribuintes são discutidos posteriormente) sendo o ciclo claro-escuro) e uns com os outros. É possível
e resultados contraditórios. Dada a sua complexidade e custo, que a doença afetiva recorrente seja análoga ao jet lag, com
o padrão-ouro, dessincronia forçada,37 não foi empregado certos ritmos biológicos sendo dessincronizados em relação
neste trabalho mais recente, de modo que algumas questões aos ciclos sono-vigília e entre si. Entre as primeiras hipóteses
importantes sobre a fisiologia envolvida permanecem obscuras. sobre anormalidades nos ritmos biológicos de indivíduos
Métodos mais simples, como rotina constante,38 levantam deprimidos estava a sugestão de Georgi (1947) de que os
questões éticas e clínicas, pois geralmente envolvem perda ritmos estão fora de sincronia. Georgi propôs que os próprios
de pelo menos uma noite de sono. No entanto, durante esse ritmos circadianos do paciente são dessincronizados entre si
período de relativa inatividade no reino fisiológico, houve (distúrbio da fase interna) ou com o ciclo noturno entrante
progresso no desvendamento de alguns dos mecanismos (distúrbio da fase externa). Mais tarde, Halberg (1968)
moleculares subjacentes ao sono e ao relógio circadiano. formulou uma hipótese de dessincronização mais específica.
Antes de discutir modelos específicos de alterações no tempo Ele sugeriu que alguns ritmos circadianos em pacientes
dos ritmos circadianos diários e possíveis mecanismos afetivamente doentes (particularmente aqueles com ciclos
rápidos)
homeostáticos, é importante colocar os distúrbios do ritmo circadiano em umpodem não
contexto ser amplo.
mais arrastados para o ciclo dia-noite de
A Figura 16-4 ilustra uma relação hipotética entre vulnerabilidade 24 horas, mas correr livremente, gradualmente entrando e
genética, estresse, distúrbios do ritmo circadiano, desregulação saindo de fase com outros ritmos circadianos que permanecem
imune neurotransmissora-neuroendócrina e os sintomas da sincronizados com o ciclo dia-noite. De acordo com Halberg,
doença maníaco-depressiva. A ligação entre distúrbios do tais distúrbios de fase levando a episódios afetivos (talvez
ritmo circadiano e sintomas clínicos (talvez através de análogos ao fenômeno de “batida” mencionado anteriormente)
intermediários neurotransmissores-neuroendócrinos) é, em ocorreriam periodicamente a cada poucos dias ou semanas.
nossa opinião, provavelmente um circuito fechado, com Em apoio à hipótese de Halberg, Kripke e colegas (1978;
distúrbios rítmicos produzindo sintomas que reforçam ou Kripke, 1983) descobriram que cinco dos sete pacientes
exacerbam processos rítmicos anormais - ou vice-versa, as bipolares de ciclo rápido tinham alguns ritmos circadianos que
flechas de causalidade indo em ambas as direções. pareciam correr livremente com períodos mais curtos do que
Além disso, concordamos com aqueles que especularam que, o ciclo dia-noite de 24 horas. O grupo de Wehr (1985b) estudou
com relação aos transtornos afetivos, o relógio biológico quatro pacientes (três bipolares, um unipolar) em condições
circadiano fornece uma ligação intrigante entre as perspectivas de corrida livre (isolamento). Um paciente bipolar experimentou
biológica e psicossocial (Wehr e Goodwin 1983a; Ehlers et al., um período intrínseco anormalmente curto, conforme previsto
1988, 1993). pela hipótese de um marcapasso circadiano rápido. Diferente
Figura 16–4. Relação hipotética entre vulnerabilidade genética, estresse,

distúrbios do ritmo circadiano, desregulação imune neurotransmissora-
neuroendócrina e sintomas de doença maníaco-depressiva.
Neurotransmissor
Imune Alterado
Desregulação
Respostas
Genético
Vulnerabilidade &
Estresse Comportamental
Distúrbios
(sintomas)
Circadiano
neuroendócrino
Ritmo
Perturbações Mudanças
Os grupos de Kripke e Wehr, Pflug e colegas (1983) falharam em seria necessário acompanhar esses estudos iniciais, mas foram
detectar ritmos circadianos de execução livre em pacientes impedidos por obstáculos em andamento, incluindo as dificuldades
vivendo em horários normais, isto é, arrastados para o ambiente. e riscos inerentes a esses procedimentos, considerações éticas e
Faltam estudos de acompanhamento dessas observações iniciais. custos e prioridades de financiamento.
Anormalidades da Posição de Fase: A

As consequências comportamentais de viver em condições
sem zeitgebers não são bem compreendidas; relatos anedóticos Hipótese do Avanço de Fase
sugerem que podem ocorrer distúrbios do humor (Kripke, 1983). Resumidamente, esta hipótese é baseada em uma dessincronia
Em contraste, os poucos pacientes maníaco-depressivos entre o ciclo sono-vigília, que permanece em uma posição normal
estudados isoladamente mostraram melhora da depressão. Assim, ou atrasada de fase, e outros ritmos circadianos, que tendem a
um dos três pacientes bipolares estudados por Wehr e colegas ocupar uma posição de avanço de fase . Assim como o jet lag
(1985b) mudou para mania, e o paciente unipolar melhorou. (que é uma incompatibilidade entre os ritmos de sono-vigília
Conforme proposto por Wehr e Goodwin (1983c) e Kripke (1983), impostos no destino e os ritmos circadianos, que tendem a
a depressão estável pode ocorrer em pacientes nos quais um permanecer mais próximos do local de origem) se manifesta com
ritmo marca-passo intrínseco excessivamente rápido faz com fadiga, alterações de humor e mal-estar físico, também a
que os ritmos circadianos se tornem normais, mas estáveis, dessincronia representa um fator perpetuante em indivíduos
avançados em relação ao ciclo dia-noite. A depressão cíclica, por predispostos à depressão.
outro lado, pode resultar de um ritmo excessivamente rápido que Em sua formulação original da hipótese da dessincronização,
escapa do arrastamento e das corridas livres, avançando Georgi (1947) ligou a depressão a um distúrbio de fase.40 Uma
repetidamente em 360 graus em relação ao ciclo dia-noite. explicação inicial da anormalidade da fase circadiana foi a
latência REM reduzida, uma característica de alguns pacientes
A possibilidade de ritmos circadianos livres tem implicações de afetivamente doentes discutida anteriormente. A ligação entre os
longo alcance para a pesquisa sobre doenças maníaco- padrões de sono REM e os processos circadianos não-sono foi
depressivas. Tal mecanismo poderia não apenas conduzir a feita em 1964 por Maron e colegas. No ano seguinte, em um dos
dramática ciclicidade observada em alguns pacientes bipolares e primeiros estudos de EEG do sono em pacientes deprimidos,
unipolares altamente recorrentes através do fenômeno do Gresham e colegas (1965) descobriram que o padrão normal do
batimento (Wehr e Wirz-Justice, 1982), mas também poderia sono REM estava alterado. Os pacientes depressivos tiveram
resultar em epifenômenos que são mal interpretados como mais sono REM do que os controles no primeiro terço da noite e
correlatos biológicos de mudanças no ciclo de humor. Se, por menos sono REM no último terço da noite. A maioria dos estudos
exemplo, uma variável biológica for amostrada em um horário fixo de EEG do sono subsequentes sobre depressão foram variações
do dia, seu nível parece mudar ciclicamente à medida que o ritmo desse tema. Todas as mudanças na distribuição temporal do sono
entra e sai de fase com o tempo de amostragem, mesmo que seu nívelREM em
médio depacientes
24 horas deprimidos41
nunca mude. podem resultar de um avanço
Descobertas de estudos longitudinais com hamsters indicam de fase do ritmo circadiano que governa a propensão ao sono
que algumas drogas antidepressivas podem retardar certos ritmos REM. Se o ritmo fosse avançado, seu máximo, em vez de ocorrer
intrínsecos dos osciladores circadianos e levar ao alongamento do próximo ao amanhecer, ocorreria mais próximo ao início do sono
ciclo sono-vigília e uma fuga temporária do modo primário de (Papousˆek, 1975; Lewy et al., 1981; Wehr e Goodwin, 1981).
arrastamento (Wehr e Wirz-Justice, 1982). .
Clinicamente, esse efeito da droga pode levar a escapes Além da propensão ao REM, os ritmos circadianos mais
frequentemente recorrentes e ciclos de sono-vigília de duração amplamente estudados entre os pacientes deprimidos não
dupla (48 horas) encontrados naturalmente associados a sazonais são os da temperatura e do cortisol plasmático. Em
mudanças na mania (Wehr et al., 1979, 1982). A maioria desses 1981, Wehr e Goodwin revisaram todos os estudos em que o
pacientes apresentava ciclos de sono-vigília de 48 horas no início padrão circadiano de uma variável biológica ou fisiológica em
de cada fase maníaca.39 Com base em experimentos de privação pacientes deprimidos havia sido considerado. Eles concluíram
de sono cuidadosamente cronometrados em pacientes com ciclos que, na maioria dos estudos, a posição da fase entre os pacientes
rápidos, Wehr e colegas concluíram que a insônia associada a deprimidos (conforme refletido no pico, nadir ou ambos) era
esses ciclos de 48 horas provavelmente ajuda a desencadear variável avançada, geralmente ocorrendo de 1 a 4 horas antes do
mudanças em mania ou exacerba mudanças que acabaram de que nos indivíduos de controle. Em uma revisão da literatura sobre
começar. Assim, uma desaceleração induzida por drogas do ritmo ritmos circadianos na depressão não sazonal, Souêtre (1990)
intrínseco dos osciladores circadianos, levando a fugas mais encontrou 80 estudos envolvendo um total de 1.061 pacientes e
frequentes do modo primário de arrastamento, pode ser um focando em várias medidas, incluindo cortisol, temperatura,
mecanismo subjacente aos ciclos maníaco-depressivos rápidos hormônio estimulante da tireoide (TSH), melatonina, vários
induzidos por drogas. Estudos usando rotina constante e procedimentosneurotransmissores marcadores,
de dessincronização forçada frequência cardíaca,
670 Fisiopatologia
e atividade motora. Tomados em conjunto, os resultados desses Seria consistente com a hipótese de avanço de fase para o
estudos sugerem que os ritmos de fase avançada são bastante efeito antidepressivo da luz ser observado com a administração
comuns, embora haja uma variabilidade considerável entre noturna (atrasando os ritmos de cortisol, melatonina e temperatura
indivíduos e estudos. É interessante que relatos de um atraso de e, assim, realinhando-os com o ritmo sono-vigília), juntamente com
fase tenham sido surpreendentemente menos frequentes do que uma piora da depressão com a luz da manhã (que deve avançar
seria esperado por acaso. Pode-se concluir que os ritmos ainda mais os ritmos circadianos). No entanto, descobriu-se que o
circadianos tendem a ser anormais ou instáveis na doença afetiva, momento da administração de luz na depressão não sazonal não
com tendência a assumir uma posição de fase avançada algumas é importante para seu efeito (Yamada et al., 1995; Kripke, 1998;
vezes (ver a revisão de Duncan et al., 1996). Na mania, Linkowski Wirz-Justice et al., 1999a) e, além disso, a luz da manhã, em vez
e colegas (1994) mostraram um início precoce do nadir do cortisol. de sendo prejudicial, é tão eficaz quanto a luz do entardecer
(Yamada et al., 1995). A terapia de luz é discutida com mais
Na interpretação da fase circadiana, a idade deve ser controlada, detalhes posteriormente neste capítulo.
uma vez que foram relatadas anormalidades circadianas associadas
ao envelhecimento. Essas anormalidades consistem principalmente Riemann e colegas (1996) compararam um período de sono
em um avanço de fase do sono e atraso nos ritmos de temperatura avançado experimentalmente (das 17h00 às 00h00) com um
e melatonina em comparação com o sono normal (Duffy et al., período de sono normal (das 23h00 às 06h00) em pacientes que
1998, 2002; Dijk et al., 2000). Outras variáveis importantes são responderam à privação total do sono. Dois terços dos indivíduos
diagnósticas: se os pacientes são unipolares ou bipolares e se o do último grupo recaíram após uma noite de sono, enquanto dois
distúrbio é cíclico (isto é, altamente recorrente) ou relativamente terços dos indivíduos do primeiro grupo não tiveram. Assim, o
não cíclico. Assim, Linkowski e colegas (1985a,b) encontraram um avanço da fase do ciclo sono-vigília pode prolongar o efeito
avanço de fase significativo no nadir do cortisol entre os pacientes antidepressivo da privação do sono.43 Em um estudo subsequente,
unipolares, mas apenas uma tendência entre os pacientes bipolares. Riemann e colegas (1999) compararam a capacidade do avanço
Um tratamento antidepressivo clínico que parece apoiar a da fase do sono e do atraso da fase do sono para preservar os
hipótese de avanço de fase (descrito em mais detalhes efeitos antidepressivos do sono total privação. Eles levantaram a
posteriormente) é uma manipulação do horário de sono que avança hipótese de que o avanço da fase do sono seria mais eficaz na
o horário do despertar matinal, produzindo uma resposta prevenção de recaídas nos respondedores ao tratamento. Entre
antidepressiva temporária em uma proporção significativa de sua amostra original de 54 pacientes deprimidos, 77,2%
pacientes com depressão não sazonal.42 A Figura 16-5 ilustra responderam à privação total do sono e foram randomizados para
como privar os pacientes de sono na segunda metade da noite ou a condição experimental de avanço de fase ou atraso de fase.
adiantar seu sono pode ajudar a sincronizar o ritmo anormalmente Após 7 dias, 75% dos pacientes com fase avançada do sono
avançado do sono REM, temperatura e cortisol com o oscilador ainda estavam estabilizados, em comparação com apenas 40%
controlando o sono e a vigília. Ao avançar o sono (ou eliminar sua dos pacientes com fase atrasada do sono. (Veja também a seção
segunda metade), a relação anormal de fase na segunda metade posterior sobre privação terapêutica do sono.)
da noite seria corrigida.
Instabilidade de Fase: Evidências de Estudos

Longitudinais de Temperatura e Propensão REM
Figura 16–5. Correção hipotética de um oscilador anormalmente Conforme revisado na primeira edição deste texto, descobertas de
avançado por privação parcial do sono ou tratamento de avanço de fase. alguns estudos de caso longitudinais sugerem uma correspondência
(Fonte: Wehr e Wirz-Justice, 1981.) dramática entre mudanças no ritmo circadiano de temperatura e
ciclos maníaco-depressivos. Em dois casos (Pflug et al., 1976,
DORMIR 1. Eutímico 1981; Wehr e Wirz-Justice, 1982), o ritmo da temperatura avançou
várias horas durante a mudança para depressão. Em dois outros
casos (Pflug et al., 1981), os ritmos de temperatura foram
DORMIR 2. Deprimido
avançados e posteriormente retardados durante o curso dos
O oscilador é de fase avançada episódios depressivos. Em três casos (Kripke et al., 1978), os
LES 3. A privação parcial do sono ritmos de temperatura avançaram continuamente em todas as

induz a remissão fases do ciclo maníaco-depressivo. Apenas um estudo monitorou
tanto o EEG do sono quanto a temperatura no mesmo paciente
DORMIR 4. O avanço da fase do sono (Wehr e Wirz-Justice, 1982). Nesse estudo, antes de o paciente
induz a remissão
entrar em depressão, ocorreram avanços na posição de fase do
ritmo de temperatura que
foram acompanhados por avanços na distribuição temporal do sono amplitudes circadianas de temperatura, cortisol ou TSH em pacientes.
REM dentro do período de sono. Embora não sejam inconsistentes Mais recentemente, o prolongamento experimental da duração do
com um ritmo circadiano, modelo de avanço de fase da depressão, período escuro demonstrou aumentar a amplitude dos ritmos
esses dados sugerem que, em pacientes com ciclos, a posição da circadianos e foi proposto como uma das premissas teóricas plausíveis
fase circadiana pode estar mais relacionada ao estágio do episódio para a aplicação de descanso prolongado e escuridão no tratamento
do que ao estado de depressão ou mania per se. de transtorno bipolar de ciclagem rápida. doença (Wehr et al., 1998),
Estudando 65 pacientes internados com “vários transtornos conforme descrito em mais detalhes abaixo.
mentais” (metade com depressão maior), Tsujimoto e colegas (1990)
descobriram que o ritmo da temperatura corporal de 24 horas variava Se os ritmos de amplitude relativamente baixa fossem de alguma
mais amplamente em pacientes deprimidos e maníacos do que em forma intrínsecos à depressão recorrente ou doença bipolar, seria de
controles normais ou pacientes esquizofrênicos. se esperar que tais ritmos fossem mais vulneráveis à perturbação por
A instabilidade aparente da posição da FASE também pode influências internas ou externas, uma vez que a estabilidade de um
caracterizar a depressão em pacientes não cicláveis. Em estudos de sistema circadiano está positivamente correlacionada com a amplitude
grupos mistos de pacientes deprimidos unipolares e bipolares, Wehr (Aschoff e Wever, 1980; Wever, 1980). Não apenas a frequência e o
e Goodwin (1983c) e Kripke (1983) encontraram uma distribuição momento dos zeitgebers ambientais variam consideravelmente em
bimodal no tempo do mínimo de temperatura, com muitos dos condições normais, mas também as dramáticas mudanças
pacientes experimentando ambos os modos (precoce e tardio) quando comportamentais associadas à doença maníaco-depressiva
amostrados em dias diferentes. Assim, pode haver, por um lado, uma (especialmente o subgrupo bipolar) também multiplicam essa
certa instabilidade de fase inerente à depressão, talvez refletindo um variabilidade. Assim, espera-se que amplitudes embotadas associadas
mau arrastamento por zeitgebers ambientais e, por outro lado, uma ao transtorno afetivo estejam associadas à instabilidade de fase. Por
fase de estabilidade ligada a fases mutáveis da doença bipolar. Uma exemplo, usando registros actigráficos, Jones e colegas (2005)
vez que a estabilidade de um sistema circadiano está positivamente demonstraram que pacientes bipolares, mesmo em recuperação, têm
correlacionada com a amplitude (Aschoff e Wever, 1980; Wever, padrões de atividade circadiana menos estáveis e mais variáveis do
1980), consideramos a seguir a amplitude dos ritmos circadianos nos que os controles normais. Esta diminuição da estabilidade/aumento
distúrbios afetivos. da variabilidade nos padrões de atividade foi recentemente relatada
entre indivíduos considerados em risco de transtorno bipolar,
conforme definido por uma pontuação limiar na Escala de
Amplitude dos Ritmos Circadianos: A Hipótese da Desregulação
Personalidade Hipomaníaca (Meyer e Maier 2006).
da Temperatura Conforme
Uma explicação para a diminuição da amplitude circadiana é o
revisado por Duncan (1996), uma temperatura noturna elevada é arrastamento pobre por zeitgebers externos (Aschoff e Wever, 1981),
frequentemente relatada em pacientes deprimidos, enquanto o como observado em indivíduos normais isolados de sinais de tempo
aumento da temperatura diurna e uma amplitude circadiana atenuada sob condições de corrida livre. Tal arrastamento reduzido ou irregular
são às vezes observados. Schulz e Lund (1985, pp. 70–71) levantaram – inicialmente a consequência da depressão (devido, por exemplo, à
a hipótese de que as alterações no tempo do sono REM poderiam ser perda de zeitgebers sociais durante a abstinência) – poderia então
explicadas por um “achatamento do ciclo de despertar.... [I] indicadores alimentar a depressão através do distúrbio resultante nos ritmos
desse hipotético ciclo de despertar são medidas de sonolência (Ehlers et al., 1988).
subjetiva e temperatura central do corpo”. Os autores basearam essa Nesse contexto, é necessário considerar um paradoxo.
hipótese em sua descoberta anterior (Schulz e Lund, 1983) de que Lewy e colegas (1981, 1985) descobriram que, em comparação com
indivíduos com períodos REM no início do sono (talvez refletindo a controles normais, os pacientes bipolares (mas aparentemente não
fase REM avançada) tinham amplitude significativamente reduzida unipolares) (Cummings et al., 1989; Lam et al., 1990) são
da curva de temperatura circadiana (diferença pico-vale) em supersensíveis à luz, conforme refletido por uma menor limiar
comparação com aqueles sem tais períodos. Os achados da pesquisa necessário para reduzir os níveis noturnos de melatonina no plasma;
sobre a amplitude do ritmo da temperatura em pacientes deprimidos além disso, essa supersensibilidade parece ser independente do estado.
são inconsistentes, talvez refletindo diferenças nas populações de No entanto, em um estudo subsequente de pacientes bipolares
pacientes “deprimidos” estudados. eutímicos submetidos a uma luz de 500 lux entre 2h e 4h em uma
noite e deixados no escuro por um período de tempo comparável em
Assim, a temperatura noturna elevada é relatada por alguns autores, outra noite, nenhuma diferença em nível de grupo na supressão de
enquanto o embotamento ou nenhuma mudança no ritmo da melatonina foi observada. encontrados entre o grupo bipolar, o grupo
temperatura é observado por outros.44 unipolar e os controles (Nurnberger et al., 2000).
Uma variedade de tratamentos antidepressivos, incluindo Embora a hipótese de que os pacientes bipolares tenham uma
antidepressivos tricíclicos, ECT, luz brilhante, privação de sono e sensibilidade aumentada à luz não tenha sido confirmada, foram
tratamento de avanço de fase , foram relatados para aumentar encontradas anormalidades na secreção de melatonina no subgrupo bipolar-I.45
672 Fisiopatologia
Se o aumento da sensibilidade à luz é um marcador de traço de evidência de um relógio mais rápido do que o normal em alguns
pelo menos alguns pacientes bipolares, como alguém pode postular pacientes com achados de instabilidade de fase e tendência de
a diminuição do arrastamento de zeitgebers? Primeiro, embora a avanço de enfermaria.
luz seja realmente importante para o arrastamento, dificilmente é a Conforme discutido na primeira edição deste texto, outra possível
única influência, uma vez que a atividade e a temperatura também explicação para o avanço de fase é uma maior sensibilidade aos
são importantes. Em segundo lugar, pode-se ver o aumento da zeitgebers. Dado que em humanos o período intrínseco do
sensibilidade à luz como compensatório, ou seja, uma tentativa de marcapasso circadiano é mais lento do que o do ciclo dia-noite, os
compensar o arrasto reduzido devido ao comprometimento de zeitgebers ambientais tendem a puxar o marcapasso para mais
outros zeitgebers (por exemplo, atividade) pela doença ou um perto de 24 horas, e pode-se esperar que um marcapasso que seja
defeito intrínseco no mecanismo do relógio . A última possibilidade mais sensível aos zeitgebers assuma um ritmo relativamente
é particularmente interessante à luz da evidência de que macacos posição de fase mais avançada (Wever, 1979).
com lesões no SCN podem compensar tornando-se mais sensíveis Relevante para esta observação é o achado que acabamos de
a certos zeitgebers (Van Cauter e Turek, 1986). A relação inversa observar - que em alguns estudos, os pacientes bipolares
também é possível: que a instabilidade de fase é primária, aparentemente têm uma sensibilidade aumentada à luz, que
produzindo a aparência de baixa amplitude quando os dados parece ser independente do estado da doença.46 É importante
individuais são calculados para um grupo. Podemos nos referir a mencionar, no entanto, que a supressão da melatonina pela luz
isso como um efeito de mancha. No extremo, se as posições de não é equivalente à mudança de fase pela luz, e futuros
fase dos indivíduos fossem distribuídas aleatoriamente ao longo do experimentos de mudança de fase são necessários para resolver
eixo do tempo, a média do grupo não exibiria nenhum ritmo isso. Obviamente, as muitas lacunas e até mesmo algumas
circadiano. Se o padrão médio do grupo fosse simplesmente aparentes contradições na literatura circadiana impedem uma
manchado pela variabilidade interindividual, a amplitude média do síntese completa. A heterogeneidade clínica é uma importante
grupo pareceria ter diminuído (Wehr e Goodwin, 1983c). variável de confusão e pode muito bem explicar as aparentes contradições.
Ao longo desta discussão, referimo-nos, explícita ou
A discussão anterior é relevante apenas para fase de implicitamente, ao conceito de ciclo fechado envolvendo o sistema
estabilidade. E a aparente tendência dessa instabilidade na circadiano e a fenomenologia (e bioquímica) dos episódios
posição de FASE de se expressar como um avanço de FASE? depressivos e maníacos. Voltamos a esse assunto aqui porque ele
Uma situação que pode produzir instabilidade e uma tendência ao continua sendo o desafio conceitual mais significativo na
avanço seria um relógio com um período intrínseco de cerca de interpretação da literatura circadiana.
24 horas – mais rápido do que o período normal do ciclo atividade- Até que tenhamos mais dados de pacientes maníaco-depressivos
repouso em humanos quando medido em condições de corrida estudados sob dessincronia forçada, seremos incapazes de
livre, que , como observado anteriormente, dura mais de 24 horas responder à questão de saber se um distúrbio na função do relógio
na maioria dos indivíduos. Descobertas de pesquisas básicas circadiano é primário e, portanto, impulsionando os sintomas, ou é
sobre os fatores que determinam a posição da fase circadiana sob simplesmente um sintoma fisiológico secundário às grandes
condições de arrastamento (Pit tendrigh e Daan, 1976; Wever, mudanças de humor, sono e comportamento que caracterizam a
1979) indicam que quanto mais rápido o período intrínseco do doença. Essa possibilidade merece uma consideração mais
marcapasso ou relógio, mais cedo sua posição de fase em relação aprofundada à luz das evidências que mostram que a excitação
à o cronograma de recrutamento - isto é, é relativamente avançado comportamental pode retroalimentar diretamente o comportamento
em fase. Além disso, se o período intrínseco do relógio for rápido o do marcapasso circadiano (Mrosovsky, 1988).
suficiente para coincidir com o ciclo dia-noite externo (ou seja, 24
Estabilizadores do humor e ritmos circadianos
horas), pode-se esperar que ele oscile, ou seja, que seja instável.
Isso ocorre porque, em condições normais, o período intrínseco é Conforme analisado no Capítulo 20, o lítio é eficaz na redução da
mais lento do que 24 horas, uma discrepância que produz uma ciclagem na depressão bipolar, bem como na depressão unipolar
tensão constante no sistema: o ciclo claro-escuro ambiental de 24 altamente recorrente. Esta redução na ciclagem não é imediata,
horas continuamente puxa para trás o relógio intrínseco de 25 nem é perdida imediatamente após a descontinuação do tratamento.
horas. Espera-se que essa pressão constante do ambiente sobre Por outro lado, os pacientes que são abruptamente descontinuados
os mecanismos circadianos internos proporcione estabilidade. Sob do lítio têm um risco elevado de aumento da ciclagem e mudança
condições nas quais o período intrínseco do relógio está muito para hipomania/mania.
próximo do ciclo dia-noite externo, existe pouca ou nenhuma tração O lítio modifica o período e a fase dos ritmos circadianos em
ou tensão, e o relógio está livre para oscilar. Este mecanismo ligaria espécies que variam de organismos unicelulares a insetos,
o camundongos e humanos (Klemfuss, 1992; Healy e Waterhouse,
1995; Klemfuss e Kripke, 1995). Esses efeitos, que
podem ser considerados análogos aos efeitos do lítio na ciclagem características sobrepostas entre distúrbios do sono atrasado e
do humor, são alcançados com doses clinicamente significativas e transtorno bipolar (Nievergelt et al., 2005). Em última análise, como
não ocorrem imediatamente após o início da droga - como acontece Bunney e Bunney (2000) levantaram a hipótese, as anormalidades
com seus efeitos clínicos, há um atraso. De forma mais consistente, do ritmo circadiano na depressão maior e SAD podem ser devidas a
o lítio prolonga o período circadiano de corrida livre em todas as genes do relógio alterados, e o conhecimento genético e a tecnologia
espécies, de células individuais a organismos inteiros.47 Além disso, podem agora ser avançados o suficiente para permitir a exploração
houve alguns relatos de efeitos de prolongamento do período em dessa hipótese diretamente nos pacientes. Da mesma forma, a
voluntários normais sob condições de corrida livre,48 bem como de descoberta da melanopsina51 como uma molécula importante na
fase- ritmos atrasados em seres humanos que vivem em um horário fototransmissão circadiana é muito recente, e as aplicações clínicas
de 24 horas (Kupfer et al., 1970; Mendels e Chernik, 1973; Kripke, dessa descoberta agora podem ser antecipadas. (Consulte o site
1983), o que pode refletir um alongamento do período do oscilador deste volume para obter mais informações sobre as contribuições
circadiano.49 genéticas para as anormalidades do sono.)
Como os estabilizadores de humor afetam o aumento da
sensibilidade da secreção de melatonina à luz discutido anteriormente Outros mecanismos (não circadianos) do sono
Distúrbios em Transtornos Afetivos
em alguns pacientes bipolares? Nos estudos originais, o aumento
da sensibilidade foi relatado como sendo maior em pacientes que A hipótese colinérgico-aminérgica previamente discutida postula que
estavam sem medicação por pelo menos 5 semanas, enquanto o aumento da latência do REM é secundário ao aumento da
naqueles que tomavam lítio, a sensibilidade não era diferente daquela atividade de um mecanismo colinérgico excitatório do REM. Essa
de controles saudáveis (Nurnberger et al., 2000). . Este achado é atividade aumentada é acompanhada por atividade diminuída nos
consistente com a redução do lítio do efeito supressor da melatonina mecanismos aminérgicos inibitórios do REM (incluindo neurônios
da luz em voluntários saudáveis (Hallam et al., 2005a). Valproato da rafe contendo serotonina, neurônios contendo norepinefrina do
também foi relatado recentemente para reduzir a supressão da locus ceruleus e neurônios contendo histamina do corpo mamilar).
melatonina pela luz em voluntários saudáveis (Hallam et al., 2005b).
Os potentes efeitos estabilizadores do humor do lítio e do valproato Também conforme discutido anteriormente, o modelo de dois
podem, no mínimo, ser parcialmente explicados por seus efeitos processos postula que o início e a manutenção do sono são
cronobiológicos, já que a inibição da supressão da melatonina pela regulados pela interação do processo s, que representa uma
luz pode resultar em um período circadiano alterado (especificamente, necessidade de sono NREM (mensurável com potência delta no
um período prolongado) e assim, mudanças no alinhamento entre sono EEG) e processo c, que reflete a variação circadiana no limiar
sono-vigília e dia-noite biológico. para o início do sono (van den Hoofdakker e Beersma, 1985). O
efeito antidepressivo da privação do sono pode resultar do aumento
da pressão do sono (processos) durante a vigília prolongada. No
Genes Relógio e Transtorno Bipolar
futuro, pode ser interessante medir a pressão do sono usando ondas
Conforme observado brevemente acima, certos genes relógio foram teta no EEG acordado (Aeschbach et al., 1999) em vez de ondas
associados a distúrbios do sono do ritmo circadiano50; exemplos delta durante o sono.
são PER3 (Ebisawa et al., 2001; Archer et al., 2003; Pereira et al.,
2005) e CSNK1 (Takano et al., 2004) na síndrome da fase de sono
atrasada, e o gene PER2 na síndrome familiar avançada síndrome
ALTERAÇÕES EXPERIMENTAIS DO SONO
da fase do sono (Toh et al., 2001). Recentemente, a ligação e a
E OUTROS RITMOS BIOLÓGICOS
associação com o transtorno bipolar foram examinadas para 10
EM DOENÇA AFETIVA
genes circadianos (ARNTL, CLOCK, CRY2, CSNK1, DBP, GSK3b,
NPAS2, PER1, PER2 e PER3 ( Nievergelt et al., 2005). Análise de Uma vantagem clínica importante das terapias circadianas e do sono
ligação em 52 as famílias afetadas revelaram evidências sugestivas listadas na Tabela 16-1 é seu intervalo de tempo mais curto em
de ligação com CSNK1, mas isso não foi confirmado em um estudo comparação com drogas ou psicoterapia (Wirz-Justice et al., 2005).
de associação de 185 tríades pai - probando . associação com O Quadro 16-1 apresenta as recomendações do Comitê de
PER3. Como, conforme observado acima, PER3 também foi Cronoterapêutica em Distúrbios Afetivos da Sociedade Internacional
associado ao distúrbio do sono do ritmo circadiano, isso pode de Distúrbios Afetivos com relação a tais terapias.
representar um mecanismo subjacente para anormalidades
circadianas no distúrbio bipolar, bem como Apesar de suas vantagens, o atual esforço de pesquisa sobre
intervenções cronobiológicas é menor do que se poderia esperar da
riqueza das primeiras descobertas no campo.
Comentando sobre a relativa falta de interesse de pesquisa mesmo
674 Fisiopatologia
Tabela 16–1. Terapias circadianas e do sono para depressão maior
Terapia Duração da resposta de latência terapêutica
Privação total do sono (TSD) Horas ~1 dia

Privação parcial do sono (PSD) (2ª Horas ~1 dia
metade da noite)
TSD ou PSD repetido Horas Dias/semanas
TSD ou PSD repetidos com Horas Semanas/meses
antidepressivos
Avanço de fase do ~3 dias 1–2 semanas
ciclo sono-vigília
TSD seguido de avanço da fase do Horas 1–2 semanas
sono
TSD ou PSD único ou repetido seguido Horas Semanas
de fototerapia
TSD ou PSD único ou repetido Horas Semanas
seguido de avanço de fase e terapia

de luz
TSD ou PSD único ou repetido Horas Meses
combinado com lítio, pindolol ou ISRSs
Terapia de luz (inverno sazonal Dias Semanas/meses
MDD)
Terapia de luz (não sazonal Semanas Semanas/meses
MDD)
Terapia de luz com ISRSs 1–2 semanas Semanas/meses
(MDD não sazonal)
Terapia escura ou de repouso (para Dias Durante a manutenção do

ciclos rápidos ou mania) tratamento
TDM = transtorno depressivo maior; ISRS = inibidor seletivo da recaptação da serotonina.

Fonte: Wirz-Justice et al., 2005. Reimpresso com permissão da Cambridge University Press.
na mais dramaticamente eficaz de tais intervenções – privação antidepressivo de ação rápida muito necessário; os médicos não
de sono – Wirz-Justice (2005) escreveu: querem um medicamento que funcione em um dia?
Em nossa opinião, dois fatores podem ser responsáveis pelo atual

Privação Terapêutica do Sono
desinteresse [pela privação do sono]. Primeiro, recaídas
consideráveis foram frequentemente observadas após o sono de Depois de observar os efeitos do sono em pacientes
recuperação. Em segundo lugar, o domínio da farmacologia e da gravemente deprimidos, os médicos concluíram de vez
neuroquímica na pesquisa sobre a patogênese e terapia de em quando que o próprio sono exacerba a depressão. Os
transtornos psiquiátricos pode ser responsável. É difícil obter tenfeld (1986) relatou que essa observação clínica foi uma
financiamento para pesquisas clínicas não farmacológicas e não das várias que o levaram a tentar a insônia iatrogênica
neuroquímicas (o mesmo vale para outra modalidade antidepressiva para tratar um paciente maníaco-depressivo em 1954,
eficaz, o tratamento leve). No entanto, a rapidez e a magnitude das numa época em que a ECT era o único tratamento
alterações clínicas provocadas pela [privação de sono] e pelo sono disponível conhecido por ser eficaz. Desde então,
ainda permanecem altamente intrigantes e podem fornecer pistas para pesquisadores usando privação de sono e muitas outras
a compreensão da fisiopatologia da depressão. De fato, é surpreendente manipulações experimentais do sono produziram um
que nenhuma empresa farmacêutica tenha apostado nesse modelo corpo de evidências sugerindo que as mudanças dramáticas
na busca por esse no tempo e na duração do sono durante episódios maníacos e depre
nome.
CAIXA 16-1. Recomendações do Comitê de valor. Wehr e Sack (1988, p. 208) enfatizaram a importância dos
Cronoterapêutica em Distúrbios Eficazes estudos de privação de sono:
O Committee on Chronotherapeutics of the International Society for Affective O argumento mais importante de que o sono é um fator
Disorders (ISAD) revisou as evidências de 2004 e fez as seguintes importante na doença mental é a observação de que a
observações e recomendações (Wirz-Justice et al., 2005): 1. Terapia de privação de sono induz rapidamente remissões na maioria
vigília (isto é, privação do sono ) é o dos pacientes deprimidos e induz mania em pacientes bipolares,
antidepressivo mais rápido disponível atualmente: aproximadamente 60% dos e que a recuperação do sono após a privação de sono induz
pacientes [deprimidos], independente do subtipo diagnóstico, respondem rapidamente a depressão em pacientes com depressão. a
com melhora acentuada em poucas horas. metade da noite). A recaída maioria dos pacientes que responderam à privação de sono.
pode ser evitada por terapia de luz diária, administração concomitante de

Existem diferenças entre pacientes unipolares e bipolares na
[inibidores seletivos de recaptação de serotonina], lítio (para pacientes
eficácia e segurança da resposta à privação de sono? A partir do
bipolares) ou um curto avanço de fase do sono durante 3 dias após uma
efeito ocasionalmente dramático de indução à mania de perder uma
única noite de terapia de vigília. As combinações dessas intervenções
noite de sono, pode-se presumir um efeito mais intenso em pacientes
são muito promissoras.
bipolares. De fato, Barbini e colegas (1998) relataram que pacientes
bipolares tiveram uma resposta maior do que pacientes deprimidos
unipolares a três ciclos de privação total do sono e, ao contrário de
algumas expectativas, nenhum paciente unipolar mudou para
2. A fototerapia é eficaz para depressão maior, não apenas para
bipolar durante o tratamento. Não se sabe, entretanto, qual
subtipo sazonal. Como adjuvante dos antidepressivos convencionais em
proporção do grupo unipolar apresentou as formas mais recorrentes
pacientes unipolares, ou lítio em pacientes bipolares, a luz da manhã
de depressão unipolar (que em alguns pacientes pode estar
acelera e potencializa a resposta antidepressiva. A terapia com luz
associada a uma diátese para transtorno bipolar). Outra observação
mostra benefícios mesmo para pacientes com depressão crônica de 2
intrigante deste estudo é que as classificações subjetivas de humor
anos ou mais, superando sua fraca resposta aos medicamentos. , como
(em escalas analógicas visuais) melhoraram apenas no grupo
em sintomas depressivos de um teparto.
bipolar.
Um grande estudo de 206 pacientes com depressão bipolar

que passaram por três noites de privação de sono alternadas com
3. Dada a necessidade urgente de novas estratégias para tratar pacientes
três noites de sono (Colombo et al., 1999) descobriu que o risco de
com sintomas depressivos residuais, os ensaios clínicos de terapia de
mudança para a mania era de 4,85 por cento e para hipomania era
despertar e/ou fototerapia adjuvante, juntamente com estudos de
de 5,83 por cento (o taxa de resposta antidepressiva não foi
acompanhamento de recorrência de longo prazo, são uma alta prioridade.
relatada). As estimativas iniciais sugeriram um risco de um em cada
quatro pacientes bipolares, mas essas estimativas foram baseadas
em uma pequena população de pacientes com histórico de ciclagem
rápida, um subgrupo especialmente vulnerável a mudanças de humor.
Em geral, há uma relação de feed-forward entre privação de
Está agora bem estabelecido que a privação total do sono (Pflug sono e mania em pacientes bipolares (a mania que mantém a
e Tölle, 1971) e, em alguns estudos, até mesmo a privação parcial insônia e a excitação) (Wehr et al., 1987), em contraste com uma
do sono na segunda metade da noite (Schilgen e Tölle, 1980) relação de feedback entre privação de sono e fadiga (causando
podem induzir remissões temporárias em deprimidos unipolares e sonolência). ) em pacientes deprimidos não bipolares. Lenox e
bipolares. pacientes.52 Em sua meta-análise, Wu e Bunney (1990) colegas (2002) levantaram a hipótese de que a resposta à privação
relataram que 50-60 por cento dos pacientes apresentaram uma de sono é uma condição geneticamente hereditária e possivelmente
melhora temporária no humor após a privação total do sono, com um endofenótipo da doença bipolar (Lenox et al., 2002).
80 por cento voltando à depressão após uma noite de sono. De fato,
como observado anteriormente, descobriu-se que até mesmo um Preditores de resposta à privação de sono incluem variação
cochilo resulta em recaída do humor deprimido em 50% dos diurna do humor, com melhora espontânea do humor ocorrendo à
pacientes (Wiegand et al., 1987), sendo os cochilos matinais mais tarde e à noite (Reinink et al., 1990); aumento da variação diurna no
prejudiciais do que os da tarde (Weigand et al., 1993). Essa rápida humor independente da direção (Reinink et al., 1993); diminuição
perda de eficácia pode ajudar a explicar por que o interesse pela da latência REM (Riemann et al., 1991), que normaliza após a
privação do sono nos Estados Unidos ficou para trás do que na privação do sono (Duncan et al., 1980; Riemann e Berger, 1990); e
Europa, apesar da eficácia terapêutica estabelecida do tratamento. “endógeno” em vez de “reativo” ou
676 Fisiopatologia
características “neuróticas” da depressão (Wu e Bunney, 1990). Implicando a serotonina, Benedetti e colegas (1999b) relataram
Sexo, idade, hospitalizações anteriores, gravidade da depressão melhor melhora do humor com a privação de sono em indivíduos
e duração dos episódios depressivos não predizem a resposta à com a variante longa de polimorfismos ligados ao 5-HTT,
privação de sono (Kuhs e Tölle, 1991). Quanto menos cansado associados ao aumento da densidade do transportador de 5-HT.
(Bouhuys et al., 1995) e mais excitado o paciente estiver antes da Além disso, a privação do sono aumenta a renovação da
privação de sono (Van Den Burg et al., 1992), melhor será sua serotonina cerebral em ratos (Asikainen et al., 1997) e aumenta
resposta ao tratamento. Conforme observado anteriormente, o disparo nos neurônios serotoninérgicos na rafe (Gardner et al.,
alguns, mas não todos os estudos, encontraram uma resposta 1997). Em pacientes bipolares, descobriu-se que o pindolol, um
maior em pacientes bipolares do que em unipolares, mas as bloqueador do autorreceptor 5-HT1A (que bloqueia o receptor que
características clínicas que acabamos de revisar geralmente não interrompe a liberação de serotonina, aumentando assim a
são controladas nessas comparações. liberação de serotonina) aumenta a resposta antidepressiva à
Se nem o placebo nem os fatores grosseiros de confusão privação do sono e diminui a tendência à recaída após a (Smeraldi
respondem pelos efeitos da privação do sono, a explicação et al., 1999). Parece que o papel da serotonina nos efeitos da
poderia ser tão simples quanto os locais cerebrais desinibidores privação do sono é complexo e alguns dos dados são conflitantes.
da fadiga que modulam a expressão do afeto depressivo ou os Em um estudo, por exemplo, a privação de sono em ratos resultou
centros inibidores que medeiam o afeto depressivo? Na verdade, em redução, em vez de aumento, de serotonina e 5-HIAA no
esta é a essência de uma hipótese de que a influência de algumas córtex frontal (Borbely et al., 1980). E Neumeister e colegas
áreas subcorticais com efeito de alerta e depressogênico é (1998a,b,c) não apenas falharam em encontrar um bloqueio
diminuída em paralelo com a fadiga induzida pela privação do hipotético dos efeitos da privação do sono com a depleção de
sono (Van Den Berg et al., 1992; Bouhuys et al., 1995). triptofano (que diminui a serotonina no cérebro), mas também
Quanto à questão de quais estruturas neuroanatômicas observaram que a depleção de triptofano poderia realmente
subjacentes estão envolvidas nos efeitos da privação de sono, bloquear as recaídas. em depressão.
estudos de imagem cerebral indicaram que o aumento da atividade
é encontrado no córtex orbitofrontal e no cíngulo anterior antes Gerner e colegas (1979) relataram concentrações aumentadas
da privação de sono em pacientes que respondem ao tratamento, de ácido homoválico (HVA), um metabólito da dopamina, no
mas não em não respondedores,53 e essa melhora no humor é líquido cefalorraquidiano de respondedores à privação de sono,
paralela a uma diminuição no fluxo sanguíneo nessas áreas.54 mas não em não respondedores (Gerner et al., 1979). Relacionado
Mayberg e colegas (1997) descobriram que o córtex cingulado a esse achado está o de Ebert e colegas (1994): em comparação
ventral anterior foi ativado em associação com uma resposta com os não respondedores, os respondedores tiveram um
antidepressiva à privação total do sono.55 O o córtex cingulado deslocamento significativamente maior de um ligante para o
anterior parece desempenhar um papel importante na regulação receptor D2 após a privação de sono, um resultado que sugere
afetiva e na cognição (Devinsky et al., 1995) e na depressão ativação do receptor de dopamina. Rigidez, bradicinesia e
(Drevets et al., 1997; Drevets, 1999). distúrbios da marcha melhoram em pacientes com doença de
No início de nossa discussão sobre a regulação do sono, Parkinson após privação terapêutica do sono (Demet et al., 1999),
consideramos brevemente alguns dos mecanismos que podem o que também pode refletir o aumento da função da dopamina
estar por trás do efeito antidepressivo da privação de sono. (alternativamente, pode refletir um efeito anticolinérgico da
Primeiro, poderia ser simplesmente um efeito placebo? Embora privação do sono). No entanto, outros estudos falharam em
essa possibilidade não possa ser descartada, parece improvável, encontrar uma associação entre a privação do sono e o aumento
uma vez que as expectativas usuais do paciente privado de sono da dopamina. Por exemplo, Benedetti e colegas (1996) relataram
tendem a ser negativas (van den Hoofdakker, 1997).56 Inúmeros que um agonista do receptor de dopamina (estimulante) bloqueia
fatores, como exposição à luz, postura corporal e movimento em vez de aumentar os efeitos da privação do sono. Assim, o
atividade antidepressiva, são confundidos com privação de sono, envolvimento da regulação dos receptores de dopamina nos
mas não parecem ser os principais contribuintes para seu efeito efeitos clínicos da privação do sono é provavelmente complexo.
antidepressivo (van den Hoofdakker, 1997). A privação do sono pode ser considerada análoga ao efeito de
Com relação aos mecanismos moleculares, a hipótese um medicamento anti-inflamatório? Dada a rapidez do início, bem
colinérgica do sono discutida anteriormente parece oferecer uma como a natureza transitória do efeito antidepressivo da privação
explicação atraente dos efeitos da privação do sono porque o do sono em comparação com o atraso e a resposta mais
cíngulo recebe projeções colinérgicas do prosencéfalo basal; no sustentada observada com antidepressivos, uma analogia
entanto, ainda não existem dados diretos sobre os mecanismos farmacológica mais razoável pode ser com psicoestimulantes,
colinérgicos na privação do sono. Existem dados que sugerem o cujo efeito sobre a dopamina (aumentando a liberação de presas
envolvimento das vias serotoninérgicas e dopaminérgicas nos reservas napticas) é imediata e relativamente curta (Ebert e
efeitos da privação do sono. Berger, 1998).57
Especula-se que o efeito terapêutico da privação do sono e outros, 2001). Em pacientes deprimidos bipolares, Colombo
não depende da perda de sono per se, mas está associado a e colegas (2000) descobriram que o tratamento com luz em
não dormir na segunda metade da noite. Assim, Sack e colegas combinação com lítio manteve a melhora no humor autorreferida
(1988) compararam os efeitos de uma quantidade equivalente alcançada com a privação total do sono.59 Essa descoberta é
de perda de sono (4 horas) na primeira ou na segunda metade consistente com a de Smeraldi e colegas (1999) de que o lítio
da noite. A melhora foi associada apenas com o último. Como com sucesso estabilizou o efeito antidepressivo da privação do
o sono REM é distribuído predominantemente na segunda sono por 3 meses em 13 de 20 pacientes bipolares (versus um
metade da noite, esse achado levou à especulação de que a efeito antidepressivo estável da privação do sono em apenas
privação do sono pode agir suprimindo o sono REM . um 2 dos 20 pacientes não tratados com lítio) (Smeraldi et al., 1999).
período de 3 semanas e descobriu que uma redução de 50% Uma questão óbvia é se a privação do sono em pacientes
no sono REM teve um efeito antidepressivo significativo. No bipolares precipitará mania ou hipomania ou aumentará o ciclo
entanto, a privação de REM por si só não pode explicar os do humor. Embora o Committee on Chronothera peutics da
efeitos imediatos da privação de sono, uma vez que geralmente International Society for Affective Disorders tenha concluído
requer várias semanas para produzir um efeito antidepressivo. que as taxas de mudança para mania ou hipomania são
semelhantes àquelas associadas aos novos antidepressivos
(Colombo et al., 1999; Wirz-Justice et al., 2005) , recomendamos
cautela no uso deste tratamento para pacientes bipolares tipo
Combinações de privação do sono e outras opções de I, especialmente aqueles com histórico de ciclagem rápida (ou
tratamento foram tentadas para estender a duração da melhora um curso instável) e/ou histórico de mania psicótica. E, claro, a
do humor obtida apenas com a privação do sono ou aumentar privação do sono não deve ser realizada a menos e até que o
ou acelerar o efeito dos outros tratamentos. Por exemplo, paciente esteja em um estabilizador de humor – a mesma
descobriu-se que a privação total do sono acelera o efeito da recomendação que fazemos com relação ao início de
fluoxetina no tratamento da depressão maior (Benedetti et al., antidepressivos.
1997). Outro tratamento com efeitos antidepressivos — luz Conforme observado anteriormente, além da privação de
brilhante (mas não luz fraca), discutido em mais detalhes sono, o avanço de todo o período de sono em 4 a 6 horas
posteriormente — foi usado para manter os efeitos benéficos (avanço da fase do sono) mostrou produzir efeitos
da privação do sono em pacientes com depressão maior antidepressivos, sugerindo ainda que os efeitos da privação
(Neumeister et al., 1996). Nesse contexto, é interessante que de sono podem depender menos da quantidade do sono do
a resposta à privação de sono preveja a resposta à terapia de que em seu tempo. Essas relações são ilustradas na Figura 16–6.
luz na depressão sazonal e não sazonal (Fritzsche Em contraste com a privação do sono, a melhora observada
Figura 16–6. Relação entre o tempo de sono e o efeito antidepressivo da

privação do sono. (Fonte: Wehr e Goodwin, 1981.)
Noite Dia
Privação total do sono
Menos
Avanço do período de sono DORMIR
Depressivo
Privação parcial do sono DORMIR
Privação parcial do sono DORMIR

