Sebenta

Bases Biológicas do Comportamento

2020-2021

João Alberto Mendes

Mestrado Integrado em Psicologia
Existem dois tipos de células:

1. Procariotas – Sem núcleo; representadas por bactérias; estruturalmente mais simples

que as eucarióticas;
2. Eucarióticas - com núcleo e vários organelos; cada organelo com a sua função
(microambiente dentro da célula). Organização mais complexa. – Proteínas têm papel
essencial na compartimentalização da célula. Membrana nuclear individualiza o
material genético no núcleo celular.

Proteínas:

• Catalisam reacções que ocorrem em cada organelo;

• Função de marcadores da superfície, direccionam proteínas e lípidos para os organelos
apropriados
• Transportam selectivamente pequenas moléculas (Função de “boleia”)
• Enzimas:
o Função de biocatalisador – aceleram a velocidade das transformações
químicas
o Não são consumidas (não funcionam como reagente ou produto)

Organelos da Célula Eucariótica:

1. Membrana Citoplasmática:
a. Constituída por muitas proteínas - Bicamada lipídica (constituída por
fosfolípidos)
b. Protege o ambiente intracelular
c. Regula troca de substâncias entre a célula e o meu extracelular;
d. Capaz de isolar proteínas e ácidos nucleicos do meio exterior
e. Isolamento assegurado por uma classe de moléculas anfipáticas (possuem
características hidrofílicas e hidrofóbicas) – fosfolpídios – permitem
estabilidade da célula.
f. Permeabilidade selectiva (selecciona o que entra e sai) e duas regiões distintas:
Uma apolar, sem carga eléctrica; outra polar, carregada eléctricamente.
g. Delimita o espaço ocupado pelos constituintes da céluca
h. Função: transporte membranar
i. Cria ambiente próprio e proporciona a comunicação. Tem SELECTIVIDADE:
não pode deixar entrar sódio (bomba de sódio a expulsar sódio
permanentemente. Procura intrometer mais potássio. Procura expulsar cálcio
e cloro).
j. Neurónio: Controlo de aniões e catiões permite a neurotransmissão. Controlo
de concentração do Sódio e do Potássio)

2. Tipos de Transporte Membranar:

a. Passivo: processo executa-se de forma passiva, não havendo gasto de energia

celular. No entanto a membrana acuta com alguma selectividade, não passa
qualquer tipo de moléculas. Sempre feito a favor do gradiente de concentração
– do meio mais concentrado para o meio menos concentrado. O fluxo de
 partículas é espontâneo, pois não apresenta carácter selectivo, permitindo a
livre passagem da substância. Exemplos de transporte passivo:
i. Difusão Simples: transporte de um soluto através de uma membrana a
fim de alcançarem a mesma concentração;
ii. Difusão facilitada: Transporte de um soluto em que as substâncias
atravessam a membrana com o auxílio de proteínas transportadoras;

b. Activo: Processo que consome energia e se efectua contra o gradiente de

concentração, ou seja, as moléculas fluem da região menos concentrada para
a mais concentrada.

3. Movimentos da membrana:
a. Endocitose: Entrada de substâncias do exterior para o interior das célula
i. Pinocitose: engolamento do líquido pela célula
ii. Fagocitose: engolamento de partículas sólidas pela célula
b. Exocitose: saída de substâncias do interior para o exterior da célula.

No neurónio, a libertação de neurotransmissores acontece quando há um estímulo – processo

de exocitose na base.

4. Núcleo:
a. Delimitado por um sistema membranar – invólucro nuclear (membrana nuclear)
b. Onde se encontra o património genético da célula, sob forma de moléculas de
DNA (molécula importante que contém a nossa informação genética – dupla
hélice, açucar, base azotada e fosfato).
c. É o administrador da célula, tudo o que ocorre na célula tem origem gerada no
núcleo
d. Função: divisão celular. (local de síntese do DNA e RNA)
e. Nucléolo – local de biossíntese de ribossomas.

5. Ribossomas:
a. Composto por duas unidades, cada uma das quais constituída por moléculas de
RNAm – RNA ribossomal.
b. Função: Síntese proteica pela união de aminoácidos, processo controlado pelo
DNA; o RNA descreve a sequência dos aminoácidos da proteína;
c. Realizam esta função estando presos à membrana do retículo endoplasmático
d. Denominam-se de polissomas quando estão no hialoplasma, unidos pelo RNAm.
e. Ligam-se ao RNAm para sintetizar proteínas.

6. Retículo Endoplasmático:
a. Rede de labirintos que se estendem por todo o citosol
b. Actua como transportador e armazenador de substâncias
c. Rugoso – parte das cisternas estão revestidas por ribossomas - Responsável pela
produção de todas as proteínas secretadas para o exterior da célula, bem como
as transmembranares e das enzimas lisossómicas;
 d. Liso – não está associado a ribossomas – é onde há produção de lípidos (síntese).
Acumula as enzimas que degradam drogas e outros compostos tóxicos ao
organismo.

7. Complexo de Golgi:
a. Constituído por uma série de cisternas emplilhadas (forma de disco), rodeadas
por inúmeras vesículas
b. Síntese de hidratos de carbono
c. Proximo ao núcleo da célula
d. Estruturas membranosas achatadas;
e. Deste complexo destacam-se vesículas que acabam por se fundir com a
membrana plasmática num processo que se chama exocitose
f. Função: Elaborar e armazenar proteínas vindas do retículo endoplasmático
g. Podem eliminar substâncias produzidas pela célula
h. Produzem os lissosomas;
i. Duas faces: Redes Golgi Cis (entram lípios e proteínas) e Rede Golgi Trans (saem
lípidos e proteínas para a superfície da célula com outros organelos)
j. Células especializadas em função de secreção (epitélio intestinal, por exemplo)
8. Lisossomas:
a. Encontram-se em todas as células eucarióticas.
b. Sacos intracelulares delimitados por uma membrana e cheios de enzimas
hidrofílicas;
c. Contêm enzimas de degradação dos organelos intracelulares não funcionais,
macromoléculas e partículas incorporadas do exterior da célula, por endocitose.
d. Para tal, necessita de ter um ph ácido (5). Degradação deriva a partida da
hidrólise, que só pode acontecer com ph ácido.
e. Três funções:
i. digerem macromoléculas provenientes do exterior pela via da
endocitose, fornencento nutrientes para o metabolismo da célula;
ii. distribuição de componentes celulares absoletos – autofagia –
organelos que atingiram o limite do seu tempo de vida ou que deixaram
de ser necessários à célula, são incorporados em vesículas que se
fundem com os lisossomas;
iii. Participam na degradação de microrganismos ou partículas nocivas à
célula através do mecanismo – fagocitose – os corpos reconhecidos
como estranhos são fagocitados pela célula incorporados em
fagossomas que se fundem com os lisossomas.
f. Doença de Hurler – doença de armazenamento de lisossomas – mutação em
um único gene (cromossoma 4), que leva à deficiência de uma enzima.
9. Mitocôndrias:
a. Fornecem à célula toda a energia que necessita para todas as reacções de
metabolismo. Possui membrana interna e externa, que delimitam dois
compartimentos: o espaço Intra membranar e a matriz mitocondrial.
b. Gera ATP usado para as reacções celulares que necessitam de energia;
 c. Onde se realiza o processo de extracção de energia dos alimentos (respiração
celular) que é armazenada em moléculas de ATP (a partir do ciclo de Kreps); é o
ATP que fornece a energia necessária para as reações químicas celulares;
d. Possuem DNA (porém é circular, como se fosse das células procariotas), RNA e
ribossomas próprios, tendo capacidade de automultiplicar-se. Quanto maior a
atividade da célula, maior será a quantidade de mitocôndrias no seu interior.
e. Faz transcrição do DNA.
f. Em maior quantidade no sistema nervoso, no coração e no sistema muscular.

10. Peroxissomas:
a. Organelos citoplasmáticos limitados por uma membrana;
b. Sem genoma próprio e sem ribossomas
c. Compartimentos vesiculares que participam nas reacções oxidativas
d. Degradam compostos tóxicos
e. Catalase e urato oxidase – enzimas oxidativas presentes nos peroxissomas
f. Adaptam o seu tamanho às características das células
g. Função: proteger a célula contra altas concentrações de oxigénio, que poderiam
destruir moléculas importantes da célula;
h. Convertem gordura em glicose, para ser usada na produção de energia.
i. Síndrome de Zellweger – doença hereditária – anomalias severas no cérebro,
fígado e rins e bebés morrem logo após nascimento - causado por um defeito
na importação de proteínas para os peroxissomas.

11. Citoesqueleto:
a. Responsável pela plasticidade, flexibilidade e motilidade da célula eucariótica.
Desempenha o papel de osso e músculo da célula. As suas propriedades devem-
se a três grandes tipos de proteínas:
1. Filamentos intermédios:a gregados de proteínas filamentosas
que variam de Acordo com o tipo de célula
2. Microfilamentos de actina: responsáveis pela forma e
plasticidade da membrana
3. Microtúbulos: constituídos por cilindros cujas paredes são
formadas por agregados de proteínas – tubulinas – emanam do
centrossoma e espalha-se pelo citoplasma

12. Citoplasma – espaço entre o núcleo e a membrana da célula. No seu interior está o
hialoplasma (fluido composto por água e várias outras substâncias no qual flutuam os
organelos celulares).

13. Membranas biológicas:

a. Todas as membranas das células: nuclear, plasmática, celular;

b. Definem compartimentos;
c. Determinam a comunicação entre o lado interno com o lado externo da célula
(controle da passagem de iões e outras moléculas)
Cada organelo contém um conjunto distinto de proteínas que faz com que
tenham funções específicas e diferenciadas.

Principais Moléculas
Lípidos:

• Conhecidos por gorduras

• Apolares (sem carga eléctrica), insolúveis na água
• Funções: reserva de energia, combustível celular, isolamento e protecção de órgãos -
componente estrutural das membranas biológicas
• Podem ser complexos (ácidos gordos) ou simples (não apresentam ácidos gordos)

Glúcidos:

• Constituídos por carbono, hidrógio e oxigénio

• Conhecidos por glícidos, açucares ou hidratos de carbono
• São polares
 • Biomoléculas mais abundantes na natureza

Proteínas:

• Constituídas por aminoácidos

• As mais complexas moléculas biológicas e com um importante papel no organismo
• Funções- transporte, crescimento, defesa e catálise de reacções
• São formadas durante o processo de síntese de proteínas (tradução) realizado pelos
ribossomas

Ácidos Nucleicos

• Estão nos núcleos das células, mas também fora delas

• Desempenham funções informativas: transmitem toda a informação genética,
controlam o fluxo de informação genética de uma geração para a outra, através das
células sexuais
• Há dois tipos:
o DNA (ácido desoxirribonucleico)
▪ Mais complexo (2 cadeias dos 4 nucleótidos enroladas em hélice)
▪ Suporte universal da informação genética
▪ A única molécula conhecida que se pode replicar directamente para
codificar proteínas - Para haver continuidade da vida tem de ocorrer
duplicação do material genético, sendo por isso a molécula da
hereditariedade
▪ Tem 4 nucleótidos diferentes: Adenina, Timina, Guanina e Citosina
▪ Ligações A-T mais Fracas que G-C devido às pontes de hidrogénio.
Fragmentos com maior quantidade de ligações C-G são mais estáveis
▪ Um gene é um segmento de DNA e tem uma sequência nucleótida
própria que contém determinada informação;
▪ São as sequências de nucleótidos que transmitem a mensagem genética
– cada ordem de nucleótidos apresente um determinado significado e
função
▪ O número de nucleótidos e a sua sequência diferem de gene para gene
– universalidade e variabilidade da molécula de DNA
o RNA (ácido ribonucleico)
▪ São moléculas mais pequenas que as do DNA, sendo compostas por
uma hélice que vai ser transcrita a partir do DNA
▪ Tem na mesma 4 nucleótidos, mas em vez de T é U (uracilo) que vai ligar
aA
▪ A sequência de base (nucleótidos) do DNA serve de molde para a síntese
de RNA (transcrição)
▪ Existem três tipos de RNA:
• RNAm – mensageiro, é transcrito do DNA e é portador da
mensagem genética. A ordem dos seus codões assegura a
sequência de aminoácidos para a síntese de uma proteína
(tradução). As proteínas sintetizadas são o produto final dos
genes; Sai do núcleo da célula e vai para o ribossoma e tem os
codões que representam o aminoácido.
 • RNAr – ribossómico, é também transcrito do DNA e
desempenha o papel de transportador das moléculas unitárias.
Participa na constituição dos ribossomas;
• RNAt – transferência, assegura a correspondência entre os
codões e os aminoácidos. tRNA tem de fazer
complementariedade ao que transporta o mRNA, tem de ter o
anticodão – sequência do tRNA que reconhece o codão do
mRNA por complementariedade.
• Enzimas:
o São proteínas que aceleram a velocidade das transformações bioquímicas de
modo determinante;
o São unidades funcionais do metabolismo celular.
Replicação do DNA – Conceitos Básicos e Processo

As células antes de se dividirem, duplicam o seu DNA, assegurando desta forma a conservação
e a transmissão do património genético ao longo das gerações. A replicação do DNA é o
processo pelo qual a molécula da hereditariedade se duplica antes da divisão celular ,
promovendo assim a duplicação do genoma.

Molécula de DNA:

• Dupla hélice antiparalela, estando as duas cadeias ligadas entre si por pontes de
hidrogénio;
• Emparelhamento faz-se sempre entre uma base purina e uma pirimidina, de tal modo
que A emparelha sempre com T e C emparelha sempre com G.
• Sequência de base de uma cadeia pode ser sempre deduzida a partir de uma sequência
complementar.

Mecanismo de Replicação Semi-Conservativa:

• Cada uma das duas cadeias da molécula de Dna parental é utilizada como modelo para
a síntese de uma nova cadeia, dando assim origem à formação de uma hélice dupla
idêntica à parental em cada célula filha.

Replicação

• Tem origem numa zona denominada “Origem da Replicação” e cada região do DNA
replicado a partir de uma mesma origem forma um replicão. Há pelo menos 1000
origens de replicação.
• Há três características básicas para a origem da replicação:
o 1- São constituídas por múltiplas sequências repetitivas
 o 2- Estas unidades repetitivas são reconhecidas por complexos multiproteícos
que, por sua vez, estão envolvidos no recrutamento da maquinaria de
replicação da célula para a zona de origem da replicação;
o 3- A origem de replicação é, em geral, flanqueada por sequências ricas em
adeninas e timinas, o que deverá facilitar o desenrolar da separação das duas
cadeias que integram a molécula de DNA.

DNA Polimerases

• Capaz de catalisar in vitro a reacção de incorporação de nucleótidos numa cadeia de

DNA, utilizando a sua cadeia complementar como modelo.
• Sintetizam o DNA no sentido 5´- 3´
• Dois tipos de replicação:
▪ Contínua: na cadeia avançada na qual o sentido 5´- 3´coincide com a
direcção de crescimento da cadeia filha sintetizada de novo
▪ Descontínua – na cadeia atrasada em que o sentido 5’ – 3’ é contrário
à direcção de crescimento da cadeia filha em formação
• Nenhuma é capaz de iniciar a síntese de novo de uma cadeia de DNA.

Processo de Replicação do DNA:

1. Inicia-se a partir de uma origem de replicação - Enzima de helicase forma forquilha de

replicação, quebrando as ligações de hidrogénio estabelecidas entre as bases azotadas
complementares de cada cadeia – são produzidos dois moldes para nova cadeia de DNA
2. Primase inicia processo em cada cadeia – cria um pequeno pedaço de RNA (Primer –
iniciador – ponto de partida para a construção de nova cadeia de DNA)
3. DNA Polimerase liga-se ao primer e fará nova fita de DNA:
a. A sua função é adicionar bases de DNA, uma por uma,
na direcção 5´- 3´

4. Na cadeia descontínua, DNA polimerase não se pode ligar de forma contínua porque a
cadeia está a correr no sentido 3’ – 5’
i. Só consegue pequenos pedaços sucessivamente, porque tem de estar
sempre a voltar para trás – cria fragmentos de Okazaki (Um fragmento
de Okazaki é um relativamente pequeno fragmento de DNA criado na
cadeia atrasada durante a replicação do DNA)
ii. Fragmentos de okazaki são iniciados sempre por um primer de RNA –
DNA polimerase posteriormente acrescenta uma curta fita de bases no
sentido 5´-3´(para melhor compreensão, ver vídeos do youtube)
iii. O primer seguinte é então adicionado mais anteriormente na fita
descontínua
iv. Outro fragmento de okazaki é feito e o processo é repetido novamente
v. É assim que o novo ADN é feito
5. Por fim, a actividade exonucleose de enzimas remove todos os primers de RNA a partir
de ambas as cadeias de DNA
6. DNA polimerase em seguinda, preenche as lacunas deixadas para traz com DNA
 7. Enzima DNA ligase tem um papel importantíssimo ao conectar os fragmentos de DNA
8. Em ambas as extremidades os fragmentos são conectados e assim se forma uma cadeia
dupla
9. De modo a aliviar a tensão de torsão das cadeias durante o seu desenrolar pela helicase,
enzimas do tipo topoisomerase vão igualmente actuar neste processo. Estas enzimas
associam-se com a cadeia dupla parental a montante de cada uma das helicases e
removem a tensão provocada pela torsão da cadeia dupla através através de uma séria
de cortes pontuais nas ligações fosfodiester, reformadas de seguida pela mesma
enzima, que vão ocorrer durante o desenrolamente efectuada pela helicase.
10. A replicação do DNA é descrita como semi-conservadora uma vez que cada molécula
de DNA é constituída por uma cadeia de DNA mãe conservada

Transcrição do DNA

Mecanismo universal de expressão dos genes, unidades de DNA que contêm a informação
necessária à especificação da síntese de todas as formas funcionais de RNA de cada célula.
Conduz à expressão de diversos fenótipos celulares.

Nos organismos pluricelulares, o controlo da expressão génica constitui o principal factor que
assegura que cada gene seja activado no exacto momento do desenvolvimento embrionário,
e consequentemente da diferenciação fenotípica dos tecidos de formação de órgãos.

A transcrição dá-se em 3 fases:

 • 1- Iniciação: reconhecimento do sítio do DNA genómico que irá ser copiado em
RNA, e condensação dos primeiros nucleótidos constituintes da extremidade 5’
do RNA nascente.
• 2-Elongação: polimeração orientada dos nucleótidos, reflectindo a sequência do
DNA molde, e obedece à regra da complementariedade de bases (T-A, A-U, G-
C, C-G)
• 3- Terminação: interrupção selectiva do processo de transcrição da cadeia
molde do DNA, delimitada pelo último nucleótido de cada gene activo, que
corresponde à extremidade 3’ da cadeia de RNA transcrito.

