CAPTULO 5

Ansiedade
FG Graeff

5.1 Definio de medo e ansiedade

Etimologicamente, a palavra ansiedade provm do termo grego Anshein, que significa "estrangular, sufocar, oprimir". O termo correlato, angstia, origina-se do latim, onde angor significa "opresso" ou "falta de ar", e angere quer dizer "causar pnico". Tais palavras latinas derivam da raiz indo-germnica Angh, indicando estreitamento ou constrio. Todos esses termos referem-se, metaforicamente, experincia subjetiva caracterstica da ansiedade. J a palavra pnico relaciona-se com o deus grego Pan. Conforme a crena helnica, ele aterrorizava os incautos por sua fealdade e grande estatura. Outro deus grego que inspirava terror nos inimigos era Phobos, donde o termo "fobia". A distino entre ansiedade e angstia feita por alguns autores, porm no h consenso a respeito do assunto. Tambm discute-se sobre a distino entre ansiedade e medo, dois estados emocionais claramente relacionados. Em geral considera-se o medo como provocado por estmulo ou situao bem definidos. A ansiedade, ao contrrio, teria causas difceis de especificar. Desde as primeiras reflexes sobre a ansiedade, que se registraram na Grcia clssica, a experincia subjetiva era sempre associada a sintomas corporais. Na Antigidade, bem como durante a Idade Mdia, a ansiedade raramente era tida como doena, embora Hipcrates j tivesse descrito casos bvios de fobia. No sculo XIX, com Kirkegaard, a ansiedade adquire dimenso antropolgica. Esta tradio penetra o sculo XX, com Heidegger e Sartre. Porm, j no final do sculo XIX as fobias passam a ser encaradas como problemas mdicos. Enquanto isso, o conceito de neurastenia, formulado pelo psiquiatra norte-americano Beard, englobava o que se entende hoje como estados de ansiedade patolgica. A ansiedade adquiriu grande proeminncia na Psiquiatria com Sigmund Freud. Em sua ltima classificao, Freud separou a neurose de ansiedade da neurastenia e distinguiu a ansiedade crnica, correspondente ansiedade generalizada do DSM-IV
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(ver seo 5.2), dos ataques de ansiedade, hoje denominados ataques de pnico. Freud, como prope atualmente Donald Klein, via a evitao de lugares pblicos (agorafobia) como secundria ao medo de ter ataques de pnico em situaes onde a fuga difcil, sendo, portanto, uma falsa fobia. A causa das neuroses verdadeiras era atribuda libido reprimida, sendo portanto de natureza somtica. Em contraposio, as fobias verdadeiras, que correspondem s condies hoje classificadas como fobia simples, fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo, seriam de natureza puramente psicolgica, devidas a substituies simblicas de desejos reprimidos. A viso psicanaltica predominou na Psiquiatria durante a primeira metade do sculo XX. Entretanto, como salientamos no captulo 1, os progressos recentes das neurocincias, o advento da Etologia, a evoluo da teoria da aprendizagem e o sucesso relativo da Psicofarmacoterapia vm orientando o curso da Psiquiatria em direo Biologia. No caso presente, esta perspectiva biolgica implica em enquadrar a ansiedade dentro do paradigma evolucionrio. Este, segundo o conhecido filsofo da cincia Thomas S. Kuhn, unifica a viso de mundo dos bilogos contemporneos. O prprio Char1es Darwin, em sua obra The Expression of Emotion in Man and in AnimaIs, publicada em 1872, apontou o caminho, seguido em nosso sculo pela Etologia, de buscar o valor adaptativo dos processos comportamentais e psicolgicos. Sob este ngulo, a ansiedade e o medo tm suas razes nas reaes de defesa dos animais, verificadas em resposta a perigos comumente encontrados no meio ambiente. Assim, quando um animal confrontado com ameaa ao bem-estar, integridade fsica ou prpria sobrevivncia, ele apresenta um conjunto de respostas comportamentais e neurovegetativas, que caracterizam a reao de medo. Tal ameaa pode ser representada por estmulo inato, como predador rou agressor da mesma espcie, ou por estmulos aprendidos, que por associao repetida com a dor ou outras sensaes desagradveis adquirem propriedades aversivas condicionadas. Em circunstncias onde o perigo apenas potencial, havendo, portanto, componente de incerteza, teramos a ansiedade propriamente dita. O ser humano tambm apresenta reaes semelhantes diante de situaes de perigo. Estas, como sabemos pela introspeco, so acompanhadas de experincia subjetiva desagradvel. A interpretao de um estmulo ou situao como sendo perigosa depende de operaes de natureza cognitiva. Mesmo nos animais destitudos de linguagem, a capacidade de processar estmulos e contextos fsicos, e de compar-los com
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expectativas formadas a partir de informaes arquivadas nos bancos de memria, levando em conta tambm os planos de ao formulados pelo animal, so fundamentais para a deteco do perigo e a avaliao de sua intensidade e iminncia. Tambm na escolha da estratgia de defesa a ser adotada, bem como no controle de sua execuo, intervm operaes cognitivas, conforme ilustrado na Figura 5.1, elaborada pela pesquisadora inglesa Sheila Handley. Assim, em funo da experincia, animais podem aprender diferentes estratgias para fugir ou evitar estmulos ou situaes perigosas. No ser humano, em particular, fatores cognitivos adquirem importncia muito maior, devido interveno de sistemas de smbolos socialmente codificados, de natureza verbal ou no-verbal. Desse modo, as causas mais comuns de ansiedade no ser humano deixam de ser as ameaas a que nos referimos anteriormente, para se situarem em plano mais abstrato e complexo, onde predominam fatores socioculturais. Alm dos comportamentos que levam fuga ou esquiva, animais ameaados expressam seu estado emocional atravs de movimentos, posturas e vocalizaes. Tais expresses servem para a comunicao com outros animais, inibindo predadores, ou

Figura 5.1. Precessos envolvidos nas reaes ameaa.

levando indivduos da mesma espcie a evitar o perigo ou a auxiliar o companheiro ameaado. Na espcie humana, a riqueza e variedade de expresso emocional, exercida
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em grande parte pela entonao da voz e mobilizao da musculatura facial, so muito grandes. As respostas comportamentais de medo so acompanhadas de intensas alteraes fisiolgicas. Durante o congelamento, por exemplo, ocorrem tremores musculares, irregularidade dos movimentos respiratrios, bater de dentes, piloereo, mico e defecao, ficando os olhos bem abertos e salientes (exoftalmia). Da mesma forma, a luta ou a fuga so precedidas e acompanhadas de alteraes cardiovasculares e respiratrias, que do o suporte autonmico necessrio para o intenso desempenho muscular que as caracteriza. Assim, h aumento da freqncia cardaca, elevao da presso sangnea arterial e aumento da irrigao dos msculos esquelticos, enquanto diminui o fluxo sangneo cutneo e visceral. H, ainda, aumento da ventilao pulmonar, determinado por movimentos respiratrios mais amplos e rpidos. As alteraes cardiovasculares descritas, bem como a dilatao pupilar e a diminuio da motilidade intestinal, so decorrentes da ativao do sistema nervoso simptico. Por sua vez, a defecao e a mico emocionais, que freqentemente acompanham a inibio comportamental, so sinais da ativao do componente complementar do sistema nervoso neurovegetativo, o sistema parassimptico. As alteraes neurovegetativas que acompanham o medo e a ansiedade no so importantes apenas do ponto de vista fisiolgico e comportamental. A percepo das respostas autonmicas parece acentuar a sensao de ansiedade, conforme sugeriram William James e Carl Lange, no sculo passado. Em contrapartida, admite-se que a atenuao dessas respostas, determinadas por drogas, possa aliviar a ansiedade. Este seria o principal mecanismo de ao do propranolol e de outros bloqueadores dos -adrenoceptores (ver seo 5.7), que aliviam estados de ansiedade nos quais manifestaes neurovegetativas so particularmente intensas. Por outro lado, descargas neurovegetativas exageradas, verificadas em pessoas particularmente suscetveis, ou manifestaes neurovegetativas que ocorrem fora de contexto ambiental que permita a descarga comportamental apropriada, podem gerar disfunes em rgos e sistemas perifricos, resultando nas chamadas doenas psicossomticas, tais como hipertenso arterial, isquemia do miocrdio, lcera gastrointestinal, asma brnquica e colite ulcerativa. No campo das alteraes hormonais, o medo e a ansiedade so condies estressantes e, assim sendo, acompanham-se da mobilizao do eixo hipfise-adrenal, denominada por Hans Selye sndrome geral de adaptao. Temos, assim, aumento dos
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nveis do hormnio adrenocorticotrfico ou ACTH no sangue, do que resulta a liberao de corticides adrenais. Tanto o ACTH como os corticides atuam sobre o SNC, modulando o comportamento emocional. Tambm so liberados pela hipfise, durante a reao de alarme, a prolactina e o hormnio do crescimento. Para o estudo experimental, tais alteraes fisiolgicas podem constituir-se em medidas objetivas da ansiedade. Assim, a freqncia cardaca, a presso arterial, a tenso da musculatura estriada e a condutncia eltrica da pele, que aumenta quando a epiderme umedecida pelo suor, representam algumas das medidas mais usadas para aferir o grau de ansiedade. Contudo, o valor de tais medidas relativo, uma vez que se encontram igualmente alteradas em condies diferentes da ansiedade. J do ponto de vista clnico, essas mesmas alteraes so encaradas como sinais de ansiedade, que se somam aos sintomas subjetivos para caracterizar os diferentes transtornos de ansiedade, descritos posteriormente. Assim, entre os sintomas de origem somtica, figuram dor de cabea e dor lombar, causadas pelo aumento de tenso muscular, palpitao, devido aos movimentos mais vigorosos e rpidos do corao, sudorese emocional, principalmente nas mos, sensao de bolo na garganta, devido maior tenso nos msculos do pescoo, nusea e vazio no estmago, alm de falta de ar e tontura, esta ltima conseqente hiperventilao. Entre os sintomas psicolgicos, constam hipervigilncia, dificuldade de concentrao e de conciliao do sono, bem como de apreenso e antecipao de infortnios. O limite entre ansiedade normal e patolgica difcil de estabelecer. Sabe-se que certo grau de ansiedade necessrio para um bom desempenho em tarefas cognitivas. Contudo, uma ansiedade exagerada pode ser inadequada, perturbando acentuadamente o desempenho. Neste caso, podemos falar de ansiedade patolgica. Este conceito ilustrado na Figura 5.2.

