DissertacaoMestrado 84448 VersaoPublica

Validação de Limpeza dos Equipamentos presentes em
Edifício Industrial
Constança Simões Sattler
Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em
Engenharia Química
Orientadores: Dr. Samuel da Luz Martins

Prof. Dr. Sebastião Manuel Tavares da
Silva Alves
Júri
Presidente: Prof. Dr. Henrique Aníbal Santos de Matos

Orientadores: Dr. Samuel da Luz Martins
Vogal: Profª. Dra. Maria de Fátima Guerreiro
Coelho Soares Rosa
Julho 2021
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“Em simplicidade trabalhar”
Santa Paula Frassinetti
iii
iv
Declaração:
Declaro que o presente documento é um trabalho original da minha autoria e que cumpre todos os
requisitos do Código de Conduta e Boas Práticas da Universidade de Lisboa.
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vi
Agradecimentos
E assim chega o fim deste ciclo... Faltam-me palavras neste momento para exprimir a aventura que
foram estes 6 anos. Foi um turbilhão de emoções constante, houve muitos altos e baixos, no entanto,
todos estes momentos refletem um crescimento e uma aprendizagem enorme. Esta dissertação marca,
assim, o fim deste percurso, mas essencialmente o começo de um novo, com outras responsabilidades
e com a certeza de que não teria sido possível, sem o apoio de algumas pessoas que se cruzaram
comigo durante este tempo e a quem eu agradeço e dedico este trabalho.
As minhas primeiras palavras dirigem-se aos meus orientadores. Ao Professor Sebastião agradeço por
ter aceitado ser meu orientador e por me ter ajudado a conseguir entregar este trabalho. Ao Samuel, o
meu agradecimento por me ter acompanhado nestes meses de trabalho, por ter confiado em mim, pela
disponibilidade (mesmo quando às vezes não havia tempo), e pela praticidade e simplicidade com que
sempre transmitiu as ideias e os conhecimentos. A todos os colegas da Garantia de Qualidade que me
acompanharam na Cipan, pela forma como sempre me receberam e como se disponibilizaram sempre
a ajudar, o meu mais profundo obrigada. Foi um gosto trabalhar ao vosso lado. Sem esquecer a Eng.
Nazaré que me deu a oportunidade de realizar esta tese e a Eng. Marta que me auxiliou nas minhas
idas à instalação e acompanhou e ajudou em algumas etapas do trabalho.
Para os meus amigos, aqueles que viveram comigo, lado a lado, todos estes anos, os que partilharam
as longas horas de estudo/trabalho assim como as horas mais leves e de descontração, os que
vivenciaram as conquistas e as frustrações. Obrigada por terem estado sempre por perto,
independentemente de tudo. Sem vocês não teria sido possível nem tinha sido a mesma coisa. Foram
um dos grandes incentivos neste meu percurso e tenho a certeza de que vão continuar a ser na minha
vida. Não é um adeus, mas sim um até já.
E por último, mas dirigindo-me às pessoas mais importantes, agradeço aos meus pais e à minha irmã,
que são o meu maior apoio. Obrigada por me darem as bases para ser a pessoa que sou hoje e por
terem sempre feito de tudo para que eu pudesse chegar até aqui. O meu percurso deve-se a vocês. E
ao resto da minha família que acompanhou esta trajetória, em especial aos meus avós, com o desejo
de que, quer seja perto ou longe, se orgulhem sempre de mim.
A vocês todos dedico este trabalho que representa o fim dos 6 anos mais importantes da minha vida.
Agora que venham as próximas aventuras, estou pronta!
Obrigada, Instituto Superior Técnico, foi incrível!
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viii
Resumo
Um dos maiores desafios que as indústrias farmacêuticas enfrentam é a contaminação dos

produtos farmacêuticos e/ou substâncias ativas que pode ser causada por agentes de limpeza,
solventes ou microrganismos. Sendo das indústrias mais rigorosas e reguladas, a limpeza de
equipamentos e instalações tem vindo a assumir-se essencial assim como a sua validação. Esta
impede a ocorrência de contaminações e garante a qualidade do produto final reduzindo qualquer risco
para a saúde do consumidor. Alguma falha neste sentido, pode implicar elevada perda de custos,
recursos e de tempo.
O objetivo deste trabalho é a validação dos equipamentos existentes no edifício 13 da Cipan

utilizados na produção de uma substância ativa recente no mercado.
Primeiramente, o trabalho focou-se no desenvolvimento da estratégia de limpeza dos

equipamentos, tendo sido realizados testes de cobertura recorrendo aos sistemas incorporados no
interior dos equipamentos. Estes permitiram verificar a eficácia dos sistemas de limpeza implementados
nos equipamentos e posteriormente elaborar os registos de limpeza para cada equipamento e o cálculo
dos limites de aceitação.
A segunda parte do trabalho, visou a aplicação dos registos de limpeza, realização de alguns
runs de limpeza e consequente a obtenção dos resultados de modo a confirmar que o processo
desenvolvido é eficaz e reprodutível. Os resultados analíticos obtidos e os parâmetros calculados
através do Controlo Estatístico de Processo demonstraram que as especificações estabelecidas são
cumpridas sendo, assim, possível validar a limpeza da instalação.
Palavras-chave: Validação, Limpeza, Cobertura, TOC, Princípio Ativo, Controlo Estatístico de

Processo
ix
x
Abstract
One of the biggest challenges that pharmaceutical industries face is the contamination of
pharmaceutical products and/or active pharmaceuticals ingredients that can be caused by cleaning
agents, solvents, or microorganisms. Being one of the most rigorous and regulated industries,
equipment and facilities cleaning has become essential, as well as its validation. This prevents the
occurrence of contaminations and ensures the final product quality by reducing any risk to the
customer´s health. Any failure in this regard can imply a high loss of costs, resources, and time.
The objective of this work is the validation of existing equipment in Cipan building 13 used in
the production of a recent active pharmaceutical ingredient (API) on the market.
First, the work focused on the development of the cleaning equipment strategy, and coverage
tests were performed using the systems incorporated inside the equipment. These allowed to verify the
effectiveness of cleaning systems implemented in the equipment and then elaborate the cleaning reports
for each piece of equipment and the calculation of acceptance criteria.
The second part of the work aimed at applying the cleaning reports, performing some cleaning
runs, and consequently obtaining the results to confirm that the developed process is effective and
reproducible. The analytical results obtained, and the parameters calculated through the statistical
process control demonstrated that established specifications are met and, thus, it is possible to validate
the cleaning of the facility.
Keywords: Validation, Cleaning, Coverage, TOC, Active Pharmaceutical Ingredient, Statistical Process
Control
xi
Índice
Agradecimentos .............................................................................................................................. vii
Resumo ............................................................................................................................................ix
Abstract ............................................................................................................................................xi
Índice ............................................................................................................................................... xii
Índice de Figuras ........................................................................................................................... xiv
Índice de Tabelas ........................................................................................................................... xvi
Lista de Símbolos e Abreviaturas ............................................................................................... xviii
1. Introdução..................................................................................................................................1
1.1. Motivação e Enquadramento .............................................................................................1
1.2. Apresentação da Empresa - Cipan ....................................................................................1
1.3. A Qualidade e as GMP ......................................................................................................2
2. Descrição do produto................................................................................................................3
3. Estado de Arte ...........................................................................................................................5
3.1. Validação de Limpeza ........................................................................................................6

3.1.1. Fase 1: Delineamento (Design) do processo..........................................................7
3.1.2. Fase 2: Qualificação do Processo..........................................................................8
3.1.3. Fase 3: Verificação Contínua do Processo ............................................................9
3.2. Procedimento de Limpeza .................................................................................................9
3.3. Tipos de Limpeza ............................................................................................................ 11
3.4. Estratégia a aplicar – Abordagem de Limpeza ................................................................. 12
3.5. Níveis de Limpeza ........................................................................................................... 14
3.6. Cobertura de Equipamento .............................................................................................. 15
3.7. Inspeção Visual ............................................................................................................... 16
3.8. Seleção do Método de Amostragem................................................................................. 17

3.8.1. Amostragem por Swab ........................................................................................ 18
3.8.2. Amostragem por Rinse (Enxaguamento) ............................................................. 18
3.9. Métodos Analíticos........................................................................................................... 19
3.9.1. Carbono Orgânico Total - TOC ............................................................................ 20
3.9.2. Cromatografia Líquida de Alta Eficiência - HPLC ................................................. 21
3.9.3. Resíduo por evaporação ..................................................................................... 21
3.9.4. Condutividade ..................................................................................................... 22
xii
3.9.5. Medição de pH .................................................................................................... 22
3.10. Critérios de Avaliação ...................................................................................................... 23
3.10.1. Cálculo dos limites residuais com base na dose terapêutica ................................ 23
3.10.2. Cálculo dos limites residuais considerando os dados de NOAEL (Nível de efeito
adverso não observável).................................................................................................. 24
3.10.3. Cálculo dos limites residuais considerando os dados de dose letal 50 - LD50 ....... 25
3.10.4. Limite Geral ......................................................................................................... 26
3.10.5. Cálculo do limite de Carbono Orgânico Total ....................................................... 26
3.11. Tempo de Espera Sujo e Tempo de Espera Limpo ........................................................... 27
3.12. Controlo Estatístico de Processo ..................................................................................... 28
4. Metodologias ........................................................................................................................... 32
4.1. Descrição dos Equipamentos........................................................................................... 32
4.2. Teste de Cobertura .......................................................................................................... 35
4.3. Escolha do pior caso em estudo ...................................................................................... 38
4.4. Cálculo dos Limites de Aceitação ..................................................................................... 38

4.4.1. Limite de TOC ..................................................................................................... 41
4.5. Plano de Amostragem...................................................................................................... 42
4.6. Abordagem de Não-Limpeza ........................................................................................... 43
4.7. Registos de Limpeza ....................................................................................................... 43

4.7.1. Limpeza de Equipamento .................................................................................... 44
4.7.2. Limpeza entre lotes e anidrificação com solvente de processo............................. 49
5. Tratamento e discussão de resultados .................................................................................. 52
5.1. Runs de Limpeza – Datas de Execução ........................................................................... 52
5.2. Mudança de Linha – Resultados de Verificação Analítica e Inspeção Visual ..................... 55
5.3. Runs de Limpeza – Inspeção Visual nas Runs de Limpeza entre Lotes............................ 61
5.4. Controlo Estatístico de Processo ..................................................................................... 64
6. Conclusões .............................................................................................................................. 71
7. Referências .............................................................................................................................. 73
Anexos ............................................................................................................................................ 76
xiii
Índice de Figuras
Figura 1. Fórmula estrutural da molécula de D ....................................................................................3
Figura 2. Fórmulas estruturais das moléculas que constituem o intermediário A..................................4
Figura 3. Fórmula estrutural do intermediário B ...................................................................................4
Figura 4. Fórmula estrutural do intermediário C ...................................................................................4
Figura 5. Esquema do Ciclo de Vida de um Processo de Validação de Limpeza ..................................7
Figura 6. Esquema dos níveis de limpeza consoante as transições realizadas. ................................. 15
Figura 7. Esquema ilustrativo de um gráfico de subgrupos, gráfico Xbarra-R. .................................... 29
Figura 8. Esquema ilustrativo de um gráfico de observações individuais, gráfico I-AM. ...................... 29
Figura 9. Gráfico de uma distribuição normal com defeitos. ............................................................... 30
Figura 10. Gráfico de distribuição normal com os defeitos concentrados em apenas um lado da
curva................................................................................................................................................. 30
Figura 11. Estado do RAP685 após pulverização com riboflavina (observação com luz UV) .............. 36
Figura 12. Estado do RAP685 após passagem com água (observação com luz UV) ......................... 36
Figura 13. Estado do RAP602 após pulverização com riboflavina (observação com luz UV).............. 37
Figura 14. Estado do RAP602 após passagem com água (observação com luz UV) ......................... 37
Figura 15. Dados a preencher antes de iniciar a limpeza a qualquer equipamento ............................ 44
Figura 16. Representação do RAP685 e F605 - corte do Flowsheet da linha de produção de B. ....... 45
Figura 17. Flowsheet representativo do processo de anidrificação para a linha de produção da D

Bruta................................................................................................................................................. 50
Figura 18. Análise estatística - Gráfico de Controlo dos resultados de TOC da primeira run de
limpeza ............................................................................................................................................ 64
Figura 19. Análise estatística – Análise de Capacidade do processo de limpeza para valores de TOC
da primeira run de limpeza CoL......................................................................................................... 65
Figura 20. Análise estatística - Gráfico de Controlo dos resultados de TOC da segunda run de
limpeza ............................................................................................................................................. 66
da segunda run de limpeza CoL ........................................................................................................ 67
Figura 22. Análise estatística - Gráfico de Controlo dos resultados de TOC da terceira run de
limpeza ............................................................................................................................................. 68
da terceira run de limpeza CoL ......................................................................................................... 68
xiv
Figura 24. Comparação das cartas de Controlo obtidas dos resultados de TOC correspondentes à
segunda e terceira runs de limpeza................................................................................................... 70
xv
Índice de Tabelas
Tabela 1. Descrição dos documentos de apoio ao processo de validação. ..........................................8
Tabela 2. CPPs e CQAs associados aos processos de limpeza......................................................... 10
Tabela 3. Classificações tendo em conta os valores de ADE/PDE ou LD50. ...................................... 13
Tabela 4. Classificações tendo em conta o grau de solubilidade. ....................................................... 13
Tabela 5. Classificações tendo em conta a dificuldade de limpeza..................................................... 13
Tabela 6. Pontos críticos gerais para cada tipo de equipamento. ....................................................... 17
Tabela 7. Métodos analíticos aplicados em cada tipo de limpeza. ...................................................... 18
Tabela 8. Lista dos Métodos Analíticos e respetivos limites de deteção (LD) e quantificação (LQ). .... 20
Tabela 9. Limites USP para método Resíduo por Evaporação. .......................................................... 22
Tabela 10. Valores de Condutividade em função da Temperatura. ..................................................... 22
Tabela 11. Fatores de Segurança de acordo com modo de administração do produto. ...................... 24
Tabela 12. Valores de Cp e respetivos significados. .......................................................................... 30
Tabela 13. Inventário dos Equipamentos utilizados na linha de produção do intermediário A. ............ 33
Tabela 14. Inventário dos Equipamentos utilizados na linha de produção do intermediário B. ............ 33
Tabela 15. Inventário dos Equipamentos utilizados na linha de produção de D Bruta......................... 34
Tabela 16. Áreas de superfície calculadas para os equipamentos presentes na instalação. ............... 35
Tabela 17. Tamanhos de Lotes produzidos no Edifício 13. ................................................................. 38
Tabela 18. Dados para o cálculo dos limites de aceitação. ................................................................ 39
Tabela 19. Dados para o cálculo dos limites de aceitação. ................................................................ 39
Tabela 20. Valores de L1 com base no valor de TDD......................................................................... 39
Tabela 21. Valores de L1 com base no valor de PDE......................................................................... 39
Tabela 22. Valores de MACO com base no valor de TDD. ................................................................. 40
Tabela 23. Valores de MACO com base no valor de PDE .................................................................. 40
Tabela 24. Limites de Aceitação correspondentes a cada equipamento em estudo. ........................... 41
Tabela 25. Dados necessários ao cálculo do Limite de TOC. ............................................................. 41
Tabela 26. Plano de Amostragem dos equipamentos......................................................................... 42
Tabela 27. Plano de Amostragem para abordagem de não limpeza. .................................................. 43
Tabela 28. Datas de realização das 3 runs de mudança de linha para os equipamentos da linha de
produção de A. ................................................................................................................................. 52
xvi
produção de B. ................................................................................................................................. 53
produção de D. ................................................................................................................................. 54
Tabela 31. Resultados analíticos – Runs de limpeza para mudança de linha da linha de produção do
intermediário A. ................................................................................................................................ 56
Tabela 32. Resultados analíticos – Runs de limpeza para mudança de linha da linha de produção do
intermediário B. ................................................................................................................................ 58
Tabela 33. Resultados analíticos – Runs de limpeza para mudança de linha da linha de produção da D.
......................................................................................................................................................... 60
Tabela 34. Resultados obtidos das 3 runs de limpeza entre lotes para os equipamentos da linha de
produção de A. ................................................................................................................................. 62
produção de B. ................................................................................................................................. 62
produção de D. ................................................................................................................................. 63
xvii
Lista de Símbolos e Abreviaturas
A Área (m2)
ADE Acceptable Daily Exposure (Dose Diária Aceitável)
ABSSSI Infeções bacterianas agudas de pele e de estrutura de pele
AM Amplitude Móvel
API Active Pharmaceutical Ingredient (Ingrediente Ativo Farmacêutico)
BSSP Tamanho do lote do produto subsequente
BW Peso médio de indivíduo
cGMP Current Good Manufacturing Practice
CAPB Pneumonia bacteriana adquirida na comunidade
CbB Cleaning between Batches
CHT Clean Hold Time (Tempo de Espera Limpo)
CIP Clean In Place
Cp Índice de capacidade potencial de Processo
Cpk Índice de capacidade de processo
CO Carry-Over
CoL Change of Line (Mudança de Linha)
COP Clean Out Place
DHT Dirty Hold Time (Tempo de Espera Sujo)
DPMO Defeitos por Milhão de Oportunidades
EMA European Medicines Agency (Agência Europeia do Medicamento)
FDA US Food and Drug Administration
GMP Good Manufacturing Practice (Boas Práticas de Fabrico)
HBEL Health Based Exposure Limit
HPLC High Performance Liquid Chromatography (Cromatografia Líquida de Alta

Pressão)
ICH International Conference on Harmonization of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde
xviii
L1 Limite no produto subsequente
L2 Limite residual de superfície
LD50 Dose Letal 50
LD Limite de Deteção
LIC Limite Inferior de Controlo
LQ Limite de Quantificação
LSC Limite Superior de Controlo
MACO Maximum Acceptable Carry Over (Quantidade Máxima Transferida de um

produto para o seguinte)
MBS Minimum Batch Size (Tamanho Mínimo de Lote)
NOEL No Observable Effect level (nenhum nível de efeito observável)
NOAEL No Observed Adverse Effect level (nenhum nível de efeito adverso observável)
PDE Permitted Daily Exposure (Dose Diária Permitida)
PM Peso Molecular
PMA Pharmaceutical Manufacters Association
PPM Nº Peças não-conformes em partes por milhão
Pp Índice de performance de Processo
Ppk Índice de performance de Processo
SESA Shared Equipment Surface Area
Sf Safety Factor (Fator de Segurança)
TDD Therapeutic Daily Dose (Dose Diária Terapêutica)
TOC Total Organic Carbon (Carbono Orgânico Total)
USP United States Pharmacopeia
V Volume (m3)
x Valor Médio
Z-bench Valor de benchmarketing
σ Desvio padrão
xix
xx
1. Introdução
1.1. Motivação e Enquadramento

Qualquer indústria farmacêutica tem como preocupação garantir a qualidade de um medicamento
ao longo de todo o seu ciclo de vida. A limpeza de equipamentos de processo é um dos pontos mais
importantes para garantir a qualidade do produto. Esta limpeza consiste na execução de um
procedimento que tem como objetivo limpar a área interna e externa do equipamento que esteve em
contacto direto ou indireto com o produto, de modo a obter um nível aceitável de resíduo, previamente
definido, que se considera seguro e que não afeta a qualidade do próximo produto usado nesse
equipamento. Só desta forma se consegue garantir que o produto tem a qualidade necessária para o
uso pretendido sem que prejudique a saúde do consumidor, uma vez que, o desenvolvimento, a
produção e o controlo de um medicamento acarretam necessariamente algum grau de risco.
A validação de limpeza é, por consequência, recomendada, pois é parte integrante do conjunto de

normas que compõem as GMP de substâncias ativas e é uma das formas mais eficazes de controlar
e, de certo modo, evitar a contaminação e a contaminação cruzada durante os processos de fabrico. A
contaminação cruzada é mais relevante nos equipamentos multipurpose (usados para mais de uma
função), onde a principal preocupação se foca na transferência da quantidade mínima de resíduo
possível proveniente da produção de um produto para o produto a ser produzido de seguida. Devido à
contaminação cruzada, a validação de limpeza neste tipo de equipamentos é mais complexa do que
nos equipamentos considerados dedicados (ou seja, equipamentos utilizados exclusivamente para uma
só função). Segundo o FDA - US Food and Drug Administration, “os equipamentos e utensílios devem
ser limpos, ter uma boa manutenção e higienização em intervalos apropriados para evitar problemas
de funcionamento ou contaminação que alterem a segurança, identidade, força, qualidade ou pureza
do medicamento”, ou seja, qualquer equipamento que contacte com o medicamento que está a ser
produzido, deve ser limpo e higienizado de uma forma adequada para prevenir a contaminação entre
substâncias ativas.
Esta dissertação pretende definir todo o processo de validação de limpeza dos equipamentos
existentes no Edifício 13 da Cipan, dedicado exclusivamente à produção de D que, por sua vez, já era
anteriormente produzida pela empresa, mas noutra instalação onde se realizava também a produção
de outras tetraciclinas. A validação ocorre durante o arranque da produção no mesmo.
Por questões de confidencialidade, os produtos incluídos no estudo serão denominados por A, B, C

e D e as figuras relacionadas aos mesmos não serão visíveis.
1.2. Apresentação da Empresa - Cipan

