Trodat

Nature Reviews Neurology 10, 708–722 (2014)

http://dx.doi.org/10.1093/brain/awr177
 EMPRESA PAÍS OBS
INER China/Taiwan Referência atual
Isotopia Israel Testamos e o PRQ <80%
Pars Isotope Irã ???
AMS Líbano vendem da INER
Techi Uruguai Já compramos

IZOTOP Hungria Testaram um formulação (artigo 4) em

2003, mas não possuem o produto em
portfólio. Conclusão, não deve ter dado
certo
Formulações
Formulações
Formulações
Formulações
Sugestão de formulação.

Porém, com modificações .

Pois o volume envasado é
de 200 µL, não vai formar
pastilha.
Logo, como sugestão:
acrescentar manitol.

Dúvidas:
Manipulação??
Ciclo de liofilização ??
Sistema cromatográfico ??
Artigo 14
Fornecedores
240 USD/mg
 Desenvolvimento interno
Produção de
Testes de controle
pequenos lotes
de qualidade: PRQ
com diferentes
e imagem
formulações

• Compra de API • Compra reagentes

• Compra outros reagentes
• MAEs
• Uso de mão de obra
• Uso de sala
• Uso liofilizador
• Uso vidraria
• Uso de mão de obra
• Uso de radiofarmácia
 Após definição da formulação...

OBS:
O valor do API usado foi retirado de um orçamento da ABX;
E a formulação usado é referente ao produto da INER.
 3 Lotes com a 1 Lote com a formulação
CQ – Lote Bancada formulação completa sem estanho

      Normal Matriz
LOTE 01 LOTE 02 LOTE 03 LOTE
  ANÁLISES MINI ESTABILIDADE VALIDAÇÕES
VALIDAÇÕES VALIDAÇÕES VALIDAÇÕES
T0M T3M T6M  
Doseamento princípio ativo no PA 8       8 8  
Doseamento Cloreto Estanoso no PA 4 4 4 4 4 4 120
pH 1 1 1 1 1 1  
LOTE BANCADA

Umidade              
Esterilidade 40 10   10 40 40  
351

Endotoxinas 2 1   1 2 2  
PRQ 4 2 2 2 4 4  
Imagem 5            
Transporte/PRQ 2       2 2  
TOTAL DE FRASCOS 66 18 7 18 61 61 120

Por ser uma formulação nova, podemos realizar o mini estudo de estabilidade. Objetivo: verificar o comportamento
da formulação por 6 meses, evitando gastos desnecessários.

Sem o mini estudo de 351 Com o mini estudo de

N°de frascos 308
estabilidade. estabilidade.
 CQ – lote bancada
QTD TAMANHO CUSTO POR
ATIVIDADES VALOR CUSTO POR LOTE
LOTES DO LOTE FRASCO
Validação método analítico doseamento estanho R$ 12.551,00 R$ 3.137,75 R$ 35,66
Validação método analítico doseamento API R$ 8.600,00 R$ 2.150,00 R$ 24,43
API para validação método analítico doseamento API R$ 2.240,00 R$ 560,00 R$ 6,3636
Coluna cromatográfica validação método doseamento R$ 1.500,00 R$ 375,00 R$ 4,26
API
Caracterização padrão de referência API R$ 4.000,00 R$ 1.000,00 R$ 11,36
4 88
API para caracterização padrão de referência API R$ 5.600,00 R$ 1.400,00 R$ 15,9091
Validação método analítico esterilidade R$ 787,76 R$ 196,94 R$ 2,24
Validação método analítico endotoxinas R$ 1.000,00 R$ 250,00 R$ 2,84
Validação método analítico teor umidade R$ - R$ - R$ -
Validação método analítico PRQ (solvente, placa e R$ 300,00 R$ 75,00 R$ 0,852
frasco)
R$ 9.144,69 R$ 103,92

Custo/frasco: Custo/lote: Custo/3 lotes:

R$ 103,92 R$ 9.144,69 R$ 27.434,07
 Produção – lote bancada
TAMANHO
DESCRIÇÃO CUSTO/UN (PROTHEUS) CUSTO POR FRASCO DO LOTE CUSTO/LOTE
(fr) Custo/frasco:
Trodat-1.3HCl R$ 1.120,000 R$ 141,12 R$ 10.866,24
R$ 145,35
Glucoheptonato de sódio R$ 0,00395 R$ 0,0012640 R$ 0,0973
EDTA DISSÓDICO DIHIDRATADO DIHIDRATADO R$ 0,000473 R$ 0,0004399 R$ 0,0339
SnCl2 di-hidratado R$ 0,00026 R$ 0,0000082 R$ 0,0006
Manitol R$ 0,00018 R$ 0,0036600 R$ 0,2818
Fosfato de sódio dibásico anidro R$ 0,000425 R$ 0,0017425 R$ 0,1342
Fosfato de Na monobásico R$ 0,00094 R$ 0,0004301 R$ 0,0331
AGUA PARA INJECAO R$ 0,00038 R$ 0,0247 R$ 1,90 Custo/lote:
ROLHA CINZA 20MM R$ 0,24787 R$ 0,2479 R$ 19,09
R$ 11.192,12
ADAPTADOR PARA FRASCO DE SORO R$ 0,96088 R$ 0,0499 R$ 3,84
AGULHA 40X12MM R$ 0,0633 R$ 0,0016 R$ 0,13
GAS NITROGENIO BIP R$ 3,5509 R$ 0,9223 R$ 71,02
CONECTOR MACHO LUER LOCK R$ 0,3250 R$ 0,0042
77 R$ 0,33
EXTENSOR CATETER REVERS LUER L R$ 1,3725 R$ 0,0891 R$ 6,86
EXTENSOR LAPAROSCOPIA R$ 10,486 R$ 0,1362 R$ 10,49
FILTRO HIDROFOBICO 25 mm R$ 8,1250 R$ 0,2110 R$ 16,25 Custo/ 3
UNIDADE FILTRACAO SARTOLAB P20 R$ 15,855 R$ 0,2059 R$ 15,85
lotes: R$
FILTRO HIDROFOB. 50MM (CX100) R$ 40,93 R$ 0,5316 R$ 40,93
33.576,35
FRASCO INC I - 7,5ML ESTERIL R$ 1,1678 R$ 1,1678 R$ 89,92
SELO ALUMINIO FLIP OFF R$ 0,0846 R$ 0,0846 R$ 6,51
frasco coletor stericup 250 mL R$ 23,397 R$ 0,3039 R$ 23,40
ponteira para pipetador 1000 uL R$ 2,4000 R$ 0,1247 R$ 9,60
MOD R$ 2,0000 R$ 0,0312 R$ 2,40
GGF R$ 5,6500 R$ 0,0881 R$ 6,78
    R$ 145,35 R$ 11.192,12
Produção – lote bancada
Custo/frasco: Custo/lote:
• Para a produção do lote matriz: se usa o mesmo R$ 17.325,11
R$ 144,38
racional do slide anterior, porém não vai cloreto
estanoso.

Total lote bancada: CQ + Produção

Investimento para os lotes bancada:

R$ 78.335,53
 CQ - Lote piloto (1000 frascos)
ANÁLISES ESTABILIDADE ACELERADA  ESTABILIDADE LONGA 
FOTOESTA-
 

T0M T3M T6M T3M T6M T9M T12M BILIDADE

T15M T18M T21M T24M
 
 

Peso médio 20   20       20       20  
Umidade 8   8       8       8 9
pH 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
1000 frascos

PRQ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
LOTE PILOTO

Doseamento princípio
ativo no PA 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
Doseamento Cloreto
Estanoso no PA 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Esterilidade 20   20       20       20  
Endotoxinas 1   1       1       1  
TOTAL DE FRASCOS 49 9 49 9 9 9 49 9 9 9 49 18

N° frascos por lote N° frascos totais para

execução dos estudo N° de frascos que
277 para execução dos 831 2169
de estabilidade remanescentes
estudo de estabilidade
 CQ – lote piloto
ATIVIDADES VALOR CUSTO POR LOTE (1000 CUSTO POR FRASCO
frascos)