5.2. Classificao dos transtornos de ansiedade

A ansiedade patolgica freqentemente resultado de outras doenas, de natureza psiquitrica ou no. Trata-se, portanto, de ansiedade secundria. Porm, pode tambm ser a manifestao principal ou nica do quadro clnico, sendo ento denominada ansiedade primria. desta ltima que trataremos aqui. A classificao dos transtornos de ansiedade tem sofrido muitas modificaes nas
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ltimas dcadas. No incio do sculo, a ansiedade patolgica estava compreendida dentro do conceito genrico de neurose, onde tambm figuravam a histeria, os transtornos depressivos moderados e o transtorno obsessivo-compulsivo.

Figura 5.2. Relao entre ansiedade e desempenho.

Como exposto no Captulo 1, os critrios de classificao inicialmente empregados em Psiquiatria eram muito subjetivos, o que levava a acentuadas discordncias entre diferentes observadores. Tal fato dificultava o uso de classificaes psiquitricas em estudos controlados. Por isso, atualmente adotaram-se critrios mais operacionais, tanto no Cdigo Internacional das Doenas (CID) como, sobretudo, nas ltimas classificaes elaboradas pela Associao Psiquitrica Norte-americana, designadas pela sigla DSM, derivada do ttulo em ingls Diagnostic Statistical Manual. A Tabela 5.1. representa a verso revisada do terceiro OSM, conhecida como OSM-IV. As fobias so caracterizadas pelo medo exagerado e conseqente evitao de situaes mais ou menos especficas, tais como lugares pblicos (agorafobia), contatos sociais (fobia social), ou de determinados objetos, como aranhas, cobras, etc. (fobias simples). J o transtorno de pnico caracteriza-se pela ocorrncia repetida de ataques de pnico. Esses ataques so caracterizados por sbitos episdios de terror, acompanhados de intensas manifestaes autonmicas, tais como palpitao, dispnia, tremores

TABELA 5.1. CLASSIFICAO DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE SEGUNDO O DSM-IV Transtorno de pnico com agorafobia Transtorno de pnico sem agora fobia Agorafobia sem histria de transtorno de pnico Fobia especfica Fobia social Transtorno obsessivo-compulsivo Transtorno de estresse ps-compulsivo Transtorno de estresse ps-traumtico Transtorno de ansiedade generalizada Transtorno de ansiedade devido a uma condio mdica geral Transtorno de ansiedade induzida por substncia Transtorno de ansiedade no especificado

e tontura. O quadro geralmente acompanhado de ansiedade antecipatria - medo de ter novo ataque de pnico, bem como de comportamento de evitao mais ou menos generalizada de lugares onde um ataque pode ser muito constrangedor, em geral lugares pblicos (agorafobia). Assim, tambm diagnosticado o transtorno de pnico quando o paciente apresenta apenas um nico ataque de pnico, porm este seguido de medo persistente de ter outro ataque, com pelo menos um ms de durao. Embora a agorafobia esteja freqentemente associada a ataques de pnico, h casos em que se verifica agorafobia sem histria de ataques de pnico. Ao contrrio do transtorno do pnico, que tem carter episdico, na ansiedade generalizada verifica-se persistncia, por seis meses ou mais, de estado de apreenso constante, embora com intensidade flutuante, cuja causa no identificvel. geralmente acompanhado de tenso motora e hiperreatividade neurovegetativa. J no transtorno obsessivo-compulsivo, h recorrncia involuntria de idias, imagens ou impulsos repugnantes ou sem sentido (obsesso), que podem ser
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acompanhados da necessidade imperiosa de realizar comportamentos estereotipados ou rituais por exemplo lavar repetidamente as mos por acredit-las contaminadas - para aliviar a ansiedade (compulso). O transtorno de estresse ps-traumtico consiste em reviver experincias perturbadoras, seja em sonhos, seja como lembranas vvidas de imagens do passado, que invadem involuntariamente a conscincia - os chamados flashbacks. As manifestaes que se seguem experincia traumtica compreendem o transtorno de estresse agudo. Finalmente, o rtulo de transtorno de ansiedade no especificado reservado para as demais formas de ansiedade primria, que no se enquadram nas definies anteriores. H discordncia entre especialistas quanto precedncia dos ataques de pnico sobre a agorafobia. Para Isaac Marks, do Instituto de Psiquiatria de Londres, a agorafobia uma patologia primria, podendo estar associados a ela os ataques de pnico, bem como outros transtornos de ansiedade, ou mesmo transtornos afetivos. Outro ponto de discordncia o transtorno obsessivo-compulsivo. Embora a ansiedade seja manifestao proeminente neste quadro, o fundamental a incapacidade de controlar a intruso de pensamentos ou a emisso de comportamentos indesejados. A ansiedade seria, pois, secundria. Como no caso do transtorno do pnico, o transtorno obsessivo-compulsivo guarda estreita associao com estados depressivos. Assim, vrios autores julgam que a obsesso-compulso deve ser classificada

independentemente dos transtornos ansiosos e afetivos. Esta posio endossada pelo CID-10. Finalmente, alguns autores vem os transtornos depressivos e ansiosos como parte de um contnuo, que vai da ansiedade leve depresso melanclica. Uma evidncia em favor dessa posio, que de certa forma restaura o antigo conceito de neurose, est no efeito teraputico indiferenciado dos agentes farmacolgicos antidepressivos.

5.3. Epidemiologia dos transtornos de ansiedade

Mesmo antes da adoo dos critrios operacionais do DSM-III, os estudos epidemiolgicos acusavam alta prevalncia de fobias (7%) e de estados de ansiedade (2%-5%) na populao geral. Aps o advento do DSM-III, foram realizadas pesquisas em larga escala, principalmente nos Estados Unidos. Exemplo importante o

Epidemiological Catchment Area, que utilizou amostras superiores a 15.000 adultos, com idade a partir de 18 anos. Tais estudos mostram boa concordncia quanto prevalncia dos diferentes transtornos de ansiedade. A taxa de prevalncia, em perodo de 6 meses, foi estimada em 2,5%-6,4% para ansiedade generalizada, 0,6%-1,2% para transtorno de pnico, 2,7%-5,8% para agorafobia, cerca de 1,7% para a fobia social, 7,0% para fobias simples e 1,6% para transtorno obsessivo-compulsivo. Os transtornos de ansiedade ocorrem mais no sexo feminino que no masculino. Cerca do dobro dos pacientes acometidos de transtorno de pnico com agorafobia so mulheres. Os ataques de pnico comeam na adolescncia ou no incio da idade adulta, enquanto fobias simples e fobia social podem iniciar-se antes dessa fase. Ataques de pnico ocorrem freqentemente na populao. Assim, estudos realizados em estudantes secundrios de vrios pases tm acusado prevalncia anual de 30% a 60%. Porm, menos de 10% dessas pessoas desenvolvero transtorno de pnico, como definido pelo DSM-IV. Este ltimo manifesta-se principalmente a partir dos 26 anos, porm h casos de incio em idade mais avanada. Muitas vezes, h uma evoluo que culmina no transtorno do pnico, iniciando-se com "nervosismo", seguido de fobias limitadas, antes dos primeiros ataques de pnico. Aps vm evitao generalizada e, finalmente, depresso secundria, que se acentua progressivamente. Os transtornos de ansiedade esto uniformemente distribudos entre as categorias socioeconmicas, sendo que a agorafobia grave, por seu aspecto incapacitante, pode comprometer as habilidades do paciente.

5.4. Etiologia dos transtornos de ansiedade

Como nos demais transtornos psiquitricos, a ansiedade patolgica parece depender de interao entre predisposio e fatores ambientais precipitantes. A predisposio , em parte, determinada geneticamente, porm tambm por experincias marcantes que o indivduo tenha sofrido durante o desenvolvimento da personalidade. No caso dos transtornos de ansiedade, estudos populacionais sugerem participao de fatores genticos. Contudo, o peso do fator gentico parece ser bem menor do que na esquizofrenia e nos transtornos afetivos. Por outro lado, o carter familiar dos transtornos de ansiedade est bem estabelecido, sendo o risco de morbidade para os transtornos de ansiedade, como um todo, significativamente maior em parentes de

primeiro grau de pacientes ansiosos que em parentes de pessoas no-ansiosas. Um trabalho desse tipo foi realizado em 1978 por Noyes e cols., nos Estados Unidos, encontrando-se um risco mrbido de 18% para ansiedade neurtica em parentes de pacientes ansiosos, contra 3% nos parentes do grupo controle. Naturalmente, apenas estudos dessa natureza no comprovam a existncia de fator gentico, pois as diferenas assinaladas podem ser devidas a fatores ambientais comuns, partilhados no seio da famlia. Da a importncia de estudos que comparam gmeos monozigticos, possuindo 100% dos genes em comum, com dizigticos, que compartilham em mdia 50% deles, principalmente se eles foram criados por pais adotivos diferentes (ver Captulo 1). Ocorre que tais estudos tm revelado um quociente monozigtico: dizigtico de cerca de 2:1 para os transtornos de ansiedade, indicando influncia de fatores genticos. Contudo, necessrio lembrar que este quociente bem maior na esquizofrenia (3-4:1) e no transtorno afetivo bipolar (5-6:1). A propenso maior ansiedade ou ansiedade-trao, medida pela escala de neuroticismo do Inventrio de Personalidade Maudsley, tem distribuio normal na populao geral e est correlacionada com a ansiedade clnica. A esse respeito, um estudo finlands, com gmeos criados isoladamente, revelou concordncia de 25% para monozigticos contra 11% para dizigticos. Outros estudos comprovam a mesma tendncia, indicando, portanto, modesta influncia gentica. Porm, destacam influncia preponderante do ambiente familiar, principalmente do ambiente individual. Assim, quanto mais cedo os gmeos monozigticos so afastados um do outro, menor a concordncia verificada. Estudos genticos indicam haver distino entre diferentes tipos de transtornos de ansiedade. O componente hereditrio parece ser maior no transtorno do pnico, seguido das fobias e, finalmente, pelo transtorno obsessivo-compulsivo. No transtorno de ansiedade generalizada, h clara evidncia de transmisso familiar, porm no gentica. Assim, o estudo pioneiro de Crowe e cols., realizado em 1981 no estado norteamericano de Iowa, revelou risco mrbido de 31 % para parentes de primeiro grau de pacientes com transtorno de pnico, comparado com 4% para o grupo controle. No havia, porm, aumento de risco para transtorno de ansiedade generalizada, transtornos fbicos ou para depresso. Estudos familiares ulteriores confirmam a impresso de que o transtorno de pnico e o de ansiedade generalizada devem ser vistos separadamente. Para o transtorno de pnico, h evidncias preliminares indicando herana de natureza autossmica dominante (em contraste com a polignica) com penetrncia parcial. Este
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dado coerente com resultados de estudos moleculares, que apontam para ligao (linkage) entre transtorno de pnico e gene do cromossomo 16. Entretanto h muita controvrsia a respeito desse tipo de estudo, quando aplicado a transtornos psiquitricos. Em contrapartida, fatores cognitivos podem ser importantes no tratamento do pnico. Nesse sentido, Beck e cols. mostraram que pacientes com esse quadro apresentam vis seletivo da ateno e da memria, que esto voltadas

