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Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P4 2009.

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MED RESUMOS 2011
NETTO, Arlindo Ugulino.
FARMACOLOGIA
INTRODUO AOS ANTIBITICOS
(Professora Katy Lsias)
A classe de frmacos designadas como anti mi crobi anos engloba uma gama de subtipos que inclui:
antibacterianos, antivirais, anti-helmnticos, antiprotozorios, antifngicos. Os anti bacteri anos, por sua vez, agrupam
duas grades classes de drogas: os anti bi ti cos e os quimioterpicos. Para melhor entendimento, observe o seguinte
esquema:
Anti mi crobi anos: frmacos utilizados para debelar infeces causadas por determinados microrganismos.
Antivirais;
Anti-helmnticos;
Antiprotozorios;
Antifngicos;
Anti bacteri anos:
Anti bi ti cos: so antibacterianos que provm de organismos vivos. Podem ser naturais
(quando a molcula da droga totalmente de origem natural; Ex: penicilina, que extrada de
fungos) ou semi-sintticos (quando uma molcula, de origem natural, alterada em laboratrio;
Ex: oxacilina).
Qui mi oterpi cos: drogas sintetizadas completamente em laboratrio, podendo ser
classificadas apenas como sintticas (Ex: sulfas). Para o nosso estudo, este tipo de
antibacterianos ser, por critrios meramente didticos, inserido nos grupos dos antibiticos.
Anti bi ti co , portanto, uma substncia que tem capacidade de interagir com microorganismos unicelulares ou
pluricelulares que causam infeces no organismo no intuito de debelar patologias por eles promovidas. Os antibiticos
interferem no ciclo de vida destes microorganismos, matando-os ou inibindo seu metabolismo e/ou sua reproduo,
permitindo ao sistema imunolgico combat-los com maior eficcia. Chama-se anti bi oti coterapi a o tratamento realizado
com antibiticos.
Os antibiticos so cidos orgnicos fracos produzidos por
outros microorganismos que apresentam a capacidade de inibir o
crescimento (bacteri ostti cos) ou matar (bacteri ci das) outros
microorganismos. Observe o grfico ao lado: a linha vermelha
demonstra o crescimento bacteriano em um paciente que no fez uso
de um agente antimicrobiano; a linha amarela representa o
crescimento bacteriano diante da ao de um agente bacteriosttico
(como a tetraciclina), administrado no momento indicado pela seta
preta; j o grfico azul, mais abaixo no diagrama, descreve a reao
de uma colnia de bactrias diante de um agente bactericida, tambm
administrada no momento indicado pela seta.
O grfico pode confundir um pouco quando se compara a ao
dos bactericidas e dos bacteriostticos, de forma a questionar se ao
destes realmente importante. Contudo, partindo do pressuposto que
o crescimento bacteriano um evento altamente veloz e que o sistema
imune do indivduo, por muitas vezes, incapaz de debel-lo, um
agente bacteriosttico, ao inibir este fenmeno, torna-se uma opo
interessante, priorizando a resposta imune do hospedeiro.
Portanto, para pacientes que fazem uso de corticides ou de qualquer outra droga que diminua a ao de seu
sistema imunolgico, totalmente contra-indicado, a ele, a prescrio de bacteriostticos. Para evitar infeces
oportunistas nestes casos, devem ser administrados agentes bactericidas.
importante conhecer, tambm, as concentraes em que os antibacterianos agem. Para que um antibitico
apresente uma eficcia clnica considervel, este frmaco deve atuar em concentraes muito baixas. Caso contrrio, o
antibitico pode torna-se txico ao paciente, deixando, ento, de ser vivel.
Alguns frmacos desta classe (como as quinolonas) apresentam ainda o efei to ps-anti bi ti co: essas
substncias, em certos casos, continuam exercendo a sua ao (eficcia clnica) mesmo em concentraes plasmticas
abaixo da mnima. Este efeito no traz malefcios ao paciente; pelo contrrio: antibiticos que apresentam este efeito
sero posologicamente ajustados, sendo necessrias poucas doses em poucos dias.
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CLASSIFICAES DOS ANTIBITICOS
A literatura classifica os antibiticos das mais diversas formas: quanto ao radical qumico da droga, quanto ao
seu mecanismo de ao, quanto ao seu modo de produo (sinttico, semi-sinttico ou natural), etc. Este captulo
utilizar os meios de classificao mais utilizados pela maioria dos autores.
CLASSIFICAO DOS ANTIBITICOS QUANTO ESTRUTURA QUMICA DA DROGA
Podem ser classificados da seguinte maneira:
Antibiticos -lactmicos: As penicilinas contm um anel ativo, o anel beta-
lactmico, que partilham com as cefalosporinas. As penicilinas contm um ncleo
comum a todas elas e uma regio que varia conforme o subtipo. Todas penicilinas
tm a mesma estrutura bsica: cido-6-aminopenicilanico, um anel tiazolidina
unido a um anel beta-lactmico que leva um grupo amino livre. Ex: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemas, monobactmicos.
Tetraciclinas: doxiciclina, metaciclina, tetraciclina.
Macroldeos: eritromicina, azitromicina.
Aminoglicosdeos: gentamicina, neomicina.
Sulfonamidas: sulfametoxazol.
Quinolonas: levofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino.
Derivados do nitrobenzeno: cloranfenicol.
Polipeptdicos: polimixina B, bacitracina.
Glicopeptdicos: vancomicina.
CLASSIFICAO DOS ANTIBITICOS QUANTO AO MECANISMO DE AO
Podem ser classificados da seguinte maneira:
Inibio da sntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina.
Alterao da permeabilidade da membrana celular: polimixina.
Inibio reversvel da sntese proteica: tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina.
Alterao da sntese de protenas (30 S) levando morte celular: aminoglicosdeos.
Afeta o metabolismo dos cidos nuclicos: rifampicina (inibio da RNA-polimerase); quinolonas (inibio das
topoisomerases, enzimas responsveis por estabilizar a molcula de DNA bacteriana no momento da replicao).
Antimetablitos: trimetoprima e sulfonamidas (bloqueiam enzimas essenciais no metabolismo do
microorganismo).
Acima citado, est o mecanismo de ao geral dos respectivos antibiticos. Contudo, ao longo deste captulo,
detalharemos ainda mais o mecanismo de ao dos seguintes frmacos: -lactmicos, sulfonamidas, macroldeos,
cloranfenicol (derivado do nitrobenzeno) e quinolonas. No prximo captulo, abordaremos mais peculiaridades referentes
s principais classes de antibiticos.
PROBLEMAS COM O USO DE ANTIBITICOS
Alguns antibiticos podem apresentar efeitos indesejveis j conhecidos. A prpria penicilina, por exemplo, no
tem efeitos secundrios significativos, mas pode raramente causar reaes alrgicas e at choque anafiltico em
indivduos susceptveis.
