Equipe 1

Aristides Ferreira do Nascimento

Lucimara Alves de Carvalho

Renata Caroline Azevedo

Eficácia e segurança da dapagliflozina em pacientes japoneses com
diabetes tipo 1 inadequadamente controlado (DEPICT-5): 52 semanas
resultados de um ensaio clínico de fase III, randomizado e aberto
 Introdução

Diabetes mellitus 1: Dapagliflozina:

• Um estudo de fase II – mostrou que dapagliflozina como adjuvante da terapia
como insulina reduziu significativamente glicose em jejum e pós-prandial em
pacientes com DM1.
• O estudo de fase III - avaliou a segurança e tolerabilidade de 5 e 10 mg
dapagliflozina ao longo de 52 semanas em pacientes japoneses com DM1 e
controle glicêmico inadequado com insulinoterapia.

 O estudo tem como objetivo confirmar se dapagliflozina é uma opção segura e

tolerável para terapia adjuvante em alguns pacientes com DM1, no Japão.
 Materiais e Métodos

Pacientes
Os pacientes foram incluídos se atendessem aos seguintes critérios:
•idade 18-75 anos,
•índice de massa corporal (IMC) de ≥20,0 kg / m2;
•glicado hemoglobina (HbA1c) ≥7,5% e ≤10,5%;
•terapia com insulina por ≥1 ano antes da inscrição e nível de peptídeo C de <0,7 ng /
mL.
O método de administração de insulina [múltiplas injeções diárias (MDI) ou contínua
infusão subcutânea de insulina] tinha que ser inalterada, e o total a dosagem diária de
insulina deveria ser ≥0,3 U / kg / dia por pelo menos 3 meses antes da inscrição.
Além disso, os pacientes em uso de MDI tinham que ser em ≥3 injeções por dia.
;
 Materiais e Métodos

Os principais critérios de exclusão foram:

• história de DM2; diabetes de início na maturidade dos jovens; cirurgia pancreática

anterior; uso de medicamentos anti-hiperglicêmicos, exceto α-glucosidase

• inibidores ou insulina dentro de 1 mês antes da inscrição (o uso de Inibidores de α-

glucosidase dentro de 1 mês eram permitidos se o paciente foi capaz de passar por um
washout do medicamento);
 Materiais e Métodos

Desenho e tratamento do estudo

Este estudo foi uma fase multicêntrica, aleatória, de rótulo aberto, de grupo paralelo III
ensaio clínico em 29 centros no Japão, realizado entre outubro26, 2015 e 15 de junho de 2017.
Comprimidos de dapagliflozina (5 ou 10 mg) foram administrado uma vez por dia durante 52
semanas aproximadamente ao mesmo tempo de dia (Figura 1).
 Materiais e Métodos

A randomização foi estratificada por HbA1c <9% e ≥9% em momento da triagem

A aprovação ética foi obtida na revisão institucional placas e este estudo foi realizado de acordo
com a Declaração de Helsinque, o Conselho Internacional de Harmonização e Bem Diretrizes de
prática clínica.
Este ensaio foi registrado no ClinicalTrials.gov (NCT02582814). Todos os pacientes forneceram
consentimento informado por escrito.
 Materiais e Métodos

Avaliações de segurança

Os endpoints primários foram a segurança e tolerabilidade de longo prazo do

tratamento com dapagliflozina.
Isso envolveu a avaliação de eventos adversos (incluindo episódios de hipoglicemia
e cetoacidose diabética), sinais vitais (pressão arterial e freqüência cardíaca),
eletrocardiografia de 12 derivações e exames laboratoriais gerais.
 Materiais e Métodos

Todos os sintomas relatados pelo paciente, cetona auto-medida e SMBG valores

que foram avaliados por um investigador como sendo potencialmente diabéticos
eventos de cetoacidose e eventos adversos diagnosticados pelo investigador de
potencial cetoacidose diabética foram avaliados por um independente e cego comitê de
julgamento de cetoacidose diabética.
 Materiais e Métodos

Avaliações de eficácia

O endpoint secundário foi a eficácia de longo prazo tratamento com dapagliflozina.

Os resultados de eficácia incluíram alterações na HbA1c, glicoalbumina, glicose
média diária medida por seis pontos SMBG, glicose pós-prandial medida por SMBG de
seis pontos, e alterações percentuais na dosagem diária total de insulina e no corpo
peso.
Esses resultados foram avaliados no início e ao longo o estudo.
 Materiais e Métodos

Análise de subgrupo

‘Uma análise de subgrupo foi realizada para investigar a eficácia de dapagliflozina em

pacientes com IMC <25,0 e ≥25,0 kg / m2.
 Materiais e Métodos

Métodos estatísticos

Este estudo pretendia complementar o banco de dados de segurança em japonês

pacientes e, portanto, 100 pacientes deveriam ser exposto a dapagliflozina por 1 ano de
acordo com a International Conselho de Harmonização E1 Segurança Clínica para
Medicamentos usados em Longo Diretrizes de tratamento a termo (1994).

Supondo uma taxa de abandono de 15%, 140 pacientes foram planejados para
randomização de modo que aproximadamente
Espera-se que 59 pacientes concluam o estudo em cada tratamento grupo.
 Materiais e Métodos

O conjunto de análise de segurança incluiu todos os pacientes randomizados que recebeu

pelo menos uma dose de dapagliflozina e forneceu qualquer dados de segurança.

