Tese Final Dayanne

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ
CENTRO DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS

PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
CETAMINA TRANSDÉRMICA EM CÃES
DAYANNE ANUNCIAÇÃO SILVA DANTAS LIMA
TERESINA – PIAUÍ
AGOSTO – 2015
ii
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CENTRO DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
CETAMINA TRANSDÉRMICA EM CÃES
DAYANNE ANUNCIAÇÃO SILVA DANTAS LIMA
Tese apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciência Animal da
Universidade Federal do Piauí, como
requisito para a obtenção do título de
Doutor em Ciência Animal, Área de
Concentração: Sanidade e Reprodução
Animal.
Orientadora: Prof.ª Dr.ª Ana Maria Quessada
Co-orientador: Prof. Dr André Luis Menezes Carvalho
TERESINA – PIAUÍ
AGOSTO – 2015
iv
“Nunca nada grandioso no mundo foi feito sem uma grande dose de paixão”
Georg Wilhelm Friedrich Hegel

v
DEDICATÓRIA
A minha joia preciosa, presente divino, Laura Dantas Lima, pois nessa longa
caminhada és meu desejo maior, meu grande sonho se realizando.
Ao meu amado esposo Wagner Costa Lima. Agradeço a Deus por ter encontrado
você e quero sempre caminhar ao seu lado.

Te amo minha vida!
A minha mãe, Francisca das Chagas Silva, meu exemplo de força, persistência
e coragem, e ao meu irmão, Emílio Lourenço Silva Dantas.
Obrigado por fazerem parte da minha vida!
Ao meu padrasto Zanildo Ferreira Silva, sempre presente em minha vida me
apoiando e compartilhando de grandes momentos.
A minha orientadora, Ana Maria Quessada, que todos esses anos tem sido pra
mim mãe, amiga, confidente, conselheira, minha fortaleza, exemplo de profissional.

Te admiro!
vi
AGRADEÇO...
A Deus pelo dom divino da vida.

À Universidade Federal do Piauí por toda a contribuição em minha formação
pessoal e profissional.
Ao Programa de Pós-graduação em Ciência Animal, representado pelo Prof. Dr.
José Adalmir Torres de Souza, pela oportunidade concedida.
Aos Profs. Drs. João Macedo de Sousa e Wagner Costa Lima, representantes do
Hospital Veterinário Universitário Jeremias Pereira da Silva (UFPI) e do Hospital
Veterinário Universitário do campus de Bom Jesus (UFPI), respectivamente, pelo total
apoio, incentivo, disponibilidade e compreensão.
À Farmácia Escola, representada pelo Prof. Dr. André Luís Menezes Carvalho,
pela contribuição essencial para o desenvolvimento do estudo in vitro.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES,
Programa de Bolsas de Assistência ao Ensino – REUNI, pela concessão da bolsa.
À Prof.ª. Drª. Ana Maria Quessada, pela orientação, amizade, conselhos,
paciência, confiança e por tudo que me ensinou. Muito obrigado!
Ao Prof. Dr. Marcelo Campos Rodrigues pela amizade, confiança, incentivo,
ensinamentos, sempre disponível em colaborar no desenvolvimento do trabalho.
À empresa Cristália – Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, pelo apoio
primordial fornecido com patrocínio referente a produtos da marca. Muito obrigado!
Aos Acadêmicos de Medicina Veterinária, Jeferson da Cruz Santos Silva, Yves
Rennan Araújo Vasconcellos, Kerollene Cristine Dias Alves, Luis Paulo Santos Silva e
ao Médico Veterinário Éverton Almeida Pereira, pela ajuda e apoio na realização dos
experimentos.
Aos pós graduandos José Alves Terceiro Neto e José de Sousa Lima Neto, pela
contribuição ímpar no desenvolvimento da pesquisa.
Ao Laboratório de Geoquímica Orgânica (LAGO) em nome do Coordenador
Prof. Dr. Sidney Gonçalves de Lima e ao Núcleo de Tecnologia Farmacêutica (NTF)
em nome da Profa. Dra. Antônia Marias das Graças Lopes Citó pelo apoio concedido na
disponibilização de laboratórios e equipamentos.
A todos que direta ou indiretamente contribuíram para a realização deste
trabalho.
vii
SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ........................................................ ix
LISTA DE TABELAS ........................................................................................ x
LISTA DE QUADROS ....................................................................................... xi
LISTA DE FIGURAS ......................................................................................... xii
RESUMO.............................................................................................................. xiii
ABSTRACT ......................................................................................................... xv
1. INTRODUÇÃO .......................................................................................... 17
2. REVISÃO DE LITERATURA ................................................................. 19

2.1. DOR ...................................................................................................... 19
2.1.1. Fisiologia da dor ............................................................................... 19
2.1.2. Classificação da dor ......................................................................... 20
2.1.3. Consequências da dor ...................................................................... 21
2.1.4. Avaliação subjetiva da dor .............................................................. 22
2.1.5. Controle da dor ................................................................................ 23
2.1.6. Analgésicos ........................................................................................ 24
2.1.7. Cetamina ........................................................................................... 25
2.2. ESTUDOS DE LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO CUTÂNEA IN
VITRO .......................................................................................................... 28
2.2.1. Administração de fármacos pela via transdérmica ....................... 28
2.2.2. Pele canina ........................................................................................ 30
2.2.3. Microemulsões .................................................................................. 31
2.2.4. Estudos de liberação e permeação cutânea in vitro ....................... 34
2.3. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................. 32

3. CAPÍTULO I: AVALIAÇÃO DA CINÉTICA DE LIBERAÇÃO E
PERMEAÇÃO CUTÂNEA IN VITRO DE MICROEMULSÃO
TRANSDÉRMICA DE CETAMINA S+ EM PELE
CANINA....................................................................................................... 42
3.1. Abstract ............................................................................................... 43
3.2. Resumo ................................................................................................ 43
3.3. Introdução ........................................................................................... 44
3.4. Material e Métodos ............................................................................. 44
3.5. Resultados e Discussão ....................................................................... 45
3.6. Conclusão ............................................................................................ 49
3.7. Agradecimentos .................................................................................. 49
3.8. Referências .......................................................................................... 49
viii
4. CAPÍTULO II: MICROEMULSÃO TRANSDÉRMICA DE

CETAMINA S+ NO CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA EM
CADELAS ................................................................................................... 52
4.1. Resumo ................................................................................................. 53
4.2. Abstract ................................................................................................ 54
4.3. Introdução ............................................................................................ 55
4.4. Materiais e Métodos ............................................................................ 55
4.5. Resultados e Discussão ........................................................................ 59
4.6. Conclusões ............................................................................................ 65
4.7. Agradecimentos ................................................................................... 65
4.8. Referências ........................................................................................... 66
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................... 70
6. ANEXOS ..................................................................................................... 71
ix
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AINEs – antinflamatórios não esteroidais Qt (µg) – quantidade liberada acumulada

cm2 – centímetros quadrados R mV - amplitude da onda R em milivolts
CLAE – Cromatografia líquida de alta rpm – rotações por minuto
eficiência SpO2 – Saturação de oxihemoglobina
CPCE – Campus Professora Cinobelina Elvas TR – temperatura retal
EVA – Escala Visual Analógica UFPI – Universidade Federal do Piauí
EGM – Escala de Glasgow modificada UV-vis – ultravioleta visível
FC – frequência cardíaca VAS – visual analogue score
ƒ – frequência respiratória °C – grau Celcius
GABA – ácido gama-aminobutírico µg - micrograma
GCT3 – grupo cetamina S+ transdérmica 3 µm - micrómetro
mg/kg
GCT5 – grupo cetamina S+ transdérmica 5
mg/kg
GCMT – grupo controle meloxicam e tramadol
GLI – glicose
HVU – Hospital veterinário Universitário
IM - intramuscular
IV – intravenosa
J – jejum sólido e líquido
ME - microemulsão
mg - miligramas
mL - mililitros
MPA – medicação pré anestésica
MPM – movimentos por minuto
NMDA – N-metil-D-aspartato
nm - nanômetros
OH - Ovariohisterectomia
o/a – óleo em água
PAD – pressão arterial diastólica
PAM – pressão arterial média
P ms – duração da onda P em milissegundos
P mV – amplitude da onda P em milivolts
PR ms – duração do segmento PR em
milissegundos
PAS – pressão arterial sistólica
QRS ms - duração do complexo QRS em
milissegundos
x
LISTA DE TABELAS
CAPÍTULO I: AVALIAÇÃO DA CINÉTICA DE LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO

CUTÂNEA IN VITRO DE MICROEMULSÃO TRANSDÉRMICA DE CETAMINA
S+ EM PELE CANINA
Tabela 1. Quantidade liberada acumulada Q (μg) de cetamina S+ em células de
difusão tipo Franz (n=4) utilizando-se membranas artificiais de acetato
de celulose após 12 horas de
experimento.................................................................................................. 46
Tabela 2. Quantidade permeada acumulada Q (μg) de cetamina S+ em células de

difusão tipo Franz (n=4) utilizando-se pele canina após 24 horas de
experimento ................................................................................................. 47
CAPÍTULO II: MICROEMULSÃO TRANSDÉRMICA DE CETAMINA S+ NO

CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA EM CADELAS
Tabela 1. Análise das médias das frequências cardíaca (FC) e respiratória (ƒ),
temperatura retal (TR), glicose sanguínea (GLI), pressão arterial
sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD) e pressão arterial
média (PAM) em cadelas submetidas à ovariohisterectomia (OH)
mediante o uso dos protocolos analgésicos GCT3 (cetamina S+
transdérmica 3 mg/kg), GCT5 (cetamina S+ transdérmica 5 mg/kg) e
GCMT (controle meloxicam+tramadol), ao longo dos momentos, no
transoperatório .......................................................................................... 60
Tabela 2. Análise das médias das variáveis eletrocardiográficas (Pms, PmV, PR,
QRS, QT e RmV) em cadelas submetidas à ovariohisterectomia (OH)
mediante o uso dos protocolos analgésicos GCT3 (cetamina S+
transdérmica 3 mg/kg), GCT5 (cetamina S+ transdérmica 5 mg/kg) e
GCMT (controle meloxicam+tramadol), ao longo dos momentos, no
transoperatório........................................................................................... 62
Tabela 3. Análise das médias de frequências cardíaca (FC) e respiratória (ƒ),

temperatura retal (TR), glicose sanguínea (GLI), escore de sedação,
escores de dor segundo a Escala Visual Analógica (EVA) e a Escala de
Glasgow modificada (EGM) no pós operatório imediato de cadelas
submetidas à ovariohisterectomia (OH) mediante o uso dos protocolos
analgésicos GCT3 (cetamina S+ transdérmica 3 mg/kg), GCT5
(cetamina S+ transdérmica 5 mg/kg) e GCMT (controle
meloxicam+tramadol), ao longo dos
momentos.................................................................................................. 64
xi
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Escala composta para mensuração da dor – escala de Glasgow

modificada (Murrell et al. 2008) .................................................... 72
Quadro 2. Escala visual analógica .................................................................. 73

xii
LISTA DE FIGURAS
REVISÃO DE LITERATURA
Figura 1. Célula de difusão de Franz (SILVA et al., 2010) .......................... 33
CAPÍTULO I: AVALIAÇÃO DA CINÉTICA DE LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO

CUTÂNEA IN VITRO DE MICROEMULSÃO TRANSDÉRMICA DE
CETAMINA S+ EM PELE CANINA
Figura 1. Quantidade liberada acumulada de cetamina S+ por unidade de
área (Q/S) em função do tempo (n=4) caracterizando o perfil de
liberação in vitro em células de difusão tipo Franz (n=4)
utilizando-se membranas artificiais de acetato de celulose após 12
horas de experimento....................................................................... 46
Figura 2. Cromatogramas de solução de cetamina S+ (a), ME-CET (b) e

ME-Placebo (c) em amostras de permeação cutânea in vitro por
Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE)............................. 47
Figura 3. Quantidade permeada acumulada de cetamina S+ por unidade de

área (Q/S) em função do tempo em células de difusão tipo Franz
(n=4) utilizando-se pele canina após 24 horas de experimento
caracterizando o perfil de permeação in vitro................................... 48
xiii
RESUMO
Em virtude das consequências perniciosas do estresse, recomenda-se a

administração de analgésicos a todos os animais submetidos a procedimentos
cirúrgicos para o alívio da dor pós-operatória. Este estudo foi desenvolvido em
duas etapas distintas. A primeira, in vitro, objetivou realizar ensaios de cinética
de liberação com membrana sintética e de permeação cutânea com membrana
biológica (pele canina), da cetamina S+ carreada em microemulsão, utilizando-se
da Espectrofotometria no ultravioleta-visível (UV-vis) e da Cromatografia
Líquida de Alta Eficiência (CLAE) como métodos analíticos de quantificação de
cetamina. Após a obtenção da microemulsão, a cinética de liberação foi
conduzida utilizando-se membranas artificiais em células de difusão tipo Franz.
Foram coletados 3,5 mL da solução receptora nos seguintes tempos: 0,5; 1; 1,5;
2; 4; 6; 8; 10 e 12 horas e a quantidade de cetamina S+ liberada na câmara
receptora foi quantificada por espectrofotometria UV-vis. O ensaio de
permeação cutânea foi conduzido utilizando-se pele canina, obtida a partir de
cadáveres frescos, em células de difusão tipo Franz, seguida da aplicação de 600
mg da ME-CET (n=3) ou ME-Placebo (n=1) sobre a membrana biológica. Para
caracterizar a permeação foram coletados 3,0 mL da solução receptora nos
seguintes tempos: 2; 4; 6; 8; 12 e 24 horas e a quantidade de cetamina S+
liberada na câmara receptora foi quantificada por CLAE. A cinética de liberação
apresentou, ao final de 12 horas de experimento, uma quantidade liberada
acumulada, por unidade de área, de 8.694,62 μg.cm2 e fluxo de liberação igual a
357,36 μg/cm²/h. A permeação cutânea de cetamina, apresentou ao final de 24
horas, um perfil de quantidade permeada acumulada, por unidade de área, de
487,08 μg.cm2, e fluxo de permeação igual a 78,33 μg/cm²/h. Na segunda etapa,
in vivo, objetivou-se avaliar o potencial analgésico da cetamina S+ via
transdérmica em doses subanestésicas, em cadelas submetidas à
ovariohisterectomia eletiva, bem como a ocorrência de efeitos adversos nesses
animais. O experimento foi realizado no Hospital Veterinário da Universidade
Federal do Piauí, Campus Professora Cinobelina Elvas, Bom Jesus. Foram
utilizadas 18 cadelas adultas e divididas em três grupos (GCT3 – cetamina S+ 3
mg/kg; GCT5 – cetamina S+ 5 mg/kg; GCMT – meloxicam e tramadol). Foram
avaliados parâmetros fisiológicos, metabólicos, eletrocardiográficos e avaliação
xiv
comportamental com a utilização da Escala de Dor de Glasgow modificada e a

Escala Visual Analógica. Todos estes parâmetros foram aferidos em momentos
pré determinados. Foi realizado resgate analgésico em dois animais do GCMT e,
como efeito adverso, foi observado vômito e sedação moderada nos animais dos
três grupos. Não houve diferenças significativas entre os grupos avaliados
utilizando-se as escalas de dor. Assim, de acordo com os experimentos
realizados, conclui-se que a microemulsão de cetamina S+ desenvolvida possui
potencial aplicação como carreador transdérmico e foi efetiva no controle da dor
em procedimentos cirúrgicos de ovariohisterectomia em cadelas pela via
transdérmica, sem promover alterações clinicamente importantes nos parâmetros
fisiológicos, metabólicos, eletrocardiográficos e comportamentais desses
animais.
Palavras chave: Analgesia, antagonista de NMDA, microemulsão, transdérmico.
xv
ABSTRACT
Given the harmful consequences of stress, analgesic administration is recommended to

all animals undergoing surgical procedures for the relief of postoperative pain. This
study was conducted in two stages . The first, in vitro, This study aimed to perform in
vitro release kinetics of synthetic membrane and skin permeation biological membrane
(canine skin), ketamine S+ carried from the microemulsion, using spectrophotometry in
the ultraviolet-visible (UV-vis) and Liquid Chromatography High Efficiency (HPLC) as
analytical methods of quantification of ketamine. After obtaining the microemulsion,
the in vitro release kinetics was conducted using artificial membrane in Franz type
diffusion cells. They were collected 3.5 ml of receiver solution at the following times:
0.5; 1; 1.5; 2; 4; 6; 8; 10 and 12 hours and the amount of ketamine S+ released into the
receptor chamber was quantified by UV-vis spectrophotometry. The skin permeation
test was conducted in vitro using canine skin, obtained from cadavers in Franz type
diffusion cells, followed by adding 600 mg of ME-CET (n = 3) or ME-Placebo (n = 1)
on the biological membrane. To characterize the permeation were collected 3.0 ml of
the receiver solution at the following times: 2; 4; 6; 8; 12 and 24 hours and the amount
of ketamine S+ released into the receptor chamber was quantified by high-performance
liquid chromatography (HPLC). The in vitro release kinetics showed at the end of 12
hours of experiment, a cumulative amount released per unit area of 8694.62 μg.cm-2,
and release flow equal to 357.36 μg.cm-².h-1. Ketamine quantification method
developed by HPLC showed up specific and linear with r = 0.99998. The in vitro skin
permeation of ketamine, presented at the end of 24 hours, a cumulative amount
permeated per unit area of 487.08 μg.cm-2 and permeate flow equal to 78.33 μg.cm-².h-1.
In the second stage, in vivo, the objective was to evaluate the analgesic potential of
ketamine S + route transdermal in subanesthetic doses in bitches undergoing elective
ovariohysterectomy and the occurrence of adverse effects in these animals. The
experiment in vivo was conducted at the Veterinary Hospital of Federal University of
Piauí, Campus Professor Cinobelina Elvas, Bom Jesus, PI, Brazil. 18 adult bitches were
used and divided in 3 groups (GCT3- ketamine S+ 3 mg/kg; GCT5- ketamine S+ 5
mg/kg; GCMT- meloxicam and tramadol). Were assessed physiological parameters,
metabolic, electrocardiographic and behavioral assessment using the modified pain
scales of Glasgow and Visual Analogic Scale. All these parameters were measured at
pre-determined times. Analgesic rescue was carried out in two animals in GCMT and as
xvi
adverse effect was observed vomiting and moderate sedation in the animals of the three
groups. There were no significant differences between the groups using pain scales.
Thus, according to the experiments, the ketamine S+ loaded microemulsion developed
has potential application as a transdermally drug delivery, was effective in controlling
pain in surgical procedures of ovariohysterectomy in bitches by transdermal via,
without promoting clinically significant changes in physiological parameters, metabolic,
electrocardiographic and behavioral these animals.
Keywords: Analgesia, NMDA antagonist, microemulsion, transdermally.
17
1. INTRODUÇÃO
A dor foi definida pela International Association for the Study of Pain
como sendo uma experiência sensorial e emocional desagradável associada com
dano tecidual real ou potencial (KLAUMANN et al., 2008). Trata-se de um fator
biológico ativo, que pode causar todas as consequências perniciosas do estresse,
como imunossupressão, retardo da cicatrização de feridas e aceleração de
processos patológicos, entre outros. Portanto, recomenda-se a administração de
analgésicos a todos os animais submetidos a procedimentos cirúrgicos para o
alívio da dor pós-operatória (FANTONI; MASTROCINQUE, 2009).
Neste contexto, vários fármacos e vias de administração podem ser
empregadas visando suprimir a dor em animais, destacando-se o uso de
analgésicos como antinflamatórios não-esteroidais (AINES), opióides,
anestésicos locais, antagonistas de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e
α2-agonistas (SANTOS, 2009).
A cetamina é um anestésico dissociativo que atua como antagonista não
competitivo dos receptores excitatórios do tipo glutamato NMDA. Possui ação
rápida dissociando o córtex cerebral de maneira seletiva, estimulando a
frequência cardíaca, exercendo vasoconstrição periférica e resultando em
aumento da pressão arterial, não alterando significativamente a frequência
respiratória, mantendo livres as vias aéreas e reflexos protetores e ação
broncodilatadora (ROSA; MASSONE, 2005). É altamente solúvel em lipídios,
sendo rapidamente absorvida após administração intradérmica, transdérmica,
subcutânea, intravenosa, intramuscular, peridural, intranasal ou oral e retal
(DAHL; RAEDER, 2000; KRONENBERG, 2002; VALADÃO, 2009). A
característica ausência de depressão cardiorrespiratória quando do uso da
cetamina como anestésico não é igualada por qualquer outro fármaco disponível
(SOUZA et al., 2002).
Devido ao bloqueio dos receptores NMDA em sinapses de medula
espinhal e córtex cerebral, as propriedades analgésicas da cetamina são
conservadas mesmo em doses subanestésicas (VALADÃO, 2009) intensificando
sua utilização no manejo da dor pós-operatória em humanos e animais
(SLINGSBY; WATERMAN-PEARSON, 2000; AZEVEDO et al., 2000;
KANNAN et al., 2002; KRONENBERG, 2002; WAGNER et al., 2002;
18
HUANG et al., 2004; LAURETTI et al., 2005; LUFT; MENDES, 2005;

SARRAU et al., 2007; LAURETTI et al., 2009; FINCH et al., 2009; LIMA,
2012).
A via transdérmica tem sido muito utilizada em cães e gatos com a
finalidade de analgesia pós-operatória e está diretamente ligada ao uso do
fentanil, um analgésico opióide com alta eficácia (LAMONT; MATHEWS,
2013). Entretanto, na apresentação de adesivo transdérmico, o fármaco é
absorvido lentamente através da pele e, na espécie canina, pode demorar cerca
de 24 a 36 horas para seu efeito analgésico ser alcançado requerendo o uso de
analgésicos adicionais (EGGER et al., 1998). A formulação de uma solução
transdérmica de fentanil de longa ação tem sido proposta como um novo método
de controle da dor pós-operatória em cães reduzindo as desvantagens observadas
quando do uso oral, parenteral e de adesivos (LINTON et al., 2012). A
buprenorfina, também um opióide, quando administrada via transdérmica,
possui efeito analgésico efetivo em cadelas submetidas à ovariohisterectomia,
contudo, acompanhado de alguns efeitos indesejáveis (SÁNCHEZ, 2008). Os
efeitos adversos dos opióides mais comumente relatados são depressão
respiratória dose-dependente, bradicardia sinusal seguida de hipotensão,
retenção urinária, efeitos gastrintestinais, sedação, euforia, excitação, além da
tolerância (FANTONI; MASTROCINQUE, 2009). Na Medicina Veterinária
ainda não existem relatos do uso da cetamina administrada via transdérmica com
fins de analgesia em cães.
Diante do contexto, a cetamina pode ser uma alternativa no controle da
dor em cães quando utilizada pela via transdérmica isenta de feitos adversos
comumente observados quando no uso de opióides. Para tanto, objetivou-se
realizar ensaios in vitro de cinética de liberação com membrana sintética e de
permeação cutânea com pele canina da cetamina S+ carreada em microemulsão;
bem como, avaliar o potencial analgésico da cetamina S+ via transdérmica em
doses subanestésicas, em cadelas submetidas à ovariohisterectomia eletiva.
19
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1. DOR
2.1.1. Fisiologia da dor
Fisiologicamente, a dor funciona como um sinal de alerta que
desencadeia reações de defesa e preservação (KLAUMANN et al., 2008). É
iniciada pela estimulação dos nociceptores que consistem em terminações
nervosas livres de fibras aferentes encontradas em quase todos os tecidos;
porém, mais numerosas naqueles que interagem com o ambiente, como a pele,
os músculos e as articulações versus os tecidos mais protegidos, como as
vísceras. Esses receptores são específicos para a dor distintos dos
mecanorreceptores e dos receptores térmicos não-nociceptivos (JOHNSTON,
2004).
Os nociceptores são inervados por dois tipos de nervos aferentes, as
fibras mielinizadas Aδ e as não mielinizadas C. Sua atividade é modulada por
várias substâncias químicas denominadas algogênicas, liberadas em decorrência
de processos inflamatórios, traumáticos ou isquêmicos. Tais substâncias são
originadas de células lesadas, leucócitos, mastócitos, plaquetas e de moléculas
livres nos vasos sanguíneos. Entre as substâncias algogênicas podem-se citar
acetilcolina, prostaglandinas, histamina, serotonina, bradicinina, leucotrieno,
substância P, tromboxana, fator de ativação plaquetária e íons potássio
(FANTONI; MASTROCINQUE, 2009).
O impulso nociceptivo gerado por esses receptores é processado em
várias lâminas da medula espinhal, sendo os aspectos físicos da dor atribuídos às
vias aferentes do tálamo que chegam ao córtex cerebral e as vias aferentes ao
sistema límbico relacionadas aos componentes emocionais da dor (CARROL,
1999). A transmissão de um impulso para a medula espinhal pela estimulação do
nociceptor resulta em aumento da sensibilidade desse à estimulação adicional,
principalmente, com a ativação do receptor NMDA. Por isso o alívio da dor tem
de ser feito mediante a correção da condição subjacente ou por tentativas de
impedir que o estímulo nociceptivo alcance a medula espinhal e ascenda por ela
(JOHNSTON, 2004).
O reconhecimento da importância dos processos de sensibilização central
na fisiologia e fisiopatologia da dor torna cada vez mais frequente a utilização da
20
via espinhal para a administração de substâncias analgésicas como, por exemplo,

os antagonistas NMDA. Dessa maneira, as substâncias ascendem ao sítio de
ação diretamente, diminuindo os seus efeitos colaterais. O antagonismo do
receptor NMDA parece ser útil na prevenção do desenvolvimento do estado de
hiperexcitabilidade. Seu bloqueio tem se mostrado eficiente não só para prevenir
a indução da sensibilização central, como também, para diminuir ou abolir a
sensibilização já estabelecida (HAMILTON et al., 2005; KLAUMANN, 2010).
Por isso devem ser desenvolvidas formulações adequadas que garantam a
liberação dos princípios ativos durante períodos prolongados com ausência de
efeitos deletérios no local da administração. A obtenção de resultados
satisfatórios na Medicina Veterinária acelera a incorporação de novas estratégias
na Medicina Humana (PISERA, 2005).
2.1.2. Classificação da dor

