A prescrio peditrica deve ser precisa, segura e eficaz.

Isso pode ser difcil porque no h suficientes evidncias para embas -la, o que pode acarretar risco para a criana. A aprovao por rgos reguladores mais influenciada por consideraes comerciais do que clnicas. Isso resulta em uso de medicamentos no licenciados e prescrio off label. Em geral, pediatras, mdicos gerais e outros provm tratamento com base em sua experincia e julgamento, decidindo sobre indicaes, dosagens e formula es. Na prtica clnica, a prescrio racional de medicamentos deve considerar o emprego de dose capaz de gerar efeito farmacolgico (eficcia) com mnimos efeitos txicos (segurana). Assim, surge a necessidade de se considerarem caractersticas fisiolgicas da criana, de acordo com seu perodo de desenvolvimento, e parmetros farmacocinticos do frmaco. As caractersticas fisiolgicas so variveis, principalmente na primeira dcada de vida, acarretando mudanas na funcionalidade de cada rgo. Durante as fases de crescimento (ver Quadro 3), as crianas esto em contnuo desenvolvimento, quando diferenas e processos de maturao no so matematicamente graduais ou previsveis. Quadro 3. Fases de desenvolvimento do ser humano FASE IDADE Pr-natal 0-9 meses Embrionria organognese 0-3 meses Fetal 3-9 meses Inicial 3-6 meses Terminal 6-9 meses Natal ou perinatal ou intranatal Ps-natal Infncia 0-12 anos Recm-nascido 0-28 dias Lactente 0-2 anos Pr-escolar 2-7 anos Escolar 7-10 anos Adolescncia 10-20 anos Pr-puberal 10 a 12-14 anos Puberal 12-14 a 14-16 anos Ps-puberal 18 a 20 anos A simples extrapolao de doses de adultos para crianas baseada apenas em peso corporal, rea de superfcie corporal ou idade pode trazer conseqncias drsticas. Assim, eficcia e segurana da farmacoterapia nesta fase inicial da vida requerem compreenso completa do desenvolvimento biolgico humano e da ontognese dos processos farmacocinticos6. O espectro dessas variaes se estende desde crianas que nasceram commenos de 36 semanas, tendo imaturidade anatmica e funcional dos rgos envolvidos nos processos farmacocinticos, at as que tm mais

de oito anos deidade e os adolescentes, em que composio e funo dos rgos aproximam-se das dos adultos jovens. Aspectos farmacocinticos em crianas Absoro Logo aps o nascimento, o recm -nascido apresenta relativa acloridria; o pH do estmago, praticamente neutro aps o parto, decresce para trs dentro de quarenta e oito h oras e nas vinte e quatro horas seguintes volta a ser neutro, permanecendo assim nos dez dias subseqentes. A partir de ento, h um decrscimo lento e gradual at alcanar valores do adulto por volta dos dois anos de idade. Estas variaes de pH no so observadas em prematuros. Eles parecem ter pouco ou nenhum cido livre durante os primeiros quatorze dias de vida. O pH intraluminal pode afetar diretamente a estabilidade e o grau de ionizao de um frmaco administrado oralmente, influenciando sua absoro. Esvaziamento gstrico e motilidade intestinal tambm apresentam alteraes na fase inicial da vida. O esvaziamento gstrico pode aumentar cerca de 6 a 8 horas no primeiro ou segundo dia de vida. Frmacos absorvidos primariamente no estmago podem sofrer maior absoro inicialmente, diferentemente dos absorvidos no intestino delgado, que podem ter efeito retardado. O tempo de esvaziamento gstrico se aproxima dos valores dos adultos a partir dos primeiros 6-8 meses de vida. Em recm-nascidos, o peristaltismo irregular e lento, ocorrendo aumento do tempo de absoro. Logo, doses usua is podem tornar-se txicas. Ao contrrio, na vigncia de diarria, o peristaltismo aumentado tende a diminuir o grau de absoro. Aps o nascimento, a alimentao estimula a motilidade gastrintestinal que amadurece durante a primeira infncia. A imaturidade da mucosa intestinal aumenta a permeabilidade, interferindo com absoro intestinal de frmacos e funes biliar e pancretica. Deficincia de sais biliares e de enzimas pancreticas reduz a absoro de medicamentos que necessitam de solubilizao ou hidrlise intraluminal para serem absorvidos. O desenvolvimento dessas funes se d rapidamente no perodo ps -natal. A absoro de frmacos administrados por via intramuscular afetada pelo reduzido fluxo sangneo no msculo esqueltico e pelas contraes musculares ineficientes, sobretudo em recm -nascidos. A absoro cutnea de frmacos administrados topicamente aumenta na presena de estrato crneo menos espesso, especialmente em bebs prematuros, maior perfuso cutnea, epiderme mais hidratada e maior relao entre superfcie corporal total e peso corpreo. A absoro retal no to acentuada. H maior nmero de contraes pulsteis de elevada amplitude no reto dos bebs, podendo haver expulso de frmulas slidas de frmacos, diminuindo efetivamente a absoro. Alm disso, o pH local mais alcalino na maioria das crianas.