O conjunto de análise completo incluiu todos os pacientes randomizados que recebeu pelo
menos uma dose de dapagliflozina, não faltou valores basais e teve pelo menos uma medição de
eficácia gravado.
 Resultados
• Foram 173 pacientes inscritos;
• Foram 151 pacientes randomizados;
• 135 completaram o estudo ;
As razões mais comuns para a retirada foram a presença de eventos adversos e
pacientes que tinham critérios de retirada do estudo
• Ambos os grupos de tratamento tinham história da doença
• Todos os pacientes fizeram > 80% de tratamento em conformidade ao longo deste
estudo;
 Segurança
• Neste estudo, 67 (88,2%) e 55 (73,3%) dos pacientes nas doses de 5 e 10 mg,
respectivamente, experimentaram pelo menos um evento ;

• Os eventos adversos mais comuns na dose de 5 mg foi:

• Nasofaringite (32,9%);
• Gastroenterite (9,2%);
• Polaciúria (9,2%);
• Dores nas costas (7,9%);
• Faringite (6,6%);
Os eventos adversos mais comuns na dose de 10 mg foi:

• Nasofaringite (42,7%);
• Faringite (12,0%);
• Gastroenterite (10,7%);
• Cetose (9,3%);
• Polaciúria (8,0%);
• Cefaleia (8,0%).
 Em relação aos eventos graves, sete (9,2%) e três (4,0%) pacientes no grupo de 5 e
10 mg o apresentaram;
 Foi relatado em dois pacientes no tratamento de 5 mg de dapagliflozina e um
paciente no grupo de 10 mg a ocorrência de cetoacidose diabética;
 
 Tabela 1: Resumo de Eventos Adversos

  5 mg 10 mg
Dapagliflozina (n=76)    
Dapagliflozina ( n=75)
Eventos adversos 67 (88.2 %) 55 (73.3 %)
Relacionado à droga 23 (30.3 %) 22 (29.3 %)
Levando a descontinuação 4 (5.3 %) 4 (5.3 %)
Evento adverso sério 7 (9.2 %) 3 (4.0)
Cetoacidose diabética 2 (2.6 %) 1 (1.3)
Coma hipoglicêmico 0 1 (1.3)
Hemorragia vítrea 0 1 (1.3)
Fibrilação atrial 1 (1.3 %) 0
Função hepática anormal 1 (1.3 %) 0
Gastroenterite 1 (1.3 %) 0
Colite 0 1 (1.3%)
Osteoartite 1 (1.3 %) 0
Aborto Espontâneo 1 (1.3 %) 2 (2.7)
• Quatro pacientes desistiram;Nenhum paciente morreu durante o estudo e a
maioria dos eventos adversos foram de gravidade leve;

• A incidência de qualquer episódio de hipoglicemia foi de 98,7% (n = 75) no

grupo dapagliflozina 5 mg e 100,0% (n = 75) no grupo de 10 mg;

• Quatro eventos adversos graves de cetoacidose diabética foram relatado

pelos investigadores. Destes, dois pacientes (2,6%) no grupo dapagliflozina 5
mg e um paciente (1,3%) no grupo de 10 mg grupo;
• Os três pacientes que desenvolveram cetoacidose diabética eram mulheres;

• As reduções nos níveis de HbA1c foram aparentes já na quarta semana;

• Reduções nos níveis de glicoalbumina também foram observadas a partir da semana 4

em ambos os grupos;

• Os níveis médios de glicose diários medidos por SMBG de seis pontos também
diminuíram;

• Na semana 52, a dosagem diária de insulina foi de −12,27% na dose de 5 mg e

−13,13% (−16,77, −9,33) no grupo de 10 mg;

 
 Análise de subgrupo

• Houve alterações no peso corporal de −3,88% no grupo dapagliflozina 5 mg

e −5,26% no grupo de 10 mg na semana 24 e depois disso continuou
ocorrendo diminuições no peso corporal;

• Na análise de subgrupo, parecia não haver diferenças nas tendências dos

parâmetros de eficácia quando estratificados por IMC <25,0 kg /m2 e ≥ 25,0
kg / m2 apesar da dificuldade de comparar devido ao pequeno número de
pacientes.;
 
 Discussão
• É o primeiro estudo asiático a relatar a segurança a longo prazo de um inibidor de
SGLT2 como uma terapia adjuvante para insulinas em pacientes com DM1.

• O estudo mostrou que a terapia complementar com dapagliflozina para 52 semanas foi
bem tolerado com a maioria dos eventos leves em gravidade.

• Quando usado para tratar o DM2, a dapagliflozina, foi relatado estar associado a
polaciuria, depleção de volume e infecções urinarias mais frequentes e do trato genital.
(A) Alteração média de HbA1c (B) Alteração média da insulina diária total

(C) Alteração média do peso corporal desde o início

• Este estudo de fase III revela segurança favorável e perfis de
tolerabilidade para a terapia adjuvante da dapagliflozina com insulina no
tratamento de pacientes japoneses com DM1 controlada
inadequadamente mais de 52 semanas.