Mais
Depressivo
Noite inteira de sono DORMIR
Sensível ao sono
Fase Circadiana
678 Fisiopatologia
com o avanço contínuo da fase do sono é mais estável. Uma

possível explicação para a eficácia do avanço de fase do sono é RITMOS SAZONAIS E RECORRENTES
um realinhamento do ciclo sono-vigília com outros ritmos circadianos TRANSTORNOS AFETIVOS
endógenos, como cortisol e temperatura, que tendem a ocupar
uma posição de avanço de fase na depressão maior. A melancolia ocorre no outono, enquanto a mania no verão.
— Posidônio, século IV
Iniciar o avanço da fase do sono (Sack et al., 1985) na noite Repetidamente vi nesses casos o mau humor se instalar no
após a privação total do sono (pois é mais fácil adormecer às 17h outono e passar na primavera, “quando a seiva brota nas
após uma noite sem dormir) mantém o efeito antidepressivo da árvores”, para a excitação, correspondendo em certo sentido às
privação do sono em uma proporção comparável à de tratamento mudanças emocionais que ocorrem até mesmo em indivíduos
com medicação antidepressiva.60 Benedetti e colegas (2001a) saudáveis com as mudanças do clima. temporadas.
observaram que, em comparação com pacientes não medicados, —Emil Kraepelin, 1921, pág. 139
aqueles que tomaram lítio mostraram maior melhora com uma
[A] escuridão da noite ártica se instala e, embora os esquimós
combinação de privação total do sono e avanço da fase do sono.
passassem seu tempo contando histórias e lendas e tentassem
Os autores explicaram seus resultados como uma ação dupla para
muito nos divertir, pude notar uma depressão entre nós, assim
realinhar o sono-vigília com outros ritmos biológicos, o avanço da
como entre as pessoas. . . que atingiu seu clímax no Natal. . .
fase do sono trazendo o sono mais cedo e o lítio retardando os
estávamos todos muito tristes.
ritmos metabólicos.
—Frederick A. Cook, MD, cirurgião da expedição
Peary ao Ártico, 1894
Período prolongado de repouso e escuridão como
A tradição clínica em torno dos transtornos afetivos alude à sua
tratamento para natureza sazonal desde os tempos antigos. As tendências sazonais
ciclagem rápida Dada a vulnerabilidade acima observada de emergem na epidemiologia das populações de pacientes, e os
pacientes bipolares à privação de sono e sua sensibilidade padrões sazonais tornam-se evidentes no curso da doença maníaco-
aparentemente aumentada à luz (Wehr et al., 1993; Wehr, 1996), depressiva em pacientes individuais. O início dos episódios tende
o uso moderno de luz artificial durante a noite pode ser prejudicial a se agrupar na primavera e no outono, especialmente entre
para pacientes bipolares, pois pode modificar a duração e o tempo aqueles propensos a recorrências anuais. Como Wehr e Rosenthal
do sono, alterando assim os ritmos circadianos. Wehr e colegas (1989) apontaram, esses padrões implicam que mudanças
(1998) tentaram estabilizar um paciente bipolar que estava ambientais podem causar e melhorar episódios de doença afetiva.
ciclando rapidamente apesar de usar estabilizadores de humor,
privando-o de luz por 14 horas (mantendo-o no escuro das 20h às Os psiquiatras do século XIX, ao contrário dos de hoje, tiveram
6h) todas as noites por várias semanas. Seu humor e ciclos de a oportunidade de observar o curso da doença maníaco-depressiva
sono altamente instáveis foram estabilizados (Wehr et al., 1998) . a não tratada por longos períodos (ver Capítulo 1).
faixa deprimida e então, após a adição do tratamento com luz do Vários psiquiatras importantes da época64 registraram muitos
meio-dia, na faixa eutímica (Wirz-Justice e van den Hoofdakker, casos em que o padrão de recorrência era sazonal. Em um padrão,
1999; Wirz Justice et al., 1999a,b).62 as depressões começaram na primavera e no verão. Em outro, o
início da depressão ocorreu no outono ou inverno, enquanto a
mania ou hipomania apareceu no verão. Esses padrões também
surgem em dados longitudinais publicados por Baas trup e Schou
(1967) em seus agora clássicos estudos de lítio e por Kukopulos e
Reginaldi (1973). A análise da distribuição de frequência da duração
Terapia Interpessoal e do Ritmo Social Frank e
dos ciclos de episódios extraídos de um estudo longitudinal de 105
colegas (2000) basearam-se nas relações íntimas entre o humor, pacientes bipolares (Zis e Goodwin, 1979) mostra um pico muito
o sistema circadiano e o ciclo sono-vigília, conforme descrito na grande aos 12 meses, com picos menores em múltiplos
primeira edição deste texto, para projetar a terapia do ritmo subsequentes de 12 (ver Fig. 16– 7). Embora o viés de informação
interpessoal e social (IP TRS). O conceito central do IPSRT é que possa ser responsável por alguns desses achados, provavelmente
uma mudança maníaca é frequentemente precedida por um evento não é suficiente para explicar a magnitude do efeito sazonal.
social perturbador, como morte e luto, que pode acarretar uma
combinação de desafio psicossocial, ameaça ou perda e privação Slater (1938) foi o primeiro a aplicar a análise estatística
de sono (Wehr e Goodwin, 1983b; Malkoff -Schwartz et al., 1998; sistemática ao estudo dos padrões sazonais entre pacientes
Ashman et al., 1999).63 A IPSRT é discutida no Capítulo 22. maníaco-depressivos. Ele observou que, para cada paciente, as
recorrências eram significativamente mais prováveis de ocorrer ao mesmo tem
60
50
Pacientes N 105
40
Ciclos N 755
Número
ciclos
de
30
20
10
0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Duração do ciclo (meses)
Figura 16–7. Variação sazonal na duração do fotoperíodo e em sua taxa de

mudança: relação com picos sazonais de depressão, mania e suicídio. (Fonte:
Zis e Goodwin, 1979.)
época do ano do que aleatoriamente; ou seja, a variabilidade no

mês de início para qualquer paciente foi menos da metade da Mecanismos Fisiológicos Envolvidos
variabilidade entre os pacientes. O estudo da sazonalidade não na Sazonalidade em Mamíferos
ressurgiu na literatura por quase meio século. No início da década As estações são o resultado da ação combinada do eixo inclinado
de 1980, o grupo de Goodwin no NIMH (Rosenthal et al., 1985) da terra e seu movimento em torno do sol, que causam mudanças
identificou uma síndrome específica - depressão de inverno, uma na duração do dia (fotoperíodo) e da noite (escotoperíodo) com
forma de SAD - que desde então tem sido investigada período de 1 ano. A magnitude das mudanças fotoperiódicas,
extensivamente nos Estados Unidos, Europa, Grã-Bretanha, assim como as mudanças climáticas sazonais (temperatura,
Austrália , e América do Sul. Em 1984, Rosenthal e seus colegas umidade, cobertura do céu e precipitação), está diretamente
estudaram depressões recorrentes no inverno, muitas vezes com relacionada à latitude. Numerosas espécies experimentam
hipomania no verão, e publicaram os critérios originais para o TAS. mudanças sazonais marcantes na fisiologia e no comportamento.
Muitos desenvolveram circuitos neuronais especializados que
Wehr e Rosenthal (1989) atribuíram o longo hiato no interesse detectam, armazenam, antecipam e respondem a mudanças na
psiquiátrico na sazonalidade às modas em mudança na teoria – duração do dia. Organismos fotoperiódicos usam medidas absolutas
desde as antigas teorias humorais enfatizando as influências de comprimento do dia e direção da mudança do comprimento do
sazonais até as teorias contemporâneas enfatizando os processos dia para regular suas mudanças sazonais (ver revisão de Goldman
psicológicos e biológicos internos. Outra possível razão para a [2001] sobre sistemas fotoperiódicos de mamíferos). Existem
negligência pode ser que a vida moderna protegeu tanto os variações nas respostas fotoperiódicas entre espécies, entre
observadores psiquiátricos das influências ambientais que eles populações reprodutoras dentro de espécies e entre indivíduos
não mais consideraram os padrões sazonais, que, além disso, dentro de populações reprodutoras únicas (Goldman, 2001). Este
foram obscurecidos pelos tratamentos modernos. Os autores ponto é particularmente importante para a compreensão do SAD,
também observaram que tanto os psiquiatras quanto os pacientes uma vez que os seres humanos diferem acentuadamente no que diz respeito à
podem estar inclinados a ver os episódios de doença afetiva como O SCN não é apenas o marca-passo circadiano principal (como
lineares e não cíclicos, uma mudança no pensamento sobre o discutido anteriormente), mas também a estrutura neuronal central
tempo que pode ser geral na cultura moderna. envolvida nas respostas sazonais (Moore, 1996a,b). Destruição de
680 Fisiopatologia
o SCN abole as respostas fotoperiódicas (Schwartz et al., 2001b). Alguns humanos manifestam mudanças sazonais semelhantes
Os neurônios SCN têm uma taxa de disparo mais alta durante o dia às observadas em mamíferos fotoperiódicos (animais que
e disparo menos intenso durante a noite, com transições nítidas ao apresentam mudanças marcantes de comportamento em resposta
entardecer e amanhecer, um padrão que persiste em fatias a mudanças na duração do dia, tanto em condições naturalísticas
hipotalâmicas e culturas de células dissociadas sob condições quanto em laboratório). Por exemplo, durante os últimos meses de
constantes (Schwartz et al., 2001b). Para entender a sazonalidade, outono/inverno, alguns indivíduos tornam-se passivos e menos
é importante saber que a duração da queima diurna sob condições assertivos, dormem mais, comem mais, ganham peso e diminuem o
constantes reflete a duração do dia a que o animal foi previamente interesse por sexo; mudanças opostas ocorrem no verão (Wehr e
exposto – mais curto quando o fotoperíodo anterior foi mais curto, Rosenthal, 1989; Lam e Levitt, 1999). (Uma forma de verão do SAD
mais longo quando foi mais longo (Mrugala et al. , 2000). Isso sugere também foi descrita, conforme discutido mais abaixo [Wehr et al.,
que as células SCN “lembram” o fotoperíodo anterior ao qual foram 2001a,b]. Como a literatura sobre o verão SAD é tão limitada, nossas
expostas (Jac et al., 2000a,b). Alterações induzidas pelo fotoperíodo referências futuras ao SAD referem-se à forma de inverno, a menos
na secreção de melatonina, bem como na taxa de disparo do SCN que indicado de outra forma. )
e outros marcadores de saída da atividade do SCN, são determinadas Essas mudanças sazonais são distintas, mas leves, em 10 a 20%
pela expressão gênica sequenciada temporalmente (Hastings et da população adulta dos EUA e não estão associadas a episódios
al., 2001). depressivos maiores. Em 1% a 4% da população dos EUA, no
entanto, alterações patológicas no humor e alterações relacionadas
Pittendrigh e Daan (1976) propuseram que o marcapasso na energia, sono e apetite estão associadas ao TAS. A depressão
mamífero consiste em um “oscilador” matinal (M) travado no maior sazonal é responsável por 11% de todas as depressões
amanhecer e um oscilador vespertino (E) travado no “crepúsculo”, e maiores (Levitt et al., 2000).
que esses dois osciladores podem ser usados para medir certifique-
Sazonalidade na doença maníaco-depressiva
se da duração do dia e ajuste o tempo sazonal (Schwartz et al.,
2001a,b). A informação sobre a duração do dia chega ao SCN Embora haja claramente alguma sobreposição com o TAS, a
através do trato retino-hipotalâmico e modifica a duração do disparo sazonalidade na doença maníaco-depressiva merece uma
dos neurônios do SCN. Os axônios dos neurônios SCN inibem o discussão separada. Muitas fontes de variação confundem a coleta
disparo dos neurônios paraventriculares no hipotálamo. Se não de dados sobre a sazonalidade no transtorno bipolar ou unipolar
inibidos, os neurônios paraventriculares estimulam (através de uma recorrente. Por exemplo, embora as datas de admissão hospitalar
via multissináptica) a secreção de melatonina pela glândula possam ser marcadores significativos para o início de episódios
pineal.65 Assim, o disparo do NSQ resulta, em última instância, na maníacos, é improvável que reflitam o verdadeiro início de episódios
inibição da secreção de melatonina. A duração do comprimento do depressivos ou hipomaníacos. De fato, é mais provável que as
dia é codificada na duração do aumento do disparo do SCN e, em hospitalizações por depressão reflitam a eventual fase grave ou
seguida, na duração do tempo sem secreção de melatonina. suicida de um episódio depressivo em evolução do que seu início.
Portanto, as informações sazonais começam com as informações Além disso, admissões voluntárias e horários hospitalares (rotação
do relógio e são então transformadas em informações hormonais – da equipe médica ou feriados) podem afetar os dados sobre os
a duração da secreção de melatonina – que, por sua vez, transmite padrões sazonais, e os critérios diagnósticos variam de hospital
informações sazonais a outros sistemas hormonais hipotalâmicos e para hospital. Apesar desses problemas metodológicos, no entanto,
a outros órgãos e tecidos (Mal paux et al., 1998; Morgan et al. al., a consistência das descobertas em estudos de sazonalidade de
1999). episódios afetivos e suicídio é digna de nota (East Wood e Peter,
Até que ponto esses mecanismos persistiram nos humanos? 1988). Dois picos amplos são evidentes na incidência sazonal de
Wehr (2001) discutiu este tópico em detalhes em sua revisão do episódios depressivos maiores: um pico substancial na primavera
fotoperiodismo em humanos e outros primatas. e um pico menor no outono. Esse padrão tende a acompanhar o
Ele relatou que os elementos neuroanatômicos e fisiológicos que padrão sazonal do suicídio: até o momento, 23 dos 27 estudos
medeiam a sazonalidade em mamíferos (descritos acima) são relataram um pico de suicídio na primavera,67 enquanto muitos
preservados em humanos. A reprodução humana não é sazonal no estudos também identificaram um pico de suicídio no início do
sentido de estar confinada a um período distinto do ano, como outono (ver Capítulo 8). A evidência ganha ainda mais peso pelo
ocorre em muitos outros mamíferos, incluindo alguns outros primatas. fato de que praticamente todos os estudos foram realizados após o
No entanto, foi demonstrado que a reprodução humana tem uma início do uso generalizado do lítio, o que pode ter atenuado o padrão
variação sazonal distinta.66 Essa variação tem componentes natural de variabilidade sazonal.
culturais e biológicos (talvez refletindo forças evolutivas), que As mudanças nas condições de luz são mais rápidas na primavera
tenderiam a interromper a reprodução em certas épocas do ano, e no outono, e pode ser que os pacientes com distúrbios afetivos
especialmente nas fêmeas (Davis e Levitan, 2005). recorrentes sejam mais suscetíveis a mudanças rápidas no período
fotográfico.68,69
Embora a maioria dos estudos anteriores sobre a incidência entre internações por mania e total de horas mensais de sol e
sazonal de depressão não tenha diferenciado pacientes bipolares e duração média mensal do dia, mas não temperatura ambiente.
unipolares, alguns estudos mais contemporâneos, tomados em Peck (1990) descobriu que as taxas de mania estavam relacionadas
conjunto, sugerem que um pico de primavera é predominante na às horas de luz solar no mês anterior. Na Inglaterra, por outro lado,
depressão unipolar, enquanto a depressão bipolar é mais provável não foi observado aumento da recaída da mania em nenhuma
de mostrar uma depressão bipolar. menor) pico de outono/inverno.70 estação específica, um achado que pode estar relacionado à extensa
Um estudo recente de 958 pacientes admitidos consecutivamente cobertura de nuvens sobre aquele país (Hunt et al., 1992; Silverstone
com depressão maior (Sato et al., 2006) descobriu que aqueles com et al., 1995).
“estados mistos depressivos” (ver Capítulo 1) mostraram um padrão A Figura 16-8 mostra esses picos de primavera e outono em
sazonal semelhante ao de o grupo bipolar e diferente dos pacientes depressão maior e suicídio e também inclui TAS, que é caracterizado
unipolares sem tais estados, o que é consistente com a hipótese de predominantemente por depressões atípicas regularmente
que esses estados fazem parte do espectro bipolar. Enquanto os recorrentes no inverno, às vezes com hipomania no verão. O ciclo
estudos acima empregaram amostras clínicas , Shin e colegas claro-escuro mostrado na figura é a principal variável sazonal de
(2005) confirmaram recentemente a alta taxa de sazonalidade em interesse. Observe que a duração total do fotoperíodo tem dois
pacientes bipolares em comparação com pacientes com depressão extremos – o mais longo no verão e o mais curto no inverno –
maior ou controles normais em uma grande amostra da comunidade . enquanto a taxa de mudança na proporção de claro para escuro tem
dois picos – um no final do inverno/início da primavera, o outro no
Embora os dados sobre mania sejam um pouco mais limitados final do verão/ início do outono ou queda antecipada.
e, portanto, um pouco menos convincentes, o pico de incidência Assim, se os pacientes maníaco-depressivos fossem anormalmente
tende a ocorrer nos meses de verão (Takei et al., 1992). Analisando sensíveis às mudanças sazonais de luz, isso poderia ser refletido
as internações hospitalares, Cassidy e Carrol (2002) constataram em padrões comportamentais opostos nos dois extremos (inverno e
que as internações por mania pura eram mais frequentes na verão) ou distúrbios comportamentais no início da primavera ou no
primavera (quando o fotoperíodo aumenta rapidamente), coincidindo início do outono, refletindo o período de crescimento rápido. luz
com o pico do total de internações por mania. No entanto, o pico de aumentando e diminuindo rapidamente, respectivamente.
episódios mistos foi no final do verão, quando o fotoperíodo começa Indo além das variações no fotoperíodo, Postolache e colegas
a diminuir mais rapidamente e a temperatura ambiente ainda é alta. (2005a) levantaram a hipótese de que as citocinas liberadas
Myers e Davies (1978) e Carney e colegas (1988) mostraram durante distúrbios inflamatórios sazonais podem desencadear
correlações significativas descompensação/exacerbação de distúrbios de humor em
Figura 16–8. Distribuição de frequência de comprimentos de ciclo entre pacientes bipolares,

mostrando picos de 12 meses. BP-I = bipolar-I; BP-II = bipolar-II. (Fonte: Zis e Goodwin, 1979.)
Inverno Primavera Verão Cair Inverno
J F MA MJJ A OS ND J
Suicídio Suicídio
Depressão Maior Depressão Maior
BP-I, Depressão BP-I, Depressão

Departamento de Departamento de
Inverno (BP-II?) Mania / Hipomania Inverno (BP-II?)
variação
Taxa
de
Fotoperíodo
Comprimento
J F MA MJ JASON DJ
Inverno Primavera Verão Cair Inverno
682 Fisiopatologia
indivíduos vulneráveis. Em um estudo epidemiológico em todo os estudos de TAS com aqueles de transtorno bipolar serão
EUA, as mulheres mostraram pelo menos uma duplicação da taxa enganosos.
de suicídio durante os períodos de alta contagem de pólen de
Etnia De
árvores (o pólen de árvores tem um pico maciço na primavera),
após ajuste para luz ambiental (Postolache et al., 2005b). . acordo com uma revisão de Magnusson (2000), a prevalência de
Consistente com um possível efeito de alérgenos em exacerbar a TAS (diagnosticada usando critérios baseados no Questionário de
depressão na primavera e desencadear o suicídio em mulheres, Avaliação de Padrão Sazonal) em 20 estudos retrospectivos variou
pesquisas preliminares descobriram que o aumento da expressão de 0 a 9,7 por cento. Verificou-se que o TAS de inverno era mais
gênica de citocinas está envolvido em reações alérgicas no córtex prevalente do que o TAS de verão em todos os estudos, exceto
orbital de mulheres vítimas de suicídio (Tonelli et al., 2005 ). quatro - três na China e no Japão (Ozaki et al., 1995a; Han et al.,
Além disso, recentemente, em ratos fêmeas Brown Norway, a 2000a) e um quarto nos trópicos (Morrisey et al., 1996 ). Pode ser
sensibilização ao pólen de árvores produziu ansiedade e que um fator étnico específico, genético ou ambiental, proteja os
depressão, como alterações comportamentais e ativação de de etnia asiática do TAS de inverno e torne esses indivíduos mais
mediadores moleculares e celulares de alergia dentro do cérebro vulneráveis ao TAS de verão.72 Dado o tamanho da população
(Tonelli e Postolache 2006). chinesa, o TAS de verão não é um problema pequeno no cenário
Em um estudo sobre gêmeos discordantes para o transtorno global nível.
bipolar-I na Finlândia, os gêmeos com o transtorno relataram maior
Latitude e clima
sazonalidade de humor e duração do sono e uma maior resposta
positiva a dias ensolarados em comparação com seus cogêmeos Estudos iniciais usando o Questionário de Avaliação de Padrão
saudáveis (Hakkarainen et al., 2003). É importante notar que Sazonal encontraram um efeito de latitude, com o inverno SAD
matutino-vespertino não diferiu entre pacientes bipolares e sendo mais prevalente em latitudes mais altas, um achado
controles, uma observação que argumenta contra uma diferença consistente com a hipótese de que o distúrbio é causado pela
de mudança de fase circadiana subjacente à maior sazonalidade redução da luz no inverno. De três estudos que examinaram o
do humor nos gêmeos bipolares. efeito da latitude na Escandinávia, no entanto, apenas um
encontrou tal efeito; um efeito de latitude foi observado no Japão,
Critérios de Diagnóstico para Transtorno Afetivo Sazonal
mas não na Itália ou na Austrália (Magnusson, 2000). Estudos
Conforme observado anteriormente, Rosenthal e colegas (1984) usando critérios do DSM IV em vez do Questionário de Avaliação
publicaram pela primeira vez os critérios para o diagnóstico de de Padrão Sazonal aplicado a grandes populações não
TAS. Em 1987, os critérios para um padrão sazonal de transtornos encontraram nenhum efeito de latitude (Blazer et al., 1998, revisado
do humor foram incorporados ao Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM)-III-R.
por Magnusson, 2000). Uma possível explicação pode ser que a
A Tabela 16–2 compara os critérios originais de Rosenthal e latitude é apenas um pequeno preditor de quanta luz solar as
colegas com os critérios mais amplos do DSM-IV, que abrangem pessoas realmente receberão, uma vez que as condições
outros padrões sazonais. Consideramos os critérios de Rosen meteorológicas, como a cobertura de nuvens, podem ter um efeito.
thal superiores aos critérios do DSM-IV porque refletem melhor a Wacker e colegas (1992), no entanto, não encontraram diferenças
natureza biológica do distúrbio e seu curso clínico.71 na prevalência de TAS entre as regiões predominantemente
ensolaradas e as nubladas na Suíça. Da mesma forma, um estudo
na Islândia não encontrou diferenças entre os que trabalhavam ao
Estudos epidemiológicos de sazonalidade ar livre e os que trabalhavam em ambientes fechados (Magnusson

Transtorno afetivo e Stefansson, 1993). Como acontece com todos os estudos que
falham em encontrar uma diferença, no entanto, a possibilidade de
Relação entre Transtorno Afetivo Sazonal e erro tipo II (falso negativo) deve ser avaliada para esses estudos.
Transtorno Bipolar Na época em
Em suma, a literatura sobre os efeitos climáticos é mista, com
que a primeira edição deste texto foi escrita, a literatura indicava alguns estudos relatando correlações com a luz do sol e/ou
que, em média, cerca de metade das pessoas com TAS eram temperatura e outros não (revisado por Magnusson et al., 2000).73
bipolares, principalmente bipolar-II. Na literatura subsequente, que O que essas descobertas mistas podem sugerir (além do erro tipo
empregou a definição mais ampla de TAS do DSM-IV, as II ) é que é mais provável que o SAD esteja relacionado à direção
estimativas da proporção de pacientes com TAS que também das mudanças na duração do dia do que ao seu valor absoluto (Wehr et al., 2
atendem aos critérios para transtorno bipolar foram menores, mas
Aclimatização
não houve consenso. É importante considerar até que ponto a
dissociação entre TAS e transtorno bipolar reflete a natureza. Se O SAD é uma resposta disfuncional ou é adaptativo? Com o tempo,
a maior parte do SAD não for uma variante do transtorno bipolar, uma exposição mais longa a uma latitude mais alta resulta em
as tentativas de integrar o ciclo circadiano mudanças comportamentais mais drásticas e consolidadas, ou não
Tabela 16–2. Critérios para Transtorno Afetivo Sazonal e Padrão Sazonal
Transtorno afetivo sazonal Padrão Sazonal
(Rosenthal e outros, 1984) (DSM-IV, 1994)
1. Depressões recorrentes de outono-inverno 1. Relação temporal regular entre

início do episódio de transtorno afetivo e um
determinado período de 60 dias do ano.
2. Nenhuma variável psicossocial sazonalmente 2. Não inclua casos em que haja
variável que possa explicar as depressões efeito óbvio de estressores psicossociais

recorrentes relacionados sazonalmente (por exemplo, estar
regularmente desempregado todo inverno).
3. Períodos não deprimidos que ocorrem 3. Remissões completas (ou uma mudança de
regularmente na primavera e no verão depressão à hipomania ou mania) durante uma
época característica do ano (por exemplo, a
depressão desaparece na primavera).
4. Pelo menos duas das depressões 4. Nos últimos 2 anos, ocorreram dois episódios
ocorreu em anos consecutivos depressivos maiores que demonstram as relações
temporais sazonais descritas nos pontos
anteriores, e nenhum episódio depressivo maior não
sazonal ocorreu durante o mesmo período.
5. Pelo menos uma das depressões atendidas 5. O critério correspondente está implícito aqui, pois
Critérios de diagnóstico de pesquisa (Spitzer o “padrão sazonal” é fornecido como um modificador
et al., 1978a) para depressão maior de outros diagnósticos do DSM-IV: transtorno
bipolar ou depressão maior recorrente.
6. Nenhuma outra psicopatologia do Eixo I 6. Os episódios sazonais de perturbação do humor

superaram substancialmente os episódios não
sazonais.
as respostas sazonais se habituam e diminuem com o tempo? principalmente quantitativa (Blehar e Lewy, 1990), ou seja, que
A maior parte dos dados apóia a última conclusão.74 o SAD representa o extremo de uma dimensão de sazonalidade
(Blehar e Lewy, 1990; Avery et al., 1998). Consistente com essa
Transtorno Afetivo Sazonal Sindrômico
visão é o fato de que a distribuição dos escores de sazonalidade
versus Subsindrômico e a Hipótese
na população em geral é contínua (Kasper et al., 1989b; Jang
da Dupla Vulnerabilidade O termo TAS
et al., 1997a,b). Outros postulam fatores separados para a
subsindrômico tem duas definições. O primeiro é baseado em sazonalidade e para a depressão e sugerem que, quando essa
estudos epidemiológicos transversais usando um questionário dupla vulnerabilidade ocorre, ocorre o SAD (Lam et al., 2001c).
de sazonalidade (o Questionário de Avaliação de Padrão Diz-se que o gatilho para a vulnerabilidade sazonal é uma
Sazonal), que define a síndrome de acordo com um escore diminuição no fotoperíodo, enquanto os possíveis gatilhos para
global de sazonalidade acima de um certo ponto de corte a depressão incluem uma perda sazonal de energia e impulso
refletindo a gravidade dos “problemas” relacionados à com uma capacidade comprometida de atender às demandas
sazonalidade mudanças de humor (Kasper et al., 1989b). A sociais. Dependendo do grau relativo de carga desses dois
segunda definição é baseada em entrevistas clínicas e fatores, surgem diferentes categorias. Por exemplo, esperar-se-
caracteriza o TAS subsindrômico como refletindo episódios ia que a carga na sazonalidade com pouca ou nenhuma carga
depressivos de inverno que são significativos, mas não na depressão resultasse em SAD subsindrômico (que consiste
preenchem todos os critérios do DSM para um episódio principalmente em sintomas vegetativos, como aumento do
depressivo maior (Kasper et al., 1989a). apetite, ganho de peso, fadiga e hipersonia). Se o grau de
Existem duas visões sobre a diferença entre SAD e SAD carga em ambos os fatores for semelhante, pode-se esperar a
subsindrômico. A clássica é que a diferença é síndrome completa do TAS.75 Se alguém tiver
684 Fisiopatologia
carga na depressão com pouca ou nenhuma carga na do gene promotor do transportador de serotonina também foi
sazonalidade, uma depressão maior não sazonal seria esperada. relatado (Postolache et al., 1998; Rosenthal et al., 1998).
Essa hipótese de dupla vulnerabilidade foi inicialmente proposta Aguardam-se replicações em amostras maiores.
por Young e colegas (1991) e posteriormente desenvolvida por
Lam e colegas (2001a,b,c). Sabe-se que o tratamento com luz é Disfunção do neurotransmissor É
eficaz tanto para o SAD subsindrômico quanto para o SAD (Kasper importante observar que os sujeitos dos estudos discutidos abaixo
et al., 1989a; Norden e Avery, 1993). Posteriormente, no entanto, eram pacientes com TAS. Portanto, o grau em que os achados
Lam e colegas (2001c) mostraram que o SAD subsindrômico (mais do estudo estão relacionados à sazonalidade na doença maníaco-
carga na sazonalidade do que na depressão) parece ser mais depressiva, seja bipolar ou depressão recorrente, é desconhecido
responsivo ao tratamento. Por outro lado, uma meta-análise de (consulte a discussão anterior sobre a sobreposição entre TAS e
Kripke e colegas (1997) descobriu que o efeito antidepressivo do transtorno bipolar).
tratamento com luz na depressão não sazonal é equivalente ao
observado na depressão sazonal.76 Serotonina. Certas medidas indiretas da atividade da serotonina,
como níveis de precursores e metabólitos, flutuam acentuadamente
Fisiopatologia do Transtorno Afetivo Sazonal Existem três
com as estações. Por exemplo, o plasma L-triptofano, o precursor
níveis (presumivelmente inter-relacionados) nos quais se pode da serotonina, está em seus níveis mais altos na primavera,
abordar a fisiopatologia do TAS: fatores genéticos, disfunção de diminuindo no final (Wirz-Justice e Richter, 1979) ou no início (Wirz-
neurotransmissores e desregulação cronobiológica. Além disso, Justice et al., 1979; Swade e Coppen, 1980) cair. Em um estudo
deve-se observar as associações entre SAD e sensibilidade à luz recente com 101 homens saudáveis no qual os metabólitos da
e outros fatores não luminosos. Aqui, examinamos brevemente serotonina na veia jugular foram medidos, verificou-se que a
cada uma dessas associações. Uma revisão excelente e renovação da serotonina pelo cérebro era menor no inverno (p =
equilibrada da fisiopatologia do SAD é a de Lam e colegas (2000). 0,013). Além disso, a taxa de produção de serotonina pelo cérebro
Uma revisão mais detalhada das associações genéticas e foi correlacionada positivamente com o nível de luz ambiente, e a
neurobiológicas (incluindo cronobiológicas) no SAD, juntamente correlação mais forte foi com o dia do teste (ou seja, a relação não
com a discussão da sensibilidade a fatores leves e não leves no foi particularmente defasada)
SAD, é fornecida no site deste volume. (Lambert e outros, 2002). Resultados de estudos em animais
indicam que o conteúdo de serotonina no hipotálamo mostra uma
variação sazonal acentuada, com um mínimo no inverno (Carlsson
Fatores genéticos
et al., 1980). O principal metabólito da serotonina, 5-HIAA, medido
Um grande estudo envolvendo 4.639 pares de gêmeos adultos no líquido cefalorraquidiano, tem seu ponto mais baixo na
da Austrália descobriu que os fatores genéticos representavam primavera, o que pode refletir baixa atividade serotonérgica durante
29% da variação na sazonalidade (Madden et al., 1996). A o inverno (Brewerton et al., 1988). Neumeister e colegas (2001)
hereditariedade da sazonalidade foi associada a uma relataram a disponibilidade reduzida do transportador de serotonina
preponderância dos sintomas vegetativos da depressão, como na área hipotalâmica/talâmica no inverno em comparação com o
aumento do apetite, ganho de peso e aumento do sono, que verão em indivíduos saudáveis.
também são bons preditores de resposta à fototerapia (Lam et al., Como os carboidratos da dieta aumentam a síntese e a
1993; Sher et al. al., 2001). Esta última associação também transmissão da serotonina por meio do aumento da captação de
fornece suporte circunstancial para um modelo de dupla triptofano no cérebro (Fernstorm e Wurtman, 1971), a observação
vulnerabilidade, já que a sazonalidade no apetite, peso e sono de que os pacientes com TAS se sentem ativados após refeições
está associada à carga na vulnerabilidade para sazonalidade em ricas em carboidratos, enquanto os controles normais se sentem
oposição à disforia e anedonia, que resultam da carga na mais sedados (Rosenthal et al., 1989) pode sugerir alteração no
vulnerabilidade para depressão. Outro estudo de gêmeos metabolismo da serotonina no TAS. Vários estudos mostraram
envolvendo 339 pares de gêmeos (Jang et al., 1997b) encontrou que o tratamento com triptofano pode melhorar o humor em
uma contribuição genética mais substancial do que a encontrada pacientes com TAS em um grau semelhante ao obtido com o
no estudo de Madden e colegas (1996). Os autores também tratamento com luz (Ghadirian et al., 1998; McGrath et al., 1990).
relataram que a hereditariedade representava mais variação na O triptofano também pode aumentar o tratamento com luz, um
sazonalidade em homens (69 por cento) do que em mulheres (45 por cento).
estudo descobriu que ele converteu 9 de 14 pacientes de não
Estudos de ligação relataram associações genéticas entre SAD e responsivos em responsivos (Lam et al., 1997).
o polimorfismo promotor da serotonina 5-HT2A - 1438G/A (Enoch A hipótese de que o SAD pode envolver a serotonina também
et al., 1999) - bem como o alelo 218C da triptofano hidroxilase foi examinada usando a depleção de triptofano, pela qual a
(Levitan et al., 1999a,b). Uma associação entre a sazonalidade síntese central de serotonina pode ser reduzida. A depleção de
como característica e o alelo curto triptofano resulta em uma recaída dos sintomas depressivos no TAS
pacientes que anteriormente respondiam ao tratamento com luz no e outros, 2005). Talvez também consistente com o envolvimento da
inverno, como mostrado em três estudos diferentes (Lam et al., 1996; dopamina no SAD, os achados de um estudo recente indicam que
Neumeister et al., 1997, 1998a). A depleção de triptofano no verão adultos com transtorno de déficit de atenção residual podem ter altos
resultou em recaída em um estudo (Neumeister et al., 1998a), mas escores de sazonalidade (Levitan et al., 1999a).
não em outro (Lam e Levitan, 1996). A associação da depleção de
Norepinefrina. Foi relatada uma relação inversa entre os escores de
triptofano com a recaída depressiva não é específica da depressão
depressão em pacientes com SAD e os níveis de metabólitos da
sazonal, sendo também observada em casos não sazonais (Bremner
norepinefrina no fluido espiral cerebral (Rudorfer et al., 1993). Os
et al., 1997), o que sugere que o fenómeno está mais relacionado com
resultados de outros estudos, no entanto, sugerem uma menor
a depressão do que com a sazonalidade per se. Dados preliminares
concentração plasmática de norepinefrina em pacientes com SAD não
sugerem que D-fenfluramina, um agente liberador de serotonina,
tratados em relação aos controles e em condições não tratadas versus
pode beneficiar pacientes com TAS (O'Rourke et al., 1987). Os
tratadas com luz (Schwartz et al., 1997).
inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) também são
Também após o tratamento com luz, os níveis plasmáticos de
eficazes no tratamento do SAD, conforme relatado para a fluoxetina
norepinefrina (Skwerer et al., 1988), bem como o turnover da
(Lam et al., 1995) e a sertralina (Moscovitch et al., 1995). Quando
norepinefrina, aumentaram (Anderson et al., 1992); ambos os achados
adicionado ao tratamento leve, o citalopram melhora a eficácia do
são consistentes com a eficácia da bupropiona, conforme citado acima.
tratamento a longo prazo, mas não a curto prazo (Thorell et al., 1999).
Neumeister e colegas (1998c) submeteram pacientes com TAS à

Um achado serotonérgico parece ser específico do SAD.
depleção de triptofano e catecolaminas78 (ou seja, dopamina e
Considerando que os pacientes com depressão maior não sazonal
norepinefrina) e depleção simulada com um placebo ativo
não apresentam alterações hormonais ou respostas comportamentais
(benzotropina). Uma recaída temporária nos sintomas depressivos
anormais ao agonista 5-HT2C m-clorofenilpiperazina (m-CPP)
resultou de ambas as intervenções, levando os autores a concluir
(Anand et al., 1994), os pacientes com TAS apresentam respostas
que as catecolaminas, não apenas a serotonina, estão envolvidas no
hormonais atenuadas e experimentam “euforia de ativação” — um
efeito do tratamento com luz no TAS.
achado consistente em ambos os casos não controlados (Joseph-
Vanderpool et al., 1993; Jacobsen et al., 1994; Garcia-Borreguero et
al., 1995) e controlados (Schwartz et al., 1997; Levitan et al., 1998). Desregulação Cronobiológica Existem
Essas alterações são normalizadas após a fototerapia bem-sucedida,
duas hipóteses quanto à desregulação dos ritmos sazonais em
sugerindo que a resposta ao m-CPP é um marcador de estado no TAS.
pacientes com TAS. A primeira é baseada em uma duração diferente
(especificamente, a duração da secreção de melatonina) da noite
Em conclusão, há evidências convincentes de que a disfunção
interna entre o inverno e o verão. A segunda é baseada em uma
serotonérgica desempenha um papel no TAS. Algumas dessas
mudança de fase dos ritmos circadianos.
anormalidades, envolvendo 5-HT2C ou 5-HT7 , podem ser específicas
do estado de depressão de inverno, em vez de estarem associadas à
depressão em geral. Hipótese da Duração da Melatonina. De acordo com essa hipótese,
inspirada na literatura animal, uma noite interna mais longa em
Dopamina. Existem algumas evidências, principalmente indiretas, pacientes com TAS corresponde a uma noite externa mais longa no
sugerindo o envolvimento da dopamina no TAS. Níveis baixos de inverno, e essa diferença inverno-verão na duração da noite interna
prolactina em repouso, independentemente da estação do ano, foram (biológica) é o que impulsiona as mudanças sazonais no
relatados em pacientes com SAD (sugerindo um marcador de traço), comportamento. Esta hipótese encontrou suporte adicional nos
um achado interpretado como refletindo a regulação positiva dos achados iniciais de uma maior prevalência de SAD com uma latitude
receptores D2 secundários à redução da dopamina pré-sináptica mais ao norte caracterizada por mudanças mais drásticas no
(Depue et al., 1989, 1990). Outro indicador presumido da função fotoperíodo, embora esses achados não tenham sido confirmados em
alterada da dopamina é a perda de calor termorreguladora atenuada estudos em populações clínicas (revisado por Magnusson, 2000).
no inverno em pacientes com SAD em comparação com controles Uma consequência dessa hipótese foi a administração de luz no início
normais (Arbisi et al., 1989, 1994), que é revertida pelo tratamento da manhã (6h às 9h) e no final da tarde (16h às 19h), destinada a
com luz bem-sucedido. Um teste mais direto da hipótese da dopamina reduzir a duração da escuridão do inverno a um nível semelhante ao
falhou quando um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de L- do verão.
dopa/carbidopa produziu resultados negativos (Oren et al., 1994b).
Por outro lado, o antidepressivo bupropiona,77 cujo mecanismo de Como em muitos mamíferos o sinal do fotoperíodo é codificado na
ação envolve o aumento da função da dopamina (e norepinefrina), duração da secreção de melatonina e como a luz suprime a secreção
mostrou-se eficaz em um estudo controlado por placebo de TAS de melatonina, foi levantada a hipótese de que a luz da manhã e da
(Modell noite reduz a duração
686 Fisiopatologia
da secreção de melatonina, elevando-a aos níveis do verão. No Hipótese da mudança de fase circadiana. Conforme descrito
entanto, a supressão da secreção de melatonina não é suficiente para anteriormente na seção sobre fisiologia dos ritmos circadianos, a luz
produzir um efeito antidepressivo (Wehr et al., 1986). é um potente sincronizador e modificador desses ritmos. Com base na
Especificamente, uma supressão mais drástica, como com atenolol, hipótese de avanço de fase da depressão não sazonal (Kripke et al.,
um betabloqueador de ação prolongada, não resultou em melhora 1978; Wehr et al., 1979), Lewy e colegas (2003, 2006) e Burgess e
(Rosenthal et al., 1988). Por outro lado, um betabloqueador de ação colegas (2004) sugeriram que uma mudança de fase nos ritmos
curta administrado no início da manhã resultou na manutenção da circadianos é propício ao TAS. Em suma, a teoria postula que, para a
melhora em pacientes com TAS (Schlager, 1994). Um problema no maioria dos pacientes com TAS, o relógio interno está atrasado em
estudo, no entanto, foi que o propranonol foi administrado em um relação ao ciclo dia-noite externo. (Por outro lado, Murray e colegas
momento em que pode ter sido tarde demais para suprimir a secreção [2006] não puderam confirmar isso em um nível estatisticamente
de melatonina na maioria dos pacientes, de modo que o estudo pode significativo, embora as tendências em seus dados fossem consistentes
não representar um teste válido para a hipótese da duração da com a hipótese de mudança de fase.)
melatonina.
Um forte argumento contra a hipótese da duração da melatonina Uma elaboração da hipótese de mudança de fase é o
é a eficácia de uma dose de melatonina no final da tarde (Lewy et al., desalinhamento hipotético entre o ciclo sono-vigília e outros ritmos
1998, 2006).79 De acordo com a teoria, a presença de melatonina no biológicos (como secreção de cortisol e melatonina e temperatura
sangue por um período prolongado tornar os pacientes mais corporal) e a noção de que a luz realinhará esses ritmos (Lewy et al.,
deprimidos. 1987; Lewy e Sack, 1989). De acordo com essa teoria, a luz do
As descobertas de dois outros estudos também são inconsistentes entardecer deveria atrasar ainda mais o relógio interno e, portanto, ser
com a hipótese da duração da melatonina. Winton e colegas (1989) menos um fator de pressão da maré do que a luz da manhã. Outro
mediram os perfis de melatonina em pacientes com SAD recebendo estudo (Sack et al., 1990) realmente encontrou ritmos de melatonina
dois horários de tratamento combinado de luz matinal e noturno. atrasados, consistentes com a hipótese da mudança de fase. Os
Embora ambos os tratamentos tenham resultado em um encurtamento autores também descobriram que a luz da manhã resultou em um
equivalente da secreção de melatonina, o efeito antidepressivo foi avanço de fase.
maior no grupo de tratamento com maior exposição à luz. Wehr e Um estudo subseqüente de Terman e colegas (2001) não
colegas (1986) descobriram que dois regimes de tratamento com luz encontrou nenhuma relação entre a melatonina na penumbra (DLMO),
eram igualmente eficazes, embora se esperasse que apenas um deles um marcador da fase circadiana, e a gravidade da depressão; entre
reduzisse o fotoperíodo. Este estudo não pode ser considerado DLMO basal e resposta ao tratamento; ou entre o tratamento pós-luz
conclusivo, no entanto, porque os perfis de melatonina não foram DLMO e a taxa de depressão (mas um erro do tipo II não pode ser
obtidos, o tamanho das amostras foi pequeno e os pacientes foram descartado).
expostos à iluminação ambiente das 7h às 23h, o que pode ter Além disso, após a luz do entardecer, os pacientes com atrasos
diminuído o contraste entre as duas condições. maiores não ficaram mais deprimidos do que aqueles com atrasos menores.
Em apoio à hipótese de mudança de fase, no entanto, os autores
O interesse na hipótese da duração da melatonina ressurgiu encontraram uma correlação entre a magnitude do avanço de fase
depois que o grupo de Wehr (Wehr, 1991a,b; Wehr et al., 1991, 1993) para a luz da manhã e a melhora nos escores de depressão
mostrou que em humanos, como previamente descrito em roedores, (consistente com os achados de Lewy et al., 1987b, 1998; Sack et al. ,
a duração da secreção noturna de melatonina reflete a extensão da 1990).
secreção de melatonina. exposição à luz no fotoperíodo imediatamente Outro ponto forte de Terman et al. (2001) é que ele abordou a
anterior. Como não foram encontradas mudanças em voluntários diferença de ângulo de fase entre o sono e outros ritmos circadianos
normais entre o inverno e o verão, foi sugerido que a luz artificial como envolvidos no SAD (em vez da mudança de fase sozinha),
suprime a melatonina e, portanto, a resposta do hormônio às mudanças exigindo que a correção no ângulo de fase por tratamento com luz
no fotoperíodo (Wehr et al., 1995). esteja envolvida na resposta antidepressiva (Lewy e Sack, 1988). No
Young e colaboradores (1991, 1997) constataram que o fotoperíodo entanto, Terman e colegas (2001) descobriram que mudanças na
pode estar relacionado ao aparecimento de sintomas vegetativos no diferença de ângulo de fase entre o início do sono e o início da
TAS, sintomas que, de acordo com a hipótese da dupla vulnerabilidade, melatonina não previam a resposta ao tratamento. De fato, a luz da
são uma expressão da sazonalidade mais do que da depressão per manhã aumentou o intervalo entre o sono e o início da melatonina,
se. Wehr e colegas (2001a,b) descobriram que os pacientes com tendo um maior efeito de avanço de fase nos ritmos da melatonina
SAD, mas não os controles, tiveram uma diferença inverno-verão na do que no ciclo sono-vigília. Os autores escreveram, “pode-se concluir
duração da secreção ativa de melatonina. Este estudo mostrou pela que o avanço de fase não é necessário nem suficiente para o efeito
primeira vez que pacientes com SAD geram um sinal de mudança de terapêutico” (Terman et al., 2001). O agendamento ideal para o
estação semelhante ao usado por mamíferos não humanos para tratamento com luz, segundo os autores, seria baseado
regular o comportamento sazonal.
no tempo circadiano e não no tempo de sono, e começaria 8,5 e mascaramento dos efeitos de fatores ambientais, sono,
horas após o início da melatonina. atividade e sugestões sociais. A luz administrada em um horário
A hipótese da mudança de fase no TAS recebeu apoio externo constante pode variar muito de acordo com o tempo
significativo da melhora relatada na depressão resultante da circadiano individual, em até várias horas. Assim, a magnitude de
melatonina administrada no final da tarde, em um momento em uma mudança de fase varia consideravelmente entre os indivíduos.
que resulta em um avanço de fase (Lewy et al., 1998, 2006). Além De acordo com Terman e colegas (2001), o momento ideal do
disso, descobriu-se que o efeito antidepressivo da administração tratamento com luz está relacionado a um marcador circadiano e
de melatonina está correlacionado com a normalização do não ao tempo do relógio. No entanto, Terman parece ter
alinhamento circadiano (Lewy et al., 2006). Outro suporte para a presumido que todos os pacientes com SAD têm fase atrasada,
hipótese de mudança de fase no TAS vem de constantes estudos enquanto Lewy e colegas (2006) confirmaram recentemente que
de rotina. Como as formas de onda dos ritmos circadianos são um subgrupo de pacientes tem fase avançada e deve ser tratado
distorcidas por fatores como sono, atividade, exposição à luz com luz brilhante noturna e/ou mela de baixa dose matinal.
natural e artificial e alimentação, a rotina constante (em administração de tonina. Lewy também alertou contra a mudança
comparação com a dessincronia forçada) é uma maneira excessiva na janela terapêutica (DLMO = 6 horas antes do meio
do sono).
relativamente simples e confiável de desmascarar os ritmos circadianos.
Resumindo, os sujeitos são estudados por 36 horas, acordados
Pacientes com transtorno afetivo sazonal
com pouca luz e sem indicações de tempo. Em condições
rotineiras constantes, os pacientes com SAD apresentavam e sensibilidade à luz Uma
DLMO com retardo de fase, temperatura central e ritmo de explicação parcimoniosa do TAS pode ser que a exposição à luz
cortisol, sendo essas anormalidades corrigidas por tratamento no inverno, em comparação com a do verão, é significativamente
com luz (Avery et al., 1993; Dahl et al., 1993). Mais uma vez, menor em pacientes com TAS em relação aos controles.
Estade
entretanto, a melhora na depressão não foi relacionada ao grau de avanço explicação
fase. não se sustenta, no entanto, já que exposições
Os resultados de outros estudos, no entanto, falham em semelhantes à luz foram relatadas em controles normais e em
apoiar uma hipótese de mudança de fase e o mecanismo de pacientes com TAS (Oren et al., 1994a) ou TAS subsindrômicos
avanço de fase da ação da luz. Vários estudos não encontraram (Guillemette et al., 1998). Se a exposição à luz não diferir entre
marcadores circadianos (temperatura corporal, cortisol, prolactina, pacientes com TAS e controles, talvez diferenças na sensibilidade
tireotropina) com atraso de fase em pacientes com SAD (Rosenthal à luz possam explicar as diferenças comportamentais entre
et al., 1990; Eastman et al., 1993; Oren et al., 1996). Muitos testes indivíduos com e sem TAS. Experimentos com ratos albinos
da hipótese de mudança de fase avaliaram a resposta mostraram que a retina desses animais se adapta às variações
antidepressiva de diferentes tempos de administração de luz da luz ambiente, com maior sensibilidade na penumbra (Schremser
brilhante. Para apoiar a hipótese de atraso de fase, de acordo e Williams, 1995a,b), fenômeno denominado fotostase . Acredita-
com a curva de resposta de fase descrita anteriormente, a luz da se que esse fenômeno tenha evoluído para adaptação às
manhã teria que melhorar e a luz da noite pioraria a depressão. É mudanças sazonais na iluminância (Penn e Williams, 1986). Tanto
verdade que a luz da manhã é um antidepressivo mais potente do um ajuste hiperfotostático (sensibilidade aumentada) (Beersma,
que a luz da noite, conforme demonstrado por comparações 1990) quanto hipofotostático (sensibilidade diminuída) (Reme et
diretas (Lewy et al., 1998; Terman et al., 1998) e pela maioria al., 1990) à luz foram propostos como etiologias potenciais para
das metanálises (Terman et al., 1989a; Thomson et al., 1999; VitaternaTAS
et al., 1999). não haja evidência de que a fotostase exista em
(embora
No entanto, alguns estudos descobriram que a luz do entardecer humanos).
é tão eficaz quanto a luz da manhã (Wirz-Justice et al., 1993a,b)
ou quase isso (Eastman et al., 1998). Mais importante, mesmo Medindo a sensibilidade da retina indiretamente com um
que a luz do entardecer fosse menos eficaz do que a luz da eletroculograma (EOG), Ozaki e colegas (1995b) encontraram
manhã, era mais eficaz do que o placebo e certamente não era uma sensibilidade maior no inverno do que no verão em indivíduos
prejudicial, como previa a teoria da mudança de fase. No entanto, normais (interpretado como um mecanismo compensatório
o grande componente placebo da luz que varia entre os indivíduos desencadeado por uma diminuição da luz solar natural), enquanto
e os estudos atenuaria os efeitos depressivos de mudar o relógio em pacientes com TAS , a sensibilidade da retina permaneceu
na direção errada. constante ao longo das duas estações. Com uma técnica mais
Vários fatores podem explicar os resultados um tanto precisa, o eletrorretinograma (ERG), Lam e colegas (1992a)
conflitantes dos vários estudos circadianos abordando o SAD encontraram amplitudes abaixo do normal (usando uma resposta
(revisado por Lam e Levitan, 2000). Estes incluem tamanhos de mista cone-bastão) em mulheres com TAS e amplitudes acima do
amostra pequenos; seleção de pacientes nem sempre normal em homens com TAS em comparação com controles
representativos de todo o grupo SAD (por exemplo, incluindo pareados (Lam et al., 1992a). Em outro estudo, Hebert e colegas
apenas pacientes hipersônicos, excluindo pacientes com anormalidade(2002),
de faseoptando
grave); por usar um estímulo para a haste
688 Fisiopatologia
sistema exclusivamente (porque a fotostase foi descrita para esse muda no estado de humor. Além disso, uma manipulação do sono —
sistema), com pacientes com SAD subsindrômico (que são menos privação de sono —, embora seja o antidepressivo de ação mais
propensos a terem sido expostos ao tratamento com luz) como rápida conhecido, pode facilmente transformar pacientes bipolares
sujeitos, encontraram sensibilidades mais baixas à luz nesses em mania. E como o curso clínico da doença maníaco-depressiva,
pacientes, com uma correlação positiva entre sua sazonalidade particularmente do subgrupo bipolar, é cíclico, a própria doença é
global pontuações de idade e uma diminuição no inverno na um ritmo anormal. No entanto, apesar das observações de séculos
sensibilidade da haste (Hebert et al., 2002). de padrões sazonais e circadianos de sintomas na doença maníaco-
Está longe de ser claro se as alterações na sensibilidade à luz depressiva, a fisiologia desses ritmos foi explorada sistematicamente
contribuem para o TAS, uma consequência da desregulação do apenas nas últimas duas ou três décadas. Além disso, desde a
neurotransmissor no sistema nervoso central ou uma consequência publicação da primeira edição deste texto em 1990, novas pesquisas
de comportamentos aberrantes de pacientes com TAS. sobre a fisiologia dos ritmos na doença maníaco-depressiva têm sido
Se a disfunção do neurotransmissor fosse a causa, seria de se escassas, enquanto a pesquisa farmacológica e neurobiológica
esperar que o tratamento com luz, corrigindo a disfunção, básica tem florescido. Embora essa pesquisa fisiológica seja
normalizasse a sensibilidade retiniana dos pacientes. No entanto, a meticulosa e demorada, ela é ainda mais necessária hoje em dia
persistência dessas anormalidades após a fototerapia (Ozaki et al., devido aos rápidos avanços na compreensão da biologia molecular
1993) argumenta contra essa alternativa. Finalmente, maior e da genética do relógio circadiano. Sem uma compreensão
sensibilidade do cone (e adaptação do bastonete) foi encontrada em sofisticada da fenomenologia e fisiologia dos distúrbios rítmicos
pacientes com SAD no inverno do que em controles em um estudo específicos em pacientes maníaco-depressivos, o potencial total das
usando detecção de luz fraca auto-relatada (Terman e Terman, 1999). novas descobertas genéticas e moleculares no campo não será
realizado.
Outros fatores além da luz O
tratamento com luz, embora eficaz, não muda completamente os A herdabilidade dos distúrbios circadianos foi demonstrada tanto
pacientes com SAD de um estado de inverno para um estado de em humanos quanto em animais.80 Um foco importante para
verão (Postolache et al., 1988). Consequentemente, outros fatores pesquisas futuras seria a prevalência desses distúrbios em pacientes
além da luz podem estar envolvidos nas mudanças sazonais no com doença maníaco-depressiva versus controles normais, bem
comportamento. Dois estudos encontraram uma correlação entre os como a prevalência de doença afetiva em indivíduos com distúrbios
sintomas de SAD e a temperatura atmosférica (Molin et al., 1996; circadianos familiares. A integridade dos genes do relógio em
Okawa et al., 1996). Este achado é consistente com a literatura pacientes com doença maníaco-depressiva é outro assunto
animal que mostra que a baixa temperatura ambiente acelera as potencialmente frutífero para pesquisa, assim como a relação entre
respostas de dias curtos em animais sazonais (Larkin et al., 2001). os osciladores centrais e periféricos, especialmente a amplitude,
Descobertas de outros estudos sobre comportamento sazonal em fase, sincronização e estabilidade dos ritmos moleculares em
animais sugerem que o olfato pode estar envolvido na sazonalidade pacientes com transtorno bipolar e distúrbios unipolares altamente
(Nel son e Zucker, 1981; Nelson, 1990; Schilling e Perret, 1993). recorrentes.
Postolache e colegas (2002d) levantaram a hipótese de que os A pesquisa dos agonistas dos receptores de melatonina (um
pacientes com SAD difeririam dos controles normais em relação à deles, o ramelteon, recentemente aprovado pela Food and Drug
acuidade olfativa. Eles compararam os limiares de detecção olfativa Administration dos EUA para o tratamento da insônia) representa um
em pacientes e controles normais no inverno e no verão e avanço na cronobiologia. Tendo uma maior afinidade pelos receptores
descobriram que os pacientes com TAS tinham uma capacidade de de melatonina e um perfil farmacocinético mais favorável e previsível,
detectar odores muito superior à dos controles. bem como sem contaminantes, os agonistas dos receptores de
A diferença foi estatisticamente significativa ao longo das estações, melatonina podem ser usados para sincronização e mudança nos
embora tenha havido uma tendência para que seja mais evidente no paradigmas de controle de placebo.81 Continuar o trabalho nesta
verão. área é uma prioridade para pesquisa futura sobre a relação entre
sono e ritmos circadianos e doença maníaco-depressiva.
CONCLUSÕES
O sono reflete uma fase crítica de um ritmo circadiano básico em

