Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Seminrio de Biopatologia n3 26 de Setembro de 2006

ATEROSCLEROSE, DOENAS DOS GRANDES E

PEQUENOS VASOS
Caros amigos e colegas, Antes de se poderem deliciar com mais um seminrio de Biopatologia, so necessrias algumas instrues de navegao: ** A Comic Sans MS est o enunciado do seminrio disponibilizado pelo servio. ** A Times New Roman esto as respostas s perguntas propostas e alguma informao retirada do Robbins and Cotran (7 edio) e dos nossos apontamentos do seminrio. Achamos que seria til fazermos uma pequena introduo terica (o que tanta falta faz no seminrio!) e ir fazendo umas achegas ao longo do seminrio, para que os assuntos no caiam do cu! Os esquemas usados nesta desgravada, e apresentados no seminrio, foram tambm retirados do Robbins and Cotran (7 edio). No se assustem com o tamanho do seminrio! Vo ver que tem muitas imagens! V, no percam mais tempo! Hope you enjoy it

INTRODUO
A arteriosclerose designa o espessamento e perda de elasticidade das paredes arteriais. So reconhecidos 3 padres de arteriosclerose, que variam na patofisiologia, clnica e consequncias patolgicas: Aterosclerose: padro mais frequente e mais grave Caracteriza-se por leses na ntima ateromas ou placas fibroadiposas ou ateromatosas que se projectam para o interior do vaso, obstruem o lmen vascular e enfraquecem a mdia subjacente.

Aterosclerose, doenas dos grandes e pequenos vasos

Esclerose de calcificao media de Mnckeberg: depsitos de calcificao na muscular das artrias em pessoas com idade superior a 50 anos. Arteriolosclerose: afecta pequenas artrias e arterolas. Existem duas variantes anatmicas, hialina e hiperplstica, ambas associadas com o espessamento da parede dos vasos com estreitamento do lmen que pode causar leso isqumica. Frequentemente associada hipertenso e diabetes mellitus. O processo chave da aterosclerose o espessamento da ntima e a acumulao lipdica.

O ateroma ou placa ateromatosa consiste numa leso focal aumentada inicialmente dentro da ntima, tendo um ncleo lipdico (colesterol e steres de colesterol) grumoso, amarelo e macio, coberto por uma cpsula fibrosa branca e firme. As leses aterosclerticas geralmente envolvem apenas uma circunferncia parcial da parede arterial e variam ao longo do comprimento do vaso. Focais e escassamente distribudas no incio, as leses aterosclerticas tornam-se progressivamente numerosas e difusas com o progresso da doena. Nos humanos, a aorta abdominal est geralmente muito mais envolvida nestas leses do que aorta torcica e estas tendem a ser mais proeminentes volta da origem dos principais ramos. Por ordem decrescente (a seguir aorta abdominal) os vasos mais envolvidos so as coronrias, as poplteas, as cartidas internas e vasos do polgono de Willis. Factores de Risco A prevalncia e severidade da doena entre indivduos e grupos est relacionada com vrios factores, alguns constitucionais, mas outros adquiridos e potencialmente controlveis. - Factores constitucionais: Idade: Aterosclerose no clinicamente evidente at meia-idade ou mais tarde, quando as leses arteriais precipitam as leses de rgos. Entre os 40 e os 60 anos a incidncia de enfarte do miocrdio elevada cinco vezes. Sexo: Os homens so muito mais propensos para a aterosclerose e suas consequncias do que as mulheres. Gentica: A predisposio familiar bem estabelecida para a aterosclerose e doena cardaca isqumica polignica. (ex: hipercolesterolemia familiar)

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- Factores de risco potencialmente reversveis (no genticos, particularmente a dieta, estilo de vida e hbitos individuais): Hiperlipidemia: Hipercolesterolemia. Nveis elevados de colesterol plasmtico so suficientes para estimular o desenvolvimento de leses mesmo se outros factores de risco estiverem ausentes. As LDL esto associadas com o aumento do risco e as HDL tm efeito protector. Hipertenso: factor de risco major para a aterosclerose em todas as idades. Hbitos tabgicos Diabetes Mellitus: induz hipercolesterolemia e aumenta marcadamente a predisposio para a aterosclerose. Outros factores: pacientes com homocistenria (nveis elevados de homocistena no sangue e urina) tm doena vascular prematura. Alguns marcadores da funo hemosttica e trombtica e inflamao so potentes preditores do risco de eventos aterosclerticos (PAF-1 e protena C-reactiva).

