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SISTEMAS MODIFICADOS APLICADOS A

FORMULAO DE MEDICAMENTOS

Professora Ma. Suzana Bender


Processos que ocorrem aps Administrao Oral
de Formas Farmacuticas Slidas
Formas desintegrantes / liberao imediata
DESINTEGRAO DESAGREGAO
Desintegrao de 2a fase

Granulados Partculas
F.F.
ou
Slida
agregados menores
DISSOLUO
(maior)
DISSOLUO
DISSOLUO
(maior)
(menor)
Frmaco em
soluo ou
dissolvido

ABSORO

Frmaco na corrente circulatria ou


outros fludos biolgicos ou tecidos
DISSOLUO

O frmaco deve estar disponvel em quantidades adequadas


para ser absorvido e alcanar a circulao sangunea.

O processo de dissoluo corresponde ao fenmeno em


que um frmaco no estado slido se libera de sua forma
farmacutica de administrao e entra em soluo.

Esta etapa fundamental uma vez que o disponibiliza para


os processos subseqentes na fase farmacocintica.
VELOCIDADE DE DISSOLUO
Velocidade de Dissoluo
A velocidade de dissoluo de um frmaco, a partir de seu
estado slido, definida como:
A quantidade de substncia que passa para o estado
solvatado por unidade de tempo;
Sob condies definidas de interface slido/lquido;
Temperatura e composio do solvente.
VELOCIDADE DE DISSOLUO
Velocidade de Dissoluo

Solvatao, em qumica, entende-se pelo fenmeno que


ocorre quando um composto inico ou polar se dissolve em
uma substncia polar, sem formar uma nova substncia.
As molculas do soluto so rodeadas pelo solvente.
A solvatao acontece tanto em solues inicas quanto
moleculares.
MECANISMOS DE DISSOLUO
Velocidade de Dissoluo

A dissoluo de um slido num lquido duas etapas:

1a etapa = dissoluo das partculas da superfcie do frmaco;


2a etapa = transporte atravs da camada de difuso at os
fluidos biolgicos ou meio de dissoluo.
MECANISMOS DE DISSOLUO
1a etapa =
As partculas da superfcie do frmacos so as primeiras a
serem dissolvidas, formando uma camada saturada de frmaco
dissolvido em volta do mesmo.
Essa camada chamada camada de difuso.
O frmaco deve atravessar a camada de difuso para alcanar
os fluidos biolgicos ou meios de dissoluo.
MECANISMOS DE DISSOLUO
2a etapa =
As molculas do soluto devem difundir pelas camadas
limtrofes que circundam o frmaco ( camada de difuso) em
direo da soluo.
Novas molculas da superfcie do frmacos se dissolvem,
atravessam a camada de difuso e entram em contato com os
fluidos biolgicos.
VELOCIDADE DE DISSOLUO

Se a velocidade de dissoluo for rpida a velocidade


com a qual ele absorvido depende da capacidade de
atravessar as membranas.

Se a velocidade de dissoluo for lenta, em decorrncia


do frmaco ou forma farmacutica, a dissoluo um fator
limitante da absoro.
VELOCIDADE DE DISSOLUO

A velocidade de dissoluo pode afetar o incio, a


intensidade, a durao da resposta e a biodisponibilidade
global do frmaco.
VELOCIDADE DE DISSOLUO

A modulao da velocidade de dissoluo,adicionando-se


excipientes especficos ou polmeros permite obter cinticas
de liberao e absoro diferenciadas, o que ocorre com as
formas farmacuticas slidas de liberao modificada
VELOCIDADE DE DISSOLUO

A velocidade de dissoluo comandada pela velocidade


de difuso das molculas do soluto atravs da camada de
difuso para o meio.
VAMOS LEMBRAR O QUE DIFUSO
DIFUSO
A difuso o processo pelo qual a matria transportada de
um local para outro situado no interior do prprio sistema e
resulta de movimentos moleculares aleatrios, que ocorrem
em pequenas distncias.
DIFUSO CONTROLADA
Nos sistemas de difuso controlada, o fenmeno da difuso
ocorre em alguma fase da liberao e representa uma etapa
decisiva para a liberao total do frmaco.
DIFUSO
Tipicamente, o curso dos fenmenos o seguinte:
a gua difunde-se para a membrana ou para a matriz,
o frmaco dissolve-se;
o frmaco dissolvido difunde-se para fora do polmero.

