Consenso Menopausa 2016

Consenso Nacional sobre
MENOPAUSA
2016
4 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016
Prefácio 7
Abreviaturas 9
Definições e Mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério 11
Definições 13
Mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério 15
Manifestações clínicas 16
Exames complementares 21
Tratamentos hormonais 27
Estrogénios 29
Progestativos 32
Indicações 37
Contraindicações 38
Riscos e benefícios 39
Quando iniciar 51
Como vigiar 53
Hormonas bioidênticas 60
Tibolona 61
Moduladores seletivos dos recetores de estrogénios (SERMs) 66
Complexo estrogénico seletivo do tecido (TSEC) - Estrogénios conjugados
e Acetato de Bazedoxifeno 70
Androgénios 74
Terapêutica local 78
Tratamento não hormonal sistémico e local
(Antidepressivos, Fitoestrogénios, Extratos de pólens e outros) 83
Indicações e contraindicações 85
Composição, mecanismo, dose e vias de administração 90
Osteoporose 104
Situações especiais 113
Tumores malignos hormonodependentes 115
Outros tumores malignos ginecológicos 117
Outros tumores 118
Portadoras de mutação BRCA1/2 121
Patologia benigna da mama 122
Patologia ginecológica benigna 125
Tromboembolismo 129
Doença cardiovascular 133
Patologia autoimune 140
Insuficiência ovárica prematura 147
Anexos 157
5 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Alguém disse que o conhecimento humano tem três dimensões:
a amplitude, a profundidade e a atualidade.
As páginas que se seguem pretendem corroborar essa afirmação

Prefácio
Em Janeiro de 2015, a direção da Sociedade Portuguesa de Ginecologia (SPG) propôs em As-

sembleia Geral, a criação da Secção Portuguesa de Menopausa, num modelo semelhante a
todas as outras Secções que integram a SPG. Por se tratar de uma área da medicina da mulher
tão relevante e representativa da sociedade, a proposta foi aprovada e, no XIII Congresso Na-
cional de Ginecologia realizado nos dias 4 a 6 de Junho de 2015, foi eleita a atual direção da
Secção Portuguesa de Menopausa.
É objetivo desta Secção, ter um papel dinamizador na área da Saúde da Mulher após a meno-
pausa e debater ideias de forma clara e consensual, quer a nível da especialidade de Ginecolo-
gia /Obstetrícia, quer a nível da Medicina Geral e Familiar
Numa era em que a esperança de vida da mulher tem aumentado progressivamente, importa
investir na qualidade de vida após a menopausa, já que cerca de um terço desse período irá
decorrer nessa fase. A menopausa representa um evento fisiológico, mas sabe-se que a ela es-
tão associados uma variedade de sintomas que interferem com o bem-estar, podendo limitar
o desempenho das atividades quotidianas, numa etapa em que, à mulher, é reconhecido um
papel preponderante, não só a nível pessoal e familiar como também no campo profissional.
É conhecida a relação entre o hipoestrogenismo e o desenvolvimento de doenças crónicas
como a osteoporose e a doença cardiovascular, reconhecidas causas major de morbilidade e
mortalidade na mulher, situações estas que podem ser prevenidas através de uma abordagem
adequada desde os estádios iniciais da menopausa.
Atentos a esta problemática, um grupo de cerca de trinta ginecologistas colaboraram na atua-
lização do Consenso Nacional sobre Menopausa, já que o documento existente era de 2004,
pelo que a sua revisão se tornou obrigatória. Embora a tarefa se viesse a revelar árdua, foi ao
mesmo tempo profundamente desafiante para este grupo de especialistas.
Como em todos os consensos houve uma pesquisa bibliográfica exaustiva e uma profícua dis-
cussão de ideias, até atingir um texto final que se pretendeu pautar por rigor científico.
O objetivo é fornecer linhas de orientação para a prática clínica, respeitando e, nunca preten-
dendo sobrepor-se, à individualização da terapêutica e à relação médico doente. De toda esta
dinâmica saiu um documento de texto com cinco capítulos, o primeiro diz respeito à definição,
clínica e diagnóstico; o segundo sobre a terapêutica hormonal sistemica e local, tibolona, SER-
Ms e TSEC; o terceiro grupo sobre terapêutica não hormonal sistémica e local e osteoporose; o
quarto grupo sobre abordagem da menopausa em condições especiais tais como as doenças
oncológicas, patologia ginecológica benigna, tromboembolismo, doenças cardiovasculares e
doenças autoimunes; e um último capítulo dedicado à insuficiência ovárica prematura.
Resta-me agradecer a todos os colegas que participaram neste consenso por todo o entusias-
mo e interesse demonstrados bem como a plena disponibilidade, sem o qual esta tarefa teria
sido impossível
Sentimos assim, que desta forma, poderemos todos juntos ajudar a alterar o panorama da
Menopausa em Portugal e contribuir para a Saúde e bem-estar da Mulher nesta fase da vida.
Fernanda Geraldes
Presidente da Secção Portuguesa de Menopausa da SPG
Abreviaturas:
AHA American Heart Association

AIT Acidente isquémico transitório
AVC Acidente vascular cerebral
AMP Acetato de medroxiprogesterona
BZA bazedoxifene acetate
DCV Doença cardiovascular
DEXA Dual-energy X-ray absorptiometry
DGS Direção Geral de Saúde
DHEA Dehidroepiandrosterona
DOPS Danish Osteoporosis Prevention Study
DMO Densidade mineral óssea
ELITE Early versus Late Intervention Trial with Estradiol
EEC Estrogénios equinoconjugados
E Estrogénios
EAM Enfarte agudo do miocárdio
EMA European Medication Agency
EP Estroprogestativo
EPIC European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition
FDA Food and Drug Administration
FOP Falência ovárica prematura
FRAX Fracture Risk Assessment Tool
FSDS Female Sexual Distress Scale
FSH Hormona folículo-estimulante
FSFI Female Sexual Function Index
HAM Hormona antimulleriana
HTA Hipertensão arterial
HUA Hemorragia uterina anómala
IA Inibidores de aromatase
IMAO Inibidores da monoamina oxidase
IMC Índice de massa corporal
IMS International Menopause Society
IOP Insuficiência ovárica prematura
LIBERATE Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability
Endpoints
LIFT Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone
KEEPS Kronos Early Estrogen Prevention Study
MWS Million Women Study
NAMS North American Menopause Society
PA Pressão arterial
PCR Proteína Creativa
PEPI Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention
RCT Randomized Controlled Trial
RA Recetores de androgénios
RE Recetores de estrogénios
RP Recetores de progesterona
RG Recetores dos glucocorticoides
SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators
SGUM Síndrome genito-urinária da menopausa
SPRMS Selective Progesterone Receptor Modulator
SHBG Sex hormone binding globulin
SIU Sistema intrauterino
SNRI Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors
SOP Síndrome do ovário poliquístico
SSRI Selective serotonin re-uptake inhibitors
STEAR Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator
STRAW Stages of Reprodutive Aging in Women
SVM Sintomatologia vasomotora da menopausa
TEV Tromboembolismo venoso
TSECs Tissue Selective Estrogen Complex
TH Terapêutica hormonal
THEBES Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study
WHI Women Health Initiative
Definições
Mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério
Coordenador: José Martinez de Oliveira, Relatora: Ana Rosa Costa

Ana Casquilho, Eunice Capela, Isabel Marques, Manuela Mesquita

Definições:
Menopausa
Última menstruação, resultante do esgotamento do património folicular funcionante do ová-
rio. Traduz falência ovárica, definitiva. Em termos clínicos, que constituem a sua definição
primária, diagnostica-se após um ano de amenorreia sem outra causa suspeitada e demons-
trável.
Habitualmente ocorre entre os 45 e 55 anos.
Menopausa Iatrogénica
A que é consequente à destruição do património folicular ovárico por métodos variados (qui-
mio ou radioterapia), incluindo a remoção cirúrgica (menopausa cirúrgica)
Menopausa Precoce
A que ocorre antes dos 45 anos, mas depois dos 40.
Insuficiência ovárica prematura

A que ocorre antes dos 40 anos.
Menopausa Tardia
A que ocorre depois dos 55 anos.
Pré-menopausa
Em sentido geral inclui toda a idade fértil até à menopausa. Mais frequentemente, em sentido
estrito, refere-se ao período de tempo decorrido entre o início do declínio da função ovárica e
a menopausa (Estádios -5 a -3 STRAW).
Perimenopausa/Transição menopáusica
Período de tempo variável, entre 4 a 8 anos, que engloba até um ano após a menopausa, e
durante o qual, quando presente, é mais florido o quadro clínico (E -2,-1,+1a STRAW).
Pós-menopausa
É o período que se inicia com a última menstruação. Dividido em precoce, até 6 anos após a
última menstruação, e tardio, os restantes anos.
Climatério
É o período da vida da mulher de transição entre o pleno potencial e a incapacidade repro-
dutiva, ao longo do qual ocorre um declínio progressivo da função ovárica. Com frequência
está associado a um conjunto de sinais e/ou sintomas (irregularidades menstruais, afronta-
mentos, suores noturnos, alterações do humor e do sono, entre outros) que no seu conjunto

caracterizam a “síndrome climatérica”. Compreende três fases (pré, peri e pós-menopausa)
cuja individualização não é linear.

Mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério
O climatério corresponde à transição entre a fase reprodutiva, com regular funcionamento do

ciclo genital (menstrual), para o seu termo absoluto, já sem folículos funcionais. A menopausa
é um verdadeiro biomarcador da transição da plena capacidade reprodutiva para a senescên-
cia ovárica. Dos cerca de 700 mil folículos ováricos existentes ao nascimento restam 300 mil
na puberdade, que por mecanismo ovulatório mas sobretudo por atrésia, praticamente se es-
gotam na menopausa.
A definição de menopausa é clínica e retrospetiva, após amenorreia de um ano.
A idade de estabelecimento da menopausa é em média de 51 anos nos países europeus (Ba-
ber, Panay, & Fenton, 2016). A menopausa pode decorrer no seu período usual (menopausa
fisiológica), tardiamente, se após os 55 anos (menopausa tardia) ou precocemente, se antes
dos 45 (menopausa precoce), designando-se prematura se anterior aos 40 anos de idade.
Esta, associa -se a risco aumentado de morbilidade e mortalidade prematura. A incidência é
de 1% abaixo dos 40 anos e 0,1% abaixo dos 30 anos. A etiologia pode ser genética, por defi-
ciências enzimáticas, doenças autoimunes, secundária a quimio e/ou radioterapia, infeções,
menopausa cirúrgica, histerectomia e embolização das artérias uterinas (Baber et al., 2016;
NICE, 2015; Welt, 2015).
A menopausa é particularmente relevante como episódio marcador da evolução biológica da
mulher, marco de relevância fisiológica e clínica. Esta evolução foi recentemente englobada
e esquematizada no conceito de fases evolutivas, na sigla anglo-saxónica STRAW (Stages of
Reproductive Aging in Women) com um total de 10 estádios específicos, descritos na figura 1
(Baber et al., 2016; Coney, 2016).
Estes critérios aplicam-se à maioria das mulheres mas não a todas, sendo exceções: mulheres
com SOP, insuficiência ovárica prematura, mulheres submetidas a ablação endometrial, oofo-
rectomia unilateral e/ou histerectomia (Baber et al., 2016).
Os sintomas da menopausa não são usados para determinar o estádio porque se iniciam na
pré-menopausa e podem durar vários anos após a menopausa.
A contagem de folículos antrais, doseamento de FSH, HAM e inibina B são incluídos como crité-
rios suplementares mas não essenciais para o diagnóstico de menopausa, sendo importantes
para a avaliação da fertilidade. Após cirurgia pélvica há elevação temporária dos níveis de FSH
pelo que o seu doseamento só deverá ser efetuado após 3 meses (Baber et al., 2016).

Ciclos menstruais Ciclos menstruais Alterações subtis Ciclos menstruais Intervalos de ・Níveis de FSH ・Níveis de FSH
variáveis/regulares regulares na duração/fluxo com duração amenorreia variáveis mas estabilizam
do ciclo menstrual variável, maiores elevados ・Níveis de HAM
Ciclos menstruais diferença na de 60 dias ・Níveis de HAM muito baixos
regulares duração dos ciclos baixos ・Níveis de Inibina
persistentemente
・Níveis de FSH ・Níveis de Inibina B muito baixos
・Níveis de FSH ・Níveis de FSH >7 dias B baixos ・Muita baixa
>25UI/L
baixos variáveis
・Níveis de HAM ・Muita baixa contagem
・Níveis de HAM ・Níveis de HAM
・Níveis de FSH baixos contagem de folículos
baixos baixos
・Níveis de Inibina
variáveis mas ・Níveis de Inibina de folículos antrais
・Baixa contagem elevados antrais
B baixos B baixos
de folículos ・Níveis de HAM ・Baixa contagem
antrais ・Baixa contagem Aparecimento
baixos de folículos Sintomatologia
de folículos
・Níveis de Inibina antrais vasomotora mais de sintomas
antrais urgenitais
B baixos provável
・Baixa contagem Sintomatologia
de folículos vasomotora
antrais provável
Estádio
-5 -4 -3b -3a -2 -1 0 +1a +1b +1c +2
Tardio Tardio
Precoce Pico Precoce Tardio Precoce
Período Reprodutivo (duração variável) Transição menopáusica Pós-menopausa
Perimenopausa
Último
período
Menarca menstrual
Anos
Duração de vida
variável 1-3 anos 2 anos (1+1) 3-4 anos restantes
Critérios principais Critérios discordantes Características descritivas
Figura 1: STRAW (Stages of Reproductive Aging in Women) com um total de 10 estádios.
Este período (climatério) tem caracteristicamente várias fases sucessivas, iniciando-se por um
período variável de alteração do padrão de duração dos ciclos, e por perda de “sensibilidade”
um aumento dos níveis de FSH e diminuição dos de AMH e Inibina B, com redução progressi-
va do número de folículos ováricos antrais (fase climatérica pré-menopáusica precoce), a que
se segue um agravamento das alterações indicadas, com ciclos longos e níveis basais de FSH
superiores a 25 UI/ml (climatério pré-menopausa tardio) sendo característico desta fase o es-
tabelecimento de alterações de instabilidade vasomotora. Com o decorrer do tempo deixa de
existir ciclo menstrual e surge a amenorreia definitiva.
Manifestações clínicas
A sintomatologia do climatério relaciona-se com a diminuição da reserva folicular ovárica e
consequente hipoestrogenismo. A curto prazo há a destacar a sintomatologia vasomotora,
as alterações do sono e emocionais. A médio prazo pode surgir a síndrome génito-urinária
(SGUM) da menopausa e possivelmente alterações cutâneas. Como repercussões mais tar-
dias, destacam-se as complicações cardiovasculares, a osteoporose e doenças neuro cognitivas

como a Doença de Alzheimer (Coney, 2016; Daan & Fauser, 2015; Susan R. Davis et al., 2015;
NICE, 2015).
Irregularidades menstruais
Os primeiros sinais correspondem a carência de progesterona por ciclos anovulatórios, e mais
tarde hipoestrogenismo.
As alterações do ciclo menstrual, podem iniciar-se 4 a 8 anos antes da menopausa, existindo
inicialmente encurtamento da periodicidade e a menstruação difere do padrão habitual no
que respeita à duração e quantidade de fluxo. Mais tardiamente a maior frequência de ci-
clos anovulatórios introduz uma tendência para aumento da duração dos ciclos, ausência de
menstruação e frequentemente um padrão de HUA. Durante esta fase, apesar de diminuída
a fertilidade das mulheres mantém-se, até 25% dos ciclos podem ser ovulatórios, pelo que é
importante a manutenção de uma contraceção adequada. Em situações de HUA é indispen-
sável a exclusão de outras patologias relevantes, nomeadamente aquelas que surgem mais
frequentemente em mulheres com idades próximas da menopausa, como os leiomiomas,
adenomiose, hiperplasia ou cancro do endométrio (1- 14%) (Baber et al., 2016; Susan R. Davis
et al., 2015; Makara-Studzi ka, Kry -Noszczyk, & Jakiel, 2014).
Sintomas vasomotores (afrontamentos, suores noturnos)

Ocorrem na transição menopáusica e afetam mais de 70% das mulheres, sendo frequentes
ou intensos em mais de 30% e parecem correlacionar-se com doença cardiovascular subclí-
nica e valores de tensão arterial mais elevados (Thurston et al., 2016). Relacionam-se com os
níveis de estrogénios circulantes. São episódios de vasodilatação cutânea da parte superior
do tronco, pescoço e face, com duração variável. Começam tipicamente por uma sensação
súbita de calor durante cerca de 2 a 4 minutos, associada frequentemente a sudorese profu-
sa e ocasionalmente a palpitações; seguida por vezes de calafrios, tremores e sensação de
ansiedade.
Evidenciam predomínio noturno podendo interferir com o sono. A frequência é variável, po-
dendo surgir até cerca de 20 vezes por dia (Susan R. Davis et al., 2015; Dhanoya et al., 2016;
R. Santen, Loprinzi, & Casper, 2016).
A sua duração média é de 7 a 10 anos e cerca de 10% das mulheres mantêm sintomas vaso-
motores por mais de 12 anos, sendo que estes podem persistir por várias décadas (Dhanoya
et al., 2016; NICE, 2015).
São frequentes na perimenopausa sobretudo na pós-menopausa imediata, e mais intensos
aquando de ooforectomia bilateral antes da menopausa.
A ocorrência e intensidade da sintomatologia varia grandemente entre as mulheres, depen-
dendo de fatores genéticos, ambientais, raciais, estilo de vida (sedentarismo e hábitos ta-
bágicos) e antropométricos (obesidade, sobretudo central). A intensidade da vasodilatação
varia ainda com a intensidade do estímulo causal, bem assim como o tom da pele, a tempe-
ratura, a visibilidade dos vasos subcutâneos e a sua capacitância em eritrócitos.

Resultam duma disfunção do centro termorregulador hipotalâmico, induzida por carên-
cia estrogénica, mas não exclusivamente.
Múltiplos medicamentos podem provocar alterações vasomotoras, nomeadamente fár-
macos vasodilatadores (inibidores da 5-fosfodiesterase, nitroglicerina, bloqueadores
dos canais de cálcio), estimulantes prostaciclínicos (ácido nicotínico), metoclopramida,
quimioterápicos, hormonas tiroideias, glucocorticóides, entre outros, sendo particular-
mente susceptíveis a efeito ampliador da ingestão de álcool e de alguns alimentos e
especiarias (Kaunitz & Manson, 2015; Krause & Nakajima, 2015).
Embora as mulheres com maior índice de massa corporal tenham níveis mais elevados
de estrogénios têm paradoxalmente fenómenos vasomotores de maior intensidade.
As alterações vasomotoras, não só podem estar ausentes como serem ligeiras (que não
perturbam o dia-a-dia), moderadas (que interferem com as atividades quotidianas) ou
intensas (afetando a qualidade de vida).
Alterações cognitivas e do humor

Diversos estudos sugerem que a perimenpausa e a pós-menopausa se associam a dimi-
nuição da memória verbal, dificuldade na concentração e da fluência verbal fonémica
(Victoria N. Luine, 2014; Maki, 2015; M. T. Weber, Maki, & McDermott, 2014).
Existem estudos que são consistentes com o facto de que os estrogénios medeiam as
funções cognitivas dependentes do hipocampo e córtex pré-frontal, o que pode de al-
gum modo explicar que apesar da incidência de depressão major ser similar nas mulhe-
res pré e pós menopausa sejam mais frequentes os sintomas depressivos na transição
menopáusica e menopausa precoce (Baber et al., 2016; R. Santen et al., 2016).
No entanto, a perimenopausa associa-se frequentemente a eventos sociais e emocio-
nais, com impacto na sintomatologia psicológica como, eventuais dificuldades relacio-
nais do casal, filhos a deixarem o lar, alteração de responsabilidade no emprego, doença
ou morte de familiar.
Perturbações do sono
O sono é um estado fisiológico que se deteriora com a idade: ocorrendo uma progres-
siva diminuição tanto na qualidade quanto na quantidade do sono – são frequentes as
queixas de dificuldade em iniciar e manter o sono, com o acordar frequente durante a
noite e o despertar cedo, ou por outro lado a sensação de que o sono não é reparador
(Bruyneel, 2015; Lord, Sekerovic, & Carrier, 2014; Xu, Lang, & Rooney, 2014).
A insónia é referida por 46-48% das mulheres na pós-menopausa em comparação com
38% nas pré-menopáusicas. A qualidade do sono pode ser alterada por vários fatores:
sintomatologia vasomotora, alterações dos níveis hormonais, anomalias do ritmo cir-
cadiano, alterações do humor, condições médicas associadas e estilo de vida (Jehan et
al., 2015).

Epilepsia e cefaleias
A prevalência das cefaleias diminui após a menopausa, no entanto as mulheres sob TH podem
voltar a referir este sintoma (Baber et al., 2016).
Mulheres em idade reprodutiva com epilepsia têm crises variáveis com o ciclo menstrual e
constata-se diminuição das crises após a menopausa. A TH pode no entanto aumentar a fre-
quência de convulsões (Erel & Guralp, 2011).
Síndrome génito-urinária da menopausa/Atrofia vulvovaginal

A SGUM proposta pela North American Menopause Society (NAMS) em 2014 para substituir
o que anteriormente se designava por atrofia vulvovaginal, define-se como um conjunto de
sintomas e sinais associados ao decréscimo dos estrogénios e outras hormonas sexuais envol-
vendo alterações dos grandes e pequenos lábios, clitóris, vestíbulo/introito, vagina, uretra e
bexiga. A síndrome pode incluir mas não está limitada a queixas de secura, ardor e irritação
local; sintomas sexuais como ausência de lubrificação, desconforto ou dor dificultando o ato
sexual; e sintomatologia urinária como urgência, disúria e infeções urinárias recorrentes (Ne-
ves-e-Castro et al., 2015)(Baber et al., 2016)(Bachmann & Santen, 2016).
A gravidade dos sintomas varia entre ligeira e debilitante não estando confinados às mulheres
sexualmente ativas, sendo a secura vaginal o mais frequente (Portman & Gass, 2014).
A sintomatologia do trato urinário inferior e a incontinência urinária têm sido associadas ao
envelhecimento sistémico e à menopausa. A infeção urinária de repetição afeta 5-17% das
mulheres pós-menopáusicas e a bacteriúria assintomática chega a estar presente em 20%
das mulheres (Baber et al., 2016).
Interferência no padrão sexual

A idade e diminuição dos níveis de estrogénios têm efeito negativo na função sexual e qua-
lidade de vida mas outros fatores como: a existência de comorbilidades, medicação, fatores
psicológicos e diminuição da autoestima associada à mudança da imagem corporal, fatores
psicológicos e socio-relacionais também devem ser avaliados (Baber et al., 2016)(Nappi & Pa-
lacios, 2014).
Muito embora a maioria das mulheres permaneça sexualmente ativa durante o climatério,
um número significativo, 60% - refere um decréscimo na atividade sexual, desejo hipoativo e
evitamento sexual (Makara-Studzi ka et al., 2014). Podem também estabelecer-se após a me-
nopausa perturbações do orgasmo e da excitação e mais tardiamente, com maior frequência,
dispareunia (síndrome doloroso génito-pélvico).
Desejo hipoativo manifesta-se por diminuição das fantasias ou pensamentos sexuais e dimi-
nuição da iniciativa e/ou reciprocidade para qualquer atividade sexual, atingindo na perime-
nopausa uma prevalência de 40-50%.
Dispareunia, dor persistente e recorrente durante o coito afeta 30-40% das mulheres na peri-
menopausa e é, na maioria dos casos, resultante da atrofia e menor lubrificação decorrente do
hipoestrogenismo (da Silva Lara et al., 2009).

Alterações cutâneas
Foram detetados recetores de estrogénios em vários elementos cutâneos como queratinócitos,
melanócitos, fibroblastos e glândulas sebáceas. Após a menopausa verifica-se uma diminui-
ção importante do colagénio tecidular, cursando com pele mais fina e perda da viscoelastici-
dade. Consequentemente após a menopausa pode surgir uma aceleração no envelhecimen-
to da pele, com aumento das rugas (Baber et al., 2016).
Alterações cardiovasculares e metabólicas

A incidência de doença cardiovascular aumenta consideravelmente, sendo a principal
causa de morte na pós-menopausa (Bassuk & Manson, 2014; Douglas & Poppas, 2016;
Ouyang, Michos, & Karas, 2006). O risco de DCV pode ser avaliado pelo score de risco CV
da NAMS ou Score Risk Charts- European Society of Cardiology ou pelo Guia de Sevilha de
2008 ou Joint British Societies Risk assessment Tool-JBS 3.
O aumento do risco cardiovascular parece ser determinado pela síndrome metabólica
mais prevalente após a menopausa da qual todos os componentes (obesidade visceral,
dislipidémia, hipertensão arterial, alterações do metabolismo glicídico) se associam a
maior incidência não só de doenças cardiovasculares, mas também da doença cerebro-
vascular, doença arterial periférica/ claudicação intermitente e aneurismas da aorta
(Mendes, Theodoro, Rodrigues, & Olinto, 2012).
A Síndrome é definida pela conjunção de três ou mais dos seguintes parâmetros:
• Circunferência da cintura superior a 88 cm
• PA sistólica superior a 130 mmHg ou PA diastólica superior a 85mmHg
• Glicemia em jejum superior a 100 mg/dl
• HDL colesterol inferior a 50 mg/dl
• Triglicerídeos com valor superior a 150mg/dl
A alteração do balanço hormonal na pós-menopausa resultado de hipoestrogenismo ab-
soluto e hiperandrogenismo relativo com aumento do colesterol LDL e dos triglicerídeos e
diminuição dos níveis do colesterol HDL tem como consequência uma alteração negativa
do perfil aterogénico com aumento do risco cardio e cerebrovascular (Stachowiak, Perty
ski, & Perty ska-Marczewska, 2015; Vryonidou, Paschou, Muscogiuri, Orio, & Goulis,
2015).
É frequente o aparecimento de hipertensão arterial antes inexistente ou dificuldade no
controlo da mesma se pré-existente. A HTA é um fator de risco independente, linear e
contínuo no risco cardiovascular na pós menopausa.
É frequente o aparecimento de diabetes tipo 2 com aumento da glicémia mas também
com hiperinsulinémia por aumento da resistência celular à insulina, fruto do aumento da
gordura visceral. Este aumento da gordura visceral é responsável por estado inflamatório
crónico e um ambiente propício à disfunção endotelial.
O aumento de peso frequentemente atribuído às alterações hormonais da menopausa
não é confirmado por vários estudos longitudinais e cruzados, sendo o aumento de cer-

ca de 0,5 Kg/ano relacionado com fatores como: urbanização, baixo nível educacional,
sedentarismo, multiparidade, história familiar e privação de sono. As alterações hormo-
nais da menopausa associam-se a aumento da circunferência abdominal e deposição de
gordura central. A percentagem de massa gorda, troncular e visceral também aumenta
nas mulheres com IMC normal, na transição da menopausa. A redistribuição de gordura
com deposição abdominal resulta em transformação do padrão ginecóide em androide
(Al-Safi & Santoro, 2014; Baber et al., 2016; S. R. Davis et al., 2012; Gravena et al., 2013).
Consequências osteoarticulares
Repercussões articulares – Osteoartrite é um processo inflamatório e degenerativo ar-
ticular que evolui de maneira progressiva. Apesar de não existir associação clara entre
os níveis de estrogénios e risco de osteoartrite, são frequentes as queixas de dores ar-
ticulares após a menopausa e há maior prevalência e incidência de osteoartrites nas
mulheres do que nos homens. Foram detetados recetores alfa e beta nos condrócitos e
sinoviócitos (Baber et al., 2016).
Repercussões ósseas – A osteoporose é uma doença esquelética sistémica caraterizada
por: diminuição da massa óssea; alterações da microarquitectura e fragilidade esque-
lética. Como consequência diminui a resistência do osso e aumenta o risco de fratura.
A doença é assintomática até ocorrer a primeira fratura. Ocorrendo a fratura, existe en-
tão incapacidade funcional, dor ou deformidade física e mesmo risco de vida.
Hipoestrogenismo e idade contribuem para a osteoporose. Após a menopausa há uma
aceleração da perda de massa óssea, mais intensa nos primeiros 5 anos. Nas mulheres
de 60 anos ou mais, cerca de 35% poderão sofrer fratura vertebral, a manifestação mais
comum e das mais precoces; 18% fratura da anca, a complicação mais grave e direta-
mente relacionada com densidade mineral óssea (DMO) (Baber et al., 2016; Bousson et
al., 2015; Crandall, 2015; Lohana & Samir, 2016).
A osteoporose é uma doença esquelética sistémica que aumenta o risco de fratura, de-
finida por T- score inferior a -2,5 ou presença de fratura por fragilidade.
Estudos complementares
Para o diagnóstico prático não são em regra requeridos estudos complementares. Po-
rém, a combinação de níveis elevados de FSH (> 25 UI/L) e baixos de estradiol (< 20 pg/
ml ) na ausência de fatores de interferência, dão consistência ao diagnóstico (Stuenkel,
2015).
A determinação dos níveis séricos de FSH e de estradiol pode ser útil na confirmação do
diagnóstico de menopausa nas mulheres com idade entre os 40 e 45 anos com sinto-
matologia, incluindo alteração do ciclo menstrual ou nas mulheres de idade inferior aos
40 anos em que haja suspeita de menopausa, nestes casos devem ser determinados os
níveis de FSH em pelo menos duas ocasiões separadas de 4-6 semanas, sendo critério
diagnóstico valores superiores a 40UI/l (Baber et al., 2016; NICE, 2015).