TOXICIDADE
Existem frmacos que podem causar reaes de toxicidade em certos indivduos, toxicidade esta que pode ser
local ou tomar escalas sistmicas.
Antibiticos como eritromicina, tetraciclinas, cloranfenicol e cefalosporinas so conhecidos por sua capacidade de
gerar efeitos txicos locais, tais como: irritao gstrica (quando por via oral), dor e formao de abscessos (quando por
via intramuscular). importante conhecer estas propriedades uma vez que seria contra-indicado prescrever tais drogas
para indivduos com afeces estomacais.
OBS
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: H drogas que causam uma grande irritabilidade no local de sua administrao intramuscular. Percebe-se ainda
que, no momento da aplicao, alguns frmacos admitem a realizao de uma massagem no local, enquanto outros,
no. No caso do Benzetacil (benzilpenicilina ou penicilina G), por exemplo, aps ser administrado, contra-indicada a
realizao de massagem no local. Isso ocorre pois frmacos injetveis na forma de suspenso (frmaco em forma de
cristais diludos em lquido especfico, que servir de veculo), quando so atritados, devido a sua prpria estrutura
espacial, podem causar leses importantes das fibras musculares, o que pode predispor ao desenvolvimento de um
processo inflamatrio e, eventualmente, necrose. Entretanto, quando o frmaco injetvel administrado na forma de
soluo (ou seja, o prprio princpio ativo do frmaco se encontra na forma lquida), o atrito da regio da administrao
, por vezes, indicada para melhorar a prpria absoro da droga.
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Outro problema do uso de antibiticos representado pelas reaes de hipersensibilidade. Este alarmante quadro
toma propores mdicas importantes por se tratar de manifestaes imprevisveis, que independe da dose
administrada, mas sim, das caractersticas imunolgicas do paciente. Da a necessidade de se realizar testes alrgicos
antes da prescrio de certos frmacos, uma vez que o sistema imune altamente mutvel e, de acordo com fase pela
qual este sistema est passando, um indivduo pode ser alrgico ou no a um determinado antibitico. Os principais
antibiticos que causam tais reaes so: penicilinas, cefalosporinas e sulfonamidas.
OBS
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: De um modo geral, para gerar uma resposta imune de hipersensibilidade, independentemente da natureza do
antgeno (seja ele um micrbio ou um antimicrobiano), necessrio dois momentos de contato: um para a produo de
anticorpos (IgE, geralmente) e clulas de memria; e outro para que estes IgE reajam com clulas secretoras de
histamina (mastcitos, basfilos e macrfagos). Entretanto, h medicamentos capazes de desencadear a liberao de
histamina sem que seja necessrio um contato prvio e produo de IgE. Estes frmacos agem diretamente sobre as
clulas produtoras de histamina, fazendo-as liberar este mediador independente da formao de anticorpos. Alguns
anestsicos e frmacos como penicilinas, cefalosporinas e sulfonamidas podem realizar esta reao, constituindo uma
via de hipersensibilidade no-imunolgica.
RESISTNCIA BACTERIANA
A resistncia bacteriana a capacidade dos microrganismos em resistir aos efeitos de um antibitico ou
antimicrobiano. Esta resistncia pode ser adquirida por via natural ou adquirida, a qual pode acontecer por meio de
quatro mecanismos: transformao, conjugao, transduo e/ou mutao.
Natural (primria ou essencial): no constitui um problema clnico significativo. Neste caso, a bactria j
apresenta um fator gentico resistente a um dado antibitico e no capaz de propagar este seu fator. Na
maioria dos casos, o microorganismo simplesmente no expressa o alvo de ao de uma determinada droga
(como ocorre no caso do Mycoplasma pneumoniae, que no afetado pelos -lactmicos por no possuir
parede celular, que a estrutura-alvo de ao desses antibiticos).
Adquirida (secundria): constitui um problema clnico significativo, pois o fator gentico responsvel pela
resistncia a um dado antibitico pode ser propagado para outras bactrias. Neste caso, a resistncia
desenvolvida por um microorganismo (antes sensvel), principalmente devido ao uso inadequado de um
antibitico ou utilizao de uma dosagem errada. O mecanismo da resistncia pode acontecer por mutao ou
por transferncia gnica (conjugao, transformao e transduo).
o Mutao: alterao gentica causada aps a exposio ao frmaco que ocorre entre os
microorganismos, gerando uma resistencia. Os microrganismos Staphylococcus aureus e Escherichea
coli so resistentes a ao das quinolonas, cujo alvo a topoisomerase II. Isso porque estas enzimas,
no caso desses microrganismos, apresentam diferenas estruturais das enzimas convencionais. Tal
mutao devida a um contato prvio com o antibitico, que adentrou no ncleo da bactria e alterou a
transcrio desta enzima.
o Conjugao: passagem de genes de uma clula doadora para outra receptora atravs de contato direto
(por meio de fmbrias). Este mecanismo acontece principalmente com os Bacilos Gram-negativos. O
Haemophilus influenzae uma bactria resistente a penicilina capaz de sintetizar a -lactamase,
enzima responsvel por clivar e inativar os antibiticos -lactmicos. Sugere-se que este fator de
resistncia tenha sido adquirido por esta
bactria via conjugao e que ainda pode
ser passado para outras bactrias por
meio deste mesmo mecanismo.
o Transduo: o gene de resistncia
captado em uma bactria transferido
por meio de um bacterifago para outra
bactria. O Staphylococcus aureus pode
receber os genes de produo da -
lactamase por meio da transduo.
o Transformao: incorporao de DNA do
meio para o interior da bactria. Os
Pneumococos so capazes de realizar
este mecanismo. Eles so resistentes
penicilina no pela produo da -
lactamase, mas por apresentarem genes
que fazem com que o microrganismo
deixe de expressar a protena ligante de
penicilina (PLP), impedindo a ligao e a
ao da penicilina.
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OBS
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: Para prescrever antibiticos, necessrio, portanto, muita cautela. O ideal, antes de toda e qualquer prescrio,
a realizao do antibiograma, um tipo de ensaio laboratorial que mede a susceptibilidade/resistncia de uma bactria a
um ou mais agentes antimicrobianos. Entretanto, em certas infeces, necessrio o uso precipitado de antibiticos
para tentar salvar o paciente (baseando-se em dados estatsticos para promover uma antibioticoterapia emprica).
Mesmo assim, a anlise da cultura da bactria imprescindvel, e ao se prescrever um antibitico s cegas, pode ser
necessrio a utilizao de um antibitico de amplo espectro de ao e/ou cuja eficcia j tenha sido relatada para
determinado agente patognico.
OBS
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: O mtodo mais simples e barato para prevenir a contaminao e uma possvel resistncia bacteriana a
higienizao. Inclusive, o simples ato de lavar as mos antes e depois do contanto com um paciente, reduz
drasticamente os ndices de infeco hospitalar e, com isso, a necessidade do uso de antibiticos.
