SIMPSIO INTERNACIONAL

So Paulo, SP Maro / 2006

Coordenador Dr. Marcos Tambascia

Professor de Endocrinologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas, SP Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

Palestrantes O Papel das Incretinas no Controle Glicmico

12-2006-JAN-06-BR-499-PB

Dr. Antonio Roberto Chacra

Professor Titular da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM

Inibidores da DPP-4: Perfil da Sitagliptina Dr. Harvey L. Katzeff

Mdico dos Laboratrios de Pesquisa da Merck & Co., New Jersey EUA Professor Associado de Medicina do Albert Einstein College of Medicine, EUA

Capa Januvia opo3.pm6

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Diabetes:

Uma Nova Perspectiva de Tratamento

Importncia Clnica das Incretinas

Segundo as ltimas diretrizes da Associao Americana de Diabetes (Diabetes Care, 2004; vol. 27 (supl. 1), o diabetes constitui uma enfermidade crnica que requer cuidados mdicos permanentes e educao do paciente para a preveno de complicaes ao longo do curso da doena. Como est bem demonstrado, um dos principais desafios no controle dos nveis elevados de glicemia certamente o carter progressivo desta entidade que hoje j assume a dimenso de autntica pandemia em nvel mundial. O conhecido estudo UKPDS, entre outros, demonstrou que a hiperglicemia no paciente com DM2 progressiva, independente do tratamento medicamentoso institudo e das mudanas dos hbitos de vida. Agravando a situao, o estudo Steno-2 (N Engl J Med, 2003; 348 (5): 383395), revelou que menos de 20% dos pacientes com DM2 alcanam nveis de HbA1c < 6,5%, como recomenda a Federao Internacional de Diabetes. Constata-se, portanto, que os recursos antidiabticos disponveis atualmente apresentam eficcia apenas parcial na tentativa de normalizar a glicemia. Da a importncia da futura introduo das medicaes que agem no eixo das Incretinas: hormnios intestinais liberados fisiolgicamente em resposta ingesto de alimentos que aumentam os nveis de insulina e reduzem a produo de glucagon: GLP-1: glucagon-like peptide 1; GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Para discutir esses e outros aspectos da moderna teraputica antidiabtica, foi realizado em maro/2006, em So Paulo, o Simpsio Internacional Diabetes: Uma Nova Perspectiva de Tratamento Importncia Clnica das Incretinas. Sob a coordenao do Dr. Marcos Tambascia, Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes, o conclave contou com a participao do Dr. Antonio R. Chacra, da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM e do Dr. Harvey L. Katzeff, dos Laboratrios de Pesquisa da Merck & Co., Nova Jersey, EUA.

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O Papel das Incretinas no Controle Glicmico

DR. ANTONIO ROBERTO CHACRA Professor Titular da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM Com a crescente expanso da prevalncia do diabetes melito em todo o mundo e o desenvolvimento de novos conceitos relacionados fisiopatologia da molstia, o arsenal teraputico aumentou pelo advento de novos medicamentos baseados em hormnios conhecidos h algum tempo, mas que somente agora tm sido dimensionados para uso clnico. As incretinas, por exemplo, so conhecidas desde os anos 30. Entretanto, seu aproveitamento efetivo na teraputica antidiabtica atual vem ganhando fora na medida em que esclarecida sua participao nos mecanismos fisiopatolgicos do DM2. Alis, aqui interessante lembrar que duas alteraes principais nas clulas pancreticas contribuem de modo importante para o desenvolvimento do DM2: as clulas beta produzem insulina, facilitando a entrada da glicose no interior dos tecidos. Assim, o declnio na massa funcional de clulas beta pode provocar deficincia de insulina, contribuindo para a hiperglicemia; as clulas alfa produzem glucagon, um hormnio com ao fundamental na homeostase da glicose. Em pacientes com DM2 observa-se aumento dos nveis de glucagon e da liberao heptica de glicose, tambm provocada pela deficincia de insulina, o que contribui para a hiperglicemia. Quadro 1.

