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Revisão: Papel do infiltrado inflamatório na fibrose túbulo-intersticial

e evolução das glomerulopatias
Role of inflammatory infiltrate in tubulointerstitial fibrosis and on the
outcome of glomerulopathies
Márcia C Riyuzoa e Vitor Soaresb*
a
Disciplina de Nefrologia Pediátrica do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu (Unesp).
b
Disciplina de Nefrologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu (Unesp).
Botucatu, SP
SP,, Brasil.

Infiltrado inflamatório tú- Resumo

bulo-intersticial. Linfóci-
tos T. Síndrome nefrótica.
Progressão de lesão renal.
Tubulointerstitial inflam-
matory infiltrate. T lym-
phocytes. Nephrotic syn-
drome. Progression of re-
nal lesion.
As alterações túbulo-intersticiais têm sido consideradas as responsáveis pela
progressão das doenças renais. As principais lesões encontradas, entre as lesões
túbulo-intersticiais, são a presença do infiltrado túbulo-intersticial de células
mononucleares e a fibrose túbulo-intersticial do parênquima renal. O infiltrado
inflamatório túbulo-intersticial de célula mononuclear é evento precoce e está
associado à queda de filtração glomerular. Os linfócitos e os monócitos predominam
no infiltrado intersticial. Linfócitos T CD4+ associam-se à diminuição da função renal.
Os autores descrevem os fatores (proteinúria, secreção de fatores quimiotáticos e
de fatores de crescimento celular) que determinam o aparecimento do infiltrado
túbulo-intersticial de célula mononuclear, principalmente de linfócitos T, e os
mecanismos pelos quais o infiltrado inflamatório contribui para a progressão da lesão
renal e terapêuticas relacionadas à inibição de proliferação de células T.

Abstract
Tubulointerstitial alterations have been considered responsible for the progression of
chronic renal disease. Among the major tubulointerstitial lesions are presence of
tubulointerstitial mononuclear cell infiltrate and tubulointerstitial fibrosis of the renal
parenchyma. Tubulointerstitial mononuclear cell infiltrate is an early event and is associate
to decreased glomerular filtration rate. The lymphocytes and monocytes predominate in
the interstitial infiltrate. T lymphocyte CD4+ is associated with decreased renal function.
The etiological factors of tubulointerstitial mononuclear cell infiltrate (proteinuria,
secretion of chemotaxis factors and cell growth factor), mainly lymphocytes, and relevant
mechanisms for inducing chronic renal disease and the therapeutic related to inhibition
of T cell proliferation are described.