A Cipan - Companhia Industrial Produtora de Antibióticos, SA., empresa fundada na Vala do
Carregado (Castanheira do Ribatejo) e que surge em 1963, assume-se como uma empresa
farmacêutica destinada à investigação, desenvolvimento e produção de substâncias ativas (API),
1
nomeadamente de Tetraciclinas, utilizadas na produção de medicamentos de consumo humano e
veterinário. Segundo o INFARMED, um API define-se como “qualquer substância ou mistura de
substâncias que, quando utilizada no fabrico de um medicamento, se torna um princípio ativo dessa
formulação, exercendo uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica para restaurar, corrigir ou
modificar funções fisiológicas ou estabelecer um diagnóstico médico”. [1] A produção destes princípios
ativos é realizada na empresa por via de dois processos: a fermentação e a síntese química.
De forma a corresponder sempre aos requisitos exigidos, a Cipan é frequentemente auditada por
clientes e inspecionada por entidades reguladoras como a Autoridade Nacional do Medicamento e
Produtos de Saúde (INFARMED) e a US FDA (United States Food and Drug Administration).
Em setembro de 2016, a empresa foi adquirida pelo Grupo SuanFarma que se dedica ao
desenvolvimento, produção e comercialização de matérias-primas e produto acabado para os setores
farmacêutico, biotecnológico, veterinário, nutricional e cosmético.
Em 2015, a Cipan produziu os primeiros lotes de engenharia de uma substância ativa para um novo
medicamento lançado nos Estados Unidos no primeiro trimestre de 2019. Aprovado em outubro de
2018 pelas autoridades americanas, o "CONFIDENCIAL" tem como substância ativa a D, produzida na
Cipan. A produção comercial do produto (após validação) pela empresa iniciou-se em 2017. Desde este
ano, a empresa tem vindo a investir numa unidade com o objetivo de ser dedicada à produção da
substância referida. Em agosto de 2020, deu-se início ao arranque da produção de D na instalação e,
consequentemente, às validações do processo e de limpeza dos equipamentos. [2]
1.3. A Qualidade e as GMP

A garantia da qualidade é um conceito abrangente que engloba todas as questões que, de uma
forma individual ou coletiva, podem influenciar a qualidade e a pureza necessárias de um produto
farmacêutico, para que este cumpra a sua funcionalidade [3]. Para isto, é necessário que incorpore
regras que traduzem as GMP – Boas práticas de fabrico. Estas, por sua vez, são definidas pelo
INFARMED como “parte da garantia da qualidade que assegura que os produtos são produzidos de
forma consistente e controlados de acordo com os padrões de qualidade adequados ao uso a que se
destinam e conforme exigido pela autorização de (introdução no) mercado”. [4] Na prática, garantir a
qualidade de um produto farmacêutico é reunir as regras necessárias para que estas, quando
implementadas, garantam que os medicamentos e APIs são produzidos e controlados de acordo com
os padrões de qualidade adequados ao uso a que se destinam, diminuindo os riscos inerentes a
qualquer.
No que diz respeito à Cipan, esta desenvolve e fabrica produtos de acordo com as cGMP e com os
rigorosos padrões internacionais de qualidade, pelo que, todos os aspetos da produção, desde a
seleção de matérias-primas até a fabricação e o teste, são avaliados ao detalhe.
2
2. Descrição do produto
As tetraciclinas, descobertas nos finais de 1940, são substâncias ativas de determinados
medicamentos que se caraterizam por apresentarem um amplo espetro de atividade anti-bacteriana. O
estudo das tetraciclinas tem sido um tópico de interesse para muitos investigadores pelo que, até aos
dias de hoje, existem três gerações desta família. A primeira geração inclui tetraciclinas obtidas a partir
de biossíntese (1948 a 1963), a segunda geração engloba tetraciclinas obtidas por semi-síntese
(biossíntese e síntese química) (1965 a 1972) e a terceira geração engloba tetraciclinas obtidas
somente por síntese química [5]. A clorotetraciclina e a oxitetraciclina foram as primeiras a ser
descobertas deste grupo de antibióticos sendo que posteriormente foram introduzidas mais tetraciclinas
no mercado. A Cipan tem capacidade de produção de tetraciclinas de todas as gerações:
Clorotetraciclina de 1ª geração, Limeciclina, Cloridrato de Tetraciclina e Cloridrato de Minociclina de 2ª
geração começou recentemente a produzir a Omadaciclina de 3ª geração, sendo este considerado o
primeiro composto de uma nova classe – as Aminometilciclinas.
A D (Figura 1), de fórmula estrutural de C29H40N4O7, foi aprovada pela U.S. Food and Drug
Administration (FDA) em 2018, sendo prescrita em casos de pneumonia bacteriana adquirida na
comunidade (CAPB) e infeções bacterianas agudas de pele e de estrutura de pele (ABSSSI) em
adultos. Comporta-se de forma semelhante às tetraciclinas, apresentando uma estrutura cristalina
estável que, comparando com a estrutura das mesmas, difere na posição C9 por apresentar um grupo
aminometil. Esta modificação resulta no aumento do espetro de atividade antimicrobiana, superando a
resistência caraterística das tetraciclinas de geração mais antiga via proteínas de proteção ribossomal
e mecanismos de bomba de efluxo (proteína que remove o antibiótico das células). [6] A D,
desenvolvida e comercializada pela Paratek Pharmaceuticals, utilizada como API final do medicamento
Nuzyra apresenta-se sob a forma de um sal (Tosilato de Omadacicilina), sendo que a Cipan produz
apenas a base livre e não-purificada (D).
CONFIDENCIAL
Figura 1. Fórmula estrutural da molécula de D
A D carateriza-se por ser um sólido amarelo a laranja, facilmente solúvel em solventes polares
como a água, álcoois e semelhantes. O processo de produção deste produto, de uma forma sintetizada,
envolve o fabrico de dois intermediários, denominados pela Paratek Pharmaceuticals como A e B e é
realizado através de três passos de síntese:
 Passo 1 - CONFIDENCIAL.
Por último, a D obtida passa por um processo de purificação através de HPLC, seguido de
cristalização e formação de sal, para obter o API final (Tosilato de D). [7]
3
CONFIDENCIAL
Figura 2. Fórmulas estruturais das moléculas que constituem o intermediário A
CONFIDENCIAL CONFIDENCIAL
Figura 3. Fórmula estrutural do intermediário B Figura 4. Fórmula estrutural do intermediário C
4
3. Estado de Arte
Desde os anos oitenta do século XX que a validação de limpeza é um tema em desenvolvimento
sendo nesta altura que o conceito de validação na indústria farmacêutica ganhou uma grande
relevância. Este tema ganhou destaque devido ao conflito gerado quando muitas empresas, após
serem inspecionadas pelo FDA, foram obrigadas a seguir as normas de validação de limpeza propostas
por esta entidade reguladora. Estas normas incidiam bastante na validação de limpeza e algumas das
empresas decidiram aprofundar os processos de limpeza. Em 1984, Samuel Harder publicou o artigo
“The Validation of Cleaning Procedures”, onde introduziu alguns aspetos a ter em conta num processo
de validação de limpeza. Estes focavam-se essencialmente no estabelecimento de limites de aceitação
que, segundo o autor, deviam ser práticos e alcançáveis por um processo de limpeza razoável,
verificáveis por metodologias analíticas existentes nas empresas e também seguros, aceitáveis e
concordantes com os limites de resíduos estabelecidos para várias substâncias, ideias essas ainda
aplicadas nos dias de hoje.
Em 1988, um incidente causado por um fornecedor do API Resina Colestiramina (USP) alertou a
FDA para o impacto que a contaminação cruzada pode causar num produto final. Neste caso, o produto
teve de ser recolhido por apresentar baixos níveis de intermediários e contaminantes provenientes da
produção de pesticidas agrícolas. Acredita-se que a contaminação cruzada em questão teve origem no
uso de barris, previamente utilizados para a recuperação de solventes na produção de pesticidas
agrícolas, que não foram limpos apropriadamente durante a produção do API. Este incidente, para além
da consciencialização, por parte da FDA, para o risco que a contaminação cruzada de um processo de
limpeza não validado pode acarretar para a indústria, alertou a mesma para a importância da validação
tanto de um processo de produção como de limpeza.
Um ano depois, como complemento às ideias previamente referenciadas por Harder, Doug
Mendenhall dos Laboratórios Abbot, num capítulo denominado “Cleaning Validation” publicado pelo
próprio na Drug Development and Industrial Pharmacy, introduziu o uso da inspeção visual, a utilização
de uma abordagem de matriz e a realização de testes para os agentes de limpeza (Lotes de placebo).
Entre os anos 1989 e 1992, os laboratórios Barr foram inspecionados pela US FDA e, como
resultado, surgiu algumas questões quanto à interpretação das GMPs e, consequentemente, originou
um processo-crime contra a empresa em junho de 1992. Em fevereiro do ano seguinte, após avaliar o
caso, o juiz responsável decretou que, para além da perda do processo e o cumprimento de injunção
para os Laboratórios Barr, todo o processo de limpeza industrial teria de ser validado obrigatoriamente
e, como consequência pela falta de validação do mesmo aquando do fabrico de um determinado
medicamento já na fase comercial, a maioria dos lotes fabricados até à data teriam de ser retirados do
mercado. Para além disto, a decisão final do julgamento decretou que a US FDA deveria descrever
normas claras sobre os seus requisitos em termos de validação de processos e associados aquando
de uma inspeção. Este acontecimento fez com que as indústrias passassem a ter uma visão mais
concreta no que toca a políticas de validação de limpeza e as auditorias/inspeções passaram a ter uma
maior incidência neste tema. Com este novo foco, a Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA),
5
agora conhecida por PhRMA, procurou perceber, junto dos seus membros, de que forma é efetuada a
validação em cada empresa e quais os pontos de maior atenção, focando na definição de limites de
aceitação. Os resultados demonstraram uma enorme inconsistência de empresa para empresa e uma
escolha de limites feita, muitas vezes, de forma arbitrária. Como forma de melhoramento, surgiram
duas ideias: o uso de limites baseados nas doses terapêuticas e os limites definidos arbitrariamente.
No decorrer deste processo contra os Laboratórios Barr, a validação de limpeza e os limites de

aceitação causaram também problemas entre a empresa Eli Lilly e a entidade reguladora FDA. Dois
dos seus colaboradores, Gary Fourman e Dr. Mike Mullen, em 1993, publicaram um artigo onde
recomendavam o uso da combinação de limites e que a transferência dos resíduos de produto devia
seguir os seguintes critérios:
 Não deve estar presente mais de 0,001 da dose de qualquer produto na dose diária máxima de
outro produto;
 Não deve estar presente mais de 10 ppm do produto de outro produto;
 Não deve ser visível nenhuma quantidade de resíduo no equipamento após execução dos
procedimentos de limpeza.
Este artigo foi a primeira publicação com critérios específicos e definidos para a determinação dos
limites de aceitação de validação de limpeza e é utilizado desde então pelas indústrias farmacêuticas
quando o tema é a validação de limpeza.
Por último, em 1998, a Parenteral Drug Association (PDA) criou um relatório - Relatório Técnico PDA
No.29 "Pontos a Considerar para a Validação de Limpeza", com o objetivo de resumir todo o raciocínio
atual e descrever os elementos considerados fundamentais para um bom programa de validação de
limpeza, incluindo o estabelecimento de limites de aceitação que devem ser determinados não
arbitrariamente, mas sim de acordo com uma base lógica e científica. Este relatório, em conjunto com
as linhas orientadoras referidas no documento “Guidance on aspects of Cleaning Validation on active
pharmaceutical ingrediente plants”, da APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Comittee) são, até aos
dias de hoje, os documentos que melhor descrevem e definem as caraterísticas de uma boa validação
de limpeza. [8]
3.1. Validação de Limpeza

A validação de limpeza é a ferramenta essencial das Boas Práticas de Fabrico que comprova, de
uma forma documentada, que os procedimentos de limpeza aplicados a cada equipamento removem
os resíduos neles presentes até valores abaixo de limites de aceitação previamente determinados.
Estes limites são definidos tendo em conta fatores como o tamanho de lote, doses terapêuticas,
toxicologia e dimensões do equipamento a ser limpo. O objetivo da validação é garantir a eficácia e
consistência da limpeza do equipamento de produção existente numa instalação, evitando a
contaminação cruzada. [32]
6
Um processo de validação é realizado em condições de comercialização e geralmente aplicado em
situações de arranque de uma instalação, como o caso que se vai estudar nesta dissertação, ou sempre
que ocorra alguma alteração num processo, quer seja no processo em si ou em produtos e/ou
equipamentos. É definido pelo FDA como um processo contínuo de recolha e avaliação de dados, que
estabelecem evidências científicas de que um processo é capaz de produzir produtos de qualidade de
maneira consistente e reprodutível. [9] Com o propósito de garantir que as especificações do projeto
original até aos requisitos do cliente final são cumpridas consecutivamente, este processo inclui três
etapas que devem ser realizadas ao longo do ciclo de vida do processo ou do produto (desde a fase
de desenvolvimento até ao uso final pelo cliente), com um ciclo de feedback contínuo. [10] As três fases
do ciclo de vida de um processo (Figura 5), descritas de seguida, podem ser aplicadas não só a
processos de fabrico de um ou mais produtos, mas também a qualquer outro processo existente numa
instalação, como o de limpeza de equipamento e designam-se por:
 Fase 1 – Delineamento (Design) do Processo

 Fase 2 – Qualificação do Processo
 Fase 3 – Verificação Contínua do Processo
Figura 5. Esquema do Ciclo de Vida de um Processo de Validação de Limpeza. Fonte: [10]
3.1.1. Fase 1: Delineamento (Design) do processo

A primeira fase do processo de validação é fundamental e consiste na realização de estudos para
desenvolvimento e implementação do processo de validação de limpeza. Estes estudos focam-se nas
propriedades dos resíduos específicos do processo que se pretende remover de um ou mais
equipamentos, no desenvolvimento de métodos analíticos e dos procedimentos de limpeza para as
diferentes situações em estudo (entre lotes do mesmo produto, manutenção, mudança de linha, etc),
na seleção do agente de limpeza e dos ciclos de limpeza, nos estudos de recuperação e na identificação
de variáveis críticas ao processo de limpeza de modo a garantir que o mesmo permanece sob controlo.
Os pontos referidos constituem a base para que, no final, se consiga obter um processo de limpeza
eficaz, com os resultados pretendidos e confiáveis.
7
3.1.2. Fase 2: Qualificação do Processo
A segunda fase de um processo de validação pretende avaliar o delineamento do processo quanto
à capacidade de garantir a reprodutibilidade do mesmo. Assim, devem ser consideradas duas etapas:
a de Qualificação dos Equipamentos e Utilidades e a Qualificação de Desempenho do Processo. A
primeira pretende avaliar o desenho da instalação, a fim de assegurar o cumprimento dos parâmetros
definidos na fase 1 e a reprodutibilidade do processo de limpeza. Por outro lado, a Qualificação de
Performance do Processo avalia a funcionalidade do processo de limpeza e envolve a elaboração de
um protocolo de validação de limpeza onde, para além da descrição do processo em si, são definidos
os critérios de aceitação para os limites de resíduos, o tipo de amostragem e o número de runs de
validação. Os métodos analíticos usados para a deteção de resíduos presentes nas amostras
recolhidas devem ser validados antes da execução dos runs de validação. Nesta fase, a Cipan tem
como abordagem a construção de três documentos de apoio como adaptação aos requisitos gerais
descritos nas guidelines (EMA - ICH Q7 [3]). Estes devem ser preenchidos pela equipa responsável
pela limpeza antes de se avançar com a aplicação dos procedimentos de limpeza aos equipamentos e
encontram-se descritos na Tabela 1.
Tabela 1. Descrição dos documentos de apoio ao processo de validação.
Documento Descrição
Apresenta informação suficiente para avaliar o processo de limpeza efetuado aos

equipamentos do setor e diversos campos para:
 Identificação da mudança de linha;

Registo de
 Check-list com todos os equipamentos e respetivos níveis de limpeza;
Preparação
 Registo da necessidade ou não de verificação analítica e tipo e número de
de
amostras a retirar;
Instalações
 Métodos analíticos a utilizar, contaminantes a avaliar;
 Cálculo do MACO respetivo a cada equipamento em estudo, avaliação de
resultados e libertação de equipamentos;
Apresenta a descrição de todos os elementos a incluir na validação em estudo e os

Matriz de campos para preencher com os parâmetros geométricos, as zonas de acumulação
Equipamentos de contaminantes e os códigos internos da empresa de identificação dos
procedimentos de limpeza dos equipamentos.
Apresenta a descrição dos elementos (resíduos) a incluir na validação em estudo e

Matriz de
os seus dados farmacológicos/toxicológicos, grau de solubilidade, dificuldade de
Resíduos
limpeza e respetiva criticidade
8
3.1.3. Fase 3: Verificação Contínua do Processo
O principal propósito da Verificação Contínua de Processo é a aplicação dos processos de limpeza
aos equipamentos e, consequentemente, garantir de uma forma contínua que o processo decorre como
o suposto e que permanece em estado de controlo durante a sua vida útil. Para tal, a identificação de
problemas e a determinação de ações de correção e prevenção desses mesmos problemas são
imprescindíveis. A validação de um processo consiste, assim, na execução de, no mínimo, três (3)
repetições (runs) consecutivas do procedimento de limpeza a cada equipamento, e com todos os
resultados de acordo com os limites estabelecidos. Recorrendo à aplicação de técnicas de Controlo
Estatístico de Processo (como cartas de controlo) é possível monitorizar os parâmetros de controlo
considerados críticos. Os dados recolhidos devem ser avaliados num relatório de validação de limpeza
e devem estar em conformidade com o definido na fase 1 de um processo de validação. Sempre que
houver alterações nos parâmetros avaliados nas fases anteriores, por exemplo no procedimento de
limpeza, mudança de agente de limpeza ou até mesmo no processo ou equipamento, o estado de
validação deve ser novamente avaliado e, se necessário, deve ser realizada uma nova validação ao
processo. [11]
Uma validação de limpeza, por norma, engloba as estratégias para diferentes situações tais como
Mudanças de Linha, Limpeza entre Lotes, Equipamentos Novos e até após a manutenção, se a limpeza
for afetada.
3.2. Procedimento de Limpeza

Ter um bom procedimento de limpeza é determinante para que a limpeza de um equipamento
individual ou conjunto de equipamentos seja considerada eficiente. Este deve ser elaborado com o
objetivo de garantir que a área interna do equipamento de processo que esteve em contato direto ou
indireto com o produto é limpa, de modo a obter um nível aceitável de resíduo, previamente definido
que se considere seguro e não afete a qualidade do próximo produto usado nesse equipamento. Na
fase inicial do processo de validação de limpeza, é necessário avaliar quais os potenciais Parâmetros
Críticos de Processo e os Atributos Críticos para a Qualidade associados ao processo de limpeza. A
Tabela 2 descreve os parâmetros geralmente comuns a todos os processos de limpeza.
9
Tabela 2. CPPs e CQAs associados aos processos de limpeza. [12]
Parâmetros Críticos de Processo (CPPs) Atributos Críticos para a Qualidade (CQAs)
Temperatura/ Tempo/ Pressão Inspeção visual e analítica
Fluxo de Processo Resíduos de agentes de limpeza e produtos
Concentração de agente de limpeza Contaminantes microbiológicos
Tempo máximo sujo Condutividade/ resistividade
Tempo máximo limpo Capacidade de secagem
Para além de todas as informações relacionadas com a preparação da solução de agente de limpeza
a utilizar e com a desmontagem de peças do equipamento, o procedimento de limpeza deve ser
construído com base nos passos descritos de seguida:
1. Pré-limpeza para remoção mecânica, com agente apropriado: remoção de substâncias não-
aderentes e “grossos;
2. Ciclo de limpeza com agente de limpeza: remoção de substâncias solúveis e resíduos secos;
3. Neutralização do agente de limpeza: remoção do agente de limpeza;
4. Desmontagem: Desmontagem de partes do equipamento como potenciais locais de
acumulação de resíduo e difíceis de limpar para limpeza manual;
5. Ciclo de limpeza com agente de limpeza (final): Remoção de possíveis remanescentes de
resíduos de produto e de possíveis resíduos sólidos originados durante as operações de
desmontagem e de montagem;
6. Neutralização do agente de limpeza: Remoção do agente de limpeza (se aplicável);
7. Verificação da remoção do produto: Verificação analítica da remoção do produto e inspeção
visual;
8. Ciclo de secagem: Secagem do equipamento para permitir uma correta inspeção visual e para
evitar proliferação microbiana;
9. Limpeza para remoção do agente de limpeza: Remoção do agente de limpeza;
10. Verificação da remoção do agente de limpeza: Verificação analítica da remoção do agente de
limpeza;
12. Inspeção visual: Verificação visual da limpeza do equipamento;
14. Inspeção visual: Verificação visual da limpeza do equipamento;
10
15. Preparação do equipamento com o solvente de processo da próxima utilização (anidrificação):
Preparação do equipamento para a próxima utilização. [34]
Os documentos que descrevem os procedimentos de limpeza devem apresentar um elevado grau

de detalhe de forma a evitar falhas ou erros no processo de limpeza e para assegurar a reprodutibilidade
dos mesmos. Por este motivo, é necessário que sejam adaptados ao tipo de instalação em que se
encontram os equipamentos e devem incluir a descrição detalhada do tipo de limpeza que vai ser
utilizado, assim como os passos que a equipa de limpeza deve cumprir. No caso em estudo, cada
equipamento presente na instalação, apresenta o seu procedimento de limpeza descrito
pormenorizadamente no formato de Registo de Limpeza (documento interno da empresa).
3.3. Tipos de Limpeza