Quando indicado efetuar diagnóstico diferencial, a determinação de análises comple-
mentares podem ser solicitadas (beta-hCG, prolactina e hormonas tiroideias).
Evidência
Nível de
Recomendações Grau
Evidência
Os critérios STRAW +10 aplicam-se à maioria mas não a todas as

II B
mulheres
O aumento de peso não é provocado pela menopausa mas após a

I menopausa ocorre aumento da massa gorda total e intra-abdomi- A
nal mesmo em mulheres com IMC normal
As alterações do sono são comuns durante a menopausa, muitas

vezes associadas aos sintomas vasomotores, podem também sur-
gir na ausência destes
Tipicamente a menopausa surge associada a um aumento da inci-

I A
dência de perturbações de humor e de sintomas depressivos
Os sintomas vasomotores manifestam-se essencialmente na par-

te superior do tronco, pescoço e face, com duração variável, em
II B
regra inferior a 5 minutos, acompanhados de sudorese profusa.
Evidenciam predomínio noturno e têm frequência variável
A SVM pode ser frequente e severa, afetando o sono e qualidade

II de vida das mulheres, sendo atualmente consideradas um marca- B
dor de DCV subclínica
A DCV é a principal causa de morte após a menopausa devendo

II ser avaliado o risco CV em todas as mulheres usando uma das fer- B
ramentas disponíveis
A sintomatologia génito-urinária tem um impacto negativo na

II B
função sexual e qualidade de vida das mulheres
O diagnóstico de insuficiência ovárica prematura/menopausa pre-

matura, baseia-se na determinação de níveis de FSH superiores
II a 40 UI/l em duas ocasiões com intervalo de 4-6 semanas. Estas B
mulheres têm risco aumentado de DCV, osteoporose, alterações
cognitivas, demência e Parkinsonismo

Nível de
Evidência
Os estrogénios têm efeito no tecido conjuntivo e o aumento de

osteoartrite poliarticular nas mulheres após a menopausa sugere
um efeito importante dos estrogénios na homeostase da cartila-
gem
A osteoporose é uma doença esquelética sistémica que aumenta

I o risco de fratura, definida por T-score inferior a -2,5 ou presença A
de fratura por fragilidade
O risco individual de fratura em 10 anos pode ser estimado pelo

modelo FRAX
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Tratamentos hormonais
Estrogénios, Progestativos, Hormonas bioidênticas,
Tibolona, SERMs, TSEC, Androgénios, Tratamento
local.
Coordenadora: Fernanda Águas, Relatora: Maria João Carvalho

Ana Fatela, Cláudio Rebelo, Diana Arteiro, Élia Santiago, Irina Ramilo, Rita Sequeira Campos
Terapêutica hormonal (estrogénios e progestativos)
Estrogénios
Os estrogénios são hormonas endógenas que atuam essencialmente nos órgãos reprodutores,
e também noutros órgãos e sistemas tais como o cardiovascular, o musculosquelético, o imune,
o gastrointestinal e o neurológico (McEwen, 1999). O estrogénio mais potente no ser humano é o
17ß-estradiol, seguido da estrona e do estriol. O estradiol é o estrogénio predominante na mulher
em idade fértil e é produzido principalmente pelos ovários (Paganini-Hill, 1995).
O nível mínimo de estradiol circulante no ciclo menstrual normal é cerca de 40 pg/ml, sendo de
250 pg/ml no meio do ciclo e de 100 pg/ml na fase lútea. Na pós-menopausa, o estradiol diminui
para níveis inferiores a 20 pg/ml. Em contrapartida, a estrona, que resulta da aromatização no
tecido adiposo da androstenediona, ascende a níveis superiores a 40 pg/ml, tornando-se o estro-
génio predominante nesta fase da vida. A relação estradiol/estrona é inferior a 1 (V N Luine, 1985).
A constatação de que os principais sinais e sintomas do climatério resultam do declínio na pro-
dução de estrogénios, levou à sua utilização como agente terapêutico.
Modo de ação
O seu modo de ação é essencialmente genómico, mediado por recetores de estrogénios (RE)
nucleares. Estes recetores são proteínas com alta afinidade e especificidade para os estrogé-
nios. Foram identificados dois tipos de recetores, o RE-a e RE-b (Jensen et al., 2003).
O estradiol e estrona circulam parcialmente ligados à SHBG e nestas circunstâncias são bio-
logicamente inativos. Os estrogénios livres entram passivamente nas células, onde se ligam
aos recetores nucleares específicos, exercendo a sua função em cada órgão. Estes recetores
apresentam diferente distribuição nos tecidos, o que pode explicar a sua variedade de ações:
RE-a e RE-b – S.N.C. e ovário
RE-a – mama, fígado e útero
RE-a – vasos sanguíneos, osso, pulmão e trato urogenital
O fígado é o principal órgão de conjugação dos estrogénios, com vista à sua subsequente ex-
creção pelo rim. Alguns efeitos dos estrogénios parecem envolver uma ação direta na mem-
brana plasmática em vez de uma modulação genómica. Como estes efeitos rápidos ocorrem
sem interação dos RE são chamados “não genómicos” contudo os sinais iniciados por estes
mecanismos resultam de uma regulação de genes. Foi identificada uma família de recetores
transmembranares da proteína G que são os responsáveis pela resposta direta da membrana
às hormonas esteroides e que explica, por exemplo, a produção de óxido nítrico nas células
endoteliais na presença do estrogénio (via MAP quinase) (McEwen, 1999).
Efeitos dos estrogénios

Sistema cardiovascular
1. Pressão arterial (PA): Pequeno aumento na PA sistólica quando comparado com o
placebo (Anderson et al., 2004).
29 // Tratamentos Hormonais
2. Melhoria do perfil lipídico: diminuição da LDL, aumento da HDL, diminuição da Lipo-
proteína a- Lp(a), principalmente com estrogénio oral.
3. Melhoria da função endotelial, nas mulheres jovens (Rosano, Vitale, & Fini, 2006;
Yeboah, Reboussin, Waters, Kowalchuk, & Herrington, 2007).
4. Melhoria da sensibilidade à insulina.
5. Efeito protrombótico com redução no fibrinogénio, fator VII e anti-trombina III, sobre-
tudo com estrogénio oral, menos afetado pelo transdérmico (Sumino et al., 2006).
6. Aumento da síntese hepática de marcadores vasculares inflamatórios como proteína
C reativa, primariamente com a via oral (Cirillo et al., 2005).
Osteoarticular
Os estrogénios modulam o crescimento ósseo e a sua renovação e os RE foram detetados em
osteoblastos e osteoclastos. Os estrogénios regulam diretamente os osteoclastos através do
seu recetor e podem inibir a libertação de fatores estimulantes dos osteoclastos ou aumentar
a libertação de fatores inibidores dos osteoclastos. Em geral os estrogénios têm um efeito ini-
bidor da reabsorção óssea e assim diminuem o número e atividade dos osteoclastos. Recente-
mente foi descrito um efeito anabólico nos osteoblastos (Jensen et al., 2003).
Função cognitiva
Os recetores de estrogénios foram identificados no cérebro, particularmente no prosencéfalo ba-
sal, local do hipocampo com maior inervação colinérgica. O sistema colinérgico é importante na
regulação da memória e da aprendizagem e o hipocampo medeia a função cognitiva. Em modelos
animais foram identificados vários mecanismos de influência dos estrogénios na função cognitiva:
• O sistema colinérgico é estimulado pelos estrogénios (aumentam a síntese de acetil-
colina) (Henderson, 1997)
• Estimulam os neurónios e a sua capacidade de comunicar e podem contribuir para a
regulação dos genes que influenciam a sobrevivência, diferenciação, regeneração e
plasticidade dos neurónios (Anderson et al., 2004)
• Podem proteger as células nervosas de toxinas externas e podem atuar como um an-
tioxidante para proteger os nervos (Henderson, 1997)
• Podem aumentar os níveis de proteína C reativa (PCR) e a inflamação foi associada
à diminuição da função cognitiva e demência. Os estrogénios aumentam também o
risco de acidente vascular cerebral (AVC), por sua vez, é fator de risco para comprome-
timento cognitivo e demência.
Outros
1. Peso corporal: efeito neutro ou pequeno benefício (Jensen et al., 2003; Kritz-Silvers-
tein & Barrett-Connor, 1996) e sobre a distribuição da gordura corporal o efeito tam-
bém é neutro ou favorável (Haarbo, Marslew, Gotfredsen, & Christiansen, 1991; Kritz-
-Silverstein & Barrett-Connor, 1996).

2. Melhoria do equilíbrio e diminuição risco de queda (Hammar, Lindgren, Berg, Möller,
& Niklasson, 1996).
3. Preservam a espessura e o conteúdo em colagénio da pele na mulher pós menopau-
sa, carecendo de confirmação em estudos clínicos (Brincat et al., 1987; Maheux et al.,
1994).
4. Pode diminuir o risco de cataratas com a terapêutica estrogénica a longo prazo (Wor-
zala et al., 2001). Os estrogénios parecem também diminuir a pressão intraocular e
reduzir o risco de glaucoma de ângulo aberto (Affinito et al., 2003; Newman-Casey
et al., 2014).
5. Associação a maior preservação dentária (Paganini-Hill, 1995).
Tipo de estrogénios, vias de administração e dose

O 17b-estradiol é o princípio ativo natural, é convertido em estrona e depois em sulfato de
estrona no fígado e outros tecidos. A administração por via oral necessita de ser microniza-
da para a sua melhor absorção. Nesta via há acumulação de sulfato de estrona que se vai
libertando lentamente o que permite a sua administração em dose única. Pode ainda ser
utilizado por via transdérmica, percutânea, intranasal (não comercializado em Portugal) e
vaginal.
O valerato de estradiol atua como um pró-fármaco do estrogénio natural. Sofre uma rápida
clivagem em 17b-estradiol e ácido valérico no tubo digestivo e durante a metabolização a
nível hepático.
Os estrogénios equinoconjugados (EEC) são compostos essencialmente por sulfato de estrona
e em menores quantidades por sulfato de equilina e de dihidroequilina e outros estrogénios.
Podem ser administrados por via oral e vaginal (Anderson et al., 2004). Não são comerciali-
zados em Portugal de forma isolada.
O estriol é apenas utilizado na forma tópica, visto tratar-se de um metabolito com fraca ati-
vidade sistémica.
O etinilestradiol é um derivado sintético do 17b-estradiol e integra a maioria das formulações
dos contracetivos combinados. A sua associação em baixa dose e com noretisterona foi testa-
da em TH, com eficácia na redução dos sintomas vasomotores, atrofia endometrial, no entan-
to aumentou o IMC e não apresentou uma taxa de efeitos adversos semelhante ao placebo
(Rowan, Simon, Speroff, & Ellman, 2006).
Tabela 1: Doses e equivalência dos estrogénios.
Estrogénio Padrão Baixa dose Ultrabaixa Dose
17b-estradiol oral 2 mg 1 mg 0,5 mg
0,05mg 0,025 mg
17b-estradiol transdérmico 0,014 mg (14 µg)
(50 µg) (25 µg)
Valerato estradiol oral 2 mg 1 mg
EEC 0,625 mg 0,45 mg
Etinilestradiol 15 µg
A dose deve ser individualizada, eficaz no controlo da sintomatologia e a mais baixa possível.
Efeitos Adversos
• Aumento do risco de hiperplasia e de cancro do endométrio com estrogénios (E)
isolados dependendo da duração e da dose utilizada.
• Aumento dos triglicerídeos (via oral).
• Aumento risco de coledocolitíase e litíase da vesícula biliar (Cirillo et al., 2005).
• Aumento do risco de TEV (McEwen, 1999), menor com terapêutica transdérmica.
• Risco de broncospasmo; os estrogénios podem estar associados com o início da
asma. Este aumento está relacionado com a dose e é estatisticamente significa-
tivo apenas para doses de EEC de 0,625mg/d(Anderson et al., 2004).
Progestativos
Os progestativos são hormonas esteróides que atuam essencialmente nos órgãos repro-
dutores, mas também têm ação noutros órgãos e sistemas como o cardiovascular, mus-
culo-esquelético, imune, gastrointestinal e neurológico.
Modo de ação
O seu modo de ação é essencialmente genómico, mediado por recetores de progeste-
rona (PR).
Da mesma forma que existem RE-a e RE-b para o estrogénio, existem duas isoformas
de recetores para a progesterona: o RP-A e o RP-B (Horwitz et al., 1996). Após múltiplos
estudos em animais com disrupção génica das referidas isoformas pode-se concluir que:

• RP-A ativa as funções reprodutivas da progesterona, nomeadamente o seu efeito
antiestrogénico a nível endometrial;
• RP-B é necessário para a expressão transcripcional da morfogénese do tecido ma-
mário aquando da gravidez/amamentação.
Estudos em modelos animais revelaram que os RP-A estão associados a infertilidade, ano-
vulação e hiperplasia endometrial, com normal morfogénese mamária. Por outro lado, o
bloqueio dos RP-B provoca hipoplasia mamária com fertilidade preservada e útero normal
(Privalsky, 2004).
Efeitos dos Progestativos

A principal ação terapêutica dos progestativos é a proteção do endométrio contra o efeito
hiperplásico da terapêutica com estrogénios.
A farmacocinética dos progestativos por via oral apresenta uma grande variabilidade in-
traindividual perante doses idênticas do mesmo progestativo os níveis séricos podem,
nalgumas mulheres, ser cinco vezes superiores. Nas mulheres após os 65 anos, a farma-
cocinética está alterada, com aumento da biodisponibilidade pela diminuição dos níveis
hepáticos de citocromo P450 e pela diminuição da depuração renal (Torres-Arzayus et al.,
2004).
1. PA: sem efeitos nos valores da PA quer sistólica quer diastólica
2. Vasodilatação: os gonanos reduzem em 50% a resposta vasodilatadora promovida
pelo estrogénio
3. Aterosclerose: atividade androgénica inibe a atividade anti-inflamatória dos estro-
génios
4. Perfil lipídico: os gonanos promovem uma diminuição da HDL; os derivados da pro-
gesterona não acarretam este efeito
Metabolismo da glicose
Os progestativos com efeitos androgénicos promovem o hiperinsulinismo e o aumento do
colesterol LDL. Esta intolerância à glicose é menos marcada com os outros progestativos.
Mama
Os progestativos são os grandes responsáveis pelo aumento do risco de cancro da mama
associado com a TH. De facto é pela ação dos progestativos sobre a isoformas RP-B que uma
série de co- ativadores e recetores de membrana do tecido mamário sofrem sobrerregulação
com ativação das células estaminais malignas, ativação esta que é mediada apenas por pro-
gestativos (Baik et al., 2004). A progesterona natural parece ter menor potencial de ativação
oncogénica mamária.
Tipo de progestativos e vias de administração
Tabela 2: Tipos de progestativos e derivados de origem.

PROGESTERONA RETROPROGESTE- DERIVADOS DA DERIVADOS DA 17a-HI-
RONA PROGESTERONA DROXIPROGESTERONA
Pregnanos
Progesterona natu- Didrogesterona Medrogestona Acetato de medroxi-

ral (micronizada) progesterona
Acetato de ciproterona
Acetato de Megestrol
Acetato de cloroma-
dinona
DERIVADOS DA DERIVADOS DA DERIVADOS DA 19- NORTESTOSTERONA

17a-HIDROXINOR- 19- NOR-PROGESTE-
PROGESTERONA RONA
Norpregnanos Norpregnanos Estranos Gonanos
Acetato de nome- Promegestona Noretisterona = Nore- Levonorgestrel

gestrol tindrona
Trimegestona Acetato de noretindrona Norgestimato

= Linestranol
Demegestona Dienogeste Norgestrel
Gestodeno
Desogestrel
DERIVADOS ESPIRONOLACTONA
Drospirenona
Salientam-se os progestativos disponíveis para TH em Portugal. Adaptado de (Campagnoli, Clavel-Chapelon, Kaaks, Peris, &
Berrino, 2005)
A escolha do progestativo deve ser individualizada de acordo com a ação e potência sobre os
recetores (ver ANEXO I). A noretisterona é um progestativo com efeito sobre os recetores de
estrogénios que pode ser utilizada no controlo da sintomatologia vasomotora isoladamente.
Via Transdérmica
A via transdérmica não permite atingir de níveis séricos adequados de progesterona natural

para proteção endometrial. A progesterona sendo lipofílica não é facilmente absorvida pela
pele, seria necessário utilizar metade de toda a superfície corporal para a absorção cutânea da
progesterona natural (Bercovici & Darragon, 1980; Mauvais-Jarvis, Kuttenn, & Wright, 1975).
Os progestativos levonorgestrel e noretisterona, derivados da testosterona, são muito mais
potentes e apresentam características farmacológicas que permitem a sua absorção por via
transdérmica e por isso são usados por esta via em associação com o estrogénio.
Via Oral
A via oral de administração de progesterona oferece um elevado grau de adesão apesar de
conhecidas desvantagens. Em primeiro lugar, existe uma grande variabilidade da absorção de-
pendendo de fatores individuais e do preenchimento gástrico. Para além disso, a progesterona
por via oral apresenta fraca biodisponibilidade e uma taxa de depuração rápida.
A progesterona é absorvida a nível intestinal, em seguida chega ao fígado, onde é rapidamente
convertida nos seus metabolitos. Esta passagem entero-hepática determina efeitos secundá-
rios importantes, tais como tonturas, sonolência e náuseas.
Pela elevada taxa de depuração, os níveis plasmáticos de progesterona por via oral tendem a
ser relativamente baixos. Assim é necessário administrar doses elevadas e repetidas de proges-
terona durante as 24h, o que acarreta um aumento dos níveis plasmáticos dos seus metaboli-
tos bem como os efeitos laterais (Vanselow, Dennerstein, Greenwood, & de Lignieres, 1996).
A progesterona micronizada conduz a uma maior absorção do componente ativo, em compa-
ração com a formulação oral clássica. Não obstante o processo de micronização, a absorção
intestinal é ainda limitada embora duplique na presença de alimentos. Ainda assim, existe con-
siderável variabilidade inter-individual da fração absorvida. A biodisponibilidade da progestero-
na micronizada por via oral é de aproximadamente 10% em comparação com a progesterona
intramuscular (Nahoul, Dehennin, Jondet, & Roger, 1993).
Via Vaginal
A via vaginal de administração de progesterona proporciona inúmeras vantagens tais como
evitar a primeira passagem hepática, rápida absorção e biodisponibilidade do componente
ativo ao nível do endométrio. Esta via de administração não permite que sejam alcançados os
níveis plasmáticos elevados da hormona (von Eye Corleta, Capp, & Ferreira, 2004).
Outras vias
A via sublingual tem sido testada para a administração da progesterona mas ainda está em
estudo para a menopausa (Stovall et al., 1996).
A mucosa nasal é um local com bom potencial para a administração de progesterona, mas a via
intranasal ainda não está disponível em Portugal (Wattanakumtornkul, Pinto, & Williams, 2003).
A via intramuscular permite um efeito de depósito da progesterona, o que pode oferecer vanta-
gens posológicas, no entanto ainda não está recomendada na TH da menopausa (Smitz et al.,
1992).
Efeitos Adversos
• Ansiedade, depressão, diminuição da libido
• Efeitos androgénicos (acne, pele oleosa, hirsutismo), edema, náuseas, cefaleias
• Aumento de peso, distensão abdominal, mastalgia
• Aumento da resistência à insulina
• Risco aumentado cancro da mama para alguns progestativos
Estroprogestativos – regimes terapêuticos

Na prática clinica existem 2 regimes terapêuticos:
O regime sequencial cíclico que associa à terapêutica estrogénica um progestativo durante
10 a 14 dias por mês de tratamento. Neste esquema ocorre uma hemorragia de privação
em cerca de 80% das utilizadoras (Philippe et al., 1993).
O regime contínuo combinado em que o progestativo é associado ao estrogénio desde o
início de tratamento de forma simultânea e contínua. A grande maioria das utilizadoras
mantém-se em amenorreia (Riis, Thomsen, Strøm, & Christiansen, 1987).
A dose de progesterona micronizada adequada na terapêutica sequencial é de 200mg/
dia durante 10-14 dias, e na contínua de 100mg/dia para doses de estradiol ≤2mg/50µg
(Baber et al., 2016).
As mulheres mais jovens, nos primeiros anos da menopausa podem preferir manter a he-
morragia cíclica. As mulheres mais velhas preferem normalmente a amenorreia.
Via Transdérmica (adesivo)

• TH em geral e preferência da mulher
• Recomendado em mulheres com HTA, diabetes mellitus, litíase vesicular e hiper-
trigliceridémia
• Primeira escolha nas mulheres com risco aumentado de tromboembolismo, hipo-
coaguladas, epilepsia, cefaleias e polimedicadas
Via Oral
• Preferência da mulher (nomeadamente por intolerância ou má adesividade da via
transdérmica)
• Hipercolesterolémia
Alternativas Terapêuticas
• Utilização do SIU de levonorgestrel associado a estrogénio oral, transdérmico ou
percutâneo (Vantagem: controlo de menorragias e contraceção na perimenopau-
sa)
• Utilização da progesterona micronizada por via oral/vaginal associada a estrogé-
nios oral, transdérmico ou percutâneo
Local/Vaginal
• Tratamento da SGUM

Indicações
As indicações da TH são os sintomas e os efeitos físicos da deficiência de estrogénios. As prin-
cipais indicações são os sintomas vasomotores moderados a graves, SGUM, terapêutica do
hipogonadismo, insuficiência ovárica prematura (IOP) e prevenção da osteoporose na pós-
-menopausa (Stuenkel, 2015).
A TH continua a ser a terapêutica mais eficaz para o tratamento dos sintomas vasomotores e
da atrofia vulvovaginal. Os estrogénios orais reduzem a frequência de sintomas vasomotores
em 75% (Takahashi & Johnson, 2015). Outros sintomas como dores musculares e articulares,
alterações de humor, perturbações do sono e disfunção sexual podem melhorar com a TH
A TH deve ser implementada em conjunto com estratégias que incluem recomendações de
estilos de vida, nomeadamente dieta, exercício, cessação tabágica e redução do consumo de
álcool. A TH deve ser individualizada de acordo com os sintomas e necessidade de prevenção,
integrando a história pessoal e familiar.
A opção por TH, sua dose, duração e via de administração, deve ser uma decisão partilhada
entre o médico e a mulher. Os benefícios e riscos individuais devem constituir as bases da
decisão. A dose a adotar deve ser a mais baixa possível com eficácia terapêutica e a duração
do tratamento vai depender dos objetivos e do perfil de risco/benefício, que deve ser reava-
liado anualmente (NICE, 2015).
As mulheres com menopausa antes dos 45 anos e particularmente antes dos 40 anos apre-
sentam risco aumentado de doença cardiovascular e osteoporose e podem ter aumento do
risco de doenças psiquiátricas e demência. A TH reduz os sintomas e preserva a densidade
óssea, sendo aconselhada pelo menos até à idade média a que ocorre menopausa, 51 anos
Nível de
Evidência
I A TH é eficaz no controlo dos sintomas vasomotores A
A dose da TH deve ser a dose mais baixa capaz de controlar os

GPP
sintomas
A duração do tratamento depende dos objetivos e do perfil de

GPP
risco/benefício
Na menopausa antes dos 45 anos, a TH deve ser implementada

GPP
até pelo menos a idade média da menopausa
Contrandicações
Nestas orientações incluem-se a TH com estrogénios, estroprogestativo (EP), os moduladores
seletivos dos recetores de estrogénios (SERMs, do inglês Selective Estrogen Receptor Modu-
lators), o complexo estrogénico seletivo do tecido (TSEC, do inglês Tissue Selective Estrogen
Complex) e a tibolona.
Contraindicações absolutas (Al-Safi & Santoro, 2014; Kaunitz & Manson, 2015; NAMS, 2012;
Stuenkel, 2015; Stuenkel et al., 2015)
• Hemorragia genital não esclarecida
• Suspeita de gravidez
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (especifico
para os EEC associados, ou não, ao acetato de bazedoxifeno (BZA, do inglês bazedo-
xifene acetate)
• Antecedentes ou história atual de cancro da mama ou de outra neoplasia hormono-
dependente*
• Antecedentes ou história atual de TEV, incluindo trombose venosa profunda, embolia
pulmonar ou trombose das veias retinianas
• Antecedentes ou história atual de doença tromboembólica arterial, como acidente
isquémico transitório (AIT), enfarte agudo do miocárdio (EAM) e AVC
• Doença hepática aguda ou alteração da função hepática
• Deficiência da Proteina C, da Proteina S ou da Antitrombina, ou qualquer outra trom-
bofilia conhecida (especifico para os estrogénios associados, ou não, ao BZA)
• Hipertensão arterial não controlada
• Doença neuro-oftalmológica vascular
não se aplica aos SERMS
*
Contraindicações relativas (Al-Safi & Santoro, 2014; Kaunitz & Manson, 2015; NAMS, 2012;
Stuenkel, 2015; Stuenkel et al., 2015)
• Diabetes
• Hipertrigliceridémia (>400mg/d) – contraindicação à estrogenioterapia oral
• Doença da vesícula biliar – contraindicação à estrogenioterapia oral
• Enxaqueca com aura – contraindicação à estrogenioterapia oral
• Hipoparatiroidismo (risco de hipocalcémia)
• Meningioma benigno (específico do progestativo)
• Risco intermédio ou elevado de carcinoma da mama*
• Risco elevado de doença cardíaca
• Porfiria
• Imobilização (contraindicação para estrogenioterapia oral, não para via transdérmica)
• Insuficiência hepática
*
não se aplica aos SERMS

A estrogenioterapia pode ocasionar exacerbação de asma, diabetes mellitus, epilepsia,
enxaqueca, porfiria, lupus eritematoso sistémico e hemangiomas hepáticos, devendo ser
utilizada com ponderação nestas condições. A imobilização, pelo seu risco acrescido de
tromboembolismo, é também um fator importante na decisão de iniciar TH.
Dado o sério impacto da sintomatologia vasomotora na qualidade de vida de algumas
mulheres, deve ser a própria a participar na decisão do grau de risco que está disposta a
assumir. O racional é que uma mulher corretamente informada pode tomar a decisão que
melhor se adapte à sua condição, ponderando os seus riscos e benefícios pessoais.
Benefícios e riscos
A TH, incluindo a tibolona e os TSEC, é o tratamento mais eficaz para os sintomas associa-
dos ao défice de estrogénios, os benefícios são mais notórios se iniciada até aos 60 anos
de idade ou até 10 anos após a menopausa (“Practice Bulletin No. 141,” 2014; Stuenkel,
2015).
A TH não deve ser recomendada sem uma clara indicação médica. Assim sendo, é necessá-
ria informação consistente que permita uma estimativa real dos riscos e dos benefícios na
população em causa. Atualmente, a análise do Women Health Initiative (WHI) que tem vin-
do a ser realizada na última década é considerada a melhor evidência em termos de riscos
e benefícios no subgrupo de mulheres entre os 50 e os 59 anos. Embora no WHI tenham
sido utilizados EEC isolados ou em associação a acetato de medroxiprogesterona (AMP)
e os resultados não possam ser extrapolados para outros regimes de TH, na ausência de
RCTs com outros agentes específicos a análise dos grupos do WHI fornece as evidências
consideradas mais válidas (Baber et al., 2016; “Practice Bulletin No. 141,” 2014).
Ainda não existe evidência que suporte a incorporação de instrumentos de determinação
do risco cardiovascular e de cancro da mama na decisão da recomendação de TH, no
entanto a guideline mais recente da Endocrine Society defende estes instrumentos como
facilitadores da tomada de decisões (ANEXO II).
Dada a complexidade da avaliação dos vários riscos e da sua explicação objetiva e sucin-
ta à paciente, a North American Menopause Society (NAMS) desenvolveu uma aplicação
gratuita com esta finalidade (NAMS, 2012). A MenoPro determina, em poucos minutos, o
risco associado à instituição da TH de cada mulher, com possibilidade de envio de material
informativo.
Evidência
Sintomas vasomotores
A TH com E isolados ou em combinação com progestativos ou com bazedoxifeno é a
terapêutica mais eficaz para os sintomas vasomotores relacionados com a menopausa
(“Practice Bulletin No. 141,” 2014). A revisão da Cochrane com 24 RCTs refere uma redu-
ção de 75% na frequência semanal dos afrontamentos comparando com placebo, assim
como na gravidade da sintomatologia (Maclennan, Broadbent, Lester, & Moore, 2004).
Nível de Recomendações Grau
Evidência
I A TH deve ser recomendada a mulheres menopáusicas com sin- A

tomas vasomotores
Os riscos e benefícios a curto e longo prazo devem ser discutidos GPP

individualmente
Osteoarticular
A TH diminui a incidência de todas as fraturas, incluindo vertebrais e da anca, mesmo em mu-
lheres sem risco aumentado de fratura. A TH é a única terapêutica com eficácia comprovada na
redução de fraturas em doentes com osteopenia (Baber et al., 2016). A continuação da TH ape-
nas com o objetivo de prevenir fraturas deve ter em conta o risco de fratura e outros possíveis
riscos e benefícios a longo prazo. Os benefícios na prevenção do declínio da densidade óssea
diminuem após a cessação da terapêutica, a uma taxa imprevisível, apesar de algum grau de
proteção persistir (Baber et al., 2016).
Nível de
Evidência
A TH diminui a incidência de todas as fraturas, mesmo em mu-

I A
lheres sem risco elevado
A TH é a terapêutica mais apropriada para prevenção de fratu-

I A
ras em mulheres na fase inicial da pós-menopausa
A TH pode reduzir a necessidade de cirurgias ortopédicas arti-

I A
culares
Os riscos e benefícios devem ser individualizados com a intro-

I dução da TH aos 60-70 anos considerando outras drogas dis- A
poníveis
Cardiovascular
A TH tem o potencial de melhorar o perfil de risco cardiovascular devido aos seus efei-
tos benéficos na função vascular, níveis lipídicos e metabolismo da glicose. A TH tam-

bém mostrou reduzir a incidência de diabetes mellitus de novo (Baber et al., 2016).
O risco cardiovascular reflete a idade da mulher ao início da TH e o tempo desde a
menopausa, com aumento do risco com o avançar da idade e do intervalo desde a
menopausa (Stuenkel, 2015). O início da TH depois dos 60 anos ou 10 anos após a
menopausa pode associar-se a aumento do risco de eventos coronários, no entanto as
revisões mais recentes não comprovaram aumento significativo de doença coronária
e mortalidade em mulheres mais velhas (Boardman et al., 2015a; J. E. Manson et al.,
2013).
Embora estudos observacionais sugiram que a via de administração transdérmica
de TH se pode associar a um risco inferior de enfarte do miocárdio, uma metanálise
não reportou diferença significativa na doença coronária entre a via transdérmica e a
oral. Os estudos não demonstraram associações com a dose de estrogénios utilizada
(Løkkegaard et al., 2008; Mohammed et al., 2015; Shufelt et al., 2014).
As metanálises de RCT demonstraram uma diminuição significativa da doença coro-
nária assim como a mortalidade em mulheres sob terapêutica com estrogénios com
menos de 60 anos (Salpeter, Cheng, Thabane, Buckley, & Salpeter, 2009; Salpeter,
Walsh, Greyber, & Salpeter, 2006). As mulheres com menos de 10 anos de menopau-
sa apresentam redução de todas as causas de morte e da mortalidade cardiovascular
(Boardman et al., 2015a). Um dos ensaios prospetivos mais recentes o Danish Os-
teoporosis Prevention Study (DOPS), demonstrou diminuição da mortalidade por en-
farte do miocárdio (Schierbeck et al., 2012). O Kronos Early Estrogen Prevention Study
(KEEPS) não revelou diferenças na espessura da íntima das carótidas e deposição de
cálcio nas coronárias (Harman et al., 2014). O Early versus Late Intervention Trial with
Estradiol (ELITE) mostrou uma redução da espessura da íntima em mulheres mais jo-
vens e sem modificações na população mais idosa (ELITE, 2014).
Terapêutica com estroprogestativo

Com a terapêutica combinada não se verificaram diferenças no risco relativo de
doença coronária por idade de início, embora quando avaliado o intervalo de tempo
desde a menopausa, se tenha verificado uma tendência à elevação do risco com a sua
maior duração, de menos de 10 anos para mais de 20 anos (Mohammed et al., 2015).
Os resultados de TH combinada iniciada em mulheres com idade inferior a 60 anos
e/ou até 10 anos após a menopausa revelam um benefício menos marcado na mor-
talidade e a evidência da cardioproteção é menor e com resultados inconsistentes,
comparativamente ao grupo de TH com E isolados.
Em resumo, a terapêutica EP não se associa a uma elevação do risco de doença coro-
nária isquémica, quando administrada a mulheres com menopausa recente. A existir
alguma elevação do risco em mulheres abaixo dos 60 anos, esta é de pequena ampli-
tude. Uma conclusão definitiva relativamente ao risco de doença coronária isquémi-
ca necessita de RCTs adequados (Stuenkel, 2015).
Nível de
Evidência
Não se recomenda o início de TH para a prevenção primária de

I A
DCV
Em mulheres com <60 anos, com menopausa recente e sem

I doença cardiovascular, o início da TH com E isolados pode reduzir A
a doença coronária e todas as causas de mortalidade
Em mulheres com idade inferior a 60 anos ou com menos de 10

anos de menopausa que consideram TH para alívio sintomático GPP
recomenda-se a avaliação do risco cardiovascular basal
Síndrome metabólica
A síndrome metabólica associa-se a risco mais elevado de eventos cardiovasculares e cancros
da mama e colorretal. No estudo WHI, as mulheres com esta síndrome tinham o dobro do
risco de eventos cardiovasculares durante a toma de TH. O estradiol transdérmico associado à
progesterona micronizada apresenta menos efeitos metabólicos adversos do que as terapêuti-
cas orais, mas a segurança destas preparações não está comprovada neste grupo de doentes
Diabetes
A diabetes mellitus é considerada pela American Heart Association (AHA) como sendo equi-
parável à doença coronária estabelecida em termos de risco cardiovascular. Esta declaração é
ainda controversa e a evidência disponível atualmente não é suficiente para recomendações
seguras.
A TH oral ou transdérmica não aumenta o risco de diabetes tipo 2 (Baber et al., 2016). A TH pro-
vou reduzir a incidência de diabetes mellitus de novo (R A Lobo et al., 2014). No estudo WHI de
TH combinada, houve uma redução de 21% na incidência anual de diabetes no grupo tratado
(HR 0,79; IC95% 0,67-0,93) em relação ao grupo placebo e isto traduziu-se em menos 15 casos
por 10000 mulheres por ano de TH (Margolis et al., 2004). Também numa análise post-hoc
do estudo HERS foi observada uma redução semelhante no risco de diabetes (HR 0,65; IC 95%
0,48-0,89) (Kanaya et al., 2003). O mecanismo deste benefício não está esclarecido.
Nível de
Evidência
I A TH diminui a incidência de diabetes mellitus de novo A

Doença cerebrovascular
O WHI demonstrou um aumento do risco de AVC isquémico mas ausência de efeito sobre
AVC hemorrágico, quer com E isolados quer com terapêutica combinada (Stuenkel, 2015).
No entanto, de acordo com dados do follow-up cumulativo de 13 anos do WHI e de análises
da Cochrane, o início de TH em mulheres abaixo dos 60 anos ou com menos de 10 anos de
menopausa não influencia o risco de AVC. A incidência de AVC isquémico aumenta quando a
terapêutica é iniciada após os 60 anos, mas não está associada a AVC hemorrágico (Baber et
al., 2016; Boardman et al., 2015b; J. E. Manson et al., 2013).
O risco de AVC isquémico é mais elevado com a TH oral, embora o risco absoluto de AVC is-
quémico seja francamente baixo se a TH for iniciada abaixo dos 60 anos. Alguns estudos ob-
servacionais sugerem que o estradiol transdérmico numa dose de ≤50 µg pode conferir um
risco inferior de AVC, comparado com transdérmico de dose mais elevada ou com a via oral
(Mohammed et al., 2015; Renoux, Dell’aniello, Garbe, & Suissa, 2010).
Em ambos os grupos, E isolados ou terapêutica combinada, o efeito da TH sobre o risco de AVC
dissipou-se rapidamente com a descontinuação do tratamento (Stuenkel, 2015).
Em resumo, a TH pode conferir um risco baixo de AVC isquémico (Stuenkel, 2015).
Nível de
Evidência
A TH iniciada antes dos 60 anos e ou <10 anos da menopausa