As diferenças entre os diversos tipos de dor (causa, origem, anatomia,
sistema, tempo, intensidade) foram estabelecidas com a intenção de facilitar a
abordagem terapêutica, classificando-a de forma anatômica (somática ou
visceral) e temporal (aguda ou crônica) (HARDIE, 2004). A dor somática, ou o
tipo de dor que ocorre a partir do sistema músculo-esquelético e de outros
sistemas periféricos, é distinta e bem definida; enquanto que a dor visceral, ou
aquela que se origina dos órgãos internos, é bem menos localizada
(JOHNSTON, 2004).
A dor pode ser definida como aguda ou crônica; assim, a primeira está
associada a eventos como uma lesão cirúrgica ou não, manipulação diagnóstica
ou doença dolorosa de curta duração, como pancreatite. Qualquer que seja o
evento desencadeador há um aporte súbito de impulsos nociceptivos
(identificação da dor) para o sistema nervoso central, seguido por impulsos
contínuos relacionados com qualquer lesão ou inflamação em andamento
(HARDIE, 2004).
A segunda, a dor crônica, define-se como aquela existente há mais de três
meses, como por exemplo, a dor do câncer. Está associada a um processo
mórbido que pode ser controlado, mas não curado. Alterações permanentes no
sistema nervoso central podem reforçar a percepção da dor pela ativação dos
receptores N-metil-D-aspartato com aumento da transmissão de impulsos
21
excitatórios e dificultar o tratamento, cujo objetivo é modificar a sensação da dor

sem exacerbar a doença que a está causando (HARDIE, 2004; OTERO, 2005).
Esta pode ser resultante, principalmente, de dor pós-operatória aguda que tenha
sido negligenciada (EPSTEIN, 2012).
2.1.3. Consequências da dor

A avaliação do comportamento animal tem extrema importância para o
diagnóstico de dor. As alterações comportamentais associadas à dor incluem
uma postura agressiva ou submissa, isolamento ou desinteresse com relação ao
meio ambiente, perda do comportamento de receptividade, depressão, estupor,
agitação, inquietação, alteração nos hábitos de cuidados consigo mesmo,
anorexia, insônia, alteração da expressão facial e vocalização (FANTONI;
MASTROCINQUE, 2009).
O exame físico pode incluir achados gerais como salivação, midríase,
taquicardia e taquipnéia ou achados mais específicos que ajudam a localizar a
origem da dor, como edema, claudicação, sensibilidade à palpação e à
manipulação; bem como, identificação de áreas de hiperalgesia (resposta
dolorosa exagerada a um estímulo nocivo) ou alodinia (dor provocada por
estímulos que normalmente não a causariam). Ao interpretar o significado desses
achados clínicos, é preciso considerar o estado geral do paciente e sua
capacidade de responder, pois a apatia e debilitação podem excluir esses
comportamentos e a ausência de resposta a uma lesão ou estado mórbido, que
racionalmente se consideraria causadora de dor, não deve ser interpretada como
o paciente não tendo dor (JOHNSTON, 2004).
Os processos dolorosos também acarretam uma série de alterações
fisiológicas que podem ser gravemente deletérias. A diminuição da ingestão de
água e comida resulta em perda de peso, catabolismo protéico e até desidratação.
Entre as alterações respiratórias em animais com dor, citam-se variações no
tônus vascular pulmonar, aumentos nas concentrações de dióxido de carbono no
ar expirado, atelectasias e, consequentemente, hipoventilação e hipóxia. A dor
também causa várias interferências nos eixos neuroendócrinos com aumento nos
níveis de aldosterona (causando retenção de sódio e desequilíbrio
hidroeletrolitico), cortisol (levando a hiperglicemia) e catecolaminas
22
(responsáveis pelas alterações cardíacas e aumento no consumo de oxigênio pelo

miocárdio) (FANTONI; MASTROCINQUE, 2009).
2.1.4. Avaliação subjetiva da dor

Boas habilidades de observação e realização do exame físico, que
incluem pele e manipulação abrangentes, costumam permitir que o clínico
localize a dor em uma região ou um sistema do corpo. A avaliação objetiva da
intensidade da dor em cães e gatos não têm se mostrado eficaz (HELLYER et
al., 2013). Desta forma, uma avaliação subjetiva com cuidadosa observação do
paciente somada às respostas comportamentais, hormonais e metabólicas,
permitem a obtenção de uma avaliação com maior tendência à realidade e
intensidade da dor (ROSA; MASSONE, 2005).
Na Medicina Veterinária a maioria dos métodos empregados para a
mensuração da dor em animais domésticos tem sido restrito ao uso de escalas
unidimensionais desenvolvidas para o ser humano. O método semi-objetivo
mais comumente empregado em Medicina Veterinária é o VAS (visual analogue
score) ou EVA (escala visual analógica) (HELLEYER et al., 2013; TEIXEIRA
et al., 2013a), o qual se apresenta como uma régua graduada de 0 a 100 mm, em
que o “0” significa ausência total de dor, e o “100” a pior dor que pode ser
experimentada, devendo ser feita sempre pelo mesmo observador, pois a
variabilidade desse aumenta a possibilidade de sobrevalorização ou
subvalorização da dor (FANTONI; MASTROCINQUE, 2009; HELLEYER et
al., 2013).
A escala de dor de Glasgow Modificada baseia-se em sinais
comportamentais relacionados com a dor no cão, sendo validada por métodos
estatísticos pela técnica de agrupamento e de coeficiente alfa de Cronbach, e
testada quanto à sua validade, sensibilidade e confiabilidade. A interpretação e a
variabilidade por parte do observador estão mais limitadas e determinadas por
um sistema de pontuação, promovendo um aumento da sua precisão
(MURRELL et al., 2008). Estrutura-se em questionário, o qual é preenchido por
um observador a partir de uma sequência padrão, que se inicia com a avaliação
do comportamento, seguido de interação com o animal. Sugere-se que seja
sensível o suficiente para distinguir a gravidade da dor (MORTON et al., 2005;
REID et al., 2007; TEIXEIRA et al., 2013a; QUARTERONE, 2014).
23
2.1.5. Controle da dor

A ovariohisterectomia (OH) é provavelmente a cirurgia mais comum em
cães e gatos e serve de modelo experimental para vários estudos que avaliam a
dor clínica nestas espécies (TEIXEIRA et al., 2013b). Para tanto, muitas são as
estratégias terapêuticas no manejo da dor que podem ser empregadas de forma
segura e efetiva para os animais (FANTONI; MASTROCINQUE, 2009).
O ideal é que a analgesia perioperatória eficaz diminua a dor no período
pós-operatório imediato, impeça a sensibilização central e minimize ou previna a
dor após o período de recuperação. Não há uma determinação sobre a associação
medicamentosa ideal, as vias mais efetivas de administração e o momento da
administração para tipos específicos de lesões traumáticas. Em termos
conceituais, o período perioperatório foi dividido em três fases: pré-operatória,
operatória e pós-operatória. Embora a analgesia pré-operatória tenha recebido
muita atenção em estudos laboratoriais e clínicos, os protocolos analgésicos
devem ser designados para proporcionar a analgesia durante todo o período
operatório (HELLYER; FAILS, 2007).
Analgesia preemptiva refere-se à administração de um analgésico antes
do início da cirurgia ou do começo do traumatismo tecidual. Tem como objetivo
prevenir a hiperexcitabilidade reflexa neuronal que ocorre na medula espinhal
em resposta aos estímulos oriundos dos nociceptores periféricos. A
sensibilização central, quando estabelecida, é difícil de suprimir, prejudicando o
controle da dor. A inibição da transmissão de informação nociceptiva
supostamente diminui o desenvolvimento de excitação e facilita o tratamento da
dor no período pós-operatório. Estudos que compararam a administração
preemptiva de analgésicos com a pós-operatória em cães e gatos, levaram a
conclusão de que a analgesia preemptiva tem efeito analgésico benéfico superior
e mais duradouro que o obtido com a administração pós-operatória de
analgésicos. Contudo, a simples administração de um analgésico antes do início
da cirurgia não mitiga a necessidade de proporcionar alívio da dor adequado
durante o período operatório e o pós-operatório (HELLYER; FAILS, 2007).
Outro conceito importante é a analgesia multimodal, que defende a
associação de diferentes fármacos, uma vez que um agente isolado não
possibilita o bloqueio de todas as vias responsáveis pela transmissão do estimulo
doloroso. Adicionalmente, são muitas as vias de administração desses agentes,
24
entre elas via oral, parenteral (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) e local

(epidural, raquianestésica ou infiltração local ou locorregional), e a via
transdérmica (patches de fentanil) (FANTONI; MASTROCINQUE, 2009).
2.1.6. Analgésicos
Uma nova e simples proposta de taxonomia dos analgésicos sugere a
seguinte classificação: analgésicos antinociceptivos (opióides, não opióides,
canabinóides), antihiperalgésicos (antagonistas NMDA, gabapentinóides, óxido
nitroso, coxibes), moduladores da inibição ou excitação descendente
(antidepressivos tricíclicos, agonistas α2–adrenérgicos), moduladores da
transmissão periférica (anestésicos locais, carbamazepina, topiramato),
associação de analgésicos antinociceptivos e moduladores da inibição ou
excitação descendente (tramadol, tapentadol) e outros (bisfosfonatos)
(LUSSIER; BEAULIEU, 2010).
A estratégia terapêutica para o tratamento da dor deve ser estabelecida
com antecedência, levando-se em conta quais os agentes a serem escolhidos, de
acordo com o tipo de intervenção cirúrgica a ser realizada e o grau de dor a que
o animal será exposto. Quanto à escolha dos agentes analgésicos (opióides,
antinflamatórios não-esteroidais, analgésicos locais, cetamina, α2-agonistas) é
importante que se leve em consideração, também, qual o mecanismo de ação dos
diferentes fármacos e para qual tipo de dor cada classe está mais indicada
(FANTONI; MASTROCINQUE, 2009).
Nesse contexto, os opióides são, dentre os analgésicos sistêmicos
conhecidos, os mais potentes e, portanto, muito empregados em Medicina
Veterinária, sendo indicados para o tratamento da dor em diferentes situações.
Estes, ao se ligarem aos receptores opióides específicos µ (mi), σ (sigma) e κ
(kappa) no sistema nervoso central, diminuem a transmissão de impulsos
nociceptivos e a percepção da dor (HELLYER; FAILS, 2007). Contudo, são
referidos efeitos colaterais do tipo sedação, sonolência, disforia ou excitação,
bradicardia, liberação de histamina, imunossupressão, vômitos e constipação. O
efeito adverso mais preocupante é a depressão respiratória dose-dependente pela
alteração da sensibilidade no centro respiratório ao dióxido de carbono, com o
potencial de causar hipoventilação e acidose respiratória (FANTONI;
MASTROCINQUE, 2009). A importância clínica desse efeito está na associação
25
de opióides com outros depressores centrais que é prática comum durante a

anestesia, em animais com traumatismo craniano, doença cerebral orgânica ou
excessivamente sedados (como pode ocorrer na recuperação anestésica), ou
mesmo que tenham doença respiratória preexistente (HELLYER; FAILS, 2007).
Desenvolve-se, ainda, tolerância aos efeitos analgésicos, sedativos e
colaterais dos opióides. Assim, para o tratamento da dor aguda, a necessidade de
analgésicos opióides após a cirurgia, em geral, diminui em questão de dias à
medida que começa a cicatrização do tecido e a inflamação diminui. Nos casos
de lesões graves e em andamento ou em algumas formas de dor crônica, pode
surgir tolerância aos afeitos analgésicos dos opióides, exigindo doses maiores
destes para manter o mesmo nível de alívio da dor (HELLYER; FAILS, 2007).
2.1.7. Cetamina
A cetamina, na sua estrutura química, 2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)-
cicloexanona, com a fórmula molecular C13H16ClNO, é uma arilcicloalquilamina
derivada da fenciclidina com peso molecular de 238 daltons e pKa de 7,5 e é
solúvel em água até 20% (SCHMID; SANDLER; KATZ, 1999; SILVA et al.,
2010). Em solução aquosa de cloridrato de cetamina a faixa de pH é de 3,5 a 5,5
e, sob condições fisiológicas, a forma não carregada é altamente lipossolúvel
(SCHMID; SANDLER; KATZ, 1999). Possui ponto de fusão entre 258ºC e 261
ºC (CUNNINGHAM; ELLIOTT; LEES, 2010). Existe como dois isômeros
ópticos – (S)-(+) e (R)-(-) – com perfis farmacocinéticos similares, mas
diferentes afinidades de ligação ao receptor NMDA (MORGAN; CURRAN,
2012).
É um anestésico dissociativo que atua como antagonista não competitivo
da fenciclidina, através do receptor excitatório do tipo glutamato N-metil D-
aspartato (NMDA). Seu efeito clínico se deve quase por completo a este
receptor, como também a sua ação de tipo NMDA não glutamaérgica,
colinérgica de tipo nicotínico e muscarínico, monoaminérgica e opióide (μ > ᴋ >
δ), assim como por sua interação com os canais de cálcio, de potássio e de sódio
(MILLÁN; BLANCO, 2007; DUQUE et al., 2008). Pela sua ligação não
competitiva ao receptor NMDA, não ocorre o fluxo de íons de cálcio (Ca++) para
o interior dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal, prevenindo a
despolarização neuronal, a transmissão do estímulo nocivo e o desenvolvimento
26
da sensibilização central, interrompendo a dor antes do seu estabelecimento

(HAMILTON et al., 2005).
Possui ação rápida que dissocia o córtex cerebral de maneira seletiva,
estimulando a frequência cardíaca, exercendo vasoconstrição periférica e
resultando em aumento da pressão arterial, não alterando significativamente a
frequência respiratória, mantendo livres as vias aéreas e reflexos protetores e
com redução de volume urinário (ROSA; MASSONE, 2005). A cetamina atenua
a hipercapnia promovida por anestésicos depressores do sistema nervoso central,
sugerindo seu uso na suplementação de anestesia neurocirúrgica (OHATA et al.,
2001). Além disso, é altamente solúvel em lipídios, sendo rapidamente
absorvida após administração intravenosa, intramuscular, intranasal ou oral e
retal (KRONENBERG, 2002; VALADÃO, 2009).
O fármaco também pode potencializar os efeitos inibitórios do ácido
gama-aminobutírico (GABA) e bloqueia o processo de transporte neural da
serotonina, da dopamina e da noradrenalina, potencializando os efeitos dessas
catecolaminas por bloquearem a recaptação desses neurotransmissores
(VALADÃO, 2009). Além disso, o receptor NMDA foi implicado no
desenvolvimento de tolerância à morfina (HELLYER; FAILS, 2007).
Na prática clínica veterinária se utiliza uma mistura racêmica de ambos.
Entretanto, estudos realizados em várias espécies (ratos, cães, cavalos, ovelhas e
humanos) sugerem que o isômero S(+) apresenta um tempo anestésico e
potência analgésica duas vezes maior que a cetamina racêmica e um efeito
hipnótico 1,5 vezes superior, dando lugar a efeitos psicotrópicos mais leves e
recuperação anestésica mais rápida. Além da sua alta afinidade pelo sítio da
fenciclidina no receptor NMDA, os dois isômeros competem pelo mesmo
complexo de enzimas hepáticas, reduzindo a taxa de metabolismo quando na
administração da forma racêmica (MILLÁN; BLANCO, 2007; DUQUE et al.,
2008).
A cetamina é rapidamente biotransformada de N-demetilação para
norcetamina e a oxidação do anel ciclohexanona leva à produção de
dehidronorcetamina. Ambos os metabólitos possuem atividade farmacológica e
são eliminados na urina (BOLZE; BOULIEU, 1998; VALADÃO, 2002;
RONCADA et al., 2003). Por apresentar certa características lipossolúvel e fraca
ligação as proteínas plasmáticas (10 a 30%) resultando em grande volume de
27
distribuição, logo a ação do fármaco é mais rápida. Seu clearance é

relativamente alto (1000 a 1600 mL.min-1), o que confere uma meia-vida curta
em torno de 2 a 3 horas (SILVA et al., 2010). Não há diferenças significativas
entre as propriedades farmacocinéticas dos isômeros S(+) e R(-), e até mesmo
repetidas doses administradas a animais não produziram nenhum aumento
detectável na atividade enzimática microssomal (CUNNINGHAM; ELLIOTT;
LEES, 2010).
A norcetamina, principal metabólito da cetamina, tem um poder avaliado
em torno de 20% da molécula inicial, ou seja, 1/3 a 1/4 da potência do fármaco
original e surge no sangue dentro de 2 a 3 minutos após a injeção intravenosa de
um bolus de cetamina, atingindo um pico plasmático em 30 minutos. Porém,
suas concentrações são persistentes por mais de cinco horas após a
administração, gerando uma eliminação lenta e um grande potencial de acúmulo.
A biodisponibilidade pela via intramuscular é de 93% e atinge pico plasmático
em cinco minutos. Entretanto, por via oral ocorre extenso metabolismo de
primeira passagem e a biodisponibildade torna-se limitada, cerca de 20%. A
cetamina é rapidamente absorvida para a circulação sistêmica após injeção
peridural com biodisponibilidade de 77%. A administração de cetamina por via
intranasal e retal apresenta biodisponibilidade de 50 e 25%, respectivamente
(SILVA et al., 2010).
A cetamina é utilizada em doses subanestésicas para tratar a dor somática
e pode ter um papel singular como analgésico adjuvante para tratar ou evitar o
desenvolvimento de hiperalgesia no paciente com dor grave (OTERO, 2005;
GAYNOR, 2008). As doses de cetamina empregadas para analgesia foram
extrapoladas da literatura humana e funcionam bem em cães e gatos com base na
experiência clínica. Em caninos, a cetamina, na dose de 0,5-1 mg∕kg, via
intramuscular, é usada no manejo de pacientes com dor de origem somática sem
provocar inconsciência; já na dose de 1-2 mg∕kg ou 2-4 mg∕kg, via endovenosa e
intramuscular, respectivamente, promovem 30 minutos de analgesia (OTERO,
2005). A taxa de 10 μg∕kg∕min em infusão contínua de cetamina promove uma
concentração plasmática de 220-370 ng∕mL e padrão analgésico estável em cães
conscientes submetidos a estimulação elétrica transcutânea (BERGADANO et
al., 2008).
28
Até o momento não foram feitos estudos controlados de dose e resposta

para determinar a dose ideal de cetamina no tratamento da dor em cães.
Portanto, a cetamina não deve ser usada nesses pacientes com pressão
intracraniana elevada (por exemplo, traumatismo craniano, tumor intracraniano),
cardiopatia ou glaucoma (HELLYER; FAILS, 2007). O uso cauteloso em
animais com disfunção hepática ou renal é explicado pela provável presença
prolongada da cetamina e seus metabólitos no organismo e pode resultar em
aumento da ação anestésica e toxicidade (RONCADA et al., 2003).
2.2. ESTUDOS DE LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO CUTÂNEA IN VITRO

2.2.1. Administração de fármacos pela via transdérmica
Na busca de condutas terapêuticas eficientes com resultados clínicos
rápidos e seguros, o uso de medicamentos de liberação transdérmica tem
chamado a atenção da comunidade acadêmica contemporânea representando
uma alternativa para superar aspectos relacionados às características
farmacocinéticas e farmacodinâmicas de diversos medicamentos quando
utilizados por outras vias (SILVA et al., 2010).
Os sistemas de administração transdérmica são constituídos por uma
estrutura multilaminar polimérica de onde o fármaco, contido em um
reservatório ou disperso em material polimérico, é liberado a uma velocidade
controlada durante um período de tempo estabelecido. Dentre as vantagens
oferecidas pelo uso da via transdérmica cita-se a conservação da
biodisponibilidade do fármaco por reduzir o metabolismo de primeira passagem
hepática, ausência de alterações gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia,
ulceração, dentre outras), ser indolor e não invasiva, permitindo o uso de
fármacos com estreita margem terapêutica (SÁNCHEZ, 2008).
Há três rotas diferentes pelas quais uma molécula pode atravessar o SC, a
intercelular, a transcelular e a transfolicular (através de folículos pilosos ou
glândulas sudoríparas). A rota transfolicular não é considerada como um
caminho significativo para a permeação de fármacos porque as glândulas
sudoríparas e os folículos pilosos ocupam cerca de 0,1% do total da área da pele
humana, entretanto, pode ser uma via importante para moléculas de difusão
lenta, ou de elevado peso molecular como as nanopartículas, além de facilitar o
transporte de moléculas carregadas através de iontoforese. A rota transcelular é
29
outro caminho possível para a penetração de fármacos mas, em estudos

experimentais, o caminho predominante para a penetração de fármacos parece
ser a intercelular (LANE, 2013).
Fármacos transdérmicos são definidos como aqueles carreados dentro de
qualquer veículo aplicado sobre a pele para ação sistêmica (WALTER; XU,
2015). Levando em consideração a relação entre as propriedades da molécula e a
permeabilidade da pele, existem algumas características que o fármaco deve
satisfazer, além de uma potente atividade farmacológica, para se tornar um
candidato viável para liberação transdérmica: (a) um peso molecular modesto
(menor que 400 – 500 daltons), (b) um balanço lipofílico, idealmente entre 2 e 3,
e (c) uma solubilidade mensurável tanto em óleo quanto em água (considerando
que a liberação transdérmica requer tanto a superação do estrato córneo,
liofílico, quanto a reabsorção no meio aquoso do sistema circulatório)
(WIEDERSBERG; GUY, 2014).
Na Medicina Veterinária, a administração de fármacos pela via
transdérmica basicamente está limitada a produtos antiparasitários e pesticidas.
Recentemente foram desenvolvidos adesivos transdérmicos com outros fins,
principalmente para a administração de analgésicos (fentanil, buprenorfina) e
hormônios (testosterona) e vasodilatadores (nitroglicerina) (SÁNCHEZ, 2008;
REED et al., 2011).
No sistema transdérmico do fentanil o fármaco contido em reservatório de
adesivo é absorvido através da pele numa taxa constante. Seu uso está indicado
no tratamento da dor crônica do câncer; entretanto, pode ser utilizado no manejo
da dor pós-operatória. Na Veterinária sua utilização é descrita em gatos, cães,
cavalos, coelhos, ovelhas e cabras. O efeito do opióide nesta forma de aplicação
dura pelo menos 72 horas, promovendo concentrações plasmáticas estáveis. A
desvantagem da aplicação do fentanil nesta formulação refere-se à grande
variabilidade entre os indivíduos na taxa de absorção (variação de 27-99%)
(RIVIERE; PAPICH, 2001), resposta analgésica retardada sendo necessária a
suplementação com outro fármaco analgésico em se tratando de dor aguda ou
aplicação do adesivo 24 horas antes do período analgésico requerido
(GÓRNIAK, 2002; REED et al., 2011). A literatura registra a observação de
variados graus de sedação, depressão cardiorrespiratória, supressão do apetite,
30
hipotermia e reações dermatológicas em cães relacionados ao uso do adesivo de

fentanil (EGGER et al., 1998).
Uma nova solução de fentanil transdérmica foi desenvolvida para
proporcionar concentrações constantes do fármaco por dias após uma única
aplicação. A dose terapêutica proposta de 2,6 mg/kg foi determinada a partir de
uma margem de segurança, mas não está isenta de efeitos adversos como severa
sedação reduzindo a ingestão de água e alimentos e vômitos (LINTON et al.,
2012; SAVIDES et al., 2012; FREISE et al., 2012).
Embora existam patentes de formas farmacêuticas para várias vias de
administração da cetamina, há uma carência de formulações nanotecnológicas,
principalmente para a via de administração transdérmica, como nano e
microemulsões para uso transdérmico. Apresenta-se, portanto, como uma
importante área de pesquisa e inovação tecnológica a ser explorada, resultando no
desenvolvimento de opções terapêuticas tanto para uso humano como veterinário
(FIGUEIREDO et al., 2013).
2.2.2. Pele canina

A pele, um dos maiores órgãos do corpo, é composta de três camadas
diferenciadas histologicamente: a epiderme, a derme e a hipoderme (tecido
subcutâneo e adiposo). Sua principal função é atuar como barreira entre o meio
interno e o meio externo, impedindo a perda de água, eletrólitos e
macromoléculas. Além disso, participa da ativação e metabolismo da vitamina
D; da percepção sensorial do animal; da termorregulação através dos pêlos,
fluxo sanguíneo e das glândulas; da imunorregulação e da secreção de
substâncias (SCOTT et al., 2001).
A arquitetura básica da epiderme é semelhante em todos os mamíferos,
mas existem diferenças entre o homem e os animais, entre as diferentes espécies
animais, entre indivíduos da mesma espécie e entre as diferentes regiões do
corpo de um mesmo indivíduo. Na pele com pêlos há uma relação inversa entre
a espessura da epiderme e a densidade da pelagem; portanto, a epiderme dos
mamíferos peludos é mais fina do que a dos humanos. No cão a epiderme
consiste de duas a três camadas de células nucleadas, em geral, e não há cristas
interpapilares, sendo uma estrutura dinâmica constantemente renovada pela
descamação do estrato córneo. Este último, é formado por várias camadas de
31
corneócitos e a ceratina, uma proteína que forma um envoltório celular

cornificado. Um complexo de lipídeos, principalmente o glicolipídeo
acilglicosilceramida, são responsáveis pela formação de uma barreira
impermeável a líquidos, a barreira de permeabilidade da epiderme (SOUZA et
al., 2009).
A derme dos cães é dividida em superficial e profunda, formada por
tecido conjuntivo, elementos celulares dérmicos e apêndices epidérmicos. Nela
estão localizados vasos sanguíneos, vasos linfáticos, nervos e músculo liso. No
cão a derme superficial é formada por fibras colágenas finas, enquanto que a
derme profunda contém fibras colágenas espessas, densamente organizadas e
distribuídas paralelamente à superfície cutânea. Existem três plexos
intercomunicantes de artérias e veias na pele dos cães: plexo venoso profundo da
derme, plexo venoso subpapilar profundo e o plexo venoso subpapilar
superficial. Os vasos linfáticos drenam para o plexo linfático subcutâneo
(SCOTT et al., 2001).
A absorção de fármacos na pele é afetada por vários fatores, tais como
espessura do sítio de aplicação, temperatura, grau de hidratação, fluxo
sanguíneo, concentração de lipídios, raça, espécie, pH na superfície da pele e
integridade tecidual, propriedade físico-químicas do fármaco (tamanho
molecular, pKa, pH, coeficiente de partição e outros) (MILLS; CROSS, 2006;
SÁNCHEZ, 2008; REED et al., 2011). Em geral, a profundidade da pele no cão
é descendente no sentido dorso-ventral do tronco e proximal-distal nas
extremidades variando 0,5 a 5 mm. Possui caráter ácido (pH de 5,5 a 7,5) que
pode variar segundo espécie e raça, área e sexo (SÁNCHEZ, 2008).
2.2.3. Microemulsões
O uso de microemulsões tem sido amplamente implementado como uma
estratégia para melhorar a permeação cutânea dentro e através da barreira da pele
(FANUN, 2012). São soluções isotrópicas, termodinamicamente estáveis contendo
tanto um componente polar (geralmente água) e um componente apolar (geralmente
óleo), separados por monocamadas anfifílicas. As estruturas mais comuns nas
microemulsões são as gotículas, seja água-em-óleo ou óleo-em-água. Na prática, a
principal diferença entre as emulsões e microemulsões é que as primeiras, ao
mesmo tempo que podem apresentar uma excelente estabilidade cinética, são
32
fundamentalmente termodinamicamente instável e, eventualmente, irão sofrer

separação de fases. Outra diferença importante diz respeito a sua aparência;
emulsões são turvas enquanto que microemulsões são límpidas ou translúcidas
(LAWRENCE; REES, 2012).
Três mecanismos principais têm sido propostos para explicar as vantagens das
microemulsões para a liberação transdérmica de fármacos. Primeiro, o alto potencial
de solubilidade tanto para fármacos lipofílicos quanto hidrofílicos de sistemas
microemulsionados pode aumentar a atividade termodinâmica em direção à pele.
Segundo, os componentes da microemulsão, agindo como promotores de
permeação, podem alterar as estruturas do estrato córneo e aumentar o fluxo do
fármaco pela pele. Terceiro, o conteúdo de fármaco da microemulsão pode ser
aumentado porque a afinidade do fármaco com a fase interna pode ser modificada
facilmente (ZHAO et al., 2006). Assim, a fase interna constitui um microambiente
dimensionalmente restrito, com propriedades particulares, podendo ligar ou associar
moléculas com diferentes polaridades (SILVA et al., 2010).
Microemulsões podem ser administradas por via oral, tópica, nasal ou ainda
como um aerossol para a entrada direta nos pulmões (KOGAN; GARTI, 2006);
além das vias transdérmica, intravenosa, ocular e parenteral (FANUN, 2012).
No Brasil há uma carência de pesquisas e proteção patentária dos Sistemas de
Liberação de Fármacos desenvolvidos, como as microemulsões, ao contrário dos
países desenvolvidos que têm investido em formulações mais cômodas ao paciente
que facilitem a adesão terapêutica e reduzam problemas com biodisponibilidade ou
reações adversas (FIUGUEIREDO et al., 2013).
2.2.4. Estudos de liberação e permeação cutânea in vitro
No atinente à liberação do fármaco e à sua penetração nas camadas da pele

após a administração, se faz necessário realizar estudos que caracterizem o
processo de difusão e permeação de fármacos (SILVA et al., 2010).
Nesse contexto, estudos com células de difusão de Franz frequentemente
envolvem o uso de membranas sintéticas a modelos de pele real. Embora
membranas artificiais não retratem os efeitos da perturbação lipídica sofrida por
membranas biológicas, os parâmetros sobre partição e fenômenos de difusão
podem ser observados; além disso, são mais disponíveis, menos caras,
estruturalmente mais simples, e apresentam maior reprodutibilidade nos dados
33
da permeação pois não possuem as variação das membranas biológicas como

idade, raça, sexo e local anatômico (NG et al., 2010). Ainda assim, é ideal
realizar também estudos com membranas naturais, ou seja, pele humana e de
animais (SATO et al., 2007), mesmo estas estando sujeitas a alterações
anatômicas no momento da dissecação em virtude da degradação que ocorre na
epiderme viável após excisão (VENTER et al., 2001).
A célula vertical do tipo Franz (Figura 1) apresenta um compartimento
doador e outro receptor, que é preenchido com uma solução receptora capaz de
criar uma condição de não saturação do sistema, durante todo o experimento, o
que é designado como condição sink. Entre os compartimentos supracitados é
colocada a membrana, que pode ser artificial ou biológica. A amostragem é
realizada, em tempos determinados, através de um braço lateral (SILVA et al.,
2010) e a quantificação do fármaco é realizada através de um método específico
e sensível como a espectrofotometria UV-vis ou a cromatografia líquida de alta
eficiência (CLAE) (MOSER et al., 2001).
Figura 1. Célula de difusão de Franz (SILVA et al., 2010).