A limpeza dos equipamentos industriais pode ser realizada de forma manual ou de forma
automática. [12]
A limpeza manual é realizada diretamente no equipamento por um operador treinado recorrendo a

ferramentas manuais. Para além da limpeza este é responsável pelo controlo de alguns parâmetros
considerados críticos para o processo, tais como a quantidade de agentes de limpeza, o volume de
água de enxaguamento (rinse), a temperatura de lavagem e das soluções do enxaguamento, o tempo
gasto, a quantidade de ciclos de limpeza e a concentração de detergente utilizada. Como o principal
objetivo é assegurar a reprodutibilidade do processo de limpeza, a instrução de desmontagem dos
equipamentos e os passos a serem seguidos devem ser descritos pormenorizadamente para que não
haja margem para erros ou falhas. Uma das principais vantagens deste tipo de limpeza é a capacidade
que os operadores têm de se adaptarem a novas condições e a possíveis alterações.
Quanto à limpeza automática, o controlo é realizado recorrendo a uma rede lógica ou um

computador, não envolvendo, desta forma, a intervenção de operadores diretamente no processo de
limpeza. No entanto, um operador pode ser necessário para introduzir inputs ao sistema automatizado,
tais como iniciar e parar o processo, definir volumes e, se aplicável, alterar a ordem de alguns dos
passos de limpeza. Sendo automático, o sistema é programado para os vários ciclos necessários,
sendo uma das maiores vantagens a obtenção de resultados reprodutíveis. Tal como na limpeza
manual, neste caso são também considerados alguns parâmetros críticos tais como a quantidade de
agente de limpeza, o volume de água de enxaguamento, a temperatura da lavagem e das soluções de
enxaguamento, o tempo gasto e a quantidade de ciclos de limpeza para além da concentração de
detergente utilizada.
Dentro da limpeza automática, destacam-se dois termos: o CIP (Clean in Place) e o COP (Clean out
Place). O termo CIP (limpeza no local) refere-se a um sistema totalmente automatizado, que depende
pouco do operador. Estes sistemas são, normalmente, utilizados para limpar equipamento de grandes
dimensões. Por sua vez, o termo COP (Limpeza fora do local) ocorre quando parte do equipamento ou
o equipamento completo é removido ou transportado para uma zona destinada à limpeza do mesmo e
11
o processo de limpeza é executado automaticamente ou manualmente. Neste método, a localização
das peças e a desmontagem dos equipamentos são críticos para o sucesso da limpeza.
A instalação em estudo é automatizada, através do programa DeltaV, conhecido por ser de fácil uso
e por simplificar a complexidade das operações realizadas, diminuindo o risco do processo. As cargas
são efetuadas através de um mecanismo denominado de PBX que consiste num sistema de cargas de
solventes organizadas através de mangueiras onde a transferência é controlada por caudalímetros
mássicos.
3.4. Estratégia a aplicar – Abordagem de Limpeza

Como referido na secção 3.3, diferentes APIs podem ser produzidos na mesma instalação
recorrendo aos mesmos equipamentos e linhas de processo. Em estudos de validação que incluem um
elevado número de equipamentos e produtos, e de modo a minimizar e facilitar o trabalho (tanto em
termos de recursos como de tempo), deverá ser utilizada uma abordagem de worst-case (pior caso). O
objetivo é determinar a situação mais crítica que é possível de acontecer numa linha de produção,
referente ao processo de limpeza. Assim, se a limpeza para o pior caso for aprovada, assume-se que
para os restantes casos incluídos no estudo da validação na instalação serão também validados. A
seleção do pior-caso é feita recorrendo frequentemente, a estratégias de agrupamento ou bracketing
que têm por base dois conceitos. O primeiro é a matriz que define que os equipamentos utilizados em
cada processo são agrupados de acordo com as suas caraterísticas geométricas, material de
construção, tipo de contaminantes e procedimento de limpeza para a remoção de resíduos. O segundo
é a classificação do worst-case usado para selecionar o pior caso de contaminação dentro de cada
grupo previamente definido.
De modo a determinar a criticidade de cada equipamento, bem como o possível impacto do carry-
over, para cada unidade de produção devem ser criadas duas matrizes: uma matriz dos equipamentos
e uma matriz de resíduos. A matriz de equipamentos é construída considerando as caraterísticas dos
equipamentos em estudo (geometria, material de construção, a área de superfície, volume total e as
zonas de potencial acumulação de contaminantes e potenciais resíduos presentes como solventes
residuais e produtos de degradação) e os procedimentos de limpeza a executar. Após a sua construção,
os equipamentos com caraterísticas semelhantes devem ser agrupados em grupos de validação para
permitir uma redução do esforço de validação.[31] Por outro lado, para cada grupo de validação, pode
ser construída uma matriz de resíduos para que se possa identificar o pior caso de contaminação para
cada grupo. Os resíduos devem ser avaliados e classificados com base na toxicidade (Tabela 3),
solubilidade (Tabela 4) e dificuldade de limpeza (Tabela 5).
12
Tabela 3. Classificações tendo em conta os valores de ADE/PDE ou LD50. [13]
Classificação Valor ADE/PDE ou LD50
1 > 500 µg
2 100-500 µg
3 10-99 µg
4 1-9 µg
5 < 1 µg
Tabela 4. Classificações tendo em conta o grau de solubilidade. [13]
Grau de Partes de Solvente requeridas para

Termo Descritivo
Solubilidade dissolução de 1 grama de produto
1 Muito solúvel ≤ 1 ml
2 Livremente solúvel 1 ml – 10 ml
3 Solúvel 10 ml – 30 ml
4 Escassamente solúvel 30 ml – 100 ml
5 Ligeiramente solúvel 100 ml – 1000 ml
6 Muito ligeiramente solúvel 1000 ml – 10000 ml
7 Praticamente insolúvel ≥ 10000 ml
Tabela 5. Classificações tendo em conta a dificuldade de limpeza. [13]
Classificação Dificuldade de Limpeza
1 Fácil
2 Médio
3 Difícil
Após a avaliação dos três parâmetros acima descritos, é possível construir uma matriz de
criticidade, para a determinação do pior caso em estudo. A obtenção do grau de criticidade do resíduo
é feita através da multiplicação dos fatores descritos na Tabela 3, Tabela 4 e Tabela 5. Existem três
graus de criticidade consoante os valores obtidos:
 Criticidade Baixa (Limpeza de nível 0) – Se a classificação for entre 1 e 30;
13
 Criticidade Moderada (Limpeza de nível 1) – Se a classificação for de 31 a 70;
 Criticidade Elevada (Limpeza de nível 2) – Se a classificação for de 71 a 105;
3.5. Níveis de Limpeza

O processo de produção de um API consiste, tipicamente, em várias etapas de reação e purificação
química, seguidas de alterações físicas (separações solido-líquido e secagens). O nível de limpeza
aplicado a cada equipamento pretende garantir que o produto a ser produzido nele não possui níveis
de contaminação não aceitáveis de substâncias anteriores e é definido de acordo com a etapa do
processo em que o equipamento é utilizado e a substância a ser produzida de seguida no mesmo
equipamento.
De acordo com a avaliação de risco e uma vez que os APIs e os intermediários são produzidos em
equipamentos multipurpose o que torna a validação mais complexa, o conceito de diferentes níveis de
limpeza surgiu com o propósito de simplificar todo o processo de validação e diminuir o número de
procedimentos de limpeza necessários por equipamento. Quanto mais alto o nível, maior a necessidade
de limpeza e mais rigorosos os critérios de aceitação para o carry-over. [13]
O nível 0 de limpeza corresponde a uma criticidade baixa de resíduo, ou seja, a sua limpeza é
reduzida e o carry-over do produto anterior não é crítico (baixo risco). Requer apenas inspeção visual
e a validação de limpeza não é necessária. Este nível é aplicado sempre que:
 O equipamento for utilizado apenas para um passo do processo, dependendo da criticidade do

carry-over de cada lote de intermediário para o seguinte;
 O equipamento for utilizado para a produção de intermediários de diferentes produtos se ambos os
intermediários corresponderem a passos iniciais do processo de síntese.
Por sua vez, o nível 1 é o nível onde a quantidade transferida e proveniente do produto anterior
apresenta uma criticidade moderada. O processo de limpeza deve reduzir o carry-over até valores limite
menos restritivos que no nível mais crítico (nível 2). Requer tanto inspeção visual como verificação
analítica, sendo a validação de limpeza recomendada. É aplicável nas seguintes situações:
 Se o equipamento for utilizado apenas para um passo do processo, de acordo com a criticidade do
carry-over de cada lote de intermediário para o seguinte
 Se o equipamento é utilizado para a produção de intermediários não consecutivos no processo,
pelo mesmo critério;
 Se um dos intermediários produzidos no equipamento corresponder a passos finais do processo
de síntese.
O nível mais crítico é o nível 2 onde o carry-over do produto anterior é considerado crítico (alto risco)
e o processo de limpeza deve garantir a redução deste até limites aceitáveis. Como tal, requer tanto
inspeção visual como verificação analítica e a validação de limpeza é obrigatória. Aplica-se este nível
nas seguintes situações:
14
 Sempre que o equipamento for utilizado para a produção do API final (purificação e operações
finais);
 Se o equipamento for utilizado para a produção de intermediários e esses corresponderem a
passos finais do processo de síntese ou a passos de purificação ou isolamento do processo de
síntese;
 Se o equipamento for utilizado para a produção de intermediários não consecutivos no processo,
dependendo da criticidade do carry-over de cada intermediário para o seguinte.
A Figura 6 apresenta um esquema que resume os tipos de limpeza consoante as diversas transições
possíveis durante a produção de um API.
Figura 6. Esquema dos níveis de limpeza consoante as transições realizadas. Fonte: [13]
3.6. Cobertura de Equipamento

Os sistemas CIP são utilizados na indústria farmacêutica para a limpeza dos equipamentos sendo
instalados no interior destes. Durante a limpeza, os mecanismos CIP (pinhas incorporadas) pulverizam
a solução de limpeza pela área interna do equipamento e promovem a remoção dos resíduos presentes
no seu interior através de uma ação mecânica (remoção via impacto) e da dissolução desses mesmos
resíduos. Por este motivo, devem apresentar cobertura adequada para que ocorra uma limpeza
completa. Os testes de cobertura (coverage) do equipamento são muito utilizados neste tipo de
indústria por serem testes simples que permitem verificar a eficácia do sistema CIP implementado. [14]
O objetivo é estabelecer, para cada equipamento, a capacidade de cobertura dos sistemas de limpeza
instalados, bem como os volumes mínimos necessários para uma cobertura efetiva de toda a superfície
interna do equipamento. Os testes implicam o revestimento de todas as superfícies dos equipamentos
incluídos na validação com uma solução de riboflavina, um agente bioluminescente e de fácil remoção.
15
Este composto caracteriza-se por ser uma vitamina amarela, muito presente em alguns alimentos,
solúvel em água e que apresenta fluorescência sob uma luz negra ou luz UV.
O procedimento começa com a preparação de uma solução aquosa com 0,2 g/L de riboflavina
que é, de seguida, pulverizada pela superfície do equipamento a limpar através de mecanismos
específicos (como pulverizadores) até que todo o equipamento esteja coberto com a solução (verificar
com a ajuda da luz UV). [15] Após deixar a riboflavina secar durante um período de tempo, é realizado
um enxaguamento via sistema CIP, utilizando água purificada como agente de limpeza. O volume de
enxaguamento é previamente calculado pela Equação 1.
Vlimpeza = 4 × Aequipamento (1)
A equação representa uma relação empírica entre a área da superfície interna do equipamento
e o volume de limpeza a utilizar. O volume do agente de limpeza deverá ter em conta os caudais
necessários para o correto funcionamento do sistema CIP de limpeza, volume mínimo de agitação do
equipamento e o conhecimento adquirido durante o desenvolvimento do procedimento de limpeza
antes da validação.
Depois de concluído o enxaguamento, as superfícies internas do equipamento são examinadas

através de uma fonte de luz ultravioleta, para verificar que a solução de riboflavina foi completamente
removida. Se a superfície apresentar uma fluorescência verde visível significa que a cobertura não é
suficiente, pelo que os contaminantes ainda presentes devem ser removidos por inundação, ou seja,
perfazendo o reator até ao máximo do seu volume. Caso contrário, se nenhuma fluorescência for
visualizada, conclui-se que o sistema CIP apresenta uma boa cobertura e que garante que o sistema
de limpeza é eficaz.
3.7. Inspeção Visual

A inspeção visual é o critério que consiste na observação direta de um equipamento, após a sua
limpeza, para identificar resíduos contaminantes presentes nas superfícies do mesmo. Deve ser
realizada antes de se recolher qualquer amostra e, como critério de aceitação, nenhum resíduo deve
estar visível na superfície de contacto do equipamento com o produto no interior e exterior do
equipamento, assim como nas superfícies das salas, após os procedimentos de limpeza terem sido
executados. Um resultado negativo impede a continuação da execução do procedimento de limpeza e,
neste caso, deve-se proceder à revisão dos procedimentos de limpeza e treino de operadores, se
aplicável. O equipamento deve ser limpo de novo sempre que a inspeção visual detete algum nível de
contaminação visível.
16
3.8. Seleção do Método de Amostragem
Após a execução do procedimento de limpeza, e apenas se o equipamento estiver visualmente
limpo, é necessário amostrar as superfícies de contacto, de modo a determinar se o nível de resíduos
presente é inferior aos critérios definidos através de métodos analíticos e, consequentemente,
confirmar se o equipamento se encontra efetivamente limpo.
As amostragens por swab e por rinse são as duas técnicas mais comuns para a recolha de amostras
em superfícies limpas. A escolha do método de amostragem é feita com base nas caraterísticas dos
equipamentos e na acessibilidade física às superfícies ou partes dos equipamentos a serem limpos
sendo que idealmente se deveria optar pela combinação dos dois métodos. [16] Para tal, é elaborado
um plano de amostragem onde se definem os locais, métodos de amostragem e o número de amostras
por local amostrado para que estas sejam representativas de todo o equipamento. Os locais
selecionados para a recolha de amostras, num determinado equipamento, devem ser as áreas mais
difíceis de limpar (pontos críticos – Tabela 6), ou seja, onde os resíduos de produto possam ficar
acumulados, caso a limpeza não tenha sido adequada.
Tabela 6. Pontos críticos gerais para cada tipo de equipamento.
Equipamento Pontos Críticos
 Cúpula
 Superfície lateral correspondente ao limite de volume de trabalho
 Zona inferior do agitador junto às pás (quando aplicável)
 Zona da válvula de fundo
 Anti-vórtice (quando aplicável)
Reatores
 Soldaduras (quando aplicável)
 Bengala (quando aplicável)
 Deep pipe (quando aplicável)
 Válvula de carga de sólidos (quando aplicável)
 Local junto à porta-de-homem
Hidrogenador Não aplicável
Misturadores Bicónicos  Superfície interna junto do bocal de descarga
 Superfície interna
Secadores Bicónicos  Zona do bocal de descarga
 Tampa e dispositivo de aplicação de vácuo
 Superfície interna
Filtros
 Superfície das telas
17
A Tabela 7 apresenta os métodos analíticos utilizados nos diferentes tipos de limpeza abrangidos no
estudo da validação.
Tabela 7. Métodos analíticos aplicados em cada tipo de limpeza.
Tipo de Limpeza Amostragem Tipo de Análise
Mudança de Linha Sim TOC, pesquisa
Entre lotes do mesmo produto Não --
Manutenção Sim Resíduos
3.8.1. Amostragem por Swab

A amostragem direta das superfícies dos equipamentos é realizada após a execução da limpeza do
equipamento. Os swabs, também conhecidos como zaragatoas, são usados para determinar tanto a
contaminação química como a microbiológica presente numa superfície de equipamento. Para tal, o
swab deve ser humedecido com solvente e esfregado numa zona (amostra) cuja área é determinada
anteriormente, de modo a remover qualquer resíduo que tenha ficado mesmo após a limpeza e
respetiva secagem do equipamento. Geralmente, o solvente selecionado para humedecer o swab é
água purificada1 ou uma solução alcoólica, dependendo do tipo de resíduo e de acordo com estudos
feitos previamente na Cipan e compilados em relatório interno. A ponta do swab deve estar húmida e
não embebida de solvente para não espalhar o resíduo na superfície ao invés de o remover para o
material que constitui a cabeça deste. Esta técnica de amostragem aplica-se a uma área específica do
equipamento, normalmente de dimensões 5x5cm (25 cm2) ou 10x10cm (100 cm2).
Esta técnica é muito utilizada por possibilitar a recolha de amostra em áreas acessivas, mas difíceis
de limpar, a avaliação direta da superfície contaminada assim como a remoção física de substâncias
insolúveis ou praticamente insolúveis de superfícies de equipamentos. No entanto, esta técnica não é
fácil de implementar em equipamentos de grandes dimensões, uma vez que a área de superfície
amostrada é reduzida, e o resíduo contaminante pode não ser solúvel no solvente de lavagem
requerendo atenção para a sua escolha.
3.8.2. Amostragem por Rinse (Enxaguamento)

A amostragem por rinse é efetuada durante a execução do procedimento de limpeza e consiste na
determinação analítica de uma amostra do solvente do último enxaguamento (normalmente de água
purificada) usado no procedimento de limpeza. Após a passagem da água purificada pelo equipamento
a limpar, esta retém o resíduo ainda presente, sendo esta solução imediatamente recolhida à saída do
1
Especificações água purificada: pH = 5.0 a 7.0; Cloreto(mg/L) = 0,5; Sulfato(mg/L) = 1,0; Amónia(mg/L) = 0,03;
Cálcio(mg/L) = 1,0; Dióxido de Carbono(mg/L) = 5,0; Condutividade = 1,3 µS/cm(25ºC); TOC =< 500 ppb [33]
18
equipamento em recipientes apropriados para o efeito. O volume do solvente usado no último rinse
deve ser conhecido de modo a permitir a determinação quantitativa da contaminação.
Esta técnica de amostragem é utilizada em equipamentos de grandes dimensões, uma vez que
permite uma amostragem fácil de toda a área de superfície de contacto direto ou indireto com o produto,
especialmente quando o sistema utilizado na limpeza é Clean-In-Place (CIP). As limitações inerentes a
este método centram-se na possibilidade do resíduo ou contaminante poder não ser solúvel ou poder
fisicamente ser ocluído do equipamento, o que não permite a sua remoção e dificulta a amostragem.
3.9. Métodos Analíticos

A escolha dos métodos analíticos é realizada de acordo com a capacidade para detetar e quantificar
determinados resíduos e tem por base a natureza química destes. Existem dois tipos de métodos: os
específicos e os não-específicos. Os primeiros, como o HPLC, permitem determinar uma substância
específica e os segundos detetam uma grande variedade de resíduos sendo estes a condutividade,
resíduo por evaporação, o Carbono Orgânico Total e a medição de pH. Qualquer método analítico deve
ser validado pela empresa antes da sua utilização e, para tal, são avaliados alguns parâmetros
analíticos:
 Seletividade: Define a capacidade do método para a deteção do analito de interesse na presença

de outros componentes (interferências como impurezas, excipientes e produtos de degradação) na
matriz da amostra, sob determinadas condições de medição.
 Linearidade: Refere-se à capacidade do método de obter resultados diretamente proporcionais à
concentração do analito da amostra, dentro de uma gama analítica especifica. Esta última é
definida tendo em conta a quantidade de amostra disponível para análise, a concentração do
analito na amostra e a quantidade absoluta de analito que é necessária para se obter um sinal.
 Exatidão/ Precisão: A exatidão é definida como a concordância entre o valor médio real do analito
na amostra e o valor estimado pelo processo analítico. A precisão, por sua vez, estuda o grau de
proximidade entre as diversas medidas realizadas na mesma amostra, tendo em consideração os
erros aleatórios, e mede a dispersão em torno de um valor médio. Quando maior for a exatidão e
precisão dos resultados, maior é o rigor obtido nos mesmos.
 Repetibilidade/Reprodutibilidade: A repetibilidade expressa a aproximação entre os resultados de
medições sucessivas da mesma amostra, efetuadas nas mesmas condições de medição no mais
curto espaço de tempo, ou seja, mesmo laboratório, mesmo analista, mesmo equipamento, mesmo
tipo de reagentes. A reprodutibilidade é a aproximação entre resultados das medições da mesma
amostra efetuada considerando alteração de condições de medição como diferentes analistas,
diferente laboratório, diferentes equipamentos.
 Sensibilidade: É a capacidade do método em detetar, com determinado nível de confiança
(precisão), não só duas concentrações próximas como pequenas quantidades de analito na
amostra. Ter um método sensível significa ter um alto nível de sensibilidade e um limite de deteção
baixo.
19
 Limite de deteção (LD) e o limite de quantificação (LQ): O LD representa a concentração mais baixa
de um analito presente numa amostra que pode ser detetada, mas não quantificada, nas condições
em que o teste é realizado. O LQ, por sua vez, é a menor concentração no qual o analito pode ser
quantificado com precisão e exatidão aceitáveis nas condições de teste estabelecidas. É
considerado o limite a partir do qual o método é robusto e que dá consecutivamente a mesma
medição para a mesma amostra. Entre estes dois valores existe uma gama onde não é possível
garantir que o método é rigoroso ou não, apenas que consegue detetar os resíduos pretendidos e
garantir que existe resíduo.
 Robustez: Avalia a capacidade que o método analítico apresenta em não se influenciar por
pequenas variações provocadas nos parâmetros do procedimento tais como alterações na
temperatura, composição da amostra ou no pH. [17] [18]
A Tabela 8 apresenta os diferentes métodos utilizados na validação em estudo e os respetivos limites

de deteção e quantificação [19].
Tabela 8. Lista dos Métodos Analíticos e respetivos limites de deteção (LD) e quantificação (LQ).
API / Intermediário Método Analítico LD LQ
A HPLC LD = 0,25 ppm LQ = 0,5 ppm
B HPLC LD = 0,25 ppm LQ = 0,5 ppm
D HPLC LD = 0,3 ppm LQ = 1 ppm
Não Específico TOC LD = 5 ppb LQ = 14 ppb
3.9.1. Carbono Orgânico Total - TOC