Distribuio A distribuio de frmacos em espaos fisiolgicos dependente de idade ecomposio corprea. No recm -nascido, a quantidade total de gua est em torno de 78% do peso corporal, a gua extracelular de 45%, e a intracelular corresponde a 34%. Na criana, esses valores so, respectivamente, 60%, 27% e 35%. No adulto, os mesmos parmetros correspondem a 58%, 17% e 40%, respectivamente. Como muitos frmacos se distribuem atravs do espao extracelular,o volume deste compartimento pode ser importante para determinara concentrao do frmaco no seu stio ativo, sendo mais significante para compostos hidrossolveis do que para os lipossolveis. A distribuio de frmacos com alta ligao a protenas plasmticas pode ser influenciada por mudanas em sua concentrao. No recm-nascido a termo, Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos/MS FTN a porcentagem de protena total em relao massa corprea total de 11%, aos quatro meses aumenta para 11,5% e com um ano de idade fica em torno de 15%8. O nvel reduzido de protenas totais do plasma, especialmente de albumina, promove aumento das fraes livres de frmacos. Durante o perodo neonatal, presena da albumina fetal (com reduzida afinidade de ligao para cidos fracos) e aumento em bilirrubina e cidos graxos livres endgenos so capazes de deslocar um frmaco do stio de ligao na albumina, elevando as fraes livres de frmacos, o que aumenta o efeit o e acelera a eliminao. Prematuros, recm-nascidos a termo, lactentes de quadro meses e crianas com um ano de idade tm proporo varivel de gordura: cerca de 1%, 14%, 27% e 24,5% do peso corporal. Essa variao pode comprometer diretamente a distribuio de medicamentos lipossolveis. A barreira hematoenceflica no recm -nascido incompleta e facilita, conseqentemente, a penetrao de frmacos no sistema nervoso central. Haver maior permeabilidade para frmacos mais lipossolveis. Alm da maior permeabilidade da barreira hematoenceflica em recm nascidos, h preocupao com a maior suscetibilidade dessa faixa etria a frmacos que atuam no sistema nervoso central, dentre eles os analgsicos. Biotransformao O metabolismo heptico sofre alt eraes de acordo com a idade da criana. As isoformas enzimticas envolvidas na biotransformao de frmacos (fases I e II) sofrem mudanas especficas. As isoformas do citocromo P.450 (CYP) seguem trs padres gerais: expressa pelo fgado fetal e ativa para substratos endgenos (CYP3A7); expressas horas aps o nascimento (CYP2D6 e CYP2E1); expressas mais tarde no desenvolvimento neonatal (CYP1A2, CYP2C e CYP3A4). CYP1A2 a ltima isoforma a ser expressa no fgado humano. A CYP3A4 parece ter regulao ta nto no fgado como nos entercitos. Outras enzimas tambm demonstram possuir padres especficos de regulao durante o desenvolvimento. Logo, o metabolismo heptico de xenobiticos especialmente reduzido durante o primeiro ms de vida (a concentrao de hepatcitos em neonatos corresponde a menos de 20%