34
2.3. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ALMEIDA, T. F. Uso da bupivacaína isolada e associada ao fentanil e

sufentanil em anestesia epidural em cadelas. 2003. 139 f. Dissertação
(Mestrado em Anatomia dos Animais Domésticos e Silvestres). Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo, São Paulo,
2003.Disponível em: <
www.teses.usp.br/teses/disponiveis/.../Tatiana_Ferrante_Almeida.pdf>
AZEVEDO, V. M.; LAURETTI, G. R.; PEREIRA, N. L.; REIS, M. P.

Transdermal ketamine as an adjuvant for postoperative analgesia after abdominal
gynecological surgery using lidocaine epidural blockade. Anesthesia
Analgesia, 91(6):1479-82, 2000. Disponível em:<
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11094004>
BERDAGANO, A.; ANDERSEN, O. K.; ARENDT-NIELSEN, L.;

THEURILLAT, R.; THORMANN, W.; SPADAVECCHIA, C. Plasma levels of a
low-dose constant-rate-infusion of ketamine and its effect on single and repeated
nociceptive stimuli in conscious dogs. The Veterinary Journal, 182: 252-260,
2009. Disponível em: <www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706837>
BOLZE, S.; BOULIEU, R. HPLC determination of ketamine, norketamine, and

dehydronorketamine in plasma with a high-purity reversed-phase sorbent.
Clinical Chemistry, 44(3), p. 560-564, 1998. Disponível em: <
CARROL, G.L. Analgesics and pain. Veterinary Clinics of North America:

Small Animal Practice, Philadelphia, v.29, n.3, p.701-717, 1999.
CUNNINGHAM, F.; ELLIOTT, J.; LEES, P. Handbook of Experimental

Pharmacology: Introduction. In: Handbook of Experimental Pharmacology.
[s.l: s.n.]. v. 19. p. 3–17.
DAHL, V.; RAEDER, J. C. Non-opioid postoperative analgesia. Acta

Anaesthesiol Scand., 44(10):1191-203, 2000. Disponível em:<
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11065198>
DUQUE, J. C.; OLESKOVICZ, N.; GUIRRO, E. C. B. P.; VALADÃO, C. A. A.;

SOARES, V. E. Relative potency of ketamine and S(+)-ketamine in dogs.
Journal Veterinary Pharmacology and Therapeutic, 31, p. 344-348, 2008.
Disponível em: < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-
2885.2008.00965.x/abstract>
EGGER, C. M.; DUKE, T.; ARCHER, J.; CRIBB, P. H. Comparison of plasma

fentanyl concentrations by using three transdermal fentanyl patch sizes in dogs.
Vet Surg., 27(2):159-66, 1998. Disponível em:<
35
EPSTEIN, B.; Neuropathic pain: conditions that cause pain signaling to go awry:
a look at what can result in this maladaptive pain state in veterinary patients.
DVM Newsmagazine, v. 43, n.2, p. 4, 2012.
FANTONI, D. T.; MASTROCINQUE, S. Fisiopatologia e controle da dor. In:

FANTONI, D. T.; CORTOPASSI, S. R. G. Anestesia em Cães e Gatos. 2.ed.
São Paulo: Roca, 2009. p.323-334.
FANUN, M. Microemulsions as delivery systems. Current Opinion in Colloid

and Interface Science, 17(5): 306–313, 2012. Disponível em:<
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359029412000696
FELDMAN, E.C.; NELSON, R.W. The adrenal gland. In: _____. Canine and
feline Endocrinology and Reproduction. Philadelphia: W. B. Saunders Co.,
1996. p. 187-322.
FIGUEIREDO, K. A.; MENDES, R. M. B.; CARVALHO, A. L. M.; FREITAS,

R. M. Microemulsões como Sistemas de Liberação de Fármacos para a Via
Transdérmica: Uma Prospecção tecnológica. Revista GEINTEC, 3(4): 36-46,
2013. Disponível em: <
www.revistageintec.net/portal/index.php/revista/article/view/186>
FINCH, P. M.; KNUDSEN, L.; DRUMMOND, P. D. Reduction of allodynia in

patients with complex regional pain syndrome: A double-blind placebo-controlled
trial of topical ketamine. Pain, 146(1-2):18-25, 2009. Disponível em:<
FREISE, K. J.; SAVIDES, M. C.; RIGGS, K. L.; OWENS, J. G.; NEWBOUND,

G. C.; CLARK, T. P. Pharmacokinetics and dose selection of a novel, long-acting
transdermal fentanyl solution in healthy laboratory Beagles. Journal of
Veterinary Pharmacology and Therapeutics, v. 35, n. 2, p. 21-26, 2012.
Disponível em:< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22731772>
GAYNOR, J. S. Control of cancer pain in veterinary patients. Veterinary Clinics

of North America. Small Animal Practice, v. 38, p. 1429-1448, 2008.
Disponível em: <
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0195561608001368>
GÓRNIAK, S. L. Hipnoanalgésicos e neuroleptoanalgesia. In: SPINOSA, H. S. et

al. (Eds). Farmacologia aplicada à medicina veterinária. 3.ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2002. Cap.15, p.158-165.
HAMILTON, S. M.; JOHNSTON, S. A.; BROADSTONE, R. V. Evaluation of

analgesia provided by the administration of epidural ketamine in dogs with a
chemically induced synovitis. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v. 32, p.
30-39, 2005. Disponível em: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15663737>
HARDIE, E. M. Dor: controle. In: ETTINGER, S. J.; FELDMAN, E. C. Tratado

de Medicina Interna Veterinária – Doenças do Cão e do Gato. 5.ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. v. 1, p.24-26.
36
HELLYER, P. W.; FAILS, A. D. Tratamento da dor no paciente cirúrgico. In:

SLATTER, D. Manual de Cirurgia de Pequenos Animais. 3a ed. Barueri:
Manole, 2007. v. 2, p.2503-2514.
HELLYER, P. W.; ROBERTSON, S. A.; FAILS, A. D. Dor: Conceitos e Manejo.

In: TRANQUILLI, W. J.; THURMON, J. C.; GRIMM, K. A. Lumb & Jones
Anestesiologia e Analgesia Veterinária. 4ª ed. São Paulo: Roca, 2013. p. 38-66.
HUANG, C.; LI, H. T.; SHI, Y. S.; HAN, J. S.; WAN, Y. Ketamine potentiates
the effect of electroacupuncture on mechanical allodynia in a rat model of
neuropathic pain. Neuroscience Letters, 368: 327–331, 2004. Disponível em:<
JERICÓ, M. M. Avaliação das funções adrenal e tiroideana na espécie canina:

padronização e comparação entre imunoensaios. 1998. 131 f. Tese (Doutorado
em Clínica) – Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de
São Paulo, São Paulo, 1998.
JOHNSTON, S.A. Dor: identificação. In: ETTINGER, S.J.; FELDMAN, E.C.

Tratado de Medicina Interna Veterinária – Doenças do Cão e do Gato. 5.ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 2v. v.1, p.21-23.
KANNAN, T. R.; SAXENA, A.; BHATNAGAR, S.; BARRY, A. Oral ketamine

as an adjuvant to oral morphine for neuropathic pain in cancer patients. Journal
of Pain and Symptom Management, 23:60-65. 2002. Disponível em: <
KLAUMANN, P. R.; WOUK, A. F. P. F.; SILLAS, T. Patofisiologia da dor.

Archives of Veterinary Science. v.13, n.1, p.1-12. 2008. Disponível em:<
http://ojs.c3sl.ufpr.br/ojs/index.php/veterinary/article/viewFile/11532/8022>
KLAUMANN, P.R. A importância dos receptores NMDA na patofisiologia da

dor em pequenos animais. São Paulo, 2010. 37 f. Monografia (Especialização
latu sensu em Anestesiologia Veterinária) – Faculdade de Jaguariúna – Instituto
Brasileiro de Pós-graduação e Educação Continuada, São Paulo, 2010. Disponível
em: < http://bloganestesistaveterinario.blogspot.com.br>
KOGAN, A.; GARTI, N. Microemulsions as transdermal drug delivery vehicles.

Advances in Colloid and Interface Science, v. 123-126, n. SPEC. ISS., p. 369–
385, 2006. Disponível em:< www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16843424>
KRONENBERG, R. H. Ketamine as an analgesic: parenteral, oral, rectal,

subcutaneous, transdermal and intranasal administration. Journal of Pain &
Palliat Care Pharmacotherapy,16:27–35, 2002. Disponível em: <
LAMONT, L. A.; MATHEWS, K. A. Opióides, anti-inflamatórios não esteroidais

e analgésicos adjuvantes. In: TRANQUILLI W. J.; THURMON J. C.; GRIMM K.
A., (Eds): LUMB & JONES Anestesiologia e Analgesia Veterinária. 4. ed.
Roca, cap. 10, 2013. p. 270-304.
37
LANE, M. E. Skin penetration enhancers. International Journal of

Pharmaceutics, 447(1-2): 12–21, 2013. Disponível em: <
www.sciencedirect.com/.../pii/S0378517313001841>
LAURETTI, G. R.; MATSUMOTO, M.; MATTOS, A. L.; LANCHOTE, V.;

PEREIRA, N. L. The clinical and laboratorial evaluation of transdermal ketamine,
fentanyl, clonidine or their combination in chronic low back pain.
COLUNA/COLUMNA, 8(4):434-440, 2009. Disponível em:<
http://www.scielo.br/pdf/coluna/v8n4/v8n4a16>
LAURETTI, G. R.; RODRIGUES, A. M.; PACCOLA, C. A.; MATTOS, A. L.

The combination of epidural clonidine and S(+)-ketamine did not enhance
analgesic efficacy beyond that for each individual drug in adult orthopedic
surgery. J Clin Anesth., 17(2):79-84, 2005. Disponível em:<
LAWRENCE, M. J.; REES, G. D. Microemulsion-based media as novel drug

delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews, v. 64, n. SUPPL., p. 175–
193, 2012. Disponível em: <
www.sciencedirect.com/.../pii/S0169409X00001034>
LIMA, W. C. Efeito Analgésico da cetamina via oral em cadelas submetidas à

Ovariosalpingohisterectomia. 2012. 65f. Tese (Doutorado em Ciência Animal).
Universidade Federal do Piauí, Campus de Teresina, PI.
LINTON, D. D.; WILSON, M. G.; NEWBOUND, G. C.; FREISE, K. J.;

CLARK, T. P. The effectiveness of a long-acting transdermal fentanyl solution
compared to buprenorphine for the control of postoperative pain in dogs in a
randomized, multicentered clinical study. J. Vet. Pharmacol. Therap., 35(2), 53-
64, 2012. Disponível em: <www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22731776>
LUFT, A.; MENDES, F. F. S(+) Cetamina em Baixas Doses: Atualização. Rev

Bras Anestesiol., 55(4): 460 – 469, 2005. Disponível em: <
http://www.scielo.br/pdf/rba/v55n4/v55n4a11.pdf>
LUSSIER, D.; BEAULIEU, P. Toward a Rational Taxonomy of Analgesic Drugs.

In: BEAULIEU, P.; LUSSIER, D.; PORRECA, F.; DICKENSON, A. H.
Pharmacology of pain. International Association for the Study of Pain. IASP
PRESS, p. 27-40, 2010.
MILLÁN, J. M. L.; BLANCO, C. S. Utilización de ketamina em el tratamiento

del dolor agudo y crônico. Revista de la Sociedad Española Del Dolor, Narón,
v.14, n.1, 2007. Disponível em: < http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1134-
80462007000100007&script=sci_arttext>
MILLS, P. C.; CROSS, S. E. Transdermal drug delivery:basic principles for the

veterinarian. Veterinary Journal, v. 172, n. 2, p. 218-233, 2006. Disponível em:
< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16324855>
38
MORGAN, C. J. A; CURRAN, H. V. Ketamine use: A review. Addiction,

107(1): 27–38, 2012.
MORTON C, REID J, SCOTT E, HOLTON L, NOLAN A. Application of a

scaling model to establish and validate an interval level pain scale for assessment
of acute pain in dogs. Am J Vet Res., 66 (12): 2154-2166, 2005. Disponível em:<
MOSER, K.; KRIWET, K.; NAIK, A.; KALIA, Y. N.; GUY, R. H. Passive skin
penetration enhancement and its quantification in vitro. European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, v. 52, p. 103–112, 2001. Disponível em:
< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11522474
MURRELL, J.C.; PSATHA, E.P.; SCOTT, E.M.; REID, J.; HELLEBREKERS,

L. J. Application of a modified form of the Glasgow pain scale in a veterinary
teaching centre in the Netherlands. The Veterinary Record, v. 162, n. 13, p.
403–408. 2008. Disponível em:<
NG, S. F.; ROUSE, J. J.; SANDERSON, F. D.; MEIDAN, V.; ECCLESTON, G.

M. Validation of a static Franz diffusion cell system for in vitro permeation studies.
AAPS Pharm Sci Tech, v. 11, n. 3, p. 1432–1441, 2010. Disponível em: <
OHATA, H.; IIDA, H.; NAGASE, K.; DOHI, S. The effects of topical and
intravenous ketamine on cerebral arterioles in dogs receiving pentobarbital or
isoflurane anesthesia. Anesthesia and Analgesia, 93, p. 697-702, 2001.
Disponível em: <
http://www.anesthesiaandanalgesia.com/content/93/3/697/T2.expansion.html>
OTERO, P. E. Dor: Avaliação e Tratamento em Pequenos Animais. In: OTERO,

P. E. O Manejo da Dor e a Medicina Veterinária. São Caetano do Sul.
Interbook; 2005, p. 2 - 5.
PISERA, D. Fisiologia da dor. In: OTERO, P. E. Dor: avaliação e tratamento

em pequenos animais. São Paulo: Interbook, 2005. p. 30-75.
QUARTERONE, C. Comparação da dor pós-operatória em cães versus gatos

após orquiectomia versus ovariohisterectomia. Botucatu, 2014. 55 f.
Dissertação (Mestrado em Anestesiologia) – Universidade Estadual Paulista
“Júlio de Mesquita Filho, Botucatu, 2014. Disponível em:<
http://repositorio.unesp.br/handle/11449/108795>
REED, F.; BURROW, R.; POELS, K.; GODDERIS, L.; VEULEMANS, H. A. F.;
MOSING, M. Evaluation of transdermal fentanyl patch attachment in dogs and
analysis of residual fentanyl content following removal. Veterinary Anaesthesia
and Analgesia, 38: 407-412, 2011. Disponível em: <
39
REID J, NOLAN AM, HUGHES JML, LASCELLES D, PAWSON P, AND

SCOTT EM. Development of the short-form Glasgow Composite Measure Pain
Scale (CMPS-SF) and derivation of an analgesic intervention score. Anim Welf.
16(5):97-104, 2007. Disponível em:<
http://www.ingentaconnect.com/content/ufaw/aw/2007/00000016/A00102s1/art00
014>
RIVIERE, J. E.; PAPICH, M. G. Potential and problems of developing

transdermal patches for veterinary applications. Adv Drug Deliv Rev, 50: 175-
203, 2001. Disponível em:< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11500227>
RONCADA, P.; ZAGHINI, A.; RICIPUTI, C.; ROMAGNOLI, N.; SPADARI, A.

Kinetics of ketamine plasma and urine metabolite levels following intravenous
administration in the dog. Veterinary Research Communications, 27 (1), p.
433-436, 2003. Disponível em: <ukpmc.ac.uk/abstract/MED/14535447>
ROSA, A. L.; MASSONE, F. Avaliação algimétrica por estímulos nociceptivo

térmico e pressórico em cães pré-tratados com levomepromazina, midazolam e
quetamina associados ou não ao butorfanol ou buprenorfina. Acta Cirurgia
Brasileira, v. 20, n.1, p. 39-45, 2005.
RUSSELL, N. J.; FOSTER, S.; CLARK, P.; ROBERTSON, I. D.; LEWIS, D.;
IRWIN, P. J. Comparison of radioimmunoassay and chemiluminescent assay
methods to estimate canine blood cortisol concentrations. Aust. Vet. J., v. 85, n.
12, p. 487-494, 2007.
SÁNCHEZ, J. M. Estudio farmacocinético de la buprenorfina tras la

administración intravenosa y transdérmica em la especie canina.
Determinación de la eficácia analgésica de la buprenorfina administrada
subcutânea y transdérmicamente em perras ovário-histerectomizadas.
Belaterra, Barcelona. Tese (Doutorado em Veterinária). Universitat Autònoma de
Barcelona, 2008. Disponível em:< file:///C:/Users/pc/Downloads/jms1de1.pdf>
SANTOS, M. V. P. D. Dor em pequenos animais. Curitiba, 2009. 30f.

Monografia de Especialização Latu sensu em Clínica Médica e Cirúrgica de
Pequenos Animais - UCB. Disponível em: <
http://qualittas.com.br/uploads/documentos/Dor%20em%20Pequenos%20-
%20Mario%20Valerio%20Paduan%20Santos.pdf>
SARRAU, S.; JOURDAN, J.; DUPUIS-SOYRIS, F.; VERWAERDE, P. Effects

of postoperative ketamine infusion on pain control and feeding behaviour in
bitches undergoing mastectomy. Journal of Small Animal Practice, v. 48, p.
670–676, 2007. Disponível em:<
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Effects%20of%20postoperative%20k
etamine%20infusion%20on%20pain%20control%20and%20feeding%20behaviou
r%20in%20bitches%20undergoing%20mastectomy>
SATO, M. E. O.; GOMARA, F.; PONTAROLO, R.; ANDREZZA, I. F.;

ZARONI, M. Permeação cutânea in vitro do ácido kójico. Rer. Bras. Cienc.
Farm., 43(2): 195-203, 2007.
40
SAVIDES, M. C.; POHLAND, R. C.; WILKIE, D. A.; ABBOTT, J. A.;

NEWBOUND, G. C.; FREISE, K. J.; CLARK, T. P. The margin of safety of a
single application of transdermal fentanyl solution when administered at multiples
of the therapeutic dose to laboratory dogs. Journal of Veterinary Pharmacology
and Therapeutics, v. 35, n. 2, p. 35-43, 2012. Disponível em:<
SCHMID, R. L.; SANDLER, A N.; KATZ, J. Use and efficacy of low-dose

ketamine in the management of acute postoperative pain: a review of current
techniques and outcomes. Pain, v. 82, n. 2, p. 111–125, 1999. Disponível em: <
SCOTT, D. W.; MILLER, D. H.; GRIFFIN, C. E. Muller and Kirk´s Small

Animal Dermatology. 6th ed. Saunders, Philadelphia. 2001. 1528p.
SILVA, F. C. C.; DANTAS, R. T.; CITÓ, M. C. O.; SILVA, M. I. G.;

VASCONCELOS; S. M. M.; FONTELES, M. M. F.; VIANA, G. S. B.; SOUSA,
F. C. F. Ketamina, da anestesia ao uso abusivo: artigo de revisão. Revista
Neurociência, 18(2): 227-237, 2010. Disponível em: <
www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/2010/.../349%20revisao.pdf>
SLINGSBY, L. S.; WATERMAN-PEARSON, A. E. The postoperative analgesic

effects of ketamine after canine ovariohysterectomy – a comparison between pre
and postoperative administration. Research in Veterinary Science, 69: 147-152,
2000. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11020366>
SILVA, J. A.; SANTANA, D. P.; BEDOR, D. G. C.; BORBA, V. F. C.; LIRA, A.

A. M.; EGITO, E. S. T. Estudo de liberação e permeação in vitro do diclofenaco
de dietilamônio em Microemulsão gel-like. Quím. Nova, 32(6): 1389-1393, 2009.
SOUZA, A. P.; CARARETO, R.; NUNES, N.; LEITE, A. V.; DE PAULA, D. P.

Eletrocardiografia em cães anestesiados com cetamina-s ou cetamina. Ciência
Rural, Santa Maria, v.32, n.5, p.787-791, 2002. Disponível em: <
http://www.scielo.br/pdf/cr/v32n5/11867.pdf>
SOUZA, T. M.; FIGHERA, R. A.; KOMMERS, G. D.; BARROS, C. S. L.

