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Radiomodificadores
Radiomodificadores
• radioprotetores
• radiossensibilizadores
RADIOPROTETORES
- direta
- indireta (radicais)
- nível molecular
- nível fisiológico - bioquímico
- nível de órgão
MECANISMOS
Nível Molecular
- Scavenger radicais livres
- Doação de hidrogênio
- Ligação a alvos biológicos críticos
- Formação de pontes S mistas
- Hipotermia
T radioresistência
Nível de Órgão
Estímulo à recuperação da população celular. Renovação dos steam cell.
SCREENING DE RADIOPROTETORES
Letalidade de mamíferos em geral camundongos
- escolha do animal
- toxicidade e via de administração
- dose, taxa de dose
- qualidade da radiação
- tempo entre a droga e a radiação
Critérios de Avaliação
1. Redução de dose DrF
3. Cultura de Tecidos
COOH
Cisteína NH2CHCH2SH
MEA NH2CH2CH2SH
Cistamina NH2CH2CH2SSCH2CH2NH2
NH2
AET NH2CH2CH2SC
NH
WR 2721 NH2CH2CH2CH2NHCH2CH2SPO3H2
WR 3689 CH3NHCH2CH2CH2NHCH2CH2SPO3H2
WR 151327 CH3NHCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2SPO3H2
1. Cisteína
DrF = 1,7 – i.v.
1200 mg/kg camundongo
efeito i.p.
sem efeito oral
3. AET
DrF = 2,1 – i.v.
400 mg/kg camundongo
1 dose proteção de 6 horas
baixa proteção oral
4. WR 2721 – Ácido S-2-(3-aminopropilamino/etilfosforotioco)
Farmacocinética
NH2CH2CH2CH2NHCH2CH2S
2 WR
32278
1200
WR 2721 fígado
conc. M
soro
tumor
20 40 80
Cys = Drf = 1,1 para nêutrons WR 2721 = Drf = 1,41 para nêutrons LD 50/30
1,7 para 1,32 para nêutrons LD 50/7
Outros Radioprotetores
Composto Efeito Provável mecanismo de ação
protetor
Composto contendo enxôfre Mecanismo de radicais livres
Dimetiltiocarbamato (DDC) 3 Complexo
Dimetilsulfóxido (DMSO) 2
Tiouréia 1
Derivados de cianetos Hipóxia
Cianeto 2
Hidroxiacetonitrila 3
Manolonitrila 2
Agentes quelantes Desconhecido
EDTA 1
Metabolitos Captura de radicais livres
Glicose 1
Frutose 2
-cetoglutarato 1
Indutores de hipóxia Hipóxia
Paraminopropiofenona 3 Mudanças na hemoglobina
Monóxido de carbono 2
Etanol 2 Depressor do centro respiratório
Morfina 2
Reserpina 2
Serotonina 3 Alterações hemodinâmicas
Histamina 2
Imunomoduladores Recobrimento do sistema hemopoiético
Glucan 1
Endotoxina 1
Azimexon 1
Levamisol 1 Complexo
Antioxidantes Mecanismos de radiacis livres e
Vitamina E 1 metabolismo do oxigênio
Vitamina A (-caroteno) 1
Superóxido dismutase 3
Selênio 1
Imuno - moduladores
1. Naturais
DrF 1,4
2. Sintéticos
Compostos de P.M.
Catalase idem
20% 1 H 2O2 + O 2
SOD em ratos DrF = 1,56
Vit. E na dieta sobrevivência
Selênium ratos 30 dias sobrevivência
CATALASE
H 2O + O 2
SUPERÓXIDO
DISMUTADE
O-2 CELULAR O 2 + H2 O 2
Cu
Zn
GLUTATIONA
PEROXIDASE
SELÊNIUM
GSH GSSG
GLUTATIONA
REDUTASE
TRATAMENTOS SIMULTÂNEOS
4. MPG – 2-mercaptopropriorilglicina
2. Toxicidade da droga
É necessário conhecer a toxicidade da droga usada. Após obter DL10 ou
DL50, usa-se 1 / 2 ou 2 / 3 da dose
A via + usada i.p.
A via i.v. é usada toxicidade
A via oral não deve ser usada
3. Radiação
A dose e taxa de dose devem ser conhecidas
Calcula-se DL50/30 ou DL100/30
Taxa de dose 04 – 2 Gy/min
Radiação de LET são mais usadas
4. Tempo de Pré – Exposição
Em geral 30 dias
1,0
Fração de sorevida
animal respirando
hipóxia aeróbica
10,5
3000 dose rad
Em células humanas tem-se a experiência em HBO (hiperbaric oxigen
therapy) – câncer de útero.
SOBREVIDA DE
FRAÇÕES HBO (%) AR (%)
06 frações 42
46
25 frações 50
30 frações 39
O ideal seria
DL 50/8
17 mg/g NO2
CH2CHOHCH2OCH3
Lipofilicidade
Farmacocinética
toxicidade
Penetração noturna
Lipofilicidade Eliminação da droga
Neurotoxicidade
SR 2508
Tumor em T6
SR 2555
Conc. mM
- Cyclophosphamide
- Melphalan (L-PAM)
- Benzonidazole
MECANISMOS DE QUIMIOSSENSIBILIZAÇÃO
MORTE
IRRADIAÇÃO: 20 Gy vários tempos após a droga com RX
CÉLULAS: CHO
DROGAS: 2 mmol / kg de DEM (dietilmaleato) e GSH (glutationa)
10
Fração sobrevida
10-2
GSH
GSH2
N2 + 2x10-4 DEM
N2 + 2x10-7 DEM
10-4
5 10 15 20 25 30
Dose (Gy)