predominantemente para estmulos que sinalizam perigo. Tais pacientes tambm prestam ateno exagerada aos estmulos interoceptivos gerados pela ativao do sistema nervoso neurovegetativo. Alm disso, tendem a interpretar, de modo catastrfico, alteraes benignas desses sinais corporais. A importncia desse fator pode ser aquilatada pela eficcia de terapias cognitivas, visando modificar a maneira com que o paciente interpreta sinais corporais, demonstrada por estudos bem controlados. Efeitos positivos podem ser igualmente conseguidos por meio de tratamentos farmacolgicos, como ser discutido mais adiante. Fatores biolgicos tambm parecem existir nas fobias. Assim, objetos e situaes comumente encontrados na clnica - altitude (acrofobia), lugares fechados (claustrofobia), sangue (eritrofobia), objetos pontiagudos, animais peonhentos - so os mesmos em diferentes culturas, e no variam ao longo da Histria. Alm disso, no correspondem aos riscos mais comuns hoje em dia, tais como atropelamentos, assaltos ou acidentes de trabalho. Na realidade, lembram perigos ancestrais, experimentados por homindeos primitivos, nas condies de vida existentes por ocasio da origem de nossa espcie como entidade zoolgica. De fato, estudos etolgicos mostram claramente que cada gnero animal possui medos inatos aos predadores naturais e outros perigos ambientais invariantes. Uma discusso aprofundada desse assunto pode ser encontrada no livro de Isaac Marks Fears, Phobias and Rituais, publicado em 1990. O autor sugere que as fobias simples so exageros de medos naturais da espcie humana. Mesmo a fobia generalizada ou agorafobia vista por Marks como derivada do temor que animais territoriais experimentam quando ultrapassam os limites do territrio definido, em funo de suas necessidades alimentares e de reproduo. J a fobia social pode ter origem no medo natural de ser observado atentamente, prevalente na quase totalidade das espcies animais. De fato, olhar fixamente pode ser o preldio de um ataque por parte de predador ou de animal dominante da mesma espcie. Coerentemente, estudos genticos com pacientes fbicos evidenciaram transmisso familiar, porm em grau varivel conforme o tipo de fobia. Assim, estudo
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sueco recente verificou que 68% dos pacientes com eritrofobia tinham parentes com o mesmo transtorno. O valor caa para 25% na fobia ao dentista. Estudos com gmeos tambm evidenciam grau mais acentuado de hereditabilidade nas fobias sociais, relativas natureza, animais e hospitais, mdicos ou sangue, do que no medo de separao e na agorafobia. Esses fatos no excluem, de modo algum, influncias ambientais. A prpria resposta teraputica testemunho disso, uma vez que o tratamento mais eficaz das fobias consiste na exposio prolongada situao ou ao objeto temido. Trata-se, portanto, de procedimento baseado nos princpios da aprendizagem. Em contrapartida, o tratamento farmacolgico somente mostra-se eficaz no caso da fobia social, que responde bem aos inibidores da monoaminoxidase e inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ver seo 5.6.2). Quanto ao transtorno obsessivo-compulsivo, Judith L. Rapoport, do Instituto de Sade Mental dos Estados Unidos, props que rituais compulsivos podem ter raiz nos padres fixos de ao, descritos pelos etologistas. Por exemplo, os rituais de limpeza os mais comuns nos transtornos obsessivo-compulsivos - podem ser vistos como exagero do comportamento de autolimpeza ou grooming, verificado em todas as espcies animais. As compulses melhoram com terapia comportamental, consistindo na exposio situao repugnante, somada contenso do comportamento compulsivo. Porm, a farmacoterapia com agentes que bloqueiam a recaptao de serotonina tambm eficaz. J as idias obsessivas so abordadas atravs de psicoterapias cognitivas. Em termos de hereditariedade, estudos de gentica populacional encontram evidncias positivas, porm no especficas, uma vez que h sobreposio da obsesso-compulso com depresso maior e outros transtornos de ansiedade. No caso da ansiedade generalizada, fatores ambientais parecem ser

predominantes. Por exemplo, um estudo revelou incidncia desse transtorno em 20% dos parentes de primeiro grau de pacientes ansiosos, contra 4% nos parentes dos noansiosos. Porm, outro estudo, em irmos gmeos, mostra praticamente a mesma freqncia entre pares de gmeos monozigticos (17%) e dizigticos (20%). Por outro lado, foi encontrada ocorrncia muito maior de experincias traumticas durante a infncia, no seio da famlia, em probandos com transtorno de ansiedade generalizada, quando comparados com probandos portadores de transtorno de pnico. A ansiedade generalizada responde tanto psicoterapia como farmacoterapia.
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Portanto, pode-se concluir que na gnese dos transtornos de ansiedade verifica-se complexa interao entre fatores genticos e ambientais, a includos os de natureza sociocultural.

5.5. Neuroanatomia da ansiedade

Como salientamos no incio deste captulo, as razes biolgicas da ansiedade acham-se nas reaes de defesa que os animais exibem em resposta a estmulos ou situaes de perigo. Embora a natureza dos sinais de ameaa, bem como a topografia dos comportamentos de defesa variem com a espcie ou o gnero animal, algumas estratgias padronizadas so adotadas, em funo dos diferentes nveis de ameaa com que o animal se defronta no meio ambiente. A Tabela 5.2 faz referncia a trs das estratgias bsicas de defesa. A mesma tabela enumera algumas estruturas do SNC que foram implicadas nos comportamentos defensivos. Em primeiro lugar, destacam-se o sistema septohipocampal e a amgdala, que serviriam de interface entre o neocrtex e o sistema lmbico subcortical. Ambas as estruturas recebem densas projees do crtex temporal polimodal, que onde se verifica a sntese das informaes colhidas pelos diferentes sistemas sensoriais, criando uma representao atual do mundo exterior. Eles tambm recebem informaes sensoriais de natureza olfativa e interoceptiva (proveniente das vsceras) diretamente, sem passar pela anlise e sntese neocorticais. Alm TABELA 5.2. NVEIS DE DEFESA, ESTRUTURAS CRTICAS E EMOES ASSOCIADAS Perigo Comportamento cauteloso SNC Amgdala/Septohipocampo (S-H) Ncleo mediano de Hipotlamo medial rafe/S-H Periaquedutal Potencial Investigao Distal Imobilidade tensa Proximal Ameaa/Luta/Fuga

Periquedutal ventral dorsal Emoo Ansiedade Medo Raiva/Pnico

disso, como demonstraram LeDoux e cols. na Universidade de Nova York, estmulos condicionados aversivos, de natureza auditiva ou visual, podem alcanar a amgdala por
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duas vias paralelas - uma passando pelos ncleos especficos do tlamo e pelo neocrtex e outra, mais direta, pelos ncleos inespecficos do tlamo medial. Segundo Jeffrey A. Gray, do Instituto de Psiquiatria de Londres, uma das funes do sistema septo-hipocampal a de comparar a sntese dos dados sensoriais atuais, que o hipocampo recebe do crtex entorrinal pela via perfurante, com as predies geradas pelo circuito de Papez. Essas predies levam em conta memrias armazenadas em diversos locais do SNC, bem como planos de ao gerados pelo crtex pr-frontal. Quando h coerncia entre as duas representaes, o sistema septohipocampal continuaria a executar sua tarefa de conferidor. Entretanto, quando detecta discrepncia entre o esperado e o acontecido, o sistema septohipocampal passa a funcionar na modalidade "controle". Nesse caso, ele gera inibio comportamental, aumenta o nvel de vigilncia e dirige a ateno do animal para possveis fontes de perigo. Tal estado identificado por Gray com a ansiedade. Apoiando essa tese, estudos realizados em diversos laboratrios evidenciaram que leses do septo e/ou do hipocampo, em animais de laboratrio, tiveram efeitos em diferentes testes experimentais envolvendo punio ou frustrao, que se assemelham aos dos medicamentos ansiolticos clssicos - benzodiazepnicos (BZD), barbitricos e etanol (ver seo 5.6.1). Alm da novidade, outros estmulos que desencadeiam a inibio

comportamental so os sinais inatos e condicionados de perigo. Entretanto, parece improvvel que eles sejam reconhecidos apenas pelo sistema septohipocampal. certo que ambientes fsicos ou contextos requerem o hipocampo. Isto, inclusive, corrobora a hiptese, formulada por John O'Keefe e Lynn Nadei, de que o hipocampo elabora um mapa espacial. Porm, estmulos discretos ou cues parecem ser processados diretamente pela amgdala. Como a amgdala e o hipocampo intercomunicam-se por vias polissinpticas, os sinais ambientais de perigo, vindos ou no pelo hipocampo, acabam chegando amgdala. H fortes evidncias experimentais e clnicas indicando ser justamente na amgdala que os sinais de perigo ganham colorido afetivo, bem como avaliado o grau de ameaa que eles representam para o organismo. Por sua vez, partem da amgdala vias nervosas que se projetam sobre estruturas lmbicas profundas, como o hipotlamo e a matria cinzenta periaquedutal (MCP) do mesencfalo. Muitos resultados indicam que estas ltimas programam as manifestaes comportamentais, hormonais e