Aspectos histológicos da pele de cães e gatos como ferramenta para dermatologia.
Pesquisa Veterinária Brasileira. 29(2): 177-190, 2009.
TEIXEIRA, R.C.; MONTEIRO, E.R.; CAMPAGNOL, D.; COELHO, K.;

BRESSAN, T.F.; MONTEIRO, B.S. Effects of tramadol alone, in combination
with meloxicam or dipyrone, on postoperative pain and the analgesic requirement
in dogs undergoing unilateral mastectomy with or without ovariohysterectomy.
Veterinary Anaesthesia and Analgesia, v. 40, n.6, p. 641-649, 2013a.Disponível
em:< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23910901>
TEIXEIRA, L. R.; LUNA, S. P. L.; TAFFAREL, M. O.; LIMA, A. F. M.; SOUSA,

N. R.; JOAQUIM, J. G. F.; FREITAS, P. M. Comparison of intrarectal ozone, ozone
administered in acupoints and meloxicam for postoperative analgesia in bitches
41
undergoing ovariohysterectomy. Vet J, v. 197, n. 3, p. 794-799. 2013b. Disponível

em:< http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810742>
VALADÃO, C. A. A. Anestésicos dissociativos. In: FANTONI, D. T.;

CORTOPASSI, S. R. G. Anestesia em Cães e Gatos. 2a ed. São Paulo: Roca,
2009. p.165-171.
VALADÃO, C. A. A.; DUQUE, J. C.; FARIAS, A. Administração epidural de

opióides em cães; revisão bibliográfica. Ciência Rural, v.32, p.347-35, 2002.
VENTER, J. P.; MULLER, D. G.; PLESSIS, J.; GOOSEN, C. A comparative

study of an in situ adapted diffusion cell and an in vitro Franz diffusion cell
method for transdermal absorption of doxylamine. Eur J. Pharm. Sci., 13(2):
169-177, 2001.
WAGNER, A.E.; WALTON, J.A.; HELLYER, P.W.; GAYNOR, J. S.; MAMA,

K. R. Use of low doses of ketamine administered by constant rate infusion as an
adjunct for postoperative analgesia in dogs. Journal of the American Veterinary
Medical Association, v. 221, n.1, p. 72-75. 2002. Disponível em: <
WALTER, J. R.; XU, S. Therapeutic transdermal drug innovation from 2000 to

2014: current status and outlook. Drug Discovery Today, v. 00, n. 00, 2015.
Disponível em: < www.sciencedirect.com/.../pii/S1359644615002378>
WIEDERSBERG, S.; GUY, R. H. Transdermal drug delivery: 30+ years of war

and still fighting! Journal of controlled release: official journal of the
Controlled Release Society, v. 190, p. 150–156, 2014. Disponível em: <
ZHAO, X.; LIU, J. P.; ZHANG, X.; LI, Y. ENhancement of transdermal delivery
of theophylline using microemulsion vehicle. International Journal of
Pharmaceutics, v. 327, n. 1-2, p. 58–64, 2006. Disponível em: <
42
3. CAPITULO I: AVALIAÇÃO DA CINÉTICA DE LIBERAÇÃO E

PERMEAÇÃO CUTÂNEA IN VITRO DE MICROEMULSÃO
TRANSDÉRMICA DE CETAMINA S+ EM PELE CANINA
(Manuscrito nas normas do Periódico Pesquisa Veterinária Brasileira)

43
Avaliação da cinética de liberação e permeação cutânea in vitro de microemulsão transdérmica

de cetamina S+ em pele canina 1
Dayanne A. S. D. Lima2*, Ana M. Quessada3, André L. M. Carvalho4, Wagner C. Lima5, José A. Terceiro
Neto4, Jeferson C. S. Silva6 e Gláucia Lais N. Lopes7
ABSTRACT.- Lima D.A.S.D., Quessada A.M., Carvalho A.L.M., Lima, W.C., Terceiro Neto J.A., Silva J.C.S. & Lopes
G.L.N. 2015. [Evaluation of the Kinetic of release and skin permeation of transdermal microemulsion in
vitro ketamine S + in canine skin.] Avaliação da cinética de liberação e permeação cutânea in vitro de
microemulsão transdérmica de cetamina S+ em pele canina. Pesquisa Veterinária Brasileira 00(0):00-00.
Programa de Pós Graduação em Ciência Animal, Universidade Federal do Piauí, Centro de Ciências Agrárias,
Socopo, Teresina, PI 64049-550, Brazil. E-mail: dayannevet@yahoo.com.br
This study aimed to perform in vitro release kinetics of synthetic membrane and skin permeation
biological membrane (canine skin), ketamine S+ carried from the microemulsion, using spectrophotometry in the
ultraviolet-visible (UV-vis) and Liquid Chromatography High Efficiency (HPLC) as analytical methods of
quantification of ketamine. After obtaining the microemulsion, the in vitro release kinetics was conducted using
artificial membrane in Franz type diffusion cells. They were collected 3.5 ml of receiver solution at the following
times: 0.5; 1; 1.5; 2; 4; 6; 8; 10 and 12 hours and the amount of ketamine S+ released into the receptor chamber
was quantified by UV-vis spectrophotometry. The skin permeation test was conducted in vitro using canine skin,
obtained from cadavers in Franz type diffusion cells, followed by adding 600 mg of ME-CET (n = 3) or ME-
Placebo (n = 1) on the biological membrane. To characterize the permeation were collected 3.0 mL of the
receiver solution at the following times: 2; 4; 6; 8; 12 and 24 hours and the amount of ketamine S+ released into
the receptor chamber was quantified by high-performance liquid chromatography (HPLC). The in vitro release
kinetics showed at the end of 12 hours of experiment, a cumulative amount released per unit area of 8694.62
μg.cm-2, and release flow equal to 357.36 μg.cm-2.h-1. Ketamine quantification method developed by HPLC
showed up specific and linear with R2 = 0.9995. The in vitro skin permeation of ketamine, presented at the end of
24 hours, a cumulative amount permeated per unit area of 487.08 μg.cm-2 and permeate flow equal to 78.33
μg.cm-2.h-1. Thus, according to the experiments, the ketamine S+ loaded microemulsion developed has potential
application as a transdermally drug delivery.
INDEX TERMS: Analgesia, NMDA antagonist, microemulsion, transdermally.
RESUMO.- Este estudo objetivou realizar ensaios in vitro de cinética de liberação com membrana sintética e de
permeação cutânea com membrana biológica (pele canina), da cetamina S+ carreada em microemulsão,
utilizando-se da Espectrofotometria no ultravioleta-visível (UV-vis) e da Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
(CLAE) como métodos analíticos de quantificação de cetamina. Após a obtenção da microemulsão, a cinética de
liberação in vitro foi conduzida utilizando-se membranas artificiais em células de difusão tipo Franz. Foram
coletados 3,5 mL da solução receptora nos seguintes tempos: 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 10 e 12 horas e a quantidade
de cetamina S+ liberada na câmara receptora foi quantificada por espectrofotometria UV-vis. O ensaio de
permeação cutânea in vitro foi conduzido utilizando-se pele canina, obtida a partir de cadáveres frescos, em
células de difusão tipo Franz, seguida da aplicação de 600 mg da ME-CET (n=3) ou ME-Placebo (n=1) sobre a
membrana biológica. Para caracterizar a permeação foram coletados 3,0 mL da solução receptora nos seguintes
tempos: 2; 4; 6; 8; 12 e 24 horas e a quantidade de cetamina S+ liberada na câmara receptora foi quantificada por
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). A cinética de liberação in vitro apresentou, ao final de 12 horas
de experimento, uma quantidade liberada acumulada, por unidade de área, de 8.694,62 μg/cm2 e fluxo de
liberação igual a 357,36 μg/cm²/h. O método de quantificação da cetamina desenvolvido por HPLC foi específico
e linear com R2 = 0.9995. A permeação cutânea in vitro de cetamina, apresentou ao final de 24 horas, um perfil de
1 Recebido em ............................................................
Aceito para publicação em .......................................
2 Programa de Pós Graduação em Ciência Animal, Universidade Federal do Piauí (UFPI), Centro de Ciências
Agrárias, Socopo, Teresina, PI 64049-550, Brazil. E-mail: dayannevet@yahoo.com.br

3 Programa de Pós Graduação em Ciência Animal, Universidade Paranaense (UNIPAR), Umuarama, PR 87502-
210, Brazil. E-mail: quessadavet@gmail.com

4 Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Piauí (UFPI), Teresina, PI
64049-550, Brazil. E-mail: aluismenezes@yahoo.com.br, jose_terceiro@hotmail.com

5 Curso de Medicina Veterinária, Universidade Federal do Piauí (UFPI), BR 135 km 03, Bom Jesus, PI 64900-000,
Brasil. E-mail: atsocamil@yahoo.com.br

6 Curso de Medicina Veterinária, Universidade Federal do Piauí (UFPI), Centro de Ciências Agrárias, Socopo,
Teresina, PI 64049-550, Brazil. E-mail: jeferson017@hotmail.com

7 Curso de Farmácia, Universidade Federal do Piauí (UFPI), Centro de Ciências da Saúde, Teresina, PI 64049-550,
Brazil. E-mail: glaucialaisnl@yahoo.com.br

44
quantidade permeada acumulada, por unidade de área, de 487,08 μg/cm2, e fluxo de permeação igual a 78,33
μg/cm²/h. Assim, de acordo com os experimentos realizados, a microemulsão de cetamina S+ desenvolvida
possui potencial para aplicação como carreador transdérmico.
TERMOS DE INDEXAÇÃO: Analgesia, antagonista de NMDA, microemulsão, transdérmico.
INTRODUÇÃO
A cetamina é um anestésico dissociativo que tem propriedades analgésicas em doses subanestésicas. É o mais
potente bloqueador dos receptores do tipo glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) intimamente envolvidos no
desenvolvimento da sensibilização central dos neurônios no corno dorsal (Quibell et al. 2011, Lin 2013). É uma
arilcicloalquilamina derivada da fenciclidina (Silva et al. 2010) que, em solução aquosa de cloridrato de cetamina,
tem pH de 3,5 a 5,5 e, sob condições fisiológicas, a forma não carregada é altamente lipossolúvel (Schmid et al.
1999). Existe como dois isômeros ópticos – (S)-(+) e (R)-(-) – com perfis farmacocinéticos similares (Morgan &
Curran 2012). Mas, estudos em animais demostraram que a cetamina S+ tem aproximadamente quatro vezes
mais afinidade pelo receptor NMDA do que a cetamina R- e, consequentemente, efeitos anestésicos e analgésicos
mais potentes, mesmo em menores doses, com efeitos pscicotrópicos mais leves e recuperação anestésica mais
rápida (Luft & Mendes 2005, Millán & Blanco 2007, Duque et al. 2008). Uma variedade de vias de administração
para a cetamina em cães e em humanos é citada na literatura por ser um fármaco com característica
hidrossolúvel e lipossolúvel (Slingsby & Waterman-Pearson 2000, Wagner et al. 2002, Duque et al. 2004, Otero
2005, Sarrau et al. 2007, Bergadano et al. 2008, Lima 2012, Bressan 2013, Ferreira 2014, Santis et al. 2015),
inclusive a via transdérmica (Kronenberg 2002).
A liberação transdérmica de fármacos apresenta como vantagens a redução da toxicidade, ausência do
metabolismo de primeira passagem hepático e melhor controle dos níveis de concentração sanguínea (Sánchez
2008). Embora apenas um pequeno número de compostos ativos sejam capazes de penetrar a pele a uma taxa
suficiente para exercer efeito sistêmico e ter eficácia clínica, várias estratégias foram propostas e investigadas na
avaliação da superação deste obstáculo para a melhora da permeabilidade de fármacos através da pele (Mura et
al. 2014). Nos últimos anos, tem aumentado o interesse na aplicação de microemulsões como sistema de
liberação de diversos fármacos (Figueiredo et al. 2013) uma vez que, como sistemas reservatórios, permitem a
liberação lenta do fármaco proporcionando efeito prolongado (Dalmora et al. 2001) e minimizando os efeitos
colaterais potenciais (Bhargava et al. 1987). Além disso, esses sistemas melhoram a solubilização de fármacos
lipofílicos em água e os protegem contra hidrólise enzimática, além de aumentar o potencial de absorção devido
à presença de tensoativo (Cruz & Uckun 2001).
Estudos de liberação e permeação cutânea têm sido descritos utilizando-se de peles humanas, de
animais de experimentação, membranas sintéticas e epiderme reconstruída (Praça 2010, Meira 2010). Mesmo a
estrutura básica da pele humana sendo similar à de muitos mamíferos, diferenças intra e inter-espécies são
observáveis, tanto relativas à espessura da epiderme e da derme, quanto aos apêndices (Scott et al. 2001). A pele
canina, por exemplo, caracteriza-se por apresentar diferenças na espessura entre as diferentes regiões do corpo,
pH ácido (5,5 a 7,5), além de variações relacionadas com a idade e a raça (Scott et al. 2001, Souza et al. 2009).
Este estudo objetivou realizar ensaios in vitro de cinética de liberação com membrana sintética e de
permeação cutânea com membrana biológica (pele canina), da cetamina carreada em microemulsão (ME),
utilizando-se da Espectrofotometria no ultravioleta-visível (UV-vis) e da Cromatografia Líquida de Alta Eficiência
(CLAE) como métodos analíticos de quantificação de cetamina.
MATERIAL E MÉTODOS
Obtenção das microemulsões. As formulações das microemulsões (ME) de cetamina (ME-Cetamina) e
de placebo (ME-Placebo) foram desenvolvidas conforme o proposto por Carvalho et al. (2012) e Figueiredo et al.
(2015). A microemulsão o/a (óleo/água) foi preparada a frio pela mistura de LAS (capril/caproil PEG-8)8,
Plurol®9, miristato de isopropila10 e água purificada11, sob agitação magnética. Os constituintes foram
misturados na seguinte ordem: 1. LAS e Plurol®; 2. Miristato de isopropila; 3. Água purificada; 4. Cloridrato de
Dextrocetamina12. O fármaco foi adicionado, sem aquecimento, à microemulsão na concentração de 40 mg/g e
misturado sob agitação magnética até a completa solubilização.
Cinética de liberação in vitro da microemulsão de cetamina S+ (ME-CET). A cinética de liberação in
vitro foi conduzida utilizando-se membranas artificiais de acetato de celulose (0,45 μm) em células de difusão
tipo Franz com área difusional de 1,72 cm2 e volume de 12 mL conectadas a um banho termostatizado à 37±0,5
°C sob agitação constante a 100 rpm em agitador magnético por um período de 12 horas. O compartimento
receptor foi preenchido com tampão fosfato de sódio pH 7,4 (0,06M). As membranas foram colocadas na parte
8 Brasquim, Porto Alegre, RS, Brasil.

9 Gattefossé, St-Priest, França.
10 Synth, Diadema, SP, Brasil.
11 Merk-Millipore, Darmstadt, Alemanha.
12 Padrão secundário de cloridrato de dextrocetamina,, Cristália, Itapira, SP, Brasil.
45
superior da célula receptora e, posteriormente, o sistema foi fechado com a parte doadora e foi
aplicada sobre a membrana 400 mg da ME-CET (n=4) ou ME-Placebo (n=1). Para caracterizar o
perfil cinético de liberação foram coletados 3,5 mL da solução receptora nos seguintes tempos: 0,5;
1; 1,5; 2; 4; 6; 8; 10 e 12 horas e reposto o mesmo volume após cada coleta com solução receptora.
A quantidade de cetamina S+ liberada na câmara receptora foi quantificada por espectrofotometria
UV-vis (Carvalho et al. 2012) com espectrofotômetro UV-1800, Shimadzu, Zorbax SB-CN, Agilent,
Estados Unidos. Todas as análises foram realizadas na faixa de 200 a 400 nm, com cubeta de
quartzo de 1 cm.
Permeação Cutânea in vitro. O ensaio de permeação cutânea in vitro da CET na
microemulsão foi conduzido utilizando-se pele canina (modelo de membrana biológica) em células
de difusão tipo Franz com área difusional de 1,72 cm² e volume de 12 mL conectadas a um banho
termostatizado à 37±0,5 °C sob agitação constante a 100 rpm em agitador magnético por um
período de 24 horas. A pele canina foi obtida a partir de cadáveres frescos oriundos do Hospital
Veterinário Universitário (HVU-UFPI), Teresina. A região dorso cervical foi a área de coleta
preconizada. Após a lavagem com água destilada, os pêlos em excesso da amostra foram removidos
com o auxílio de uma tesoura, descartando-se qualquer pele danificada. Em seguida, foi realizada a
dissecação do tecido adiposo adjacente, a fragmentação em dimensões compatíveis com as células
de difusão de Franz e o congelamento a -4 °C por período inferior a um mês, até o momento da
utilização. O compartimento receptor foi preenchido com tampão fosfato de sódio pH 5,5 (0,005M),
conforme o formulado por Niedorf et al. (2003). Após o descongelamento em temperatura
ambiente (26°C), os fragmentos de pele foram acomodados na parte superior da célula receptora
para fechamento do sistema com a parte doadora e a aplicação de 600 mg da ME-CET (n=3) ou ME-
Placebo (n=1) sobre a membrana biológica. Para caracterizar a permeação foram coletados 3,0 mL
da solução receptora nos seguintes tempos: 2; 4; 6; 8; 12 e 24 horas e reposto o mesmo volume
imediatamente após cada coleta com solução receptora. As amostras foram filtradas com filtros de
seringa (0,2 μm) e a quantidade de cetamina S+ liberada na câmara receptora foi quantificada por
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), utilizando Cromatógrafo líquido Shimadzu,
Proeminence, sistema de bombas LC-20AD, detector SPD-M20A e injetor SIL-10AF, coluna de
4,6mm x 250mm (5μm), fase móvel constituída por acetonitrila (70%) e tampão fosfato pH 5,5
(30%), fluxo de 0,5 mL/min, volume de injeção de 10μL, detecção a 215 nm e tempo de corrida de
10 minutos. O processo de validação incluiu os procedimentos necessários para a determinação dos
limites de confiança do método analítico, de acordo com as normas estabelecidas pela Agência
Nacional Vigilância Sanitária (Resolução RE nº 899, de 29 de maio de 2003).
Análise Estatística. Linearidade do método foi submetida ao teste unilateral de análise de
variância (ANOVA). Para a análise dos dados, foram utilizados os softwares Microsoft Office Excel®,
OriginLab®, GraphPad Prism®, UV-Probe 2.42 e LabSolution. As diferenças foram consideradas
significativas quando p<0,05.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Determinação de Cloridrato de Dextrocetamina (cetamina S+) em microemulsão e
amostras de cinética de liberação in vitro utilizando espetrofotometria UV-VIS. Segundo os
parâmetros de validação avaliados (especificidade e seletividade, linearidade, precisão, robustez,
limite de detecção e de quantificação), foram seguidas todas as normas estabelecidas na RE nº 899
de 2003 da Agência Nacional Vigilância Sanitária (Brasil, 2003).
Cinética de liberação in vitro da microemulsão de cetamina S+ (ME-CET). A
concentração real da microemulsão de cetamina S+ formulada foi de 5,91% (59,11 mg.g-1). A
quantidade de formulação colocada na câmara doadora foi de aproximadamente 400 mg
(24.140,52±325,51 μg) do fármaco no meio doador. Após a realização do experimento e
quantificação das amostras coletadas, pôde-se realizar o cálculo da quantidade liberada acumulada
Qt (μg) em cada tempo de amostragem e a relação em porcentagem da quantidade liberada
acumulada Q% (Sintov 2015). Ao fim de 12 horas de experimento foi liberado no meio receptor
uma quantidade de 14.954,76±915,08 μg, o que representa um total de 61,92±3,18% da quantidade
de fármaco inicial no meio doador (Tabela 1 e Figura 1).
46
Tabela 1- Quantidade liberada acumulada Q (μg) de cetamina S+ em células de difusão tipo Franz
(n=4) utilizando-se membranas artificiais de acetato de celulose após 12 horas de experimento.
Figura 1. Quantidade liberada acumulada de cetamina S + por unidade de área (Q/S) em função do
tempo (n=4) caracterizando o perfil de liberação in vitro em células de difusão tipo Franz (n=4)
utilizando-se membranas artificiais de acetato de celulose após 12 horas de experimento.
Os testes in vitro de difusão e permeação permitem avaliar alguns fenômenos que ocorrem
entre a aplicação do produto e do efeito medido farmacologicamente de modo rápido e sem
interferência de fatores biológicos. Apesar das vantagens como disponibilidade, preço reduzido e
estrutura mais simples, as membranas sintéticas utilizadas nos ensaio de liberação não apresentam
a mesma função de barreira de uma membrana biológica, sendo assim utilizadas para avaliar o
perfil de liberação do fármaco em relação à formulação (Ng et al. 2010).
Um método comum utilizado na cinética de liberação usa o coeficiente de determinação, R2,
para avaliar o ajuste de um modelo para a função Q(t). Contudo, este valor tende, geralmente, a
aumentar com a adição de mais parâmetros ao modelo, independentemente do significado da
variável adicionada (Costa, 2002). O valor do coeficiente de correlação foi utilizado para o modelo
de cinética de ordem zero adotado, onde foi calculado nos três últimos tempos coletados a partir
dos pontos do gráfico na Figura 1. O R2 calculado foi igual a 0,9995, demonstrando assim ajuste no
modelo utilizado. O modelo utilizado apresentou ajuste para descrever a dinâmica de liberação da
cetamina S+ e demonstra a passagem do fármaco para o meio receptor.
Determinação de Cloridrato de Dextrocetamina (cetamina S+) em microemulsão e
amostras de permeação cutânea in vitro por CLAE. Segundo o método analítico desenvolvido
para a quantificação de cetamina S+ nas amostras oriundas dos ensaios de permeação cutânea in
vitro, o tempo de retenção da cetamina S+ na fase móvel escolhida foi de 6,4 minutos, com fluxo de
0,5 mL/min. Não houve nenhuma interferência do placebo na corrida cromatográfica (Figura 2),
demonstrando especificidade do método para a quantificação do fármaco.
47
Figura 2. Cromatogramas de solução de cetamina S+ (a), ME-CET (b) e ME-Placebo (c) em amostras
de permeação cutânea in vitro por Cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE).
Permeação Cutânea in vitro. Foi quantificada a concentração real de cetamina S+ na

microemulsão utilizada no ensaio de permeação cutânea in vitro a fim de calcular a quantidade de
fármaco na câmara doadora. A concentração real de cetamina S+ de 4,06% representa uma dosagem
de 40,62 mg/g de microemulsão. A quantidade de formulação colocada na câmara doadora foi de
aproximadamente 600 mg (24.140,52 μg) de cetamina S+ no meio doador. Após a realização do
experimento e a quantificação das amostras coletadas, pôde-se realizar o cálculo da quantidade
permeada acumulada Qt (μg) em cada tempo de amostragem, e a relação em porcentagem da
quantidade permeada acumulada Q% (Sintov 2015). Após 24 horas de experimento foi permeado
do meio doador uma quantidade de 837,789 μg de fármaco, o que representa um total de 3,42 % da
quantidade de cetamina S+ inicial no meio doador (Tabela 2 e Figura 3).
Tabela 2. Quantidade permeada acumulada Q (μg) de cetamina S+ em células de difusão tipo Franz
(n=4) utilizando-se pele canina após 24 horas de experimento.
48
Figura 3. Quantidade permeada acumulada de cetamina S+ por unidade de área (Q/S) em função do
tempo em células de difusão tipo Franz (n=4) utilizando-se pele canina após 24 horas de
experimento caracterizando o perfil de permeação in vitro.
Ensaios de permeação cutânea com membranas biológicas permitem avaliar a capacidade

do fármaco em atravessar a barreira biológica. Ao se comparar os fluxos de liberação e permeação
dos ensaios realizados, é observado que o fluxo de liberação é superior ao fluxo de permeação
(357,78 e 78,33 μg/cm²/hora, respectivamente), assim como a quantidade liberada/permeada
acumulada (Q/S) no período de 12 horas (8694,63 e 138,38 μg/cm2, respectivamente). O fluxo de
permeação da cetamina S+ veiculada em microemulsão obtido no ensaio realizado é relativamente
elevado quando comparado aos dados de fluxo de medicamentos aprovados e comercializados nos
Estados Unidos para administração transdérmica (Wiedersberg & Guy 2014), caracterizando-a
como um potencial carreador transdérmico de cetamina S+.
Estudos anteriores utilizando o mesmo método de quantificação de cetamina S + em plasma
de cães registram um rápido declínio dos níveis plasmáticos com meia vida de distribuição e
eliminação relativamente curtas, definindo um perfil de não acumulação do fármaco no sistema
biológico quando administrado pela via intravenosa (Roncada et al. 2003, Amorim et al. 2008).
Portanto, a via transdérmica representa uma alternativa para superar aspectos relacionados às
características farmacocinéticas e farmacodinâmicas de diversos medicamentos quando utilizados
por outras vias, permitindo seu uso no tratamento de condições crônicas uma vez que conserva a
biodisponibilidade do fármaco, reduz os efeitos colaterais e melhora a tolerabilidade (Silva et al.
2010, Figueiredo et al. 2013).
A absorção de fármacos na pele é afetada por vários fatores (espessura, temperatura, fluxo
sanguíneo, dentre outros), sendo o estrato córneo a principal barreira à permeação (Gill et al.
2009). No entanto, a quantidade que penetra na pele depende quase sempre da forma farmacêutica
utilizada; portanto, fármacos que apresentam equilíbrio hidrofílico-lipofílico (coeficiente de
partição de 1 a 3), como a cetamina S+, têm permeabilidade cutânea aumentada, principalmente
quando incorporados em sistemas transportadores de fármacos como as microemulsões. Tais
sistemas têm a propriedade de solubilizar o fármaco hidrofílico em meio lipofílico, lipofílicos em
meio aquoso e anfifílicos na interface óleo/água, além de promover a permeação devido o reduzido
tamanho das gotículas formadas e o alto conteúdo tensoativo que desorganiza os lipídeos da pele
(Silva et al. 2010, Figueiredo et al. 2013).
Ressalta-se que os sistemas microemulsionados contendo fármacos para administração
transdérmica podem compor Sistemas de Liberação de Fármacos em adesivos transdérmicos
(patches) através de sistemas de reservatórios ou incorporados em matrizes poliméricas (Zhao et
al. 2011). Isso resultaria em comodidade na sua administração e possibilidade de liberação
controlada, além da interrupção da administração quando necessário (Figueiredo et al. 2013). A
cetamina S+ vem sendo utilizada no controle da dor crônica de origens diversas em humanos com
poucos efeitos adversos relatados mesmo no uso prolongado (Blonk et al. 2009), sendo uma
perspectiva promissora para o controle da dor tanto em humanos quanto em animais administrada
pela via transdérmica.
49
CONCLUSÃO
Diante dos resultados obtidos, pode-se afirmar que o comportamento da cinética de
liberação in vitro da microemulsão de cetamina S+ foi o esperado para o sistema de liberação
proposto; assim como, a permeação cutânea demonstrou uma adequada penetração da cetamina S+
em amostras de pele canina. Este estudo subsidiará o desenvolvimento de novas alternativas
terapêuticas transdérmicas menos invasivas, de fácil preparo e boa capacidade de produção em
larga escala.
AGRADECIMENTOS
Ao laboratório Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda, pelo apoio fornecido com
patrocínio referente a produtos e matéria-prima. Ao Hospital Veterinário Universitário dos campi
de Bom Jesus e de Teresina (UFPI) e à Farmácia Escola (UFPI), pela contribuição essencial para o
desenvolvimento desse estudo.
REFERÊNCIAS
Amorim R., Galhardo A., Valadão C.A.A. & Peccinini R.G. 2008. Determinação de cetamina em plasma
por HPLC: aplicação em um estudo de farmacocinética de associação medicamentosa em cães.
Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada. 29(1): 69-76.
Berdagano A., Andersen O.K., Arendt-Nielsen L., Theurillat R., Thormann W. & Spadavecchia, C.
2009. Plasma levels of a low-dose constant-rate-infusion of ketamine and its effect on single and
repeated nociceptive stimuli in conscious dogs. The Veterinary Journal 182: 252-260.
Bhargava H.N., Narurkar A. & Lieb L.M. 1987. Using microemulsions for drug delivery.
Pharmaceutical Technology 3:46-54.
Blonk M.I., Koder B.G., van den Bemt P.M.L.A. & Huygen F.J.P.M. 2009. Use of oral ketamine in
chronic pain management: A review. European Journal of Pain.
BRASIL. Diário Oficial da União. 2003. Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos
realização. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA, RE nº889.
Bressan T.F. 2013. Efeitos da cetamina racêmica ou cetamina S(+) em cadelas pré-medicadas com
acepromazina e morfina e submetidas à Ovariohisterectomia sob anestesia com isoflurano. Tese
de Mestrado. Universidade de Vila Velha, Vila Velha, ES. 81p.
Carvalho A.L.M., Cunha P.C., Cruz E.T.L., Silva J.A., Lira A.A.M. & Santana D.P. 2012.
Spectrophotometric determination of zidovudine-loaded microemulsion and application in
assay of in vitro release kinetics. Latin American Journal of Pharmacy. 31(7): 1052–1056.
Costa P.J.C. 2002. Avaliação in vitro da lioequivalência de formulações farmacêuticas. Revista
Brasileira de Ciências Farmacêuticas. 38(2): 141-153.
Cruz D.J.O. & Uckun M.F. 2001. Gel-microemulsions as vaginal spermicidal and intravaginal drug
delivery vehicles. Contraception 64:113-123.
Dalmora M.E.A., Dalmora S.L. & Oliveira A.G. 2001. Inclusion complex of piroxicam with b-
cyclodextrin and incorporation in cationic microemulsion. In vitro drug release and in vivo
topical anti-inflammatory effect. International Journal of Pharmaceutics 222: 45-55.
Duque J.C., Oleskovicz N., Guirro E.C.; Valadão C.A. & Soares V.E. 2008. Relative potency of ketamine
and S(+)-ketamine in dogs. Journal Veterinary Pharmacology Therapeutic 31: 344-348.
Duque M.J.C., Valadão C.A.A., Farias A., De Almeida R.M. & Oleskovicz N. 2004. Pre-emptive epidural
Ketamine or S(+)-Ketamine in postincisional pain in dogs: a comparative study. Veterinary
Surgery 33: 361-367.
Ferreira L.F.L. 2014. Administração transmucosa oral de analgésicos: eficácia pós-operatória em
cadelas. Tese de Doutorado. Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Ciências Agrárias e
Veterinárias, Campus de Jaboticabal, SP. 93p.
Figueiredo K.A., Mendes R.M.B., Carvalho A.L.M. & Freiras R.M. 2013. MIcroemulsões com sistemas
de liberação de fármacos para a via transdérmica: uma prospecção tecnológica. Revista Geintec
3(4): 36-46.
Figueiredo K.A., Medeiros S.C., Neves J.K., da Silva J.A., da Rocha Tomé A., Carvalho A.L. & de Freitas
R.M. 2015. In vivo evaluation of anticonvulsant and antioxidant effects of phenobarbital
microemulsion for transdermal administration in pilocarpine seizure rat model. Pharmacology
Biochemistry and Behavior. 131: 6–12.
Gill H.S., Andrews S.N., Sakthivel S.K., Fedanov A., Williams I.R., Garber D.A., Priddy F.H., Yellin S.,
Feinberg M.B. Staprans S.I & Prausnitz M.R. 2009. Selective removal of stratum corneum by
microdermabrasion to increase skin permeability. Eur. J. Pharm. Sci. 38(2): 95-103.
50
Kronenberg R.H. 2002. Ketamine as an analgesic: parenteral, oral, rectal, subcutaneous,