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A fisiopatologia do DM2 inclui trs alteraes principais

Adaptado de Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003: 14271483; Buchanan TA. Clin. Ther., 2003; 25(suppl B): B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005: 21522180; Rhodes CJ. Science, 2005; 307: 380384.

importante registrar que a disfuno das clulas beta em pacientes com diabetes do tipo 2 se manifesta por um conjunto de anormalidades funcionais: oscilao anormal da liberao de insulina; nveis de pr-insulina aumentados; perda da primeira fase da resposta insulina; segunda fase de resposta insulina anormal; perda progressiva da massa funcional de clulas beta. Essas alteraes em indivduos com DM2 refletem-se em diferentes respostas insulnicas ingesto de alimentos, em comparao com as respostas de indivduos sadios. Os nveis de insulina de jejum mostram-se semelhantes no diabtico e no indivduo sadio. Entretanto, as respostas ps-prandiais insulina so reduzidas ou atrasadas em pacientes com DM2. Outro aspecto interessante refere-se ao fato de que a capacidade funcional das clulas beta declina com o passar do tempo, enquanto a sensibilidade insulnica no diminui significativamente com a evoluo da doena. Assim, a disfuno das clulas beta , em ltima anlise, a

alterao bsica que determina o incio da hiperglicemia e constitui um fator de grande relevncia associado com a glicemia progressivamente elevada e a progresso da doena. Compreende-se, portanto, um dos principais objetivos do tratamento antidiabtico deve ser a preservao das clulas beta.

Incretinas: avano no tratamento do DM2

Entre os antidiabticos pesquisados na atualidade, incluem-se as medicaes que agem no eixo das incretinas, identificadas como hormnios intestinais que so liberados em resposta ingesto de alimentos. So representadas por dois tipos principais: GLP-1 (glucagon-like peptide 1): sintetizada pelas clulas L na poro distal do leo e no clon; GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide): secretada pelas clulas K do intestino proximal (duodeno).

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GLP-1 e GIP so as duas principais incretinas

GLP-1 Estimula a liberao de insulina dependente de glicose Reduz a liberao heptica de glicose por meio da inibio da secreo de glucagon Aumenta a proliferao e a sobrevida das clulas beta em linhagens de clulas das ilhotas (de Langerhans) Aumenta a proliferao e a sobrevida das clulas beta em modelos animais e clulas humanas in vitro GIP Estimula a liberao de insulina dependente de glicose

GLP-1 = glucagon-like peptide 1; GIP = glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care, 2003; 26: 29292940; Ahrn B. Curr. Diab. Rep., 2003; 3: 365372; Drucker DJ. Gastroenterology, 2002; 122: 531544; Farilla L et al. Endocrinology, 2003; 144: 51495158; Trmper A et al. Mol. Endocrinol., 2001; 15: 15591570; Trmper A et al. J Endocrinol., 2002; 174: 233246.

Essas duas substncias so as duas incretinas mais importantes que atuam na resposta insulnica, de acordo com a absoro de alimentos pelo organismo humano. Alm de estimular a liberao de insulina em presena de glicemia aumentada, a GLP-1 inibe a secreo de glucagon. Desse modo, ao promover aumento da liberao de insulina e diminuir o nvel de glucagon, essa incretina apresenta a propriedade de diminuir ou mesmo suprimir a liberao heptica de glicose em pacientes com glicemia elevada.

A chegada de alimentos ao trato gastrintestinal rapidamente aumenta a liberao das incretinas GLP-1 e GIP, que, em conjunto, exercem os seguintes efeitos benficos: estimulam a resposta insulnica nas clulas beta pancreticas; reduzem a produo de glucagon pelas clulas alfa do pncreas, quando os nveis de glicose mostram-se elevados. O glucagon um hormnio altamente mobilizador de energia, alm de ser lipoltico e glicognico. Quadro 3.