neurovegetativas das reaes de defesa. Assim, para autores como LeDoux e Mishkin, a
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amgdala exerceria o papel de interface cognitivo-afetiva. Alm de emprestar conotao afetiva s percepes, a amgdala influenciaria a gravao e evocao de memrias, levando em conta seu colorido emocional. Apoiando essa hiptese, numerosos resultados experimentais tm mostrado que leses da amgdala atenuam reaes a estmulos condicionados e incondicionados que sinalizam perigo. Alm disso, demonstrou-se que a injeo de drogas ansiolticas, diretamente no interior da amgdala, reproduz o efeito da administrao sistmica dos mesmos agentes farmacolgicos em testes de conflito, tidos como modelos animais de ansiedade (ver seo 5.6.2). J em seres humanos, descargas epilpticas localizadas na amgdala, ou a estimulao eltrica da mesma estrutura, no decurso de neurocirurgias estereotxicas, despertam estados de medo intenso. O conceito de nveis de defesa a que j nos referimos provm da anlise etoexperimental do comportamento do rato, realizada por Robert e Caroline Blanchard, na Universidade do Hava. O primeiro nvel o determinado por situaes potencialmente perigosas, seja porque so novas, seja porque o animal j tenha se defrontado anteriormente com um perigo real, no mesmo ambiente. Nessas circunstncias, o rato exibe comportamento exploratrio cauteloso, que o casal Blanchard denominou risk assessment behavior. Esta expresso pode ser traduzida como "comportamento de avaliao de risco". Para estud-lo em colnias de ratos, o casal Blanchard desenvolveu ambiente experimental, constitudo de rea central descoberta, onde os animais podiam encontrar alimento e gua. Essa arena era circundada por galerias fechadas, onde os ratos viviam e podiam se esconder em ocasies de perigo. Algumas aberturas, por onde apenas um animal podia passar, davam acesso arena. Uma vez familiarizados com o ambiente, os ratos moviam-se com desembarao pela arena, quando desejavam buscar gua ou alimento. Nessas condies, um gato era colocado na arena por certo tempo, sendo depois removido. Os ratos no s se escondiam rapidamente nos corredores, quando o gato estava presente, como l permaneciam por longo tempo aps a remoo do predador. S ento o rato que ocupava a posio social dominante na colnia comeava a explorar novamente a arena. Ao faz-lo, mantinha o corpo distendido, com o ventre rente ao solo, avanando e recuando a cabea, repetidamente. este padro de comportamento que foi definido como risk assessment. Quando ousava entrar na arena o animal evitava o centro, ficando o mais prximo possvel das aberturas, por onde fugia rapidamente ao menor estmulo. Progressivamente, a conduta do rato dominante e dos demais membros da colnia
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voltava ao normal. As estruturas neurais responsveis pelo risk assessment no foram ainda delimitadas. Entretanto, uma hiptese atraente a de que o sistema septo-hipocampal, funcionando na modalidade denominada por Gray de "conferidor", seja responsvel por este tipo de comportamento defensivo. Quando os sinais de perigo tornam-se explcitos, porm encontram-se distantes, a reao tpica a imobilidade tensa. Esta tambm ocorre em ambientes fechados que tenham sido associados a eventos aversivos. Tal o caso da conhecida resposta emocional condicionada do rato, freqentemente usada como ndice de medo no laboratrio. Uma variante desse paradigma experimental o teste de supresso condicionada. Nele, a inibio motora induzida pelo estmulo condicionado aversivo medida pelo grau da supresso de um comportamento instrumental, como o de pressionar uma alavanca para obteno de alimento ou gua. Como era de se esperar, os medicamentos ansiolticos clssicos atenuam a supresso condicionada, embora de modo menos consistente que a supresso de respostas determinadas pela punio (ver seo 5.6.2). Tambm no se conhece muito bem o substrato neural da inibio comportamental. Recentemente, porm, Fanselow e cols., trabalhando na Universidade da Califrnia, mostraram que leses da parte ventral da MCP do rato aboliam a resposta de congelamento produzida por estmulo condicionado aversivo, representado por um ambiente fechado, onde o rato tinha recebido choques eltricos. Ao contrrio, leses circunscritas MCP dorsal no afetavam esse comportamento. Assim, a MCP ventral parece participar da integrao da inibio comportamental defensiva. Por outro lado, sabe-se que leses do septo-hipocampo resultam em uma acentuada desinibio do comportamento locomotor e exploratrio. Alm disso, foi verificado em nosso laboratrio que a estimulao da via serotoninrgica, originria no ncleo mediano da rafe, e inervando preferencialmente o septo-hipocampo, determina inibio

comportamental intensa, chegando mesmo ao congelamento. Esta acompanhada de defecao e outras alteraes neurovegetativas caractersticas da resposta emocional condicionada do rato (ver tambm seo 5.6.2). Contudo, a mesma estimulao no era aversiva, pois o animal no revelava sinais de medo da situao experimental, uma vez cessado o estmulo aplicado no ncleo mediano da rafe. Acresce que a estimulao eltrica da MCP dorsal gera intensa reao de congelamento, antes de desencadear a fuga. Assim, uma possibilidade que merece ser investigada a de que existe uma via
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nervosa partindo da MCP dorsal e inervando o ncleo mediano da rafe. Esta via passaria pela MCP ventral, o que pode explicar os resultados relatados por Fanselow. Uma variante da resposta de congelamento a inibio tnica ou "fingir-se de morto", freqente entre as aves, podendo tambm ocorrer em alguns mamferos, como o coelho e a cobaia. O substrato neural dessa ltima reao tem sido pouco estudado, embora haja indcios apontando para a MCP. Quando o perigo est muito prximo, o animal reage com posturas e vocalizaes ameaadoras, quando se trata de espcie cujo talhe, garras e dentes possam despertar temor no atacante, evitando a agresso. Porm, no caso de a espcie ser menos bem dotada, ou de a ameaa no refrear o ataque do agressor, ocorre a fuga. Finalmente, quando esta for impossvel, resta a luta defensiva. Tanto no que diz respeito topografia das respostas como em relao s manifestaes neurovegetativas concomitantes, a luta defensiva difere bastante da agresso ofensiva, que ocorre quando o animal dominante ataca o subordinado, da mesma espcie. O sistema neural responsvel pelas manifestaes comportamentais e neurovegetativas da defesa ativa bem conhecido, sendo representado pela matria cinzenta que margeia o terceiro ventrculo, no diencfalo, bem como o aqueduto do mesencfalo. Este sistema cerebral foi descoberto na dcada de 40 por R. Hess e cols., em Zurique, utilizando, pela primeira vez, a estimulao eltrica subcortical. Hess verificou que a estimulao eltrica, aplicada no hipotlamo do gato, desencadeava quadro de defesa afetiva, em tudo semelhante provocada pela confrontao com ameaas naturais, tais como a presena de um co ou a aproximao da mo enluvada do experimentador. Esta reao de defesa caracteriza-se por postura ameaadora, composta de dorso arqueado, cauda levantada, piloereo, abaixamento das orelhas, intensa dilatao pupilar e abertura da boca, com emisso de grunhido ou silvado, seguida de ejeo de saliva. Se no aplacada, a reao culmina em ataque defensivo, caracterizado por mordidas e arranhes violentos. Havendo, contudo, possibilidade de fuga, esta ltima pode ocorrer. Tal fato evidencia que tanto a ameaa como o ataque so motivados pelo medo. Contrastando com a agresso defensiva, um gato dominante ataca o invasor de seu territrio silenciosamente, com o dorso alongado, tendo os plos alisados, as orelhas levantadas e apresentando miose acentuada em vez de midrase. Os seguidores de Hess verificaram que a resposta de defesa afetiva podia tambm ser obtida pela estimulao eltrica da MCP dorsal e da amgdala. Neste ltimo caso, porm, as caractersticas so diferentes, havendo perodo de latncia de vrios
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segundos entre o incio da estimulao e o da reao de defesa, bem como persistncia desta ltima aps cessado o estmulo. Esses resultados indicam ser a amgdala estrutura antes moduladora do que executora da defesa afetiva. Outros grupos de pesquisadores, sobretudo o liderado por S.M. Hilton, na Universidade de Birmingham, mostraram que a estimulao das reas de defesa desencadeava acentuadas alteraes cardiovasculares, consistindo em elevao da presso arterial, taquicardia, vasoconstrio nos territrios da pele e das vsceras, e vasodilatao nos msculos estriados. Essas mudanas, associadas hiperventilao, do sustentao aos comportamentos vigorosos de fuga ou luta. Assim sendo, o conjunto dessas alteraes denominado de reao neurovegetativa de defesa. H inmeras evidncias experimentais indicando que a MCP dorsal a via final comum da reao de defesa afetiva. Assim, verificou-se que a leso da MCP bloqueia a reao de defesa evocada a partir do hipotlamo, enquanto a reao obtida a partir da MCP persiste, mesmo aps a destruio do hipotlamo. No animal ntegro, ambas as estruturas devem funcionar coordenadamente, pois h abundantes conexes nervosas ligando o hipotlamo e a MCP, em ambos os sentidos. No rato, em que a resposta evocada principalmente a fuga, Fanselow e col. mostraram que a leso da regio dorsal da MCP abolia a fuga dos choques nas patas, sem afetar o congelamento provocado pelo estmulo condicionado aversivo. Trata-se, pois, de um resultado complementar ao determinado pela leso da MCP ventral. Fanselow, bem como outros grupos de pesquisadores verificaram, ainda, que as duas estratgias de defesa coordenadas pela MCP eram acompanhadas de formas diferentes de hipoalgesia opiide, no caso do congelamento, e no-opiide, associada fuga. Tal diminuio da sensibilidade dolorosa tem claro valor adaptativo, impedindo que respostas dor, causada por leses ocorridas durante a fuga ou o combate, interfiram com os comportamentos defensivos. O conhecimento do substrato neural da defesa afetiva tem se aprofundado, ultimamente, graas aos estudos realizados por Bandler e cols., na Austrlia, utilizando microinjeo de aminocidos excitatrios, como o cido glutmico, em regies identificadas originalmente pela estimulao eltrica. Tais aminocidos estimulam apenas corpos celulares e dendritos, sem afetarem fibras nervosas de passagem, tal como faz a estimulao eltrica. Assim, Bandler e cols. mostraram que a MCP contm grupos neuronais que comandam a reao de defesa, formando duas colunas longitudinais. Porm, no hipotlamo, os neurnios de defesa parecem estar mais
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dispersos, ou mesclados com interneurnios inibitrios, pois apenas com injeo do cido canico, que inativado muito lentamente no SNC, foi possvel evocar a reao de defesa no rato. Este ltimo resultado foi obtido em nosso laboratrio. Tanto na MCP como no hipotlamo, a reao de defesa tambm pode ser desencadeada por drogas que diminuem a inibio nervosa, mediada pelo neurotransmissor cido gama-aminobutrico ou GABA. Como os ansiolticos BZD intensificam tal inibio, no de estranhar que experimentos realizados em nosso laboratrio tenham mostrado que a injeo de clordiazepxido ou midazolam, diretamente no interior da MCP dorsal, aumentava o limiar da corrente eltrica capaz de induzir fuga pela estimulao dessa regio. O mesmo efeito foi provocado pela injeo local de barbiturato, pentobarbital, bem como do prprio GABA. Estes ltimos resultados implicaram o sistema periventricular na ansiedade e no modo de ao dessa classe de ansiolticos (ver seo 5.6.1.). Schmitt e cols., trabalhando em Estrasburgo, mostraram haver diferenas importantes entre o comportamento de fuga induzido por antagonistas do GABA no hipotlamo medial e na MCP dorsal. Colocando ratos numa arena circular cercada por parede transparente, esses autores verificaram que, quando a injeo de tais compostos era feita no hipotlamo, os animais locomoviam-se rapidamente ao longo da parede, como que em busca de sada. Muitas vezes saltavam sobre a borda, fugindo da arena. Este comportamento bem orientado contrastava com o que se observava aps injeo dos antagonistas do GABA no interior da MCP dorsal. Neste caso, os animais ficavam tensos e imveis durante algum tempo e, alternando com resposta de congelamento, corriam desabaladamente, sem direo aparente. Tambm saltavam verticalmente, at cerca de 70 cm de altura, igualmente desorientados. Podemos relacionar a fuga orientada com o medo, e a segunda com o pnico (Tabela 5.2). A propsito, Nashold e cols., nos Estados Unidos mostraram que a estimulao eltrica da MCP dorsal em pacientes neurocirrgicos provoca fortes sensaes de medo, pavor e morte iminente, acompanhadas de intensas manifestaes neurovegetativas. O quadro descrito por Nashold e cols. lembra ataque de pnico. Como a MCP recebe informaes sensoriais interoceptivas, bem como colaterais da via dolorosa mais primitiva