humanos e, portanto, nossa cobertura do sono e dos ritmos biológicos NOTAS
pertence ao mesmo capítulo. Os distúrbios do sono são fundamentais
1. Nos Estados Unidos, no entanto, a privação do sono permanece
para a fisiopatologia da doença maníaco-depressiva; eles não são
pouco conhecida e raramente usada, talvez por causa de sua
apenas um sintoma-chave tanto da mania quanto da depressão, mas perda de eficácia mesmo após um cochilo curto e uma sociedade
também a primeira indicação de cada vez mais preocupada com as consequências da perda de sono.
2. Ativo ao amanhecer ou ao anoitecer. têm um efeito diferente nos neurônios do NSQ durante o dia subjetivo
3. Earnest e colegas (1999) observaram que a diferença entre um - quando na verdade parece ser excitatório - do que à noite, quando
oscilador e um marca-passo é a capacidade de orquestrar e direcionar pode ser inibitório como no resto do sistema nervoso central (Wagner
a ritmicidade em outras células, resultando em mudanças et al., 1997). Em neurônios isolados, o GABA permanece
comportamentais no nível do organismo. Uma substância difusível caracteristicamente inibitório, com a inibição causando mudanças de
dessas células SCN é capaz de induzir e também é necessária para fase (Liu e Reppert, 2000). Muitos medicamentos usados para o
manter a ritmicidade em fibroblastos cocultivados (Allen et al., 2001). transtorno bipolar aumentam a atividade do GABA e, portanto, podem
consolidar os ritmos circadianos por meio de um aumento do papel
4. Welsh e colegas (1995) mostraram que um potencial de ação excitatório durante o dia e do papel inibitório à noite.
espontâneo pode ser registrado a partir de células individuais do SCN
semanas após terem sido dispersas e cultivadas. Quando o mesmo 9. Apesar de um relatório de que a luz extraocular pode alterar os ritmos
método foi usado com neurônios SCN de hamsters mutantes tau (Liu da melatonina em humanos (Campbell e Murphy, 1998), a secreção
et al., 1997b) e camundongos mutantes relógio (Herzog et al., 1998), de melatonina não pode ser suprimida pela luz em indivíduos cegos
que alteraram a duração do ciclo circadiano, foi demonstrado que as dobrados ou enucleados bilateralmente (Czeisler et al., 1995; Lockley
alterações na duração do ciclo são presentes no potencial elétrico de et al., 1998). Além disso, apenas ciclos livres (não de 24 horas) foram
células individuais. Além disso, a variação na sensibilidade aos observados em indivíduos com enucleação bilateral (Lockley et al.,
agentes de mudança de fase circadiana é uma propriedade não 1998; Skene et al., 1999).
apenas do SCN, mas também de células individuais (Liu e Reppert, 10. Duas vias indiretas adicionais foram descritas. A primeira origina-se
2000). Assim como o relógio foi identificado dentro de cada célula, das mesmas células retinianas cujos axônios compõem o RHT, mas
seus componentes moleculares não eram apenas elementos de ao invés de se projetar para o NSQ, faz sinapses no folheto
suporte do relógio; em vez disso, eles inventaram o próprio relógio. intergeniculado do núcleo geniculado lateral; em seguida, um trato
5. Clock foi o primeiro gene clonado em mamíferos. Em camundongos geniculo-hipotalâmico, provavelmente usando GABA, neuropeptídeo
mutantes heterozigotos com a mutação do relógio , o período Y e encefalina como neuromoduladores, projeta-se para os mesmos
circadiano é anormalmente longo. Em mutantes de relógio neurônios no NSQ onde o trato retino-hipotalâmico se projeta. O
homozigóticos , a aritmicidade completa ocorre após os animais serem segundo desvio da retina para o SCN, através dos núcleos da rafe,
colocados em escuridão constante (Vitaterna et al., 1994). confere uma grande inervação serotonergica ao SCN. Essas vias
Os produtos dos genes Cryptochrome (mcry1 e mcry2), as alternativas podem desempenhar um papel nas mudanças de fase
proteínas mCRY, são os reguladores negativos do relógio. não fóticas - significativamente na doença maníaco-depressiva -
A identificação do cry como um gene do relógio em mamíferos foi uma incluindo mudanças de fase causadas por excitação comportamental
surpresa, visto que os criptocromos funcionam como fotorreceptores (Mistlberger e Holmes, 2000).
circadianos de luz azul em plantas e insetos. A importância de mcry 11. A iluminação da retina induz a liberação de glutamato no nível do SCN.
para o relógio foi demonstrada usando deleções direcionadas: a Notavelmente, no entanto, o que acontece depois disso depende do
exclusão de mcry1 sozinha aumenta o período circadiano, a exclusão tempo subjetivo (interno, biológico, circadiano) em que o estímulo é
de mcry2 sozinha aumenta o período circadiano e a exclusão de aplicado, semelhante aos efeitos comportamentais da luz. Tarde da
ambos resulta em arritmia completa na escuridão constante (van der noite, a luz ou, in vitro, a ativação do receptor de glutamato induz
Horst et al., 1999; Vitaterna et al., 1999). Três genes de período de avanços de fase; o glutamato estimula a produção de óxido nítrico,
mamíferos foram identificados: per1, per2 e per3. Embora esses aumenta o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), ativa a proteína
genes tenham sido identificados por homologia com Drosophila per, quinase dependente de cGMP e fosforila o monofosfato de adenosina
as funções do mamífero per parecem ser muito diferentes daquelas cíclico (cAMP) - proteína de ligação do elemento de resposta (CREB)
de sua contraparte inseto. Enquanto a Drosophila per tem um efeito (Ding et al., 1997, 1998). Já no início da noite, a liberação de glutamato
autoinibitório, as proteínas mPER em mamíferos têm pouco efeito na induzida pela luz atua via receptores N-metil-D-aspartato, com
regulação negativa do relógio; pelo contrário, mPER2 parece ter uma liberação de cálcio, ativação de diversas quinases, fosforilação de
função reguladora positiva (Zheng et al., 1999). O papel de mPER1 e CREB e indução da expressão gênica. A ativação do receptor de luz
mPER2 ainda não é conhecido. ou glutamato pode fosforilar o CREB apenas durante a zona de
sensibilidade na noite biológica ou, em termos de cardiologia, o
Um suposto gene atemporal de mamífero foi identificado (Zylka et período “vulnerável”. Essa capacidade está ausente durante o dia
al., 1998). Enquanto em Drosophila, o gene tim é essencial para o subjetivo, que é um período refratário para mudança de fase.
arrastamento do relógio para a luz, sua função não é clara em
mamíferos, pois seus níveis de SCN não são rítmicos e não são 12. Esses eferentes funcionam desligando um sinal estimulatório do núcleo
alterados por pulsos de luz (Field et al., 2000). Mtim pode estar mais paraventricular para a pineal por meio de vias multissinápticas.
relacionado com o recém-descoberto gene do inseto Timeout e pode
ter um papel de desenvolvimento em vez de circadiano em mamíferos 13. Foi relatado que o período do ritmo de temperatura corporal de corrida
(Benna et al., 2000). Os genes cry assumiram nos mamíferos o papel livre variou de 24,2 a 25,1 horas (Camp Bell et al., 1993; Middleton
dos genes tim nos insetos. et al., 1996). No entanto, vários fatores podem afetar a generalização
6. Ver Shearman e colegas (2000a). Para revisões recentes, ver Reppert desses achados, incluindo o conhecimento da hora do dia, atividade
e Weaver (2001) e Herzog e Schwartz (2002). e exposição à luz ambiente comum. Em um protocolo de “dessincronia
7. Um exemplo é a proteína vasopressina pré-propressofisina, que é forçada” (Czeisler et al., 1999) envolvendo um “dia de 28 horas”, com
altamente rítmica no NSQ e aumenta o disparo elétrico do NSQ. a hora de dormir programada para ocorrer 4 horas mais tarde todos
os dias por mais de 3 semanas sob luz baixa constante, o período
8. Como alguns dos medicamentos usados no tratamento de pacientes circadiano médio foi 24,18 horas, em contraste com o relatado
bipolares são GABAérgicos, é importante observar que o GABA pode anteriormente
690 Fisiopatologia
período de 24,7 horas (Campbell et al., 1993). Assim, a duração do período núcleos tegmentares pedunculopontino e laterodorsal (PPT–LDT). Esses
circadiano em humanos é superior a 24 horas, mas apenas ligeiramente. Na neurônios se projetam para o tálamo, núcleos intralaminares, núcleos de
vida cotidiana normal, o período circadiano humano intrínseco se ajusta a 24 retransmissão talâmicos e núcleo reticular do tálamo. A entrada colinérgica
horas para sincronizar com o ambiente como resultado de fatores periódicos desses neurônios para o tálamo tem um papel importante na regulação da
que servem como sinais de tempo de 24 horas, ou “zeitgebers”. A luz é transmissão tálamo-cortical.
provavelmente o principal zeitgeber.
Há outro grupo de neurônios, também situados no mesencéfalo e na
14. Por exemplo, o PRC para iluminar um assunto que está voando para uma ponte, que ascendem em direção ao hipotálamo e não ao tálamo, entre eles
localização geográfica com uma diferença de 12 horas do ponto de partida os neurônios do locus ceruleus noradrenérgico e núcleos dorsal e mediano
(por exemplo, 14h é equivalente a 2h) estará de acordo com o horário de da rafe. Seus axônios correm através do hipotálamo lateral, onde são unidos
origem em vez de o de destino. por axônios colinérgicos de neurônios colinérgicos basais do cérebro anterior
15. Antes da clonagem dos genes do relógio , a retina era considerada a única e axônios histaminérgicos do núcleo tuberomamilar do hipotálamo. Esses
estrutura além do SCN a conter um relógio circadiano. Com a clonagem axônios se projetam difusamente para os hemisférios cerebrais.
desses genes, ficou claro que os genes do relógio são amplamente
expressos, tanto no cérebro quanto em muitos tecidos periféricos, e que
oscilam independentemente nesses tecidos (Reppert e Weaver, 2001). Os neurônios colinérgicos PPT-LDT disparam rapidamente durante a
vigília e ainda mais durante o sono REM (REM nos neurônios), e são inibidos
16. Os ritmos de cortisol e início do sono são atrasados aproximadamente 1 a 3 durante o sono NREM. Os núcleos monoaminérgicos (rafe, ceruleus e
horas em comparação com melatonina, temperatura, prolactina, ondas teta tuberomam milary), por outro lado, são quase silenciosos durante o sono
de EEG e ritmos de propensão ao sono REM (Wehr et al., 2001a). REM (neurônios REM-off), enquanto disparam ativamente durante a vigília e
desaceleram durante o sono NREM.
17. No modelo de Pittendrigh e Daan (1976) do sistema circadiano do roedor e na
elaboração desse modelo por Illnerova e Vanecek (1982), é proposto que o 23. Assim como existem axônios ascendentes, também existem axônios
marcapasso circadiano consiste em dois osciladores componentes. Um é descendentes importantes que desempenham um papel importante na
arrastado para o crepúsculo e controla um ataque noturno de atividade alternância entre o sono e a vigília. Uma fonte dessas fibras é o núcleo pré-
locomotora e o início da secreção de melatonina em roedores noturnos. óptico ventrolateral (VLPO), localizado no hipotálamo anterior. Os neurônios
VLPO inervam os neurônios tuberomânicos, rafe e serotonina, e seus
O outro é arrastado para o amanhecer e controla um período matinal de terminais contêm GABA e galanina e têm natureza inibitória. Os neurônios
atividade locomotora e o equilíbrio da secreção de melatonina. O arrastamento VLPO disparam duas vezes mais rápido durante o sono do que durante a
separado dos osciladores para o amanhecer e o anoitecer permite que o vigília, e duas vezes mais rápido durante o sono precedido por privação de
marca-passo ajuste a duração dos períodos noturnos de atividade e a sono do que durante o sono não precedido por privação de sono.
secreção de melatonina de acordo com as mudanças sazonais na duração
da noite. Quando aplicado aos seres humanos, os componentes do O VLPO parece conter sub-regiões específicas para regulação REM
crepúsculo e do amanhecer do complexo marca-passo circadiano podem ser versus NREM. Especificamente, áreas mais periféricas do VLPO inibem os
considerados para controlar as transições noturnas e matinais na secreção neurônios monoaminérgicos e estimulam os neurônios PPT-LDT a produzir
de melatonina, temperatura central do corpo, sonolência, atividade EEG teta, sono REM.
propensão ao sono, propensão ao sono REM, cortisol secreção e estado de O VLPO tem uma relação de inibição recíproca com os neurônios
sono-vigília. O marcapasso também ajusta o tempo dessas transições em monoaminérgicos. Durante o sono, o disparo rápido do VLPO inibe os
resposta às mudanças sazonais na duração do dia. neurônios monoamina e, assim, desinibe seu próprio disparo. Durante a
vigília, o disparo dos neurônios monoamínicos inibe o VLPO e, assim, desinibe
18. Um dos principais argumentos de que o sono é vital para a sobrevivência vem seu próprio disparo. As grandes influências gerais dos processos circadianos
dos mamíferos marinhos, que precisam estar constantemente acordados e homeostáticos podem alterar o equilíbrio relativo da inibição mútua; o
para emergir em busca de ar. Em vez de estarem permanentemente alertas, padrão de disparo e inibição é revertido rapidamente em direção a um novo
eles dormem com um hemisfério cerebral de cada vez. estado estacionário. Isso é chamado de “mecanismo flip-flop”, destinado a
19. Com relação à distribuição do sono REM em camundongos, foram encontradas manter a estabilidade do sono e da vigília diante de flutuações transitórias
associações com loci nos cromossomos 2, 17 e 19 (Tafti et al., 1999). na entrada do SCN e evitar estados intermediários e flutuações frequentes
nos estados comportamentais (Saper et al ., 2001).
20. Camundongos nocauteados — aqueles que perderam um único gene que foi
nocauteado — são usados em pesquisas biomédicas.
21. Mutações induzidas em receptores de serotonina, citocinas somnogênicas Outras fibras descendentes importantes que têm um papel estabilizador
(como interleucina 1ÿ e fator de necrose tumoral ÿ) e no gene da proteína semelhante ao flip-flop são os axônios dos neurônios contendo hipocretina-
príon, implicados na condição humana de insônia familiar fatal (Chapman et orexina no hipotálamo lateral, que irrigam e estimulam todos os componentes
al., 1996), resultam em alterações do sono (para uma revisão e uma nota de do sistema de excitação ascendente. Os neurônios contendo orexina
cautela na interpretação desses dados, ver Toth, 2001). estabilizam e promovem a vigília e diminuem o sono REM e NREM.
22. Transecções do tronco encefálico na ponte média ou abaixo não reduzem a 24. Especificamente, células no núcleo hipotalâmico anterior pré-óptico (POAH)
vigília, enquanto transecções no nível colicular médio ou acima causam perda enviam projeções GABAérgicas para reduzir a atividade dos neurônios
aguda da vigília. O tecido na interface mesencéfalo pontina-caudal rostral é, histaminérgicos no núcleo tuberomamilar do hipotálamo posterior.
portanto, essencial para manter a vigília. Um conjunto de neurônios está
localizado em um grupo de núcleos que foram identificados como o 25. Na ausência de estímulos de alerta do núcleo tuberomamilar e do sistema
reticular ativador ascendente
(neurônios colinérgicos localizados na ponte nas proximidades do influência do primeiro excedeu o do último. Não apenas quanto tempo,
mesencéfalo), as oscilações de disparo de alta frequência desaparecem mas também quando se dorme e quando se fica acordado, influenciam o
e ocorre o disparo síncrono dos neurônios tálamo-corticais. Este humor (ver abaixo), bem como o funcionamento cognitivo e psicomotor.
fenômeno é responsável pela desaceleração e aumento da amplitude do
EEG NREM. 32. Hauri et al., 1974; Schultz e Trojan, 1979; Schulz et al., 1979; Cartwright,
26. As contribuições da hipocretina/orexina para a regulação do sono 1983; Buysse et al., 1997.
representam algumas das mais novas descobertas sobre a regulação e 33. Wehr, 1989, 1991a, 1992a,b; Hudson et al., 1992; Barbini et al., 1996;
desregulação do sono, bem como um dos exemplos mais fascinantes da Benedetti et al., 1996.
história científica recente. 34. Rosenthal et al., 1989; Partonen e Lonnqvist, 1993; Parto nen et al.,
27. Para uma revisão, ver Buchsbaum e colegas (2001). O FDG PET permite 1993b; Anderson et al., 1994; Brunner e outros, 1996.
uma configuração mais “naturalista” (ou seja, o paciente dorme na cama, 35. Sitaram et al., 1976, 1978b; Gillin e outros, 1978.
não no scanner). Além disso, a resolução espacial é melhor com FDG; 36. Gillin et al., 1979a; Sitaram et ai., 1980, 1982; Berger et al., 1989;
entretanto, a resolução temporal é melhor com água O15 (isto é Nurnberger et al., 1989.
importante para eventos que se seguem). 37. A dessincronia forçada é o padrão-ouro atual na pesquisa cronbiológica.
Separa o ciclo sono-vigília do ritmo circadiano sem alterar a proporção
28. Maquet e colegas (1996) relataram uma ativação da amígdala durante o entre sono e vigília e sem privar o paciente do sono. O princípio é que,
sono REM que é potencialmente responsável pelos componentes afetivos embora o marcapasso circadiano seja capaz de alterar a duração interna
dos sonhos. Nofzinger e colegas (1997, 2000) observaram ativação da noite ou do dia para corresponder às mudanças no fotoperíodo ou
generalizada durante o sono REM, abrangendo estruturas límbicas e escotoperíodo que ocorreriam naturalmente, ele é incapaz de
paralímbicas da linha média. Eles sugeriram que uma das funções do corresponder a períodos drasticamente reduzidos ou prolongados de
REM é integrar a atividade neocortical com a dos centros motivacionais claro-escuro imposto e repouso. –ciclos de atividade. Consequentemente,
e regulatórios límbicos (Buchsbaum et al., 2001). enquanto os sujeitos dormem e estão acordados nesses dias muito
curtos (por exemplo, 20 horas) ou muito longos (28 a 30 horas), o SCN
29. As alterações do EEG observadas durante o sono foram fundamentais continua a “ritmar” com um período de aproximadamente 24 horas. A
para cristalizar o modelo de dois processos, com as ondas delta intenção por trás do procedimento é fazer com que os participantes
representando o acúmulo de processos. Por outro lado, no EEG durmam e fiquem acordados em diferentes períodos circadianos,
acordado, as ondas theta refletem tanto o processo homeostático enquanto a proporção de 33% da duração do sono para 66% da duração
dependente da vigília quanto o processo circadiano e estão relacionadas da vigília é mantida.
à sonolência, enquanto as ondas alfa de alta frequência têm pouca 38. A rotina constante é um procedimento experimental destinado a eliminar a
variação dependente da vigília, mas uma variação circadiana significativa influência confusa do sono. É usado para estabelecer marcadores
e estão relacionadas ao estado de alerta. circadianos, como temperatura mínima, início e fim da secreção de
30. Como essas alterações estão relacionadas à morbidade e mortalidade melatonina, ritmos de cortisol e pro lactina, ritmos de sonolência
cardiovascular, ter um débito de sono pode diminuir a longevidade (ver, subjetiva, ritmos de desempenho cognitivo e psicomotor e parâmetros
no entanto, o contra-argumento de Kripke e colegas [2002]). Sugerimos circadianos eletroencelográficos (por exemplo, EEG ritmos teta e alfa e
que a dívida de sono seja melhor definida em termos relativos. Assim, propensão ao sono REM). Consiste em vigília prolongada de 30 a 50
um dorminhoco longo precisando dormir 10 horas por noite e dormindo 8 horas, muitas vezes de 40 horas, imposta por um técnico presente na
horas acumularia 2 horas de débito de sono diariamente, enquanto um sala, com pouca luz e com o paciente em posição semirreclinada. Comida
dorminhoco curto precisando e dormindo 6 horas diárias não acumularia e água são distribuídas ao longo do dia e da noite, em intervalos curtos e
débito de sono. iguais. Se os pacientes forem usados, seus medicamentos devem ser
Além de relatar menos sonolência na Escala de Sonolência de divididos em doses a cada 2 horas. Os efeitos do processo s, uma
Stanford durante a vigília prolongada - congruente com os dados do EEG, consequência do intervalo de tempo acordado, são eliminados usando
sugerindo uma tolerância maior em pessoas que dormem muito à pressão modelos matemáticos antes que o processo c seja analisado por meio do
do sono em comparação com pessoas que dormem pouco (Aeschbach ajuste de uma função cosseno.
et al., 2001a) - pessoas que dormem muito têm uma noite biológica mais
longa ( ver abaixo) do que os que dormem pouco (Aeschbach et al., 2003). A maior limitação da rotina constante na pesquisa do humor é que ela
31. Conforme discutido anteriormente, o modelo de dois processos postula modifica o fenômeno estudado. Conforme discutido anteriormente, a
que o tempo e a duração do sono têm dois determinantes: o SCN (o privação do sono melhora o humor em pacientes com depressão e em
tempo interno e subjetivo do relógio) e um processo dependente do pacientes bipolares pode precipitar mania. Assim, espera-se que o
sono-vigília, que pode ser entendido como o tempo desde que um estava estado de humor do paciente mude à medida que o procedimento
acordado ou dormindo (Dijk et al., 1992). Monk e colegas (1992), usando progride. Além disso, várias suposições podem não resistir a um exame
um protocolo de rotina constante, descobriram que o humor em indivíduos minucioso. Primeiro, a função cosseno assume que os parâmetros
normais também atinge seus valores mais baixos em torno do mínimo da estudados mudam como uma ondulação contínua em vez de uma
temperatura corporal. Totterdell e colegas (1994) confirmaram por meio alternância descontínua (veja abaixo). Em segundo lugar, supõe-se que
de estudos de deslocamento do sono que o momento do sono influencia os processos s e c tenham uma interação aditiva, enquanto é possível
significativamente o humor. Nesses estudos, a duração anterior da vigília que, às vezes, interações sinérgicas ou menos aditivas sejam possíveis.
e os ritmos endógenos mostraram-se confundidos. Bolvin e colegas No entanto, não há procedimento tão bom quanto a rotina constante para
(1977) foram os primeiros a usar uma dessincronia forçada para estudar determinar marcadores importantes para o tempo de intervenções leves,
as influências circadianas e homeostáticas sobre o humor em indivíduos como a temperatura circadiana mínima. O trabalho de validação é
normais. Eles descobriram que o humor estava relacionado à interação necessário para encontrar modelos que possam eliminar a necessidade
entre o relógio interno e o tempo acordado; o de vigília prolongada em pacientes com doenças afetivas, especialmente
pacientes bipolares.
692 Fisiopatologia
39. O grupo de Wehr (Wehr e Wirz-Justice, 1982; Wehr et al., 1982) (Fiel e Klein, 2001). A GSK é uma enzima altamente conservada na
descobriu que a maioria dos pacientes que tiveram ciclos maníaco- evolução (Plyte et al., 1992; Cohen e Frame, 2001; Woodgett, 2001). A
depressivos rápidos (1 a 6 semanas) experimentaram um ou mais sequência básica de aminoácidos e a especificidade do substrato são
ciclos de duração dupla (48 horas) ciclos de sono-vigília no início de comuns entre as espécies, desde organismos unicelulares até
cada fase maníaca de seu ciclo de humor. Ao passar da fase Drosophila e humanos. De possível relevância para as ações circadianas
depressiva para a maníaca, muitas vezes tinham noites alternadas de do lítio, o GSK-3ÿ possui um ortólogo da Drosophila chamado SHAGGY,
total insônia. Concebivelmente, essas fugas recorrentes do ciclo sono- que passa a fosforilar a proteína atemporal, um componente do
vigília de seu modo primário (1:1) para seu modo secundário (1:2) de mecanismo do relógio molecular da Drosophila (Martinek et al., 2001).
acoplamento ao ciclo dia-noite resultam de seu oscilador de direção ter
um período intrínseco excessivamente longo. Como o oscilador sono- A superexpressão de SHAGGY resulta no encurtamento do período
vigília é fraco, suas oscilações permanecem relativamente bem circadiano de execução livre, enquanto uma diminuição na atividade de
coordenadas com o ciclo dia-noite e outros ritmos circadianos. Assim, SHAGGY tem o efeito oposto de aumentar o período circadiano de
a dissociação de suas oscilações é expressa apenas nos saltos de fase execução livre (Martinek et al., 2001). Dada a participação da GSK-3ÿ
periódicos de 24 horas associados a ciclos sono-vigília de duração no relógio circadiano da Drosophila e os efeitos bem conhecidos do lítio
dupla. Em experimentos de ritmo circadiano de corrida livre em que na inibição da GSK-3ÿ enquanto prolonga o período circadiano, Gould
todos os sinais externos de tempo foram eliminados, indivíduos normais e Manji (2002a) levantaram a possibilidade de que a GSK-3ÿ represente
às vezes experimentam ciclos de sono-vigília semelhantes de 48 horas um possível mecanismo celular de alteração da fisiologia circadiana em
(Wever, 1979, 1983; Wehr e Wirz-Justice, 1982; Wehr et al., 1982; organismos muito diversos, desde unicelulares a complexos (Klemfuss,
Weitzman, 1982). Assim, os ciclos de sono-vigília de 48 horas em 1992), e representa um alvo molecular para a ação circadiana do lítio.
pacientes maníacos podem se assemelhar ao comportamento dos
mecanismos normais de regulação do sono em condições de
funcionamento livre, talvez associados ao desacoplamento de 50. Interrupção do sono levando a sonolência excessiva ou insônia devido a
osciladores que normalmente estão ligados. uma incompatibilidade entre o horário de sono-vigília exigido pelo
40. De acordo com Georgi (1947, p. 1267), “No verdadeiro depressivo ambiente de uma pessoa e seu padrão circadiano de sono-vigília.
endógeno vemos uma mudança no ritmo de 24 horas, uma mudança
de fase, que pode se expressar desde uma ligeira mudança de fase até 51. Provencio et al., 1998, 2000, 2002; Gooley et al., 2001; Bari naga,
uma reversão completa - a noite torna-se dia. Quem conhecesse o 2002; Berson et al., 2002; Hannibal et al., 2002; Hattar e outros, 2002.
material procuraria a origem do SNC no mesencéfalo, onde todo o
sistema nervoso vegetativo é controlado por um relógio central cuja 52. Para revisões, ver Gillin, 1983; Brown, 1984; Wehr, 1990; Leibenluft e
ritmicidade é . . . regula e equilibra o sistema biológico”. Wehr, 1992; Wirz-Justice e van den Hoof dakker, 1999; Riemann e
outros, 2001.
41. A literatura sobre ritmos circadianos na depressão enfocou a depressão 53. Ebert et al., 1991, 1994; Wu et al., 1992; Volk et al., 1997.
não sazonal. A depressão sazonal (inverno) (descrita posteriormente 54. Wu et al., 1992, 1999, 2001; Leonhardt et al., 1994; Smith e outros,
neste capítulo) pode envolver um atraso na fase circadiana. 1999.
55. Esse conceito foi confirmado e avançado usando uma nova tecnologia
42. Wehr et al., 1979; Sack et al., 1985; Souêtre et al., 1985; Vollmann e chamada tomografia eletromagnética de baixa resolução (LORETA),
Berger, 1993; Berger et al., 1997; Albert et al., 1998; Riemann et al., que calcula as distribuições intracerebrais tridimensionais da densidade
1999. de corrente para bandas de frequência específicas do EEG. Pizzagalli
43. Ao contrário das expectativas, a latência REM não foi diferente entre e colegas (2001) relataram que o aumento da atividade teta do EEG no
os dois grupos, e a densidade REM diminuiu em maior grau no grupo cíngulo anterior durante o período de pré-tratamento previu a resposta
do período de sono “normal”. Portanto, é improvável que o avanço de antidepressiva à nortriptilina. Nesse estudo, a atividade teta pré-
fase combinado com a privação do sono atue reduzindo a desinibição tratamento na região frontal medial que se estende até o giro cingulado
do REM. 44. von Zerssen et al., 1985; anterior correlacionou-se positivamente com a melhora percentual na
Souêtre et al., 1988, 1989; Nagayama et al., 1992; Dietzel e Ciullo, 1996. depressão após o tratamento. De interesse, foi apenas a atividade da
banda teta na condição de pré-tratamento que se correlacionou com a
45. Essas anormalidades incluíram uma tendência para aumentar a depressão no estudo de Pizzagalli e colegas (2001), porque a atividade
supressão de melatonina ajustada no escuro em comparação com teta no EEG de vigília reflete o acúmulo de ambos os processos se
controles pareados, níveis basais de melatonina significativamente mais processo c (Aeschbach et al ., 1999). Além disso, o cingulado rostral
baixos e níveis nadir na noite clara, uma tendência para maior anterior pode ser um gerador importante para a atividade teta no
amplitude de variação na secreção de melatonina em comparação com cérebro humano (Asada et al., 1999; Ishii et al., 1999). No futuro, seria
controles pareados no escuro noite e horário de pico significativamente interessante correlacionar a resposta à privação de sono com a
mais tarde (Nurn Berger et al., 2000). dinâmica da onda teta mediofrontal e a atividade do cíngulo usando
46. Essa sensibilidade aumentada também está presente na descendência neuroimagem.
de pacientes bipolares mais comumente do que em controles saudáveis
(Nurnberger et al., 1988), tornando-a candidata a um endofenótipo para
transtorno bipolar. 56. É possível, entretanto, que após uma resposta dramática inicial, um
47. Kavaliers e Ralph, 1981; Welsh e Moore-Ede, 1990; Klemfuss e Kripke, determinado paciente responda ainda melhor à privação de sono no
1995; Kripke, 1995; Abe e outros, 2000. futuro, dado que um fator de expectativa pode ser adicionado a qualquer
48. Johnsson et al., 1979, 1980, 1983; Clemfuss, 1992. efeito biológico.
49. Conforme descrito no Capítulo 14, a enzima glicogênio sintase ki nase 57. Payne e colegas (2002) sugeriram que a privação do sono pode agir
3-beta (GSK-3ÿ) parece ser um alvo da ação do lítio impondo uma coincidência temporal em condições normais
eventos dissociados (mantendo a atividade dos neurônios disputas, transições de papéis e déficits interpessoais - o componente
noradrenérgicos do locus ceruleus no momento em que os tecidos circadiano e sono-vigília concentra-se na interrupção dos zeitgebers
internos irrigados pelo locus ceruleus mostram a maior sensibilidade). sociais (por exemplo, relacionamentos pessoais e demandas e
58. É apenas durante o sono REM, e não durante o sono NREM ou vigília, tarefas sociais) que arrastam os ritmos biológicos e a ocorrência de
que os neurônios no locus ceruleus, a principal fonte de estimulação zeitstörers (disruptores do tempo) que podem ser físico (por
noradrenérgica do cérebro, são inativos e os receptores exemplo, exposição à luz como em viagens transmeridianas),
noradrenérgicos têm sua maior sensibilidade (Siegel e Rogawski, químico (por exemplo, medicamentos) ou psicossocial (por exemplo,
1988) . Assim, a hipótese de que a privação do sono REM é o um novo bebê ou prazos de trabalho). Monk e colegas (1990)
mecanismo de ação da privação do sono implica mecanismos projetaram a Social Rhythm Metric (SRM) que é usada no IPSRT. O
noradrenérgicos. paciente e o terapeuta revisam as primeiras 3 a 4 semanas de
59. Neste estudo, a adição de tratamento com lítio e luz à privação total medidas de SRM para encontrar ritmos particularmente instáveis,
do sono não resultou em melhora adicional, sugerindo um efeito teto. como variação no horário de ir para a cama de um dia para o outro
ou de um dia da semana para o fim de semana. O terapeuta
60. Vollmann e Berger, 1993; Berger et al., 1997; Albert et al., 1998; encoraja a estabilização de tais ritmos sociais, procurando por
Riemann e outros, 1999. perturbadores do ritmo, especialmente estressores ambientais
61. De fato, os períodos com maior instabilidade de humor foram aqueles contínuos, e fazendo recomendações para mudanças de vida para
em que seus ritmos circadianos durante o sono, melatonina e aumentar a proteção dos ritmos circadianos e do ciclo sono-vigília.
temperatura retal pareciam perder seu arrastamento para o ciclo Um trabalho diurno um pouco mais regular, mesmo que menos
sono-vigília de 24 horas e correr livremente o tempo todo com um lucrativo, é altamente desejável para alguns pacientes. Dificuldades
período mais longo do que 24 horas. A premissa terapêutica era podem surgir com certos pacientes (análogas à não adesão à
aumentar o número de horas disponíveis para dormir, substituindo a medicação; ver Capítulo 24), pois um estilo de vida muito estável
mania induzida por privação de sono. Como a pesquisa com animais pode parecer pouco atraente e alguns pacientes podem lamentar
mostrou que uma redução no escotoperíodo (duração da escuridão) suas hipomanias perdidas. O terapeuta trabalha para alcançar um
pode diminuir a capacidade do marcapasso circadiano de redefinir a equilíbrio saudável entre estabilidade e espontaneidade. Outra área
resposta à luz (Goldman e Eliott, 1988), um aumento terapêutico no de foco é a antecipação de mudanças nas rotinas com mudanças no
escotoperíodo resultaria em aumento da amplitude do ciclo biológico. clima social (por exemplo, rompimento com um parceiro, divórcio ou
ritmos e, portanto, diminuiu a capacidade do marcapasso circadiano separação, morte de um cônjuge, saída para a faculdade), resultando
de sincronizar os ritmos descendentes com o ciclo claro-escuro. na perda de zeitgebers sociais.
Uma analogia com o álcool pode ser apropriada. Muitos
62. Os autores escolheram usar a luz do meio-dia com base nas indivíduos podem usar pequenas quantidades de álcool
observações preliminares de Leibenluft e colegas (1995) - que intermitentemente sem nenhum efeito prejudicial aparente, mas há
acompanharam 13 pacientes com transtorno bipolar de ciclo rápido algum consenso de que uma recomendação para seu uso intermitente
em terapia de luz por 3 meses - que a luz da manhã poderia resultar não é aceitável para alcoólatras. Da mesma forma, embora algum
em aumento andar de bicicleta e hipomania; que a luz do entardecer grau de instabilidade nos ritmos sociais provavelmente seja bom para
era bastante ineficaz; e que a luz do meio-dia, inicialmente a maioria dos indivíduos, é altamente prejudicial para os pacientes
considerada uma intervenção placebo, parecia ser a mais eficaz (de bipolares. Mesmo em indivíduos recuperados, o desejo persiste.
fato, desde então tem sido interpretada como um estímulo Assim como os alcoólatras podem continuar a desejar o álcool, os
estabilizador e envolvente para um processo subjacente à pacientes bipolares podem continuar a desejar a montanha-russa, a
hipomania). Kusumi e colegas (1994) encontraram um efeito espontaneidade da vida e a hipomania. A terapia contínua (por
semelhante com a administração matinal de luz combinada com exemplo, Alcoólicos Anônimos para o alcoólatra, a fase preventiva
vitamina B12, sem aumento da ciclagem ou hipomania. Infelizmente, do IPRST para o paciente bipolar) ajuda a reduzir o risco de recaída.
até onde sabemos, nenhum estudo controlado acompanhou essas 64. Baillarger, 1854; Griesinger, 1867; Falret, 1890; Kraepelin, 1921.
observações. 65. A enzima responsável pela conversão da serotonina em melatonina é
63. O objetivo do IPSRT é, por um lado, regular os ritmos circadianos e a N-acetiltransferase pineal.
os ciclos sono-vigília (com um grande impacto pretendido na 66. Dois picos foram identificados nas concepções humanas - um no
hipomania, mania e ciclismo) e, por outro lado, abordar perdas, outono e outro na primavera. Normalmente, o pico da primavera é
estresses e tensões interpessoais e (com um grande impacto dominante, embora uma mudança em direção ao pico do outono
pretendido na depressão). Um exemplo de como o domínio social tenha sido observada nos Estados Unidos nas últimas décadas. A
pode interagir com o domínio circadiano é o fato de um bebê variação sazonal na concepção diminuiu em amplitude nos últimos
interromper o sono dos pais à noite. Além de resultar em privação de 100 a 200 anos, possivelmente como resultado do advento da
sono e, portanto, possivelmente em uma mudança maníaca, tal iluminação artificial e do controle de temperatura interna. Uma
interrupção pode expor o sistema circadiano à luz em um momento explicação alternativa são as mudanças na nutrição. Em ratas, por
de maior potencial para grandes mudanças (em torno da temperatura exemplo, a alimentação ad libitum torna o eixo pituitária-ovariano
mínima). Essas mudanças podem resultar em depressão ou insensível à melatonina, enquanto a alimentação restrita o sensibiliza
funcionamento social inadequado (p. para acordar em caso de aos efeitos da melatonina (Wilamowska et al., 1992). Como a
atraso de fase). alimentação de subsistência pode ter sido predominante em períodos
anteriores da história humana (Wehr, 2001), ela pode ter contribuído
para uma maior sazonalidade da reprodução. (Para obter mais
suporte, consulte Journal of Biological Rhythms, junho de 2004.)
Enquanto o componente interpessoal da terapia se concentra 67. Entre eles Petridou e colegas (2002) nos Estados Unidos, Rasanen e
em quatro aspectos “tradicionais” do tratamento – luto, colegas (2002b) na Finlândia, Morken
694 Fisiopatologia
e colegas (2002) na Noruega, van Houwelingen e Beersma (2001a,b) na 72. Um estudo mostrou que os aborígines da Escandinávia do Norte têm
Holanda e C. Cantor e colegas (2000) na Austrália. menos variação de humor do que outros escandinavos (Saarijarvi et al.,
1997). O SAD é menos comum na população islandesa (que viveu em
68. Níveis aumentados de interleucinas potencialmente depressogênicas foram isolamento virtual durante os últimos 1.000 anos) (Magnusson e Stefansson,
encontrados em pacientes bipolares com TAS (Leu et al., 2001), bem 1993) e seus descendentes no Canadá (Magnusson e Axelsson, 1993) do
como em pacientes com transtorno bipolar em geral (Tsai et al., 2001). que na costa leste dos Estados Unidos ( Magnusson, 2000). Essa diferença
Nelson (2004), que trouxe a imunologia para o primeiro plano da pode ser devida a fatores ambientais - provavelmente fatores ambientais
sazonalidade, sugeriu que as funções imunológicas são ativadas durante "portáteis" associados ao estilo de vida, como dieta ou cronograma de
o inverno para aumentar a sobrevivência no “gargalo” criado pelas atividades, em vez de fatores ambientais "fixos", como clima - ou a fatores
demandas termorregulatórias de alta energia em um momento de genéticos.
disponibilidade reduzida de nutrientes. Enquanto se preparam para
defender o corpo de infecções, as células imunes comunicam via citocinas
ao cérebro e ao resto do corpo que uma inibição comportamental pode ser 73. Young e colegas (1997) levantaram a hipótese de que o clima pode explicar
necessária para a variação ano a ano no início dos sintomas depressivos no TAS. Após um
economizar energia. ajuste cuidadoso para o fotoperíodo, no entanto, eles não encontraram
69. Estudos destinados a distinguir os efeitos da depressão e da sazonalidade efeito significativo do clima no início dos sintomas depressivos no TAS.
podem produzir resultados mais consistentes se os pacientes com TAS
forem comparados não com controles, mas com pacientes com depressão 74. Em um estudo recente do grupo de Postolache (Yousuffi et al., 2003),
recorrente não sazonal. De acordo com a hipótese de vulnerabilidade, estudantes universitários africanos que moram na área metropolitana de
pode-se também comparar pacientes com TAS subsindrômicos com Washington, DC por pelo menos 3 anos relataram mais problemas com
controles normais. mudanças de estação do que seus colegas afro-americanos, um achado
A hipótese da melatonina poderia ser testada com projetos aprimorados consistente com uma hipótese de habituação. Os resultados de apenas um
envolvendo a administração de luz em um momento em que suprimiria a estudo, no entanto, suportam a hipótese de sensibilização: Murase e
secreção de melatonina no início da manhã versus a secreção de colegas (1995) relataram aumento da prevalência de TAS do tipo inverno
melatonina tardia ou manipulações farmacológicas. As intervenções em residentes japoneses de longa permanência em comparação com
antidepressivas podem incluir uma preparação de liberação retardada de residentes japoneses de curta permanência na Suécia. Em contraste,
propranonol na hora de dormir ou antagonistas seletivos dos receptores Murase e colegas (1995) relataram maior prevalência de TAS do tipo
de melatonina. Por outro lado, a perda do efeito antidepressivo da luz ou inverno em residentes japoneses de longa permanência em comparação
a indução de um estado de inverno durante o verão pode resultar da com residentes japoneses de curta duração na Suécia.
administração apropriadamente cronometrada de melatonina, um agonista 75. Se a carga na sazonalidade exceder a da depressão, seria de esperar TAS
do receptor de melatonina ou um antagonista do receptor de serotonina com remissão total no verão; por outro lado, se a carga na depressão
(receptores 5-HT1B medeiam o efeito inibitório) . efeito do sistema exceder a do SAD, as remissões de verão serão incompletas.
serotoninérgico nos axônios retino-hipotalâmicos).
Uma contribuição importante para nossa compreensão da sazonalidade 76. O termo “insuficiência hipofisária associada à falta de luz” (usado pela
em humanos, bem como para o tratamento ideal do SAD, pode resultar do primeira vez por Marx, um fisiologista alemão, em 1946) representa a
exame do papel potencial na sazonalidade de outros fatores além da luz, primeira descrição científica do TAS. Marx também levantou a hipótese de
como outros fatores físicos, químicos e biológicos, como bem como que a luz afetava o comportamento dos pacientes por meio do trato retino-
intervenções como manipulações imunológicas, olfativas e de temperatura, hipotalâmico, que ele denominou “a raiz hipotalâmica do nervo óptico”.
além do tratamento com luz. Também seria valiosa a pesquisa sobre
fotorrecepção baseada em melanopsina em pacientes com SAD versus Os ritmos sazonais dos animais forneceram as analogias e o ímpeto
controles e na sensibilidade da retina ao espectro estreito que teria efeito para a pesquisa do SAD. Em animais fotoperiódicos, as mudanças
máximo na supressão e deslocamento da melatonina. As direções mais sazonais que eles experimentam são mediadas pela duração da secreção
importantes para pesquisas futuras podem envolver o foco no nível de melatonina. O relato de Lewy e colegas (1980) de que a melatonina é
molecular para explorar os mecanismos subjacentes de heterogeneidade suprimida pela luz brilhante em humanos foi seguido de forma lógica e
na sazonalidade, como mutações em genes de relógio ou genes que acidental pela descrição do primeiro paciente com SAD e seu tratamento
codificam receptores de melatonina, bem como a distribuição numérica e com luz (Lewy et al., 1982) e, em seguida, uma descrição mais completa
topográfica desses receptores em indivíduos com versus sem mudanças da síndrome e uma avaliação preliminar do tratamento com luz (Rosenthal
sazonais de humor, nível de energia, sonolência e sono, peso e apetite e et al., 1984).
interesse em socialização e sexo.
O tratamento com luz provou ser eficaz em um paradigma duplo-cego,
controlado por placebo (Eastman et al., 1998; Terman et al., 1998). Wehr
70. Wehr e colegas (1987) também levantaram a hipótese de que o SAD de e colegas (2001b) mostraram que os pacientes com SAD, e os controles
verão pode envolver uma anormalidade específica na termorregulação que não pareados, têm uma duração mais longa da secreção ativa de
aumenta a sensibilidade do indivíduo ao calor. melatonina no inverno do que no verão, semelhante às mudanças na
71. Por exemplo, o critério DSM-IV de dois episódios depressivos maiores duração da melatonina em animais.
ocorrendo nos últimos 2 anos raramente é cumprido porque A variabilidade individual é alta em humanos, mas mesmo em espécies
aproximadamente metade dos pacientes com TAS não fica deprimido a com mudanças comportamentais mais drásticas e uniformes em resposta
cada inverno e, mais importante, porque muitos pacientes com TAS hoje a mudanças fotoperiódicas do que aquelas experimentadas por humanos,
se tratam com luz antes de experimentar um episódio completo de alguns animais individuais não respondem de forma alguma a mudanças
depressão maior, abortando assim o episódio. no fotoperíodo (Puchalski e Lynch, 1986; Gor man e Zucker, 1997).
77. A bupropiona foi usada profilaticamente para prevenir o início da do padrão de 2 horas. Assim, definir avanço de fase como MSIs
depressão de inverno no TAS. maiores que 2 horas e atraso de fase como MSIs menores que 2 horas
78. A administração do inibidor de tirosina hidroxilase alfa metil-paratirosina (em vez de relativo ao tempo astronômico) pode ajudar a orientar o
foi usada para depletar as catecolaminas. tratamento, ou seja, o uso de administração cronometrada de
79. Em vez de descrever a posição da fase em relação ao tempo externo, melatonina e/ou luz para mudança anormal posições de fase.
descrevê-la em relação ao tempo de vigília-sono pode ser clinicamente
mais relevante. Assim, em um estudo recente (Lewy et al., 2006), a 80. Jones et al., 1999; Lowrey et al., 2000; Allada et al., 2001; Toh et al.,
duração do intervalo entre o início da melatonina e o início do sono 2001.
(o intervalo melatonina-sono, ou MSI) previu escores de depressão em 81. De fato, a agomelatina, outro agonista do receptor de melatonina com
pacientes com TAS. propriedades antagonistas adicionais do receptor 5-HT2C, demonstrou
O MSI ideal é de 2 horas; quanto mais o MSI desviava em qualquer ser eficaz e bem tolerado em 711 pacientes deprimidos, com maior
direção a partir de 2 horas, maiores eram os escores de depressão. eficácia do que o placebo e uma resposta mais rápida do que a
Além disso, com a administração especificamente cronometrada de paroxetina (Loo et al. , 2002). Além disso, a agomelatina, em contraste
doses fisiológicas de melatonina, as mudanças nos escores de com a paroxetina, não foi associada a uma síndrome de
descontinuação (Montgomery et al., 2004).
depressão foram correlacionadas com o movimento de aproximação ou afastamento.

Parte V
Tratamento

17 Fundamentos do Tratamento
De todas as nossas conversas, lembro-me com mais nitidez das palavras [de Robert Lowell] sobre a
nova droga, o carbonato de lítio, que teve resultados tão bons e lhe deu motivos para acreditar que
estava curado: “É terrível, Bob, pensar que tudo o que sofri, e todo o sofrimento que causei, pode
ter surgido da falta de um pouco de sal no meu cérebro.”
—Robert Giroux, 1967
Até meados do século XX, a doença maníaco-depressiva desenvolvimento dos sistemas formais de diagnóstico atuais, o
permaneceu intratável, frustrando os melhores esforços dos Manual Estatístico de Diagnóstico (DSM)-IV e a Classificação
clínicos e seus antepassados para tratá-la. Essa longa história Internacional de Doenças (CID)-10. Como os primeiros
terminou abruptamente com a descoberta dos benefícios pesquisadores de psicofarmacologia exigiam diagnósticos
terapêuticos do lítio. O impacto da descoberta do lítio foi profundo confiáveis para definir suas populações de estudo, os Critérios
e duradouro (Goodwin e Ghaemi, 1999; Bauer et al., 2006). Não de Diagnóstico de Pesquisa foram desenvolvidos e
só reafirmou a psiquiatria como especialidade médica em uma subsequentemente se tornaram a base para os sistemas de
época em que a ideologia por trás do “mito da doença mental” e diagnóstico atuais. Além disso, o lítio e as drogas que se
da “doença mental como uma resposta normal a um mundo seguiram deram um impulso substancial à neurociência moderna.
louco” estava em ascendência (particularmente nos Estados Antes da descoberta dos efeitos clínicos do lítio, das fenotiazinas
Unidos e no Reino Unido ), mas o fato de os efeitos do lítio serem e dos antidepressivos, os cientistas básicos e clínicos se
específicos para um determinado diagnóstico reforçou a concentravam principalmente na neuroanatomia. Esforços para
importância da nosologia em um momento em que muitos no entender como essas novas drogas estavam exercendo seus
campo da saúde mental ridicularizavam o próprio conceito de efeitos poderosos e muitas vezes específicos exigiram uma
diagnóstico como “rotulação”. Os benefícios do lítio mudança de uma neurociência predominantemente estrutural
estabeleceram, além de disputa racional, que uma doença mental para uma neurociência funcional focada em neurotransmissores,
importante realmente tinha um forte componente biológico com neuromoduladores, receptores e, mais recentemente, mecanismos
o qual um tratamento químico estava obviamente interagindo; de transdução de sinais pós-sinápticos e indução gênica. . Hoje,
isso, por sua vez, deu início ao que se tornou uma mudança é claro, a vanguarda da neurociência reflete a integração das
radical na percepção do público sobre os doentes mentais e abordagens funcionais e anatômicas. Aqui, também, os
também sobre os profissionais de saúde mental.1 Além disso, mecanismos de ação do lítio continuam sendo uma grande ênfase (ver Cap
em uma reviravolta irônica dos acontecimentos, a revolução da
psicofarmacologia iniciada pelo lítio acabou mobilizando uma
OS CUSTOS HUMANOS E ECONÔMICOS
renascimento na psicoterapia de pacientes maníaco-depressivos.
DA DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA
Substancialmente livres das severas perturbações da mania e
das profundas abstinências da depressão, pacientes e terapeutas Escolhemos aqui discutir primeiro o impacto da doença maníaco-
poderiam manter seu foco nas muitas questões psicológicas depressiva (seus custos humanos e econômicos), seguido por
relacionadas à doença e também confrontar tarefas básicas de uma breve revisão dos padrões do “mundo real” de uso de
desenvolvimento. Mais importante, o lítio salvou a vida de medicamentos e sua eficácia. Na realidade, essas questões
centenas e milhares de pacientes e mudou imensamente para estão interligadas: os dados contemporâneos sobre o impacto
melhor o curso e o resultado da doença maníaco-depressiva para outros
da milhões.
doença envolvem populações de pacientes recebendo vários
Para a comunidade de pesquisa e, mais amplamente, a níveis de tratamento, desde nenhum até combinações de
comunidade de saúde mental, pode-se dizer que o lítio e a medicamentos e psicoterapia de alta qualidade ministradas por especialista
revolução psicofarmacológica que ele lançou levaram ao A literatura sobre o impacto da doença maníaco-depressiva e
699
700 Tratamento
a aplicação e eficácia dos tratamentos tem se concentrado no subgrupo os pacientes bipolares ainda podem sentir uma sobrecarga considerável
bipolar; embora haja uma literatura robusta sobre transtornos do cuidador (Reinares et al., 2006).
depressivos, até onde sabemos, a depressão recorrente não foi É a extensão dos sintomas depressivos, não maníacos, que prediz5
analisada separadamente nesses estudos. mau resultado funcional durante o acompanhamento (Bauer et al., 2001;
O impacto do transtorno bipolar na vida individual começa com sua Judd et al., 2005; Altshuler et al., 2006); é também a morbidade
idade normal de início – adolescência e os 20 anos – precisamente o depressiva que explica por que o transtorno bipolar, em comparação
momento em que os indivíduos devem navegar na transição crítica do com a depressão unipolar, está associado a mais de duas vezes o
desenvolvimento da infância para a idade adulta (Calabrese et al., 2003; número de dias perdidos no trabalho, de acordo com a Pesquisa
Post, 2005). No Capítulo 4, revisamos as evidências sugerindo que Nacional de Comorbidade dos Estados Unidos (Kessler et al., 2006).
idades mais precoces de início estão associadas a um curso menos Nos três capítulos que se seguem, notamos o desequilíbrio entre o
favorável da doença. Até que ponto a interferência nos processos de número impressionante de medicamentos desenvolvidos para o
desenvolvimento (incluindo trajetórias educacionais e de carreira tratamento da mania e a escassez de agentes desenvolvidos para o
interrompidas) é responsável por essa associação não é clara. O que tratamento da depressão bipolar ou unipolar altamente recorrente.
está claro é que, no conjunto, a doença bipolar está associada a Dado que os sintomas depressivos são os principais responsáveis pelo
grandes prejuízos funcionais, incluindo deficiência física. De fato, a fardo da doença, qualquer continuação desse desequilíbrio é inaceitável.
Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que o transtorno bipolar Deve-se notar que no estudo de Bauer e colegas (2001) Veterans
é a sexta principal causa de incapacidade para aqueles na faixa etária Health Administration, o estado clínico (principalmente a extensão da
mais associada ao início do transtorno – 15 a 44 anos (Murray e Lopez, depressão) previu apenas cerca de metade da variação no resultado
1996). Os dados da OMS e os resultados de outras pesquisas funcional, sendo o restante associado a fatores individuais do paciente,
epidemiológicas relacionadas à incapacidade associada ao transtorno como como a capacidade de se engajar no tratamento e gerenciar as
bipolar são revistos no Capítulo 5. Uma relação entre a idade precoce tarefas da vida apesar da doença.
de início e a incapacidade é sugerida pela descoberta surpreendente
de Gillberg e colegas (1993) de que 89% dos adolescentes com O comprometimento funcional e a incapacidade associados ao
transtorno bipolar recebiam benefícios totais por incapacidade nos transtorno bipolar acarretam custos financeiros consideráveis - para o
Estados Unidos aos 30 anos, apesar do tratamento (principalmente lítio). paciente, a família e a sociedade em geral. As estimativas desses
custos variam de acordo com as premissas utilizadas. Um dos números
mais amplamente citados é o de Wyatt e Henter (1995), que estimaram
os custos diretos e indiretos do transtorno bipolar nos Estados Unidos
Conforme revisado no Capítulo 4, entre os pacientes que recebem em US$ 45 bilhões, 84% dos quais compreendiam custos indiretos,
tratamento na comunidade (ver abaixo), o comprometimento funcional como perda de produtividade, compensação de emprego, pagamentos
considerável geralmente persiste mesmo em face da recuperação por invalidez e aplicação da lei. Mais recentemente, Begley e colegas
sintomática ou sindrômica completa.2 Por exemplo, Dion e colegas (2001) estimaram o custo vitalício de novos casos de transtorno bipolar
(1988) descobriram que, embora 80 por cento de seus pacientes nos Estados Unidos em 1998 em US$ 24 bilhões, com um custo vitalício
bipolares hospitalizados por mania estavam livres de sintomas ou por caso de até US$ 625.000 para aqueles com sintomas crônicos e
apenas levemente sintomáticos 6 meses após a alta, apenas 43 por resistentes ao tratamento. As estimativas de custos anuais variam
cento estavam empregados e apenas 21 por cento estavam trabalhando globalmente de US$ 12.000 a US$ 18.000 por paciente, 80% dos quais
em seu nível pré-doença. A situação profissional melhorou após a consistem em custos indiretos (Kleinman et al., 2003; Dar dennes et al.,
primeira internação hospitalar: 64% desses pacientes estavam 2006). A proporção muito alta de custos indiretos para diretos sugere
empregados, contra apenas 33% daqueles com internações anteriores.3 que deve ser possível demonstrar que tratamentos clinicamente eficazes
Conus e colegas (2006) examinaram os resultados sintomáticos e também podem ser custo-efetivos (Chisholm et al., 2005). Talvez
funcionais após um primeiro episódio de mania psicótica em um amostra especialmente relevante para os formuladores de políticas hoje seja o
da área de captação, ou seja, uma amostra amplamente representativa aumento do custo dos cuidados médicos entre pacientes bipolares
da comunidade. Eles descobriram que em 1 ano, enquanto 90% dos (Kupfer, 2006; McIntyre et al., 2006; Gardner et al., 2006), que excede
pacientes haviam alcançado a recuperação sindrômica, 61% não o custo do diabetes (Simon e Unutzer, 1999). . Espera-se que
conseguiram retornar ao seu nível anterior de funcionamento. Os tratamentos mais eficazes reduzam esses custos médicos. E como os
preditores do resultado funcional foram abuso de substâncias, idade cuidados de saúde mental geralmente respondem por apenas 6 a 7 por
mais precoce de início e história familiar de transtorno afetivo. cento dos custos totais de cuidados de saúde, tem-se argumentado que
Particularmente impressionante foi o impacto do abuso de substâncias: cortar nos cuidados psiquiátricos para pacientes bipolares em uma
os pacientes com essa comorbidade tiveram 19 vezes menos tentativa de reduzir os custos de cuidados de saúde é mesquinho e tolo
probabilidade de retornar ao seu nível anterior de funcionamento.4 Além (Hyman et al ., 2006).
disso, as famílias dos eutímicos recuperados
Fundamentos do tratamento 701
tratamento, muitas vezes há um longo atraso (aproximadamente 10