*In memoriam

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Riyuzo MC & Soares V
I n t r o d u ç ã o
Os túbulos urinários, junto com o interstício corti-
cal renal circunvizinho, representam a porção princi-
pal do parênquima renal, aproximadamente 95%.1 A
importância do túbulo-interstício tem sido reconheci-
da nas últimas duas décadas, principalmente relacio-
nada aos eventos que determinam a evolução crônica
das glomerulopatias.2-4
As alterações do compartimento túbulo-intersticial,
associadas ao comprometimento da função renal, foram
consideradas pouco importantes até o final dos anos 60.
No período entre 1968 a 1979, estudos relataram a exis-
tência de melhor correlação entre a diminuição da filtra-
ção glomerular e a extensão das lesões túbulo-intersti-
ciais do que ao grau de lesão glomerular, sugerindo que
os eventos principais que determinam a evolução crôni-
ca das glomerulopatias provavelmente ocorram no túbu-
lo-interstício.5,6
Na última década, vários investigadores descreve-
ram que os principais eventos que determinam a pro-
gressão das glomerulonefrites não ocorrem nos glo-
mérulos, mas no compartimento do túbulo-interstício
renal.4,7 Observou-se correlação negativa entre o au-
mento do volume intersticial com fibrose e o declínio
da taxa de filtração glomerular.4,8
Tem sido relatado que ambos, a extensão da fi-
brose intersticial7 e o infiltrado intersticial celular
mononuclear, correlacionam-se bem ao grau de pre-
juízo da função renal em vários tipos de glomerulo-
nefrites humanas e experimentais.4,7,9,10
Tendo em vista a importância do túbulo-interstí-
cio na evolução das glomerulopatias, no presente
trabalho serão abordados os aspectos relativos ao
infiltrado inflamatório túbulo-intersticial e a conse-
qüente lesão fibrótica que caracterizam as doenças
renais crônicas.
Patologia do compartimento túbulo-interstício
O interstício do rim compreende os espaços ex-
travascular e intertubular do parênquina renal; 1 é
constituído pelas membranas basais da cápsula de
Bowman, dos leitos vasculares e dos túbulos.3 Célu-
las estão presentes no espaço túbulo-intersticial, po-
dendo ser células residentes – como as dendríticas e
os macrófagos –, células carregadas de lipídeos e cé-
lulas fibroblastóides, assim como monócitos e linfó-
citos que infiltram o local nas situações de doença
renal humanas e experimentais.1,11-21
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J Bras Nefrol 2002;24(1):40-7 41
Além do infiltrado túbulo-intersticial, a expressão
de lesões fibróticas nas doenças crônicas intersticiais
usualmente associa-se ao declínio da função renal.8
Tem-se relatado que os processos no interstício corti-
cal renal que ocasionam o aumento da produção do
colágeno I e/ou III, com conseqüente fibrose túbulo-
intersticial, resultam em retenção glomerular de subs-
tâncias usualmente eliminadas com a urina.6,22,23
Dessa maneira, os achados de interstício cicatriza-
do têm sido investigados detalhadamente em modelos
animais de doença renal proteinúrica e também em
biópsias renais humanas. Eventos precoces incluem o
influxo ao interstício de células inflamatórias, compre-
endendo macrófagos e linfócitos T. Isto é seguido por
deposição de proteínas da matriz extracelular, para
formar tecido cicatricial. O resultado final dessas alte-
rações é a esclerose do interstício e a atrofia tubular.3
Fatores que determinam o aparecimento do infiltrado
túbulo-intersticial
A Tabela 1 resume os fatores que determinam o
aparecimento do infiltrado túbulo-intersticial.
Evidências na literatura sugerem papel relevante da
presença da proteinúria como estímulo à presença do
infiltrado inflamatório e ao desenvolvimento da fibro-
gênese do parênquima renal.3,8,9,24-29 A associação entre
proteinúria, presença de infiltrado inflamatório e o de-
senvolvimento de lesão túbulo-intersticial foi descrita
nos modelos experimentais de glomerulonefrite induzi-
da por aminonucleosídeo da puromicina,14,15,17 de nefri-
te induzida por albumina do soro bovino,19,30 de glome-
rulonefrite induzida por adriamicina,16-18 de modelo
acelerado da glomerulonefrite antimembrana basal glo-
merular13 e na nefrite de Heymann.21
Redução da proteinúria, seguindo terapia farma-
cológica ou dietética, esteve associada a menor dano
túbulo-intersticial e à demora no desenvolvimento da
doença renal em modelos experimentais de glomeru-
lopatias e nas glomerulopatias humanas.19,28,31,32
A inflamação intersticial pode ser uma reação à oblite-
ração isquêmica de capilares peritubulares que segue a
obsolescência do tufo glomerular ou pode refletir a res-
posta das estruturas tubulares à sobrecarga protéica.19,24-30
A proteinúria altera a biologia da célula tubular,
pois as células tubulares reabsorvem proteínas pre-
sentes no fluido tubular e são, dessa forma, vulnerá-
veis a qualquer efeito adverso da proteinúria.3,24-29 Tais
efeitos podem resultar ou da quantidade de proteína
no fluido tubular ou da ação de uma proteína, biologi-
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Fatores relacionados ao infiltrado túbulo-intersticial
Fatores
1.Proteinúria3,8,9,24-29
Albumina
Transferrina/ferro
Lipoproteínas LDL/HDL
2.Substâncias quimiotáticas9,24,28,33
Citoquinas
Complemento ativado (MAC)
Lípides
Endotelina- 1(ET-1)
camente ativa, que não está normalmente presente na
urina, apenas após a lesão glomerular.24-30
As conseqüências da proteinúria na célula tubular
estão relacionadas à produção de substâncias respon-
sáveis pelo recrutamento de células inflamatórias. Foi
descrita a ocorrência do aumento da atividade da en-
zima lisossomal na célula tubular, com aumento do
catabolismo da proteína reabsorvida e aumento da
produção de amônia que ativa o complemento pela
via alternativa, resultando em deposição tubular do
complexo de ataque à membrana (MAC), com conse-
qüente infiltrado de célula inflamatória, células T e
monócitos e fibrose intersticial.24,33
A lesão da célula tubular resulta na liberação de
substâncias quimioatraentes, citocinas e proteínas de