Surgem, ento,sistemas farmacuticos de difuso por matriz


ou por membrana.
DIFUSO CONTROLADA

Tipo de sistema Mecanismo controlador

Controlados por difuso

Difuso atravs da
Tipo reservatrio ou barreira
membrana

Difuso pela massa


Monolticos ou matriciais
polimrica
DIFUSO CONTROLADA
Sistema de difuso de barreira ou reservatrio.

Sistema reservatrio: quando o agente ativo encontra-se

encapsulado numa camada polimrica e liberado para o

ambiente por meio de difuso;


Esta membrana protege e controla e a taxa de liberao do

frmaco e na maioria dos casos ela permanece ntegra

durante todo o processo de liberao do frmaco


Fator limitante: difuso do frmaco atravs do polmero.
DIFUSO CONTROLADA
Sistema de difuso de barreira ou reservatrio.
DIFUSO CONTROLADA
Representao

Sistema monolticos: quando o agente ativo


homogeneamente disperso no polmero e a liberao pode
ocorrer por difuso pelos poros da matriz ou por degradao
do material
SISTEMAS MATRICIAIS
SISTEMAS MATRICIAIS
DIFUSO CONTROLADA
O diferente modo como a eroso da matriz ocorre
condiciona fortemente o perfil de liberao do frmaco.

Para frmacos muito solveis, a liberao determinada


pela difuso do frmaco atravs da camada gelificada.

Para frmacos pouco ou muito pouco solveis a liberao


ser controlada pelo processo de eroso.
DIFUSO
LEI DA DIFUSO DE FICK
A difuso do frmaco atravs do polmero a etapa mais
lenta, portanto limitante do processo de difuso e segue a lei
de difuso de Fick.

Adolf Fick, em 1855, foi o primeiro a procurar quantificar o


processo de difuso ao adotar a equao matemtica do
fenmeno de transferncia de calor proposta por Fourier.
LEI DA DIFUSO DE FICK
Lei de difuso de Fick:
Quanto maior for o gradiente de concentrao (entre as
partculas e o meio de liberao) maior ser o fluxo na direo
da concentrao mais baixa (meio de liberao).
LEI DA DIFUSO DE FICK
Lei de difuso de Fick:
A expresso matemtica que traduz esta velocidade de
transferncia, por unidade de superfcie, do frmaco a difundir
num meio atravs do polmero pode representar-se como
segue:
LEI DA DIFUSO DE FICK

dQ/dt representa a velocidade de difuso.


Q, a massa de frmaco transportada
t, o tempo
S a superfcie.
D, o coeficiente de difuso.

dC/dX o gradiente de concentrao da substncia que difunde


em funo da distncia percorrida at superfcie de libertao.
LEI DA DIFUSO DE FICK

C, a concentrao da substncia que se difunde,


X, a distncia percorrida pela substncia

O sinal negativo surge porque a difuso ocorre na direo


oposta do aumento da concentrao
LEI DA DIFUSO DE FICK
O coeficiente de difuso

um valor que representa a facilidade com que cada soluto em


particular se move em um solvente determinado.
LEI DA DIFUSO DE FICK
Segunda Lei de Fick:

A variao na concentrao com o tempo, em determinado


ponto do sistema proporcional alterao no gradiente de
concentrao nesse ponto especfico do sistema.
LEI DA DIFUSO DE FICK
Neste processo, a gua difunde-se para a membrana ou para a
matriz, o frmaco dissolve-se e difunde-se para o meio eluente.