CASO 1
Homem de 65 anos de idade deu entrada no Servio de Urgncia com histria recente (4 horas) de dor intensa pr-cordial com irradiao para o brao esquerdo. Suspeitou-se de enfarte do miocrdio. A angiografia coronria revelou estenose acentuada da coronria descendente anterior esquerda (De todas as coronrias, esta a mais propicia a gerar doena aterosclertica, uma vez que o fluxo sanguneo nesta artria maior e mais turbulento). Foi tratado com activador do plasminognio (activa a via da fibrinlise, tentando dissolver o cogulo), que restaurou o fluxo sanguneo na artria coronria e reduziu a intensidade da dor. Em simultneo iniciou-se tratamento com aspirina.

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Onze dias depois o doente apresentou-se com dor pr-cordial. Dois dias depois comeou a apresentar sinais de dispneia (por acumulao de liquido no espao alveolar, devido a insuficincia cardaca esquerda, dado que grande parte da parede do ventrculo esquerdo foi afectada no tendo sido compensada) e morreu subitamente.

A figura 1 mostra a artria coronria em corte transversal na zona da ocluso.

Fig.1

A figura 2 mostra a artria coronria de um outro indivduo em corte longitudinal. Qual a

designao das estruturas assinaladas pelas setas? Trombos na artria coronria. Qual a razo de ser trombo e no uma placa de ateroma? Ao contrrio do trombo, a placa de ateroma uma elevao no endotlio e que no ocupa todo o lmen do vaso; o sangue est coagulado, o que acontece em trombos e no nas placas de ateroma.
Fig. 2

A figura 3a mostra um corte histolgico da artria coronria na zona da ocluso. Identifique as reas assinaladas nas figuras 3b, 3c, 3d e 3e. Em comparao com uma artria coronria normal, descreva as principais alteraes histolgicas

Aterosclerose, doenas dos grandes e pequenos vasos

Fig. 3a

Fig. 3b

Fig. 3c

Fig. 3d

Fig. 3e

Fig. 3b adventcia Fig. 3c tnica mdia Fig. 3d tnica intima Fig. 3e trombo Como principal alterao histolgica, identifica-se um grande aumento da espessura da tnica ntima, sinal claro de um processo aterosclertico. Outras alteraes observveis so a grande diminuio do lmen do vaso provocado pela existncia do trombo, bem como um aspecto mais claro, em comparao com a artria coronria normal, devido deposio de lipdeos. A leso endotelial e o subsequente desenvolvimento de aterosclerose constituem um dos principais factores de risco para o enfarte do miocrdio. A aterosclerose uma doena de progresso lenta com fases de evoluo identificveis na maioria dos casos.
Fig. 4

A figura 4 mostra a superfcie da ntima da artria aorta (e no de uma coronria, como estava no enunciado; at se vem as artrias vertebrais!) com a forma mais inicial de leso aterosclertica que possvel visualizar (seta). Como se designa este tipo de leso?

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Estria lipdica. As estrias lipdicas so a leso primria no processo aterosclertico e so constitudas por clulas espuma (macrfagos) preenchidas por lipdeos, e tambm por linfcitos T e lipdeos extracelulares, em menor quantidade que na placas aterosclerticas. Como no provocam uma grande elevao da parede do vaso, no causam grandes alteraes no fluxo sanguneo. Normalmente evoluem para placas aterosclerticas

Identifique as leses assinaladas na figura 5. So placas de ateroma. Esta leso inicia-se no interior da tnica ntima e as placas tm uma cor amarelada, uma superfcie lisa e ligeiramente
Fig. 5

saliente. Estas desenvolvem-se primariamente nas artrias elsticas (aorta, cartidas e ilacas, por

exemplo.) e nas artrias musculares de grande e mdio calibre (coronria e popltea, por exemplo). Nas pequenas artrias, as placas podem ocluir o lmen, comprometendo o fluxo sanguneo para rgos mais distais e causando leso isqumica. As placas podem tambm romper e formar trombos que obstruem o fluxo sanguneo. Nas grandes artrias as placas envolvem tambm a tnica mdia, enfraquecendo a parede do vaso o que pode levar ao aparecimento de aneurismas que podem romper. Por fim, as placas de ateroma podem ser friveis causando mbolos na circulao distal. As placas aterosclerticas tm 3 componentes principais: 1. Clulas (clulas musculares lisas (SMC), macrfagos e linfcitos) 2. Matriz extracelular (colagno, fibras elsticas e proteoglicanos) 3. Lipdeos intra e extraclulares As placas geralmente continuam as alteraes e aumentam progressivamente atravs da morte celular e degenerao, sntese e degradao de matriz extracelular e organizao de um trombo. Alm disso, os ateromas muitas vezes tornam-se calcificados. Na figura 6 identifique as clulas

vacuolizadas localizadas na ntima (seta). Qual o tipo de molculas fagocitadas pelas

Fig. 6

clulas assinaladas na figura 6?

