HIV/CICLO REPLICATIVO

/TARV

U N I V E R S I D A D E F E D E R A L D O PA R Á
PROGRAMA DE RESIDENCIA MÉDICA DE INFECTOLOGIA
R E S I D E N T E : J O S É E U D E S D E C A R VA L H O N E R I / R A FA E L A A M A D O R
P R E C E P T O R E S : C A R M E M A N D R E A / J U L I U S M O T E I R O / R I TA
MEDEIROS

2019
 INTRODUÇÃO
Ciclo replicativo do HIV apresenta vária etapas inteligadas e integradas.
Entender essas interações ajuda nas estratégias terapêuticas.
O vírus consegue se adaptar as TARVs, através de alteração da
sequência aminocítica.

Cold Spring Harb Perspect Med

2012;2:a007161
 S ! !!!
A DE
V I D A V IR
NO TEGR
O L U
D

Infect Dis Clin North Am. Author manuscript; available in PMC 2015 September 01.
OBJETIVO DAS TARVs
Diminuir e manter supressão da viremia plasmática a níveis
indetectáveis.
Promover sobrevida
Reduzir morbidades associadas ao HIV
Melhorar a qualidade de vida
Reduzir o risco de transmissão

Infect Dis Clin North Am. 2014 September ; 28(3): 371–402.

doi:10.1016/j.idc.2014.06.001.
CICLO REPLICATIVO

Entrada
Desvelopamento
Retro-Transcrição
Integração
Síntese e montagem de
Proteínas
Brotamento
COMPLEXO gp120/41
ENTRADA/FUSÃO
NUCLEOSIDEOS DA
TRANSCRIPTASE
REVERSA
NUCLEOSIDEOS DA
TRANSCRIPTASE
REVERSA
NUCLEOSIDEOS DA
TRANSCRIPTASE
REVERSA
Primeira classe de medicamentos aprovada para uso clínico
Sítio de ação intracelular, no citoplasma, necessitando de fosforilação
para sua ativação.
O primeiro representante da classe foi a ZIDOVUDINA, em 1987.
Interrompe a transcrição do DNA viral, incorporando um nucleotídeo
análogo através de competição com nucleotídeos verdadeiros,
causando término da transcrição.
Existem dois mecanismos genéticos de resistência aos ITRNs:
 (i) mutações que permitem RT para distinguir entre análogos de
nucleosídeos terminadores de cadeia e os nucleosídeos da própria célula,
evitando assim NRTIs de ser incorporado no DNA viral
 (ii) mutações de desbloqueio de primers que facilitam a excisão fosforilítica
de um trifosfato de ITRN do DNA viral.
 Mutações de desbloqueio também são referidas como mutações análogo da
timidina (TAMs), porque são selecionadas pelo análogos de timidina AZT e
estavudina (d4T)

D.S. Clutter et al. / Infection, Genetics and

Evolution 46 (2016) 292–307
N Engl J Med 2004;350:1023-35.
INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDEOS
DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Agem inibindo diretamente a enzima TR, não necessitando de
fosforilação, são específicas conta o HIV-1.
Primeira geração
 Nevirapina, efavirez delavirdina
 Baixa barreira genética

Segunda geração
 Etravirina
N Engl J Med 2004;350:1023-35.
INIBIDORES DA
PROTEASE
Protease é peça fundamental para formação de proteínas que formam o
genoma viral, TR, Integrase e protease.
Inibição dessa proteína leva a partículas virais imaturas e defectivas e a
subseqüente interrupção do ciclo.
Os IPs aguem no sítio ativo da enzima, causando inibição competitiva da
enzima. É o excesso de IPs dentro da célula, em comparação à quantidade
do substrato natural do HIV, que faz com que haja inibição da replicação
do vírus.
Todos os IP são metabolizados pela enzima do CYP 450, causando
inibição dessa enzima.(cenas para os próximos capítulos).
Sua melhora ação e menor toxicidade envolve associação com ritonavir,
melhorando a barreira genética.