Em se tratando de polmeros, a difuso segue geralmente a lei


de Fick;

Quando a substncia penetrante provoca no polmero


mudanas configuracionais com grande aumento de volume,
eles podem apresentar comportamento no-Fickiano ou
anmalo
LEI DA DIFUSO DE FICK
A difuso do solvente pode ser influenciada por diversas
propriedades fsicas e diversos comportamentos podem ser
observados.
Estes, por sua vez, tm sido classificados conforme as
velocidades de difuso do solvente e de relaxamento do
polmero, em :
Difuso fickiana (caso-I)
Difuso no-fickiana(caso-II e Transporte Anmalo)
LEI DA DIFUSO DE FICK
Difuso fickiana (caso-I)
Com a entrada do agente penetrante na matriz o frmaco
se dissolve antes de atravessar a membrana;
A liberao ocorre devido diferena de concentrao entre
matriz e meio de dissoluo;
Atinge o equilbrio quando as concentraes se tornam iguais
de um lado e de outro da membrana ou matriz.
LEI DA DIFUSO DE FICK
Difuso no-Fickiana(Caso-II e Transporte Anmalo)
J o transporte no-Fickiano ou Caso II, caracteriza-se por uma
frente de difuso em que o penetrante intumesce o polmero.

A difuso acontece quando o frmaco atravessa o polmero;


A difuso acontece quando a matriz erodida.
TEORIA DA DISSOLUO

Equao de Noyes-Whitney: em 1897, com base na Lei


de difuso de Fick. Relacionam o fenmeno de dissoluo
com o gradiente de concentrao da substncia no meio:

dC/dt = K S (Cs-Ct)

dC/dt Velocidade de dissoluo.


Cs Conc. de saturao do frmaco na camada de difuso.
Ct Conc. do frmaco no meio de dissoluo no tempo t.
K constante da vel. de dissoluo
S rea superficial do slido em dissoluo.
TEORIA DA DISSOLUO

Equao de Noyes-Whitney:

A equao mostra que a velocidade de dissoluo de um


frmaco pode ser aumentada pelo:
Aumento da rea superficial, reduzindo o tamanho da
partcula do frmaco;
Pelo aumento da solubilidade do frmaco na camada de
difuso;
Fatores relacionados constante de dissoluo(agitao do
meio e coeficiente de difuso- aumento da temperatura)
TEORIA DA DISSOLUO

Em 1904, Nernst e Brunner modificaram a equao


de Noyes e Whitney, tendo includo como parmetros
influentes no processo o:
coeficiente de difuso (D),
a rea de superfcie (S),
a espessura da camada de difuso (h)
volume do meio de dissoluo (V)
CINTICA DE LIBERAO

A liberao do frmaco a partir de sistemas de liberao


imediata e modificada tem sido descrita por vrios modelos
cinticos dentre os quais podem-se citar os modelos:
Zero-ordem,
Primeira ordem
Higuchi e Korsmeyer-Peppas...
CINTICA DE LIBERAO

A vantagem da utilizao destes modelos a elucidao


dos mecanismos de transporte de massa e a possibilidade
de predizer o efeito do formato e composio dos sistemas
na taxa de liberao do frmaco o que facilita o
desenvolvimento de novos produtos farmacuticos
CINTICA DE LIBERAO

Cintica de ordem zero

A dissoluo de frmacos a partir de formas farmacuticas


que no desagregam e que liberam o frmaco lentamente,
desde que a sua rea no se modifique e que no se
atinjam condies de equilbrio produzir um grfico da
frao de frmaco dissolvido versus tempo linear.
CINTICA DE LIBERAO

Esta relao pode ser aplicada a FFLM tais como


comprimidos matriciais que contenham frmacos pouco
solveis.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1.Relacionados com o frmaco e a formulao
Polimorfismo;
Solubilidade;
Tamanho de partcula;
Grau de hidratao.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1.Relacionados com o frmaco e a formulao
Caractersticas cido-base;
Forma farmacutica;
Excipientes;
Tecnologia de fabricao (granulometria e fora de
compresso).
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
2.Relacionados ao meio de dissoluo
Volume (condio sink)
Presena de ar/gases(aquecimento a 40C acompanhado
de filtrao a vcuo por membrana 0,45 mm e agitao por
mais 10 min)
Presena de bolhas de ar (obstruo de malhas, aderncia
s partculas)
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
2.Relacionados ao meio de dissoluo
Temperatura (37o+ -5oC)
Viscosidade
Tensoativo
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
3.Relacionados com a fisiologia
Composio do contedo no TGI:
pH
Capacidade tampo
Tensoativos
Enzimas
Volume
Motilidade gstrica e dos intestinos delgado e grosso
Fluxo e tempo total de permanncia
FATORES RELACIONADOS COM
O FRMACO E A FORMULAO
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Formas Cristalinas ou amorfas:
Cristalina- forma pura e definida e identificvel
Amorfa- sem estrutura identificvel.