transdermal and intranasal administration. Journal of Pain & Palliat Care Pharmacotherapy 16:
27–35.
Lima W.C. 2012. Efeito Analgésico da cetamina via oral em cadelas submetidas à
Ovariosalpingohisterectomia. Tese de Doutorado. Universidade Federal do Piauí, Campus de
Teresina, PI. 65p.
Lin H.C. 2013. Anestésicos Dissociativos. In: Tranquilli W.J., Thurmon J.C. & Grimm K.A. (Eds), Lumb
& Jones Anestesiologia e Analgesia Veterinária. 4a ed. Roca, São Paulo. p. 335-384.
Luft A. & Mendes F.F. 2005. S(+) Cetamina em Baixas Doses: Atualização*. Revista Brasileira de
Anestesiologia 55(4): 460-469.
Meira A.S. 2010. Estudos de permeação/retenção cutânea in vitro empregando pele suína para
comparação de desempenho de formulações semi-sólidas dermatológicas. Trabalho de
Conclusão de Curso. Universidae Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS. 45p.
Millán J.M.L. & Blanco C.S. 2007. Utilización de ketamina em el tratamiento del dolor agudo y
crônico. Revista de la Sociedad Española Del Dolor. Narón 14(1).
Morgan C.J.A & Curran H.V. 2012. Ketamine use: A review. Addiction, 107(1): 27–38.
Mura P., Bragagni M., Mennini N., Cirri M. & Maestrelli F. 2014. Development of liposomal and
microemulsion formulations for transdermal delivery of clonazepam: Effect of randomly
methylated β-cyclodextrin. International Journal of Pharmaceutics 475(1-2): 306–314.
Ng S.F., Rouse J.J., Sanderson F.D., Meidan V. & Eccleston G.M. 2010. Validation of a static Franz
diffusion cell system for in vitro permeation studies. AAPS PharmSciTech. 11(3): 1432–1441.
Niedorf F., Bohr H.H. & Kietzmann M. 2003. Simultaneous determination of ketamine and xylazine
in canine plasma by liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection. J.
Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 784: 195–201.
Otero P.E. Dor: 2005. Avaliação e Tratamento em Pequenos Animais. In: Otero P.E. O Manejo da Dor
e a Medicina Veterinária. Interbook, São Caetano do Sul. p. 2-5.
Praça F.S.G. 2010. Liberação e permeação in vitro de produtos transdérmicos: um estudo
metodológico de aparatos e de condições experimentais. Tese de Doutorado. Universidade de
São Paulo, Rio Preto, SP. 44p.
Quibell R., Prommer E.E., Mihalyo M., Twycross R. & Wilcock A. 2011. Ketamine*. Journal of Pain
and Symptom Management, 41(3): 640-649.
Roncada P., Zaghini A., Riciputi C., Romagnoli N. & Spadari A. 2003. Kinetics of ketamine plasma and
urine metabolite levels following intravenous administration in the dog. Veterinary Research
Communications. 27(1): 433-436.
Sánchez J.M. 2008. Estudio farmacocinético de la buprenorfina tras la administración intravenosa y
transdérmica em la especie canina. Determinación de la eficácia analgésica de la buprenorfina
administrada subcutânea y transdérmicamente em perras ovário-histerectomizadas. Tese de
Doutorado. Universitat Autònoma de Barcelona, Belaterra, Barcelona.
Santis R., Cunha I.M.S., Lima D.A.S.D., Lima W.C. & Quessada A.M. 2015. Estudo comparativo do
efeito analgésico da cetamina S+ via oral e epidural em cadelas submetidas à Ovario-
histerectomia. Enciclopédia biosfera - Centro Científico Conhecer. 11(21): 1015-1025.
Sarrau S, Jourdan J., Dupuis-Sovris F. & Verwaerde P. 2007. Effects of postoperative ketamine
infusion on pain control and feeding behaviour in bitches undergoing mastectomy. Journal of
Small Animal Practice. 48: 670-676.
Schmid R.L., Sandler A.N. & Katz J. 1999. Use and efficacy of low-dose ketamine in the management
of acute postoperative pain: a review of current techniques and outcomes. Pain, v. 82, n. 2, p.
111–125.
Scott D.W., Miller D.H. & Griffin C.E. 2001. Muller and Kirk´s Small Animal Dermatology. 6th ed.
Saunders, Philadelphia. 1528p.
Silva J.A., Apolinário A.C., Souza M.S.R., Damasceno B.P.G.L. & Medeiros A.C.D. 2010. Administração
cutânea de fármacos: desafios e estratégias para o desenvolvimento de formulações
transdérmicas. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada. 31(3): 125-131.
Silva F.C.C., Dantas R.T., Citó M.C.O., Silva M.I.G., Vasconcelos S.M.M., Fonteles M.M.F., Viana G.S.B. &
Sousa F.C.F. 2010. Ketamina, da anestesia ao uso abusivo: artigo de revisão. Revista
Neurociência, 18(2): 227-237.
Sintov A.C. 2015. Transdermal delivery of curcumin via microemulsion. International Journal of
Pharmaceutics. 481: 97–103.
51
Slingsby L.S. & Waterman-Pearson A.E. 2000. The postoperative analgesic effects of ketamine after
canine ovariohysterectomy – a comparison between pre and postoperative administration.
Research in Veterinary Science. 69(2): 147-152.
Souza T.M., Fighera R.A., Kommers G.D. & Barros C.S.L. 2009. Aspectos histológicos da pele de cães e
gatos como ferramenta para dermatologia. Pesquisa Veterinária Brasileira. 29(2): 177-190.
Zhao J.H., Ji L., Wang H., Chen Z.Q., Zhang Y.Q., Liu Y. & Feng N.P. 2011. Microemulsion based novel
transdermal delivery system of tetramethylpyrazine: preparation and evaluation in vitro and in
vivo. International Journal of Nanomedicine. 6: 1611.
Wiedersberg S., Guy R.H. 2014. Transdermal drug delivery: 30+ years of war and still fighting!
Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. 190: 150–156.
52
4. CAPITULO II: MICROEMULSÃO TRANSDÉRMICA DE CETAMINA S+

NO CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA EM CADELAS
(Manuscrito nas normas do Periódico Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária

e Zootecnia)
53
1 Microemulsão transdérmica de cetamina S+ no controle da dor pós-operatória em

2 cadelas
3
4 [Transdermal microemulsion S+ ketamine to control postoperative pain in
5 bitches]
6
7 D.A.S.D. Lima1*, A.M. Quessada2, W.C. Lima3, A.L.M. Carvalho4, E.P.
8 Almeida3, K.C.D. Alves3, Y.R.A. Vasconcellos3, L.P.S. Silva3, K.R.S. Sousa3
9
10 1
Programa de Pós Graduação em Ciência Animal – Universidade Federal do
11 Piauí – CCA-UFPI – Teresina, PI. E-mail: dayannevet@yahoo.com.br
12 2
Programa de Pós Graduação em Ciência Animal – Universidade Paranaense –
13 UNIPAR – Umuarama, PR
14 3
Universidade Federal do Piauí - UFPI – Bom Jesus, PI
4
15 Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas - Universidade Federal
16 do Piauí – CCF-UFPI – Teresina, PI
17
18 RESUMO
19 O objetivo do presente estudo foi avaliar a analgesia da cetamina S+ via
20 transdérmica em doses subanestésicas, em 18 cadelas submetidas à
21 ovariohisterectomia. Os animais foram alocados em três grupos (n=6) os quais
22 receberam a aplicação da microemulsão transdérmica de cetamina S+ na dose de
23 3 mg/kg (GCT3); ou a mesma microemulsão na dose de 5 mg/kg (GCT5); ou
24 meloxicam e tramadol (GCMT), nas doses de 0,1 mg/kg e 2 mg/kg,
25 respectivamente, ambos via intramuscular. Todos os grupos receberam os
26 fármacos 40 minutos antes do início do procedimento cirúrgico. O protocolo
27 anestésico constou de acepromazina, seguida pela indução anestésica com
28 propofol e manutenção com isofluorano. Os parâmetros fisiológicos avaliados
29 foram frequências cardíaca e respiratória, temperatura retal, saturação de
30 oxihemoglobina, pressão arterial sistólica, diastólica e média, glicose sanguínea
31 e variáveis eletrocardiográficas nos momentos M0 (basal - antes da aplicação de
32 fármacos), M1 (15 minutos após a pré anestesia) e a cada 5 minutos durante 20
33 minutos (M2, M3, M4 e M5) no transoperatório; grau de sedação e o escore de
34 dor por meio das escalas Analógica Visual e de Glasgow modificada de dor
35 aguda em cães nos momentos basal, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após o término do
54
36 procedimento cirúrgico. Não houve diferenças entre os grupos e os maiores

37 valores de escores foram atingidos em M1 e M2. Foi necessário o resgate
38 analgésico em dois animais do GCMT em M1. Foram observados episódios de
39 vômito e sedação leve em GCT3 e GCT5 nas primeiras 4 horas de avaliação
40 pós-operatória. Concluiu-se que a microemulsão de cetamina S+ administrada
41 por via transdérmica em doses subanestésicas promove analgesia adequada em
42 cadelas submetidas à ovariohisterectomia sem promover alterações fisiológicas,
43 metabólicas, eletrocardiográficas e comportamentais clinicamente importantes.
44 Palavras-chave: analgesia, antagonista NMDA, canina, escala de dor,
45 microemulsão.
46
47 ABSTRACT
48 The aim of this study was to evaluate the analgesia of ketamine S + transdermal
49 in subanesthetic doses in 18 bitches submitted to ovariohysterectomy. The
50 animals were divided into three groups (n = 6) which received the transdermal
51 application of microemulsion S+ + of ketamine at a dose of 3 mg/kg (GCT3); the
52 same microemulsion with dose of 5 mg/kg (GCT5); or meloxicam and tramadol
53 (GCMT) at doses of 0.1 mg/kg and 2 mg/kg, respectively, both intramuscularly.
54 All groups received the drugs 40 minutes before the start of the surgical
55 procedure. The anesthetic protocol was performed with acepromazine, followed
56 by anesthetic induction with propofol and maintenance with isoflurane. We
57 evaluated heart and respiratory rate, rectal temperature, oxygen hemoglobin
58 saturation, systolic blood pressure, diastolic and mean, blood glucose and
59 eletrocardiographics variables in moments M0 (basal - before application of
60 the drugs), M1 (15 minutes after pre-anesthesia) and every 5 minutes by 20
61 minutes (M2, M3, M4 and M5) during surgery; degree of sedation and pain
62 score by the visual analog scales and Glasgow modified for acute pain in dogs
63 in basal times, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours after the surgical procedure. There
64 were no differences between the groups and the highest scores were achieved in
65 M1 and M2. Analgesic rescue of two animals of GCMT in M1 was necessary.
66 Vomiting episodes were observed and mild sedation in GCT3 and GCT5 in the
67 first 4 hours of the postoperative evaluation. It was concluded that the
68 microemulsion of ketamine S+ administered transdermal in subanesthetic doses
69 produces adequate analgesia in dogs undergoing to ovariohysterectomy without
55
70 promoting electrocardiographic, physiological, metabolic, and behavioral

71 changes clinically important.
72 Keywords: analgesia, canine, microemulsion, NMDA antagonist, pain scale.
73
74 INTRODUÇÃO
75 Os efeitos anestésico, analgésico, psicomimético e neuroprotetor da cetamina
76 são mediados, principalmente, pela inibição não competitiva dos receptores do
77 tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Entretanto, o fármaco age também em outros
78 sítios, incluindo canais de sódio, potássio e cálcio, receptores opióides (μ>ĸ>δ),
79 receptores nicotínicos, monoaminérgicos, muscarínicos, do tipo não NMDA e
80 receptores gama-aminobutíricos tipo A (GABAA). Por ser um composto solúvel,
81 a cetamina atravessa rapidamente as barreiras fisiológicas e apresenta alta
82 biodisponibilidade plasmática independente da via de administração. Junto aos
83 efeitos simpatomiméticos (aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial,
84 por exemplo) pode ser observada respiração apnêustica, e a recuperação é
85 caraterizada por hipertonicidade muscular, aumento da temperatura, sialorréia e
86 regurgitação (Lin, 2013).
87 O isômero S+ é três vezes mais potente como anestésico e 2-4 vezes mais potente
88 como analgésico que o racemato, induzindo a menor ocorrência de efeitos
89 colaterais em cães. A analgesia promovida no uso de doses subanestésicas é
90 causada pela inibição do neurotransmissor excitatório glutamato na fenda
91 sináptica. Além disso, a maior afinidade desse isômero pelo receptor NMDA
92 promove recuperação mais rápida e com menos excitação (Duque et al., 2008).
93 A analgesia promovida com doses baixas de cetamina seja pela via intravenosa,
94 intramuscular, epidural, oral (Sarrau et al., 2007; Lima, 2012; Bressan, 2013;
95 Santis et al., 2015), retal, subcutânea, intranasal (Kronenberg, 2002) em cães e
96 em humanos é satisfatória para diversos procedimentos cirúrgicos.
97 Dessa forma, objetivou-se com o presente estudo avaliar o efeito analgésico da
98 microemulsão de cetamina S+ via transdérmica em doses subanestésicas, em
99 cadelas submetidas à ovariohisterectomia (OH) eletiva.
100
101 MATERIAL E MÉTODOS
102 O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e de Bem-Estar Animal da
103 Universidade Federal do Piauí (protocolo nº 086/12). Foram avaliadas 18
56
104 cadelas, sem raça definida (SRD), com massa corporal de 20,7±6,2 Kg,
105 clinicamente hígidas, oriundas da rotina do Hospital Veterinário Universitário
106 (HVU) da Universidade Federal do Piauí (UFPI), campus Professora Cinobelina
107 Elvas (CPCE), Bom Jesus-PI, encaminhadas ao Setor de Cirurgia para a
108 realização de ovariohisterectomia (OH) eletiva. Os proprietários dos animais
109 assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido para participação
110 desses animais na pesquisa.
111 Os animais foram alojados em gaiolas individuais por um período de 24 horas
112 antes do procedimento cirúrgico para ambientação e conhecimento dos seus
113 hábitos, os quais foram avaliados de acordo com a escala de dor de Glasgow
114 modificada (Murrell et al., 2008). Nesse período, a alimentação foi à base de
115 ração comercial e água ad libitum.
116 O protocolo experimental foi realizado de maneira prospectiva, comparativa e
117 aleatória. A randomização foi feita mediante sorteio prévio e os animais foram
118 alocados em três grupos (n=6) previamente denominados: GCT3 (Grupo
119 Cetamina Transdérmica 3), GCT5 (Grupo Cetamina Transdérmica 5) e GCMT
120 (Grupo Controle Meloxicam + Tramadol). Os animais do GCT3 receberam logo
121 após a medicação pré-anestésica (MPA) a aplicação da microemulsão
122 transdérmica de cetamina S+ na dose de 3 mg/kg. O volume total foi
123 administrado diretamente na pele na região dorso cervical, com auxílio de uma
124 seringa, de maneira que cada 0,5 mL da solução era distribuído a cada 0,5 cm de
125 distância entre pontos de aplicação. Da mesma forma ocorreu nos animais do
126 GCT5 que receberam a mesma microemulsão na dose de 5 mg/kg. Já nos
127 animais do GCMT, ao invés da cetamina, foi administrado meloxicam (0,1
128 mg/kg) (Maxicam 2%®, Ourofino, Cravinhos, SP, Brasil) e tramadol (2 mg/kg)
129 (Tramadon®, Cristália, Itapira, SP, Brasil) ambos via intramuscular (IM).
130 A formulação da microemulsão transdérmica de cetamina S+ foi desenvolvida
131 conforme o proposto por Figueiredo et al. (2015). A microemulsão o/a foi
132 preparada a frio pela mistura de capril/caproil PEG-8 – LAS (Brasquim, Porto
133 Alegre, RS, Brasil), Plurol® (Gattefossé, St-Priest, França), miristato de
134 isopropila (Synth, Diadema, SP, Brasil) e água purificada (Merk-Millipore,
135 Darmstadt, Alemanha), sob agitação magnética. Os constituintes foram
136 misturados na seguinte ordem: 1. LAS e Plurol®; 2. miristato de isopropila; 3.
137 água purificada; 4. Cloridrato (HCl) de cetamina. O fármaco foi adicionado, sem
57
138 aquecimento, à microemulsão na concentração de 40 mg/g e misturado sob

139 agitação magnética até a completa solubilização.
140 Os animais foram submetidos a jejum sólido e líquido de 8 e 6 horas,
141 respectivamente. O protocolo anestésico proposto foi constituído de 0,1
142 mg∕kg∕IM de acepromazina (Acepran 0,2%, Vetnil, Louveira, SP, Brasil) como
143 MPA nos animais dos três grupos. Decorridos 15 minutos da aplicação da MPA,
144 foi realizado o acesso venoso pela fixação de cateter 22G na veia cefálica para a
145 administração de Ringer lactato (10 mL∕kg∕hora) durante todo o procedimento
146 cirúrgico. A indução anestésica foi realizada pela administração de 5 mg∕kg de
147 propofol (Propovan®, Cristália, Itapira, SP, Brasil) por via intravenosa (IV). Os
148 animais foram intubados orotraquealmente e mantidos sob anestesia inalatória
149 com isofluorano (Isoforine, Cristália, Itapira, SP, Brasil) diluído em 100% de
150 oxigênio em circuito circular anestésico semifechado. Utilizou-se a concentração
151 de anestésico necessária para manter o segundo plano do III estágio de anestesia,
152 segundo a classificação de Guedel (1951). A manutenção da temperatura
153 corporal durante a anestesia foi obtida por meio do uso de colchão térmico sob o
154 animal.
155 A monitoração dos parâmetros foi realizada com auxílio de monitor
156 multiparamétrico (InMax VET, Instramed, Porto Alegre, RS, Brasil) em que se
157 avaliaram temperatura retal (TR), saturação de oxihemoglobina (SpO2), além da
158 pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM) de forma não-
159 invasiva mediante colocação do manguito acima da articulação úmero- rádio-
160 ulnar. A frequência cardíaca (FC) foi registrada por meio do uso de estetoscópio
161 esofágico e a frequência respiratória (ƒ) foi avaliada mediante a contagem dos
162 movimentos torácicos realizados em um minuto (mpm). Concomitantemente
163 foram avaliados os parâmetros eletrocardiográficos (Pms, PmV, PRms, QRSms,
164 RmV, QTms e RRms) com emprego de eletrocardiógrafo computadorizado
165 (ECG) (Eletrocardiógrafo ECG USB DL650 VET, Delta Life, São José dos
166 Campos, SP, Brasil), em derivação DII, amplitude 2N e velocidade de 50mm/s.
167 A glicose sanguínea (GLI) foi registrada mediante o uso de glicosímetro portátil
168 (On Call® Plus, Acon Laboratories, San Diego, CA, USA).
169 Os momentos de registro foram M0 (basal - antes da aplicação da MPA), M1 (15
170 minutos após a MPA) e a cada 5 minutos durante 20 minutos (M2, M3, M4 e
171 M5) no trans operatório, a partir da incisão na pele.
58
172 Em todos os grupos o início do procedimento cirúrgico de ovariohisterectomia

173 eletiva foi padronizado em 40 minutos após a administração dos fármacos
174 analgésicos. Foi utilizada a técnica tradicional (Hedlund, 2002) e os ovários
175 exteriorizados com a utilização do gancho de Snook.
176 No pós-operatório imediato foi realizada a avaliação dos animais quanto ao grau
177 de sedação, sempre pelo mesmo observador (1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após o
178 término da cirurgia), segundo a escala de escore: 1-em alerta, sem déficit
179 sensorial ou motor (reflexo de retirada e olfato presentes); 2-ataxia ou
180 desorientação aparente; 3-sedação leve, mantem-se em decúbito esternal, mas
181 não levanta; 4-sedação moderada, não fica em decúbito esternal apenas ergue a
182 cabeça; 5-sedação severa, indiferente a estímulos sensoriais e motores (reflexo
183 de retirada, olfato, audição ausentes). Nos mesmos momentos foram registrados
184 FC, ƒ, TR, GLI, turgor cutâneo e apetite; bem como, a área de administração
185 transdérmica foi examinada quanto à presença de sinais de inflamação. A
186 aparência da pele foi classificada de maneira subjetiva classificando-se as
187 possíveis reações da seguinte forma: I-sem reação visível; II-discreto eritema em
188 uma porção da área de aplicação (reação leve); III- discreto eritema em toda a
189 área de aplicação (reação moderada); IV-eritema grave no local de aplicação
190 com presença de placas na pele (reação grave).
191 Os animais foram submetidos a avaliações de intensidade da dor por meio do
192 emprego de duas diferentes escalas: escala visual analógica (EVA) - varia de 0 a
193 10 onde zero indica ausência de dor, e 10 indica dor insuportável; escala de
194 Glasgow modificada (EGM) – baseada em sinais comportamentais relacionados
195 à dor no cão aos quais se associa um sistema de pontuação com soma máxima de
196 24. As avaliações foram feitas sempre pelo mesmo avaliador nos seguintes
197 momentos: basal (antes da aplicação da MPA), 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após o
198 término do procedimento cirúrgico. Foi estabelecido que quando identificada a
199 analgesia insuficiente (EVA>3 e/ou EGM >3,3), seria administrado tramadol (2
200 mg∕kg∕IM) como protocolo analgésico de resgate. Os animais foram avaliados
201 nos momentos seguintes, ainda que tivessem recebido resgate analgésico.
202 Os dados paramétricos foram submetidos à análise de variância (ANOVA)
203 seguida pelo teste de Tukey para comparação entre grupos e entre tempos
204 dentro do mesmo grupo. Para os dados não paramétricos, utilizou-se o teste de
205 Friedman, seguido pelo teste de Tukey para comparação entre os tempos dentro
59
206 do mesmo grupo, e o teste de Kruskal-Wallis, seguido pelo teste de Tukey para
207 comparação entre os grupos. As diferenças foram consideradas significativas
208 quando p<0,05.
209
210 RESULTADOS E DISCUSSÃO
211 Não foram observados efeitos adversos das medicações administradas na pré
212 anestesia em nenhum dos grupos até o momento da indução anestésica.
213 Geralmente os efeitos adversos da cetamina são causados no uso de doses
214 anestésicas; mas, baixas doses podem estar relacionadas a tremores musculares,
215 midríase, vômito ou salivação, além da melhora do comportamento alimentar do
216 paciente (Lima, 2012; Bressan, 2013; Santis et al., 2015). As doses preconizadas
217 nesse estudo foram determinadas baseando-se na prática já descrita na Medicina
218 Veterinária quanto ao uso de subdoses anestésicas de cetamina S+ com fins de
219 analgesia.
220 Não foram constatadas diferenças significativas entre os grupos para os valores
221 de FC, TR, GLI, PAS, PAD e PAM ao longo dos momentos no período
222 transoperatório, com médias mantendo-se normais para a espécie em estudo
223 (Erickson; Detweiler, 2006; Drobertshaaw, 2006; Haskins, 2013) (Tab. 1). Em
224 doses anestésicas, a cetamina estimula o sistema nervoso simpático de forma
225 direta (estimulação central) e indireta (Lin, 2013) o que minimiza os efeitos
226 depressores do protocolo anestésico instituído (Steffey; Mama, 2013) pela
227 inibição da captação da norepinefrina nas terminações nervosas (Intelizano et
228 al., 2008), produzindo vasodilatação da musculatura lisa vascular,
229 vasoconstrição periférica, efeito inotrópico sobre o miocárdio (Lin, 2013). Nesse
230 estudo, a utilização das doses subanestésicas de 3 e 5 mg/kg promoveram um
231 padrão de estabilidade e manutenção dos valores médios de FC, PAS, PAD e
232 PAM observados em GCT3 e GCT5. O mesmo mecanismo está associado ao
233 aumento do tônus muscular e vasoconstrição, seguidos de aumento da produção
234 de calor (Lin, 2013) na utilização da cetamina; embora a diminuição da
235 temperatura durante a anestesia seja esperada pela diminuição do metabolismo
236 basal e aumento da perda de calor aliado à baixa temperatura do ambiente
237 (Nunes, 2009), como observado nesse estudo.
238
60
239 Tabela 1. Análise das médias das frequências cardíaca (FC) e respiratória (ƒ),
240 temperatura retal (TR), saturação de oxihemoglobina (SpO2), glicose sanguínea
241 (GLI), pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD) e
242 pressão arterial média (PAM) em cadelas submetidas à ovariohisterectomia
243 mediante o uso dos protocolos analgésicos GCT3 (cetamina S+ transdérmica 3
244 mg/kg), GCT5 (cetamina S+ transdérmica 5 mg/kg) e GCMT (controle
245 meloxicam+tramadol), ao longo dos momentos no trans operatório.
GRUPOS MOMENTOS
Basal M1 M2 M3 M4 M5
FC
GCT3 132±18,4Aa 105±14,9Aa 116±18,6Aa 118±13,5Aa 116±8,5Aa 117±13,8Aa
GCMT 115±17,4Aa 91±14,1Aa 109±23,4Aa 102±7,1Aa 100±10,0Aa 104±15,8Aa
ƒ
GCT3 54±27,8Aa 30±15,3Aa 14±5,2Ab 13±2,4Ab 13±1,5Ab 15±2,9Ab
GCT5 30±10,8Aa 24±6,7Aa 10±2,5Acd 9±1,2Bc 15±5,8Abd 18±2,7Ab
GCMT 34±14,2Aa 24±4,1Aab 17±11,7Abc 14±5,2ABc 15±5,0Ac 17±6,4Aac
TR
GCT3 39,2±1,1Aa 38,8±0,6Aa 36,6±0,7Ab 36,7±0,7Ab 36,8±0,7Ab 36,7±0,8Ab
GCT5 38,7±0,4Aa 38,4±0,6Aa 37,3±0,5Ab 37,2±0,5Ab 37,1±0,7Abc 37,0±0,7Ac
GCMT 39,0±0,6Aa 38,3±0,4Aa 37,0±0,5Ab 36,9±0,6Ab 36,8±0,6Abc 36,7±0,6Ac
GLI
SpO2
GCT3 88±10,6Ab 92±2,9Ab 97±1,5Aa 96±2,0Aa 96±2,9Aa 95±2,2Aab
GCT5 92±4,5Abc 86±3,7Bc 95±2,3 Aab
96±2,6Aab 96±2,2Aa 93±4,4Aab
PAS
GCT3 138±22,6Aa 124±7,0Aa 106±11,1Aab 102±19,8Aab 95±21,7Ab 96±23,2Aab
GCT5 143±24,1Aa 123±8,4Aab 123±10,1Aab 115±15,6Aab 107±14,3Ab 115±8,3Aab
GCMT 153±26,6Aa 110±5,5Aab 105±11,8Aab 117±19,3Aab 106±18,1Ab 114±26,2Aab
PAD
PAM
GCT3 100±15,5Aa 91±7,8Aa 79±12,6ABa 72±17,5Aa 74±31,6Aa 75±31,5Aa
GCT5 108±22,9Aa 93±7,4ABa 93±9,2Aa 88±12,5Aa 83±14,8Aa 86±6,8Aa
GCMT 112±11,9Aa 75±6,7Bb 75±16,1Bab 88±16,4Aab 77±18,9Ab 87±28,7Ab
246 Médias seguidas de letras minúsculas iguais na linha e maiúsculas iguais na coluna não diferem entre
247 si pelo teste de Tukey a p>0,05. M0: basal (antes da administração dos fármacos); M1: 15 minutos
248 após a MPA; M2, M3, M4 e M5: 5, 10, 15 e 20 minutos após o início da cirurgia, respectivamente.
249
250 Anestésicos como o isofluorano e o propofol alteram a resposta dos
251 quimiorreceptores centrais e periféricos ao CO2 e ao oxigênio de modo dose-
252 dependente e, quando associados, seus efeitos depressores sobre a ƒ são aditivos
253 (McDonell; Kerr, 2013), como pode ser observado (Tab. 1). O comportamento
254 dessa variável foi semelhante nos três grupos ao longo dos momentos e normais
255 para a espécie (Reece, 2006), havendo diferença entre estes em M3
256 (GCT5<GCT3). Ressalta-se que, mesmo mantendo um nível adequado de
257 oxigenação, um alto teor de oxigênio administrado durante a anestesia inalatória
258 pode contribuir para a depressão da ventilação por diminuir a sensibilidade do
259 estímulo à hipóxia (McDonell; Kerr, 2013).
61
260 Nesse contexto não ocorreram alterações significativas nas determinações de

