Infertilidade

masculina
CAUSAS GENÉTICAS E MECANISMOS MOLECULARES/CELULARES
Definição
◦ De acordo com a Sociedade Americana de
Medicina Reprodutiva (American Society for
Reproductive Medicine – ASRM), a infertilidade
é a incapacidade de obtenção de gestação após
um ano de tentativas, sem uso de nenhum
método anticoncecional.

◦ A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima

que aproximadamente 80 milhões de pessoas ao
redor do mundo apresentem o problema.
Cromossomas

• Cromossomas somáticos
Autossomas
• Não estão associados ao sexo

y
Alossomas
• Cromossomas sexuais
(Gonossomas) x
Espermatogénese
◦ Processo responsável pela produção de espermatozoides.
◦ Controlada por proteínas codificadas por vários genes, presentes no cromossoma Y
assim como em autossomas.
◦ Alterações destes genes levam à infertilidade, podendo ocorrer:
• Cromossoma Y
• Autossomas
• Autossoma/Cromossoma Y
• Cromossoma Y/Cromossoma X (causadas por translocações)
Tipos de Infertilidade
Aspermia – não é produzido esperma
Azoospermia – o esperma não tem
espermatozoides
Teratospermia – o esperma tem
anormalidades morfológicas
Oligospermia – o esperma tem poucos
espermatozoides
Alterações Genéticas
ANOMALIAS CROMOSSÓMICAS MUTAÇÕES GENÉTICAS

• Resultam da perda ganho ou rearranjo anormal de • Mutação de genes essenciais à

1 ou mais dos 46 cromossomas espermatogénese
• Indivíduos portadores de anomalias •Quando mutados levam à infertilidade
cromossómicas de número ou estrutura, têm maior
probabilidade de infertilidade •Exemplos:
•Exemplos: • Microdeleções no cromossoma y
• Sindrome de Kleinefelter • Mutações nos autossomas
• Translocações
• Recíprocas
• Recíprocas autossomas-gonossomas
• Robertsonianas
Anomalias Cromossómicas
Alterações Síndrome de
Numéricas Klinefelter

Translocações
A. Recíprocas
Cromossómicas
Translocações
Alterações Robertsonianas
Estruturais
T. autossomas-
gonossoma
 Síndrome de
Klinefelter
oPresença de um cromossomo sexual extra,
normalmente mais um cromossoma x no
Homem
oCariótipo
• Clássico: 47,XXY
• Mosaico: 46,XY/47,XXY

oCausa
• Clássico: não disjunção de um par de
cromossomas X durante a meiose I ou II
• Mosaico: não disjunção mitótica do
cromossoma X após fertilização do zigoto
Síndrome de Klinefelter
o O cromossoma X compreende cerca de 1100
cromossomas essenciais ao normal
funcionamento dos testículos e cérebro, sendo
que alterações levam a problemas nestes
sistemas.
oOs doentes apresentam níveis baixos de
testosterona que tem como consequências:
• Testículos pouco desenvolvidos - Hipogonadismo
• Decréscimo na produção de espermatozoides - Azoospermia

o O doente apresenta também:

o Estatura elevada
o Músculos pouco desenvolvidos
o Desenvolvimento dos seios
o Anca larga
o Ligeiro atraso mental (em alguns casos)
Síndrome de Klinefelter
• Apesar de serem tradicionalmente descritos como inférteis, alguns pacientes com SK
apresentam focos com atividade espermática, permitindo a extração de espermatozoides
maduros (TESE) para a realização de Injeção Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI).
• Estes pacientes têm igualmente associado um risco aumentado de originar descendência com
aneuploidias autossómicas
• No entanto, maioria das crianças geradas por ICSI com espermatozoides de homens com SK
apresenta cariótipo normal.
 Tratamentos de
SK
• Embora não exista cura para esta
condição, há um leque de tratamentos
que podem ser utilizados com eficácia:
• Reposição hormonal- indivíduos
com níveis baixos de testosterona
• Adenomastectomia- indivíduos
com ginecomastia (crescimento da
mama)
• Reprodução assistida- ICSI
 Translocações

Recíprocas Robertsonianas

Propriamente Autossoma-
ditas Gonossoma
Translocações Recíprocas
Recíprocas Propriamente ditas
• Troca de material genético entre os braços de dois cromossomas heterólogos, resultando na alterações
sequencial do material genético, sem que seja alterada a quantidade de material cromossómico.
• Pode causar a infertilidade, não porque afete a espermatogénese, mas sim porque o zigoto criado tem
um uma aneuploidia parcial de 2 cromossomas (um está em excesso e outro em falta).
• Como certas aneuploidias são incompatíveis com a vida existirá um aborto espontâneo num estágio
muito