(paleoespinotalmica), possvel que esta estrutura seja responsvel pela programao de reaes extremas a estmulos lesivos incondicionados, ou que ameacem diretamente a sobrevivncia, como, por exemplo, a asfixia (ver tambm seo 5.6.2). Quanto ao hipotlamo, no podemos esquecer que essa estrutura capaz de
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mobilizar alteraes endcrinas que acompanham as reaes de defesa, como liberao de ACTH, prolactina, endorfinas, entre outros hormnios. Ele o faz por intermdio de ligaes com a hipfise anterior, via sistema portahipofisrio, e, mais diretamente, com a hipfise posterior, por vias neurossecretrias. A Figura 5.3 representa esquematicamente a atuao das estruturas nucleares do sistema cerebral de defesa. Quando uma interao agressiva se d entre animais da mesma espcie, a luta normalmente evitada, ou pelo menos contida, porque um dos oponentes exibe posturas submissas, sinalizando derrota. Tais posturas inibem ulteriores ataques por parte do animal vitorioso.

Figura 5.3. Principais estruturas cerebrais responsveis pelas reaes de defesa.

Em animais sociais, tais intercmbios servem para estabelecer hierarquias, prevenindo agresses incapacitantes e mesmo mortais. No obstante sua importncia adaptativa, pouco ou nada se sabe a respeito das estruturas neurais responsveis pela submisso. Por outro lado, muitas das conseqncias fisiolgicas da submisso so conhecidas, como analgesia e reduo dos nveis do hormnio masculino, testosterona. Como conseqncia desta ltima, h reduo ou abolio do comportamento sexual do macho, que no se reproduz, a menos que se mude para uma colnia onde sua condio social seja superior. No caso do ser humano, sobretudo nas condies de vida civilizada, constata-se que as causas mais comuns de ansiedade no so de natureza biolgica, isto , ataques de predadores, perigos naturais, ou objetos e situaes sinalizadoras de dor. Na verdade, ficamos ansiosos em funo de comunicaes simblicas, verbais ou no, interpretadas luz de conceitos, crenas e valores formulados por uma comunidade sociocultural. Angustiamo-nos tambm, freqentemente, quando nossos projetos ameaam falhar. Do
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ponto de vista neuroanatmico, essas funes, tipicamente humanas, so executadas nas reas verbais do crtex frontal (Broca) e temporal (Wernicke). Requerem tambm o crtex pr-frontal, particularmente desenvolvido em nossa espcie. Esta ltima regio guarda estreita relao com o sistema lmbico subcortical, tanto recebendo informaes sobre seu estado, como influenciando seu funcionamento. De fato, h claras evidncias neurocirrgias implicando o crtex pr-frontal na ansiedade humana. Primeiro, foram as lobotomias e leucotomias que tornavam calmos pacientes extremamente ansiosos. Porm, este efeito acompanhado da perda de funes tipicamente humanas, como planejar o futuro e assumir responsabilidades. Por esse motivo, tais cirurgias foram proibidas em todos os pases do mundo. Porm, so ainda empregadas cirurgias mais restritas, afetando feixes nervosos especficos, que comunicam o crtex pr-frontal com estruturas lmbicas subcorticais. Tais intervenes mostraram-se igualmente capazes de reduzir estados de ansiedade intratveis por outras tcnicas, porm sem causarem danos maiores personalidade. Assim, podemos concordar com a proposta de Gray, de que, alm da "campainha de alarme" puramente biolgica, haveria, no ser humano, outra acionada por "filtro" simblico, representado pelas reas da palavra e pelo crtex prfrontal.

5.6. Neurotransmissores e ansiedade

Vrios neurotransmissores tm sido implicados na ansiedade. Entre eles figuram aminas biognicas, como a noradrenalina, a serotonina e a dopamina, aminocidos, como o GABA e a glicina, peptdeos, como o fator de liberao da corticotrofina ou CRF, o ACTH e a colecistocinina ou CCK, e esterides, como a cortcosterona. Focalizaremos principalmente o GABA e a serotonina ou 5-HT, cujo papel nos transtornos de ansiedade e na ao dos medicamentos ansiolticos est bem fundamentada.

5.6.1. Sistema GABA-benzodiazepnico A participao do GABA, na ansiedade foi aventada em conseqncia do estudo do mecanismo de ao dos benzodiazepnicos (BZD), ansiolticos introduzidos na prtica mdica no incio dos anos 60. Ensaios clnicos bem controlados, assim como larga experincia clnica, revelaram que tais compostos so eficazes, sobretudo no

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transtorno de ansiedade generalizada, alm de possurem baixssima toxicidade e menor capacidade de produzir dependncia em relao aos seus antecessores, os barbitricos. A descoberta da ao ansioltica dos BZD ocorreu nos fins da dcada de 50. Trabalhando com compostos 1,4-benzodiazepnicos, sintetizados por Sternbach, o farmacologista norte-americano Randall realizou uma srie de estudos em animais de laboratrio. Chamou sua ateno a capacidade revelada por um desses compostos, o clordiazepxido, de amansar macacos do gnero Cynomolgus, que so muito ferozes. Tal propriedade, aliada a outros efeitos verificados em modelos animais sobre ansiedade, levaram Randall a sugerir que o clordiazepxido poderia ter potencial teraputico no homem. Esta sugesto foi logo comprovada em ensaios clnicos do tipo duplo-cego. Verificou-se, tambm, que as propriedades farmacolgicas do

clordiazepxido eram compartilhadas por uma famlia de derivados de BZD, dentre os quais destaca-se o diazepam, at hoje o mais usado em teraputica. Alm da ao ansioltica, os BZD possuem outras propriedades farmacolgicas importantes, que encontram aplicaes clnicas. Assim, so hipnticos em doses mais elevadas que as ansiolticas, produzem relaxamento parcial da musculatura estriada ou voluntria e melhoram certas manifestaes da epilepsia. Em contrapartida, causam ataxia, ou seja, incoordenao motora, e instabilidade da marcha. Os BZD podem causar amnsia antergrada, isto , perda da memria de eventos ocorridos durante o perodo em que exercem sua ao, sobretudo quando administrados em doses elevadas. Embora pouco txicos, quando ingeridos isoladamente, os BZD acentuam efeitos do etanol e de outros depressores do SNC, podendo provocar acidentes de trnsito, alm de aumentarem consideravelmente o risco de intoxicao letal causada por esses agentes. Os efeitos sedativo, atxico e relaxante muscular sofrem tolerncia rpida, isto , diminuem progressivamente com o uso continuado dos BZD, ao contrrio do efeito ansioltico e do anticonvulsivante, que so mais persistentes. A importncia dessas propriedades farmacolgicas levou intensa busca de conhecimento sobre o mecanismo de ao dos BZD. Em nvel molecular, um passo fundamental foi dado em 1977, quando Squires e Braestrup, em Copenhague, e Mhler e Okada, em Basilia, constataram a existncia de macromolculas proticas situadas na membrana de neurnios cerebrais, que se combinavam especificamente com as molculas dos BZD. Foi demonstrada correlao positiva, altamente significativa, entre a potncia de diferentes BZD em produzir efeitos farmacolgicos, inclusive o ansioltico, e a afinidade para se combinarem, in vitro, com estes stios de ligao
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especfica. Tal correlao indica que eles intermedeiam os efeitos dos BZD, comportando-se como verdadeiros receptores farmacolgicos. Outro passo fundamental para a compreenso do mecanismo de ao dos BZD foi dado por Haefely e cols., em Basilia, quando verificaram que tais compostos intensificavam aes do GABA no SNC. Sabe-se que o GABA o principal transmissor

Figura 5.4. Representao esquemtica de terminao GABArgica, destacando o complexo molecular ps-sinptico constitudo por cinco subunidades que delimitam um canal de cloro. O receptor GABAA e o receptor benzodiazepnico esto situados em diferentes subunidades, que interagem entre si por mecanismos alostricos.