matriz extracelular no interstício. Como resultado, há
acúmulo de macrófagos que também secretam citoci-
nas para recrutar e estimular fibroblastos. O aumento
da matriz extracelular causa cicatriz do interstício.9
Recentes evidências têm relatado que células tubu-
lares podem produzir um número de moléculas pró-in-
flamatórias capazes de iniciar e influenciar o curso da
inflamação e da cicatrização intersticial.9,34 Diferentes
estudos in vitro relataram que células tubulares huma-
nas apresentaram expressão de RNAm para interleuci-
na-6 (IL-6), fator de crescimento B derivado e plaquetas
(PDGF-B), fator estimulante de colônia granulócito ma-
crófago (GM-CSF), proteína 1 quimioatraente para mo-
nócitos (MCP-1), além de aumento da produção do fa-
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Infiltrado inflamatório na fibrose túbulo-intersticial –
Riyuzo MC & Soares V
Tabela 1
Mecanismos
Citotoxicidade para célula tubular devido ao aumento da atividade da
enzima lisossomal e do catabolismo das proteínas reabsorvidas.
Lesão da célula tubular ocasiona:
1. Aumento da produção de amônia e quimioatração de células.
2. Ativação do complemento pela amônia.
3. Deposição tubular do complexo C5b-9 (MAC).
4. Produção e liberação de substâncias quimiotáticas: MCP-1, RANTES, ET-1, lipídeos.
Infiltração de macrófagos e linfócitos por meio de:
A) Papel das citoquinas na migração dos leucócitos:
1. Facilita as interações transitórias entre proteínas selectinas específicas e seus
ligantes de carboidratos nos leucócitos, ao longo da parede do vaso microvascular.
2. Ativa leucócitos, possibilitando adesão firme à superfície endotelial mediada
por moléculas integrinas.
3. Altera forma dos leucócitos, facilita diapedese e migração para o espaço
intersticial
B) Produção de citoquinas quimiotáticas: MAC induz produção de IL-1 e TNF
C) Função direta de quimioatração Exercida por lipídeos e ET-1
tor de transcrição fator nuclear κB (NF-κB).9,28 Assim,
observa-se que a célula tubular, em resposta a determi-
nados estímulos (por exemplo, proteinúria), produz
mediadores que influenciarão a patogenia da inflama-
ção no interstício. Outros estímulos, como aumento de
glicose, fator de necrose tumoral (TNF), lipopolissacári-
deos, interleucina 1 (IL-1), proteína 1 quimioatraente
para monócito (MCP-1), interleucina 6 (IL-6), fator beta
transformador do crescimento (TGF β), endotelina e
óxido nítrico, fazem com que a célula tubular expresse
moléculas envolvidas na resposta imune como MCH I e
II e ICAM-1, que contribuem para a persistência do infil-
trado inflamatório celular.9,28
A Tabela 2 apresenta o resumo do envolvimento
de substâncias quimiotáticas para linfócitos e monóci-
tos em diversos estudos in vitro e nas glomerulopatias
humanas e experimentais.
Mecanismos pelos quais o infiltrado inflamatório
contribui para a progressão da lesão renal
Os processos inflamatórios, imunologicamente me-
diados ou não, são apenas uma das vias que podem de-
sencadear a síntese de matriz e a formação de fibrose.3
A indução de fibrose e a distorção tecidual podem
ser separadas em três fases: (1) de indução, envolven-
do a secreção de citoquinas; (2) deposição de matriz
glicoprotéica; e (3) secreção de colágeno por células
transformadas em fibroblastos.3
Como descrito, as principais células inflamatórias
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encontradas no infiltrado intersticial das diversas glo-
merulopatias humanas e experimentais são macrófa-
gos/monócitos e linfócitos T.
Monócitos e linfócitos produzem substâncias que
participam do processo de fibrogênese.2-4,8,9,28 A Tabela
3 apresenta o resumo das substâncias produzidas pe-
los monócitos e linfócitos que participam no processo
de fibrogênese.
Tem-se relatado a existência de boa correlação en-
tre o número de células T CD4+ e a função renal; ne-
nhuma correlação foi detectada com monócitos/macró-
fagos CD14+.10
Linfócitos e macrófagos foram observados no infil-
trado inicial; os linfócitos persistiram em maior núme-
ro em relação aos macrófagos à medida que ocorreu a
progressão da doença renal nos modelos de nefropa-
tia por adriamicina16-18 e na nefropatia por aminonu-
cleosídeo da puromicina.14,15 Os achados sugerem que
os linfócitos podem apresentar papel relevante no pro-
cesso de fibrogênese tecidual.
Os linfócitos T sintetizam e secretam TGFβ, substân-
cia com importante função fibrogênica.10 O TGFβ estimu-
la a produção de colágeno por fibroblastos, fibronectina
e proteoglicana e inibe as enzimas que degradam a ma-
triz.10 Recentemente, relatou-se que o TGFβ-1 aumentou
a permeabilidade à albumina de glomérulos isolados de
ratos via radicais hidroxila e superóxido.59 Como já des-
crito, evidências sugerem papel da proteinúria na pro-
gressão da lesão renal. Com relação à perpetuação da
lesão túbulo-intersticial, há evidências de que, à medida
que a lesão glomerular progride, os néfrons remanes-
centes necessitam de maior consumo de oxigênio em
decorrência do aumento do metabolismo.59 Uma das con-
seqüencias metabólicas da demanda aumentada de oxi-
gênio, nas células tubulares, é a geração de espécies rea-
tivas de oxigênio que pode exercer efeito tóxico nas
células tubulares e nos fibroblastos.34 Assim, as conside-
rações acima sugerem que o TGFβ-1 possa exercer papel
relevante na evolução crônica das glomerulopatias.
A Tabela 4 apresenta os mecanismos pelos quais o
linfócito T modula as respostas dos fibroblastos, contri-
buindo para a fibrose intersticial do parênquima renal.
A expressão de antígenos de histocompatibilidade
da classe II (MCH II) pelos monócitos ou macrófagos,
linfócitos B, linfócitos T ativados e pelas células tubula-
res renais pode estar associada à fibrose intersticial; com
freqüência, a expressão de antígenos MCH II é acompa-
nhada pelo aumento da expressão de antígenos MCH I
e da molécula de adesão intercelular ICAM-1,10 dessa
forma contribuindo para a persistência do infiltrado tú-
bulo-intersticial. ICAM-1 é uma glicoproteína de super-
fície celular, cujo ligante específico é o antígeno associa-