Transcrição: a informação contida no DNA é transcrita / copiada para o RNA mensageiro

(RNAm). Este sai do núcleo até ao ribossoma, onde se dá o próximo passo - a tradução. É então
o processo pelo qual a célula sintetiza RNA a partir do modelo proporcionado pelo DNA.

• Realizada no núcleo onde se e ncontra o DNA genómico

• Todos os RNA têm de migrar do núcleo para o citoplasma onde irão desempenhar as
respectivas funções no processo de síntese de proteínas;
• Maturação do RNAm:
• Modificação estrutural da extremidade 5’ da molécula com a
formação da estrutura “cap”
• Modificação estrutural da extremidade 3’ da molécula com a
adição de uma cauda poli-A
• Eliminação dos intrões (segmentos intercalares do RNA)
• (A existência deste processo proporciona mecanismos de
regulação de expressão dos genes aos vários níveis, portanto
mais complexos)
Tradução - a informação contida nas moléculas de RNAm é traduzida em sequência de
aminoácidos (proteína). Ou seja, a síntese de uma proteína a partir de RNAm.

• Realizada no citoplasma

A célula utiliza moléculas de RNA formadas no núcleo que migram para o citoplasma,
transportando a mensagem que estava contida num gene. Esse RNA funciona como mensageiro
– mRNA – entre o DNA e os ribossomas, estes fazem a leitura da mensagem para a síntese de
proteínas. Os ribossomas podem encontrar-se livres no citoplasma ou estar associados a
membranas do retículo endoplasmático.

Ribossoma:

• Constituído por duas subunidades de tamanhos diferentes cuja constituição deriva de

proteínas e um tipo de RNA, o chamado RNA ribossómico (RNAr). é nos ribossomas que
é lida a mensagem contida no RNAm.

Intrões:

• Importantes para o processamento e maturação do mRNA

• As sequências de sinal dos intrões são críticas, embora a eliminação do intrão não seja
afectada pela eliminação ou adição de sequências mais ou menos longas do intrão,
desde que não sejam modificadas as sequências que marcam pontos de clivagem entre
5’ e 3’ do intrão, nem o sítio da ramificação, e não se criem novas sequências de sinal
no interior do intrão.
• Ao processo de eliminação dos intrões durante a maturação dos mRNA dá-se o nome
de Splicing. Este processo consiste na excisão – reparação das cadeias dos respectivos
produtos primários da transcrição.
Splicing dos precursores de mRNA
• A eliminação das sequências iónicas presentes nos produtos primários da transcrição
dos genes de mRNA dá-se mediante formação de estruturas em ansa do RNA transcrito
– mecanismo de transesterificação , com formação de uma ligação 3’ – 5’ fosfodiéster
entre o resíduo adenílico no sítio de ligação do pré-mensageiro e o grupo fosfato do
resíduo guanílico da extremidade 5’ do intrão.
• A ligação 3’-5’ fosfodiéster preexistente entre os resíduos dos nucleótidos que definem
a junção exão-intrão é assim cindida (cortada), ficando o exão com a extremidade 3’OH
livre.
• Dá-se em seguida a transesterificação em que o grupo 3’OH do exão livre, que constitui
o sítio dador do exão, ataca a ligação fosfodiéster da segunda junção intrão-exão, que
define o sítio aceitador do exão seguinte. Desta forma, a extremidade 3’ do intrão fica
livre, dando lugar à ligação entre dois exões.

• Pode ser “alternativo”, quando do mesmo RNA se podem fazer combinações de vários
exões originando RNAm que codificam diferentes proteínas.
• Splicing Alternativo: O mesmo gene, o mesmo mRNA inicial, diferentes tipos de splicing
originam diferentes mRNAs processados o que resulta em diferentes proteínas. No
processamento do MRNA, as sequências eliminadas (intrões) podem variar, originando
diferentes mRNAs processados que vão permitir a síntese de proteínas diferentes a
partir do mesmo gene. Mecanismo presente na maioria dos genes.
Ciclo Celular

Tempo e processos compreendidos entre o início da formação de uma célula até à sua própria
divisão em duas células filhas.

Função do ciclo celular: transferir a sua informação genética para a próxima geração de células
de modo a produzir duas células filhas geneticamente idênticas.

A proliferação celular normal é regulada de forma a que a produção de novas células compense
de uma forma exacta a perda de células pelos tecidos.

O Ciclo celular é composto por 2 fases:

1. Interfase - célula encontra-se em intensa atividade metabólica, sendo observado

também o seu crescimento (dobra em tamanho e duplica o DNA). A interfase é a fase
mais longa do ciclo celular (95% do tempo) (3 etapas)
a. G1 (crescimento) – Sintetizados os vários componentes celulares (membranas,
organelos, ribossomas) fazendo com que o tamanho da célula duplique.
Também se verifica uma síntese de proteínas necessárias para a replicação do
DNA que vai ocorrer na fase seguinte (de horas a meses, tempo do ciclo
depende das variações nesta fase)
b. S (Crescimento e Duplicação de DNA) – Replicação do DNA no núcleo da célula.
Síntese de proteínas. No final da etapa S, a quantidade do DNA na célula é o
dobro do normal (cromossomas com dois cromatídeos), sendo que as duas
cópias de cada cromossomas ficam ligadas pelo centrómero.(6h-8h)
 c. G2 (Crescimento e preparação final para a divisão Celular) – Etapa pré-mitótica
e nela ocorre a síntese de RNA e de proteínas. (6 a 8h)
2. Mitose (não ocorre síntese de DNA)

Mitose:

• Processo de divisão celular, característico de todas as células, que origina duas células
filhas geneticamente idênticas às células mãe, mantendo-se inalterável o nº de
cromossomas específicos (2n – 2n)
• Está na base da proliferação celular, ou seja, no processo que conduz ao aumento do
número de células.
• Processo de divisão celular em que o genoma humano se mantém inalterável ao longo
das diferentes gerações pós-mitóticas.
• Divide-se em 4 fases:
o Prófase
o Metafase
o Anafase
o Telofase
• Desenvolvimento das sucessivas fases da mitose depende dos componentes do
aparelho mitótico:
o Centríolos (nos centrossomas);
o Cromossomas;
o Fusos;
o Ásteres (microtúbulos).
• Cada cromossoma é constituído por dois cromatídeos, cada um deles contém uma única
molécula de DNA.
 ▪ Os cromatídeos estão ligados entre si através do centrómero, que é
uma região do cromossoma que se liga ao fuso mitótico (pelo
cinetocoro).

Fases da Mitose

Prófase (Contracção dos cromatídeos, centríolos nos pólos):

• Cada cromossoma é composto por dois cromatídeos (cromossomas dicromatídeos –

cada cromossoma constituído por duas moléculas de DNA rigorosamente iguais),
resultantes da duplicação do DNA, distribuídos desorganizadamente no citoplasma;
• Estes cromatídeos estão unidos pelos filamentos do centrómero
• Caracterizada pela contração dos cromossomas (tornam-se mais curtos e grossos devido
ao processo de enrolamento, tornando-se mais visíveis)
• Centríolos migram para os pólos.
• Final da prófase -> Pro-metafase: desmembramento do invólucro nuclear em pequenas
vesículas que se espalham pelo citoplasma. No fuso mitótico, os cromossomas são
alinhados no plano equatorial.

Metafase (cromossomas ligam-se aos microtúbulos do fuso pelo centrómero)

• Cromossomas já ocupam o plano equatorial do aparelho mitótico, e tornam-se mais

distintos pelo ligeiro afastamento dos seus braços, ficando apenas aderentes na região
do centrómero;
• Cromossomas adoptam uma orientação radial, formando a placa equatorial
• Cinetocoros estão voltados para os pólos e ocorre um equilíbrio de forças
 • Cromossomas ligam-se aos microtúbulos do fuso pelo centrómero
• Fase mais propícia para se realizar o estudo citogenético.

Anafase – migração polar dos cromossomas

• Inicia-se quando os centrómeros tornam-se funcionalmente duplos

• Com a separação dos centrómeros, os cromatídeos separam-se e iniciam a sua migração
em direcção aos pólos – puxados pelas fibras do fuso e assumem um formato de V ou L.
• Caracterizada pela migração polar dos cromossomas
• Se ocorrer anomais nesta fase, o número de cromossomas da espécia humana (46) pode
não se verificar nas células filhas

Telófase – novo invólucro nuclear / citocinese

• Inicia-se quando os cromossomas alcançam os pólos

• Cromossomas começam a desenrolar um processo inverso à prófase – agrupam-se em
massas de cromatina e é formado um novo invólucro nuclear
• Alteração significativa da morfologia celular (duas células filhas)
• Nucleocinese –formação de núcleos filhos
• Nesta fase tem lugar a citocinese – processo de clivagem (divisão celular) e separação
do citoplasma. Tem início na anáfase e termina na telófase após a formação das células
filhas.
O citoesqueleto das duas células reorganiza-se permitindo à célula refazer a sua morfologia
específica.

Fuso cromático:

• Estrutura dinâmica que se forma durante a mitose. A sua formação inicia-se na

prometafase, completa-se na metáfase e dissipa-se gradualmente na anafase.
• Constitui-se por dois polos diametralmente apostos , cada um é formado por uma região
polar onde se localiza o centrossoma formado por dois centríolos.
• Polos ligados entre si por um conjunto de Mt, muitos dos quais estão directamente
ligados ao cinetocoro dos cromossomas.
• O plano equatorial do fuso ou placa equatorial separa o fuso cromático em duas zonas
iguais.

Centrossomas (centríolos)

• A maior pare das células em mitose possui uma estrutura microtubular constituída mor
Mts curtos associados 3 a 3, formando tripletos;
• Estes distribuem-se a partir de uma superfície cilindroide formando o centríolo
• Na região polar das células encontram-se geralmente 2 centríolos que, em conjunto com
uma zona densa em proteína denominada de região pericentrossomal, constituem o
centrossoma.

Centrómero e Cinetocoro

• Região centrométrica dos cromossomas prometafásicos e metafásicos

• Local onde os dois cromatídeos irmãos de cada cromossoma se interligam.
 • Cada cromossoma metafásico e prometafásico tem dois cinetocoros distintos em
posições opostas, cada um ligado a um dos cromatídeos irmãos na região do
centrómero.
• É no cinetocoro que estão ligados os Microtúbulos (Mts)
• O centrómero é a zona por onde se interligam os dois cromatídeos do cromossoma
em metáfase e prometafase.

Microtúbulos:

• Permitem a divisão dos cromossomas e que cada um vá para polos opostos

• Três tipo:
▪ Polares: nucleados a partir dos centrossomas e estendem-se em
direcção ao pólo oposto do fuso e sobrepõem-se na parte central. São
responsáveis, durante o período inicial de formação do fuso, por
interacções com as proteínas que estabelecem pontes entre os
microtúbulos provenientes dos dois polos
▪ Cinetocorianos: Estabelem uma ligação entre os centrossomas e os
cinetocoros. Envolvidos na organização da placa equatorial e,
posteriormente, na segregação dos cromatídeos.
▪ Astrais: são também nucleados a partir dos centrossomas mas crescem
em direcção ao córtex da célula, principalmente na direcção oposto
àquela em que sencontra o fuso. Estão envolvidos no posicionamento
global do fuso mitótico na célula e poderão estar envolvidos na
separação dos pólos na anafase B.
Meiose:

• Células, no final, não vão ser iguais às células mãe – nº de cromossomas

diferente
• Passagem de célula diploide para haplóide. O objectivo é manter a estrutura de
cromossomas numa espécie, se a célula final fosse diplóide, ao juntar com o
gâmeta do outro sexo, seriam 92 cromossomas.
• A reprodução sexual envolve a mistura de genomas de 2 indivíduos para
produzir 1 indivíduo – esta mistura é realizada pela fusão de células haplóides
que forma uma célula diplóide.
• Assim, no núcleo da célula diplóide encontra-se 2 versões de cada cromossoma
autossomo (que não estão ligados ao sexo), 1 materno e 1 paterno
• A meiose ocorre nas células produtores de gâmetas (espermatozóides ou
óvulos), as gónadas. Os gâmetas originam-se de células chamadas
espermatogónias e oogónias. Estas, sendo diplóides, sofrem sucessivas divisões.
• As células filhas desta célula desenvolvem o ciclo celular e, num determinado
momento do ciclo, ocorrem alterações que levam as células a entrar em meiose
e a darem origem a células haplóides.
• Assim, a meiose é o processo pelo qual o número de cromossomas é reduzido
para metade.
• Na meiose, a célula produzida possui apenas metade do número de
cromossomas, ou seja, somente um cromossoma no lugar de um par de
homólogos (1 cromossoma no lugar de 2)
• A meiose ocorre apenas nas células germinativas masculinas e femininas
• Na meiose verificam-se dois ciclos de divisão de material genético após uma
replicação de DNA:
o A primeira divisão é reducional (Meiose I) porque reduz o número de
cromossomas (no fim, as duas células são portadoras de 23
cromossomas);
o A segunda (Meiose II) é equacional, onde ocorre a separação dos dois
cromatídeos e a formação de quatro células haplóides.

Ciclo celular meiótico:

1. Interfase pré-meiótica – período durante o qual ocorre o crescimento da célula

germinal e a replicação semi-conservativa do DNA, de uma forma regulada em
preparação para a meiose;
2. Meiose – consiste em duas divisões celulares consecutivas e complementares, na qual
a primeira (meiose I) é reducional (ou heterotípica) pois as células resultantes são
estrutural e geneticamente diferentes da célula mãe, e a segunda divisão (meiose II) é
equacional (ou hemotípica) por separar cromatídeos irmãos.

Meiose I:

• Prófase I:
o Leptóteno (condensação) – marcado pela diferenciação da cromatina
interfásica das células germinais, distribuídos ao acaso no citoplasma. Os dois
 cromatídeos são tão idênticos e estão tão juntos que não podem ser bem
distinguidos ao microscópio e por isso parece que são simples, mas são duplos.
o Zigóteno (emparelhamento) – cromossomas homólogos começam a juntar-se
e emparelham (chama-se sinapse)
o Paquíteno (recombinação) – Pode ocorrer a ligação de cromatídeos não irmãos
através de crossing-over (recombinação de alelos, troca de material genético
entre cromossomas)
o Diplóteno (síntese) – Separação de cromossomas homólogos. A subdivisão
entre cromatídeos pode ser observada ao microscópio, onde os 4 cromatídeos
podem ser vistos pela primeira vez. Crossing over entre os cromatídeos não
irmãos.
o Diacinese (recondensação) – Cromossomas atingem a maior condensação
durante esta fase
o Consequência da prófase I -> redução da croamtina, crossing over, síntese da
maior parte de moléculas de RNA, proteínas, lípidos, nucleótidos necessários
para a diferenciação dos gâmetas em estados precoces de desenvolvimento
embrionário.

• Metafase I – aparecimento da membrana nuclear. Forma-se o fuso mitótico e os

cromossomas alinham-se no plano equatorial da célula com seus centrómeros
orientados para polos diferentes
• Anafase I – Desemparelhamento dos cromossomas (contrário da Prófase). Cada
cromossoma (constituído pelos dois cromatídeos) migra para cada polo. Inicia-se a
citocinese.
• Telofase I – Nesta fase, os dois conjuntos haploides de cromossomas agrupam-se nos
polos opostos da célula. Cromatina descondensa-se e os nucléolos diferenciam-se. A
Citocinese iniciada na Anafase I completa esta fase.
• Intercinese – estado transitório entre a primeira e a segunda divisão meiótica, nas quais
as células germinais permanecem muito pouco tempo antes de entrar em prófase II.

Meiose II

• Profase II – Simples. Condensação progressiva da cromatina em cromossomas bem

definidos, chamados univalentes. Cada univalente é constituído por dois cromatídeos
unidos pelo centrómero.
• Metafase II – Univalentes prendem-se no fuso meiótico e alinham-se no plano médio
da célula.Forças bipolares em equilíbrio mantêm os cromossomas na placa metafásica.
• Anafase II – Dois cromatídeos irmãos de cada univalente separam-se e movem-se para
pólos opostos do fuso. Cada polo contém agora a quantidade n de DNA, equivalente a
¼ da quantidade de DNA presente no período G2 da interfase pré-m,eiótica, da gélula
germinal ao entrar em meiose.
• Telofase II – Terminada a migração polar, reconstituem-se os respectivos núcleos, pela
diferenciação do invólucro nuclear e nucléolos, e o citoplasma dividi-se por um processo
de citocinese, que começou no final da anafase II, assegurando a distribuição equitativa
 de estruturas e organelos pelas células filhas, e divide 2 células em 4 produtos meióticos
haplóides.
• Citocinese – Processo de clivagem.

Tipos de Meiose e diferenças entre Meiose e Mitose

1. Enquanto as células somáticas passam por mitose para proliferarem, as células

germinais sofrem meiose para produzir gâmetas haploides.
2. Na meiose I os cromossomas homólogos primeiro emparelham para permitir a
recombinação ( torna diferentes entre si as 4 células finais haploides), e depois são
segregados para formar células filhas diferentes.
3. Após a Meiose I surge a Meiose II que se assemelha à mitose na separação dos
cromatídeos irmãos e segregação para células filhas diferente
4. O final da Meiose II resulta então na produção de quatro células haploides, cada uma
com apenas uma cópia de cada cromossoma.
5. Uma das maiores e mais características diferenças entre meiose e mitose está na
duração do ciclo celular: ciclo mitótico (10 a 20horas), ciclo meiótico (dias – anos).
6. A duração mais longa da meiose é principalmente devido ao intervalo da prófase: a
prófase mitótica tem habitualmente a duração de 30minutos a uma hora, já a prófase I
meiótica pode levar dias, meses ou até anos a completar-se – acontecimentos
metabólicos muito mais complexos que os da prófase mitótica.
7. Na mitose, uma única replicação do DNA é seguida por uma única divisão do núcleo.
 8. Na meiose, uma única replicação do DNA é seguida por duas divisões do núcleo.
9. Na meiose, a quantidade de DNA dos gâmetas é haploide, n. As células diploides no
período G1 do ciclo celular contêm 2n de DNA. Depois da Replicação que ocorre no
período S, contêm no Período G2 a quantidade de 4n de DNA. Se a replicação do DNA
é seguida de meiose, o valor 4n é reduzido ao fim das duas divisões sequenciais
(meiose I e II) ao valor haploide (n).
10. A meiose I separa apenas os cromossomas homólogos. A meiose II separa, como na
mitose, cada cromossoma em dois cromatídeos (emparelhados nos estados de zigóteno
e paquíteno).