Forma amorfa- mais solvel possui absoro diferente,


atividade biolgica distinta.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Formas Cristalinas ou amorfas:

Exemplo:
Novobiocina e palmitato de cloranfenicol- forma amorfa maior
absoro no TGI.
Penicilina G cristalina( sal potssico ou sdico) mais estvel,
melhor efeito teraputico.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Formas Cristalinas ou amorfas:

Insulina forma um complexo insolvel quando combinada com


zinco em tampo acetato;

Dependendo do pH do tampo pode ser formada a forma


cristalina ou amorfa.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Formas Cristalinas ou amorfas:

A insulina amorfa- suspenso de insulina zncica


rapidamente absorvida.
A forma cristalina- insulina zncica prolongada lentamente
absorvida.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Formas Cristalinas:

Define-se polimorfismo como a propriedade que certas


substncias apresentam de cristalizar sob distintas formas
cristalinas, quimicamente idnticas, mas com diferentes
propriedades fsicas (ponto de fuso, solubilidade).
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Formas Cristalinas:

O polimorfismo decorre das condies empregadas na


sntese e purificao da substncia, dependendo, por
exemplo, do tipo de solvente utilizado e da temperatura da
reao
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Polimorfismo

Reforando: O polimorfismo definido como a habilidade de


uma substncia existir no estado slido com, no mnimo,
duas estruturas cristalinas diferentes.
Por consequncia, cada polimorfo uma fase cristalina
distinta.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS

1.Polimorfismo

Podem ser esperadas diferenas na ao do frmaco, em


termos farmacolgicos e teraputicos devido presena
de polimorfos.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
O polimorfo menos estvel tende a se transformar no
polimorfo mais estvel (polimorfo da substncia ativa pura), o
que pode ocorrer em funo do:

tempo e da temperatura de armazenamento,


do tipo de processo de compresso utilizado
e da reduo do tamanho de partculas.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante
os estudos de pr- formulao

O uso de polimorfos menos estveis aumenta a solubilidade e


a velocidade de dissoluo.
Ritonavir (inibidor da protease do vrus HIV)

Figura 1: Formas polimrficas do ritonavir:


a) Forma I, forma original;
b) Forma II, que comeou a aparecer em 1998.
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAPt4AI/monografia-polimorfismo

Tolbutamida- HIPOGLICEMIANTE (formas A e B)


Mesilato de doxasozina-ALFA BLOQUEADOR (formas A, B, C, D, E,
F, G, H e I)
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Aspectos estereoqumicos das molculas

Grande parte das molculas quiral

No se sobrepem com
sua imagem no espelho
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Aspectos estereoqumicos das molculas

A maior parte das rotas de sntese empregadas atualmente


d origem a racematos, ou seja, uma mistura de
estereoismeros, pelo fato de serem rotas menos
complexas em termos tecnolgicos.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Aspectos estereoqumicos das molculas

Tais compostos podem apresentar atividades biolgicas


distintas ou diferenas significativas em relao
intensidade da ao farmacolgica.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Aspectos estereoqumicos das molculas

Se esses ismeros pticos estiverem juntos (mistura


racmica), um pode anular o efeito biolgico do outro,
diminuir ou at mesmo levar a um efeito diferente do
desejado, causando danos sade do paciente.
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
Usado como sedativo
ABSORO leve e para
DE FRMACOS eliminar as
nuseas em mulheres grvidas

Talidomida um composto quiral!

http://www.alunosonline.com.br/quimica/a-quiralidade-industria-farmaceutica.html
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
A talidomida (enantimero R) -> atividades analgsicas
ABSORO DE FRMACOS
e sedativas, sendo inofensivo o seu consumo.
Talidomida (enantimero S) -> teratognico, ou seja,
provoca mutaes graves no feto.
E o medicamento que foi amplamente receitado para as
grvidas era uma mistura racmica, o que significa que
continha seus dois enantimeros, em partes iguais.

http://www.alunosonline.com.br/quimica/a-quiralidade-industria-farmaceutica.html
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Tamanho das partculas

maior rea superficial do Maior


Tamanho das partculas
slido em contato com o velocidade de
do frmaco
meio de dissoluo dissoluo
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Higroscopicidade