261 SpO2 entre os grupos testados nem ao longo dos momentos de avaliação
262 transoperatória com valores médios próximos a 90% (Tab. 1). Apesar de
263 diminuir a ƒ, fenotiazínicos não causam grandes alterações nas concentrações
264 dos gases arteriais; mas com o uso de propofol e isofluorano, espera-se uma
265 diminuição da saturação de SpO2 devido a redução da ventilação (Branson,
266 2013). Ainda assim, a oferta do oxigênio em todos os grupos proporcionou uma
267 oxigenação adequada dos tecidos e contribuiu para uma recuperação anestésica
268 rápida (McDonell; Kerr, 2013). Isoladamente a cetamina não deprime a resposta
269 ventilatória à hipóxia, e a respiração apnêustica está relacionada a maiores doses
270 (Lin, 2013).
271 O nível adequado de glicose sanguínea é importante para o metabolismo cerebral
272 e nesse estudo as médias não variaram de forma significativa durante o
273 procedimento cirúrgico sendo condizentes com a espécie (Haskins, 2013), não
274 havendo diferença entre os tratamentos (Tab. 1). O aumento nos níveis
275 plasmáticos de glicose e de cortisol é relatado após a administração de cetamina
276 em cães (Bressan, 2013), sugerindo que a dose de cetamina utilizada e a natureza
277 do procedimento cirúrgico são fatores interferentes nestes parâmetros (Du et al.,
278 2011).
279 Não foram observadas figuras eletrocardiográficas anormais e as variáveis
280 avaliadas não diferiram ao longo dos momentos dentro de cada grupo nem entre
281 grupos em cada momento (Tab. 2). Os valores médios registrados de PR estão
282 normais para a espécie em estudo (Tilley, 1992). Aumento das médias de Pms e
283 PmV foi relacionado a uma elevação da pré e da pós-carga por Souza et al.
284 (2002) como efeito característico do uso de doses anestésicas da cetamina em
285 cães. Apesar de não ter tido significado estatístico, pode-se observar elevação na
286 duração de QRS no trans anestésico (Tab. 2). Tal achado, entretanto, não esteve
287 associado com qualquer condição clínica significativa na ocasião.
288 Vale ressaltar que, além das diferenças entre as leituras do método
289 computadorizado em relação aos demais, cujos valores médios de amplitude e
290 duração da onda P e do complexo QRS apresentaram-se no limite superior ou
291 fora do padrão de normalidade preconizado para o método convencional
292 (Oliveira et al., 2013); tem-se ainda as variações quanto ao padrão racial, idade,
62
293 porte do animal e conformação torácica (Vailati et al., 2009) que são fatores não
294 uniformizados neste estudo justificando os resultados obtidos.
295
296 Tabela 2. Análise das médias das variáveis eletrocardiográficas (Pms, PmV, PR,
297 QRS, QT e RmV) em cadelas submetidas à ovariohisterectomia (OH) mediante
298 o uso dos protocolos analgésicos GCT3 (cetamina S+ transdérmica 3 mg/kg),
299 GCT5 (cetamina S+ transdérmica 5 mg/kg) e GCMT (controle
300 meloxicam+tramadol), ao longo dos momentos no transoperatório.
GRUPOS MOMENTOS
M2 M3 M4 M5
P (ms)
GCT3 57±15,5 56±15,0 61±9,6 56±14,1
GCT5 49±6,0 53±6,0 54±7,9 54±6,6
GCMT 54±5,5 55±4,8 54±5,5 56±7,1
P (mV)
GCT3 0,33±0,2 0,41±0,2 0,40±0,2 0,40±0,2
GCT5 0,37±0,1 0,37±0,1 0,38±0,1 0,38±0,1
GCMT 0,37±0,1 0,40±0,1 0,41±0,1 0,39±0,1
PR
GCT3 122±13,1 120±16,8 127±14,5 120±18,2
GCT5 103±10,2 107±5,9 109±9,0 114±14,0
GCMT 113±17,2 117±6,5 114±10,9 121±7,8
QRS
GCT3 73±9,6 79±5,5 77±7,9 77±7,8
GCT5 75±3,0 76±4,4 77±3,9 75±5,5
GCMT 79±4,8 79±3,0 79±4,8 79±4,7
QT
GCT3 259±14,5 259±10,5 261±3,0 265±12,2
GCT5 256±22,8 248±13,4 247±6,9 250±12,1
GCMT 269±20,0 265±24,0 263±21,1 267±17,8
R (mV)
GCT3 1,64±0,7 1,91±0,5 1,78±0,3 1,86±0,5
GCT5 1,87±0,4 2,00±0,3 2,4±0,8 1,94±0,7
GCMT 1,64±0,6 1,54±0,7 1,45±0,5 1,42±0,5
301 Médias seguidas de letras minúsculas iguais na linha e maiúsculas iguais na coluna não diferem entre
302 si pelo teste de Tukey a p>0,05. M2, M3, M4 e M5: 5, 10, 15 e 20 minutos após o início da cirurgia,
303 respectivamente.
304
305 As reduções encontradas na amplitude da onda R podem estar relacionadas ao
306 uso da cetamina refletindo uma alteração da impedância do músculo cardíaco
307 com possível aumento da resistência elétrica na musculatura ventricular (Souza
308 et al, 2002). O intervalo QT representa a sístole ventricular e é inversamente
309 proporcional à FC (Tilley, 1992). Tal afirmação fica evidenciada ao se observar
310 o comportamento estável dessas variáveis durante o trans anestésico.
311 No pós-operatório imediato foram vistos valores médios menores de FC em
312 GCT3 em comparação aos demais grupos; contudo, sem significância estatística
313 entre grupos e ao longo dos momentos em cada um dos grupos (Tab. 3).
314 Segundo Duque et al. (2008), em virtude de sua maior afinidade pelo receptor
315 NMDA, o isômero S+ em doses subanestésicas promove menos excitação. A
316 cetamina que minimiza a depressão cardiovascular de alguns anestésicos pela
317 inibição da captação da norepinefrina nas terminações nervosas (Intelizano et
63
318 al., 2008), aumenta a frequência cardíaca e a pressão arterial como resultado da
319 estimulação direta do sistema nervoso central (SNC) e aumento do influxo
320 simpático (Lin, 2013).
321 Em relação à ƒ não houve diferença significativa entre os grupos (Tab. 3) que se
322 comportaram de forma semelhante ao longo dos momentos de avaliação. A curta
323 exposição aos agentes anestésicos associada à ação excitatória e
324 broncodilatadora da cetamina (Souza et al., 2002) são fatores relevantes nos
325 resultados obtidos. Também relacionada a esses efeitos, a TR foi caracterizada
326 nesse estudo por mínima variação nos valores médios entre os grupos e ao longo
327 dos momentos (Tab. 3). Desta maneira, o protocolo se mostrou seguro do ponto
328 de vista de tais parâmetros.
329 Os valores médios de GLI registrados foram maiores nas primeiras quatro horas
330 de pós operatório em todos os grupos. Estatisticamente, houve diferença entre
331 M1 em relação a M4, M12 e M24 para GCT3, GCT5 e GCMT, respectivamente
332 (Tab. 3). Em estudos realizados em cadelas submetidas à OH foram registrados
333 altos picos de concentrações sanguíneas de glicose logo ao término da cirurgia e
334 durante a primeira hora pós-operatória (Lima, 2012), como registrado nas
335 cadelas do estudo. Provavelmente a elevação nos níveis de glicose tenha
336 decorrido do estresse ocasionado pelo procedimento cirúrgico (Smith et al.,
337 1996) mediante a ocorrência dos eventos fisiológicos de estimulo dos
338 nociceptores e condução do estímulo ao sistema nervoso central, sem a sensação
339 de dor (Loeser; Treede, 2008).
340 Não houve diferenças estatísticas entre os grupos quanto aos escores de dor e os
341 maiores valores foram atingidos em M1 e M2 enquanto que os menores a partir
342 de M4 segundo ambas as escalas de dor (Tab. 3). Segundo a EVA, nos três
343 grupos os escores variaram estatisticamente no decorrer dos tempos entre M1 e
344 M4 para GCT5, entre M2 e M8 para GCMT, e entre M1 e M12 para GCT3.
345 Fatores como mínima invasividade, cirurgião experiente e mínimo tempo
346 cirúrgico podem ter contribuído para os baixos escores de dor observados no
347 pós-operatório. O fato de o mesmo cirurgião ter realizado todas as cirurgias e
348 utilizado a mesma técnica cirúrgica, padronizou os procedimentos e viabilizou
349 comparar a expressão da dor entre os grupos. Estudos demonstram que a
350 utilização da EVA e da EGM é a melhor metodologia empregada para avaliação
351 da dor pós-operatória em cadelas submetidas à OH (Hellyer et al., 2013).
64
352 Tabela 3. Análise das médias de frequências cardíaca (FC) e respiratória (ƒ),
353 temperatura retal (TR), glicose sanguínea (GLI), escore de sedação, escores de
354 dor segundo a escala visual analógica (EVA) e a Escala de Glasgow modificada
355 (EGM) no pós operatório imediato de cadelas submetidas à ovariohisterectomia
356 (OH) mediante o uso dos protocolos analgésicos GCT3 (cetamina S+
357 transdérmica 3 mg/kg), GCT5 (cetamina S+ transdérmica 5 mg/kg) e GCMT
358 (controle meloxicam+tramadol), ao longo dos momentos no pós operatório.
GRUPOS Momentos
Basal M1 M2 M4 M8 M12 M24
FC
GCT3 132±18,4Aa 115±27,9Aa 127±33,4Aa 120±24,7Aa 118±22,0Aa 111±27,0Aa 93±26,8Aa
Aa Aa Aa Aa Aa Aa
GCT5 105±28,6 142±38,3 133±41,0 115±27,3 128±31,0 112±31,6 115±39,1Aa
GCMT 115±17,4Aa 125±30,6Aa 106±32,2Aa 131±28,1Aa 126±14,0Aa 133±28,8Aa 113±22,9Aa
ƒ
GCT3 54±27,8Aa 20±6,2Aab 18±3,6Ab 20±6,5Aab 19±2,5Aab 31±25,6Aab 35±29,8Aab
GCT5 30±10,8Aa 17±3,0Ab 22±6,9Aab 19±4,8Aab 24±6,2Aab 22±4,0Aab 23±7,1Aab
GCMT 34±14,2Aa 18±2,2Ab 20±2,8Aab 23±4,8Aab 23±3,0Aa 22±7,1Aab 32±15,7Aa
TR
GCT3 39,2±1,1Aa 36,9±0,5Aa 37,5±0,7Aa 37,8±0,5Aa 38,6±0,4Aa 38,5±0,3Aa 38,2±0,7Aa
GCMT 39,0±0,6Aa 36,2±0,6Aa 36,5±0,5Aa 37,0±0,5Aa 37,3±0,9Aa 37,8±0,4Aa 37,7±0,6Aa
GLI
GCT3 77±6,8Ae 115±8,8Aa 111±12,8Aab 104±13,7Abcd 105±12,8Aabc 98±5,2Acd 90±8,9Ade
GCT5 78±8,6Ac 116±20,8Aa 112±13,7Aa 117±17,8Aa 105±12,6Aab 97±11,1Abc 91±9,7Abc
GCMT 76±12,4Ac 124±19,8Aab 127±22,8Aab 132±29,2Aa 113±20,0Aab 105±9,5Aabc 97±15,1Abc
EVA
GCT3 0,0±0,0Ab 0,8±0,7Aa 0,8±0,1Aab 0,2±0,4Aab 0,2±0,4Aab 0,0±0,0Ab 0,0±0,0Ab
GCT5 0,0±0,0Ab 1,0±0,6Aa 0,3±0,5Aab 0,2±0,4Ab 0,2±0,4Ab 0,0±0,0Ab 0,0±0,0Ab
GCMT 0,0±0,0Ab 1,7±1,5Aa 1,0±1,1Aa 0,5±0,5Aab 0,0±0,0Ab 0,0±0,0Ab 0,0±0,0Ab
EGM
Sedação
GCT3 1,0±0,0Ac 3,0±0,6Aa 2,0±1,1Ab 2,0±0,9Ab 1,7±0,5Ab 1,0±0,0Ac 1,0±0,0Ac
GCT5 1,0±0,0Ac 2,2±0,4Ba 1,7±0,8Ab 1,5±0,8Abc 1,0±0,0Ac 1,0±0,0Ac 1,0±0,0Ac
GCMT 1,0±0,0Ac 2,5±0,5ABa 2,7±1,2Aa 1,5±0,5Ab 1,2±0,4Abc 1,0±0,0Ac 1,0±0,0Ac
Pele
359 Médias seguidas de letras minúsculas na linha e maiúsculas na coluna não diferem entre si pelo teste
360 de Tukey a p>0,05. M1, M2, M4, M8, M12 e M24: 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas após o término da
361 cirurgia, respectivamente.
362
363
65
364 Foi necessário o resgate analgésico em dois animais do GCMT em M1. Os

365 demais grupos demonstraram analgesia adequada mediante o procedimento
366 cirúrgico proposto e mantiveram escores próximos aos do grupo controle
367 positivo (GCMT). A combinação tramadol e meloxicam, embora eficaz na
368 analgesia pós-operatória de OH em cadelas (Teixeira, 2012), pode, de forma
369 paradoxal, amplificar a dor (hiperalgesia induzida por opióides) (Grider;
370 Ackerman, 2008). A cetamina ofereceu maior qualidade e tempo de duração de
371 analgesia em comparação à associação de meloxicam e tramadol, confirmando
372 que o primeiro é uma opção adequada como agente único para analgesia pós-
373 operatória em cadelas submetidas à OH.
374 Como efeitos adversos foram observados episódios de vômito e sedação leve em
375 GCT3 e GCT5 nas primeiras 4 horas de avaliação pós operatória. Tais efeitos
376 são frequentes durante a recuperação anestésica após o uso da cetamina em cães
377 (Bressan, 2013). Contudo, em GCMT (grupo controle) também foram
378 observados prostração, vômito, desconforto e inquietação.
379 O efeito antiinflamatório da cetamina atua em células do sistema imune, como
380 macrófagos e leucócitos e reduz as citocinas (Loix et al., 2011). Isso pode estar
381 relacionado ao rápido retorno do comportamento alimentar ainda nas primeiras
382 horas de pós operatório em GTC3 e GCT5 com relação ao GCMT corroborando
383 com Ozyalcin (2004).
384
385 CONCLUSÕES
386 Diante dos resultados encontrados conclui-se que a microemulsão de cetamina
387 S+ administrada por via transdérmica em doses subanestésicas promove
388 analgesia adequada em cadelas submetidas à ovariohisterectomia sem promover
389 alterações fisiológicas, metabólicas, eletrocardiográficas e comportamentais
390 clinicamente importantes.
391
392 AGRADECIMENTOS
393 Ao Laboratório Cristália - Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda, pelo apoio
394 fornecido com patrocínio referente a produtos e matéria-prima.
395
396
397
66
398 REFERÊNCIAS
399 BRANSON, K.R. Anestesia Injetável e Técnicas Alternativas. In:
400 TRANQUILLI W.J.; THURMON J.C.; GRIMM K.A., (Eds): LUMB & JONES
401 Anestesiologia e Analgesia Veterinária. 4. ed. Roca, cap. 11, 2013. p. 305-334.
402 BRESSAN, T.F. Efeitos da cetamina racêmica ou cetamina S(+) em cadelas
403 pré-medicadas com acepromazina e morfina e submetidas à
404 Ovariohisterectomia sob anestesia com isoflurano. 2013. 81f. Dissertação
405 (Mestrado em Ciência Animal). Universidade de Vila Velha, Vila Velha, ES.
406 DROBERTSHAAW, D. Regulação da temperatura e o ambiente térmico. In:
407 REECE, W.O. (Org.). Dukes / Fisiologia dos animais domésticos. 12ᵃ ed. Cap.
408 15. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. p. 897-908.
409 DU, J.; HUANG, Y.G.; YU, X.R.; et al. Effects of preoperative ketamine on the
410 endocrine-metabolic and inflammatory response to laparoscopic surgery. Chin
411 Med J, v. 124, p. 3721-3725. 2011.
412 DUQUE, J.C.; OLESKOVICZ, N.; GUIRRO, E.C.; et al. Relative potency of
413 ketamine and S(+)-ketamine in dogs. J. Vet. Pharmacol. Ther., vol. 31, p. 344-
414 348. 2008.
415 ERICKSON, H.H.; DETWEILER, D.K. Regulação cardíaca. In: REECE, W.O.
416 (Org.). Dukes∕ Fisiologia dos animais domésticos. 12ᵃ ed., Rio de Janeiro:
417 Guanabara Koogan, Cap. 16. 2006. p. 239-251.
418 FOX, S. M.; MELLOR, D. J.; LAWOKO, C. R. O. et al. Changes in plasma
419 cortisol concentrations in bitches in response to different combinations of
420 halothane and butorphanol, with or without ovariohysterectomy. Res. Vet. Sci.,
421 v.65, n.2, p.125-133, 1998.
422 GRIDER, J.S.; ACKERMAN, W.E. Opioid-induced hyperalgesia and tolerance:

423 understanding opioid side effects. Expert Rev Clin Pharmacol., v.1, n.2, p. 291-
424 297. 2008.
425 GUEDEL, A.E. Inhalation anesthesia. 2.ed. New York: MacMillan. 1951.
426 HASKINS, S.C. Monitoração de pacientes anestesiados. In: TRANQUILLI

427 W.J.; THURMON J.C.; GRIMM K.A., (Eds): LUMB & JONES Anestesiologia e
428 Analgesia Veterinária. 4. ed. Roca, cap. 19, 2013. p. 583-611.
429 HEDLUND, S.C. Cirurgia dos sistemas reprodutivo e genital. In: FOSSUM,
430 W.T. (Ed). Cirurgia de pequenos animais. São Paulo: Roca, 2002. pp.571-637.
67
431 HELLYER, P.W.; ROBERTSON, S.A.; FAILS, A.D. Dor: conceitos e manejo.
432 In: TRANQUILLI W.J.; THURMON J.C.; GRIMM K.A., (Eds): LUMB &
433 JONES Anestesiologia e Analgesia Veterinária. 4. ed. Roca, cap. 3, 2013. p. 38-
434 65.
435 INTELIZANO, T.R.; KITAHARA, F.R.; OTSUKI, D.A.; et al. Total
436 intravenous anaesthesia with propofolracemic ketamine and propofol-S-
437 ketamine: A comparative study and haemodynamic evaluation in dogs
438 undergoing ovariohysterectomy. Pesquisa Veterinária Brasileira, v. 28, p.216-
439 222. 2008.
440 KRONENBERG, R.H. Ketamine as an analgesic: parenteral, oral, rectal,
441 subcutaneous, transdermal and intranasal administration. Journal of Pain &
442 Palliat Care Pharmacotherapy, v. 16, p. 27–35. 2002.
443 LIMA, W.C. Efeito Analgésico da cetamina via oral em cadelas submetidas à
444 Ovariosalpingohisterectomia. 2012. 65f. Tese (Doutorado em Ciência Animal).
445 Universidade Federal do Piauí, Campus de Teresina, PI.
446 LIN, H.C. Anestésicos Dissociativos. In: TRANQUILLI W.J.; THURMON J.C.;
447 GRIMM K.A., (Eds): LUMB & JONES Anestesiologia e Analgesia Veterinária.
448 4. ed. Roca, cap. 12, 2013. p. 335-384.
449 LOIX, S.; DE KOCK, M.; HENIN, P. The anti-inflammatory effects of
450 ketamine: State of the art. Acta Anaesthesiologica Belgica, v.62, n.1, p.47-58.
451 2011.
452 LOESER J.D.; TREEDE R. The kyoto protocol of iasp basic pain terminology.
453 Pain. 137: 473-477. 2008.
454 MCDONELL, W.N.; KERR, C.L. Sistema respiratório. In: TRANQUILLI W.J.;
455 THURMON J.C.; GRIMM K.A., (Eds): LUMB & JONES Anestesiologia e
457 MURRELL, J.C.; PSATHA, E.P.; SCOTT, E.M.; et al. Application of a
458 modified form of the Glasgow pain scale in a veterinary teaching centre in the
459 Netherlands. The Veterinary Record, v. 162, n. 13, p. 403–408. 2008.
460 NUNES, N. Monitoração da anestesia. In: FANTONI, D.T.; CORTOPASSI,
461 S.R.G. Anestesia em cães e gatos. São Paulo: Roca, Cap. 6, 2009. p. 83-101.
462 OLIVEIRA, L.S.; SANTOS, R.R.B.; MELO, M.B.; et al. Eletrocardiografia
463 computadorizada em cães: estudo comparativo. Pesq. Vet. Bras., v. 33, n. 7, p.
464 949-953. 2013.
68
465 OZYALCIN, N.S.; YOUCEL, A.; CAMLICA, H.; et al. Effect of pre-emptive
466 ketamine on sensory changes and postoperative pain after Thoracotomy:
467 comparison of epidural and intramuscular routes. British Journal of Anaesthesia,
468 v. 93, n. 3, p. 356-361. 2004.
469 REECE, W.O. Respiração em mamíferos. In: ______. Dukes/Fisiologia dos
470 animais domésticos. 12ᵃ ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Cap. 7, 2006.
471 p.103-134.
472 RODRIGUES, M.C.; COELHO, M.C.O.C.; QUESSADA, A.M.; et al.
473 Ovariosalpingohisterectomia em cadelas: comparação entre técnica de tração
474 uterina por via vaginal associada à celiotomia pelo flanco e abordagem ventral
475 mediana. Revista Portuguesa de Ciências Veterinárias, v. 111, p. 165-172,
476 2012.
477 SANTIS, R.; CUNHA, I.M.S.; LIMA, D.A.S.D.; et al. Estudo comparativo do
478 efeito analgésico da cetamina S+ via oral e epidural em cadelas submetidas à
479 Ovario-histerectomia. Enciclopédia biosfera - Centro Científico Conhecer, v.
480 11, n. 21, p. 1015-1025. 2015.
481 SARRAU, S; JOURDAN, J.; DUPUIS-SOVRIS, F; et al. Effects of
482 postoperative ketamine infusion on pain control and feeding behaviour in
483 bitches undergoing mastectomy. Journal of Small Animal Practice, v. 48, p.
484 670-676. 2007.
485 SMITH, J.D.; ALLEN, S.W.; QUANDT, J.E.; et al. Indicatiors of postoperative
486 pain in cats and correlation with clinical criteria. American journal of veterinary
487 research. 57:1674-1678. 1996.
488 SOUZA, A.P.; CARARETO, R.; NUNES, N.; et al. Eletrocardiografia em cães
489 anestesiados com cetamina-s ou cetamina. Ciência Rural, Santa Maria, v.32, n.5,
490 p.787-791. 2002.
491 STEFFEY, E.P.; MAMA, K.R. Anestésicos Inalatórios. In: TRANQUILLI W.J.;
492 THURMON J.C.; GRIMM K.A., (Eds): LUMB & JONES Anestesiologia e
494 TEIXEIRA, R.C.R. Efeito analgésico do tramadol administrado isoladamente,
495 associado à dipirona ou ao meloxicam, no período pós-operatório de cadelas
496 submetidas à mastectomia ou mastectomia e ovariohisterectomia. 2012. 77f.
497 Dissertação (Mestrado em Ciência Animal). Universidade Vila Velha, Vila
498 Velha, ES.
69
499 TILLEY, L.P. Essential of canine and feline electrocardiography. 3. ed.