Análise doseamento estanho R$ 1.008,00 R$ 1.008,00 R$ 1,01

Análise doseamento API R$ 4.800,00 R$ 4.800,00 R$ 4,80
Análise esterilidade R$ 154,08 R$ 154,08 R$ 0,154
Análise endotoxinas R$ 417,56 R$ 417,56 R$ 0,42
Análise teor umidade R$ 113,28 R$ 113,28 R$ 0,113
Análise ph R$ 118,80 R$ 118,80 R$ 0,119
Análise PRQ R$ 567,24 R$ 567,24 R$ 0,57
Monitoramento ambiental R$ 153,00 R$ 51,00 R$ 0,05
Amostras estudo estabilidade longa R$ 20,70 R$ 5.360,95 R$ 5,36
duração
Amostras estudo fotoestabilidade R$ 20,70 R$ 372,58 R$ 0,37
Amostras retenção R$ 20,70 R$ 1.200,52 R$ 1,20
Amostras análises rotineiras CQ R$ 20,70 R$ 1.200,52 R$ 1,20
R$ 15.364,53 R$ 15,36

Custo/frasco: Custo/lote: Custo/3 lotes:

R$ 15,36 R$ 15.364,53 R$ 46.093,59
 Produção – lote piloto Custo/frasco:
DESCRIÇÃO CUSTO/UN (PROTHEUS) CUSTO POR FRASCO R$ 27,91
Trodat-1.3HCl R$ 200,000 R$ 25,20
Glucoheptonato de sódio R$ 0,00395 R$ 0,0012640
EDTA DISSÓDICO DIHIDRATADO DIHIDRATADO R$ 0,000473 R$ 0,0004399
SnCl2 di-hidratado R$ 0,00026 R$ 0,0000082
Manitol R$ 0,00018 R$ 0,0036600
Fosfato de sódio dibásico anidro R$ 0,000425 R$ 0,0017425
Custo/lote:
Fosfato de Na monobásico R$ 0,00094 R$ 0,0004301
AGUA PARA INJECAO R$ 0,00038 R$ 0,0019 R$ 27.914,99
ROLHA CINZA 20MM R$ 0,24787 R$ 0,2479
ADAPTADOR PARA FRASCO DE SORO R$ 0,96088 R$ 0,0038
AGULHA 40X12MM R$ 0,0633 R$ 0,0001
GAS NITROGENIO BIP R$ 3,5509 R$ 0,0710
CONECTOR MACHO LUER LOCK R$ 0,3250 R$ 0,0003
EXTENSOR CATETER REVERS LUER L R$ 1,3725 R$ 0,0069
EXTENSOR LAPAROSCOPIA R$ 10,486 R$ 0,0105 Custo/ 3
FILTRO HIDROFOBICO 25 mm R$ 8,1250 R$ 0,0163 lotes: R$
UNIDADE FILTRACAO SARTOLAB P20 R$ 15,855 R$ 0,0159
FILTRO HIDROFOB. 50MM (CX100) R$ 40,93 R$ 0,0409 83.744,98
FRASCO INC I - 7,5ML ESTERIL R$ 1,1678 R$ 1,1678
SELO ALUMINIO FLIP OFF R$ 0,0846 R$ 0,0846
bolsa de filtração R$ 1.020,86 R$ 1,0209
mangueira R$ 2,4000 R$ 0,0096
MOD R$ 2,0000 R$ 0,0024
GGF R$ 5,6500 R$ 0,0068
    R$ 27,91
Total lote piloto:
Investimento para os lotes
piloto: R$ 129.838,57

CQ + PRO: R$ 208.174,10
Taxa ANVISA (alteração de local de
fabricação): R$ 4.000,00
Investimento Correios/frete: R$ 1500,00

Total: 213.674,10
Transferência de tecnologia PETPharmBiotech

Valor da transferência não vai ser incluído no valor a ser pago pelo API.
Valor da Tech Transfer não foi definido.
Inclui: POPs de produção.
Parâmetro gerais de liofilização.
API pode ser de outros fornecedores.
RPH pode ser CMO para PPhB. PPhB irá pagar o custo do lote.
Não competitividade de territórios.
Registro por conta da RPH.