As formas anidras dos frmacos apresentam atividade


termodinmica maior em relao aos seus hidratos
correspondentes e, consequentemente, maior solubilidade
e velocidade de dissoluo em relao s formas
hidratadas.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Solubilidade

O frmaco precisa ter certa:

Atravessar as Somente o frmaco


membranas dissolvido nos lquidos do
biolgicas que so de TGI pode ser absorvido, o
natureza lipoprotica. que requer determinada
Hidrossolubilidade.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Solubilidade
O frmaco precisa ter certa:

Se a solubilidade da substncia ativa for menor do que a


desejada , devem ser realizados mtodos para aument-la.

A modificao qumica do frmaco (sal ou ster) usada


frequentemente para aumento da solubilidade aquosa.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Solubilidade
O frmaco precisa ter certa:

A velocidade de dissoluo de um sal diferente do


composto de origem.
Sais potssicos e sdicos de cidos orgnicos fracos e
cloridratos de bases fracas dissolvem-se mais facilmente que
os compostos de origem.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Natureza dos excipientes que compem a formulao:
Os excipientes presentes em uma formulao farmacutica
podem afetar a dissoluo do frmaco e,
consequentemente, a velocidade e quantidade pelas quais o
mesmo estar disponvel para ser absorvido
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
1. Natureza dos excipientes que compem a formulao:

Comprimidos revestidos
Amido Grande variedade de
Polmeros empregados
Tendem a para distintas funes
favorecer a (desde a gastro-
dissoluo resistncia at a
modulao de
liberao do frmaco)
Talco e o estearato de
magnsio
Dificultam a
dissoluo
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Natureza dos excipientes que compem a formulao:
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Tecnologia de fabricao:
Entre os fatores que podem alterar a desagregao da forma
farmacutica e a dissoluo do frmaco destacam-se:

Secagem do granulado,
Granulao via seca;
Granulao via mida.
tempo de mistura ou agitao,
velocidade e fora de compresso
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Tecnologia de fabricao:
A granulao mida favorece a dissoluo de frmaco
pouco solveis por conferir a eles caractersticas mais
hidroflicas .
A fora de compresso uma varivel complexa que pode
afetar a dissoluo de diferentes formas.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Tecnologia de fabricao:
Quando as partculas tendem a se ligar durante o processo
de compresso, a dissoluo pode diminuir.
Quando as partculas no se ligam, a taxa de dissoluo
pode aumentar.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Tecnologia de fabricao:
A taxa de dissoluo depende das mudanas no tamanho
de partcula ou de rea de superfcie durante o processo de
compresso .
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Tecnologia de fabricao:
O comportamento da dissoluo frente a comprimidos
produzidos utilizando diferentes foras de compresso varia
conforme a formulao e as caractersticas de seus
componentes.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO
1. Forma farmacutica:
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISSOLUO

Comprimido
revestido

Sistema
matricial
FATORES RELACIONADOS AO
MTODO DE DISSOLUO
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Intensidade de agitao

Intensidade de agitao
A difuso da molculas do soluto atravs da camada de
difuso :
diretamente proporcional mobilidade das molculas
inversamente proporcional sua espessura.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Intensidade de agitao

- A agitao diminui a espessura da camada.


- Cesta 100 rpm e Ps 50 a 75 rpm.
- Reprodutibilidade deve ser controlada.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Temperatura

A maioria dos slidos tem dissoluo favorecida pelo


aumento da temperatura
- A temperatura empregada nesses testes padronizada
em 37oC com variao de 0,5 oC.
- Pequenas variaes de temperatura podem alterar de
forma significativa a dissoluo e a velocidade do processo.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Volume
O volume do meio de dissoluo, deve ser determinado
de acordo com a solubilidade do frmaco no lquido
selecionado.
Usual: 500 - 1000 mL
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Composio do meio
A seleo adequada do lquido de dissoluo:
Depende principalmente da solubilidade das partculas do
frmaco.
- Usual: gua, suco gstrico artificial ou suco entrico artificial.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Composio do meio-pH

pH: o pH no trato gastrintestinal (TGI) varia entre 1,0 a 8,0.