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As incretinas regulam a homeostase de glicose por exercerem efeitos benficos sobre a funo das clulas beta do pncreas

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology, 2004; 145: 26532659; Zander M et al. Lancet, 2002; 359: 824830; Ahrn B. Curr. Diab. Rep., 2003; 3: 365372; Holst JJ. Diabetes Metab. Res. Rev., 2002; 18: 430441; Holz GG, Chepurny OG. Curr. Med. Chem., 2003; 10: 24712483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care, 1996; 19: 580586; Drucker DJ. Diabetes Care, 2003; 26: 29292940.

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O efeito incretina revela-se diminudo em pacientes com DM2

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no diabetes do tipo 2. A carga oral de glicose resulta em maior resposta insulnica do que a administrao de glicose por via IV tanto em controles sadios como em pacientes com DM2. Nestes ltimos observa-se reduo acentuada desse fenmeno, conhecido como efeito incretina porque atribudo liberao de incretinas que ocorre aps a administrao oral, mas no por via IV, de glicose. Quadro 4. Estudo clssico de Nauck MA et al. (Diabetologia, 1993; 36: 741744) caracterizou as alteraes nos nveis de glicose, insulina e glucagon em resposta a doses farmacolgicas de GLP-1. Durante a infuso de GLP-1, os nveis de insulina plasmtica aumentaram, enquanto os de glucagon diminuram. Entretanto, na medida em que as taxas de glicemia atingiram valores normais, os nveis de insulina e de glucagon retornaram a seus patamares basais, demonstrando a natureza glicose-dependente dos efeitos de GLP-1. Quadro 5. Estudo bem conduzido em animais de experimentao comprovaram que a infuso de GLP-1 reduziu significativamente os nveis de glicose (p < 0,01) e aumentou a massa de clulas beta no pncreas. Em outros estudos conduzidos em modelos animais de DM tipo 2, o GLP-1: estimulou a neognese de clulas beta; ampliou a diferenciao de clulas progenitoras em clulas beta produtoras de insulina, inibiu a apoptose de clulas beta.
(Farilla L et al. Endocrinology, 2002; 143: 43974408; Li Y et al. J. Biol. Chem., 2003; 278: 471478; Ahrn B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr. Diab. Rep., 2003; 3: 365372; Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology, 2002; 122: 531544).

* p 0,05

Adaptado de Nauck MA et al. Diabetologia, 1986; 29: 4652.

Efeitos de GLP-1 nos nveis de glicose, insulina e glucagon em pacientes com DM2

N = 10 pacientes com DM2; GLP-1 foi administrada no primeiro dia; Placebo foi infundido no segundo dia. * p < 0,05

Desse modo, o aumento subseqente da captao de glicose pelos msculos e outros tecidos e a reduo da liberao de glicose pelo fgado resultam em mais baixos nveis circulantes de glicose, contribuindo para o controle glicmico mais estvel no paciente com DM2. Tais efeitos favorveis das incretinas, no entanto, revelam-se significativamente diminudos

Nveis de GLP-1 e GIP e suas aes em pacientes com DM2

Nveis das incretinas GLP-1 GIP Diminuio significativa vs. indivduos com glicemia normal (p < 0,05) Diferena no-significativa vs. indivduos com glicemia normal) Aes das incretinas

Diferena no significativa vs. indivduos com glicemia normal Diminuio significativa vs. indivduos com glicemia normal

Em pacientes com diabetes do tipo 2, os nveis de GLP-1mostram-se significativamente diminudos em comparao aos nveis em indivduos com glicemia normal (p < 0,05). Entretanto a ao insulinotrpica desta incretina no significativamente alterada. A ao insulinotrpica de doses suprafisiolgicas de GIP, no entanto, mostram-se significativamente diminudas (p = 0,047) em pacientes com DM2 vs. indivduos com glicemia normal

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Inibidores da DPP-4
uma nova classe de agentes orais para o tratamento de pacientes com diabetes do tipo 2
DR. HARVEY L. KATZEFF Mdico dos Laboratrios de Pesquisa da Merck & Co., New Jersey, EUA Professor Associado de Medicina do Albert Einstein College of Medicine, EUA

Os conhecimentos cientficos sobre o diabetes e seu tratamento certamente tm evoludo para patamares cada vez mais esclarecedores. Entretanto, ainda hoje permanecem desafios que dificultam o manejo do pacientes com diabetes: baixo nvel de resposta ao tratamento, inclusive por falta de aderncia adequada s medidas preconizadas; ocorrncia de hipoglicemia, independentemente do antidiabtico utilizado; outras reaes adversas, sobretudo em relao ao trato gastrintestinal; ganho de peso em grande parte dos casos; aparecimento de edema; dificuldades no manejo de pacientes com DM2 e idade avanada (idosos), comprometimento da funo renal, insuficincia cardaca etc.