I A
não tem efeito no risco de AVC
O risco de AVC pode apenas estar associado com a via oral, as

II doses mais baixas associam-se a menor risco e a terapêutica B
transdérmica não demonstrou risco significativo
Eventos tromboembólicos
Os eventos tromboembólicos são o efeito adverso mais prevalente dos estrogénios orais em
mulheres em pós-menopausa recente. O risco aumenta com a idade da mulher (embora seja
raro antes dos 60 anos), com a obesidade (IMC >30kg/m2) e com trombofilias (Baber et al.,
2016).
O risco de TEV é mais elevado com a TH oral. Estudos observacionais e meta-análises sugerem
um risco inferior, ou mesmo nenhum risco acrescido, de TEV com a terapêutica transdérmica
(Baber et al., 2016). Verifica-se um aumento do risco de TEV (TVP e embolia pulmonar) para
cerca do dobro com a TH oral em mulheres de baixo, intermédio e alto risco (Curb et al., 2006;
Cushman et al., 2004).
Uma anamnese cuidadosa relativamente à história pessoal e familiar é essencial antes da re-
comendação de TH. No grupo dos 50-59 anos do WHI, o risco acrescido de embolia pulmonar
com a terapêutica combinada foi de 6 casos por 10000 mulheres e com a E isolados foi de 4
casos por 10000 mulheres. O risco neste contexto é significativamente inferior ao risco de TEV
de uma gravidez normal (Baber et al., 2016).
O NICE aconselha as mulheres a parar a TH quatro semanas antes de uma cirurgia; contudo,
também adverte que tal não é imprescindível desde que se faça profilaxia da doença trom-
boembólica (Goodman et al., 2011; Roger A. Lobo, 2013; Villiers et al., 2016).
Terapêutica com estrogénios isolados

RCTs demonstraram que a estrogenioterapia oral aumenta o risco de TEV em mulheres do gru-
po 50-59 anos, comparando com o risco basal da população geral. Estes dados são suportados
por estudos observacionais. O risco decresceu após descontinuação da terapêutica (Canonico
et al., 2007; J. E. Manson et al., 2013; Smith et al., 2014; Sweetland et al., 2012).
Num estudo caso-controlo de base populacional recente sobre TH oral, os EEC associaram-se a
risco mais elevado de TEV do que o estradiol. Estes resultados necessitam confirmação (Baber
et al., 2016).
Terapêutica com estroprogestativos

O WHI identificou uma associação entre terapêutica combinada, TVP e embolia pulmonar em
mulheres 50-59 anos. Os riscos normalizaram com a descontinuação da terapêutica (Stuenkel,
2015).
Estudos observacionais sugerem que formulações contendo progesterona parecem ser menos
trombogénicas. O AMP parece associar-se à elevação do risco de TEV quando usado em te-
rapêutica oral, bem como no uso em regimes contínuos comparativamente aos sequenciais
(Baber et al., 2016). O risco de TEV também aumenta quando ao estrogénio transdérmico se
associa derivados norpregnanos, comparativamente com a progesterona.
Nível de
Evidência
A TH duplica o risco de eventos tromboembólicos e fatores

I como a idade, IMC, trombofilias, cirurgias e imobilização A
elevam esse risco
O estrogénio transdérmico não aumenta o risco tromboem-

II C
bólico
A estrogenioterapia transdérmica deve ser a primeira escolha

II B
em mulheres obesas com sintomas climatéricos

Nível de
Evidência
Alguns progestagénios, tais como MPA, derivados norpreg-

I nanos e regimes contínuos combinados, podem associar-se a C
maior risco de TEV na TH oral
Não está recomendado o rastreio de trombofilias sistemático

I C
para instituir a TH
Mama
O risco de cancro da mama varia consoante o tipo de TH, o início da exposição e a duração do
tratamento. O aumento do risco de cancro da mama está associado, embora não exclusiva-
mente, ao uso de progestativos. O risco de cancro da mama atribuível à TH é baixo, com uma
incidência inferior a 1 por 1000 mulheres por ano de utilização. Este valor é equiparável ou
inferior ao risco associado a alguns fatores como o sedentarismo, a obesidade e o consumo
de álcool. A obesidade, devido à produção aumentada de estrogénios endógenos e resistên-
cia à insulina, dificulta a interpretação dos dados dos estudos por minimizar os efeitos dos
estrogénios exógenos.
Terapêutica com estrogénios isolados

No WHI, no subgrupo de mulheres dos 50-59 anos ou até 10 anos após a menopausa verifi-
cou-se que 7,1 anos de tratamento com EEC levou à redução do risco de cancro da mama e da
mortalidade por cancro da mama em mulheres histerectomizadas. Os estudos observacionais
incluindo o Nurses’ Health Study, sugerem que a administração a longo prazo de E isolados
está associada a um ligeiro aumento do risco relativo de cancro da mama em mulheres ma-
gras. O potencial risco é menor que o associado à terapêutica combinada. Não foi verificada
diferença de risco entre as vias de administração oral e transdérmica de estrogénio (Baber et
al., 2016).
Terapêutica com estroprogestativos

Estudos avaliando os efeitos da terapêutica combinada revelaram um aumento consistente
no risco de cancro da mama e no aumento da mortalidade por esta causa (Chlebowski et al.,
2010). Os dados do WHI não demonstraram aumento do risco nas utilizadoras de TH durante
os 5 a 7 anos após o início da terapêutica (Baber et al., 2016). Estudos observacionais apon-
tam para um risco superior em regimes contínuos comparativamente sequenciais (Berrino,
2008).
No WHI a continuação do tratamento acima dos 5 anos nas mulheres entre 50-59 anos as-
socia-se, em valores absolutos, a 8 novos casos de cancro da mama por 10000 mulheres sob
terapêutica, sendo detetados os tumores mais tardiamente e em estádios mais avançados.
No grupo de mulheres entre 50-59 anos do mesmo estudo, o risco acrescido de cancro da
mama durante a fase de intervenção persistiu por 7 anos após a suspensão EP, com 4,5 casos
adicionais/1000 mulheres por cada 5 anos. Este efeito verificou-se para outras combinações de
EP, mas estudos observacionais sugerem que a progesterona micronizada e a didrogesterona
se associam a risco inferior relativamente aos progestativos sintéticos (Chlebowski et al., 2010).
Estudos em França, em que se utiliza maioritariamente o 17b-estradiol na terapêutica combi-
nada, sugerem que o risco de cancro da mama é influenciado pelo tipo de progestativo. Os pro-
gestativos sintéticos aumentam este risco, enquanto a progesterona micronizada tem efeito
neutro (Cordina-Duverger et al., 2013). No entanto, não se pode excluir uma associação à for-
ma de administração, já que os progestativos sintéticos se administraram de forma contínua,
ao contrário da progesterona micronizada que foi administrada de forma sequencial (Lyytinen,
Pukkala, & Ylikorkala, 2009).
Nível de
Evidência
I Os E isolados não aumentam o risco de cancro da mama A
O aumento do risco de cancro da mama está primariamente

relacionado à associação de progestativos sintéticos na ter-
II B
apêutica combinada (EEC + AMP contínua) e em relação com a
duração do seu uso
O risco basal de cancro da mama deve ser avaliado em todas as

mulheres que contemplam o uso de TH e usado na ponderação GPP
de TH, seu tipo, dose e via de administração
As medidas preventivas, como a prática de atividade física,

II o controlo do peso corporal e do consumo de álcool podem B
minorar o risco de cancro da mama associado à TH
Endométrio
A associação de E isolados com a hiperplasia e cancro do endométrio é bem conhecida.
O risco associado à terapêutica estrogénica é dependente da dose e duração do tratamento.
A associação de um progestativo em esquema sequencial ou contínuo, mostrou reduzir o
risco de neoplasia endometrial associado à terapêutica estrogénica. A inibição da evolução
para hiperplasia endometrial é dependente da dose e duração do uso de progestativo.
A associação de um progestativo cíclico por mais de 10 dias/mês reduz o risco de hiperplasia
para o observado com o uso de placebo, enquanto a TH contínua raramente se associa a

hiperplasia endometrial. No WHI, com a TH contínua verificou-se uma redução estatistica-
mente não-significativa de 19% do risco de hiperplasia, comparando com placebo. O estudo
PEPI demonstrou uma eficaz proteção endometrial com TH sequencial e continua com pro-
gesterona micronizada (“Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology
in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI)
Trial. The Writing Group for the PEPI Trial.,” 1996) No entanto, no EPIC verificaram-se mais
cancros do endométrio na terapêutica sequencial (Allen et al., 2010). Uma possível expli-
cação para este facto foi a utilização dos dois fármacos em separado, o que levou a menor
adesão à terapêutica.
Na TH o SIU é eficaz na redução do risco de hiperplasia e cancro do endométrio, especialmen-
te em mulheres obesas. Foi relatada uma eficácia superior à do AMP sequencial, mas apre-
sentando resultados comparáveis a outros regimes de progestativos sistémicos em mulheres
peri- e pós-menopáusicas sob estrogenioterapia (Somboonporn, Panna, Temtanakitpaisan,
Kaewrudee, & Soontrapa, 2011).
O aumento do risco de cancro do endométrio persiste por vários anos após a descontinuação
do tratamento com E isolado.
A recente associação do SERM bazedoxifeno com EEC revelou-se segura para o endométrio,
sendo uma alternativa válida à TH estroprogestativa. (JoAnn V. Pinkerton et al., 2014).
Nível de
Evidência
A terapêutica com E isolados está associada a hiperplasia

I endometrial e cancro do endométrio de forma dependente da A
dose e da duração da terapêutica
A proteção endometrial necessita de tratamento com proges-

I A
tativo/bazedoxifeno em dose e duração adequadas
Colo do útero
Os únicos dados sobre TH e cancro e lesões pré-neoplásicas derivam do WHI e do Heart and Estro-
gen/progestin Replacement Study (HERS). No braço de EP do WHI, com citologias cervicais realiza-
das durante 6 anos de follow-up, a incidência anual de qualquer alteração citológica neste grupo
foi significativamente mais elevada do que no grupo placebo, mas não se verificaram diferenças
na incidência de lesões de alto grau e de cancro cervical. Verificou-se uma elevação estatistica-
mente não significativa de anomalias citológicas nas mulheres do estudo HERS mas, como no
WHI, não se observou um aumento do risco de cancro do colo uterino (Baber et al., 2016).
A associação entre TH e adenocarcinoma não é clara. São necessários estudos adicionais para
se obterem dados conclusivos.
Ovário
Os dados existentes sobre TH e risco de cancro do ovário são controversos. Alguns estudos
não encontraram qualquer associação entre os dois. A continuação do uso de TH além dos 10
anos poderá ser um fator importante no risco, mas ainda sem resultados disponíveis (Collab-
orative Group On Epidemiological Studies Of Ovarian Cancer et al., 2015).
No WHI, verificaram-se menos 1,5 casos de cancro do ovário/1000 mulheres durante 5 anos
de tratamento com EP. Não foram apresentados dados para E isolados (Baber et al., 2016).
Uma metanálise controversa de 52 estudos observacionais revelou um aumento de 0,52 ca-
sos/1000 mulheres a iniciar TH aos 50 anos (sem diferenças de risco entre terapêutica EP ou
E isolados). O risco persistiu por 5 anos após cessação da terapêutica, com 0,37 casos/1000
mulheres, já com idades entre 55 e 59 anos. As suas conclusões foram amplamente contesta-
das (Gompel & Burger, 2015). São necessários mais estudos para determinar com rigor o risco
de cancro do ovário associado à TH.
Cancro colorretal
Vários estudos incluindo uma metanálise verificaram redução no risco de cancro colorretal
com EP e os benefícios persistem por 4 anos após a cessação da terapêutica (Baber et al.,
2016). Estudos observacionais e randomizados como o WHI são consentâneos de que a TH
estroprogestativa reduz o risco, ao passo que os resultados com a terapêutica isolada com es-
trogénios são mais inconsistentes. Uma meta-análise que envolveu 4 estudos randomizados,
8 de coorte e 8 caso-controlo, revelou que o uso de combinações estroprogestativas reduziu
o risco, RR 0,74, IC:0,68-0,81. Os E isolados mostraram efeito neutro no risco de cancro co-
lorretal, RR 0,79 IC:0,69-0,91 (Prentice et al., 2009). A TH não deve ser utilizada apenas com
intuito de prevenir o cancro colorretal.
Cancro do pulmão
No grupo de 50-59 anos do WHI, a incidência ou mortalidade por cancro do pulmão não
apresentaram alterações, quer com E isolados quer com terapêutica combinada (Baber et al.,
2016).
Nível de
Evidência
A TH não influencia o risco de cancro do colo do útero, ovário e

I A
pulmão
A TH com EP reduz o risco de cancro colorretal, no entanto não

I A
deve ser utilizada apenas com este intuito

Sistema urinário
O efeito dos estrogénios sistémicos exógenos em mulheres pós-menopáusicas com sintomas
do trato urinário inferior foi avaliado em estudos epidemiológicos e foi associado a aumento do
risco de incontinência de urgência (D Grady et al., 2001; Grodstein, Lifford, Resnick, & Curhan,
2004; Hendrix et al., 2005). A administração de estrogénios sistémicos agravou a incontinên-
cia em comparação com o placebo, a terapêutica combinada apresentou resultados seme-
lhantes. A terapêutica com estrogénios não foi eficaz para a incontinência urinária de esforço,
mas pode melhorar os sintomas de urgência e frequência miccional (Sultana & Walters, 1994).
Nível de
Evidência
A TH sistémica isoladamente não previne a incontinência uri-

II B
nária
A TH sistémica isolada pode não ser suficiente para tratamen-

I A
to da SGUM
Neuropsicológico
Humor e depressão
Os resultados dos estudos não são unânimes no efeito da TH sobre o humor. Os progestativos
da TH combinada poderão agravar o humor em algumas mulheres, nomeadamente naquelas
com história de síndrome pré-menstrual ou depressão (Baber et al., 2016).
Poucos RCTs avaliaram os efeitos da TH na depressão em mulheres de meia-idade ou mais
velhas. Um RCT revelou que valores mais elevados de estradiol se associaram a redução dos
sintomas de depressão em mulheres perimenopáusicas, mas não nas pós-menopáusicas.
É controverso se a TH poderá aumentar os efeitos antidepressivos dos SSRIs. Nos distúrbios
depressivos na transição da menopausa, a terapêutica com estrogénios pode melhorar os
sintomas e aumentar a probabilidade de remissão.
Embora a TH possa ter algum efeito benéfico no humor, não é um tratamento antidepressivo
e não deve ser usado como tal.
Cognição
A falta de memória, a dificuldade na concentração e outras alterações cognitivas são muito
comuns na perimenopausa e são, regra geral, transitórias e de pequena intensidade.
Alguns estudos observacionais sugerem um possível efeito benéfico da TH em mulheres a ini-
ciar a terapêutica mais precocemente, que inclui um possível efeito protetor do desenvolvimen-
to de doença de Alzheimer.
A terapêutica com estrogénios pode ter um benefício cognitivo a curto prazo em mulheres
submetidas a remoção cirúrgica dos ovários no momento da intervenção.
Em RCTs, a TH oral iniciada em mulheres com idade ≥ 65 anos, não apresentou efeito subs-
tancial na cognição, mas aumentou o risco de demência. Mulheres saudáveis com indicação
para TH não devem estar preocupadas com eventuais efeitos adversos sobre a função cog-
nitiva.
Alguns estudos de mulheres em tratamento com estradiol reportaram uma melhoria na me-
mória verbal e execução, enquanto outros estudos não associaram a terapêutica com EEC
com melhoria cognitiva. A TH iniciada após a meia-idade aumenta o risco de demência (Ba-
ber et al., 2016).
A TH iniciada durante os primeiros anos após a menopausa associa-se a menor risco de doen-
ça de Alzheimer e demência. A TH oral pode aumentar a frequência de crises em pacientes
com epilepsia e de forma dependente da dose (Harden et al., 2006). A TH não se associa a
risco de doença de Parkinson. Efeitos da TH sobre os sintomas de enxaquecas, de esclerose
múltipla e de doença de Parkinson são desconhecidos (Baber et al., 2016).
Em resumo, os dados existentes não permitem aferir benefício ou risco do uso de TH sobre
a cognição.
Nível de
Evidência
Não se comprovou qualquer efeito da TH na síndrome depres-

I A
siva
I O início de TH após sintomas de demência não beneficia a fun- A

ção cognitiva nem diminui a progressão da doença
A TH não deve ser utilizada com o objetivo de melhorar a cog-

I A
nição
A terapêutica com estrogénios pode ter um benefício cognitivo a

II B
curto prazo em mulheres submetidas a castração cirúrgica
A TH oral pode aumentar a frequência de crises em mulheres

II B
com epilepsia
Mortalidade
Segundo o WHI, estudos observacionais e metanálises, a TH parece reduzir a mortalidade
global quando iniciada precocemente após a menopausa (Baber et al., 2016).

Quando iniciar e suspender
A escolha da TH deve ter em conta o perfil de risco, a preferência pessoal e as características
da TH baseada no tipo de hormonas, dose, via de administração (Cynthia A et al, 2015)).
Avaliação prévia
História clinica (ANEXO II)
Avaliação dos fatores de risco com utilização de calculadores de risco que podem facilitar a
decisão
• Sistematizam-se os instrumentos disponíveis para cálculo do risco para decisão de TH:
• Avaliação do risco cardiovascular - The American College of Cardiology (ACC)/Ameri-
can Heart Association (AHA) risk calculator for cardiovascular disease, avalia o risco de
doença cardiovascular a 10 anos (www.cvriskcalculator.com)
• Avaliação do risco de cancro mama - National Cancer Institute Breast Cancer Risk As-
sessment Tool, determina o risco a 5 anos de cancro invasivo da mama (www.cancer.
gov/bcrisktool/)
• Algoritmo da NAMS para decisão de início de terapêutica - MenoPro, a menopause
decision-support algorithm and companion mobile app developed by NAMS to help di-
rect treatment decisions based on the 10- year risk of atherosclerotic cardiovascular dis-
ease (www.menopause.org/forprofessionals/-i-menopro-i-mobile-app)
• Avaliação do risco de osteoporose - The World Health Organization Fracture Risk As-
sessment Tool (FRAX) (www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp)
Exames laboratoriais
Não são necessários para instituição da terapêutica, fazem parte da avaliação geral de saúde
da mulher:
• Hemograma com plaquetas
• Glicémia em jejum
• Provas de função hepática
• Provas de função renal
• Estudo lipídico
• Tiróide: TSH
Estudo das trombofilias deverá ser ponderada em caso de história pessoal/familiar de TEV.
Ecografia ginecológica
A ecografia de rotina na mulher pós menopausa sem hemorragia vaginal não está recomen-
dada (Villiers et al., 2016).
Mamografia
Deve ser solicitada caso a mulher não possua exame prévio realizado anteriormente segundo
as normas de rastreio em vigor (normas da Direção geral de saúde). As recomendações do IMS
para mulheres sobre TH com alta densidade mamária sugerem mamografia com ecografia
mamária anual.
Densitometria óssea
O pedido de DMO deve ser orientado pelo FRAX.
Outros exames
Prevenção do cancro do colo do útero – de acordo com as recomendações do programa de
rastreio nacional.
Cancro do cólon – de acordo com as recomendações do programa de rastreio nacional.
Opções e vias de administração

Estrogénios isolados
Podem ser utilizados em mulheres histerectomizadas, portadoras de SIU com levonorgestrel ou
utilizadoras de progesterona micronizada oral/vaginal.
Estroprogestativos
Podem ser utilizados em mulheres sem indicação para E isolados e preferencialmente em mu-
lheres histerectomizadas com endometriose pélvica.
Esquemas disponíveis em Portugal:

Via oral
Estradiol ou valerato de estradiol: 2mg, 1 mg e 0,5 mg isolados ou associados a progestativos
(didrogesterona, acetato de noretisterona, dienogest, drospirenona, acetato de ciproterona e
acetato de medroxiprogesterona).
Via transdérmica (adesivo)

• Adesivo com Estradiol (25, 50, 75 e 100 ug) isolado ou associado a progestativos (le-
vonorgestrel, noretisterona).
Via percutânea (gel)

• Estradiol em sistema doseador.
Alternativas Terapêuticas
• Utilização do SIU de Levonorgestrel (52mg) associado a estradiol oral ou transdérmico
• Utilização da progesterona micronizada por via oral/vaginal. A dose de progesterona
micronizada adequada na terapêutica sequencial é de 200mg/dia durante 10-14 dias,
e na contínua de 100mg/dia para doses de estradiol ≤2mg/50µg.
No ANEXO III sistematizam-se os fármacos e respetivos nomes comerciais disponíveis em Portugal.

Durante quanto tempo
O controlo da sintomatologia é obtido na maioria das mulheres por um período de trata-
mento com uma duração de 3 a 5 anos. Sintomas moderados a graves foram detetados em
42% das mulheres entre os 60 e 65 anos, podendo afetar adversamente a saúde e qualidade
de vida.
Se a mulher for informada dos riscos associados com a continuação da TH acima dos 60 anos
e tiver supervisão clínica, a extensão do uso com a dose mais baixa e eficaz é aceitável. O uso
da TH deve ser individualizado e a TH não deve ser descontinuada com base apenas na ida-
de. A decisão de continuar ou descontinuar deve ser partilhada. Se a mulher tiver sintomas
vasomotores graves e recorrentes, os benefícios do alívio dos sintomas ultrapassam os riscos
da terapêutica (Villiers et al., 2016).
A TH não tem que ser arbitrariamente descontinuada numa mulher com 65 anos que ne-
cessite de terapêutica sistémica para a sintomatologia vasomotora (“Practice Bulletin No.
141,” 2014).
Em 2015 as Endocrine Society Clinical Practice Guideline incluem previsões para a extensão da
terapêutica com aconselhamento adequado (Stuenkel et al., 2015).
Não há razões para limitar a duração da TH. Manter a terapêutica deve ser decidido por uma
mulher bem informada e o seu médico assistente dependendo dos objetivos específicos e
dos benefícios e riscos individuais. A dose deve ser a mais baixa efetiva (Baber et al., 2016).
Como suspender
Reduzir gradualmente a TH pode limitar a recorrência dos sintomas a curto prazo.
A redução gradual ou a suspensão súbita da terapêutica não acarretam diferenças na recor-
rência dos sintomas a longo prazo. Ambos os métodos podem ser utilizados dependendo das
preferências pessoais e das necessidades individuais (NICE, 2015).
Como vigiar
A primeira consulta de avaliação tem como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade e
equacionar terapêuticas alternativas na presença de efeitos adversos ou ineficácia (NICE,
2015). Posteriormente, efetuar revisão anual que incluí uma atualização da história médica
pessoal e familiar, um exame físico, exames laboratoriais e de imagem adequados a cada
situação, com discussão do estilo de vida e estratégias para prevenir e reduzir doenças cróni-
cas (ANEXO II) (Baber et al., 2016).
Não há indicação para modificar o rastreio do cancro do colo do útero e do cancro da mama
em mulheres sob TH (Baber et al., 2016).
Qualquer hemorragia uterina anómala na pós-menopausa deve ser investigada indepen-
dentemente desta estar ou não sob TH. A ecografia endovaginal deve ser considerada o
exame de primeira linha nesta investigação diagnóstica. Em caso de suspeita de patologia
endometrial ou persistência de sintomas, deve ser realizado um estudo dirigido à cavidade
endometrial (Baber et al., 2016).
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Hormonas bioidênticas
O termo “bioidêntico” significa ter uma estrutura molecular semelhante a uma substân-
cia produzida no corpo humano. O estradiol e a progesterona utilizados na TH conven-
cional são formas de terapêuticas bioidênticas, submetidas a um rigoroso controlo pelas
autoridades sanitárias. Contudo, em linguagem corrente, esta denominação é utilizada
para designar uma variedade de preparações hormonais que incluem estradiol, estrona,
estriol, progesterona, testosterona e DHEA, habitualmente preparados magistralmente
por farmácias e sem controlo de qualidade.
As hormonas bioidênticas (HB) não são “naturais”, são sintetizadas em laboratórios, com
percursores de plantas, tal como a TH convencional. Como estas associações de hormo-
nas não são produzidas sob uma supervisão regulamentar a sua composição pode variar
de modo significativo, sem que tal possa ser devidamente testado e comprovado (Fair-
banks & Sams, 2014). A eficácia e segurança anunciadas para estes produtos não estão
validadas pela medicina baseada na evidência.
Os defensores destas terapêuticas afirmam erradamente que as mesmas são individua-
lizadas e baseadas nos níveis hormonais séricos e salivares, doseamentos estes que não
são fiáveis. Este conceito é falso porque a relação da estrona e estriol para o estradiol é
relativamente constante no organismo, dependendo da atividade enzimática das células
e é inútil a prescrição destas três hormonas separadamente numa tentativa de fazer o que
o organismo faz naturalmente.
O cancro do endométrio foi associado aos estrogénios contidos nestas preparações. A
progesterona usada nestes casos pode ser insuficiente para inibir a estimulação endome-
trial produzida pelos estrogénios (Baber et al., 2016).
Uma revisão sistemática da Cochrane concluiu que não há dados que permitam atestar
sobre a segurança a longo-prazo destas hormonas (Gaudard et al., 2016).
O conhecimento científico atual, clínico e regulamentar relativo à saúde da mulher de-
saconselha o uso destes produtos e a sua prescrição pode incorrer em problemas médi-
co-legais.
Nível de
Evidência
Não é recomendada a prescrição de HB pela ausência de con-

II trolo de qualidade e regulação inexistente associado à falta de B
evidência da sua segurança e eficácia
Os doseamentos séricos ou salivares hormonais não têm inte-

II resse na seleção inicial da dose da medicação ou na monitori- B
zação da sua eficácia

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Tibolona
A tibolona é um esteróide sintético, com efeitos tecidulares específicos nos recetores e en-
zimas que influenciam a síntese e o metabolismo dos estrogénios, progestagénios e andro-
génios - selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR). O fármaco atua como regulador
seletivo, com ação estrogénica, progestagénica ou androgénica, consoante o tecido em cau-
sa. No osso e tecido vaginal tem um efeito agonista estrogénico, atua como um progestativo
ao nível do endométrio, enquanto no cérebro e fígado apresenta efeitos androgénicos. Deste
modo, a tibolona tem sido utilizada no tratamento dos sintomas vasomotores e na prevenção
da osteoporose na pós-menopausa. Na disfunção sexual apresenta efeito benéfico (Biglia,
Maffei, Lello, & Nappi, 2010). As contraindicações são as mesmas da TH com EP.
Modo de ação
Após administração oral, a tibolona é metabolizada a nível intestinal e hepático em compos-
tos com atividade específica tecidular agonista e/ou antagonista estrogénica (3a e 3b-hi-
droxitibolona) e progestagénica/androgénica (D4-tibolona), este último pode também ser
produzido ao nível do endométrio. Os metabolitos 3a e 3b-hidroxitibolona apresentam uma
maior seletividade pelos 3a em detrimento dos 3b. O isómero D4-tibolona ativa os RP e os
recetores de androgénios (RA), tendo uma maior afinidade pelos RP-B que os RP-A. A tibolona
e os seus metabolitos não se ligam aos recetores dos glucocorticoides (RG). A tibolona diminui
os níveis circulantes de SHBG, aumentando a testosterona livre e a DHEA. Os níveis de estra-
diol, estrona e sulfato de estrona não se alteram e a FSH diminui ligeiramente após 1 ano de
tratamento (Notelovitz, 2007).
Osso
A tibolona mostrou aumentar a DMO e ser eficaz na prevenção de fraturas vertebrais e não
vertebrais. A evidência mais robusta sobre o impacto da tibolona no osso vem do estudo Lon-
g-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT). Tratou-se de um estudo randomizado,
desenhado para avaliar o efeito da tibolona no risco de fratura vertebral na mulher pós-me-
nopáusica. Em comparação com placebo, a tibolona aumentou significativamente a DMO em
4,8% na coluna lombar e 3,1% no colo do fémur. Após seguimento médio de 2,7 anos, a tibo-
lona diminuiu a incidência de fraturas vertebrais em 45 % e fraturas não vertebrais em 26%
(Cummings et al., 2008).
Mama
A tibolona não aumenta a densidade mamográfica ou a frequência de mamografias
anormais que necessitem de vigilância, mas os dados relativamente ao cancro da mama
são controversos (Lundström et al., 2002). Ao contrário do estudo observacional Million
Women Study (MWS) que encontrou um aumento no risco de cancro da mama nas uti-
lizadoras de tibolona (RR 1,45), o LIFT constatou uma diminuição do risco de carcinoma
da mama invasivo em mulheres submetidas a tratamento com tibolona quando compa-
radas com mulheres sob placebo (RR 0,32) (Beral & Million Women Study Collaborators,
2003; Cummings et al., 2008). O Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy,
Recurrence, and Tolerability Endpoints (LIBERATE) um estudo randomizado, foi desenha-
do para comparar a eficácia e segurança da tibolona versus placebo no tratamento da
sintomatologia vasomotora em mulheres com antecedentes de cancro da mama. Após
uma média de 3 anos de vigilância, 15% das mulheres no grupo da tibolona teve uma
recidiva, comparando com 11,4% no grupo placebo (HR:1,40) (Kenemans, Bundred, Foi-
dart, Kubista, von Schoultz, Sismondi, Vassilopoulou-Sellin, Yip, Egberts, Mol-Arts, Mul-
der, van Os, Beckmann, et al., 2009).
Endométrio
Apesar de algumas mulheres apresentarem hemorragia uterina anómala com a tibolo-
na, a maioria permanece amenorreica. No estudo LIFT, a perda hemática vaginal surgiu
em cerca de 10% das mulheres sob tibolona, comparativamente com apenas 3% no
grupo placebo (Cummings et al., 2008). A tibolona apresentou um perfil de hemorragia
mais favorável quando comparado com os EP administrados de uma forma contínua no
Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study (THEBES). Nas mu-
lheres no grupo da tibolona a taxa de amenorreia (71-78%) foi superior ao grupo da te-
rapêutica estroprogestativa contínua (45%) (Archer et al., 2007). Beral et al. em 2005,
avaliaram o risco de carcinoma do endométrio na pós-menopausa recrutadas para o
MWS (Beral, Bull, Reeves, & Million Women Study Collaborators, n.d.) e demonstraram
aumento desse risco com a utilização de tibolona (RR:1,79). No entanto, os resultados
do THEBES não confirmaram estes dados e não revelaram que a tibolona induzisse hi-
perplasia ou carcinoma do endométrio (Archer et al., 2007). Na revisão sistemática da
Cochrane sobre os efeitos da tibolona, Formoso et al. em 2012, concluíram que não são
evidentes os efeitos da tibolona relativos ao risco de carcinoma do endométrio quando
comparada com placebo (Formoso et al., 2012). Em 2016,mostrou-se que a tibolona é
mais eficaz que o placebo mas menos eficaz que a TH no tratamento dos sintomas vaso-
motores da menopausa, embora se associe a um padrão de sangramento mais favorável
(Formoso et al., 2016).