O Carbono Orgânico Total é uma das técnicas analíticas mais utilizadas nas indústrias farmacêuticas
por ser rápida e eficaz. Qualquer técnica de medição de TOC, consiste na oxidação de moléculas
orgânicas presentes na água para produção e consequente quantificação de dióxido de carbono. Esta
oxidação pode ser induzida por métodos como a oxidação fotocatalítica, oxidação química (através da
utilização de peroxidissulfato) e ainda por temperatura de combustão elevadas. [20]
Este método é usado para detetar vários resíduos, de qualquer natureza numa amostra, como
resíduos de produtos fabricados anteriormente, detergentes de limpeza e até contaminantes
microbiológicos, sendo esta uma vantagem face ao método HPLC. O cálculo do limite de TOC será
apresentado na secção 3.10.5.
20
3.9.2. Cromatografia Líquida de Alta Eficiência - HPLC
O HPLC é um método analítico específico bastante avançado e utilizado na determinação de
resíduos durante um processo de validação de limpeza, uma vez que permite separar o resíduo de
interesse de outros componentes presentes na amostra. É caraterizado por ter uma boa sensibilidade
e robustez para detetar resíduos e uma reprodutibilidade de resultados. No entanto, como qualquer
método, apresenta as suas desvantagens tais como os elevados custos operacionais e de
instrumentação e a necessidade de operadores qualificados e experientes. [21]
Um aparelho de cromatografia líquida é constituído por um sistema de alimentação da fase móvel,

sistema de bombeamento, uma válvula de injeção, uma coluna e um detetor. O processo inicia-se com
a preparação da fase móvel que irá arrastar os analitos que, consoante a afinidade com a fase
estacionária se irão separar. De seguida, esta é transferida para um reservatório onde está sujeita a
um sistema de bombeamento que mede a taxa de fluxo de solvente que irá eluir no sistema. As
amostras são injetadas no aparelho de análise, recorrendo a um injetor, e são introduzidas na fase
móvel que se encontra em fluxo contínuo, sendo conduzidas até à coluna cromatográfica. A coluna
contém uma fase estacionária constituída por um material compacto e adsorvente, resistente às altas
pressões, que pode ou não ter afinidade com a fase móvel. Se o analito não tiver afinidade pela fase
estacionária, não fica retido na mesma e irá eluir em primeiro lugar na coluna. À saída da coluna, os
componentes passam por um detetor que emite um sinal elétrico que é registado na forma de um
cromatograma que possibilita a identificação e quantificação dos resultados obtidos.
O HPLC é o método validado pela Cipan que permite a determinação de resíduos dos intermediários
A e B e da D Bruta.
3.9.3. Resíduo por evaporação

Nos equipamentos após manutenção, a limpeza é descrita, como limpeza de nível 2, necessitando
de verificação analítica. O objetivo do método do resíduo por evaporação é analisar a presença de
qualquer contaminante proveniente do trabalho mecânico realizado no equipamento (como poeiras,
partículas metálicas, etc), uma vez que a pesquisa de contaminante específico nestes casos não se
aplica. A análise dos resíduos é realizada através de uma amostra de enxaguamento (rinse) retirada
do equipamento, num solvente adequado utilizado para a anidrificação do equipamento (metanol,
isopropanol ou acetona).
O critério de aceitação para o parâmetro resíduo por ignição é igual ao limite máximo de resíduo por
ignição estabelecido para o solvente em questão pela Farmacopeia Americana (USP – United States
Pharmacopoeia). A Tabela 9 apresenta os valores dos limites de Resíduo por Evaporação para os vários
solventes utilizados. [22] [23] [24]
21
Tabela 9. Limites USP para método Resíduo por Evaporação.
Resíduo por Evaporação
Metanol 2mg/250mL
Isopropanol 2,5mg/50mL
Acetona 2mg/50mL
3.9.4. Condutividade
A medição da condutividade, expressa em micro-Siemens/cm (μS/cm), tem como propósito a
deteção de substâncias iónicas dissociadas em amostras de água. É uma prática comum num processo
de validação de limpeza como ferramenta de controlo que mede resíduos de agente de limpeza e
controla a concentração deste em processos automáticos de limpeza - CIP. As leituras de condutividade
são bastante influenciadas pela temperatura da amostra e a relação entre os dois parâmetros
(condutividade vs temperatura da água) é definida em documento interno da empresa pelo Controlo de
Qualidade. Esta análise é realizada durante o enxaguamento final com água, usando um condutivimetro
portátil, e só é terminada quando o valor lido de condutividade for inferior aos limites estabelecidos pela
correlação com a temperatura, de acordo com os valores apresentados na Tabela 10. [25]
Tabela 10. Valores de Condutividade em função da Temperatura.
Condutividade (µS/cm) Temperatura (°C)
0,8 5
0,9 10
1,0 15
1,1 20
1,3 25
1,4 30
3.9.5. Medição de pH
A medição de pH permite a determinação da concentração do ião hidrogénio presente na amostra
e é muito utilizado nos processos de limpeza para verificar qualitativamente a presença de solução de
limpeza, uma vez que a maior parte dos agentes de limpeza são ácidos ou alcalinos. É realizada após
um enxaguamento com água com o auxílio de tiras de verificação de pH. Esta medição é menos
utilizada que a condutividade sendo considerada um método complementar, no entanto, é essencial
para ações como o envio da água utilizada na limpeza para a EPTARI garantindo a neutralização e
impedindo a danificação dos reatores biológicos. [12]
22
3.10. Critérios de Avaliação
Antes do início de uma campanha de produção deve ser assegurado que os resíduos de produto
presentes num equipamento desde a sua última utilização, bem como os resíduos do agente de limpeza
ou do solvente de verificação de limpeza estão de acordo com os critérios definidos para a próxima
utilização do equipamento, para que não haja contaminação cruzada. Assim, a limpeza de um
equipamento é considerada aprovada quando, para cada contaminante, o respetivo resíduo (CO) é
igual ou inferior ao resíduo máximo permitido (MACO) e o equipamento se encontra visualmente limpo.
Para o cálculo dos limites de aceitação, é necessário ter em consideração os seguintes critérios:
 Todas as possíveis transições entre APIs e os intermediários;

 A área de superfície partilhada, ou seja, a área de superfície de contacto comum a cada processo
de síntese, incluindo os equipamentos auxiliares;
 O menor número de lote produzido de cada API/intermediário
Com base nos dados toxicológicos dos APIs, intermediários, reagentes e solventes, o primeiro passo
é calcular os limites no produto subsequente (L1), ou seja, o nível aceitável de resíduo no produto
fabricado subsequentemente. Este cálculo pode ser feito através de três critérios:
a) Exposição diária aceitável (ADE/PDE);

b) Com base na dose diária terapêutica;
c) Com base no LD50.
Posteriormente, com o valor de L1 obtido em ambos os cálculos, é possível calcular os valores de

MACO - quantidade total de um resíduo permitido em um lote do próximo produto produzido. Este é
dado pela multiplicação do L1 pelo tamanho mínimo do lote do próximo produto. Através das guidelines
e, pela abordagem do pior caso em estudo, como critério para a obtenção do limite residual de
superfície (L2) e do limite na amostra analisada, deve ser adotado o menor valor calculado de MACO.
[13] [26]
3.10.1. Cálculo dos limites residuais com base na dose

terapêutica
O cálculo do limite residual com base na dose terapêutica do medicamento é feito recorrendo às
equações 2 e 3. Em primeiro lugar, recorrendo à equação 2 é possível calcular L1 – a quantidade
permitida de resíduo no produto subsequente através das doses diárias ingeridas de cada um dos
produtos da transição em questão.
Dose Diária Mínima do Produto A 𝑇𝐷𝐷𝑎𝑛𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟

L1 = × 𝑆𝑓 = × 𝑆𝑓 (2)
Dose Diária Máxima do Produto B 𝑇𝐷𝐷𝑠𝑒𝑔𝑢𝑖𝑛𝑡𝑒
23
onde TDD corresponde à dose diária terapêutica para cada produto e Sf a um fator de segurança
estipulado de acordo com o modo de administração do produto. A Tabela 11 apresenta as gamas de
valores para cada tipo de utilização.
Tabela 11. Fatores de Segurança de acordo com modo de administração do produto.
Formas Tópicas 10 -100
Formas Orais 100 -1000
Injetáveis 1000 -10000
Com o valor de L1, é possível proceder-se ao cálculo do MACO, ou seja, da quantidade total
aceitável no lote seguinte, através da equação 3. Este cálculo tem em consideração o tamanho do lote
do produto subsequente (BSSP).
𝑀𝐴𝐶𝑂 = 𝐿1 × 𝐵𝑆𝑆𝑃 (3)
Por último, o limite residual na superfície do equipamento (L2) é determinado através da

Equação 4.
𝑀𝐴𝐶𝑂 𝐿1 × 𝐵𝑆𝑆𝑃
𝐿2 = × 1000 = × 1000 (4)
𝑆𝐸𝑆𝐴 𝑆𝐸𝑆𝐴
onde SESA corresponde à área de superfície do equipamento em estudo em cm2.
3.10.2. Cálculo dos limites residuais considerando os dados de

NOAEL (Nível de efeito adverso não observável)
A Exposição Diária Admissível (ADE) e a Exposição Diária Permitida (PDE) representam uma
estimativa de uma exposição diária que provavelmente não apresentará risco de efeitos nocivos para
o humano. Este limite é obtido através da divisão entre o nível de efeito adverso não observável
(NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) para o efeito crítico, ajustado ao peso corporal, por
diversos fatores de ajuste de modo a extrapolar o verdadeiro nível de efeito não adverso. Os cálculos
dos valores de ADE e PDE são realizados através das Equações 5 e 6.
𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿 × 𝐵𝑊
𝐴𝐷𝐸 = (5)
𝑈𝐹𝑐 × 𝑀𝐹 × 𝑃𝑊
𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿 × 𝐵𝑊 (6)
𝑃𝐷𝐸 =
𝐹1 × 𝐹2 × 𝐹3 × 𝐹4 × 𝐹5
onde ADE e PDE correspondem à exposição diária aceitável e exposição diária permitida,
respetivamente, BW ao peso médio de um indivíduo adulto (por norma entre 70-75 kg para um adulto)
24
e NOAEL ao nível de efeito adverso não observável. Os denominadores das equações representam os
fatores de ajuste para cada uma das situações.
Com os valores de ADE e PDE, o limite no produto subsequente (L1) é calculado através da equação
7.
𝐴𝐷𝐸/𝑃𝐷𝐸
𝐿1 =
𝑀𝐷𝐷 (7)
onde MDD corresponde à dose máxima diária do API ou intermediário em questão. O MACO, por sua
vez, é calculado através da Equação 8.
𝐴𝐷𝐸/𝑃𝐷𝐸
𝑀𝐴𝐶𝑂 = 𝐿1 × 𝑀𝐵𝑆𝑠𝑒𝑔𝑢𝑖𝑛𝑡𝑒 = × 𝑀𝐵𝑆𝑠𝑒𝑔𝑢𝑖𝑛𝑡𝑒 (8)
𝑀𝐷𝐷
sendo MBSseguinte o tamanho mínimo de lote do produto subsequente.
Com os valores calculados anteriormente, o cálculo do limite residual de superfície (L2) é realizado
através da Equação 9.
𝑀𝐴𝐶𝑂
𝐿2 = × 1000 (9)
𝑆𝐸𝑆𝐴
3.10.3. Cálculo dos limites residuais considerando os dados de

dose letal 50 - LD50
Quando a disponibilidade dos dados farmacológicos e toxicológicos é limitada, como em agentes
de limpeza ou intermediários em que não existem doses terapêuticas definidas, os limites podem ser
calculados recorrendo ao valor de LD50.
Para o cálculo de limites com base em parâmetros de toxicidade, recorre-se à Equação 10. O valor
de NOEL (No Observable Effect Level), que corresponde à dose para a qual não são observados níveis
de efeitos letais, é calculado a partir do valor de LD50 (Dose Letal 50) que representa a dose de uma
substância responsável pela morte de 50% de uma população em teste (normalmente medida em
miligramas de substância por quilograma de massa corporal dos indivíduos testados). Este valor é
então multiplicado pelo valor do peso corporal de um humano (BW), em média, e por um fator de
segurança (2000).
𝐿𝐷50 × 𝐵𝑊
𝑁𝑂𝐸𝐿 = (10)
2000
A Equação 11, representa o cálculo do MACO, através do valor de NOEL calculado anteriormente.
25
𝑁𝑂𝐸𝐿𝑝𝑟𝑒𝑣𝑖𝑜𝑢𝑠 × 𝑀𝐵𝑆𝑛𝑒𝑥𝑡
𝑀𝐴𝐶𝑂 = (11)
𝑆𝑓 × 𝑇𝐷𝐷𝑛𝑒𝑥𝑡
𝑛𝑒𝑥𝑡
Por fim, recorrendo aos valores de MACO e às áreas de superfície dos equipamentos presentes na
instalação é possível calcular o limite residual de superfície (Equação 12).
𝑀𝐴𝐶𝑂
𝐿2 = × 1000 (12)
𝑆𝐸𝑆𝐴
3.10.4. Limite Geral

Os limites gerais são utilizados na impossibilidade de calcular o Maximum Allowable CarryOver
(MACO) através de dados toxicológicos (por serem novos produtos) ou quando o MACO calculado é
um valor demasiado elevado para ser representativo de um bom processo de limpeza (acima de 150
ppm). Estes limites estão associados a:
 Inspeção Visual do Equipamento - Assume-se um limite de contaminação visível de 4 µg/cm2. Este

limite significa que, quando um equipamento é considerado visualmente limpo, a concentração do
seu contaminante residual não pode ser superior a este valor;
 Verificação analítica do equipamento - assume-se um limite de contaminação de 10 ppm. Quando
um MACO calculado tem um valor superior a 150 ppm, este deve ser comparado com o valor limite
de 10 ppm, escolhendo-se como limite de contaminação o valor mais restritivo.
3.10.5. Cálculo do limite de Carbono Orgânico Total

Para além dos limites de aceitação, existe também o limite residual para contaminantes avaliados
através do método TOC que é calculado recorrendo à Equação 13. [34]
𝑀𝐴𝐶𝑂
𝐿𝑖𝑚𝑖𝑡𝑒 𝑇𝑂𝐶 = × %𝐶 (13)
𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒 𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑇𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜
𝑃𝑀𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑛𝑜 × 𝑁𝐶𝑎𝑟𝑏𝑜𝑛𝑜𝑠
%𝐶 = (14)
𝑃𝑀𝑚𝑎𝑖𝑜𝑟 𝑚𝑜𝑙é𝑐𝑢𝑙𝑎
Através da equação, sabe-se que o Volume Total de Trabalho é dado pela soma dos volumes de
todos os equipamentos presentes na linha de produção da maior molécula em estudo, PM é o peso
molecular correspondente a essa molécula assim como o número de Carbonos (NCarbonos) e,
consequentemente, a % de Carbono obtida através da Equação 14.
26
3.11. Tempo de Espera Sujo e Tempo de Espera Limpo
Os estudos de tempos de espera são parte integrante de uma validação de limpeza, uma vez que
o equipamento limpo não permanece limpo indefinidamente, apesar de se considerar as condições de
armazenamento adequadas. Por outro lado, manter o equipamento sujo torna mais difícil a remoção
de resíduos e permite, consequentemente, uma proliferação microbiológica. Por esta razão, estes
estudos são usados como abordagem de não limpeza, de modo a minimizar os gastos de recursos e o
desgaste dos equipamentos.
Assim, o Clean Hold Time (CHT) define-se como o tempo entre o fim do procedimento de limpeza
e o início do uso do equipamento na produção de um lote. Tratando-se do arranque da instalação,
considerou-se o valor de CHT já aplicado noutros edifícios existentes na Cipan, como prática
recomendada e baseada na experiência adquirida ao longo dos anos. Neste caso, definiu-se como
após 15 dias sem o uso do equipamento, este deve ser enxaguado com o solvente de processo do
produto seguinte antes do seu uso. Os 15 dias devem ser contabilizados após o último passo do
procedimento de limpeza ser completado e devem ser avaliados durante a campanha de validação de
modo a estudar se é possível ou não aumentar este parâmetro.
Por sua vez, o tempo entre o fim do uso do equipamento num lote e o início da aplicação do
procedimento de limpeza, ou seja, o tempo máximo que um equipamento pode ser mantido sujo
corresponde ao Dirty Hold Time (DHT). Para se definir este parâmetro, o equipamento deve ser deixado
limpo durante um período de 7 dias, depois 14 dias, 21 dias e assim sucessivamente até se determinar
o tempo máximo que o equipamento pode ser mantido sujo. Se durante um processo de produção este
tempo for excedido ou se no arranque de uma instalação este estudo ainda não tiver sido executado
para aquele processo, deverá ser aplicado todo o procedimento de limpeza antes de se voltar a usar o
equipamento.
Com base nestes testes e, já sendo política na empresa, caso seja vantajoso para lotes consecutivos
da mesma linha de produtos, pode ser definido um programa de não limpeza. Para tal, deverá ser
identificado o número máximo de lotes a serem fabricados no equipamento sem limpeza intermédia, o
tempo máximo que o equipamento pode ser usado sem ser limpo (Dirty Hold Time) e os critérios de
aceitação adequados. Os critérios de aceitação a ter em conta na estratégia de não limpeza são:
1. Perfil de impurezas dos lotes produzidos nos equipamentos não limpos – não deve ser
observada nenhuma tendência relacionados com o aumento de impurezas;
2. Resultados analíticos – todos os lotes devem estar de acordo com a especificação do produto;
3. Nenhuma impureza não especificada deve aparecer.
Quando um programa de não limpeza para lotes consecutivos da mesma linha de produtos não está
definido e/ou o cumprimento máximo definido alcançado sem limpeza é excedido, a limpeza entre lotes
é aplicável. [34]
27
3.12. Controlo Estatístico de Processo
Ao longo dos últimos anos, as metodologias de controlo de qualidade têm vindo a ser cada vez mais
estudadas e desenvolvidas com o propósito de procurar uma melhoria contínua na qualidade dos
produtos. Para tal, a utilização do Controlo Estatístico do Processo (CEP) representa uma estratégia
para monitorar o processo controlando a variabilidade do mesmo que pode ser originada por situações
não conformes (inerentes ao processo ou provenientes de agentes externos).
As cartas de controlo, constituídas por gráficos de controlo desenvolvidos por Shewhart, são as
principais ferramentas utilizadas neste tipo de controlo. O uso de cartas é benéfico visto que auxiliam
na obtenção do controlo contínuo do processo e, no caso do processo estar sob controlo estatístico,
permitem antecipar o comportamento do mesmo garantindo a qualidade de uma forma contínua.
Através da informação cedida, esta metodologia permite, de forma complementar e em tempo real,
melhorar os processos reduzindo a variabilidade, detetando ações especiais que atuam no processo e
causam a sua variação procedendo a ações de correção e, consequentemente, diminuindo a
quantidade de produtos fora de especificação. As variações do processo podem ser de dois tipos:
 Causas comuns - fontes de variação que perturbam um processo que se encontra sob
controlo estatístico de processo
 Causas especiais – causas que ocorrem pontualmente e que não se enquadram na
distribuição seguida por uma caraterística quando o processo está sob controlo estatístico.
Quando estas causas atuam, diz-se que o processo está fora de controlo estatístico.
As cartas de controlo são consideradas instrumentos de fácil uso, acessíveis a todos os

colaboradores e eficazes nas ações de melhoria. Focando nos gráficos de controlo, começa-se por
estudar os dados que se pretendem analisar através dos mesmos definindo-os como dados contínuos
ou dados de atributos, sendo que dentro dos contínuos são consideradas duas situações distintas. Se,
de entre a amostra de valores a analisar, for possível obter subgrupos racionais (para cada amostra
existem várias observações), os gráficos que se devem construir são os gráficos X-barra/R. Contudo,
se os dados forem apenas medições individuais em vez de subgrupos recorre-se a gráficos de
observações individuais - gráfico X/AM, onde AM representa a amplitude móvel, ou seja, o valor
absoluto da variação de valores entre cada amostra. Cada representação gráfica apresenta no eixo
das abcissas, dependendo do caso em estudo, as amostras ou observações individuais e, no eixo das
ordenadas, os valores do parâmetro a avaliar na carta. Além disso, incluem três (3) linhas horizontais
paralelas em que a linha central representa o valor médio do parâmetro em estudo e as duas linhas
dos extremos exprimem, respetivamente, o limite superior de controlo (LSC) e o limite inferior de
controlo (LIC). Se os valores da variável em estudo se encontram distribuídos aleatoriamente dentro
dos limites de controlo definidos e em torno da linha média, sem qualquer tendência particular ou pontos
fora dos limites estabelecidos, considera-se que o processo está sob controlo. [27] [28] [29] [30]
As Figura 7 e Figura 8 apresentam exemplos de gráficos X-barra/R e X/AM.
28
Figura 7. Esquema ilustrativo de um gráfico de subgrupos, gráfico Xbarra-R. Fonte: [27]
Figura 8. Esquema ilustrativo de um gráfico de observações individuais, gráfico I-AM. Fonte: [27]
Após o estudo da estabilidade do processo, é importante quantificar a capacidade do mesmo,

