Imunoglobulinas

- indicaes e efeitos colaterais Ellen de Souza Siqueira Residncia Mdica em Pediatria do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargotto.com.br Braslia, 6 de junho de 2012

Porque discutir?
Uso adequado
Fonte limitada Alto custo Evitar uso off-label

Efeitos colaterais importantes

 Consumo crescente por novas indicaes e uso off-label

Aumento de 15% ao ano Estados Unidos: 6,14 Kg/100.000 habitantes/ano Austrlia, no Canad e Alemanha: 3,4 Kg/100.000 habitantes/ano Brasil: 0,6 Kg/100.000 habitantes/ano

Brasil necessitaria de 600.000 litros de plasma, quantidade muito acima oferta de plasma do pas => importao a altos custos

Histrico
Primeiro uso: Ogden Bruton em 1952 em paciente com infeces de repetio e sepse => tratamento com IG humana subcutnea 1981: primeira imunoglobulina intravenosa (IGIV) Aps outros usos foram descobertos

Definio
As imunoglobulinas so protenas presentes em grande concentrao no plasma humano Vetores da imunidade humoral: funo de unir-se aos antgenos estranhos ao indivduo para neutraliz-los Garantem proteo do organismo contra vrus, bactrias, alrgenos, toxinas etc.

Diretrizes para uso de imunoglobulinas, 2004, ANVISA

eMedicine

Mecanismo de ao
Modula ativao do complemento Saturao de receptores Fc nos macrfagos Supresso de mediadores inflamatrios (citocinas, metaloproteinases) Induz remielinizao Inibe crescimento de clones B auto-reativos Neutralizao de auto-anticorpos

 Obtidas a partir do fracionamento industrial do plasma colhido por afrese ou de doao de sangue total
Pelo menos 1000 doadores

Dois tipos de imunoglobulinas para uso clnico:

Imunoglobulinas especficas Imunoglobulinas poliespecficas (IGIV)
IgG (95%) Traos de IgA e IgM (5%)
anti-hepatite A anti-sarampo anticaxumba anti-rubola anti-hepatite B anti-varicela anti-difteria antittano anti-CMV anti-D (anti-Rh0) anti-rbica

Indicaes
Diretrizes para transfuso de Imunoglobulinas Consulta Pblica n 36, de 20 de maio de 2004

ESTUDOS CLNICOS RANDOMIZADOS

FORMAIS

Terapia de reposio
Imunodeficincia primria Padro-ouro 300 a 400 mg/Kg uma vez ao ms

Doena de Kawasaki
Tratamento mais adequado
Newburger e col., 1986: IGIV + aspirina: resposta clnica e previne aneurismas em uma grande proporo de casos.

Se at 10 dias, reduz aneurismas coronarianos 2g/kg em dose nica

Indicaes
Diretrizes para transfuso de Imunoglobulinas Consulta Pblica n 36, de 20 de maio de 2004

ESTUDOS CLNICOS RANDOMIZADOS

FORMAIS

Prpura trombocitopnica idioptica (PTI)

IGIV to eficazes quanto corticoesterides Primeira ou segunda escolha
IGIV maior custo e menos efeitos colaterais

400mg/kg de 2 a 5 dias

Sndrome de Guillain-Barr
IGIV to eficaz quanto plasmafrese 400mg/kg de 3 a 7dias

Indicaes
Diretrizes para transfuso de Imunoglobulinas Consulta Pblica n 36, de 20 de maio de 2004

ESTUDOS CLNICOS RANDOMIZADOS

FORMAIS

Infeces recorrentes em crianas com AIDS

200 a 400 mg/Kg a cada 2 a 4 semanas

Trombocitopenia neonatal alo-imune

Padro-ouro 400mg/kg de 3 a 5 dias

Indicaes
Diretrizes para transfuso de Imunoglobulinas Consulta Pblica n 36, de 20 de maio de 2004

ESTUDOS CLNICOS RANDOMIZADOS

FORMAIS

Necrlise epidrmica txica

Por alta mortalidade, usar mesmo que sem estudos randomizados 750mg/kg por 4 dias ou 2g/kg em dose nica