Gametogénese

• Maturação dos gâmetas é acompanhada de uma divisão nuclear de tipo

especial, que tem como consequência a redução a metade do número de
cromossomas de cada indivíduo da mesma espécie – Meiose.
• Em todos os embriões de vertebrados, certas células são seleccionadas em
estágios muito iniciais do desenvolvimento como progenitores de gâmetas –
Células Germinativas.
▪ Estas migram para as gónadas em desenvolvimento e vão
formar:
• Gónadas femininas (ovários) – onde sofrem a meiose
e diferenciam-se em óvulos > oócitos
• Gónadas masculinas (testículos) – onde sofrem a
meiose e diferenciam-se em espermatozóides
• A junção destes dois tipos de células (oócito e erpermatozóide) dá início à
embriogénese
Óvulos

• Esféricos e ovóides com diâmetro de 0,1 mm

• Citoplasma com reservas nutritivas, ricas em lípidos, proteínas e polissacarídeos (para
alimentar a célula desde a fertilização até à chegada à parede uterina – por isso é tão
grande)
• O seu invólucro é composto por glicoproteínas
• Contêm vesículas secretoras especializadas (os grânulos corticais)

Entrada em meiose I:

• Podem surgir alterações cromossómicas quando há idade avançada.

• Oócito (II) que vai ser fecundado ESTEVE MUITO TEMPO à espera da meiose, o que pode
alterar a mecânica da divisão celular.

Etapas de Desenvolvimento dos óvulos (O oócito é um óvulo em desenvolvimento. A sua

diferenciação em óvulos maduros envolve diferentes alterações)

1- Oócitos Primários são retidos na Profase I por períodos que variam de dias a anos,
consoante a espécie (meiose sofre interrupção após diploteno da Profase I, enquanto
oócito primário cresce)
a. Maturação do Oócito Primário (desenvolvimento do revestimento(invólucro) e
grânulos corticais)– maturação ocorre até à maturidade sexual, altura em que é
estimulada por hormonas (LH e FSH)
b. A divisão assimétrica é essencial para os oócitos manterem um tamanho grande
apesar das divisões celulares que sofrem
2- Os dois corpos polares desaparecem
3- Na maioria dos vertebrados a maturação dos oócitos avança até à meiose II sendo
completada pela fertilização.
4- Na ovulação, o Oócito Secundário (II) em repouso é libertado no ovário e, se a
fertilização ocorrer, o oócito é estimulado a completar a meiose.
Observações: Formação de apenas um oócito pela oogónia. Oócito desenvolve em tamanho,
com todas o citoplasma possível que contenha as reservas necessárias para a fase seguinte.

Particularidades da Oogénese:
• Entra em Meiose antes do nascimento
• Permanece como oócito na Profase I até +- 50 anos
• Oócitos em stock maturam a partir da Profase I
• Dá-se a ovulação por ciclos
• Na ovulação liberta-se um de cada vez
Óvulo Vs Espermatozoide

1- Óvulo é imóvel, o que contribui para a sobrevivência dos genes maternos. Providencia
grandes quantidades de matéria para o seu crescimento e desenvolvimento. Fornece
um invólucro protetivo.
2- Espermatozoide difunde os genes paternos. É altamente móvel e direccionado para dar
rapidez à eficiência da fertilização. A competição é muito grande e a vasta maioria falha
a missão.

Espermatozóide:

• Equipado com um forte flagelo

• Livre de ribossomas e organelos citoplasmáticos como RE e Golgi
• Cauda – impulsiona para o óvulo e ajuda a penetrar o seu invólucro
• Cabeça – contém um núcleo haplóide, condensado, com DNA muito compactado
• Vesícula acrossomal - organelo localizado na região frontal da cabeça
do espermatozoide, contendo enzimas essenciais à sua penetração no ovócito e à
fertilização.

Espermatogénese

• A meiose e a espermatogénese só se iniciam nos testículos a partir da puberdade e daí

continuam no revestimento epitelial dos túbulos seminíferos por 72 dias.
• As células germinativas imaturas, as espermatogónias estão localizadas em redor das
extremidades mais externas dos túbulos seminíferos, próximas da lâmina basal onde
proliferam por mitose.
• Algumas das células filhas cessam a proliferação e diferenciam-se em espermatócitos
primários (período de 72 dias)
▪ Iniciam a Profase I durante a qual se dá a recombinação genética,
progridem na meiose, produzem 2 espermatócitos secundários, cada
um com 22 autossomas e 1 cromossoma Sexual
• Como as células germinativas não completam a citocinese na meiose e mitose, os
descendentes da mesma espermatogónia permanecem ligados por pontes
 citoplasmáticas – significa que os espermatozóides compartilham um único citoplasma
e recebem os produtos de um genoma diplóide completo
• Após a sua formação nos túbulos seminíferos do testículo, os espermatozóides são
transferidos para o epidídimo – primeira porção dos ductos genitais – zona norte do
testículo;
• Os espermatozoides são armazenados e sofrem alterações na sua membrana e
adquirem alguma mobilidade.
• Com a ejaculação – contracção muscuçar – os espermatozóides passam para o canal
diferente misturando-se com líquido seminal (nutrientes, germicidas)
• Em contacto com a uretra o líquido seminal coagula para protecção dos
espermatozóides
• No canal vaginal a 37ºC ocorre a liquidação do sémen.
Cromossomas

Cromossomas – veículos de informação genética. Estruturas com aparência linear que

comportam os genes.

• Comportam os genes.
• São formados por 2 braços (um p e um q ligados pelo centrómero – onde os
microtúbulos agarram, por intermédio dos cinetocoros de forma a transportar para os
polos).
• Podem ser autossomas ou heterossomas (cromossomas sexuais x e y).
• São classificados em função do seu tamanho e posição do centrómero:
▪ Metacêntricos: Posição do centrómero mediana; braços iguais.
▪ Submetracêntricos: centrómero um pouco deslocado do centro
comparativamente aos metacêntricos;
▪ Acrocêntrico: centrómero está próximo a uma das pontas.
▪ Telocêntricos: centrómero ocupa a posição terminal (não fazem parte
do genoma humano.

• Cada banda do cromossoma revela grupos de genes, dispostos linearmente nos

cromossomas e não distribuídos ao acaso:
▪ Padrão de bandas é o código de bandas – o id do cromossoma
▪ Basta faltar uma banda para faltar genes
▪ Importante meio de diagnóstico de doenças
▪ Para distinção melhor, observa-se em metáfase, utilizando corantes
como GTG, CBG, NOR, FISH…
• Nomenclatura: 1p22.3 (cromossoma 1, braço curto, região 2, banda 2, subbanda 3)
 • Subbanda visível em prometafase!!

Cariótipo

O cariótipo humano é formado por 46 cromossomas agrupados em 23 pares:

• 22 pares de autossomas e 1 par de heterossomas.

• Cromossomas estão organizados por grupos
• Indicação do nº de cromossomas e permite registar as anomalias
cromossómicas observadas.

Estudo do cariótipo para diagnóstico pré-natal faz-se quando há:

• Idade materna avançada (mais de 35 anos)

• Anomalias na ecografia
• Filho anterior com cromossomopatia
• Pais com alterações cromossómicas
• Ansiedade materna
• Indicação para estudos maternos
• Rastreio bioquímico

Estudo do cariótipo para diagnóstico pós-natal faz-se quando há:

• Crianças com problemas genéticos

• Amenorreia
• Infertilidade (por não conseguir engravidar ou ter 3 abortos seguidos)
• Casais com resultados inesperados no diagnóstico pré-natal
• Adulto com atraso mental
• Familiares com alterações cromossómicas estruturais
• Filhos anteriores com malformações
• Familiares com atraso mental que não foram estudados.
Anomalias Numéricas dos Cromossomas

• O estado normal que corresponde a 46 cromossomas denomina-se Euploidia.

• Caso os cromossomas provenham na totalidade de um dos progenitores passa a
chamar-se diploidia.
• Alterações numéricas em que há mais de dois conjuntos de cromossomas homólogos
no núcleo chama-se Poliploidia (comum nas plantas, dá origem a novas espécies).
o Podem ser triploidias, tetraploidias. Estas alterações, em humanos, são letais
precocemente e ocorrem devido à fecundação de um ovócito por dois
espermatozóides, ou ovócitos ou espermatozóides diplóides.
• Aneuploidia: Estado no qual há um número anormal de cromossomas, devido a um
cromossoma a mais ou a menos. Ocorre por consequência de uma não disjunção
meiótica ou mitótica, ou ainda por atraso de migração de um cromossoma durante a
anafase (lagging). É o tipo mais comum de anomalias cromossómicas clinicamente
significativas. Também pode ocorrer aneuploidia de uma parte do cromossoma
(aneuploidia parcial), geralmente associada a reacções cromossómicas estruturais.
• Consequência de uma não disjunção na Meiose I:
• Gâmetas passam a não conter um representante de ambos os
membros do par de cromossomas (que seria a normalidade) e
após a fertilização , surgem trissomias (três cromossomas ao
invés de dois) ou monossomias (apenas um representante do
par de cromossomas está presente).
• Consequência de uma não disjunção na Meiose II:
• Aparecimento de dois gâmetas normais que contêm duas
cópias do cromossoma e de dois gâmetas anormais (um sem
qualquer cópia do cromossoma e o outro com duas cópias).
Após a fertilização, formam-se zigotos normais, com trissomia
ou com monossomia.
 • Normalmente, a aneuploidia é consequência da idade materna avançada. O mais
provável é o erro acontecer na mulher, pois os óvulos já estão criados desde o
nascimento, no início da vida da mulher, contrariamente ao homem cujos
espermatozoides são produzidos diariamente e também porque os espermatozoides
anormais têm dificuldade em competir com os iguais e em fecundar.
• As aneuploidias dos autossomas são mais severas do que as dos cromossomas sexuais.
o Trissomias compatíveis com a vida: Dawn, Edwards – trissomia 18, Patau –
trissomia 13, etc.
o Monossomias todas incompatíveis com a ida, excepto monossomia do
Cromossoma X (Síndrome de Turner – 45, X)

S. Edwards (encavalitamento dos dedos, pé boto, cardiopatia, deformação da coluna, etc):

S. Patau
S. Turner (45,X) (baixa estatura, orelhas assimétricas e mais baixas, pouco desenvolvimento
dos seios, deformidades no cotovelo, mamilos muito separados, pálpebras caídas, sem
menstruação, etc,

Alterações Cromossómicas podem ser problemáticas em duas vertentes:

1. Causa de doença no próprio (Ex: trissomia 21)

2. Há a probabilidade de doença no descendente
i. Através de translocação robertsoniana

Os estudos de cromossomas são muito importantes para identificar o mecanismo biológico

envolvido numa cromossomopatia, de forma a realizaçar um diagnóstico, clarificar o
diagnóstico ou excluir o diagnóstico. Os tecidos frequentemente usados para o estudo dos
cromossomas são:

▪ Sangue
▪ Líquido amniótico
▪ Anexos ovulares
▪ Punções
▪ Produtos do abortamento
▪ Fibroblastos

Para estudo dos cromossomas é necessário a observação de células em divisão mitótica

particularmente em metáfase ou prometafase.

Anomalias Estruturais dos Cromossomas

▪ Rearranjos nos cromossomas após uma quebra, que pode ocorrer a nível do centrómero
ou dos braços do cromossoma
▪ As quebras estruturais podem ser equilibradas (quando não há perda nem ganho de
material (informação genética) a nível de quantidade ou qualidade) ou desequilibradas
 (quando a quantidade do material é anormal, informação genética a mais ou a menos –
normalmente acontecem na meiose)

Mecanismos de Formação das Anomalias Cromossómicas Equilibradas (quando não há perda

nem ganho do material:

Inversões:

▪ Quando um único cromossoma sofre duas quebras seguidas de uma rotação do

fragmento o que leva a uma alteração na ordem dos genes do cromossoma.
▪ É reconstituído com o segmento, entre as quebras, invertido.
▪ As inversões podem ser:
o Pericêntricas (mais frequentes, ocorre em cada braço
do cromossoma ficando o centrómero incluído no
fragmento mudando assim a morfologia do
cromossoma, bem como do centrómero)
o Paracêntricas (no mesmo braço do cromossoma, o que
não implica alteração do local do centrómero nem da
morfologia do cromossoma)
▪ Geralmente não causam um fenótipo anormal nos portadores, a não ser que as quebras
interfiram com as sequências de um gene. No entanto há risco para a descendência que
depende do tipo de inversão. Quanto maior for a inversão, maior é o risco.

Translocações

• Quando há trocas e recombinações de segmentos entre cromossomas não homólogos.

• Normalmente não implica perda de material cromossómico ou então a perda não afecta
o fenótipo.
• Os pedaços trocados são os segmentos translocados, o resto do cromossoma é o
fragmento com o centrómero.
• Existem também as translocações complexas raras que envolvem três ou mais
cromossomas.
• Geralmente detectados em diagnóstico Pré-Natal.

• As translocações podem ser:

• Recíprocas: troca recíproca da parte de um cromossoma para outro. Em
geral, apenas dois cromossomas estão envolvidos e, como a troca é
recíproca, o número total de cromossomas fica inalterado. Na
translocação recíproca é a pessoa que tem a doença
 • Robertsonianas: ocorre em cromossomas acrocêntricos, originando um
cromossoma submetracêntrico. Normalmente ocorre a perda dos
braços curtos de dois cromossomas e a formação de um cromossoma
com os braços longos dos dois cromossomas originais. Cariótipo passa
sempre para 45. Envolve cromossomas acrocêntricos. Na translocação
robertsoniana a pessoa é normal, mas é bastante provável que a
descendência tenha doença.

Inserção:

• Tipo não recíproco de translocação.

• Mecanismos de formação envolve três quebras, um segmento é removido de um
cromossoma e é inserido num cromossoma diferente na sua orientação habitual ou
invertida.
• São relativamente raras.
 • Consequências: portador normal, descendência com delecção ou com duplicação do
segmento inserido.
• As duas combinações desequilibradas dão origem a indivíduos com aneuploidia parcial,
ou seja, com trissomia parcial, ou com uma monossomia parcial (del.).
• O risco de um portador (heterozigótico) ter um filho normal depende do tamanho do
segmento inserido que terá implicações no tamanho da trissomia ou da del.
• São muito problemáticas, especialmente quando envolvem segmentos muito
pequenos.
• Maiores riscos reprodutivos.

Mecanismos de Formação das anomalias Cromossómicas desequilibradas (quantidade de

material anormal):

Delecções:

▪ Rearranjos estruturais desequilibrados

▪ Envolve a perda de um segmento cromossómico
▪ Portador de delecção cromossómica com um homólogo N e um delectado é
hemizigótico para as informações genéticas no segmento correspondente do homólogo
normal
▪ Delecções também podem surgir de crossing-overs na meiose -> quando existe uma
desigualdade entre cromossomas homólogos desalinhados.
 ▪ Delecções também podem surgir de segregação anormal de portadores de
translocações

Consequências clínicas dependem:

▪ Do tamanho do segmento delectado

▪ Do Número e função dos genes implicados

Duplicações:

▪ Comparável a uma trissomia parcial.

▪ Acontece, à semelhança da delecção, a partir de emparelhamento desigual no crossin-
over.
▪ Um duplicação é menos nociva que uma delecção
 ▪ Produz anomalias fenotípicas excepto se estão envolvidas em zonas de heterocromatina
ou variantes de braços curtos de acrocêntricos
▪ Mais frequentes os de origem materna
▪ Segumento da duplicação pode estar no mesmo cromossoma (intracromossómicio) ou
noutro cromossoma (intercromossómico)

Cromossoma em Anel R

▪ Não são comuns

▪ Normalmente associados a fenótipos anormais
▪ Material genético delectado

Isocromossomas (i):

▪ Um braço ausente e outro duplicado

▪ Portador é parcial / monossómico e parcial /trissómico
▪ Divisão errónea através do centrómero na meiose II (que ocorre de forma transversal)
transversal)
▪ O tipo mais comum de isocromossoma é o que envolve o braço longo do cromossoma
X, que ocorre em algumas pacientes com a S. Turner
▪ Também há isocromossomas de vários autossomas sendo os mais comuns os que
envolvem os braços curtos dos cromossomas 18; 12.
Cromossomas Dicêntricos:

▪ 2 centrómeros que se fundem.

▪ Devido aos centrómeros, os cromossomas dicêntricos tendem a quebrar-se se os
centrómeros forem atraídos para polos opostos.
▪ Esta situação é, de certo modo, resolvida se um deles for inactivado e, portanto, só um
ficar a funcionar.
▪ Sem implicações clínicas na maior parte das vezes

Indicações para Diagnóstico Pré-Natal Citogenético

• Idade materna da mãe igual ou superior a 35 anos

• Anomalias ecográficas
• Filho / Feto anterior com cromossomopatia
• Progenitor portador de alteração cromossómica
• Rastreio Bioquímico

Conceitos:

Mosaicismo:

• Erro pós-zigótico que surge na presença de células de diferentes constituições. Acontece

mais com o envelhecimento.
• Situação em que se detecta 2 ou mais complementos cromossómicos no mesmo tecido).
• Pode ser numérico (mais comum) ou estrutural e ocorre na mitose (mais comum) ou na
meiose.
• Pode ser completo (quando surge no início do desenvolvimento – primeira divisão
mitótica) ou parcial ( a meio do desenvolvimento – após a 2ª divisão mitótica (inc.))
▪ Geralmente a causa é a não disjunção numa divisão mitótica pós-zigótica.
Mosaicismo Gonadal: quando há mais que um filho e ambos são doentes. O problema é do
gónada – o que produz o espermatozoide e o óvulo e não do gâmeta.

Consequências das mutações:

• Depende das alterações que provocam a nível da capacidade funcional da proteína que
codificam e do impacto que esta tem no organismo.
• Podem ser:
▪ Deletérias
▪ Neutras (portador não é afectado)
▪ Benéficas (a favor do portador)

Variante Constitucional: Um ovo com mutação vai levar a que todas as células daquele indivíduo
sejam portadoras de mutação.

Variante somática: Célula terminal que ganha mutação e não transmite às gerações futuras,
pois não afecta as células que originam as células germinais.

Natureza das Mutações:

• Podem ser dominantes ou recessivas. Nas dominantes há expressão fenotípica mesmo

em heterezogotia, ao passo que nas recessivas apenas ocorre expressão do fenótipo em
homozigotia.
• Nas mutações dominantes existe um ganho ou aumento de uma função ou uma função
tóxica. Nas recessivas existe uma perda de função ou não funciona.
• Na dominante negativa, 50% da proteína funciona normalmente e 50% é mutada.