Quando a bactria, por meio da mutao, transduo, transformao ou conjugao, passa a apresentar um
fator gentico que imprime resistncia a um frmaco especfico, ela deve ento expressar algum evento celular que
culmine no desvio da ao do antibitico, caracterizando, assim a resistncia microbiana. O modo pelo qual a bactria
manifesta resistncia a um dado antibitico se d por meio de trs mecanismos:
O frmaco no atinge o seu alvo: este mecanismo pode ocorrer por alteraes de porinas (poros aquosos) ou
das bombas de efluxo.
Alteraes das porinas: partindo do pressuposto que os antibiticos so frmacos hidrossolveis (ver
OBS
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), eles necessitam de um canal para entrar na clula bacteriana e agir em seu stio de ao. Estes
canais so as porinas. Alteraes conformacionais nestes canais, via induo gentica, garantem
resistncia da bactria aos antibiticos. Este mecanismo comum aos organismos Gram-negativos, o
que que garante resistncia tetraciclina e aos aminoglicosdeos.
Alterao da bomba de efluxo: esta bomba capaz de captar o frmaco que entrou via porina e
imediatamente lan-lo para fora da clula. Alteraes nesta bomba, mimetizando-a, auxiliam no
mecanismo de resistncia bacteriana que ocorre principalmente com a tetraciclina e as quinolonas.
O frmaco inativado: neste caso, a bactria passa a produzir enzimas que inativam o frmaco antes que este
chegue a agir em seu rgo alvo. As principais enzimas so:
-lactamases produzidas por estafilococos, gonococos e Haemophilus: inativam a penicilina G
Acetiltransferases e fosfotransferases produzidas por E.coli: inativam os aminoglicosdeos
CAT produzida por E.coli, H. influenzae: inativa o cloranfenicol
O alvo alterado: assim como ocorre com o mecanismo de resistncia dos Pneumococos, o stio alvo de um
determinado frmaco pode ser alterado, impedindo a sua ligao e ao na clula bacteriana. No caso do
Pneumococos, ocorre alterao na protena ligante de peniclina, dificultando a interao entre o frmaco e seu
stio de ao.
OBS
5
: A maioria dos frmacos disponveis no mercado hidroflica, ou seja, apresentam um coeficiente leo/gua baixo,
diferentemente dos corticides, os principais frmacos lipoflicos. Na maioria dos casos, o carter predominante dos
antibiticos hidroflico. Entretanto, a regra geral dita que: para que um frmaco seja realmente eficaz, ele deve
apresentar propriedades hidroflicas e propriedades lipoflicas co-associadas.
OBS
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: Resistncia cruzada. Um dado microrganismo, j resistente a um certo antibitico, pode se tornar resistente a
outras drogas atravs do processo denominado resistncia cruzada. Neste processo, o microrganismo pode aumentar
seu espectro de resistncia por meio de dois mecanismos: (1) semelhana qumica e espacial entre as duas drogas; (2)
drogas com o mesmo mecanismo ou stio de ao. Por esta razo, este mecanismo de resistncia cruzada comum
entre frmacos quimicamente relacionados ou atravs do seu mecanismo de ao, tais como sulfonamidas e
tetraciclinas.
OBS
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: Preveno da resistncia a antibiticos:
No usar antibiticos de modo indiscriminado e inadequado, como por exemplo, para tratar doenas virais.
Nestes casos, o mais indicado tratar os sintomas da infeco e esperar a morte natural da cepa por ao do
prprio sistema imunolgico;
Utilizar por perodo de tempo adequado para debelar as colnias de microrganismo de forma completa. Caso
contrrio, se depois do uso incompleto do antibitico a cepa ainda resistir, o indivduo estar sujeito a formao
de cepas ainda mais resistentes quele mesmo medicamento;
Preferir antibiticos de ao rpida e seletiva (espectro de ao estreito). Quanto mais seletivo for o antibitico
para aquele microrganismo, menor ser a probabilidade de outras cepas desenvolver resistncia aos
antibiticos, alm de tornar menores as chances de destruio da flora residente;
Lancar mo da associao de frmacos quando houver necessidade.
OBS
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: Uso incorreto de antibiticos:
No tratamento de infeces virais ou auto-limitadas: caxumba, sarampo, etc;
Na terapia da febre de origem indeterminada;
Falta de informao bacteriolgica nas terapias antimicrobianas.
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SUPERINFECO
A superinfeco consiste no surgimento de uma nova infeco durante o tratamento da infeco primria. Este
mecanismo est mais associado ao uso de antibiticos de amplo espectro (penicilinas de amplo espectro,
cefalosporinas, tetraciclinas, cloranfenicol). comum, por exemplo, pacientes que fazem uso de antibiticos de amplo
espectro ou de antibiticos em associao desenvolver superinfeces por Candida, que se manifesta na forma de
pequenas vesculas orais denominadas vulgarmente de sapinhos.
Quando se faz uso de antibiticos de amplo espectro ou antibiticos associados a outros frmacos, o que se
observa uma diminuio da flora bacteriana residente que, por natureza, representa um importante mecanismo de
combate a infeces oportunistas. Diminuindo a flora normal, diminui-se a defesa do organismo contra microrganismos
oportunistas, cujos representantes principais so os fungos.
Os locais mais afetados so: orofaringe, intestinos, trato respiratrio, trato geniturinrio. Geralmente, ocorre
quando as defesas do hospedeiro esto comprometidas.
FATORES DE ESCOLHA DO ANTIBITICO
Para prescrever corretamente um antibitico, necessrio avaliar alguns parmetros, tais como:
Locai s da i nfeco: o mdico deve garantir que o antibitico alcance o
local da infeco de maneira adequada e na concentrao mnima
necessria. Certas infeces causam distrbios na circulao da regio
afetada, sendo necessrio ao mdico corrigir primeiramente este defeito,
para s ento poder administrar a droga.
Idade: deve-se ter cuidado antes de prescrever antibiticos para crianas
e idosos. A principal causa dessa preocupao a falta de maturao ou
pr-falncia do fgado, principal stio de biotransformao dos antibiticos.
Real i zao do anti bi ograma: um exame laboratorial que visa orientar
o mdico na consulta clnica a escolher o antibitico mais apropriado para
a infeco bacteriana do paciente. O material biolgico (saliva, escarro,
urina, fezes, etc) colhido e cultivado em meio da cultura bacteriano,
sendo ento testado o crescimento bacteriano aps a exposio a uma
srie de discos com antibiticos. A partir da, observa-se a formao de
halos (quando no resistentes) ou manuteno do padro de crescimento
(quando resistentes), como mostra a figura ao lado.
Terapi a empri ca x Terapi a di reci onada: a terapia emprica o critrio
de escolha para debelar uma infeco no perodo enquanto o resultado
indispensvel do antibiograma disponibilizado. Esta terapia embasada
apenas na experincia do mdico e nos nveis de evidncia de estudos e
do servio hospitalar. Quando conhecido o resultado do antibiograma, por
muitas vezes, necessrio alterar o tratamento, suspendendo o primeiro
e prescrevendo um novo, de acordo com o previsto no antibiograma
(terapia direcionada), ao qual as bactrias no impuseram resistncia.