Preveno da doena do enxerto contra hospedeiro e de infeces em transplantes de medula ssea alognicos
200 a 400 mg/Kg semanalmente, at 3 meses aps o transplante

Indicaes
Mesmas indicaes da ANVISA - Leucemia linfoctica crnica - Exceto NET e Guillain-Barr

FDA
U.S. Food and Drug Administration

EMEA
European Medicines Agency

Mesmas indicaes da ANVISA - Exceto NET

Indicaes
ACEITVEIS
-Septicemia -Polirradiculoneuropatias desmielinizantes crnicas -Esclerose mltipla -Doena do neurnio motor -Miastenia gravis -Dermato/polimiosite -Aplasia por parvovrus B19 -Prpura ps-tranfusional ...

ESTUDOS RANDOMIZADOS DE PEQUENA AMOSTRA / OBSERVACIONAIS DE GRANDE AMOSTRA

Indicaes
NO USAR:
RELATO DE CASO
PREJUZO

Experimentais -Anemia hemoltica autoimune -Dengue hemorrgica: relato de 1 caso -Epilepsia peditrica intratvel -Preveno de abortos recorrentes -Asma brnquica -Neutropenia auto-imune -Lpus eritematoso sitmico

No fundamentadas -Autismo -Fibrose cstica -Infeco por rotavrus e enterocolite necrotizante em neonatos -Diabetes Mellitus tipo 1 -Cardite reumtica

Efeitos colaterais
Reaes alrgicas
Choque anafiltico urticria, angioedema cefalia, rubor facial, dispnia nuseas, vmitos e diarria

2 a 10%

Hiper e hipotenso arterial

Se reao: Interromper infuso + hidratar o paciente + Analgsico / antitrmico / anti-histamnico / antiemticos

Efeitos colaterais

2 a 10%

Toxicidade renal Insuficincia renal aguda por leso tubular aguda Risco
leso renal pr-existente, diabetes mellitus hipovolemia, sepsis uso concomitante de drogas nefrotxicas IGIV que contm acar na sua formulao

Preveno: reduzir na velocidade de infuso e/ou dose

Efeitos colaterais
Efeitos tromboemblicos trombose venosa profunda embolia pulmonar AVC isqumico Risco

2 a 10%

hiperviscosidade prvia presena de fatores da coagulao (fator XI) na IGIV

Efeitos colaterais
Toxicidade neurolgica Cefalia
26 a 61% parece ser dose-dependente

2 a 10%

Meningite assptica: at 11%

Descrita em 1988 De 48 horas a 7 dias da infuso LCR: clulas (eosinofilia), protena, IgG Preveno: hidratao, reduo na velocidade de infuso Nenhum bito descrito melhora de 3 a 5 dias sem tratamento especfico
Controverso se melhora com analgsicos, antihistamnicos, corticides

Efeitos colaterais

2 a 10%

Alteraes hematolgicas Neutropenias transitrias e autolimitadas Hemlise por anticorpos contra antgenos eritrocitrios (do sistema ABO)

TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury) Dois relatos de edema pulmonar agudo no cardiognico

Efeitos colaterais
Transmisso de doenas infecciosas

2 a 10%

1980-1990: hepatite C Hoje: etapas para inativar/eliminar vrus isentas de risco de transmisso de hepatite B, C e HIV (vrus com envelope lipdico) ineficazes contra vrus sem envelope lipdico (vrus da Hepatite A e o Parvovrus B19) risco por agentes ainda desconhecidos Risco terico: doena de Creutzfeuld-Jakob

Administrao
Endovenosa (perifrica ou central)
Para imunodeficincia pode administrao subcutnea

Calcular e aproximar para evitar desperdcios

Cuidados na administrao
Monitorar sintomas e sinais vitais Manter paciente bem hidratado Monitorar dbito urinrio