Todos esses elementos aliados ao fato de que ainda no se dispe do antidiabtico ideal, abrem a perspectiva de importantes conquistas teraputicas com o advento de novas classes de antidiabticos, a exemplo dos inibidores da DPP-4. Deve-se considerar tambm que o controle glicmico no tem sido bem realizado em muitos pases. Nos Estados Unidos, por exemplo, as taxas de hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) abaixo de 7 % situavam-se em cerca de 45% da populao diabtica no perodo de 1988/1984, mas caiu para aproximadamente 37%, entre 1999 e 2000, segundo dados do National Health and Nutrition Examination Survey NHANES. Outro aspecto preocupante refere-se falta de manuteno das metas de hemoglobina glicosilada. Aps um ano de tratamento com a metformina, 81% dos pacientes apresentavam taxas de hemoglobina glicosilada abaixo de 7%. Aps trs anos, no entanto, essa cifra caiu para apenas 34%, confirmando as

dificuldades em manter a resposta desejada teraputica instituda. Assim, o paradigma atual parece ser representado pelo indivduo com glicemia normal que passa a ganhar peso progressivamente, torna-se obeso, com intolerncia glicose e, finalmente, desenvolve diabetes do tipo 2. O que se observa nesse processo que ocorre gradativa deteriorao das clulas beta do pncreas, aliada ao desenvolvimento de resistncia insulnica.

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Incretinas GLP-1 e GIP: controle fisiolgico do metabolismo glicmico

Como foi bem explorado na palestra anterior, as incretinas so fatores ou hormnios liberados em determinados segmentos dos intestinos. Suas propriedades para aumentar a liberao de insulina a partir do estmulo representado pela presena de alimentos no trato GI so conhecidas como efeito-incretina. As duas principais incretinas so: GLP-1: glucagon-like peptide 1; GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide. GLP-1 liberada pelas clulas L aps processo ps-translacional de proglucagon nas clulas L enteroendcrinas que localizam-se no leo e no clon. GIP , por sua vez, sintetizada no segmento proximal do intestino delgado, por clulas K endcrinas que situam-se no duodeno e no jejuno. Considera-se, alm disso, que uma pequena quantidade de GLP-1 tambm pode ser liberada a partir de clulas L encontradas em segmentos ainda mais prximos do intestino delgado superior. Tais incretinas so liberadas imediatamente aps a chegada de alimentos ao trato gastrintestinal. Ensaios in vivo e in vitro demonstram que os nveis de GLP-1 e de GIP esto reduzidos em pacientes com diabetes. O aparecimento transitrio e a rpida eliminao de GLP-1 no plasma tm sido predominantemente atribudos a uma combinao de degradao enzimtica via DPP-4 (dipeptidil peptidase 4) e ao clearance renal. A DPP-4, tambm conhecida como CD26, se expressa como um homodmero na superfcie de muitas e diferentes clulas, incluindo clulas endoteliais e linfcitos. A maior parte de DPP-4 extracelular, mas existe em duas formas: em sua forma ligada a membranas encontrada em clulas de muitos tecidos; em sua forma solvel, detectada no sangue, saliva, urina e lquido sinovial.