Uso de Bacteri ci da x Bacteri ostti co: como vimos, agentes bactericidas causam a morte de colnias
bacterianas, enquanto os agentes bacteriostticos diminuem o processo de multiplicao dessas colnias. Visto
isto, fica claro que o uso de bacteriostticos se baseia na competncia do sistema imune em debelar por si s a
infeco, contando apenas com a ajuda de um fator bacteriosttico. contra-indicado, portanto, prescrever
bacteriostticos para indivduos imunocomprometidos (que fazem uso de corticides, aidticos, etc). Mesmo
sabendo que um microrganismo sensvel a um dado bacteriosttico, se for o caso de um paciente
imunocomprometido, ainda contra-indicada a sua prescrio, uma vez que a infeco no ser debelada e o
ndice de mutaes e obteno de resistncia ser maior.
Medi das profi l ti cas: os frmacos antibiticos podem ser utilizados, em certos casos, com o intuito de realizar
preveno: aps cirurgias infectadas ou potencialmente contaminadas, aps contatos entre pessoas sadias e
indivduos infectados, leses perfurantes na cavidade abdominal, etc.
ASSOCIAES DE ANTIBITICOS
Em dois casos, os antibiticos devem ser administrados de forma associada:
Tratamento de i nfeces bacteri anas mi stas: quando o indivduo est infectado por mais de uma espcie de
agente etiolgico.
Tratamento de i nfeces graves cuj a causa sej a desconheci da: neste caso, como no se conhece o agente
etiolgico, mesmo antes do antibiograma, deve-se iniciar uma terapia emprica, geralmente com associao de
medicamentos ou com o uso de antibiticos de amplo espectro.
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Estas medidas pr-citadas, ou seja, o uso de antibiticos de amplo espectro ou a associao de antibiticos,
podem trazer algumas desvantagens e prejuzos para o paciente, tais como:
Risco de toxicidade;
Seleo de microorganismos resistentes;
Maior custo para o paciente;
Surgimento de uma superinfeco (ver o tpico Problemas com o uso de antibiticos).
ANTIBITICOS -LACTMICOS
Os antibiticos -lactmicos apresentam em comum
um anel -lactmico, formado por trs carbonos e um
nitrognio. esta estrutura que confere droga a sua
caracterstica antibitica bactericida. Se porventura algum
fator do meio quebrar este anel, a droga torna-se inativa. Os
principais representantes deste grupo so: penicilina e seus
derivados (como ampicilina e amoxicilina), cefalosporinas,
menobactmico e carbapenem.
As principais caractersticas dos frmacos que
compem este grupo so as que seguem:
So drogas bactericidas, para ambos os tipos de
microrganismos, seja Gram positivos ou negativos;
Diferem pelo tipo de microorganismo inibido;
Apresentam mesmo mecanismo de ao.
OBS
9
: Outros frmacos que devem ser descritos nesta
mesma ocasio so os inibidores da -lactamase,
frmacos que se ligam de forma irreversvel enzima -
lactamase e impede a sua ao Como se sabe, esta enzima
serve como um mecanismo de resistncia para bactrias
contra antibiticos -lactmicos, uma vez que ela capaz de
clivar o anel que confere a ao bactericida deste grupo de
antibiticos. Os inibidores da -lactamase no so
conceituados como antibiticos por no apresentarem ao
bacteriosttica ou bactericida. Entretanto, eles se fazem
necessrios, por exemplo, para o tratamento de infeces
por microrganismos produtores de -lactamase quando se
quer utilizar penicilinas. Isso significa que em casos de
infeces por estes microrganismos, contra-indicada a
prescrio de penicilina isolada, ao menos que ela seja
prescrita conjuntamente a um inibidor da -lactamase
(clavulanato, sulbactam ou tazobactam). Por muitas vezes,
estas substncias j esto associadas aos antibiticos dentro
da prpria frmula farmacutica.
MECANISMO DE AO
O principal mecanismo de ao dos antibiticos -lactmicos a inibio da sntese da parede celular. Para
entender este mecanismo em nvel molecular, devemos revisar um pouco sobre esta estrutura.
A parede celular bacteriana uma estrutura rgida que recobre a membrana citoplasmtica e confere forma s
bactrias. uma estrutura complexa composta por peptidoglicanos, polmeros de carboidratos ligados a protenas como
a murena, com funes protetoras. Ela est presente em algumas espcies infecciosas a endotoxina lipopolissacardeo
(LPS), substncia que pode levar reaes excessivas do sistema imunitrio, podendo causar morte no hspede devido a
choque sptico (principalmente quando estimula receptores CD14 em macrfagos e moncitos).
por meio da parede celular e da Tcnica de Colorao Gram (nome em homenagem a Christian Gram) que
se pode classificar o tipo de bactria. As paredes de bactrias Gram-negativas e Gram-positivas apresentam diferenas
estruturais marcantes. Bactrias Gram-negativas (coram-se em vermelho) possuem uma parede composta de vrias
camadas que diferem na sua composio qumica e, consequentemente, mais complexa que a parede das Gram-
positivas (coram-se em azul) que, apesar de ser mais espessa, apresenta predominantemente um unico tipo de
macromolcula. O conhecimento das diferenas entre as paredes de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas da
mais alta relevancia para o estudo dos mecanismos de ao dos quimioterpicos, de patogenicidade e de outros tantos
assuntos que estaro relacionados diretamente composio qumica e estrutura da parede bacteriana.
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Na maioria das bactrias, a parede celular deve a
sua rigidez a uma camada composta por uma substncia
somente encontrada em procariotos e que recebe
diferentes denominaes como: mucopeptdeo ou
pepti dogl i cano. O peptidioglicano representa a maior parte
da parede das bactrias Gram-positivas, atingindo de 15%
a 50% da massa seca da bactria, ao passo que nas
Gram-negativas no ultrapassa 5%. Trata-se de uma
macromolcula formada por um arcabouo composto de
uma alternncia de N-aceti l-gl i cosami na (NAG) e ci do
N-aceti l murmi co (NAM). A este ltimo, encontram-se
ligadas, covalentemente, cadeias laterais de tetrapeptdeos
(L-alanina, D-glutamato, mesodiaminopimelato e D-alanina)
que estabelecem a reao cruzada entre dois
peptidoglicanos, constituindo polmeros de polissacarideos
ligados a protenas. O nmero de interligaes entre as
cadeias laterais de tetrapeptdeos em bactrias Gram-
positivas bem superior ao encontrado em bactrias Gram-
negativas.
