Envelhecimento do Cérebro

 O cérebro é dividido em regiões, e cada uma delas é responsável por certas funções:
o Lobo frontal: coordena atividades motoras, pensamento, escrita, fala, linguagem articulada (cognição)
o Lobo parietal: coordena as sensações da pele,
o Lobo temporal: memória e audição
o Lobo occipital: visão
 A memória de trabalho se deve aos circuitos envolvidos do córtex pré-frontal (transmissão glutamatérgica) e os
dos núcleos da amígdala (transmissão colinérgica) no lobo temporal, que ligam essas estruturas entre si e com o
córtex temporal inferior e o hipocampo, reconhecendo o início e o fim de cada experiência, se a informação está
sendo processada ou não, se é importante ou não e se requer uma resposta imediata ou não.
 O processamento das memórias declarativas envolve o hipocampo, o córtex entorrinal, o córtex cingulado, o
córtex parietal e a amígdala (neurônios GABAérgicos atuando sobre os receptores GABA, primeira linha de
moduladores da formação de todo e qualquer tipo de memória).
 A memória de curta duração é regulada por receptores dopaminérgicos, noradrenérgicos, serotoninérgicos e
colinérgicos no hipocampo, no córtex entorrinal e no córtex parietal posterior.
 A memória de longa duração é fortemente modulada por receptores dopaminérgicos, noradrenérgicos,
serotoninérgicos e colinérgicos muscarínicos no hipocampo, no córtex entorrinal, no córtex cingulado e no
córtex parietal posterior. A terceira linha de moduladores da consolidação das memórias atua basicamente na
de longa duração, e está composta por neuromoduladores (betaendorfina, vasopressina, peptídios e
benzodiazepinas endógenas) e hormônios periféricos (destes se destacam os chamados hormônios do estresse
– ACTH, corticoides, epinefrina, norepinefrina e vasopressina).
 As memórias procedurais são processadas preponderantemente pelo neoestriado e pelo cerebelo, e sistemas a
eles associados.
 Brancos: devidos ao estresse ou ansiedade excessiva e causados pela ação de corticoides, secretados em
excesso pelas adrenais, sobre a amígdala dorsolateral e o hipocampo. Na evocação participam pelo menos seis
estruturas interligadas: o córtex pré-frontal, o hipocampo, os córtices entorrinal, parietal e cingulado anterior e
a amígdala basolateral. O córtex pré-frontal atua por meio de sua memória de trabalho ou operacional.
Diferentes áreas cerebrais processam diferentes tipos de memória.

PRINCIPAIS MUDANÇAS NO CÉREBRO NO ENVELHECIMENTO

Principais alterações morfofuncionais

 O peso do cérebro é constituído por células gliais (astrócitos, oligodendróglia e epêndima), mielina, vasos
sanguíneos e um número astronômico de neurônios. O encéfalo pesa, no nascimento, 0,360 a 0,380 kg. De
1,040 a 1,120 kg aos 2 anos. E, dos 3 aos 21 anos, aumenta progressivamente de peso, até cerca de 1,350 kg,
atingido na metade da segunda década de vida. A partir dessa etapa, iniciase um declínio ponderal discreto e
lentamente progressivo, em torno de 1,4 a 1,7% por década.