Tabela 2
Substâncias quimiotáticas e tipo de células no infiltrado inflamatório
Substância Modelo estudado Tipo de célula inflamatória
1. CitoquinasMCP-1 a) In vitro: células tubulares humanas35,36 e de ratos:37 Monócito
Cultura celular humana35
Incubação com albumina e transferrina37
Exposição albumina soro bovino37
Exposição isquemia36
b) Glomerulonefrite experimental:38,39 Monócito/ Linfócito
- por aminonucleosídeo de puromicina38
- por albumina soro bovino39
c) Biópsias renais humanas:40,41 Monócito
Glomerulonefrite membranosa
Glomerulonefrite membranoproliferativa
Glomeruloesclerose focal
Nefrite intesticial aguda
Nefropatia por IgA
IL-6 Cultura célula tubular humana35 Monócito/ LinfócitoT
GM-CSF Cultura célula tubular humana35 Monócito
RANTES Cultura célula tubular de murídeo42 Monócito/ LinfócitoT
2. Lipídios In vitro: células tubulares de ratos:43
Incubação com albumina ligada a lípides Monócito/Macrófago
3.Endotelina- 1 In vitro: células tubulares humanas44
Exposição à HDL e à albumina Monócito

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 44 J Bras Nefrol 2002;24(1):40-7 Infiltrado inflamatório na fibrose túbulo-intersticial –
Riyuzo MC & Soares V

do ao linfócito (LFA-1) presente em vários leucócitos. Além da diminuição do número de leucócitos ou