da dos adultos). Como conseqncia, a imaturidade heptica traduz-se por toxicidade marcante de alguns frmacos em recm-nascidos prematuros ou de baixo peso, como, por exemplo, a sndrome cinzenta associada ao uso de cloranfenicol. Aps maturao das enzimas, fluxo sangneo heptico, sistemas de transporte heptico e capacidade funcional do fgado so fatores importantes para a determinao da posologia. A atividade enzimtica do fgado importante para muitos frmacos de uso oral, cuja biodisponibilidade depende do metabolismo de primeira passagem. H relato de baixos nveis de atividade enzimtica (CYP3A4) observada em crianas at trs meses de idade. Quanto s enzimas da fase II, a expresso da beta-glicuronidase aumenta at trs anos de idade. No recm-nascido, a secreo biliar, essencial para eliminao de compostos endgenos e xenobiticos, incompleta. Excreo Ao nascimento, os mecanismo s de depurao renal esto comprometidos. A maturao da funo renal comea durante a organognese fetal e se completa no incio da infncia. A nefrognese ocorre a partir de nove semanas de gravidez e se completa na trigsima -sexta semana de gravidez, seguida de mudanas ps-natais no fluxo sangneo renal e intra-renal. Em prematuros, a nefrognese incompleta compromete as funes tubular e glomerular dos rins . Aps o nascimento, a funo renal alcana o padro observado em adultos no primeiro ano de vida. Nas duas primeiras semanas de vida, aumenta a taxa de filtrao glomerular devido a maior fluxo sangneo renal. Em prematuros, h valores mais baixos de filtrao glomerular e mais lento de desenvolvimento durante as primeiras duas semanas ps-parto, em comparao a crianas a termo, assim permanecendo at a quinta semana de vida. Isso importante para a estimativa da capacidade de eliminao renal em prematuros. A reabsoro tubular e os processos ativos de secreo e reabsoro tubular podem ser comprometidos por tbulos com tamanho e funo limitados, principalmente em prematuros. A maturao desta funo leva aproximadamente um ano, e o desenvolvimento completo se d em torno de trs anos de idade. A excreo de sdio em neonatos prematuros parece ser inversa idade gestacional, possivelmente devido imaturidade tubular. Os rins dos recm-nascidos apresentam capacidade reduzida de excretar cidos orgnicos fracos como penicilinas, sulfonamidas e cefalosporinas. Valores baixos do pH da urina, em relao aos do adulto, podem aumentar a reabsoro de cidos orgnicos. Aspectos farmacodinmicos em crianas As diferenas farmacodinmicas entre pacientes peditricos e adultos ainda no foram exploradas de modo detalhado. Crianas, em franco desenvolvimento e crescimento, acabam sendo mais suscetveis a certos medicamentos. Pode -secitar o efeito danoso das tetraciclinas na formao dentria e das fluoroquinolonasna cartilagem de crescimento. Doses para crianas

No h consenso relativo determina o da posologia em crianas. Em geral, os clculos usam peso, superfcie corporal e idade, devendo ser individualizados, embora em muitas bulas de medicamentos o fabricante coloque doses de acordo com peso ou faixa etria. Esse cuidado tanto mais importan te, quanto menor for a idade da criana. Os reajustes de dose so necessrios at o peso mximo de 25 a 30 kg. Alm desse peso, utiliza-se a dose preconizada para adultos. A dose mxima calculada no deve superar a do adulto. Em algumas situaes, especialmente quando o medicamento novo, pode -se calcular a dose da criana em funo da do adulto, utilizando -se valores e frmulas. Porm, se ainda no h doses para crianas, muito provavelmente esse medicamento ainda no foi testado suficientemente, necessitando indicao e monitoramento ainda mais criteriosos. Logo, os clculos individualizados so meras aproximaes. A utilizao da superfcie corporal baseia -se no fato de que, na criana, ela maior em relao ao peso do que nos adultos. A razo superfcie corporal/ peso varia inversamente com a altura. Prefere -se a utilizao da superfcie corporal quando o peso da criana for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o prprio peso utilizado. Assim, a dose do medicamento apresentad a em mg/kg/dia ou mg/m2/dia12. Quando a idade levada em conta para clculo de dose, usa -se a regra de Law. Alguns frmacos indicados em crianas tm re strio por idade. Outro aspecto a considerar a medio da dose de medicamentos por meio de utenslios domsticos. H variabilidade de volume contidos em diferentes colheres, copos e outros recipientes. Assim, prefervel escolher preparados comerciais que contenham suas prprias medidas com visvel calibragem. Quadro 4. Fatores para clculo estimado da superfcie corporal em crianas. (Adaptado de Burg13) Peso (kg) Fator 1 Fator 2 0-5 0,05 0,05 5-10 0,04 0,10 10-20 0,03 0,20 20-40 0,02 0,40 Superfcie corporal = peso x fator 1 x fator 2

Medicamentos com restrio por idade (Adaptado de WHO15)