 Alterações morfológicas da substância branca e corpo caloso resultam em perda de grandes e pequenos
neurônios e/ou retração dos grandes neurônios corticais que são observados a partir dos 65 anos. Por outro
lado, a preservação relativa de algumas partes da substância branca cerebral e do corpo caloso sugere que uma
certa proporção de perda e/ou retração dos neurônios corticais está relacionada com os neurônios que não
possuem prolongamentos na substância branca (neurônios de associação intracorticais).
 O RNA citoplasmático se reduz regularmente com a idade nos neurônios do córtex frontal, giro hipocampal,
células piramidais do hipocampo e células de Purkinje do cerebelo, entre outros; associado à redução da
substância de Nissl, mais o acúmulo de lipofucsina, resulta em atrofia neuronal simples ou pigmentar,
observada em maior grau no córtex cerebral, principalmente nas células piramidais.
 (Chegou-se à conclusão de que as alterações mais significativas que ocorrem no envelhecimento são: retração
do corpo celular (pericário) dos grandes neurônios, aumento relativo da população dos pequenos neurônios e
adelgaçamento da espessura cortical, contrapondo-se aos trabalhos das décadas de 1950-1960, que se
relacionavam mais à perda celular.)
 O cérebro tem certas propriedades, que podem diminuir essas mudanças adversas. Primeiro, a chamada
redundância, isto é, existem muito mais células nervosas do que o necessário. Segundo, os mecanismos
compensadores, que podem aparecer quando o cérebro for lesado, e são mais eficientes quanto mais altos
forem os centros atingidos. Terceiro, a plasticidade, que ocorre quando já havia um reconhecimento prévio
(rede de dendritos).
 Tanto os aspectos positivos quanto os negativos dessas mudanças são afetados por fatores externos, tais como
ação de fármacos.
 Até os 80 anos, a capacidade intelectual pode ser mantida em pessoas sem dano cerebral; até os 70 anos são
mantidas as habilidades verbais, embora algumas alterações sutis possam ocorrer normalmente, incluindo
dificuldade de aprendizagem e esquecimento banais.
 O número de
células nervosas
decresce com o
envelhecimento
normal. Em
algumas áreas, a
perda celular é
mínima,
enquanto em
outras (p. ex.,
hipocampo), a
perda é
pronunciada.
Em média, o
peso do cérebro
diminui
gradualmente,
em cerca de
10%, da
segunda e
terceira décadas
até os 90 anos.
A perda de peso
cerebral não
está bem
correlacionada
com a
inteligência. A
demência pode
ocorrer em
pacientes que
apresentem
espaços
ventriculares
 normais para sua idade. Outras mudanças que ocorrem no cérebro incluem: depósito de lipofucsina nas células
nervosas, depósito amiloide nos vasos sanguíneos e células, aparecimento de placas senis e, menos
frequentemente, emaranhados neurofibrilares. Embora as placas e emaranhados sejam característicos da
doença de Alzheimer (DA), eles podem aparecer em cérebros de idosos sem evidência de demência.
 A estabilidade do neurônio de não ser capaz de se dividir, responsável pela cognição, é também o atributo
fundamental do envelhecimento.
 Após os 10 a 15 anos, o declínio do metabolismo da glicose é seguido por uma redução de cerca de 20% do
tamanho médio das células nervosas do córtex cerebral. Esse declínio do metabolismo da glicose é, com
certeza, o precursor das alterações morfológicas irreversíveis causadas pela perda de dendritos e sinapses. A
consequência clínica de um (turnover reduzido da glicose é a diminuição da adaptabilidade aos estímulos
ambientais (definição de envelhecimento da OMS).

Principais alterações bioquímicas

 O cérebro tem seu pico de atividade nas fases iniciais da vida adulta e declinando, em diferentes velocidades,
durante o envelhecimento, tanto pela heterogeneidade espacial e da diversidade química e morfológica entre
os neurônios, quanto pelo fator ambiental. As mudanças no cérebro associadas à idade, que são devidas ao
acúmulo gradual de certas alterações químicas e/ou perda específica de neurônios, que resultam em distúrbios
funcionais de sistemas químicos específicos. A quebra do mecanismo neuronal integrado, associada à idade,
deve ser a soma das inúmeras alterações que ocorrem em várias regiões do cérebro.

Principais alterações fisiológicas

 Relação a variáveis como a visão, a audição, a uma variedade de medidas cognitivas e comportamentais, a
atividade do sistema nervoso simpático e, também, a tolerância à glicose, a pressão sanguínea sistólica, a
função pulmonar, a função renal, a função imunológica e a densidade óssea. É importante entender esses
efeitos do processo de envelhecimento como reflexos não patológicos do mesmo, mas eles servem, também,
como substrato fisiológico para a influência da idade sobre a apresentação da doença, da resposta ao
tratamento proposto e às complicações que se seguem.
 O processo de envelhecimento não é uniforme para todas as áreas do organismo – ele pode estar acentuado
em uma determinada área, ao contrário de outras, que estariam dentro de um padrão fisiológico (erros da
cronometria da vida).

