15/6/2011

Gentica associada a neoplasia

Prof. Danilo Nunes

CNCER E GENTICA
O cncer uma das doenas mais comuns e graves vistas na clnica mdica. As estatsticas mostram que algumas formas de cncer atacam mais de 1/3 da populao e contribuem com mais de 20% de todas as mortes, sendo a doena responsvel por mais de 10% do custo total com cuidados mdicos nos pases desenvolvidos.

CNCER E GENTICA
O cncer invariavelmente fatal, se no for tratado. O diagnstico precoce e o tratamento so vitais, e a identificao de pessoas em risco aumentado de cncer antes de seu desenvolvimento um objetivo importante das pesquisas do cncer.

15/6/2011

CNCER E GENTICA
Conceitos Iniciais Neoplasia (tumor): descontrolada. proliferao celular

Para um tumor (neoplasma) ser um cncer ele tem que ser maligno.

CNCER E GENTICA
Conceitos Iniciais - Maligno: significa que seu crescimento no mais controlado e capaz de invadir tecidos vizinhos ou se espalhar para tecidos distantes (metstase). - Benigno: tumor que no possui a capacidade de invadir outros tecidos e no forma metstase. Seu crescimento lento.

CNCER E GENTICA
Tipos de cnceres - Sarcomas: tumores que surgem em tecido sseo, muscular ou conjuntivo. - Carcinomas: tumores que surgem em tecidos do tipo epitelial. Hematopoticos (linfomas). (leucemias) e linfides

15/6/2011

A BASE GENTICA DO CNCER

A BASE GENTICA DO CNCER

A BASE GENTICA DO CNCER

Os processos de diviso e morte celular so regulados por uma grande gama de genes. Amplas pesquisas realizadas revelaram que as mutaes nos genes que controlam a proliferao e a morte so responsveis pelo cncer.

15/6/2011

A BASE GENTICA DO CNCER

Na maioria dos cnceres, as mutaes ocorrem em uma nica clula somtica, que ento se divide e continua se desenvolvendo no cncer. Mais raramente, quando o cncer ocorre como parte de uma sndrome de cncer hereditrio, as mutaes iniciais causadoras de cncer so herdadas por meio da linhagem germinativa e, portanto, j esto presentes em cada clula do corpo.

A BASE GENTICA DO CNCER

Por ambos os mecanismos, uma vez iniciado, o cncer evolui pelo acmulo adicional de danos genticos por meio de mutaes nos genes que codificam a maquinaria celular que repara o DNA danificado e mantm a normalidade citogentica. Os danos a estes genes produzem uma cascata pior de mutaes em um nmero crescente de genes que controlam a proliferao celular e o reparo do DNA.

A BASE GENTICA DO CNCER

Deste modo, o clone original de clulas neoplsicas pode evoluir em vrias sublinhagens de graus variados de malignidade, cada uma carregando um conjunto de mutaes que so diferentes das mutaes de outras sublinhagens, mas a elas se superpem. Os cnceres tm padro de herana autossmica dominante (maioria) e recessiva (minoria).

15/6/2011

A BASE GENTICA DO CNCER

A BASE GENTICA DO CNCER

Os genes envolvidos no cncer so divididos em duas categorias distintas: os oncogenes e os genes supressores tumorais. Os oncogenes so mais comumente alelos mutantes (ativados) de uma classe de genes celulares conhecidos como proto-oncogenes, mas tambm podem ser genes tais como os que codificam telomerase ou genes bloqueadores de apoptose.

Definio de Proto-Oncogenes e Oncogenes

Proto-oncogenes so genes normais responsveis pela codificao de protenas que intervm na proliferao e diferenciao celulares e que, sofrendo mutaes, se transformam em oncogenes, responsveis pela converso das clulas normais em clulas cancerosas.

15

15/6/2011

A BASE GENTICA DO CNCER

Os oncogenes em geral se devem a mutaes de ganho de funo que facilitam a transformao maligna por mecanismos tais como o estmulo da proliferao, o aumento de suprimento de sangue parao tumor e a inibio da apoptose. Os genes supressores tumorais bloqueiam o desenvolvimento de um tumor regulando o crescimento celular. A perda de funo das protenas codificadas pelos genes supressores tumorais leva a uma diviso celular descontrolada e ao crescimento celular anormal ou apoptose deficiente.

CNCER E GENTICA
Como ocorre a ativao dos Proto-oncogenes? - Mutaes - Translocaes e delees cromssomicas.

CNCER E GENTICA
Telomerase como oncogene - Telomerase: enzima responsvel por aumentar os telmeros nas pontas dos cromossomos. - Telmero (Telos: final; meros: parte): seqncia de DNA (rica em Guanina) utilizada para proteo do material gentico no final do cromossomo.