FARMACOTERAPIA DO “MUNDO REAL”
anos) antes que um diagnóstico correto seja feito e a farmacoterapia
E SUA EFICÁCIA
apropriada seja iniciada.6 Esse atraso contribui substancialmente
Nos três capítulos seguintes, revisamos a eficácia de várias drogas para piores resultados a longo prazo e para eficácia reduzida dos
no tratamento de mania e depressão e na prevenção de recorrências; tratamentos uma vez iniciados.7, 8 Na maioria das vezes, o atraso
a base de conhecimento para esses capítulos vem quase no início do tratamento adequado significa tratamento inadequado, e
inteiramente de estudos controlados de medicamentos únicos e não simplesmente a ausência de tratamento. Isso ocorre porque
substancialmente de pacientes não apenas sem comorbidades, cerca de metade dos pacientes bipolares são inicialmente
mas também bem o suficiente para dar consentimento informado diagnosticados como unipolares e tratados com antidepressivos
para pesquisa. Para entender essa crescente base de conhecimento (Ghaemi et al., 2000; Blanco et al., 2002; Perlis et al., 2006).
em um contexto mais amplo, é útil primeiro entender a realidade de Conforme discutido no Capítulo 19, esse tratamento inadequado
como os medicamentos estão realmente sendo usados na comunidade pode ter grandes consequências negativas para a doença, incluindo
e quão eficazes eles são, ou seja, quão bem eles funcionam em aumento dos custos dos cuidados (Li et al., 2002; Matza et al., 2005).
circunstâncias nas quais a “média” paciente tem comorbidades Quaisquer que sejam os fatores que contribuam para a ausência de
físicas e psiquiátricas e toma mais de um medicamento. Obviamente, tratamento apropriado em um paciente individual, os resultados de
os padrões de uso e eficácia estão inexoravelmente interligados com estudos em ambientes comunitários não acadêmicos indicam que
os custos humanos e econômicos da doença, conforme discutido metade ou mais de todos os pacientes bipolares não estão tomando
acima. Embora os tratamentos disponíveis possam permitir que um estabilizador de humor (ver, por exemplo, Lim et al., 2001; Wang
muitos pacientes maníaco-depressivos levem vidas relativamente et al., 2005; Schaffer et al., 2006).
normais – vidas menos dolorosamente interrompidas por doenças e O que a literatura nos diz sobre a eficácia da farmacoterapia
com menos frequência terminadas prematuramente por suicídio – a contemporânea? É difícil desenvolver uma estimativa de eficácia
realidade está muito longe de atender a essa modesta expectativa. para o paciente bipolar “médio”. A maioria dos estudos é de centros
Basta recordar os estudos de acompanhamento naturalísticos da era acadêmicos que, por um lado, provavelmente oferecem atendimento
moderna (ver Capítulo 4), durante os quais os tratamentos de alta qualidade, mas, por outro, lidam com tipos de pacientes que
contemporâneos estiveram disponíveis, para encontrar suporte para tendem a acabar em centros de referência terciários, ou seja, aqueles
esta conclusão. Uma miríade de fatores inter-relacionados contribui com doenças mais graves e doença resistente ao tratamento. Por
para esse déficit terapêutico, incluindo longos atrasos na busca e exemplo, dados de 2 anos do maior estudo de tratamento de
recebimento de tratamento e diferenças nos sistemas de prestação transtorno bipolar já realizado - o Programa de Melhoramento de
de cuidados de saúde, nas atitudes dos pacientes em relação ao Tratamento Sistemático do Instituto Nacional de Saúde Mental
tratamento, nas habilidades e treinamento dos médicos, na (NIMH) para Transtorno Bipolar (STEP-BD) (envolvendo centros
disponibilidade de apoio familiar e social , em condições comórbidas acadêmicos)
e assim por diante. Antes de examinar brevemente alguns desses (Perlis et al., 2006) — indicam que o “melhor tratamento disponível”
fatores (muitos dos quais também são abordados nos capítulos de foi associado à remissão total em pouco mais da metade dos
tratamento individual a seguir), devemos reafirmar a realidade pacientes bipolares, e que quase metade dos pacientes recuperados
fundamental enfatizada na primeira edição deste texto: simplesmente teve recaída pelo menos uma vez durante o estudo de 2 anos (veja
ainda não temos uma compreensão adequada do a doença em todas o Capítulo 20). Da mesma forma, um estudo de acompanhamento
as suas várias formas e complexidades, incluindo suas interações do centro acadêmico da Stanley Foundation Bipolar Net (Levine et
com as diferenças individuais , isto é, diferenças no ambiente e no al., 2000) descobriu que menos da metade dos pacientes era capaz
caráter do paciente e resiliência psicológica e física. Ao citar assim de viver de forma independente ou trabalhar, e mais da metade fez
os limites do nosso conhecimento, não pretendemos de forma pelo menos uma tentativa de suicídio durante o estudo. Os resultados
alguma diminuir o progresso muito substancial que foi feito desde a de outro centro acadêmico de referência terciária (Gitlin et al., 1995)
publicação da primeira edição. são semelhantes: 73 por cento dos pacientes bipolares que
Pelo contrário, é muito encorajador que esse progresso tenha receberam “tratamento de manutenção agressivo” recaíram durante
ocorrido em praticamente todas as frentes, sendo uma delas o o período de acompanhamento de 5 anos, e dois terços daqueles
desenvolvimento de novos tratamentos farmacológicos e psicossociais, que recaíram tiveram então mais de uma vez.
conforme descrito nos capítulos seguintes. A combinação dos estudos revisados nesta seção e na seção
Em sua recente revisão de estudos epidemiológicos de todo o anterior (bem como no Capítulo 4) revela um quadro que sugere
mundo, Schaffer e colegas (2006) concluíram que de um quarto a que, com relação à recuperação sindrômica, a eficácia do tratamento
quase dois terços dos indivíduos com transtorno bipolar nunca em amostras comunitárias é melhor do que em centros de referência,
procuraram nenhum tipo de tratamento para um transtorno mental. mas com relação à recuperação funcional recuperação, os resultados
Para aqueles que procuram em nenhum dos cenários são animadores. Talvez funcional
702 Tratamento
as deficiências derivam substancialmente das cicatrizes Seguindo este capítulo (que inclui uma revisão da
psicológicas e sociais de ter tido episódios, e não principalmente farmacologia básica das principais classes de drogas usadas no
da gravidade dos sintomas durante os episódios. Talvez seja tratamento da doença maníaco-depressiva) há três capítulos
por isso que os tratamentos farmacológicos parecem ser mais dedicados ao tratamento médico de adultos, incluindo
eficazes contra síndromes e sintomas do que contra disfunções medicamentos, terapia eletroconvulsiva, novo sistema nervoso
e incapacidades. Obviamente, a importância da reabilitação central ( SNC) técnicas de estimulação e manipulação do sono
psicossocial dificilmente pode ser exagerada. e da luz. O tratamento dos episódios maníacos é abordado no
Capítulo 18 e o dos episódios depressivos no Capítulo 19.
O tratamento profilático de longo prazo é discutido no Capítulo
ESTRUTURA E FUNDAMENTAÇÃO
20, assim como a questão dos efeitos colaterais, que em nossa
DOS CAPÍTULOS DE TRATAMENTO

experiência se tornam mais evidentes durante o tratamento
profilático. O Capítulo 21 enfoca a questão especial da adesão
Esta parte do livro se distancia das partes anteriores em sua aos tratamentos médicos, enquanto o Capítulo 22 trata da
ênfase na aplicação do conhecimento acumulado ao negócio psicoterapia e questões relacionadas. O capítulo 23 aborda o
pragmático de tratar pacientes individuais. Como observou um tratamento farmacológico e psicológico de crianças e adolescentes.
sociólogo e historiador médico, “enquanto o objetivo de todas as Os capítulos 24 e 25, respectivamente, concentram-se em duas
ciências é o máximo de generalidade, o da medicina deve populações especiais e importantes: aquelas com comorbidades
sempre ser uma ação voltada para o bem-estar máximo do e aquelas com risco de suicídio. A presença de comorbidades,
indivíduo” (Wightman, 1971, p. 14). É esse princípio que guiou a tanto psiquiátricas quanto médicas, é cada vez mais reconhecida
redação destes capítulos. Os capítulos a seguir abordam as como um fator complicador e limitante no tratamento da doença
escolhas terapêuticas práticas enfrentadas pelo clínico e maníaco-depressiva; o manejo bem-sucedido da doença
resumem a pesquisa clínica sobre a eficácia e eficácia dos depende da capacidade do clínico de reconhecer e tratar essas
tratamentos disponíveis. A aplicação das estratégias de condições comórbidas, especialmente ansiedade e abuso/
medicação descritas nos próximos três capítulos requer um dependência de substâncias. Finalmente, muitos pacientes
psiquiatra especializado em psicofarmacologia, mas não maníaco-depressivos se matam, e os médicos devem ser
necessariamente um histórico altamente especializado em astutos não apenas para avaliar o potencial de suicídio, mas
doença maníaco-depressiva. No entanto, a consulta pode ser também para saber como administrá-lo, tanto farmacológica
necessária em algumas situações, como quando o diagnóstico quanto psicologicamente.
é incerto, quando a decisão de internar é difícil, quando a
resposta ao tratamento inicial é ruim, quando o paciente não Estágios do tratamento
adere a um regime prescrito ou, especialmente, quando há
Ao ler esta seção, é importante ter em mente o curso natural da
perigo de suicídio. Embora a doença bipolar continue sendo o
doença maníaco-depressiva, descrito no Capítulo 4. Embora
foco principal nestes capítulos, a doença unipolar altamente
muitos tratamentos possam alterar dramaticamente os sintomas
recorrente e seu manejo são considerados, especialmente em
agudos, a natureza e a lógica do planejamento do tratamento
nossas discussões sobre o tratamento profilático.
devem ser moldadas pelo respeito ao curso da doença: seu
Escolhemos uma organização pouco convencional para
caráter intrinsecamente recorrente e insidioso, assim como sua
esses capítulos, com recomendações clínicas precedendo as
tendência a piorar com o tempo. Ao longo destes capítulos,
evidências que as sustentam. Há duas razões para esta
utilizamos diversos termos para descrever etapas do tratamento
escolha. Primeiro, nossas recomendações de tratamento
médico e psicoterapêutico que estão conceitualmente ligados a
representam mais do que uma destilação de resultados de
aspectos do curso natural da doença:
pesquisas. Eles são extraídos de nossa leitura da literatura e,
acreditamos, representam o núcleo essencial da evidência. • O tratamento agudo é o tratamento administrado durante o
Onde achamos que a literatura é incompleta ou equívoca, nós período desde o início de um episódio maníaco ou depressivo
a complementamos com julgamentos experientes de nossos até uma resposta clínica – idealmente, remissão. Esta fase
colegas e opiniões baseadas em nossa própria experiência geralmente dura de 6 a 12 semanas. • O
clínica. Nossa segunda razão para organizar esses capítulos tratamento de continuação é o tratamento contínuo de um
como fizemos é nossa crença de que a literatura formal tem episódio depressivo ou maníaco desde o ponto de resposta
mais significado quando enquadrada em questões de tratamento clínica até o ponto em que a recuperação espontânea seria
clínico. Embora pesquisas futuras certamente alterem e esperada em pacientes não tratados. Embora os sintomas
complementem qualquer uma de nossas recomendações clínicos evidentes da doença possam desaparecer dentro de
específicas, esperamos que os princípios fundamentais descritos algumas semanas, uma “cauda” subjacente de vulnerabilidade
pode permanecer
aqui tenham valor duradouro para o cuidado clínico de pacientes com doença por algum tempo. A duração da continuação
maníaco-depressiva.
o tratamento é determinado pelo curso natural da doença. Em pacientes avaliando a capacidade e a vontade da família em continuar participando
unipolares não recorrentes, os antidepressivos são geralmente do tratamento e do acompanhamento. Esse envolvimento contínuo pode
recomendados por um período de 9 a 12 meses após a remissão, mas o ser especialmente útil na detecção precoce de sintomas prodrômicos
curso natural do transtorno bipolar sugere uma fase de continuação um (Jackson et al., 2003), como diminuição do sono; foi demonstrado que a
pouco mais curta após um episódio depressivo - aproximadamente 6 detecção de sinais prodrômicos prolonga o tempo até a recaída maníaca
meses. Embora o curso natural da mania sugira uma fase de continuação e melhora significativamente o funcionamento social (Perry et al., 1999).
de cerca de 4 meses, clinicamente pode ser mais longa, envolvendo o
manejo de uma depressão pós-mania ou um período às vezes prolongado O diagnóstico diferencial, discutido em detalhes no Capítulo 3,
de instabilidade do humor dominado por disforia enquanto o paciente geralmente envolve:
tenta reparar o estresse externo. e danos internos causados pelo episódio

• Pacientes em estado psicótico hiperativo e cujo histórico pessoal ou
maníaco. • O tratamento de manutenção destina-se a prevenir ou
familiar não está disponível. Nesses casos, esquizofrenia aguda e
atenuar futuros episódios de humor em pacientes com doença bipolar ou
psicoses orgânicas e medicamentosas devem ser descartadas. •
unipolar recorrente,
Pacientes com sintomas maníacos
e é usado um pouco mais seletivamente do que o tratamento agudo e de
leves. Humor elevado normal deve ser diferenciado de hipomania clínica.
continuação. Cabe, no entanto, uma palavra de esclarecimento. Embora
comumente usado, o termo tratamento de manutenção é menos preciso
do que tratamento profilático de longo prazo, ou profilaxia, ao se referir
• Pacientes com sintomas depressivos graves cuja história é desconhecida.
aos efeitos do tratamento no curso de longo prazo da doença maníaco-
O diagnóstico alternativo mais importante a ser considerado é a depressão
depressiva. O conceito de manutenção sobrepõe-se tanto à fase de
unipolar. Esquizofrenia e doença esquizoafetiva, estados induzidos por
continuação como à fase profilática do tratamento, enquanto os efeitos
drogas e demência também devem ser descartados.
profiláticos vão desde a prevenção de episódios futuros até à atenuação
da sua frequência, duração e/ou gravidade. Assim, embora usemos o
• Pacientes com sintomas depressivos moderados. A doença depressiva
termo comum tratamento de manutenção em todo o volume,
maior, unipolar ou bipolar, deve ser diferenciada das formas mais
particularmente no Capítulo 20, pretendemos que ele se refira
brandas. A doença maníaco-depressiva (bipolar ou unipolar altamente
especificamente à profilaxia.
recorrente) deve ser considerada sempre que episódios discretos e
recorrentes estiverem presentes.
Avaliação médica
A avaliação médica que antecede o tratamento, assim como a avaliação

Considerações clínicas gerais psiquiátrica, deve ser moldada pela situação clínica. Quando o tratamento
com lítio está sendo considerado, deve-se dar ênfase à função tireoidiana
Avaliação e diagnóstico psiquiátrico A avaliação e renal; para carbamazepina e valproato, função hepática e hematopoética,
do paciente antes do tratamento é a etapa mais importante no manejo da e para valproato, função hormonal gonadal em mulheres; para lamotrigina,
doença. Tanto quanto a condição clínica do paciente permitir, a avaliação sensibilidade prévia a erupções cutâneas; e para alguns antipsicóticos
deve abranger o padrão e a duração dos sintomas, exposição a eventos de atípicos, fatores de risco para ganho de peso, síndrome metabólica e
vida possivelmente estressantes, potencial de suicídio, abuso de substâncias diabetes. Uma vez que a avaliação médica pré-tratamento é mais crítica
e história pessoal e familiar. Se possível, o cônjuge do paciente ou um para o tratamento de longo prazo, recomendações específicas para testes
familiar próximo deve participar; os médicos que avaliam pacientes laboratoriais são discutidas no Capítulo 20. Finalmente, os médicos muitas
deprimidos sem a participação de um membro da família perderão episódios vezes descobrem problemas médicos não diagnosticados anteriormente
maníacos anteriores (e especialmente hipomaníacos) na metade das durante suas avaliações pré-tratamento de rotina. Esse dividendo potencial
vezes. Os instrumentos de triagem podem ajudar, mas também deve ser fornece mais um motivo para ter cuidado na fase inicial do tratamento
empregado um formulário de perguntas de triagem para o membro da

família preencher, uma vez que a resposta do paciente a tais perguntas
mento.
depende (1) da memória individual de comportamentos e sentimentos
maníacos/hipomaníacos, e (2) insight suficiente para perceber que os
Os capítulos 21 e 22 de The Therapeutic Alliance in Drug
estados não eram normais. Além disso, a presença de familiares serve
como uma oportunidade para o clínico avaliar suas atitudes sobre questões Treatment tratam extensivamente da relação entre psicoterapia e medicação.
como medicamentos e hospitalização. A situação também oferece uma Aqui fazemos uma breve pausa para enfatizar uma verdade fundamental
ocasião para em psicofarmacologia: para atingir todo o seu potencial, qualquer
medicamento deve ser administrado no contexto de um sólido e positivo
clínico-paciente.
704 Tratamento
relação. Infelizmente, uma aliança terapêutica funcional nem sempre CAIXA 17–1. Alguns princípios gerais para o
é alcançada no contexto de uma prática movimentada, especialmente manejo da doença maníaco-depressiva
dadas as restrições impostas pelo atendimento gerenciado.9 Hoje, a
• Incluir um membro da família na avaliação inicial e (ocasionalmente e quando
maior parte da psicoterapia formal é responsabilidade de profissionais
apropriado) na avaliação contínua de
de saúde mental não médicos. O desafio é como garantir a
tratamento.
coordenação entre o psicofarmacologista e o psicoterapeuta, uma
• Use um gráfico de vida para registrar o histórico do paciente e monitorar
vez que não há reembolso pelo tempo que os profissionais dedicam
o curso da doença.
à coordenação do cuidado. Como o psicoterapeuta passa mais
• Apontar para uma “eficácia equilibrada”; ou seja, dar peso igual à tolerabilidade,
tempo com o paciente, ele geralmente está em uma posição melhor
eficácia e segurança de um medicamento. Entre os agentes com evidência de
para saber mais sobre os efeitos colaterais e problemas de qualidade
eficácia, geralmente é melhor começar com o mais tolerável. Os efeitos
de vida. A importância da coordenação do cuidado foi recentemente
colaterais que mais preocupam os pacientes são ganho de peso, comprometimento
demonstrada por Simon e colegas (2005, 2006), que randomizaram
neurocognitivo e sedação. • Tratar sintomas de avanço, abuso de
441 pacientes bipolares em uma organização de manutenção de
substâncias, comorbidade
saúde modelo de equipe (HMO) para o tratamento usual ou para
ansiedade e efeitos colaterais vigorosamente. Os pacientes bipolares II podem
uma intervenção multicomponente (inicialmente descrita por Bauer
ser mais sensíveis aos efeitos colaterais do que os pacientes
e outros, 2001). A última intervenção envolvia monitoramento de
bipolares I. • Focar a psicoterapia na adesão, psicoeducação e cirurgia
casos por enfermeiras, psicoeducação estruturada em grupo e
integridade cadiana.
monitoramento telefônico mensal de humor e adesão, seguido de
• Observe o comportamento suicida e a ideação suicida persistente, especialmente
feedback aos profissionais de tratamento e facilitação dos cuidados
se o paciente tiver um plano específico. • Se
de acompanhamento necessários, incluindo extensão e intervenção
antidepressivos forem necessários para o tratamento agudo da depressão bipolar,
em crises. O grupo de cuidados coordenados apresentou
inclua um estabilizador de humor. Não mantenha antidepressivos em pacientes
significativamente menos sintomas maníacos e tempo gasto em
bipolares, a menos que as tentativas de redução repetidamente fracassem;
mania.
Embora o custo incremental de saúde mental da intervenção tenha observe os primeiros sinais de uma mudança hipomaníaca/maníaca e/ou
aumento do ciclo.
sido de US$ 1.251, seria de se esperar que esse custo extra fosse
• Quando a monoterapia com estabilizador de humor se mostrar inadequada, use
compensado por uma diminuição no alto custo dos cuidados médicos
combinações em doses modestas. O lítio pode interagir sinergicamente com
associados ao transtorno bipolar. Infelizmente, os custos de cuidados
alguns anticonvulsivantes.
médicos não foram relatados, mas com base em estudos anteriores,
parece razoável supor que a economia de custos associada à
redução na frequência e gravidade da mania alcançada mais do que
compensaria esse modesto custo direto incremental de cuidados de
saúde mental. . Em um estudo concomitante de 3 anos envolvendo começa, e o paciente deve ser avisado de acordo.
pacientes bipolares em 11 hospitais Veterans Affairs (que É mais provável que o paciente coopere se o clínico abordar o
geralmente eram mais doentes e hospitalizados com mais frequência tratamento medicamentoso como um empreendimento investigativo,
do que os pacientes HMO no estudo acima), Bauer e colegas dependendo da colaboração ativa. Estudos duplo-cegos controlados
(2006a,b) randomizaram 306 indivíduos para um estudo semelhante de drogas antidepressivas não raramente mostraram taxas de
programa de cuidados colaborativos ou aos cuidados habituais. sucesso abaixo das relatadas em alguns ensaios abertos. Parte
Seus resultados foram surpreendentemente semelhantes aos obtidos dessa diferença certamente pode ser atribuída às expectativas
na população HMO: houve uma redução significativa de 6,2 positivas dos clínicos nos ensaios abertos, mas muito provavelmente
semanas no tempo gasto em um episódio afetivo (principalmente se deve à melhor adesão e aos efeitos positivos e reforçadores da
maníaco), bem como melhorias no funcionamento do papel social e aliança terapêutica.
nas medidas de qualidade de vida. A intervenção foi ligeiramente e
não significativamente menos dispendiosa do que o tratamento Os médicos estão na melhor posição para ajudar um paciente
habitual, com aumentos nos custos ambulatoriais sendo mais do deprimido ou maníaco quando transmitem uma atitude de séria
que compensados por reduções nos custos de internação, tanto psiquiátricos quanto médico-cirúrgicos.
preocupação com o sofrimento do indivíduo, ao mesmo tempo em
Não há substituto para a experiência clínica na aplicação dos que transmitem confiança em sua própria capacidade e otimismo
princípios gerais listados no Quadro 17-1 e conhecimento de medido sobre o resultado final do tratamento.
pesquisa para o tratamento da doença maníaco-depressiva com É importante não exagerar no tratamento. Se a primeira abordagem
drogas. Não se pode prever com total certeza que um determinado falhar sem que o paciente tenha sido avisado sobre a possibilidade
paciente tolerará e se beneficiará de um determinado medicamento, de falha, não apenas a confiança do paciente é corroída, mas o
nem pode prever a dose mais segura e eficaz. Experimentação e clínico pode se sentir derrotado e desacreditado - sentimentos que,
ajuste são necessários quando o tratamento por sua vez, podem ser sutilmente transmitidos de volta ao paciente.
Fundamentos do Tratamento 705
paciente. Quando tanto o clínico quanto o paciente veem um tratamento preparados para encaminhar seus pacientes a esses grupos. Dada a
como um experimento, mesmo uma resposta ruim pode ser vista como importância desses grupos para a recuperação dos pacientes,
uma importante peça de nova informação que pode contribuir incentivamos os médicos a apoiá-los, não apenas financeiramente, mas
substancialmente para a escolha racional de tratamentos subsequentes. também por meio de participação direta, como palestras em reuniões
Os pacientes que recebem medicamentos prescritos devem ser locais ou voluntariado como consultores.
informados de que, se não responderem a uma classe de medicamentos, Finalmente, talvez não haja nada mais importante para a estabilidade
podem, por esse mesmo fato, ter maior probabilidade de responder a do paciente bipolar do que um bom controle do sono.
uma classe alternativa. De fato, os distúrbios do sono/ritmos circadianos são tão centrais para
a fisiopatologia dos transtornos de humor recorrentes que dedicamos
O Papel das Mudanças no Estilo de
um capítulo separado ao tópico. Conforme observado acima, a
Vida na Otimização do
regularidade do relógio circadiano é especialmente crítica para o
Tratamento Outro componente chave do tratamento é a educação do paciente bipolar. Isso significa um ciclo de sono estável. Pacientes
paciente sobre a importância do exercício regular e de uma boa dieta. com dificuldade em adormecer devem ser instruídos sobre a importância
O paciente deve ser informado sobre estudos que suportam um efeito de ter um ambiente tranquilo e de baixa estimulação para se preparar
antidepressivo de exercícios aeróbicos vigorosos, bem como evidências para o sono. Por exemplo, eles devem evitar dormir com a televisão
de que exercícios, quando feitos aproximadamente no mesmo horário ligada e evitar discussões tarde da noite, evitar o uso de estimulantes
todos os dias, ajudam a sincronizar o relógio circadiano (que tende a como café e refrigerantes à base de cafeína e, para a maioria dos
ser menos estável em casos de mania). doença depressiva, pacientes, é melhor não ler para dormir, especialmente se envolver
particularmente o subgrupo bipolar; ver Capítulo 16). Igualmente uma tela de computador. Ao ler na cama, use uma lâmpada fraca (25
importante é uma boa dieta, particularmente uma em que os carboidratos watts). Os pacientes também devem ser alertados sobre a importância
simples sejam reduzidos ao mínimo. É útil explicar como os pacientes de evitar o álcool antes de dormir; embora possa ajudar no início do
bipolares tendem a ter um padrão de hipoglicemia reativa, no qual sono, aumentará a probabilidade de o paciente acordar mais tarde.
carboidratos simples pela manhã podem produzir um aumento excessivo Para a maioria dos pacientes, 8 horas de sono são ideais; menos do
de açúcar no sangue, seguido por uma diminuição excessiva; essa que isso ao longo do tempo produz privação crônica do sono, com
hipoglicemia reativa está associada a sintomas que os pacientes sintomas que podem ser interpretados erroneamente como depressão
supõem estar relacionados ao transtorno de humor ou à medicação, ou, quando predomina a irritabilidade, como um estado misto leve.
como sensação de cansaço, “cabeça confusa” ou irritação. Para aliviar “Como você está dormindo?” é, portanto, uma questão que deve fazer
esses sintomas, os pacientes geralmente ingerem mais carboidratos parte de todo contato clínico. O clínico deve obter uma descrição
(na verdade, “perseguindo” o açúcar no sangue ao longo do dia) e, no detalhada de quando o início do sono está ocorrendo, com que
processo, ingerem muitas calorias adicionais. O fato de que vários frequência e por quanto tempo o paciente acorda durante a noite,
medicamentos que os pacientes tomam podem causar desejo por quando o paciente acorda e se algum cochilo é feito durante o dia.
carboidratos e ganho de peso reforça ainda mais a importância da dieta
e do exercício no tratamento abrangente da doença maníaco-depressiva.
Resumo O
tratamento competente e compassivo pressupõe um conhecimento

O clínico também deve estar familiarizado com os benefícios das
completo do diagnóstico, descrição clínica e curso natural da doença
técnicas de redução do estresse, como meditação e ioga, e ser capaz
maníaco-depressiva. Além disso, pressupõe a compreensão das
de fazer encaminhamentos para profissionais que entendam a aplicação
opções farmacológicas e psicoterapêuticas disponíveis e as mudanças
dessas técnicas a pacientes que tomam medicamentos para transtornos
de estilo de vida que podem otimizar o tratamento, bem como a
do humor. Além disso, para muitos pacientes, a fé religiosa não é
capacidade de estabelecer uma boa relação terapêutica e a vontade de
apenas uma parte importante de sua identidade, mas também uma
comunicar claramente com os pacientes, suas famílias e os demais
fonte considerável de apoio e conforto. O clínico deve estar atento a
profissionais envolvidos na assistência ao paciente. O papel curativo
pistas e sempre respeitar a vida religiosa ou espiritual do paciente
do clínico e a influência potencialmente salvadora de uma psicoterapia
(Griffith e Griffith, 2002; Josephson e Peteet, 2004).
competente e compassiva são muitas vezes negligenciados em uma
era de psicofarmacologia cada vez mais sofisticada.
Para otimizar a recuperação e a reintegração, os grupos de

O papel extraordinariamente importante da relação terapêutica no
autoajuda podem ser inestimáveis. Todos os médicos devem estar
tratamento e recuperação foi assim descrito por Morag Coate (1964, p.
familiarizados com os principais grupos de apoio em sua área
214) em Beyond All Reason:
(gerenciados por pacientes, como capítulos locais da Depressão e
Bipolar Support Alliance [DBSA], ou focados na família, como a National Porque os médicos se importaram, e porque um deles ainda
Alliance for the Mentally Ill [NAMI] ), e ser acreditou em mim quando eu não acreditava em nada, eu sobrevivi
706 Tratamento
para contar a história. Não são apenas os médicos que realizam para mantê-los na combinação ficou bem mais tempo do que aqueles
operações perigosas ou administram medicamentos salva-vidas em cujo psiquiatra decidiu que o antidepressivo deveria ser interrompido.
emergências óbvias que mantêm a balança em momentos entre a Uma vez que a natureza não aleatória das opções de tratamento não foi
vida e a morte. Sentar-se calmamente em um consultório e observada no resumo do estudo, muitos leitores concluíram que os
conversar com alguém não pareceria ao público em geral uma resultados obtidos demonstraram melhores resultados com a continuação
coisa heróica ou dramática de se fazer. Na medicina, existem de longo prazo de antidepressivos em pacientes bipolares.
muitas maneiras diferentes de salvar vidas. Este é um deles.
Para avaliar possíveis vieses de confusão, os leitores devem se
colocar no lugar dos médicos que tratam: por que alguém interromperia
ENTENDENDO E INTERPRETANDO
o uso de antidepressivos após a recuperação de um episódio agudo?
LITERATURA DE PESQUISA DE TRATAMENTO
Há uma literatura sugerindo que os antidepressivos podem de fato
Agora nos voltamos para as principais questões metodológicas e causar estados mistos ou piorar a ciclagem rápida em pacientes com
conceituais que devem ser compreendidas para interpretar transtorno bipolar. Assim, se um paciente tivesse uma doença de ciclo
adequadamente a literatura de pesquisa de tratamento. Enquanto uma extensa revisão
rápido, do médicos estariam inclinados a interromper o
alguns
princípios de desenho e análise de estudo está além do escopo desta antidepressivo após a recuperação de um episódio agudo. Esse também
discussão, examinamos algumas questões comuns que surgem na pode ser o caso se um paciente tiver uma história de mania induzida por
pesquisa de tratamento. Nosso foco está no transtorno bipolar, embora antidepressivos comum ou grave. Da mesma forma, alguns médicos
os princípios delineados também se apliquem ao transtorno unipolar seriam menos propensos a continuar o uso de antidepressivos em um
recorrente. paciente com transtorno bipolar tipo I do que em um com transtorno
bipolar tipo II. Em outras palavras, em tal estudo, não sabemos quantos
Estudos Observacionais (Naturalistas) pacientes pioraram porque foram retirados do antidepressivo e quantos
Historicamente, novas ideias e hipóteses nasceram no decorrer da foram retirados da droga porque estavam (ou poderiam estar) pior. Ao
observação clínica direta. Ao contrário do controlado tentar interpretar um estudo observacional, então, é necessário saber o
estudos, estudos naturalísticos, na melhor das hipóteses, capturam a máximo possível sobre as características daqueles que foram tratados
riqueza e a complexidade das observações do clínico experiente de de uma forma versus a outra. Essas informações geralmente são
pacientes individuais. De fato, as observações de Kraepelin, o pai do fornecidas em uma tabela inicial de características demográficas e
estudo da doença maníaco-depressiva, são continuamente clínicas para que os leitores possam ver se há alguma diferença, o que
redescobertas hoje. Para citar Jonathan Himmelhoch (2003), ele próprio pode ser um fator de confusão. Um erro comum é os pesquisadores
um investigador clínico com ampla experiência direta com pacientes compararem dois grupos, observarem um valor de p acima de 0,05 e,
maníaco-depressivos cujas próprias novas observações resistiram ao então, concluírem que “não há diferença” e, portanto, nenhum efeito de
teste do tempo, “histórias que abrem novos caminhos por causa da confusão. No entanto, esse uso de valores de p é geralmente
cuidadosa observação clínica por trás delas têm uma sensibilidade muito inapropriado, conforme discutido mais abaixo, porque essas comparações
maior. qualidade do que pode ser produzido por qualquer instrumento”. geralmente não são o objetivo principal do estudo (que pode ser focado
Não poderíamos concordar mais. Em geral, supõe-se que os estudos no resultado do antidepressivo, não nas diferenças de idade ou gênero
observacionais relatam efeitos maiores de um tratamento do que os entre os grupos). Normalmente, tais estudos são insuficientes para
ensaios controlados randomizados. Em uma análise de 136 relatórios detectar muitas diferenças clínicas e demográficas e, portanto, as
sobre 19 tratamentos diversos na medicina, no entanto, Benson e Hartz comparações de valor-p são irrelevantes.
(2000) encontraram poucas evidências para apoiar essa suposição.
Por outro lado, no que diz respeito ao tipo de estudo observacional

Níveis de Evidência e Baseada em Evidências
que compara grupos de pacientes recebendo diferentes tratamentos,
Movimento da Medicina
conclusões definitivas são impossíveis porque os tratamentos não são
administrados aleatoriamente; ou seja, os pacientes são tratados por Uma característica fundamental do movimento da medicina baseada em
médicos com medicamentos específicos por determinados motivos. evidências é o conceito de níveis de evidência (ver Quadro 17-2).
Essa tomada de decisão individual significa que os fatores de confusão Idealmente, os níveis de evidência devem orientar os pesquisadores a
- aqueles que não aquele que se pensa estar em questão - podem fazer comparações consistentes e justificadas de diferentes estudos e
explicar o resultado observado. seus achados, e permitir que os clínicos avaliem a validade da literatura
Por exemplo, um estudo observacional da descontinuação do de pesquisa.
antidepressivo no transtorno bipolar (Altshuler et al., 2003) descobriu Deve-se ter em mente que cada nível de evidência tem seus próprios
que, após a resposta inicial a um estabilizador de humor mais um pontos fortes e fracos, por isso não pode ser presumido (como aqueles
antidepressivo, os pacientes cujo psiquiatra decidiu não bem versados nas realidades da clínica).
Fundamentos do Tratamento 707
CAIXA 17–2. Níveis de Evidência

O viés contra designs off-on, on-off (imagem
Nível I: Ensaios randomizados duplo-cegos (grupos paralelos ou espelhada) e crossover, mesmo quando placebo
projetos on-off) Controlada
Ia: monoterapia controlada por placebo A observação seminal do efeito profilático do lítio foi uma comparação
Ib: Ensaios de comparação não controlados por placebo ou placebo intra-paciente da frequência do episódio antes e durante o uso de
testes controlados de terapia complementar lítio. Conforme descrito no Capítulo 20, o resultado desse estudo
Nível II: Ensaios randomizados abertos muito criticado foi posteriormente confirmado por vários estudos de
Nível III: Estudos naturalísticos
nível I. Como Post e colegas (2000) apontaram, a variabilidade
IIIa: Estudos controlados não randomizados (com comparação inerente e a heterogeneidade de pacientes bipolares individuais
grupo) podem facilmente minar o ensaio controlado randomizado de grupos
IIIb: Grandes estudos não randomizados e não controlados (N> 100) paralelos, que, como esse projeto é considerado virtualmente exigido
IIIc: Estudos não randomizados e não controlados de tamanho médio pelas agências reguladoras, é o básico de ensaios clínicos apoiados
(100 > N> 50) pela indústria, bem como de conselhos de revisão institucionais
Nível IV: Pequenos estudos naturalísticos (não randomizados, não controlados) universitários.
(50 > N> 10) Os designs cruzados (que refletem a boa prática clínica) são
Nível V: Série de casos (N<10), relatos de casos (N=1), opinião de especialistas especialmente adequados para abordar opções para aqueles
Fonte: Adaptado de Gray (2002). Revisado de acordo com as resistentes a uma monoterapia inicial, que infelizmente representam
evidências sobre a validade dos estudos naturalísticos derivados da a maioria dos pacientes bipolares. Os pontos fortes e as limitações
literatura médica e com os tipos de estudos frequentemente publicados
relativos do estudo randomizado controlado tradicional de grupos
na literatura psiquiátrica.
paralelos e do projeto off-on, on-off são descritos nas Tabelas 17–1
e 17–2, respectivamente.
testes costumam fazer) que um nível “superior” sempre supera um
Desafios na interpretação dos estudos de nível I
“inferior”. Considere um grande problema que aflige os ensaios
controlados randomizados de nível I contemporâneos no transtorno Vários desafios surgem na interpretação dos estudos de nível 1.
bipolar - a dificuldade ética de inscrever (e manter) pacientes muito Primeiro, o uso e o mau uso dos valores de p é um grande erro nos
doentes em um ensaio no qual alguns serão randomizados para estudos de tratamento. Resultados falsos positivos ocorrem quando
placebo, especialmente se a duração do ensaio for longo (Vieta e muitas comparações baseadas no valor p são feitas (tipo I ou erro de
Carne, 2005). Assim, quando um estudo de nível I leva à conclusão comparação múltipla). A extensão deste problema muitas vezes não
de que um determinado tratamento não se mostrou eficaz e essa é adequadamente reconhecida. A ideia básica pode ser
conclusão entra em conflito com grande parte da opinião clínica compreendida considerando certos fatos sobre probabilidade.
especializada existente, é prudente considerar a generalização Suponha que estejamos dispostos a aceitar um valor de p de 0,05, o
limitada da base de dados desse estudo antes de descartar a que significa que, supondo que a hipótese nula seja verdadeira, é
opinião de quem tem vasta experiência clínica, incluindo experiência provável que a diferença observada ocorra por acaso em 5% das
com os pacientes mais doentes. Muitos outros fatores de seleção vezes. A chance de aceitar incorretamente um achado positivo
operam (intencionalmente ou não) para limitar a generalização dos (rejeitar a hipótese nula) seria de 5% para 1 comparação, cerca de
estudos de nível I.10 Idealmente, é claro, os resultados de estudos 10% para 2 comparações, 22% para 5 comparações e 40% para 10
duplo-cegos controlados por placebo serão mais válidos do que os comparações. Isso significa que, se em um estudo randomizado
dos estudos do outro, menos níveis rigorosos. Na realidade, controlado, a análise primária for negativa, mas uma das quatro
entretanto, estudos abertos randomizados e grandes estudos análises secundárias for positiva com p = 0,05, esse valor de p na
observacionais de transtorno bipolar podem ser tão precisos quanto verdade reflete uma probabilidade inaceitavelmente alta (22%) de um
os estudos de nível I, embora tenham a vantagem de serem mais achado positivo casual. Uma opção seria aplicar uma correção para
generalizáveis (Benson e Hartz, 2000). comparações múltiplas, como a correção de Bonferroni, que exigiria
que o valor de p fosse mantido globalmente em 0,05 ao ser dividido
Em resumo, a teoria por trás da medicina baseada em evidências pelo número de comparações feitas. Assim, para 5 comparações, o
não é irracional. Os problemas que ela levanta decorrem da forma valor p aceitável seria 0,05/5 ou 0,01.
como ela é aplicada - pelos arquitetos de diretrizes, pagadores
terceirizados, planejadores de assistência médica e autoridades A outra abordagem seria simplesmente aceitar a descoberta, mas
reguladoras, muitos dos quais tendem a supervalorizar a pesquisa dar cada vez menos peso interpretativo a um resultado positivo à
de nível I, minimizando suas dificuldades enquanto quase descartam medida que mais e mais análises fossem realizadas.
outros níveis de pesquisa. evidência, particularmente se a evidência Esta é a principal razão pela qual, quando um estudo
for baseada apenas em um consenso entre médicos experientes. randomizado controlado é desenhado, os pesquisadores devem escolher um ou
708 Tratamento
Tabela 17–1. Pontos fortes e limitações do grupo paralelo tradicional

Ensaios clínicos randomizados em doenças bipolares
Forças Limitações
• Geralmente requer aprovação por • Incômodo, inflexível para as fases iniciais
agências reguladoras • de descoberta de medicamentos

Padrão na literatura • Programação de doses geralmente
predeterminado • Confunde a avaliação individual e
resposta ao placebo
• Requer grandes tamanhos de amostra, geralmente
de muitos centros, aumentando a
variância • Sujeito a erros do
tipo II • Exposição ao placebo (geralmente longa)
necessária • Populações homogêneas necessárias, mas
critérios de entrada rígidos limitam a generalização,
dado que a doença é caracteristicamente pleomórfica
• Muito caro e difícil de gerenciar
Fonte: Adaptado de Post et al., 2003.
algumas medidas de resultados primários para as quais o estudo como exploratório, mas não confirmatório de qualquer hipótese).
deve ter poder adequado (um nível de 0,80 ou 0,90 [potência = 1 ÿ Por exemplo, em um estudo controlado randomizado de olanzapina
erro tipo II] é uma convenção padrão). Geralmente, há uma medida adicionada a estabilizadores de humor padrão (divalproato ou lítio)
principal de resultado de eficácia, com uma ou duas medidas para prevenção de episódios de humor no transtorno bipolar (ver
secundárias de eficácia ou efeito colateral. Um efeito de eficácia ou Capítulo 20), os resultados foram relatados como positivos, com o
efeito colateral a ser testado pode ser estabelecido a priori (o que é grupo tomando olanzapina combinada e humor estabilizador de
sempre o caso para resultados primários e secundários) ou post hoc humor fazendo melhor do que aqueles que tomam estabilizador de humor sozinh
(após o fato, que deve ser visto No entanto, esse achado positivo foi um resultado secundário.
Tabela 17–2. Pontos Fortes e Limitações dos Projetos Off-On, On-Off
Forças Limitações
• Flexível, adequado para estudos piloto • • Tradicionalmente não aceito •

Exploração de dose fácil • Não há consenso sobre abordagens estatísticas
Tamanhos de amostra menores ou duração do estudo
possíveis • Não propenso a erro • Períodos “off” ainda representam risco de doença
tipo II • Custo-benefício exacerbação
• O paciente serve como seu próprio controle • Os efeitos de transição podem obscurecer os
• A duração do ensaio pode ser resultados • O número de tais estudos de
individualizada • A duração dos períodos de “amostra de 1” suficiente para demonstrar
placebo é reduzida • A resposta pode ser confirmada resultados generalizáveis é incerto
em indivíduos • Todos os pacientes disponíveis para medidas biológicas

e preditores de resposta •
Adaptável para grupos heterogêneos; critérios
de entrada mais amplos viáveis •
Passíveis de estudos de combinação de drogas •
A causalidade dos efeitos colaterais pode ser estabelecida
e confirmaram
Fonte: Adaptado de Post et al., 2003.