Principais alterações histológicas e patológicas (mudanças nos sistemas de neurotransmissores)

 Mudanças nos sistemas de neurotransmissores, particularmente os dopaminérgicos, ocorrem com a idade. Por
exemplo, níveis de acetilcolina, receptores colinérgicos, ácido gama-aminobutírico, serotonina e catecolaminas
são baixos. Embora o significado dessa diminuição não esteja completamente entendido, existe uma correlação
com mudanças funcionais, por exemplo, baixa de colina acetiltransferase na DA e de dopamina na doença de
 Parkinson (DP). Por outro lado, ocorre aumento de atividade de outras enzimas, como a monoaminoxidase.
Essas alterações podem ser vistas como fatores que predispõem ou protegem os idosos de quadros depressivos.
 A consequência de uma redução do turnover de glicose dependente da idade é a redução moderada do índice
de síntese de acetilcolina. Isso se deve ao fato de que o substrato-chave da síntese de acetilcolina é a
acetilcoenzima A, que no cérebro é sintetizada exclusivamente pela glicólise anaeróbica. No envelhecimento
normal, essa redução moderada da atividade colinérgica resulta em redução discreta da atenção e da
capacidade do aprendizado.
 As diminuições de produção de acetilcolina, de plasticidade de receptores colinérgicos muscarínicos e da função
destes receptores são claramente verificadas no envelhecimento, e justificam a afirmação de que a função
colinérgica central está diminuída no envelhecimento. Relaciona-se deficiências colinérgicas com deficiências
cognitivas ao envelhecimento.
 Existem evidências de aumento de concentração de norepinefrina e do ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA,
metabólito da serotonina) no líquido cefalorraquidiano de indivíduos idosos. Encontra-se também aumento dos
níveis séricos de metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG, metabólito da norepinefrina).
 Mudanças cognitivas no envelhecimento, queixas de declínio de memória: “esquecimento senil benigno”,
“comprometimento de memória associado à idade” e, ainda, declínio cognitivo relacionado com a idade,
transtorno cognitivo leve, alteração cognitiva leve e recentemente a proposta de comprometimento cognitivo
leve.
 Um grande desafio para a pesquisa sobre o envelhecimento não é apenas acrescentar anos à vida, mas também
dar qualidade de vida a indivíduos idosos sadios e dentro do possível, também aos doentes, para que possam
manter suas funções cognitivas e sensorimotoras, através da melhora dos mecanismos compensatórios
individuais e ambientais.
 Enquanto a capacidade de processar informações do hipocampo, uma das áreas de neurogênese, pode se
deteriorar no decorrer do envelhecimento normal, sem que haja perda significativa de neurônios (provocada
pelo estresse e depressão), evidências sugerem que alterações específicas dos circuitos relacionados com os
receptores NMDA (grupo de receptores glutamatérgicos) podem realçar danos na memória no idoso.
 No idoso normal o declínio da memória operacional pode ser similar ao encontrado nas fases iniciais da doença
de Alzheimer (DA). Os achados de atrofia e hipoperfusão em regiões entorrinais, hipocampais ou
temporoparietais são sugestivos de DA, mas podem estar ausentes nas fases iniciais da doença.
 Dieta, exercício físico e envelhecimento
 A restrição de calorias pode retardar ou prevenir um notável conjunto de doenças e processos degenerativos
dependentes da idade, sem causar defeitos irreversíveis sobre parâmetros do desenvolvimento ou da
reprodução.
 Sob muitos aspectos, a restrição de calorias apresenta semelhanças com o efeito hormético do exercício físico,
uma vez que a privação de calorias em relação ao consumo de alimento pode ser considerada um fenômeno
estressante. Além disso, ela desencadeia respostas generalizadas, tais como aumento da expressão de enzimas
antioxidantes, aumento da reserva de glutationa reduzida, aumento da atividade proteossômica, diminuição na
produção de espécies ativas de oxigênio, diminuição do dano oxidativo ao DNA, proteínas e lipídios etc.
 A resposta global ao exercício tem no choque térmico um de seus maiores intermediários. Mas atividade física e
restrição de calorias alteram a expressão gênica, mas não exatamente por meio dos mesmos mecanismos. Por
exemplo, a superprodução de proteínas de choque térmico pode servir de gatilho para a hiperativação de genes