inibitrio do SNC, modulando diversos sistemas funcionais. Evidncias neuroqumicas, colhidas por Costa e cols., nos Estados Unidos, indicam que os BZD acentuam aes do GABA em nvel ps-sinptico, aumentando a afinidade dos receptores do tipo GABAA pelo neurotransmissor (Figura 5.4). Ao semelhante, porm efetuada por mecanismos diferentes, exercida pelos barbituratos e pelo etanol, cujo perfil farmacolgico muito semelhante ao dos BZD. Como os BZD so molculas artificiais, obtidas por sntese qumica, a presena de receptores BZD no SNC levanta forte suspeita da existncia de substncias
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elaboradas pelo prprio SNC, que atuam sobre eles, regulando estados de ansiedade normais ou patolgicos. Seriam agentes ansiolticos ou ansiognicos endgenos se atuassem como agonistas diretos ou como agonistas inversos, respectivamente. Muitos candidatos a ligantes naturais dos receptores BZD tm sido isolados do crebro de mamferos, inclusive o ser humano. Entre eles figuram compostos de natureza protica, como o "fator inibidor da ligao dos BZD". Essas substncias foram identificadas por Guidotti e Costa, nos Estados Unidos, que tambm demonstraram suas propriedades ansiognicas e pr-convulsivantes, quando administradas em animais de laboratrio. Importante, tambm, foi a identificao, por De Robertis e cols., na Argentina, de substncia de estrutura carbolnica, em extratos de crebro bovino, que apresenta propriedades de agonista inverso de BZD. Porm, o que tem despertado maior interesse o isolamento de molculas com estrutura molecular benzodiazepnica, tais como o diazepam e o desmetil-diazepam, do SNC de mamferos. Este trabalho foi realizado pelo neurocientista espanhol Angel de Blas e cols., trabalhando nos Estados Unidos. Duas possibilidades, no mutuamente exclusivas, foram aventadas para explicar a presena de BZD no crebro: a absoro, pelo trato gastrointestinal, de BZD existentes em nutrientes ou produzidos por bactrias intestinais, e a sntese de BZD pelo tecido nervoso. A primeira apoiada pela deteco de quantidades pequenas de BZD em vrios cereais bem como no leite de vaca e mesmo de mulher. Tambm foi demonstrado que bactrias intestinais de bovinos sintetizam molculas de BZD. Contudo, as mesmas molculas foram detectadas em culturas de neurnios, demonstrando que essas clulas podem sintetizar BZD. Nesse caso, os BZD poderiam funcionar como neurotransmissores. De fato, trabalhos em colaborao realizados pelo grupo de pesquisadores brasileiros liderados por Ivan Izquierdo e o grupo de Jorge Medina de Buenos Aires, mostraram resultados sugestivos de que BZD endgenos so liberados no hipocampo, septo e amgdala de ratos submetidos a testes de aprendizagem e memria, sobretudo os de natureza aversiva. Embora tais evidncias indiquem claramente que o sistema GABA-BZD participa da regulao da ansiedade, falta delimitar quais os sistemas neuronais envolvidos. Isto porque os receptores BZD e o GABA so ubiqitrios no SNC, afetando diversos sistemas funcionais. Assim, por exemplo, provvel que os neurnios GABArgicos do cerebelo participem da regulao do equilbrio e, portanto, estejam envolvidos no efeito atxico dos ansiolticos BZD. No caso do efeito ansioltico, evidncias experimentais apontam para a amgdala. Entre estas, Hodges e cols., em
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Londres, mostraram que a microinjeo de BZD na amgdala, bilateralmente, facilita comportamentos suprimidos por punio. Mais ainda, mostraram que esse efeito anticonflito, quando produzido pela injeo sistmica de BZD, era antagonizado pela injeo bilateral do antagonista BZD competitivo, flumazenil, no complexo amigdalide. Assim, certos ncleos da amgdala, em particular o lateral e o basolateral, que so os mais ricos em receptores BZD, parecem constituir-se no principal stio da ao ansioltica dos BZD. Portanto, possvel que o sistema GABA-BZD da amgdala regule a ansiedade e a memria emocional. Conforme ser discutido na seo seguinte, a amgdala e o teste de conflito parecem estar mais relacionados com o medo condicionado e, na patologia, com o transtorno de ansiedade generalizada, suscetvel aos medicamentos BZD. Enquanto isso, a MCP estaria predominantemente envolvida no medo incondicionado e no transtorno do pnico. A MCP possui receptores BZD, embora em concentraes bem menores que as verificadas na amgdala. Alm disso, resultados obtidos por ns, em colaborao com Francisco S. Guimares, evidenciaram que a microinjeo ele BZD na MCP tem efeito ansioltico no labirinto em cruz-elevado. Este modelo animal de ansiedade, desenvolvido por Handley e cols., em Birmingham, vale-se do medo inato que tem o rato de situaes em que se acha desprotegido. plausvel, portanto, que a MCP possa ser o local de ao de certos compostos BZD potentes, que so eficazes no transtorno do pnico, quando administrados em doses elevadas, por perodos prolongados.

5.6.2. Papel da 5-HT na ansiedade Muitos estudos experimentais sobre a ao dos ansiolticos tm utilizado o teste de conflito ou de punio, mencionado anteriormente. Neste modelo animal de ansiedade, uma resposta instrumental, como a de pressionar uma alavanca no rato, ou a de bicar um disco no pombo, mantida pela apresentao contnua ou intermitente de recompensa (gua, alimento), mas ao mesmo tempo suprimida pela aplicao de estmulo nocivo, em geral um choque eltrico moderado. Caracteristicamente, agentes ansiolticos facilitam comportamentos suprimidos por punio, em ampla faixa de doses, enquanto outras classes de compostos psicoteraputicos, como antidepressivos, psicoestimulantes e opiides, no o fazem. Foi utilizando testes de conflito que foram obtidos os primeiros resultados implicando a 5-HT na ansiedade. Verificou-se, assim, que drogas ou leses
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neurotxicas que diminuem a atividade da 5-HT facilitam o comportamento punido, tal como os ansiolticos. Por sua vez, tratamentos farmacolgicos que aumentam a atividade da 5-HT tendem a acentuar a supresso de respostas punidas. Desse modo, quando o pesquisador norte-americano Larry Stein e cols verificaram que um composto da classe dos BZD diminua a taxa de renovao da 5-HT no tronco cerebral do rato, formularam a hiptese de que sua ao ansioltica era devida diminuio da atividade da 5-HT em vias neurais ativadas pela punio, cuja funo seria a de mediar a supresso de respostas. Embora a idia de que a 5-HT regula a ansiedade seja cada vez mais aceita, sua participao na ao ansioltica dos BZO considerada improvvel, em face de numerosas evidncias ulteriores, incompatveis com essa hiptese. H diversos sistemas neuronais que utilizam a 5-HT como neurotransmissor, conforme ilustrado na figura 5.5. Portanto, deve-se determinar quais os que participam da regulao da ansiedade. Experimentos utilizando a destruio seletiva dos ncleos superiores da rafe pela toxina 5,7-diidroxitriptamina, realizados por Iversen e cols., na Inglaterra, ou utilizando estimulao eltrica do ncleo mediano da rafe do mesencfalo do rato, realizado em nosso laboratrio, sugerem que a via serotoninrgica ascendente, que parte deste ncleo e projeta seus terminais no sistema septohipocampal, medeia a inibio comportamental verificada em situaes de perigo. Esses ltimos resultados j foram comentados anteriormente (seo 5.5), quando discutimos o substrato neural da inibio comportamental e do congelamento como reaes de defesa a ameaas distais. O interesse pela participao da 5-HT na ansiedade vem se intensificando com a descoberta de ansiolticos no-BZO, que parecem atuar primariamente sobre a neurotransmisso serotoninrgica. O primeiro desses compostos a ser utilizado na prtica mdica foi a buspirona. As evidncias iniciais, sugerindo que a buspirona tivesse ao ansioltica, foram colhidas em animais de laboratrio. Como ocorreu com os BZO, foi observado que a buspirona capaz de amansar macacos ferozes, assim como inibir a agresso defensiva em outras espcies. Relataram-se, tambm, efeitos anticonflito da buspirona, palticularn1ente intensos no pombo. Tais efeitos, porm, so menos consistentes que os do BZD em roedores e macacos, tendo inclusive sido publicados resultados negativos. Tambm em outros modelos animais de ansiedade, como por exemplo o labirinto em cruz elevado, a administrao aguda de buspirona tem produzido efeitos ansiolticos modestos, numa faixa estreita de doses, ou mesmo efeitos ansiognicos. Entretanto, no podemos ainda falar de falta de correlao com
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observaes clnicas, porque a buspirona demora cerca de trs semanas para que o efeito teraputico sobre o transtorno de ansiedade generalizada se faa sentir, e h poucos estudos em animais de laboratrio utilizando administrao crnica de buspirona. O que mais distingue a buspirona dos BZD que ela no causa relaxamento da musculatura estriada, nem inibe convulses. A buspirona tambm no determina sedao ou hipnose, possuindo mesmo efeito estimulante. Conseqentemente, no potencializa os efeitos do etanol e de outros depressores do SNC. Igualmente, no h, at agora, indcios de que determina dependncia psicolgica nem fisiolgica. Seu uso prolongado no gera tolerncia nem ocorrem sinais de retirada quando da suspenso abrupta de sua administrao. Estes ltimos fenmenos ocorrem com os BZD, sendo um dos principais problemas de seu emprego na ansiedade crnica. As diferenas mencionadas em relao aos BZD indicam que o mecanismo de ao da buspirona deve ser diferente do dos BZD. De fato, a buspirona praticamente no mostra afinidade pelos receptores BZD, em ensaios com ligantes marcados realizados em tubo de ensaio. Tampouco seus efeitos farmacolgicos so afetados por antagonistas BZD. Alm disso, a buspirona tem atividade oposta dos ansiolticos BZD em relao ao GABA, chegando a baixar o limiar das convulses causadas por antagonistas GABAA, como bicuculina e picrotoxina. Por outro lado, acumulam-se evidncias neuroqumicas, farmacolgicas e eletrofisiolgicas indicando que a buspirona, bem como seus anlogos ipsapirona e gepirona atuam primariamente sobre a neurotransmisso mediada pela 5-HT. Antes, porm, de discutirmos o modo de ao da buspirona, necessrio lembrar que a neurotransmisso serotoninrgica bastante complexa. No somente existem diversas vias serotoninrgicas (Figura 5.5), como tambm os receptores de 5-HT tm sido subdivididos em vrios tipos e subtipos, com localizao celular caracterstica (Figura 5.6). Ensaios com ligantes marcados, realizados por Traber e cols., na Alemanha, demonstraram que a buspirona e anlogos possuem afinidade muito alta por receptores 5-HT1A. Estes ltimos localizam-se, sobretudo, no hipocampo e regies vizinhas do lobo temporal, em situao ps-sinptica. Concentram-se tambm nos dendritos e corpos celulares dos neurnios serotoninrgicos da rafe mesenceflica, onde desempenham papel de auto-receptores inibitrios, regulando o ritmo de disparo dessas clulas. Como ambas as estruturas tm sido implicadas na ansiedade, Traber e cols. propuseram que o efeito ansioltico da buspirona e anlogos seria devido atuao
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dessas drogas sobre receptores 5-HT. Com efeito, experimentos neurofarmacolgicos e eletrofisiolgicos indicam que compostos do tipo buspirona comportam-se como agonistas parciais em relao aos receptores 5-HT1A do hipocampo e como agonistas plenos sobre os receptores autossmicos da rafe. Porm, como demonstraram Montigny e col., no Canad, o efeito inibitrio de tais compostos sobre a atividade eltrica dos neurnios serotoninrgicos da rafe mxima aps a primeira administrao das drogas, sofrendo tolerncia ao longo das duas primeiras semanas. Contudo, os receptores pssinpticos do hipocampo no mostram essa tolerncia. No h, portanto, correlao temporal entre a diminuio da atividade da via serotoninrgica e a resposta clnica, que somente aparece aps duas ou trs semanas. Por outro lado, Deakin props que o trato serotoninrgico mediano prosenceflico (ncleo mediano da rafe-hipocampo-TMRPE) desempenha papel importante na resistncia ao estresse crnico, estando envolvido mais na depresso que na ansiedade. Como resultados de estudos tanto clnicos como prclnicos tm mostrado que a buspirona e anlogos possuem atividade antidepressiva, provvel que esta ltima seja devida ao da droga na via serotoninrgica que inerva o hipocampo (ver tambm captulo 4).