A escolha do pH do meio deve considerar:

O tipo de liberao do frmaco a partir da forma


farmacutica (imediata ou no);
O stio de absoro do mesmo.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Composio do meio-pH

pH: A maioria dos frmacos so bases ou cidos fracos.


- pH do suco gstrico: 1 3, mais cido em situao de jejum.
- pH dos lquidos intestinais: 5 - 8
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Composio do meio-pH

- Variaes de pH, dentro da faixa de 1,2 a 8,0 para avaliar


a dissoluo de frmacos a partir de formas farmacuticas de
ao prolongada.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Composio do meio-pH

Nem sempre o pH que favorece a absoro aquele em


que o frmaco melhor se dissolve.

Permite-se uma variao de 0,05 unidades em relao ao


especificado no teste de dissoluo de cada monografia.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Composio do meio-Tensoativos

Aceleram o processo de liberao e dissoluo,


favorecem a umectao e a solubilidade de compostos
insolveis ou pouco solveis.
- Tensoativos no-inicos e aninicos ( LSS, Twenn 80).
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Composio do meio-Viscosidade

Quanto maior for a viscosidade do meio, mais lenta ser a


dissoluo;
As molculas dissolvidas tm seu trnsito dificultado pela
viscosidade, principalmente nos processos controlados por
difuso.
Exemplos: aumento da concentrao de polmeros (CMC,
HPMC e goma guar) reduzem a taxa de dissoluo do cido
benzico.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Presena de ar/gases:

A presena de gases dissolvidos no meio de dissoluo pode


gerar vrios problemas:
Afetar o pH e impedir o fluxo adequado do meio de
dissoluo;
Provocar mudanas no movimento das partculas;
Diminuir o contato entre o lquido e o slido formando
pequenas bolhas na superfcie da forma farmacutica.
FATORES QUE INFLUENCIAM A
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A
DISSOLUO
ABSORO DE FRMACOS
2.Presena de ar/gases:

O meio pode ser devidamente desaerado/ desgasificado por


aquecimento a 45 C seguido por filtrao a vcuo;
por ebulio seguida de esfriamento da gua;
ou por borbulhamento de gs hlio no meio .
ENSAIOS DE DISSOLUO

O ensaio de dissoluo definido como um teste fsico no


qual o frmaco submetido ao de aparelhagem
especfica e condies experimentais descritas, durante um
perodo de tempo especificado.
ENSAIOS DE DISSOLUO

Nestas condies, o frmaco passa para a sua forma


solvel a partir da forma farmacutica inicial e a sua
quantidade liberada no meio de dissoluo posteriormente
quantificada (F. BRAS., 2010).
ENSAIOS DE DISSOLUO

O teste de dissoluo mostrou ser mais importante na


indicao da efetividade clnica da formulao que o teste de
desintegrao.

Inicialmente acreditava-se que o tempo de desintegrao


estivesse diretamente relacionado com a disponibilidade
biolgica do frmaco.
ENSAIOS DE DISSOLUO
OBJETIVOS:
Orientar o desenvolvimento e a otimizao de formulaes e
processos;
Controle de qualidade;
Avaliar fatores que podem alterar a solubilidade e a
liberao do frmaco a partir da forma farmacutica.
ENSAIOS DE DISSOLUO
Avaliar qualidade do produto em funo do tempo e das
condies de armazenamento;
Evitar estudos de BE para formas de menor dosagem;
Estabelecer correlao in vitro-in vivo (pode subsidiar iseno
de estudos de BD e BE em alguns casos);
ENSAIO DE DISSOLUO in vitro

O teste de dissoluo, tm sido o fundamento de


importantes diretrizes regulamentadoras no intuito de
diminuir o nmero e o tamanho dos ensaios clnicos.
ENSAIOS DE DISSOLUO
Desde que o Sistema de Classificao Biofarmacutica foi
introduzido em 1995 no mbito internacional, seu uso vem
sendo adotado para estabelecer que testes de dissoluo in
vitro sejam usados para estabelecer bioequivalncia no caso
de frmacos altamente solveis e altamente permeveis
(bioiseno).
PERFIL DE DISSOLUO
COMPARATIVO
usado para comprovar comportamento igual
condio referncia (estudada in vivo) para registro ou
alteraes ps registro, isentando a necessidade do
estudo de BE;
PERFIL DE DISSOLUO
COMPARATIVO
Um perfil de dissoluo definido como a medida da
frao ou porcentagem de um frmaco liberado a partir de
uma forma farmacutica (comprimido ou cpsula), em um
nmero pr-determinado de pontos em funo do tempo,
quanto testada em aparatos de dissoluo apropriados tais
como os sistemas I e II, preconizados pela United States
Pharmacopeia (2003).
PERFIL DE DISSOLUO
Quando se comprova que todas as dosagens de
determinado produto apresentam perfis de dissoluo
semelhantes,