Colorretal
A tibolona foi associada a uma diminuição do risco de cancro colorretal em mulheres entre os
60-79 anos (Cummings et al., 2008).
Função sexual
A terapêutica com tibolona tem demonstrado melhorar a função sexual. Os estudos rando-
mizados revelaram que a tibolona parece ser mais eficaz que a TH com EP no tratamento da
disfunção sexual na mulher na pós-menopausa (Cayan, Dilek, Pata, & Dilek, 2008; Nijland et
al., 2008; Osmana ao lu, Atasaral, Baltaci, & Bozkaya, 2006; Wu et al., 2001). Nijland et al.
em 2008, realizaram um estudo clínico randomizado, multicêntrico e duplamente cego, para
comparar a eficácia da tibolona e da TH com EP contínuos transdérmicos em mulheres na pós-
-menopausa e com disfunção sexual. Ambos melhoraram a função sexual, avaliada pelo score
no índice Female Sexual Function Index (FSFI), mas no grupo da tibolona verificaram-se scores
de satisfação mais elevados (p=0,025). Numa análise secundária, ambos os grupos aumenta-
ram a frequência de relações sexuais satisfatórias (p<0.001), sem diferenças entre eles. Veri-
ficou-se também um decréscimo significativo em relação aos valores basais na escala Female
Sexual Distress Scale (FSDS), (p<0.001) após 24 semanas de tratamento, que foi comparável
nos dois grupos (Nijland et al., 2008). Cayan et al. em 2008 compararam os efeitos da TH,
incluindo tibolona, em mulheres saudáveis. Após 6 meses de tratamento os scores de fun-
ção sexual (FSFI) aumentaram no grupo que fez tratamento e diminuíram no grupo controlo.
A tibolona foi o que apresentou melhores resultados ao nível do orgasmo (Cayan et al., 2008).
Osmana ao lu et al. em 2006, num estudo prospetivo randomizado, compararam a eficácia
da tibolona versus EP na função sexual durante 6 meses e ambos diminuíram a secura vaginal
e a dispareunia mas a tibolona teve um efeito mais benéfico no desejo sexual, excitação e sa-
tisfação globais(Osmana ao lu et al., 2006).
Cardiovascular
O estudo LIFT foi interrompido precocemente por se ter verificado um aumento no risco de aci-
dente vascular cerebral (AVC) nas mulheres, com idades compreendidas entre 60 e 85 anos,
tratadas com tibolona (risco relativo [RR] 2,2). No entanto, não se verificaram diferenças es-
tatisticamente significativas no risco de doença coronária (DC) ou TEV entre os dois grupos,
tratamento e placebo (Cummings et al., 2008).
Na revisão sistemática da Cochrane sobre os efeitos a curto e longo prazo da tibolona, os auto-
res concluíram que a tibolona não aumenta o risco de outros eventos adversos nem que difere
da TH em relação ao perfil de segurança a longo prazo (Formoso et al., 2016).
Doses e vias de administração

A tibolona é administrada oralmente, na dose diária de 1,25 mg e 2,5 mg, estando apenas esta
última disponível em Portugal. A diminuição da sintomatologia vasomotora (intensidade e fre-
quência) é dependente da dose, tendo os vários estudos mostrado ser esta a dose ótima no
tempo de início de ação e na redução dos sintomas (Landgren, Bennink, Helmond, & Engelen,
2002). Observam-se efeitos benéficos após 4 semanas de tratamento e efeito máximo às 12
semanas (Landgren, Helmond, & Engelen, 2005).
Quando iniciar?
Idealmente deve iniciar-se em mulheres após 12 meses de amenorreia. A mulher medicada
com EP sequencial pode iniciar a tibolona após a fase de tratamento com EP porém no caso
de EP contínuo a substituição por tibolona pode ser efetuada em qualquer altura; a mulher
pós-menopáusica não submetida a TH ou histerectomizada pode iniciar em qualquer altura.
Nível de
Evidência
A tibolona é eficaz no tratamento da sintomatologia vasomo-

II A
tora da menopausa
A tibolona aumenta a DMO e reduz o risco de fraturas vertebrais

I A
e não vertebrais.
A tibolona apresenta um efeito benéfico na disfunção sexual na

I A
pós-menopausa
A tibolona está contraindicada nas mulheres com antecedentes

II B
de cancro da mama
II
Pode associar-se a um aumento do risco de AVC após os 60 anos B
Bibliografia
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Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)
Os SERMs são inibidores competitivos da ligação dos estrogénios ao seu recetor, podendo
ter ação agonista ou antagonista, dependendo do tipo celular ou tecidular e dos genes
alvo. Esta atividade “mista” levou à alteração da designação de antiestrogénios para SER-
Ms.
Não é totalmente compreendido como é que um SERM pode ser agonista num tecido e
antagonista noutro. No entanto, é provável que a ligação do SERM aos recetores de estro-
génios resulte em interações variáveis com cofatores e subsequente ativação de diferentes
vias em cada tecido.
Os SERMs mais utilizados na prática clínica são o tamoxifeno, o raloxifeno e o bazedoxifeno.
As contraindicações ao uso dos SERMs são idênticas às do uso de TH com estrogénios, com
exceção do cancro da mama (Baber, Panay, & Fenton, 2016).
Raloxifeno
O raloxifeno apresenta efeito agonista dos estrogénios a nível do osso, do perfil lipídico, do
aparelho cardiovascular e da coagulação e efeitos antagonistas na mama, útero, vagina
e centros cerebrais responsáveis pelo controlo dos sintomas vasomotores (Santen et al.,
2010). A sua principal indicação é a prevenção e tratamento da osteoporose na pós-me-
nopausa.
Osteoarticular
O estudo multicêntrico randomizado MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), pre-
tendeu determinar o efeito do raloxifeno no risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais na
pós-menopausa. O raloxifeno provou aumentar a DMO a nível vertebral em 2,6% e no colo fe-
moral em 2,1 %. A redução do risco de fraturas vertebrais não se acompanhou de uma redução
significativa do risco de fraturas não-vertebrais (Ettinger et al., 1999).
Mama
O estudo MORE demonstrou uma redução de 72% na incidência de carcinoma invasor da
mama aos 4 anos de tratamento com raloxifeno.
O estudo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene), que incluiu mulheres pós-menopáusicas
que apresentavam alto risco para cancro da mama, revelou uma eficácia idêntica entre o ralo-
xifeno e o tamoxifeno na redução do risco de cancro invasor da mama, associando-se o primei-
ro a menos eventos tromboembólicos e cataratas (Reid et al., 2014).
Endométrio
O raloxifeno apresenta um efeito neutro a nível endometrial, o que lhe confere segurança a
nível uterino (Genazzani, Komm, & Pickar, 2015).
Observou-se uma redução do risco de cancro do endométrio (RR, 0.50) num estudo caso-con-
trolo com o raloxifeno (Santen et al., 2010).

Cognição
Num grande estudo de mulheres pós-menopáusicas de idade avançada com osteoporose, o
raloxifeno não demonstrou ação sobre a memória ou cognição após 3 anos de tratamento
(Yaffe et al., 2001).
Sintomas vasomotores
O raloxifeno pode induzir o aparecimento ou agravamento da sintomatologia vasomotora pelo
seu efeito antagonista nos RE no cérebro, sendo este um fator limitante da sua prescrição.
Eventos tromboembólicos
O uso do raloxifeno associa-se a uma elevação do risco de eventos tromboembólicos (Ettinger
et al., 1999).
Observou-se um aumento da mortalidade por AVC (RR1,75) apenas nas mulheres de alto risco
definido pela escala de risco de Framingham (Santen et al., 2010).
O risco de tromboembolismo venoso associado ao raloxifeno é equiparável ao da terapia de
substituição com estrogénios (Agnusdei & Iori, 2000).
No caso de imobilização prolongada, deve ser interrompido o tratamento com raloxifeno, não
devendo ser reiniciado até a doente voltar à total mobilidade.
Cardiovascular
O raloxifeno apresenta um efeito benéfico, embora não tão significativo como o dos estrogé-
nios, na elevação do colesterol HDL e não apresenta efeito sobre os níveis plasmáticos de LDL
ou triglicerídeos (Dias et al., 2005).
Bazedoxifeno
O bazedoxifeno é um SERM de terceira geração utilizado para o tratamento da osteoporose na
mulher pós-menopáusica com risco de fratura.
Um estudo de fase 3 (N= 7492) demonstrou que o BZA na dose de 20mg/dia reduz a incidência
de novas fraturas vertebrais em 42% em comparação com placebo, após 3 anos de tratamen-
to. Este efeito é comparável ao do raloxifeno (Silverman et al., 2008).
A incidência global de fraturas não-vertebrais não foi significativamente diferente entre as mu-
lheres tratadas com BZA 20mg/dia (5,7%), raloxifeno (5,9%) ou placebo (6,3%). No entan-
to, uma análise posterior revelou uma redução de 50% nas fraturas não-vertebrais com BZA
20mg/dia em comparação com placebo num subgrupo de mulheres em risco mais elevado de
fratura (Silverman et al., 2008).
O número de eventos cardíacos, cerebrovasculares e de cancro da mama associados ao BZA
foi semelhante ao observado com o raloxifeno em mulheres pós-menopáusicas saudáveis com
osteoporose (Christiansen et al., 2010). Verificou-se um aumento das TVP com o BZA relativa-
mente ao placebo, mas equiparável ao risco associado ao raloxifeno (Christiansen et al., 2010).
Em ensaios clínicos, não se verificou um aumento do risco de cancro da mama, de quistos ou
dor mamária com o BZA, e este associou-se a significativamente menos doença fibrocística da
mama do que o raloxifeno. O BZA também não aumentou a espessura do endométrio ou o
risco de hiperplasia endometrial, e a incidência de carcinoma do endométrio foi inferior à do
placebo ou raloxifeno (Christiansen et al., 2010).
Em relação à DMO, o bazedoxifeno aumentou a DMO nas vértebras lombares, no colo do fé-
mur e trocânter, mas esse efeito foi significativamente e consistentemente inferior ao do ralo-
xifeno. O aumento da densidade óssea com os SERMs é substancialmente menor do que o que
se verifica com a terapêutica estrogénica.
A grande mais-valia do bazedoxifeno é atuar como antagonista dos RE no útero e na mama,
apresentando um potente efeito anti-estrogénico a nível do endométrio.
O bazedoxifeno isolado não está comercializado em Portugal.
Ospemifeno
O ospemifeno, foi aprovado pela FDA em 2013 para o tratamento da dispareunia modera-
da a grave associada à atrofia vulvovaginal/SGUM decorrente da menopausa. A dose aprova-
da é de 60 mg diários em toma única. Este fármaco foi aprovado pela Agência Europeia do
Medicamento mas ainda não foi comercializado em Portugal.
O tratamento com ospemifeno melhora a dispareunia, a secura vaginal e a função sexual.
A segurança do seu uso em mulheres com carcinoma da mama ainda não foi avaliada, mas foi
provada a sua segurança a nível endometrial (Baber et al., 2016). O ospemifeno está indicado
em mulheres que preferem a terapia oral aos estrogénios vaginais e que não apresentam con-
traindicações ao seu uso.
Nível de
Evidência
O Raloxifeno e o BZA aumentam a DMO e reduzem as fraturas

I A
vertebrais em mulheres pós-menopáusicas
I O Raloxifeno reduz o risco de cancro invasor da mama A
O Raloxifeno e o BZA aumentam a incidência de eventos trom-

I A
boembólicos
O BZA apresenta um potente efeito anti-estrogénico a nível do

I A
endométrio e reduz o risco de cancro do endométrio.
O ospemifeno é eficaz no tratamento da atrofia vulvovaginal/

I A
SGUM da pós-menopausa

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TSECs Estrogénios conjugados e Acetato de Bazedoxifeno
Os Tissue Selective Estrogen Complex (TSECs) são um complexo de estrogénio seletivo de
tecidos que combina EEC com um SERM, o acetato de bazedoxifeno (BZA). Trata-se de um
complexo indicado no tratamento dos sintomas de deficiência de estrogénios em mulheres
pós-menopáusicas com útero e que, portanto, necessitam de tratamento coadjuvante com
progestativo ou que eventualmente tenham efeitos secundários com este. Isto porque o BZA
reduz o risco de hiperplasia do endométrio, atuando como antagonista dos recetores de estro-
génio no útero, assim como na mama.
Não devem ser administrados em simultâneo com os TSECs progestativos, estrogénios adicio-
nais ou SERMs. Os TSECs não foram estudados no tratamento da IOP.
Muitos dos efeitos adversos e riscos da TH estão relacionados com o componente progestativo,
incluindo o risco cardiovascular, de cancro da mama e a hemorragia uterina anómala.
Os TSECs são uma opção sem progestativo, estabelecendo-os como um novo paradigma para
o tratamento da pós-menopausa (Baber et al., 2016).
As contraindicações são as mesmas da TH.
Modo de ação
Com esta alternativa, a proteção do endométrio é conseguida através da modulação dos RE.
Assim, a ação do TSEC é baseada nas atividades combinadas seletivas de tecido de ambos os
componentes, SERM e estrogénios. A combinação ideal de estrogénio-SERM será a que associa
as propriedades positivas de ambos os componentes, com a menor ocorrência de efeitos in-
desejáveis. Um TSEC apropriado irá aliviar afrontamentos (Rogerio A Lobo et al., 2009), tratar
o SGUM, e proteger contra a perda de massa óssea sem estimular o endométrio ou a mama.
Evidência
Sintomas Vasomotores
Nos estudos disponíveis, os TSECs reduziram significativamente o número e a gravidade dos
afrontamentos em comparação com placebo, reduzindo a sua frequência em 74% vs 51% e a
gravidade em 54%. Esta redução foi mantida aos 12 meses (Rogerio A Lobo et al., 2009).
Como esperado, há uma redução ainda maior dos afrontamentos com uma dose maior de EEC
(BZA 20 mg/EEC 0,625 mg em comparação com BZA 20 mg/EEC 0,45 mg).
Osteoarticular
Com os TSECs a perda de massa óssea na coluna lombar e no colo do fémur foi evitada nas
mulheres pós-menopáusicas com risco de osteoporose (Lindsay, Gallagher, Kagan, Pickar, &
Constantine, 2009), com a redução dos marcadores séricos de remodelação óssea e no reforço
da densidade mineral óssea versus placebo (Rogerio A Lobo et al., 2009; Joann V Pinkerton et
al., 2014).
Doses crescentes de BZA tendem a atenuar os efeitos benéficos dos EEC sobre a preservação
óssea e no alívio dos afrontamentos.

Síndrome génito-urinária da menopausa
Num grupo de mulheres pós-menopáusicas com idades entre os 40 e os 65 anos os TSECs me-
lhoraram a maturação vaginal às 12 semanas e tiveram uma menor incidência de dispareunia
(Kagan, Williams, Pan, Mirkin, & Pickar, 2010; Rogerio A Lobo et al., 2009).
De um modo geral, assiste-se a uma melhoria da qualidade de vida em termos de saúde e de
perturbação do sono e satisfação no tratamento (Abraham et al., 2014; W. Utian et al., 2009).
Mama
A incidência de sensibilidade mamária é semelhante ao placebo e menor que os EP (Abraham et
al., 2014; Harvey et al., 2013; JoAnn V Pinkerton et al., 2013).
Após 1 ano de terapêutica, a densidade da mama não foi apreciavelmente diferente do que com
o placebo (W. Utian et al., 2009). Os estudos a 2 anos não foram suficientes para avaliar o risco
ou benefício em relação ao cancro de mama (Harvey et al., 2013; JoAnn V Pinkerton et al., 2013).
Endométrio
A incidência de amenorreia cumulativa é comparável ao placebo e superior à dos EP (Mirkin, Ar-
cher, Taylor, Pickar, & Komm, 2014). A incidência de hiperplasia ou cancro do endométrio não
aumentou nos estudos a 2 anos (Pickar, Yeh, Bachmann, & Speroff, 2009; JoAnn V Pinkerton,
Utian, Constantine, Olivier, & Pickar, 2009).
O BZA é um SERM que mostrou não estimular o endométrio. Verificou-se que os 20mg de BZA
foram a dose mais baixa eficaz para garantir a segurança do endométrio.
Riscos potenciais
Um estudo de osteoporose demonstrou um risco 2 vezes superior de TEV com BZA de 20 mg iso-
lado (de Villiers et al., 2011), no entanto, tal não foi demonstrado quando combinado com EEC
(Rogerio A Lobo et al., 2009). A doença vascular, incluindo TEV, foi rara, ocorrendo em menos
de 1 em cada 1000 pacientes (S Palacios & Mejias, 2015).
Em estudos a 2 anos e em mulheres com idades entre 40 e os 65 anos, as taxas de eventos car-
diovasculares, cancro (mama, endométrio ou ovário) e mortalidade foram semelhantes às do
placebo (Komm, Thompson, & Mirkin, 2015), mas os estudos não permitem estabelecer conclu-
sões definitivas em relação a estes riscos.
Os TSEC foram associados a um aumento da concentração sérica de triglicéridos, pelo que os
seus níveis devem ser monitorizados anualmente.
As doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase
Lapp, intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacaroisomal-
tase não devem tomar TSECs.
Dose e vias de administração

Para o tratamento de sintomas pós-menopáusicos, deve ser utilizada a menor dose eficaz duran-
te o menor período de tempo.
Existem duas doses, 0,45 mg EC/20 mg de BZA disponível em Portugal, e 0,625 mg EC/20 mg
de BZA. A via de administração é a via oral, de toma diária (J V Pinkerton, Komm, & Mirkin,
2013).
Nível de
Evidência
Os TSEC são eficazes no tratamento da sintomatologia vasomo-

I A
tora e podem ser utilizados em mulheres com útero
O BZA mostrou efeitos favoráveis sobre o osso, metabolismo lipí-

I A
dico, mama e endométrio
O BZA, usado em baixa a média dose, tem efeito protetor no en-

I A
dométrio na pós-menopausa
Os TSEC previnem a perda de massa óssea associada à meno-

I A
pausa
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Androgénios
A testosterona é o androgénio mais importante e é produzida em quantidades variáveis,
género dependentes, pelos testículos, ovários e suprarrenal. No sexo feminino a concentra-
ção plasmática de testosterona é de 0,03mcg/dL, contribuindo de forma igual os ovários, a
suprarrenal e a conversão hormonal periférica (Haring et al., 2012).
Aproximadamente 65% da testosterona circulante está ligada à sex hormone-binding glo-
buline (SHBG). Os estrogénios e as hormonas tiroideias aumentam a concentração sérica de
SHBG enquanto que os androgénios, a hormona de crescimento (somatostatina) e a obesi-
dade diminuem os níveis de SHBG. A testosterona circula também ligada à albumina sendo
que apenas 2% permanece na forma livre, estando disponível para entrar nas células e ligar-
-se aos recetores intracelulares (Ouyang et al., 2009; Sievers et al., 2010).
Na maioria dos tecidos a testosterona é convertida pela 5a-reductase em dihidrotestostero-
na, que é o principal androgenio ativo. A transformação de testosterona em estradiol pelo
citocromo P450 aromatase ocorre em alguns tecidos, nomeadamente tecido adiposo, fíga-
do e hipotálamo (S. Davison et al., 2005).
A principal via de degradação da testosterona ocorre no fígado e leva à produção de subs-
tâncias inativas (androsterona e etiocolanolona) que são conjugadas e excretadas na urina.
A Androstenediona é produzida maioritariamente pelo ovário e a DHEA e a DHEAS são pro-
duzidas pela suprarrenal. Os androgénios da suprarrenal são metabolizados pelas mesmas
vias que a testosterona, sendo que estão sujeitas (particularmente a androstenediona) à
conversão periférica a estradiol (cerca de 1-5%) (Haring et al., 2012).
Nas mulheres, os níveis de testosterona e pré-androgénios – DHEA e DHEAS, atingem os
valores máximos até à quarta década de vida, declinam progressivamente com a idade e
abruptamente na perimenopausa (Haring et al., 2012). As causas patológicas da diminuição
de testosterona incluem a IOP, a ooforectomia bilateral e a supressão ovárica iatrogénica.
Vias de administração
Quando administrada peros, a testosterona é rapidamente absorvida. Contudo, é na sua
maioria convertida a metabolitos inativos pelo efeito de primeira passagem hepática e só
cerca de 1/6 da sua administrada fica disponível na forma ativa. Derivados de testosterona
alquilados na posição 17 (metiltestosterona, fluoximesterona) são igualmente ativos por via
oral (Randolph, Zheng, Avis, Greendale, & Harlow, 2015)
A testosterona pode ser administrada por via sistémica, transdérmica ou intramuscular, tem
um tempo de absorção mais prolongado e uma maior atividade biológica na forma de éste-
res (propionato, enantato, undecanoato ou cipionato) (Susan R Davis & Wahlin-Jacobsen,
2015).
Aplicações clínicas
A testosterona e os seus derivados são usados pelos seus efeitos anabólicos e para tratamen-
to da deficiência de testosterona.

Os androgénios podem estar indicados em situações ginecológicas específicas, nomeada-
mente na área da medicina sexual mas os efeitos indesejáveis obrigam a extrema prudência.
Os androgénios podem ainda ser usados em combinação com estrogénios na terapia da pós-
-menopausa para eliminar a hemorragia endometrial e/ou aumentar a líbido (Wierman et al.,
2014).
O uso de androgénios foi substituído por outras terapêuticas no tratamento de osteoporose.
No anexo III sistematizam-se os androgénios e vias de administrações (Wierman et al., 2014).
Efeitos adversos
Os efeitos adversos destes fármacos na mulher advêm sobretudo dos seus efeitos virilizantes.
Em mulheres, a administração de mais de 200-300mg de testosterona por mês está associada
a hirsutismo, acne, amenorreia, clitoromegália e diminuição da frequência vocal (voz grossa).
Estas hormonas têm efeitos negativos sobre o perfil lipídico podendo causar um aumento da
suscetibilidade de doença aterosclerótica nas mulheres (S. Davison et al., 2005).
A administração de fármacos com esta estrutura está frequentemente associada com disfun-
ção hepática, sendo o nível da alteração proporcional à dose. Os valores de bilirrubina podem
aumentar até icterícia colestática clínica. O quadro é reversível com a suspensão da terapêutica
(Ouyang et al., 2009).
Os efeitos secundários da terapêutica com testosterona são dose dependente e evitáveis com o
uso de formulações e doses apropriadas para mulheres, que não estão disponíveis em Portugal.
Evidência
Testosterona
Função sexual
Dois grandes estudos independentes mostraram uma forte correlação entre os níveis de testos-
terona total e livre, androstenediona e DHEAS e desejo sexual e entre os níveis de testosterona
e a frequência de masturbação, desejo sexual e excitação com um follow-up de 10 anos (Ran-
dolph et al., 2015).
Ensaios clínicos aleatorizados, placebo-controlados, evidenciam de forma consistente os bene-
fícios da terapêutica contínua com testosterona em mulheres com o diagnóstico de perturba-
ção do desejo sexual hipoativo, nomeadamente melhorias estatisticamente significativas no
desejo, excitação, prazer e orgasmo. Os benefícios estão presentes nas mulheres com meno-
pausa espontânea e cirúrgica, com e sem TH.
Ensaios clínicos aleatorizados, placebo-controlados, com testosterona transdérmica em doses
apropriadas não apresentaram efeitos adversos cardiovasculares, metabólicos ou sobre o en-
dométrio (Elraiyah et al., 2014). Os estudos disponíveis não relatam aumento do risco do can-
cro da mama com o uso de testosterona transdérmica, apesar de nenhum estudo com dimen-
sões e seguimento adequados ter sido publicado até à data.
Estudos em fase preliminar indicam que a testosterona pode ser uma alternativa na terapêu-
tica da SGUM.
O uso terapêutico da testosterona tem mostrado efeitos favoráveis sobre o metabolismo ós-
seo, com estudos observacionais a indicar que níveis altos de testosterona estão associados a
redução do risco de fraturas. Estudos clínicos com objetivo de analisar incidência de fraturas em
mulheres sob terapia com androgénios não estão publicados.
Estudos observacionais indicam que baixos níveis séricos de testosterona total, livre ou biodis-
ponível e os baixos níveis de SHBG, estão associados a uma maior probabilidade de doença
aterosclerótica carotídea, eventos cardiovasculares e mortalidade total (Ouyang et al., 2009;
Sievers et al., 2010).
O uso de testosterona transdérmica para melhorar a função cognitiva em mulheres na pós-
-menopausa tem sido sugerido por alguns estudos que demonstram beneficio modesto (S. L.
Davison et al., 2011). Até à data não existe informação suficiente para recomendar o uso de
testosterona para a prevenção do declínio cognitivo (B Ayers & Hunter, 2013).
Dehidroepiandrosterona
Nenhum dos estudos mostrou benefícios do tratamento sistémico com DHEA versus placebo,
na melhoria da função sexual, do bem-estar ou da saúde metabólica na mulher na pós-meno-
pausa (Susan R Davis, Panjari, & Stanczyk, 2011).
Nível de
Evidência
Os níveis de androgénios diminuem com a idade, mas não con-

I dicionam per si alterações significativas nas mulheres com me- A
nopausa espontânea
Devem ser excluídas outras causas tratáveis de perturbação do

I desejo sexual, antes de ser considerada a terapêutica com tes- A
tosterona
O tratamento com testosterona não deve ser mantido se não

I A
houver benefícios significativos num período de 6 meses
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Terapêutica local
A SGUM é uma das consequências da carência estrogénica que resulta da falência ovárica
associada à menopausa (Portman & Gass, 2014).
Os sintomas mais frequentes são a secura vaginal, irritação e prurido, dispareunia e infeções
urinárias de repetição (NAMS, 2013; Reid et al., 2014). Ao contrário dos sintomas vasomoto-
res a SGUM evolui de forma persistente e progressiva não regredindo espontaneamente. Con-
tudo, nem todas as mulheres após a menopausa apresentam sintomas ou pelo menos não os
reportam espontaneamente. Esta é uma situação com repercussões a nível da qualidade de
vida e função sexual (Portman & Gass, 2014).
Quarenta por cento das mulheres que fazem TH sistémica mantêm queixas relacionadas com
atrofia urogenital (NAMS, 2013).
Os estrogénios administrados localmente revertem a atrofia vaginal e os sintomas a ela asso-
ciados com uma absorção sistémica limitada e dose dependente. Esta situação poderá ocorrer
na fase inicial do tratamento pois o epitélio vaginal atrófico é mais permeável aos estrogénios.
Os estrogénios vaginais aumentam o índice de maturação vaginal, reduzem o pH (< 5), au-
mentam o crescimento vascular subepitelial e a espessura do epitélio e aumentam as secre-
ções vaginais.
Uma revisão sistemática verificou que os estrogénios locais melhoram os sintomas de incon-
tinência urinária (urgência e esforço) e diminuem a incidência de infeções urinárias (Rahn
et al., 2014). O efeito positivo sobre os sintomas de urgência miccional foram igualmente
comprovados (Andersson et al., 2009; Cardozo, Lose, McClish, & Versi, 2004; Robinson et
al., 2014).
Devido à absorção sistémica negligenciável e sem que ocorra circulação enterohepática, os
estrogénios locais não apresentam qualquer efeito sobre a sintomatologia vasomotora. Por
outro lado, será igualmente lícito afirmar que para a via vaginal não são transponíveis os
potenciais riscos associados aos tratamentos sistémicos. Como não ocorre estimulação do
endométrio não é necessária uma vigilância específica para esta situação em mulheres assin-
tomáticas que efetuem terapêutica estrogénica local.
Pelas razões acima expostas os estrogénios locais devem ser considerados como tratamento
de primeira escolha da SGUM, sempre que não existam sintomas vasomotores associados,
nem contraindicações para o seu uso (Baber et al., 2016; Reid et al., 2014). O tratamento
deve ser iniciado precocemente e continuado ao longo dos anos para que se mantenham os
seus benefícios (Sturdee & Panay, 2010).
A incontinência urinária pode ser melhorada com estrogénios locais (Cody, Jacobs, Richard-
son, Moehrer, & Hextall, 2012). Os estrogénios intravaginais foram considerados superiores
ao placebo no tratamento da atrofia urogenital (Suckling, Lethaby, & Kennedy, 2006).
Em Portugal estão disponíveis vários tipos de estrogénios para administração local:

• Estradiol em comprimidos vaginais: 10 µg
• Estriol em creme vaginal: 1 mg/g; 0,125 mg/g; 0,03 mg+ 50 µg; 50 µg /g

• Estriol em comprimidos vaginais: 0,03+Lactobacillus acidophilus 50 mg
• Promestrieno em creme vaginal 10 mg/g e óvulos 10 mg.
Noutros países, estão ainda disponíveis pessários, o anel vaginal libertador de estrogénio e
creme vaginal com EEC.
Evidência
Estradiol
Uma revisão da Cochrane de 2006, recentemente atualizada (Lethaby, Ayeleke, & Roberts,
2016), identificou 30 estudos sobre o uso de estrogénios locais que incluíam 6235 mulheres.
A qualidade da evidência foi baixa a moderada. Ao comparar a eficácia dos diferentes tipos de
estrogénio no alívio dos sintomas de atrofia vaginal os resultados revelaram eficácia superior
ao placebo e ao gel não hormonal. Relativamente à segurança o estradiol e estriol foram con-
siderados mais seguros do que os EEC.
Os comprimidos vaginais com 25 µg de estradiol foram comercializados em 1988 e os compri-
midos de 10 µg desde 2009 (Panay & Maamari, 2012). A eficácia e segurança foram analisa-
das em vários estudos randomizados que decorreram nos Estados Unidos e na Europa. Ambas
as doses revelaram alívio significativo dos sintomas vaginais porém, a dose de 10 µg está asso-
ciada a níveis de estradiol sérico compatíveis com o perfil hormonal da mulher na pós-meno-
pausa, situa-se entre 3 pg/ml e 11 pg/ml (Eugster-Hausmann, Waitzinger, & Lehnick, 2010). A
segurança do endométrio foi confirmada por biópsia e a incidência de hiperplasia e de adeno-
carcinoma não foi superior ao do grupo de placebo (Weiderpass et al., 1999). Tal como seria
esperado a absorção foi superior na dose mais elevada atingindo os níveis séricos valores supe-
riores aos habitualmente encontrados numa mulher menopáusica (R J Santen, 2015).
Foi recentemente publicado um ensaio clínico em que foi testada uma cápsula de 17 beta-es-
tradiol em baixas doses para administração vaginal (Estudo Rejoice). Concluiu-se que esta nova
forma de administração apresenta maior eficácia, menos absorção sistémica e índices de satis-
fação das utilizadoras muito positivos (Pickar, Amadio, Hill, Bernick, & Mirkin, 2016).
Estriol
O estriol é o estrogénio local mais utilizado na Europa. Tem a particularidade de ser um estro-
génio fraco que não se converte em estrona ou estradiol e consequentemente sem efeitos sis-
témicos (Sturdee & Panay, 2010). Existem múltiplos estudos mas quase sempre de pequenas
dimensões e de curta duração, com vários tipos de apresentação e todos revelaram eficácia,
restaurando o índice de maturação vaginal, pH e melhorando os sintomas de secura vaginal
(Cano et al., 2012; Mattsson & Cullberg, 1983). Não foram encontrados casos de hiperplasia
do endométrio, pelo que, à semelhança de outros estrogénios locais, não é recomendada a
vigilância endometrial nem é necessário a administração de progestativo. A sua eficácia na pre-
venção das infeções urinárias recorrentes foi comprovada num ensaio clinico (Raz & Stamm,
1993). Um estudo recente não comprovou qualquer efeito a nível da incontinência urinária de
esforço (M. A. Weber et al., 2017). As muitas décadas de utilização clínica atestam igualmente
a sua eficácia e segurança.
Promestrieno
O promestrieno é o dietilester do estradiol disponível como creme vaginal ou óvulo. Em vários
pequenos estudos melhorou a troficidade vulvovaginal e os sintomas relacionados com míni-
ma absorção sistémica (Santos & Clissold, 2010). Depois de muitos anos de comercialização do
produto são raros os efeitos secundários comunicados às entidades responsáveis pela farmaco-
vigilância pelo que se poderá considerar uma opção segura (Del Pup et al., 2013).
Androgénios
Estudos preliminares indicam que a testosterona intravaginal pode constituir uma alternativa
para o tratamento da SGUM (Baber et al., 2016).
Foram identificados recetores de androgénios e aromatase no epitélio vaginal, sugerindo efei-
tos diretos e indiretos da testosterona na vagina. Foi efetuado um estudo para avaliar o im-
pacto da testosterona vaginal nas mulheres com antecedentes de cancro da mama a fazer
tratamento com inibidores da aromatase. Os autores concluíram que a administração de tes-
tosterona durante quatro semanas melhorou os sinais e sintomas de atrofia vaginal sem os
potenciais riscos associados com o aumento dos níveis de estradiol (Witherby et al., 2011).
Dehidroepiandrosterona
A aplicação intravaginal de dehidroepiandosterona melhorou o índice de maturação vaginal e
o pH sem elevação dos níveis circulantes de estradiol. A ação desta hormona faz-se sentir em
todas as camadas da vagina, epitélio, colagénio e músculo e por isso poderá ter efeitos supe-
riores aos dos estrogénios que atuam maioritariamente no epitélio. Num estudo prospetivo,
duplamente cego e controlado com placebo verificaram-se efeitos benéficos da dehidroepian-
dosterona, administrada diariamente, a nível da troficidade vaginal com repercussões positivas
na função sexual (Labrie et al., 2011).
Nível de
Evidência
Os estrogénios vaginais são eficazes no tratamento da SGUM e

I devem ser recomendados em mulheres que tenham sintomas A
de atrofia urogenital quer utilizem ou não TH sistémica
Embora possa ocorrer absorção sistémica dos estrogénios admi-

nistrados localmente a mesma não é suficiente para proliferar o
III C
endométrio pelo que não se recomenda o uso concomitante de
progestativo nem vigilância do endométrio.