Figura 5.5. Representao esquemtica das principais vias serotoninrgicas ascendentes originrias do ncleo dorsal da rafe (DR) e do ncleo mediano da rafe (MR), bem como das estruturas por elas inervadas. TDRC: trato dorsal da rafe cortical; TDRPV: trato dorsal da rafe periventricular; TDRPE: trato dorsal da rafe prosenceflica; TMRPE: trato mediano da rafe prosenceflica; FPM: feixe prosenceflico medial.

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Figura 5.6. Localizao celular de diferentes tipos de receptores 5-HT.

Por outro lado, aps uso prolongado de agonistas 5-HT verifica-se diminuio do nmero de receptores do tipo 5-HT, no crtex pr-frontal. Admitindo-se que o mesmo fenmeno passa ocorrer na amgdala, Deakin sugere que ele possa explicar o efeito ansioltico tardio desses compostos. Como fundamento dessa hiptese, existem resultados obtidos no rato, mostrando que a microinjeo bilateral de antagonistas seletivos de receptores 5-HT na amgdala tem efeito anticonflito semelhante aos BZD. Por outro lado, a injeo de 5-HT na mesma regio acentua a supresso de respostas determinadas pela punio. Tal hiptese reforada por evidncias clnicas. Um composto que se comporta como antagonista dos receptores 5-HT a ritanserina, demonstrou atividade ansioltica comparvel dos BZD quando ministrado a pacientes com transtorno de ansiedade generalizada. Alis, o potencial ansioltico da ritanserina tambm se revela em alguns modelos animais de ansiedade, porm os resultados so menos consistentes do que os verificados com os BZD. Curiosamente, antagonistas 5-HT tm mostrado atividade ansioltica em modelos animais de ansiedade. Aspecto interessante desses compostos que melhoram a memria em tarefas de aprendizagem, ao contrrio dos BZD, cujo efeito amnstico. Os receptores 5-HT3 foram localizados em estruturas relacionadas tanto com a memria como com a ansiedade - amgdala, hipocampo e crtex temporal adjacente a ambas - o que as coloca como fortes candidatas a stios de ao dos antagonistas 5-HT3. Finalmente, outro grupo de drogas que parece atuar na ansiedade por meio de mecanismos serotoninrgicos o dos antidepressivos (ver tambm captulo 4). O uso de
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antidepressivos nos transtornos de ansiedade iniciou-se no ano de 1964, quando o psiquiatra norte-americano Donald Klein relatou que a administrao crnica de imipramina diminua a freqncia de ataques de pnico em uma amostra de pacientes com transtorno de pnico. Esse achado foi confirmado por numerosos estudos bem controlados, sendo que agentes tricclicos, como a imipramina e seu derivado clorimipramina, so largamente empregados no tratamento farmacolgico dessa condio. A resposta teraputica aos tricclicos no ocorre rapidamente, tornando-se evidente aps duas a trs semanas de uso continuado. Na fase inicial h agravamento do quadro clnico, que se verifica em cerca de 20% dos casos. Em contraste com os antidepressivos, doses ansiolticas dos BZD no diminuem a freqncia de ataques de pnico, embora aliviem a ansiedade antecipatria, isto , o medo de ter um ataque. Esta resposta farmacolgica seletiva do transtorno de pnico foi fundamental para o reconhecimento da heterogeneidade da ansiedade patolgica, o que resultou nas classificaes modernas dos transtornos de ansiedade. Dentre esses, o transtorno do pnico parece ser aquele no qual predomina a influncia de fatores biolgicos. Do ponto de vista gentico, verifica-se taxa de concordncia de cerca de 5:1 entre gmeos monozigticos e dizigticos (ver seo 5.4). Alm disso, a infuso endovenosa de cido ltico, produto do metabolismo muscular anaerbio, cujos nveis sangneos aumentam com o exerccio fsico, provoca ataques de pnico em cerca de 75% dos pacientes com transtorno de pnico. Em voluntrios sadios ou pacientes com outras psicopatologias, incluindo transtornos de ansiedade, o lactato no provoca efeito algum. Assim, a resposta ao lactato pode ser encarada como marcador biolgico da vulnerabilidade a ataques de pnico. Valendo-se disso, Reiman e cols., nos Estados Unidos, utilizaram tomografia por emisso de psitrons (PET) para estudar o substrato neural do transtorno do pnico. Essa tcnica permite medir o consumo de oxignio e o fluxo sangneo em reas discretas do SNC, dando indicao do nvel de atividade neural. Verificaram, assim, que havia assimetria no plo do lobo temporal hiperfuncionante no lado direito em relao ao esquerdo nos pacientes com transtorno de pnico e com resposta positiva ao lactato. Esse achado dava-se nos intervalos quiescentes entre ataques, constituindo-se, portanto, em correlato neural da vulnerabilidade aos ataques de pnico. Quanto ao mecanismo pelo qual drogas antidepressivas melhoram o transtorno de pnico, evidncias colhidas em animais de laboratrio, bem como em ensaios clnicos, apontam para uma mediao serotoninrgica. Embora muitas dessas drogas
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afetem tanto a noradrenalina como a 5-HT, esta ltima parece ter papel predominante na ao teraputica, uma vez que um estudo clnico duplo-cego, realizado na Holanda por den Boer e Westenberg, revelou que a fluvoxamina, inibidor seletivo da recaptao neuronal da 5-HT, era eficaz no transtorno do pnico. Enquanto isso, a maprotilina, que atua exclusivamente sobre a noradrenalina, era destituda de efeito teraputico. Numa tentativa de explicar o efeito antipnico dos inibidores de recaptao de 5-HT, vrios autores, entre os quais van Praag, do Albert Einstein College of Medicine, em Nova Iorque, propuseram que haveria hipersensibilidade dos receptores ps-sinpticos 5-HT2, no transtorno do pnico. O bloqueio da recaptao de 5-HT promoveria aumento das concentraes da amina na fenda sinptica, com conseqente hiperestimulao dos receptores ps-sinpticos. Isso resultaria no agravamento da ansiedade, verificado na fase inicial do tratamento. Com o uso continuado, porm, haveria progressiva subregulao dos receptores 5-HT2, resultando na melhora do quadro patolgico. Entretanto, a verificao dessa hiptese realizada por Westenberg e cols. no a comprovou. Esperar-se-ia que um antagonista dos receptores 5-HT2 como a ritanserina melhorasse rapidamente o transtorno do pnico. Contudo, a ritanserina foi ineficaz, havendo tendncia estatisticamente no significativa ao agravamento do quadro clnico. Tal agravamento foi demonstrado em estudo retrospectivo realizado no Departamento de Psiquiatria da Universidade de Manchester, por Deakin e cols. Esse resultado contrasta com a eficcia da ritanserina no transtorno de ansiedade generalizada, e salienta a diferena das bases neurais das duas condies patolgicas. Como explicao, Deakin props que o efeito ansioltico da ritanserina estava sediado na amgdala, devido ao bloqueio dos receptores 5-HT2, que a medeia a ao ansiognica da 5-HT. Acresce que antidepressivos tricclicos, bem como inibidores da recaptao de 5-HT, tambm melhoram o transtorno de ansiedade generalizada aps quatro semanas de uso continuado, como originalmente demonstrado pelo estudo multicntrico de Kahn e cols., nos Estados Unidos. Como os agonistas 5-HT1A, tais drogas produzem subregulao dos receptores 5-HT2. Assim sendo, Deakin sugeriu que o efeito ansioltico dos antidepressivos era devido reduo da transmisso serotoninrgica na amgdala. Onde, porm, localiza-se o efeito antipnico dos antidepressivos, que, como vimos, no compartilhado pela ritanserina? Para responder a essa questo necessrio levar em conta resultados obtidos em nosso laboratrio com microinjeo de drogas no interior da MCP do rato. Verificou-se, assim, que a microinjeo de 5-HT ou do
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agonista direto, 5-MeDMT, na MCP dorsal, atenuava o efeito aversivo da estimulao eltrica da mesma estrutura. Tal efeito antiaversivo era antagonizado por um bloqueador dos receptores 5-HT2. Verificamos, tambm, que o mesmo efeito antiaversivo era determinado por um agente antidepressivo, a zimelidina, que bloqueia seletivamente a captao neuronal da 5-HT, retardando sua inativao pelo tecido nervoso. Lembrando que a MCP parece ser a principal responsvel pela programao da reao de luta ou fuga, que guarda analogia com os ataques de pnico (ver seo 5.5), sugerimos que a 5HT inibe neurnios de defesa na MCP. Propusemos, ainda, que a ao teraputica dos antidepressivos localiza-se na MCP, por meio da intensificao da neurotransmlsso serotoninrgica que provm do ncleo dorsal da rafe (Figura 5.5). Segundo os resultados eletrofisiolgicos de Montigny e cols., mencionados anteriormente, os antidepressivos inibem, inicialmente, os disparos dos neurnios serotoninrgicos dos ncleos da rafe. Tal efeito resultaria em diminuio da funo serotoninrgica. Conforme sugesto de F.S. Guimares, essa hipofuno explicaria a piora inicial do distrbio de pnico, determinada pelos antidepressivos. Contudo, como no caso dos agonistas 5-HT1A desenvolve-se tolerncia ao efeito pr-sinptico dos antidepressivos. Assim, aps trs semanas, normalizado o ritmo de disparos dos neurnios serotoninrgicos, os antidepressivos determinariam um hiperfuncionamento da neurotransmisso mediada pela 5-HT, por suas aes nos terminais nervosos e/ou nos receptores ps-sinpticos. Tal fato resultaria na ao teraputica sobre o transtorno de pnico. Poderia mesmo haver deficincia do mecanismo inibitrio da MCP mediado pela 5-HT em pacientes portadores do transtorno de pnico, porm essa hiptese fisiopatognica necessita de comprovao experimental. Entretanto, preciso levar em conta que os antidepressivos aliviam igualmente a depresso e o transtorno da ansiedade generalizada. Para explicar tal fato, Deakin e Graeff combinaram as hipteses anteriores, sugerindo que diferentes vias