E existe um estudo de bioequivalncia que a comprova em


relao a um produto de referncia para uma das dosagens,
geralmente a mais alta,

As demais podem ser registradas tambm sem que haja a


realizao de novos estudo in vivo .
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA
De acordo com a classificao do frmaco, podem ser
determinadas as especificaes da dissoluo in vitro que
serviro como base para predizer o sucesso da CIVIV.
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA
Essa classificao exprime:

Que a dissoluo depende consideravelmente da


solubilidade do frmaco;

Que sua absoro no trato gastrintestinal depende de suas


propriedades de permeabilidade.
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA
Um frmaco considerado altamente solvel quando sua
maior dose solvel em 250 mL ou menos de meio
aquoso,
Na faixa de pH de 1 a 8 que o volume mnimo
correspondente previsto no estmago, quando uma forma
farmacutica administrada em jejum, com um copo de
gua.
ENSAIO DE DISSOLUO in vitro

Se o volume para dissolver o frmaco for maior que 250


mL, nas mesmas condies de pH o mesmo considerado
pouco solvel.
ENSAIO DE DISSOLUO in vitro

Para fins de avaliao da permeabilidade um frmaco


ser considerado altamente permevel quando a extenso
da absoro, por via oral, for maior que 90% da dose
administrada.
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA
Contudo, a dissoluo tambm pode ser afetada pelas
caractersticas da formulao, envolvendo as diferenas que
podem resultar do emprego dos excipientes acrescentados
no desenvolvimento do produto.
ENSAIOS DE DISSOLUO
PARA FFLM
Liberao Prolongada:
forma farmacutica que apresenta liberao modificada em
que a substncia ativa disponibilizada gradualmente da
forma farmacutica por um perodo de tempo prolongado;

RDC 31/2010 Equivalncia Farmacutica


ENSAIOS DE DISSOLUO
PARA FFLM
Liberao Retardada: forma farmacutica que apresenta
liberao modificada em que a substncia ativa liberada
em um tempo diferente daquele imediatamente aps a sua
administrao.

As preparaes gastro-resistentes so consideradas


forma de liberao retardada, pois so destinadas a resistir
ao fluido gastrico e liberar a substancia ativa no fluido
intestinal.
RDC 31/2010 Equivalncia Farmacutica
116
DISSOLUO DE MLTIPLOS PONTOS
PERFIL DE DISSOLUO

Liberao prolongada:
a coleta de amostra deve ser representativa do processo de
dissoluo em, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada
duas horas at que ambos os medicamento apresentem
dissoluo de 80% da substncia ativa ou o plat seja
alcanado.

RDC 31/2010 Equivalncia Farmacutica


DISSOLUO DE MLTIPLOS PONTOS
PERFIL DE DISSOLUO
Liberao retardada:
meio HCl 0,1N durante 2 horas (etapa cida), seguida de
dissoluo em meio tampo.
Aps o momento em que se coloca o medicamento no meio
tampo, a coleta de amostra deve ser representativa do
processo de dissoluo em, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e
120 minutos at que ambos os medicamentos apresentem
dissoluo de 80% da substncia ativa ou o plat seja
alcanado.
RDC 31/2010 Equivalncia Farmacutica
DISSOLUO DE MLTIPLOS PONTOS
PERFIL DE DISSOLUO
Liberao imediata:
Frmaco altamente solvel: Comprovar a dissoluo
muito rpida dos produtos, por meio do grfico da curva,
realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15, 20 e 30
minutos.
Frmaco no altamente solvel: Perfil de dissoluo
com pontos representativos do processo com um ponto
acima de 85% ou at plat

