II Congresso de Cardiologia de Rôndonia 2015

Desafios da Terapia combinada:

uma visão sólida

Oswaldo Passarelli Júnior

Médico da Seção de Hipertensão Arterial

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
 De acordo com as normas do Conselho Federal
Medicina (n 15951200) e Vigilância Sanitária RDC 102.

Declaro que:
( X ) participo em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pelo (a):
( X ) sou conferencista / palestrante do laboratório:
( ) sou membro consultivo / diretivo, do laboratório e/ou empresa da equipamentos
médico hospitalares:
( ) participo do comitê normativo de estudos científicos do laboratório:
(X ) Não existe conflito de interesse nesta minha apresentação

Dr. Oswaldo Passarelli Junior

 HISTÓRICO Tratamento Farmacológico

1967 Primeiro estudo clinico

VA STUDY

1998 Fim da monoterapia sequencial

HOT STUDY

2008 Estratégia da Terapia combinada

ACCOMPLISH STUDY

2013 Terapia tripla fixa

HISTÓRICO Tratamento Farmacológico

Década Combinação
de 60 fixa dupla
Não incorporação à prática clinica

2010
 Mecanismos Fisiopatológicos

Paciente A Paciente B Paciente C

Sistema nervoso simpático

Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Sodio corporal total

Waeber B. 2004
 Fisiopatologia da HAS

A B C

Sódio SRAA SNS

Fármaco A

Fármaco B

Fármaco C
% 0 20 40 60 80
100 Adaptado Waeber B. 2004
 Fundamento da Terapia tripla

A B C

Sódio SRAA SNS

Fármaco Sódio SRAA SNS

ABC
Fármaco B

Fármaco C
% 0 20 40 60 80
100 Adaptado Waeber B. 200
 Controle Pressórico depende de várias
variáveis

Mecanismos PA

Resposta Esquema
Individual posológico

Uso de combinações
Tratamento do paciente hipertenso com agrupamento
de fatores de risco
Aumentar a dose ou associar
Efeitos do Controle da PA na Redução de Eventos CV – Metanálise de 354 estudos

PAS (mmHg) DAC (%)

1 2 3 Nº fármacos 1 2 3 Nº fármacos

AVC (%)
1 2 3 Nº fármacos

Law MR et al, BMJ. 2003,326:1427-34.

Monoterapia x Combinação. Metanálise de 354 estudos
Efeito na pressão arterial

Redução PAS Redução PAD  % vs Usual

(mmHg) (mmHg)
Meia-Dose 7,1 (6,8-7,2) 4,4 (4,2-4,6) - 22% e - 20%
Dose Usual 9,1 (8,8-9,3) 5,5 (5,4-5,7)
Dobro da Dose 10,9 (10,7-11,2) 6,5 (6,3-6,7) + 20% e + 18%

Primeira Droga 7,0  0,4 4,1  0,3

Segunda Droga 8,1  0,3 4,6  0,3
Combinação: 15,1 8,7
Efeito esperado
Combinação: 14,6  0,5 8,6 0,4 + 60% e+56 %
Efeito observado

Law MR et al; BMJ 326: 1427 – 34,2003

BMJ 2009; 27:1-19.
 Múltiplos anti-hipertensivos são
necessários para o controle da HAS

Objetivo PA Número de Anti-hipertensivos

Estudo
(mmHg) 0 1 2 3 4

UKPDS PAD <85

ABCD PAD <75

MDRD MAP <92

HOT PAD <80

AASK MAP <92

ALLHAT <140/90

Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661

Cushman WC et al J Clin Hypertens 4(6):393-404, 2002
 Fixed-dose Combination Therapy Increases
Compliance with Treatment
Antihipertensive drugs
Study OR (IC 95%)
Clinical trials
Schweizer et al, 2007 1.08 (0.75 - 1.54)
Asplund et al, 1984 1.74 (0.96 - 3.15)
Subtotal (I-squared=45.6%, p=0.175) 1.22 (0.90 - 1.66)