serotoninrgicas, bem como diferentes tipos de receptores estariam envolvidos nos efeitos farmacolgicos verificados na depresso, na ansiedade generalizada e no pnico, respectivamente. Tal hiptese est sintetizada na tabela 5.3. Os primeiros testes experimentais da teoria de Deakin e Graeff so encorajadores. Assim, Deakin e cols., entre os quais Guimares, utilizaram dois modelos de ansiedade em voluntrios humanos, sendo um de ansiedade condicionada resposta da condutncia eltrica da pele a estmulo condicionado de medo, e um de ansiedade provavelmente incondicionada, representada pela simulao do falar em
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pblico. Observaram que a ritanserina acelerava a extino da resposta condicionada de medo, sendo este um efeito ansioltico, enquanto prolongava o aumento de ansiedade causado pelo falar diante de uma videocmera, o que pode ser interpretado como efeito ansiognico. Assim, pode haver relao entre o primeiro modelo e o transtorno de ansiedade generalizada, e entre o segundo e o transtorno do pnico.

TABELA 5.3. AO DE DROGAS ANTIDEPRESSIVAS E ANSIOLTICAS NOS SISTEMAS SEROTONINRGICOS, SEGUNDO A TEORIA DE DEAKIN E GRAEFF Neurnio da rafe MR Estrutura inervada hipocampo Receptor de 5-HT 1A(+) Classe farmacolgica antidepressivos agonistas 1 DR amgdala 2(-) antidepressivos agonistas 1 antagonistas 2 DR MCP 2(+) 1A
MR ncleo mediano da rafe; DR ncleo dorsal da rafe; MCP matria cinzenta periaquedutal; + indica aumento; - diminuio da ativao do receptor.

Efeito tereputico antidepressivo

ansioltico

antidepressivos

antipnico

Parece, pois, que a 5-HT exerce duplo papel na regulao do comportamento de defesa e, como conseqncia, dos estados da ansiedade. Essa concepo est ilustrada no diagrama da figura 5.7. Segundo esse modelo, os sinais de perigo estimulariam o sistema de defesa atravs da amgdala. Ao mesmo tempo, ativariam neurnios serotoninrgicos situados no ncleo dorsal da rafe, os quais, por vias nervosas diferentes, inervam tanto a amgdala como a MCP. A 5-HT facilitaria a defesa na amgdala, porm a inibiria na MCP. Esse arranjo pode parecer contraditrio, primeira vista, porm acreditamos que pode ter sentido adaptativo. De fato, para nveis de ameaa potencial ou distal (ver seo 5.5) conveniente inibir comportamentos intempestivos, como os de fuga ou de luta, possibilitando ao animal adotar estratgias mais adequadas, como explorao cautelosa e inibio comportamental. Sobretudo, a conteno de reaes primitivas possibilitaria ao animal analisar com "frieza" a situao ameaadora, lembrando-se de
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experincias semelhantes e selecionando repertrios aprendidos, que lhe permita

Figura 5.7. Modulao oposta dos mecanismos neurais de defesa pela 5-HT na amgdala e na matria cinzenta periaquedutal (MCP).

fugir ou evitar o perigo (ver Figura 5.7). Em termos de emoes vivenciadas, diramos que a 5-HT aumenta a ansiedade atuando na amgdala, enquanto contm o pnico agindo na MCP. Essa proposta pode tambm ser encarada como extenso da hiptese de Bolles e Fanselow, de que o medo inibe a dor, impedindo que esta interfira com comportamentos de defesa. A idia de que a ansiedade possa atenuar o pnico torna compreensvel a observao clnica de que o treino de relaxamento, que normalmente reduz a ansiedade, contraproducente no transtorno do pnico. Isso porque, de modo aparentemente paradoxal, o relaxamento pode induzir ataques de pnico nesses pacientes. Manter-se ansioso seria, portanto, uma maneira de controlar ataques de pnico. Como exposto na seo 5.4, nem todos aceitam a classificao do transtorno obsessivo-compulsivo como patologia primria de ansiedade. Esta tambm a posio desse autor, que somente considera como transtornos de ansiedade os que so devidos a disfunes dos mecanismos de defesa. Se lembrarmos que o substrato neural, proposto por Rapoport para o transtorno obsessivo-compulsivo, est relacionado com funes de autolimpeza e delimitao territorial, programadas nos gnglios da base (ver seo

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Figura 5.8. Fatores que participam da ansiedade patolgica e onde atuam diferentes intervenes teraputicas.

5.4), no nos parece apropriado classific-lo como transtorno de ansiedade. Contudo, indiscutvel que o transtorno obsessivo-compulsivo melhorado pela administrao crnica de inibidores seletivos da recaptao neuronal da 5-HT. Se isso no argumento suficiente para enquadrar o transtorno obsessivo-compulsivo entre os transtornos primrios de ansiedade, aponta para um papel significativo da 5-HT nessa condio, como proposto por Insel e cols. Considerando que as estruturas implicadas no transtorno obsessivo-compulsivo, fundamentalmente o estriado e o crtex frontal, so inervadas por um trato serotoninrgico que se origina no ncleo dorsal da rafe, distinto dos que inervam a amgdala e a MCP (Figura 5.5), julgamos que os inibidores da recaptao da 5-HT melhoram o transtorno obsessivo-compulsivo por facilitarem o funcionamento desse trato.

5.7. Tratamento dos transtornos de ansiedade

No pretendemos discutir aqui mtodos e indicaes teraputicas, mas tosomente situar numa perspectiva psicobiolgica s intervenes comumente empregadas no tratamento dos transtornos de ansiedade. O esquema da figura 5.8, modificado de representao anloga, concebido pelo psicofarmacologista britnico Malcolm Lader, ilustra diferentes fatores que contribuem para a gnese dos estados de ansiedade, bem como indica onde podem atuar algumas das intervenes teraputicas comumente usadas.
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Seguindo o diagrama de blocos da referida figura, observamos que a ansiedade desencadeada por eventos que ocorrem no meio ambiente. Porm, para que tais eventos venham a ser interpretados como ameaa, intervm processos cognitivos envolvendo elementos simblicos, que so fruto tanto da experincia individual, como dependentes do contexto sociocultural em que a pessoa foi criada e daquele onde vive atualmente. As informaes assim processadas vo influir sobre o organismo, cuja constituio determinada, em grande parte, por fatores genticos. A se acham tanto elementos comuns a todo o gnero humano, fruto da histria filogentica, como variaes que caracterizam o genoma individual. Porm, fatores ambientais podem tambm influenciar a predisposio para reagir com menor ou maior grau de ansiedade percepo de ameaa. Estas compreendem desde traumas intra-uterinos, estado nutricional durante a fase de desenvolvimento do SNC, infeces por agentes bacterianos e virticos, at experincias psicolgicas significativas, como eventos traumticos na infncia. Resulta de todas essas influncias um determinado estado de ansiedade, que se manifesta tanto por vivncias subjetivas, como preocupao e disforia, quanto por alteraes somticas, sobretudo tenso muscular aumentada, e neurovegetativas sudorese, tremores, taquicardia. A percepo das mudanas somticas, novamente influenciada por fatorescognitivos, realimenta a ansiedade. Como indicado na mesma figura, intervenes teraputicas podem atuar em vrios nveis. Assim, fatores ambientais podem ser atenuados pela interveno social, por exemplo conseguindo a mudana do indivduo para um emprego onde as exigncias ou os conflitos interpessoais sejam menores. No sendo possvel mudar o ambiente, pode-se alterar a maneira como o indivduo o interpreta, reformulando atitudes, valores, hbitos e vieses cognitivos. Essa a funo de diferentes tratamentos psicoterpicos e comportamentais. De modo complementar, pode-se controlar a ansiedade alterando as reaes do organismo ameaa. Isso feito por meio dos medicamentos ansiolticos, tomados num sentido amplo, incluindo os assim chamados antidepressivos. Finalmente, podemos interferir com a realimentao proveniente da percepo das mudanas corporais que acompanham a ansiedade. Isso pode ser feito farmacologicamente, por meio dos bloqueadores, que atenuam as alteraes neurovegetativas, mediadas pelo sistema simptico. O mesmo objetivo alcanado por meio de treinamento com tcnicas de biofeedback e meditao. Estas permitem no s
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controlar a musculatura estriada, promovendo o relaxamento e regularizando a respirao, como tambm influenciar funes neurovegetatvas, como o ritmo dos batimentos cardacos colocando-as sob controle voluntrio. Permitem tambm alcanar estados de quietude mental, inclusive caracterizados por meio do eletroencefalograma (estado alfa), com efeitos benficos no indivduo. Assim sendo, constatamos mais uma vez a profunda interdependncia existente entre fatores de natureza biolgica, psicolgica e social na determinao dos estados emocionais. Nesse sentido, Baxter e cols., na Califrnia, demonstraram que tanto a terapia comportamental como a farmacoterapia determinaram as mesmas alteraes funcionais no crebro das pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo, detectadas pela tomografia por emisso de psitrons. Em ambos os casos, tais alteraes correlacionavam-se com a melhora clnica.

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