Incretinas: regulao e aes

Uma vez liberadas pela ingesto de alimentos, as incretinas exercem aes bem definidas: estimula a liberao de insulina glicose-dependente Aumento da captao de glicose nos tecidos Diminuio da produo de glicose pelo fgado Reduo da glicemia ps-prandial

GLP-1

inibe a secreo de glucagon

retarda o esvaziamento gstrico

Efeitos de longo prazo demonstrados em animais: aumento da proliferao e sobrevida das clulas beta

GIP

Exerce atividades similares ao GLP-1, mas no tem efeito sobre a secreo de glucagon

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Sitagliptina: potente inibidor de DPP-4, por via oral

A sitagliptina um potente inibidor seletivo de DPP-4, em administrao por via oral, indicado para o tratamento do diabetes do tipo 2. Resultados de estudos clnicos de Fase II, demonstram que, inibindo intensivamente a DPP-4, a sitagliptina aumenta os nveis de GLP-1 e de GIP, produzindo aumento glicose-dependente de insulina e diminuio de glucagon, reduzindo assim os nveis plasmticos de glicose. Quadro 2. Nos estudos clnicos em pacientes com DM2 a sitagliptina foi geralmente bem tolerada e segura, sem causar aumento de peso e episdios de hipoglicemia. Em estudo de Fase IIa, randmico, cruzado e controlado com placebo, a sitagliptina (100 mg/dia) foi avaliada em combinao com a metformina (1.500 mg/dia). Aps quatro semanas de tratamento, observou-se reduo substancialmente maior da glicemia no grupo que recebeu a administrao adicional de sitagliptina. Tal benefcio foi constatado tanto na fase ps-prandial como nos perodos do dia de menor ingesto de alimentos. Em estudos de Fase IIb, confirmou-se a eficcia e a boa tolerabilidade da sitagliptina. No primeiro deles, 743 pacientes com DM2 foram distribudos de forma randmica para receber sitagliptina, glipizida ou placebo.

A inibio de DPP-4 pela sitagliptina aumenta os nveis de incretinas ativas: GLP-1 e GIP

Depois de 12 semanas de tratamento, foi confirmada significativa reduo dos nveis de hemoglobina glicosilada. Os pacientes com taxas basais mais elevadas de glicemia obtiveram resultados ainda maiores com a sitagliptina. A ocorrncia de hipoglicemia e de outros eventos adversos com a sitagliptina foi similar observada com placebo. Alm disso, o uso de sitagliptina no foi associado a aumento do peso corporal, enquanto notou-se ganho de peso entre os pacientes do grupo tratado com glipizida. Quadro 3.
Nota. Dados de outros estudos com a sitagliptina sero apresentados em junho/2006, durante a reunio cientfica anual da Associao Americana de Diabetes (ADA), em Washington, DC.

Sitagliptina no provocou ganho de peso em pacientes com DM2

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* p < 0,001 vs. placebo e sitagliptina

Adaptado de Scott R et al. Pster apresentado no 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Atenas, Grcia, 12 a 15 de Setembro de 2005.

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Depoimentos
A introduo de novos princpios ativos no mbito da prtica clnica, em geral gera opinies que valorizam determinados aspectos do medicamento, tais como a eficcia, segurana e tolerabilidade, conforme exemplificam os depoimentos includos a seguir.
Dra. Marisa Helena C. Coral
Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia SBEM

As apresentaes sobre a sitagliptina no simpsio, realizado em So Paulo, SP, seguiram uma linha bastante tica, didtica e muito bem orientada, oferecendo informaes preciosas sobre esse

frmaco que promete enriquecer e at reformular os esquemas de tratamento de pacientes com diabetes do tipo 2. Trata-se, naturalmen-

te, de um primeiro contato mais prximo com inibidores da DPP-4, aguardando-se sua introduo na rotina antidiabtica para a confirmao das perspectivas to promissoras ora analisadas.

Dra. Maria Teresa Zanella

Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM

Dr. Artur Beltrame Ribeiro

Chefe da Diviso de Hipertenso da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM

Atuando como inibidor potente da DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), a sitagliptina amplia os nveis das incretinas mais ativas, representadas sobretudo por GLP-1 e GIP, regulando fisiologicamente as taxas de glicose por modular a liberao de insulina e do glucagon dentro de um mecanismo dependente dos patamares da prpria glicose. Assim, somente quando a glicemia se eleva, a inibio da DPP-4, com conseqente aumento de GLP-1 e GIP, restabelece o controle glicmico, sem o risco de levar a quadros de hipoglicemia, como se observa com boa parte dos antidiabticos convencionais.