Nível de
Evidência
Os estrogénios locais melhoram os sintomas de urgência miccio-

II nal e podem ser utilizados na prevenção das infeções urinárias B
recorrentes na pós-menopausa
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Tratamento não hormonal
sistémico e local
Fitoestrogénios, antidepressivos, extratos de
pólens e outros. Osteoporose.
Coordenadora: Fernanda Geraldes, Relatora: Olga Caramelo

António Lanhoso, Carla Rodrigues, Isabel Santos, Joaquim Neves, José Aníbal Silva,
Mário de Sousa, Tereza Paula Gomes
Indicações e contraindicações da terapêutica não hormonal
Introdução
A abordagem da mulher na menopausa deve ser personalizada, revestindo-se da maior impor-
tância individualizar os fatores clínicos e os biomarcadores necessários para estratificar o risco
e assim identificar as candidatas ao uso da terapêutica (J. Manson, 2015).
A avaliação clínica inclui o fator idade e o tempo de menopausa (nos 10 primeiros anos após
a menopausa). Quanto à estratificação do risco, a determinação do risco cardiovascular (con-
sultar capítulo 1 deste consenso) pode avaliar-se com o MenoPro, uma aplicação de telemóvel
ou o cálculo de risco através do American Heart Association’s ASCVD Risk Estimator (American
College of Cardiology and American Heart Association. ASCVD risk estimator.2014. http://tools.
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Na determinação do risco de cancro da mama pode utilizar-se o Gail Risk Score. (National Can-
cer Institute. Breast cancer risk assessment tool. May 16, 2011. http://www.cancer.gov/BCRISK-
TOOL/about-tool.aspx#gail Accessed April 6, 2015.)
Os estudos sugerem que 50 a 80% das mulheres na menopausa fazem tratamento não hormo-
nal para controlo da SVM (Ma, Drieling, & Stafford, 2016). A SGUM é considerada o segundo
grupo de sintomas mais frequente, inclui dispareunia, secura e/ou prurido vulvo-vaginal. Os
tratamentos não hormonais incluem fármacos, suplementos alimentares, alterações no estilo
de vida, técnicas de relaxamento, entre outros.
Indicações da terapêutica não hormonal

Sintomatologia vasomotora da menopausa
Uma revisão exaustiva sobre a fisiopatologia dos calores e afrontamentos publicada em 2012,
confirma a hipótese que prevalece atualmente, de que essa sintomatologia ocorre na sequên-
cia de disfunção do mecanismo da termorregulação corporal composto por três intervenien-
tes principais: o sistema nervoso central, a temperatura corporal e o sistema vascular periféri-
co. Sabendo que o motivo desta disfunção é a redução sérica dos estrogénios, é fácil perceber
que a terapêutica hormonal é a mais eficaz. No entanto, qualquer terapêutica que atue nes-
sas áreas pode ter um efeito benéfico a nível da SVM.
Abordam-se de seguida os grupos em que a terapêutica hormonal não está indicada:
Mulheres com cancro da mama

A prevalência da SVM em mulheres em menopausa após tratamento do cancro da mama é
de 60 a 75% sendo que um terço tem clínica relevante (Chang, Parker, & Dooley, 2006; De-
bourdeau et al., 2004). Os dados indicam que o risco de menopausa precoce nestas doentes
tratadas com vários agentes de quimioterapia é de 53 a 89%. Outros fatores que contribuem
para a intensidade e a frequência da SVM são a castração médica/cirúrgica, a quimioterapia
e a hormonoterapia (tamoxifeno ou IA) que provocam uma menopausa abrupta (Boekhout,
Beijnen, & Schellens, 2006; Chang et al., 2006; Del Mastro, Venturini, Sertoli, & Rosso, 1997).
85 // Tratamento não hormonal sistémico e local

Os estudos disponíveis demonstram que este sintoma altera significativamente a qualidade
de vida destas doentes (Ganz, 2001; Loibl, Lintermans, Dieudonné, & Neven, 2011; Stearns &
Hayes, 2002).
Diversas abordagens foram propostas para tratamento das mulheres com antecedentes de
cancro da mama, respeitando critérios de segurança, eficácia e adesão, nomeadamente hor-
monais, não hormonais, farmacológicos e não farmacológicos. Quanto aos tratamentos hor-
monais os vários estudos não foram esclarecedores, pelo que as várias entidades públicas e
sociedades científicas se manifestaram contra. Embora seja controverso, a maioria dos estudos
contraindica o uso da terapêutica hormonal por se verificar aumento de recidiva (Holmberg et
al., 2008; Kenemans, Bundred, Foidart, Kubista, von Schoultz, Sismondi, Vassilopoulou-Sellin,
Yip, Egberts, Mol-Arts, Mulder, van Os, & Beckmann, 2009).
Mulheres com risco cardiovascular e tromboembólico aumentado

Fumadoras, com obesidade mórbida, com antecedentes tromboembólicos, diabéticas e hiper-
tensas não controladas, portadoras de trombofilias ou de patologia autoimune.
Mulheres com meningioma

A terapêutica com estroprogestativo é contraindicada neste grupo, contudo, na ausência de
endométrio/útero estas mulheres podem fazer TH com estrogénios isolados.
Mulheres que não querem tomar “hormonas“
Grupos de fármacos, suplementos e outras medidas para o tratamento da SVM

1. Antidepressivos, gabapentina, pregabalina e clonidina
2. Fitoestrogénios
3. Extrato de pólen
4. Estilo de vida, exercício físico e Yoga
5. Outros
Síndrome génito-urinária da menopausa

A SGUM é uma nova terminologia aprovada pela ISSWSH e pela NAMS em 2014 que se define
como o conjunto de sinais e sintomas incluindo alterações dos grandes e pequenos lábios, cli-
tóris, introito vaginal, vestíbulo, vagina, uretra e bexiga (Portman & Gass, 2014). Os mecanis-
mos fisiopatológicos responsáveis são o aumento das células parabasais, redução das células
superficiais, redução dos lactobacilos com consequente aumento do pH vaginal (Sturdee &
Panay, 2010).
Apesar da prevalência ser superior a 60%, apenas 7% faz tratamento (Nappi & Palacios, 2014).
Os profissionais de saúde devem ser pró-ativos no diagnóstico e tratamento adequado. O tra-
tamento deve ser iniciado precocemente antes que as alterações tróficas irreversíveis tenham
ocorrido e deve ser mantido (Baber et al., 2016).

As opções terapêuticas disponíveis são:
1. Hidratantes e lubrificantes
2. Ácido hialurónico
3. LASER CO2
4. Fitoterapia
Osteoporose
A Organização Mundial da Saúde (OMS) identificou a osteoporose como um problema prioritá-
rio de saúde. Estima-se que a sua prevalência entre as mulheres europeias em menopausa seja
de 30% e mais de 40% destas sofrerão uma fratura osteoporótica ao longo da sua vida. São de
especial relevância as que ocorrem no colo do fémur pela elevada mortalidade, morbilidade e
custos associados. Na Europa, o custo direto com a osteoporose ronda os 36 biliões de euros
anuais, estimando-se que aumente para 76.7 em 2050 (Eisman et al., 2012).
É fundamental a prevenção e quando necessário o tratamento eficaz com vista à redução de
risco de fratura.
Os fármacos disponíveis para tratamento não hormonal são:

1. Bisfosfonatos
2. Denosumab
3. Ranelato de estrôncio
4. Teriparatida
5. Cálcio e Vitamina D
Contraindicações da terapêutica não hormonal

1. Existem fármacos, como a paroxetina, que por inibirem a atividade do citocromo
P450 (CYP2D6), que está implicado no metabolismo do tamoxifeno, não estão indi-
cados nas mulheres sob esta terapêutica.
2. Mulheres com intolerância/alergia aos constituintes da soja.
3. Patologia psiquiátrica (ex: doença bipolar, risco de ideação suicida, etc...) e utilização
de outros inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs, do inglês selective
serotonin re-uptake inhibitors) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina e
da noradrenalina (SNRIs, do inglês serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors) pela
possibilidade de interação medicamentosa nomeadamente com IMAO.

Nível de
Evidência
As indicações da terapêutica não hormonal baseiam-se no tra-

tamento da sintomatologia vasomotora quando existe con-
traindicação à utilização dos estrogénios; 1. Mulheres com can-
I A
cro de mama; 2. Mulheres com aumento de risco cardiovascular
e tromboembólico. Outras indicações são tratamento da SGUM
e da osteoporose)
Indicação nas mulheres que não querem tomar “hormonas” GPP
Contraindicações particulares a alguns fármacos, como por

I A
exemplo a paroxetina que deve ser evitada nas mulheres sob
tamoxifeno por inibir o citocromo P450 (CYP2D6).
Mulheres com intolerância às proteínas da soja

I Patologia psiquiátrica grave por risco de ideação suicida com A
alguns antidepressivos.
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Antidepressivos, Fitoestrogénios, Extratos de pólens e outros
Sintomatologia vasomotora da menopausa

Antidepressivos, gabapentina, pregabalina e clonidina
Vários antidepressivos (SSRIs e SNRIs) têm sido estudados no tratamento dos sintomas vasomo-
tores da menopausa. Estas substâncias reduzem a recaptação da serotonina e noradrenalina au-
mentando a concentração destes neurotransmissores na fenda sináptica o que conduz a uma es-
tabilização da zona neutra da termorregulação hipotalâmica (Rossmanith & Ruebberdt, 2009).
Diversas meta-análises, estudos controlados e revisões da Cochrane fornecem evidência de que
os SSRIs e os SNRIs melhoram a SVM da mulher em menopausa (Rada et al., 2010). O seu início
de ação é rápido – uma ou duas semanas.
A paroxetina, o escitalopram, o citalopram, a venlafaxina e a desvenlafaxina (este último não
comercializado em Portugal) mostraram redução estatisticamente significativa da frequência
dos afrontamentos (25% a 69%) (De Villiers et al., 2013) bem como da sua intensidade (27%
a 61%) em estudos randomizados duplamente cegos controlados com placebo. A fluoxetina e
sertralina apresentaram resultados menos consistentes (Freeman et al., 2011; Deborah Grady
et al., 2007).
Nas mulheres medicadas com tamoxifeno está contraindicada a utilização de paroxetina;
como alternativa podem ser consideradas a venlafaxina e o citalopram.
Os efeitos secundários incluem secura da boca, náuseas, tonturas, alterações do sono, perda
de apetite, variações de peso, alterações do trânsito intestinal e alterações da função sexual.
Possíveis riscos incluem a diminuição da densidade mineral óssea, bem como o aumento do
risco de fratura (Haney, Warden, & Bliziotes, 2010).
A gabapentina é um fármaco aprovado pela FDA como anti-convulsivante/ anti-epilético. Vá-
rios ensaios clínicos incluíram a gabapentina 900mg (300mg 3x dia) e concluíram melhoria
na frequência e intensidade da SVM (Brown & Wright, 2009; Hayes, Carroll, & Kelley, 2011).
A gabapentina é considerada eficaz para reduzir os sintomas vasomotores de forma equivalente
em termos de eficácia ao estrogénio de baixa dose mas com mais efeitos adversos.
Nas mulheres com antecedentes de cancro de mama a gabapentina poderá ser uma escolha a
considerar uma vez que não interfere com o tamoxifeno.
Os efeitos secundários incluem tonturas, desequilíbrio, défice de coordenação e sonolência que
se agravam na primeira semana melhorando progressivamente e voltando à normalidade na
quarta semana de tratamento. A gabapentina ainda não foi aprovada pela FDA para o trata-
mento da sintomatologia vasomotora.
A pregabalina, embora muito menos estudada também pode melhorar a SVM (Loprinzi et al.,
2010). As doses sugeridas de pregabalina são de 150mg a 300mg/dia.
A clonidina é um agonista alfa adrenérgico 2 que atua centralmente e que demonstrou ter
algum efeito na redução da SVM embora com menor intensidade quando comparado com a ga-
bapentina ou SSRI /SNRIs (Rada et al., 2010). Os efeitos adversos incluem hipotensão, cefaleias,
tonturas, boca seca e obstipação.

Todos estes fármacos devem iniciar-se com a menor dose possível e ajustar posteriormente às
necessidades minimizando desta forma os efeitos adversos. O início de ação ocorre em média
nas duas primeiras semanas. Deve ser feita uma avaliação periódica pois existe alguma evidên-
cia de que à medida que a SVM melhora, a dosagem dos medicamentos deverá ser gradual-
mente reduzida durante uma ou duas semanas, evitando a síndrome de privação. Uma das
limitações está relacionada com a duração da terapêutica desconhecendo-se os efeitos a longo
prazo. A suspensão deverá ser progressiva.
Nível de
Evidência
Venlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina, escitalopram, citalo-

I pram são eficazes na redução dos calores e afrontamentos das A
mulheres na pós-menopausa
A paroxetina (sais de paroxetina 7,5 mg/dia) é o único antide-

I pressivo aprovado (FDA) para o tratamento da SVM moderada A
a severa
I A paroxetina deve ser evitada nas mulheres sob tamoxifeno A
II A gabapentina é eficaz mas com mais efeitos secundários B
A fluoxetina e a sertralina apresentaram resultados menos con-

I-II A
sistentes na melhoria da sintomatologia vasomotora
Fitoestrogénios
Os fitoestrogénios são compostos derivados de plantas que possuem efeitos estrogénicos e an-
ti-estrogénicos (Lethaby et al., 2013). Existem várias classes de fitoestrogénios, as isoflavonas,
linhanos, flavonoides e cumestanos. As isoflavonas são encontradas em grandes concentrações
na soja e produtos derivados da soja e trevo vermelho. Os linhanos são encontrados na linhaça.
A eficácia terapêutica é variável de acordo com a extração, manufaturação, composição, dosa-
gem, estandardização e absorção.
As isoflavonas têm grande afinidade para os recetores de estrogénio ER-b e menor para os
ER-a possuindo propriedades agonistas e antagonistas. Incluem compostos como a genisteina,
daidzeina, gliceteina, bioxanina A e formononectina (Borrelli & Ernst, 2010; Von Studnitz, Eu-
lenburg, Mueck, & Buhling, 2013). A genisteina e a daidzeina são encontradas em quantidades
elevadas nas sementes de soja, lúpulo (Humulus lupulus), sementes de linhaça e outros vege-
tais ou frutos. A eficácia dos suplementos de soja depende da quantidade de genisteina e de

daidzeina disponíveis e o seu efeito terapêutico é dose dependente. As isoflavonas individuais,
como a genisteina, podem apresentar diferentes resultados terapêuticos quando administradas
isoladamente, comparativamente aos suplementos que possuem mais do que uma forma de
isoflavona.
O equol é um metabolito das isoflavonas produzido pela degradação da daidzeina pelas bacté-
rias intestinais. Tem a capacidade de se ligar aos recetores de estrogénio com maior afinidade
para os RE-b, sendo por vezes designado como agonista do RE-b. O equol apresenta duas isofor-
mas (S) e (R), apenas o S-equol é detetado no plasma e apresenta atividade biológica.
Algumas mulheres não têm capacidade de converter a daidzeina. São precisos mais estudos que
comparem a eficácia das metabolizadoras versus não metabolizadoras.
Em alguns estudos, as isoflavonas de soja pareciam reduzir os afrontamentos em frequência e
intensidade quando comparados com o placebo (Howes, Howes, & Knight, 2006; Taku, Melby,
Kronenberg, Kurzer, & Messina, 2012; Williamson-Hughes, Flickinger, Messina, & Empie, 2006).
Contudo, algumas destas revisões (Howes et al., 2006) referem que a magnitude deste efeito é
muito pequeno e não parece ser clinicamente relevante. Estes trabalhos salientam que necessi-
tam de estudos adicionais para avaliar fatores que podem interferir com a eficácia tais como a
dose, a forma e tipo de isoflavonas, frequência de base da SVM e duração de tratamento. Uma
revisão de 2013 da Cochrane que incluiu 4364 mulheres não conseguiu chegar a conclusões
acerca da eficácia dos fitostrogénios pela grande heterogeneidade dos estudos (Lethaby et al.,
2013). Outras revisões sistemáticas foram impossibilitadas de chegar a resultados conclusivos
(Bolaños, Del Castillo, & Francia, 2010; Jacobs, Wegewitz, Sommerfeld, Grossklaus, & Lampen,
2009). Uma revisão de cinco metanálises (Eden, 2012) que avaliou o impacto dos fitostrogénios
na SVM concluiu não haver melhoria da sintomatologia com as isoflavonas quando comparadas
com o placebo. Todos os autores incluídos salientaram a grande heterogeneidade dos estudos.
Estudos recentes (NAMS, 2015), tal como os anteriores, também não encontraram evidência de
que sejam eficazes na redução da SVM quando comparados com o placebo. Após duas décadas
de estudo sobre as isoflavonas é ainda desconcertante saber que os seus efeitos terapêuticos
não são claros. Os estudos recentes de 2015 e 2016 mais uma vez não são conclusivos.
Uma metanálise de 2015 mostrou que os fitoestrogénios não demonstraram qualquer benefício
a nível do índice de Kupperman mas quando avaliado isoladamente o parâmetro SVM verifi-
cou-se redução da frequência dos calores e afrontamentos quando comparado com o placebo
(Chen, Lin, & Liu, 2015).
Existem limitações aos estudos como a quantidade, tipo de isoflavonas disponíveis na manufa-
tura dos suplementos, duração e doses dos tratamentos instituídos, o que impossibilita a com-
paração dos diferentes fitostrogénios. Outra limitação é a caracterização da população uma vez
que não estão determinadas as metabolizadoras de equol versus não metabolizadoras (NAMS,
2015).
Nesse sentido foi desenvolvido um suplemento contendo S-equol natural para as mulheres não
metabolizadoras (W. H. Utian, Jones, & Setchell, 2015), mas estudos adicionais são necessá-
rios para avaliar a sua eficácia (NAMS, 2015).

Existem disponíveis no mercado associações de fitoestrogénios com vitaminas, cálcio, ómega
3, probióticos e recentemente com a melatonina. Os efeitos positivos da melatonina parecem
revelar-se na melhoria dos distúrbios de sono típicos da menopausa (Dolev, 2011). A adminis-
tração de melatonina mesmo em baixas doses parece melhorar os distúrbios de sono sem
causar depressão do sistema nervoso central, sendo por isso uma alternativa segura e eficaz.
Uma revisão sistemática de 2016 verificou que o uso de fitoestrogénios (isoflavonas de soja,
trevo vermelho) estava relacionado com diminuição ligeira da frequência de afrontamentos
diurnos mas não dos noturnos, contudo os autores realçam algumas limitações dos estudos
necessitando de mais investigação neste campo (Franco et al., 2016).
Os efeitos adversos dos derivados da soja são raros e incluem distensão abdominal, flatulên-
cia e dejeções diarreicas.
Nível de
Evidência
As isoflavonas podem ter algum papel na redução da frequên-

II cia da SVM mas as limitações dos estudos recomendam mais B
investigação
O suplemento com S- equol pode favorecer a eficácia das isofla-

II B
vonas, mas mais estudos são necessários
Melatonina melhora os distúrbios de sono nas mulheres na pós

III menopausa sem causar depressão do sistema nervoso central. C
Extratos de pólen
Os extratos purificados de pólens (GC Fem) e pistilo (PI82) são cultivados a partir de espécies sele-
cionadas.
O processo de purificação visa eliminar a fração potencialmente alergénica, permitindo a utiliza-
ção segura nas pessoas alérgicas.
O seu mecanismo de ação é mediado por efeito serotoninérgico-like, devido à sua composição
com triptofano, um precursor da serotonina. Apresentam uma eficácia de 65% na redução da
SVM, com boa tolerabilidade e segurança (Elia & Mares, 2008; Hellström & Muntzing, 2012;
Winther, Rein, & Hedman, 2005). O único estudo randomizado (Winther et al., 2005) consta-
tou que após três meses de utilização se verificou uma melhoria significativa da SVM e eviden-
ciou melhoria nos parâmetros da qualidade de vida.
A formulação disponível no mercado associa extratos de pólen com vitamina E.
Parece tratar-se de uma opção segura na doente oncológica hormonodependente, como por exem-
plo após tratamento do carcinoma da mama com recetores estrogénicos positivos (NAMS, 2015)

Nível de
Evidência
Os extratos de pólen melhoram a sintomatologia vasomotora

II B
nas mulheres na pós-menopausa
Estilo de vida/Exercício físico e Yoga

O impacto do exercício físico na intensidade da sintomatologia da menopausa é contraditório.
Foi proposto que o exercício físico contribuía para reduzir a SVM baseado em estudos obser-
vacionais, no entanto a revisão sistemática da Cochrane não confirmou esse efeito positivo
quando se comparava com a TH ou o Yoga (Daley, Thomas, & Macarthur, 2014). Apesar de
se reconhecerem inúmeros benefícios ao exercício físico, até à data os estudos randomizados
não confirmam o seu benefício na SVM. Em relação ao Yoga uma metanálise de cinco estudos
randomizados também não confirmou redução da SVM (Cramer, Lauche, Langhorst, & Dobos,
2012). Um estudo randomizado sugeriu que a perda de peso poderia aliviar a sintomatologia
vasomotora. Mulheres que perderam mais de 8 Kg apresentavam maior redução das queixas
de afrontamentos quando comparadas com o grupo controlo (Thurston, Ewing, Low, Christie,
& Levine, 2015).
Nível de
Evidência
Apesar de se reconhecerem inúmeros benefícios ao exercício

I físico e ao Yoga, até à data os estudos não confirmam o seu A
benefício na SVM
II A perda de peso está associada à redução da SVM B
Outros
Fitoterapia sistémica
Erva-de-São-Cristóvão – nome científico Actaea racemosa L (black cohosh). Os compostos acti-
vos desta planta são desconhecidos e o seu mecanismo de ação também.
Uma revisão da Cochrane de 2012; que analisou 16 estudos randomizados tratadas com esta
planta numa quantidade diária média de 40 mg durante 23 semanas, não detetou diferença
significativa na SVM quando se comparava com o placebo. Havia dúvidas quanto à sua segu-
rança pois poderia aumentar o risco de toxicidade hepática. Os autores concluíram que não
existe evidência para o ser uso (Leach & Moore, 2012).

Dioscorea villosa ou D. barbasco ou D–Diosgenina – A evidência da eficácia da Dioscorea na
SVM é limitada. Um ensaio clínico de 2001 (Komesaroff, Black, Cable, & Sudhir, 2001) que
utilizava inhame em creme para tratamento da sintomatologia vasomotora não demonstrou
benefício significativo.
Prímula (Evening primrose) – Oenothera biennis L. Planta rica em ácido linoleico, o seu óleo
é usado em doenças autoimunes e inflamatórias. Existe um único estudo randomizado com
administração de 500 mg por dia durante 6 meses versus placebo onde não se constatou
diminuição da SVM (Chenoy et al., 1994).
Ginseng – O ginseng não parece ter efeito na SVM, um estudo randomizado que utilizou
ginseng vs placebo durante 16 semanas constatou melhoria discreta na SVM, mas as al-
terações não apresentaram significado estatístico (Wiklund, Mattsson, Lindgren, & Limoni,
1999). Uma revisão sistemática de 2013 avaliou a frequência de afrontamentos com o gin-
seng vermelho versus o placebo e não se verificou diferença significativa entre os grupos (Kim
et al., 2013).
Ácidos gordos ómega 3

Os suplementos de ómega 3 contêm ácidos gordos poliinsaturados ácido eicosapentaenoico
(EPA), ácido docosahexanoico (DHA) e ácido linoleico. Dois estudos randomizados avaliaram o
efeito do ómega 3 na SVM. Um deles comparou uma suplementação diária de ómega-3 versus
placebo e constatou melhoria significativa na diminuição da intensidade e frequência da SVM
(Lucas, Asselin, Mérette, Poulin, & Dodin, 2009). O outro estudo não demonstrou diferenças
na diminuição/alívio da SVM quando se comparava ómega-3 com placebo. As doses diárias de
ómega 3 eram de 1,275 mg de EPA e de 300 mg de DHA (Cohen et al., 2014).
Vitaminas
Três estudos avaliaram os efeitos da vitamina E na SVM. Um dos estudos que utilizava vitami-
na E (400 UI) versus placebo durante quatro semanas constatou uma redução significativa
na frequência e intensidade no grupo que utilizava vitamina E (Ziaei, Kazemnejad, & Zareai,
2007). Outro estudo mais antigo referia que apesar de redução da sintomatologia vasomo-
tora no grupo da vitamina E (800 UI) este não era estatisticamente significativo (Barton et
al., 1998).
Nível de
Evidência
Erva-de-São-Cristóvão e ginseng não estão recomendados

I A
como tratamento da SVM

Nível de
Evidência
Diosgenina e a Prímula não estão indicados para o tratamento

II B
da SVM
Ácidos gordos ómega 3 não estão recomendados no tratamen-

II B
to da SVM
I A vitamina E não está recomendada no tratamento da SVM A
Terapia cognitiva-comportamental
A terapia cognitiva-comportamental que consiste no controlo da respiração (mindfulness),
relaxamento e outras estratégias de controlo cognitivo, revelaram-se eficazes na redução da
intensidade da SVM mas não na sua frequência (Beverley Ayers, Smith, Hellier, Mann, & Hun-
ter, 2012). A respiração calma e profunda foi avaliada num estudo randomizado e não revelou
redução dos afrontamentos quando comparada com outro tipo de respiração (Carpenter et
al., 2013). A evidência atual é limitada na avaliação das técnicas de relaxamento. Uma revisão
da Cochrane de 2014 (Saensak, Vutyavanich, Somboonporn, & Srisurapanont, 2014) e uma
revisão sistemática de 2008 (Tremblay, Sheeran, & Aranda, 2008) concluíram não haver evi-
dencia na redução na SVM, contudo nenhuma das revisões incluiu estudos randomizados.
Acupuntura
A acupuntura faz parte dos tratamentos da medicina tradicional Chinesa. Existe um consi-
derável número de revisões sistemáticas (Cho & Whang, 2009) e da Cochrane (Dodin et al.,
2013) que concluíram que a eficácia da acupuntura era superior à ausência de tratamento, no
entanto uma limitação a estas revisões é que a eficácia não era superior à acupuntura placebo
(usada em controlo em ensaios clínicos e implica colocação de agulhas aleatoriamente). Uma
revisão sistemática e uma metanálise de 2015 (Chiu, Pan, Shyu, Han, & Tsai, 2015) mostra-
ram que esta técnica foi eficaz na redução da frequência e intensidade da SVM, na melhoria
da qualidade de vida e nos sintomas urogenitais da menopausa. Contudo, a maioria dos tra-
balhos que compararam a acupuntura com placebo não encontraram diferenças significativas
entre ambos os grupos; por outro lado tem havido alguma discussão sobre qual seria o melhor
grupo controlo para incluir nos estudos com acupuntura. Por estes motivos, pode concluir-se
que a acupuntura não parece reduzir a frequência ou intensidade da SVM, não sendo por isso
recomendada para esse objetivo.
Bloqueio do gânglio estrelado

Recentes evidências indicam que o bloqueio do gânglio estrelado, técnica anestésica usada

para controlo álgico é um tratamento promissor para a SVM. O gânglio estrelado é uma es-
trutura neural localizada na coluna cervical (C6-D2) que pode ser bloqueado por injeção com
anestésico local. O exato mecanismo de ação deste bloqueio na SVM é desconhecido. Os efei-
tos adversos incluem dor no local de injeção, tremor transitório, complicações hemorrágicas.
Um estudo randomizado de 2014 (Walega, Rubin, Banuvar, Shulman, & Maki, 2014) constatou
diminuição da intensidade em 50% da SVM nas mulheres com bloqueio quando comparadas
com o grupo controlo. Estes achados sugerem que o bloqueio do gânglio estrelado pode ser
eficaz como tratamento não hormonal para a SVM moderada a severa, mas mais estudos são
necessários.
Outros tratamentos
Almofada refrescante e outras técnicas de arrefecimento- não recomendado- (nível 5).
Nível de
Evidência
Meditação, relaxamento, respiração calma e controlada, terapia

I cognitiva- comportamental e hipnose são técnicas a considerar A
para o tratamento dos sintomas vasomotores.
Os estudos randomizados não confirmam que a acupuntura re-

I A
duza a sintomatologia vasomotora
O bloqueio do gânglio estrelado é uma técnica bem tolerada e

II B
reduz a sintomatologia vasomotora em 50%
Síndrome Génito-urinária da Menopausa

Hidratantes e lubrificantes
Os métodos não hormonais utilizados topicamente para tratar a atrofia vaginal são variados.
Incluem formulações hidratantes contendo o ácido hialurónico, ácido policarbofil ou pectina.
Apesar de todos serem eficazes diferem na composição, pH, osmolaridade e em certos com-
ponentes individuais. Destacam-se a água, silicone, glicerol, óleo mineral e óleos derivado de
plantas. O seu mecanismo de ação consiste em alterar o conteúdo fluido do endotélio e baixar
o pH vaginal (Edwards & Panay, 2016).
Devem ser aplicados regularmente todos os dias ou duas a três vezes por semana, sendo que a
frequência da aplicação deve ser proporcional à intensidade dos sintomas.
Os lubrificantes atuam rapidamente, aliviando a secura vaginal e a dor durante o coito, sendo
particularmente benéficos nesta situação (Edwards & Panay, 2016)
Os cremes hidratantes contendo polímeros de policarbofil têm a capacidade de aderir ao epi-

télio e às células de mucina da parede vaginal e preservar os níveis de humidade (Santiago
Palacios et al., 2015).
Na escolha de um creme hidratante é importante ter em conta que a composição do produ-
to deverá mimetizar a osmolaridade e o pH fisiológico das secreções vaginais (Gandhi et al.,
2016).
Ácido hialurónico
O ácido hialurónico é um polissacarídeo natural que constitui a matriz extracelular da pele e da
cartilagem. Tem a propriedade de conservar moléculas de água, promovendo a regeneração
tecidular (Costantino & Guaraldi, 2008).
O ácido hialurónico apresenta duas vias de administração: injetável intramucosa/ intradérmica
ou em combinação com outras formulações tópicas de aplicação local.
Um estudo randomizado comparou a aplicação tópica de ácido hialurónico (5 mg) com estro-
génios conjugados tópicos 0,625 mg durante 8 semanas e concluiu que o ácido hialurónico era
mais eficaz no tratamento da secura vaginal (Jokar, Davari, Asadi, Ahmadi, & Foruhari, 2016).
Nível de
Evidência
Hidratantes e lubrificantes podem aliviar a secura vaginal e a

III C
atividade sexual regular deve ser recomendada
Os profissionais de saúde devem ser pro ativos no diagnóstico e

II B
tratamento adequado
O tratamento deve ser iniciado precocemente antes que as alte-

II B
rações tróficas irreversíveis tenham ocorrido e deve ser mantido
O ácido hialurónico parece demonstrar algum efeito no trata-

GPP
mento da secura vaginal
LASER CO2
O uso de terapia LASER tem sido uma abordagem inovadora para a SGUM. Em 2014 foi aprova-
do o uso do LASER CO2 microablativo fracional na cirurgia génito-urinária. Existem evidências
que revelam que o LASER estimula a vascularização, aumenta a proliferação celular, as reservas
de glicogénio, a produção de matriz extracelular e a espessura do epitélio escamoso, melho-
rando a viabilidade do epitélio vaginal (Stefano, Stavros, & Massimo, 2015).
Recentes estudos revelam melhoria da secura vaginal, do prurido, da disúria e da dispareunia
após 12 semanas com o tratamento LASER (Salvatore et al., 2015). Estudos adicionais revelam

que esta terapia micro invasiva melhora a qualidade de vida e a função sexual, com raros efei-
tos secundários.
Nível de
Evidência
O LASER CO2 é considerado uma terapêutica atrativa para a

SGUM, contudo estudos adicionais são necessários para avaliar GPP
a eficácia e segurança a longo prazo.
Fitoterapia local
Os fitoestrogénios podem reduzir a atrofia vaginal, existindo formulações tópicas de derivados
de plantas. O Foeniculum vulgare (funcho) parece ter essa propriedade. Uma aplicação diária a
5% durante oito semanas pode reduzir a atrofia vaginal quando se compara com o placebo em
estudos randomizados recentes (Yaralizadeh, Abedi, Najar, Namjoyan, & Saki, 2016).
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Osteoporose
Definição
Osteoporose define-se como uma doença esquelética sistémica caracterizada por uma diminui-
ção da massa óssea e deterioração da microarquitectura tecidular com aumento da fragilidade
óssea e do risco de fratura (NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention,
Diagnosis, 2001). A osteoporose pode ser primária, secundária (medicamentosa, outra patolo-
gia) ou idiopática (Marques et al., 2016).
Diagnóstico
Os critérios de diagnóstico baseiam-se na determinação da DMO avaliada por densitometria
óssea, com valor de T-score ≤ -2,5 SD e/ou a presença de fratura de fragilidade/baixo impac-
to. No entanto, pela utilização de radiação ionizante e pelo seu elevado custo, apenas deve
ser usada em circunstâncias especiais (Karjalainen, Riekkinen, Töyräs, Jurvelin, & Kröger,
2016).
O Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) é uma ferramenta Web https://www.shef.ac.uk/
FRAX/tool.jsp?lang=pt desenvolvida pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que calcu-
la a probabilidade de fratura osteoporótica major a 10 anos, com base nos fatores de risco
presentes. Existe a representação para Portugal (FRAX® Port) deste modelo de cálculo de
risco, em que para valores inferiores a 7% para fraturas major e inferior a 2% para as fraturas
da anca a decisão de não tratar com agentes farmacológicos é adequada (sem necessidade
de realizar DEXA), devendo aplicar-se as medidas preventivas gerais. Quando os valores são
superiores a 11% para fraturas major e/ou 3% para fratura da anca deve iniciar-se tratamento
farmacológico, sem necessidade de DEXA (Ver algoritmo de vigilância e terapêutica - ANEXO V)
(Marques et al., 2016).
As medidas preventivas gerais da fratura osteoporótica incluem a dieta, promoção de estilo
de vida saudável (suspensão de hábitos tabágicos e alcoólicos), suplementação de vitamina
D, exercício físico de baixo impacto (caminhada e bicicleta com sessões de 45 a 60 min três
a cinco vezes por semana) (Howe et al., 2011). O exercício físico além de atuar sobre o osso
tem efeito no aumento da força muscular e melhora a proprioceção e equilíbrio corporal
contribuindo para a redução de quedas e fraturas (Moreira et al., 2014).
Terapêutica Farmacológica
Consideram-se terapêuticas farmacológicas as que demonstram eficácia simultânea na redu-
ção de risco de fratura vertebral, não vertebral e da anca.
Nenhuma terapêutica reverte completamente a osteoporose estabelecida, pelo que nestas
mulheres o objetivo consiste em evitar a ocorrência de fraturas (Carbone et al., 2015).
Os fármacos recomendados para o tratamento não hormonal são os os bisfosfonatos, o deno-
sumab, o ranelato de estroncio e a teriparatida. Para prevenção incluem-se também os estro-
génios, os SERMs, os TSECs e a tibolona.

Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos são inibidores da reabsorção óssea que atuam imobilizando os osteoclastos.
Demonstraram eficácia na redução do risco de fraturas vertebrais de 40 a 70%, fraturas da
anca de 20 a 50% e nas fraturas não vertebrais de 15 a 39% (Levis et al., 2002).
Existem formulações para via oral ou intravenosa e representam os fármacos mais utilizados
quer para tratamento quer para prevenção. O alendronato encontra-se em associação com a
vitamina D (2800 UI + 5600 UI).
Alendronato: aprovado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa. Está demonstra-

da a sua eficácia, reduzindo em 50% a probabilidade de fraturas vertebrais (estudo FIT) (Levis
S et al 2002 e BlacK DM et al, 1996), em 47% as fraturas não vertebrais (estudo Fosit) (Pols et
al., 1999) e em 63% as fraturas da anca (estudo FIT) (D M Black et al., 1996).
Risedronato: reduz em 49% as fraturas vertebrais e em 36% nas fraturas não vertebrais ao fim
de 3 anos (estudo VERT) (Reginster J et al, 2000). O estudo HIP avaliou o risco de fratura da
anca com uma diminuição geral de 40% (M R McClung et al., 2001).
Ibandronato: reduz a frequência de fraturas vertebrais numa taxa de 62 % a 3 anos. A redução

de fraturas não vertebrais apenas foi demonstrada nas mulheres de maior risco (Chesnut et
al., 2004).
Ácido zoledrónico: trata-se do bisfosfonato mais potente. Reduz a incidência de fraturas da

coluna vertebral em 70%, as da anca em 41% e as não vertebrais em 25% (Dennis M Black et
al., 2007).
Este fármaco está contraindicado em mulheres com compromisso renal moderado a grave
pelo risco de nefrotoxicidade e insuficiência renal aguda.
Têm sido descritas algumas complicações relacionadas com a toma prolongada dos bisfosfo-
natos nomeadamente a osteonecrose da mandíbula (1:25000 doentes por ano) (Khosla et al.,
2007) e fraturas femorais atípicas (5:10000 doentes por ano) (Lenart, Lorich, & Lane, 2008).
O efeito persistente dos bisfosfonatos no osso e predisposição individual podem explicar os
efeitos secundários descritos, o que levou ao conceito de drug-holiday. Este conceito surge para
minimizar os riscos mantendo os benefícios (Russell, 2011).
Como o efeito anti-reabsortivo do bisfosfonato no osso perdura após a sua suspensão foi
dada a possibilidade de suspender durante um ou mais anos; este conceito denomina-se
drug- holiday (Dennis M Black & Rosen, 2016). A Associação Americana de Endocrinologistas
Clínicos (AACE) sugere uma pausa de um a dois anos ao fim de cinco anos de terapêutica
oral e ao fim de três anos de terapêutica endovenosa (para risco de fratura moderado). Para
o risco de fratura elevado, deve considerar-se pausa de um ou dois anos ao fim de 10 anos

de tratamento. Durante o drug-holiday deve ser feita uma avaliação periódica com FRAX/
densidade mineral óssea e proceder de acordo com o algoritmo (Adler et al., 2016; Watts et
al., 2010). A ocorrência de fratura obriga ao imediato reinício da terapêutica. Ver algoritmo
no anexo V.
Denosumab
Anticorpo monoclonal humano do tipo Ig G 2 com alta afinidade para o RANKL impedindo a
sua ligação com o RANK inibindo a formação dos osteoclastos. Foi aprovado pela FDA em 2010
para tratamento da osteoporose (Michael R McClung et al., 2006). O estudo Freedom revelou
redução do risco de fraturas vertebrais (68%), fraturas da anca (40%) e nas fraturas não ver-
tebrais de 20% (Cummings et al., 2009). O Denosumab pode ser utilizado em doentes com
insuficiência renal (Block, Bone, Fang, Lee, & Padhi, 2012).
Ranelato de estrôncio
Parece combinar o efeito inibidor da reabsorção óssea e estimulador da formação óssea. Re-
duz o risco de fraturas vertebrais em 49% ao fim do primeiro ano e 41 % ao fim de 3 anos–
– Estudo Soti (Meunier et al., 2004). A nível da fratura da anca reduz o risco em 36 % ao fim
de 3 anos em mulheres com osteoporose grave (Estudo Tropos) (Reginster et al., 2005).
A EMEA aprovou este fármaco com restrição do uso em doentes com alto risco cardiovascular.
Teriparatida
É uma hormona sintética recombinante da paratormona humana que consiste no fragmento
1-34. É o primeiro fármaco anabolizante aprovado para o tratamento de mulheres com os-
teoporose e alto risco de fratura, que foram intolerantes a outras terapêuticas ou no caso de
ineficácia do tratamento (Hodsman et al., 2005)teriparatide [recombinant human PTH(1-34.
Apresenta redução de risco de fraturas vertebrais em 65-69% e nas fraturas não vertebrais de
35-40%. (Neer et al., 2001). Existem limitações conhecidas à sua utilização, tais como desvan-
tagens posológicas e económicas (Jiang et al., 2003).
Outros agentes
Existem estudos que avaliaram os fitoestrogénios como opção terapêutica na osteoporose, no
entanto as conclusões indicam que as atuais evidências não são suficientes para recomendar
o seu uso (Taku et al., 2010).
Nível de
Evidência
A probabilidade individual de fratura osteoporótica a 10 anos é

I A
estimada através do modelo informático FRAX Port

Nível de
Evidência
O limiar de risco significativo de fratura é específico de cada país,

em Portugal está estimado em 11% para fratura major e 3% para GPP
a fratura da anca
A promoção do estilo de vida saudável, com realização de exercí-

I cios que reforcem a atividade muscular fazem parte das medidas A
preventivas da fratura osteoporótica
O tratamento é baseado na avaliação pelo FRAX e se necessário

I A
utilizando a DEXA
Os bisfosfonatos são inibidores da reabsorção óssea e apresen-

I tam eficácia na prevenção e tratamento das fraturas vertebrais A
e da anca
O ranelato de estrôncio apresentou redução do risco de fratura

I/II B
vertebral e da anca nas mulheres com osteoporose grave
Denosumab reduz o risco de todas as fraturas (principalmente

I A
as vertebrais)
Teriparatida é o único agente formador de osso com redução de

I A
risco de fratura. Existem limitações conhecidas à sua utilização
Vitamina D e Cálcio
Os défices de Vitamina D e Cálcio constituem-se como fatores de risco para as fraturas osteo-
poróticas.
A Vitamina D é importante na saúde geral do osso, na absorção do cálcio e na função muscular.
O cálcio é o mineral mais abundante na composição do osso.
Uma dieta rica em cálcio e uma exposição solar adequada são fundamentais para manter a
homeostasia da remodelação óssea. Paradoxalmente, países com boa exposição solar apre-
sentam genericamente défices de Vitamina D consideráveis.
De acordo com a Associação Americana de Endocrinologia (AACE), a necessidade diária de Vi-
tamina D deve situar-se entre as 600 e as 800 IU e a ingestão diária de cálcio após os 50 anos
de idade deve rondar os 1200mg/dia (Watts et al., 2010).
Estas necessidades raramente são satisfeitas com a dieta habitual, pelo que se recomenda
a sua suplementação em todas as mulheres pós-menopáusicas. Naquelas com osteoporose
diagnosticada e/ou com risco elevado para fraturas osteoporóticas a suplementação com

cálcio e vitamina D deve fazer parte do esquema terapêutico para a prevenção de fraturas
(Ross et al., 2011).
Vários estudos demonstraram que a suplementação com uma combinação de cálcio e vi-
tamina D reduz o risco de fratura (Tang, Eslick, Nowson, Smith, & Bensoussan, 2007). Uma
meta-análise de 20 estudos duplamente-cegos, randomizados, mostrou que a prevenção de
fraturas não-vertebrais com vitamina D é dose-dependente e que altas doses desta vitamina
reduzem, em pelo menos 20%, as fraturas em indivíduos com mais de 65 anos (Bischoff-Fer-
rari et al., 2009). Outro estudo concluiu que o aumento gradual da ingestão de cálcio na dieta
não reduz o risco de fratura em mulheres osteoporóticas (Warensjo et al., 2011) Outra meta-
-análise concluiu que a vitamina D, isoladamente, não é eficaz na redução de fraturas, mas
associada ao cálcio reduz as fraturas não-vertebrais e provavelmente, também as vertebrais
(DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, 2010).
Os estudos sobre o risco da suplementação de longa duração com cálcio são controversos.
Alguns demonstram um risco aumentado para enfarte do miocárdio (Bolland, Grey, Avenell,
Gamble, & Reid, 2011; Li, Kaaks, Linseisen, & Rohrmann, 2012), mas outros não encontraram
essa associação (Hsia et al., 2007; Wang, Manson, Canción, & Sesso, 2010). O aumento da
ingestão diária de cálcio na dieta não foi associado a um aumento do risco cardiovascular (Li
et al., 2012). Finalmente, alguns estudos (Curhan, Willett, Speizer, Spiegelman, & Stampfer,
1997) mas não todos (Candelas, Martinez-Lopez, Rosario, Carmona, & Loza, 2012), sugerem
um risco aumentado de nefrolitíase com a suplementação com cálcio e vitamina D, mas não
com o cálcio ingerido nos alimentos (Favus, 2011).
O carbonato de cálcio tem uma melhor absorção quando ingerido com alimentos e o citrato
de cálcio é melhor absorvido em jejum (Ross et al., 2011)
Ver modalidades terapêuticas no ANEXO IV.
Nível de
Evidência
Nas mulheres na pós-menopausa as necessidades diárias de cál-

cio são de 1200 mg/dia e a necessidade diária de vitamina D de GPP
600 a 800 IU
O carbonato de cálcio é recomendado com primeira escolha GPP
A suplementação com Cálcio e Vitamina D é obrigatória no trata-

I A
mento da osteopororose

Algoritmo de tratamento e vigilância terapêutica na osteoporose (ANEXO V)
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Tratamentos em situações
especiais
Coordenador: Daniel Pereira da Silva, Relatora: Rosário Almeida Lopes
Conceição Telhado, Fátima Romão, Maria José Janeiro, Neuza Mafalda Mendes,
Sónia Gonçalves
113 // Tratamento em situações especiais

Patologia Oncológica
Muitas mulheres são atingidas por cancro da mama, ginecológico e em outras localizações na
pré, peri e pós-menopausa. Os tratamentos a que são submetidas provocam muitas vezes, de
forma direta (ooforectomia) ou indireta (hormono, radio e quimioterapia), hipogonadismo
transitório ou definitivo com toda a plétora de sintomas que lhe são inerentes.
A abordagem terapêutica é sempre controversa, mas deve ser encarada numa perspetiva glo-
bal de melhoria de qualidade de vida da mulher (Marino et al., 2014).
Tumores malignos hormonodependentes

Cancro da mama
Os dados de evidência clinica disponiveis sobre TH e cancro da mama são limitados e de baixa
qualidade (NICE, 2015; Vincent, 2015). Uma meta-análise com 8 estudos observacionais apon-
ta para redução do risco de recorrência (RR 0,64, 95% IC, 0,50-0,82), mas os resultados não
são conclusivos por limitações na metodologia (Col, Kim, & Chlebowski, 2005). Dois estudos
randomizados (HABITS - Hormone Replacement Therapy after Breast Cancer: Is It Safe? e Hor-
mone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised
trial) revelam resultados contraditórios: o estudo HABITS verificou um aumento significativo do
risco de recorrência ao passo que o estudo de Estocolmo não encontrou qualquer aumento do
risco aos 4 anos nem aos 10 anos de avaliação.
Foi também realizado um estudo randomizado-LIBERATE (Livial Intervention following Breast
Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints) – que avaliou a segurança do uso da
tibolona em mulheres com cancro da mama e que revelou aumento do risco de recorrência,
pelo que foi interrompido 6 meses antes da data prevista.
No que diz respeito às terapêuticas não hormonais para controlo da sintomatologia vasomo-
tora importa realçar que a fluoxetina e a paroxetina estão contraindicadas nas mulheres em
tratamento com tamoxifeno por interferirem com o metabolismo deste fármaco (Eden, 2016;
Vincent, 2015)
Nível de
Evidência
O uso de estrogénios, estroprogestativos ou tibolona está con-

II B
traindicado nas mulheres com cancro da mama
Estrogénios locais em mulheres tratadas de cancro da mama

Os estrogénios locais não são o tratamento de primeira linha para os sintomas de atrofia vulvo-
vaginal em mulheres com antecedentes de cancro da mama estrogénio dependente. Contudo,
estes tratamentos poderão ser utilizados temporariamente, quando não há uma resposta ade-
quada ao tratamento com hidratantes ou lubrificantes.

Nas mulheres sob inibidores da aromatase, os níveis de estradiol sérico aumentam de forma
significativa sempre que utilizam estrogénios locais, o que pode pôr em causa a eficácia da
hormonoterapia (Kendall, Folkerd, & Dowsett, 2007). Nesses casos, os estrogénios locais não
deverão ser administrados, a não ser que se suspendam os inibidores da aromatase e se opte
pela administração de tamoxifeno.
Os estudos conhecidos não revelaram aumento do risco de recorrência de cancro da mama em
mulheres que utilizaram estrogénios locais (American College of Obstetricians and Gynecolo-
gists’ Committee on Gynecologic Practice & Farrell, 2016; Biglia, Bounous, Sgro, D’Alonzo, &
Gallo, 2015).
Nível de
Evidência
Os estrogénios locais não são o tratamento de primeira linha

III da síndrome génito-urinária nas mulheres com antecedentes de C
cancro da mama
Os estrogénios locais não aumentam o risco de recorrência de

II B
cancro da mama
Cancro do endométrio
Os dados de evidencia disponiveis sobre TH e cancro do endométrio são limitados e de baixa
qualidade (Biglia et al., 2015; Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016). Os dados publicados numa
meta-análise, que envolveu um estudo randomizado e cinco observacionais, mostrou redução
no risco de recorrência da doença (Biglia et al., 2015).
No que respeita ao tipo de TH, encontrou-se um efeito protetor da forma combinada no que diz
respeito à recorrência, que não foi tão patente com o uso de estrogénios isolados. No entanto,
a maior parte dos estudos incluiu doentes em que foi adicionado um progestativo, pelo que
não se pode inferir do seu eventual efeito protetor. Note-se ainda que as mulheres que entra-
ram nestes estudos eram mais jovens e com menos patologia associada, o que pode interferir
nos resultados encontrados.
Nível de
Evidência
A evidência sob TH e cancro do endométrio recomenda que a

II orientação seja individualizada, em função da sintomatologia B
apresentada.
Não se verificou associação entre a utilização de TH e o risco re-

II B
corrência de cancro do endométrio

Outros tumores malignos ginecológicos
Sarcomas uterinos
O grupo dos sarcomas é muito diversificado e os dados disponíveis referem-se aos sarcomas
na globalidade (Biglia et al., 2015). A evidência suporta que a terapêutica estrogénica está
contraindicada em mulheres com sarcomas do estoma endometrial mas não noutros tipos. No
entanto, os leiomiossarcomas e os sarcomas do estroma endometrial expressam recetores de
estrogénios e de progesterona em diversos níveis (Guidozzi, 2013).
Nível de
Evidência
O uso de TH está contraindicado em mulheres com sarcoma do

III C
estroma endometrial
Cancro do colo do útero

O cancro espinhocelular não é um tumor hormonodependente, ao passo que os adenocarci-
nomas apresentam recetores hormonais em 15% dos casos. Não há evidência de modificação
da sobrevivência e intervalo livre de doença nas mulheres tratadas por cancro do colo do útero
sob TH (Biglia et al., 2015; Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016).
Nível de
Evidência
Nas mulheres tratadas por cancro do colo do útero, o uso de TH

IV D
pode ser considerado
Cancro do ovário
Mais de 75% dos casos de cancro do ovário surgem após a menopausa e têm mau prognóstico.
Trata-se de um grupo de tumores muito heterogéneo, com tipos histológicos muito distintos. A
evidência clínica sobre a segurança da TH é muito limitada.
Não existem estudos randomizados publicados, mas todos os estudos observacionais apontam
no sentido de não haver impacto negativo em vários parâmetros analisados – recorrência e
sobrevivência. A TH deve ser evitada no subtipo endometrióide e em tumores das células da
granulosa (Biglia et al., 2015; Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016).

Nível de
Evidência
A TH pode ser considerada em doentes tratadas com cancro do

III ovário, exceto do tipo endometrióide e tumores de células da C
granulosa
Cancro da vulva
Trata-se de um tumor extremamente incomum antes da menopausa e cujo tratamento rara-
mente provoca falência da função ovárica. Os melanomas são sensíveis aos estímulos hormo-
nais. Não há evidência clínica significativa, mas um estudo observacional de longa duração
não mostrou impacto negativo da TH (HR 0.17, 95% CI 0.05–0.62) (Guidozzi, 2013; Kuhle et
al., 2016).
Nível de
Evidência
O uso de TH pode ser considerado em doentes com cancro da

III C
vulva.
Cancro da vagina
É um cancro extremamente raro. Na maior parte dos casos não é hormonodependente, com
exceção do adenocarcinoma (Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016).
Nível de
Evidência
O uso de TH pode ser considerado em doentes com cancro da

III D
vagina.
Outros tumores
Muitos tumores, para além dos genitais e mama, apresentam recetores hormonais, mas tal
facto não significa que os estrogénios e a progesterona tenham influência na proliferação des-
sas linhas celulares e no prognóstico desses tumores (Kuhle et al., 2016).
Colorretal
Os estudos observacionais revelaram que, mulheres sob TH, aquando do diagnóstico apresen-

tavam melhor prognóstico se mantivessem o tratamento. Não há estudos sobre o impacto da
TH administrada em mulheres tratadas por cancro colorretal (Kuhle et al., 2016).
Nível de
Evidência
O uso de TH pode ser considerado em doentes com cancro co-

III C
lorretal
Cancros hematopoiéticos
Trata-se de um grupo variado de neoplasias malignas que envolvem as linhas celulares hema-
tológicas, mielóides e linfóides: leucemias, linfomas tipo Hodgkin e não-Hodgkin e mieloma
múltiplo. Há diferenças importantes no envolvimento das hormonas sexuais nesses tumores.
Os linfomas têm, maior incidência e pior prognóstico, nos homens do que nas mulheres. As
leucemias tendem também a ter maior incidência nos homens do que nas mulheres.
Os estrogénios influenciam a proliferação e diferenciação das células hematopoiéticas e linhas
celulares de leucemia. O estudo WHI não revelou nenhuma alteração na incidência desse tipo
de tumores nas mulheres que fizeram TH, quando comparadas com placebo. As mulheres que
fazem transplante de stem cells para tratamento de cancro hematológico têm elevado risco de
desenvolver falência ovárica e têm indicação para TH. O uso desta terapêutica não se associa a
maior taxa de recorrências ou de outras implicações negativas (Kuhle et al., 2016).
Nível de
Evidência
A TH é o tratamento recomendado para as mulheres com sinais

III D
de falência ovárica, desde que não tenham contraindicação
Melanoma
Foi o primeiro tumor a ser reconhecido como estrogénio-dependente. É conhecido o papel
proliferativo dos estrogénios nos melanócitos, como acontece na gravidez, com aumento do
tamanho e pigmentação dos nevus. Há diferenças significativas na incidência e mortalidade
destes tumores entre mulheres e homens, bem como o agravamento prognóstico quando sur-
ge durante a gravidez (Kuhle et al., 2016). Num estudo observacional em que foram seguidas
por mais de 5 anos, 206 mulheres tratadas por melanoma nos estádios I e II, das quais 83 fi-
zeram TH, não se encontrou qualquer impacto negativo no que respeita à recorrência (MacKie
& Bray, 2004). A TH parece ser segura no tratamento dos sintomas vasomotores em mulheres
com história de melanoma localizado. Os estrogénios podem ter um efeito protetor uma vez

que estes tumores apresentam maiores níveis de REb que têm um efeito supressor da proli-
feração. A segurança em mulheres com doença metastática não está esclarecida pelo que se
recomenda evitar a utilização (Kuhle et al., 2016).
Nível de
Evidência
A TH pode ser considerada em mulheres com melanoma localiza-

III D
do e de evitar na doença metastizada
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Mulheres portadoras de mutação BRCA 1/2
As mutações dos genes BRCA 1 e 2 conferem um risco elevado de cancro da mama e do ová-
rio. Em 80% dos casos, as mulheres com mutação do BRCA 1, desenvolvem cancros da mama
negativos para recetores dos estrogénios, enquanto as portadoras de mutação de BRCA 2 têm
tumores com recetores positivos em 80% dos casos. Nas mulheres com mutação, a ooforec-
tomia modifica o risco para o desenvolvimento da neoplasia e o tratamento com tamoxifeno
reduz o risco de cancro da mama contra lateral (Grenader, Peretz, Lifchitz, & Shavit, 2005).
A interferência de terapêuticas hormonais, sobretudo da pílula, no risco de cancro da mama
em mulheres portadoras destas mutações, tem sido estudada e os resultados apontam para
que o aumento de risco seja ligeiro. Num estudo caso-controlo que envolveu 2622 mulheres
com mutação BRCA 1 e 2, das quais 1311 com cancro e igual número sem doença, foi encontra-
do um ligeiro aumento do risco para as utilizadoras de pílula quando comparadas com as que
nunca a tinham usado (RR 1,02, CI 95%, 1,02-1,40). Não foi encontrado qualquer impacto da
pílula nas que apresentavam apenas mutação do BRCA 2. É de realçar que a OMS na revisão de
2015 sobre a elegibilidade dos contracetivos, coloca todos os tipos de contracetivos hormonais
na categoria 1 para as mulheres com estas mutações concluindo que não interfere no risco de
base de cancro da mama e reduz o risco de cancro do ovário (Cibula, Zikan, Dusek, & Majek,
2011; Iodice et al., 2010).
Não há evidência sobre o impacto da TH após a menopausa nestas mulheres. O estudo PROSE,
evidencia que as mulheres submetidas a castração e a terapêutica com estrogénios durante
menos de 5 anos, não tiveram nenhum impacto desfavorável (Rebbeck et al., 2005).
A revisão das guidelines da NICE de 2015, coloca a TH como contraindicada nas mulheres com
mutação do BRCA (Sarri, Davies, Lumsden, & Guideline Development Group, 2015). A evidência
clínica é muito limitada.
Nível de
Evidência
O uso de estrogénios ou estroprogestativos nas mulheres na

III menopausa portadoras de mutação BRCA 1/2 está contraindi- D
cado, embora possa ser ponderado em casos selecionados
Patologia benigna da mama

Com a menopausa, existe uma involução das glândulas mamárias, associada a uma diminui-
ção do número de células epiteliais, mas mantem-se a funcionalidade dos elementos glandu-
lares que restam. O parênquima, estroma e tecido adiposo da glândula mamária na pós-me-
nopausa, são capazes de metabolizar estrogénios, progestagénios e androgénios (Dupont et
al., 1999).

Esta patologia refere-se a um grupo de alterações morfológicas benignas que afetam a
mama e surgem como resposta fisiológica exagerada às variações hormonais. Estas alte-
rações estão classificadas como: não proliferativas e incluem os quistos simples, fibrose,
fibroadenoma, alterações das céulas colunares, metaplasia apócrina e hiperplasia duc-
tal; proliferativas e destacam-se a hiperplasia ductal usual, adenose esclerosante, hiper-
plasia colunar, papiloma e cicatriz radiária. As alterações proliferativas podem cursar com
atipia alterando o prognóstico. Clinicamente podem apresentar-se como assintomáticas
ou massas palpáveis e radiologicamente como distorção arquitetural, microcalcificações
e assimetrias necessitando de estudo histológico para melhor esclarecimento (Neal et
al., 2014).
Evidência
Nos primeiros dois a três meses, a TH pode causar edema e a mastalgia em qualquer tipo
de mama mas, nas doentes portadoras de patologia benigna, a falta de informação e de
acompanhamento, pode levar a suspensão intempestiva da terapêutica (Palacios et al.,
2013).
Estrogénios
Num grande estudo, baseado em 10366 biopsias mamárias por patologia benigna, que
teve a duração de 17 anos, verificou-se que o estrogénio exógeno esteve associado a um
reduzido aumento de risco de desenvolver cancro de mama mesmo em doentes com hi-
perplasia atípica (Dupont et al., 1999). Resultados similares foram reportados num coor-
te do estudo Nurses Health Study com 9494 mulheres (Colditz et al., 1992).
Estrogénios e Estroprogestativos
O uso de TH combinada associou-se a aumento da densidade mamária em rastreio mamo-
gráfico. Porém, com a descontinuidade do uso verifica-se regressão da densidade mamá-
ria. Verificou-se ainda que as alterações da densidade mamária são dinâmicas, aumentan-
do com o início do tratamento e diminuindo com a sua interrupção (Rutter, Mandelson,
Laya, Seger, & Taplin, 2001).
Tibolona
Não aumenta a densidade mamária e causa menos mastalgia do que o tratamento com
estrogénios ou estroprogestativos (Byrne et al., 1995; Christodoulakos et al., 2002).
Contudo, o uso da tibolona não mostrou efeito protetor relativamente ao cancro de
mama conforme demonstrado no estudo LIFT (Grobbee & LIFT Steering Committee,
2005).

Nível de
Evidência
A TH não está contraindicada numa mulher que apresente pato-

III D
logia benigna da mama
Nas mulheres com patologia benigna da mama o eventual au-

mento da sintomatologia deve ser previamente explicado para GPP
evitar o abandono da TH
Bibliografia
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Patologia ginecológica benigna
Leiomiomas uterinos
Os miomas uterinos são tumores hormonodependentes e contêm recetores de estrogénios e
de progesterona em maior quantidade do que o miométrio circundante. Após a menopausa
os miomas uterinos sofrem uma regressão, associada à redução dos níveis hormonais e que é
acompanhada pela atrofia do endométrio.
A TH pode levar a que algumas mulheres na pós-menopausa com leiomiomas uterinos te-
nham recorrência dos sintomas. O risco parece depender, em parte, da localização dos nó-
dulos miomatosos, sendo que as HUA surgem com maior frequência se existirem miomas
submucosos (Akkad, Habiba, Ismail, Abrams, & Al-Azzawi, 1995).
Evidência
O uso de TH e o efeito nos miomas uterinos não tem sido alvo de estudos relevantes. O tama-
nho dos miomas pode ser influenciado pelo tipo de hormonas utilizadas em TH, bem como das
respectivas doses e vias de administração. A administração por via transdérmica foi, nalguns
estudos, associada a crescimento dos miomas (Polatti, Viazzo, Colleoni, & Nappi, 2000; Sener
et al., 1996), porém noutros essa situação não se confirmou (Palomba et al., 2001). O facto
de terem sido associados progestativos diferentes, em doses também diferentes, pode explicar
os resultados obtidos, uma vez que os níveis séricos de estrogénios foram semelhantes. Uma
revisão sistemática de cinco estudos randomizados revelou que a TH causou o crescimento
dos miomas, mas não aumentou a sintomatologia associada (Ang, Farrell, & Vollenhoven,
2001). Num estudo retrospectivo foi feita análise comparativa entre mulheres com miomas
uterinos com e sem TH, sendo o estrogénio administrado via transdérmica ou via oral. Os auto-
res concluíram que não houve aumento estatisticamente significativo do volume dos miomas
em qualquer um dos grupos de TH (Chang et al., 2013).
A tibolona não tem sido associada a aumento do volume uterino ou dos leiomiomas (Ang et
al., 2001; Fedele, Bianchi, Raffaelli, & Zanconato, 2000).
Nível de
Evidência
Os leiomiomas não constituem uma contraindicação para a uti-

III C
lização de TH
A TH deve ser suspensa caso se verifique aumento do volume dos

GPP
miomas ou recorrência da sua sintomatologia

Endometriose
A endometriose é uma doença estrogénio-dependente, caracterizada pela presença de
glândulas endometriais e estroma em localizações anómalas, afetando a mulher sobretu-
do em idade reprodutiva (Brosens, Gordts, Puttemans, & Benagiano, 2014).
A endometriose pode afetar até 2 a 4% de mulheres na pós-menopausa (Haas et al., 2012;
Sasson & Taylor, 2009). Desconhece-se se esta situação resulta da presença de lesões
estabelecidas durante os anos reprodutivos ou se aparecem de novo (Bendon & Becker,
2012).
Depois da menopausa em consequência da redução dos níveis de estrogénios circulantes,
verifica-se habitualmente uma supressão das lesões de endometriose com melhoria dos
sintomas. Cerca de 96,6% das mulheres com endometriose deixam de referir dores pélvi-
cas após a menopausa (Brosens et al., 2014).
A utilização de TH após a menopausa, espontânea ou cirúrgica, na mulher com anteceden-
tes de endometriose, pode reativar a doença e a sintomatologia a ela inerente. Por outro
lado, há ainda que considerar a potencial associação entre a endometriose ovárica e o
risco de cancro do ovário, tendo em consideração a eventual influência da TH (SPG, 2015).
Evidência
A endometriose sintomática após a menopausa ocorre em mulheres com e sem TH. Num
estudo que incluiu 72 mulheres com endometriose sintomática após a menopausa, apenas
duas estavam sob TH (Morotti, Remorgida, Venturini, & Ferrero, 2012). Um estudo rando-
mizado prospetivo de TH, sequencial, em mulheres com endometriose submetidas a salpin-
gooforectomia bilateral, demonstrou um baixo risco de recorrência da doença com a TH
(0.9% ao ano nas mulheres sob TH estroprogestativa versus 0% nas mulheres sem TH). Nas
mulheres com recorrência foram identificados os seguintes fatores de risco: envolvimento
peritoneal superior a três centímetros na cirurgia inicial (2,4% de recorrência ao ano) e cirur-
gia incompleta (22,2% de recorrência ao ano) (Matorras, Elorriaga, Pijoan, Ramón, & Ro-
dríguez-Escudero, 2002). Estudos retrospetivos de reduzidas dimensões sugerem que a TH é
segura em mulheres com endometriose. A recorrência da doença após tratamento cirúrgico
é rara e parece ocorrer apenas em doentes sob estrogenioterapia isolada (Rattanachaiya-
nont et al., 2003).
Há descrições de casos de carcinoma endometrióide desenvolvido em tecido endometrióti-
co residual de mulheres sob TH, só com estrogénios, assim como em mulheres obesas com
níveis elevados de estrogénios endógenos, após histerectomia total e salpingooforectomia
bilateral para tratamento de endometriose (Areia et al., 2004; Reimnitz, Brand, Nieberg, &
Hacker, 1988; Soliman & Evans, 2004; Zanetta, Webb, Li, & Keeney, 2000).
A tibolona tem sido proposta como um tratamento seguro nestas mulheres pelo seu efeito
progestativo a nível do tecido endometrial (Fedele et al., 2000).
Em modelos animais, o bazedoxifeno, com ou sem estrogénios equino-conjugados, asso-
ciou-se a uma redução das lesões endometrióticas (Naqvi et al., 2014).