Em contrapartida, a Gram-negativa apresenta uma
dupla camada externa de lipopolissacardeos (fosfolipdios
e protenas), ao passo que as Gram-positivas no
apresentam ou, raramente, apresentam apenas uma fina
camada de lipopolissacardeos envolvendo a sua espessa
camada de mucopeptdeo. Esta camada, nas Gram-
positivas, geralmente ausente.
Resumindo o que foi descrito no texto acima, temos:
Bactri as Gram-negati vas: apresentam uma parede celular revestida por uma membrana externa de LPS e
uma fina camada de peptideoglicano. A simples presena desta membrana externa de LPS confere maior
resistncia e proteo s bactrias Gram-negativas, sendo suas infeces, portanto, mais difceis de debelar.
Bactri as Gram-posi ti vas: apresentam uma parede celular formada apenas por uma espessa camada de
peptideoglicano, sendo ela, muitas vezes, isenta de membrana de LPS externa. A ausncia frequente desta
membrana externa de LPS confere menor proteo s bactrias Gram-negativas, que apresentam uma espessa
camada de peptidoglicano mas que s lhe confere uma forma mais rgida.
OBS
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: fato das bactrias Gram-negativas serem muito mais protegidas e
difceis de combater reside no fato de a camada externa de
lipopolissacardeos, presentes neste tipo de microrganismo, ser uma barreira
altamente impermevel maioria dos antibiticos. Isso acontece pois, para
que o antibitico (dotado de molculas altamente hidroflicas) ultrapasse a
membrana para chegar ao seu stio de ao na bactria, ele deve atravessar
por protenas carreadoras (difuso facilitada) ou por aqua-porinas (poros
aquosos) presentes na membrana externa da bactria. Entretanto, o tamanho
da molcula interfere na passagem por estes poros, uma vez que dimetro de
abertura deste canal pr-determinado. Este fato seleciona e interfere ainda
mais a passagem e ao dos antibiticos, pois um pequeno nmero de
antibiticos compatvel estruturalmente para conseguir atingir essas
bactrias Gram-negativas por meios dos poros aquosos.
A parede celular produzida em trs fases: (1) produo dos principais compostos da parede celular ainda no
citoplasma, (2) passagem dessas substncias por meio da membrana citoplasmtica e (3) formao da malha de
peptidoglicano atravs da ligao estabelecida por enzimas, formando, enfim, a parede celular. Esta fase 3 da produo
da parede celular consiste em uma reao de transpepti dao, intermediada pela enzima transpepti dase. A ao
desta enzima catalisada por uma protena chamada de protena l i gante de peni ci l i na (PLP), presente na membrana
interna da bactria (note que esta membrana no constitui um componente da parede celular).
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Conhecendo bem a estrutura da parede celular bacteriana em cada tipo de bactria, fica mais fcil entender o
mecanismo de ao dos -lactmicos. Quando, porventura, o indivduo faz uso destes antibiticos, se ele for
estruturalmente compatvel com os poros aquosos, garante sua entrada. A partir da, o antibitico cruza a malha formada
pela camada de peptidoglicano para se ligar a protena ligante de penicilina (PLP). Esta PLP, alm de apresentar um
stio de ligao para antibiticos -lactmicos, ela capaz de catalisar a reao de transpeptidao (que, como vimos,
consiste na formao das ligaes do peptidoglicano da parede celular). Uma vez ligando-se PLP, o -lactmico passa
a inativ-la, inibindo a reao de transpeptidao, interferindo, assim, na produo da parede celular das bactrias.
Alm deste mecanismo pr-citado, os -lactmicos inibem o chamado fator de inativao de enzimas
autolticas bacterianas. Uma vez inibido o fator de regulao dessas enzimas autolticas, elas passam a se ativar
indiscriminadamente e destruir as organelas que compem a clula bacteriana.
OBS
11
: importante lembrar da presena e interferncia das enzimas -lactamases (j vistas na OBS
9
). Estas enzimas,
capazes de inibir os antibiticos -lactmicos, esto presentes no chamado espao periplasmtico, ou seja, entre a
camada de peptidoglicanos e a membrana bacteriana interna. Esta localizao mais um fator de defesa bacteriana:
antes mesmo de a penicilina, por exemplo, se ligar ao seu receptor na membrana interna (a PLP), essas enzimas agem
destruindo este frmaco, incapacitando a sua ao. Da a importncia do uso dos frmacos inibidores da -lactamase.
OBS
12
: A maioria das bactrias apresenta PLP em suas membranas internas, mas apenas a minoria deste grupo
sensvel aos antibiticos -lactmicos. Esta afirmativa no se deve apenas ao fato da presena das -lactamases,
Inclusive, h bactrias que no produzem -lactamases mas que no antibiograma se mostram resistentes a estes
frmacos. Este fato se justifica pelo grande nmero de isoformas de PLP, que mantm a mesma funo, mas no o
mesmo domnio de ligao para os -lactmicos.
OBS
13
: Alm de isoformas de PLPs, existem isoformas de -lactamases, de forma que aquelas que conseguem quebrar
o anel -lactmico das penicilinas so chamadas de penicilinases, enquanto que aquelas que conseguem inativar as
cefalosporinas so as cefalosporinases. Este fato importante para afirmar que nem toda bactria que produza -
lactamase resistente penicilina, por exemplo, uma vez que a isoforma que ela produza possa ser a cefalosporinase.
PENICILINAS
A penicilina um antibitico natural derivado de um fungo, o bolor do po Penicillium notatum. Ela foi descoberta
em 15 de setembro de 1928, pelo mdico e bacteriologista escocs Alexander Fleming e est disponvel como frmaco
desde 1941.
Histrico.
A penicilina foi descoberta em 1928, quando Alexander Fleming saiu
de frias e esqueceu algumas placas com culturas de microrganismos em seu
laboratrio no Hospital St Mary, em Londres. Quando voltou, reparou que
uma das suas culturas de Staphylococcus tinha sido contaminadas por um
bolor, e em volta das colnias deste no haviam mais bactrias. Ento
Fleming e seu colega, Dr. Pryce, descobriram um fungo do gnero
Penicillium, e demostraram que o fungo produzia uma substncia responsvel
pelo efeito bactericida, a penicilina.
Esta foi obtida em forma purificada por Howard Florey e Ernst Chain
da Universidade de Oxford, muitos anos depois, em 1940. Eles comprovaram
as suas qualidades antibiticas em ratos infectados, assim como a sua no-
toxicidade. Em 1941, os seus efeitos foram demostrados em humanos.
O primeiro homem a ser tratado com penicilina foi um agente da polcia que sofria de septicemia com abcessos
disseminados, uma condio geralmente fatal na poca. Ele melhorou bastante aps a administrao do frmaco, mas
veio a falecer quando as reservas iniciais de penicilina se esgotaram. Em 1945, Fleming, Florey e Chain receberam o
Prmio Nobel de Fisiologia e Medicina por este trabalho. A penicilina salvou milhares de vidas de soldados dos aliados
na Segunda Guerra Mundial. Durante muito tempo, o captulo que a penicilina abriu na histria da Medicina parecia
prometer o fim das doenas infecciosas de origem bacteriana como causa de mortalidade humana.