Dr. Antonio Rodrigues Ferreira

Coordenador do Centro de Pesquisas da Clnica de Endocrinologia da Santa Casa de Misericrdia de Belo Horizonte, MG

Penso que estamos diante de um antidiabtico com mecanismo de ao diferenciado e com grande potencial de benefcios para pacientes com diabe-

tes do tipo 2. Afinal, como inibidor da DPP-4, a sitagliptina mostra-se capaz de assegurar o controle gli-

cmico com segurana e boa tolerabilidade, inclusive sem o risco de efeitos adversos clinicamente relevantes, como a sempre preocupante hipoglicemia.

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Dr. Edgard DAvila Niclewicz

Professor Adjunto da Universidade Federal do Paran, Presidente do Centro de Diabetes de Curitiba

O advento da classe dos inibidores de DPP-4, representada em particular pela sitagliptina, certamente marca o incio de uma nova era na abordagem teraputica do paciente com diabetes do tipo 2. Afinal, alm do controle por mecanismos fisiolgicos do quadro glicmico, essa categoria de medicaes no aumenta o peso corporal do paciente, um problema que, como a prtica mostra, relevante com o uso de outros frmacos, a exemplo das sulfonilurias. Penso ainda que a ocorrncia de hipoglicemia com tais agentes ser apenas even-

tual e bem menos freqente do que com os antidiabticos convencionais. Em minha opinio, a combinao da sitagliptina com sensibilizadores da insulina, como a metformina e as glitazonas, ser um passo frente no tratamento antidiabtico, pois inclusive deve melhorar significativamente a ao da insulina em nvel perifrico.

Dra. Vivian Ellinger

Presidente do Departamento de Diabetes da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia SBEM

No h dvida de que a sitagliptina traduz uma verdadeira novidade para o manejo teraputico do diabetes do tipo 2. Seu mecanismo de ao, atuando sobre bases fisiolgicas do diabetes tipo 2, pressupe bom perfil de se-

gurana e excelente tolerabilidade, alm da comodidade de sua administrao: dose nica diria, por via oral. Entretanto, para a sua efetiva incorporao ao arsenal antidiabtico disponvel so necessrios estudos mais

amplos, com casustica suficiente e maior tempo de acompanhamento, ainda mais por se tratar de um frmaco a ser utilizado por prazo indefinido.

Dr. Fadlo Fraige Filho

Professor Titular de Endocrinologia da Faculdade de Medicina do ABC, SP Vice-Chairman IDFSACA

Foi gratificante participar de um evento realizado em nosso meio, que proporcionou o convvio em primeira mo com informaes cientficas preciosas sobre uma categoria de antidiabticos ainda a ser oficializada em nvel mundial. Somando os dados apresentados em eventos internacionais e os que foram discutidos na capital paulis-

ta, em maro/2006, pode-se constatar que os inibidores de DPP-4, como a sitagliptina, sero o grande avano do momento no controle glicmico, tanto nas fases iniciais em que predomina a intolerncia glicose, como nas situaes de maior gravidade, quando j aparecem sinais indicativos de falncia

pancretica. E aqui a sitagliptina torna-se mais til, uma vez que seu mecanismo de ao mimetiza os processos fisiolgicos de recuperao das clulas beta. Alis, as evidncias apresentadas pelo Dr. Harvey L. Katzeff sobre a recuperao in vitro de clulas beta abriu um novo e promissor horizonte no prognstico de pacientes com diabetes do tipo 2.

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Esta publicao fornecida como um servio de Merck Sharp & Dohme aos mdicos. Os pontos de vista aqui expressos refletem a experincia e as opinies dos autores. Antes de prescrever qualquer medicamento eventualmente citado nesta publicao, deve ser consultada a Circular aos Mdicos (bula) emitida pelo fabricante.

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