Anti-inflamatórios

não esteroidais
AINEs
 Introdução
• Em um animal saudável, o organismo se encontra
preparado e capaz de proteger-se contra as
agressões, através de mecanismos fisiológicos

• Reações imunes
• Reações inflamatórias
 Processo inflamatório
• Processo inflamatório
• Apresenta os sinais cardeais da inflamação
 Mediadores químicos envolvidos no processo
inflamatório
• Prostaglandinas
• Membros de uma grande família de compostos
endógenos
• Eicosanoides
• Função reprodutora
• Controle da pressão sanguínea
• Função renal
• Formação de trombos
• Processos inflamatórios

• 20 átomos de carbono
 Mediadores químicos envolvidos no processo
inflamatório
• Prostaglandinas
• São os principais mediadores químicos sobre os quais
atuam os anti-inflamatórios esteroidas e não esteroidais
• PGD2
• Vasodilatação arteriolar
• PGE2
• Principal PG relacionada ao processo inflamatório agudo
• Vasodilatação arteriolar
• Potencializa a dor
• Potencializa a permeabilidade vascular
• PGI2
• Inibe a agregação plaquetária
• Vasodilatação arteriolar
 Mediadores químicos envolvidos no processo
inflamatório
• Tromboxano - TX
• Produzidos pelas plaquetas
• Agregação plaquetária
• Vasoconstritora
• Broncodilatadora

• Leucotrienos- LTA, LTB, LTC, LTD, LTE

• Estão presentes em todos processos inflamatórios
• Importantes em processos anafiláticos
 Mediadores químicos envolvidos no processo
inflamatório
• Prostaglandinas
• Biossíntese
• A partir do ácido aracdônico
• Ação das ciclo-oxigenases (COX)
• Não estão armazenadas em vesículas
• Sua presença depende da sua síntese
• A partir de ácidos graxos disponíveis
• Fosfolipídios que fazem parte da membrana
 Efeitos farmacológicos das prostaglandinas

• Reprodução
• Luteólise (PGF2α)
• Produzida pelo útero vacas, éguas ovelhas, porcas e cobaias
• Degeneração do corpo lúteo e volta ao estro
• Fecundidade

• Contração do miométrio, Abortamento e Parto

• Concentrações de PGF2α aumenta antes do parto e durante o
trabalho de parto
• Induzindo a contração (PGF2α e PGE2)
Efeitos farmacológicos das prostaglandinas

• Regulação do fluxo sanguíneo

• Vasodilatadores
• PGE2
• PGE1
• PGI2

• Trato gastrintestinal
• A secreção gástrica basal ou estimulada de ácido clorídrico e
pepsina é inibida pela PGE1 e PGE2
• Efeito anti-ulcerogênico
• Ligação das PG a receptores específicos nas células gástricas parietais,
tem sido explorado terapeuticamente

Efeitos gástricos dos anti-inflamatórios não esteroidais

 Efeitos farmacológicos das prostaglandinas

• Processo febril
• Leucócitos que estão fagocitando partículas estranhas
• Liberam pirógenos endógenos (citocinas)
• Ligam-se a receptores endoteliais cerebrais
• Ativando a formação de ácido aracdônico (via fosfolipase A2)
• COX cerebral produz PGE2
• Aumenta a temperatura corporal
• Desregula o funcionamento do hipotálamo
• Vasoconstrição periférica
• Piloereção
• Tremores
 Efeitos farmacológicos das prostaglandinas

• Dor
• Dor periférica iniciada pela liberação de bradicinina e
histamina
• Amplificada pela ação das PG
• PGE2 e PGI2
• Receptores nociceptivos
• Diminuição do limiar doloroso
• Promoção de descargas elétricas
 Anti-inflamatórios

• Fármacos usados nos processos inflamatórios

• Inibidores da Ciclo-oxigenases
• Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
• AINEs tradicionais (semelhantes a aspirina)
• Inibem tanto a atividade da ciclo-oxigenasse 1 e 2
• Não são seletivos
• Coxibes
• Apresentam seletividade para ciclo-oxigenasse 2

• Glicocorticoides
 Grupos de AINEs

• Ácido acético
• Aceclofenaco
• Cetocorolaco
• Diclofenaco – Cataflan ®, Voltaren ®
• Indometacina
• Sulindaco

• Ácidos amino-nicotínicos
• Flunixino meglumine – Banamine ®, Flumegan ®
 Grupos de AINEs

• Ácidos propiônicos
• Ibuprofeno
• Carprofeno – Carproflam ®, Rimadyl ®
• Flurbiprofeno
• Cetoprofeno – Ketofen ®
• Naproxeno – Equiproxen ®
• Vedaprofeno – Quadrisol 5 ®