envolvidos na resposta ao estresse e manutenção da homeostasia, mas essa reação em cadeia não implica
mudanças consideráveis na estrutura da cromatina. Já na dieta de restrição de calorias, um grupo de genes
conhecido como SIR (silent information regulator, ou regulador de informação silenciosa) tem sido apontado
como um dos principais elementos de resposta ao estímulo da restrição de calorias. O que esses genes fazem,
em última análise, é controlar o grau de compactação de diferentes regiões da cromatina, inibindo ou
facilitando a expressão de uma imensa variedade de outros genes. Esse fenômeno parece ser uma característica
típica de células de longa vida pós-mitótica, cuja consequência final seria a incapacidade da célula em manter
níveis de transcrição compatíveis com sua sobrevivência. Experimentos recentes têm demonstrado que a
restrição de dieta e o consumo do resveratrol, uma molécula produzida pela uva, amora, cereja e outros frutos
de cor avermelhada, ativariam exatamente os mesmos grupos de genes, uma vez que o consumo dessa
substância não aumenta significativamente a longevidade de animais que já estão sendo mantidos sob restrição
de dieta e vice-versa.
 Do ponto de vista bioquímico, vale lembrar que a dieta de restrição de calorias não apenas reduz a produção de
espécies ativas de oxigênio (EAO) em nível mitocondrial, mas também interfere no balanço entre anabolismo e
catabolismo. NADH e NADPH estão sendo cada vez mais consideradas como indicadores da capacidade da célula
de resistir à ação de EAO. No caso da NADPH, essa mesma molécula pode servir como antioxidante, sem a
intervenção de enzimas, bem como para auxiliar na conversão de glutationa oxidada em reduzida. Uma vez
reduzida, a glutationa serve como uma reserva de força redutora que abastece tanto as enzimas antioxidantes,
como a catalase (CAT), quanto às atividades de biossíntese, como a produção de lipídios. E não se sabe se há na
célula uma competição por NADPH entre síntese de gorduras e defesa antioxidantes.
 Existem importantes doenças metabólicas, como a deficiência de G6PD, na qual a baixa atividade da NADP
predispõe os pacientes a episódios de hemólise por deficiência do tamponamento redox nas hemácias, bem
como a sensibilidade a medicamentos metabolizados via citocromo P, um importante consumidor de NADPH.
 Embora a manutenção de um estado mais reduzido na célula possa implicar menor dano oxidativo, é curioso
observar que os genes SIR codificam desacetilases dependentes de NAD envolvidas primariamente no
silenciamento gênico. Tal silenciamento via restrição de calorias é incapaz de ativar essas proteínas se não
existir uma fonte desse nucleotídio oxidado.
 Muitos autores consideram as sirtuínas (codificadas pelos genes SIR) como sensores do estado redox da célula,
pois seriam ativadas justamente pela presença de NAD, o que as coloca também como sensores de estresse
fisiológico, já que os níveis de NAD podem ser aumentados tanto pela restrição de calorias quanto pelo exercício
físico, duas conhecidas formas de hormese.
 As modificações na expressão gênica induzidas pela dieta, apesar de poderem ser transmitidas à prole pelos
gametas, são reversíveis no indivíduo (epigenética). Indivíduos sob dieta apresentam efeitos epigenéticos
positivos sobre a saúde e parâmetros funcionais enquanto estiverem sob dieta (dias, semanas, meses, anos). Já
no exercício físico, esse efeito parece se manifestar apenas durante o momento da execução do exercício
aeróbico, revertendo ao estado inicial em um curto espaço de tempo (horas, dias). Uma possibilidade é a de que
elevados níveis de NAD se mantenham mais constantes em células de indivíduos sob dieta do que nas de
indivíduos sob exercício físico.
 Tanto o exercício quanto a dieta, para apresentarem efeitos benéficos significativos, precisam de regularidade.
Evidências recentes mostram que a habilidade de controlar a proporção NAD:NADH é deficiente em pacientes
com diabetes, uma vez que a NADH desidrogenase mitocondrial, um importante gerador de NAD, é um alvo
primário para as EAO geradas na mitocôndria, o que sugere que a NAD poderia também desempenhar papéis
importantes em doenças associadas a distúrbios do complexo I da cadeia respiratória, tais como o mal de
Parkinson.
 Não somente a quantidade como também o tipo de fonte calórica podem afetar a longevidade desse
organismo.