recorrendo ao cálculo de alguns índices de capacidade (Cp, Cpk) ou de performance (Pp, Ppk), para
verificar se o processo consegue, continuamente, atender às especificações estabelecidas. Enquanto
Cp e Pp concentram-se na dispersão de dados não considerando a centralização do processo, Cpk e
Ppk já têm esse fator em conta. A diferença entre Cp e Pp foca-se no facto de que o primeiro (Cp) prevê
a capacidade potencial do processo em atender aos requisitos, ou seja, se o processo estiver sob
controlo, representa a capacidade real do processo e é calculado através do desvio padrão da amostra
(capacidade potencial – within). Por outro lado, o segundo caso (Pp) mede o desempenho do processo
em alcançar os requisitos, ou seja, mede a performance atual utilizando o desvio padrão global da
população (também conhecido por capacidade geral - overall). Os valores destes parâmetros são
obtidos a partir das Equações 15 e 16.
𝐿𝑆𝐶 − 𝐿𝐼𝐶
𝐶𝑝 = (15)
6𝜎𝑤𝑖𝑡ℎ𝑖𝑛
𝐿𝑆𝐶 − 𝐿𝐼𝐶
𝑃𝑝 = (16)
6𝜎𝑜𝑣𝑒𝑟𝑎𝑙𝑙
onde LSC e LIC correspondem, respetivamente, ao limite superior de controlo e ao limite inferior de
controlo, 𝜎𝑤𝑖𝑡ℎ𝑖𝑛 ao desvio padrão calculado da amostra e 𝜎𝑜𝑣𝑒𝑟𝑎𝑙 ao desvio padrão global da população.
29
A Tabela 12 apresenta os valores possíveis do parâmetro Cp e os respetivos significados. Estas
gamas são comuns ao índice de performance.
Tabela 12. Valores de Cp e respetivos significados.
Cp Interpretação/Significado
Cp < 1 Processo Incapaz
1 ≤ Cp ≤ 1,33 Processo aceitável ou relativamente capaz
Cp ≥ 1,33 Processo potencialmente capaz
Por outro lado, o Cpk e o Ppk avaliam a menor distância média do processo aos limites de
especificação considerando a centralização do mesmo, ou seja, a distância mais crítica em termos de
possibilidade de pontos fora de especificação. As Equações 17 e 18 demonstram o cálculo para os
parâmetros referidos.
𝐿𝑆𝐶 − 𝑥 𝑥 − 𝐿𝐼𝐶
𝐶𝑝𝑘 = min [ ; ] (17)
3𝜎𝑤𝑖𝑡ℎ𝑖𝑛 3𝜎𝑤𝑖𝑡ℎ𝑖𝑛
𝐿𝑆𝐶 − 𝑥 𝑥 − 𝐿𝐼𝐶
𝑃𝑝𝑘 = min [ ; ] (18)
3𝜎𝑜𝑣𝑒𝑟𝑎𝑙𝑙 3𝜎𝑜𝑣𝑒𝑟𝑎𝑙𝑙
Para além dos índices Cp e Pp é possível recorrer a outros parâmetros para analisar a capacidade
sigma de um processo, nomeadamente ao valor de Zbench, valores de benchmark. Este é uma medida
estatística que tem por base a curva de distribuição normal, com média zero e desvio padrão igual a 1
e cujo objetivo é avaliar o nível de qualidade de um processo ou produto a partir da proporção de
defeitos do processo.
Figura 9. Gráfico de uma distribuição normal com Figura 10. Gráfico de distribuição normal com os
defeitos. Fonte: [27] defeitos concentrados em apenas um lado da
curva. Fonte: [27]
A Figura 9 apresenta uma distribuição normal onde as linhas verticais a tracejado correspondem aos
limites de controlo e o sombreado representa os resultados defeituosos de acordo com esses limites
(valores não conformes – fora dos limites de especificação). Se se juntar esses resultados em apenas
um lado do gráfico, como demonstra a Figura 10, e se se medir a distância, em número de desvios
30
padrão, entre o centro da distribuição e o ponto a partir do qual existe resultados com defeitos, esse
valor é o Zbench. Quanto maior o valor de Zbench mais capaz é o processo e menos melhorias precisa. Os
valores de Zbench podem indicar a capacidade a curto prazo (capacidade potencial) ou a capacidade a
longo prazo (capacidade atual e real). Enquanto o primeiro valor é calculado através do desvio padrão
interno do processo e mede a performance do mesmo em manter a constante de variação a curto prazo
(o ideal), o segundo é calculado usando o desvio padrão global do processo e representa uma medição
mais realista, ou seja, representa a qualidade que o cliente realmente recebe. Isto deve-se ao facto de
que, por norma, não é possível manter a variação a curto prazo com o tempo.
Como medidas complementares ao controlo estatístico de processo, também os valores de PPM

(DPMO) e de percentagem fora de especificação podem ser calculados. O DPMO corresponde ao
número esperado de partes por milhão que estão fora dos limites de especificação. Este valor é obtido
pela multiplicação da percentagem de defeitos no conjunto amostrado por 1000000 de vezes. A
percentagem fora de especificação, tal como o nome indica, representa os resultados que estão fora
dos limites de especificação no conjunto avaliado.
Para além das cartas de controlo, também os histogramas são ferramentas relevantes no controlo
estatístico de um processo visto que têm como objetivo a análise da forma e a dispersão dos dados
obtidos. Analisando um histograma, se os resultados seguirem uma distribuição normal, é necessário
avaliar a altura das barras e verificar se estas seguem o formato da linha de distribuição. Se a resposta
for positiva, conclui-se que os dados se ajustam bem à distribuição. No entanto, a presença de dados
assimétricos, ou seja, histogramas que apresentem a maioria dos dados (picos do gráfico) do lado
inferior ou superior do gráfico significam que os resultados não se ajustam a essa mesma distribuição
normal. Neste caso, devem ser avaliadas as causas e proceder às correções no processo. Uma das
causas pode ser a presença de outliers, que são dados discrepantes quando comparados com os
restantes resultados e, num histograma, são pontos de fácil deteção, uma vez que se detetam através
das barras isoladas nas extremidades dos mesmos.
Aplicando o Controlo Estatístico de Processo ao tema desta dissertação, os dados da validação do

processo de limpeza de uma instalação podem ser usados para calcular uma capacidade de processo
prevista como uma medida que expresse se o processo de limpeza é estável e quão bem os processos
de limpeza implementados cumprem os objetivos, ou seja, se o equipamento pode ser limpo com
sucesso pelo processo de limpeza existentes ou se o processo de limpeza precisa de sofrer alterações.
[31]
31
4. Metodologias
Neste trabalho, os produtos a considerar no estudo da validação de limpeza dos equipamentos
existentes no edifício 13 da Cipan são a D Bruta e os respetivos intermediários, A e B. É com base
nestes produtos e na literatura existente que serão definidos os critérios de aceitação e elaborados os
procedimentos de limpeza para cada um dos equipamentos. No estudo em questão, a validação
engloba as estratégias para as seguintes situações:
a) Mudança de Linha – Aplicada entre lotes de diferentes produtos;

b) Desmonstração de não-limpeza entre lotes do mesmo produto - é política da Cipan que, sempre
que possível, deve ser aplicada uma estratégia de não-limpeza entre lotes do mesmo produto.
Esta abordagem consiste na produção de lotes consecutivos do mesmo produto final ou
intermediário sem a execução entre eles de qualquer tipo de limpeza. Para tal, é necessária a
amostragem de uma quantidade suficiente do produto produzido antes do início da produção
do lote seguinte, sendo esta amostra analisada posteriormente no Controlo de Qualidade. Para
que se possa seguir a abordagem de não-limpeza, os parâmetros analisados na amostra
referida devem cumprir na integra a especificação definida. Caso contrário, o equipamento
deve ser limpo antes da sua utilização posterior. Com esta abordagem é possível definir o
Tempo Máximo Sujo de cada equipamento (Dirty Hold Time) que fica assim estabelecido para
cada equipamento. No caso desta validação de limpeza serão produzidos 3 lotes do
intermediário A, 3 lotes de intermediário B e 3 lotes de D Bruta;
c) Limpeza entre lotes – Aplicada sempre que a abordagem de não-limpeza para lotes
consecutivos do mesmo produto não se encontra definida e/ou quando o Tempo Máximo Sujo
de cada equipamento é excedido;
d) Equipamento novo introduzido na instalação;
e) Após manutenção, se a limpeza de equipamento for afetada.
O objetivo das seguintes subsecções é reunir as evidências necessárias para a validação do

processo de limpeza aplicado nos equipamentos da instalação.
4.1. Descrição dos Equipamentos

Para se dar início à validação de limpeza dos equipamentos utilizados na produção da D e respetivos
intermediários, é necessário preencher os documentos necessários para o arranque da fábrica, ou seja,
o Registo de Preparação de Instalações e as Matrizes de Equipamentos e Resíduos. Para tal, nas
Tabela 13,Tabela 14, e Tabela 15 é feito um levantamento de todos os equipamentos presentes no
edifício 13 da Cipan e que estão incluídos no estudo de validação, assim como os materiais de
construção e respetivos volumes de trabalho.
32
Tabela 13. Inventário dos Equipamentos utilizados na linha de produção do intermediário A.
Material de
Nome Tipo Capacidade Nominal
Construção
D601 Secador Rotativo a Vácuo Stainless Steel AISI 316 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 1,00 𝑚3
Centrífuga de cesto vertical Stainless Steel AISI 361

FC604 𝐴𝑓𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎çã𝑜 = 3,14 𝑚2
com descarga gravitacional Filtro: polipropileno
RAP620 Reator Agitado e Pressurizado Stainless Steel 304 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 2,00 𝑚3
RAP626 Reator Agitado e Pressurizado Vidrado 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 4,00 𝑚3
Tabela 14. Inventário dos Equipamentos utilizados na linha de produção do intermediário B.
Material de
Nome Tipo Capacidade Nominal
Construção
Centrífuga de cesto vertical Stainless Steel 316

com descarga gravitacional Filtro: propileno
D602 Secador Rotativo a Vácuo Stainless Steel 316 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 1,00 𝑚3
FPH615/ Filtros Niagara (Filtro de Stainless Steel 316

𝐴𝑓𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎çã𝑜 = 0,43 𝑚2 /𝑝𝑟𝑎𝑡𝑜
FPH616 placas horizontais) Filtro: Polipropileno
RAP629/
Reator Agitado e Pressurizado Stainless Steel 304 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 4,00 𝑚3
RAP630
33
Tabela 15. Inventário dos Equipamentos utilizados na linha de produção de D Bruta.
Nome Tipo Material de Construção Capacidade Nominal
Centrífuga de cesto vertical com Stainless Steel 316

descarga gravitacional Filtro: propileno
D602 Secador Rotativo a Vácuo Stainless Steel 316 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 1,00 𝑚3
𝐴𝑓𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎çã𝑜 = 3,14 𝑚2
FF665 Filtro Fundabac Stainless Steel 316
𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 0,49 𝑚3
H601 Hidrogenador Stainless Steel AISI 316 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 3,00 𝑚3
RAP629/
Reator Agitado e Pressurizado Stainless Steel 304 𝑉𝑡𝑟𝑎𝑏𝑎𝑙ℎ𝑜 = 4,00 𝑚3
RAP630
Tendo em conta as dimensões de cada equipamento, procedeu-se ao cálculo das áreas de

superfície, apresentadas na Tabela 16.
34
Tabela 16. Áreas de superfície calculadas para os equipamentos presentes na instalação.
Equipamentos Área Superfície (m2) Equipamentos Área Superfície (m2)
RAP620 6,49 RAP629 10,05
RAP611 5,02 RAP630 10,05
RAP606 10,89 FC604 4,37
RAP607 10,89 FC605 4,37
RAP609 8,49 D601 9,23
RAP626 11,97 D602 9,23
RAP602 10,05 H601 9,50
RAP605 10,89 FF665 6,14
RAP685 19,57 FPH615 / FPH616 4,50
4.2. Teste de Cobertura

O teste de cobertura aos equipamentos do Edifício 13 foi realizado antes do arranque da
produção na instalação em estudo. Em primeiro lugar, decidiu-se realizar o teste ao reator RAP685, um
vaso reacional de 14m 3, o reator com a maior dimensão no conjunto de equipamentos incluídos na
validação. Este foi construído em aço SS304, sendo posteriormente revestido a cerâmica polida
(“Glass-lined”). A escolha deste reator para a realização do teste baseou-se nas suas características
geométricas e material de construção, que o tornam o pior caso de cobertura possível de entre todos
os equipamentos presentes na instalação. Como descrito na secção 3.6., após a preparação da solução
de riboflavina de 0,2g/L, iniciou-se o procedimento com a pulverização da mesma por toda a área
interna do equipamento e seguiu-se com a carga de água pelo sistema CIP instalado no reator a uma
pressão de linha de 2 bar. Ao longo do teste, observou-se que a pressão da linha de água era reduzida
para conseguir projetar a água de modo a cobrir todos os pontos considerados como difíceis de limpar.
As Figura 11 e Figura 12 demonstram o estado do reator após pulverização de riboflavina e após

a passagem de água, respetivamente.
35
Figura 11. Estado do RAP685 após pulverização com riboflavina (observação com luz UV)
Figura 12. Estado do RAP685 após passagem com água (observação com luz UV)
Analisando a Figura 12, observa-se alguma fluorescência verde após a carga de água através
das pinhas, o que se conclui que o sistema implementado não tem capacidade de cobertura suficiente
para garantir uma limpeza eficaz deste equipamento. Para além disso, ao longo do teste, observou-se
que a pressão da linha de água não era suficiente para garantir que esta chegasse aos pontos
considerados como mais difíceis de limpar e, assim, cobrir todo o equipamento.
Uma vez que os equipamentos existentes na instalação têm dimensões e materiais de

construção diferentes, optou-se por realizar este teste a um reator de menor dimensão, o reator
RAP602 e de material diferente. Este vaso reacional foi construído em aço SS316L (bem como a
maioria dos equipamentos presentes na instalação), sendo geometricamente semelhante à maioria dos
restantes reatores da instalação. Para resolver a questão da pressão reduzida, decidiu-se executar a
carga de água neste equipamento de forma diferente que no RAP685. A água foi carregada a um dos
36
reatores de apoio, RAP629 ou RAP630, e foi transferida com a pressão da bomba regulada em 4 bar
para o RAP602.
Os resultados após a pulverização da solução de riboflavina e após a carga de água estão

apresentados nas Figura 13 e Figura 14.
Figura 13. Estado do RAP602 após pulverização com riboflavina (observação com luz UV)
Figura 14. Estado do RAP602 após passagem com água (observação com luz UV)
37
Pela análise das Figura 13 e Figura 14, verifica-se que ocorreu remoção de riboflavina apenas junto
à pinha não tendo chegado às paredes do reator.
A conclusão que se retira dos resultados dos testes de cobertura é que o sistema CIP instalado nos
reatores não é viável e que não garante uma boa cobertura aos mesmos. Por esta razão, a limpeza
terá de ser realizada por enchimento total (“afogamento”), o que implica maior custo em termos de água
consumida, em matéria-prima (KOH) e no tratamento de água residual. Para além disso, o processo
de enchimento total do equipamento é mais demorado e obriga a que a limpeza ocorra por dissolução
de resíduos e não por impacto, o que nem sempre é possível.
4.3. Escolha do pior caso em estudo

Aplicando os conhecimentos de análise de risco para a escolha do pior caso em estudo, uma vez
que os equipamentos presentes na instalação apresentam todos dimensões e materiais de construção
distintos uns dos outros, não é possível reuni-los em grupos de validação e, consequentemente,
construir uma matriz de equipamentos. Por esse motivo, os limites irão ser calculados para cada
equipamento individualmente. Para a matriz de resíduos, considera-se apenas os produtos principais,
pois é neles que o resíduo se manifesta, ou seja, na D Bruta e respetivos intermediários, A e B. Por
este motivo, a escolha da substância “pior caso” é feita apenas com base na literatura existente para
esses três produtos. Reunindo todos esses dados, conclui-se que, devido à inexistência de dados
toxicológicos de A e B, o critério da escolha terá que ser o tamanho dos lotes produzidos. Assim, o pior
caso é a D Bruta, visto que é o produto que apresenta menor tamanho de lote (Tabela 17).
Tabela 17. Tamanhos de Lotes produzidos no Edifício 13.
kg A B D Bruta
Mínimo 227 91 64
Máximo 250 136 95
4.4. Cálculo dos Limites de Aceitação

O cálculo dos limites de aceitação é imprescindível num processo de validação de limpeza pois
permite estabelecer os critérios de validação que irão servir de comparação com os resultados obtidos
após a aplicação dos procedimentos de limpeza a cada equipamento.
Com base na informação presente na Data Sheet disponibilizada pela Paratek Pharmaceuticals [6],
e uma vez que se trata de um produto recente no mercado, os únicos dados existentes para o cálculo
dos limites de aceitação são os da dose diária terapêutica e o valor de PDE para a D. A Tabela 18 reúne
os dados disponíveis para o cálculo dos limites de aceitação.
38
Tabela 18. Dados para o cálculo dos limites de aceitação.
D Bruta
TDD (mg/dia) 300
PDE (mg/dia) 0,6
Quanto aos intermediários, A e B, como já foi referido, os valores farmacológicos e toxicológicos

são desconhecidos pelo que, como aproximação, consideram-se os mesmos valores da D Bruta. Esta
aproximação é feita visto que, como concluído na secção 3.4, este produto é considerado o pior-caso
em estudo. Na Tabela 19 apresenta-se um resumo de todos os valores necessários ao cálculo dos
limites de aceitação.
Tabela 19. Dados para o cálculo dos limites de aceitação.
D Bruta A B
TDD (mg/dia) 300 300 300
PDE (mg/dia) 0,6 0,6 0,6
Através dos dados da Tabela 19 e recorrendo às equações descritas na secção 3.10, é possível
calcular os limites de produto subsequente (L1) (Tabela 20 e Tabela 21).
Tabela 20. Valores de L1 com base no valor de TDD.
Produto B
L1 (µg/mL) A B D Bruta
A -- 1000 --
Produto A
B -- -- 1000
D Bruta 1000 -- --
Tabela 21. Valores de L1 com base no valor de PDE.
Produto B
L1 (µg/mL) A B D Bruta
A -- 2000 --
Produto A
B -- -- 2000
D Bruta 2000 -- --
39
Os valores de MACO resultantes dos cálculos realizados com os dados da dose terapêutica e do
PDE são apresentados nas Tabela 22 e Tabela 23.
Tabela 22. Valores de MACO com base no valor de TDD.
Produto B
MACO (mg) A B D Bruta
A -- 91000 --
Produto A
B -- -- 64000
D Bruta 227000 -- --
Tabela 23. Valores de MACO com base no valor de PDE
Produto B
MACO (mg) A B D Bruta
A -- 182000 --
Produto A
B -- -- 128000
D Bruta 454000 -- --
De acordo com as Tabela 22 e Tabela 23, são determinados os valores de MACO para as diferentes
transições existentes, sendo que apenas um será utilizado para o cálculo dos limites de aceitação. O
valor escolhido é o que apresenta uma concentração mais baixa (64000 mg), o que corrobora a escolha
da D Bruta como a substância pior caso, uma vez que corresponde à transição entre o intermediário B
e a D.
A Tabela 24 descreve os valores de L2 obtidos com o valor de MACO selecionado anteriormente e

considerando as áreas de superfície de cada equipamento descritas na Tabela 16.
40
Tabela 24. Limites de Aceitação correspondentes a cada equipamento em estudo.
Equipamento L2 (ppm) Equipamento L2 (ppm)
RAP620 963,8 RAP629 513,4
RAP611 1300,2 RAP630 513,4
RAP606 493,0 FC604 1464,9
RAP607 463,0 FC605 1494,9
RAP609 988,1 D601 693,7
626 627,7 D602 693,7
RAP602 652,9 H601 673,7
RAP605 463,0 FF665 1042,4
RAP685 284,7 FPH615 / FPH616 1422,2
Analisando a Tabela 24, e como já era previsto, os valores de L2 calculados são bastante elevados.
Uma vez que o pior caso do valor de MACO do conjunto de valores obtidos é, por si só, bastante
elevado, os limites obtidos apresentam-se muito acima dos 150 ppm (limite máximo para ser
representativo de um bom processo de limpeza). Por este motivo, optou-se por escolher o valor limite
de 10 ppm (limite geral) como critério de aceitação para todos os equipamentos em estudo.
4.4.1. Limite de TOC