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Tipos de Penicilinas.
Penicilina G (benzilpenicilina): a nica penicilina de origem natural. o frmaco de escolha
para infeces causadas tanto por cocos Gram-positivos (como o Streptococcus pyogenes) e
alguns Gram-negativos (como o N. meningitidis). A penicilina G completamente instvel em
meio cido. Por isso, no deve ser utilizada por via oral, mas por via intravenosa ou por via
intramuscular na forma de suspenso (portanto, no se pode atritar ou massagear a regio da
aplicao, pois as micropartculas da droga, que no ficam totalmente solveis, podem lesionar
fibras musculares e provocar uma reao inflamatria local). Ela sensvel s -lactamases
bacterianas. A principal especialidade farmacutica comercializada da penicilina G a
Benzetacil (benzilpenicilina + benzatina). Sua administrao injetvel caracterizada por
irritao dolorosa intensa.
importante saber ainda que a forma de comercializao da penicilina G geralmente feita com procana e/ou
benzatina na mesma frmula, anestsicos locais responsveis no s para aliviar a irritao, mas por manter a
dosagem da penicilina G por longos perodos: isso ocorre porque as molculas do antibitico tm dificuldades de
se desprender das molculas do anestsico, fazendo com que as concentraes de penicilina permaneam
elevadas por um longo tempo, sendo necessrias administraes peridicas espordicas (tanto que, uma
segunda dose, geralmente, feita com cerca de 10 dias aps a primeira).
Penicilina V (fenoximetilpenicilina): um tipo de penicilina sinttica mais estvel em meio cido, podendo,
inclusive, ser administrada por via oral. Por esta razo, necessria uma observao especial para a
alimentao do paciente, uma vez que os antibiticos, de um modo geral, apresentam a capacidade de aderir
molculas de nutrientes, formando partculas maiores, o que pode dificultar a sua absoro e o seu efeito.
Portanto, se o paciente faz uso de penicilinas (ou antibiticos em geral) prximo ao perodo das refeies,
correr o risco deste antibitico no ser absorvido ou apresentar uma ao consideravelmente diminuda. Esta
penincilina sensvel as -lactamases bacterianas.
Penicilinas resistentes -lactamases: so penicilinas semi-sintticas de administrao oral (tambm longe
das refeies). Os principais representantes so Oxacilina e Nafcilina. A meticilina, tambm enquadrada neste
grupo, no mais utilizada na clnica (por apresentar um alto grau de nefrotoxicidade), mas sim em testes
laboratoriais para testar a resistncia de bactrias contra este grupo de penicilinas. Estas penicilinas, mesmo
apresentando anel -lactmico, no sofrem ao das enzimas -lactamases das bactrias. Isso porque a
molcula destas penicilinas apresentam estrutura tal que protegem o anel seu -lactmico, impedindo a ao
clivadora das enzimas bacterianas.
Entretanto, existem cepas de Staphylococcus aureus resistentes meticilina (S.A.R.M.) que tambm so
resistentes a uma gama de outros antibiticos. Estes so responsveis por srias infeces hospitalares. A
explicao para tamanha resistncia dessas bactrias reside na presena de isoformas variadas de PLP e de -
lactamases.
Penicilinas de amplo espectro de ao: um tipo de penicilina semi-sinttica
sensvel as -lactamases bacterianas. O principal representante a Amoxicilina. O
seu uso deve ser feito em associao ao clavulanato (inibidor de -lactamase).
Uso Teraputico das Penicilinas.
As penicilinas so indicadas para os seguintes usos clnicos:
Infeces pneumoccicas: Pneumonia pneumoccica, Meningite pneumoccica.
Infeces estreptoccicas: Faringite estreptoccica, Pneumonia, artrite, meningite e endocardite, Infeces
causadas por outros estreptococos.
a primeira escolha para infeces bacterianas causadas por organismos Gram-positivos e outros que no
sejam suspeitos de resistncia.
geralmente eficaz contra espcies Gram-positivas ou de Streptococcus, Clostridium, Neisseria, e anarobios
excluindo Bacteroides.
Usa-se em casos de meningite bacteriana, bactermia, endocardite, infeces do tracto respiratrio (pneumonia
), faringite, escarlatina, sfilis, gonorreia, otite mdia e infeces da pele causadas pelos organismos referidos.
CEFALOSPORINAS
As cefalosporinas so antibiticos semelhantes s Penicilinas, sendo mais estveis em meio cido. So isoladas
do fungo Cephalosporium. Por tambm serem enquadradas no grupo dos -lactmicos, as cefalosporinas tambm
apresentam um anel -lactmico que pode ser clivado por -lactamases do tipo cefalosporinases.
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Cl assi fi cao das Cefal ospori nas.
As cefalosporinas so classificadas de acordo com as suas geraes, de modo que a primeira mais ativa
contra bactrias Gram-positivas, enquanto que as demais so mais ativas contra bactrias Gram-negativas. O que as
diferenciam so os seus respectivos espectros de ao.
Cefal ospori na de 1 gerao:
o Tem como prottipos Cefal exi na e Cefal oti na;
o So utilizados em infeces contra cocos Gram-positivos (Pneumococos, Stafilococos e Streptococos),
principalmente no trato urinrio.
Cefal ospori na de 2 gerao:
o Prottipo: Cefuroxi me, Cefacl or, Ceforani da;
o Infeces contra cocos Gram-negativos;
o Usada no tratamento de infeces das vias areas superiores e inferiores (sinusite, otite e infeces de
vias areas inferiores) causadas principalmente pelo Haemophylos influenzae.
Cefal ospori na de 3 gerao:
o Prottipo: Cefotaxi ma, Ceftri axone;
o Amplo espectro para microrganismos Gram-negativos (Neisseria);
o Usada no tratamento de gonorrira, meningite (as cefalosporinas de 3 gerao apresentam uma boa
difuso na barreira hemato-enceflica), etc.
Cefal ospori na de 4 gerao:
o Prottipo: Cefepi ma (Cel axi n);
o Amplo espectro para microrganismos Gram-negativos (Neisseria);
o Maior resistncia as -lactamases do que as de 3 gerao.
TETRACICLINAS
As tetraciclinas foram descobertas por Lloyd Conover, da farmacutica Pfizer.
A patente de 1955. As tetraciclinas so inibidores especficos do ribossomo
procaritico (bacteriano). Elas bloqueiam o receptor na subunidade 30S que se liga ao
RNAt durante a traduo gnica. Como o ribossomo eucariota das clulas humanas
substancialmente diferente, no afetado. A sntese de protenas , portanto, inibida
na bactria, o que impede a replicao e leva morte celular.