Guia de antibióticos - Tavares

 Mutações de resistência selecionadas pelos IPs levam a uma alteração
na conformação tridimensional da PR.
 a diminuição do tempo de ligação dos IPs à PR

N Engl J Med 2004;350:1023-35.

INIBIDORES DA
INTEGRASE
Enzima responsável pela integração do DNA viral, com o DNA humano.
A enzima integrase se liga às extremidades do DNA do HIV, que são a
região 5´, a porção proximal, e região 3´, que é a porção final do DNA.
Desse modo, o DNA do HIV fica em uma forma circular com as suas
duas extremidades ligadas à integrase.
A integrase leva o DNA do HIV ao interior do núcleo celular, promove a
catálise (ruptura) do DNA humano em uma determinada posição e
introduz o genoma do HIV dentro do genoma do hospedeiro.
Os inibidores da integrase diminuem a flexibilidade da integrase,
impedem a quebra no genoma humano e introdução do DNA viral.
Nuclear landscape of HIV-1 infection and integration
Marina Lusic and Robert F. Siliciano
Nature Reviews Microbiology 15, 69–82 (2017
Cold Spring Harb Perspect Med
2012;2:a007161
INIBIDORES
CORRECEPTOR CCR5
Antagonista do correceptor CCR5, que se liga ao correceptor,
impedindo interação com a gp120, consequentemente bloqueando a
entrada do vírus na célula CD4. Aprovado para uso em 2007.
Necessita da realização do teste de tropismo antes do uso, pela
possibilidade do correceptor não ter afinidade com a TARV, ex: CXCR4.

Polymeric Anti‐HIV Therapeutics - Danial - 2015 - Macromolecular

Bioscience - Wiley Online Library
INIBIDORES DE FUSÃO
Droga de alto custo, administrada via subcutânea. Usada em terapias
de resgate.
Represente da classe é o T20, enfuvirtida, fármaco peptídico de 36
aminoácidos.
Inibidor competitivo que mimetiza o H2, e se liga irreversivelmente a
região H1 do gp41.
 AG
E S C
E P
R
EM
BARREIRA GENÉTICA x
POTÊNCIA
Número de mutações necessárias para emergência de resistência ou à
facilidade na seleção de determinada mutação de resistência. Um
medicamento que necessita de várias mutações para resistência
apresenta uma grande barreira genética.

Ricardo S.D, 2011

Dana S.C et al, 2016
FITNESS VIRAL
O fitness do HIV -1 corresponde a capacidade de adaptação do vírus em
determinado meio ambiente.
- Transmissão
- Replicação
A carga viral com níveis mais baixos é atribuída a diminuição do fitness
proporcionado pelo aparecimento dessas mutações.
O vírus do tipo selvagem tem maior fitness que o mutante.

Ricardo S.D, 2011

BLIPS
Penetração incompleta das drogas em certos santuários
permitindo a replicação viral.
Ibrahim KY, 2010

A detecção esporádica de viremia baixa (inferior a 200 cópias/ml)

pode representar replicação de vírus selvagens a partir de células
latentes infectadas.
PDCT, 2018

Vacinação, falha na adesão, presença de infecção.

Ibrahim KY, 2010
BLIPS
Os testes de genotipagem são validados para valores de CV acima de
500 cópias/ml.
Sugere-se inicialmente corrigir e/ ou excluir falhas atuais na adesão e
interações farmacológicas.
PDCT, 2018
CONDUTA FRENTE A BAIXOS
NÍVEIS DE VIREMIA COM CV <
500 cópias/ml
 Confirmar com nova CV em 04 semanas para
excluir blip
CV <200  Reavaliar adesão e interações medicamentosas
CÓPIAS/M  Manter esquema antirretroviral
L  Realizar uma nova CV-HIV em 12 semanas

 Confirmar com nova CV em 04 semanas para

CV ≥200 e excluir blip
CV < 500  Reavaliar adesão e interações medicamentosas
CÓPIAS/M  Considerar troca do esquema antirretroviral
L

PDCT, 2018
OBRIGADO!