Os dados necessários ao cálculo do limite residual para os contaminantes avaliados através de TOC
encontram-se na Tabela 25. O valor da % de carbono foi obtido com base na maior molécula em estudo,
no entanto, uma vez que os dados sobre os intermediários A e B são escassos e os mesmos são
misturas de outras moléculas, optou-se por escolher a D Bruta como a maior molécula e usar os dados
correspondentes à mesma para o cálculo deste valor. O volume total de trabalho, por sua vez, é obtido
através da soma de todos os volumes de trabalho dos equipamentos da maior linha de produção, ou
seja, da D. A Tabela 25 reúne os valores calculados para cada um dos parâmetros necessários ao
cálculo do limite de TOC.
Tabela 25. Dados necessários ao cálculo do Limite de TOC.
MACO 10 ppm
Vtotal de trabalho 58,12 m3
PMD 556,66
%Carbono 63 %
41
O limite de TOC estabelecido toma o valor de 6257 ppb.
4.5. Plano de Amostragem

Antes da elaboração dos procedimentos de limpeza para cada equipamento e com base nos
diferentes métodos de amostragem explicados na Secção 3.8, definiu-se o plano de amostragem para
cada equipamento (Tabela 26). O rinse foi o método de amostragem escolhido em todos os
equipamentos tendo em conta as dimensões dos mesmos. As amostragens foram retiradas em linha
para copos destinados a esse efeito e, posteriormente, enviadas para análise no Controlo de Qualidade.
Tabela 26. Plano de Amostragem dos equipamentos.
Equipamento Tipo de Amostragem Localização do Swab
RAP609 Rinse NA
RAP602 Rinse NA
RAP607 Rinse NA
RAP605 Rinse NA
RAP606 Rinse NA
RAP611 Rinse NA
RAP620/RAP629/RAP630 Rinse NA
RAP626 Rinse NA
RAP685 Rinse NA
FPH615 / FPH616 Rinse NA
FF665 + H601 Rinse NA
- Superfície interior do cesto
- Superfície interna da tampa

FC604 / FC605 Rinse e/ou Swab
- Cone de Descarga
- Detetor do Bolo
- Superfície interna
D601 / D602 Rinse e/ou Swab - Zona do Bocal de Descarga
- Tampa e dispositivo de aplicação de vácuo
42
4.6. Abordagem de Não-Limpeza
Como referido anteriormente, e sendo vantajoso para lotes consecutivos, pode ser definido um
programa de não limpeza. Esta abordagem já faz parte do panorama da limpeza nas instalações da
Cipan, pelo que para o caso em estudo, considerou-se o conhecimento obtido no passado para uma
outra instalação onde ocorria a produção do mesmo produto. Como tal, o Clean Hold Time é definido
para 15 dias e, o Dirty Hold Time, ou seja, o tempo que o equipamento pode ser deixado sujo sem que
ocorra degradação do produto é de 24 horas. Assim, a abordagem de não limpeza é aplicada a alguns
dos equipamentos incluídos no estudo, nomeadamente ao secador e à centrífuga da linha de produção
de D Bruta, devido à sua rápida degradação.
O plano de amostragem para estes equipamentos está descrito na Tabela 27.
Tabela 27. Plano de Amostragem para abordagem de não limpeza.
Última
Equipamento Amostragem Método
Utilização
 Após o 1º, o 2º e o 3º lote, recolher 1 g de produto,

aproximadamente, das paredes da centrífuga
FC605 D Bruta  Após o 3º lote, recolher 1 g de produto, HPLC
aproximadamente, das paredes da centrífuga,
antes da secagem do lote seguinte
 Após o 1º, o 2º e o 3º lote, recolher 1 g de produto,

aproximadamente, das paredes do secador
D602 D Bruta  Após o 3º lote, recolher 1 g de produto, HPLC
aproximadamente, das paredes do secador, antes
da secagem do lote seguinte
4.7. Registos de Limpeza

Numa fase inicial, os registos de limpeza foram construídos em apenas um documento. No entanto,
com o feedback dos operadores após a execução das primeiras runs de limpeza, optou-se por separar
em dois documentos distintos para facilitar o trabalho dos mesmos. O primeiro registo define
exclusivamente o processo de limpeza do equipamento em si e o segundo destina-se apenas à
descrição do procedimento para anidrificação com solvente de processo e limpeza entre lotes para
cada linha de processo.
43
4.7.1. Limpeza de Equipamento
A construção dos registos, de uma forma geral, baseou-se nos requisitos descritos na secção 3.2 –
procedimento de limpeza. O início e o fim de cada limpeza efetuada em qualquer equipamento são
registados num caderno logbook. A estratégia implementada na instalação concentra-se na limpeza da
área interna de cada um dos equipamentos e das linhas de alimentação, de transferência de processo,
de descarga e/ou de recirculação, uma vez que correspondem aos locais de passagem do produto. A
limpeza nestes locais é essencial visto que, se não forem limpos devidamente, podem representar uma
fonte de contaminação e afetar a qualidade do produto final. As páginas iniciais dos registos contêm
algumas tabelas informativas (Figura 15) que têm como objetivo indicar aos operadores responsáveis
pela operação, o nível de limpeza a efetuar ao equipamento em questão (se é nível 0, 1 ou 2 de acordo
com o explicado na secção 3.5), as matérias-primas consumidas, o agente de limpeza a utilizar, a
situação em que se aplica a limpeza (se é mudança de linha, limpeza entre lotes, manutenção, etc) e
também os EPIs obrigatórios a ter durante a realização de um processo de limpeza.
Figura 15. Dados a preencher antes de iniciar a limpeza a qualquer equipamento
Sendo impossível explicar pormenorizadamente os registos de limpeza de todos os equipamentos

presentes na instalação, optou-se por descrever, como forma de exemplo, o processo de limpeza de
um dos reatores, o RAP685. A estratégia aplicada nos registos dos restantes equipamentos é idêntica
sendo cada um deles adaptado de acordo com as suas especificações. A Figura 16 apresenta parte do
Process Flow Diagram corresponde à linha de produção do intermediário B onde é possível recolher
algumas das informações necessárias para a elaboração deste registo, tais como as linhas por onde o
produto passa e que representam locais críticos no que diz respeito à limpeza. No caso do reator
RAP685, as linhas de principal atenção são as linhas de transferência de produto do equipamento
anterior para o RAP685 (linha 1) e as de recirculação ao reator e à centrífuga, linhas 2 e 3,
respetivamente.
44
1
1 – Linha de transferência 2 – Linha de recirculação ao reator 3 – Linha de recirculação à centrífuga
Figura 16. Representação do RAP685 e F605 - corte do Flowsheet da linha de produção de B.
Cada equipamento tem o seu registo de limpeza, sendo que a base do processo de limpeza para
um reator segue a seguinte ordem:
 Preparação da solução de limpeza nos reatores de apoio

 Pré-limpeza com água de processo do equipamento a limpar e das linhas
 Limpeza com a solução de limpeza do equipamento a limpar e das linhas
 Limpeza com água de processo do equipamento a limpar e das linhas
 Neutralização dos reatores de apoio
 Neutralização do reator a limpar
 Primeira Inspeção Visual
 Desmontagem de acessórios, respetiva limpeza e montagem dos mesmos
 Verificação de Limpeza
 Segunda Inspeção Visual
 Limpeza entre lotes / Anidrificação com solvente de processo
A primeira etapa de qualquer registo de limpeza é a preparação da solução de limpeza (uma solução
aquosa de KOH a 5%(m/v)) nos reatores de apoio - RAP620, RAP629 e/ou RAP630 - dedicados
exclusivamente a essa função. A escolha da solução de limpeza foi feita pela empresa, anteriormente
ao trabalho realizado nesta dissertação, como sendo a solução ideal tendo em conta os resíduos
presentes nos equipamentos em estudo. Esta é preparada de acordo com o volume do equipamento
que se quer limpar realizando uma primeira carga de água de processo via sistema PBX, de seguida
carregando o Hidróxido de Potássio à boca do reator e completando com uma nova carga de água de
45
processo, até perfazer o seu volume. Por fim, a solução de limpeza deve ser mantida no reator em
agitação, até promover a sua dissolução total.
O passo seguinte à preparação da solução de KOH é a pré-lavagem do reator que se pretende

limpar (RAP685) e da respetiva linha de recirculação. Para o primeiro caso, é introduzida água de
processo ao equipamento, inicialmente via PBX e depois via sistema CIP implementado (pinhas
instaladas no interior do vaso reacional). No caso da linha de recirculação à centrífuga FC605, esta
deve ser ativada por 15 minutos de modo a fazer recircular a água. O amostrador, presente no reator,
deve ser também limpo pelo que, para esse efeito, são realizados ciclos de amostragem com o intuito
de se fazer uma pré-limpeza ao mesmo. Após estes passos, a água de processo é descarregada do
RAP685 pelas linhas de descarga com bomba e sem bomba sendo enviadas para resíduos.
Posteriormente, a solução de limpeza é transferida dos reatores de apoio para o reator que se
pretende limpar (RAP685) através do sistema PBX-CIP. Neste, e após uma nova carga de água, a
solução presente no reator é mantida sob agitação durante 3 horas para que a mesma consiga cobrir
toda a área interna do equipamento. Terminado o tempo estabelecido, metade da solução de limpeza
existente no reator é descarregada pela linha de descarga sem bomba. O passo seguinte concentra-
se na ativação da recirculação à centrífuga (FC605) durante cerca de 15 minutos e na ligação da manga
de descarga à mesma. A válvula manual do fundo é aberta e dá-se a transferência de um volume de
solução de limpeza (que ainda restava no reator) para a centrífuga. Após receber a solução, a centrífuga
deve recircular o seu conteúdo durante cerca de 10 min e realizar dois ciclos de amostragem para a
mesma lavar os amostradores. Por fim, é realizada a descarga da restante solução pela linha de
descarga com bomba e enviar para resíduos. O que resta no reator RAP685 segue, de igual forma, os
passos anteriormente referidos.
Após os passos da limpeza com a solução de limpeza, é fundamental passar novamente água de
processo pelo interior do equipamento e pelas linhas de recirculação e transferência, de modo a
remover qualquer resíduo e agente de limpeza que ainda possam permanecer nos mesmos. Para tal,
após uma purga, inicia-se a carga de água nos reatores de apoio (RAP629/RAP630) através do sistema
CIP que, posteriormente, é transferida para a centrífuga. A passagem com água de processo aos
amostradores e às linhas de recirculação ao reator e à centrífuga é realizada de forma igual ao descrito
na pré-limpeza. De seguida, parte da água de processo é transferida para a centrífuga através da linha
de transferência de processo e, por fim, metade descarregada pela linha de descarga sem bomba e a
outra metade pela linha de descarga com bomba.
Por último, a neutralização do equipamento a limpar (RAP685) requer um maior detalhe e é realizada
em duas fases. A primeira, a neutralização das linhas de transferência e de recirculação, que consiste
na carga de água purificada, via CIP nos reatores de apoio e na consequente transferência da mesma
para o reator RAP685 (também via CIP). Tal como anteriormente, a recirculação das duas linhas é
ativada e, parte da água existente no reator é transferida para a centrífuga através da linha de processo.
O que fica no RAP685 é descarregado pelas linhas de descarga sem bomba e com bomba. A segunda
fase é a neutralização do interior do vaso reacional RAP685 que se traduz na carga de água purificada
para o RAP685 via CIP e consequente descarga do volume pela linha de descarga sem bomba.
46
Aquando dessa descarga deve ser verificada a neutralização recorrendo a papel indicador de pH. A
verificação de pH é realizada sempre que existe uma descarga ou para controlo do IPC, para proteger
a integridade do mesmo ou para se conseguir enviar para a EPTARI garantindo a neutralização e
impedindo a danificação dos reatores biológicos. Esta verificação é repetida para ciclos de amostragem
e, no caso de ser achar necessário a seguir a uma nova carga, para a linha de descarga com bomba.
No fim, e para garantir uma boa inspeção visual, é necessário que o equipamento seja seco fazendo
ciclos de vácuo e azoto para cumprir este propósito.
A inspeção visual e a lavagem dos acessórios são etapas comuns a todos os equipamentos
incluídos no estudo da validação. A primeira tem como suporte fotografias do interior do equipamento
(tiradas com o equipamento limpo e antes do arranque da produção) e apresenta várias questões
obrigatórias para os operadores responderem à medida que a inspeção visual é realizada. Para se
considerar o equipamento visualmente limpo, não podem ser observados resíduos de produto ou
manchas de agente de limpeza na válvula de carga de sólidos (se aplicável), no volume de trabalho,
no veio do agitador e pás, etc. Por sua vez, a lavagem de acessórios, que pode ser realizada no início
do registo ou durante, dependendo do equipamento, requer a presença da equipa de manutenção para,
primeiramente, fazer a desmontagem dos mesmos. Assim, sempre que existirem peças desmontáveis,
a manutenção deve desacoplá-las dos equipamentos e estas devem ser transportadas para o local
destinado à sua limpeza. O procedimento de limpeza das peças passa por colocá-las (mergulhadas)
dentro da solução de limpeza, preparada especificamente para este passo e, no fim, escorrer a solução
e neutralizar.
Uma vez que os acessórios foram de novo acoplados ao reator, é necessário fazer uma verificação
de limpeza para prevenir alguma contaminação exterior originada pelo processo de
montagem/desmontagem das peças. No caso dos reatores, realiza-se uma carga de água purificada
ao reator, através das suas pinhas (CIP) e retiram-se amostras nas diversas linhas (amostrador, de
descarga sem bomba e de descarga com bomba), até o valor de condutividade se encontrar dentro dos
limites apresentados na secção 3.9.4. Esta etapa é realizada com o apoio de um técnico analista do
Controlo de Qualidade. Se os valores de condutividade estiverem corretos, a água é descarregada,
verificando-se o pH e o equipamento é seco de novo com ciclos de vácuo e azoto, para que seja
possível efetuar a segunda inspeção visual (idêntica à primeira). O teste de fugas é realizado após a
última inspeção visual e tem uma certa importância pois permite verificar a existência ou não de alguma
falha no sistema, garantindo que a limpeza proceda de forma segura.
No caso dos reatores de apoio não serem mais necessários para nenhuma limpeza de outro
equipamento, deve proceder-se à neutralização dos mesmos. Para tal, é introduzida água purificada
que é, de imediato, descarregada fazendo verificação de pH. O processo repete-se, mas desta vez
verifica-se a remoção do agente de limpeza através da análise de condutividade. Repetindo a mesma
lógica, se este valor estiver de acordo com os limites estabelecidos pelos métodos analíticos, os
reatores são considerados limpos.
A penúltima secção dos registos de limpeza é a secção das amostragens onde são definidos o
número de amostras e os locais para a recolha das mesmas. Como referido na secção 3.9, podem ser
47
feitas amostragens para TOC, para pesquisa e para resíduo que irão ser, posteriormente, analisadas
através dos métodos analíticos no Controlo de Qualidade. Para as amostragens de TOC e pesquisa, a
primeira etapa é introduzir água purificada via PBX-CIP no equipamento e purgar a linha para retirar as
amostras dos locais referidos para copos de 1L. No caso da amostragem para resíduo retira-se uma
amostra de metanol diretamente da linha de carga da unidade do PBX para dois frascos de xarope
transparentes. Esta amostra denomina-se como amostra branco (valor de referência) e o seu valor será
descontado ao obtido. De seguida, deve-se carregar o equipamento com metanol através do sistema
CIP implementado e devem ser retiradas amostras de 1 L dos locais já referidos (purgar) para frascos
próprios. Após a recolha das amostras e respetivas análises, o técnico analista regista, os valores de
TOC, pesquisa e resíduo obtidos, nos campos destinados para esse efeito, e verifica se se encontram
dentro dos limites estabelecidos previamente na secção 3.10. No caso de não cumprirem os requisitos,
os registos de limpeza devem ser aplicados ao equipamento de novo e na sua totalidade.
Abordando agora os outros equipamentos, as diferenças dos registos de limpeza em comparação

com o exemplo dado anteriormente, são registadas de seguida.
1. Hidrogenador e Fundabac:
No registo de limpeza do Hidrogenador e do Fundabac, o hidrogenador é limpo de forma idêntica à

de um reator sem recirculação, sendo que a diferença se concentra exclusivamente no fundabac que
tem inputs específicos no DeltaV para a sua lavagem. A inspeção visual é realizada apenas ao
hidrogenador, uma vez que é impossível fazê-la no fundabac. Já no caso das amostragens são
realizadas nos dois equipamentos sendo que no hidrogenador são retiradas do amostrador e da linha
de descarga sem bomba e, no caso do fundabac, são retiradas através do reator de apoio RAP605.
A limpeza destes equipamentos é feita apenas com água purificada em todas as operações,
inclusive a etapa de preparação da solução de limpeza, de modo a não danificar os filtros.
2. Centrífugas:
Pela mesma justificação dada no processo de limpeza do fundabac, a limpeza das centrífugas
apenas utiliza água purificada em todas as operações, de modo a impedir que os filtros existentes no
equipamento se danifiquem. Quanto ao registo de limpeza em si, a lógica aplicada é a mesma de
qualquer outro equipamento presente na instalação, no entanto, os inputs introduzidos no programa
DeltaV são diferentes. As centrífugas não têm ligação direta ao PBX, pelo que, sempre que se realiza
uma carga, esta é feita diretamente para um reator automaticamente ligado à centrífuga (no caso da
FC604 o reator é o RAP626 e no caso da FC605 é o RAP685). Sendo a carga de água purificada ou
até mesmo de solução de limpeza realizada a um destes esta é então transferida para a centrífuga. As
amostragens para verificação analítica são retiradas do tubo de descarga da centrífuga e da linha de
dreno.
3. Secadores Bicónicos
Nos secadores bicónicos, a diferença concentra-se também nos inputs introduzidos ao programa
DeltaV, uma vez que requerem algum trabalho manual. Sempre que se realiza uma carga via PBX,
48
quer seja de água quer seja de solução de limpeza, é necessário proceder da seguinte forma: colocar
o secador em posição de manutenção, garantir que não existe circulação de fluido térmico e verificar
se o secador tem a pressão igual a 0 bar. De seguida, inserir as pinhas de lavagem CIP nas picagens
existentes no secador, conectar uma extremidade da mangueira à pinha de lavagem CIP e a outra à
picagem proveniente do PBX existente na parede da sala limpa e, por fim, abrir a válvula existente na
parede da sala limpa proveniente do PBX e acionar a carga do que se quer introduzir no DeltaV. No
caso das descargas devem ser realizadas com o secador em posição de descarga e acoplando o
adaptador de descarga (funil de descarga) à válvula de descarga. Posteriormente, deve-se ligar uma
extremidade da mangueira ao adaptador e a outra à picagem existente na sala limpa, abrir a válvula de
descarga do secador e aguardar até que o secador fique vazio. Quanto às amostras são retiradas do
amostrador e da válvula de descarga.
4. Filtros Niagara
No caso dos registos de limpeza dos filtros Niagara, as cargas de água purificada ou de solução de
limpeza, são realizadas ao reator RAP605 e não diretamente aos filtros uma vez que estes não têm
ligação direta ao PBX. Por este motivo, o registo de limpeza engloba a estratégia de limpeza dos dois
equipamentos, visto que a mesma é complementar (não é possível limpar um equipamento sem limpar
o outro). Após qualquer passo de carga, é realizada a montagem das linhas de transferência do RAP605
para os filtros (FPH615 e FPH616) e, consequentemente, a transferência da solução para os filtros
mantendo-a em contacto com o equipamento durante 3 horas. Passado este tempo, a solução contida
nos filtros deve ser descarregada para o RAP685 e, por sua vez, descarregada do mesmo e enviada
para resíduos. A limpeza do RAP605 segue a lógica apresentada no exemplo dado (do reator RAP685),
no entanto adaptado às especificações do mesmo.
4.7.2. Limpeza entre lotes e anidrificação com solvente de

processo
A última fase de qualquer procedimento de limpeza corresponde à limpeza entre lotes ou
anidrificação com solvente de processo, que tem como objetivo passar o solvente pelo equipamento e
pelas linhas preparando os equipamentos para a produção seguinte. Neste caso, a abordagem
escolhida foi a da elaboração de um registo para cada linha de produção (A, B e D), ao invés de um
registo para cada um dos equipamentos incluídos na validação.
A Figura 17 representa um diagrama construído com base Process Flow Diagram da linha de
produção da D Bruta para explicar a linha de raciocínio utilizada na anidrificação com solvente de
processo e limpeza entre lotes. A mesma abordagem é aplicada às linhas de produção dos
intermediários A e B.
49
Figura 17. Flowsheet representativo do processo de anidrificação para a linha de produção da D Bruta
Sem considerar os reatores de apoio, a estratégia aplicada baseia-se, primeiramente, na carga de