Diversidade Humana

• Deve-se ao efeito aditivo dos genes e das suas mutações, da interacção entre as
alterações genéticas devidas às mutações, da capacidade de adaptação ao meio e da
seleção de corrente de doenças. As variações que ocorrem na diversidade humana
podem ser continuadas (associadas a vários genes e à acção do meio ambiente) ou
descontínuas (associadas apenas as um gene).
Sistema Nervoso

Está dividido em:

• Sistema Nervoso Central (SNC) – onde ocorrem as funções superiores, várias funções
em resposta a estímulos externos (cérebro, espinal medula, retina), Ex: aprendizagem e
memória.
• Sistema Nervoso Periférico (SNP) – faz a ligação dos SNC aos membros e órgãos. Divide-
se em:
▪ Sistema Nervoso Voluntário / somático motor: faz a coordenação dos
movimentos do corpo e recepção de estímulos externos (consciente)
▪ Sistema Nervoso Autónomo:
o Simpático: estimula acções que
necessitam de energia, excitando e
activando os órgãos e permite ao
organismo responder a situações de stress
(adrenalina, resposta ao perigo, aumento
do ritmo cardíaco)
o Parassimpático: actua na conservação
de energias do corpo e nas respostas
necessárias a períodos de repouso e
relaxamento, mantendo o equilíbrio
homeostático (acetilcolina, resposta de
relaxamento, diminuição do ritmo
cardíaco, estimulação do sistema digestivo
e urinário e constrição da pupila)
Neurónios aferentes ou sensoriais: Trazem impulsos ate ao SNC

Neurónios eferentes ou motores: levam impulsos ao SNC.

Neurónio:

• Célula tipicamente dotada de prolongamentos, ou processos dos quais o axónio, único,

propaga os sinais elétricos para fora do centro da célula (pericário), enquanto as
dentrites conduzem os sinais em direcção ao pericário .
• Os neurónios podem:
▪ Unipolares: nos mamíferos são muito raros;
▪ Bipolares – possuem uma só dentrite que se estende em direcção
oposta à do axónio. Comuns na retina.
▪ Multipolares – mais frequentes, as dentrites são múltiplas.

Pericário – parte do neurónio que contém o núcleo, de configuração arredondada ou pirimidal.

Denomina-se ainda de corpo celular ou soma.
Dentrites: prolongamentos relativamente curtos que emergem do pericário sob a forma de
troncos primários.

Axónio – prolongamento único que emerge do pericário ou de um tronco dentrítico primário

(pseudounipolares, p.ex.). A sua porção terminal é constituída por um conjunto de ramificações
amielínicas tendo nestes botões terminais e de passagem – há dilatações arredondadas
designadas por varicosidades ou botões axonais (onde se estabelecem os contactos sinápticos
com espinhas dentríticas, hastes dentríticas ou pericários de outros neurónios.

Mielina:

• Ao isolar electricamente grande parte do axónio, a mielina permite que a despolarização

que ocorre em cada nódulo de Ranvier se propague a grande velocidade ao nódulo
seguinte.
• Funções: Aumentar a velocidade de condução do sinal; Isolar electricamente o oxónio.
• Existem várias doenças devido à perda de mielina, por exemplo, esclerose múltipla.

Sinapses

• Uma das características do neurónio é o estabelecimento de contactos célula a célula

para propagação do impulso nervoso
• As sinapses procedem quimicamente da seguinte forma:
1. Oposições de duas membranas de prolongamentos neuronais,
um botão axional pré sináptico e uma espinha dentrítica pós
sináptica
2. O terminal pré-sináptico contém vesículas de conteúdo claro
(neurotransmissores), habitualmente esféricas nas sinapses
assimétricas (excitatórias), em que a membrana pós sináptica
apresenta uma densificação do lado citoplasmático, e
achatados nas sinapses simétricas (inibitórias), em que não
existe espessamento ou densificação pós sináptica.
3. As vesículas pré-sinápticas acumulam de encontro às fendas
sinápticas e contêm um mediador químico que, quando
excretado para a fenda sináptica, vai provocar a despolarização
da membrana pós-sináptica no caso de ser um mediador
excitatório, ou por outro lado hiperpolarizar se for um
mediador inibitório.
4. As sinapses descritas são químicas dada a intervenção de um
neurotransmissor.
5. No entanto existem também outro tipo de interacções entre
membranas neuronais, eu que a propagação célula a célula do
potencial de acção não sofre retardamento – onde de
despolarização propaga-se livremente como no axónio. Este
fenómeno é denominado por sinapses eléctricas.
Há dois tipos de potenciais elétricos essenciais para a transmissão de informações:

• Potencial da membrana de repouso – diferença de potencial eléctrico através da

membrana celular quando o neurónio não está a transmitir informação. No seu estado
“normal” o neurónio encontra-se polarizado (positivo no lado de fora e negativo no lado
de dentro). Este estado permite ao neurónio responder a estímulos

• Potencial de acção – descarga eléctrica que percorre a membrana de uma célula: é um

impulso nervoso, sendo a alteração mais drástica do potencial de repouso; reverte a
polaridade da membrana celular do axónio.

• Os iões predominantes dos neurónios são o Sódio (Na+) e o Potássio (K+) e deslocam-se
através de canais proteicos e bombas de iões (a mais importante é a Bomba Sódio –
Potássio)
• Em repouso, os canais de sódio encontram-se fechados. A membrana é praticamente
impermeável ao sódio, impedindo a sua difusão a favor do gradiente de concentração.
• Como a saída de sódio não é acompanhada pela entrada de potássio na mesma
proporção (entra dois K+ pela saída de cada 3 Na+), estabelece-se uma diferença de
cargas eléctricas entre os meios intracelulares e extracelulares.
 • No estado de repouso, tem que se manter as diferenças eléctricas para que o neurónio
seja excitável.

3 fases do potencial de acção.

1. Despolarização: Quando o neurónio é estimulado, a polaridade muda e ocorre
o que chamamos despolarização – aumenta a probabilidade do neurónio gerar
um sinal eléctrico transmissível (fase excitatória). Ao ser estimulado, uma
pequena região da membrana torna-se permeável ao Sódio – abertura dos
canais de sódio. Este atravessa a membrana devido à sua grande concentração
no meio extracelular e à carga eléctrica do interior da célula que o atrai. Quando
entra o sódio, o interior da célula torna-se positivo – Esta inversão de cargas é
transmitida ao longo do axónio (onda de despolarização)
2. À medida que o potencial de acção avança pelo axónio, as partes percorridas
vão voltando ao normal, pela saída do potássio (K+) (polarização – interior da
célula passa a ser negativo). Isso faz com que a membrana se torne novamente
impermeável ao sódio. Isso cria novamente negatividade no interior da
membrana e positividade no exterior – repolarização.
3. Após a repolarização, a bomba de sório bombeia novamente os iões de sódio
para o exterior da membrana, criando um déficit extra de cargas positivas no
interior da membrana, que se torna temporariamente mais negativo do que o
normal – hiperpolarização – este processo é muito rápido, voltando ao estado
de repouso e serve para que o impulso não volte para trás.

Neurotransmissores – têm a capacidade de levar a informação à célula; são sinais químicos

libertados de terminais axónicos na fenda sináptica: acetilcolina (estimulante do SNC),
Glutamato (aprendizagem e memória), dopamina (emoção, atenção, humor), noradrenalina
(ansiedade, sono, alimentação), adrenalina (alerta para situações de grande risco ou de fortes
emoções), serotonina (humor, ritmo cardíaco, sensibilidade), histamina (mediador do sistema
imunitário).
Sistema Endócrino

As células estão programadas para crescer, diferenciarem-se e morrerem (apoptose - morte

celular programada) em resposta a um complexo sistema de sinais bioquímicos:

• Factores de Crescimento
• Hormonas
• Interacção Célula – Célula
• Interacções com a matriz extracelular
• Sinais internos

Comunicação Celular:

• Sinalização extra-celular: Estímulo -> Célula Sinalizadora /emissora emite

moléculas sinalizadoras (Ligandos) -> Receptor permite entrada do sinal na
Célula Alvo -> efeito

Tipos de Sinalização Intercelular

1. Endócrina: (Célula Emissora-> Moléculas de sinalização (hormonas) através da Corrente

Sanguínea – células alvo) Ex: Glândulas Endócrinas
2. Parácrina: Célula Emissora –> Célula Alvo (Directa, Não intervém a partir da corrente
sanguínea, ocorre entre células próximas) Ex: Sinapses.
3. Autócrina: Célula emissora é a célula alvo. Estimula-se a si própria /a autoinibe-se a si
mesma. Hormona sai para o exterior da célula e vai actuar em um receptor da própria.
Ex: Células do cancro que autoestimulam-se a proliferar.
a. Hormona necessita de sair da célula porque só produz
efeito quando ligada ao receptor, e estes só se
encontram no exterior da célula.
4. Directa Entre células Adjacentes: Emissão por membrana plasmática através de
proteínas de encaixe (não chega a ir para o espaço extracelular). Ex: Células encostadas
umas às outras por epitélio.
Sinalização parácrina: Exemplo de sinapse

Hormonas – Definidas pelo facto de entrarem para a corrente sanguínea.

Como é que as hormonas alteram o fenótipo? (P.ex. Estrogénio / Progesterona – mulher;

Testosterona – homem)

• Após a hormona ligar ao receptor, esta é modificada em termos dimensionais e

vai interagir com outras proteínas (em cadeia de reacções) até chegar ao núcleo
da célula onde funcionarão como factores de transcrição / ou activam factores
de transcrição – alguns genes, por consequência, passam a ser expressos
(transcritos) e a dar origem a outras proteínas (que não estavam programadas
e derivam da intervenção das hormonas), sendo essas que acabam por alterar
o nosso fenótipo. Basicamente, as hormonas interferem na expressão dos
genes ao intrometerem-se ou provocarem a transcrição e o desenvolvimento
de proteínas – Induzem desta forma modificações no nosso
organismo.
 • As hormonas, quando actuam, é porque activam a expressão de algum gene
(após activação de muitas reacções em cadeia na célula)
• Vias de transdução do sinal : Modificação da função proteica ou intervenção
no DNA.

Hormonas do tipo corticóide:

• Atravessam a membrana celular por difusão e ligam-se a receptores intra-celulares.

• Após ligação, deslocam-se para o núcleo onde se ligam a sequências específicas de DNA
existentes nas regiões reguladoras dos vários genes, ativando a sua transcrição.

Genes codificam proteínas ou RNAs com função específica (tRNA por exemplo. Não codificam
neurotransmissores. Mas podem codificar os receptores dos neurotransmissores, que são
proteínas!

Por exemplo, algumas hormonas aumentam a glicémia no sangue. Como acontece:

R: A hormona induz a expressão de enzimas (proteínas) que acutam no metabolismo da glicose.

Não é a hormona que se transforma em glicose nem induz a expressão do gene que xodifica a
glicose (genes só codificam proteínas, não esquecer!).
Sistema nervoso Central:

• Cérebro
• Cerebelo
• Tronco cerebral (Medula espinhal)

Glândulas exócrinas: Expelem. Glândulas salivares por exemplo.

Glândulas Endócrinas: Órgáos que produzem hormonas.

• Hipotálamo: Glândula endócrina / Estrutura do SNC que é importante no

comando da resposta a nível sistémico (de todo o organismo) para regular a
homeostase das hormonas.
o Constituído por neurónios
o Principal centro integrados das actividades dos órgãos viscerais (órgãos
presentes nas cavidades torácica, abdominal e pélvica)
o Localiza-se por baixo do tálamo, na região central do diencéfalo.
• Controlo do SNA
• Controlo endócrino
• Neurossecreção
• Regulação da temperatura
corporal
• Regulação da fome e sede
• Regulação das emoções
(ligação ao sistema límbico)
• Controlo do ritmo cardíaco

Hipófise: Controlo das Glândulas/Hormonas periféricas – Fora do cérebro.

Controlo das Glândulas:

• Acontece como resposta a estímulos: Variação da luz (claro / Escuro); Sono / Vigília;
pressão osmótica; stress; outros.
• (1)Hipotálamo – responde libertando moléculas sinalizadoras (hormonas) que irão
actuar na estrutura abaixo – (2)Hipófise que é estimulada e responde por corrente
sanguínea para chegar e estimular as (3)glândulas periféricas (tiróide, supra-renais,
gónadas)..
• Glândulas periféricas – no caso da supra-renal, por exemplo, quando estimulada
produz uma hormona (Cortisol) para a corrente sanguínea que irá aumentar a sua
concentração no sangue. Quando a concentração chega a determinado ponto
considerado alto, existe um mecanismo de retro-controlo negativo que
inibe a hipófise e o hipotálamo quando à estimulação, o que irá gerar menor produção
de hormona.
• Este circuito permite que os índices se mantenham relativamente etáveis e, ao mesmo
tempo, dar resposta às necessidades que emergem.
Hipófise:

• Hipófise Posterior: (extensão do hipotálamo – neurónios têm corpo celular no

hipotálamo e produzem substâncias que são armazenadas nesta hipófise.).
▪ Oxitocina (glândulas mamárias, injecção de leita / trabalho de parto –
contracções uterinas) e ADH (limitar a nossa eliminação de água pelo
rim, armazenar água, controlo do equilíbrio hidroeléctrico) são
produzidas no hipotálamo e armazenadas nesta hipófise, a partir da
qual entram na corrente sanguínea.
• Hipófise anterior: Funcionamento mais complexo
o Células diferentes que produzem hormonas diferentes
▪ TSH (Estimula a tiróide)
▪ ACTH (Actua nas supra-renais)
▪ FSH e LH ( actuam nas gónadas sexuais para controlo da produção)
▪ GH – hormona de crescimento
▪ Prolactina – importante no pós parto (única que não é estimulável pelo
hipotálamo pois é inibida por um neurotransmissor (dopamina) o que
complica a produção de leite)
▪ Endorfinas – neurotransmissores – atuam a nível do cérebro.
• Para cada uma destas hormonas, o hipotálamo produz uma hormona que estimula a
hipófise anterior que depois produz estas hormonas.

TRH – Hipófise / GN-RH – ossos fígado, células em geral / Dopamina – Glândulas mamárias (
CRH – cortisol, supra-renal
Ritmo circadiano

• Cada hormona tem um ritmo de produção próprio

• Para ACTH e Cortisol, o ponto mais alto da produção é às 8h e o mais baixo às 24h – A
luz e o sono são os principais factores determinantes deste relógio biológico.
• Para a hormona de crescimento, mais de 70% da produção ocorre na 1ª fase do sono,
por picos.
• O ritmo de produção das hormonas ováricas é mensal e segue o ciclo menstrual.

Glândula tiróide

• T3 E T4 – Hormonas da tiróide
o Oposição e equilíbrio na exposição ao frio
o Iodo é essencial à sua produção T4 (tiroxina – 4 iodos) T3 (tri-iodotrionina – 3
iodos)
o Transportadas no sangue por uma proteína, pois não são lipossolúveis.
o Transportadas para o interior da célula ( ião iodo , com carga negativa impede
a fácil difusão através da mebrana) e no núcleo ligam-se a receptores que vão
regular a expressão génica.
• Calcitonina – células parafoliculares da tiróide
• Glândulas paratiróides produzem a hormona (PTH) – prod. De cálcio.

Eixo Hipotálamo – Hipófise – Tiróide:

• Hipotálamo liberta TRH -> Estimula Hipófise que liberta TSH -> Estimula Tiróide que
liberta T3 e T4 -> depois de concentração que responda ao problema, retro-controlo
negativo equilibra a libertação de hormonas do hipotálamo e da hipófise.
Função das hormonas Tiroideas

• Aumento do metabolismo célula (células passam a trabalhar mais, a consumir mais

energia, mais reacções químicas)
• Aumento do consumo de o2
• Aumento da temperatura
• Aumento do ritmo cardíaco
• Aumento do metabolismo de glúcidos, lípidos e proteínas
• Sensibilização ao efeito das catecolaminas
• Aumenta o crescimento (crianças)
• Essencial à maturação do SNC – crianças

Hipotiroidismo:

• Congénito: atraso mental, baixa estatura e infertilidade se não tratado – rastreio com o
teste do “pezinho”
• Adulto: fadiga, obesidade, intolerância ao frio, pele seca e grossa, mãos e pés frios, voz
grossa, caimbras e mialgias, infertilidade, perda de memória, depressão, demência.

Hipertiroidismo:

• Idade adulta: Ansiedade, insónia, hiperactividade, fadiga, taquicardia, aumento do

apetite mas com perda de peso, aumento da sudorese, intolerância ao calor, tremor das
mãos, fraqueza muscular.
• Problema é sempre a nível da tiróide – T3 e T4 serão elevados o que inibe a produção
de TSH e TRH (superiormente), logo o problema não pode estar na hipófise nem no
hipotálamo respectivamente.

Hormonas Supra-Renais

• Acima dos rins

• Dois tecidos:
o Medula – extensão do sistema nervoso autónomo
▪ Não é regulada pela hipófise mas pelo SN Simpático
▪ Quando é estimulada pelo SNS, aproximadamente 80% da secreção é
adrenalina e 20 noradrenalina que são libertadas na corrente sanguínea
▪ Efeitos combinados incluem: aumento da frequência e força de
contracções cardíacas, aumento da taxa metabólica, aumento da
libertação de glicose e ácidos gordos livres no sangue, redistribuição do
sangue aos músculos esqueléticos (vasodilatação dos vasos que irrigam
os músculos e vasoconstrição dos vasos da pele e vísceras, aumento da
pressão arterial, aumento da frequência respiratória.
o Córtex – produz hormonas esteróides como o Cortisol e a Aldosterona
▪ Produção de cortisol pelo córtex da supra-renal é regulada pelo
hipotálamo (Através da CRH) e pela hipófise (através da ACTH)
• O cortisol é uma hormona produzido pelas glândulas supra-
renais, que está envolvida na resposta fisiológica a situações de
stress (estresse físico, como doenças infecciosas, ou estresse
emocional). Corticóide é um termo mais amplo que engloba o
 cortisol e outras formas sintéticas, que atuam no mesmo
receptor do cortisol.