Administrao
Velocidade de infuso usual: 4 mL/Kg/hora
Na dose mais utilizada (400 mg/Kg), em geral em 2 horas Doses mais elevadas (2g/Kg de peso): tempo de infuso longo

Recomenda-se que a infuso de imunoglobulinas se inicie lentamente, a uma velocidade de 0,4 a 0,6 mL/Kg/hora (0,01 mL/Kg/minuto)

Referncias bibliogrficas
I Consenso Brasileiro sobre o Uso de Imunoglobulina Humana em Pacientes com Imunodeficincias Primrias. Revista brasileira de alergia e imunopatologia, Vol. 33. N 3, 2010. Clinical Guidelines for the use of Intravenous Immunoglobulin. Provan D, Nokes TJC, Agrawal S, Winer JB, Wood P; IVIg Guideline Development Group of the IVIg Expert Working Group, 2007. Kaarthigeyan K, Burli VV. Aseptic meningitis following intravenous immunoglobulin therapy of common variable immunodeficiency. J Pediatr Neurosci 2011;6:160-1 Orange JS et al, Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2006; 117: S525-53 Picton P, Chisholm M. Aseptic meningitis associated with high dose immunoglobulin: case report. British Medical Journal; 315:1203, 1997 Kemmotsu Y, Nakayama T, Matsuura H, Saji T. Clinical characteristics of aseptic meningitis induced by intravenous immunoglobulin in patients with Kawasaki disease. Pediatric Rheumatology, 9:28, 2011 www.anvisa.gov.br: Consulta Pblica n 36, de 20 de maio de 2004: Diretrizes para transfuso de imunoglobulinas www.emedicine.medscape.com acessado em 03/06/2012

Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr.Paulo R. Margotto

Uso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por incompatibilidade Rh e ABO
-O seu uso diminuiu significativamente a indicao de exsanguineotransfuso e de fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh como ABO. A gamaglobulina reduz a taxa de hemlise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrfagos do sistema retculo-endotelial neonatal, stio de destruio dos eritrcitos. INDICAO: O uso da globulina hiperimune pode estar indicado tanto como profiltico (nas primeiras horas de vida, antes da ocorrncia da hiperbilirrubinemia) e, como preconiza a Academia Americana de Pediatria ,nos casos de ictercia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + . H relato de ocorrncia de enterocolite necrosante com o uso de imunoglobulina, devido a alta hiperviscosidade da soluo, com aumento do risco de trombose intestinal, devendo ser administrada com pelo menos 4 horas. Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessrio. DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas. repetir a dose 24-48 horas aps ( a dose de 1g/kg mostrou-se mais eficaz na reduo da indicao da exsanguineotransfuso

Referncias:

Alcock GS, Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates, 2002 Navarro M, Negre S, Matoses ML, Golombek SG, Vento M. Necrotizing enterocolitis following the use of intravenous immunoglobulin for haemolytic disease of the newborn. Acta Paediatr 98:1214, 2009 Figueras-Aloy J, Rodrguez-Migulez JM, Iriondo-Sanz M, et al. Intravenous immunoglobulin and necrotizing enterocolitis in newborns with hemolytic disease. Pediatrics.125:139, 2010 Elalfy MS, Elbarbary NS, Abaza HW. Early intravenous immunoglobin (two-dose regimen) in the management of severe Rh hemolytic disease of newborn--a prospective randomized controlled trial. Eur J Pediatr 170:46i, 2011 Americam Academy of Pediatrics Subcommitte on Hyperbilirrubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 114:297,2004

Consultem:
Hiperbilirrubinemia neonatal Autor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula

Clicando aqui!

Buthani V. Manuseio da hiperbilirrubinemia no recmnascido pr-termo. 5o Simpsio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Peditrico (BIP), Braslia No 69, 2006, p. 198-217 (disponvel em www.paulomargotto.com.br em Sndromes Ictricas) Buthani V. Preveno da injria cerebral pelo kernicterus. Simpsio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Peditrico (BIP),Braslia, No 69, 2006, p.218-223 (disponvel em www.paulomargotto.com.br em Sndromes Ictricas)