Recíprocas Autossomas-Gonossomas
• Troca de informação genética entre um cromossoma sexual e um autossoma
• Pode haver translocações X-autossoma e Y-autossoma
Translocações Robertsonianas
Robertsonianas
• Fusão dos braços longos de dois cromossomas acrocêntricos e
perda dos respetivos braços curtos
• Podem afetar a espermatogénese por alterarem a expressão nas
células da linha germinativa, ou o fragmento perdido poder
conter genes necessários para a espermatogénese.
• Na maioria dos casos dá origem a uma aneuploidia incompatível
com a vida
Alterações Genéticas
A maioria das alterações genéticas que levam à
infertilidade ocorrem nos gonossomas:
• Microdeleções no cromossoma Y

No entanto, podem ocorrer também mutações

em genes importantes para a espermatogénese
que não se encontram nos gonossomas mas
sim nos autossomas:
• Fibrose Cística - Gene CFTR
• Ação das Protaminas
• Recetores de Andrógenos
• Gene SPATA-16
• Gene CATSPER 2
Microdeleções
oO cromossoma Y apresenta uma região
designada AZF (Azoospermia Factor) onde
existem genes cujos produtos são expressos
no testículo e possuem a capacidade de
regular a espermatogénese;
oA região AZF está dividida em três loci:
o AZFa
o AZFb • Yp: Região SRY associada ao desenvolvimento
o AZFc testicular
• Yq: Região AZF associada à espermatogénese
oCada loci contém genes com funções distintas
nas diferentes fases do desenvolvimento da
célula germinativa masculina.
Microdeleções
Microdeleção de AZFa (ex. Genes DDX3Y e USP9Y)
AZFa condiciona a síndrome de células de Sertoli - inibição da
produção e maturação das células germinativas

Genes (ex. HSFY e RBMY) que codificam proteínas

importantes no controlo da proliferação e diferenciação
AZFb das linha germinativa;
A microdeleção de AZFb provoca paragem na meiose I

Genes (ex. DAZ) que codificam proteínas de ligação ao

AZFc
RNA e que por isso controlam a tradução do mRNA;
A microdeleção de AZFc condiciona hipoespermatogénese
Mutações Autossómicas
Recetores andrógenos
◦ Os andrógenios são hormonas esteroides que determinam o desenvolvimento e manutenção da
espermatogénese. A sua ação é regulada pelos recetores andrógenos que com a ligação à testosterona,
migram para o núcleo e modelam a atividade de transcrição.
Gene CATSPER 2
◦ Este gene codifica um canal catiónico de Ca2+ muito importante para a penetração do oócito. Uma elevada
concentração deste, leva a uma alteração na sua locomoção, tornando-o hiperenergético.
Gene SPATA-16
◦ A proteína, codificada por este gene, auxilia na formação do acrossoma* durante a diferenciação do
espermatozoide.
Ação das protaminas
◦ Proteínas importantes na diferenciação espermática, espermática, por se ligarem ao DNA, funcionando como
histonas.
Mutações Autossómicas
Fibrose Cística
◦ Doença autossómica recessiva causada por
mutações no gene CFTR que se encontra no
braço longo do cromossoma 7
◦ Um dos efeitos desta mutação é a infertilidade
masculina causada pela obstrução dos canais
deferentes, uma vez que o gene CFTR,
codificante da proteína CFTR que atua como um
canal de cloro que controla as concentrações
iónicas do meio
◦ Ocorre assim desidratação das secreções
mucosas, aumento da viscosidade e obstrução
dos canais com reação inflamatória
nomeadamente nos canais deferentes
Diagnóstico
Pode ser realizado através de:
• Espermograma – contagem de espermatozoides
• Avaliação hormonal
• Testes genéticos:
• G-band
• FISH
• PCR - amplifica regiões específicas, sendo que a falta de regiões amplificadas
revela microdeleções;
• CGH Array - permite encontrar todas as microdeleções AZF
 Tratamento
• Injeção Intracitoplasmática de
Espermatozoides (ICSI)

• Extração de espermatozoides
testiculares(TESE)
Bibliografia
CRUZ, Joana (2009/2010) Factores genéticos na infertilidade masculina. Disponível em
https://repositorioaberto.up.pt/bitstream/10216/53484/2/Factores%20genticos%20na%20infer
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SILVA, Kleber; MOURA, Kátia INFERTILIDADE MASCULINA E CROMOSSOMOS AUTOSSÔMICOS.
Disponívelemhttp://WWW.CPGLS.PUCGOIAS.EDU.BR/6MOSTRA/ARTIGOS/BIOLOGICAS/KLEBER
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Y Dong; R-C Du; Y-T Jiang; J Wu, L-L Li; R-Z Liu, Impact of Chromosomal Translocations on Male
Infertility, Semen Quality, Testicular Volume and Reproductive Hormone Levels. Disponivel em
http://imr.sagepub.com/content/40/6/2274.long#sec-6, data de consulta a 03/03/19