Acções fisiológicas dos corticoides:

• Aumento dos metabolismos: dos glúcidos (hiperglicemia), das proteínas (utilizadas para
a produção de energia), lípidos (depósitos de gordura);
• Equilíbrio eletrolítico: retenção de sódio e água e perda de potássio;
• Sensibilização dos vasos aos efeitos das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina)
• Metabolismo do cálcio e ósseo, com tendência à osteoporose
• Inibição de mecanismos inflamatórios
• Por isso existe tratamentos com corticóides:
o Antiinflamatórios
o Asma e alergias
o Imunodepressores
o Choque
o Terapêutica de substituição
o (Fármacos com estrutura semelhante a hormonas que MIMETIZAM OS EFEITOS)

Resposta Aguda ao Stress

• Interacção entre sistema nervoso e hormonas

• Estruturas importantes no stress:
o 1. Córtex cerebral (processo que define, ou não, a situação como ameaçadora)
- percepção do stress (depende de indivíduo para indivíduo)
o 2. Activação do sistema límbico e Locus Cereolus (área cerebral)
• SN simpático: Taquicardia, vasocontrição, afluxo de sangue
para músculos e coração, estimulação da medula suprarenal –
resposta imediata ao stress – libertação de adrenalina e
noradrenalina
o 3. Activação do hipotálamo (que intervém com dois processos em simultâneo,
sendo o 2º em situação de stress crónico)
▪ 1. Estimula o SN simpático também
▪ 2. Libertação de hormonas que estimulam a hipófise
• CRH – estimula hipófise a libertar ACTH que por sua vez
estimula a libertação de cortisol pela supra-renal
• TRH – estimula a hipófise a libertar TSH que estimula a tiróide a
libertar T3 e T4 o que provoca a ctivação do metabolismo e a
potenciação do efeito das catecolaminas (adrenalina,
noradrenalina e dopamina)

HÁ VARIABILIADDE DE RESPOSTA, INTERINDIVIDUAL E DE ACORDO COM O CONTEXTO.

Stress (Trabalho, vida afectiva, etc) -> depressão imunitária (provocada pela libertação do
cortisol) -> vulnerabilidade a infecções (principalmente por fungos)

Algumas neoplasias podem agravar com o stress crónico.

Gónadas e hormonas sexuais: Género Masculino

• Importantes na diferenciação sexual, desenvolvimento dos caracteres sexuais

secundários e espermatogénese.

Gónadas e Hormonas sexuais: Género Feminino

• Desenvolvimento de caracteres sexuais secundários; ciclo menstrual

 Género Feminino: Situação de Stress (ex: problema afectivo, excesso de exercício
físico, peso muito baixo, etc)
• Ovário deixa de funcionar e mulher entra em quadro de menorreia:
o Deixa de ter ciclos menstruais porque o ovário não funciona – está normal mas
deixa de ser comandado pela hipófise e esta deixou de ser comandada pelo
hipotálamo, porque trata-se de um problema a nível CENTRAL (DE
PERCEPÇÃO DE EMOÇÕES)
o Problema a Nível Central: hipotálamo deixa de estimular a hipófise e esta
deixa de estimular o ovário que deixa de funcionar: níveis de estrogénios
mantêm-se baixos, pois as hormonas hipofisárias LH e FSH estão baixas
também. Quando termina o stress tudo volta ao normal.
o Se mulher entrar na menopausa é porque o ovário já não tem mais folículos
– fica sem estrutura no interior dos ovários para produzir estrogénio (só é
possível produzir se a mulher tiver oócitos aos quais os estrogénios estão
associados) -> LH e FSH continuam a produzir, o que provoca os calores,
sintomas da menopausa.
o IMPORTANTE: Através do doseamento de hormonas podemos perceber se o
problema é central ou periférico. Quando se trata de menorreia, todos os
indicadores estão baixos, pois o problema é CENTRAL.

Particularidades:

• Retrocontrolo negativo em grande parte do ciclo.

• Dias antes da ovulação, o retrocontrolo é positivo por níveis muito elevados de
estrogénios – indução do pico pre-ovulatório de LH

Hormonas e Diferenciação SEXUAL

• Tanto as mulheres como os homens sintetizam receptores de androgénios e vice-

versa. Homens têm receptores de estrogénios e mulheres de testosterona. Hormonas
manifestam-se em ambos os sexos.
• Embrião:
o 4 semanas -> migração das células germinativas primordiais do saco vitelino
(cordão umbilical) para as pregas gonadais -> mais tarde estas células vão dar
origem às gónadas
o Até às 7 semanas -> o embrião tem estruturas masculinas e femininas e de
gónada bipotencial (estruturas que se podem desenvolver no sentido
masculino ou feminino, independentemente do cariótipo do embrião).
 o A partir da 7ª semana -> o que vai acontecer depende da constituição
cromossómica do embrião e do facto de alguns genes estarem íntegros e darem
origem a proteínas funcionais -> genes que não podem estar mutados.

O que acontece no embrião 46, XY O que acontece no Embrião 46, XX

7ª Semana: Se o gene SRY do NA ausência do Gene SRY do

cromossoma Y se expressar
normalmente, ocorre diferenciação
do testículo.
8ª a 13ª Semana: O testículo produz
testosterona e hormona
Antimuleriana (HAM), responsáveis
pela diferenciação dos genitais
internos e externos masculinos
Testículo
Célula de Sertoli -> HAM -> regressão
dos canais de Muller (estruturas que
iriam originar o útero e trompas)
Células de Leydig -> Testosterona ->
Desenvolvimento dos canais de Wolf
que originam o epidídimo e vesículas
seminais, canal deferente e
diferenciação dos genitais externos
masculinos
Cromossoma Y, e na presença de genes
específicos do X, a gónada diferencia-se
em ovário.
Na ausência da acção da testosterona,
os genitais feminizam-se
automaticamente. Recorde que os
estrogénios só serão produzidos após a
puberdade.
Quando não se forma testículo, não se
produz HAM, logo as estruturas
müllerianas desenvolvem-se originando
o útero e as trompas
Também não se produz testosterona,
pelo que os canais Wolf regridem
impedindo o desenvolvimento das
estruturas masculinas. Sem exposição a
testosterona, os genitais externos
feminizam-se

A exposição in útero a hormonas sexuais masculinas é determinante para a diferenciação

sexual.

Consequências patológicas por alteração da produção hormonal ou por síntese de receptores

não funcionais:

o Mutações (nos Genes SRY em embrião 46, XY)

▪ Alteração na sequência (missense, p.exemplo)
▪ Se o gene está alterado e não produz SRY (proteína), gónada inicial não
se desenvolve em testículo
▪ Não há produção de HAM, pois não há produção de células de Sertoli e
de Leydig (não há, assim, testosterona)
▪ Automaticamente o embrião fica com estruturas internas e externas
femininas, embora não tenha ovário – fica estéril (mas tem trompas e
útero). Também fica sem desenvolvimento mamário
 o Mutações nos genes dos receptores de androgénios em embrião 46, XY
▪ Detectadas na puberdade, normalmente, quando se percebe a
ausência de menstruação
▪ Há formação de testículo interno (um apenas, normalmente)
▪ Há HAM e há testosterona mas não actua
▪ Ausência de útero e trompas mas tem genitais externos femininos
▪ Desenvolvimento mamário normal e escassa pilosidade

Para desenvolvimento dos genitais externos femininos, basta haver mutação no gene dos
receptores das hormonas andrógenas – corpo automatiza-se no feminino.

Regulação da Expressão Génica

Constituição do Genoma Humano:

• Nas células humanas temos dois genomas: Nuclear e mitocondrial

o O DNA mitocondrial consiste em uma a dez cópias de DNA em cada mitocôndria
e é redondo, não cromossómico – 93% codificante, quase todo para codificação
de proteínas
o Genoma nuclear é mais extenso -3200 Milhões de pares de bases (30000-35000
genes). 1,5% tem informação genética para codificação de proteínas.
• Genes: Sequência de DNA com informação para a síntese de proteínas ou RNA’s
o Há milhares de genes que codificam ncRNAs (RNA não codificantes de
proteínas) com importantes funções biológicas, muitos deles com funções de
regulação da expressão génica.
• Genoma Haplóide: A maior parte é não codificante. 40 a 50% é constituído por
sequências repetitivas. São genes que codificam RNA’s não codificantes.

Principais tipos de moléculas RNA funcionantes

Fenótipos:

• A maior parte dos fenótipos resulta da interacção entre genótipo e meio ambiente
o Fenótipos de hereditariedade multifactoriais
o Fenótipos complexos
• Fenótipo monogénico (doença)
o Gene com impacto que causa a doença
o Mesmo neste há também interferência do meio ambiente (mas menos)

Espécie Humana

• Não é o número de genes que explica a complexidade da espécie humana, mas como
funciona o genoma
o Homem 35000 genes
o Mosca 15000 genes
o Bactéria 23000 genes
o Etc

Como se explica a diversidade celular? Homem tem 35000 genes e mais de 100000 proteínas

• Há proteínas que existem para regular o funcionamento do nosso DNA.

• Células diferentes com o mesmo genoma têm diferentes perfis de expressão génica
(diferentes transcriptomas (RNAm), diferentes proteínas de célula para célula.

Expressão Génica

• Expressão génica é o processo pelo qual a informação de um gene vai dar origem a um
produto funcional – Proteína ou RNA.
• Cada tipo de célula tem um perfil de expressão génica característico (por exemplo, gene
da hemoglobina não é expresso na célula da pene)
• Alguns genes são só expressos em determinadas fases do desenvolvimento ou do ciclo
celular.
• A expressão de alguns genes está dependente de estímulos extracelulares (endógenos,
como a estimulação hormonal ou exógenos, ambientais)
• A regulação é qualitativa (origina diferentes produtos) e quantitativa (maior ou menor
quantidade final de produto)
• Expressão génica induzida: Célula altera a expressão de genes após determinados
estímulos
o Hormonas, fármacos, Radiação UV, Nutrientes, Interacção Célula/Célula, etc

O perfil da Expressão Génica está em constante adaptação, é dinâmico.

Comportamento Celular

DNA -> RNAm -> Processamento do RNAm -> Proteína -> Processamento da Proteína ->
Comportamento Celular

Regulação da expressão génica: constituição da região reguladora e factores de transcrição:

• Região reguladora ou promotora de um gene: região onde se regula o funcionamento

do gene (através do processo de transcrição).
• Os factores de transcrição são proteínas que se ligam a sequências específicas na
região promotora ou reguladora dos genes. A sequência de bases da região reguladora
varia de gene para gene.
• A ligação de factores de transcrição é essencial para determinar o local onde a RNA
polimerase inicia a transcrição e para determinar a eficiência da transcrição (Maior ou
Menor transcrição).
Por exemplo: Porque é que as só as células pancreáticas produzem insulina?

R: A transcrição de um gene só pode ocorrer nas células que expressam TODOS OS FACTORES
DE TRANSCRIÇÃO necessários à activação da sua região reguladora. Só as células pancreáticas
possuem todos os factores de transcrição necessários.

A transcrição está dependente da ligação de múltiplas proteínas que interagem entre si e com
o DNA

• Há sequências, por vezes com localização distante do gene, onde se ligam as proteínas
que regulam a transcrição, intensificando-a (enhancers) ou inbindo-a (silencers). O DNA
dobra-se de modo a permitir a interacção destas proteínas com os factores de
transcrição. Por isso é possível diminuir ou aumentar a taxa de transcrição do Gene.

• Alteração quantitativa da expressão génica é irreversível. Se a alteração interferir com

o local de ligação de um factor de transcrição, os níveis de transcrição podem ser
alterados, aumentando ou diminuindo. A consequência é a alteração da quantidade de
proteína, o que poderá associar-se a variabilidade interindividual normal ou dar
doença.
• Regulação ao nível da pós-transcrição: o splicing alternativo: o mesmo gene, o mesmo
mRNA inicial, diferentes tipos de splicing, diferentes mRNAs processados, diferentes
proteínas (a partir do mesmo gene!!)
 • Os micro RNAs (miRNAs): pequenas sequências de RNA que inibem a tradução do mRNA
de outros genes
o Classe de pequenos RNAs com 17 a 25 nucleótidos não codificantes, com função
de regulação da expressão génica, essencialmente inibindo a tradução
o Podem ser transcritos a partir de genes de miRNAs, mas também podem ter
origem em intrões de genes de proteínas (1/3)
o No citoplasma, os microRNAs ligam-se a um complexo de proteína com função
enzimática (RISC). O micro RNA transportando o complexo proteico vai ligar-se
por complementariedade à terminação de um mRNA de outro gene. Uma vez
ligado, o complexo proteico degrada o mRNA alvo ou inibe a tradução ao nível
dos ribossomas. O resultado é a inibição da síntese da proteína correspondente
ao mRNA.

Solução: Alvo mRNA do Gene A para inibir a síntese de receptores para o neurotransmissor B.
Variantes do DNA: Da diversidade à doença

• Todas as células do organismo têm o mesmo genoma

o Mas nem todas as células expressam os mesmos genes
o Existe uma variabilidade fenotípica das células do indivíduo
o Há diferenças nos perfis de expressão entre os diversos tipos de células

Variabilidade -> Factores genéticos (hereditários) e epigenéticos (ambiente)

• Segregação aleatória dos cromossomas na meiose (Delecções, Translocações, Inserções,

Amplificação)
• Recombinação dos cromatídeos dos cromossomas homólogos (Crossing-overs)
• Variantes da sequência do DNA
• Epimorfismos (Variações do perfil epigenético)

Epigenética: interacção entre genoma e meio ambiente

• Mecanismos epigenéticos:
o mecanismos que regulam quantitativamente a transcrição
o Estáveis na transmissão mitótica
o Não directamente dependentes da sequência do DNA
o Modificáveis por influência de factores ambientais internos e externos.
▪ P.Ex: Modificação das caudas dos histonas
▪ Metilação / desmetilação
▪ Cromatina condensada inacessível à transcrição
▪ RNA não codificante
Perfis Epigenéticos – São reversíveis.

• Podem ser modificados por factores ambientais e endógenos:

o Hormonas
o Fármacos
o Quimioterapia
o Radiação UV
o Actividade Física
o Aprendizagem
o Vivências Traumáticas
o Nutrientes
o Etc.

Há genes que não são essenciais e muitos indivíduos saudáveis nem os têm.

• No mesmo indivíduo encontramos diferenças entre as sequências dos pares de

cromossomas homólogos. O cromossoma 1 que herdámos da nossa mãe não é uma
cópia do que herdámos do nosso pai, ambos têm informação equivalente (os mesmos
genes), mas com variações da sequência de DNA.

• 6 Alelos (3 + 3) – para a mesma

posição podem ter sequências
diferentes – se for igual é indivíduo é
homozigoto. Se diferente, é
heterozigoto

• 3 locus do gene

Origem das Variantes Genéticas

• Ocorrem espontaneamente por:

o Mecanismos endógenos
o Erros durante a replicação e recombinação
o Exposição a metabolitos celulares tóxicos como as espécies reactivas de
oxigénio
• Quanto mais mitoses, maior a probabilidade de surgir erros
• Erros na síntese de sequências repetitivas são frequentes
• O DNA é uma molécula que tem alguma instabilidade química
 o Perdas de purinas (adeninas ou guaninas) e pirimidinas (Citosinas ou timinas)
por hidrólise espontânea – diariamente.

Ex: Hemofilia A

• Sequências “semelhantes” emparelham podendo ocorrer recombinação, isto é, troca

de sequências, tal como nos crossing overs.
• Neste caso, sequência dentro de um intrão é igual a uma externa – Cromossoma dobra
para emparelhar essas duas sequências – dá-se crossing over e inverte a sequência e a
continuidade da cadeia
• Dá origem à inoperação do gene da coagulação (gene do factor VIII da coagulação)
• Pode acontecer em qualquer momento da vida.

Causas das variantes do DNA

• Agressores endógenos (exposição a espécies reactivas de oxigénio (ROS) e a outros

produtos do metabolismo celular tóxicos
• Embora a maioria seja espontânea e endógena, pode ocorrer por agressões exógenas:
o UV
o Radiações ionizantes
o Químicos
o Etc.
• Se a lesão for grave, a célula pode deixar de se dividir e entrar em apoptose (suicídio
celular). No entanto temos muitos mecanismos de reparação para os erros.
▪ A falência destes mecanismos pode aumentar em 100x ou mais a taxa
de mutações e associa-se a risco significativo de cancro.
• Só as variantes que estão presentes nos gâmetas são transmitidas
às gerações futuras.