O desfecho primário foi o tempo para um novo episódio de humor seção de um estudo cuidadosamente para responder a essa
e, neste desfecho, não houve diferença. Entre uma série de pergunta, geralmente procurando os critérios de inclusão e
resultados secundários, houve um – definido como tempo para exclusão empregados. Esta questão é especialmente relevante
diminuir as classificações de mania ou depressão – em que o para estudos de manutenção do transtorno bipolar (que podem
grupo de olanzapina mais estabilizador de humor se saiu melhor ou não representar demonstrações de verdadeira profilaxia).
(p = 0,023). Para dar aos pesquisadores o benefício da dúvida, Mesmo quando as amostras são descritas como preenchendo
vamos supor que houve apenas duas análises secundárias. os critérios diagnósticos, deve-se questionar se elas são realmente
Nessas condições, o valor de p aparente de 0,023 representaria representativas em relação à resposta ao tratamento. Esta questão
uma probabilidade real acima do limite de 0,05 para significância é particularmente relevante quando se compara um novo
estatística. Além disso, mesmo se válido, o resultado é generalizável tratamento com um antigo e estabelecido. Um velho ditado da
apenas para o grupo de pacientes com remissão aguda total com medicina afirma: “quanto mais tempo um tratamento bem-sucedido
olanzapina, e o benefício não foi na prevenção de novos episódios estiver disponível, mais difícil será para os pesquisadores mostrar
per se, mas na carga sintomática um tanto reduzida. que ainda funciona”. Suponhamos, por exemplo, que se esteja
comparando um novo suposto estabilizador do humor com o lítio;
Em segundo lugar, ao apresentar resultados descritivos (ao é improvável que os pacientes da comunidade que estão
contrário de testar hipóteses), as estatísticas de estimativa de passando bem com o lítio estejam interessados em participar de
efeito são geralmente mais apropriadas do que os testes t, uma um teste de um novo medicamento, principalmente se houver uma
vez que o último pode muitas vezes ser enganoso (maior chance de que eles acabem tomando placebo, e seus médicos
probabilidade de ser falso positivo com comparações múltiplas ou possam considerá-lo antiético para encaminhá-los. De fato, no
falso negativo com comparações fracas). comparações). As ensaio inicial controlado por placebo comparando o lítio e o
estimativas do tamanho do efeito são calculadas com intervalos divalproato no tratamento da mania aguda, a amostra incluiu
de confiança (ICs) de 95%. Se os ICs não cruzarem o nulo (ou alguns não respondedores anteriores ao lítio. Assim, ao interpretar
seja, a proporção dos números sendo comparados for 1), a a literatura, é útil lembrar que os novos medicamentos tendem a
comparação será estatisticamente significativa em termos de teste ter alguma vantagem sobre os mais antigos simplesmente por
de hipótese. Por exemplo, em uma análise dos primeiros 500 causa desse viés de referência.
participantes do programa NIMH STEP-BD, Ghaemi e colegas Outra questão de generalização na pesquisa de manutenção
(2006) examinaram os medicamentos usados no início do estudo deriva do fato de que existem dois desenhos de estudo básicos:
e relataram que 43% daqueles com histórico de psicose estavam profilaxia e prevenção de recaídas. No projeto de profilaxia,
tomando um antipsicótico, em comparação com apenas 20 por qualquer paciente eutímico, independentemente de como ficou
cento daqueles sem tal história; dado um risco relativo de 2,2 com bom, é elegível para ser randomizado para medicamento versus
um IC de 95% de 1,65–2,93, pode-se supor que essa diferença provavelmente
placeboseja real.
ou um comparador. No projeto de prevenção de recaída,
Uma situação comum em que os testes t podem levar a apenas os pacientes que respondem agudamente ao medicamento
resultados falsos negativos é a comparação das taxas de efeitos em estudo são elegíveis para entrar na fase de manutenção,
colaterais com um medicamento ativo versus placebo. Por exemplo, quando são randomizados para permanecer no medicamento ou
em estudos de antipsicóticos atípicos, as taxas de síndrome mudar (geralmente abruptamente) para placebo e/ou um comparador ativo.
extrapiramidal (EPS) para a maioria dessas drogas foram relatadas Por exemplo, o estudo de prevenção de recaídas de 6 meses de
como não significativamente diferentes daquelas para placebo pelo testeariiprazole
t. versus placebo começou com pacientes maníacos ou
No entanto, esses estudos de eficácia não têm poder para detectar mistos recebendo o medicamento aberto (ver Capítulo 20); 37%
essa diferença. Não é incomum que o risco de EPS seja três ou do grupo original toleraram a droga e atenderam aos critérios de
quatro vezes maior do que com placebo, mas o tamanho da resposta, e foram eles que foram randomizados para placebo ou
amostra necessário para detectar essa diferença observada continuaram com o aripiprazol. Obviamente, os resultados de 6
estatisticamente (ou seja, usando procedimentos de teste de meses podem ser generalizados apenas para a minoria que
hipótese de significância) seria superior a 1.000. Assim, a ausência respondeu agudamente. Assim, os resultados de um projeto
de evidência não é evidência de ausência. profilático são generalizáveis, enquanto os de um estudo de
Em terceiro lugar, se um estudo parece válido, a generalização prevenção de recaídas não são.
dos resultados deve sempre ser avaliada. Depois de superar as Um outro problema com o projeto de prevenção de recaídas é
limitações do viés de confusão e do acaso, um leitor pode concluir que ele introduz a possibilidade de uma síndrome de abstinência.
que os resultados de um estudo são válidos. A etapa final Considere o estudo de manutenção de olanzapina versus placebo
(observada acima em nossa discussão sobre as limitações dos (ver Capítulo 20), no qual todos os pacientes que entraram na fase
estudos de nível I) é avaliar a generalização desses resultados controlada por placebo do estudo já deveriam ter respondido à
válidos. Aqui a questão é, dado que esses resultados estão olanzapina aberta para mania aguda (49% deles responderam).
corretos, a quem eles se aplicam? Deve-se pesquisar os métodos Nesse estudo, a recaída do placebo
710 Tratamento
a taxa foi muito alta e, para 75% dos pacientes, a recaída ocorreu para metanálise. As conclusões mais significativas podem ser
nos primeiros 1 a 2 meses após o início do estudo, o que pode alcançadas quando tanto os ensaios clínicos randomizados
representar uma recaída de abstinência após eficácia aguda recente. individuais quanto a meta-análise geral apontam na mesma direção.
Tais resultados realmente refletem a eficácia da fase de continuação,
não da fase de manutenção ou eficácia profilática, que, conforme Outra maneira de lidar com o viés de confusão da metanálise,
observado acima, é geralmente definida como iniciando 6 meses a assim como em estudos observacionais únicos, é usar modelos de
um ano ou mais após a resolução do episódio agudo. estratificação ou regressão, geralmente chamados de metarregressão.
Por exemplo, se existem 10 ensaios clínicos randomizados, mas 5
Ainda outra questão de generalização emerge de estudos de usaram um design cruzado e 5 um design paralelo, pode-se criar um
terapia combinada, muitas vezes uma comparação de um modelo de regressão que pode ser usado para obter o risco relativo
antipsicótico atípico mais um estabilizador de humor padrão com de benefício com medicamento versus placebo, corrigido para as
monoterapia estabilizadora de humor no tratamento de mania aguda variáveis de crossover e desenho paralelo. Os métodos de meta
(ver a revisão de Zarate e Quiroz, 2003). Esses estudos tendem regressão são relativamente novos.
rotineiramente a mostrar benefício com o tratamento combinado, Além do problema das “maçãs e laranjas”, a meta-análise tem o
mas é importante observar que os pacientes em quase todos esses viés de publicação, ou problema da “gaveta de arquivo”: a literatura
estudos devem não responder inicialmente à monoterapia com publicada pode não ser um reflexo válido da realidade da pesquisa
estabilizador de humor. De fato, os poucos estudos de terapia sobre um tema porque estudos positivos são publicados mais
combinada que começaram com pacientes “frescos” tenderam a não frequentemente do que os negativos. Isso ocorre por vários motivos.
mostrar nenhuma diferença entre a monoterapia e a terapia Os editores podem estar mais inclinados a rejeitar estudos negativos
combinada. devido aos limites do espaço de publicação. Os pesquisadores
Quarto, a meta-análise é um estudo observacional e, portanto, podem estar menos inclinados a se esforçar para escrever e revisar
não pode ser aceita pelo valor de face. A metanálise representa um manuscritos sobre estudos negativos, dada a relativa falta de
estudo observacional de estudos; em outras palavras, combina-se interesse gerada por tais relatórios. E, talvez o mais importante para
os resultados de muitos estudos diferentes em uma medida os estudos de tratamento no transtorno bipolar, as empresas
resumida. O dilema “maçãs e laranjas” é, até certo ponto, inevitável, farmacêuticas que realizam ensaios controlados randomizados têm
pois clínicos e pesquisadores devem tentar reunir diferentes estudos uma forte motivação econômica para não publicar estudos negativos
em algum resumo útil do estado da literatura sobre um tópico. de seus medicamentos. Se o fizessem, seus concorrentes
provavelmente aproveitariam essas descobertas negativas para
Existem diferentes maneiras de fazer isso, sendo a meta-análise difamar as drogas, e o custo de preparar e produzir tais manuscritos
talvez a mais útil, mas todas essas revisões têm suas limitações.11 provavelmente seria difícil de justificar para a alta administração de
A meta-análise pondera os estudos pelo tamanho de suas amostras, uma empresa pública com fins lucrativos. Uma abordagem possível
mas, além disso, corrige a variabilidade dos dados (alguns estudos para resolver esse problema é criar um registro de dados no qual
têm desvios padrão menores e, portanto, seus resultados são mais todos os ensaios clínicos randomizados sobre um tópico seriam
precisos e confiáveis). O problema ainda é que os estudos diferem registrados. Se os estudos não fossem publicados, os gerentes do
uns dos outros; esse problema de heterogeneidade introduz um viés registro obteriam os dados reais dos estudos negativos e os
de confusão quando os resultados reais são combinados. Uma armazenariam para revisões sistemáticas e meta-análises.
opção é excluir certos fatores de confusão. Por exemplo, uma
metanálise pode incluir apenas mulheres, de modo que o gênero Esta solução é limitada, entretanto, por sua dependência da
não seja um fator de confusão, ou pode ser limitada aos idosos, cooperação voluntária; no caso da indústria farmacêutica, a maioria
excluindo assim fatores de confusão por idade mais jovem. das empresas se recusa a fornecer esses dados negativos. As leis
Frequentemente, as meta-análises são limitadas a ensaios clínicos de patentes e privacidade nos Estados Unidos protegem as
randomizados, como na Colaboração Cochrane, sendo a ideia de empresas nessa questão, dificultando a realização de análises
que as amostras de pacientes serão menos heterogêneas no cenário científicas definitivas de evidências.
altamente controlado de tais ensaios do que em estudos O impacto potencial do viés em direção a resultados positivos
observacionais. No entanto, dado que a própria metanálise é um na publicação de estudos apoiados pela indústria parece ser
estudo observacional, é importante perceber que os benefícios da refletido em duas revisões recentes. Heres e colegas (2006)
randomização são perdidos. examinaram estudos apoiados pela indústria de antipsicóticos
Freqüentemente, os leitores podem não estar cientes disso e, atípicos e descobriram que em 90 por cento dos estudos, o resultado
portanto, pode parecer que uma meta-análise de 10 ensaios clínicos foi favorável ao medicamento do patrocinador.
randomizados é mais significativa do que cada ensaio isoladamente. Esse fenômeno pode se refletir em achados contraditórios sobre a
No entanto, cada estudo randomizado controlado grande e bem mesma droga estudada por dois patrocinadores diferentes. Um
conduzido é basicamente livre de viés de confusão, o que nunca é o caso exemplo é a comparação entre divalproato e
olanzapina no tratamento da mania aguda, em que os resultados do que nenhuma abordagem remove totalmente todas as possibilidades de
estudo patrocinado pela Lilly (Tohen et al., 2002) favoreceram o viés. A presença de algum potencial para viés, mesmo no melhor ensaio
medicamento dessa empresa (olanzapina), enquanto no estudo controlado randomizado, significa que nunca se pode ter certeza
patrocinado pela Abbott (Zajecka et al., 2002), o risco/ a análise de absoluta de que os resultados de qualquer ensaio desse tipo são válidos.
benefícios favoreceu o medicamento dessa empresa (divalproato) (ver Assim, a replicação com múltiplos ensaios controlados randomizados é
Capítulo 18). Na mesma linha, Perlis (2005) comparou estudos necessária para chegar mais perto de estabelecer a causa.
randomizados controlados nos quais o(s) autor(es) relataram um conflito Finalmente, na análise de sobrevivência, sempre é necessário saber
de interesse financeiro e estudos sem tais conflitos potenciais; os o tamanho da amostra em cada ponto do tempo; se houver muitas
primeiros tiveram 4,9 vezes mais chances de relatar resultados positivos. desistências, a curva de sobrevivência pode ser enganosa. A análise de
Relacionada a essas observações está a proliferação de artigos com sobrevida, um método estatístico comumente usado em estudos de
“autores executivos”, nos quais os dados derivados de grandes ensaios manutenção do transtorno bipolar ou unipolar altamente recorrente, mede
conduzidos por uma empresa farmacêutica são analisados “in house”. o tempo até um evento, em vez de simplesmente contar a frequência de
Um manuscrito é elaborado por escritores médicos que trabalham para a um evento. A razão pela qual essa abordagem é tão predominante é
empresa, e um ou mais formadores de opinião acadêmicos (que podem que ela fornece mais informações e, portanto, mais poder estatístico do
ou não estar envolvidos como investigadores quando os dados foram que simplesmente avaliar o número de pacientes que respondem. Em
inicialmente coletados) são recrutados para atuar como autores principais. um estudo de longo prazo, por exemplo, se um paciente recaísse em 1
mês e outro em 1 ano, ambos seriam contados simplesmente como
Obviamente, revisar os dados já selecionados pelos cientistas da empresa pacientes que recaíram. A análise de sobrevivência permite levar em
e analisados pelos estatísticos da empresa não é o mesmo que selecionar conta que uma pessoa teve uma recaída após um período muito mais
e analisar os próprios dados de novo. longo de boa saúde em comparação com a outra pessoa. Pode-se usar
Quinto, análises de intenção de tratar são mais válidas do que um modelo de regressão, chamado regressão de Cox, para resultados
análises mais completas. Em geral, em ensaios controlados randomizados, de sobrevivência para fornecer um tamanho de efeito chamado taxa de
as análises de intenção de tratar são consideradas mais válidas do que risco, que é o equivalente de sobrevivência de taxas de risco ou taxas
as análises completas porque preservam a randomização. de chance para outras saídas.
O que isso significa é que a randomização iguala todos os possíveis vem.
fatores de confusão para toda a amostra no início do estudo. Se toda a Os principais problemas com a análise de sobrevivência são o
amostra for analisada no final do estudo, não deve haver nenhum viés de tamanho da amostra e as desistências. O tamanho da amostra diminui
confusão. com o tempo em uma análise de sobrevivência. Isso é esperado porque
No entanto, se parte dessa amostra não for analisada ao final do estudo os pacientes desistem por vários motivos, como recaída da doença,
(como na análise completa, que não inclui desistências antes do final do efeitos colaterais ou por terem alcançado o ponto final do estudo. Em
estudo), não se pode ter certeza de que os dois grupos ainda serão iguais geral, uma análise de sobrevida é mais válida para as porções iniciais
ao final do estudo em todos os potenciais fatores de confusão. Se alguns da curva, onde há um maior número de pacientes. Assim, um tratamento
pacientes desistirem de um braço de tratamento por causa de menos pode parecer mostrar um efeito importante após 6 meses, mas a amostra
eficácia ou mais efeitos colaterais, essas desistências não aleatórias nesse ponto pode ser de 10 pacientes em cada braço, em oposição a
influenciarão os resultados finais do estudo em uma análise mais 100 em cada braço em 1 mês. Os resultados não seriam estatisticamente
completa. Assim, em geral, uma abordagem de intenção de tratar é significativos e o tamanho do efeito não seria significativo devido à alta
usada. Do ponto de vista do desenho do estudo, essa abordagem é variabilidade de números tão pequenos. No entanto, os pesquisadores
chamada de intenção de tratar porque os pesquisadores pretendem tratar continuam a confiar na análise de sobrevivência, principalmente porque
todos os pacientes durante toda a duração do estudo, independentemente não há outras opções no momento. Mais uma vez, esta situação destaca
de permanecerem no estudo até o final. Do ponto de vista da análise a necessidade de reconhecer as questões estatísticas envolvidas, bem
estatística, essa abordagem é chamada de última observação realizada como de exercer bastante cautela na interpretação dos resultados até
porque se resume a pegar o último ponto de dados disponível para o mesmo dos melhores ensaios controlados randomizados.
paciente e fingir que ocorreu bem no final do estudo. O problema com
essa abordagem é que ela assume que o último resultado para o
paciente no estudo teria permanecido o mesmo até o final do estudo, ou A principal questão estatística é que, uma vez que as desistências
seja, que o paciente não teria melhorado nem piorado. Isso é menos são inevitavelmente não aleatórias, uma análise de sobrevida é mais
problemático a curto prazo do que em um estudo de manutenção. válida se houver poucas desistências “perdidas no acompanhamento” (ou
seja, quando não se tem ideia de por que o paciente deixou o estudo).
Os estatísticos tendem a designar um valor aproximado de 20 por cento
de perda de acompanhamento como tolerável em geral, de modo a
No entanto, é importante perceber que existem suposições construídas manter uma confiança razoável na validade de uma análise de
tanto nesta quanto em análises e análises mais completas. sobrevivência.12 De fato, as taxas de abandono em estudos de manutenção de trans
712 Tratamento
transtorno tendem a estar na faixa de 50-80 por cento, o que tanto o profissional quanto o paciente. Ficamos preocupados
dificulta a capacidade de ter certeza da validade da análise de quando são usados por gerentes de cuidados e pagadores
sobrevivência na pesquisa bipolar. Os pesquisadores se resignam terceirizados em um esforço para aumentar a relação custo-
ao fato de que essa população é altamente não aderente e, efetividade dos cuidados, reduzindo o número de opções de
portanto, difícil de estudar. Por exemplo, o problema das tratamento. Isso já aconteceu com aqueles pacientes no Texas
desistências diferenciais pode ser ilustrado por um estudo cujo tratamento é financiado pelo estado. Se a tendência de
comparando a olanzapina e o divalproato no tratamento do tornar as diretrizes coercitivas continuar a crescer, tanto a
transtorno bipolar (ver Capítulo 20). Dados sobre ganho de peso qualidade quanto a inovação estarão ameaçadas (G. Goodwin,
foram apresentados em uma análise de sobrevida com até 1 ano 2003a). Uma vez que as diretrizes são, por definição, a prática
de acompanhamento. As curvas de sobrevida parecem mostrar médica de ontem, elas inevitavelmente começam a ficar
que a olanzapina está associada a muito mais ganho de peso do desatualizadas antes mesmo de serem publicadas.
que o divalproato nos primeiros meses, mas em 1 ano as taxas Em sua revisão, Fountoulakis e colegas (2005) identificaram
de ganho de peso parecem convergir. Embora não seja óbvio um total de 27 diretrizes para o tratamento do transtorno bipolar
pelas curvas de sobrevida, em 1 ano cerca de 85 por cento da publicadas desde 1994. A Tabela 17–3 lista, em ordem
amostra havia desistido, com muitas das desistências no braço cronológica inversa, as principais diretrizes para o tratamento de
da olanzapina sendo devidas ao ganho de peso. Assim, o adultos publicadas desde 2002 da América do Norte, Europa,
aparente declínio no ganho de peso com a olanzapina pode Austrália/Nova Zelândia e Federação Mundial de Sociedades de
Psiquiatria
refletir o fato de que aqueles que ganharam peso descontinuaram o agente mais Biológica. (As diretrizes para o tratamento de crianças
cedo no acompanhamento.
Na discussão acima, tentamos alertar o leitor para algumas e adolescentes com transtorno bipolar são revisadas no Capítulo
das complexidades metodológicas encontradas na leitura da 23.) As comparações diretas até mesmo das diretrizes mais
literatura de tratamento relevante para a doença maníaco- recentes são limitadas pela realidade de que cada uma foi
depressiva. A importância de enfatizar essas questões neste desenvolvida em seu próprio período de tempo. Obviamente,
volume é enfatizada por um recente exame metodológico de as diretrizes mais recentes são as mais relevantes, mas mesmo
estudos publicados sobre o tratamento do transtorno bipolar elas podem rapidamente se tornar obsoletas à medida que novas
(Soldani et al., 2005). Os autores relataram que dos 100 artigos descobertas surgem da literatura de pesquisa. No entanto, é útil
selecionados aleatoriamente das cinco revistas psiquiátricas com examinar as diretrizes existentes para destacar as abordagens
as classificações de impacto mais altas, apenas 19 por cento gerais para as quais existe um amplo consenso e observar as
foram randomizados; a maior parte do resto eram pequenas importantes diferenças transnacionais.
séries de casos não randomizados, contando principalmente com O processo pelo qual as diretrizes são desenvolvidas também
contrastes entre a linha de base e o ponto final sem um grupo difere de maneiras que podem afetar as recomendações feitas.
de controle. Dos 100 artigos, 53 não faziam referência ao Em geral, o processo começa com um comitê de especialistas
desenho do estudo ou métodos estatísticos. que realiza uma avaliação da literatura de pesquisa de
Mesmo quando consideramos os ensaios clínicos tratamento existente, classificando os estudos de acordo com os
randomizados de nível I, no entanto, enfatizamos a necessidade níveis de evidência descritos no Quadro 17-2. Devido à
de cautela ao interpretar seus resultados - se eles indicam uma generalização inerentemente limitada dos estudos controlados,
diferença entre medicamento e placebo (ou entre dois conforme discutido acima (ver também o Quadro 17-3), os
medicamentos) ou não mostram uma diferença, especialmente desenvolvedores de diretrizes tentaram, em vários graus,
quando esse achado é com base em valores de p não incorporar a opinião de especialistas, permitindo assim que
significativos na ausência de estimativa do tamanho do efeito. estudos observacionais e experiências clínicas preenchessem
O melhor baluarte contra conclusões errôneas continua sendo algumas das lacunas deixado por estudos controlados, como
a exigência de múltiplas replicações independentes. medicamentos combinados, o tratamento de comorbidades e
interações psicoterapêuticas. Os desenvolvedores das Diretrizes
de Consenso de Especialistas nos Estados Unidos (Keck et al.,
DIRETRIZES DE TRATAMENTO E ALGORITMOS
2004) avaliaram a opinião de especialistas de forma mais
PARA TRANSTORNO BIPOLAR
sistemática, usando uma análise estatística das respostas dadas
Dado o aumento substancial nas opções de tratamento desde a independentemente por 47 especialistas em transtorno bipolar
publicação da primeira edição deste texto, o clínico se depara a uma série de perguntas específicas sobre o que eles faria em
com o que pode parecer uma gama desconcertante de opções. circunstâncias particulares. Essa abordagem evita o problema
Assim, diretrizes e algoritmos foram compreensivelmente bem- associado às conclusões decorrentes das deliberações de um
vindos por muitos médicos ocupados. Enquanto as diretrizes comitê – que as opiniões fortemente mantidas por alguns
permanecerem consultivas para o clínico, elas podem ser úteis para membros podem ter mais peso, dado que a tarefa do comitê é chegar a um
Tabela 17–3. Diretrizes recentes de tratamento
Algoritmo Ano de publicação Referência
Associação Americana de Psiquiatria 2002 Hirschfeld e outros, 2002

Diretrizes
Federação Mundial das Sociedades de 2002, 2003, 2004 Grunze e outros, 2002, 2003,
Diretrizes de Psiquiatria Biológica 2004
Associação Britânica para 2003 G. Goodwin et al., 2003
Diretrizes de psicofarmacologia
Diretrizes do dinamarquês 2003 Licht e outros, 2003
Associação Psiquiátrica
Consenso de especialistas
Diretrizes (EUA) 2004 Keck e outros, 2004
Algoritmo de Medicação do Texas 2005 Suppes et al., 2005
Rede Canadense de Humor e 2005 Yatham e outros, 2005
Algoritmo de Tratamentos de Ansiedade
As várias diretrizes diferem em seu nível de especificidade e após a recuperação de um episódio maníaco agudo, ou seja,
cobertura. Algumas, por exemplo, como o Texas Medication na fase de continuação do tratamento.
Algorithm (Suppes et al., 2005), a British Association for Existem duas diferenças principais entre as diretrizes norte-
Psychopharmacology Guidelines (G. Good win, 2003b) e a americanas e europeias. Primeiro, os europeus dão mais ênfase
World Federation of Societies of Biological Psychiatry Guidelines ao tratamento com lítio e menos ao valproato; na América do
(Grunze et al., 2002, 2003, 2004), não oferecem nenhum Norte, a indústria farmacêutica desempenha um papel maior e,
conselho sobre o tratamento de pacientes com transtorno como resultado, há muito mais exposição aos novos
bipolar II, citando a virtual ausência de estudos de nível I, e a medicamentos protegidos por patentes geradores de renda,
maioria das diretrizes não aborda as comorbidades pelo mesmo como o divalproex (valproato), e relativamente menos exposição
motivo. Como seria de esperar de um processo em evolução, a tais drogas como lítio e carbamazepina (Lieberman et al.,
os três conjuntos de diretrizes mais recentes - o Texas 2006; ver também Quadro 17-4). Em alguns países da Europa,
Medication Algorithm, o Canadian Network for Mood and Anxiety os antidepressivos são considerados o tratamento de primeira
Treatments Algorithm (Yatham et al., 2005) e o Expert Consensus linha para a depressão bipolar (desde que um estabilizador de
Guidelines (todos os quais são de origem norte-americana) — humor antimaníaco seja usado concomitantemente), enquanto
são os mais abrangentes e atualizados. As diretrizes as diretrizes da América do Norte enfatizam os estabilizadores
canadenses apresentam a revisão mais completa da literatura; de humor para o tratamento agudo da depressão, embora
eles também fazem um trabalho melhor do que os outros na reconheçam a necessidade de antidepressivos adjuvantes em
cobertura de questões de avaliação, bipolar-II, estados mistos e casos mais graves. Por exemplo, o Texas Medication Algorithm
pacientes idosos, ao mesmo tempo em que colocam considera os antidepressivos como tratamento de quarta linha
relativamente menos ênfase na relação risco/benefício de após os estabilizadores de humor e suas combinações.13 Outra
diferentes opções de tratamento. O Texas Medication Algorithm diferença entre as diretrizes norte-americanas e européias
também apresenta uma revisão impressionante da literatura e, reside nas recomendações de quando iniciar o tratamento de
em sua introdução, deixa claro a diferença entre o tratamento manutenção: nas diretrizes da América do Norte, seu início é
continuado e a verdadeira profilaxia. Nas recomendações claramente recomendado após o primeiro episódio maníaco;
específicas incluídas como tratamento de “manutenção”, no as diretrizes europeias recomendam que o tratamento de
entanto, há dois atípicos para os quais a maior parte da diferença manutenção comece após o segundo episódio maníaco, mas
medicamento-placebo ocorreu nos primeiros meses pode ser “considerado” após o primeiro se esse episódio for suficientemen
714 Tratamento
CAIXA 17–3. Compreendendo as Diretrizes de CAIXA 17–4. Alteração dos padrões de prescrição de
Tratamento para o Transtorno Bipolar estabilizadores de humor nos EUA
• A maioria das diretrizes baseia-se principalmente em ensaios randomizados Nos Estados Unidos, entre meados da década de 1990 e a virada do
controlados por placebo (RCTs) e, portanto, é afetada pela generalização No século XX, ocorreu uma mudança bastante acentuada do lítio para o valproato
limitada de tais ensaios. Por exemplo: – Em ensaios (principalmente divalproato) no tratamento do transtorno bipolar, uma tendência
controlados por placebo, os pacientes mais doentes estão sub-representados não observada na maior parte do resto do mundo (Fenn et al., 1996;
devido a preocupações éticas sobre expô-los ao placebo, particularmente Goodwin, 1999; Goodwin e Ghaemi, 1999; Blanco e outros, 2002).
durante um período prolongado de Existem muitas explicações possíveis para essa mudança. Uma razão sugerida é
tempo. a intensa comercialização de divalproato para psiquiatras que ocorreu durante a
– A maioria dos grandes ECRs são de monoterapia, enquanto a maioria dos metade da década de 1990. Dado que o divalproex gerou pelo menos 20 vezes
pacientes bipolares está tomando medicamentos combinados. mais receita de vendas do que o lítio, não é surpresa que os psiquiatras
– Pacientes com condições comórbidas são excluídos da maioria americanos tenham tido uma exposição muito maior a ele por meio de marketing
ECRs, mas a maioria dos pacientes bipolares tem diagnósticos comórbidos. e programas de educação médica continuada apoiados pelos Laboratórios Abbott
• O nível de concordância entre as diretrizes varia de acordo com o profissional (Goodwin et al., 2003b; Lieberman e outros, 2006). Em nossa opinião, um
parte dos RCTs focados em estados específicos. Essas diferenças são clínico não pode ser considerado minimamente competente para tratar pacientes
especialmente pronunciadas entre as diretrizes européias e norte-americanas. com transtorno bipolar, a menos que ele ou ela
– Porque a maioria dos RCTs foram de tratamentos para sabe como usar o lítio.
mania aguda, há um alto nível de concordância entre essas diretrizes.
– O tratamento profilático foi abordado por um número intermediário de RCT;
portanto, o nível de concordância entre essas diretrizes é intermediário.

tris nem sabia que existiam diretrizes (Jaffe e Yager, 1999) e
quase metade não tinha lido as diretrizes para o transtorno
– A depressão bipolar tem sido o assunto do menor número de ECRs,
bipolar. Consistentes com essas descobertas estão as de
e, portanto, o nível de concordância entre essas diretrizes
Blanco e colegas (2002), que analisaram dados sobre psiquiatras
é mais baixo.
da Pesquisa Nacional de Assistência Médica Ambulatorial dos
• As diretrizes seguem sistemas de classificação (principalmente o Manual Diagnóstico
anos de 1992 a 1999. Mais de um terço dos pacientes bipolares
e Estatístico [DSM]-IV) e, portanto, são afetadas pelas limitações desses
não receberam um estabilizador de humor, enquanto o uso de
sistemas (consulte o texto e os Capítulos 1 e 3 para discussão dessas limitações).
antidepressivos era “comum”: 45 por cento das visitas ao
consultório estavam associadas a tal prescrição e, para metade
dessas visitas, não havia prescrição de um estabilizador de
humor. Infelizmente, essa aparente subutilização de
estabilizadores de humor acompanhada pelo aparente uso
Embora façamos referência nos capítulos a seguir às excessivo de antidepressivos não foi diferente quando os dados
recomendações de várias diretrizes conforme elas se aplicam a do início e do final da década de 1990 foram comparados.
situações de tratamento específicas, devemos fazer uma pausa Não surpreendentemente, a correspondência entre as
para observar que, até o momento, há poucas evidências de diretrizes e a prática é melhor em ambientes acadêmicos e em
que as diretrizes estão tendo muito efeito na prática clínica na HMOs modelo de equipe (onde quase todos os pacientes
comunidade. Por exemplo, uma análise recente de prescrições bipolares são tratados farmacologicamente por psiquiatras e a
na comunidade para 7.760 pacientes bipolares (Baldessarini et adesão às diretrizes tende a ser rastreada). Dois grandes
al., 2006) descobriu que metade recebia antidepressivos, conjuntos de dados dos EUA que refletem o tratamento aberto
enquanto apenas um quarto recebia a prescrição de um do “mundo real” fornecido por psiquiatras associados a centros
estabilizador de humor . padrões para 1.864 pacientes bipolares acadêmicos (que fornecem em grande parte atendimento
tipo I em mais de 100 unidades de internação psiquiátrica nos terciário) são os da Stanley Foundation Bipolar Network e o
Estados Unidos (Lim et al. tempo (as porcentagens foram programa NIMH STEP-BD. Uma análise de 457 pacientes com
maiores para aqueles com psicose, mas ainda apenas 38 e 31 transtorno bipolar I que participaram de um registro voluntário
por cento para mania e depressão, respectivamente). Uma do centro de Stanley revelou que 82% estavam tomando um
pesquisa de 1999 revelou que um em cada seis psiquiatras estabilizador de humor ao entrar no registro (Levine et al.,
2000); a maioria estava recebendo tratamento combinado
envolvendo mais de um estabilizador de humor. Assim, entre os 50% do g
tomando valproato, apenas 18 por cento e 10 por cento, Em conclusão, embora existam diferenças entre as diretrizes
respectivamente, receberam o estabilizador de humor como (principalmente de natureza internacional), elas concordam sobre a
monoterapia. Da mesma forma, em uma análise de medicamentos centralidade dos estabilizadores de humor no manejo do transtorno
recebidos pouco antes da entrada dos primeiros 500 pacientes no bipolar e sobre a inadequação da monoterapia com antidepressivos.
programa STEP-BD (73,6 por cento dos quais eram bipolares I), Além disso, todas as três diretrizes mais recentes, em graus variados,
Ghaemi e colegas (2006) descobriram que 72 por cento estavam expressam cautela sobre o uso de antidepressivos, mesmo quando
tomando humor estabilizadores, mas apenas 11 por cento como combinados com um estabilizador de humor. Até agora, o impacto
monoterapia. Em outro ambiente de atendimento terciário (o das diretrizes sobre a prática nos Estados Unidos não foi óbvio nos
Programa Intramural do NIMH), observou-se que a proporção de dados sobre os padrões de prescrição; sem dúvida, isso se deve,
pacientes recebendo medicamentos combinados aumentou pelo menos em parte, ao fato de que os dados de prescrição são
acentuadamente de meados da década de 1970 a meados da derivados de todos os médicos, não apenas dos psiquiatras.
década de 1990; a proporção de pacientes bipolares liberados Finalmente, deve-se notar que as diretrizes são organizadas de
tomando três ou mais medicamentos aumentou de 3 para 44 por acordo com o esquema diagnóstico atual; ou seja, existem diretrizes
cento. Por outro lado, em dois HMOs modelo de equipe (Kaiser separadas para o transtorno bipolar e para a depressão maior, mas
Northern California e Group Health of Puget Sound) que fornecem nenhuma para o grupo unipolar altamente recorrente, que, na
psiquiatria de cuidados primários (cujas diretrizes para transtorno verdade, fica entre as rachaduras.
bipolar reservam terapia combinada para aqueles que falham na
monoterapia), apenas 11,5% dos pacientes foram tratados com mais de um estabilizador do humor (Hunkeler et al., 1995).
MEDICAMENTOS USADOS PARA TRATAR
Embora as populações em grande parte de atendimento terciário DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA
envolvidas no programa STEP-BD e nos centros Stanley refletissem
as diretrizes norte-americanas recentes com relação ao papel central Aqui revisamos a farmacologia básica dos medicamentos usados
dos estabilizadores de humor no transtorno bipolar, houve menos para o tratamento agudo, de continuação e de manutenção da
correspondência com as diretrizes para o uso adjuvante de doença maníaco-depressiva. Detalhes clínicos sobre o uso desses
antidepressivos: 57 por cento dos pacientes de Stanley (incluindo agentes, incluindo achados adicionais relativos à dosagem e
55 pacientes sem estabilizador de humor) e 41 por cento dos interações medicamentosas, são apresentados nos capítulos a seguir.
pacientes com STEP-BD estavam tomando antidepressivos. Os Como os efeitos colaterais e eventos adversos são mais evidentes
dados de Stanley refletiam os padrões de tratamento em meados durante o tratamento de manutenção, eles são abordados no
da década de 1990, enquanto os dados do STEP-BD foram coletados Capítulo 20, enquanto as informações sobre o uso e os efeitos
posteriormente, em 1998 e 1999. É possível que essa diferença no colaterais dos vários medicamentos relacionados especificamente a
período de tempo seja relevante para as diferenças modestas crianças e adolescentes são apresentadas no Capítulo 23.
relatadas no uso de antidepressivos, dado que as primeiras diretrizes
americanas alertando sobre o uso de antidepressivos no transtorno
Lítio
bipolar foram publicadas em 1994 (Ameri can Psychiatric Embora o mecanismo de ação do lítio no tratamento agudo de
Association, 1994) e 1996 (Frances et al., 1996). Embora se possa mania e depressão e na terapia profilática para transtorno bipolar
argumentar que a taxa relativamente alta de uso de antidepressivos seja desconhecido, várias teorias produtivas estão sendo testadas
está relacionada à presença de pacientes mais doentes em (ver Capítulos 18, 19 e 20, respectivamente, e Capítulo 14). A
ambientes de atendimento terciário, o uso de antidepressivos formulação oral padrão é o sal carbonato de lítio, enquanto a
também era comum nos dois ambientes de atendimento psiquiátrico formulação líquida utiliza o sal citrato ou cloreto. A Food and Drug
primário HMO mencionados acima: 75 por cento dos pacientes Administration (FDA) dos EUA aprovou o carbonato de lítio tanto
receberam pelo menos uma dessas prescrições. Os dados da para o tratamento de episódios maníacos quanto para o tratamento
atenção primária (HMO) foram coletados no período de 1994 a de manutenção do transtorno bipolar.
2001, período que compreende algum tempo anterior à publicação
das referidas diretrizes. O carbonato de lítio é prontamente absorvido por todo o trato
É interessante que, embora as diretrizes britânicas de 2003 gastrointestinal. Existem preparações que retardam um pouco a
incluam antidepressivos como opção de primeira linha, o Maudsley absorção (Eskalith CR, Camcolit, Priadel e Lithobid) e, até certo
Bipolar Project (Frangou et al., 2002) e uma pesquisa realizada no ponto, reduzem os picos e vales dos níveis séricos de lítio ao longo
nordeste da Inglaterra (Lloyd et al., 2003) descobriram que apenas do dia. A principal vantagem dessas preparações é uma menor
14 e 23 por cento, respectivamente, dos pacientes bipolares estavam frequência de efeitos colaterais gastrointestinais iniciais, o que pode
tomando um antidepressivo, enquanto em ambas as pesquisas o aumentar a adesão. Essas preparações também parecem ter
uso de estabilizadores de humor foi semelhante ao dos Estados menos efeito na osmolaridade urinária, o que seria consistente
Unidos.
716 Tratamento
com um impacto reduzido a longo prazo na função renal (embora que os níveis de lítio podem estar flutuando – devido à adesão
isso ainda não tenha sido estudado diretamente) (Vester gaard e errática, uma mudança repentina no estado clínico (por exemplo,
Schou, 1987). O lítio é excretado principalmente na urina; a excreção uma mudança de mania para depressão),15 a presença de condições
renal é rápida em circunstâncias normais. A droga passa para o médicas que podem afetar a função renal, medicamentos
filtrado glomerular e é indistinguível do sódio no túbulo proximal, concomitantes, sensibilidade individual aos efeitos de lítio, uma dieta
onde ambos são reabsorvidos. É reabsorvido em muito menor com pouco sal ou sudorese excessiva - e sempre que houver
extensão na alça de Henle e não é reabsorvido no túbulo distal. suspeita clínica de toxicidade iminente, o monitoramento do nível
sérico deve ser mais frequente (Goodwin e Goldstein, 2003). Os
níveis séricos de lítio devem ser obtidos sempre que houver mudança
A meia-vida do lítio é inicialmente de cerca de 12 horas, mas na dosagem e pelo menos a cada 6 meses em pacientes estáveis.
atinge aproximadamente 24 horas, uma vez que os níveis séricos de Pacientes idosos e frágeis devem ser testados com mais frequência.16
estado estacionário tenham se desenvolvido em cerca de 5 dias. O
nível sérico mínimo de lítio convencional que ocorre 12 horas após a
última dose é o nível padrão para medição. A relação dose/nível Anticonvulsivantes
sanguíneo é influenciada pelo estado clínico do indivíduo (maníaco
Valproato
ou deprimido), sexo, idade, peso (especialmente massa muscular),
ingestão de sal, extensão da sudorese, capacidade de depuração O valproato é um anticonvulsivante potenciador do ácido gama-
renal intrínseca para o lítio e uso de outros medicamentos . Uma aminobutírico (GABA) aprovado pela FDA para o tratamento da
proporção relativamente maior de dose/nível sanguíneo está epilepsia e da mania aguda e para a profilaxia da enxaqueca. As
associada a ser maníaco, mais jovem, do sexo masculino e mais preparações incluem cápsulas, elixir, formas retais e, mais
pesado e com maior ingestão de sal. Embora faltem estudos recentemente, uma formulação intravenosa (IV); nenhuma dessas
controlados, os resultados de ensaios abertos sugerem que os níveis formas parece oferecer qualquer vantagem particular para o
sanguíneos terapêuticos para crianças e adultos são aproximadamente ostratamento
mesmos. do transtorno bipolar. Tampouco foi demonstrado que o
Para prever as necessidades de dosagem, alguns investigadores protocolo de carga oral rápida que a maioria dos pacientes tolera
recomendam uma dose teste de lítio, seguida 24 horas depois por (McElroy et al., 1998) resulta em um início mais rápido da ação
uma determinação do nível plasmático (Cooper e Simpson, 1976; antimaníaca em comparação com protocolos de titulação mais
Fava et al., 1984; Perry et al., 1984). Embora essa técnica lentos. O nível de irritação gastrointestinal é drasticamente reduzido
provavelmente possa ser aplicada com segurança quando o estado com a formulação de divalproato de sódio de val proato, que
de humor é estável, seu valor prático no tratamento da mania aguda substituiu amplamente a formulação original. Ainda assim, indigestão
é limitado. Os erros na dose prevista podem, por exemplo, ser e náusea, juntamente com sedação, são os efeitos colaterais mais
devidos a alterações no sono e na atividade dos pacientes, que comuns.
causam alterações na taxa de filtração glomerular (Perry et al., 1984). O valproato inibe as enzimas que metabolizam várias outras
Além disso, o uso desse método requer um atraso de 24 horas no drogas, incluindo, principalmente, a lamotrigina. A faixa terapêutica
tratamento. desta e de outras drogas psicotrópicas é difícil de definir com
Como o túbulo proximal reabsorve o lítio da mesma forma que o precisão, mas parece que os níveis acima de 70 e abaixo de 120
sódio, é essencial que o paciente mantenha sal normal e ingestão miligramas por mililitro (mg/ml) estão tão próximos do ideal quanto é
adequada de líquidos para prevenir o desenvolvimento de prático para a maioria dos pacientes (Ellenor e Dismon, 1995).
intoxicação por lítio. Embora a diminuição da tolerância ao lítio
tenha sido relatada como decorrente da sudorese prolongada, o
Carbamazepina A
único teste desse efeito em um pequeno número de corredores de
longa distância saudáveis não encontrou uma tendência a evitar o carbamazepina, um composto tricíclico classificado como derivado
aumento dos níveis de lítio após exercícios vigorosos. do iminostilbeno, demonstrou ser eficaz no tratamento da mania.
No entanto, alguns cuidados são necessários. O risco de elevação Resultados de estudos comparando seu efeito profilático com o do
dos níveis séricos de lítio em decorrência de diarreia e vômito é lítio sugerem que ele provavelmente tem eficácia de manutenção,
inegável. Se essas condições ocorrerem, deve-se administrar fluidos mas nunca foi submetido ao FDA para essa indicação.
e sais suplementares, e a terapia com lítio pode precisar ser
interrompida temporariamente até que o equilíbrio de fluidos e sais A carbamazepina17 é relatada como sendo absorvida lenta e
possa ser restaurado. irregularmente pelo trato gastrointestinal. Após o uso crônico, o
A diferença entre os níveis terapêuticos e tóxicos de lítio é tempo para o pico das concentrações plasmáticas é de várias horas
estreita. Assim, a frequência do monitoramento sérico de lítio deve após a ingestão (Pugh e Garnet, 1991). A carbamazepina é lipofílica;
ser proporcional aos riscos associados a determinados perfis de portanto, nenhuma forma parenteral foi desenvolvida e diferentes
pacientes. Quando há razão para acreditar marcas da droga não podem ser assumidas
para produzir os mesmos níveis sanguíneos. A biodisponibilidade pode metabolizado, sendo excretado quase que exclusivamente em sua forma
ser estimada em cerca de 80% (Ketter et al., 1999). Embora a original pelos rins. Assim, tem uma meia-vida muito curta de cerca de 6
carbamazepina sofra apenas um modesto metabolismo de primeira horas, indicando a necessidade de administrá-la em múltiplas doses
passagem, ela é extensivamente metabolizada no fígado. Aproximadamente diárias. Como não há relação conhecida entre o nível sanguíneo e a
75% do fármaco está ligado a proteínas. A carbamazepina pode induzir resposta terapêutica para a droga, não há indicação para monitoramento
seu próprio metabolismo de forma que, ao longo do tempo, pode ser terapêutico e, talvez o mais difícil, existe uma ampla gama de doses
necessário aumentar a dose. A droga também pode afetar o metabolismo terapêuticas possíveis (600-4.500 mg/dia). Do ponto de vista cinético, a
de alguns outros agentes, principalmente induzindo o metabolismo da droga seria vantajosa em pacientes com problemas de função hepática
lam otrigina, de modo que a dose desta última pode precisar ser aumentada ou naqueles que tomam outras drogas que afetam o metabolismo
quando as duas drogas são usadas em combinação. hepático, mas haveria uma necessidade correspondente de cautela em
pacientes com função renal prejudicada ou instável.
Oxcarbazepina A
Topiramato O
oxcarbazepina é um derivado químico da carbamazepina com estrutura e
perfil antiepiléptico semelhantes. É rápida e extensivamente convertido topiramato é descrito como uma frutopiranose. É um agente antiepiléptico
no metabólito 10-hidroxi, sugerindo que pode ser um fármaco mais fácil pensado para aumentar a atividade do GABA e inibir a ativação excitatória
de administrar do que a carbamazepina, com menos interações do receptor de glutamato. É prontamente absorvido e em grande parte não
medicamentosas e mais fácil de tolerar com menos neurotoxicidade. Os metabolizado, e cerca de 70 por cento é excretado na forma livre inalterada
efeitos colaterais mais comuns da oxcarbazepina são cansaço, dor de pelos rins; cerca de 15% está ligado a proteínas. Tem uma meia-vida
cabeça, tontura e ataxia. Além disso, foi relatado que causa reações sérica de cerca de 21 horas. A fenitoína e a carbamazepina diminuem
alérgicas e hipoatremia, embora com menos frequência do que a seus níveis séricos e sua meia-vida, enquanto o topiramato pode
carbamazepina. Também está associado à falta de efeitos no sistema aumentar os níveis séricos desses dois anticonvulsivantes. Em vários
hematopoiético. Faltam grandes estudos controlados de sua eficácia em ensaios controlados com pacientes maníacos, não foi melhor do que o
pacientes bipolares. placebo.
Tiagabina A
Lamotrigina A
tiagabina é um derivado do ácido nipecótico cujo mecanismo de ação na
lamotrigina é uma estrutura feniltriazina; ensaios controlados demonstraram epilepsia parece estar relacionado à ação do GABA. Há pouca evidência,
sua eficácia de manutenção contra a depressão em pacientes bipolares, controlada ou não, de sua utilidade no tratamento do transtorno bipolar. É
para os quais tem indicação do FDA. Provavelmente também é eficaz no rapidamente absorvido, com níveis séricos máximos ocorrendo dentro de
tratamento agudo da depressão bipolar. A lamotrigina inibe a liberação de 1 hora após a primeira dose. É predominantemente ligado a proteínas no
glutamato, que pode ser a base de sua atividade anticonvulsivante, mas soro. Quase toda a tiagabina é metabolizada no fígado; no entanto, outras
nem isso nem a base de sua suposta ação antidepressiva são conhecidos. rotas também são conhecidas por desempenhar algum papel. A meia-vida
É prontamente absorvido no intestino e está ligado apenas cerca de 50% média da droga é de 8 horas, mas é diminuída pela carbamazepina e
às proteínas plasmáticas; cerca de 90% são metabolizados em metabólitos outros indutores enzimáticos.
inativos no fígado, enquanto 10% são excretados inalterados. Sua meia-
vida é de cerca de 24 horas. Medicamentos anticoncepcionais podem
diminuir os níveis plasmáticos de lamotrigina, mas o inverso não é Antidepressivos
verdadeiro.
Inibidores da Monoamina Oxidase
Os inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) inibem as enzimas
Gabapentina A
responsáveis pela degradação neuronal dos neurotransmissores
gabapentina é estruturalmente relacionada ao GABA, mas não se liga ao catolamina e idoleamina. Os MAOIs originais eram inibidores irreversíveis
receptor GABA como um análogo do GABA, como originalmente se de ambos os tipos de enzima monoamina oxidase, A e B, que são
acreditava quando a droga foi desenvolvida no início dos anos 1970. Ele encontrados principalmente na membrana externa das mitocôndrias. Na
melhora a função do GABA de alguma maneira indireta. Que papel, se última década, foram desenvolvidos inibidores reversíveis da MAO-A e um
houver, o medicamento tem no tratamento de pacientes bipolares não está inibidor seletivo da MAO-B em forma de adesivo, acrescentando o potencial
claro, especialmente depois que ele falhou em se separar do placebo em para maior especificidade e segurança ao perfil desse grupo de
ensaios controlados de tratamento de mania. Parece um pouco mais antidepressivos.
promissor como agente adjuvante com base nos resultados de estudos
não controlados. MAOIs são absorvidos rapidamente quando administrados por via oral.
A gabapentina é prontamente absorvida, não se liga a proteínas, não é O pico de inibição da MAO ocorre dentro de vários dias após
718 Tratamento
a dose baixa inicial, que é gradualmente aumentada com base nos o plasma é 32% maior quando ingerido com alimentos. O metabolismo
efeitos terapêuticos e na tolerabilidade dos efeitos colaterais. dos ISRSs é influenciado pela idade, doença, sexo, agentes
Administra-se tranil cipromina 10 mg/dia; a fenelzina pode ser ambientais, tipo e quantidade de medicamento administrado.
administrada em uma dosagem mais alta de 15 mg/dia. Os efeitos
dessas drogas geralmente não são observados por 2 a 4 semanas. A dosagem específica de ISRS varia de acordo com o
Às vezes, quantidades tão altas quanto 90 mg são necessárias para medicamento em particular. Os regimes mais simples, para
uma resposta adequada e redução dos sintomas depressivos. Os citalopram, flu oxetina e paroxetina, são 20 mg/dia a partir do dia
MAOIs devem ser descontinuados gradualmente, pois a retirada inicial do tratamento. A sertralina e a fluvoxamina são geralmente
repentina pode resultar em delirium e agitação. tituladas para cima até que um efeito clínico seja alcançado. A
maioria dos ISRSs tem meia-vida de eliminação variando de 15 a 26
Tricíclicos horas. Entretanto, a norfluoxetina, o metabólito ativo da fluoxetina,
Os antidepressivos tricíclicos - os primeiros agentes amplamente tem uma meia-vida de 7 a 9 dias. Devido a essa meia-vida mais
estudados para tratar a depressão com sucesso - supostamente longa, o período usual de “lavagem” de 2 semanas recomendado ao
agem inibindo a captação de norepinefrina e serotonina nas trocar um ISRS por um IMAO deve ser estendido (geralmente para
terminações nervosas. A imipramina foi o primeiro tricíclico usado e 5 semanas) quando um paciente está mudando de fluoxetina para
continua sendo o mais bem estudado (Kuhn, 1957). Amitriptilina, um IMAO.
clomipramina, desipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina e
trimipramina são outras preparações tricíclicas amplamente Bupropiona, inibidores seletivos da recaptação de
norepinefrina e outros antidepressivos A
disponíveis.
Os antidepressivos tricíclicos são absorvidos rápida e quase bupropiona é um bloqueador fraco da captação neuronal de
completamente pelo intestino delgado. As concentrações serotonina e norepinefrina, mas aumenta a renovação da
plasmáticas máximas geralmente ocorrem dentro de 2 a 3 horas norepinefrina por outros mecanismos; também inibe, até certo ponto,
após a ingestão. As meias-vidas dos antidepressivos tricíclicos são a recaptação neuronal da dopamina. Em humanos, após a
relativamente longas e variáveis, variando de 6 a 198 horas. A administração oral de bupropiona, as concentrações plasmáticas
protriptilina, por exemplo, tem meia-vida de 80 horas. Os máximas de bupropiona são geralmente alcançadas em 2 horas,
antidepressores tricíclicos são altamente lipofílicos e ligam-se seguidas por um declínio bifásico. A fase terminal tem meia-vida
fortemente às proteínas plasmáticas no coração e no tecido cerebral. média de 14 horas, variando de 8 a 24 horas. A fase de distribuição
Os níveis plasmáticos foram correlacionados com efeitos tem uma meia-vida média de 3 a 4 horas. A meia-vida média de
terapêuticos (Ziegler et al., 1978) e tóxicos (Spiker e Pugh, 1976). A eliminação (±desvio padrão [DP]) da bupropiona após administração
grande variação nos níveis plasmáticos deve-se em grande parte a crônica é de 21 (±9) horas, e as concentrações plasmáticas de
diferenças genéticas nas enzimas hepáticas responsáveis pelo estado estacionário da droga são atingidas em 8 dias. As
metabolismo das drogas. A amostragem deve ser realizada 1 concentrações plasmáticas de bupropiona são proporcionais à dose
semana após a administração para garantir um nível de estado de após doses únicas de 100 a 250 mg; no entanto, não se sabe se a
equilíbrio e 10 a 12 horas após a última dose para garantir absorção proporcionalidade entre a dose e o nível plasmático é mantida no
e distribuição completas. As faixas terapêuticas sugeridas na uso crônico.
literatura são 50–140 nanogramas por mililitro (ng/ml) para nortriptilina
e 110–180 ng/ml para todos os outros antidepressivos tricíclicos A venlafaxina e seu principal metabólito, O-desmetilven lafaxina
(exceto protriptilina). (ODV), são potentes inibidores da recaptação de serotonina
neuronal e norepinefrina e fracos inibidores da recaptação de
Inibidores seletivos da recaptação da serotonina
dopamina. A venlafaxina é bem absorvida, com picos de concentração
Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) plasmática ocorrendo aproximadamente 2 horas após a
bloqueiam a recaptação de 5-HT das fendas sinápticas, tornando administração. A droga é extensivamente metabolizada, com níveis
mais disponível esse neurotransmissor nos receptores pós-sinápticos. plasmáticos máximos ocorrendo aproximadamente 4 horas após a administraçã
Sua popularidade, particularmente fora da psiquiatria, deve-se As meias-vidas médias de eliminação da venlafaxina e de seu
principalmente ao fato de terem menos efeitos colaterais, muito metabólito ativo são 5 (±2) e 11 (±2) horas, respectivamente.
menos potencial para overdose letal e interações medicamentosas Duloxetina é um inibidor seletivo balanceado da recaptação de
em comparação com os antidepressivos mais antigos, bem como serotonina e norepinefrina. Parece ser razoavelmente bem absorvido
uma necessidade reduzida de exames médicos (por exemplo, após doses orais; os níveis plasmáticos máximos ocorrem em 6–10
eletrocardiograma) antes ao seu uso e eliminação da monitorização horas (dependente da dose). A droga é extensivamente metabolizada
plasmática. A absorção de ISRS é geralmente eficiente, embora os no fígado em metabólitos ativos; a maior parte de uma dose oral é
resultados de um estudo sugiram que a concentração de sertralina em excretada na urina, apenas uma pequena quantidade é excretada
inalterado. Foi relatada uma meia-vida de eliminação de 11 a 16 de ziprasidona, que é absorvida em menor grau com o estômago
horas. vazio. As concentrações plasmáticas máximas para o composto
A reboxetina é um novo inibidor seletivo da recaptação de original geralmente ocorrem entre 1 e 6 horas. Um nível de estado
norepinefrina que é bem absorvido após administração oral. Sua estacionário pode ser alcançado dentro de 5 a 6 dias. Verificou-se
biodisponibilidade absoluta é de 94,5% e as concentrações que os antipsicóticos atípicos têm uma biodisponibilidade e uma
máximas são geralmente alcançadas em 2 a 4 horas. Os alimentos ligação às proteínas muito elevadas. A meia-vida de eliminação de
afetam a taxa, mas não a extensão da absorção. A meia-vida média todos os antipsicóticos atípicos varia de 3 a 27 horas.
da droga (aproximadamente 12 horas) é consistente com a
Benzodiazepínicos
recomendação de administrá-la duas vezes ao dia.
A nefazodona exerce duplo efeito na neurotransmissão Embora os benzodiazepínicos sejam agora prescritos para uma
serotoninérgica através do bloqueio dos receptores 5-HT2 e ampla gama de indicações, eles foram introduzidos na década de
inibição da recaptação da serotonina. Essas duas propriedades 1970 como ansiolíticos ou hipnóticos potentes e de ação rápida.
se combinam para aumentar a neurotransmissão serotoninérgica Essas drogas se ligam aos receptores benzodiazepínicos, que
por meio de outros receptores de serotonina, como o receptor 5- modulam alostericamente os receptores GABA, o neurotransmissor
HT1A. A nefazadona é rápida e completamente absorvida, mas hibitório mais onipresente no cérebro. No transtorno bipolar, os
está sujeita a um extenso metabolismo, de modo que sua benzodiazepínicos de alta potência (clonazepam e lorazepam)
biodisponibilidade absoluta é baixa – cerca de 20% – e variável. são usados por suas propriedades sedativas (por exemplo, para
As concentrações plasmáticas máximas ocorrem em cerca de 1 abortar um episódio hipomaníaco/maníaco emergente auxiliando
hora, e a meia-vida da droga é de 2 a 4 horas. no sono) ou como tratamentos para sintomas de ansiedade comórbidos
toms.
Antipsicóticos típicos Em
Após a administração oral, o lorazepam é absorvido rápida e
1952, descobriu-se que o primeiro antipsicótico convencional, a completamente, enquanto o clonazepam é absorvido mais
clorpromazina, era terapêutico para a esquizofrenia, um efeito que lentamente. Os níveis séricos máximos de lorazepam ocorrem
se acredita estar relacionado ao seu bloqueio dos receptores D2 dentro de 1 a 2 horas, enquanto o clonazepam requer várias horas.
da dopamina. Desde então, um grande número de novas drogas Todos os benzodiazepínicos exibem cinética de primeira ordem
antipsicóticas foram introduzidas. Essas drogas são categorizadas na faixa de dosagem terapêutica, com metabolismo ocorrendo no
em cinco classes distintas: fenotiazinas, butirofenonas, fígado; todos eles se ligam às proteínas plasmáticas em níveis de
dibenzoxazepínicos, tioxantese e dihidroindolonas. Todos os 70% ou mais. O lorazepam tem uma meia-vida relativamente curta
antipsicóticos típicos agem igualmente para aliviar os sintomas de 10 a 20 horas, enquanto a do clonazepam é de 18 a 50 horas.
psicóticos, como alucinações, delírios e distúrbios do pensamento.
NOTAS
Todos os antipsicóticos são bem absorvidos; no entanto, a
administração oral pode resultar em menor previsibilidade na 1. Indiretamente, o lítio também possibilitou o nascimento do primeiro
absorção, e alimentos e antiácidos podem afetar a absorção pelo grupo de apoio/defesa administrado por pacientes, a Associação
trato gastrintestinal. A maioria dos antipsicóticos atinge o pico Nacional de Depressivos e Maníaco-Depressivos (agora Aliança de
Apoio para Depressivos e Bipolares [DBSA]), ajudando muitos
aproximadamente 3 horas após a administração oral, mas os níveis
pacientes a funcionar bem o suficiente para formar e dirigir uma
plasmáticos máximos podem ocorrer em 30 minutos ou após até 5 organização nacional eficaz.
horas. Níveis sanguíneos de estado estacionário são atingidos 2. Tohen et al., 1990, 1992, 2000, 2006; Coryell et al., 1993; Strakowsky
dentro de 3 a 5 dias. O metabolismo ocorre principalmente no et al., 1998, 2000.
fígado, mas também na parede intestinal. A biodisponibilidade da 3. Em uma pesquisa recente na Noruega, os pacientes bipolares tinham
mais de três vezes mais chances de estar desempregados do que os
maioria dos antipsicóticos é relativamente alta, mas para alguns é
controles e três vezes mais chances de serem deficientes, apesar do
consideravelmente menor. Os comprimidos de haloperidol, por
fato de os pacientes terem um nível educacional significativamente
exemplo, têm uma biodisponibilidade média de apenas 60%. A mais alto do que os controles (Schoyen e outros, 2006).
meia-vida de eliminação dos antipsicóticos típicos pode variar de 4. Estudos anteriores, principalmente de centros de saúde acadêmicos,
1,5 horas a 26 dias.18 embora observando a relação esperada entre o abuso de substâncias
e o resultado sintomático e/ou sindrômico, não encontraram tal
Antipsicóticos atípicos Após relação com o resultado funcional (revisado em Bauer et al., 2001). A
diferença entre esses estudos e o de Conus e colegas (2006) pode
a administração oral de antipsicóticos atípicos, o sistema refletir o fato de que os pacientes em centros acadêmicos de
gastrointestinal absorve o fármaco rápida e quase completamente. referência terciária são geralmente mais doentes, com altas taxas de
Os alimentos parecem não ter efeito na taxa e extensão de abuso de substâncias e mau resultado funcional, tornando mais
absorção desses agentes, com exceção difícil demonstrar uma relação .
720 Tratamento
5. A palavra prediz é usada aqui no sentido estatístico, refletindo uma associação um medicamento - são dois medicamentos comercializados como um único
entre duas variáveis sem implicar a direção da causalidade. comprimido. Cientificamente, deve ser comparado com outras combinações de
duas drogas.
6. Veja, por exemplo, Lish et al., 1994; Ghaemi et al., 2002; Goldberg e 14. Deve-se notar que esses dados incluem todas as prescrições, não apenas aquelas
Ernst, 2002; Hirschfield et al., 2003. escritas por psiquiatras.
7. Não surpreendentemente, a maior parte dos dados que estabelecem essa 15. No tratamento com lítio da mania aguda, o estado clínico do paciente é um dos
relação vem de estudos de lítio. fatores que afetam a relação dose/nível sanguíneo.
8. Prien et al., 1974; Abou-Saleh e Coppen, 1986; Gelenberg et al., 1989; O'Connell Alguns pacientes, quando maníacos, retêm lítio em reservatórios corporais fora
et al., 1991; Winokur et al., 1993; Lish et al., 1994; Baldessarini et al., 1999; do plasma, possivelmente no osso (Greenspan et al., 1968; Almy e Taylor, 1973).
Franchini et al., 1999; Swann e outros, 1999. Na prática, pode ser necessário mais lítio para atingir um determinado nível
sanguíneo durante a mania do que durante a eutimia ou depressão (Goodwin et
9. Um problema de cuidado gerenciado que raramente é abordado é a prática dos al., 1969; Serry, 1969; Kukopulos et al., 1985).
gerentes de benefícios de farmácia, permitindo que os pacientes obtenham
apenas 30 dias de uma receita de cada vez; essa prática aumenta 16. Quando a capacidade de concentração renal é substancialmente prejudicada ou o
substancialmente a probabilidade de os pacientes deixarem de tomar paciente excreta mais de 4 litros de urina por 24 horas, é necessário
medicamentos e, assim, passarem por períodos de abstinência. monitoramento cuidadoso (pelo paciente e pelo médico) do equilíbrio de fluidos
10. Ver, por exemplo, Calabrese e Rapport, 1999; Baldessarini et al., 2000; Post et para evitar desidratação e intoxicação por lítio (Vestergaard e Shou, 1987).
al., 2000; Rush et al., 2000; Licht et al., 2002; Rothwell e outros, 2005. Embora a capacidade de concentração renal geralmente melhore se o lítio for
descontinuado, a melhora pode ser bastante tardia e incompleta se o
11. A abordagem menos aceitável para uma revisão da literatura é a clássica revisão comprometimento for de longa duração. Estudos de descontinuação de lítio
“seletiva”, na qual o revisor seleciona os artigos que concordam com sua opinião indicam que os aumentos na produção de urina de 24 horas permanecem os
e ignora aqueles que não concordam. Nesta abordagem, qualquer opinião pode mesmos ou diminuem apenas ligeiramente após a descontinuação do lítio.
ser apoiada por uma escolha seletiva entre os estudos da literatura. Infelizmente,
a maioria das revisões da literatura sobre transtorno bipolar se enquadra nessa
categoria. O oposto da revisão seletiva é a revisão sistemática. Nessa 17. Mais sedação e ataxia ocorrem com níveis rapidamente crescentes de
abordagem, algum esforço é feito, geralmente com busca computadorizada, para carbamazepina do que com a maioria dos outros anticonvulsivantes modernos
identificar todos os estudos sobre um tema. Uma vez que todos os estudos e, como consequência, a titulação geralmente precisa ser retardada,
tenham sido identificados (idealmente incluindo alguns que podem não ter sido especialmente quando vários medicamentos estão sendo usados juntos. A
publicados), a questão é como esses estudos podem ser comparados. maioria destes casos ocorreu em idosos e nos primeiros 4 meses de tratamento.
18. Efeitos colaterais graves estão associados aos antipsicóticos típicos. Os efeitos
A abordagem mais simples para revisar uma literatura é o método “box colaterais comuns do sistema nervoso central envolvem termorregulação
score”: quantos estudos foram positivos e quantos negativos? O problema com alterada, síndrome extrapiramidal, síndrome neuroléptica maligna e discinesia
essa abordagem é que ela não leva em consideração a qualidade dos vários tardia. Hipotensão ortostática também é observada. Disfunção erétil, visão turva,
estudos (ou seja, tamanhos de amostra, randomizados ou não, controle de viés, constipação e retenção urinária são efeitos anticolinérgicos comuns. Os efeitos
adequação dos testes estatísticos para probabilidade). A próxima abordagem cardiovasculares incluem alterações no eletrocardiograma, taquicardia e torsade
mais rigorosa é uma análise agrupada. Ao contrário da “pontuação da caixa”, de pointes. Alterações no sistema endócrino, incluindo amenorréia e galactor
essa abordagem corrige o tamanho da amostra, mas nada mais. Outras rhea, também ocorrem. Ocasionalmente, o sistema hematológico pode estar
características dos estudos não são avaliadas, como viés no desenho, envolvido, ocorrendo agranulocitose e leucopenia.
randomização ou não, e assim por diante. Às vezes, essas características podem
ser controladas por critérios de inclusão que podem, por exemplo, limitar uma
análise agrupada a estudos randomizados. Elevações de enzimas hepáticas às vezes são observadas no início do
tratamento; eles geralmente desaparecem mesmo com o tratamento continuado,
12. Às vezes, uma análise de sensibilidade pode ser feita, em que se assume um mas podem causar bilirrubina com icterícia colestática. Outros efeitos colaterais
cenário de melhor caso (todos os desistentes permanecem bem) e um cenário pertinentes incluem reações alérgicas e fotossensibilidade da pele e todas as
de pior caso (todos os desistentes recaem) para ver se as conclusões mudam. agranulictopenias imunomediadas. Sedação e ganho de peso também são
No entanto, uma alta porcentagem de desistências significa que não se pode ter observados. Os chamados antipsicóticos de baixa potência causam mais
certeza se os resultados são válidos. sedação e efeitos colaterais vasculares (ortostase), enquanto as drogas mais
potentes são mais comumente associadas à síndrome extrapiramidal. A maior
13. O Texas Medication Algorithm inclui a combinação de olanzap ine-fluoxetina preocupação surge com a síndrome extrapiramidal, a síndrome neuroléptica
(OFC) como uma opção de terceira linha, uma vez que foi aprovada pela maligna potencialmente fatal e a discinesia tardia potencialmente irreversível.
administração de alimentos e medicamentos dos EUA para depressão bipolar Esses efeitos colaterais graves levaram a uma tendência recente ao uso de
com base em dados adequados de ensaios controlados randomizados. No antipsicóticos atípicos, especialmente para pacientes recém-diagnosticados.
entanto, ao comparar as opções de tratamento, é importante observar que o
OFC não é
18 Tratamento médico da hipomania,