Antidepressivos
 Todos os antidepressivos disponíveis apresentam eficácia terapêutica quando comparados a placebo. Portanto,
a escolha do fármaco para o tratamento deve estar baseada no perfil dos efeitos colaterais, na interação com
outras substâncias. Concomitantemente, avalia-se a qualidade dos sintomas e a presença de comorbidades.
 O início da terapêutica
no idoso deve seguir o
axioma do começar com
doses baixas e aumentá-
las aos poucos, porém
alcançando a dose
terapêutica, uma vez
que a utilização de
subdoses é o principal
fator da inadequação da
resposta aos
antidepressivos.
 Para todos
antidepressivos existe
uma fase de latência de
4 a 8 semanas para o
início da ação
terapêutica, apesar dos
efeitos colaterais
poderem surgir
precocemente, o que
muitas vezes provoca o
abandono do
tratamento nos
pacientes que não estão
esclarecidos sobre essa
possibilidade.
 Para que a escolha do antidepressivo seja adequada, deve-se observar três fatores: sintomas clínicos associados
à redução da disponibilidade de cada um dos neurotransmissores, perfil de inibição destes pelos antidepressivos
e mecanismo de desenvolvimento dos efeitos colaterais.

 Os antidepressivos são divididos em classes, segundo seus respectivos mecanismos de ação:

o Antidepressivos Tricíclicos (ADT):
 MA: bloqueio da bomba de serotonina, norepinefrina e dopamina (em menor grau)
*o potencial de bloqueio para cada NT varia para cada fármaco da classe dos ADT
 EC: relacionados com o bloqueio dos receptores colinérgicos muscarinicos = transtorno da
memoria, turvamento da visão, boca seca, obstipação e retenção urinária
Relacionados com o bloqueio dos receptores de histamina H1 = sonolência e ganho
ponderal
Bloqueio dos receptores adrenérgicos alfa1 = tontura e hipotensão
Bloqueio dos canais de sódio no coração e no cérebro = arritmias, parada cardíaca e
convulsões (nos casos de superdosagem)
 EX: amitriptilina, clomipramina, imipramina, maproptilina, nortritilina
Em idosos o mais indicado = nortriptilina = apresenta melhor perfil dos efeitos colaterais
o Inibidores seletivos de receptação de serotonina (ISRS):
 Classe de fármacos mais utilizada para tratamento da depressão em idosos = menor
possibilidade de EC
 São menos ameaçadores mesmo na superdosagem
 MA: bloqueio da receptação de serotonina -> seletivo, pois demais NT são pouco ou nada
bloqueados
  EC: envolvem subtipos específicos de receptores de serotonina (5HT2A, 5HT2C, 5HT3 e 5 HT4)
e inibições enzimáticas
 Cronicamente ISRS podem desenvolver -> hiponatremia por secreção inapropriada do
hormônio antidiurético -> distúrbio mais prevalente em idosos e mulheres, ocorrendo
principalmente nas primeiras semanas de tratamento e no verão
**para prevenir hiponatremia (uso de diuréticos tbm causa) -> sódio sérico deve ser dosado
antes do inicio do tratamento e 2 semanas após
 O uso conjunto com anti-inflamatórios não esteroides -> aumenta o risco de hemorragia
digestiva
 ISRS podem apresentar resposta apática (que significa a melhora de humor) mas com
permanência de sintomas residuais (relacionados com norepinefrina que não é bloqueada
pelos ISRS) como anedonia, redução da motivação, interesse, energia, concentração, libido e
alentecimento cognitivo
 EX: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina
o Inibidores seletivos de receptação de norepinefrina (ISRN):
 MA: bloqueio da receptação de norepinefrina
 EC: melhoram humor, agem sobre apatia, fadiga e alentecimento psicomotor, melhorando o
funcionamento social
 Não é uma terapêutica de primeira escolha para depressão, porem pode ser utilizada nos
casos mais graves
 EX: Reboxetina
o Inibidores seletivos de receptação de serotonina e norepinefrina (IRSN):
 MA: em uma mesma molécula seletividade para a serotonina e norepinefrina, com ação pouco
expressiva da receptação da dopamina e sem os bloqueios de receptores responsáveis pelos
efeitos colaterais dos ADT
 EC: Duloxetina -> inicio de ação mais lento no idoso, boa aceitação  náuseas, boca seca,
fadiga, insônia e obstipação
 Milnaciprana -> inibe de maneira similar a serotonina e a norepinefrina, não possui nenhum
efeito sobre dopamina + não interfere nos receptores colinérgicos, adrenérgicos e
histaminérgicos
-> Baixa ligação proteica e eliminação pode ser hepática ou renal
 Venlafaxina -> inibe receptação de serotonina mais potentemente, só bloqueia norepinefrina se
em doses mais altas, bloqueia dopamina em doses elevadas -> maiores dosagens aumentam a
possibilidade de hipertensão arterial e efeitos anticolinérgicos
 Desvenlafaxina -> EC = hipertensão e hipercolesterolemia
 EX: duloxetina, milnaciprana, venlafaxina e desvenlafaxina