• Alcanonas
• Nabumetona
 Grupos de AINEs

• Fenamatos
• Ácido flufenâmico
• Ácido meclofenâmico - Arquel ®
• Ácido mefenâmico – Postan ®
• Ácido tolfenâmico
• Etofenamato
• Flodafenina
• Salicilatos
• Ácido acetilsalicílico – AAS ®,
• Ácido salicílico
• Diflunisal
 Grupos de AINEs

• Oxicans
• Piroxicam – Feldene ®
• Tenoxicam
• Droxicam
• Meloxicam – Maxicam®, Meloxivet®
• Fenilbutazona – Algess ®,Equipalazone ®
• Oxifembutazona
• Isopirina
• Nimesulida
 Grupos de AINEs

• Coxibes
• Celecoxib
• Etoricoxibe
• Firocoxibe - Previcox ®
• Lumiracoxibe
 Anti-inflamatórios

• Alívio sintomático da febre, dor e edema

• Artropatias crônicas
• Artrites reumatoides
• Infecções inflamatórias mais agudas
• Fraturas
• Entorses
• Traumas esportivos
• Lesões de partes moles
• Dores pós-operatórias
 Anti-inflamatórios

• Venda livre
• Amplamente utilizados
• Comprimidos
• Injeções
• Géis

Efeitos indesejados significativos – animais idosos

 Farmacocinética

• Absorção de forma rápida

• Equinos
• Absorção mais lenta
• Ligação dos AINEs a componentes alimentares no TGI desta
espécie
 Farmacocinética

• São na sua maioria ácidos fracos

• Mais facilmente excretados em urina básica
• Superdosagem
• Administração de substâncias alcalinas
• Bicarbonato de sódio

• Cães
• Reciclagem êntero-hepática
• Predispõe ocorrência de lesões da porção inferior do TGI
 Farmacodinâmica dos AINEs
• Inibição da enzima Ciclo-oxigenasse (COX) de ácidos
graxos
• Inibindo a produção de prostaglandinas e tromboxanos
• COX-1 e COX-2

• COX-1 – constitutitiva
• Citoproteção gástrica
• Agregação plaquetária
• Autorregulação do fluxo sanguíneo renal
• Início do parto
 Farmacodinâmica dos AINEs

• COX-2
• Células inflamatórias quando ativadas
• Endotélio age produzindo prostaglandinas de ação
antitrombótica (PGI2)
• Mediadores prostanoides da inflamação
• Expressa constituitivamente no rim – prostaciclina
• Homestase renal
• SNC (?)

AINEs tradicionais inibem tanto a COX-1 e a COX-2 – potência

para cada isoforma é diferente
Ação anti-inflamatória, analgésica e antipirética (COX-2)

Ações indesejadas – COX-1

 Farmacodinâmica dos AINEs

• COX 3
• Presente no cérebro
• Semelhante a COX 1
• Diferença nas ações biológicas
• Poderia explicar o motivo de alguns AINEs como dipirona
e paracetamol, quase não possuírem efeitos anti-
inflamatórios
• Somente analgésica e antitérmica
 Farmacodinâmica dos AINEs

• Compostos seletivos para a COX-2 – ideais?

• Apresentam menos efeitos indesejados gastrointestinais
• Riscos cardiovasculares- efeito trombótico
 Efeitos farmacológicos

• Efeitos semelhantes a aspirina

 Efeitos terapêuticos

• Efeitos anti-inflamatórios
• Reduzem as formação das prostaglandinas
• Vasodilatadoras
• Redução do edema da inflamação

Apresentam pouca função sobre a doença crônica de base

• Efeitos antipíreticos
• Inibição da síntese prostaglandinas
hipotalâmicas
 Efeitos terapêuticos

• Efeitos analgésicos
• Dor leve a moderada (Inflamação ou lesão tecidual)
Periferia
• Reduzem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os
nociceptores para mediadores da inflamação como a bradicinina

Artrite, dores de origem muscular e vascular, dor do pós-

operatório entre outras

Isoladas ou associadas aos opioides – redução de opiodes até 1/3

 Efeitos terapêuticos

• Efeitos analgésicos
• Só tem efeito nas dores potencializadas pelas PG
• Associadas a processos inflamatórios
• Não produzem sedação
• Permitem a recuperação mais rápida da anestesia
• Não produzem tolerância
• Não produzem dependência
 Efeitos adversos

• Usados extensamente pela população humana

• Administrados a animais para cura de patologias
• Erroneamente
• Intoxicação
 Efeitos adversos

• Carga de efeitos colaterais é alta

• Usados extensamente em animais idosos
• Mais vulneráveis e período de tempo prolongados

• Doenças articulares – doses altas + período

prolongado
• Alta incidência de efeitos colaterais
• Gastrointestinal, fígado, rim, baço, sangue e medula óssea
 Efeitos adversos

• Distúrbios gastrointestinais (+++)