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As clulas presentes so clulas espuma. So clulas derivadas de macrfagos (que tm

agora um aspecto xantelasmizado) ou de clulas musculares lisas, aparecendo numa fase inicial do processo aterosclertico (aquando das estrias lipdicas) e fagocitando lipoprotenas e LDL oxidadas.

Vamos l organizar as ideias:

Na figura vemos a sequncia provvel das interaces celulares na aterosclerose. A hiperlipidemia e outros factores de risco levam a leso endotelial, resultando na adeso de plaquetas e moncitos e na libertao de factores de crescimento, que por sua vez levam migrao e proliferao do msculo liso. As clulas espuma so derivadas dos macrfagos e das clulas musculares lisas, enquanto que os lpidos extracelulares resultam ou da sua entrada directa na celula ou da degenerao das clulas espuma. A acumulao de colesterol na placa reflecte um desequilbrio no seu metabolismo e as HDL ajudam a eliminar estas acumulaes. As clulas musculares lisas migram para a ntima, proliferam e produzem matriz extracelular, incluindo colagneo e proteoglicanos.

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Nesta figura esto representadas as alteraes graduais da parede arterial aps leso do endotlio: 1- Parede Normal 2- Leso e endotelial, plaquetas; aumento acumulao da de permeabilidade e adeso de moncitos lipoprotenas na parede do vaso; 3- Migrao de moncitos do lmen para a ntima e transformao em macrfagos e clulas espuma; migrao de clulas musculares lisas da mdia para a intima, promovida pela libertao de factores das plaquetas activadas, dos macrfagos e das clulas endoteliais; modificao das lipoprotenas por oxidao 4- Proliferao das clulas musculares lisas na intima, com formao de matriz extracelular 5- Placa de (acumulao ateroma com de proteoglicanos e colagneo) completamente acumulao de desenvolvida,

lpdeos intra e extracelularmente

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A figura 7 mostra seces da aorta de trs indivduos acordo diferentes. o grau Classifique-as de gravidade as de da

com

aterosclerose.
Fig. 7

Descreva

principais

diferenas entre A e B e entre B e C. A Pequena gravidade; com estrias lipdicas e algumas placas de ateroma, principalmente junto bifurcao das ilacas. B Gravidade media; formao de placas de ateroma, sem grande ulcerao C Gravidade major; apresenta maior nmero de leses, sendo que as placas deixaram de ter um aspecto liso, tendo agora um aspecto irregular placas ulceradas. Neste caso, depois da formao das placas h perda da sua superfcie (ulcerao), havendo maior facilidade em ocorrer formao de trombos. Provavelmente este doente apresentaria membros inferiores isqumicos devido m circulao provocada pela aterosclerose avanada. Na figura 8 identifique as estruturas assinaladas pelas letras L, F e C. Indique os componentes celulares e moleculares predominantes em

estruturas dos tipos F e C.

Fig. 8

L Lmen do vaso F Cpsula fibrosa C Centro necrtico

A cpsula fibrosa e o centro necrtico fazem com que a placa aterosclertica, que tem uma disposio excntrica, diminua acentuadamente o lmen do vaso. De notar que esta placa ter j muito tempo de evoluo. A cpsula fibrosa constituda por: a) clulas musculares lisas, b) macrfagos, c) clulas espuma, d) linfcitos T, e) colagneo, f) elastina e g) proteoglicanos. J o centro necrtico constitudo por: a) detritos celulares b) cristais de colesterol, c) clulas espuma, d) clcio, e) fibrina, f) trombos e g) protenas do plasma

Ora bem, concluindo:

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A figura 9a mostra uma artria coronria com ocluso completa provocada por uma placa de ateroma. Identifique cada uma das reas assinaladas nas figuras 9b, 9c e 9d.

Fig. 9a

Fig. 9b

Fig. 9c

Fig. 9d

B Trombo C Placa de Ateroma D Ulcerao da placa de ateroma Nestas imagens, observa-se uma das complicaes resultantes da formao de uma placa de ateroma trombose. Neste caso o lmen est completamente ocluido As figuras 10, 11, 12 e 13 mostram exemplos das principais consequncias da aterosclerose. Identifique cada uma das imagens.

Enfarte do miocrdio; com atingimento da parede anterior e do septo interventricular, provocado pela aterosclerose das coronrias. De notar que o enfarte recente a espessura da parede mantmFig. 10

se; quando antigo h substituio por tecido fibroso e diminuio da espessura da parede,

evoluindo-se para um caso de insuficincia cardaca.