água purificada no primeiro reator (RAP602) pertencente à linha de produção de D e na consequente
descarga do mesmo para a EPTARI. Antes da descarga, o reator é colocado em recirculação pelo
menos durante 10 minutos e, com o apoio de uma barrica, é feita uma passagem de água pelo
amostrador e pela válvula de carga de sólidos. Após a descarga, o processo é repetido, por esta ordem,
para os reatores presentes na linha: o RAP605, RAP606, RAP607 e RAP685.
De seguida, é realizada uma carga com o solvente de anidrificação ao RAP602 que é,

posteriormente, transferida para o hidrogenador. Após a transferência, o RAP602 é seco com azoto e,
nestas condições, é realizada a inspeção visual. Se não forem observados resíduos de produto, o
equipamento é considerado limpo. Seguindo o Process Flow Diagram, o solvente existente no
hidrogenador é transferido para o fundabac, onde se seleciona o modo de anidrificação que permite
que o solvente passe pelo interior do mesmo até ser recebido no RAP605. Do RAP605 parte do solvente
é transferido para o RAP607 e o restante para o RAP606, pela linha de processo. No primeiro caso,
após receber o solvente, este é descarregado pela linha de descarga com bomba para o respetivo
tanque no parque de resíduos da Cipan e o reator é seco com ciclos de vácuo e azoto e inspecionado
visualmente. No segundo caso, o RAP606 recebe o solvente de anidrificação e, através da linha de
processo, é novamente transferido para o RAP685. Neste reator, o solvente é descarregado pela linha
de descarga com bomba também para o parque de resíduos. Por fim, são realizados ciclos de vácuo e
azoto e respetivas inspeções visuais aos reatores RAP605, RAP606, RAP607 e RAP685. Os
equipamentos são considerados limpos se cumprirem os requisitos exigidos na inspeção visual.
50
Para além da transferência do solvente de anidrificação pela linha de processo, nos equipamentos
que contêm amostradores e válvulas de carga de sólidos na sua constituição, é obrigatório passar o
solvente pelos mesmos. Para esse efeito, o solvente é colocado numa barrica e, de seguida, introduzido
em qualquer uma das situações. Esta operação é realizada sempre com o reator sob vácuo direto. No
caso da linha de produção de D, o solvente de anidrificação utilizado é o metanol.
51
5. Tratamento e discussão de resultados
A verificação analítica de limpeza em conjunto com a inspeção visual aos equipamentos após a
aplicação dos registos de limpeza, são pontos fulcrais num processo de validação de limpeza. Após
reunir todas as bases necessárias ao processo de validação de limpeza, é possível realizar os três runs
de limpeza aos equipamentos presentes no Edifício 13 da Cipan. As limpezas entre lotes requerem
apenas inspeção visual, por serem de baixo risco de contaminação, as execuções de mudança de linha
são caraterizadas como sendo nível 2 (elevado risco de contaminação), pelo que, para além desse
requisito, devem ser avaliadas analiticamente em termos de contaminantes específicos (recorrendo ao
método HPLC) e não específicos. As amostras necessárias foram recolhidas e analisadas pelo Controlo
de Qualidade da empresa que registou os resultados analíticos. Os valores obtidos durante o processo
de validação vão ser apresentados nas seguintes secções. Ressalva-se que os valores vão ser
apresentados por cada equipamento de cada uma das linhas de produção em estudo (Intermediário A,
Intermediário B e D Bruta) e considerando os processos de mudança de linha e de limpeza entre lotes.
5.1. Runs de Limpeza – Datas de Execução

Nas tabelas seguintes apresentam-se as datas em que foram executadas as limpezas dos
equipamentos das diferentes linhas de produção e nos casos de mudança de linha e de limpeza entre
lotes.
produção de A.
Equipa- Mudança de Linha (CoL) Limpeza entre lotes (CbB)
mento 1ªRun 2ªRun 3ªRun 1ªRun 2ªRun 3ªRun
RAP609 12/08/2020 26/10/2020 05/01/2021 11/09/2020 16/09/2020 24/10/2020
RAP626 13/08/2020 04/11/2020 19/12/2020 11/09/2020 16/09/2020 26/10/2020
RAP620 28/08/2020 11/09/2020 16/09/2020 04/11/2020
FC604 17/08/2020 04/11/2020 20/12/2020 11/09/2020 17/09/2020 27/10/2020
D601 24/08/2020 04/11/2020 06/01/2021 15/09/2020 17/09/2020 29/10/2020
Analisando a Tabela 28, conclui-se que as runs de limpeza para Mudanças de linha e Limpeza entre
lotes da linha de produção do intermediário A foram completas. Como é possível observar, o RAP620
apenas apresenta uma run de Mudança de linha efetuada, correspondente à limpeza geral da
instalação antes do início da validação, pois é dedicado à carga de solventes e, por esse motivo,
nenhum produto fica acumulado no interior do reator. Quanto à centrífuga FC604 e ao secador D602,
52
estes são limpos entre lotes do intermediário A, uma vez que há transição de entidades químicas dentro
do próprio processo de fabricação do intermediário A (A.sal e A base-livre).
produção de B.

mento
1ªRun 2ªRun 3ªRun 1ªRun 2ªRun 3ªRun
RAP605 04/09/2020 01/10/2020 10/12/2020 24/09/2020 28/09/2020 05/11/2020
FPH615 07/09/2020 01/10/2020 11/01/2021 24/09/2020 28/09/2020 09/11/2020
FPH616 07/09/2020 01/10/2020 11/01/2021 24/09/2020 28/09/2020 09/11/2020
RAP685 11/09/2020 02/10/2020 10/12/2020 24/09/2020 28/09/2020 05/11/2020
RAP629 22/09/2020 NA NA NA
RAP630 22/09/2020 NA NA NA
FC605 16/09/2020 04/10/2020 11/12/2020 25/09/2020 28/09/2020 13/11/2020
D602 20/09/2020 05/10/2020 10/12/2020 25/09/2020 28/09/2020 13/11/2020
A Tabela 29 demonstra que as três runs de limpeza de Mudança de linha e de limpeza entre lotes
aos equipamentos da linha de produção do intermediário B foram completas. Recorrendo à mesma
justificativa utilizada para o RAP620 na linha de produção de A, os RAP629 e RAP630 apenas
apresentam uma run de limpeza efetuada, correspondente também à limpeza da instalação antes da
validação.
Os reatores RAP605 e RAP685, a centrífuga FC605 e o secados D602 são equipamentos

partilhados entre os processos de produção do Intermediário B e D Bruta. Além disso, FC605 e D602
são limpos entre lotes do intermediário B, visto que o produto apresenta um alto índice de degradação
e se o equipamento não for limpo pode ser prejudicial para o lote seguinte.
53
produção de D.
mento 1ªRun 2ªRun 3ªRun 1ªRun 2ªRun 3ªRun
RAP602 28/08/2020 10/12/2020 27/01/2021 16/10/2020 21/10/2020 30/10/2020
RAP611 06/10/2020 NA NA NA
H601 20/08/2020 10/12/2020 30/01/2021 16/10/2020 21/10/2020 31/10/2020
FF665 20/08/2020 10/12/2020 30/01/2021 16/10/2020 21/10/2020 31/10/2020
RAP605 04/09/2020 01/10/2020 11/01/2021 16/10/2020 21/10/2020 13/02/2021
RAP606 14/08/2020 10/12/2020 31/01/2021 16/10/2020 21/10/2020 08/11/2020
RAP607 19/08/2020 10/12/2020 29/01/2021 16/10/2020 21/10/2020 02/11/2020
RAP685 11/09/2020 02/10/2020 01/02/2021 16/10/2020 21/10/2020 13/02/2021
RAP629 22/09/2020 NA NA NA
RAP630 22/09/2020 NA NA NA
FC605 16/09/2020 04/10/2020 13/01/2021 NA NA NA
D602 20/09/2020 05/10/2020 13/01/2021 NA NA NA
Conforme apresentado na Tabela 30, as execuções de limpeza entre lotes (CbB) e mudança de linha
(CoL) foram concluídas. Os reatores RAP605 e RAP685, a centrífuga FC605 e o secador D602 são
compartilhados entre os processos de fabricação do Intermediário B e D Bruta. A centrífuga FC605 e o
secador D602 não são limpos entre os lotes de D Bruta, uma vez que os dois equipamentos são
utilizados no lote anterior por no máximo 24 horas.
Nos reatores RAP629 e RAP630, e repetindo o que já foi referido, foi executada apenas uma run de
limpeza (correspondente à limpeza geral da instalação antes da validação), uma vez que são
equipamentos dedicados às cargas de solventes - nenhum resíduo de produto se acumula no interior
dos recipientes, o que significa que a limpeza entre lotes não é aplicada nestes casos. Por fim, o
RAP611, também dedicado à preparação da suspensão catalítica de metal em etanol e metanol, pelo
que não são aplicados procedimentos de limpeza aos mesmos durante mudanças de linha e entre
lotes.
54
5.2. Mudança de Linha – Resultados de Verificação Analítica e
Inspeção Visual
Apresentando, em primeiro lugar, os resultados obtidos para a linha de produção do intermediário
A. A Tabela 31 apresenta os resultados analíticos (de TOC, HPLC) e de inspeção visual obtidos das três
runs de limpeza aos equipamentos pertencentes nesta linha para situações de mudança de linha.
55
Tabela 31. Resultados analíticos – Runs de limpeza para mudança de linha da linha de produção do intermediário A.
1ªRun 2ªRun 3ªRun

Equipa-
mento Inspeção Inspeção Inspeção
TOC HPLC TOC HPLC TOC HPLC
Visual Visual Visual
RAP609 460ppb <LD (0,25ppm) OK 974ppb <LD (0,25ppm) OK 863ppb <LD (0,25ppm) OK
RAP626 1420ppb <LD (0,25ppm) OK 1435ppb <LD (0,25ppm) OK 1254ppb <LD (0,25ppm) OK
RAP620 NA 2 mg OK
FC604 798ppb <LD (0,25ppm) OK 398ppb <LD (0,25ppm) Ok 469ppb <LD (0,25ppm) OK
D601 5925ppb <LD (0,25ppm) OK 550ppb <LD (0,25ppm) OK 2460ppb <LD (0,25ppm) OK
56
Analisando os valores de TOC apresentados na Tabela 31, as quantidades residuais de
contaminantes não específicos existentes dentro de cada equipamento após a limpeza são inferiores
ao limite estabelecido para este parâmetro (5967 ppb).
Quanto aos valores de HPLC, as quantidades residuais do intermediário A que se

encontram no equipamento após a limpeza estão, igualmente, de acordo com o limite de
deteção estabelecido para o mesmo (0,25 mg) e nenhuma impureza conhecida ou nova
foi encontrada nos cromatogramas obtidos.
Para a análise realizada no reator RAP620, usado apenas para a carga de água purificada e
isopropanol, recorreu-se ao método de resíduo por evaporação tendo por base metanol. Este método
foi o selecionado, uma vez que a limpeza em questão foi realizada antes do lote de engenharia do
intermediário A e teve como objetivo a remoção de qualquer contaminante originado pelo trabalho
mecânico realizado no equipamento. O limite para este método, segundo a USP para o metanol, é de
2mg/250ml.
Visualmente, todos os equipamentos da linha encontram-se limpos, de acordo com os critérios

definidos neste campo.
57
Tabela 32. Resultados analíticos – Runs de limpeza para mudança de linha da linha de produção do intermediário B.

Equipa-
mento Inspeção Inspeção Inspeção
TOC HPLC TOC HPLC TOC HPLC
RAP605 334ppb <LD (0.03ppm) OK 702ppb <LD (0,25ppm) OK 2912ppb <LD (0,03ppm) OK
FPH615 2434ppb 2 ppm OK 2102ppb <LD (0,25ppm) OK 892ppb <LD (0,25ppm) OK
FPH615 2539ppb 2 ppm OK 1404ppb <LD (0,25ppm) OK 1326ppb <LD (0,25ppm) OK
RAP685 389ppb <LD (0.03ppm) OK 858ppb <LD (0,25ppm) OK 929ppb <LD (0,03ppm) OK
RAP629 NA 0 mg OK
RAP630 NA 1 mg OK
FC605 566ppb <LD (0.03ppm) OK 947pppb <LD (0,25ppm) OK 1184ppb <LD (0,03ppm) OK
D602 465ppb <LD (0.03ppm) OK 254ppb <LD (0,25ppm) OK 600ppb <LD (0,03ppm) OK
58
A Tabela 32 descreve os resultados registados após a aplicação dos procedimentos de limpeza aos
equipamentos pertencentes à linha de produção do intermediário B, para as três runs. Através dos
resultados, comprova-se que todos os resultados obtidos nas três (3) runs de mudança de linha da
linha de produção do intermediário B estão dentro dos limites estabelecidos.
Observando os valores de HPLC, conclui-se que a quantidade de resíduos do intermediário B que

não é removida após a limpeza é inferior ao limite de deteção estabelecido pelo método analítico para
o intermediário em questão (0,25ppm). Posto isto, é possível inferir que nenhuma impureza, quer seja
conhecida ou nova, é detetada nos cromatogramas obtidos através deste método. Uma vez que o
RAP605, RAP685, FC605 e D602 são equipamentos partilhados entre as linhas de produção dos
intermediários B e D Bruta, é de salientar que a primeira run de mudança de linha aplicada a estes
equipamentos, deu-se entre o lote de engenharia da D bruta e o primeiro lote de validação do
intermediário B sendo, por essa razão, avaliada analiticamente com o método de limpeza da D bruta,
cujo limite de deteção é de 0,03ppm. De forma semelhante, estes resultados salientam que nenhuma
impureza (nova ou conhecida) foi encontrada nos cromatogramas obtidos. As análises realizadas aos
reatores dedicados às cargas de solvente, RAP629 e RAP630, seguem a mesma abordagem referida
para o RAP620 pertencente à linha de produção do intermediário A, sendo avaliados pelo método de
resíduo por evaporação.
Quanto à análise residual da quantidade de contaminantes não específicos deixados no

equipamento após a limpeza, os valores apresentados são inferiores ao limite estabelecido de TOC,
sendo que o valor máximo obtido foi de 2912ppb.
Por último, os equipamentos foram avaliados visualmente e, na sua totalidade, apresentam-se

limpos, de acordo com os requisitos estabelecidos para este parâmetro.
59
Tabela 33. Resultados analíticos – Runs de limpeza para mudança de linha da linha de produção da D.

Equipa-
Inspeção Inspeção Inspeção
mento TOC HPLC TOC HPLC TOC HPLC
RAP602 464ppb <LD (0.03ppm) OK 503ppb <LD (0.03ppm) OK 734ppb <LD (0.03ppm) OK
RAP611 NA 0mg OK
H601 805ppb <LD (0.03ppm) OK 749ppb <LD (0.03ppm) OK 1205ppb <LD (0.03ppm) OK
FF665 380ppb <LD (0.03ppm) OK 902ppb <LD (0.03ppm) OK 683ppb <LD (0.03ppm) OK
RAP629 NA 0mg OK
RAP630 NA 1mg OK
FC605 566ppb <LD (0.03ppm) OK 947ppb <LD (0.25ppm) OK 252ppb <LD (0.03ppm) OK
D602 465ppb <LD (0.03ppm) OK 254ppb <LD (0.25ppm) OK 251ppb <LD (0.03ppm) OK
60
Como apresentado na Tabela 33, todos os valores obtidos na verificação analítica dos runs de
limpeza da mudança de linha da linha de produção de D bruta estão de acordo com os limites
estabelecidos. As quantidades residuais de D Bruta presentes nos equipamentos após a aplicação dos
respetivos registos de limpeza, demonstram-se inferiores ao limite de Deteção definido para o produto
a analisar nas amostras (0,03 ppm). Pelos resultados, nos cromatogramas do método não foram
encontradas quaisquer impurezas desconhecidas ou novas. Uma vez que o RAP605, RAP685, FC605
e D602 são equipamentos partilhados entre as linhas de produção do intermediário B e da D, a segunda
run de limpeza de mudança de linha, corresponde à mudança entre o último lote de validação do
intermediário B e o primeiro lote de validação da D, sendo avaliados analiticamente com o método de
limpeza do intermediário B. O RAP611, como referido anteriormente, é um equipamento dedicado à
preparação da suspensão catalítica de metal em metanol e etanol e, por isso, não é limpo entre lotes
ou mudança de linha. As análises aos equipamentos dedicados (reatores RAP611, RAP629 e RAP630)
foram realizadas recorrendo ao método de Resíduo de evaporação, tendo como base o metanol, uma
vez que a limpeza foi realizada antes do lote de engenharia do Intermediário B e o objetivo da limpeza
era remover qualquer contaminante originado no trabalho mecânico realizado no equipamento. O limite
para esta avaliação é NMT 2mg / 250ml de amostra, que é o limite de Resíduo de Evaporação da USP
para metanol.
Avaliando a quantidade de resíduos de contaminantes não-específicos existentes no equipamento

após a limpeza, os valores obtidos são, também eles, inferiores ao limite de TOC estabelecido
previamente (6257ppb).
Por fim, conclui-se que os equipamentos da linha de produção da D Bruta estão visualmente limpos
de acordo com o requerido para esta análise.
5.3. Runs de Limpeza – Inspeção Visual nas Runs de Limpeza

entre Lotes
De acordo com o explicado na secção 3.5, as runs de limpezas entre lotes não requerem verificação
analítica, visto que são caraterizadas como limpezas de nível zero, ou seja, de baixo nível. Desta forma,
a inspeção visual é o único requisito a aplicar a equipamentos com este nível de limpeza. Os resultados
obtidos, para cada linha de produção, encontram-se nas Tabela 34, Tabela 35 e Tabela 36.
61
produção de A.
1ª Run 2ª Run 3ª Run

Equipamento
Inspeção Visual Inspeção Visual Inspeção Visual
RAP609 OK OK OK
RAP626 OK OK OK
RAP620 OK OK OK
FC604 OK OK OK
D601 OK OK OK
Observando a Tabela 34, é possível concluir que os equipamentos utilizados na linha de produção
do intermediário A encontram-se visualmente limpos após o enxaguamento com solvente de processo,
de acordo com o estabelecido para esta inspeção.
produção de B.

Equipamento
RAP605 OK OK OK
FPH615 OK OK OK
FPH616 OK OK OK
RAP685 OK OK OK
RAP629 NA NA NA
RAP630 NA NA NA
FC605 OK OK OK
D602 OK OK OK
Analisando a Tabela 35, as três runs de limpeza entre lotes foram realizadas e todos os
equipamentos foram considerados visualmente limpos. No que diz respeito aos reatores RAP629 e
RAP630, que são dedicados às cargas de solventes, a limpeza entre lotes não é aplicada. Como tal,
não apresentam resíduos de produto acumulados no interior dos mesmos.
62
produção de D.

Equipamento
RAP602 OK OK OK
RAP611 NA NA NA
H601 OK OK OK
FF665 OK OK OK
RAP605 OK OK OK
RAP606 OK OK OK
RAP607 OK OK OK
RAP685 OK OK OK
RAP629 NA NA NA
RAP630 NA NA NA
FC605 NA NA NA
D602 NA NA NA
Ao contrário da linha de produção do intermediário B, a centrífuga FC605 e o secador D602 estão