Mania e Estados Mistos
[Robert Lowell] me mostrou o frasco de cápsulas de lítio. Outro presente médico de Copen hagen.
Eu tinha ouvido qual era o problema dele? “Deficiência de sal.” Este foi o primeiro ano em
dezoito anos que ele não teve um ataque [maníaco]. Houve quatorze ou quinze deles nos últimos
dezoito anos. Horrível humilhação e desperdício. . . . Seu rosto parecia mais suave, o peso dos
ataques de angústia e antecipação haviam desaparecido.
—Richard Stern (citado em Hamilton, 1982, p. 370)
Apesar da disponibilidade de muitos agentes farmacológicos O capítulo começa com uma discussão sobre o manejo
eficazes para o tratamento de mania e hipomania, o manejo de clínico, enfatizando abordagens de tratamento comprovadas e/
ambos os estados costuma ser desafiador. Ao contrário do ou amplamente aceitas. Em seguida, revisamos a literatura
paciente deprimido, que geralmente procura tratamento, o que apóia essas abordagens, bem como intervenções mais
paciente maníaco — e especialmente, talvez, o paciente novas e menos comprovadas, mas promissoras, que podem se
hipomaníaco — muitas vezes resiste ao tratamento. Além disso, tornar mais padronizadas no futuro. Todas as drogas
o médico que trata do primeiro episódio maníaco em um paciente mencionadas na primeira seção do capítulo são discutidas em detalhes na
não tratado anteriormente deve envolver a cooperação do
paciente no tratamento, educar simultaneamente a família e os
GESTÃO CLÍNICA
amigos sobre a doença e coordenar esforços com a equipe do
hospital e até mesmo com as autoridades legais. De muitas Um paciente em meio a um episódio maníaco ou misto pode ser
maneiras, o tratamento farmacológico do paciente maníaco, intensamente agitado, não cooperativo, psicótico, agressivo e
foco principal deste capítulo, pode ser a parte mais fácil do bastante perigoso. No momento em que o clínico é contatado,
trabalho clínico realizado pelo médico. tanto o paciente quanto a família podem estar confusos e
Este capítulo trata dos estados afetivos hipomaníacos, perturbados, e o clínico pode ter pouco tempo para refletir sobre
maníacos e mistos, os últimos geralmente caracterizados por as opções disponíveis. O tratamento ideal envolve persuasão
uma combinação do humor disfórico da depressão e da e medicação, mas o paciente é persuasível e qual medicamento
agitação pressurizada da mania; o manejo dos estados mistos é melhor para esse paciente nessa situação? Até que ponto há
assemelha-se muito mais ao da mania do que ao da depressão perigo para a equipe, para a família acompanhante ou para o
bipolar (ver Capítulo 19). Observe que este capítulo se concentra paciente em estado maníaco ou misto? O medicamento
no tratamento médico durante os estágios agudo e contínuo escolhido deve ser oferecido por via oral ou a administração
dessas condições, conforme definido no Capítulo 17. O parenteral será mais rápida e eficaz? Cada decisão exige
tratamento de manutenção (profilático) de longo prazo é equilibrar a agitação maníaca de alto risco com as
abordado no Capítulo 20, enquanto o tratamento psicoterapêutico consequências da intervenção — a potência de um medicamento
é discutido no Capítulo 22. Dois importantes tópicos relacionados contra seus efeitos colaterais, por exemplo, ou a segurança do
— adesão à medicação e psicoterapia — são abordados nos paciente contra os riscos e responsabilidades da medicação
Capítulos 21 e 22, respectivamente. Observe também que forçada e possível hospitalização involuntária. Nossas
muitos dos medicamentos discutidos aqui para tratamento recomendações para a seleção de tratamentos apropriados
agudo e continuado de hipomania, mania e estados mistos para pacientes específicos são apresentadas mais adiante neste capítulo.
também são usados para pacientes com depressão bipolar Esta seção aborda os principais aspectos do manejo clínico
aguda e para tratamento de manutenção e, portanto, também da hipomania, mania e estados mistos. Por sua vez, são
são discutidos nos Capítulos 19 e 20. . O leitor interessado em discutidas a avaliação do paciente maníaco, em estado misto
uma revisão detalhada das próprias drogas, incluindo seu e hipomaníaco; hospitalização; considerações gerais envolvidas
funcionamento e seus efeitos colaterais, deve consultar esses capítulos.
no tratamento médico; características clínicas que modificam
721
722 Tratamento
gerenciamento de medicamentos; dosagens de medicamentos e até mesmo prevaricam em relação aos sintomas e comportamento se
acompanhamento terapêutico; sintomas hipomaníacos; e problemas acreditarem que isso é necessário para evitar a internação hospitalar.
psicológicos gerais relacionados ao tratamento médico da mania. Além disso, o exame do estado mental de pacientes hipomaníacos,
Discussão detalhada de considerações especiais no tratamento de que podem evidenciar pouco mais do que uma fala ligeiramente
crianças e adolescentes é apresentada no Capítulo 23, e de questões tensa e um humor contagiante, pode desmentir a periculosidade de
envolvendo drogas e gravidez no Capítulo 20. sua situação. Tais pacientes estarão mais propensos do que pacientes
maníacos agitados e desorganizados a entrar em negócios ruinosos
Avaliação do paciente maníaco, em estado
ou indiscrições sexuais. Novamente, as informações de outros
misto e hipomaníaco Por indivíduos são vitais para o planejamento do tratamento.
definição, o paciente maníaco ou em estado misto é altamente
agitado e não é facilmente passível de exame. É fundamental, então,
Hospitalização Os
obter o histórico do paciente com a família, amigos, colegas de
trabalho, policiais ou qualquer pessoa disponível para fornecer pacientes que exibem mania grave precisam ser hospitalizados,
informações sobre o curso da doença e o desenvolvimento dos muitas vezes involuntariamente. Quando os sintomas maníacos ainda
sintomas. É claro que uma história de episódios maníacos ou estão na faixa leve a moderada, é mais difícil julgar a necessidade e
depressivos anteriores será muito útil para fazer um diagnóstico, mas o momento da hospitalização. Ao decidir pela hospitalização de um
deve-se suspeitar de mania em qualquer paciente desorganizado com paciente, o clínico deve ter em mente que a mania branda pode
agitação psicomotora acentuada (ver também a discussão sobre o progredir rápida e inesperadamente para formas mais graves. Os
diagnóstico no Capítulo 3). Um diagnóstico diferencial incluirá riscos médicos, sociais, ocupacionais e legais de tal comportamento
esquizofrenia, estados induzidos por drogas e delirium de causas extremo devem ser pesados em relação às consequências financeiras,
metabólicas ou outras causas médicas, mas como o tratamento sociais e pessoais da hospitalização.
emergente de todas essas condições é geralmente semelhante, o
manejo comportamental do paciente potencialmente perigoso O afeto desconfortável do estado misto, junto com sua paranóia
geralmente terá prioridade sobre as sutilezas do processo de de desinibição e ativação comportamental, pode ser uma combinação
diagnóstico psiquiátrico usual. No entanto, um exame do estado especialmente perigosa. Esses pacientes correm um risco muito alto
mental avaliando sintomas como humor eufórico ou irritável, fala de autoagressão, às vezes maior do que para pacientes com
tensa e temas grandiosos deve ser realizado quando possível. depressão maior pura (ver Capítulo 8). Uma história de tentativas
graves de suicídio, bem como de hospitalizações anteriores, aumenta
Embora o exame cognitivo estruturado usual possa não ser possível, ainda mais o risco de suicídio.
é importante descartar delirium por meio de perguntas que abordem Expressões de desespero ou desesperança em um paciente maníaco
a orientação e a percepção do ambiente.1 Os testes laboratoriais indicam a necessidade de hospitalização imediata.
são A interpretação das leis de compromisso e os detalhes do processo
extremamente importantes na avaliação do paciente psiquiátrico de compromisso variam consideravelmente de comunidade para
agitado. Mesmo que a história obtida sugira claramente um comunidade, mesmo dentro do mesmo estado. Portanto, a
diagnóstico de mania, a condição psiquiátrica do paciente pode ser familiaridade com as leis locais de comprometimento é indispensável
exacerbada e o quadro clínico confundido pelo uso de drogas ou para o clínico envolvido no tratamento de pacientes maníacos, em
condições médicas. estado misto ou hipomaníacos. Muitos estados exigem que o clínico
A condição do paciente também pode ser afetada pela não adesão tenha conhecimento em primeira pessoa de comportamento perturbado
ao tratamento para condições médicas concomitantes, como diabetes ou tendência suicida antes que um paciente psiquiátrico seja
e hipertensão. Pacientes maníacos frequentemente ficam desidratados hospitalizado involuntariamente - conhecimento às vezes não
e podem estar em risco de rabdomiólise, ou podem apresentar disponível para o clínico que está recebendo uma ligação de um
intoxicação ou abstinência simultânea de álcool ou drogas (ver familiar desesperado. O clínico pode ter que gastar um tempo
Capítulo 7). O teste para anormalidades eletrolíticas, hipo e considerável educando os membros da família sobre os passos
hiperglicemia, disfunção hepática e renal e uso de drogas ilícitas é, necessários para iniciar o internamento involuntário de seu ente
portanto, uma parte essencial da avaliação inicial. querido. Os familiares podem resistir a assumir essa responsabilidade,
considerando-a uma traição ao parente; alguns podem se preocupar
O paciente hipomaníaco mostrará menos agitação psicomotora com futuras represálias físicas ou psicológicas. O conhecimento em
do que o paciente maníaco e muitas vezes pode ser examinado com primeira mão do processo de compromisso permitirá ao clínico
mais detalhes. No entanto, esses pacientes podem não ser muito fornecer a orientação e o apoio necessários. Diretivas antecipadas,
receptivos durante o exame e pouco confiáveis quando se trata de executadas quando o paciente estava eutímico, podem ser úteis (ver
fornecer um histórico médico ou psiquiátrico. De fato, pacientes Capítulo 22).
hipomaníacos podem ativamente reter informações ou
Tratamento médico de hipomania, mania e estados mistos 723
Questões de segurança frequentemente informam a decisão de estado maníaco com grau moderado de agitação; eles também são
hospitalizar ou não o paciente maníaco, e aqui a escolha costuma menos propensos a deixar o paciente tão disfórico quanto alguns se
ser mais clara. Pacientes com descontrole comportamental grave sentem após receber antipsicóticos. Por outro lado, o risco de
e agitação psicomotora acentuada obviamente precisarão ser desinibição a curto prazo com benzodiazepínicos é um perigo no
hospitalizados. No caso do paciente hipomaníaco, tais evidências paciente já hiperativo, embora seja incomum após uma única dose.
evidentes de mau controle dos impulsos, suicídio potencial ou
violência iminente podem estar ausentes. O processo de tomada de
Estabilização Comportamental Inicial
decisão, então, deixa de focar na condição atual do paciente para
avaliar a probabilidade de que essa condição se deteriore, bem Os tratamentos de escolha nos primeiros dias de tratamento da
como a probabilidade de ser capaz de intervir rapidamente caso isso mania moderadamente grave a grave variam de acordo com a
ocorra. Surgem várias questões: Quão perspicaz é o paciente sobre instituição e o local. Muitos centros americanos começam com
sua condição? O paciente demonstrou vontade de procurar valproato e/ou lítio ou com um antipsicótico típico, sendo este último
tratamento mais intensivo no passado quando solicitado pela família a escolha mais comum para o tratamento combinado (Chou et al.,
ou pelo médico? Existe algum problema complicador de abuso de 1996; Keck et al., 1996; Tohen et al., 2001), embora o uso de
substâncias? O paciente e a família têm acesso rápido e fácil ao atípicos está aumentando (Letmaier et al., 2006). Por outro lado,
clínico, dia e noite, se necessário? A disponibilidade e competência muitos centros fora dos Estados Unidos continuam a usar os
do sistema de apoio comunitário do paciente - membros da família, antipsicóticos típicos como agentes de primeira escolha (Let maier
um terapeuta ou gerente de caso confiável e disponível e oficiais da et al., 2004), isoladamente ou em combinação com lítio, valproato
lei informados e experientes no cuidado de pacientes psiquiátricos - ou carbamazepina. Tanto os antipsicóticos atípicos mais sedativos,
também entram em jogo. como clozapina, olanzapina e quetiapina, quanto aqueles que
tendem a ser menos sedativos – risperidona, aripiprazol e ziprasidona
– estão ganhando popularidade, e dados controlados sustentam
sua eficácia como monoterapia ou para uso em tratamentos
combinados para estabilizar o paciente maníaco. Ao aplicar esses
Os objetivos do tratamento para o manejo do paciente maníaco ou dados controlados sobre os novos atípicos a situações clínicas
em estado misto incluem o manejo de emergência para permitir envolvendo mania psicótica grave, no entanto, é importante perceber
cuidados seguros em um ambiente hospitalar padrão; estabilização que a ética dos ensaios controlados por placebo significa que os
comportamental inicial; estabilização do humor; e, finalmente, pacientes mais doentes têm menos probabilidade de serem incluídos.
transição para o tratamento de manutenção.
O principal cuidado com combinações de antipsicóticos
Manejo de emergência Em
(especialmente os antipsicóticos típicos) está relacionado a efeitos
geral, quanto mais cedo um paciente maníaco agitado puder ser colaterais, como ganho de peso e síndrome metabólica, SEP,
efetivamente medicado, melhor. Um medicamento fácil de usar, efeitos envolvendo sistemas dopaminérgicos e síndrome maligna
seguro e que acalma rapidamente é o ideal. Haloperidol administrado antipsicótica. Além disso, a administração concomitante de vários
por via intramuscular (IM) é o tratamento de emergência mais medicamentos torna difícil para o clínico determinar quais efeitos
amplamente utilizado para mania aguda (embora outros colaterais e quais efeitos benéficos são devidos a qual droga.
antipsicóticos típicos de alta potência, como a flufenazina, sejam Apesar das evidências substanciais que apoiam a eficácia da
tão eficazes e ligeiramente menos propensos a causar síndrome monoterapia antipsicótica atípica para mania aguda, uma fração
extrapiramidal [EPS]). os atípicos — olanzapina, ziprasidona e considerável de pacientes não se recupera totalmente quando essas
risperidona (uma preparação de depósito) — agora estão disponíveis drogas são usadas isoladamente, necessitando, em última análise,
na forma parenteral. A ziprasidona IM, 2–10 mg, demonstrou em de um antipsicótico típico e/ou da adição de lítio ou anticonvulsivante.
um estudo oferecer uma vantagem de curto prazo sobre o haloperidol Além disso, como os pacientes maníacos são propensos a mudanças
IM para agitação aguda e estar associada a menos EPS (Brook et rápidas de humor e comportamento durante as fases iniciais da
al., 2000). Clonazepam IM (0,5 a 1,0 mg) e lorazepam IM (1 a 2 mg) recuperação, aqueles que tomam lítio ou um anticonvulsivante
também foram usados para tratamento de curto prazo de estados sozinho frequentemente requerem antipsicóticos de alta potência
maníacos agitados; no entanto, eles não são tão eficazes quanto os ou medicamentos benzodiazepínicos conforme a necessidade
antipsicóticos de alta potência para acalmar a maioria dos pacientes durante a primeira semana ou mais de tratamento.
maníacos. Por exemplo, a olanzapina IM demonstrou ser superior As terapias combinadas, portanto, predominam no tratamento da
ao lorazepam IM para o tratamento da agitação maníaca aguda mania aguda, apesar da escassez de estudos clínicos avaliando
(Meehan et al., 2001). No entanto, os benzodiazapínicos podem especificamente seu uso. Mais detalhes sobre medicamentos
ser altamente eficazes e proporcionar alguma sonolência bem- individuais (doses, níveis sanguíneos e similares) são fornecidos
vinda para pacientes em um ambiente misto. abaixo.
724 Tratamento
Se um paciente não melhora ou o comportamento maníaco Quando os pacientes aceitam o tratamento médico de curto
aumenta apesar do uso de antipsicóticos, lítio e/ou prazo, muitas vezes o fazem sem realmente entender ou aceitar
anticonvulsivantes, a terapia eletroconvulsiva (ECT) é uma seu diagnóstico e suas implicações, especialmente nos estágios
alternativa valiosa. Tanto um estudo randomizado controlado (Small iniciais de sua recuperação. Com a melhora clínica, no entanto,
et al., 1988) quanto um grande estudo retrospectivo (Black et al., muitos pacientes maníacos desenvolverão pelo menos uma
1987) descobriram que a ECT se compara favoravelmente ao lítio percepção parcial das consequências totais da mania descontrolada
para o tratamento de mania aguda ou estados mistos.3 A ECT e assinarão o plano de tratamento. Nesse ponto, o médico poderá
também pode ser especialmente útil para mulheres no primeiro ter uma discussão mais significativa, embora ainda limitada, sobre
trimestre de gravidez, quando é preferível evitar medicamentos, e as vantagens e desvantagens das várias opções de tratamento
para aquelas em estados mistos com alto risco de suicídio. A com o paciente. Quando o paciente recupera a capacidade de
obtenção de consentimento informado para a ECT, no entanto, exercer julgamento suficiente, torna-se possível que paciente e
pode ser bastante difícil em pacientes com mania aguda ou mistos. médico colaborem em um plano para o tratamento agudo continuado
Alguns investigadores clínicos acreditam que a colocação bilateral e uma estratégia para manutenção da remissão.
de eletrodos pode ser necessária para obter o efeito antimaníaco O hospital-dia costuma ser o cenário ideal para pacientes maníacos
completo da ECT (Milstein et al., 1987), enquanto outros não que estão parcialmente recuperados e cooperativos para obter
encontram diferença entre a colocação unilateral e bilateral (Black controle adequado de seus sintomas e melhor insight e julgamento.
et al., 1987). Se a ECT for usada, a dosagem de lítio deve ser Ao lidar com pacientes hipomaníacos em particular, pode ser útil
reduzida ou descontinuada devido ao risco de delirium (Rudorfer et apontar que a hipomania, embora mais do que agradável no
al., 1987). A estimulação magnética transcraniana rápida (rTMS) momento, geralmente pode ser considerada o início da próxima
pode se tornar uma alternativa útil à ECT em alguns pacientes. depressão.
Em pacientes com mania aguda que não respondem ou não
A continuação do tratamento e a transição para a
toleram lítio, valproato, carbamazepina ou um tippsicótico, surge
terapia de manutenção
a questão de saber se novos anticonvulsivantes podem ser
alternativas adequadas. O topiramato era de interesse devido ao Mesmo com farmacoterapia agressiva, pacientes maníacos
seu potencial para produzir perda de peso, mas os dados gravemente enfermos podem levar 4 semanas ou mais para atingir
controlados falharam em demonstrar sua eficácia antipática. A um estado afetivo estável com percepção suficiente para permitir o
oxcarbazepina também tem sido de interesse devido ao seu perfil tratamento ambulatorial. Com monitoramento cuidadoso dos
relativamente mais benigno de efeitos colaterais, especialmente benefícios terapêuticos, bem como dos efeitos colaterais do
pelo fato de não apresentar os efeitos hematopoiéticos do composto tratamento, titulação da dose de lítio, anticonvulsivante ou
original. No entanto, embora alguns estudos abertos tenham antipsicótico na faixa terapêutica (usando níveis sanguíneos
considerado útil (talvez especialmente em pacientes com sintomas quando apropriado), juntamente com uma diminuição gradual na
maníacos mais leves), não houve estudos adequadamente dose de qualquer medicação antipsicótica típica, pode ser
controlados estabelecendo sua eficácia como monoterapia. A substancialmente alcançado dentro de 1-2 semanas após o início
gabapentina não demonstrou eficácia antimaníaca em estudos do tratamento. Na terceira semana, alguns pacientes podem ser
controlados, embora suas propriedades sedativas ou ansiolíticas mantidos apenas com lítio, um anticonvulsivante ou um antipsicótico
possam ser úteis quando combinada com um agente antimaníaco. atípico. Pacientes maníacos em recuperação não devem receber
A fenitoína e o levetiracetam parecem mostrar alguma atividade alta para hospital-dia ou atendimento ambulatorial, a menos que
antimaníaca como adjuvantes, mas ainda faltam dados de estejam bem o suficiente para assumir um compromisso informado
monoterapia controlada. e confiável com a adesão à medicação (ver Capítulo 21) e visitas
regulares ao consultório ou clínica; além disso, é útil recrutar
Estabilização do humor
membros da família cujo envolvimento possa aumentar a probabilidade de o p
A probabilidade de os sintomas maníacos se resolverem rápida ou O perigo de alta sem melhora e discernimento suficientes não
lentamente geralmente se torna aparente nos primeiros 4 a 5 dias é apenas uma preocupação teórica. Os pacientes que parecem
de internação. Enquanto o paciente ocasionalmente extremamente estar melhorando a curto prazo podem recair rapidamente em
agitado e delirante permanecerá calmo por dias após uma única sintomas maníacos se não aderirem ao tratamento; mesmo que
injeção IM de medicação antipsicótica, outros pacientes adiram, podem passar para a fase depressiva da doença. Além
permanecerão maníacos a ponto de exigir isolamento e contenção disso, muitos pacientes com transtorno bipolar correm um risco
física por uma semana ou mais, apesar de receberem altas doses substancial de comportamento suicida, independentemente da
de antipsicóticos combinados com um anticonvulsivante e lítio. A polaridade do episódio agudo (ver Capítulo 8) . adesão e
resposta da maioria dos pacientes ao tratamento fica entre esses rastreamento de pacientes
extremos, e o tempo de recuperação não pode ser previsto com
precisão.
que faltou às consultas, praticamente eliminou as tentativas de 18

suicídio em pacientes bipolares no período seguinte a um episódio 16.3
16
maníaco agudo.
14
Divalproato
Características clínicas que modificam a medicação
12 Lítio
Gerenciamento
9.7
10 8.9
Hiperatividade extrema A
Respondentes
Porcentagem
de
hiperatividade extrema representa riscos diretos e indiretos

6
substanciais para pacientes maníacos; estes incluem 4
4
desidratação, estresse cardiovascular e contenção física e
reclusão medicamente necessárias, muitas vezes associadas a intensa agitação.
2
Não se deve esquecer que muitos pacientes maníacos morreram
0
de exaustão antes do advento dos tratamentos modernos (ver Mania Mista Classic Mania
Fig. 18-1). Os antipsicóticos típicos são os agentes mais
p < 0,025
rapidamente eficazes no controle desse conjunto de sintomas;
nessas situações, eles são freqüentemente combinados com
lítio, um anticonvulsivante ou um antipsicótico atípico. Figura 18–2. Resposta percentual ao divalproato e lítio na mania
clássica versus mista. (Fonte: Adaptado de Bowden et al., 1994.
Sintomas psicóticos Re impresso com permissão.)
Aproximadamente 50 por cento dos pacientes maníacos internados

sofrem de delírios, geralmente de natureza grandiosa ou paranóide. estados. Alguns estudos demonstraram que o lítio é mais eficaz
Distúrbio formal do pensamento e alucinações auditivas, embora em estados maníacos típicos do que em estados agudos disfóricos/
menos comuns, também ocorrem com relativa frequência (ver mistos ou de ciclagem rápida, enquanto o valproato é
Capítulo 2). Os antipsicóticos (tanto típicos quanto atípicos) são particularmente eficaz em estados mistos ou agudos de ciclagem
bastante eficazes no tratamento desses sintomas. rápida (Juckel et al., 2000). Duas análises separadas do estudo
original de registro de divalproato mostraram que a monoterapia
Euforia versus Mania Mista
com divalproato é superior à monoterapia com lítio para o
Antes da disponibilidade de anticonvulsivantes e tipicóticos tratamento de estados maníacos em pacientes com escalas de
atípicos, uma combinação de lítio e antipsicóticos típicos era depressão elevadas e naqueles com múltiplos episódios anteriores.
geralmente usada para o tratamento agudo de sintomas mistos. No entanto, isso é confundido pelo alto número de falhas de lítio
anteriores na amostra. A carbamazepina pode ser superior ao lítio
para estados mistos (Emilien et al., 1996).
Figura 18–1. Mortes por exaustão psicótica. Estatísticas de mortalidade É importante observar que, no estudo de registro do
por exaustão psicótica, Royal Park Hospital, para os anos de divalproato, o lítio foi mais eficaz do que o divalproato entre os
1946–1950, 1956–1960, 1966–1970. (Fonte: Cade, 1978.) pacientes com as características maníacas “clássicas” de euforia
e grandiosidade (ver Fig. 18-2). Este estudo também é digno de
100
nota por descobrir que uma boa resposta anterior ao lítio previu
90 86 uma boa resposta durante os episódios maníacos subsequentes
80 e uma resposta pior aos anticonvulsivantes - um argumento para
o uso de lítio em alguns pacientes com estados mistos, apesar da
70
aparente superioridade do valproato no tratamento de tais estados.
60 A olanzapina, seja como monoterapia ou como adjuvante,
demonstrou ser tão eficaz na mania mista quanto na mania pura.
50
Existem dados semelhantes para outros antipsicóticos atípicos,
40
sugerindo um efeito de classe. No entanto, cada atípico é único
30 em seu perfil clínico, e muitos pacientes se saem mal em um, mas
muito bem em outro.
20
10 8 Transtorno Bipolar de Ciclagem Rápida

0
0 Uma história de ciclagem rápida, geralmente definida como quatro
1946–1950 1956–1960 1966–1970 ou mais episódios afetivos em 1 ano, tem implicações para o
726 Tratamento
tratamento da mania aguda, pois faz sentido iniciar medicações a

Dosagens de Medicamentos e Acompanhamento Terapêutico
curto prazo que se mostraram benéficas para esse subgrupo de
pacientes a longo prazo. Os primeiros estudos de profilaxia com lítio
Lítio
sugeriram que os pacientes com história de pelo menos quatro Os efeitos antimaníacos do lítio correlacionam-se mais estreitamente
episódios afetivos em 1 ano estavam desproporcionalmente super- com os níveis séricos do que com a dosagem. Estudos iniciais de sua
representados entre aqueles que falharam em experimentar um efeito eficácia na mania indicam que seu nível sérico antimaníaco (bem
profilático do lítio (Dunner e Fieve, 1974). como profilático) está positivamente correlacionado com os níveis
No entanto, um estudo naturalístico mais recente de pacientes com sanguíneos. Os resultados de vários estudos de monoterapia sugerem
ciclagem rápida e sem ciclagem rápida descobriu que o lítio era que níveis abaixo de 0,8 miliequivalentes por litro (mEq/l) não são tão
igualmente eficaz em ambos os grupos (Baldessarini et al., 2000), um eficazes quanto aqueles acima desse nível. Embora haja um limite
achado que pode, em parte, estar relacionado ao relativamente superior de benefício terapêutico no nível sérico de lítio, esse limite
conservador uso de antidepressivos neste grupo específico de parece ser definido pela toxicidade e não pela perda do benefício
pacientes. Outra consideração importante é que no estudo de Dunner terapêutico. A pesquisa sistemática de Prien e Caffey (1976) de seus
e Fieve, o critério mínimo para falha do tratamento foi um único novo dados de ensaios controlados estabeleceu 0,9 mEq/l como o limite
episódio, enquanto Baldessarini e colegas examinaram a redução inferior para eficácia antimaníaca e 1,4 mEq/l como o limite acima do
geral da morbidade associada ao tratamento com lítio nos dois qual o benefício adicional não pode ser demonstrado devido às altas
grupos de pacientes; clinicamente, esta última é uma medida mais taxas de toxicidade. É importante notar que, quando o lítio é
relevante. De fato, o próprio Dunner (2000) defendeu o início agudo administrado a um paciente com mania aguda, geralmente é
do lítio em pacientes com histórico de ciclagem rápida e apenas a necessário ajustar a dose para baixo conforme a mania começa a
adição de um anticonvulsivante mais tarde, se necessário. Da mesma diminuir, a fim de manter o nível sanguíneo em uma faixa razoável.
forma, McElroy e Keck (2000), com base em sua revisão da literatura, Conforme detalhado na primeira edição, a relação dose/nível
recomendaram que pacientes maníacos ou em estado misto com plasmático é maior na mania do que na eutimia ou na depressão. O
história de ciclagem rápida iniciassem o tratamento com lítio, mecanismo pelo qual a excreção de lítio parece aumentar durante
reservando o valproato adjuvante para aqueles que não respondem estados maníacos é desconhecido, mas provavelmente envolve
ao lítio. No entanto, as diretrizes norte-americanas contemporâneas alterações nos níveis de aldosterona. Após a resolução da mania
recomendam que os pacientes com ciclos rápidos iniciem um aguda (ou seja, ao mudar para a fase de continuação do tratamento),
anticonvulsivante de forma aguda (val proato é recomendado com o nível sanguíneo deve ser gradualmente reduzido, se possível, para
mais frequência; ver Sachs et al., 2000), com a opção de adicionar a faixa de 0,6 a 0,8 mEq/l (ver Capítulo 20).
lítio mais tarde, dependendo da resposta ao anticonvulsivante. Esta
recomendação pode ser modificada à luz do recente estudo
Anticonvulsivantes
cuidadosamente controlado de Calabrese e colegas (2005) mostrando
que a monoterapia com lítio e divalproato teve eficácia de manutenção Tal como acontece com o lítio, o benefício terapêutico dos
equivalente (pobre) em pacientes com ciclos rápidos estabilizados anticonvulsivantes na mania parece correlacionar-se com os níveis
com a combinação (consulte o Capítulo 20). séricos e não com a dosagem. Assim, estudos de valproato sugerem
que níveis acima de 45 microgramas por mililitro (µg/ml) são
A ciclagem rápida também demonstrou prever um efeito necessários para a eficácia antimaníaca (Bowden et al., 1996) e que
antimaníaco agudo da carbamazepina (Post et al., 1986a), embora os efeitos colaterais tornam-se cada vez mais problemáticos em níveis acima de
resultados de outros estudos indiquem que esse efeito não se traduz Estratégias de carga de medicação oral foram concebidas para
em profilaxia contra a mania em pacientes com histórico de ciclagem acelerar o início da ação antimaníaca dos anticonvulsivantes. Para
rápida (Denicoff e outros, 1997). Nos estudos iniciais que o valproato, a estratégia é a dosagem de 30 miligramas por quilograma
estabeleceram a olanzapina como um agente antimaníaco, ela foi (mg/kg) de peso corporal nos dias 1 e 2 da terapia, seguida de 20 mg/
igualmente eficaz entre cicladores rápidos e não rápidos (Tohen et kg nos dias 3–10 (Hirschfeld et al., 1999). Em um estudo duplo-cego,
al., 2004), e isso também parece ser verdade para outros atípicos. o carregamento de valproato demonstrou ser pelo menos tão rápido
Além disso, entre os pacientes com história de ciclagem rápida que na redução dos sintomas maníacos quanto o tratamento com
não respondem ao lítio ou anticonvulsivantes, a adição de haloperidol (McElroy et al., 1996) e, em uma análise agrupada de
antipsicóticos atípicos tem se mostrado eficaz no tratamento da estudos randomizados e duplo-cegos, a estratégia de carregamento
mania aguda (Sanger et al., 2003), embora os dados não não suporta foi considerado mais rapidamente eficaz do que o valproato de
dar um atípico a todos os pacientes com história de ciclagem rápida titulação padrão e equivalente à olan zapina (Hirschfeld et al., 2003).
na ausência de outras indicações. A carga intravenosa também foi relatada como sendo rapidamente
eficaz e pode ser uma opção para alguns pacientes (Grunze et al.,
1999a).
Níveis séricos de carbamazepina de 8 a 12 mEq/ml parecem é iniciado com 1 mg a cada 6–8 horas e geralmente não excede
ser ideais para o tratamento da mania (Post et al., 1986a). 6–10 mg/dia. Doses de aripiprazol de 30 mg/dia são geralmente
Embora a oxcarbazepina tenha sido estudada na Europa desde recomendadas, com a opção de diminuir essa dose para 15 mg/
o início da década de 1980, sua dose ideal e nível sérico dia se a tolerabilidade for um problema. O ziprasi oral feito é
terapêutico não foram estabelecidos para o tratamento do iniciado com 40 mg duas vezes ao dia (BID) com alimentos,
transtorno bipolar. Uma dose 1,5 vez maior que a da aumentando para 60 ou 80 mg BID no segundo dia, depois
carbamazepina (dose de oxcar bamazepina de 600-1200 mg/dia) ajustado na faixa de 40–80 mg BID. A dose IM em estados
é recomendada para epilepsia (Dam, 1994), e a experiência psicóticos agudos geralmente é de cerca de 10 a 20 mg a cada 4
horas,
clínica sugere que essa proporção também é provavelmente apropriada para até 40 mg/dia.
mania.
Tem sido sugerido que pode haver diferenças clinicamente
Agentes antipsicóticos típicos importantes entre os vários antipsicóticos atípicos no início dos
Embora os médicos frequentemente usem doses orais maiores efeitos antimaníacos (Keck, 2005). No entanto, tal conclusão é
de antipsicóticos para mania aguda do que para esquizofrenia, prematura, dadas as diferenças de design entre os vários ensaios
resultados de estudos controlados sugerem que doses mais de registro para esses medicamentos. Para os ensaios de
baixas também são eficazes para mania. O haloperidol continua risperidona e ziprasidona, as primeiras classificações foram
sendo amplamente utilizado em doses que variam de 2 mg/dia obtidas em 1 ou 2 dias, para aripiprazol em 4 dias e para
até 50 mg/dia (25 mg por via oral a cada 12 horas).5 olanzapina em 7 dias. A impressão de que a ziprasidona e a
Clorpromazina, tioridazina e outros agentes antipsicóticos de risperidona têm um início de ação mais rápido do que as outras
baixa potência são usados raramente por taxas de hipotensão drogas é provavelmente um artefato dessas diferenças de projeto.
ortostática e efeitos colaterais extrapiramidais.6
Agentes antipsicóticos atípicos Benzodiazepínicos
Uma mudança importante no tratamento da mania desde 1990, Benzodiazepínicos de alta potência, incluindo lorazepam e
especialmente nos Estados Unidos, foi o surgimento de clonazepam, demonstraram ter benefícios de curto prazo no
antipsicóticos atípicos como agentes antimaníacos eficazes. A tratamento de estados agitados maníacos agudos, especialmente
olanzapina, a risperidona, a quetiapina, a ziprasidona e o em ambientes de emergência. Doses IM ou orais de 1 a 2 mg até
aripiprazol receberam a aprovação da Food and Drug a cada 2 horas são as mais comuns (Lenox et al., 1992). Os
Administration (FDA) dos EUA como agentes antimaníacos e, até benzodiazepínicos orais adjuvantes também podem ser úteis,
o momento, a agência reguladora europeia aprovou a olanzapina, como no manejo da ativação inicial às vezes observada com
a risperidona e a quetiapina. Nos Estados Unidos, a olanzapina, ziprasidona ou aripiprazol.
a quetiapina e a clozapina substituíram amplamente a
clorpromazina e a tioridazina como os antipsicóticos sedativos Sintomas hipomaníacos
preferidos . No entanto, vale ressaltar que essas novas drogas Os sintomas hipomaníacos nem sempre precisam ser tratados
nem sempre substituem adequadamente os agentes típicos, de forma agressiva, pois geralmente se resolvem com uma
principalmente em casos de mania mais grave e quando é espera vigilante. No entanto, episódios repetidos de hipomania
necessário o controle rápido da psicose e da hiperatividade, como podem ser indicadores de uma instabilidade de humor mais
em um pronto-socorro. Como Licht e colegas (1997) apontaram, geral que deve levar o clínico a reavaliar a adequação da
os ensaios controlados por placebo de atípicos tenderam, estratégia de manutenção (ver Capítulo 20). O limiar para o
necessariamente, a envolver mais pacientes moderadamente tratamento de sintomas hipomaníacos em um determinado
doentes, a fim de obter consentimento informado eticamente aceitável.paciente depende de considerações diagnósticas: o limiar deve
A olanzapina geralmente é iniciada em doses orais de 2,5 a 5 ser menor em pacientes com história de sintomas semelhantes
mg a cada 6 horas para o tratamento da mania, titulada até 20 evoluindo para mania total (ou seja, transtorno bipolar tipo I) do
mg/dia (embora alguns estudos sugiram que 2,5 a 5 mg/dia que naqueles cujos episódios hipomaníacos nunca evoluiu para
também possam funcionar). A quetiapina é dosada com base na mania (ou seja, bipolar-II). A hipomania com características
altura, peso e resposta clínica, mas não nos níveis sanguíneos; a depressivas (hipomania disfórica) não é incomum (ver Capítulos
dose inicial usual é de 100 mg/dia, com uma dose-alvo variando 1 e 2), e isso torna mais provável que a intervenção farmacológica
de 400 a 800 mg/dia, com média de 600 mg/dia. seja procurada e necessária.
A clozapina é iniciada com 25–50 mg a cada 6 horas e titulada A decisão sobre o tratamento muitas vezes pode ser difícil, no
até 1.000 mg/dia. entanto; pacientes no início do curso da doença cujo diagnóstico
O uso dos antipsicóticos orais menos sedativos risperidona, não é claro e aqueles que não são confiáveis apresentam
aripiprazol e ziprasidona também está aumentando. Risperidona desafios óbvios. É importante lembrar que
728 Tratamento
pacientes com hipomania leve podem ser desinibidos o suficiente Os benzodiazepínicos também têm lugar no tratamento de
para sofrer consequências adversas interpessoais, profissionais, sintomas hipomaníacos. O uso temporário de clonazepam
financeiras ou legais substanciais de um período de humor adjuvante muitas vezes pode abortar o início de um episódio
levemente elevado. Abordagens consideradas úteis para o hipomaníaco ao estabilizar o sono, embora faltem dados
tratamento da mania geralmente foram extrapoladas para o sistemáticos sobre essa estratégia.
tratamento da hipomania, pois há uma escassez de dados de A Figura 18-3 descreve nossa abordagem recomendada para
pesquisas clínicas especificamente sobre o tratamento da o tratamento da mania/hipomania aguda.
hipomania. Finalmente, é razoável considerar a possibilidade de
que o tratamento da hipomania possa reduzir a probabilidade e/ou Problemas psicológicos relacionados à medicina
Tratamento da Mania
gravidade de episódios depressivos subsequentes. De fato, como
observado anteriormente, pode ser útil apontar que um período de Muitos pacientes maníacos ou em estado misto em cuidados
hipomania é muitas vezes o início da próxima depressão ao lidar agudos serão submetidos a tratamento sem uma percepção real
com um paciente hipomaníaco relutante em ser tratado. de sua condição. Embora cada situação seja única, algumas
diretrizes gerais podem ser oferecidas ao clínico que trabalha com
A avaliação de possíveis fatores etiológicos é um passo inicial pacientes com mania aguda, cujo julgamento está substancialmente
para decidir como proceder. As causas iatrogênicas devem ser prejudicado.
investigadas, especificamente a recente adição ao regime do A situação mais extrema é quando o paciente é perigoso, mas
paciente de um medicamento, como um antidepressivo, que pode não quer ou não pode dar consentimento informado para o
precipitar sintomas hipomaníacos (ver Capítulo 19). Numerosas tratamento. Na maioria dos estados, a internação em um hospital
preparações sem receita - incluindo suplementos nutricionais, é base legal suficiente para medicação de emergência contra a
como St. Johns Wort (Nierenberg et al., 1999), vontade do paciente, mas não para medicação de rotina, que
dehidroepiandrosterona (DHEA) geralmente requer uma revisão administrativa separada. Em
(Dean, 2000) e outros – foram relatados como associados a circunstâncias mais moderadas, o paciente concorda
sintomas hipomaníacos. Os pacientes freqüentemente intermitentemente com o tratamento, ou concorda consistentemente
complementam seus medicamentos prescritos com tais com algumas intervenções medicamentosas, mas não com
preparações sem informar seus médicos porque temem a outras. Nesses casos, estabelecer alguns limites firmes e
desaprovação ou não percebem o potencial de efeitos adversos. inegociáveis com muita calma e sem floreios retóricos ou rancor
O abuso sub-reptício de substâncias é outro fator importante e pode minimizar um confronto na situação de cuidados intensivos.7
muito comum, assim como a privação de sono. Uma vez alcançado um certo grau de cooperação, é importante
A redução da dose ou a interrupção de tais agentes começar a educação cativar pacientes maníacos sobre diagnóstico
potencialmente indutores de mania é um primeiro passo sensato e tratamento na medida em que eles sejam capazes de
no tratamento dos sintomas hipomaníacos. Depois disso, uma compreender esses assuntos, enquanto gradualmente negociam
intervenção inicial razoável é otimizar qualquer tratamento um caminho em direção a um compromisso total com a terapia de
antimaníaco que o paciente já esteja recebendo. Os aumentos de manutenção. (Essas questões são exploradas em detalhes no
dosagem precisam ser guiados pelos níveis séricos da droga Capítulo 22.) Conforme observado no Capítulo 17, as abordagens
quando possível, enquanto as implicações para o manejo de mais eficazes envolvem a integração de drogas e psicoterapia.
longo prazo devem ser consideradas antes que outro agente seja Embora os membros da família muitas vezes não sejam mais
adicionado. A adição de um anticonvulsivante ao lítio ou vice-versa capazes do que o clínico assistente de obter a cooperação de um
pode ser indicada se o episódio hipomaníaco atual for um dos paciente maníaco, eles estão em posição de fortalecer a
muitos e parecer significar um padrão de tratamento de manutenção determinação do paciente contra o tratamento se não entenderem
inadequado. A adição de um agente antipsicótico atípico é o distúrbio e a justificativa para o tratamento. As famílias podem
frequentemente recomendada para o controle de curto prazo dos facilmente se assustar com a natureza intrinsecamente imprecisa
sintomas hipomaníacos, especialmente devido ao rápido início do tratamento farmacológico da mania; eles podem se preocupar
do benefício, que pode ser devido à melhora imediata do sono. com o fato de que o paciente que está tomando vários
Vieta e colegas (2001) examinaram essa estratégia em um estudo medicamentos está sendo supermedicado e preocupados com a
aberto de 44 pacientes com transtorno bipolar II. Nos 34 pacientes qualidade do atendimento. É importante informar os familiares
que completaram o estudo, a pontuação da Young Mania Rating sobre os efeitos sedativos dos medicamentos e até que ponto tais
Scale (YMRS) caiu de uma média de 22,1 para 3,1 (essencialmente efeitos podem ser inevitáveis (ou mesmo bem-vindos). Alertar os
assintomática) em 2 semanas quando a risperidona foi adicionada membros da família sobre os prováveis efeitos colaterais (como
a vários outros medicamentos em uso, incluindo lítio, períodos de superdosagem) e as opções para seu manejo os
anticonvulsivantes, e combinações. tranquilizará e ajudará a ganhar sua confiança e colaboração com
o processo de tratamento.
Tratamento Farmacológico da Mania/Hipomania
Se não estiver em um Se em um estabilizador de humor

estabilizador de humor
1. Avalie possíveis fatores 1. Aumente o contato

precipitantes, como uso clínico.
de substâncias, 2. Avalie possíveis fatores
medicamentos precipitantes, como uso
prescritos e estressores da vida. de substâncias,
2. Descontinuar medicamentos
antidepressivos. prescritos e
3. Estabilize o sono com estressores da vida.
o uso a curto prazo 3. Aumente a dose do
de benzodiazepínicos ou estabilizador de humor.
outros hipnóticos. 4. Descontinuar
antidepressivos.
5. Estabilize o sono com
o uso a curto prazo
de benzodiazepínicos
1. Se estiver eufórica ou outros hipnóticos.
e sem histórico de
ciclos rápidos,
considere primeiro o lítio.
2. Se misturado e/ou com Se não houver resposta na
histórico de ciclos semana 2, considere:
rápidos, considere
1. Adição de um antipsicótico
primeiro o valproato.
3. atípico ao estabilizador de
Na presença de
humor.
características 2. Adição de um segundo
psicóticas, adicione
estabilizador de
um estabilizador de humor atípico.
humor (lítio ou valproato)
Se ainda não houver resposta Se ainda não houver resposta

após outros 4–5 dias: após outros 4–5 dias:
Considerar terapia tripla Considerar terapia tripla

(lítio mais anticonvulsivante mais (lítio mais anticonvulsivante mais
antipsicótico atípico). antipsicótico atípico).
Figura 18–3. Recomendações para o tratamento farmacológico da mania/hipomania aguda.
REVISÃO DA LITERATURA Lítio