• Inibição da COX-1 gástrica
• Sintetiza as prostaglandinas que normalmente inibem a secreção
de ácido e protegem a mucosa
• Desconforto gástrico
• Náuseas e vômitos
• Hemorragia e ulcerações gástricas
• Lesão tanto quanto o fármaco é aplicado por via oral ou
por via sistêmica

Administração de misoprostol – análogo de prostaglandina , diminui a agressão gástrica

 Efeitos adversos

• Distúrbios gastrointestinais
• Agentes seletivos para a COX-2
• Bom nível de efeitos anti-inflamatórios e analgésicos, com menos
danos gástricos
• Meloxicam
Alguma seletividade
• Carprofeno para a COX2
• Etodolaco
• Celecoxibe e rofecoxibe
• Mostraram algum benefício

Melhor medida de seletividade consiste no grau que estes inibem a COX-1 quando
inibem a COX-2 em 80%
Prostaglandinas – efeitos citoprotetoes
 Aumento da síntese de bicarbonato
(receptores EP1/2)
 Aumento da liberação de mucina
protetora (EP4)
 Redução da produção de ácido
gástrico (EP2/3)
 Previnem a vasoconstrição (dano a
mucosa) que ocorre após estímulo
agressivo (EP2/4)
 Efeitos adversos

• Efeitos adversos renais

• Doses terapêuticas de AINEs em indivíduos saudáveis
• Não interferem com a função renal
• Pacientes suscetível
• IRA (reversível)
• Inibição da biossíntese de PGE2 e PGI2 e prostaciclina
• Envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo normal

• Idosos
• Doenças cardíacas, hepáticas ou renais
• Redução do volume de sangue circulante
 Efeitos adversos

• Efeitos adversos cardiovasculares

• Ação antiplaquetária da aspirina
• Outros AINEs – efeitos adversos
• Contrapõem-se aos efeitos de alguns fármacos anti-
hipertensivos
• Elevando a pressão arterial em indivíduos que não estão sob medicação
anti-hipertensiva
 Efeitos adversos

• Outros efeitos adversos

• Distúrbios da MO
• Alterações hepáticas (se já houver comprometimento
renal)
• Paracetamol – superdosagem
• INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
 Coxibes

• Inibidores seletivos para a COX-2

• Inicialmente – menor potencial ulcerogênico e nefrotóxico
• Entretanto...
• COX-2 não está relacionada somente a inflamação
• Utilização para se evitar danos gastrointestinais
 Coxibes

• Uso em medicina veterinária

• Primeiramente: AINEs tradicionais
• Não mostrarem eficácia – Coxibes
• Pesquisas demonstram
• Aumento de infarto – ação pró-trombótica (humanos)
• Inibição da PGI2
• Favorecem a agregação plaquetária
• Rofecoxibe tirado do mercado
 Coxibes

• Celocoxibe
• 375X mais seletivo para COX-2 que para a COX-1
• Deracoxibe
• Osteoartrite em cães
• Firocoxibe - Previcox®
• Osteoartrite em cães
• Vômito, diarreia e inapetência
 Inibidores da COX com fraca ação anti-
inflamatória
• Paracetamol (acetominofeno)
• Efeito analgésico e antipirético
• Bloqueio da ação dos pirógenos no hipotálamo
• Inibição seletiva da COX-3 cerebral

• Uso incorreto em animais

• Intoxicações
• Biotransformação hepática
• Conjugação com glicuronídeos e sulfatos
• Metabólitos inativos
• Saturação deste sistema
• Passa a ser transformado pela P450 – produtos hepatotóxicos
• N- acetil-p-benzoquinona imina
• Necrose hepática aguda

Analgésicos-antipiréticos mais usados

 Inibidores da COX com fraca ação anti-
inflamatória
• Paracetamol
• Felinos bastante sensíveis
• Metahemoglobulinemia
• Mucosa de coloração azulada
• Salivação e vômitos
• Edema
• Coma e morte
 Inibidores da COX com fraca ação anti-
inflamatória
• Paracetamol
• Cães
• Doses maiores que em gatos
• Necrose hepática
• Metahemogobulinemia
• Acetilcisteína (IV)
• Auxilia na biotransformação hepática
• Fonte de glicuronídeos
• Acelera a excreção

• Carvão mineral
 Inibidores da COX com fraca ação anti-
inflamatória
• Dipirona
• Inibição da COX-3
• Efeito de curta duração
• Analgésico e antipirético
• Equinos – associados a antiespasmódicos
• Cólicas
• Evitar a via IV – choque anafilático
• IM- reações locais
• Não pode ser usada em animais para consumo humano
• Não é comercializada nos EUA e Europa
 Atenção no uso de AINES na veterinária

• Meia-vida difere nas diferentes espécies

• Metabolização nas diferentes espécies
• Potencial para causar alterações gástricas
• Doenças associadas
• Hepáticas ou renais
• Idade dos animais
• Muito jovens
• Idosos