As principais caractersticas das tetraciclinas so:
So substncias quel antes, ou seja, que se ligam a ctions bivalentes (clcio, magnsio) e trivalentes (alumnio)
e geram molculas de elevado peso molecular que causa a diminuio na absoro e ao desses antibiticos.
por este motivo que as tetraciclinas no devem ser utilizadas junto ingesto de leite e seus derivados;
So contra-indicadas para crianas (com at 8 anos) e grvidas, uma vez que as molculas destes antibiticos
impregnam tecidos ricos em clcio, como os dentes e ossos. Crianas que fazem uso de tetraciclinas podem
apresentar descolorao marrom-amarelada do esmalte dos dentes;
So antibiticos bacteriostticos de amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas) e ainda agem contra
alguns protozorios (amebas);
Deve ser tomada longe das refeies;
No devem ser ingeridas com barbitricos e lcool uma vez que essas substncias podem funcionar como
indutores enzimticos (ver OBS
15
);
Usadas no tratamento de lcera (H. pylori), acne, bronquite, pneumonia. Para o tratamento do H. pylori, as
tetraciclinas devem ser utilizadas associadas a inibidores de bomba (como o omeprazol);
Apresentam amplo espectro, so bacteriostticos, inibem sntese protica, agem contra Gram-positivas e
negativas e servem pra alguns protozorios como a ameba.
OBS
14
: Uma das formas de tratar gastrite se faz atravs do uso de hidrxido de alumnio. Entretanto, o uso concomitante
desta substncia e da tetraciclina contra-indicado, uma vez que o alumnio (um ction trivalente), administrado para
neutralizar a acidez gstrica, interage com as molculas da tetraciclina, formando molculas gigantes de difcil absoro
intestinal e, desta forma, dificultando a farmacodinmica destes antibiticos.
OBS
15
: Os barbitricos (anestsicos gerais como o tiopental e pentobarbital; e anticonvulsivantes como fenobarbital) e o
lcool (quando ingerido de forma crnica) podem funcionar como i ndutores enzi mti cos (a ingesto de lcool de forma
espordica uso social funciona contraditoriamente: um inibidor enzimtico). Importante conhecer estes
mecanismos de induo enzimtica principalmente no estudo de pacientes epilpticos que fazem uso crnico de
barbitricos (anticonvulsivantes) e que necessitam de realizar tratamento com antibiticos. O uso de tetraciclinas no
deve ser feito quando o paciente j faz uso de barbitricos ou de lcool cronicamente, uma vez que estas substncias,
nestas circunstncias, agem induzindo o ci tocromo P450, enzima responsvel pela biotransformao e, no caso das
tetraciclinas, pela inibio destes antibiticos, cortando o efeito das mesmas.
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Representantes das tetraci cl i nas.
Tetraciclina (Tetrex);
Oxitetraciclina;
Metaciclina;
Doxiciclina, etc.
Mecani smo de ao das Tetraci cl i nas.
As tetraciclinas, em resumo, so inibidores especficos do ribossomo procariotico (bacteriano). Elas bloqueiam o
receptor na subunidade 30S que se liga ao RNAt durante a traduo gnica. Por agir diretamente neste processo de
sntese protica, essencial para a vida bacteriana, diz-se que a tetraciclina apresenta papel bacteriosttico.
Aps serem administradas, as tetraciclinas devem atravessar a membrana externa das bactrias por meio das
aqua-porinas para atingir, intracelularmente, a subunidade menor dos ribossomos. Quando chegam a esta organela, as
tetraciclinas se ligam ao stio aceptor da subunidade 30S, stio que normalmente receberia o RNAt que traz os
aminocidos para formar os peptdeos. Uma vez ligadas ao stio aceptor, as tetraciclinas interrompem a sntese protica.
OBS
16
: O Cl oranfeni col (derivado do nitrobenzeno) tambm age interferindo a sntese protica. Este antibitico
interrompe a translocao da cadeia peptdica, processo em que a sequncia de aminocidos j formada situada no stio
doador transferida para se unir ao novo aminocido que chega ao stio aceptor. Agindo sobre a translocao da
sequncia de aminocidos do stio doador para o stio aceptor, o cloranfenicol interrompe a formao da cadeia de
aminocidos, interferindo, assim, na sntese protica.
MACROLDEOS
Os Macroldeos representam um grupo de antibiticos que tiveram a eri tromi ci na como nico representante de
uso clnico geral por quase 40 anos. Alm deste prottipo (principal frmaco do grupo), podemos destacar, como outros
representantes deste grupo, a Azitromicina, Claritromicina, Espiramicina, Miocamicina e Roxitromicina. O termo
macroldeo est relacionado com a estrutura um anel de lactona, de vrios membros, ao qual se ligam um ou mais
desoxi-glicis.
Ti pos de Macrol deos.
A Eri tromi ci na (Ilosone), prottipo dos macroldeos, considerada um dos antibiticos mais seguros do
mercado farmacutico. Ela apresenta as seguintes caractersticas principais:
Atividade aumenta em pH alcalino;
Pode ter ao bacteriosttica ou bactericida (em doses altas);
Apresenta amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas);
Usada no tratamento de infeces respiratrias, oculares, pneumonia, etc.;
Ela tem a funo de inibidor do citocromo P450 de corticides, digoxina
(agente cardiotnico utilizado para insuficincia cardaca congestiva), etc. Isso
significa que, ao se utilizar eritromicina e corticides, o efeito destes, ou seja,
dos corticides, ser alterado (Ex: a prednisona, quando biotransformada,
torna-se ativa e converte-se em prednisolona; j a hidrocortisona, ao ser
biotransformada, inativada) sendo necessrio um ajuste posolgico por
cirtrio do mdico, sendo necessrio diminuir as doses do corticide.
OBS
17
: Um paciente com artrite reumatide pode ser tratado com hidrocortisona, uma vez que esta doena inflamatria
tem carter auto-imune. Fazendo uso deste medicamento, sua imunidade pode decrescer significantemente, o que lhe
rendeu uma infeco com bactrias oportunistas. Por meio de um antibiograma, pode-se verificar que alguns agentes
etiolgicos so sensveis apenas eritromicina. Neste caso, se for necessrio receitrar Eritromicina, a conduta ser
considerada correta se o mdico adequar (reduzir) a posologia do corticide, uma vez que, ao se administrar
eritromicina, a biotransoformao da hidrocortisona ser inibida, a qual passar a se acumular na sua forma ativa no
sangue.
A Cl aritromi ci na um derivado semi-sinttico da eritromicina que apresenta as seguintes caractersticas:
Atividade aumenta em pH alcalino, mas estvel em pH cido;
Apresenta amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas), combate e Mycobacterium leprae e
Toxoplasma gondii.
A Azi tromi ci na um derivado semi-sinttico da eritromicina que apresenta as seguintes caractersticas:
Possui meia-vida longa (2-4 dias);
Apresenta amplo espectro (bactrias Gram positivas e negativas) e combate oToxoplasma gondii;
Mostra-se menos ativa a estafilococos e estreptococos.