Nesta seção, revisamos a literatura sobre os vários medicamentos Estudos anteriores controlados de lítio estabeleceram claramente sua
usados para tratar hipomania, mania e estados mistos: lítio, superioridade ao placebo no tratamento de mania aguda. Estudos
anticonvulsivantes, antipsicóticos típicos e atípicos e benzodiazepínicos. conduzidos desde 1990 foram planejados para comparar medicamentos
Outros tratamentos, incluindo ECT, TMS, bloqueadores dos canais de mais novos com lítio como agente antimaníaco de referência (por
cálcio, ácidos graxos ômega-3 e agentes colinérgicos, também são exemplo, Bowden et al., 1994).
discutidos. Os resultados dos ensaios de monoterapia randomizados Conforme detalhado na primeira edição deste volume, os primeiros
e duplo-cegos para cada um dos principais agentes farmacológicos estudos controlados por placebo8 estabeleceram o lítio como um
estão resumidos na Tabela 18-1 e na Figura 18-4, enquanto os tratamento eficaz, embora não de ação rápida, de escolha para a
resultados dos ensaios não controlados por placebo e dos ensaios mania.9 Muitos desses estudos variaram quanto à dosagem, níveis
adicionais controlados por placebo estão resumidos na Tabela 18–2. séricos e rapidez da dosagem titulação, tornando difícil estabelecer o
tempo preciso para o início do efeito antimaníaco do lítio
730 Tratamento
Tabela 18–1. Resumo de ensaios de monoterapia randomizados, duplo-cegos e

controlados por placebo que demonstraram
eficácia antimaníaca aguda
Medicamento
Nº de estudos Tamanho da amostraa
Lítio 5 358
carbamazepina 4 600
Valproato 2 215
olanzapina 2 254
Risperidona 2 549
Ziprasidona 2 412
Quetiapina 2 386
Aripiprazol 2 534
fenitoína 1 27
Totais 20 2.137
a Grupos combinados de droga e placebo.
Ação. No entanto, há poucas dúvidas de que o lítio é tão eficaz grupos servindo como controles (Bowden et al., 1994; Swann et
quanto outros agentes antimaníacos durante um período de 3 al., 1997, 2002). Neste estudo, 49 por cento dos pacientes
semanas, com alguns estudos mostrando um início de ação mais tratados com lítio responderam (ou seja, tiveram pelo menos
rápido (até 10 dias). uma redução de 50 por cento em suas pontuações YMRS)
O maior estudo randomizado e duplo-cego de lítio versus durante o período experimental de 3 semanas (eficácia
placebo em pacientes com mania aguda foi, na verdade, comparável à observada para o grupo valproato). Este resultado
projetado para estudar os benefícios do divalproato (valproato) dobrou a taxa de resposta de 25 por cento no grupo placebo.
para o tratamento da mania aguda, com tratamento com lítio e placebo.
Quase metade dos pacientes tinha histórico de má resposta ao lítio, o que p
Figura 18–4. Taxas de resposta para monoterapia de mania aguda. Mg/d = miligramas/dia. (Fonte: Bowden e outros, 2005.)
Estabilizadores de humor
Antipsicóticos Atípicos
60 Placebo
50
40
30
Respondentes
Porcentagem
de
20
classificação
redução
Mania)
50%
de
na
de
(> 1950 1694 707 4,9 16 575 121 28
10 mg/dia mg/dia mg/dia mg/d mg/dia mg/d mg/dia mg/dia
N = 134 N = 255 N = 223 N = 273 N = 304 N = 208 N = 268 N = 260 N = 1265
0 Lítio
Placebo
Divalproato
Quetiapina
olanzapina
Risperidona Ziprasidona Aripiprazol
carbamazepina
Tabela 18–2. Drogas Demonstrando Eficácia Antimaníaca Aguda em Ensaios de Comparação Não
Controlados por Placebo ou em Ensaios Adicionais Controlados por Placebo
Medicamento Nº de estudos Tamanho da amostra Descobertas
Lítio 16 775 Equivalente a antipsicóticos típicos ou valproato
carbamazepina 5 230 Equivalente aos antipsicóticos típicos
Valproato 6 620 Equivalente ao lítio ou antipsicóticos típicos
oxcarbazepina 2 72 Equivalente ao lítio e ao haloperidol
fenitoína 1 39 Benefício adicional modesto quando adicionado ao haloperidol entre parciais

respondentes
Clozapina 1 27 Benefício da monoterapia aberta ou equivalente ao clorpro

labirinto
Clorpromazina 8 521 Mais eficaz ou equivalente ao lítio
Haloperidol 9 901 Equivalente ao lítio e antipsicóticos atípicos
Clozapina 4 115 Benefício de monoterapia aberta ou benefício adicional quando adicionado a

estabilizadores de humor
Risperidona 6 463 Equivalente ao lítio; mais eficaz do que o placebo como adjuvante entre
respondedores não ou parciais ao lítio ou anticonvulsivantes
olanzapina 6 1.539 Equivalente a haloperidol, lítio e valproato; mais eficaz do que o placebo como
adjuvante entre respondedores não ou parciais ao lítio ou valproato
Quetiapina 5 440 Mais eficaz do que o placebo como adjuvante entre respondedores não ou parciais
ao lítio e valproato
eletroconvulsivo 2 64 Equivalente ao lítio; ECT+ clorpromazepina mais eficaz

terapia (ECT) do que ECT sozinho
Totais 65 5.246
Nota: Muitos dos estudos individuais comparando duas drogas ativas sem um controle placebo carecem de poder estatístico suficiente para tornar isso possível
para avaliar se a ausência observada de uma diferença realmente significa equivalência.
resposta diferencial observada neste ensaio. Assim, entre os especificidade em que os pacientes com sintomas maníaco-
respondedores anteriores ao lítio que receberam lítio neste estudo, depressivos mistos tiveram uma resposta melhor ao valproato do
houve uma redução média de 15 pontos nas pontuações YMRS que ao lítio, enquanto aqueles com sintomas maníacos típicos se
(uma melhora de 60 por cento), em comparação com apenas uma saíram melhor com o lítio (Bowden et al., 1995; ver Fig. 18-2). Ainda
melhoria média de 1 ponto no grupo anteriormente não responsivo outra análise do mesmo conjunto de dados, ilustrado na Figura
(Bowden et al. , 1994). Entre os respondedores anteriores ao lítio 18-5, revelou que pacientes maníacos com mais de 10 episódios
randomizados para o valproato, por outro lado, houve apenas uma afetivos anteriores (de qualquer polaridade) também tiveram uma
melhora de 27 por cento, em comparação com a melhora de 60 por resposta pior com lítio do que com valproato (Swann et al., 1999). .
cento com o lítio. (Detalhes dos achados sobre a eficácia do valproato são discutidos abaixo.)
Em outra análise dos dados deste estudo, Swann e colegas Um estudo de 12 semanas projetado para avaliar a quetiapina
(1997) encontraram evidências de alguns efeitos farmacológicos na mania aguda incluiu 98 pacientes com lítio como controle ativo
732 Tratamento
10
Placebo (N = 63)
Lítio (N = 29)
Divalproato (N = 62)
8
Pontuação
Síndrome
Maníaca
Melhoria
SADS
da
na
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Número cumulativo de episódios anteriores
Figura 18–5. Número de episódios anteriores como preditor de resposta antimaníaca
aguda ao lítio ou divalproato. SADS = Tabela para Transtornos Afetivos e Esquizofrenia.
(Fonte: Swann et al., 1999. Reimpresso com permissão do American Journal of
Psychiatry, copyright 1999, American Psychiatric Association.)
(lítio sérico médio 0,77 mEq/l). A taxa de resposta entre os Houve um ensaio de administração rápida (doses de carga)
últimos pacientes (definida como uma diminuição nas pontuações de lítio para tratar a mania aguda, com o objetivo de avaliar o
YMRS de 50 por cento ou mais) foi de 53 por cento - idêntica à potencial de reduzir o atraso no início da ação da droga (Keck et
taxa de resposta entre os 107 pacientes em quetiapina e al., 2001b). Neste estudo, 15 pacientes maníacos e em estado
significativamente melhor do que entre o grupo placebo (27 por misto foram tratados com 20 mg/dia de lítio administrados em
cento ). A descontinuação devido a eventos adversos foi pouco duas doses. Lorazepam concomitante até 4 mg/dia até o dia 6 e
frequente com ambas as drogas (lítio 6,1 por cento, quetiap ine até 2 mg/dia até o dia 8 também foi permitido durante o estudo.
6,5 por cento) (Bowden et al., 2005). Todos os pacientes alcançaram níveis de lítio acima de 0,6
As taxas de resposta ao lítio nos estudos relativamente mEq/l após 1 dia de tratamento. Dois não toleraram a titulação
recentes de valproato e quetiapina são um pouco mais baixas rápida e pararam - um por causa de taquicardia e outro por
do que as taxas encontradas em estudos anteriores. Embora causa de tremor, fadiga e diarreia - e um sujeito não aderiu ao
essa diferença possa estar relacionada em parte à evolução das regime.
metodologias de pesquisa, outra explicação (observada no Entre os 12 indivíduos restantes, 7 estavam bem o suficiente
Capítulo 17) é o viés de referência (não intencional). É um velho para receber alta antes que o teste de 10 dias fosse concluído.
ditado na medicina que diz que quanto mais tempo um A pontuação média de YMRS para esses indivíduos foi de 11.
tratamento bem-sucedido está disponível para os médicos, No geral, 9 de 15 pacientes atingiram uma redução superior a
mais difícil se torna para os investigadores mostrar que ainda 50% nas pontuações de YMRS no dia 10 (por definição, eles
funciona. As razões para isso são simples. Entre os pacientes eram “responsivos”).
bipolares encaminhados a centros de pesquisa para avaliação Conforme observado no Capítulo 14, uma hipótese para a
de uma nova droga, aqueles que já estão bem com o lítio ação terapêutica do lítio na mania é a inibição da inositol
tendem a ser sub-representados. Nem os pacientes nem seus monofosfatase, que, ao reduzir os níveis cerebrais de inositol,
médicos têm muito incentivo para participar de um teste de um diminui a capacidade dos neurônios de gerar certos segundos
novo agente no qual tenham a chance de acabar tomando mensageiros. Em um recente estudo piloto aberto, Shaldubina
placebo. Também indicamos ao leitor o Quadro 17-4 no Capítulo e colegas (2006) avaliaram o efeito de uma dieta deficiente em
17, que analisa a mudança nos padrões de prescrição nos inositol na eficácia clínica do lítio em um grupo misto de 15
Estados Unidos, substituindo o lítio pelo valproato, e sugere pacientes bipolares. Sete desses pacientes estavam em um
uma possível explicação não médica para parte dessa mudança. episódio maníaco que não respondeu ao lítio, e os restantes
eram cicladores rápidos resistentes ao lítio ou valproato. Dez
dos pacientes evidenciaram uma redução substancial na para melhora acentuada em ambos os grupos de pacientes.14
gravidade dos sintomas, começando nas primeiras 1–2 semanas Como nenhum grupo foi designado para continuar com os
de tratamento; dos 5 que não responderam, 3 não aderiram à dieta. antipsicóticos sozinhos, ainda não está claro quanto da melhora
Aguarda-se uma replicação controlada desta observação intrigante. observada foi devido aos estabilizadores de humor adjuvantes
versus os próprios antipsicóticos. Small e colegas (1991)
conduziram uma comparação duplo-cega de 8 semanas de
Anticonvulsivantes carbamazepina e lítio em 52 pacientes hospitalizados com mania
O uso de agentes anticonvulsivantes para o tratamento do aguda. Eles descobriram que as duas drogas eram igualmente
transtorno bipolar foi um divisor de águas para a psiquiatria no final eficazes na redução dos sintomas maníacos (conforme avaliado
do século XX. A clara eficácia de alguns anticonvulsivantes para pelos escores YMRS),15 uma conclusão apoiada por uma meta-
pacientes que não respondem bem ou não toleram o lítio tornou análise posterior (Emilien et al., 1996).
essas drogas uma adição bem-vinda ao arsenal. Ensaios Post e colegas (1987) estudaram a carbamazepina para o
controlados demonstraram que tanto o valproato quanto a tratamento da mania e concluíram que a doença de ciclo rápido
carbamazepina (incluindo as novas formulações de liberação era um preditor da eficácia da droga no tratamento da mania
prolongada de cada um) são mais eficazes do que o placebo e, aguda. Investigadores subseqüentes relataram, no entanto, que
conforme observado acima, tão eficazes quanto o lítio no muitos pacientes com ciclagem rápida não tiveram um bom
tratamento da mania aguda.10 Além disso, uma série de pequenos controle dos sintomas de mania a longo prazo em monoterapia
medicamentos não Estudos controlados com placebo descobriram com carbamazepina. Por exemplo, Denicoff e col leagues (1997)
que a oxcarbazepina, o 10-ceto metabólito da carbamazepina, descobriram que menos de 20 por cento dos pacientes com
parece ter ação antimaníaca semelhante à de seu composto doença de ciclo rápido permaneceram em remissão durante um
original, mas requer uma dose maior. Também ficou claro que estudo de 1 ano da droga. Mais recentemente, no entanto, dois
nem todos os anticonvulsivantes são agentes antimaníacos grandes ensaios multicêntricos, duplo-cegos e controlados por
eficazes. Assim, embora vários relatos de casos e estudos abertos placebo da formulação de liberação prolongada de carbamazepina
tenham sugerido que o topiramato pode ser eficaz no tratamento mostraram sua superioridade sobre o placebo para o tratamento
da mania aguda, estudos controlados falharam em demonstrar sua agudo de mania ou estados mistos (Weisler et al., 2004, 2005).
eficácia como monoterapia para esse estado. Os resultados de Com base nesses dois ensaios,16 a carbamazepina de liberação
estudos abertos sugerem sua utilidade como adjuvante, mas esses prolongada foi aprovada pelo FDA para o tratamento agudo de mania/doença
resultados precisam ser confirmados com estudos controlados estados.
por placebo. Existem também alguns relatos de casos de Em um dos poucos estudos disponíveis de combinações de
precipitação aparente de sintomas maníacos com topiramato.11 um ticonvulsivante, uma revisão retrospectiva de prontuários
Um estudo controlado apóia a eficácia da fenitoína como adjuvante, revelou que 12 pacientes maníacos bipolares, mas nenhum dos 4
enquanto estudos de monoterapia de gabapentina e o análogo do pacientes maníacos esquizoafetivos, se saiu bem com uma
ácido gama-aminobutírico (GABA) tiagabina não mostraram combinação de valproato e mazepina carba (Tohen et al., 1994).
aparente benefício em pacientes maníacos. Os resultados de Small e colegas (1995) conduziram um estudo de internação de 8
estudos abertos sugerem alguma eficácia do levetiracetam no semanas de carbamazepina mais lítio em comparação com
tratamento da mania aguda, mas ainda não há dados controlados. haloperidol mais lítio em pacientes maníacos. Cerca de metade
Outros anticonvulsivantes mais novos que não foram avaliados em dos 60 pacientes originais abandonaram o estudo durante a fase
estudos sistemáticos de pacientes bipolares incluem losigamona, de eliminação do placebo de 2 semanas, principalmente devido
progabida e vigabatrina. ao agravamento da mania. Entre os 33 pacientes restantes, 17
tratados com carbamazepina mais lítio e 16 com haloperidol mais
Carbamazepina
lítio mostraram níveis comparáveis de melhora. No entanto, mais
Começando na década de 1970, vários estudos mostraram que a dos últimos pacientes deixaram o estudo prematuramente devido
carbamazepina era superior ao placebo, embora não a efeitos colaterais. Por outro lado, mais ex-pacientes encerraram
necessariamente equivalente ao lítio, no tratamento de curto prazo o protocolo por não adesão; esse grupo também precisava de
da mania.12,13 Okuma e colegas (1990) conduziram um estudo mais medicamentos de “resgate” para comportamento agressivo e
duplo-cego , estudo controlado por placebo de pacientes maníacos não cooperativo na primeira semana de terapia.
que estavam em tratamento com antipsicóticos sem benefício
Valproato
substancial. Metade dos 105 pacientes receberam 400–1200 mg/
dia de carbamazepina, e a outra metade recebeu lítio em O psiquiatra francês Lambert relatou pela primeira vez um possível
quantidades suficientes para estabelecer níveis séricos médios papel para o valproato no tratamento do transtorno bipolar durante
relativamente baixos de 0,46; todos os pacientes continuaram seus primeiros ensaios clínicos em pacientes com epilepsia na
com haloperidol. A avaliação final revelou moderada década de 1960 (Lambert et al., 1966). Muitos anos depois, Calabrese
734 Tratamento
e Delucchi (1990) descobriram que a droga parecia ter efeitos cacy entre os não respondedores anteriores ao lítio. Conforme
marcantes no tratamento de mania, estados mistos e ciclismo. observado acima, em uma análise posterior deste estudo, Swann e
Eles também observaram que a maioria dos pacientes (63 por cento) colegas (1999) descobriram que uma história de muitos episódios
com uma boa resposta ao medicamento não melhorou com lítio ou anteriores (mas não ciclagem rápida ou estados mistos) previu uma
carbamazepina (ou ambos). Os resultados mais impressionantes resposta ruim ao lítio e ao placebo, mas não ao valproato.
foram observados em pacientes com mania mista; para o grupo como Um estudo duplo-cego anterior comparando lítio e divalproato no
um todo, havia evidências mínimas de qualquer benefício durante as tratamento de mania aguda constatou que altos escores de depressão
fases depressivas da doença.17 Calabrese e colegas (1992) sugeriram pré-tratamento (ou seja, sintomas de humor misto) previam uma
posteriormente que o subgrupo de pacientes para os quais o resposta favorável ao divalproato, mas não ao lítio, embora o lítio
valproato havia mostrado algum efeito antidepressivo provavelmente tivesse uma taxa de eficácia ligeiramente maior em geral, com
havia experimentado um efeito antimaníaco também. tendência a uma melhor eficácia em pacientes com mania eufórica
Muller-Oerlinghausen e colegas (2000) relataram um estudo duplo- clássica (Freeman et al., 1992). Várias análises subsequentes
cego, controlado por placebo, no qual o valproato foi adicionado aos apoiaram o uso preferencial de divalproato para estados irritáveis-
medicamentos usados mais comumente para tratar a mania aguda disfóricos, mistos e de ciclagem rápida (Bowden et al., 1994; Swann
em centros europeus – antipsicóticos típicos. Um total de 136 et al., 2002), enquanto o lítio mostrou alguma vantagem para pacientes
pacientes tomando haloperidol e/ou perazina ou algum outro com estados eufóricos “clássicos” /mania grandiosa (ver Fig. 18-2),
antipsicótico recebeu valproato em uma dose fixa de 20 mg/kg ou embora a aparente vantagem do lítio neste grupo não seja refletida
placebo. Os pacientes que receberam valproato experimentaram uma nas várias diretrizes norte-americanas de tratamento. Tem sido
remissão mais rápida dos sintomas e precisaram de doses sugerido que pacientes maníacos tratados com valproato têm
progressivamente menores do antipsicótico em relação aos pacientes internações mais curtas e menores custos associados do que
do grupo placebo. (Não está claro se a amostra era toda de pacientes pacientes tratados com lítio. Um estudo retrospectivo que examinou
“frescos” ou se incluía qualquer resposta parcial ou não à monoterapia essa questão relatou uma redução de 40% no tempo de internação
antipsicótica.) a seção sobre antipsicóticos abaixo. de pacientes em monoterapia com divalproato em comparação com
aqueles em monoterapia com lítio (Frye et al., 1996); no entanto, outro
estudo semelhante não encontrou essa vantagem (Dalkilic et al.,
2000).
Estudos randomizados, controlados por placebo, compararam o
valproato com placebo e com lítio. No primeiro desses estudos (Pope Recentemente, valproato intravenoso em alta dose (20 mg/kg em
et al., 1991), 17 pacientes foram randomizados para di valproato e 30 minutos) foi avaliado em sete pacientes maníacos agudos, sem
19 para placebo. Os pacientes tratados com divalproato apresentaram nenhum benefício observado. Os autores especularam que o efeito
uma melhora média nos escores YMRS de 54 por cento, contra antitimânico dos anticonvulsivantes requer mudanças nos sistemas
apenas 5 por cento para o grupo placebo (p = 0,003). de sinalização celular ao longo do tempo (Phrolov et al., 2004). A
Benefício semelhante foi observado na Escala Global de Avaliação nova forma de liberação prolongada do divalproato, que permite a
Social (GAS) e na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS). dosagem de uma vez ao dia, foi recentemente aprovada pelo FDA
Um problema significativo com este e vários outros estudos de mania para o tratamento agudo da mania, após ter se mostrado superior ao
é que a taxa de conclusão do estudo de 3 semanas foi de apenas placebo em um estudo randomizado de 3 semanas, em grupos
24% no grupo divalproato e 21% no grupo placebo. paralelos e multicêntricos. (Bowden et al., 2006).
Oxcarbazepina A
No maior estudo controlado por placebo de mania aguda conduzido
até o momento (referido acima em nossa revisão de estudos de lítio), oxcarbazepina é um dos dois principais produtos do metabolismo
179 pacientes com mania aguda foram tratados com divalproato, lítio microssomal da carbamazepina. É quase isento de efeitos colaterais
ou placebo por 21 dias (Bowden et al., 1994 ) (como no estudo de hematológicos e, em comparação com a carba mazepina, causa
Pope et al. [1991], um grande número de pacientes não conseguiu menos reações alérgicas na pele e parece ser muito menos ativo
concluir este estudo). como indutor de enzimas hepáticas (ou seja, causa menos
Cerca de metade dos pacientes nos grupos tratados com divalproato autoindução). É, no entanto, um contribuinte significativo para a
e lítio, mas apenas um quarto dos pacientes no grupo tratado com toxicidade gastrointestinal, teratogênica, endócrina e do sistema
placebo apresentaram melhora acentuada. Enquanto os autores nervoso central ocasional observada com mazepina carba. A
concluíram que a eficácia do divalproato parecia ser independente hiponatremia é o único efeito adverso que pode ocorrer com mais
da capacidade de resposta anterior ao lítio, na verdade, a droga frequência com este medicamento do que com o composto original
mostrou apenas uma taxa de resposta de 27 por cento entre os (ver a revisão recente de Ketter, 2005).
respondedores anteriores ao lítio (em comparação com uma taxa de Vários ensaios clínicos abertos de 2 semanas conduzidos na
resposta de 60 por cento com o lítio), embora tenha maior efi Alemanha na década de 1980 indicaram que doses relativamente altas de
a oxcarbazepina teve efeito equivalente ao do haloperi dol (dose e outros, 2006; Chengappa et al., 2006), não se pode recomendar
média de 42 mg/dia) em pacientes com mania aguda; a a monoterapia com topiramato para o tratamento da mania em
oxcarbazepina foi muito bem tolerada em comparação com o regime adultos e, de fato, nenhuma das diretrizes o faz. Há, no entanto,
de altas doses de haloperidol. Duas comparações randomizadas, alguma evidência sugestiva de um efeito benéfico em adolescentes
uma com valproato (Emrich et al., 1985) e outra com lítio (Emrich, (ver Capítulo 23), embora este ensaio controlado tenha sido
1990), descobriram que a oxcarbazepina teve eficácia comparável infelizmente encerrado precocemente pelo fabricante após o
em 2 semanas, com perfis de efeitos colaterais aproximadamente fracasso dos ensaios em adultos (DelBello et al., 2005). No entanto,
semelhantes; no entanto, a ausência de um grupo placebo nesses ao contrário de muitos outros anticonvulsivantes, o topiramato não
estudos torna suas conclusões provisórias. Um estudo mais recente causa ganho de peso e, na verdade, causa perda de peso em
de oxcarbazepina para o tratamento de mania usando um desenho muitos pacientes. À luz desse perfil vantajoso de efeitos colaterais,
on-off teve uma alta taxa de desistência que também torna seus é lamentável que as tentativas controladas de demonstrar a eficácia
resultados difíceis de interpretar (Hummel et al., 2002). da droga no tratamento da mania adulta tenham falhado. Podemos
No entanto, alguns desses pacientes maníacos leves a moderados esperar que os resultados um tanto encorajadores com adolescentes
tiveram uma redução superior a 50 por cento em seus escores estimulem mais trabalhos nessa faixa etária, dado o quão
YMRS, sugerindo que mais estudos devem ser feitos para avaliar problemático pode ser o ganho de peso no jovem paciente bipolar.
a eficácia antimaníaca desse agente. Um estudo comparativo no Além disso, a droga também se mostrou promissora como um
qual 23 de 42 pacientes com mania tratados com valproato foram agente adjuvante, tornando os ensaios adjuvantes randomizados
trocados para oxcarbazepina encontrou reduções comparáveis na e duplo-cegos outra área potencialmente valiosa para trabalhos futuros.
escala de avaliação clínica administrada para mania (CARS-M) em
Lamotrigina A
10 semanas. Mais dos pacientes que continuaram com valproato
tiveram um ganho de peso significativo em comparação com lamotrigina é um anticonvulsivante com atividade bloqueadora dos
aqueles que mudaram para oxcarbazepina (Hellewell, 2002). canais de sódio semelhante à da carbamazepina e da fenitoína.
Relatos de casos e estudos abertos sugeriram alguma eficácia
Dado que a oxcarbazepina parece ter um perfil relativamente dessa droga no tratamento da mania,21 mas esse achado não foi
benigno de efeitos colaterais, ela tem sido objeto de considerável confirmado em estudos controlados. Um pequeno (30 indivíduos)
interesse clínico, e alguns estudos abertos sugeriram sua utilidade estudo randomizado controlado de 4 semanas comparou lamotrigina
como adjuvante (Benedetti et al., 2004). com lítio para o tratamento de pacientes maníacos hospitalizados
Até o momento, no entanto, ainda falta um único estudo (Ichim et al., 2000). Os pacientes do grupo de lítio receberam uma
adequadamente controlado por placebo sobre sua eficácia como dose fixa de 800 mg/dia, alcançando um nível plasmático médio
monoterapia no tratamento da mania. de 0,743 milimoles por litro (mmol/l), provavelmente não uma dose
adequada de lítio para mania. Os grupos lítio e lamotrigina
Topiramato
compartilharam pontuações YMRS reduzidas de forma semelhante,
Existem vários relatos de casos únicos e estudos abertos indicando mas a ausência de um grupo placebo torna os resultados deste
os aparentes benefícios do topiramato no tratamento da mania.18,19 estudo de baixa potência inconclusivos. Outros estudos controlados
McElroy e colegas (2000) trataram mais de 50 pacientes bipolares em pacientes com mania/estados mistos e hipomania não
com topiramato, além de outros medicamentos, de forma aberta. encontraram diferenças significativas entre lamot rigina e placebo
design como parte dos estudos da Stanley Foundation Bipolar (Anand et al., 1999; Frye et al., 2000). Um estudo aberto de
Network. Em pacientes com sintomas maníacos (N = 30), o escore pacientes com história de ciclagem rápida descobriu que a
YMRS médio foi de 10 no início do estudo, indicando sintomas lamotrigina é útil em alguns pacientes com mania de ciclagem
maníacos relativamente leves. Em 10 semanas, a redução na rápida, mas não naqueles com os sintomas maníacos mais graves
pontuação foi estatisticamente significativa, embora de relevância (Bowden et al., 1999).
clínica questionável, dada a longa duração do tratamento
Gabapentina
antimaníaco e os sintomas relativamente leves no início. Os
pacientes perderam uma média de 2,4 libras em 4 semanas e Vários relatos de casos e estudos não controlados de gabapentina
permaneceram com peso estável por 10 semanas.20 No entanto, em pacientes com estados maníacos e mistos sugeriram um efeito
em um recente estudo randomizado controlado por placebo de benéfico quando a droga é usada de forma adjuvante.22 Por outro
topiramato em pacientes bipolares com um episódio maníaco/misto lado, Pande e colegas (2000) descobriram que a gabapentina era
enquanto tomavam lítio ou valproato, a adição de topiramato (400 menos eficaz do que placebo como agente adjuvante no tratamento
mg) não foi mais eficaz do que o placebo (Chengappa et al., 2006). de mania em pacientes que tomam lítio, valproato ou ambos,
enquanto Frye e colegas (2000) descobriram que não era diferente
Dada a sua falha em separar do placebo em cinco grandes do placebo no transtorno bipolar refratário. Também houve uma
ensaios clínicos randomizados (Powers et al., 2004; Kushner série de relatórios
736 Tratamento
de mania associada ao início da gabapentina (Short e Cooke, 1995; e esta prática foi razoavelmente bem apoiada pela literatura da época
Ghaemi et al., 1998). (Prien et al., 1972; Shopsin et al., 1975; Garfinkel et al., 1980). Esses
estudos descobriram que os antipsicóticos e o lítio foram igualmente
Outros anticonvulsivantes
eficazes após 3 semanas, mas que os antipsicóticos tiveram um início
A tiagabina é um inibidor da recaptação de GABA usado para o mais rápido da ação antimaníaca em pacientes altamente ativos e
tratamento adjuvante de convulsões complexas parciais. Um estudo agudamente maníacos. Enquanto os estudos americanos limitavam-
aberto de pacientes com transtorno bipolar tratados com esse agente se ao uso de clorpromazina e haloperidol, os estudos europeus
indicou um possível benefício (Schaffer et al., 2002). frequentemente incluíam também clopentixol e flupentixol. Como
Em outro estudo aberto, no entanto, menos de um quarto dos 13 Schatzberg e Nemeroff (1998) concluíram: “Todas as drogas
pacientes refratários ao tratamento com transtorno bipolar pareceram antipsicóticas tradicionais são eficazes na redução da excitação
ser ajudados pela tiagabina adjuvante (Suppes et al., 2002). Em um maníaca.
terceiro estudo, nenhum dos 8 pacientes com mania aguda pareceu Em comparação com o lítio, o ácido valpróico e a carbamazepina,
se beneficiar da tiagabina como monoterapia ou agente adjuvante as drogas antipsicóticas geralmente têm um início de ação mais
(Grunze et al., 1999b). rápido”. Hoje, apesar da relativa falta de ênfase nos antipsicóticos
Alguns relatos de casos e pequenos estudos abertos indicaram típicos nas Diretrizes de Consenso de Especialistas dos EUA e em
respostas benéficas em pacientes maníacos tratados com zon outros algoritmos/diretrizes de tratamento recentes, esses agentes
isamida (Kanba et al., 1994; Berigan, 2002), um medicamento continuam a ser amplamente utilizados na Europa e nos Estados
associado à perda de peso em pacientes bipolares obesos. Em um Unidos no tratamento de pacientes maníacos hospitalizados.
estudo aberto de zonisamida adjuvante, os investigadores da Stanley O haloperidol, embora não seja de forma alguma a primeira
Network (McElroy et al., 2005) observaram melhorias significativas escolha de todos os médicos para o tratamento da mania aguda,
nos escores YMRS e CGI entre 34 pacientes maníacos ou mistos que ainda é frequentemente usado para esse fim, talvez mais na Europa
não responderam ao tratamento convencional (p< 0,001 ); 14 dos 34 do que nos Estados Unidos. Um pequeno estudo prospectivo duplo-
pacientes melhoraram “muito” ou “muito” após 8 semanas de cego comparou a eficácia de três doses diferentes de haloperidol para
tratamento. Em um estudo aberto, a zonisamida adjunta (300-600 mania aguda (10, 30 e 80 mg/dia) durante um período de 6 semanas
mg/dia) na hora de dormir foi associada à perda de peso significativa e não encontrou nenhuma vantagem para doses acima de 10 mg/dia
em pacientes bipolares eutímicos obesos em uso de medicação de ( Riflan et al., 1994). Por outro lado, outro estudo duplo-cego
manutenção (Yang et al., 2003). comparou o haloperidol nas doses de 5 e 25 mg/dia por 21 dias e
Outros estudos abertos observaram efeitos antimaníacos e/ou descobriu que a dose mais alta é mais eficaz. A adição de lítio
estabilizadores do humor associados ao levetiracetam.23,24 Um aumentou o efeito antimaníaco da dose mais baixa, mas não da mais
estudo aberto de 6 semanas, adicionado de mexiletina (um alta (Chou et al., 1999). Frequentemente, medicamentos antipsicóticos
medicamento antiarrítmico com propriedades anticonvulsivantes) em típicos são combinados com lítio no tratamento agudo da mania, e
pacientes bipolares “resistentes ao tratamento” descobriu que quatro essas combinações têm sido o foco de estudos controlados (Small et
dos cinco pacientes com estados maníacos ou mistos no estudo al., 1995; Sachs et al., 2002). Até onde sabemos, no entanto, houve
tiveram uma resposta “completa” e o paciente restante uma resposta apenas um estudo duplo-cego bem desenhado de pacientes maníacos
“parcial” medida por uma escala derivada que estimou a carga de não selecionados por má resposta anterior ao lítio, que demonstrou
sintomas (Schaffer e Levitt, 2005). a superioridade de tais combinações sobre a monoterapia com lítio
Surpreendentemente, pouco trabalho foi feito com um dos (Garfinkel et al., 1980). .25
anticonvulsivantes mais antigos – a fenitoína – no tratamento do
transtorno bipolar. Mishory e colegas (2000) em Israel relataram 39 Em estudos mais recentes, os antipsicóticos típicos foram
pacientes nos quais examinaram a eficácia antimaníaca da fenitoína comparados com agentes atípicos para o tratamento de estados
administrada com haloperidol em um estudo duplo-cego, controlado maníacos.26 Barbini e colegas (1997) compararam clorpromazina
por placebo. Melhora significativamente maior foi observada nos (dose média de 3,10 mg/dia) com clozapina (166 mg/dia) e
pacientes maníacos que receberam fenitoína e haloperidol do que encontraram uma eficácia mais início rápido de ação antimaníaca em
naqueles que receberam placebo e haloperidol. 2 semanas no grupo tratado com clozapina. No entanto, os dois
grupos eram comparáveis por 4 semanas de tratamento. Uma
comparação da monoterapia com haloperidol e olanzapina para o
Antipsicóticos típicos
tratamento da mania aguda encontrou melhora sintomática comparável
Conforme revisado extensivamente na primeira edição deste volume, com os dois agentes, mas concluiu que os pacientes que tomavam
desde a década de 1960 até o início da década de 1990, os olanzapina tiveram um retorno melhorado ao funcionamento normal
antipsicóticos típicos, particularmente o haloperidol, foram em 12 semanas, conforme medido por pontuações na Qualidade
incontestados como o tratamento de ação mais rápida para a agitação Relacionada à Saúde de Questionário de vida e status de trabalho de
maníaca aguda. Eles eram geralmente considerados o tratamento de escolha para mania
autorrelato (Shiaguda,
et al., 2002). Em um grande estudo randomizado, duplo-cego
comparação de olanzapina (n = 234) com haloperidol (n = 219), Tohen e resumidamente na tabela, podem afetar a escolha do tratamento, mas essas
colegas (2003b) descobriram que as proporções de remissão eram diferenças tornam-se mais importantes no tratamento de manutenção e,
comparáveis, o que está de acordo com a conclusão de uma recente revisão portanto, são enfatizadas no Capítulo 20.
sistemática do banco de dados Cochrane (Cipriani et al. , 2006). Resultados Entre os antipsicóticos atípicos, a olanzapina e a risperidona foram os
semelhantes foram encontrados em grandes comparações aleatórias, duplo- mais amplamente estudados. Inicialmente, relatos de casos e estudos
cegas, de risperidona com haloperidol (Smulevich et al., 2005) e quetiapina abertos sugeriram que esses dois agentes tinham efeitos antimaníacos, mas
com haloperidol (McIntyre et al., 2005).27 Até onde sabemos, houve apenas alguns pacientes pareciam apresentar piora dos sintomas maníacos. No
um estudo controlado em qual um atípico entanto, este agravamento relatado não foi apoiado por estudos controlados
mostrou eficácia superior a um típico. Esta foi uma grande comparação subsequentes: uma análise post hoc dos resultados de dois ensaios
randomizada, duplo-cega de aripiprazol (15–30 mg/dia) e haloperidol (10 a controlados por placebo de olanzapina no tratamento da mania aguda
15 mg/dia) (Vieta et al., 2005).28 A vantagem dos agentes atípicos sobre (Tohen et al., 1999, 2000) descobriu que ocorreu um agravamento da mania
os típicos geralmente acredita-se que depende de sua maior tolerabilidade. em 38% dos pacientes tratados com placebo e 21% dos pacientes tratados
Com base nos escores YMRS médios na entrada, os estudos de atípicos na com olanzapina (Chengappa et al., 2003). Embora esses resultados não
mania aguda estavam comparando antipsicóticos típicos e atípicos em eliminem a possibilidade de que os antipsicóticos atípicos possam causar
indivíduos moderadamente maníacos. É possível que uma comparação em um agravamento da mania, eles também não apóiam a ideia.
um cenário naturalístico envolvendo pacientes maníacos mais graves mostre
alguma vantagem para o agente típico.
Clozapina A
clozapina foi estudada para o tratamento da mania apenas em estudos

No entanto, em uma revisão de prontuários de 106 pacientes maníacos abertos, presumivelmente devido ao seu perfil de efeitos colaterais
admitidos consecutivamente em um ambiente clínico de rotina, Letmaier e (incluindo sedação, hipotensão e discrasias hematológicas). No primeiro
colegas (2006) encontraram mais melhora em 2 semanas (e menos EPS) estudo desse tipo, Muller e Heipertz (1977) descobriram que cerca de
naqueles tratados com um atípico versus um típico, embora os dois grupos metade dos 52 pacientes com mania responderam rapidamente ao
tiveram gravidade comparável na admissão conforme medido pela escala tratamento com clozapina. Quase 20 anos depois, investigadores do McLean
CGI. Hospital relataram uma pequena série de casos de pacientes bipolares
resistentes ao tratamento que melhoraram substancialmente com clozapina,
Antipsicóticos atípicos Conforme
especialmente em estados maníacos, mistos e de ciclagem rápida (Zarate
observado acima, durante a última década, o tratamento da mania foi et al., 1995). Cal abrese e colegas (1996) relataram um estudo aberto de
significativamente alterado pela introdução de antipsicóticos atípicos, monoterapia com clozapina em 10 pacientes bipolares e 15 esquizoafetivos
especialmente na América do Norte. O perfil de efeitos colaterais mais que falharam em tolerar ou responder ao lítio.29 Todos, exceto 3 dos
favorável dessas drogas, particularmente a menor incidência de sintomas pacientes, completaram o estudo de 13 semanas e 18 ( 72 por cento)
extrapiramidais (pelo menos em comparação com o haloperidol em ensaios mostraram melhora acentuada no YMRS e BPRS. Ficou claro que os
controlados de monoterapia na esquizofrenia), foi um fator significativo que pacientes bipolares experimentaram mais melhora do que os pacientes
motivou pesquisas sobre sua eficácia em pacientes com transtorno bipolar. esquizoafetivos, e aqueles com ciclagem rápida não responderam à clozapina
ordem. Logo ficou claro, no entanto, que esses agentes também têm efeitos tão bem quanto os outros pacientes.
sobre o humor mais específicos do que os antipsicóticos típicos, com eficácia
antimaníaca e possivelmente alguns antidepressivos e de manutenção em
pacientes bipolares (incluindo aqueles com estados mistos; ver Suppes et Um estudo prospectivo aberto com clozapina envolvendo 22 pacientes
al., 1992). ; Benabarre et al., 2001) não são compartilhados na mesma maníacos psicóticos que falharam com outras terapias descobriu que os 14
medida por seus compostos predecessores. pacientes que completaram pelo menos 10 semanas do estudo tiveram uma
melhora de mais de 50% no YMRS e BPRS e uma melhora de 39% no CGI
(Green e outros, 2000). Barbini e colegas (1997) descobriram que a clozapina
A Tabela 18–3 resume as principais descobertas da literatura sobre a é tão eficaz quanto, mas de ação mais rápida, do que a clorpromazina em
eficácia dos vários atípicos. Essencialmente, os dados controlados indicam um grupo de 27 pacientes maníacos. Suppes e colegas (1999) compararam
eficácia antimaníaca equivalente para cada uma dessas drogas, sejam elas a terapia adjuvante com clozapina com o tratamento usual em pacientes
estudadas como monoterapia (Perlis et al., 2006a) ou em combinação com bipolares e esquizoafetivos com história de mania. Embora seu estudo
lítio ou valproato. É importante observar que todos os estudos de atípicos tenha sido conduzido principalmente para avaliar o resultado em 1 ano, eles
como agentes adjuvantes começaram com pacientes que já não também observaram que 65% dos pacientes tratados com clozapina
apresentavam uma resposta satisfatória ao lítio ou a um anticonvulsivante. apresentaram pelo menos 30% de melhora em 3 meses.30
Diferenças nos perfis de tolerabilidade dos medicamentos, conforme descrito

738 Tratamento
Tabela 18–3. Eficácia e perfis de efeitos colaterais de vários antipsicóticos atípicos para o tratamento da mania
Agente Resumo da eficácia Perfis de efeitos colaterais
Clozapina Eficaz como agente adjuvante em ensaios abertos entre Sedante; ganho de peso +++; dislipidemia ++; elevação da prolactina +/
respondedores não ou parciais ao lítio ou 0; hipotensão comum; o risco de discrasias sanguíneas requer
anticonvulsivantes. Eficaz como monoterapia em estudos determinações freqüentes de contagem de glóbulos brancos
abertos.
olanzapina Eficaz em ensaios adjuvantes entre respondedores não ou parciais Sedante; ganho de peso +++; dislipidemia +++; elevação da pro
ao lítio ou anticonvulsivantes. lactina +/0; síndrome extrapiramidal relacionada com a dose
Monoterapia superior ao placebo e comparável ao lítio e valproato (EPS) +; forma parenteral rapidamente eficaz
em ensaios randomizados, duplo-cegos.
Risperidona Eficácia como agente adjuvante em estudos abertos e randomizados, Menos sedativo; ganho de peso++; dislipidemia +;
duplo-cegos entre respondedores não ou parciais ao lítio elevação da prolactina +++; EPS relacionado à dose ++
ou anticonvulsivantes.
Monoterapia superior ao placebo em dois estudos

randomizados, duplo-cegos; tão eficaz quanto a monoterapia
com lítio ou haloperidol em estudos randomizados, duplo-cegos entre
respondedores não ou parciais a esses medicamentos.
Quetiapina Eficácia como agente adjuvante em ensaios abertos e um estudo Sedante; ganho de peso++; dislipidemia +; elevação da prolactina 0;
randomizado, duplo-cego entre respondedores não ou parciais EPS relacionado à dose +/0
ao lítio ou anticonvulsivantes.
Monoterapia superior ao placebo em dois ensaios

randomizados, duplo-cegos.
Ziprasidona Monoterapia superior ao placebo em dois estudos randomizados, Sedativo em altas doses; ganho de peso +/0; dislipidemia +/0; elevação
ensaios duplo-cegos da prolactina +/0; EPS + relacionado com a dose; forma parenteral
rapidamente eficaz
Monoterapia com aripiprazol superior ao placebo em dois estudos randomizados, Menos sedativo; ganho de peso +/0; dislipidemia +/0; elevação
ensaios duplo-cegos da prolactina 0; EPS relacionado à dose +
Os estudos de atípicos adjuvantes foram conduzidos em pacientes que não responderam adequadamente ao lítio ou a um anticonvulsivante
e não pode ser generalizado além dessa população. O número de sinais positivos indica a gravidade dos efeitos colaterais. Para referências bibliográficas
individuais, consulte o texto.
Não houve EPS significativo nos indivíduos tratados com

Olanzapina
olanzapina, mas vários tiveram elevação transitória das enzimas
Este agente atípico demonstrou ser superior ao placebo em várias hepáticas, e o grupo tratado com olanzapina ganhou uma média de
comparações randomizadas e duplo-cegas em pacientes com 3 libras durante o estudo de 3 semanas. Um segundo estudo
mania aguda. No primeiro desses estudos, olan zapine na dose randomizado, controlado por placebo produziu resultados
de 5–20 mg/dia resultou em melhora substancialmente maior do semelhantes, exceto que a diferença na eficácia entre a olanzapina
que a observada em indivíduos tratados com placebo em um e o placebo apareceu após apenas 1 semana de tratamento e foi
estudo de 3 semanas (Tohen et al., 1999). A taxa de resposta mantida durante o restante do estudo (Tohen et al., 2000).31 A
dos pacientes tratados com olanzapina (definida como uma olanzapina Indivíduos tratados com mania mista experimentaram
redução na pontuação YMRS) foi de 48 por cento, em comparação melhora no humor deprimido que foi estatisticamente superior ao do
com 24 por cento para o grupo tratado com placebo. A diferença grupo placebo. Também vale a pena notar que em ambos os
favorecendo a olanzap ine não foi aparente, no entanto, até a estudos, a taxa de melhora para os indivíduos maníacos tratados
terceira semana do estudo. Embora o dobro de pacientes tenha com olanzapina foi equivalente para aqueles com mania não
respondido à olanzapina em relação ao placebo, é preocupante psicótica e psicótica; achados semelhantes foram relatados com
considerar que, em 3 semanas, menos da metade dos pacientes outros agentes atípicos.
nos critérios de resposta atípica atendidas, uma observação que Tomados em conjunto, esses achados suportam a conclusão de
também pode ser feita sobre ensaios de mania aguda com outros atípicos
que antipsicóticos.
o efeito dos atípicos no tratamento da mania é verdadeiramente
antimaníaco, em vez de antipsicótico não específico ou sedativo mania exacerbada. Essa questão foi examinada sistematicamente
(Baker et al., 2003b). Na mesma linha, Baldessarini e colegas por Baker e colegas (2003a), que reuniram os resultados de dois
(2003) descobriram que a resposta à olanzapina é independente grandes estudos randomizados, controlados por placebo, de
do número de episódios anteriores, ciclagem rápida e abuso de pacientes maníacos. Entre os 254 pacientes desses estudos, as
substâncias ao longo da vida.32 É provável que tais achados exacerbações maníacas foram significativamente mais frequentes
representem um efeito de classe para os atípicos, em vez de no grupo placebo (38 versus 22 por cento). No entanto, os
sendo exclusivo da olanzapina. pacientes em estudos controlados são menos propensos a ter
Além das comparações de antipsicóticos típicos e atípicos alguns dos fatores de risco (como abuso de substâncias)
discutidas acima, vários estudos compararam a olanzapina com associados à troca, e eles apenas experimentaram um episódio
outros estabilizadores de humor. Em uma comparação maníaco espontâneo para se qualificar para
randomizada e duplo-cega de monoterapia com lítio e pinheiro o estudo.36 Até onde sabemos, houve apenas um estudo
olanza, foram observadas melhorias impressionantes nos sintomas comparativo da formulação IM de olanzapina, no qual foi
maníacos para ambos os agentes durante as 4 semanas do comparada com lorazepam IM e placebo como agente sedativo
estudo. Todas, exceto uma das quatro escalas empregadas33, em pacientes maníacos com agitação aguda em um estudo
mostraram melhora dramática equivalente; o quarto34 indicou randomizado (Meehan et al., 2001). Os investigadores descobriram
maior melhora entre os pacientes tratados com olanzapina. que 10 mg de olanzapina foi superior a 2 mg de lorazepam ou
O nível médio de lítio foi de apenas 0,74 mg/L, no entanto, o que placebo em 2 horas e permaneceu superior ao placebo na
certamente favoreceu o regime de tratamento com olanzapina redução da agitação maníaca em 24 horas. A olanzapina não teve
(Berk et al., 1999). mais efeitos colaterais do que o lorazepam durante o período agudo.
Em um estudo randomizado, duplo-cego de 3 semanas
Risperidona
comparando olanzapina (5–20 mg/dia, dose média de 17,4 mg/
dia) com divalproato (500–2.500 mg/dia, dose média de 1.401 mg/ Em estudos abertos com pacientes maníacos, Tohen e colegas
dia, alcançando uma média sanguínea nível de 82 mg/ml) para o (1996) encontraram uma redução de 50% ou mais nos sintomas
tratamento de episódios maníacos ou mistos agudos em 248 maníacos em 10 de 12 pacientes quando a risperidona foi
pacientes, Tohen e colegas (2002) demonstraram uma vantagem adicionada ao lítio. Keck e colegas (1995) estudaram um grupo
leve, mas significativa, da olanzapina sobre o divalproato, conforme misto de pacientes tratados com risperidona, observando que
medido pela porcentagem de pacientes que atingiram mais de 50 todos os 9 pacientes bipolares com mania apresentaram melhora
por cento diminuição no escore YMRS, pela porcentagem de moderada a acentuada quando a droga foi adicionada a um regime
obtenção de remissão, conforme definido por um escore YMRS estabilizador do humor que consistia em lítio, valproato ou carbamazepina. .
de 12 ou menos, e pela redução média no escore entre os dois Ghaemi e Sachs (1997) descobriram que 9 de 14 pacientes
grupos. Uma extensão duplo-cega de 44 semanas deste estudo bipolares, a maioria com mania ou estados mistos, responderam
constatou que somente após 15 semanas de tratamento a eficácia bem à adição de risperidona em pequenas doses, com média
do valproato foi comparável à da olanzapina (Tohen et al., 2003b). inferior a 3 mg/dia. Em contraste com alguns relatos iniciais de
Zajecka e colegas (2002), por outro lado, descobriram que a atividade antidepressiva (Hillert et al., 1992) e até mesmo
olanzapina e o valproato tiveram eficácia comparável em um agravamento de sintomas maníacos (Dwight et al., 1994), Ghaemi
estudo randomizado e duplo-cego de 12 semanas envolvendo 120 e Sachs não observaram nenhuma evidência de piora de sintomas
pacientes com mania aguda. A diferença entre os resultados mistos ou maníacos, uma descoberta consistente com aqueles
desses dois estudos parece ser explicada pela dose: em dos estudos controlados descritos abaixo.
comparação com Tohen et al. estudo, Zajecka et al. estudo utilizou Três grandes estudos randomizados e duplo-cegos
uma dose menor de olanzapina (doses diárias médias de 14,7 mg) demonstraram a superioridade da risperidona sobre o placebo no
e uma dose maior de valproato (2.115 mg/dia). Em ambos os tratamento de mania/estados mistos (Vieta et al., 2003; Hirschfeld
estudos, os pacientes do grupo da olanzapina apresentaram et al., 2004; Khanna et al., 2005); esses estudos constituem o
significativamente mais efeitos colaterais, especialmente banco de dados para o registro da FDA dessa droga como agente
sonolência e ganho de peso, do que os do grupo do valproato. antimaníaco. O maior dos três (Khanna et al., 2005) foi realizado
Finalmente, Baker e colegas (2004) descobriram que, para aqueles na Índia, onde 144 pacientes maníacos ou mistos hospitalizados
com estados mistos que não respondem adequadamente a um foram randomizados para placebo e 146 para uma dose flexível
estabilizador de humor, a olanzapina adjuvante produziu de risperidona (1–6 mg/dia) por 3 semanas; no ponto final, uma
significativamente mais melhora nos escores da Escala de resposta clínica (diminuição de 50% ou mais nas pontuações
Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-D) em comparação YMRS) foi observada em 73% dos pacientes com risperidona
com o humor estabilizador sozinho.35 versus 36% dos pacientes com placebo ( p < 0,001). O principal
Alguns relatos de casos (principalmente da literatura sobre efeito colateral foi EPS (principalmente leve), em 35% dos
esquizofrenia) sugeriram que a olanzapina pode ocasionalmente pacientes tratados com risperidona versus
740 Tratamento
6% dos pacientes tratados com placebo. Os autores observaram que respondem mal a um estabilizador de humor. Em uma comparação
as manias de seus pacientes eram, em média, substancialmente mais randomizada duplo-cega recente, risperidona e olanzapina tiveram
graves do que as dos pacientes que participavam de estudos eficácia antimaníaca equivalente; a olanzapina foi associada a uma
controlados em outros lugares.37 Isso se refletiu na alteração média maior redução nos sintomas depressivos, mas maior ganho de peso
incomumente grande nos escores YMRS (-23,2). No outro grande (Perlis et al., 2006b).
estudo, Hirschfeld e colegas (1999) randomizaram 134 pacientes
Quetiapina
maníacos para risperidona (dose modal média de 4,1 mg/dia) e 125
para placebo, também por 3 semanas. Novamente, a melhora na Vários relatos de casos (Dunayevich e Strakowski, 2000) e séries de
mania (pontuação YMRS) foi significativamente maior no grupo casos retrospectivos40 sugerem um papel útil para o antipsicótico
tratado com risperi, com separação evidente do placebo já em 3 dias; atípico quetiapina quando usado como tratamento adjuvante para
43 por cento daqueles randomizados para risperidona preencheram mania e/ou estados mistos.
os critérios de resposta em 3 semanas, contra 24 por cento no grupo Dois grandes estudos multicêntricos internacionais randomizados,
placebo. As taxas de remissão (declínio na pontuação YMRS ÿ12) duplo-cegos, controlados por placebo avaliaram a eficácia da
foram de 38 por cento para a risperidona versus 20 por cento para o monoterapia com que tiapina (400–800 mg/dia) em pacientes maníacos
placebo. O evento adverso mais comum foi sonolência; enquanto os hospitalizados. Em um (Bowden et al., 2005), 302 pacientes foram
escores da escala de classificação EPS foram significativamente randomizados para quetiapina (n = 107), lítio (n = 98) ou placebo (n =
maiores no grupo de tratamento ativo em todos os três estudos, esses 95). Em 3 semanas, a diminuição nas pontuações YRMS foi
sintomas foram geralmente leves. significativamente maior (p < 0,001) para ambas as drogas em
Um estudo duplo-cego randomizado de risperidona em combinação comparação com o placebo; a extensão da melhora foi virtualmente
com lítio, carbamazepina ou valproato mostrou um declínio idêntica para as duas drogas. O outro estudo (McIntyre et al., 2005)
significativamente mais rápido nos escores YMRS para pacientes que tinha o mesmo tamanho e desenho, exceto que o comparador ativo
tomam risperidona em associação com seus outros medicamentos. A era o haloperidol; os resultados também foram semelhantes, exceto
dose modal média neste estudo foi de 4 mg/dia (Yatham et al., 2003). que, em 3 semanas, o efeito do haloperidol foi ligeiramente mais
Em outro estudo prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo, de robusto do que o da quetiapina. Em ambos os estudos, a quetiapina
risperidona como tratamento adjuvante para mania (adicionado a lítio teve um efeito significativamente maior do que o placebo nas taxas de
ou valproato, ao qual os pacientes não estavam respondendo depressão (ver Capítulo 19). Com base nesses dois estudos, a
adequadamente), Sachs e colegas (2002) observaram mais melhora quetiapina (Seroquel) recebeu a aprovação do FDA para o tratamento
nos escores YMRS com risperidona do que com placebo no final das de “mania aguda associada ao transtorno bipolar”.
semanas 1, 2 e 3.38 Achados semelhantes foram relatados por Sonolência, boca seca e hipotensão postural foram os principais
Yatham e colegas (2004), que adicionaram aleatoriamente risperidona efeitos colaterais que diferenciaram a quetiapina do placebo.
(n = 75) ou placebo (n = 75) ao lítio ou valproato, observando Dois grandes estudos randomizados, controlados por placebo
significativamente mais redução na mania (escores YMRS) com o (Sachs et al., 2004; Yatham et al., 2004) examinaram a eficácia da
tratamento combinado. quetiapina adjuvante em 402 pacientes maníacos hospitalizados que
ainda eram substancialmente sintomáticos (escores YMRS ÿ 20) após
E as comparações de risperidona e outros agentes antimaníacos? um período mínimo de de 7 dias de lítio ou divalproato. Em ambos os
Em um estudo duplo-cego randomizado de monoterapia com estudos, o tratamento combinado foi significativamente melhor do que
risperidona, 45 pacientes maníacos tomaram risperidona 6 mg/dia, o estabilizador de humor sozinho. Conforme observado acima em
haloperidol 10 mg/dia ou lítio 800–1.200 mg/dia em um estudo de 3 relação à olanzapina e risperidona adjuvantes, é importante observar
semanas.39 Não houve diferenças em resultados do tratamento entre que os pacientes entraram nesses estudos após, na melhor das
os três grupos, todos os quais mostraram uma melhora média de cerca hipóteses, uma resposta parcial a uma semana ou mais apenas com
de 50-60 por cento no YMRS, bem como melhorias substanciais na estabilizadores de humor; assim, a generalização dos achados do estudo é limitad
psicopatologia geral e nas escalas de funcionamento (Segal et al.,
Ziprasidona A
1998). O fato de que o lítio e a risperidona mostraram eficácia
semelhante neste estudo de monoterapia parece, à primeira vista, neurofarmacologia desse atípico é interessante, pois seus efeitos
estar em desacordo com os resultados dos estudos controlados incluem a inibição da recaptação de monoaminas, o que pode sugerir
revisados acima, nos quais a risperidona adjuvante foi superior ao lítio eficácia na depressão. Além disso, o ziprasi feito se destaca com o
(ou valproato). Mas cada um desses estudos adjuvantes começou aripiprazol (veja abaixo) como um dos dois únicos atípicos que
com pacientes que já tomavam um estabilizador de humor para o qual produzem pouco ou nenhum ganho de peso.
não tiveram uma resposta adequada. Conforme discutido no Capítulo Keck e colegas (2003a) conduziram um estudo randomizado
17, tais projetos, que caracterizam a maioria dos estudos de atípicos multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, envolvendo 210
adjuvantes no tratamento da mania, selecionam para pacientes internados em estado maníaco ou misto. Eles designaram
140 dos pacientes para monoterapia com ziprasidona em uma dosagem
de 80–160 mg/dia e 70 para placebo. Os pacientes também foram estudo duplo-cego, controlado por placebo de aripiprazol para o
autorizados a receber lorazepam ou temazepam. A ziprasidona tratamento de mania em 262 pacientes hospitalizados. Eles
mostrou-se significativamente superior ao placebo em 2, 4, 7, 14 e encontraram uma taxa de resposta de 40 por cento (definida como
21 dias conforme medido pelo YMRS e a partir do dia 4 de acordo uma diminuição de 50 por cento ou mais nas pontuações YMRS)
com a escala CGI. Os principais efeitos colaterais foram sonolência em comparação com 19 por cento para o placebo. Esses achados
(37% com ziprasidona versus 13% com placebo) e tontura (22% com foram subsequentemente reproduzidos em um segundo estudo
ziprasidona versus 10% com placebo). Esses resultados foram multicêntrico de 3 semanas envolvendo 272 pacientes maníacos
subsequentemente replicados em um estudo randomizado, duplo- (135 com aripiprazol, 137 com placebo). Com base nos resultados
cego, controlado por placebo de 21 dias (Potkin et al., 2005) desses dois grandes estudos, o FDA aprovou o aripiprazol para o
envolvendo 202 pacientes maníacos (137 com ziprasidona, 65 com tratamento de mania aguda/estados mistos.
placebo); novamente, a separação do placebo foi alcançada no dia Como esse agente se compara ao haloperidol? Vieta e colegas
2. Os resultados dos dois estudos juntos mostram relações dose- (2005) abordaram essa questão em uma grande comparação duplo-
resposta aproximadamente lineares. Ziprasidona não foi eficaz para cega na qual 347 pacientes maníacos/estados mistos foram
mania na dose de 40 mg/dia, enquanto 160 mg/dia parece ser randomizados 1:1. As primeiras 3 semanas de tratamento foram
substancialmente mais eficaz do que as doses mais baixas. A análise concluídas por 76,6% do grupo de aripiprazol, mas apenas 55,2%
combinada dos dois estudos indica que, como com outros atípicos, a do grupo de haloperidol; em 12 semanas, esses percentuais eram
eficácia antimaníaca da ziprasidona foi semelhante entre aqueles 50,9 e 29,1, respectivamente. Na semana 12, significativamente
com e sem estados mistos ou características psicóticas. mais pacientes no grupo aripiprazol atingiram os critérios de resposta
de 50 por cento ou mais de melhora (49,7 versus 28,4 por cento). A
alta taxa de abandono no grupo do haloperidol deveu-se, pelo menos
A combinação de ziprasidona e lítio versus lítio sozinho foi em parte, à baixa tolerabilidade, que pode ser atribuída em grande
avaliada em 198 pacientes maníacos em um estudo randomizado, parte ao fato de o protocolo não permitir que a medicação
duplo-cego, controlado por placebo de 21 dias (99 pacientes em anticolinérgica trate a SEP. Os autores também observaram outro
ziprasidona mais lítio aberto, 99 em placebo mais lítio aberto). O fator que limita a generalização da comparação: a faixa de dosagem
grupo com ziprasidona adjuvante teve maiores reduções médias nos limitada permitida para o haloperidol.
escores YMRS, mas a diferença alcançou significância apenas no
dia 4, sugerindo que a combinação de lítio e ziprasidona pode
Amisulpirida
acelerar a resposta (Weisler et al., 2004). Em comparação com a
monoterapia com lítio, a adição de ziprasidona foi associada a mais Em um ensaio em pacientes esquizofrênicos, esse antagonista D2-
sintomas extrapiramidais, sonolência, tontura, agitação e D3 seletivo e dependente da dose pareceu ser mais eficaz contra os
descontinuação devido a eventos adversos (8 versus 4 por cento). sintomas afetivos do que o haloperidol ou a risperidona (Peuskens et
al., 2002). Essa descoberta levou a um estudo prospectivo aberto
preliminar de 6 semanas em 20 pacientes que preenchiam os
Verificou-se que uma forma IM de ziprasidona a 10 mg agia muito critérios do DSM IV para mania (Vieta et al., 2005). Entre os 14
rapidamente em um grupo de pacientes descritos como psicóticos - pacientes que completaram o estudo, observou-se uma melhora
na verdade, mais do que o haloperidol (2,5 a 10 mg IM) ou placebo significativa nas classificações de mania, assim como um efeito
(Brook et al., 2000). A eficácia da ziprasidona IM em pacientes significativo, embora menos robusto, nas classificações de depressão.
psicóticos maníacos, mistos ou esquizoafetivos foi avaliada em uma O principal efeito colateral foi a sedação; 10 por cento dos sujeitos experimentara
análise de subgrupo de dois estudos duplo-cegos randomizados
(Daniel et al., 2004). Doses de 10–20 mg/dia (até 80 mg/dia) foram Zotepina
comparadas com uma dose “controle” muito baixa (2–8 mg/dia). Este antipsicótico atípico de primeira geração, que, como a
Houve uma taxa de resposta significativamente maior no grupo de ziprasidona, inibe a recaptação de monoaminas, foi estudado em
alta dose (80 por cento) do que no grupo de controle de baixa dose dois pequenos ensaios abertos. Harada e Otsuki (1986) relataram
(18 por cento). A FDA aprovou a ziprasidona oral para o tratamento efeitos benéficos na maioria de seus 16 pacientes moderadamente
da mania. maníacos, a maioria dos quais já tomava lítio. Mais recentemente,
Amann e Grunze (2005) avaliaram a zotepina um pouco mais
Aripiprazol Este
formalmente como monoterapia em um grupo de pacientes maníacos
antipsicótico atípico (agora disponível como comprimidos de mais graves. Nove dos 12 pacientes atingiram os critérios de
desintegração oral) tem um perfil farmacodinâmico que o distingue resposta (uma redução de 50% nos escores YMRS) e 5 deles
de outros antipsicóticos em virtude de ser um agonista parcial em alcançaram essa melhora em 4 dias. Ainda não houve estudos
vez de um antagonista dos receptores D2 da dopamina. Keck e randomizados controlados por placebo.
colegas (2003a) conduziram um estudo de 3 semanas
742 Tratamento
No início da pesquisa sobre o uso de benzodiazepínicos para