Nível de
Evidência
A TH pode ser recomendada a mulheres em menopausa cirúr-

I gica, na sequência de endometriose, para tratamento dos sin- A
tomas vasomotores
A TH combinada continua, a tibolona e o TSEC constituem as

opções mais seguras pelo menor risco de recorrência de lesões
II C
e de eventual transformação maligna das mesmas sob efeito da
estrogenioterapia isolada
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Tromboembolismo
A TH associa-se a um aumento do risco de tromboembolismo, que duplica em mulheres sob
estas terapêuticas. Porém, o risco de base, quer para TEV quer para AVC, é muito baixo no
caso de mulheres saudáveis na faixa dos 50-59 anos (Gurney, Nachtigall, Nachtigall, & Nafto-
lin, 2014; Martin & Barberieri, 2016).
O risco base de tromboembolismo é acrescido por outros fatores tais como a idade (>60
anos), o IMC (>30Kg/m2), as trombofilias, o tabaco e a imobilização. Os antecedentes de
doença tromboembólica constituem fatores de risco major para a ocorrência de um novo
evento tromboembólico.
Antes de iniciar uma TH deverá realizar-se uma cuidadosa história clínica no sentido de averi-
guar os antecedentes pessoais e familiares de tromboembolismo venoso.
Uma história de TEV de etiologia desconhecida, associada à gravidez, ao uso de CH, ou por
alterações da coagulação é uma contraindicação ao uso de qualquer forma de TH, enquanto
o TEV associado a antecedente de imobilização, cirurgia ou fratura será uma contraindicação
à TH oral, mas não necessariamente à TH transdérmica (Stuenkel, 2015). As guidelines da
NICE aconselham as mulheres a parar a TH quatro semanas antes de uma cirurgia; contudo,
também adverte que tal não é imprescindível desde que se faça tromboprofilaxia (Goodman
et al., 2011; Lima & Borges, 2012; Lobo, 2013; Martin & Barberieri, 2016; RCOG, 2011; Villiers
et al., 2016).
Consideram-se trombofilias de alto risco trombótico:

Trombofilias hereditárias: Homozigotia fator V Leiden (risco 15 vezes superior), Homozigotia
mutação da protrombina G20210A, défice de antitrombina III e défices combinados (dupla
heterozigotia para fator V Leiden e mutação da protrombina G20210A e outros).
Trombofilias adquiridas: Síndrome de Anticorpos anti fosfolípidos (SAAF).
O rastreio de trombofilias deverá ser ponderada antes de iniciar TH nas situações de risco para
estas alterações como por exemplo a história pessoal ou familiar da doença.
Em mulheres com risco aumentado de TEV que necessitem de TH, recomenda-se uma via
não-oral (transdérmica ou percutânea) e na menor dose eficaz. Em mulheres com útero, reco-
menda-se a associação de um progestativo de efeito neutro nos parâmetros da coagulação,
como a progesterona micronizada ou a didrogesterona (Canonico, 2015; Stuenkel, 2015).
Evidência
Em apenas um estudo não foi detetada uma diferença significativa no risco de TEV, entre
mulheres com mutação do fator V de Leyden ou da protrombina G20210A, que usavam estro-
génio transdérmico, comparativamente com as que não utilizavam esta terapêutica (Baber,
Panay, & Fenton, 2016). Estudos observacionais e meta-análises sugerem que a estrogenio-
terapia transdérmica não aumenta o risco de TEV, mesmo em mulheres com trombofilia ou
obesidade (IMC >30kg/m2) (Stuenkel, 2015). O estudo multicêntrico caso-controlo ESTHER,
de 2007, demonstrou que o risco de TEV em utilizadoras de estrogénios por via oral e

transdérmica quando comparadas com não utilizadoras foi de 4,4 (IC 95% 1,5-11,6) e de 0,9
(IC 95% 0,4-2,3), respetivamente (Canonico et al., 2007).
O risco tromboembólico da TH está ainda dependente:
1. Duração da TH: maior risco no primeiro ano e risco nulo após a interrupção do trata-
mento (Santen et al., 2010a)
2. Via de administração: a via oral demonstra mais efeitos negativos nos triglicéridos
e fatores de coagulação (Taylor & Manson, 2011). Isto fica a dever-se ao facto da via
oral aumentar a produção de fatores de coagulação pelo efeito da primeira passagem
hepática, o que é evitado na via transdérmica. Em relação ao risco de tromboembolis-
mo, a reposição estrogénica por via transdérmica tem demonstrado ser mais segura
que a oral (Mohammed et al., 2015; NICE, 2015; Villiers et al., 2016)
3. Tipo de estrogénio: o 170b-estradiol é considerado menos trombogénico que os es-
trogénios equinos conjugados (Santen et al., 2010b; Villiers et al., 2016)
4. Dose e tipo de progestagénio associado: doses mais baixas associam-se a um menor
risco de TEV. Estudos observacionais sugerem que a progesterona micronizada e os
derivados pregnanos (dihidrogesterona, medrogestona, acetato de ciproterona e ace-
tato de medroxiprogesterona) têm menor risco comparados com os não pregnanos
(RCOG, 2011; Stuenkel, 2015)
5. Terapia combinada: aumenta o risco de tromboembolismo quando comparado com a
monoterapia estrogénica (Villiers et al., 2016)
6. Tibolona: por não activar a a cascata da coagulação, não está associada a um risco
aumentado de TEV (Santen et al., 2010a)
7. SERMs: associam-se a um risco aumentado de TEV (RR 2,76 (IC 95% 1,30-5,86) para o
raloxifeno (Villiers et al., 2016) e para o bazedoxifeno
Nível de
Evidência
A terapêutica com estrogénios administrados por via oral está

I A
contraindicada nas mulheres com antecedentes de TEV
Perante a indicação para a TH em mulher com fatores de risco

III C
para TEV, deve ser preferida a via transdérmica
A tibolona não está associada a um aumento de eventos trom-

III boembólicos e poderá ser alternativa em mulheres com factores C
de risco

Nível de
Evidência
Todas as mulheres com maior risco para TEV (como história pes-
soal e/ou familiar de TEV ou trombofilia hereditária) devem ser
IV D
referenciadas a consulta de Hematologia antes de se considerar
uma TH
III Perante episódio de TEV a TH deve ser descontinuada C
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Doença cardiovascular
As DCV, incluindo a doença coronária, a doença cerebrovascular, a doença arterial periférica e
a insuficiência cardíaca, são a principal causa de mortalidade no sexo feminino. As mulheres
na pré-menopausa estão relativamente protegidas contra as DCV comparativamente com in-
divíduos da mesma idade do sexo masculino mas esta proteção perde-se após a menopausa.
Este facto constitui a base para que se considere que as hormonas esteróides ováricas desem-
penham um papel cardioprotetor e foi o ponto de partida para estudos sobre a utilização da
TH na prevenção primária e secundária de DCV (Baber et al., 2016).
Em mulheres com risco cardiovascular moderado e com indicação para TH, sugere-se a opção
por estradiol transdérmico como tratamento de primeira linha, isolado em mulheres histerec-
tomizadas ou associado a progesterona micronizada (ou outro progestativo que não prejudi-
que os parâmetros metabólicos) em mulheres com útero, já que estas formulações apresen-
tam menos efeitos deletérios na PA, triglicerídeos e metabolismo dos hidratos de carbono.
Para mulheres em alto risco de doença cardiovascular, sugere-se o início de terapêuticas não-
-hormonais para alívio dos sintomas da menopausa em detrimento da TH. O alto risco car-
diovascular inclui enfarte de miocárdio conhecido, doença cerebrovascular e doença arterial
periférica, aneurisma aórtico abdominal, diabetes mellitus, doença renal crónica e risco de
doença cardiovascular de 10% aos 10 anos (Stuenkel, 2015).
Evidência
Os resultados de estudos observacionais realizados nas décadas de 70-90, entre os quais se
destaca o Nurses’s Health Study, associaram a TH a uma redução, entre 30 a 50%, do risco
de DCV. Porém, os estudos randomizados e controlados com placebo, de que são exemplo
o estudo HERS I e II, não confirmaram esta proteção, pelo contrário revelaram um aumento
de novos eventos em mulheres com risco aumentado de DCV ou com doença pré-existente.
No estudo WHI, no subgrupo de mulheres considerado com fatores de risco cardiovascular,
verificou-se um aumento de novos eventos associado à terapêutica com a associação de EEC
com AMP, enquanto no subgrupo de estrogénios isolados os resultados foram idênticos aos
do grupo de placebo (Baber et al., 2016).
O estudo ERA avaliou a progressão da aterosclerose coronária em mulheres sob TH, com E
isolados ou associação E+P e concluiu que estas terapêuticas não influenciaram a evolução
da doença. Também o estudo WAVE não mostrou benefícios da TH em mulheres com doença
pré-existente. O estudo ESPRIT incluiu mulheres sobreviventes de enfarte do miocárdio, tendo
sido utilizado o valerato de estradiol em comparação com o placebo, e foi concluído que a
frequência de novos enfartes e de morte súbita não foi diferente entre os grupos (Cuadros et
al., 2011).
Uma metanálise que incluiu 15 estudos observacionais, com seguimentos prolongados (3 a
20,25 anos), mostrou que a TH oral, quando comparada com a via transdérmica, estava asso-
ciada a um aumento do risco de TEV (RR, 1,63), TVP (RR, 2,09) e de AVC (RR, 1,24), sem que
houvesse influência no risco de enfarte de miocárdio (RR, 1,63) (Mohammed et al., 2015).

Nível de
Evidência
Em mulheres de alto risco para doença cardiovascular, a inten-

sidade dos sintomas e o compromisso da qualidade de vida de-
GPP
vem levar a uma ponderação individual quanto à melhor opção
terapêutica
Em mulheres com risco cardiovascular moderado, e sintoma-

tologia vasomotora, sugere-se o estradiol transdérmico como
II C
tratamento de primeira linha, isolado (histerectomizadas) ou
associado um progestativo com efeitos metabólicos neutros
Hipertensão
Embora não haja uma relação direta entre a carência em hormonas ováricas e a HTA é geral-
mente após a menopausa que as mulheres começam a apresentar uma elevação dos valores
da PA.
Evidência
A maioria dos estudos sugere que a TH não está associada a aumento da pressão arterial e a
hipertensão não é uma contraindicação para a TH desde que a PA esteja controlada.
Os resultados de uma meta-análise de 9 estudos randomizados, revelaram que os efeitos da TH
sobre a PA não diferem do placebo (Casanova, Bossardi Ramos, Ziegelmann, & Spritzer, 2015).
Uma revisão sistemática da literatura, concluiu que, existem fortes indícios que, a TH, não te-
nha efeito deletério sobre a PA e que, a via de administração transdérmica é mais favorável
nas mulheres hipertensas (Issa, Seely, Rahme, & El-Hajj Fuleihan, 2015). Também numa outra
revisão sistemática e meta-análise, verificou-se que a via de administração oral, comparada
com a via transdérmica, está associada a maior risco de eventos cardiovasculares (Mohammed
et al., 2015).
No que respeita aos componentes da TH, 3 ensaios clínicos duplo-cegos e randomizados revela-
ram que a associação estradiol/drospirenona promove a diminuição da PA (White e col. 2005,
2006 e 2008). Um estudo randomizado demonstrou que a associação estradiol/drospireno-
na tem um efeito aditivo na redução da PA quando associada à terapêutica anti-hipertensiva
(Preston et al., 2007).

Nível de
Evidência
A TH não está contraindicada em mulheres hipertensas e pode

I ser prescrita desde que os valores tensionais estejam controla- A
dos sob anti-hipertensor
A associação estradiol e drospirenona tem efeitos favoráveis na

I A
PA
A via transdérmica deve ser a via de administração preferencial

I A
nas mulheres hipertensas
Tabagismo
O tabagismo é a principal causa evitável de doença, incapacidade e morte prematura nos paí-
ses desenvolvidos, contribuindo para seis das oito primeiras causas de morte a nível mundial
(WHO, 2008). Constitui um fator de risco importante para diversas doenças, em especial dos
aparelhos respiratório e cardiovascular.
Os efeitos do tabaco no metabolismo dos estrogénios, endógenos e exógenos, são complexos
e dependem de uma multiplicidade de fatores (Mueck & Seeger, 2005). Estudos clínicos e epi-
demiológicos demonstraram uma redução dos efeitos benéficos dos estrogénios endógenos
em mulheres fumadoras. Nestas, a menopausa natural tende a ocorrer mais cedo, os sintomas
vasomotores e urogenitais são mais frequentes, o perfil lipídico pode agravar-se e há maior
risco de desenvolver osteoporose (Ang et al., 2001). Por outro lado, e dependendo do tipo, du-
ração e intensidade do consumo de nicotina, o tabaco pode reduzir ou mesmo anular a eficácia
dos estrogénios administrados por via oral. Este efeito “anti-estrogénico” do tabaco em rela-
ção aos estrogénios endógenos e exógenos relaciona-se com a diminuição dos níveis séricos
de estradiol. O processo mais significativo associado a este efeito corresponde ao aumento da
depuração hepática do estradiol induzida pelo tabaco com consequente metabolização ace-
lerada e mais rápida eliminação do estradiol com produção de metabolitos não fisiológicos e
potencialmente tóxicos (Geisler et al., 1999).
Os efeitos nefastos associados ao excesso de metabolização hepática dos estrogénios exóge-
nos, induzido pelo tabaco, podem ser prevenidos pela utilização da TH por via transdérmica
em vez da via oral. Desta forma, em mulheres que continuam a fumar após devidamente es-
clarecidas sobre os riscos inerentes a esse consumo deve dar-se preferência à TH transdérmica
(Scarabin et al., 1997).
Evidência
A TH por via transdérmica oferece mais vantagens do que a via oral em mulheres fumadoras

(Geisler et al., 1999). Os estrogénios transdérmicos demonstraram mais efeitos positivos do
que os estrogénios orais em marcadores de risco cardiovascular (Sullivan et al., 1990), podem
ser menos trombogénicos (Scarabin et al., 1997) e associar-se a um menor risco de tromboem-
bolismo do que os estrogénios orais.
Nível de
Evidência
Em mulheres fumadoras na peri ou pós-menopausa, deve ava-

I liar-se a existência de fatores de risco cardiovasculares adicionais A
(p.e, obesidade, diabetes, HTA e dislipidemia).
A TH não deve ser recomendada a mulheres fumadoras pelo au-

I mento do risco cardiovascular e de tromboembolismo venoso A
associado com a toma de estrogénios
Nas mulheres fumadoras com sintomatologia vasomotora que

II justifique a administração de TH deverá optar-se pela via trans- C
dérmica
Diabetes Mellitus
A diabetes mellitus é a doença crónica mais comum na pós-menopausa e é considerada o
maior fator de risco para desenvolver doença cardiovascular.
Na mulher com diabetes conhecida deve ser efetuada uma análise risco-benefício individualiza-
da antes de instituir qualquer TH. Os fatores a ter conta são: a idade, a duração e evolução da
doença, a presença ou ausência de doença vascular (nefropatia, retinopatia ou neuropatia) e
de outros fatores de risco pré-existentes (cardiovasculares, trombóticos ou neoplásicos).
Para além da avaliação do perfil individual de risco cardiovascular, e quando os benefícios supe-
ram os riscos, para além da formulação terapêutica mais adequada a cada caso (TH estropro-
gestativa ou estrogenioterapia isolada), outros parâmetros como sejam a dose de estrogénios,
a via de administração e o tipo de progestativo devem ser tidos em conta (Baber et al., 2016).
Evidência
Um estudo randomizado de pequenas dimensões (Kernohan et al., 2007) demonstrou que
doses mais baixas de TH combinada contínua reduzem a glicose em jejum, sem efeitos adver-
sos na sua depuração metabólica. Outros ensaios também demonstraram que baixas doses
de TH (oral, transdérmica ou subcutânea) melhoram a sensibilidade à insulina (Cagnacci et
al., 1992; Notelovitz, Johnston, Smith, & Kitchens, 1987), sendo este efeito benéfico perdi-
do com doses mais elevadas (Notelovitz, 1974). Em ensaios clínicos mais recentes realizados

em doentes com diabetes, o benefício do tratamento transdérmico com estroprogestativo
ou estrogénio com progesterona natural pode ser maior do que com a via oral (L’hermite,
Simoncini, Fuller, & Genazzani, 2008). As concentrações mais elevadas de lípidos e fatores
pró-trombóticos em doentes com diabetes, não sofrem quaisquer alterações com a TH trans-
dérmica (Bray et al., 2008; Rossouw et al., 2008). No estudo WHI, a análise risco-benefício
ajustada para a idade e tempo passado desde a menopausa, foi demonstrado um maior risco
de doença coronária nas mulheres com TH de mais longa duração e também nas mais velhas
ou naquelas com maior risco cardiovascular, como é o caso da mulher diabética (Harman et
al., 2011).
Existem poucos estudos sobre o risco e benefício da TH na diabetes tipo 1. Um estudo epide-
miológico latino-americano demonstrou uma idade da menopausa de 40,06 ± 4,68 anos
em diabéticas tipo 1 e 49,32 ± 3,22 anos em não diabéticas (p<0,003) (Licea, Alvarez, Mon-
teagudo, & Gómez, 2007). Esta diferença aumenta o risco de osteoporose e teoricamente o
benefício da TH nestas mulheres pode ser maior. Neste estudo, os autores não encontraram
diferenças na prevalência de hipertensão, IMC ou sintomas da menopausa, assumindo o mes-
mo risco-benefício que a população geral e mulheres com diabetes tipo 2.
Há poucos estudos sobre a utilização da tibolona em mulheres com diabetes. Em casuísticas
reduzidas, a tibolona não demonstrou alterações no controlo glicémico de doentes diabéticas
(Feher, Cox, Levy, Mayne, & Lant, 1996)(Formoso et al., 2012).
O TSEC foi estudado através dos ensaios clínicos SMART, que demonstraram uma melhoria o
perfil lipídico com este fármaco, não tendo sido encontrado qualquer efeito do bazedoxifeno
no metabolismo da glicose (Barrera et al., 2014; Yoshii et al., 2015).
Nível de
Evidência
A TH pode ser considerada para alívio da sintomatologia vaso-

I motora na mulher diabética, tipo 1 ou 2, sem outros fatores de A
risco cardiovasculares
As formulações de eleição para a mulher diabética são a TH es-

II trogénica transdérmica após histerectomia e a TH combinada B
com progesterona natural na mulher com útero
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Doenças autoimunes
A influência das hormonas sexuais nas doenças autoimunes tornou-se evidente com estudos
que incidiam sobre seu o impacto em períodos de transição da vida reprodutiva, como a puber-
dade ou a gravidez (Bove, Chitnis, & Houtchens, 2014).
Estas doenças são, na generalidade, mais comuns em mulheres do que em homens e muitos
dos mecanismos que implicam as hormonas sexuais (sobretudo os estrogénios, mas também
a prolactina e a testosterona) nos seus processos fisiopatológicos são já conhecidos (Faas et al.,
2000; White et al., 1997).
Lúpus Eritematoso Sistémico (LES)

O LES tem uma preponderância em mulheres de 9:1 (Farage, Miller, & Maibach, 2012). Sabe-
-se que o risco de doença aumenta com o tempo de exposição aos estrogénios, durante a vida
(Minami e col, 1993) e que a autoimunidade é influenciada pelos níveis de estradiol (Gamei-
ro, Romão, & Castelo-Branco, 2010). A sua incidência diminui após a menopausa (Sánchez-
-Guerrero et al., 2001) e o curso da doença (nomeadamente a incidência de surtos) é também
influenciado pela fase da vida reprodutiva da mulher (Mok et al., 1998). A administração do
antagonista de recetores de estrogénio, fulvestrant, a mulheres com LES resulta em melhoria
clínica (Abdou, Rider, Greenwell, Li, & Kimler, 2008).
A utilização de TH por um período superior a 2 anos, associou-se a um aumento do risco de
desenvolver LES no Nurses Health Study (NHS), bem como em outros estudos (Cooper, Dooley,
Treadwell, St Clair, & Gilkeson, 2002). Muitos autores defendem, no entanto, que os sintomas
de LES podem facilmente ser confundidos com os de menopausa, conduzindo desta forma à
utilização de TH (Bove et al., 2014). Assim, estes resultados podem não refletir uma associação
real entre a utilização de TH e o risco de desenvolver a doença (Arteni, Fabiani, & Marchesoni,
2014).
Historicamente, as mulheres com LES têm sido privadas de estrogenioterapia pelo receio gene-
ralizado de um agravamento da doença, assente provavelmente na descrição de alguns casos
de aumento dos surtos após início de TH (Holroyd & Edwards, 2009).
Evidência
O estudo multicêntrico, prospetivo e aleatorizado SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythe-
matosus- National Assessment) que incluiu 351 mulheres com LES na pós-menopausa, não
mostrou aumento do risco da ocorrência de surtos graves e, apenas um discreto aumento do
risco de surtos ligeiros a moderados (probabilidade de 0,64 no grupo sob TH vs 0,51 no grupo
controlo), com a utilização de estroprogestativos (0,625 mg de EEC e 5 mg de AMP, durante
12 dias/mês) (Buyon et al., 2005). Outros grupos não encontraram associação entre a utili-
zação de estroprogestativos e a incidência de surtos (Mok et al., 1998). Há que ter em conta,
no entanto, que existem mulheres com LES com comorbilidades graves tais como, cardiopatia
isquémica ou antecedentes trombóticos e que tenham anticoagulante lúpico e/ou anticorpo
anticardiolipina positivos. Os resultados não podem ser generalizados, portanto, para a panó-

plia tão diversa de apresentações de LES. O grupo de Sánchez-Guerrero conduziu um estudo
aleatorizado duplamente cego, que incluiu 106 mulheres na pós-menopausa com diagnóstico
de LES, 52 sob estroprogestativo sequencial e 54 sem TH. Neste estudo ocorreu um evento
trombótico em cada três mulheres do grupo sob TH e em uma doente do grupo controlo (Sán-
chez-Guerrero et al., 2001). No estudo SELENA o aumento do risco trombótico não atingiu sig-
nificado estatístico. Contudo, da análise deste estudo, foram excluídas todas as mulheres com
antecedentes trombóticos e/ou com anticorpo anticardiolipina positivos (Buyon et al., 2005).
Uma revisão da Cochrane que incluiu sete estudos aleatorizados e controlados evidenciou uma
associação moderada entre a administração oral de diidroepiandrosterona sulfato e a melho-
ria de alguns parâmetros relacionados com a qualidade de vida das mulheres com LES (Crosbie,
Black, McIntyre, Royle, & Thomas, 2007).
Nível de
Evidência
A administração de TH em mulheres com LES deve ser pondera-

II da individualmente, em função da sintomatologia apresentada B
e da evolução da doença.
Artrite Reumatóide (AR)

Os estrogénios parecem ter um papel protetor em relação à AR, o risco de doença (AR se-
ronegativa e, eventualmente, também na seropositiva) é menor quanto mais avançada a
idade na pós-menopausa (Merlino, Cerhan, Criswell, Mikuls, & Saag, 2003) (Pikwer, Bergs-
tröm, Nilsson, Jacobsson, & Turesson, 2012) e a administração de inibidores da aromatase
associa-se ao aumento da incidência de AR e da ocorrência de surtos na doença previamente
diagnosticada (Abdou et al., 2008).
Evidência
O grupo de Kuiper, que acompanhou uma coorte de 209 mulheres com LES ao longo de 6
anos, encontrou maior lesão articular (avaliada radiograficamente e através de questioná-
rios) nas mulheres pós-menopausa, quando comparadas com aquelas na pré-menopausa
(Kuiper et al., 2001). Contudo, o Women’s Health Initiative (WHI) não mostrou uma dimi-
nuição do risco de AR com a administração de TH (tanto estrogénios isoladamente como
estroprogestativos). Os resultados do estudo populacional conduzido por Doran foram seme-
lhantes (Doran, Crowson, O’Fallon, & Gabriel, 2004).
Em relação à influência da TH no curso da doença, os estudos não são conclusivos: um su-
gere uma diminuição da atividade da doença (Hall, Daniels, Doyle, & Spector, 1994), o NHI
não mostrou nenhuma associação, e o WHI revelou apenas uma melhoria discreta (sem

significado estatístico), na dor articular, nas utilizadoras de TH (Walitt et al., 2008). Além
disso, e à semelhança do que sucede em todas as outras doenças autoimunes, o risco de TEV
associado à TH oral, deve sempre ser tido em conta quando se considera o seu aconselha-
mento (Arteni et al., 2014).
A TH tem um efeito protetor da densidade mineral óssea nas mulheres com AR (Forsblad-
-d’Elia & Carlsten, 2011; Hall et al., 1994; MacDonald, Murphy, Capell, Bankowska, & Rals-
ton, 1994).
Nível de
Evidência
O uso de TH pode ser considerado em mulheres com AR ponde-

II B
rados os benefícios/riscos
Esclerose Múltipla (EM)

Os sintomas da doença frequentemente melhoram durante a gravidez e pioram no puerpé-
rio, o que sugere uma influência dos níveis de estrogénios. O impacto da menopausa e da TH
no curso da EM não estão bem estabelecidos e são contraditórios.
Evidência
Em três estudos de pequenas dimensões verificou-se a um agravamento dos sintomas em
40-54% das mulheres após a menopausa (Bove et al., 2014; Holmqvist, Wallberg, Hammar,
Landtblom, & Brynhildsen, 2006). Uma coorte de 124 mulheres com EM seguidas por um
período de tempo médio de 10,4 anos, durante o qual ocorreu a menopausa mostrou que,
após este evento, existiu uma diminuição significativa da pontuação numa importante esca-
la de incapacidade- Expanded Disability Status Scale (diferença de 0,076 unidades; IC 95%
0,010-0,14; p=0,024) (Bove et al., 2016).
Também os resultados dos estudos que avaliam o efeito da TH na história natural da EM não
são uniformes: mostram desde uma ausência de efeito até uma melhoria dos sintomas em
75% das doentes (Bove et al., 2016, 2014; Holmqvist et al., 2006).
Nível de
Evidência
A EM não constitui contraindicação ao uso de TH e deverão ser

GPP
ponderados individualmente os benefícios/riscos

Esclerodermia
Tem maior incidência em mulheres e a menopausa precoce parece constituir um fator de risco
para a sua ocorrência (Bhadauria et al., 1995)ulcerations (23%. O hipoestrogenismo caracterís-
tico da menopausa pode agravar a vasculopatia que caracteriza esta doença.
Evidência
Um estudo italiano prospetivo mostrou que a diminuição dos níveis de estrogénios da pós-me-
nopausa se associa ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar nas mulheres com escle-
rodermia (Scorza et al., 2002). Posteriormente, o grupo de Beretta avaliou retrospetivamen-
te uma coorte de 61 mulheres com esta doença, todas sem sinais de hipertensão pulmonar
aquando da menopausa. Das 20 que receberam TH (durante um tempo médio de 6,7 anos),
nenhuma desenvolveu hipertensão pulmonar (tempo médio de seguimento de 7,2 anos), ao
contrário do que sucedeu em 8 (19,5%) das 41 doentes que não fizeram TH, num período tem-
poral semelhante (p=0,032). Os resultados sugerem, portanto, que a administração de TH em
mulheres com esclerodermia pode prevenir a ocorrência de hipertensão pulmonar (Beretta et
al., 2006).
Nível de
Evidência
A administração de TH em mulheres com esclerodermia pode

II C
prevenir a ocorrência de hipertensão pulmonar
A esclerodermia não constitui contraindicação ao uso de TH e

GPP
deverão ser ponderados individualmente os benefícios/riscos
Síndrome de Sjögren (SS)

A grande maioria dos doentes com SS são mulheres. Não existem estudos em relação ao efeito
da menopausa ou da TH no curso desta doença.
Nível de Recomendações Grau

Evidência
O SS não constitui contraindicação ao uso de TH, contudo não GPP

existe evidência suficiente para estabelecer orientações

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se. Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950), 158(6), 3017–27.

Terapêuticas alternativas
Verifica-se um número crescente de mulheres com cancro e outras doenças crónicas, quer
estejam em tratamento ou em seguimento, que manifestam sinais e sintomas de uma meno-
pausa natural ou iatrogénica que comprometam a qualidade de vida. A terapêutica hormo-
nal, só com estrogénios ou estroprogestativa, é aquela que oferece mais garantia de eficácia,
mas pode estar contraindicada, como acontece nos tumores hormono-dependentes e noutro
tipo de patologias nomeadamente cardiovascular e tromboembólica, ou não ser aceite pela
mulher pelas mais diversas razões.
Importa assim considerar as terapêuticas alternativas – ver capítulo 3

Insuficiência ovárica
prematura
Coordenadora: Fernanda Águas, Relatora: Maria João Carvalho
Ana Fatela, Ana Teresa Almeida Santos, Daniela Couto
147 // Insuficiência ovárica prematura

Introdução
A IOP é uma situação clínica caracterizada pela perda de atividade ovárica na mulher com me-
nos de 40 anos, ou seja uma idade que é dois desvios padrão abaixo da idade média da meno-
pausa natural (50±4 anos) na população feminina (Webber et al., 2016).
O termo considerado mais correto para definir esta situação é o de insuficiência ovárica prema-
tura porque nem sempre estamos perante uma situação de falência permanente e poderá ain-
da existir a possibilidade de conceção (Kovanci & Schutt, 2015; Webber et al., 2016).
A prevalência de IOP é de aproximadamente 1-3% das mulheres com menos de 40 anos (Kovanci
& Schutt, 2015) (Baber, Panay, & Fenton, 2016).
Clinicamente a (IOP) caracteriza-se por alterações menstruais, nomeadamente oligomenorreia
ou amenorreia, associada a elevação das gonadotrofinas e estradiol baixo. Recomendam-se
como critérios de diagnóstico oligo/amenorreia de pelo menos 4 meses e elevação da FSH (25-
40 UI/L) em 2 avaliações separadas por 4-6 semanas (Baber et al., 2016; Webber et al., 2016).
Em 85% das mulheres com amenorreia secundária existe sintomatologia vasomotora associa-
da, no entanto estes sintomas surgem em apenas 20% das mulheres com amenorreia primária.
Nível de
Evidência
O termo insuficiência ovárica prematura (IOP) deve ser utilizado

GPP
na prática clínica
Os sintomas de deficiência estrogénica devem ser inquiridos em

GPP
mulheres com oligomenorreia ou amenorreia
A IOP deve ser excluída em mulheres com oligo/amenorreia ou

GPP
sintomas de deficiência de estrogénios antes dos 40 anos
Etiologia
A etiologia de IOP pode ser diversa, podendo ser causada por anomalias cromossómicas ou
alterações genéticos, doenças autoimunes, infeções ou causas iatrogénicas, incluindo cirurgia,
radioterapia ou quimioterapia, para além de fatores ambientais. Numa percentagem signifi-
cativa de diagnósticos de IOP os fatores causais são desconhecidos, designando-se então por
idiopática, estando descritas casuísticas que ascendem aos 90% (Webber et al., 2016).
As anomalias cromossómicas e genéticas incluem a síndrome do X-frágil e mutações em genes
autossómicos. As anomalias do cariótipo surgem em 10 a 12% das mulheres e cerca de 94%
destas são relacionadas com o cromossoma X, desde defeitos numéricos (monossomia do X,
mosaicismo cromossómico do X), deleções do X, translocações autossómicas do I e isocromos-
soma X, assim como rearranjos (Kovanci & Schutt, 2015; Laven, 2016). A síndrome do X-frá-

gil é uma condição ligada ao X causada pela mutação do gene fragile-X mental-retardation 1
(FMR1). A pré-mutação do X frágil em mulheres com IOP tem uma prevalência de 0,8 a 7,5%
de IOP esporádica e até 13% em mulheres com história familiar de IOP. Na investigação desta
situação deverá ser realizado o cariótipo e a pesquisa da pré-mutação da síndrome do X-frágil.
Recomenda-se ainda que os familiares dos doentes com a mutação possam ser estudados en-
caminhando para consulta de aconselhamento genético.
As doenças autoimunes são mais frequentes na população com IOP, a situação clínica mais
frequente é a doença de Addison, no contexto de síndrome poliendócrino autoimune. Outras
doenças autoimunes não adrenais foram associadas a esta situação, designadamente doenças
da tiróide, hipoparatiroidismo, hipofisite, diabetes melitus tipo 1 e doenças autoimunes não
endócrinas, incluindo lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, artrite reumatoide,
purpura trombocitopénica imune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, vitiligo,
doença celíaca, doença inflamatória intestinal, cirrose biliar primária, glomerulonefrite, escle-
rose múltipla e miastenia gravis, entre outras (Kovanci & Schutt, 2015).
A deteção de lesão ovárica autoimune pode ser assegurada pela identificação de autoanti-
corpos para células esteróides (SCA, do inglês steroid-cell autoantibodies). O anticorpo adre-
nocortical com maior sensibilidade para o diagnóstico de IOP autoimune é o autoanticorpo
21-hidroxilase (21OH-Ab, do inglês 21-hydroxylase autoantibodies). Recomenda-se a pesquisa
de anticorpos adrenocorticais (ACA, do inglês adrenocortical antibodies) e/ou 21OH-Ac em
doentes com IOP devido à possibilidade de doença de Addison subclínica e ou latente (Webber
et al., 2016).
O rastreio de anticorpos anti-tiroideus, nomeadamente autoanticorpos anti-peroxidase tiroi-
deia (TPO-Ab, do inglês thyroid peroxidase autoantibodies), deve ser realizado em doentes com
IOP. Se positivos o doseamento de TSH deve ser avaliado com frequência anual e as doentes
referenciadas a endocrinologista. Não existe indicação para rastreio de rotina de diabetes em
doentes com IOP.
Se o rastreio inicial de 21OH-Ab/ACA e TPO-Ab for negativo em mulheres com IOP, não existe
indicação para reavaliação exceto se sinais ou sintomas de doença endócrina.
Não há indicação para o rastreio de infeções em mulheres com IOP, embora tenha sido descri-
ta esta condição após parotidite, HIV, herpes zoster, citomegalovírus, tuberculose, malária e
varicela, entre outros.
A possibilidade da IOP ser consequência de uma intervenção médica ou cirúrgica deve ser dis-
cutida com a mulher e integrar o processo de consentimento informado.
As causas iatrogénicas contribuem para uma percentagem significativa de casos, nomeada-
mente no contexto de doenças oncológicas e autoimunes. O prognóstico do retorno da função
ovárica após terapêutica oncológica tem sido subestimado, tendo sido reportadas taxas de
conceção espontânea superiores ao esperado.
Embora não tenha sido provada uma relação causal entre o tabagismo e IOP, foi estabelecida
uma relação epidemiológica com a “menopausa precoce”. As mulheres com risco de IOP de-
vem ser aconselhadas a não fumar.