Variantes e Risco de transmissão

• Há variantes com risco de transmissão – gâmeta da mãe ou espermatozóide

▪ Variante fica no zigoto em heterezigotia (um cromossoma com variante
e outro sem)
▪ Divisão do zigoto (mitose) faz com que se mantenha a variante em todas
as células.
▪ Variante Germinal ou constitucional (meiose – ½ das células com
variante)
• Há variante sem risco de transmissão
▪ Variante somática – só existe nas células expostas ao tóxico. Se uma
delas der cancro, as mutações e variações só existem nas células do
cancro
▪ Não é transmitida às gerações futuras
• Mecanismo Intermédio (variante pós zigótica)
▪ Embrião Normal (sem variantes)
▪ No entanto, o zigoto divide-se e dá duas células – se em uma delas
aparecer uma mutação, surge um indivíduo com algumas células sem
mutação e outras com mutação – quanto mais cedo ocorrer a variante,
 maior a percentagem de células mutadas – MOSAICISMO. Se em uma
gónada, Mosaicismo Gonadal.
▪ Indivíduo é um mosaico - Transmissão imprevisível
▪ Síndrome de Proteus (Crescimento excessivo de segmentos do corpo)

Polimorfismo de DNA

• Qualquer variante do DNA que é relativamente frequente na população - Igual ou maior

a 1%
• A maioria das variantes associadas à variabilidade fenotípica normal são polimorfismos
(frequentes na população) e não estão associados a doenças – Características
individuais de cada um.
• Variabilidade genética interétnica e interindividual
▪ A frequência das variantes genéticas varia de população para população
▪ Há mais variantes nas regiões não codificantes (intergénicas e intrões).
Porquê? R: SNP’s (single nucleotide polymorphisms) – substituição de
um nucleótido por outro: ex. A>G (adenina por guanina – mais
frequentes)
• Grande densidade no genoma humano
• Responsáveis por 80%-90% da variabilidade interindividual de
DNA
• EM Out. 2014 – 112 milhões de SNPs referenciados
 Outro tipo de variantes no nosso DNA

STR’s (Short tandem Repeats) ou microsatélites – em determinada posição o indivíduo tem 2

adeninas seguidas (p.Ex.), mas neste caso tem 5 ou 6 – repetição de base lado a lado

• 2% de genoma – frequentes
• DNA codificante e não codificante (muitas vezes encontrados em
intrões)
• Muito polimórficas – muito informativas
• Muito instáveis e mutáveis
• O nº de vezes que o motivo se repete é muito variável, existindo para cada locus
vários alelos possíveis, tanto quanto o nº de repetição que encontramos numa
dada população
• Para este Locus, a heterozigotia é muito mais frequente do que para os SNP’s.
Contudo, no genoma existem muito mais variantes do tipo SNP que STR’s. Nas
regiões codificantes, os SNP’s são mais frequentes que os STR’s.
• Ex: Alelo MaternO ATC CAG CAG CAG ACT GTTA… / Alelo paterno ATC CAG CAG CAG
CAG CAG ACTGTTA –indivíduo heterozigoto com 3 repetições CAG no alelo materno
e 5 repetições no alelo paterno (3,5)
• Medicina Legal forense – este polimorfismo permite o estudo para identificar
indivíduos (casos de paternidade, quando não se sabe quem é o pai, identificar
criminosos, perfis genéticos)
o Identificadas 15 sequências diferentes em cromossomas diferentes e para
cada sequência há muitas variações na população. Assim, após estudo
deste polimorfismo, nunca são encontrados indivíduos idênticos
conseguindo concluir o objectivo da pesquisa de forma concreta.
• Para algumas proteínas, em posições específicas, a variação do nº de repetições de
um determinado aminoácido é tolerado desde que inferior a um determinado
limiar.
3ª Variante: CNVs (copy – number variations)

• Variação do n.º de cópias (aumento ou diminuição) de longos segmentos do DNA com

1 Kb a 3 Mb, podendo incluir vários genes e regiões intergénicas
• Correspondem a 12% do Genoma
• Podem ser:
o Multiplicações Bialélicas de segmentos (CNV (c))2
o Multi alélicas CNV (C) Gn
o Complexas CNV (D)4(CD)3
o Deleção CNV (C)?
o Translocação DCBA
• Aumento do n.º de cópias: Amplificação / Diminuição: Deleção

Variantes

• Funcionais (variabilidade fenotípica, normal ou associada à doença)

o Consequência na expressão génica e no fenótipo
▪ Raça, altura, cor dos olhos
▪ Suceptibilidade a infecções
▪ Susceptibilidade a doenças complexas
▪ Metabolismo de fármacos
▪ Suceptibilidade a genotóxicos
▪ Doenças monogénicas (Variantes muito raras na população)
o Em regiões codificantes e em sequências dos intrões envolvidas em splicing – a
proteína fica diferente
o Induzem alterações qualitativas – geralmente as variantes em regiões
reguladoras ou de ligação dos micro RNAs – aumentam ou diminuem a
quantidade de proteína
• Não funcionais: Silenciosas. Sem consequência no fenótipo.
o Variantes da sequência do DNA que não interferem com a expressão génica
 o Localizadas em regiões não codificantes com as intergénicas e intrões, que não
tenham funções reguladoras nem interferência com o splicing – a maioria das
variantes do DNA localizam-se nestas regiões
o Mais raramente, localizadas no exões como no caso das variantes sinónimas (a
variante cria um novo codão mas o aminoácido continua a ser o mesmo (tabela
do código genético)

Variantes da Região Reguladora do Gene (promotor onde se ligam os factores de transcrição)

1,2,3 – Intrões

(Bola vermelha) – onde se ligam os factores de transcrição

• As variantes em regiões reguladoras, não codificantes, podem alterar a taxa de

transcrição por interferir com a ligação dos factores de transcrição e originar patologia
por aumento ou diminuição da quantidade de proteína produzida. Quanto maior a
ligação, maior a produção de proteína e vice-versa – Variação
Quantitativa!
• É o caso das talassémias, que são formas hereditárias de anemia provocadas por um
desequilíbrio das quantidades das cadeias a e beta da globina.
• Alterações epigenéticas da região reguladora (como a metilação), também inibem a
transcrição e são um mecanismo frequente da inativação de genes supressores
tumorais no cancro (sem que haja necessariamente alteração da sequência de bases).

Por exemplo, quando a variante na Reg. Reguladora promove mais transcrição, irá haver um
aumento da quantidade de proteína e por consequência um maior número de receptores de
determinado neurotransmissor nos neurónios, maior excitação do neurónio, o que pode levar
a uma alteração comportamental. (Quando maior expressão de um gene relacionado com um
neurotransmissor).
Variantes da Região reguladora do gene

1. Normal

2. Variante Sinónima
a. Variante Silenciosa
b. Não funcional
c. Proteína manteve-se normal

3. Variante Missense
a. Gera proteína diferente
b. Indivíduo pode sair beneficiado ou doente

4. Variante Nonsense
a. Proteína deixou de ser sintetizada (Codão stop TAG)
b. No ribossoma náo aparece nenhum RNA transferência que se ligue a este codão
c. Proteína troncada (pequena) – deixa de funcionar
d. Codão STOP prematuro – dá origem a patologia

5. Deleção com Frameshit

a. Saiu uma base o que provocou desvio da grelha de leitura (frameshift)
b. Leitura é sempre feita três a três
c. Letra passa para a frente e cica codão apenas com 2 letras
d. Implica novo reagrupamento dos codões
e. Origina aminoácidos diferentes

6. Inserção com Frameshift

a. Entra base a mais – grandes alterações ma proteína, com sua perda de função
b. Patologia (principalmente em exões – regiões codificantes)
c. Se em neurotransmissor – produção reduzida teria consequências neurológicas

7. Deleção Inframe
a. Saiu codão inteiro. Sairam 3 bases. Perdeu-se um aminoaácido
b. Não há desvio da grelha de leitura
i. Proteína normal
ii. Variante não funcional, Funcionamento normal
Variantes nos Intrões

• Normalmente não induzem alterações pois os intrões não codificam aminoácidos, são
eliminados do RNAm, não vão para os ribossomas. São eliminados no Splicing.
• Mas há algumas excepções
o Variantes localizadas nos intrões, em sequências importantes para o splicing
(particularmente as localizadas no início e no fim dos intrões), podem originar
▪ retenção de sequências intrónicas
▪ eliminação de sequências de exões
o Tal pode provocar profundas alterações no mRNA processado e
consequentemente da proteína

Mecanismos Epigenéticos

• Epimutação (alteração do perfil epigenético)

▪ Condensação do DNA
▪ Inibição da transcrição
▪ Ocorre fisiologicamente com o envelhecimento mas também é
frequente nas células cancerosas onde inibe a transcrição de genes
que codificam proteínas com função supressora tumoral (que inibem
a proliferação celular)

Fenótipos Dominantes ou Recessivos. Como são determinados?

• Fenótipo Dominante
o Ocorre na presença de um alelo mutado e um alelo normal
o Quando o produto do alelo normal não assegura a função (proteína do alelo
normal não é suficiente para a normalidade do organismo) – doença ocorre
mesmo em heterezigotia
• Fenótipo Recessivo
o Doença determinada pela presença de dois alelos mutados (doença em
homozigotia)
o O produto do alelo normal é suficiente para assegurar a função (em
heterozigotia não há manifestações da doença)

As consequências de uma variante dependem da alteração funcional (quantitativa ou

qualitativa) da proteína e da função da proteína na célula/organismo.

Quando não basta ter apenas 50% da função da proteína, então o fenótipo é dominante.
Quando 50% é suficiente, o fenótipo é recessivo e só se manifesta em hemozigotia.

Fenótipos Recessivos:

• Frequentemente os genes envolvidos codificam proteínas com função enzimática ou

factores de coagulação.
• A doença pode ocorrer por diferentes tipos de variantes em diferentes locais do gene:
deleção, variantes missense, nonsense, etc, qualquer alteração que leve a ausência de
produção de proteína à síntese de uma proteína mutada não funcional.
Fenótipos Dominantes

• Ocorre patologia mesmo na presença de um alelo normal

o Variantes com ganho / alteração de função
▪ Activação da proteína:
• Proteína fica com função diferente
• Proteína tem um efeito tóxico
o Variantes com perda de função
▪ Efeito dominante negativo (proteína utada inibe proteína normal)

Haploinsuficiência - Quando para a função específica de proteína, 50% não é suficiente

Hereditariedade Mendeliana

Fenótipos Genéticos (de acordo com a etiologia)

• Anomalia Cromossómica (trissomia XXI) – 6 em cada 1000

• Doenças Monogénicas (Hemofilia, Acondroplasia) etc – 10 em cada 1000
• Doenças complexas de hereditariedade multifactorial (obesidade DMT2, capacidade de
raciocínio, matemática, mielomeningocelo) – 50 em cada 1000, mas a prevalência na
população é de 600/1000
o (em cada 3 indivíduo tem doença multifactorial ou complexa (diabetes,
cardiovascular, etc…)

3 grupos onde é colocado o fenótipo:

Anomalias Cromossómicas – envolve vários genes de uma ou mais regiões
cromossómicas ou mesmo de todo um cromossoma, com poerda de alelos (deleções)
ou aumento do nº de cópias de alelos (duplicações)
o Anomalia na meiose
o Raramente são herdadas
o Défice intelectual é frequente

Doenças Monogénicas

o Autossómicas dominantes, recessivas, ligadas ao cromossoma X, de

hereditariedade mitocondrial
o Um gene mutado em cada doente / família
o Manifestações podem ser influenciadas por factores ambientais e por outros
genes
o Riscos de transmissão e de recorrência elevados

Doenças de hereditariedade complexa ou multifactorial

• São doenças poligénicas, determinadas por múltiplas variantes genéticas em

diversos genes (dezenas a centenas), de baixo impacto individual no fenótipo (baixa
penetrância), e por factores ambientais.
Fenocópia – Uma causa não genética mimetiza um fenótipo de causa genética. (Fármaco, por
exemplo)

Doença de Alzheimer

• Doença que leva a disfunção cognitiva e perda de memória;

• Reduz, de forma progressiva, a autonomia do doente;
• Demência mais comum no idoso – Prevalência em mais de 65 anos
• Forma mais frequente é esporádica, não herdada, de hereditariedade multifactorial,
de manifestação mais tardia e com baixo risco de transmissão;
• Porém há raras formas familiares de transmissão autossómica dominante, de
manifestação precoce e com risco de transmissão à descendência de 50% - Exemplo
de Heterogeneidade Genética;
o Péptido Beta amilóide deposita-se no hipocampo resultando em perda
neuronal e em atrofia do hipocampo
o Conforme progride a doença, outras áreas do cérebro também são
afectadas e começam a encolher. No estágio final da doença, o dano é
generalizado e o tecido cerebral encolheu radicalmente.
o O falecimento costuma ocorrer entre os 6 e os 12 anos após início da
doença, normalmente por uma complicação de imobilidade
o 1- Provocada por Expressão de Genes de Cromossoma 1 e 14 são
responsáveis por 18% a 50% dos casos de DA com início precoce – regulam
processo de formação de APP (proteína percursora amilóide)
o 2- Mutação “Missense”
o 3- Herança de um ou dois alelos e4 aumetna at~e 5x a probabilidade de
desenvolvimento de doença – doentes que desenvolvem alzheimer têm a
maior parte das vezes esta variante
 • Estas alterações resultam na interrupção de transporte axional e de organelos
intracelulares, como o das mitocôndrias conduzindo eventualmente à resistência da
proteína à degradação, e perda de actividade biológica e à morte celular.
• Outros factores: genéticos, ambientais.
• Tratamentos: inibidores de acetilcoolimesterase – aumento da actividade sináptica de
acetilcolina (acetilcolina é um transmissor importante para o neurónio e pessoas com
alzheimer têm baixos níveis de acetilcolina no cérebro)

Não há substituição de neurónios – os neurónios são células pós-mitóticas, não

têm capacidade de se renovar / substituir.

Doenças Hereditárias Monogénicas

• Heterogeneidade de Locus: diferentes genes podem dar a maesma doença

• Ex Cancro – Síndrome de Lynch
o Para esta doença, uma síndrome tumoral hereditária, em cada família a
mutação pode estar num gene diferente – heterogeneidade de Locus.

Heterogeneidade Alélica

• O mesmo gene, mas cada doente pode ter uma variante diferente (missense, nonsense,
deleção, etc) associadas à doença.
• As variantes podem estar localizadas em diferentes regiões do gene.

Conceito de Pentrância de uma variante genética e de expressividade variável (muito

frequente no cancro hereditário)

• Penetrância Completa – todos os indivíduos da família manifestam a doença

 • Penetrância incompleta (66% manifestam a doença)
• Expressividade variável de variante genética (vários tipos de manifestações da doença)
• Penetrância incompleta e expressividade variável (vários tipos de manifestações da
doença, havendo indivíduos que não a manifestam)

Em diagnóstico pré-natal conseguimos perceber se o feto tem a mutação

mas não podemos prever se ele vai de todo manifestar a doença, ou s e
vai manifestar de forma mais ligeira.
Fenótipos monogénicos

• Mais raros na população

• Penetrância elevada – geralmente acima de 60%
• OS familiares do doente que não tem o genótipo do doente não desenvolvem a doença.

Importante:
• Uma variante no gene determina a manifestação do fenótipo
• Contudo, a expressão é modulado por outros genes (genes
modificadores) e por factores ambientais
• POUCOS CARACTERES SÃO PURAMENTE GENÉTICOS.
HEREDITARIEDADE – Vários Tipos

• Hereditariedade autossómica recessiva

▪ Por variante no locus autossómico
▪ Padrão de transmissão horizontal
▪ Pais saudáveis, portadores
▪ Doença manifesta-se em homozigotia
▪ Consanguinidade frequente nestas situações de doença rara (onde é
mais fácil que pai e mãe coincidam com o mesmo gene)
o Nestes casais o risco é elevado para descendência

Ver exercícios para hereditariedade autossómica recessiva

Ver Definição de Risco Relativo.

Risco Inespecífico – Não há risco 0.

Sem antecedentes familiares: 1/25 (prevalência na população, de acordo com dados do texto)
pai x 1/25 mãe x ¼ (probabilidade de doença se ambos os pais forem heterozigóticos –
portadores não doentes)= incidência da doença.

o Deve-se avançar para gravidez?

▪ Identificar as mutações familiares (genotipagem do doente e dos
progenitores)
▪ Caso se confirme a heterozigotia do cansal, pode proceder-se ao
diagnóstico pré-natal.

Surdez autossómica recessiva (Doença com algumas particularidades)

• Heterogeneidade de locus (vários genes que quando mutados podem dar surdez)
• Pais com mutação em genes diferentes com diferentes localizações no genoma
• Pode gerar descendentes sem surdez, heterozigotes mutados para cada gene
• Se apenas 50% dos genes mutados, filhos não serão surdos
• Riscos para a descendência: perceber primeiro se a casusa da surdez é genética, qual o
gene e qual a variante. Para o pai e para a mãe.
Hereditariedade Autossómica Dominante

• Gene localizado no autossoma

• Pode afectar ambos os sexos
• Doentes são quase sempre heterozigotos
• Risco de Transmissão 50%
• Padrão de transmissão vertical (doentes em todas as gerações)

Fenótipos Dominantes – Vários mecanismos:

• Ocorre patologia, mesmo na presença de um alelo normal

• Variantes com ganho / alteração de função /activação da proteína
o Proteína com efeito tóxico
• Variantes com perda de função
o Efeito dominante negativo - a proteína mutada inibe a proteína normal
o Haploinsuficiência : quando para a função específica da proteína, 50% não ~e
suficiente

Transmissão autossómica dominante de manifestação tardia

• Doença de Huntington – distúrbios motores, de personalidade, demência, sem

tratamento, morte ao fim de 10-15 anos

Doença autossómica dominante com penetrância incompleta (80%) – Portador pode não
manifestar a doença. Percentagens multiplicam sempre por 80% para cálculo do risco para a
descendência

• Particularidades de aconselhamento genético das doenças com penetrância

incompleta:
o Nestas famílias, os saudáveis podem ser heterozigotos, portadores e terem
descendentes doentes
o Os doentes têm menor probabilidade de transmitir a doença
o A identificação da mutação (num diagnóstico pré-natal ou num indivíduo
saudável), não permite assegurar o aparecimento da doença – dificuldade na
correlação genótipo – fenótipo.

Acondroplasia (80% dos doentes ocorre por Neomutação)

• Transmissão autossómica dominante com penetrância completa, evidente desde o

nascimento
• Indivíduos com estatura normal são homozigotos normais XnXn – não têM a mutação
senão não teriam estatura normal
• Heterozigotos manifestam doença

Como explicar: Na gametogénese do pai ou da mãe ocorreu uma mutação – um dos

progenitores produziu gâmetas coma quela mutação – NEOMUTAÇÃO (QUANDO PAIS SÃO
HOMOZIGOTOS NORMAIS E NÃO TÊM ESSA MUTAÇÃO)

Através da mitose do zigoto, todas as células ficarão com a mutação.

Risco de recorrência para o casal: superior ao da Pop. Geral, mas baixo 1%.
Factor de risco para NEOMUTAÇÃO -> idade do pai /homens de mais de 50 anos – erro na
espermatogénese.

Após pais saberem que só havia 1% da probabilidade de voltar a ter um filho com doença… nasce
um 2º filho com doença… Conclusão:

• 1 dos progenitores produz uma grande percentagem de gâmetas mutados,

então a mutação ocorre numa das fases iniciais da espermatogénese ou
oogénese
o Denomina-se por MOISACISMO GONADAL – RISCO DE RECORRÊNCIA
PASSA A SER MUITO MAIS ACENTUADO!
o Improvável saber qual a percentagem de gâmetas mutados, o risco
será inferior a 50% (se um dos progenitores fosse portador, aí o risco
seria de 50%, ½, por ser heterozigoto em doença autossómica
dominante.

Expressividade Variável e pleiotropismo

• Exemplo: Síndrome de Marfan

o Doença sistémica do tecido conjuntivo, aiutossómica dominante
compenetrância completa, expressividade variável e pleiotropismo
marcados (mesma mutação que os pais mas manifestações mais
óbvias).
o Incidência de 1/5000. Ocorre por mutações no gene FBN1 que codifica
uma proteína do tecido conjuntivo, Fibrilina 1.
o Indivíduos mais altos e macros, anomalias do esqueleto, cifose lordose,
pectus escavatum.
o Dilatação da aorta ascendente (60%)
o Prolapso da válvula (90%)
o Morte súbita por dilatação da aorta.
o Sintomas nem sempre são evidentes e alguns familiares nem sabem que
têm a doença. Se não forem vigiados e tratados podem ter morte súbita.

Um indivíduo com uma forma leve da doença pode ter um descendente com uma forma grave
da doença e vice-versa. A gravidade é imprevisível.
Hereditariedade ligada ao X

• Não há doenças ligadas ao Y (variantes nos genes que não existem para o
cromossoma Y ou seja, localizadas nas zonas pseudoautossómicas).

Cromossoma y é mais pequeno, só tem 63 genes enquanto o X tem 804. Por

isso, o X está associado à função do desenvolvimento e função do SNC e há
varias situações de défice intelectual por variantes em genes do cromossoma X.