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10

Enfarte cerebral; provocado pela aterosclerose dos vasos que constituem o polgono de Willis. Note-se que tambm se trata de um enfarte recente, dado que o parnquima enceflico ainda est ntegro. Quando h
Fig. 11

necrose, devido ausncia de tecido conjuntivo local, no h cicatrizao com fibrose ficando uma loca

"vazia" no local do enfarte, resultado da remoo por macrfagos do tecido necrosado.

Aneurisma da Aorta (dilatao local da parede do vaso); daqui podem advir vrias consequncias: a) rotura do aneurisma com surgimento de uma hemorragia que pode levar a um choque hipovolmico, b) compresso de
Fig. 12

estruturas vizinhas, tais como o urter,

c)

eroso das vrtebras, d) obstruo do vaso

levando a uma leso isqumica, e) formao de um mbolo. NOTA: existem os chamados verdadeiros e os falsos aneurismas. Nos primeiros, h uma dilatao de todas as camadas da parede do vaso, enquanto que no segundo apenas ocorre dilatao da adventcia.

Gangrena (necrose isqumica das extremidades); devido a aterosclerose da artria aorta ou das artrias ilacas.

Fig. 13

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11

Para as mentes mais confusas:

- Sumrio da historia natural, caractersticas morfolgicas, principais eventos patognicos e complicaes clnicas da aterosclerose nas artrias coronrias. A leso aterosclertica avanada est em risco para as seguintes alteraes patolgicas: Rotura focal, ulcerao ou eroso da superfcie luminal da placa ateromatosa pode resultar na exposio de substncias trombognicas que induzem a formao de um trombo ou descarga de detritos na corrente sangunea, produzindo um microembolo. Hemorragia na placa, pode ser iniciada pela ruptura da cpsula fibrosa circundante ou das finas paredes capilares que vascularizam a placa. Trombose, geralmente ocorre quando as leses se desfazem e podem obstruir o lmen parcial ou completamente. Dilatao aneurismtica, que pode resultar de uma atrofia induzida pelo ATH da mdia circundante, com perda de tecido elstico e provocar o enfraquecimento e potencial rotura.

CASO 2
Mulher de 37 anos de idade com nveis plasmticos de colesterol total de 402 mg/dl (os valores de referncia variam entre 120 e 200 mg/dL). No fumadora,

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no hipertensa e no diabtica. Com histria familiar positiva de doena cardiovascular. Aps exame fsico foram detectados xantoma tendinoso e anel da crnea (sinais de deposio de lipdeos).

Aps tratamento com estatinas (inibem indirectamente os nveis de colesterol circulante, por inibio da HMG CoA redutase, uma enzima chave na sntese heptica do colesterol), os nveis plasmticos de colesterol total baixaram para 253 mg/dL. Aps consulta foi da de

aconselhamento elaborar o

gentico heredograma

possvel famlia

(probando assinalado com seta). Qual o diagnstico mais provvel? Hipercolesterolemia familiar

Fig. 14

A figura 14 mostra em grande ampliao a histologia da rea subepitelial de um xantoma tendinoso. Identifique as clulas assinaladas pela seta.
So macrfagos;

nos xantomas tendinosos h

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acumulao de lipdeos (dentro destes macrfagos) nas bainhas dos tendes. Tendo em conta o diagnstico clnico, foi pedida a realizao de um teste gentico para confirmao de diagnstico. Este teste revelou uma mutao gentica inactivamente no probando. Nos restantes elementos da famlia foi possvel demonstrar segregao entre a mutao e os fenmenos em causa. Qual o gene provavelmente mutado? Mutaes no gene que codifica o receptor das LDL. Estes receptores esto envolvidos no transporte e metabolismo do colesterol, sendo que alteraes nos mesmos levam a uma desregulao dos nveis de colesterol circulante, o que poder ter como consequncias o aparecimento prematuro de aterosclerose e o aumento do risco de desenvolvimento de enfarte do miocrdio. Tendo em conta os nveis plasmticos de colesterol pr-tratamento, mais provvel tratar-se de uma mutao homozigtica ou heterozigtica? Trata-se de uma mutao heterozigtica; os heterozigticos possuem ainda 50% dos receptores das LDL normais, levando a aumentos dos nveis de colesterol para o dobro ou triplo. J os homozigticos, tendo o dobro da dose do gene mutado (ausncia de receptores das LDL normais), so mais severamente afectados, apresentando nveis de colesterol plasmtico cerca de 5 a 6 vezes maiores.