Cohort studies
Taylor et al, 2003 1.09 (0.80 - 1.51)
Gerbino et al, 2004 1.28 (0.93 - 1.75)
Dickson et al, 2008 1.29 (0.89 - 1.89)
Subtotal (I-squared=0.0%, p=0.740) 1.21 (1.00 - 1.47)

Heterogeneity between groups: p= 0.9

Total (I-squared=0.0%, p=0.655) 1.21 (1.03 - 1.43)
.5 1 1.5 2
Favours Favours
free-drug combinations fixed-dose combinations

Gupta et al, Hypertension 2010; 55: 399-407

Quais as combinações recomendadas

de
fármacos anti-hipertensivos
 BRA/IECA
+
BRA/IECA + Diurético
Diurético
+
IECA/BRA + ACC
ACC

Journal of the American Society of Hypertension 2010; 4(1):42-50

Terapia Combinada: uma necessidade
pratica

Necessária em 75% dos hipertensos

Atua nos fatores envolvidos:

hiperatividade simpática/SRAA
tonus vascular
excreção renal de sódio
Journal of American Society of Hypertension 2010;4(1):42-50
Fluxograma para o tto da HA Resistente

Utilize rotineiramente
Combinações preferenciais ou
aceitáveis
Respeitar variáveis demográficas e
comorbidades

Combinações preferencialmente fixas

Journal of the American Society of Hypertension 2010; 4(1):42-50
 HIPERTENSÃO ARTERIAL HIPERTENSÃO ARTERIAL
ESTÁGIO 1 ESTÁGIOS 2 E 3

RISCO CV BAIXO E RISCO CV ALTO E MUITO

MODERADO ALTO

MONOTERAPIA
COMBINAÇÕES
todas as classes de
Dois antihipertensivos de
anti-hipertensivos, com
classes diferentes e em baixas doses
exceção dos
vasodilatadores diretos

RESPOSTA INADEQUADA OU EVENTOS ADVERSOS NÃO TOLERÁVEIS

Monoterapia Trocar a Acrescentar o Dose plena da Trocar a Acrescentar o

plena monoterapia 2º fármaco Combinação combinação 3º fármaco

RESPOSTA INADEQUADA

ACRESCENTAR OUTROS ANTIHIPERTENSIVOS

Rev Bras Hipertens 2010 (1):1-64

FLUXOGRAMA DO TRATAMENTO

Tratamento não medicamentoso

↓ SAL ↓ ALCOOL ↓ OBESIDADE ↓ APNÉIA DO SONO

Combinações
TRATAMENTOmedicamentosas
MEDICAMENTOSOfixas

I-ECA/BRA + ACC + Diurético

implementa a adesão tiazidico
( IR menor evidência)
QUARTA DROGA: ESPIRONOLACTONA 25/50 MG DIA

BETABLOQUEADOR VASODILATADOR
ALFA 2 - AGONISTA CENTRAL
BLOQUEADOR ALFA 1
Internação Hospitalar
HIDRALAZINA Opcional
OU MINOXIDIL
 Combinação racional e recomendada
por diretrizes
Diuréticos
tiazídicos

-bloqueadores BRAs

• BRA/diuréticos e
BRA/BCC e
BRA/BCC/diuréticos são
combinações racionais
disponíveis como
comprimido único1
Outros antihipertensivos BCCs

IECAs
As linhas sólidas verdes representam as combinações preferidas de medicamentos em pacientes
hipertensos
IECA = inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA = boqueador do receptor da angiotensina; BCC
= bloqueador do canal de cálcio; ESH = European Society of Hypertension [Sociedade Europeia de
1
Mancia et al. J Hypertens 2013, 31:1281–1357
Hipertensão];
ESC = European Society of Cardiology [Sociedade Europeia de Cardiologia]
 ALGORITMO DE TRATAMENTO – JNC 8

Escolher uma estratégia de titulação para o tratamento:

“Cada estratégia é um tratamento

A.Maximizar primeiro fármaco antes de adicionar
farmacológico aceitável e pode ser
oadaptado
segundo baseado em circunstâncias
B.Adicionar o segundo
individuais, antes de atingir
preferência do amédico
dose ou
máxima dopaciente
primeiro e tolerabilidade”
C.Iniciar com duas classes de medicamentos
separadamente ou em combinação em dose fixa
JAMA 2014 JNC 8
 Controvérsias na terapia combinada

Escolha do diurético tiazídico:

HCTZ < INDAPAMIDA ≤ CLORTALIDONA

IECA ou BRA?

Diurético e BCC: uma combinação

preferencial?

Combinação dupla preferencial?

IECA/BRA + D ou IECA/BRA + BCC?
 Comparisons of BP-lowering treatment based on ACE-inhibitors
with ARBs and all other drug classes

Trials Difference RR RR
ACE-inhibitors vs Outcome (n) SBP/DBP (95% CI) (95% CI)
(mmHg)

Angiotensin Stroke 3 1.09 (0.95-1.25)

receptor blockers CHD 3 1.01/0.61 0.93 (0.82-1.06)
HF 3 1.01/0.61 0.89 (0.78-1.02)
Stroke + CHD 3 1.01/0.61 1.00 (0.91-1.10)
Stroke + CHD + HF 3 1.01/0.61 0.97 (0.90-1.04)
CV Death 2 1.01/0.61 1.00 (0.90-1.12)
All-cause Death 2 1.03/0.63 1.02 (0.94-1.11)
1.03/0.63

All other drug Stroke 20 1.08 (1.02-1.14)*

classes CHD 20 1.55/0.65 0.91 (0.83-0.99)*
HF 15 1.55/0.65 0.89 (0.80-1.01)*
Stroke + CHD 20 1.56/0.66 0.98 (0.91-1.04)*
Stroke + CHD + HF 14 1.55/0.65 0.95 (0.89-1.02)*
CV Death 21 1.57/0.67 1.01 (0.95-1.06)*
All-cause Death 21 1.50/0.63 1.01 (0.98-1.04)*
1.54/0.65
0.5 1.0 2.0
ACE-inhibitors better Controls better

* Adjusted for SBP/DBP difference

Thomopoulos, Parati, Zanchetti, J Hypertens 2015; 33: 1321-1341
INSTITUTO DANTE PAZZANESE DE CARDIOLOGIA

OBRIGADO
Racional para combinação medicamentosa

 Mecanismos de ação diferentes

 Sinergismo na eficácia anti-hipertensiva

 Combinações nãomelhor
Perfil de tolerabilidade usuais?

 Maior proteção tissular

 Proteção cardiovascular
 Metas pressóricas atingidas - JNC-7
ACCOMPLISH
82
80 81
INVEST
72 71
70 CONVINCE
66 66 ALLHAT
61
60
57
54 LIFE
% at BP goal

50 48
45

40

30

20

10

BP Goal <140/<90 mmHg

JACC 2008;52(22):1750
 Tratamento Farmacológico

Combinação medicamentosa tripla

- 15% a 20%
- ( 150 a 200 milhões de hipertensos)

- IECA/BRA + ACC + Diurético tiazidico

Journal of Hypertension 2009, 27:2121-2158
Necessidade de combinação tripla
para alguns pacientes

Zanchetti A. Mancia G. Editor`s Corner. New year, new challenges. J Hyperten 2003/21?1-2.
 Mecanismos de ação sinérgicos:
Maior eficácia para atingir as metas de PA
 Número de Fármacos e Controle Pressórico de
acordo com o Nível Basal da PA

(> 140 x < 90)

(> 179 x 109)

(169-179 x 100-109)

(140-159 x 90-99)
% de pacientes
que atingiram a
meta pressórica
Intercontinental Cardiology. J Hypert . 2001; Vol 6:83-110.