(REGIÕES PSEUDOAUTOSSÓMICAS – contêm genes em comuns ao X e ao Y (regiões

homólogas). Nestas regiões ocorre crossing-overs e recombinação entre os cromossomas X e
Y. Gene SRY localizado próximo da região PAR 1 do Cromossoma Y – gene associado à
diferenciação sexual masculina.

Hereditariedade ligada ao X

• Mais homens doentes

• Mulheres portadoras, transmissoras heterozigotas
• Padrão de transmissão oblíquo (nem horizontal nem vertical)
• Os homens não transmitem doença a outros homens
• Hemofilia A e B, distrofia muscular de Duchenne
• Amelogénese imperfeita por mutação do gene AMELX
• Homens podem ser hemizigotos saudáveis ou Hemizigotos mutados, em relação
ao cromossoma X

Genes autossómicos: a proteína é codificada pelos dois alelos do par de cromossomas

homólogos. Para os genes do cromossoma X localizados fora das regiões pseudoautossómicas,
as mulheres têm dois alelos XX enquanto que os homens só têm um X e por isso se dizem ser
hemizigotos. Mas será que, assim, as mulheres produzem o dobro das proteínas em
comparação com os homens?

R: NÃO. Só um dos alelos X é transcrito porque um dos cromossomas X é praticamente

inactivado. – FENÓMENO DA LIONIZAÇÃO DO CROMOSSOMA X
Fenómeno da Lionização do Cromossoma X

• Permite uma compensação da dosagem génica entre os dois sexos. As regiões PAR1 E
PAR2 não são inactivadas e são expressas a partir dos dois cromossomas X e do y.
• Ocorre sempre que há mais do que um X.

• Ocorre por mecanismos epigenéticos (não afetam sequência de bases do DNA, que se
mantêm)
• O cromossomas X, inativado, fica condensado e forma o CORPÚSCULO DE BARR (não
consegue ser transcrito, embora tenha toda a sequência (factores de transcrição não
conseguem chegar à região reguladora dos genes (região promotora)), visível em
microscopia ótica.

Trofoblasto: Inactivação preferencial do X Paterno

Nas mulheres, numa fase precoce do desenvolvimento embrionário, em cada célula um dos
cromossomas x é parcialmente activado. A selecção de X a inactivar é aleatória, podendo ser o
do pai ou o da mãe, mas após estabelecido mantém-se ao longo das mitoses.

Teoricamente, 50% das células inativam o x materno e 50% o x paterno.

• Este fenómeno permite que, para genes do cromossoma X para os quais não há
correspondência com o cromossoma Y, a expressão só ocorra a partir de um dos
cromossomas X, evitando a síntese de excesso de proteínas.
• A Lionização ocorre também para um X nos embriões 47, XXY e para dois X nos
embriões 47, XXX.
• Para um gene específico do Cromossoma X, numa mulher, metade das células só
expressam proteína a partir do alelo do cromossoma X herdado da mãe e a outra meta
só expressa proteína a partir do alelo do cromossoma X herdado do pai.
o Nos genes dosautossomas, em cada célula é expressa proteína a partir do alelo
materno e paterno.

GENE MUTADO:

• Se existir em um dos cromossomas X, metade das células produzem proteína mutada

(as que inativaram o X normal) e metade produzem proteína funcional (as as células que
inativaram o X mutado)
• No exemplo dos factores de coagulação, a proteína é libertada no sangue e aí teremos
50% de proteína normal
• Síndrome de turner – 45, X -> não há activação do Cromossoma X

Hemofilia:

• Cerca de 20% dos heterozigotos são sintomáticos – fazem hematomas com facilidade)
• A genotipagem é o método mais fiável para fazer o diagnóstico de portadora (após os
16 anos, ou antes, se houver sintomas)
• O doseamento da actividade do factor XIII é o método mais fiável para avaliar o risco
hemorrágico, mas este valor pode variar ao longo do tempo (stress, medicamentos,
hormonas)
• Enviar a consulta de hamtologia antes dee procedimentos com risco hemorrágico)
• O parto deve ser realizado em meio hospitalar

Hereditariedade Mendeliana DOMINANTE ligada ao X

• Transmissão vertical
• Mais mulheres doentes que homens
• Os homens não transmitem a doença aos filhos
• Os homens transmitem a doença a todas as filhas
• As mulheres transmitem a doença a ½ da descendência, independentemente do sexo
• Os saudáveis sáo homozigotos /hemizigotos normais, excepto se penetrância
incompleta ou manifestação tardia
• Mulheres, mesmo heterozigota vão ter manifestações
• Metade da proteína normal não cehga para a função específica da proteína –
haploinsuficiência
 • As mulheres heterozigotas são doentes. Frequentemente há penetrância incompleta no
sexo feminino
• Síndrome de Rett – Só mulheres. Quando o embrião é do sexo masculino (um só
cromossoma X é mutado) não há nenhuma proteína normal – embrião não se
desenvolve – aborto precoce. Só nascem meninas doentes heterozigotas
o 1/10000 a 1/15000
o Aos 6 meses
o Alterações neurológicas
o Deficiência mental (morte em útero na ausência de proteína funcional)
o Mutação do gene MEP2 eu codifica uma proteína envolvida em mecanismos
epigenéticos

Fenótipos Genéticos

• Cromossómica (trissomia 21)

• Monogénica (Hemofilia, Acondroplasia)
▪ Padrões de hereditariedade estudados
▪ Autossómica dominante, recessiva, ligada ao X…
• Complexas ou multifactoriais (diabetes tipo 2, capacidade de raciocínio
matemático, malformações congénitas – mielomeningocelo)

Tipo de Fenótipo Mais Frequente – Multifactorial

• Hereditariedade Multifactorial – Os fenótipos Complexos

o Cancro do pulmão em fumadores
o Doença Coronária
o Obesidade a diabetes
o Doenças neurodegenerativas
o Doenças autoimunes~
 Fenótipos Monogénicos Fenótipos Complexos
Um gene principal – Sem uma variante de Poligénicos + Factores Ambientais
elevado impacto no gene principal, a
patologia não ocorre
Expressão modulada por outros genes (genes
Influenciados por vários Genes com
moduladores – o que explica a penetrância
variantes (polimorfismos) ( De dezenas a
incompleta e a expressividade variada) milhares, dependendo do fenótipo que
estamos a falar) – com um efeito muito ténue
(baixa penetrância na determinação do
fenótipo)
Expressão modulada também por factores Factores ambientais com peso significativo.
ambientais Fenótipos complexos dependem do efeito
cumulativo da interação de variantes
genéticas e do meio ambiente.

Fenótipos Complexos (Derivados do Meio Ambiente)

• Polimorfismos (variantes frequentes na população >1%)

• Perfil Epigenético (resultado da interação do meio ambiente e do DNA)
▪ Estes dois fatores explicam a Variabilidade Interindividual!
Fisiológica e a suscetibilidade às doenças.

Como é que os polimorfismos (variantes genéticas frequentes na população saudável) se podem

associar a doenças?

• Ex: Cancro da Pele por exposição a radiação UV

o Um dos fatores de risco é a cor de pele (pigmentação) – indivíduos mais escuros
têm menor risco de desenvolvimento do cancro da pele – por outro lado
variante genética de menor pigmentação é uma variante normal e saudável
 mas se exposta a radiação UV (fatores ambientais) pode gerar uma doença
grave.

Frequência na população:

• Fenótipos monogénicas: Raros na população, mas alto impacto e penetrância

• Fenotipos Complexos: Frequentes na população mas baixo impacto / penetrância

A suscetibilidade da população (dependente de múltiplos fatores de risco) descreve uma curva

Gaussiana. A maioria da população tem vários alelos de risco. Uma minoria tem poucos ou
nenhuns alelos de risco e a outra minoria terá muitos ou todos os alelos de risco; o mesmo se
passa relativamente à exposição a fatores ambientais.

O fenótipo só se manifesta quando o efeito cumulativo dos vários factores ultrapassa um

determinado limiar (o limiar da susceptibilidade).

No entanto, alguns doentes apresentam menos variantes genéticas de risco do que alguns dos
saudáveis e vice-versa. Porquê?

R: Na população de risco, as variantes são mais frequentes do que na dos saudáveis. Mas a
expressão não tem a ver com quantidade, mas sim com a frequência!!!

• Todos nós temos variantes de Risco para Alzheimer. Uns mais, outros menos, mas todos
nós temos.
Interacção entre perfil genético individual e o meio, o exemplo do Q.I.

• O Potencial da inteligência seria determinado pela Genética. Contudo, o ambiente pode

expandir esse potencial e fazer com que alguém com uma base genética menos
favorável ultrapasse quem tem um perfil genético mais adequado.

A interacção entre o papel genético individual e o ambiente (físico, social, afectivo) é dinâmica
– para o mesmo genótipo, a contribuição de cada componente pode variar com a exposição
ambiental.

3 modelos

• Efeitos independentes da Genética e do Ambiente

▪ Cada linha representa um genótipo diferente com um risco associado
(diferente dos outros)

Modelo II - Impacto da Genética varia

com o ambiente

▪ Em ambientes de risco (Exposição) a

genética pode ser mais determinante do
que em ambientes de maior risco. Há
evidências de que havendo
suscetibilidade genética a dependência de
álcool e drogas, um ambiente familiar
“controlado” é benéfico

Modelo III – O ambiente pode inverter o

efeito do perfil genético

▪ A mesma variante genética pode

aumentar ou diminuir a suscetibilidade a
um fenótipo, dependendo do ambiente.
Para algumas variantes genéticas, o
ambiente não é determinante.
Hereditabilidade – H2

• Fracção da variabilidade do fenótipo (V+) explicada pela variabilidade do Genótipo (Vg)

o Contribuição do genótipo para a variabilidade interindividual do fenótipo

Vtotal = Vgenética + Vambiental

H2= Vgenética / Vtotal

H2= 1 – Só efeito negativo

H2=0 – Só efeito ambiental

Coeficiente de Hereditabilidade = H2= 2 x (Concordância entre monozigóticos (Cmz) –

Concordância entre dizigóticos (Cdz)

Cmz>Cdz = Sugere efeito da genética

Hereditabilidade não é igual a probabilidade de transmissão.

• A hereditabildiade de um fenótipo diz respeito a uma população em um determinado

momento e varia com a influência do ambiente.
• Se todos estiverem expostos aos mesmos factores ambientais (baixa variabilidade de
factores externos), então a variação do fenótipo será devido à variação genética, pelo
que a hereditabilidade será maior.
• Ex: quanto maior a igualdade de alimentação e cuidados de saúde, maior será a
hereditabildiade da altura (as variações de altura irão depender apenas de factores
genéticos.

Quantificação da contribuição genética para a variabilidade dos fenótipos complexos

ou hereditabilidade?

• Estudo de Gémeos
• Comparar gémeos monozigóticos com dizigóticos
• Monozigóticos separados à nascença:
o Mesmo DNA
o Ambientes diferentes
o Se a inteligência fora =, pode estar relacionado com factores
genéticos
o Se for diferente está relacionada com o ambiente
• Dizigóticos:
o 50% identidade genética, Diferente DNA, mesmo ambiente
o Se têm a mesma inteligência, deve-se ao ambiente que é o
mesmo
o Se a inteligência é diferente, pode estar relacionado com
factores genéticos.

Não excluir a influência do Meio intra-uterino.

Gémeos Monozigóticos
 • Mesmo perfil genético constitucional
• Perfil epigenético depende das vivências pessoais e exposição ambiental e vai-se
modificando ao longo dos anos, criando diferenças entre os gémeos monozigóticos
• Contudo, a maioria dos fenótipos é poligénica e influenciada pelo ambiente.
Relativamente ao SNC, o seu desenvolvimento, organização e funcionamento são
modulados pelas experiências de cada indivíduo.

Limitações dos estudos de gémeos:

• Separar a herança genética da influência do ambiente comum

• Distinguir ambiente partilhado (família) de ambiente não partilhado (extra-familiar)

Separar a herança genética da influência do ambiente comum

• Diferentes estratégias:
o Comparação de gémeos monozigóticos criados separados ou criados juntos
o Estudo de filhos de gémemos monozigóticos
o Estudos de comparação entre irmãos verdadeiros e adoptados, criados juntos
o Estudos de comparação de crianças adoptadas com os pais biológicos e os pais
adoptivos

Concordância entre gémemos monozigóticos e dizigóticos:

• Para diversos fenótipos obteve-se uma média de 30% para Mz e 7% para Dz, escepto:
o Aurtismo: 93% Mz, 46% Dz
o Psoríase 72% Mz, 15% Dz,etc

Como seria o fenótipo monogénico se penetrância completa? 100% mZ. Se penetrância

incompleta, depende da percentagem de penetrância dessa mutação associada a essa dança.

Esquizofrenia – Hereditabilidade elevada

Cancro – Hereditabilidade Mediana – ambiente tem grande impacto

Hereditabilidades altas:

• Altura 0,8
• Capacidade verbal 0,7
• QI 0,5 – 0,8
• Alcoolismo 0,5 – 0,8
• Esquizofrenia 0,81
• Autismo 0,7
• Diabetes 1 – 0,9

Os valores da hereditabilidade podem não ser os mesmos em populações europeias, asiáticas,

africanas ou mesmo entre populações do norte e sul da europa.

Modelos Preditivos de suscetibilidade a doenças complexas

• Identificação de factores genéticos

 o Estudos de associação (estatística) – comparação de frequências de alelos entre
população com e sem fenótipo. Os alelos mais frequentes no grupo com o
fenótipo são considerados MARCADORES DE SUSCEPTIBILIDADE AO
FENÓTIPO.
o Genoma Wide Association – Descobrir novas variantes genéticas de todo o
genoma (SNPs), recorrendo a microarrays de DNA - tecnologia mais cara,
estudo de milhares de indivíduos
o Impacto das variantes no fenótipo é da ordem dos 0,003% a 0,011%. Para
justificação de algo, milhares de SNPs teriam de ser identificadas – não tem
utilidade prática.
o Estudos sempre difíceis e inconclusivos.
• Identificação de factores ambientais
o Os efeitos ambientais iniciam-se mesmo antes da fecundação, por exposição
das células germinativas dos progenitores
o Efeitos de exposição ambiental podem afectar 3 gerações mesmo na ausência
de transmissão do padrão epigenético:
▪ Mãe
▪ Feto
▪ Células reprodutivas do feto

Missing Heritability:

• Carga genética dos fenótipos complexos que não se tem conseguido identificar.
• Causas:
o Variantes raras - <5% de baixa penetrância difíceis de identificar
o Variantes de tipo CNVs, ainda pouco estudadas
o Epistasia – interacção entre genes com potenciação de efeitos na presença de
associação de variantes
o Interacção entre meio e genoma – o efeito de certas variantes podem depender
da interacção com o meio ambiente
o Mecanismos epigenéticos

Ideias Principais:

1. As variáveis genéticas têm uma baixa penetrância pelo que

cada uma individualmente tem uma pequena crontribuição
para o aumento ou diminuição de risco para o fenótipo;
2. As variantes genéticas já identificadas explicam uma minoria
da etiologia genética dos fenótipos (missing heritability)
3. São variantes de susceptibilidade e não de diagnóstico:
apenas aumentam ou diminuem o risco
4. Quem tem as variantes tem maior probabilidade de
desenvolver o fenótipo, mas pode não o desenvolver.
5. Quem não tem as variantes de risco apenas tem menor
probabilidade de desenvolver o fenótipo

É importante preferir modelos integrados de avaliação de risco: associar factores de risco não
genéticos (idade, sexo, factores ambientais) ao risco genético.
NÃO HÁ DIAGNÓSTICO GENÉTICO ESPECÍFICO.

Aconselhamento Genético:

• Avaliação do risco de recorrência – fazem-se estudos esmpíricos para a valiar risco

empírico (tabelas construtivas a partir de estudos de famílias)
• Varia de população para população
• Depende de vários factores:
o Género do indivíduo
o Género da família
o Nº de familiares doentes
o Consanguinidade
o Gravidade na doença

QUANTO MAIOR A GRAVIDADE NO FAMILIAR AFECTADO, MAIOR A PROBABILIDADE DE

RECORRÊNCIA (PAIS COM VÁRIOS ALELOS DE RISCO E/OU EXPOSIÇÃO A FACTORES
AMBIENTAIS)

• Risco reduz-se rapidamente para famílias mais afastadas

• Risco de doença
o Recessiva: 25%
o Dominante 50%
o Variantes 2 a 6% - baixo risco de transmissão, pois é menor de 10%. No
entanto, quanto maior a gravidade mais sobre a percentagem por diversas
razões, mas principalmente + alelos de risco ou mesma exposição a factores
ambientais tóxicos.

PARA UM FENÓTIPO MULTIFACTORIAL, O RISCO DE RECORRÊNCIA AUMENTA QUANTO

MAIOR O N.º DE FAMILIARES AFECTADOS:

• 1 IRMÃO 5%
• 2 IRMÃOS 12%

PARA ALGUMAS DOENÇAS DE HEREDITARIEDADE MULTIFACTORIAL COM DIFERENTES

PREVALÊNCIAS DE ACORDO COM O GÉNERO (AUTISMO, P. EX. MAIS FREQUENTE NO SEXO
MASCULINO:

• O risco de transmissão aumenta se o descendente for do género em que a

doença é mais frequente (feto do sexo masculino)
• O risco de recorrência aumenta se o familiar que tem a doença é do género
oposto àquele em que a doença é mais frequente
• O risco de recorrência seria maior para um casal com uma filha com autismo
estando a mulher grávida de um menino.
o Proporção do autismo: em cada 5, 4 masculino e um feminino.

Aconselhamento genético de fenótipos complexos:

• Baixo risco de recorrência – muito inferior ao dos fenótipos monogénicos

• Risco varia entre diferentes populações
 • Risco varia com o n.º de familiares doentes, entre outros factores
• A identificação de portadores das variantes genéticas de risco associa-se a um aumento
da suceptibilidade à doença (e não diagnóstico) relativamente aos que não têm essas
variantes;
• Quem não tem as variantes genéticas de risco tem menor suceptibilidade para a doença.
• Doenças monogénicas: testes genéticos preditivos e de diagnóstico
• Doenças Complexas: Testes genéticos de susceptibilidade (sem utilidade clínica no
estado atual do conhecimento).