o Inibidores seletivos da receptação de norepinefrina e dopamina (IRND):

 MA: bloqueio da receptação de norepinefrina e dopamina
 EC: não interfere no desempenho sexual
  Útil para pacientes que não toleram os efeitos serotoninérgicos ou não respondem ao aumento
da dose dos ISRS e nos portadores de doença de Parkinson
 EX: bupropiona
o Dupla ação serotoninérgica e noradrenergica por meio de antagonismo alfa2:
 MA: ação antagonista sobre receptores alfa 2 pré-sinapticos dos neurônios serotoninérgicos e
noradrenergicos (principalmente)
 Também agem sobre receptores serotoninérgicos 2A, 2C e 3, além do receptor H1
 Outro mecanismo = estimulação noradrenergicas dos receptores alfa1 pós-sinapticos,
permitindo maior liberação de serotonina
 EC: sedação (bloqueio do 5HT2A e do H1) e ganho ponderal (bloqueio do 5HT2C e do H1)
 Efeitos secundários desse antidepressivo = depressão com ansiedade em indivíduos com insônia
e história de emagrecimento -> como os receptores 2A, 2C e 3 estao bloqueados = não haverá
ansiedade, náuseas ou disfunção sexual
 EX: mirtazapina e mianserina (aumenta principalmente neurotransmissao noradrenergica)
o Antagonistas de dupla ação sobre receptores de serotonina 2A e inibição da receptação de serotonina:
 MA: bloqueio dos receptores 5HT2A (de serotonina), de maneira seletiva pois não apresentam
demais ações e efeitos colaterais dos ADT
 Bloqueio da receptação de serotonina inferior aos ISRS
 EC: nefazodona -> bloqueia de maneira secundária e em menor escala a receptação de
norepinefrina e os receptores alfa 1
 Trazodona -> potente efeito sedativo que se dá pelo bloqueio do receptor H1 (indicação como
uso hipnótico em doses baixas) -> principal EC = priapismo
 EX: nefazodona, trazodona
o Inibidores da monoamina oxidase (IMAO):
 MA: bloqueiam enzima MAO -> impede destruição das monoaminas (serotonina, norepinefrina
e dopamina), aumentando sua concentração na sinapse
 EC: não são medicamentos de primeira linha para tratar depressão,especialmente para idosos
-> possibilidade de hipertensão arterial grave
 Síndrome serotoninérgica -> causada pelo aumento da estimulação de receptores
serotoninérgicos centrais e periféricos -> resulta de interações farmacológicas entre
medicamentos que aumentam NTs serotoninérgicos
 Náuseas, vômitos, tremores, diarreias, inquietude, hiper-reflexia, mioclonia, rigidez muscular e
instabilidade autonômica
 Potencial letal
o Agonista de receptores melatonérgicos mt1 e mt2 e antagonista dos receptores serotoninérgicos 2c
(5HT2C):
 Tratamento da depressão maior
 Agindo em sintomas como humor deprimido, ansiedade, alentecimento psicomotor, transtorno
de sono e fadiga
 Metabolismo é hepático
 Necessários estudos mais específicos para a população idosa