Assim, a célula do epitélio tubular tem a capacida-
de de atuar como célula apresentadora de antígenos,
podendo estimular células T e contribuindo para a res-
posta inflamatória. Pode-se considerar que a ativação
de células infiltrantes (monócitos/linfócitos), com in-
teração com células tubulares renais, resulta na pro-
dução de citoquinas, e os fatores de crescimento celu-
lar, com conseqüente proliferação e ativação dos
fibroblastos, com produção e deposição de matriz ex-
tracelular, especialmente dos colágenos tipos I e III,
caracterizando a fibrose intersticial.
Implicações para a terapêutica
Os estudos, quanto às estratégias terapêuticas para
prevenir a progressão da lesão renal, são, na maioria,
realizados em modelos experimentais ou in vitro.
Estudos experimentais envolvendo a redução de cé-
lulas T por irradiação de corpo inteiro ou do tecido lin-
fóide, por drenagem de ductos torácicos ou pela utiliza-
ção de drogas como prednisolona ou ciclofosfamida
revelaram a ocorrência da redução do processo inflama-
tório com melhor evolução da glomerulonefrite.15,62-64
linfócitos, intervenções terapêuticas têm sido realizadas
para inibir substâncias que são importantes no proces-
so de infiltração intersticial de linfócitos e macrófagos.
A inibição das moléculas de adesão com a utilização de
anticorpos para LFA-1 e para ICAM-1 provou ser efetiva
na redução da deposição de matriz celular na doença
antimembrana basal glomerular em ratos.65
As drogas que atuam na inibição da ação de linfó-
citos T, nas doenças glomerulares humanas, são as
utilizadas no tratamento da rejeição de transplante re-
nal. Poucos relatos existem com relação ao tratamento
das glomerulonefrites, sendo descrito recentemente um
estudo utilizando nova droga imunossupressora, o
micofenolato de mofetil, que resultou em redução da
proteinúria ou estabilização da creatinina sérica.66
Tendo em vista o papel do infiltrado inflamatório na
evolução crônica das glomerulopatias, propõe-se que
pesquisas relacionadas à inibição do estímulo à infiltra-
ção inflamatória no túbulo-interstício, principalmente
associada aos linfócitos T, devam ser desenvolvidas, para
auxílio na terapêutica, na tentativa de postergar a pro-
gressão da doença renal para o estágio terminal.

Tabela3
Substâncias produzidas por monócitos e linfócitos na fibrogênese.
Substância Célula produtora Mecanismos
TGF-β Monócito45,46 Quimioatração, proliferação para fibroblastos, produção de colágeno47,48
Linfócito10 Inibe enzimas que degradam matriz49
PDGF Monócito50 Quimioatração para fibroblastos51
FGF Monócito49
Linfócito47 Proliferação de fibroblastos47
IL-1 Monócito52 Diferenciação e proliferação de fibroblastos52
IL-4 Linfócito53 Quimioatração, proliferação para fibroblastos, produção de colágeno tipos I/III, fibronectina10,54
IL-2 Linfócito55,56 Estimulação de macrófagos para produção de TGF-β, PDGF, IL-147
IFN-δ Linfócito55,56 Estimulação de macrófagos para produção de TGF-β, PDGF, IL-147
FsF-1 Linfócito57 Ativação de fibroblastos57
ThF Linfócito T helper58 Diminuição da secreção do colágeno tipo IV58

Tabela 4
Linfócito T como modulator do fibroblasto intersticial.
Substância Célula-alvo Resposta da célula-alvo Ação no fibroblasto
produzida pelo
linfócito T
IL-2 e IFN-δ55,56 Macrófago Secreção de IL-1, TNF-α, PDGF, TGF-β, FGF34,50
ThF58 e IFN-δ60 Epitelial Diminue secreção colágeno IV58 Aumenta proliferação53
tubular Aumenta expressão de MCH II34,60 Secreção fibronectina61
Secreção de: PDGF, IL-6, TGF-β, Secreção colágeno I,III54
Angiotensina II34
IL-4,34,53 TNF-α,34 TGF-
β,10,34 FsF-157 Fibroblasto

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Recebido em 17/11/2000. Aprovado em 9/4/2001.
Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes.
Endereço para correspondência:
Márcia C Riyuzo
Depto. de Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu (Unesp)
Distrito de Rubião Júnior s/n, CX Postal 541
18618-970 Botucatu, SP, Brasil
E-mail: mriyuzo@fmb.unesp.br

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