Nível de
Evidência
O estudo cromossómico deve ser realizado em mulheres com

II C
IOP não-iatrogénica
A deteção da pré-mutação da Síndrome do X-frágil está

II B
indicada em mulheres com IOP
O rastreio de anticorpo 21OH-Ab (ou em alternativa ACA) deve

II ser considerado na IOP de causa desconhecida na suspeita de C
doença imune
O rastreio de anticorpo da tiróide (TPO-Ab) deve ser realizado

II em mulheres com IOP de causa desconhecida ou perante sus- C
peita de doença autoimune
Consequências/Recomendações
A IOP, quer de causa iatrogénica quer espontânea, está associada a uma redução da esperança
de vida, sobretudo devido ao aumento das doenças cardiovasculares. As doentes devem ser
informadas das intervenções que ajudam a reduzir a mortalidade. Este risco pode ser agra-
vado por obesidade e pode ser melhorado com a terapêutica hormonal, apesar de a evidên-
cia ser fraca. As mulheres devem ser aconselhadas a reduzir os fatores de risco cardiovascular
tais como não fumar, praticar exercício físico regular e manter peso adequado (Webber et al.,
2016).
Sistema esquelético
O efeito da deficiência estrogénica da IOP no osso é uma das consequências adversas melhor
estabelecidas desta condição. A IOP está associada com uma redução da DMO, independente-
mente da etiologia. A IOP está provavelmente associada a aumento do risco de fratura numa
fase tardia da vida (Webber et al., 2016).
A dieta deve conter o aporte recomendado em cálcio e vitamina D, devem ser implementados
estilos de vida saudável, nomeadamente exercício físico de carga de modo a manter o peso
adequado e ainda, cessação tabágica e consumo moderado de álcool. Pode ser necessária a
suplementação em mulheres com défice em Vitamina D ou baixo aporte de cálcio. A estroge-
nioterapia está recomendada para manter a saúde do osso e prevenir a osteoporose; é plausí-
vel que reduza o risco de fratura. A pílula contracetiva com etinilestradiol pode ser apropriada
para algumas mulheres mas os efeitos na DMO são menos favoráveis (Webber et al., 2016).
Atualmente não existem dados acerca da utilização de tratamento não hormonal para a os-

teoporose na IOP. Outros tratamentos farmacológicos, incluindo bisfosfonatos, só devem ser
considerados após aconselhamento perante avaliação adequada por especialista. A sua ad-
ministração deve ser realizada com precaução em mulheres que ainda pretendem engravidar
considerando o facto de este fármaco permanecer ligado ao osso por tempo indeterminado,
desconhecendo-se a sua segurança na gravidez.
A evidência tem demonstrado que mulheres com IOP apresentam início precoce de doença
coronária e aumento da mortalidade por doenças cardiovascular. As mulheres com deficiên-
cia estrogénica apresentam sinais precoces de disfunção endotelial e aterosclerose prematura
(Lennep & Heida, 2014). A TH tem um efeito favorável no metabolismo lipídico, pressão arte-
rial, resistência insulínica e função endotelial. A terapêutica hormonal com início precoce está
fortemente recomendada na IOP para controlo de um futuro risco de doença cardiovascular e
deve ser continuada até à idade da menopausa natural. São necessários estudos de maiores
dimensões, prospetivos randomizados para determinar a melhor via de administração e regi-
me. O tratamento deve ser individualizado (Webber et al., 2016).
As mulheres com síndrome de Turner devem ser avaliadas por um cardiologista especializado
em doenças cardíacas congénitas dada a maior prevalência de coartação da aorta, válvula aór-
tica bicúspide, aumentando o risco de endocardite e desenvolvimento de estenose aórtica ou
regurgitação. Estas mulheres devem ter uma avaliação anual dos fatores de risco cardiovascu-
lares (pressão arterial, tabagismo, peso, perfil lipídico, glicose em jejum e HbA1c).
Sistema génito-urinário
A prevalência da SGUM na IOP é desconhecida. O tratamento desta situação segue as mesmas
orientações no contexto de deficiência estrogénica (Webber et al., 2016).
A função sexual pode ser afetada na IOP, em parte pelo envolvimento emocional associado à
infertilidade. A terapêutica hormonal com estrogénios é considerada como o ponto de partida
para normalizar a função sexual e o uso de androgénios poderá ser uma opção. O tratamento
local adicional pode ser necessário nos casos de secura vaginal, dispareunia e disfunção sexual.
Sistema nervoso
A IOP abrupta pode estar associada a um ligeiro declínio da memória verbal. Vários estudos
sugerem que mulheres com IOP após histerectomia e ooforectomia, sem compensação com
TH, têm declínio acelerado da função cognitiva e aumento do risco de demência e doença de
Parkinson (Sullivan, Sarrel, Nelson, & D, 2016).
A terapêutica com estrogénios para reduzir um eventual risco de deterioração cognitiva deve
ser considerada nas mulheres com IOP (Webber et al., 2016).
Mama
As mulheres com IOP devem ser informadas que não foi encontrado aumento de risco de

cancro da mama, associado ao uso de TH, quando iniciada precocemente e prolongada até à
idade da menopausa natural.
A TH é em geral contraindicada nas mulheres tratadas por cancro da mama mas pode ser uma
opção terapêutica para as mulheres portadoras de mutação BRCA1/2 sem história pessoal de
cancro da mama depois de uma salpingooforectomia bilateral profilática (BSO) (Webber et
al., 2016).
Nível de
Evidência
A IOP está associada a redução da esperança média de vida,

II C
sobretudo devido ao risco cardiovascular
II A IOP está associada a redução da DMO B
A terapêutica com estrogénios está recomendada para man-

II ter a saúde do osso e prevenir a osteoporose e é plausível que C
reduza o risco de fratura
As mulheres com IOP têm risco cardiovascular aumentado e

II devem ser aconselhadas a evitar fatores de risco que podem B
ser modificados por mudanças de comportamento
O início da TH precoce é recomendado em mulheres com IOP

II C
para controlar o risco de doenças cardiovasculares no futuro
Apesar da TH sistémica, em mulheres com IOP e sintomas ge-

III D
nito-urinários, os estrogénios locais devem ser associados
A TH reduz o possível risco de disfunção cognitiva e deve ser

II considerada em mulheres com IOP até à idade média da me- C
nopausa natural
Terapêutica hormonal
Em mulheres com IOP deve ser considerada a TH até aos 50 anos e, posteriormente, ser reali-
zado um aconselhamento adequado de acordo com a evidência conhecida para TH na pós-me-
nopausa (Kovanci & Schutt, 2015; Sullivan et al., 2016).
Deve ser considerada a preferência da mulher pela via e método de administração, assim como
atendidas as necessidades contracetivas. As doses de estrogénios dos regimes terapêuticos in-
cluem 17b-estradiol 1-2 mg/dia, EEC 0,625-1,25 mg ou estradiol transdérmico 50-100 µg/dia

(Rebar, 2009). Na IOP, o objetivo é atingir os níveis de estradiol sérico médio de aproximada-
mente 100 pg/ml (400 pmol/l) das mulheres regularmente menstruadas. Estas mulheres neces-
sitam habitualmente de doses superiores em comparação com mulheres com mais de 40 anos.
Os contracetivos combinados podem ser utilizados em contínuo até à data da menopausa mas
desconhece-se o efeito no osso e nas doenças cardiovasculares. Os efeitos metabólicos e a mine-
ralização óssea parecem ser mais favoráveis com TH comparando com contracetivos combinados
As mulheres com IOP têm 5-15% de probabilidade de conceção espontânea. A TH não é contra-
cetiva, com exceção da utilização de estrogénios e SIU-LNG. Pode ser adequado a utilização de
contraceção hormonal combinada nos primeiros anos após o diagnóstico em mulheres que não
pretendem engravidar (Baber et al., 2016).
As contraindicações à TH são semelhantes às referidas para outras faixas etárias. Contudo reco-
menda-se que as mulheres com IOP e história de tromboembolismo venoso ou trombofilia de-
vem ser enviados a uma consulta de hematologista para ponderação de TH (Webber et al., 2016).
As mulheres com IOP devem ser informadas que, no que se refere a tratamentos não hormonais,
a evidência sobre a eficácia e segurança é limitada.
Nível de
Evidência
II A TH deve ser mantida até à idade da menopausa natural C
A TH não é contracetiva e são recomendadas doses mais eleva-

GPP
das do que as padronizadas para a pós-menopausa
A contraceção hormonal pode ser uma opção terapêutica se

GPP
não houver intenção reprodutiva.
IOP e fertilidade
Atualmente não há um teste preditivo para identificar as mulheres que possam vir a desen-
volver IOP. O potencial risco para uma menopausa precoce deve ser tido em consideração nas
questões de planeamento familiar (Webber et al., 2016).
As mulheres com IOP que pretendam evitar a gravidez devem ser aconselhadas a utilizar con-
traceção porque há uma pequena probabilidade de ocorrência de uma gravidez espontânea.
Não há intervenções/medidas que tenham comprovado aumentar a atividade ovárica e as
taxas de conceção espontânea. A doação de ovócitos é uma opção para as mulheres com IOP.
A preservação da fertilidade parece ser uma opção promissora, mas nas mulheres com IOP
estabelecida, a oportunidade está ultrapassada.

A preservação da fertilidade deve ser oferecida a mulheres que irão ser submetidas a proce-
dimentos que acarretem prejuízo da função ovárica, nomeadamente tratamento de doenças
oncológicas, radioterapia pélvica e no caso de doenças autoimunes propostas para terapêutica
com citostáticos e imunossupressores.
Em mulheres em que se prevê ocorrência de IOP a curto, médio prazo, nomeadamente no
contexto de anomalias genéticas, deve ser oferecida precocemente a realização de técnicas de
preservação de fertilidade.
Nível de
Evidência
Num contexto de IOP não existem intervenções que possam au-

I mentar a atividade do ovário e aumentar a taxa de conceção A
espontânea
A doação de ovócitos é uma opção estabelecida em mulheres

II C
com IOP
Numa mulher com IOP estabelecida, a oportunidade para pre-

GPP
servação da fertilidade já não se coloca
As técnicas de preservação da fertilidade devem ser oferecidas

GPP
precocemente quando é previsível uma IOP
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Anexos

ANEXO I
Ação dos progestativos sobre os recetores

Progestativo RP (%) RA RE RG RM SHBG CBG
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
Progesterona 50 0 0 10 100 0 36
Acetato de clormadinona 67 5 0 8 0 0 0
Acetato de ciproterona 90 6 0 6 8 0 0
Acetato de medroxiprogesterona 115 5 0 29 160 0 0
Medroprogesterona 100
Didrogesterona 75
Noretisterona 75 15 0 0 0 16 0
Levonorgestrel 150 45 0 1 75 50 0
Gestodeno 90 85 0 27 290 40 0
Etonogestrel 150 20 0 14 0 15 0
Norgestimato 15 0 0 1 0 0 0
Dienogest 5 10 0 1 0 0 0
Tibolona 90 35 1 0 2 1 0
Drospirenona 25 2 0 6 230 0
Trimegestona 330 1 0 9 120 0
Promegestona 100 0 0 5 53 0 0
Acetato de nomegestrol 125 42 0 6 0 0
Nestorona 136 0 0 38 0
RP: recetores de progesterona; RA: recetores de androgénios; RE: recetores de estrogénios; RG: recetores de gluco-
corticoides; RM: recetores de mineralocorticóides; SHBG: sex-hormone binding globulin; CBG: corticosteroid-binding
globulin
Potência dos progestativos

Progestativo TFD OID ODP
(mg/ciclo) (mg/dia (mg/dia
Progesterona 4200 300
Acetato de medroxiprogesterona 50
Acetato de megestrol 50
Acetato de clormadinona 25 1,7 2,0
Acetato de ciproterona 20 1,0 2,0
Dienogest 6 1,0 2,0-3,0
Tibolona 2,5
Noretisterona 120 0,4 0,5
Acetato de noretisterona 50 0,5 0,6
Norgestimato 7 0,2 0,25
Levonorgestrel 5 0,06 0,1-0,15
Desogestrel 2 0,06 0,15
Gestodeno 3 0,04 0,06-0,075
Drospirenona 50 2,0 3,0
Acetato de nomegestrol 100 1,25 2,5
Promegestona 10 0,5
TFD: transformation dose in women; OID: ovulation-inibiting dose in women (sem adição de estrogénios); ODP: oral
dose contained in available preparations.

ANEXO II
Parâmetros clínicos para início de TH
História clínica
• Avaliação de sintomas e preocupações

Antecedentes ginecológicos
• Avaliação de FR para doenças em geral
DUM /calendário menstrual
• Avaliação de FR para doenças mais
prevalentes na menopausa Cirurgias ginecológicas prévias
Contraceção
Risco cardiovascular Utilização de TH
(ACC/AHA Cardiovascular Risk Calculator)
Antecedentes de doenças médicas
Anos após a menopausa
Tromboembolismo venoso/Embolia
Risco Pulmonar
cardiovascular <5 anos 6<10 anos
aos 10 anos Cancro mama/cancro endométrio
Diabetes/Doença hepática
baixo (< 5%) TH TH Osteoporose
Moderado (5-10%) TH (optar por Psiquiátrica
transdérmico) Antecedentes familiares
Elevado (> 10%) Evitar TH Doença cardio/cerebrovascular
Fraturas osteoporóticas
Risco cancro da mama Demência
Categoria do riscob) Cancro
Baixo (<1,76-5) TH Hábitos etílicos e tabágicos
Moderado (1,76-5) Precaução Medicação
Elevado(<5)a) Evitar
História social/ psicológica/sexual
Osteoporose: FRAX® - Port
http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=53
Exame físico
Calcular IMC. Medição Cintura/anca. Medição da PA. Exame ginecológico e mamário. Palpação tiroideia
Promoção estilos vida saudáveis

Exercício físico regular
• 150 minutos por semana de exercício de moderada intensidade
• 2 sessões/semana de exercício de resistência
Perda de peso de apenas 5 a 10% melhora síndrome de resistência à insulina
Dieta saudável
• Várias doses diárias de vegetais e frutas, cereais peixe 2x/semana
• Ingestão baixa de gorduras (azeite está recomendado)
• Consumo de sal limitado
• Álcool não deve exceder as 20g/dia na mulher.
Tabaco deve ser evitado
Socialização e o estar ativo física e mentalmente
a)
Alto risco Inclui enfarte do miocárdio conhecido, AVC, doença arterial periférica (Manson et al., 2015)
Risco aos 5 anos NCI (National Cancer Institute) ou IBIS (International Breast Intervention Study, 2015)
b)
IMC: índice de massa corporal); DUM: data da última menstruação.
159 // Anexos
ANEXO III
Fármacos disponíveis em Portugal para TH
Via de Forma Posologia Dose Nome comercial

administração farmacêutica
Estrogénios naturais
Estradiol micronizado: 17b-estradiol
Oral Comprimido Diário 2 mg Estrofem®
Zumenon®
Transdérmico Sistema Semanal 25 μg/24h Dermestril-Sep-
transdérmico tem 25®
50 μg/24h Dermestril-Sep-
tem 50®
Femesete®
Climara®
75 μg/24h Dermestril-Sep-
tem 75®
Bissemanal 25 μg/24h Dermestril 25®
50 μg/24h Dermestril 50®
Estradot®
100 μg/24h Dermestril 100®
Percutâneo Gel Diário 1mg/g Estreva®
Vaginal Comprimido Bissemanal 10 μg Vagifem®
0,010mg
Estriol
Vaginal Creme Bissemanal 1 mg/g Ovestin®
125 μg/g Pausigin®
Gel Bissemanal 50 μg/g Gelistol®
Blissel®
30 μg/g Gynoflor®
Promestrieno
Vaginal Creme Bissemanal 10 mg/g Colpotrophine®
Trophoseptine®
Estrogénios sintéticos
Etinilestradiol – não utilizados em Portugal

Progestativos
Didrogesterona
Oral Comprimido cíclico 10 mg Duphaston®
Acetato
de Nomegestrol
Oral Comprimido cíclico 5 mg Lutenyl®
Acetato
de noretisterona
Oral Comprimido cíclico 10 mg Primolut nor®
Progesterona
micronizada
Vaginal Comprimido cíclico 100 mg Utrogestan®
200 mg Progeffik®
Levonorgestrel
Intrauterino SIU 5 anos 20 μg/24h Mirena®
161 // Anexos
Via de Forma Tipo e dose Tipo e dose Nome comercial
administração farmacêutica estrogénios progestativo
Estroprogestativos
Contínuos
Oral Comprimidos 17b-estradiol Acetato Activelle 0,5®
0,5 mg de noretisterona
0,1 mg
17b-estradiol Acetato de noretiste- Activelle®
1 mg rona
0,5 mg
Drospirenona Angeliq®
2 mg
Didrogesterona Femoston 1/5®
5 mg
17b-estradiol Acetato de noretiste- Kliogest®
2 mg rona
1 mg
Valerato de Dienogest Climodien®
estradiol 2 mg
2 mg
Transdérmico Sistema 17b-estradiol Levonorgestrel Femsete EVO®
transdérmico 1,5 mg 0,525 mg
50 μg/24h 7 μg/24h
Sistema 17b-estradiol Acetato de noretiste- Estalis 50/250®
transdérmico 0,5 mg rona
50 μg/24h 4,8 mg
250 μg/24h

Via de Forma Tipo e dose Tipo e dose Nome comercial
administração farmacêutica estrogénios progestativo
Sequenciais
Oral Comprimidos Valerato de Norgestrel Progyluton®
21 cp estradiol 50 μg
(11E+10EP) 2 mg
17 b-estradiol Acetato de Ciproterona Climen®
2 mg 1 mg
Valerato de Acetato de medroxi- Dilena®
estradiol progesterona
2 mg 10 mg
Comprimidos 17 b-estradiol Acetato de Novofem®
28 cp 1 mg noretisterona
(16E+12EP) 1 mg
Comprimidos 17 b-estradiol Didrogesterona Femoston 2/10®
28 cp 2 mg 10 mg
(14E+14EP)
Comprimidos 17 b-estradiol Acetato de Trisequens®
28 cp 2 mg noretisterona
(12E+10EP+6E) 1 mg
Transdérmico 12E+12EP 17 b estradiol Acetato de Estalis sequi®

Fase I 4,33 mg noretisterona
Fase II 0,51 mg Fase II 4,8 mg
6E+6EP 17 b estradiol Levonorgestrel Femsete Combi®
1,5 mg 1,5 mg

Tibolona
Oral Comprimidos diário 2,5mg Clitax®
Goldar®
Livial®
Tibolona
Zentiva®
163 // Anexos
Via de Composição Nome comercial
administração
Androgénios*
Oral Metiltestoste-
Metiltestosterona
Sublingual rona
Fluoximeste-
Fluoximesterona
oral
rona
Enantato
Enantato de
de testosterona
intramuscular
testosterona
Cipionato
Cipionato de
de testosterona
intramuscular
testosterona
Transdérmico Testosterona
Testosterona (Testin) Testin®
Gel tópico (1%) (Testin)
*Não estão comercializados em doses adequadas para a mulher (indicação off label)

ANEXO IV
Fármacos para terapêutica não hormonal
Antidepressivos Gabapentina e Pregabalina
DCI Dose Nome comercial

SSRIs
Sais de paroxetina 7,5 mg/dia *
Paroxetina 10-25 mg/dia iniciar com 10 mg/dia Seroxat®, Paxetil®
Citalopram 10-20 mg/dia iniciar com 10 mg/dia Citolapran 10 mg, 20mg, 40 mg
Escitalopram 10-20 mg/dia iniciar com 10 mg/dia Cipralex®
SNRIs
Venlafaxina 37,5-150 mg/dia iniciar com 37,5 mg/ Efexor XR®, Desinax®, Vencin®,
dia Pracet®, Desinax®, Zarelix®
Desvenlafaxina 100 mg/dia iniciar com 50 mg/dia *
Gabapentinoides
Gabapentina 900-2400 iniciar com 300 Neurontin®
mg/dia mg/dia
Pregabalina 150-300 mg/dia Lyrica®
*não disponível em Portugal
Hidratantes e Lubrificantes Nome comercial
(base de glicerol ou Ainara®, D’Aveia Ginecológico®, KY gel®, Ginix® e Ginix plus,

mucopolissacaridos) Geliofil®, Gynofit®, Replens®, Vagisan®, Velastisa® Intim
Hidratante VV, Velastisa® Intim Hidratante VG
com fitostrogénios Fitormil®
Ácido Hialurónico Desirial®
Extratos de pólen e Vitamina E
Femal®
165 // Anexos
Isoflavonas de soja Dose Nome Comercial
Isoflavonas de soja 20 mg Menopace®

Isoflavonas de soja 40 mg Promensil®
Isoflavonas de soja 80 mg Promensil Forte®, Fisiogen®
Isoflavonas de soja 100mg Estrofito Forte®, Menopace Plus®
Isoflavonas de soja+ bifidobacterium 100 mg Estrofito Forte Bio®,
Isoflavonas de soja + extrato 60mg Estromineral Serena®
de magnólia+ comp vitamínicos
Isoflavonas de soja + cálcio+melatonina 54,5mg Flavia Nocta®
+ magnésio+ Vitamina D, vitamina B6,
B9 e B12+ ómega 3
Isoflavonas de soja+ ómega 3 e 80 mg Estrofito Plus Vita®
6+ complexo vitaminico
Outros... considerados suplementos vitamínicos
de venda livre não registados pelo
Infarmed

Via
Fármacos Nome
DCI Dose de admi-
osteoporose comercial
nistração
Bisfosfonatos
Alendronato ácido alendrónico 10 mg (comp)/dia Oral Fosamax®
70 mg (comp/ Oral Bonasol®
comp ef/sol oral)/ Fosamax®
semana Adronat®
ác. alendrónico + 70 mg + 2800 UI Oral Adrovance®
colecalciferol (comp)/semana Fosavance®
Genéricos...
70 mg + 5600 UI Fosavance®
(comp)/semana Adrovance®
Genéricos...
Risedronato risedronato de sódio 35 mg (comp)/ Oral Actonel®
semana
Ibandronato ácido ibandrónico 150 mg (comp)/ Oral Baxogar®
mês Bonviva®
Etanorden®
Genericos...
Ác. zoledrónico ácido zoledrónico 5mg/100 ml/ano Intrave- Aclasta®
noso Genéricos...
Denosumab
denosumab 60 mg/ml/bi-anual Subcutâ- Prolia®
neo
Ranelato de estrôncio
ranelato de estrôncio 2g (granulado)/dia Oral Protelos®
Osseor®
Teriparatida
teriparatida 0,25mg/ml/dia Subcutâ- Forsteo®
neo
167 // Anexos
ANEXO V
Algoritmo do tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Bisfosfonatos: por ordem de evidências de eficácia:
1. Ácido zoledrónico, alendronato e risedronato; proteção para fraturas vertebrais e não
vertebrais, incluindo a anca.
2. Ibandronato; protecção para fraturas vertebrais; a proteção para as não vertebrais
apenas em mulheres com alto risco de fratura sem resultados exclusivos para a fratu-
ra da anca (Marques et al., 2016)
Mulheres com ≥ 1 fratura de fragilidade na anca, ≥ 1 fratura clinica na coluna, ou ≥ 2 fraturas de

fragilidade (em qualquer localização) em mulheres com mais de 50 anos
NÃO SIM
Tratamento:
1ª linha
Alendronato, Risedronato, ácido
zoledrónico, Denosumab, Estrogénio
2ª linha
FRAX® Port Ibandronato
Sem DM0 3ª linha
raloxifeno
Alternativa:
ranelato de estrôncio
Alto risco de fratura ou falha de
tratamento teriparatide
≤ 7% major ≥ 11% major

Intermédio
≤ 2% na anca ≥ 3% na anca*
Vigilância
DEXA
medidas gerais
< 9% major FRAX® Port ≥ 9% major

< 2,5% na anca Com DM0 ≥ 2,5% na anca
* valor calculado para o tratamento com alendronato genérico

Algoritmo do “drug holliday” (Adler RA et al, 2016, Watts NB et al, 2010)
Mulheres na pós-menopausa tratadas com bisfosfonatos orais (≥ 5 anos) ou IV (≥ 3 anos)
Fraturas da anca, coluna ou outras fraturas osteoporóticas

antes ou da terapia farmacológica
SIM NÃO
• Avaliar os benefícios/riscos
• Considerar a manutenção dos

DMO T-score ≤ - 2,5 da anca ou alto
bifosfonatos ou alterar para outro
risco de fratura
tratamento
• Reavaliar cada 2-3 anos
SIM NÃO
• Avaliar os • Considerar drug

benefícios/riscos holiday
• Considerar • Avaliar cada 2-3
bifosfonatos mais anos
de 10 anos ou
alterar a
terapêutica
• Reavaliar cada
2-3 anos
Pausa após 4-5 anos de tratamento com

bifosfonatos, nas mulheres com risco
moderado de fratura e ao fim de 10 anos
para os que apresentam risco elevado
169 // Anexos
ANEXO VI
Doença pré-existente
Terapêutica Hormonal
A-Z
Artrite reumatóide Sem contraindicação para a TH, considerar os benefícios a nível
do osso
Asma Pode existir um ligeiro aumento de sintomas “tipo asma” em
mulheres sob TH; sem agravamento de doença pré-existente
AVC (antecedentes) A TH está contraindicada; pode ser ponderada a terapêutica
local
BRCA 1/2 A TH não deve ser utilizada embora possa ser ponderada em
situações de sintomatologia intensa
Cancro do Colo do Útero A TH pode ser utilizada nas mulheres tratadas por histerectomia
e ponderada individualmente nos casos tratados por radiotera-
pia
Cancro Coloretal A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Cancro do Endométrio A TH não deve ser utilizada, embora não tenha sido verificado
aumento da recorrência da doença. Ponderar o uso em casos
com sintomatologia intensa e não controlada por terapêuticas
alternativas
Cancros Hematopoiéticos A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Cancro da Mama A TH está contraindicada; pode ser ponderada a terapêutica
hormonal local
Cancro do Ovário A TH pode ser utilizada em mulheres tratadas por histerectomia
e anexectomia bilateral, excepto nos casos de carcinoma endo-
metrióide ou de tumores das células da granulosa
Cancro do Pulmão A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Cancro da Vagina A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Cancro da Vulva A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Diabetes mellitus Considerar o risco cardiovascular global; decisão individualizada,
ponderar em casos de sintomatologia intensa, a TH via transdér-
mica; considerar a progesterona micronizada.
Dislipidémias Sem contraindicação para a TH; dar preferência à TH oral nos
casos de hipercolesterolémia e à via transdérmica nos casos de
hipertrigliceridémia

A-Z
Doença Coronária Decisão individualizada tendo em consideração a gravidade da
doença base e a intensidade dos sintomas; dar preferência à via
transdérmica
Doença de Crohn/Doença Sem contraindicação para a TH; dar preferência à via transdér-
celíaca mica
Doenças do Fígado Contraindicação para a TH na doença hepática aguda; ponderar
a TH via transdérmica em situações de doença crónica sem alte-
rações das provas de função hepática
Doença de Parkinson A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Doença Renal Crónica A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Doenças da Tiróide Sem contraindicação para a TH; poderá existir necessidade de
ajustar as doses das hormonas tiroideias devido à influência dos
estrogénios na sua biodisponibilidade
Doença Valvular Cardíaca Decisão individualizada; considerar o risco de tromboembolismo
e o uso de anticoagulantes
Doenças da Vesícula Biliar Sem contraindicação para a TH; dar preferência à via transdér-
mica
Enxaqueca Sem contraindicação para a TH; os regimes sequenciais pode-
rão reactivar os sintomas; dar preferência ao regime contínuo
combinado em baixas doses; via transdérmica; ou tibolona ou
associação EEC+Bazedoxifeno poderão ser uma opção
Epilepsia Decisão individualizada; dar preferência à associação E+P, em
baixas doses e no regime combinado contínuo, ou tibolona ou
associação EEC+Bazedoxifeno
Endometriose Sem contraindicação para a TH; deve ser utilizada a associação,
E+P, a tibolona ou a associação EEC+Bazedoxifeno, mesmo em
mulheres histerectomizadas
Esclerodermia A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Esclerose Múltipla A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Hipertensão Arterial Sem contraindicação para a TH; a via transdérmica deverá ser
preferida
171 // Anexos
A-Z
Lupus Eritematoso Sistémico A TH pode ser utilizada considerando a ponderação indivi-
dual riscos/benefícios; considerar a extensão da doença; dar
preferência à via transdérmica; preferência por doses baixas e
ultra-baixas.
Melanoma A TH pode ser considerada no melanoma localizado mas deve
ser evitada na doença metastática
Miomas Sem contraindicação para a TH; optar por doses baixas; suspen-
der se houver reactivação da sintomatologia
Obesidade A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios; preferir a via transdérmica
Otoesclerose Poderá ser agravada pela TH pelo que a decisão deve ser indivi-
dualizada
Patologia Benigna da Mama Sem contraindicação para a TH
Pós-Transplante Ponderar TH sempre que a intensidade da sintomatologia o jus-
tifique; preferir a via transdérmica se doente polimedicada
Prolactinoma A TH pode ser utilizada; recomenda-se a utilização de doses
baixas e monitorização dos níveis séricos de PRL
Síndrome de Sjogren A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual
riscos/benefícios
Tabagismo Considerar o risco cardiovascular global. Decisão individuali-
zada, ponderar em casos de sintomatologia intensa a TH via
transdérmica
Tromboembolismo Venoso Contraindicação para a TH oral; decisão individualizada, ponde-
rar em casos de sintomatologia intensa a TH via transdérmica ou
a tibolona

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Consenso Nacional sobre

5 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

As páginas que se seguem pretendem corroborar essa afirmação

6 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

Em Janeiro de 2015, a direção da Sociedade Portuguesa de Ginecologia (SPG) propôs em As-

AHA American Heart Association

Coordenador: José Martinez de Oliveira, Relatora: Ana Rosa Costa

11 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Insuficiência ovárica prematura

13 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

14 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

O climatério corresponde à transição entre a fase reprodutiva, com regular funcionamento do

15 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

-5 -4 -3b -3a -2 -1 0 +1a +1b +1c +2

Precoce Pico Precoce Tardio Precoce

Período Reprodutivo (duração variável) Transição menopáusica Pós-menopausa

Critérios principais Critérios discordantes Características descritivas

Figura 1: STRAW (Stages of Reproductive Aging in Women) com um total de 10 estádios.

16 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

Sintomas vasomotores (afrontamentos, suores noturnos)

17 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Alterações cognitivas e do humor

18 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

Síndrome génito-urinária da menopausa/Atrofia vulvovaginal

Interferência no padrão sexual

19 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Alterações cardiovasculares e metabólicas

20 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

21 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Os critérios STRAW +10 aplicam-se à maioria mas não a todas as

O aumento de peso não é provocado pela menopausa mas após a

As alterações do sono são comuns durante a menopausa, muitas

Tipicamente a menopausa surge associada a um aumento da inci-

Os sintomas vasomotores manifestam-se essencialmente na par-

A SVM pode ser frequente e severa, afetando o sono e qualidade

A DCV é a principal causa de morte após a menopausa devendo

A sintomatologia génito-urinária tem um impacto negativo na

O diagnóstico de insuficiência ovárica prematura/menopausa pre-

22 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

Os estrogénios têm efeito no tecido conjuntivo e o aumento de

A osteoporose é uma doença esquelética sistémica que aumenta

O risco individual de fratura em 10 anos pode ser estimado pelo

23 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

24 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

25 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Coordenadora: Fernanda Águas, Relatora: Maria João Carvalho

Efeitos dos estrogénios

30 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

Tipo de estrogénios, vias de administração e dose

Estrogénio Padrão Baixa dose Ultrabaixa Dose

17b-estradiol oral 2 mg 1 mg 0,5 mg

Valerato estradiol oral 2 mg 1 mg

EEC 0,625 mg 0,45 mg

32 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

Efeitos dos Progestativos

Tabela 2: Tipos de progestativos e derivados de origem.

Progesterona natu- Didrogesterona Medrogestona Acetato de medroxi-

DERIVADOS DA DERIVADOS DA DERIVADOS DA 19- NORTESTOSTERONA

Norpregnanos Norpregnanos Estranos Gonanos

Acetato de nome- Promegestona Noretisterona = Nore- Levonorgestrel

Trimegestona Acetato de noretindrona Norgestimato

Demegestona Dienogeste Norgestrel

34 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016