500 Philadelphia: Lea & Febiger, 1992. 470 p.
501 VAILATI, M.C.F.; CAMACHO, A.A.; SCHWARTZ, D.S.; et al.
502 Características eletrocardiográficas de cães da raça Boxer. Veterinária e
503 Zootecnia, v. 16, n. 4, p. 698-707. 2009.
504
505
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529
70
5. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A microemulsão de cetamina S+ desenvolvida possui potencial para aplicação

como carreador transdérmico e promove analgesia adequada quando utilizada em baixa
dose (3 mg/kg e 5 mg/kg) por via transdérmica em cirurgias do tipo ovariohisterectomia
eletiva em cadelas. Na posologia acima referida não produz alterações nos parâmetros
fisiológicos, metabólicos, eletrocardiográficos e comportamentais, o que denota a boa
margem de segurança do fármaco na espécie em estudo.
71
ANEXOS
72
QUADRO 1. ESCALA COMPOSTA PARA MENSURAÇÃO DA DOR – ESCALA DE GLASGOW MODIFICADA (Murrell et al. 2008)
PARÂMETROS CRITÉRIO PESO
RÍGIDO: o animal se encontra em decúbito lateral, com as pernas estendidas ou parcialmente estendidas em posição fixa. 1.20
CORCUNDA: o animal se encontra em posição quadrupedal, com o dorso convexo/recurvado, abdômen retraído; ou com o dorso
POSTURA 1.13
côncavo e as articulações escápulo-umerais (membros torácicos) em plano mais baixo que os membros pélvicos.
NORMAL: o animal pode estar em qualquer posição, aparenta-se confortável e com seus músculos relaxados. 0.00
CHORA: uma extensão do ruído caracterizado por gemido, porém mais alto e com a boca aberta. 0.83
DO LADO DE FORA DO
GEME: som agudo e de curta duração emitido com a boca frequentemente fechada 0.92
CANIL, OLHE PARA O CÃO E VOCALIZAÇÃO
RESPONDA AS SEGUINTES GRITA/BERRA: som agudo e contínuo, emitido com a boca inteiramente aberta; o animal aparenta estar inconsolável. 1.75
QUESTÕES: NÃO VOCALIZA 0.00
MORDENDO: aplica a boca e os dentes sobre a ferida cirúrgica, puxa os pontos. 1.40
LAMBENDO: usa a língua para atingir a ferida cirúrgica.
ATENÇÃO À FERIDA
OLHANDO: desvia a cabeça em direção da ferida cirúrgica. 0.94
CIRÚRGICA
ESFREGANDO: usa a pata ou o chão do canil para atingir a ferida cirúrgica.
IGNORANDO: não presta atenção na ferida cirúrgica. 0.00
RECUSA-SE A SE MOVER 1.56
RÍGIDO, DURO, INFLEXÍVEL: andar afetado/alterado, também levanta ou senta lentamente, pode ser relutante a se mover. 1.17
LENTO OU RELUTANTE PARA LEVANTAR E SENTAR: se levanta ou senta lentamente, mas o andar não está
ABRA A PORTA DO CANIL E MOBILIDADE 0.87
afetado/alterado.
CHAME O CÃO PELO NOME.
ENCORAGE O ANIMAL A VIR CLAUDICANDO: andar irregular, distribui desigualmente o peso quando anda. 1.46
ATÉ VOCE. NORMAL: levanta e deita sem alterações. 0.00
APÓS ANALISAR A REAÇÃO CHORA: resposta vocal curta. Olha para a área afetada e abre a boca, emite um som breve/curto. 1.37
DO ANIMAL ÀSUA FOGE/TIRA O CORPO FORA: numa tentativa impedir que a área afetada seja tocada 0.81
PRESENÇA, ACESSE ESSAS TENTA MORDER: tenta morder o observador antes ou em resposta ao toque. 1.38
CARACTERÍSTICAS: RESPOSTA AO
TOQUE ROSNA: emite um som baixo e prolongado de advertência antes ou em resposta ao toque.
GUARDA: impede ou minimiza a pressão na ferida encolhendo-se, curvando-se, protegendo a ferida/pode tensionar a musculatura 1.12
diante do estímulo.
NÃO REAGE: aceita a pressão firme sobre a área afetada sem as reações mencionadas. 0.00
AGRESSIVO: boca aberta ou lábios retraídos mostrando os dentes, grunhindo, rosnando, tentando morder ou latindo.
1.22
DEPRIMIDO: entorpecido, não responsivo, se mostra relutante a interagir.
DESINTERESSADO: não abana a cauda quando estimulado, não olha nem interage com o observador. 1.56
FINALMENTE, DÊ SUA IMPRESSÃO NERVOSO: os olhos se movem constantemente, movimentos freqüentes de cabeça e corpo.
SOBRE O COMPORTAMENTO E O COMPORTAMENTO ANSIOSO: expressão de preocupado/inquieto/aflito, olhos abertos com a esclera à mostra, testa franzida. 1.13
CONFORTO: MEDROSO: animal encolhe-se, guardando o corpo e a cabeça.
QUIETO: permanece imóvel, não emite ruídos, olha quando fala com ele, mas não interage espontaneamente
0.87
INDIFERENTE: não responde a sons e ao observador
73
CONTENTE: interessado nos sons; interage com o observador; responsivo e alerta.

0.08
SALTITANTE: abana a cauda, pula no canil, vocaliza alegremente com frequencia e emite ruídos excitatórios.
DESCONFORTÁVEL: o animal muda constantemente de posição ou desloca constantemente partes do corpo; anda em círculo;
1.17
demonstra impaciência.
CONFORTO
CONFORTÁVEL: o animal se encontra descansando e relaxado, há ausência de resposta aversiva ou posição corpórea anormal;
0.00
está calmo/paciente, permanece na mesma posição facilmente.
MÁXIMO DE 10 PONTOS
Quadro 2. ESCALA VISUAL ANALÓGICA.
Fonte: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0102-86502003000500015&script=sci_arttext
74
Grupo 1 (Cetamina Transdérmica 3 mg/kg)
Animal 1
Variáveis Trans operatório
Basal M-15 M5 M10 M15 M20
FC (bpm) 160 108 99 114 105 114
ƒ (mpm) 80 60 24 12 12 15
TR (°C) 41,0 39,9 35,5 35,7 35,4 35,1
SpO2 (%) 94 94 98 98 98 97
PAS (mmHg) 152 127 122 114 80 105
PAD (mmHg) 75 81 81 60 46 58
PAM (mmHg) 101 96 95 78 57 74
GLI (mg/dL) 77 105 71 71 71 72
P(ms) 44 48 52 48
P(mV) 0,10 0,43 0,46 0,36
PR(ms) 108 100 104 100
QRS(ms) 64 76 72 76
QT(ms) 244 252 260 260
R(mV) 0,42 1,54 1,47 1,35
Pós operatório
FC (bpm) 160 148 140 141 76 88 69
ƒ (mpm) 80 20 18 33 24 40 96
TR (°C) 41,0 37,1 37,0 38,2 39,0 38,5 39,4
EVA 0 1 2 0 0 0 0
EGM 4,60 3,09 1,02 1,40 0,94 1,02 0,08
GLI (mg/dL) 77 117 105 90 86 102 89
GS 1 3 1 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J + + + + + +
75
Animal 2
FC (bpm) 126 120 102 108 111 114
ƒ (mpm) 90 24 15 18 15 15
TR (°C) 38,4 38,2 36,7 37,1 37,0 36,8
SpO2 (%) 95 90 97 98 97 95
PAS (mmHg) 171 117 89 72 68 71
PAD (mmHg) 96 58 41 36 31 32
PAM (mmHg) 121 78 57 48 43 45
GLI (mg/dL) 80 112 108 108 75 93
P(ms) 44 32 52 32
P(mV) 0,12 0,12 0,14 0,12
PR(ms) 104 100 116 96
QRS(ms) 64 72 72 72
QT(ms) 248 248 260 248
R(mV) 1,15 1,19 1,28 1,30
Pós operatório
FC (bpm) 126 104 135 75 116 100 63
ƒ (mpm) 90 20 21 15 18 15 28
TR (°C) 38,4 36,8 37,8 38,0 38,2 38,2 37,7
EVA 0 0 0 0 0 0 0
EGM 2,26 3,12 2,43 2,78 2,78 0,87 0,87
GLI (mg/dL) 80 119 109 104 108 96 104
GS 1 4 4 3 2 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 2
AL J + + - + + +
76
Animal 3
FC (bpm) 120 100 148 145 130 112
ƒ (mpm) 60 28 12 12 15 20
TR (°C) 39,7 39.0 35.9 36.1 37.0 37.0
SpO2 (%) 80 92 97 96 90 91
PAS (mmHg) 103 117 109 107 116 119
PAD (mmHg) 67 84 60 59 69 47
PAM (mmHg) 79 94 76 75 85 71
GLI (mg/dL) 74 100 90 98 126 132
P(ms) 44 52 52 56
P(mV) 0,36 0,32 0,38 0,42
PR(ms) 128 132 132 140
QRS(ms) 64 80 68 64
QT(ms) 260 276 260 284
R(mV) 2,21 2,00 2,14 2,18
Pós operatório
FC (bpm) 120 120 135 120 132 90 90
ƒ (mpm) 60 24 24 16 18 20 20
TR (°C) 39,7 37,5 37,8 38,1 39,0 39,0 38,8
EVA 0 1 0 0 0 0 0
EGM 1,13 2,07 1,20 1,20 0,08 0,08 0,08
GLI (mg/dL) 74 113 108 96 114 93 87
GS 1 2 1 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - + + +
77
Animal 4
FC (bpm) 136 102 105 111 114 96
ƒ (mpm) 20 18 12 12 12 12
TR (°C) 39,5 39,0 37,6 37,5 37,5 37,6
SpO2 (%) 70 87 94 94 97 97
PAS (mmHg) 133 135 106 113 99 70
PAD (mmHg) 102 82 63 66 58 38
PAM (mmHg) 112 100 77 82 72 126
GLI (mg/dL) 69 71 61 85 71 77
P(ms) 64 72 72 68
P(mV) 0,42 0,52 0,42 0,46
PR(ms) 124 128 136 132
QRS(ms) 80 88 88 84
QT(ms) 276 264 264 272
R(mV) 2,08 1,98 1,76 1,82
Pós operatório
FC (bpm) 136 100 92 120 120 160 90
ƒ (mpm) 20 16 16 20 18 80 24
TR (°C) 39,5 37,2 37,6 37,4 38,2 38,3 38,0
EVA 0 0 0 0 0 0 0
EGM 1,13 2,07 0,08 0,95 0,08 0,08 0,08
GLI (mg/dL) 69 102 94 92 100 93 77
GS 1 3 2 3 2 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - + +
78
Animal 5
FC (bpm) 144 80 126 117 120 129
ƒ (mpm) 48 28 12 12 12 12
TR (°C) 38,4 38,7 36,8 36,8 36,7 36,6
SpO2 (%) 93 93 97 94 95 95
PAS (mmHg) 134 128 112 124 124 123
PAD (mmHg) 63 65 68 81 81 76
PAM (mmHg) 87 86 83 95 131 92
GLI (mg/dL) 75 75 78 72 55 87
P(ms) 80 64 68 64
P(mV) 0,62 0,71 0,64 0,64
PR(ms) 132 120 128 120
QRS(ms) 84 80 84 84
QT(ms) 248 252 256 260
R(mV) 1,94 2,25 2,08 2,64
Pós operatório
FC (bpm) 144 144 84 144 126 108 135
ƒ (mpm) 48 12 14 18 21 12 24
TR (°C) 38,4 36,3 36,3 37,0 38,1 38,3 37,7
EVA 0 1 2 0 1 0 0
EGM 0,08 2,66 3,08 1,74 2,68 2,25 1,02
GLI (mg/dL) 75 110 117 117 101 98 91
GS 1 13 2 2 2 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - +
79
Animal 6
FC (bpm) 108 120 117 114 114 135
ƒ (mpm) 28 21 09 12 12 15
TR (°C) 38,2 38,3 36,9 37,0 37,0 37,0
SpO2 (%) 96 95 98 98 97 95
PAS (mmHg) 135 123 101 85 85 88
PAD (mmHg) 82 75 76 40 40 47
PAM (mmHg) 100 91 84 55 55 41
GLI (mg/dL) 89 108 57 77 72 84
P(ms) 68 68 68 68
P(mV) 0,37 0,34 0,37 0,41
PR(ms) 136 140 144 132
QRS(ms) 80 76 80 80
QT(ms) 276 264 264 264
R(mV) 2,03 2,52 1,94 1,86
Pós operatório
FC (bpm) 108 75 174 120 138 123 111
ƒ (mpm) 28 30 18 20 18 15 21
TR (°C) 38,2 36,4 38,3 38,3 38,9 38,6 37,9
EVA 0 2 1 1 0 0 0
EGM 0,08 2,39 2,68 1,74 0,87 1,99 1,20
GLI (mg/dL) 89 128 132 123 123 106 95
GS 1 3 2 2 2 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - +
80
Animal 1
FC (bpm) 120 135 120 117 120 120
ƒ (mpm) 50 24 09 09 24 18
TR (°C) 39,4 39,2 37,9 37,8 37,7 37,6
SpO2 (%) 93 88 93 98 96 97
PAS (mmHg) 124 112 118 91 95 107
PAD (mmHg) 79 79 70 57 58 69
PAM (mmHg) 94 90 86 68 70 82
GLI (mg/dL) 79 109 70 81 83 77
P(ms) 60 60 56 60
P(mV) 0,55 0,52 0,44 0,38
PR(ms) 100 108 112 120
QRS(ms) 76 72 72 80
QT(ms) 240 236 248 244
R(mV) 2,33 2,20 2,40 2,26
Pós operatório
FC (bpm) 120 174 180 160 120 141 147
ƒ (mpm) 50 20 24 16 24 21 33
TR (°C) 39,4 38,4 37,9 38,3 38,3 38,6 38,7
EVA 0 1 0 0 0 0 0
EGM 0,08 1,45 0,08 1,99 0,95 1,20 0,08
GLI (mg/dL) 79 116 117 103 100 98 98
GS 1 2 1 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - + - - + +
81
Animal 2
FC (bpm) 148 75 120 126 123 150
ƒ (mpm) 28 36 12 09 21 21
TR (°C) 38,4 38,8 37,7 37,7 37,7 37,7
SpO2 (%) 89 84 95 94 95 94
PAS (mmHg) 140 124 124 129 130 120
PAD (mmHg) 89 91 81 82 74 75
PAM (mmHg) 106 102 95 98 93 90
GLI (mg/dL) 79 100 137 137 140 120
P(ms) 44 56 60 48
P(mV) 0,39 0,39 0,36 0,33
PR(ms) 84 96 92 88
QRS(ms) 72 76 76 76
QT(ms) 252 252 236 252
R(mV) 2,15 1,94 2,63 2,62
Pós operatório
FC (bpm) 148 112 129 132 148 99 160
ƒ (mpm) 28 16 16 16 36 21 28
TR (°C) 38,4 37,6 37,7 38,0 38,5 38,2 38,2
EVA 0 1 1 0 1 1 0
EGM 0,08 1,24 1,99 1,99 2,07 2,07 0,08
GLI (mg/dL) 79 156 136 136 103 114 84
GS 1 3 3 3 1 1 1
AP 1 1 2 2 1 1 1
AL J - - + + + +
82
Animal 3
FC (bpm) 90 64 90 90 90 90
ƒ (mpm) 24 24 15 12 15 15
TR (°C) 38,8 37,5 36,9 36,6 36,1 35,9
SpO2 (%) 85 85 95 93 95 94
PAS (mmHg) 139 122 112 101 107 126
PAD (mmHg) 68 70 70 66 84 79
PAM (mmHg) 92 87 84 78 92 95
GLI (mg/dL) 84 90 46 51 44 88
P(ms) 44 44 44 52
P(mV) 0,24 0,26 0,30 0,27
PR(ms) 108 108 112 124
QRS(ms) 76 72 72 76
QT(ms) 288 272 256 264
R(mV) 1,44 1,45 0,69 0,71
Pós operatório
FC (bpm) 90 128 168 88 120 100 94
ƒ (mpm) 24 20 27 20 24 16 16
TR (°C) 38,8 37,3 38,1 38,1 38,9 38,0 38,1
EVA 0 2 0 0 0 0 0
EGM 0,08 1,02 0,08 0,89 1,02 0,08 0,08
GLI (mg/dL) 84 107 107 104 120 98 91
GS 1 2 1 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - -
83
Animal 4
FC (bpm) 100 92 105 102 90 96
ƒ (mpm) 24 16 09 09 09 15
TR (°C) 38,7 37,8 36,6 36,7 36,7 36,6
SpO2 (%) 92 85 97 98 99 85
PAS (mmHg) 118 131 142 125 89 105
PAD (mmHg) 73 72 94 73 46 63
PAM (mmHg) 88 92 110 90 60 77
GLI (mg/dL) 88 95 55 65 67 59
P(ms) 48 48 44 52
P(mV) 0,32 0,28 0,32 0,33
PR(ms) 112 108 108 120
QRS(ms) 72 76 80 76
QT(ms) 280 236 244 264
R(mV) 1,46 1,94 1,56 1,49
Pós operatório
FC (bpm) 100 88 76 92 100 76 60
ƒ (mpm) 24 16 32 16 20 28 20
TR (°C) 38,7 37,6 37,6 37,5 37,6 37,9 37,5
EVA 0 0 0 0 0 0 0
EGM 2,25 1,74 1,81 0,87 0,87 0,87 1,74
GLI (mg/dL) 88 111 114 144 121 103 100
GS 1 2 2 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - +
84
Animal 5
FC (bpm) 63 60 114 114 114 105
ƒ (mpm) 20 24 09 09 12 18
TR (°C) 38,5 38,6 37,1 37,0 36,8 36,8
SpO2 (%) 96 93 98 99 99 97
PAS (mmHg) 150 134 122 126 111 114
PAD (mmHg) 107 60 75 87 76 78
PAM (mmHg) 121 85 91 100 88 90
GLI (mg/dL) 63 88 76 156 127 137
P(ms) 48 56 60 48
P(mV) 0,23 0,26 0,32 0,29
PR(ms) 108 112 116 108
QRS(ms) 76 76 80 64
QT(ms) 232 244 252 236
R(mV) 1,90 2,08 2,32 2,20
Pós operatório
FC (bpm) 63 180 152 116 100 96 92
ƒ (mpm) 20 16 16 28 24 24 28
TR (°C) 38,5 37,5 36,7 37,5 38,1 38,0 38,6
EVA 0 1 1 1 0 0 0
EGM 0,08 0,95 1,74 1,74 1,74 1,74 1,02
GLI (mg/dL) 63 111 103 107 90 82 76
GS 1 2 2 2 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - + +
85
Animal 6
FC (bpm) 108 120 117 111 105 90
ƒ (mpm) 32 20 09 09 12 21
TR (°C) 38,4 38,7 37,7 37,6 37,6 37,5
SpO2 (%) 97 83 92 94 94 94
PAS (mmHg) 186 116 121 121 109 121
PAD (mmHg) 129 95 81 81 91 61
PAM (mmHg) 148 102 94 94 97 81
GLI (mg/dL) 75 68 48 141 103 89
P(ms) 52 56 60 64
P(mV) 0,52 0,50 0,57 0,59
PR(ms) 108 112 116 124
QRS(ms) 80 84 80 76
QT(ms) 244 248 248 240
R(mV) 1,95 2,39 2,67 2,37
Pós operatório
FC (bpm) 108 171 96 102 180 160 140
ƒ (mpm) 32 12 16 16 18 21 16
TR (°C) 38,4 37,2 37,1 37,7 38,8 38,6 39,2
EVA 0 1 0 0 0 0 0
EGM 0,08 1,00 1,74 1,74 2,55 0,08 0,95
GLI (mg/dL) 75 95 97 111 97 89 99
GS 1 2 1 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - -
86
Grupo 3 (tramadol 2mg/kg + meloxicam 0,1 mg/kg)
Animal 1
FC (bpm) 120 69 96 90 90 90
ƒ (mpm) 18 24 09 09 12 21
TR (°C) 39,3 38,5 37,7 37,6 37,4 37,3
SpO2 (%) 96 93 94 96 95 93
PAS (mmHg) 175 116 102 142 138 141
PAD (mmHg) 87 84 57 90 98 100
PAM (mmHg) 116 68 72 107 111 114
GLI (mg/dL) 79 97 60 81 79 103
P(ms) 52 52 60 48
P(mV) 0,36 0,44 0,55 0,44
PR(ms) 124 124 128 120
QRS(ms) 76 80 84 80
QT(ms) 260 260 268 264
R(mV) 1,90 1,84 1,82 1,70
Pós operatório
FC (bpm) 120 120 72 120 136 111 112
ƒ (mpm) 18 16 15 30 20 18 18
TR (°C) 39,3 35,7 36,7 37,3 37,7 37,3 37,3
EVA 0 1 1 0 0 0 0
EGM 1,22 3,21 2,86 1,22 0,87 1,20 0,08
GLI (mg/dL) 79 126 117 122 94 103 88
GS 1 2 2 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - -
87
Animal 2
FC (bpm) 132 84 105 111 105 129
ƒ (mpm) 28 24 15 12 15 18
TR (°C) 37,8 37,9 36,7 37,0 36,9 36,8
SpO2 (%) 98 98 96 97 94 95
PAS (mmHg) 190 105 121 117 113 115
PAD (mmHg) 104 66 81 78 61 69
PAM (mmHg) 133 79 94 91 78 84
GLI (mg/dL) 65 89 66 70 57 59
P(ms) 52 56 48 52
P(mV) 0,42 0,56 0,49 0,51
PR(ms) 116 124 108 116
QRS(ms) 80 80 76 76
QT(ms) 248 236 228 244
R(mV) 2,06 2,27 2,01 2,00
Pós operatório
FC (bpm) 132 160 159 186 150 188 152
ƒ (mpm) 28 20 24 18 28 36 39
TR (°C) 37,8 36,5 37,0 37,2 38,5 38,2 37,4
EVA 0 1 0 0 0 0 0
EGM 1,13 1,74 1,74 1,74 0,87 1,99 0,08
GLI (mg/dL) 63 109 103 123 111 118 111
GS 1 2 2 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - + +
88
Animal 3

FC (bpm) 124 104 156 102 108 102
ƒ (mpm) 40 26 40 18 15 12
TR (°C) 38,9 38,2 37,2 37,0 36,9 36,7
SpO2 (%) 98 97 91 97 96 96
PAS (mmHg) 142 116 110 124 100 147
PAD (mmHg) 103 51 53 71 51 117
PAM (mmHg) 116 73 72 89 67 127
GLI (mg/dL) 67 70 55 74 89 93
P(ms) 56 60 48 56
P(mV) 0,41 0,45 0,42 0,42
PR(ms) 108 116 108 116
QRS(ms) 76 80 80 76
QT(ms) 252 252 256 256
R(mV) 1,36 2,17 1,46 1,53
Pós operatório
FC (bpm) 124 88 90 132 120 140 112
ƒ (mpm) 40 20 20 20 24 21 32
TR (°C) 38,9 36,2 35,5 36,3 36,1 37,7 37,5
EVA 0 4 3 1 0 0 0
EGM 1,13 4,98 3,30 3,60 0,95 1,89 0,08
GLI (mg/dL) 67 96 131 190 152 115 121
GS 1 3 5 2 2 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - + +
89
Animal 4

FC (bpm) 128 92 99 106 114 117
ƒ (mpm) 48 24 09 21 24 27
TR (°C) 39,6 38,5 37,1 37,0 37,2 36,8
SpO2 (%) 92 92 99 97 96 96
PAS (mmHg) 150 112 113 107 102 106
PAD (mmHg) 81 68 86 68 67 64
PAM (mmHg) 104 86 95 81 79 78
GLI (mg/dL) 95 104 83 75 73 81
P(ms) 48 52 56 60
P(mV) 0,44 0,44 0,47 0,36
PR(ms) 80 108 104 132
QRS(ms) 76 76 72 76
QT(ms) 268 292 272 284
R(mV) 1,34 1,03 1,23 1,13
Pós operatório
FC (bpm) 128 128 80 108 112 124 80
ƒ (mpm) 48 20 20 28 24 16 24
TR (°C) 39,6 37,0 36,9 37,6 38,6 37,8 37,8
EVA 0 3 1 1 0 0 0
EGM 1,13 3,49 3,12 2,43 2,43 2,33 0,08
GLI (mg/dL) 95 137 127 117 104 101 88
GS 1 3 2 2 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - + + +
90
Animal 5

FC (bpm) 100 88 96 102 96 96
ƒ (mpm) 52 28 18 18 15 18
TR (°C) 39,4 38,9 37,3 37,2 37,1 36,9
SpO2 (%) 91 95 92 95 96 96
PAS (mmHg) 114 105 92 128 101 94
PAD (mmHg) 94 53 40 86 55 53
PAM (mmHg) 101 70 57 100 70 67
GLI (mg/dL) 84 122 75 128 196 223
P(ms) 64 48 52 52
P(mV) 0,42 0,34 0,40 0,40
PR(ms) 124 120 128 128
QRS(ms) 88 84 84 88
QT(ms) 284 296 292 292
R(mV) 2,52 1,57 1,53 1,64
Pós operatório
FC (bpm) 100 96 116 116 120 124 112
ƒ (mpm) 52 16 20 20 20 20 60
TR (°C) 39,4 36,4 36,8 37,3 37,8 37,8 38,9
EVA 0 0 0 0 0 0 0
EGM 0,08 1,74 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08
GLI (mg/dL) 84 152 169 110 109 96 89
GS 1 2 2 1 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - +
91
Animal 6