CASO 3
Homem de 82 anos de idade com discreta hipertenso arterial. Faleceu devido a acidente vascular cerebral. A figura 15 mostra a histologia de uma arterola no rim deste indivduo. Descreva a alterao presente neste vaso. O lmen do vaso est ligeiramente mais estreito e h um espessamento mais ou menos homogneo da parede do
Fig. 15

vaso espessamento hialino. Este espessamento consiste em material amorfo e de colorao mais rosa e

resulta

do extravasamento de componentes do plasma para o endotlio vascular e da

produo excessiva de matriz extracelular pelas clulas musculares lisas.

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Como se designa esta alterao vascular? Arteriolosclerose hialina. Esta patologia mais frequente em doentes idosos, quer normotensos, quer hipertensos.

CASO 4
Mulher de 67 anos de idade com hipertenso arterial grave (presso diastlica de 130 mm Hg) no controlada. Faleceu por causa cardaca no esclarecida. A figura 16 mostra a histologia de uma arterola no rim da doente. Descreva a alterao presente neste vaso. Observa-se um grande espessamento da parede do vaso (disposio em camadas concntricas de
Fig. 16

lminas com clulas musculares lisas e membrana basal espessa e duplicada), bem como um lmen

bastante ocluido.

Como se designa esta alterao vascular? Arteriolosclerose Hiperplstica (ou hiperplsica ou proliferativa). Esta patologia est mais relacionada com grandes elevaes da presso arterial. Na hipertenso maligna, estas alteraes hiperplsticas so acompanhadas por depsitos de necrose fibrtica e aguda arteriolite necrosante.

CASO 5
Mulher de 38 anos deu entrada no Servio de Urgncia com dor aguda prcordial. Duas semanas antes deste episdio a doente teve um parto eutcico. Durante a gravidez a doente j havia tido episdios do dor torcica. A presso sangunea era de 130/65 mm Hg e no tinha histria prvia de hipertenso. A ultrasonografia cardaca revelou regurgitao artica moderada. A tomografia computorizada do trax revelou

alteraes inflamatrias do arco artico e discreta efuso pericrdica. Aps a administrao intra-venosa

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de uma substncia de contraste, a tomografia computorizada do trax revelou uma dilatao da aorta ascendente com um dimetro mximo de 4,5 cm (setas). Qual o diagnstico mais provvel? Disseco da aorta; uma das causas mais comuns a aterosclerose, sendo que tambm caracterstica no sndrome de Marfan. geralmente classificada em dois tipos: a) tipo A mais comum e mais grave, envolvendo a poro ascendente ou as pores ascendente e descendente da aorta; b) tipo B leses distais que no envolvem a poro ascendente da aorta, na maior parte dos casos comeando distalmente artria subclvia esquerda. Quando ocorre ruptura normalmente fatal devido invaso hemorrgica do pericrdio, pleura ou peritoneu.

Aps

resseco anormal observar na

cirrgica da as aorta

do foi

segmento possvel

alteraes figura 17.

documentadas
Fig. 17

Identifique

as

reas

assinaladas

pelas letras A, B e C. Descreva a rea circundada. A Lmen B Tnica Media C Adventcia Na rea circundada, observa-se sangue acumulado na tnica media, aproximadamente entre os dois teros internos e o tero externo, tendo ocorrido disseco/dissociao das suas fibras elsticas. Houve, ento, a formao de um canal preenchido por sangue no interior da parede artica, o qual pode rebentar, causando uma hemorragia macia. A figura 18 mostra uma artria aorta de um indivduo que sofreu morte sbita. Identifique as reas assinaladas pelas setas pretas e brancas.
Fig. 18

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As setas pretas evidenciam o lmen da aorta ascendente e descendente com placas de ateroma, enquanto que as setas brancas mostram a disseco da aorta, contendo sangue em grande parte coagulado. Et voil! Eis que o seminrio chegou ao fim! Esperamos que este P.F. (prato feito, segundo a Professora Leonor David!) vos ajude no vosso estudo! Estamos, segundo a mesma autora, tutti morti! Completamente scrachatti! Fizemos o melhor que podamos, dada a m qualidade da gravao Sim, a Professora Elsa deve ter uma onda sonora especial que s deve chegar aos seus ouvidos! E ainda diz: Ah Julgava que estava a falar alto! Valeram-nos os apontamentos e o livro No entanto, como herrar umano, agradecemos que nos avisem se encontrarem algum erro ou nos procurem se tiverem alguma dvida (ns vamos certamente saber reencaminhar-vos para algum que perceba mais do assunto que ns!). Muito boa sorte para este ano tramado que vai comeando a apertar! Hugo Oliveira Susana Lopes Raquel Diz Turma 13

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