incluídos na estratégia de não-limpeza de equipamentos. Assim, não são limpos entre lotes de D Bruta,
visto que são utilizados no lote anterior por no máximo 24 horas não ultrapassando o tempo máximo
definido que o equipamento pode ser deixado sujo (DHT) sem que ocorra degradação do produto. Na
linha de produção do B, existem 3 reatores em que a limpeza entre lotes não é aplicada e, por esse
motivo, não existem resíduos de produto acumulados no interior dos mesmos. Esses reatores são o
RAP629 e o RAP630, que são dedicados à carga de solventes, e o RAP611 que é utilizado
exclusivamente para a preparação da suspensão de catalisador em metanol e etanol.
Apesar dos casos especiais referidos, após a limpeza com solvente, todos os outros equipamentos
da linha encontram-se visualmente limpos de acordo com as características dos mesmos.
63
5.4. Controlo Estatístico de Processo
De modo a ter uma análise mais abrangente dos resultados analíticos obtidos para cada run de
limpeza, foram geradas várias cartas de controlo e avaliados os parâmetros de capacidade de
processo. As cartas de controle foram construídas com recurso ao Software Minitab, uma ferramenta
de análises estatísticas rápidas e automáticas, a partir da introdução dos dados recolhidos, neste caso,
do processo de limpeza implementado, permitindo o estudo de melhorias contínuas do mesmo. Neste
contexto e como apresentado na secção 5.2, os resultados obtidos dos contaminantes específicos,
avaliados pelo método HPLC demonstraram valores consistentemente inferiores ao Limite de Deteção
do método analítico e, por este motivo, a análise estatística foi aplicada apenas para os resultados de
TOC (contaminantes não específicos). Como se trata de observações individuais, através do Minitab,
foi possível obter o gráfico I/AM e os respetivos parâmetros de análise. As Figura 18 eFigura 19
correspondem às cartas de controlo contruídas através dos dados recolhidos para a primeira run de
limpeza aos equipamentos incluídos no estudo de validação.
Figura 18. Análise estatística - Gráfico de Controlo dos resultados de TOC da primeira run de limpeza
De acordo com a Figura 18, mais concretamente do gráfico I que apresenta os resultados analíticos
obtidos através do método TOC para os equipamentos presentes na instalação, os parâmetros da
média e dos desvios padrão within e overall foram obtidos diretamente do programa e tomam os valores
de 1074,8, 944,1 e 1342,4, respetivamente. Analisando o gráfico, conclui-se que o processo funcionou
razoavelmente estável na primeira run de limpeza, sendo que apenas um resultado, obtido para o
equipamento D601 fixado no valor de 5925ppb, se encontra superior ao limite de controlo estabelecido
a 3907ppb. No entanto, apesar deste valor estar fora dos limites de controlo, a distância entre este e o
64
limite superior de especificação definido como 6257ppb, de acordo com os cálculos realizados
previamente, é significativa o que permite considerá-lo aceitável. Além disso, é possível concluir que o
resultado citado é um outlier, ou seja, um valor discrepante quando comparado aos restantes resultados
apurados que se caraterizam como pontos espalhados aleatoriamente dentro dos limites de controlo e
em torno do valor médio. Essa conclusão é também obtida a partir da análise do gráfico de amplitude
móvel, que fornece a variação entre resultados consecutivos.
Figura 19. Análise estatística – Análise de Capacidade do processo de limpeza para valores de TOC da
primeira run de limpeza CoL
De acordo com a Figura 19, é possível realizar o estudo do processo de limpeza implementado.
Como o valor de Ppk, obtido diretamente do Minitab, é de 1,29 considera-se que o processo apresenta
um desempenho adequado, estando de acordo com a especificação definida. Os valores Z,
representativos da capacidade do processo, foram também calculados e avaliados em substituição do
cálculo de Cpk. O valor Zbench (capacidade atual) obtido para esta run foi de 3,86, o que equivale a 57
falhas num milhão de oportunidades, ou seja, este parâmetro afirma que o processo entregará
resultados em conformidade com a especificação definida 999943 vezes fora de um milhão. Por outro
lado, o valor obtido para Zpotential foi de 5,49, o que corresponde a 1,3 falhas num total de um milhão de
oportunidades. Ao avaliar estes dois valores de Z, conclui-se que o processo tem potencial para ser
melhorado. O histograma apresentado demonstra que os resultados não seguem uma distribuição
normal e comprova a existência de um outlier, ou seja, da existência de um ponto discrepante quando
comparado com os restantes através do pico isolado na extremidade do mesmo. Para além destes
parâmetros, é ainda calculada a percentagem dos resultados da primeira run de limpeza que se
encontram fora de especificação sendo o seu valor de 0,01%.
65
As Figura 20 e Figura 21, apresentadas de seguida, descrevem as cartas de controlo obtidas, para
a segunda run de limpeza dos equipamentos em estudo.
Figura 20. Análise estatística - Gráfico de Controlo dos resultados de TOC da segunda run de limpeza
De acordo com a Figura 20, o gráfico I demonstra que o processo funcionou estável na execução da
segunda run limpeza e que não foi observado nenhum resultado acima do limite de controlo superior,
estabelecido em 2153ppb. Neste caso, a média toma o valor de 853,68 e os desvios padrão within e
overall de 433,22 e 461,12, respetivamente. Comparando os gráficos I/AM obtidos para a primeira e
segunda runs de limpeza, verifica-se uma redução do valor global para o desvio padrão (de 944,1 para
433,22) e uma redução da dispersão dos resultados, o que indica um aumento do controle. A análise
do gráfico de AM que fornece a variação entre dois resultados consecutivos, comprova as conclusões
previamente feitas.
66
segunda run de limpeza CoL
Por sua vez, a Figura 21 permite concluir que o processo apresenta um bom desempenho e por isso
pode atender a especificação definida, uma vez que o valor calculado para o índice Ppk é de 3,91. A
taxa de defeitos, ou seja, a percentagem dos resultados que estão fora dos limites de especificação é
de 0,01%. Quanto aos valores de Z calculados em substituição do valor Cpk, o valor Zbench (capacidade
atual) obtido para esta corrida foi de 11,72, o que equivale a 0,0004 falhas em um milhão de
oportunidades, mostrando uma capacidade muito boa conseguindo cumprir as especificações
definidas. O Zpotencial toma um valor superior a 10, o que representa um bom valor, retirando assim, as
mesmas conclusões, ou seja, mostra uma capacidade muito boa e é capaz de cumprir as
especificações definidas sem falhas. Reunindo estes dados, ambos os valores mostram um bom
controle e desempenho do processo de limpeza.
De um modo geral, os resultados obtidos para a segunda run de limpeza são melhores que os
obtidos para a primeira run e demonstram um aumento no conhecimento e no controlo do processo.
Prova disso é o histograma apresentado demonstrar que os valores obtidos de TOC para a segunda
run seguem uma distribuição normal, ao contrário dos valores da primeira run. Quanto à percentagem
de pontos fora de especificação, neste caso, o valor é zero uma vez que todos os resultados estão
conformes com os limites pré-definidos.
Os valores da terceira e última run de limpeza foram, igualmente, analisados através do Minitab e
os resultados obtidos encontram-se nas Figura 22 e Figura 23.
67
Figura 22. Análise estatística - Gráfico de Controlo dos resultados de TOC da terceira run de limpeza
terceira run de limpeza CoL
68
Realizando uma primeira análise à Figura 22, é possível recolher os dados de média e desvios
padrão within e overall para a terceira run de limpeza dos equipamentos incluídos no estudo. Estes
valores têm valores de 1066,5, 542,26 e 690,29, respetivamente. Observando o gráfico I, conclui-se
que o processo funcionou razoavelmente estável na terceira execução de limpeza, uma vez que todos
os resultados analíticos de TOC se encontram dispersos aleatoriamente dentro dos limites de controle
à exceção de um resultado, fora do limite de controlo superior (estabelecido em 2693ppb),
correspondente ao valor de 2912ppm obtido para o equipamento RAP605. No entanto, apesar deste
resultado estar fora do limite, está suficientemente distante do limite de especificação superior para ser
considerado aceitável (6257ppb). Além disso, é possível concluir que o resultado mencionado é um
outlier quando comparado com os restantes resultados apurados, cuja média é de 1067ppb. Essa
conclusão pode ser também obtida a partir da análise do gráfico de AM.
Através da Figura 23, é possível concluir que o processo apresenta um bom desempenho,
caraterizado com um valor de Ppk de 2,51. Por este motivo, o processo pode atender às especificações
definidas. O valor Zbench (capacidade atual) obtido para esta corrida foi de 7,52, o que equivale a 0,002
falhas em um milhão de oportunidades, mostrando uma capacidade muito boa e uma capacidade de
cumprir com as especificações definidas. O Zpotencial obtido, de 9,57, também é muito bom, sendo
representativo de uma capacidade muito boa e de uma capacidade que o processo tem de cumprir com
as especificações definidas sem falhas. Ambos os valores evidenciam um bom controle e desempenho.
Observando o histograma, conclui-se que, ao contrário da segunda run de limpeza, a terceira volta a
não apresentar uma distribuição normal.
Através dos resultados apresentados para as três runs de limpeza dos equipamentos, constata-se
que o desempenho do processo melhorou da primeira para a segunda run, mas revelou uma pioria no
desempenho da segunda para a terceira execuções. Por este motivo, foi realizada uma comparação
entre as duas últimas runs sendo os resultados expressos na Figura 24.
69
Figura 24. Comparação das cartas de Controlo obtidas dos resultados de TOC correspondentes à segunda
e terceira runs de limpeza
De acordo com a Figura 24, observa-se que os valores da média e o desvio padrão do processo não
apresentam alterações significativas, o que revela que a queda observada no desempenho da segunda
para a terceira execução é apenas circunstancial, e não resultado de uma diminuição no controle.
Assume-se, desta forma, que o processo permanece em bom estado de controle.
No geral, conclui-se que os resultados obtidos na segunda e terceira runs foram melhores do que
os obtidos na primeira corrida, demonstrando um aumento do conhecimento e do controle do processo.
70
6. Conclusões
O objetivo do trabalho desenvolvido no âmbito desta dissertação de mestrado consiste em reunir as
evidências necessárias para o processo de validação de limpeza dos equipamentos presentes no
edifício 13 da Cipan dedicado à produção de D.
Primeiramente, foram realizados os testes de cobertura aos reatores antes do início do arranque do
lote de engenharia, que pretende comprovar a consistência da produção. Através dos resultados
obtidos, conclui-se que estes não apresentavam um bom sistema de limpeza, uma vez que os
resultados demonstram que o sistema CIP implementado não assegura uma boa cobertura dos
equipamentos. Por este motivo, as limpezas dos equipamentos foram realizadas por inundação, ou
seja, perfazendo o volume do reator para que os resíduos sejam eliminados por arrastamento com
solvente. Sendo por arrastamento, obriga a que a limpeza ocorra por dissolução de resíduos e não por
impacto, o que nem sempre é possível. Como melhoria deste sistema e trabalho futuro a realizar na
instalação, a alteração passaria por implementar umas pinhas rotativas nos equipamentos. O
movimento rotatório permite que o solvente carregado atinja zonas que não são atingíveis com o
sistema implementado atualmente e, assim, ter uma limpeza mais eficaz e com um menor gasto de
solventes, recursos, tempo e, consequentemente, económicos. Como o sistema não foi alterado
durante todo o processo de validação, os registos de limpeza elaborados para cada equipamento são
documentos extensos não só devido à descrição pormenorizada das operações através do sistema de
automação passo por passo do procedimento, mas também porque a estratégia definida implica a
limpeza do corpo do equipamento e respetivas peças assim como de todas as linhas por onde o produto
passa (carga, descarga, transferência de processo) e uma boa comunicação entre os departamentos,
uma vez que, o processo de validação é uma atividade interdepartamental e cada departamento tem a
sua função definida. Apesar de todos os gastos envolvidos e da complexidade dos registos, a estratégia
aplicada garante a eficácia necessária da limpeza dos equipamentos presentes na instalação,
reprodutibilidade do processo e a segurança no produto final.
Relativamente ao estudo da substância considerada pior caso para a validação de limpeza, foi
considerada a D Bruta, visto que os dados disponibilizados pela literatura eram inexistentes no que diz
respeito aos intermediários A e B. No futuro, se existir atualizações da mesma e novos dados forem
inseridos, o processo de seleção do pior caso e, consequentemente, o processo de validação de
limpeza deverá ser revisto e revalidado pela empresa.
Analisando os resultados obtidos através do método não específico TOC para os equipamentos das
três linhas de produção, conclui-se que todos os valores são inferiores ao limite estabelecido para esse
método (6257 ppm), o que significa que o agente de limpeza foi removido na sua totalidade ou quase.
Quanto aos valores de HPLC, as quantidades residuais de A, B e D Bruta presentes no interior dos
equipamentos após a execução dos procedimentos de limpeza são inferiores aos limites de deteção
estabelecidos pelo método analítico específico para cada um dos produtos. Estes resultados indicam
que nenhuma impureza, quer seja conhecida ou nova, foi encontrada nos cromatogramas obtidos e
71
comprovam que a estratégia aplicada é eficaz a eliminar os resíduos de produto que existem nos
equipamentos.
A última fase do processo de validação de limpeza corresponde ao controlo estatístico de processo.

As conclusões retiradas relativamente a este tópico, através das cartas de controlo, com a avaliação
dos parâmetros do processo e com o estudo da capacidade, demonstram que praticamente todos os
resultados obtidos através do método de TOC, que era o que apresentava aparentemente mais
discrepâncias quanto aos limites estabelecidos, se encontram dentro dos mesmos. No entanto, apesar
de valores fora dos limites de controlo (não conformes) que provocam alguma instabilidade ao
processo, considera-se que a diferença não é significativa e que são apenas situações pontuais, por
isso, assume-se que o processo é estável e não está em causa a diminuição do controlo, mas sim uma
situação ocasional. Assim, do controlo estatístico de processo é possível concluir que os valores
calculados para os parâmetros necessários para o monitoramento do processo são representativos de
processos estáveis e capazes de atender às especificações exigidas e necessárias para os produtos
em questão, neste caso a D Bruta e os respetivos intermediários.
Reunindo todas as informações obtidas pelo trabalho realizado no âmbito desta dissertação, foi
possível validar o processo de limpeza elaborado para os equipamentos presentes na instalação da
Cipan, uma vez que os resultados obtidos das três runs realizadas evidenciam que a estratégia
implementada e os registos de limpeza elaborados são eficazes e representativos de uma boa limpeza
garantindo a segurança aquando do processo de produção da D no que diz respeito a possíveis
contaminações.
Em suma, era expectável que os resultados estivessem de acordo com as especificações exigidas
e determinadas previamente, uma vez que a limpeza é detalhada e a probabilidade de o equipamento
não ficar devidamente limpo era reduzida devido à escolha de uma medida, de certa forma,
conservativa no que toca aos limites de aceitação de resíduos. Apesar do expectável, a possibilidade
de haver ocorrências que podem provocar uma limpeza indesejada, tais como erros na introdução de
inputs no sistema de automação ou erros que possam prejudicar de alguma forma o desempenho do
equipamento não devem ser descartadas e devem ser devidamente reportadas e avaliadas.
72
7. Referências
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entidades/medicamentos-uso-humano/inspecao-medicamentos/materias-primas. [Acedido em
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Pharmaceutical Ingredients,” EMEA, London, 2000. [Acedido em Março 2021].
[4] INFARMED, “Guia para o bom fabrico de medicamentos,” em Legislação Farmacêutica

compilada, 2005. [Acedido em Março 2021].
[5] I. Chopra e M. Roberts, “Tetracycline Antibiotics: Mode of action, Applications, Molecular Biology,
and Epidemiology of Bacterial Resistance,” em Microbiology and Molecular Biology, vol. 65, Junho
2001. [Acedido em Junho 2020].
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https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/march-april-2017/cleaning-validation-considerations-
automated-washing. [Acedido em Dezembro 2020].
[11] P. Bhandola, “Lifecycle Approach Application to Cleaning Validation,” 2015. [Online]. Available:
https://www.ivtnetwork.com/article/lifecycle-approach-application-cleaning-validation. [Acedido
em Janeiro 2021].
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Validation,” 2012. [Acedido em Setembro 2020].
[13] Active Pharmaceutical Ingredients Committee, “Guidance on aspects of cleaning validation,” 2016.
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Cleaning Validation Vol.1, PDA & DHI publishing, 2009. [Acedido em Maio 2020].
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[15] E. Manning, B. Earls, K. Bader, F. Downey e K. Scalva, “Pharmaceutical Engineering,” Application
of Lean Six Sigma to Optimize a Legacy Cleaning Process, pp. 54-55, Novembro/Dezembro 2014.
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[16] P. L. Pluta, “Cleaning and Cleaning Validation,” em Volume 2, 2011, pp. 393-401 [Acedido em
Novembro 2020].
[17] European Medicines Agency (EMA), “ICH Topic Q2 - Validation of Analytical Procedures: Text and
Methodology,” Junho 1995. [Acedido em Junho 2021].
[18] G. Shabir, “Step-by-step analytical methods validation and protocol in the quality system
compliance industry,” pp. 4-14. [Acedido em Junho 2021].
[19] Cipan, Relatório interno. [Acedido em Junho 2021].
[20] USP, “<643> Total Organic Carbon,” [Online]. Disponível: www.uspbpep.com/usp29

/v29240/usp29nf24s0_c643.html. [Acedido em Junho 2021].
[21] R. Forsyth, “European Pharmaceutical Review,” Test Method validation for cleaning validation
samples, 18 Março 2008. [Acedido em Junho 2021].
[22] USP, “USP-NF Isopropyl Alcohol,” 2020. [Acedido em Julho 2021].
[23] USP, “USP-NF Acetone,” 2020. [Acedido em Julho 2021].
[24] USP, “USP-NF Methyl Alcohol,” 2020. [Acedido em Julho 2021].
[25] USP, “<645> Water Condutivity,” [Online]. Available: http://www.uspbpep.com/usp29/v29240/usp

29nf24s0_c645.html. [Acedido em Dezembro 2020].
[26] A. Walsh, “Cleaning Validation for the 21st Century: Acceptance Limits for Active Pharmaceutical
Ingredients (APIs): Part II,” Pharmaceutical Engineering, Setembro/Outubro 2011. [Acedido em
Abril 2020].
[27] Minitab, “Suporte ao Minitab,” Minitab, LCC, 2019. [Online]. Available: https://www.minitab.com/pt-
br/support/. [Acedido em Julho 2021].
[28] D. Pacheco e C. Schewengber ten Caten, “Analisando a aplicação do controle estatístico de

processos na indústria química: um estudo de caso,” Revista Spacios , p. 17, 2013. [Acedido em
Junho 2021].
[29] J. L. D. Ribeiro e C. Schewengber ten Caten, “Controle Estatístico de Processo,” Série

monográfica Qualidade, 2012. [Acedido em Junho 2021].
[30] C. Berardinelli, “The complete guide to understanding control charts,” [Online]. Available:
https://www.isixsigma.com/tools-templates/control-charts/a-guide-to-control-charts/. [Acedido em
Julho 2021].
74
[31] D. C. Montgomery, Statistical Quality Control, 7ª ed., 2012. [Acedido em Julho 2021].
[32] S. I. Haider e E. S. Asif, “Cleaning Validation Manual,” em A comprehensive Guide for the
Pharmaceutical and Biotehnology Industries, CRC Press, 2010. [Acedido em Fevereiro 2021].
[33] USP, “USP Purified Water,” [Online]. Available: https://pharmatesystems.com/USP%20

Purified%20Water/. [Acedido em Dezembro 2020].
[34] Cipan, “Relatório Interno”.
75
Anexos
CONFIDENCIAL
76

DissertacaoMestrado 84448 VersaoPublica

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Validação de Limpeza dos Equipamentos presentes em

Constança Simões Sattler

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em

Orientadores: Dr. Samuel da Luz Martins

Presidente: Prof. Dr. Henrique Aníbal Santos de Matos

Santa Paula Frassinetti

Obrigada, Instituto Superior Técnico, foi incrível!

Um dos maiores desafios que as indústrias farmacêuticas enfrentam é a contaminação dos

O objetivo deste trabalho é a validação dos equipamentos existentes no edifício 13 da Cipan

Primeiramente, o trabalho focou-se no desenvolvimento da estratégia de limpeza dos

Palavras-chave: Validação, Limpeza, Cobertura, TOC, Princípio Ativo, Controlo Estatístico de

Índice ............................................................................................................................................... xii

Índice de Figuras ........................................................................................................................... xiv

Índice de Tabelas ........................................................................................................................... xvi

Lista de Símbolos e Abreviaturas ............................................................................................... xviii

1.1. Motivação e Enquadramento .............................................................................................1

1.2. Apresentação da Empresa - Cipan ....................................................................................1

1.3. A Qualidade e as GMP ......................................................................................................2

3. Estado de Arte ...........................................................................................................................5

3.1. Validação de Limpeza ........................................................................................................6

3.3. Tipos de Limpeza ............................................................................................................ 11

3.4. Estratégia a aplicar – Abordagem de Limpeza ................................................................. 12

3.5. Níveis de Limpeza ........................................................................................................... 14

3.6. Cobertura de Equipamento .............................................................................................. 15

3.7. Inspeção Visual ............................................................................................................... 16

3.8. Seleção do Método de Amostragem................................................................................. 17

3.12. Controlo Estatístico de Processo ..................................................................................... 28

4.1. Descrição dos Equipamentos........................................................................................... 32

4.2. Teste de Cobertura .......................................................................................................... 35

4.3. Escolha do pior caso em estudo ...................................................................................... 38

4.4. Cálculo dos Limites de Aceitação ..................................................................................... 38

4.6. Abordagem de Não-Limpeza ........................................................................................... 43

4.7. Registos de Limpeza ....................................................................................................... 43

5.1. Runs de Limpeza – Datas de Execução ........................................................................... 52

5.2. Mudança de Linha – Resultados de Verificação Analítica e Inspeção Visual ..................... 55

5.4. Controlo Estatístico de Processo ..................................................................................... 64

Figura 2. Fórmulas estruturais das moléculas que constituem o intermediário A..................................4

Figura 3. Fórmula estrutural do intermediário B ...................................................................................4

Figura 4. Fórmula estrutural do intermediário C ...................................................................................4

Figura 5. Esquema do Ciclo de Vida de um Processo de Validação de Limpeza ..................................7

Figura 6. Esquema dos níveis de limpeza consoante as transições realizadas. ................................. 15

Figura 7. Esquema ilustrativo de um gráfico de subgrupos, gráfico Xbarra-R. .................................... 29

Figura 8. Esquema ilustrativo de um gráfico de observações individuais, gráfico I-AM. ...................... 29

Figura 9. Gráfico de uma distribuição normal com defeitos. ............................................................... 30

Figura 17. Flowsheet representativo do processo de anidrificação para a linha de produção da D

Tabela 2. CPPs e CQAs associados aos processos de limpeza......................................................... 10

Tabela 3. Classificações tendo em conta os valores de ADE/PDE ou LD50. ...................................... 13

Tabela 4. Classificações tendo em conta o grau de solubilidade. ....................................................... 13

Tabela 5. Classificações tendo em conta a dificuldade de limpeza..................................................... 13

Tabela 6. Pontos críticos gerais para cada tipo de equipamento. ....................................................... 17

Tabela 7. Métodos analíticos aplicados em cada tipo de limpeza. ...................................................... 18

Tabela 9. Limites USP para método Resíduo por Evaporação. .......................................................... 22

Tabela 10. Valores de Condutividade em função da Temperatura. ..................................................... 22

Tabela 12. Valores de Cp e respetivos significados. .......................................................................... 30

Tabela 15. Inventário dos Equipamentos utilizados na linha de produção de D Bruta......................... 34

Tabela 17. Tamanhos de Lotes produzidos no Edifício 13. ................................................................. 38

Tabela 18. Dados para o cálculo dos limites de aceitação. ................................................................ 39

Tabela 19. Dados para o cálculo dos limites de aceitação. ................................................................ 39

Tabela 20. Valores de L1 com base no valor de TDD......................................................................... 39

Tabela 21. Valores de L1 com base no valor de PDE......................................................................... 39

Tabela 22. Valores de MACO com base no valor de TDD. ................................................................. 40

Tabela 23. Valores de MACO com base no valor de PDE .................................................................. 40

Tabela 24. Limites de Aceitação correspondentes a cada equipamento em estudo. ........................... 41