FC (bpm) 88 108 100 99 90 90
ƒ (mpm) 21 16 12 9 9 9
TR (°C) 38,8 37,7 36,1 35,8 35,7 35,5
SpO2 (%) 97 93 98 98 98 98
PAS (mmHg) 147 105 92 86 84 80
PAD (mmHg) 84 56 45 47 41 37
PAM (mmHg) 105 72 61 60 55 51
GLI (mg/dL) 67 75 90 52 89 87
P(ms) 52 60 60 68
P(mV) 0,18 0,17 0,13 0,19
PR(ms) 124 112 108 112
QRS(ms) 76 76 76 80
QT(ms) 300 252 260 264
R(mV) 0,68 0,39 0,68 0,66
Pós operatório
FC (bpm) 88 160 120 124 120 112 112
ƒ (mpm) 21 16 20 24 24 24 20
TR (°C) 38,8 35,2 36,4 36,6 37,3 37,7 37,3
EVA 0 1 1 1 0 0 0
EGM 1,13 3,03 2,09 1,74 1,74 2,86 0,95
GLI (mg/dL) 67 125 115 128 109 96 85
GS 1 3 3 2 1 1 1
AP 1 1 1 1 1 1 1
AL J - - - - - +
92
NORMAS DE PUBLICAÇÃO
93
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
 Política Editorial
 Reprodução de artigos publicados
 Orientação para tramitação de artigos
 Tipos de artigos aceitos para publicação
 Preparação dos textos para publicação
 Formatação do texto
ISSN 0102-0935 versão impressa
 Seções de um artigo
ISSN 1678-4162 versão online
 Taxas de submissão e de publicação
 Recursos e diligências
Política Editorial
O periódico Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia (Brazilian Journal of

Veterinary and Animal Science), ISSN 0102-0935 (impresso) e 1678-4162 (on-line), é editado
pela FEPMVZ Editora, CNPJ: 16.629.388/0001-24, e destina-se à publicação de artigos
científicos sobre temas de medicina veterinária, zootecnia, tecnologia e inspeção de produtos
de origem animal, aquacultura e áreas afins. Os artigos encaminhados para publicação são
submetidos à aprovação do Corpo Editorial, com assessoria de especialistas da área (relatores).
Os artigos cujos textos necessitarem de revisões ou correções serão devolvidos aos autores. Os
aceitos para publicação tornam-se propriedade do Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária
e Zootecnia (ABMVZ) citado como Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. Os autores são responsáveis
pelos conceitos e informações neles contidos. São imprescindíveis originalidade, ineditismo e
destinação exclusiva ao ABMVZ.
Reprodução de artigos publicados
A reprodução de qualquer artigo publicado é permitida desde que seja corretamente

referenciado. Não é permitido o uso comercial dos resultados. A submissão e tramitação dos
artigos é feita exclusivamente on-line, no endereço eletrônico <www.abmvz.org.br>. Não
serão fornecidas separatas. Os artigos encontram-se disponíveis nos endereços
www.scielo.br/abmvz ou www.abmvz.org.br.
Orientação para tramitação de artigo
 Toda a tramitação dos artigos é feita exclusivamente pelo Sistema de publicação online do
ABMVZ no endereço www.abmvz.org.br. Apenas o autor responsável pelo artigo deverá
preencher a ficha de submissão, sendo necessário o cadastro do mesmo no Sistema.
 Toda comunicação entre os diversos atores do processo de avaliação e publicação (autores,
revisores e editores) será feita exclusivamente de forma eletrônica pelo Sistema, sendo o
autor responsável pelo artigo informado, automaticamente, por e-mail, sobre qualquer
mudança de status do artigo.
 A submissão só se completa quando anexado o texto do artigo em Word e em pdf no campo
apropriado. Fotografias, desenhos e gravuras devem ser inseridas no texto e também
enviadas, em separado, em arquivo com extensão jpg em alta qualidade (mínimo 300dpi),
zipado, inserido no campo próprio.
 Tabelas e gráficos não se enquadram no campo de arquivo zipado, devendo ser inseridas no
corpo do artigo. É de exclusiva responsabilidade de quem submete o artigo certificar-se de
que cada um dos autores tenha conhecimento e concorde com a inclusão de seu nome no
mesmo submetido.
94
 O ABMVZ comunicará via eletrônica a cada autor, a sua participação no artigo. Caso, pelo
menos um dos autores não concorde com sua participação como autor, o artigo será
considerado como desistência de um dos autores e sua tramitação encerrada.
Tipos de artigos aceitos para publicação
Artigo científico
É o relato completo de um trabalho experimental. Baseia-se na premissa de que os resultados são

posteriores ao planejamento da pesquisa. Seções do texto: Título (português e inglês), Autores e
Filiação, Resumo, Abstract, Introdução, Material e Métodos, Resultados, Discussão (ou
Resultados e Discussão), Conclusões, Agradecimentos (quando houver) e Referências. O número
de páginas não deve exceder a 15, incluindo tabelas e figuras. O número de Referências não deve
exceder a 30.
Relato de caso
Contempla principalmente as áreas médicas, em que o resultado é anterior ao interesse de sua

divulgação ou a ocorrência dos resultados não é planejada. Seções do texto: Título (português e
inglês), Autores e Filiação, Resumo, Abstract, Introdução, Casuística, Discussão e Conclusões
(quando pertinentes), Agradecimentos (quando houver) e Referências. O número de páginas não
deve exceder a 10, incluindo tabelas e figuras. O número de Referências não deve exceder a 12.
Comunicação
É o relato sucinto de resultados parciais de um trabalho experimental, dignos de publicação,

embora insuficientes ou inconsistentes para constituírem um artigo científico. O texto, com título
em português e em inglês, Autores e Filiação deve ser compacto, sem distinção das seções do
texto especificadas para "Artigo científico", embora seguindo aquela ordem. Quando a
Comunicação for redigida em português deve conter um "Abstract" e quando redigida em inglês
deve conter um "Resumo". O número de páginas não deve exceder a 8, incluindo tabelas e
figuras. O número de Referências não deve exceder a 12.
Preparação dos textos para publicação
Os artigos devem ser redigidos em português ou inglês, na forma impessoal. Para ortografia em
inglês recomenda-se o Webster’s Third New International Dictionary. Para ortografia em
português adota-se o Vocabulário Ortográfico da Língua Portuguesa, da Academia Brasileira de
Letras.
Formatação do texto
 O texto não deve conter subitens em qualquer das seções do artigo e deve ser apresentado
em Microsoft Word, em formato A4, com margem 3cm (superior, inferior, direita e
esquerda), em fonte Times New Roman tamanho 12 e em espaçamento entrelinhas 1,5, em
todas as páginas e seções do artigo (do título às referências), com linhas numeradas. Não
usar rodapé. Referências a empresas e produtos, por exemplo, devem vir, obrigatoriamente,
entre parêntesis no corpo do texto na seguinte ordem: nome do produto, substância,
empresa e país.
Seções de um artigo
Título: Em português e em inglês. Deve contemplar a essência do artigo e não ultrapassar 150
95
dígitos.
Autores e Filiação: Os nomes dos autores são colocados abaixo do título, com identificação da
instituição a que pertencem. O autor para correspondência e seu e-mail devem ser indicados
com asterisco. Nota: O texto do artigo em Word deve conter o nome dos autores e filiação; O
texto do artigo em pdf não deve conter o nome dos autores e filiação.
Resumo e Abstract: Deve ser o mesmo apresentado no cadastro contendo até 2000 dígitos
incluindo os espaços, em um só parágrafo. Não repetir o título e não acrescentar revisão de
literatura. Incluir os principais resultados numéricos, citando-os sem explicá-los, quando for o
caso. Cada frase deve conter uma informação. Atenção especial às conclusões.
Palavras-chave e Keywords: No máximo cinco.
Introdução: Explanação concisa, na qual são estabelecidos brevemente o problema, sua

pertinência e relevância e os objetivos do trabalho. Deve conter poucas referências, suficientes
para balizá-la.
Material e Métodos: Citar o desenho experimental, o material envolvido, a descrição dos

métodos usados ou referenciar corretamente os métodos já publicados. Nos trabalhos que
envolvam animais e/ou organismos geneticamente modificados deverá constar,
obrigatoriamente, o número do protocolo de aprovação do Comitê de Bioética e/ou de
Biossegurança, quando for o caso.
Resultados: Apresentar clara e objetivamente os resultados encontrados.
Tabela: Conjunto de dados alfanuméricos ordenados em linhas e colunas. Usar linhas

horizontais na separação dos cabeçalhos e no final da tabela. O título da tabela recebe
inicialmente a palavra Tabela, seguida pelo número de ordem em algarismo arábico e ponto
(ex.: Tabela 1.). No texto a tabela deve ser referida como Tab seguida de ponto e do número de
ordem (ex.: Tab. 1), mesmo quando se referir a várias tabelas (ex.: Tab. 1, 2 e 3). Pode ser
apresentada em espaçamento simples e fonte de tamanho menor que 12 (o menor tamanho
aceito é 8). A legenda da Tabela deve conter apenas o indispensável para o seu entendimento.
As tabelas devem ser, obrigatoriamente, inseridas no corpo do texto preferencialmente após a
sua primeira citação.
Figura: Compreende qualquer ilustração que apresente linhas e pontos: desenho, fotografia,
gráfico, fluxograma, esquema, etc. A legenda recebe inicialmente a palavra Figura, seguida do
número de ordem em algarismo arábico e ponto (ex.: Figura 1.) e é referida no texto como Fig
seguida de ponto e do número de ordem (ex.: Fig.1), mesmo se referir a mais de uma figura
(ex.: Fig. 1, 2 e 3). Além de inseridas no corpo do texto, fotografias e desenhos devem também
ser enviadas no formato jpg com alta qualidade, em um arquivo zipado, anexado no campo
próprio de submissão na tela de registro do artigo. As figuras devem ser, obrigatoriamente,
inseridas no corpo do texto preferencialmente após a sua primeira citação.
Nota:
Toda tabela e/ou figura que já tenha sido publicada deve conter, abaixo da legenda, informação
sobre a fonte (autor, autorização de uso, data) e a correspondente referência deve figurar nas
Referências.
Discussão: Discutir somente os resultados obtidos no trabalho. (Obs.: As seções Resultados e

Discussão poderão ser apresentadas em conjunto a juízo do autor, sem prejudicar qualquer das
partes e sem subitens).
Conclusões: As conclusões devem apoiar-se nos resultados da pesquisa executada e serem

apresentadas de forma objetiva, sem revisão de literatura, discussão, repetição de resultados e
96
especulações.
Agradecimentos: Não obrigatório. Devem ser concisamente expressados.
Referências: As referências devem ser relacionadas em ordem alfabética, dando-se preferência

a artigos publicados em revistas nacionais e internacionais, indexadas. Livros e teses devem ser
referenciados o mínimo possível, portanto, somente quando indispensáveis. São adotadas as
normas gerais ABNT, adaptadas para o ABMVZ conforme exemplos:
Como referenciar:
1. Citações no texto
A indicação da fonte entre parênteses sucede à citação para evitar interrupção na sequência do
texto, conforme exemplos:
 autoria única: (Silva, 1971) ou Silva (1971); (Anuário..., 1987/88) ou

Anuário... (1987/88)
 ü dois autores: (Lopes e Moreno, 1974) ou Lopes e Moreno (1974)
 mais de dois autores: (Ferguson et al., 1979) ou Ferguson et al. (1979)
 mais de um artigo citado: Dunne (1967); Silva (1971); Ferguson et al. (1979)
ou (Dunne, 1967; Silva, 1971; Ferguson et al., 1979), sempre em ordem
cronológica ascendente e alfabética de autores para artigos do mesmo ano.
Citação de citação: Todo esforço deve ser empreendido para se consultar o documento
original. Em situações excepcionais pode-se reproduzir a informação já citada por outros
autores. No texto, citar o sobrenome do autor do documento não consultado com o ano de
publicação, seguido da expressão citado por e o sobrenome do autor e ano do documento
consultado. Nas Referências, deve-se incluir apenas a fonte consultada.
Comunicação pessoal: Não fazem parte das Referências. Na citação coloca- se o sobrenome do
autor, a data da comunicação, nome da Instituição à qual o autor é vinculado.
2. Periódicos (até 4 autores, citar todos. Acima de 4 autores citar 3 autores et al.):
ANUÁRIO ESTATÍSTICO DO BRASIL. v.48, p.351, 1987-88.
FERGUSON, J.A.; REEVES, W.C.; HARDY, J.L. Studies on immunity to alphaviruses in

foals. Am. J. Vet. Res., v.40, p.5-10, 1979.
HOLENWEGER, J.A.; TAGLE, R.; WASERMAN, A. et al. Anestesia general del canino. Not.
Med. Vet., n.1, p.13-20, 1984.
3. Publicação avulsa (até 4 autores, citar todos. Acima de 4 autores citar 3 autores et al.):
DUNNE, H.W. (Ed). Enfermedades del cerdo. México: UTEHA, 1967. 981p.
LOPES, C.A.M.; MORENO, G. Aspectos bacteriológicos de ostras, mariscos e mexilhões. In:

CONGRESSO BRASILEIRO DE MEDICINA VETERINÁRIA, 14., 1974, São Paulo. Anais...
São Paulo: [s.n.] 1974. p.97. (Resumo).
MORRIL, C.C. Infecciones por clostridios. In: DUNNE, H.W. (Ed). Enfermedades del cerdo.
México: UTEHA, 1967. p.400-415.
NUTRIENT requirements of swine. 6.ed. Washington: National Academy of Sciences, 1968.

97
69p.
SOUZA, C.F.A. Produtividade, qualidade e rendimentos de carcaça e de carne em bovinos de

corte. 1999. 44f. Dissertação (Mestrado em Medicina Veterinária) – Escola de Veterinária,
Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte.
4. Documentos eletrônicos (até 4 autores, citar todos. Acima de 4 autores citar 3 autores et
al.):
QUALITY food from animals for a global market. Washington: Association of American
Veterinary Medical College, 1995. Disponível em: <http://www.org/critca16.htm>. Acessado
em: 27 abr. 2000.
JONHNSON, T. Indigenous people are now more cambative, organized. Miami Herald, 1994.
Disponível em: <http://www.summit.fiu.edu/MiamiHerld-Summit-RelatedArticles/>. Acessado
em: 5 dez. 1994.
Nota: Artigos que não estejam rigorosamente dentro das normas acima não serão aceitos para
avaliação. O Sistema reconhece, automaticamente, como "Desistência do Autor" artigos em
diligência e/ou "Aguardando liberação do autor", que não tenha sido respondido no prazo dado
pelo Sistema.
Taxas de submissão e de publicação
 Taxa de submissão. A taxa de submissão de R$50,00 (cinquenta reais) deverá ser

paga por meio de boleto bancário emitido pelo sistema eletrônico de submissão de
artigos. Ao solicitar o boleto bancário, o autor informará os dados para emissão da
nota fiscal. Somente artigos com taxa paga de submissão serão avaliados. Caso a taxa
não seja quitada em até 30 dias será considerado como desistência do autor.
 Taxa de publicação. A taxa de publicação de R$150,00, por página, por ocasião da
prova final do artigo. A taxa de publicação deverá ser paga por meio de boleto
bancário emitido pelo sistema eletrônico de submissão de artigos Ao solicitar o boleto
bancário, o autor informará os dados para emissão da nota fiscal.
Recursos e diligências
 No caso de o autor encaminhar resposta a diligências solicitadas pelo ABMVZ, ou

documento de recurso, o mesmo deverá constar como a(s) primeira(s) página(s) do texto do
artigo somente na versão em Word. No caso de artigo não aceito, se o autor julgar pertinente
encaminhar recurso, o mesmo deve ser feito pelo e-mail abmvz.artigo@abmvz.org.br.
© 2001-2007 Escola de Veterinária UFMG
Caixa Postal 567

30123-970 Belo Horizonte MG Brasil
Tel: +55 31 3409-2042
Tel: +55 31 3409-2041
abmvz.artigo@abmvz.org.br
98
Pesquisa Veterinária Brasileira

INSTRUÇÕES AOS AUTORES
Os artigos devem ser submetidos através do Sistema

Scholar One, link
<https://mc04.manuscriptcentral.com/pvb-scielo>, com os
arquivos de texto na versão mais recente do Word e
formatados de acordo com o modelo de apresentação
disponíveis no ato de submissão e no site da revista (www. pvb.com.br). Devem constituir-se de
resultados de pesquisa ainda não publicados e não considerados para publicação em outro periódico.
Apesar de não serem aceitas comunicações (Short communi-cations) sob a forma de “Notas
Científicas”, não há limite mínimo do número de páginas do artigo enviado.
Embora sejam de responsabilidade dos autores as opiniões e conceitos emitidos nos artigos, o
Conselho Editorial, com a assistência da Assessoria Científica, reserva-se o direito de sugerir ou solicitar
modificações aconselháveis ou necessárias. Os artigos submetidos são aceitos através da aprovação pelos
pares (peer review).
NOTE: Em complementação aos recursos para edição da revista é cobrada taxa de publicação
(paper charge) no valor de R$ 1.500,00 por artigo editorado, na ocasião do envio da prova final, ao
autor para correspondência.
1. Os artigos devem ser organizados em Título, ABSTRACT, RESUMO, INTRODUÇÃO,
MATERIAL E MÉTODOS, RESULTADOS, DISCUSSÃO, CONCLUSÕES, Agradecimentos e
REFERÊNCIAS:
a) o Título deve ser conciso e indicar o conteúdo do artigo; pormenores de identificação científica
devem ser colocados em MATERIAL E MÉTODOS.
b) O(s) Autor(es) deve(m) sistematicamente abreviar seus nomes quando compridos, mas
mantendo o primeiro nome e o último sobrenome por extenso, como por exemplo:
Paulo Fernando de Vargas Peixoto escreve Paulo V. Peixoto (inverso, Peixoto P.V.); Franklin Riet-
Correa Amaral escreve Franklin Riet-Correa (inverso, Riet-Correa F.). Os artigos devem ter no
máximo 8 (oito) autores;
c) o ABSTRACT deve ser uma versão do RESUMO em português, podendo ser mais explicativo,
seguido de “INDEX TERMS” que incluem palavras do título;
d) o RESUMO deve conter o que foi feito e estudado, indicando a metodologia e dando os mais
importantes resultados e conclusões, seguido dos “TERMOS DE INDEXAÇÃO” que incluem palavras
do título;
e) a INTRODUÇÃO deve ser breve, com citação bibliográfica específica sem que a mesma assuma
importância principal, e finalizar com a indicação do objetivo do artigo;
f) em MATERIAL E MÉTODOS devem ser reunidos os dados que permitam a repetição da
experimentação por outros pesquisadores. Em experimentos com animais, deve constar a aprovação do
projeto pela Comissão de Ética local;
g) em RESULTADOS deve ser feita a apresentação concisa dos dados obtidos. Quadros (em vez de
Tabelas) devem ser preparados sem dados supérfluos, apresentando, sempre que indicado, médias de
várias repetições. É conveniente expressar dados complexos, por gráficos (=Figuras), ao invés de
apresentá-los em Quadros extensos;
h) na DISCUSSÃO devem ser discutidos os resultados diante da literatura. Não convém mencionar
artigos em desenvolvimento ou planos futuros, de modo a evitar uma obrigação do autor e da revista de
publicá-los;
i) as CONCLUSÕES devem basear-se somente nos resultados apresentados;
j) Agradecimentos devem ser sucintos e não devem aparecer no texto ou em notas de rodapé;
k) a Lista de REFERÊNCIAS, que só incluirá a bibliografia citada no artigo e a que tenha servido
como fonte para consulta indireta, deverá ser ordenada alfabética e cronologicamente, pelo sobrenome do
primeiro autor, seguido dos demais autores (todos), em caixa alta e baixa, do ano, do título da publicação
citada, e, abreviado (por extenso em casos de dúvida), o nome do periódico ou obra, usando sempre como
exemplo os últimos fascículos da revista (www.pvb.com.br).
2. Na elaboração do texto devem ser atendidas as seguintes normas:
a) A digitação deve ser na fonte Cambria, corpo 10, entre-linha simples; a página deve ser no
formato A4, com 2cm de margens (superior, inferior, esquerda e direita), o texto deve ser corrido e não
deve ser formatado em duas colunas, com as legendas das Figuras no final (logo após as
REFERÊNCIAS). As Figuras e os Quadros devem ter seus arquivos fornecidos separados do texto. Os
nomes científicos devem ser escritos por extenso no início de cada capítulo.
99
b) a redação dos artigos deve ser concisa, com a linguagem, tanto quanto possível, no passado e
impessoal; no texto, os sinais de chamada para notas de rodapé serão números arábicos colocados em
sobrescrito após a palavra ou frase que motivou a nota. Essa numeração será contínua por todo o artigo; as
notas deverão ser lançadas ao pé da página em que estiver o respectivo número de chamada, sem o uso
do “Inserir nota de fim”, do Word. Todos os Quadros e todas as Figuras têm que ser citados no texto.
Estas citações serão feitas pelos respectivos números e, sempre que possível, em ordem crescente.
ABSTRACT e RESUMO serão escritos corridamente em um só parágrafo e não devem conter citações
bibliográficas.
c) no rodapé da primeira página deverá constar endereço profissional completo de todos os
autores (na língua do país dos autores), o e-mail do autor para correspondência e dos demais
autores. Em sua redação deve-se usar vírgulas em vez de traços horizontais;
d) siglas e abreviações dos nomes de instituições, ao aparecerem pela primeira vez no artigo, serão
colocadas entre parênteses, após o nome da instituição por extenso;
e) citações bibliográficas serão feitas pelo sistema “autor e ano”; artigos de até dois autores serão
citados pelos nomes dos dois, e com mais de dois, pelo nome do primeiro, seguido de “et al.”, mais o ano;
se dois artigos não se distinguirem por esses elementos, a diferenciação será feita através do acréscimo de
letras minúsculas ao ano. Artigos não consultados na íntegra pelo(s) autor(es), devem ser
diferenciados, colocando-se no final da respectiva referência, “(Resumo)” ou “(Apud Fulano e o
ano.)”; a referência do artigo que serviu de fonte, será incluída na lista uma só vez. A menção de
comunicação pessoal e de dados não publicados é feita no texto somente com citação de Nome e Ano,
colocando-se na lista das Referências dados adicionais, como a Instituição de origem do(s) autor(es). Nas
citações de artigos colocados cronologicamente entre parênteses, não se usará vírgula entre o nome do
autor e o ano, nem ponto-e-vírgula após cada ano, como por exemplo: (Priester & Haves 1974, Lemos
et al. 2004, Krametter-Froetcher et. al. 2007);
f) a Lista das REFERÊNCIAS deverá ser apresentada em caixa alta e baixa, com os nomes
científicos em itálico (grifo), e sempre em conformidade com o padrão adotado nos últimos
fascículos da revista, inclusive quanto à ordenação de seus vários elementos.
3. Os gráficos (=Figuras) devem ser produzidos em 2D, com colunas em branco, cinza e preto, sem
fundo e sem linhas. A chave das convenções adotadas será incluída preferentemente, na área do gráfico
(=Figura); evitar-se-á o uso de título ao alto do gráfico (=Figura).
4. As legendas explicativas das Figuras devem conter informações suficientes para que estas sejam
compreensíveis, (até certo ponto auto explicativas, independente do texto).
5. Os Quadros devem ser explicativos por si mesmos. Entre o título (em negrito) e as colunas deve
vir o cabeçalho entre dois traços longos, um acima e outro abaixo. Não há traços verticais, nem fundos
cinzas. Os sinais de chamada serão alfabéticos, recomendamos, se possível, com “a” em cada Quadro; as
notas serão lançadas logo abaixo do Quadro respectivo, do qual serão separadas por um traço curto à
esquerda.
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CENTRO DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS

CETAMINA TRANSDÉRMICA EM CÃES

DAYANNE ANUNCIAÇÃO SILVA DANTAS LIMA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CETAMINA TRANSDÉRMICA EM CÃES

DAYANNE ANUNCIAÇÃO SILVA DANTAS LIMA

Tese apresentada ao Programa de Pós-

Orientadora: Prof.ª Dr.ª Ana Maria Quessada

Co-orientador: Prof. Dr André Luis Menezes Carvalho

Georg Wilhelm Friedrich Hegel

caminhada és meu desejo maior, meu grande sonho se realizando.

você e quero sempre caminhar ao seu lado.

e coragem, e ao meu irmão, Emílio Lourenço Silva Dantas.

Obrigado por fazerem parte da minha vida!

Ao meu padrasto Zanildo Ferreira Silva, sempre presente em minha vida me

apoiando e compartilhando de grandes momentos.

mim mãe, amiga, confidente, conselheira, minha fortaleza, exemplo de profissional.

A Deus pelo dom divino da vida.

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ........................................................ ix

LISTA DE TABELAS ........................................................................................ x

LISTA DE QUADROS ....................................................................................... xi

LISTA DE FIGURAS ......................................................................................... xii

2. REVISÃO DE LITERATURA ................................................................. 19

2.3. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................. 32

4. CAPÍTULO II: MICROEMULSÃO TRANSDÉRMICA DE

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................... 70

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AINEs – antinflamatórios não esteroidais Qt (µg) – quantidade liberada acumulada

CAPÍTULO I: AVALIAÇÃO DA CINÉTICA DE LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO

Tabela 2. Quantidade permeada acumulada Q (μg) de cetamina S+ em células de

CAPÍTULO II: MICROEMULSÃO TRANSDÉRMICA DE CETAMINA S+ NO

Tabela 3. Análise das médias de frequências cardíaca (FC) e respiratória (ƒ),

Quadro 1. Escala composta para mensuração da dor – escala de Glasgow

Quadro 2. Escala visual analógica .................................................................. 73

CAPÍTULO I: AVALIAÇÃO DA CINÉTICA DE LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO

Figura 2. Cromatogramas de solução de cetamina S+ (a), ME-CET (b) e

Figura 3. Quantidade permeada acumulada de cetamina S+ por unidade de

Em virtude das consequências perniciosas do estresse, recomenda-se a

comportamental com a utilização da Escala de Dor de Glasgow modificada e a

Given the harmful consequences of stress, analgesic administration is recommended to

HUANG et al., 2004; LAURETTI et al., 2005; LUFT; MENDES, 2005;

via espinhal para a administração de substâncias analgésicas como, por exemplo,

2.1.2. Classificação da dor

excitatórios e dificultar o tratamento, cujo objetivo é modificar a sensação da dor

2.1.3. Consequências da dor

(responsáveis pelas alterações cardíacas e aumento no consumo de oxigênio pelo

2.1.4. Avaliação subjetiva da dor

2.1.5. Controle da dor

entre elas via oral, parenteral (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) e local

de opióides com outros depressores centrais que é prática comum durante a

da sensibilização central, interrompendo a dor antes do seu estabelecimento

distribuição, logo a ação do fármaco é mais rápida. Seu clearance é

Até o momento não foram feitos estudos controlados de dose e resposta

2.2. ESTUDOS DE LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO CUTÂNEA IN VITRO

outro caminho possível para a penetração de fármacos mas, em estudos

hipotermia e reações dermatológicas em cães relacionados ao uso do adesivo de

2.2.2. Pele canina

corneócitos e a ceratina, uma proteína que forma um envoltório celular

fundamentalmente termodinamicamente instável e, eventualmente, irão sofrer

2.2.4. Estudos de liberação e permeação cutânea in vitro

No atinente à liberação do fármaco e à sua penetração nas camadas da pele

da permeação pois não possuem as variação das membranas biológicas como

Figura 1. Célula de difusão de Franz (SILVA et al., 2010).