15/6/2011

CNCER E GENTICA

CNCER E GENTICA

CNCER E GENTICA

15/6/2011

CNCER E GENTICA
Como ocorre a adio do telmero?

CNCER E GENTICA
Diferena na perspectiva de vida das clulas devido ao tamanho do telmero.

CNCER E GENTICA
Nos tumores, a ao da telomerase no diminui, conferindo ao tumor proliferao indefinidamente. Genes supressores de tumor - So genes que expressam protenas que impedem o avano e/ou instalao de um tumor.

15/6/2011

CNCER E GENTICA
Genes supressores de tumor - Esses genes so de dois tipos: - genes protetores: regulam diretamente o ciclo celular. - genes de manuteno: esto envolvidos em reparar os danos ao DNA e manter a integridade genmica.

CNCER E GENTICA
- Gene RB1 (cromossomo 13): gene supressor de tumor que regula o ciclo celular, pode bloquear o ciclo celular entre G1 e S, impedindo a duplicao do DNA. - Origina cncer de retina, mas deixa a pessoa susceptvel, tambm, cnceres de ossos, melanomas e fibrossarcomas.

CNCER E GENTICA
Gene TP53 (cromossomo 17) - Expressa a protena p53, a qual corrige erros no DNA, alm de desencadear apoptose celular, quando esses erros so irreparveis. - Pode induzir tumores de vrios tipos: leucemias, SNC, pulmes, sseo, mama, etc.

15/6/2011

CNCER E GENTICA
Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13, respectivamente). - Geram cncer de mama familiar. - Se voc tiver um parente de primeiro afetado, suas chances de desenvolver cncer aumentam 3 vezes. - Se voc tiver dois parentes de primeiro afetados, suas chances de desenvolver cncer aumentam 10 vezes.

grau este grau este

CNCER E GENTICA
Gene BRCA1 e BRCA2 (cromossomo 17 e 13, respectivamente). - Associam-se aos cnceres de ovrio, pncreas e mama, em homens. - Esses genes expressam protenas reparam quebras (bifilamentares) no DNA. que

CNCER E GENTICA
Genes de reparo do DNA - Alm dos genes de reparo j citados, existem, tambm, os genes hMSH2, hMLH1, hPMS2, etc, que possuem esta funo.

10

15/6/2011

CNCER E GENTICA
Carcinognese viral - Alguns vrus tm a capacidade de gerar cncer. - Exemplo: Papiloma Vrus Humano (HPV).

CNCER E GENTICA
Carcinognese viral - H vrios sub-tipos de HPV. - Os que induzem tumores benignos apresentam-se na forma epissomal (forma circular no ncleo da clula do hospedeiro). - J os que induzem tumores malignos necessariamente devem incorporar-se no material gentico da clula. - Por qu?

CNCER E GENTICA
Como o HPV induz cncer na clula? - Para integrar-se ao material celular, o DNA viral deve sofrer uma quebra, que ocorre nas regies dos genes E1 e E2. - A conseqncia dessa quebra a inativao desses genes (E1 e E2) e desregulao dos genes E6 e E7.

11

15/6/2011

CNCER E GENTICA
Quais as funes desses genes? - E1 e E2: so reguladores da transcrio e replicao viral. - E6: promove ativao da transcrio e replicao viral, bem como, inativa a p53. - E7: promove ativao da transcrio e replicao viral, bem como, inativa a p110 Rb1.

CNCER E GENTICA
Como o HPV induz cncer na clula? - O local onde o DNA viral se insere no importante. - Sendo assim, a insero do DNA do HPV no DNA celular o principal evento na carcinognese cervical.

CNCER E GENTICA
Outros vrus que induzem tumores: - HIV - Sarcoma de Kaposi - HBV - Carcinoma Hepatocelular - EBV Carcinoma Nasofarngeo

12

15/6/2011

CNCER E GENTICA
Carcinognese Qumica - Agentes qumicos que se ligam ao DNA ou causam danos essa molcula. - Agentes qumicos carcinognicos: - Tabaco - lcool - Arsnio - Cromo - Corantes de alimentos

CNCER E GENTICA
Carcinognese por Radiao - Promovem alteraes por danificar a estrutura do DNA. - As radiaes so raios ultravioleta, raios X, raios gama. - A carcinognese induzida por substncias qumicas ou radiaes ativam oncogenes e/ou inativam genes supressores de tumor.

CNCER E GENTICA

13

15/6/2011

CNCER E GENTICA

CNCER E GENTICA

CNCER E GENTICA
Sugesto de leitura THOMPSON & THOMPSON. Gentica mdica. 6 ed. 387p.

14