Benzodiazepínicos tratar a mania aguda, tornou-se evidente que o efeito antimaníaco
Na década de 1980, observou-se o valor potencial de dois desses agentes é de curta duração. Aronson e colegas (1989)
benzodiazepínicos de alta potência – clonazepam e lorazepam – relataram um estudo de monoterapia com clonazepam que foi
para o tratamento da mania. Anteriormente, esperava-se que esses encerrado depois que todos os cinco pacientes tratados com a
agentes pudessem se tornar alternativas aos antipsicóticos que droga para mania recaíram em semanas. Tornou-se gradualmente
não compartilhassem sua tendência de causar discinesia de piche. claro que os efeitos antimaníacos aparentes dos benzodiazepínicos
Os resultados dos primeiros estudos abertos sugeriram que a são mais prováveis devido ao seu efeito sedativo agudo do que a
eficácia e a velocidade de início eram semelhantes para um efeito mais específico sobre os sintomas maníacos, e que seu
benzodiazepínicos e antipsicóticos de alta potência, e que os papel apropriado no tratamento da mania é como agentes
benzodiazepínicos poderiam ser usados como agentes antimaníacos adjuvantes para sedação rápida de pacientes agitados e
de curto prazo para pacientes que não tomaram lítio por tempo estabilização do sono. Finalmente, deve-se considerar a
suficiente para que ele tivesse um efeito antimaníaco. (Model et al., 1985).
possibilidade de que alguns pacientes maníacos possam
Edwards e colegas (1991) compararam clonazepam com apresentar maior desinibição com esses agentes.
placebo em 40 pacientes maníacos, com doses adicionais de
Terapia eletroconvulsiva Embora
clorpromazina sendo administradas a pacientes em ambos os
grupos conforme necessário. O grupo tratado com clonazepam esteja claro pela experiência clínica que a ECT é um tratamento
apresentou maior melhora no YMRS e tendência a necessitar de eficaz e de ação rápida para a mania (Fink, 2006), há apenas um
menos doses de clorpromazina. Em um estudo cruzado comparando punhado de estudos prospectivos controlados para apoiar essa
clonazepam com lítio em pacientes com mania aguda, Chouinard conclusão. Isso é um reflexo, talvez, de quatro fatores. Primeiro,
e colegas (1983) descobriram que o primeiro é mais eficaz na dada a eficácia e ampla variedade de agentes farmacêuticos
redução dos sintomas maníacos. No entanto, a duração do estudo disponíveis, poucos pacientes recebem ECT para mania. Em
foi de apenas 10 dias, com os pacientes recebendo um dos segundo lugar, o efeito costuma ser tão dramático que faz com que
medicamentos por apenas 5 dias antes de mudar para o outro. o estudo controlado pareça desnecessário.
Assim, os achados do estudo provavelmente são mais bem vistos Em terceiro lugar, é difícil justificar e manter condições cegas com
como refletindo o efeito sedativo do clonazepam e o conhecido ECT simulada para tal ensaio controlado em pacientes com mania
atraso no efeito antimaníaco do lítio do que um efeito antimaníaco aguda. Finalmente, ao contrário dos tratamentos medicamentosos,
superior do clonazepam. Também digno de nota, os pacientes em a ECT requer consentimento informado por escrito (Fink, 2006),
ambos os grupos foram capazes de receber haloperidol quando que pode ser difícil de obter, particularmente de pacientes com
necessário, lançando dúvidas sobre qualquer alegação de eficácia doenças mais graves para os quais a ECT pode ter uma vantagem
antimaníaca para o benzodiazepínico. sobre a medicação.
Lenox e colegas (1992) compararam lorazepam e haloperidol Dada a falta de dados, é difícil dizer como a ECT é melhor
como adjuvantes ao lítio em um estudo duplo-cego envolvendo 20 usada para tratar a mania. A colocação ideal do eletrodo e o
pacientes hospitalizados. Eles não encontraram nenhuma diferença número de tratamentos também permanecem obscuros. Por
significativa entre as duas drogas no tempo de resposta. Mais exemplo, alguns sugeriram que a mania pode responder mais
pacientes no grupo haloperidol desistiram devido a efeitos colaterais, favoravelmente ao posicionamento do lado direito e a depressão
e mais pacientes no grupo lorazepam desistiram devido à falta de mais ao posicionamento do lado esquerdo. Em um estudo de sete
eficácia. Gouliaev e colegas (1996) obtiveram resultados pacientes maníacos, no entanto, a ECT unilateral direita não foi
semelhantes comparando o clonazepam com o antipsicótico eficaz (Milstein et al., 1987).
zuclopentixol. Um estudo de desenho comparativo de clonazepam Embora faltem estudos sistemáticos e controlados, uma
versus haloperidol descobriu que os pacientes tratados com excelente revisão da experiência publicada com lítio por Mukherjee
haloperidol responderam mais rapidamente, provavelmente e colegas (1994) sugeriu que cerca de 80 por cento dos pacientes
refletindo o início de ação mais rápido dessa droga (Chouinard et maníacos tratados com ECT apresentaram melhora acentuada ou
al., 1993). Bradwejn e colegas (1990) descobriram que o lorazepam recuperação total. Por outro lado, uma análise de pacientes
é superior ao clon azepam em um estudo duplo-cego envolvendo maníacos e maníacos esquizoafetivos recebendo ECT (Winokur
24 pacientes com mania aguda, um achado que, em retrospecto, et al., 1990) confirmou a observação anterior (Winokur e Kadrmas,
provavelmente também reflete diferenças na farmacodinâmica entre 1989) de que esses pacientes tiveram mais admissões hospitalares
os dois agentes. subsequentes por mania do que aqueles que não receberam ECT,
Por outro lado, uma meta-análise recente dos estudos controlados embora o número total subsequente de episódios de mania e
concluiu que, embora o clonazepam seja eficaz no tratamento da depressão não tenha diferido entre os pacientes tratados com ECT
mania, as evidências para o lorazepam não são tão conclusivas e os não tratados. Os autores concluíram que esse achado
(Curtin e Schultz, 2004). provavelmente reflete alguns
diferença nos pacientes selecionados para receber ECT em vez de com lítio. Em um (Garza-Trevino et al., 1992), nenhuma diferença
apenas medicação, embora eles não pudessem descartar a foi observada entre os dois agentes durante um período de 4
possibilidade de que a ECT pudesse ter tido um efeito adverso na semanas. No outro (Walton et al., 1996), o lítio mostrou-se superior
gravidade dos episódios maníacos subsequentes. ao verapamil. Janicak e colegas (1998) não encontraram nenhum
Zarate e colegas (1997) estudaram uma série de sete pacientes benefício do verapamil em comparação com o placebo em um
bipolares que receberam ECT enquanto continuavam com estudo duplo-cego de 3 semanas.
anticonvulsivantes (valproato ou carbamazepina), incluindo dois que Post e colegas (2000) estudaram o bloqueador do canal de
estavam recebendo ECT para mania. Eles descobriram que o uso cálcio do tipo L nimodipina em pacientes com doença bipolar
combinado de ECT e anticonvulsivantes era seguro e parecia ser ultrarrápida (ultradiana) (pacientes que pedalam várias vezes em
eficaz. A duração da convulsão foi ligeiramente menor com ECT um período de 24 horas). Eles notaram melhora acentuada em
unilateral (mas não bilateral), apesar do uso de um estímulo elétrico alguns pacientes (Pazzaglia et al., 1998), incluindo um cujo humor
mais potente com ECT unilateral em pacientes em uso de valproato novamente se desestabilizou quando verapamil foi substituído por
ou carbamazepina.41 Ciapparelli e colegas (2001) avaliaram a nimodipina.
eficácia da ECT para pacientes com estados mistos e relataram O sulfato de magnésio, utilizado em diversos contextos clínicos,
reduções dramáticas nos escores de depressão. O efeito de manter incluindo o tratamento de arritmias cardíacas, exerce pelo menos
a ECT na mania é discutido no Capítulo 20. alguns de seus efeitos farmacológicos por meio do antagonismo
competitivo com o cálcio nos canais celulares de cálcio. Hei den e
colegas (1999) adicionaram sulfato de magnésio intravenoso aos
Estimulação Magnética Transcraniana Rápida
regimes medicamentosos de 10 pacientes com agitação maníaca
Houve dois estudos sobre o uso de rTMS para o tratamento da grave e resistente ao tratamento e observaram uma melhora
mania. Grisaru e colegas (1998) avaliaram a eficácia da EMTr do acentuada em 7.
lado direito versus do lado esquerdo em 16 pacientes hospitalizados Levy e Janicak (2000) revisaram esses e outros estudos de
com mania tomando vários medicamentos e descobriram que o antagonistas dos canais de cálcio e concluíram que, na melhor das
primeiro produziu mais melhora nos sintomas maníacos do que o hipóteses, há um suporte bastante limitado para sua eficácia. Devido
último (que de fato parecia piorar os sintomas maníacos, levando à sua falta de superioridade demonstrada sobre outros agentes, os
ao término prematuro do estudo). Como os tratamentos com rTMS agentes bloqueadores dos canais de cálcio têm sido relativamente
do lado esquerdo demonstraram ser mais eficazes para o negligenciados na literatura de pesquisa clínica. Assim, seu papel
tratamento da depressão na maioria (embora não em todos) os no tratamento da mania aguda ainda precisa ser determinado.
estudos, esses resultados sugerem um controle lateralizado do
Tamoxifeno
humor no cérebro, uma descoberta apoiada por experimentos
avaliando os resultados de rTMS do lado direito versus esquerdo no Este antiestrogênio não esteróide é amplamente utilizado no
humor em voluntários normais (Pascual-Leone e Catala, 1996). tratamento e prevenção de recaídas de cânceres dependentes de
estrogênio, particularmente da mama. Por ser também um potente
Michael e Erfurth (2004) administraram tratamentos de EMTr pré- inibidor da fosfoquinase C, que se acredita estar envolvido no
frontal do lado direito a nove pacientes hospitalizados com mania. mecanismo de ação dos estabilizadores do humor (ver Capítulo 14),
Oito dos pacientes tomavam vários medicamentos, enquanto um tem sido usado experimentalmente para tratar a mania e mostrou-
recebia EMTr como monoterapia. Todos os nove pacientes tiveram se eficaz em uma pequena série de pacientes (Manji e Chen, 2002).
“redução sustentada dos sintomas maníacos”.
Como é verdade para o tratamento da depressão com rTMS, os
dados clínicos sobre o uso de rTMS para tratar a mania são Ácidos Graxos Ômega-3
escassos e preliminares, mas encorajadores. Eles sugerem que a Embora tenha havido interesse nesses compostos para o tratamento
rTMS pode se tornar uma adição valiosa às opções terapêuticas do transtorno bipolar, os relatórios e ensaios limitaram-se à
disponíveis para o tratamento da mania. depressão bipolar e possíveis usos na profilaxia (ver Capítulos 19
e 20). Houve pelo menos um relato de possível indução de
Outros Tratamentos hipomania em um paciente usando preparações de óleo de peixe
de venda livre (Kinrys, 2000). Ainda não se sabe qual o benefício
Bloqueadores dos Canais de Cálcio
que essas substâncias podem ter para pacientes maníacos.
O uso de calcitonina, verapamil e diltiazem para o tratamento da
mania foi proposto no início da década de 1980, mas poucos dados
Agentes colinérgicos
controlados foram apresentados para apoiar essa recomendação.42
Estudos controlados subsequentes mostraram resultados mistos. Relatos sobre o uso de agentes colinérgicos, como o pilo carpino,
Dois estudos paralelos compararam verapamil para o tratamento de estados de humor apareceram tão cedo quanto
744 Tratamento
como o final do século XIX. Efeitos colaterais graves limitaram o uso período (o “alerta hipomaníaco”), o clínico pode ter a oportunidade
desses agentes mais antigos, mas novos agentes desenvolvidos de prevenir a escalada por meio do uso agressivo de medicamentos
para o tratamento da doença de Alzheimer apresentam um perfil para restaurar o sono normal. Um relacionamento contínuo com a
de efeitos colaterais muito mais favorável. Burt e colegas (1999) família é a melhor maneira de o clínico ter a certeza de ser alertado
relataram um pequeno estudo de caso aberto sobre o uso do inibidor a tempo.
da colinesterase donepezil em pacientes com transtorno bipolar
resistente ao tratamento. Dos 11 pacientes do estudo, 10 estavam NOTAS
em estado maníaco, hipomaníaco ou misto. Destes, 6 melhoraram
1. A mania delirante - uma síndrome de início agudo de insônia,
muito ao final de 2 semanas. No entanto, em um estudo
excitação, grandiosidade, labilidade emocional e sintomas psicóticos
subseqüente duplo-cego, controlado por placebo de donepezil
característicos da mania, acompanhada de desorientação e
adjuvante em 11 pacientes maníacos, Eden Evins e colegas (2006) consciência alterada característica do delirium - felizmente é agora
não conseguiram demonstrar a eficácia. Casos de mania rara. Veja o Capítulo 2 e Fink (1999) para uma revisão.
evidentemente precipitados por donepezil também foram relatados
(Benazzi, 1998). 2. O droperidol IM também foi amplamente utilizado para sedação de
emergência até que preocupações sobre arritmia cardíaca e relatos
de morte súbita levaram à sua virtual eliminação do arsenal no final
CONCLUSÕES dos anos 90. Análises mais detalhadas lançaram algumas dúvidas
sobre a sabedoria de abandonar esse agente altamente eficaz tão
A descoberta dos efeitos antimaníacos do lítio lançou a revolução rapidamente (Chase e Biros, 2002).
da psicofarmacologia na psiquiatria, e até hoje o lítio continua 3. Até onde sabemos, não existem estudos comparando a ECT com
sendo uma das escolhas mais documentadas para o tratamento da antipsicóticos atípicos no tratamento da mania.
4. Por exemplo, um estudo finlandês de pacientes bipolares que
mania eufórica não psicótica ou hipomania. Além do lítio, entretanto,
cometeram suicídio constatou que cerca de 1 em cada 10 estava
nosso arsenal foi consideravelmente enriquecido por
ou havia se recuperado recentemente de um período de mania
anticonvulsivantes e antipsicóticos atípicos. Em comparação com o psicótica no momento de sua morte (Isometsa et al., 1994).
tratamento da depressão bipolar ou tratamento de manutenção, o 5. No entanto, em um estudo randomizado, Rifkin e colegas (1994)
clínico pode escolher entre uma ampla variedade de medicamentos compararam três doses de haloperidol para mania (10, 30 e 80 mg/
que se mostraram eficazes no tratamento da mania aguda e/ou dia) e não encontraram diferença entre as três doses.
Eles concluíram que mais de 10 mg/dia não oferece nenhuma
estados mistos. De fato, somente nos Estados Unidos existem nove
vantagem adicional no tratamento da mania.
agentes para mania aprovados pela FDA. Lembre-se, no entanto,
6. Adaptado da primeira edição deste texto: As comparações entre lítio
que na literatura controlada por placebo, “resposta” significa uma e neurolépticos têm sido limitadas em grande parte à clorpromazina.
melhora de 50% ou mais e que, mesmo com essa modesta definição O maior desses estudos, o estudo Veterans Affairs (VA)– National
de melhora, as taxas de resposta dos estudos de monoterapia são Institute of Mental Health (NIMH) (Prien et al., 1972), garante extensa
discussão por causa de seu tamanho – 255 pacientes maníacos e
em média de 50%.
esquizoafetivos recém-admitidos em 18 hospitais VA – e suas
descobertas incomuns. Os pacientes foram diferenciados não
Assim, a maioria dos pacientes maníacos acabará por necessitar apenas pelo diagnóstico, mas também pelo nível de atividade:
de uma combinação de medicamentos, embora, quando possível, “altamente ativo” ou “levemente ativo”. Entre os pacientes altamente
seja geralmente aconselhável avaliar primeiro as monoterapias. ativos que completaram os ensaios de tratamento de 3 semanas, os
Dado que um medicamento ou combinação de medicamentos grupos tratados com lítio e clorpromazina melhoraram
significativamente em uma ampla gama de sintomas. No entanto,
iniciado para mania ou hipomania provavelmente será levado para
38% dos pacientes tratados com lítio desistiram, em comparação
a fase de continuação do tratamento (não confundir com
com apenas 8% daqueles tratados com clorpromazina, em parte
manutenção verdadeira ou tratamento profilático; consulte o refletindo mais efeitos colaterais atribuíveis ao lítio neste grupo, uma
Capítulo 17), tanto a eficácia quanto a tolerabilidade devem ser consideradas vez
desde
queoaprincípio.
dose foi forçada em um esforço para controlar a
Para o manejo agudo de pacientes mais graves, os antipsicóticos hiperatividade. . Ambas as drogas produziram melhora significativa
nos pacientes levemente ativos que completaram o estudo, mas
típicos mais antigos ainda têm um papel, enquanto para o paciente
neste grupo os efeitos colaterais graves foram mais frequentes entre
com sintomas moderados a moderadamente graves, os antipsicóticos
os pacientes tratados com clorpromazina. Os investigadores
atípicos representam uma adição importante ao arsenal. concluíram que a clorpromazina foi superior ao lítio no tratamento
inicial dos pacientes altamente ativos. O neuroléptico não apenas
O paciente maníaco apresenta múltiplos desafios clínicos além reduziu a atividade motora, a excitação, a grandiosidade, a
da questão da escolha da medicação, como lidar com a aplicação hostilidade e a desorganização psicótica, mas também diminuiu
acentuadamente a necessidade de supervisão dos pacientes na
da lei e decidir quando hospitalizar involuntariamente, a melhor
enfermaria na primeira semana. Ao final de 3 semanas, no entanto,
forma de envolver a família e como aumentar a adesão ao regime
as duas drogas eram equivalentes. Entre os pacientes levemente
de tratamento. Para aqueles pacientes cujos episódios maníacos ativos, houve menos desistências relacionadas ao lítio do que à
são anunciados por um hipomaníaco clorpromazina, principalmente porque o lítio não os fazia se sentirem “lentos e le
cansado”. Nem as taxas de alta nem as taxas de melhora geral foram estados. Eles sugeriram que o tratamento combinado seria necessário
relatadas neste estudo. Em outros estudos, no entanto, as taxas de alta e para a maioria dos pacientes com mania aguda. Ao mesmo tempo, eles
as avaliações clínicas favoreceram o lítio em relação aos neurolépticos, observaram que a maioria dos pacientes em seu estudo tinha um histórico
ressaltando assim a vantagem final do lítio. A taxa de abandono no estudo anterior de falha em um teste de lítio.
VA-NIMH pode refletir mais limitações no manejo clínico do que limitações 16. Os ensaios de registro para a carbamazepina de liberação prolongada foram
inerentes aos medicamentos em questão. realizados após a obtenção de resultados encorajadores em uma avaliação
aberta de 6 meses por Ketter e colegas (2004).
O diagnóstico também é uma questão crítica. Prien e colegas não
especificaram como o diagnóstico diferencial foi feito entre a fase maníaca 17. Neste estudo, 63 por cento dos indivíduos também permaneceram em
da doença maníaco-depressiva e a psicose esquizoafetiva. Outros terapia com lítio durante todo o período do estudo.
investigadores podem ter diagnosticado seus pacientes altamente ativos 18. Marcotte, 1998; Normann et al., 1999; Calabrese et al., 2001; Letmaier et
como esquizoafetivos ou “atípicos”. al., 2001; Pecuch e Erfurth, 2001; Bozikas et al.,
Embora alguns estudos tenham sugerido que esses pacientes não 2002.
respondem tão bem ao lítio quanto os pacientes maníaco-depressivos 19. Um estudo aberto de 14 pacientes com mania (9 dos quais tomaram
mais típicos (revisado por Goodwin e Ebert, 1973), outros investigadores topiramato como monoterapia) descobriu que a droga era útil em 62 por
não conseguiram encontrar nenhuma diferença na resposta ao lítio entre cento dos indivíduos (Bozikas et al., 2002). Calabrese e colegas (2001)
os grupos (revisado por Goodnick e Meltzer, 1984). Essa discrepância é trataram 10 pacientes maníacos com topira mate como monoterapia em
provavelmente mais aparente do que real. Goodnick e Meltzer (1984) um ensaio aberto durante um período de até 4 semanas. A pontuação
mostraram que, em comparação com pacientes maníacos, pacientes média do YMRS dos indivíduos caiu de 32 para 22; no entanto, apenas 3
maníacos esquizoafetivos requerem mais que o dobro do tempo para de 10 pacientes tiveram um declínio na pontuação de 50 por cento ou
atingir uma resposta antimaníaca completa ao lítio sozinho (9 semanas mais, enquanto 5 tiveram um declínio de menos de 20 por cento.
versus 4 semanas para pacientes maníacos). Muitos dos relatos de taxas Marcotte (1998) revisou os prontuários de 44 pacientes tratados para
de resposta relativamente baixas ao lítio entre pacientes maníacos transtorno bipolar-I maníaco ou misto ou bipolar-II com uma média de 200
esquizoafetivos envolvem ensaios de 4 semanas ou menos. Novamente, mg/dia de topiramato além da “terapia existente” por uma média de 16
do ponto de vista prático, isso significa que os pacientes maníacos semanas. Melhora moderada a acentuada foi experimentada por 23 (52
esquizoafetivos provavelmente precisarão de outros medicamentos além por cento) dos pacientes, enquanto 5 pacientes (11 por cento) foram
do lítio para o tratamento agudo da mania. Finalmente, é importante lembrar classificados como piores; 1 paciente começou a delirar. Nenhum ganho
que, embora os antipsicóticos tenham sido o tratamento estabelecido para (ou perda) de peso foi relatado no grupo.
a mania aguda, e a introdução do lítio tenha sido obscurecida
(particularmente nos Estados Unidos) por relatos de mortes associadas ao 20. Chengappa e colegas (1999) usaram o topiramato em outro estudo aberto
seu uso inicial como substituto do sal, o lítio tornou-se, no entanto, o com 12 pacientes maníacos, 1 hipomaníaco, 5 mistos e 6 com ciclos
tratamento preferido para a maioria dos pacientes com mania aguda. rápidos que também tomavam outros medicamentos. A pontuação média
YMRS diminuiu de 30 para 18 em 3 semanas e para 12 em 5 semanas.
Neste estudo, os pacientes perderam uma média de 6 libras em 3 semanas
7. Como exemplo de tal estabelecimento de limites, considere o seguinte: e 9 libras em 5 semanas. Grunze e colegas (2001) administraram
“Estou fazendo o possível para apreciar seu raciocínio e desejos. topiramato a 11 pacientes com mania aguda que tomavam outros
Entendo que você discorde de mim, mas decidi que por enquanto é isso medicamentos, incluindo lítio, valproato, carbamazepina, haloperidol e
que deve acontecer. Devemos dar-lhe x mg de olanzapina agora e três lorazepam. Após 10 dias recebendo topiramato, 7 dos pacientes tiveram
vezes ao dia durante os próximos 3 dias para chegar a um intervalo respostas positivas que se deterioraram quando a droga foi descontinuada.
terapêutico.” Quando o topiramato foi reinstituído, 8 dos 9 pacientes que completaram o
8. Schou et al., 1954; Maggs, 1963; Goodwin et al., 1969; Stokes estudo tiveram uma redução de 50% ou mais em sua pontuação YMRS.
e outros, 1971.
9. Um atraso de 7 a 10 dias no início da ação do lítio inclui os 5 a 6 dias que

geralmente leva para estabelecer um nível estável. 21. Em um estudo aberto, a lamotrigina foi administrada como monoterapia ou
10. Post et al., 1986a; Small et al., 1991; Bowden et al., 1994, 2006; Weisler e em adição a outros agentes a pacientes com episódios agudos de humor
outros, 2004, 2005. de transtorno bipolar (Calabrese et al., 1999). Dos 31 pacientes com
11. Ichim et al., 2000, Lessig et al., 2001; Jochum et al., 2002; Mar golese et estados maníacos, hipomaníacos ou mistos, 33% melhoraram muito na
al., 2003. escala CGI ao final de 48 semanas. Do grupo total de 75 pacientes, 8
12. Ballenger e Post, 1980; Okuma et al., 1981; Desai et al., 1987; Lerer et al., apresentaram piora ou aparecimento de sintomas maníacos que requereram
1987. hospitalização. Um estudo da lamotrigina como agente profilático no
13. Conforme observado na primeira edição, em vários desses estudos iniciais, transtorno bipolar de ciclagem rápida (Calabrese et al., 2000) teve uma
os pacientes tratados com carbamazepina também tomavam lítio. fase aberta preliminar que incluiu 66 pacientes com mania ou hipomania.
14. O nível médio de carbamazepina foi de 7,3 µg/ml, enquanto o nível médio Depois de serem tratados com lamotrigina por 6 semanas, cerca de metade
de lítio foi de 0,46 mEq/l. Neste estudo, ambos os medicamentos foram desses pacientes apresentou remissão suficiente de seus sintomas para
usados em doses que resultaram em níveis séricos relativamente baixos e entrar na próxima fase do estudo.
tiveram aproximadamente a mesma eficácia.
15. As pontuações médias do YMRS no final do período de estudo de 8 semanas
(17/60) foram as mesmas em ambos os grupos, mas ainda assim 22. Bennett et al., 1997; McElroy et al., 1997; Stanton et al., 1997; Erfurth et al.,
razoavelmente altas. Os autores observaram que, embora os dois agentes 1998; Altshuler et al., 1999; Cabras et al., 1999; Hatzimanolis et al., 1999;
fossem igualmente eficazes, nenhum deles era suficientemente eficaz para Perugi et al., 1999; Sokolski et al., 1999; Gaemi e Goodwin, 2001.
ser recomendado como monoterapia para tratamento de casos maníacos graves.
746 Tratamento
23. Goldberg e Burdick, 2002; Braunig e Kruger, 2003; 28. A ausência de um grupo placebo nesta comparação aripiprazol-haloperidol
Grunze et al., 2003; Bersani, 2004. limita a interpretação dos resultados.
24. No estudo aberto de Grunze e colegas (2003), a eficácia do levetiracetam 29. A maioria dos pacientes também apresentou respostas insatisfatórias à
adicionado ao haloperidol foi examinada em 10 pacientes com mania aguda carbamazepina ou ao valproato. Todos os 25 indivíduos experimentaram
em um desenho de estudo on-off-on. Houve uma melhora nas pontuações pelo menos um episódio de mania nos 24 meses anteriores ao julgamento.
médias do YMRS durante a primeira fase on do estudo, uma piora durante a A média de internações foi de 15.
fase off e, em seguida, outra melhora durante a segunda fase on. 30. Um estudo de revisão de prontuários de pacientes bipolares tipo I tratados
com clozapina, risperidona e olanzapina adjuvantes não encontrou diferenças
25. O único estudo de comparação de zuclopentixol para tratamento de mania na eficácia entre os grupos (Guille et al., 2000).
aguda foi limitado por seu desenho. O estudo comparou a combinação de A olanzapina causou o maior ganho de peso, embora olan zapina mais lítio
zuclopentixol e clonazepam com lítio e clonazepam em 28 pacientes tenha sido associado a menor ganho de peso do que olanzapina mais
hospitalizados com mania aguda. Verificou-se que as duas combinações valproato.
eram de eficácia semelhante (Gouliaev et al., 1996). 31. No entanto, houve uma taxa de resposta ao placebo ainda maior nesta série -
43%, em comparação com a taxa de 25% no estudo anterior.
26. Miller e colegas realizaram uma revisão retrospectiva de prontuários de 204
pacientes com mania aguda internados em um hospital universitário durante 32. Uma análise secundária do primeiro estudo controlado por placebo (To hen
um período de 30 meses, comparando medicamentos antipsicóticos típicos e et al., 1999) por Baker e colegas (2002) indicou que a eficácia da olanzapina
atípicos como complementos aos medicamentos estabilizadores do humor. na mania aguda era independente de o paciente ter falhado anteriormente
Neste estudo naturalístico, os pacientes que tomavam medicamentos em responder a lítio ou valproato.
antipsicóticos atípicos apresentaram maior melhora clínica e menos efeitos
colaterais do que aqueles tratados com medicamentos antipsicóticos típicos, 33. Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica, Escala de Impressão Clínica Global
mas os médicos podem ter tendido a usar os agentes típicos nos pacientes para Transtorno Bipolar que identifica sintomas maníacos, hipomaníacos,
mais doentes (Miller et al., 2001). . depressivos ou mistos.
34. Escala Simpson-Angus.
27. Sachs e colegas (2002) relataram um estudo comparativo de risperidona (dose 35. A generalização é bastante limitada para estudos nos quais o novo agente é
média de 4 mg/dia) ou haloperidol (dose média de 6 mg/dia) versus placebo adicionado ao tratamento em andamento ao qual o paciente ainda não está
como tratamento adjuvante para pacientes que tomam lítio ou valproato respondendo, uma vez que isso é, na verdade, uma seleção para resposta
para mania aguda. Graus semelhantes de melhora no YMRS foram vistos não ou parcial ao agente original, neste caso, lítio ou valproato .
com ambos. Em um estudo observacional não randomizado, Gonzalez Pinto
e colegas (2001) avaliaram a eficácia relativa da olanzapina adjuvante 36. The Baker et al. (2002) os dados também podem ser interpretados como
versus um antipsicótico típico adjuvante no tratamento de 45 pacientes sugerindo que a olanzapina foi superior ao placebo na prevenção de recaídas
hospitalizados com estados mistos já em uso de um estabilizador de humor; precoces na mania após o tratamento agudo do episódio.
aqueles tratados com olan zapine apresentaram melhora significativamente 37. Essa diferença pode estar relacionada ao fato de que, na Índia, as famílias
maior nos sintomas depressivos em comparação com aqueles que tomavam podem dar consentimento para a participação em pesquisas de tratamento
os antipsicóticos típicos. Em uma comparação aleatória de olanzapina e quando a validade do consentimento do paciente é comprometida pela doença.
haloperidol como monoterapia no tratamento da mania, Tohen e colegas 38. Neste estudo, também houve um grupo tratado com haloperidol. É interessante
(2003b) avaliaram 453 pacientes e descobriram que aproximadamente 50% que três indivíduos tratados com placebo e três tratados com haloperidol com
em cada grupo atingiram os critérios de remissão (baixa pontuação nas lítio ou valproato tornaram-se maníacos, mas nenhum dos pacientes tratados
escalas de mania e depressão) após 6 semanas de tratamento. Durante um com risperidona o fez.
acompanhamento adicional de 6 semanas, as recaídas na depressão 39. No estudo de Segal e colaboradores (1998), os níveis séricos médios de lítio
ocorreram mais rapidamente com haloperidol do que com olanzapina e, em foram de 0,53, 0,62 e 0,72 mmol/l ao final das semanas 1, 2 e 3,
uma análise secundária, aqueles sem características psicóticas (mania respectivamente.
“pura”) se saíram melhor com olanzapina do que com haloperidol. Como 40. Ghaemi e Katzow, 1999; Zarate et al., 2000; Chisholm
seria de esperar, o pinheiro olanza foi associado a mais ganho de peso, e outros, 2001; Sajatovic e outros, 2001.
enquanto o haloperidol produziu mais EPS. 41. Lamotrigina coexistente não parece exigir qualquer
aumento no estímulo elétrico.
42. Giannini et al., 1984; Dose et al., 1986; Dubovsky et al., 1986; Barton e Gitlin,
1987.
19 Tratamento médico da depressão
Monsieur le Docteur, já que você está bem ciente do que em mim é capaz de ser atacado (e curado por
drogas). . . . Espero que você tenha o know-how para me dar a quantidade de líquidos sutis,
de agentes capciosos, de morfina mental que irão erguer meu rebaixamento, equilibrar o que está
desmoronando, reunir o que está separado, recompor o que está destruído.
—Antonin Artaud (1924, pp. 27–28)
As opções de tratamento para depressão recorrente, especialmente comparação com a da mania, ou especialmente da depressão
depressão bipolar, finalmente começaram a se expandir nos últimos unipolar. Refletindo essa escassez de dados, até o momento em
anos. Na primeira edição deste volume, um algoritmo de tratamento que este livro foi escrito, apenas dois agentes foram aprovados pela
para a depressão bipolar listou apenas quatro intervenções, ou FDA para o tratamento da depressão bipolar - o antipsicótico atípico
classes de intervenções, pelo nome: lítio, os antidepressivos quetiapina e a combinação de olanzapina e fluoxetina. Mesmo o
tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase (IMAO) e terapia tratamento de manutenção de longo prazo (ver Capítulo 20) tem
eletroconvulsiva (ECT) (embora fluoxetina e bupropiona foram sido objeto de mais estudos controlados do que os conduzidos para
discutidas no texto). Desde então, classes totalmente novas de o tratamento agudo da depressão bipolar. Além disso, embora os
medicamentos foram introduzidas e comprovadamente benéficas poucos estudos controlados disponíveis sejam ponderados para
para pacientes com depressão bipolar.1 Tratamentos médicos para pacientes bipolares tipo I, alguns incluem pacientes bipolares tipo
depressão II, mas geralmente sem analisar separadamente os resultados para
bipolar também estão sendo explorados. Classes inteiramente esses dois grupos muito diferentes. Assim, o tratamento da
novas de medicamentos foram introduzidas e demonstraram depressão bipolar tipo II permanece lamentavelmente pouco
beneficiar pacientes com depressão bipolar. Uma literatura clínica estudado, apesar de o distúrbio ser pelo menos tão comum quanto o transtorno
expandida agora informa o uso de hormônios tireoidianos para Pacientes com depressão bipolar geralmente respondem mais
depressão, e a pesquisa continua sobre a relevância dos agentes lentamente2 e menos completamente a intervenções
adrenais. O uso de privação de sono e fototerapia para potencializar farmacoterapêuticas do que pacientes com sintomas maníacos ou
os tratamentos farmacêuticos tem se mostrado benéfico. Novas mistos, e alguns estudos clínicos sugerem que eles são
técnicas de estimulação elétrica do sistema nervoso central estão substancialmente menos propensos a experimentar a remissão
sendo estudadas, enquanto medicamentos não prescritos, como o completa de seus sintomas (Hlastala et al., 1997; Calabrese, 2005).
St. Uma pesquisa de 2001 com pacientes tratados para transtorno
A erva de São João e suplementos dietéticos, incluindo aqueles bipolar II, por exemplo, constatou que, apesar do tratamento, quase
que contêm ácidos graxos ômega-3, têm sido objeto de intenso metade sofria de sintomas depressivos residuais de pelo menos 2
interesse na imprensa leiga. Finalmente, nossa forte e contínua anos de duração (Benazzi, 2001), achados muito semelhantes à
crença na importância dos tratamentos psicoterapêuticos se reflete análise recente do Dados do Programa de Aperfeiçoamento de
no fato de eles serem objeto de um capítulo separado. Tratamento Sistemático para Transtorno Bipolar (STEP-BD) (Perlis et al., 2006
Apesar das novas intervenções médicas disponíveis, no Da mesma forma, na fase de acompanhamento do Programa
entanto, o sucesso do tratamento da depressão bipolar continua Colaborativo do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) sobre a
sendo um desafio para o clínico. Muitas opções para o tratamento Psicobiologia da Depressão-Estudos Clínicos (Judd et al., 2003),
da mania (discutidas no capítulo anterior) foram estabelecidas por 67% daqueles que receberam tratamento de rotina disponível na
ensaios randomizados controlados por placebo, conforme refletido comunidade continuaram ter morbidade depressiva substancial.
no grande número de agentes antimaníacos aprovados pela Food
and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. A pesquisa Este capítulo começa com uma discussão sobre o manejo
sobre o tratamento da depressão bipolar tem sido mínima em clínico de pacientes deprimidos, abordando a avaliação
747
748 Tratamento
e processo de planejamento de tratamento e fornecendo uma visão transtorno psiquiátrico, como depressão unipolar ou, menos
geral das abordagens de tratamento comprovadas e amplamente comumente, transtorno esquizoafetivo, esquizofrenia ou transtorno
aceitas. Revisamos a literatura que apóia essas abordagens e, em de personalidade ou abuso de substâncias. O clínico não deve
seguida, pesquisamos intervenções menos comprovadas, mas aceitar tais diagnósticos anteriores pelo valor de face nem descartá-
ainda assim promissoras, que podem se tornar mais comuns no futuro. los de imediato, mas sim usá-los como ponto de partida para uma
Todas as drogas mencionadas na primeira seção do capítulo são consideração mais completa do quadro clínico, bem como um meio
discutidas em detalhes na segunda. de envolver o paciente e a família em uma discussão histórico e
Antes de prosseguir, cabe uma nota sobre o escopo da sintomas.
discussão. Conforme mencionado no Capítulo 1, nossa discussão O paciente deve ser informado de que a inclusão de familiares
sobre a depressão abrange tanto a depressão maior bipolar quanto ou amigos próximos em pelo menos parte da entrevista diagnóstica
a unipolar altamente recorrente; no entanto, dada a escassez de é rotineira e esperada. Fazer isso é especialmente importante no
estudos de tratamento agudo da depressão recorrente per se, diagnóstico de uma síndrome depressiva potencialmente associada
nossa ênfase é principalmente na depressão bipolar. Além disso, ao transtorno bipolar. Conforme discutido nos Capítulos 3 e 21, os
conforme discutido no Capítulo 17, conceitualizamos o tratamento pacientes muitas vezes carecem de insight sobre os problemas
da doença maníaco-depressiva em três estágios — agudo, associados a episódios hipomaníacos ou mesmo maníacos e,
continuado e de manutenção a longo prazo. Este capítulo, como o portanto, podem não relatar os detalhes mais importantes, mesmo
anterior, enfoca o tratamento agudo; O Capítulo 20 enfoca o com um questionamento cuidadoso; a perspectiva mais objetiva de
tratamento de manutenção. O estágio de continuação não é tão um observador externo é geralmente necessária. Ao conduzir a
facilmente distribuído em um único capítulo. Recaídas em uma entrevista diagnóstica, o clínico deve certificar-se de abordar os
síndrome depressiva maior de um estado de eutimia, depressões seguintes assuntos:
pós-maníacas e sintomas depressivos menores irrupcionais são
categorias cujos limites em situações de tratamento da vida real • As perguntas sobre o curso da doença devem indagar sobre os
podem não ser claros. Portanto, embora o manejo de episódios ciclos de humor — ao longo de um dia (variações diurnas do
depressivos maiores graves, que podem representar uma humor), mês (exacerbações pré-menstruais) e ano (transtorno
emergência médica, seja um foco importante deste capítulo, afetivo sazonal [TAS]). Sintomas de humor no período pós-parto
abordagens para sintomas irruptivos ou residuais, particularmente (puerperal) ou exacerbação de sintomas afetivos após o
os primeiros, também são abordadas aqui, assim como no Capítulo tratamento antidepressivo também devem ser abordados
20. especificamente. O uso de um gráfico de vida (conforme descrito
no Capítulo 11) é altamente recomendado para registrar essas
importantes variáveis de curso. • É imperativo
GESTÃO CLÍNICA
fazer uma pesquisa abrangente sobre o uso de álcool e outras
Esta seção aborda os principais aspectos do manejo clínico da substâncias intoxicantes pelo paciente (consulte o Capítulo
depressão. Discutidos, por sua vez, estão a avaliação do paciente 7); o clínico deve perguntar especificamente sobre uma história
deprimido, hospitalização, considerações gerais envolvidas no familiar de alcoolismo ou abuso de drogas.
tratamento médico e seleção de uma abordagem de tratamento. O abuso de substâncias é frequentemente visto pelos pacientes
Nossas recomendações para a seleção de tratamentos apropriados como não sendo um problema “psiquiátrico”. O abuso sub-reptício
para pacientes específicos são apresentadas mais adiante neste de substâncias é frequentemente um fator de sustentação da
capítulo. A discussão detalhada de considerações especiais no doença responsável por sintomas depressivos refratários, trocas
tratamento de crianças e adolescentes bipolares é apresentada no relacionadas a antidepressivos e/ou ciclos, não adesão à
Capítulo 23, e questões envolvendo os efeitos colaterais de medicação e uma aparente falta de resposta ao tratamento
medicamentos psiquiátricos e seu uso na gravidez são abordadas adequado. Portanto, questionar os familiares e provedores
no Capítulo 20. anteriores sobre o uso e abuso de substâncias pode ser a única
maneira de obter esse histórico com precisão. Os médicos
Avaliação do paciente deprimido Diagnosticar
devem ter um limite baixo para obter exames toxicológicos de
a depressão bipolar pode ser difícil, e a importância de obter uma urina e determinações de transaminase hepática se houver
história abrangente e realizar um exame cuidadoso do estado qualquer suspeita a esse
mental como base para o tratamento do paciente deprimido não respeito. • Os pacientes, quando questionados sobre seu histórico
pode ser subestimada. Frequentemente, o psiquiatra avaliador de tratamento, podem apresentar uma extensa lista de
não é o primeiro profissional de saúde mental, o primeiro médico medicamentos que relatam ter sido ineficazes para eles no
ou mesmo o primeiro psiquiatra a ver o paciente. Os pacientes passado. Freqüentemente, essa falta de benefício pode ser
podem ter sido previamente informados, erroneamente, que sofrem atribuída a testes de medicamentos inadequados. Assim, é
de outro essencial solicitar detalhes sobre a adesão, a posologia e a duração dessas
Tratamento médico da depressão 749
testes e resultados de determinações de nível sanguíneo para agentes antes que o estado de humor melhore; assim, os pacientes que literalmente
apropriados; registros de provedores anteriores devem ser obtidos sempre estiveram muito deprimidos para se machucar podem, de repente, tornar-se
que possível. Relatos de efeitos colaterais devem ser tratados com empatia, muito mais propensos a se matar.
mas com algum ceticismo e elucidados com o máximo de detalhes possível. A hospitalização oferece muitas oportunidades para monitorar os sintomas
Os pacientes podem experimentar uma variedade de sintomas somáticos e a adesão à medicação que não estão disponíveis durante o tratamento
menores atribuíveis com mais precisão à depressão do que a um ambulatorial.
medicamento, ou mais intimamente relacionados a uma carga total de efeitos Variações diurnas de humor, breves períodos de hipomania, sintomas afetivos
colaterais associados a vários medicamentos do que a um único agente. O mistos e sintomas de abstinência de drogas de abuso sub-reptício são apenas
clínico também deve perguntar sobre uma história de diminuição da alguns dos fatores complicadores que podem se tornar aparentes apenas
necessidade de sono, aumento anormal de energia, euforia e/ou irritabilidade, durante a hospitalização. Os efeitos colaterais podem ser identificados e
pensamento ou comportamento suicida ou outros sinais de ativação gerenciados mais rapidamente, e os pacientes hospitalizados podem ser
psicomotora em resposta a tratamentos para depressão, pois esses sintomas educados e apoiados na tolerância aos desconfortos temporários frequentemente
podem indicar uma subjacente à diátese bipolar. • Ao obter a história experimentados com novos medicamentos. O clínico também deve considerar
psiquiátrica da família, o clínico deve se concentrar não apenas no a hospitalização de um paciente deprimido para ECT no início do processo de
diagnóstico dos membros da planejamento do tratamento, não como último recurso.
família, mas também em sua resposta a tratamentos específicos.
Discutimos os fatores que favorecem a ECT como tratamento de primeira linha
em uma seção posterior.
Embora o campo da farmacogenética ainda esteja em sua imaginação, é Os programas de hospital-dia e os programas intensivos para pacientes
possível que, dados os mecanismos genéticos claros em ação na etiologia externos às vezes podem atingir os objetivos do tratamento do paciente. Esses
dos transtornos do humor, um paciente tenha uma resposta favorável a um programas são muito menos perturbadores para a vida pessoal e familiar do
agente que tratou com sucesso uma família com doença semelhante. paciente do que a hospitalização, ao mesmo tempo em que incorrem em custos
membro. A experiência clínica sugere que este não é um caso incomum. financeiros substancialmente mais baixos.

Hospitalização
Os pacientes que se apresentam ao psiquiatra com sintomas de depressão
A primeira decisão de tratamento que o clínico deve tomar é se um paciente
bipolar variam tremendamente na gravidade de seus sintomas, na complexidade
deprimido pode ser tratado com segurança em regime ambulatorial. Mais de
do curso da doença e no histórico de tratamento anterior. No entanto, algumas
dois terços dos suicídios consumados por pessoas com transtorno bipolar
considerações gerais servirão bem ao clínico em quase todos os
ocorrem durante um episódio depressivo maior (Isometsa et al., 1994) (ver
Capítulo 8). O paciente que expressa medo de agir em impulsos suicidas posturas:
claramente precisa ser considerado para hospitalização, mas a decisão muitas
vezes não é clara, dependendo, por exemplo, se há uma história prévia de • Adequação dos testes de medicamentos. Os benefícios das intervenções
tentativas graves de suicídio, se o paciente expressa desesperança, se o farmacêuticas para a depressão podem levar várias semanas para se
paciente tem histórico de impulsividade e/ou violência, e se o paciente tem tornarem aparentes, e os pacientes podem continuar a melhorar por meses
acesso a meios letais e/ou mora sozinho. O abuso de substâncias comórbidas após o início de um novo medicamento.
aumenta substancialmente o risco de suicídio; assim, o limite para hospitalizar Uma vez que a faixa de dose terapêutica presumida tenha sido atingida,
o paciente deprimido que está abusando ativamente de drogas ou álcool deve novos aumentos de dose geralmente devem ocorrer em intervalos não
ser menor do que para um paciente que não está. inferiores a 2 semanas. A melhora na resposta aos medicamentos nem
sempre segue um padrão suave, por isso é importante que os pacientes
estejam prontos para experimentar um padrão semelhante a “dente de
serra” (consulte a Figura 22-1 no Capítulo 22).3 Os sintomas não devem ser
O paciente com retardo psicomotor grave geralmente deve ser hospitalizado. declarados refratário a um determinado agente, a menos que o paciente o
Mesmo que o apoio próximo dos familiares esteja disponível para esses tenha tomado na dosagem máxima recomendada ou, se as determinações
pacientes, seu estado nutricional e capacidade de cumprir as recomendações séricas estiverem disponíveis, no topo da faixa terapêutica, por pelo menos
de tratament

Frederick K. Goodwin, Kay Redfield Jamison - Manic-Depressive Illness - Bipolar Disorders and Recurrent Depression

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S. Nassir Ghaemi, MD, MPH Francis M. Mondimore, MD

University Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Constance Hammen, Ph.D. James B. Potash, MD, MPH

Universidade da Califórnia, Los Angeles Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Terence A. Ketter, MD Harold A. Sackeim, Ph.D.

Escola de Medicina da Universidade de Stanford Faculdade de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia

Husseini K. Manji, MD, Diretor do FRCPC, Myrna M. Weissman, Ph.D.

Instituto Nacional de Saúde Mental Psiquiatria de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia

Hagop S. Akiskal, MD Jan Fawcett, MD

da Universidade da Califórnia, San Diego Escola de Medicina da Universidade do Novo México

Gabrielle A. Carlson, MD Daniel Z. Lieberman, MD

Miriam Davis, Ph.D. Teodor T. Postolache, MD

Bioestatística (desde 2006) Escola de Medicina da Universidade de Maryland

Escola de Saúde Pública da Universidade George Washington

J. Raymond DePaulo, Jr., MD

Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Frederick K. Goodwin, MD Kay Redfield Jamison, Ph.D.

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Impresso nos Estados Unidos da América

Este livro é dedicado à memória de John

Dedico também à minha esposa e

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Mortalidade 146 Estudos de crianças em alto risco 206

Métodos em Estudos de Psiquiatria 7 Comorbidade 223

Identificação relacionada ao estado e ao estado Transtornos de Personalidade 352

Relevância para Patotiologia 274

Questões metodológicas 325 Contexto histórico 379

Personalidade durante a Mania e a Depressão 326 Doença Depressiva e Criatividade 381

Efeitos da medicação na personalidade 333 Doença maníaco-depressiva e criatividade 397

Funcionamento interpessoal 337 Doença Maníaco-Depressiva 402

Parte IV Fisiopatologia 14 Neurobiologia 463

História do Estudo da Genética Estudos clínicos 464

Método do par de irmãos afetados 426 máquinas 536

Meta-análises 426 Via de sinalização geradora de Gs / cAMP 538

Transtornos Complexos 430 depressores na geração de Gs/ cAMP

Definição Fenotípica Alternativa 430 Via de Sinalização 543

Subtipos Clínicos do Transtorno Bipolar 431 Transtornos do Humor Recorrentes 545

Olhando para o futuro 461 base da resposta ao tratamento 637

Atividade Cerebral em Mania, Hipomania e Sindrômica versus Subsindrômica

Doença Maníaco-Depressiva para transtorno bipolar 712

Outros ritmos biológicos na Considerações 723

Magnético Transcraniano Rápido Correlatos empíricos da não adesão 863

747 Gestão clínica 871

Transtornos Alimentares e de Personalidade 948 Gestão clínica 958

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A melancolia é o começo e uma parte da mania. . . . O desenvolvimento de uma mania é realmente

É a Kraepelin, nascido no mesmo ano que Freud, que devemos

De grande importância para os clínicos que estão avaliando o

O Capítulo 14, sobre neurobiologia, fornece a base conceitual

Descrição clínica e diagnóstico

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Conceitualizando a doença maníaco-depressiva:

1 A distinção bipolar-unipolar e o desenvolvimento do

Insanidade maníaco-depressiva. . . inclui por um lado todo o domínio da chamada loucura