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Mecani smo de ao dos Macrol deos.
Os macroldeos ligam-se de forma reversvel poro 50S do ribossomo e inibem a sntese protica atuando
sobre a transl ocao, proceso em que o ribossomo se move 3 nucleotdeos ao longo do RNAm, deixando livre o stio
receptor para entrar um novo RNAt.
Sua ao pode ser bactericida ou bacteriosttica, dependo da concentrao, da fase e do tipo de
microorganismo. Costumam apresentar maior atividade em pH alcalino.
OBS
18
: Vimos ento que trs antibiticos
quimicamente diferentes (tetraciclinas, cloranfenicol
e macroldeos) agem na mesma organela, porm
em regies diferentes. Antes de resumir estes
mecanismos de ao, revisaremos um pouco do
processo de sntese protica bacteriana: (1) no
incio da sntese da protena, observa-se que o stio
aceptor ainda se encontra vazio. (2) Quando chega
um RNAt com seu respectivo aminocido ao stio
aceptor, (3) ocorre a translocao (transpeptidao)
da sequncia de aminocidos j sintetizada (A
1
, A
2
,
A
3
e A
4
) ao encontro deste novo aminocido (A
5
).
Livre da sequncia de aminocido que migrou para
o stio aceptor, o antigo RNAt pode ento ser
liberado do ribossomo. (4) Depois deste evento, o
novo RNAt ligado, ento, nova sequncia de
aminocidos, ou seja, aquela que j estava
presente no ribossomo (A
1
, A
2
, A
3
e A
4
) +o novo
aminocido (A
5
), sofre uma translocao em
direo ao stio doador, na espera de um novo
aminocido para que, depois que translocar toda a sequncia, seja, enfim liberado. Este ciclo se repete at que um
cdon de terminao chegue ao ribossomo, resultando no desprendimento do peptdeo do stio doador. Visto isso,
podemos concluir em que fase age cada um dos antibiticos pertinentes:
As tetraciclinas agem na fase 2, inibindo a ligao do RNAt ao stio aceptor;
O cloranfenicol age na transio da fase 2 para a fase 3, em que a velha sequncia de aminocidos presente no
stio doador transloca em direo ao stio aceptor, inibindo assim a peptidil transferase.
Os macroldeos agem na transio da fase 3 para a fase 4, em que o RNAt ligado a nova sequncia se transloca
para o stio doador (momento em que o stio aceptor torna-se livre para a entrada de um novo RNAt).
SULFAS
As sul fonami das so um grupo de antibiticos sintticos usados no tratamento de doenas infecciosas devidas
a microorganismos.
Ti pos de Sul fas.
Sulfametoxazol;
Sulfadiazina;
Sulfapiridina
Sulfadoxina, etc.
Quanto as principais especialidades farmacuticas temos o Bactri m
(Sulfametoxazol, 400mg +Trimetoprima, 80mg), Bactri m F (Sulfametoxazol, 800mg
+Trimetoprima, 160mg) e a Sul fadi azi na de prata. Note que o Bactrime o Bactrim
Fconsistem em associaes de dois antibiticos (em diferentes propores para
cada uma das especialidades farmacuticas) que agem na sntese de DNA da
bactria mas em locais diferentes. A dosagem do Bactrim Fcorresponde ao dobro
do Bactrimcomum, o que sugere a administrao em perodos menores daquele
com relao a este.
Uso teraputi co.
Infeces das vias urinrias e areas;
So bacteriostticas e apresentam amplo espectro (Gram positivo e negativo);
Infeces gastrinestinais, Toxoplasmose, etc.;
Infeces por Pneumocystis jiroveci (carinii) concomitantemente com
trimetoprime com Primetamina na malria
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Infeco por Chlamydia trachomatis
Cancro mole (no uma neoplasia) causado pelo Haemophilus ducreyi, concomitantemente com trimetoprim
Na doena inflamatria intestinal, no pelos seus efeitos antibiticos, mas pela sua aco antinflamatria.
Em queimaduras infectadas.
Mecani smo de Ao das Sul fas.
As sulfonamidas so substncias anlogas ao cido para-aminobenzico (PABA), diferenciando-se deste
apenas pela presena de uma sulfonamida, substituda no PABA por radical carboxila.
Normalmente, o PABA sofre ao da di i dropteroato si ntetase para formar cido diidroflico que por sua vez
sofre ao da di i drofol ato redutase (inibida pela tri metropri ma) para originar o cido tetraidroflico, precursor das
puri nas que compes a molcula de DNA.
As sulfonamidas, por apresentarem estrutura qumica semelhante ao PABA, competem com este pela ao da
diidropteroato sintatase, inibindo-a.
Observe tambm que o antibitico trimetroprima inibe a ao da segunda enzima da cascata de produo das
purinas, a diidrofolato redutase. Portanto, fazendo uso associado de trimetroprima e sulfonamidas (como o caso do
Bactrime Bactrim F), o efeito sobre a bactria to eficaz e potente que chega a causar a lise da bactria.
QUINOLONAS
As qui nol onas e fl uoroqui nol onas so grupos relacionados de antibiticos, derivados do cido nalidxico,
usados no tratamento das infeces bacterianas. A ciprofloxacina ("cipro") ficou clebre devido s encomendas gigantes
pelo governo dos EUA aps o surto de terrorismo biolgico em 2001 e 2002, em que antrax (Bacillus anthracis) de alta
virulncia foi enviado em p dentro de correspondncia endereada a polticos e figuras pblicas.
Ti pos de Qui nol onas.
cido nalidxico (prottipo que deu origem s demais);
Ciprofloxacina;
Norfloxacina, etc.
Uso teraputi co.
Infeces das vias urinrias, vias areas (Pseudomonas aeruginosa), gonorria, infeces respiratrias (com
Pseudomonas aeruginosa), otite externa (por Pseudomonas aeruginosa), o por bacilo Gram-negativo, prostatite
bacteriana, etc.
So contra-indicadas para crianas e grvidas pois elas podem causar artropatias em crianas ou em fetos;
Infeces gastrinestinais causadas por E. coli e Salmonela;
Apresenta amplo espectro de ao (Grampositivo e negativo).
Mecani smo de ao das Qui nol onas.
As quinolonas, em resumo, inibem a sntese de DNA
das bactrias por meio da inibio das enzimas bacterianas
DNA topoi somerase II (DNA girase) e topoi somerase IV.
A topoisomerase II tem a funo de esticar o
enovelado de DNA (desnovelao do DNA) para que a ao
da topoisomerase IV seja mais eficaz. Sem a funo da DNA-
girase, no possvel prosseguir com a duplicao do DNA e
a bactria cessa de se multiplicar.
A topoisomerase IV, por sua vez, responsvel por
separar as duas fitas de DNA para que novos nucleotdeos
sejam adicinados, formando, assim, novas molculas de DNA.