RDC 31/2010 Equivalncia Farmacutica


CRITRIOS DE ACEITAO DE TESTES DE
DISSOLUO PARA FFSO DE LIBERAO
MODIFICADA
De acordo com compndios oficiais como USP e
Farmacopeia Brasileira, a amostra ser satisfatria se os
resultados cumprirem as seguintes exigncias:

- Estgio L1: Cada resultado individual se insere no intervalo


estabelecido da quantidade mnima e mxima de frmaco
para cada determinado tempo e nenhum resultado individual
inferior concentrao de frmaco do ltimo tempo.
CRITRIOS DE ACEITAO DE TESTES DE
DISSOLUO PARA FFSO DE LIBERAO
MODIFICADA
- Estgio L2: Nenhuma unidade individual apresenta
resultado que supera os limites da quantidade mnima e
mxima de frmaco em 10%, para cada determinado tempo,
e nenhum resultado individual fornece valor inferior
concentrao de frmaco do ltimo tempo que supera em
10% a quantidade declarada.
CRITRIOS DE ACEITAO DE TESTES DE
DISSOLUO PARA FFSO DE LIBERAO
MODIFICADA
- Estgio L3: No mais que 2 unidades testadas apresentam
resultados que superam os limites das concentraes
mnimas e mximas de frmaco em 10%, para cada
determinado tempo, e no mais que 2 unidades apresentam
resultados com valor inferior concentrao do ltimo tempo
que superem em 10% a quantidade declarada.
CRITRIOS DE ACEITAO DE TESTES DE
DISSOLUO PARA FFSO DE LIBERAO
MODIFICADA
-Estgio L3:
Nenhuma unidade individual apresenta resultado que supera
os limites da concentrao mnima e mxima de frmaco em
20%, para cada determinado tempo, e nenhum resultado
individual fornece valor inferior concentrao do ltimo
tempo que supera em 20% a quantidade declarada.
(F. BRAS., 2010; USP, 2011).
EQUIVALNCIA FARMACUTICA
E PERFIL DE DISSOLUO

Dispe sobre a realizao dos


Estudos de Equivalncia
Farmacutica e de Perfil de
Dissoluo Comparativo.
EQUIVALNCIA FARMACUTICA
E PERFIL DE DISSOLUO
VIII - Dissoluo muito rpida: dissoluo mdia de no mnimo
85% da substncia ativa em at 15 minutos;

IX - Dissoluo rpida: dissoluo mdia de no mnimo 85% da


substncia ativa em at 30 minutos;
EQUIVALNCIA FARMACUTICA
E PERFIL DE DISSOLUO
X - Ensaios Informativos:
ensaios analticos preconizados publicaes oficiais para os
quais no exista especificao definida, cujos resultados
no devem ser utilizados para fins de comparao entre
os Medicamentos Teste e de Referncia/Comparador no
Estudo de Equivalncia Farmacutica.
EQUIVALNCIA FARMACUTICA
E PERFIL DE DISSOLUO
XI - Estudo de Equivalncia Farmacutica:
conjunto de ensaios fsico-qumicos e, quando aplicveis,
microbiolgicos e biolgicos, que comprovam que dois
medicamentos so Equivalentes Farmacuticos;
EQUIVALNCIA FARMACUTICA
E PERFIL DE DISSOLUO
XII - Estudo de Perfil de Dissoluo Comparativo:

ensaio analtico com coletas em mltiplos pontos para a


avaliao da dissoluo de uma determinada substncia ativa
comparando duas formulaes;
EQUIVALNCIA FARMACUTICA
E PERFIL DE DISSOLUO
XIII - Equivalentes Farmacuticos:
so medicamentos que possuem mesma forma farmacutica,
mesma via de administrao e mesma quantidade da mesma
substncia ativa, isto , mesmo sal ou ster da molcula
teraputica, podendo ou no conter excipientes idnticos, desde
que bem estabelecidos para a funo destinada.
EQUIVALNCIA FARMACUTICA
E PERFIL DE DISSOLUO
Formas farmacuticas de liberao modificada que requerem
reservatrio ou excesso podem conter ou no a mesma
quantidade da substncia ativa, desde que liberem quantidades
idnticas da mesma substncia ativa em um mesmo intervalo
posolgico;
RDC 37 DE 2011