Anomalias Congénitas – O exemplo do défice de desenvolvimento intelectual

• Alterações morfológicas ou funcionais com relevância médica ou estética presentes ou

determinadas aquando do nascimento
• Não relacionadas com o trabalho de parto
• Estabelece-se durante o desenvolvimento embrionário.
• Podem ser:
▪ Minor (15% dos recém nascidos) – clinodactilia, prega palmar única,
etc) Mais que 3 anomalias Minor – procurar major
▪ Major (presentes em 2-3% dos RN) – defeito do septo interventricular,
espinha bífida / meningocelo, microcefalia, etc)

• Etiologia Identificação é importante para a avaliar o risco de recorrência e a

possibilidade de prevenção):
o Desconhecida (idiopática) – maioria
o Hereditariedade multifactorial – 20%
o Hereditariedade monogénica – 8%
o Cromossomopatias – 6%
o Doença materna (diabetes, infecções, lupus, etc) – 3%
o Exposição a genes teratogénicos – 3%
o (a grande maioria ocorre em descendentes de casais sem fatores de risco
conhecido)
o (Recordar):
• Consanguinidade – factor de risco para doenças multifactorias
e autossómicas recessivas
• Idade materna superior a 35 anos – factor de risco para
aneuploidias (trissomias)
• Idade paterna superior a 50 anos – factor de risco para
neomutações (doenças autossómicas dominantes e ligadas ao
X)

O desenvolvimento intrauterino: Interacção genes e ambiente

• Espermatogénese inicia-se na adolescência e permanece durante toda a vida

• No recém nascido do sexo feminino já estão presentes todos os ovócitos com a meiose
interrompida em prófase I.
o A partir da adolescência ocorre reativação mensal da oogénese. Em cada ciclo
há maturação de um oócito, o que irá sofrer ovulação, enquanto que vários
outros sofrem apoptose.
o Oogénese termina por volta dos 50 anos.
 o Factores de risco: idade paterna, materna, exposição ambiental como
radiação, exposição a agentes químicos genotóxicos. Consequências:
alterações epigenéticas (exposição ambiental – agentes físicos e químicos) e
alterações da sequência - mutações

Modificações do perfil epigenético ocorrem fisiologicamente durante a gametogénese e

durante o desenvolvimento embrionário

• Evolução dos níveis de metilação durante a gametogénese e fase de pré-implantação do

embrião.
• Gametogénese: nas células precursoras das células germinativas primordiais o DNA está
hipermetilado (DNA materno a vermelho e paterno a azul), mas no início da
gametogénese ocorre desmetilação nas células germinativas primordiais.
• A metilação de novo, incluindo o padrão de imprinting característico do sexo do
indivíduo (genes com metilação materna e genes com metilação paterna) surge depois
e ocorre mais cedo nos gâmetas masculinos do que nos femininos.
• Após a fecundação, o genoma paterno é rapidamente e ativamente desmetilado (linha
a azul claro) enquanto que o genoma materno (linha rosa) é passivamente
desmetilado em cada divisão celular. Desmetilição é importante para que as células
do embrião inicial expressem todos os genes. Se estiverem hipermetiladas não
conseguem ter transcrição. Mas posteriormente irá haver aos poucos metilação de
 alguns genes associado ao processo de diferenciação celular, criando para cada tipo
de célula um perfil de metilação diferente.
• Os genes submetidos a imprinting (fenómeno genético no qual certos genes são
expressos apenas por um alelo, enquanto o outro é metilado (inactivado). É considerado
um processo epigenético) estão protegidos desta desmetilação inicial do embrião
(linhas azul e vermelho que permanecem horizontais) – GENES IMPORTANTES PARA O
DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO.
• O padrão de metilação somático de novo será progressivamente reconstituído, na
altura da implantação (fase de blastocisto), à medida que as células se diferenciam.

Metilação: A metilação é um processo metabólico que ocorre em todas as células do organismo.

Consiste na transferência do grupo metil (CH3) de uma molécula a outra. A metilação é
fundamental para a eliminação de toxinas, para a melhoria da função imune, para a produção
de energia, para a leitura do DNA e para o controle da inflamação.

Não esquecer que o estabelecimento de perfis epigenéticos sofre influência ambiental.

Os genomas maternos e paternos serão funcionalmente equivalentes?

• Não conseguimos obter um zigoto a partir de dois oócitos nem um zigoto a partir de
dois espermatozóides. Porquê?
o Pelo fenómeno de imprinting genómico
▪ Para a maior parte dos genes estes são expressos a partir do
cromossoma do pai e a partir do cromossoma da mãe – expressão
bialélica
▪ Alguns genes (poucos, 100 em 30000) encontram-se apenas em alguns
cromossomas, só temos expressão de um dos alelos (monoalélica),e
para alguns destes, só são expressos (só há transcrição) a partir do alelo
que veio do cromossoma da mãe. E para outros genes só há transcrição
a partir do alelo do cromossoma do pai.
▪ E é assim para toda a espécie humana.
o Para os genes (maioria) que são expressos pelos dois cromossomas (pai e mãe),
tanto faz que ambos os cromossomos venham do pai ou da mãe, é igual porque
funcionam a partir de qualquer progenitor.
o Os outros não, pois obrigam que esteja no genoma o alelo específico do pai e o
determinado alelo específico que vem da parte da mãe, porque se assim não
for, simplesmente não funcionam (porque está com a alteração epigenética que
o impede de ser transcrito - está hipermetilado, numa região super
condensada e os factores de transcrição não conseguem lá chegar e não há
transcrição do gene apesar deste estar completamente íntegro).
• Imprinting Genómico – Expressão monoalélica dependente do sexo do transmissor.
Para alguns dos genes submetidos imprinting só é transcrito o alelo que está no
cromossoma que vem do pai e para outros o alelo que está no cromossoma que vem
do pai.
 • Diferente da Lionização do cromossoma X, onde o fenómeno é aleatório.
• Os mecanismos moleculares subjacentes são os mecanismos epigenéticos, pelo que são
reversíveis, explicando a ativação e inativação destes loci ao nível da gametogénese, na
transmissão entre sexos diferentes.

Patologia e Imprinting:

• Para os cromossomas com genes com imprinting é necessário que no para de

cromossomas homólogos, um tenha origem materna e outro tenha paterna, ou irão
ocorrer abortamentos ou doença – alterações por défice ou excesso de proteína. Para
os outros cromossomas, ambos podem ter origem materna ou paterna (dissomia
uniparental), o que não se associa obrigatoriamente a patologia, pis produzem a mesma
quantidade de proteína que era expectável.
• Em situações normais, vindo um cromossoma da parte da mãe e outro da parte do pai,
existe expressão (síntese de proteínas) monoalélica materna, expressão monoalélica
paterna e expressão bialélica
• Em situação de Dissomia uniparental materna, o que acontece embora raras as vezes,
os dois cromossomos homólogos são originados pela mãe e o que acontece é que irá
haver dobro da expressão do gene (dobro da proteína da situação normal) que
supostamente deveria acontecer a partir de um apenas, outro gene que está associado
ao cromossoma homológo do pai que não está presente não é expresso e os genes
bialélicos mantêm a expressão.
• Em situação de Dissomia Uniparental Paterna, acontece a mesma coisa
respectivamente.
A fecundação ocorre na trompa. A implantação no endométrio ocorre por volta do 7º dia
(início da 2ª semana) com o embrião em fase de blástula.

Período Embrionário: até às 8 semanas após fecundação

• No fim deste período, as estruturas rudimentares do SNC estão formadas e os principais

compartimentos do SNC e periférico estão definidos. A maioria dos restantes órgão
também já se diferenciou.

Período fetal – após as 8 semanas

Mórula: Inicialmente é um aglomerado de células, todas elas totipotentes (iguais em termos de
expressão génica – se separadas todas elas podem dar origem a um embrião).

Blástula – massa celular interna – é a partir dessas células que se irá formar o embrião; células
começam a diferenciar-se e a ter uma expressão de genes diferente – Células Pluripotentes. Ao
10º dia células já se diferenciaram em diferentes camadas,

Gástrula – Células multipotentes. Nesta fase o embrião é um disco.

• Três camadas (folhetos) formados:

o Ectoderme: sistema nervoso, pele e anexos, estruturas dos dentes e olhos
o Endoderme: aparelho digestivo e respiratório, fígado, pâncreas
o Mesoderme: músculos, ossos, cartilagem, sistema cardiovascular

Neurolação: formação do tubo neural que dará origem AO SISTEMA NERVOSO CENTRAL – 3ª
SEMANA

• Inicialmente o
embrião é um disco
• Depois torna-se
tubular e forma-se o
tubo neural
• Em um dos
extremos do tubo
desenvolvem-se as
estruturas cerebrais.
21 Dias- O sistema cardiovascular também se forma precocemente de modo a garantir o aporte
de nutrientes e oxigénio necessários ao crescimento do embrião

No fim do período embrionário (8ª semana), já existem os rudimentos das principais estruturas
do sistema nervoso central e periférico. No Néocortex já existe um padrão de regiões
sensoriomotoras.

No fim do período pré-natal, as principais vias neuronais estão completas, nomeadamente as

tálamo-corticais.

A fase embrionária inicia-se ao 15º dia após a fecundação e termina por volta da 8ª semana.
Ocorre diferenciação celular e grande parte da organogénese. Nesta fase o embrião está
particularmente suscetível a efeitos teratogénicos (anomalias do desenvolvimento embrionário
derivadas de fatores ambientais, incluindo fármacos, radiações e infecções virais) e défices
nutricionais. Frequentemente as alterações afectam vários órgãos, os que na altura estavam em
desenvolvimento.

No final da 8ª semana todas as estruturas e órgãos de um RN já estão presentes, embora ainda

não completamente desenvolvidos.
Neurogénese inicia-se na 3ª semana. Mantém-se até pouco depois do nascimento. No adulto
permanecem algumas zonas de neurogénese.

Gliogénese: início mais tardio no embrião, continua na vida pós natal. No adulto mantém-se a
produção de astrócitos e oligodendrócitos em baixos níveis em todo o cérebro.

Nas fases embrionárias iniciais, as células progenitoras neuronais aumentam por mitoses
simétricas (fase de proliferação). A partir dos 42 dias estas células passam a dividir-se
assimetricamente, dando origem a um neurónio (que não se divide mais) e a outra célula
progenitora que se continua a dividir. Mais tarde as células progenitoras vão também dar
origem a astrócitos e, por último, sobretudo após o nascimento, em células percursoras de
oligondendrócitos e outras células (glicogénese). A diferenciação em astrócitos ocorre
tardiamente no período embrionário. No RN algumas células progenitoras continuam a
diferenciar-se em neurónios. No adulto, permanece um número limitado destas células com
capacidade neurogénica, denominando-se células B, em locais restritos, sobretudo no
hipocampo e zona subventricular.

A meio da gestação, a maioria dos neurónios já está formada.

• À medida que se forma, as células neuronais migram desde o local da sua formação
(zona ventricular – meio do cérebro) para o neocórtex em formação. Esta migração
ordenada vai originar uma estrutura de 6 camadas:
o Na sua nova posição os neurónios sofrem um processo de diferenciação –
maturação com crescimento de dentrites e axónios e iniciam formação de
conexões funcionais (estabelecimentos de trajectos até encontrar estruturas
pós sinápticas) – Sinaptogénese.
o Período de desenvolvimento geneticamente programado e independente de
dos estímulos externos.
o Formação de dentrites e sinaptogénese aumenta substancialmente a partir de
metade da gestação, o que explica o aumento de 20x do volume cerebral entre
a semana 20 e o termo da gestação.
• Prematuros: sinaptogénese pode ser comprometida explicando os défices cognitivos
destas crianças.

A neurogénese, intensa até à semana 20, permite a formação de um número excessivo de

neurónios e, sobretudo durante o desenvolvimento intra-uterino, vai ocorrer um processo de
selecção com morte de neurónios – apoptose que pode varia de 50 a 70% dependendo da região
cerebral. Os neurónios que não estabelecem sinapses morrem. (Fig. 3).
Expressão génica e diferença neuronal

• A neurogénese inclui:
o Proliferação das células tronco neuronais
o Diferenciação de neurónios
o Migração, maturação e integração funcional dos neurónios (estabelecimento de
sinapses e vias neuronais).
• A regulação da expressão génica é fundamental para estes processos;
• Mecanismos de regulação de expressão génica:
o Factores neurotróficos – BDNF ( liga-se a um receptor e ativa vias de sinalização
celular)
o Diferentes factores de transcrição ( CREB, miRNAs, mecanismos epigenéticos)

A formação do sistema nervoso não termina com o nascimento.

• A mielinização do córtex inicia-se no fim da gravidez e continua até cerca dos 18 anos.
A selecção e a estabilização das sinapses ocorre sobretudo a partir dos 2-3 anos de
idade.
• Fases:
o 1- Neurogénese
o 2- Migração Neuronal
o 3- Apoptose
o 4- Sinaptogenese
o 5- Mielinização
o 6- Poda das sinapses
Pode de sinapses: As sinapses não usadas são eliminadas.

• A formação das sinapses relacionadas com o desenvolvimento de funções cerebrais

específicas ocorre gradual e sequencialmente e é particularmente intensa nos 1os anos
de vida.
• Aos 3 anos a criança tem o dobro das sinapses de um adulto!
• Após um período de grande formação de sinapses, ocorre o fenómeno de seleção e
estabilização das sinapses em resposta aos estímulos ambientais e aprendizagem (poda
sináptica).

A selecção e estabilização é influenciada pela aprendizagem e estímulos externos.

• A formação de novas sinapses depende de estímulos. A repetição dos estímulos reforça

as sinapses. As sinapses não usadas desaparecem.
• O n.º de conexões pode aumentar ou diminuir em 25% ou mais, dependendo dos
estímulos exteriores.
 o O tato, sons (palavras diferentes), estímulos visuais, etc. são importantes para
o desenvolvimento funcional e maturação do SNC.
o Esta capacidade de selecção e reforça das sinapses existentes e de formação
de novas sinapses diminui com a idade.

No desenvolvimento funcional do Sistema Nervoso, há períodos críticos que dependem da

existência de estímulos externos e parecem constituir a explicação ao nível celular para a
existência de períodos críticos favoráveis à aprendizagem, nomeadamente a da fala.

• Poderia também explicar a maior maleabilidade na modificação dos comportamentos

nos mais novos. Quando os estímulos não ocorrem nesses períodos, há défices
irrecuperáveis no desenvolvimento.

Estabilização Sináptica selectiva e a teoria da aprendizagem por estabilização:

• A utilização repetida de um circuito levaria à sua manutenção em detrimento de

circuitos não utilizados.
• Deste modo, a aprendizagem reduz as potencialidades oferecidas pelo programa
genético, exemplo da limitação da capacidade fonética da criança.

A dinâmica das sinapses e a aquisição de aptidões cognitivas e afectivas

• Muitos dos comportamentos dos homens e dos animais só se adquirem durante um

período limitado de vida e estão dependentes de estímulos ambientais
o Ex. das crianças lobo (quando encontradas, uma morreu no ano seguinte e a
outra morreu passados 9 anos e só aprendeu 50 palavras), incapacidade de
falar, andar e de comportamentos sociais. Porquê?

O défice do desenvolvimento intelectual

• DI - os critérios de diagnóstico de DI definidos pela DMS V incluem:

o Défice do funcionamento adaptativo face ao esperado apra a idade cronológica
em duas ou mais áreas do desenvolvimento
o Limitação significativa das capacidades cognitivas
o Início durante o período de desenvolvimento ou seja na infância e adolescência
(antes dos 18 anos)
o Antes dos 5 anos é comum ser denominado atraso global de Desenvolvimento
Psicomotor (AGDPM)
• Podem ser congénitos (causa genética ou não genética) ou não congénitos (
prematuridade, asfixia no parto, traumatismo cerebral, AVC, etc)
• 2-3% da população
• 70 a 90% com défice ligeiro
• 30-50% é única anomalia (não sindrómico)
• Cerca de 25% são de causa genética
• Avaliação etiológica é importante para o prognóstico e aconselhamento genético dos
pais ( avaliação do risco de recorrência) mas pode ser muito complexo.

Exposição a agentes teratogénicos: fármacos , álcool, drogas ilícitas

 • Cardiopatia, microcefalia, défice intelectual, fendas palpebrais curtas; lábio superior
fino e longo
• Malformações típicas da talidomida (focomelia; cardiopatia, anomalias auriculares)

Défice intelectual e gravidez

• Grupo de doenças infecciosas que é

necessário despistar durante a gravidez:
Diagnóstico Pré-Implantação: exige o recurso a fecundação in vitro

• Procede-se a fecundação in vitro de alguns ovócitos (colhidos por punção) de modo a

produzirem-se vários embriões
• Recolhem-se células de cada embrião para estudo genético
• Só um embrião, sem anomalia genética é transferido para o útero (selecção de
embriões)
• Técnica difícil.
• Para situações de risco específico de uma determinada patologia monogénica ou
cromossómica
• DPI de oportunidade: para mulheres que teriam de recorrer a estes métodos por
dificuldades reprodutivas, pesquisar principais aneuploidias e eventualmente doenças
monogénicas mais frequentes.

Diagnóstico Pré-Natal Invasivo

• Estudar o genótipo / cariótipo do embrião/feto

Rastreio das Trissomias 21, 18 e 13

• Dirigido a todas as grávidas

• Efectuado no âmbito do aconselhamento genético:
o Explicar riscos
o Benefícios
 o Quais os possíveis resultados e suas consequências
o Falsos positivos e negativos
o Valor preditivo positivo e negativo
• Garantir que a informação foi compreendida. Não orientar a decisão.
• Ratreio: atribui a probabilidade do feto ter trissomia
• Ecografia: anomalias de morfologia fetal
• Doseamentos séricos na mãe de substâncias produzidas pelo embrião / placenta – no
primeiro trimestre ou no segundo
• Se o resultado der uma probabilidade significativa, ou se há antecedentes em gravidez
anterior, fazer NIPT

Rastreio Neonatal – Diagnóstico Precoce

• Para situações em que o RN é saudável, a doença só se instala depois do nascimento e

a prevenção é possível e eficaz (por exemplo, dieta específica de fenilcetonúria ou
hormonas tiroideias no hipotiroidismo congénito ou
• Se o diagnóstico precoce pré-sintomático é útil e melhora significativamente o
prognóstico.

Inclui doenças que, embora raras, tenham uma frequência “significativa” na população
(avaliação do custo / benefício) .

Diagnóstico de Portadores

• Para casos de doença herdada monogénica ou cromossómica

• Estudo de famílias: 1º, a mutação tem de ser identificada em um familiar doente
• Deve ser realizado por médicos especialistas em genética clínica, no âmbito de uma
consulta de aconselhamento genético
• Só estudar menores saudáveis se for para seu benefício: vigilância específica ou
tratamento a iniciar antes dos 16 anos.