MEDICAMENTO RESTRIO Atropina -----------------------------------------------------s em maiores de 3 meses Azitromicina----------------------------------------------- s em maiores de 6 meses Benzoato de benzila -------------------------------------s em maiores de 2 anos Cefazolina-------------------------------------------------- s em maiores de 1 ms Clorfeniramina --------------------------------------------s em maiores de 1 ano Clindamicina---------------------------------------------- s em maiores de 1 ms Doxiciclina------------------------------------------------- s em maiores de 8 anos Efavirenz ----------------------------------------------------s em maiores de 3 anos Fluoxetina-------------------------------------------------- s em maiores de 8 anos Ibuprofeno --------------------------------------------------s em maiores de 3 meses Mefloquina --------------------------------------------------s em maiores de 3 meses Penicilina procana------------------------------------- s em maiores de 1 ms Prometazina -----------------------------------------------s em maiores de 2 anos Sulfadiazina de prata -----------------------------------s em maiores de 2 meses Trimetoprima--------------------------------------------- s em maiores de 6 meses

Formulaes para crianas: orientaes e cuidados Para uso oral Para crianas, especialmente de pouca idade, a palatabilidade das formas farmacuticas lquidas aspecto a considerar no sentido de facilitar a adesoao tratamento. Formulao como elixir que contm lcool como adjuvante desaconselhada. Mesmo que o lcool esteja em pequena quantidade, desconhece-se quanto o fgado ainda imat uro pode metaboliz-lo. Edulcorantes so outros adjuvantes freqentemente utilizados para tornar mais palatveis as formulaes orais para crianas. Estudo que avaliou 449 xaropesem apresentaes peditricas (incluindo antitussgenos, antimicrobianos,analg sicos, antiemticos e antiparasitrios) mostrou que 82% deles continham acar, o que contraindica seu uso em crianas diabticas e favorece o aparecimento de cries dentrias. Aspartame como adoante tambm aparece em preparaes peditricas. Mostrou potencial carcinognico em ratos, na dosediria equivalente utilizada em humanos. Mulheres grvidas no devem consumir esse adoante que pode passar diretamente para o feto, causando-lhe mal formao cerebral. A placenta pode concen trar a fenilalanina presente no adoante, causando fenilcetonria em indivduos que tm deficincia da enzima fenilalanina hidroxilase. Corantes tambm so empregados em formulaes para crianas. Amarelo de tartrazina, por exemplo, tem estrutura qumica s emelhante de salicilatos, benzoatos e indometacina, possibilitando reaes alrgicas cruzadas com esses frmacos. A Cmara Tcnica de Alimentos da Anvisa e a Universidade Federal Fluminense esto avaliando evidncias clnicas do potencial alergnico daq uele corante. Os dados ainda no so conclusivos para que seja acrescentado aviso de precauo no rtulo. Para uso injetvel

A administrao intravenosa de frmacos em recm -nascidos requer ateno especial devido a pequeno calibre das veias, presena de maior camada adiposa e emprego de pequenos volumes (expondo a erros de diluio). Os excipientes presentes em algumas das formulaes intravenosas podem causar diversos efeitos adversos. H relatos de hiperosmolaridade resultante da administrao intravenosa de preparao de multivitamnicos contendo propilenoglicol. Propilenoglicol, lcool benzlico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos devido funo renal imatura. Preparaes injetveis contendo lcool benzlico tm sido relacionadas ocorrncia de sndrome respiratria em prematuros e crianas. Possivelmente, seu metablito promove acidose metablica, o que aumenta a hemorragia intraventricular e conseqente mortalidade. Para uso tpico A aplicao cutnea de alguns frmacos, pe la maior permeabilidade da pele infantil, pode gerar efeitos sistmicos, principalmente sob curativos oclusivos ou por tempo prolongado ou em grandes extenses de pele. o caso do emprego de corticides tpicos, por exemplo. Deve se ter cautela tambm em relao a formulaes iodadas, vaselina saliclica, cnfora, mercrio e hexaclorofeno. Interaes de medicamentos e alimentos relevante avaliar essa interao em crianas, quando a aceitao do medicamento por vezes dificultosa, obrigando os responsve is a misturar o frmaco com alimentos para otimizar a aceitao. A interao pode anular ou potencializar o efeito do medicamento em uso, sendo dado de fundamental conhecimento. Adeso a tratamento Costuma ser mais difcil obter adeso a tratamento em paciente peditrico, pois depende de compreenso e esforo de pais e responsveis. Alm disso, perdas so freqentes quando a criana no deglute adequadamente .