Inibidores dos canais de Na+ do epitlio renal

(Diurticos poupadores de K+)

O triantereno e a amilorida so os nicos farmacos dessa classe de uso clinico, Ambos
provocam pequenos aumentos de excreo de NaCl e, em geral, so utilizados pelas suas
aes anticalurticas para compensar os efeitos de outros diurticos que aumentam a
excreo de K+. Por conseguinte, o triantereno e a amilorida, juntamente com a
espironolactona, so frequentemente classificados como diurticos poupadores de potssio
(K+).
Qumica. A amilorida um derivado da pirazinoilguanidina, enquanto o triantereno uma
pteridina. Ambos os farmacos so bases orgnicas e so transportados pelo mecanismo
secretor de bases orgnicas no tbulo proximal.
Mecanismo e local de ao. Os dados disponveis sugerem que o triantereno e a amilorida tem
mecanismos de ao semelhantes. Dos 2 farmacos, a amilorida a que foi estudada mais
extensamente, de modo que o seu mecanismo de ao conhecido como maior grau de
exatido. Como ilustra a figura POR FIGURA, as clulas principais na parte final do tbulo distal
e no duto coletor apresentam em suas membranas luminais um canal de Na+ que proporciona
uma via de conduo para a entrada de Na+ na clula, ao longo do gradiente eletroqumico
criado pela bomba de Na+ basolateral. A maior permeabilidade da membrana luminal ao Na+
despolariza a membrana luminal, mas no a membrana basolateral, criando uma diferena de
potencial transepitelial de luz negativa. Essa voltagem transepitelial fornece uma importante
fora impulsora para a secreo de K+ na luz atravs de canais de K+ (ROMK) na membrana
luminal. Os inibidores da anidrase carbnica, os diurticos de ala e os diurticos tiazdicos
aumentam a liberao de Na+ na parte final do tbulo distal e no duto coletor situao
frequentemente associada a uma excreo aumentada de K+ e de H+. provvel que a
elevao da concentrao luminal de Na+ na poro distal do nfron, induzida por esses
diurticos, aumente a despolarizao da memrana luminal e , portanto a Vt de luz negativa,
facilitando a excreo de K+. Alm das celular principais, o duto coletor tambm contem
clulas intercaladas do tipo A, que medeiam a secreo de H+-ATPase luminal (bomba de
prtons), e essa bomba auxiliada pela voltagem transepitelial de luz negativa. Entretanto, a
liberao distal aumentada de Na+ no constitui o nico mecanismo pelo qual os diurticos
aumentam a excreo de K+ e H+.
H evidencias considerveis indicando que a amilorida bloqueia os canais de Na+ na
membrana lumial das clulas principais na parte final do tbulo distal e no duto coletor. Essas
evidencias incluem dados obtidos em epitlios de origem no-renal, bem como de vrios
estudos eletrofisiolgicos realizados em dutos coletores isolados de mamferos. A amilorida
produz metade da inibio mxima em concentraes < 1 mM e , dependendo do estudo,
pode interagir com o Na+ no canal de maneira competitiva ou no competitiva. Entretanto,
importante ter em mente que os canais de Na+ no epitlio renal inibidos por essa classe de
diurticos no so os mesmos que os canais de Na+ regulados por voltagem, encontrados em
muitos tipos de clulas(Ex: neurnios e micitos).
Outras aes. A amilorida, em concentraes superiores as necessrias para produzir efeitos
teraputicos, tambm bloqueia os antiportadores de Na+-H+ e Na+-Ca+ e inibe a bomba de
Na+.
Absoro e eliminao. A potncia relativa, a biodisponibilidade oral, a meia vida plasmtica e
a via de eliminao da amilorida e do triantereno esto relacionadas no quadro. POR QUADRO
A amilorida eliminada predominantemente atravs da excreo urinaria do frmaco
inalterado. O triantereno sofre extenso metabolismo a um metablito ativo, o sulfato de 4-
hidroxitriantereno, sendo este metablito excretado na urina. A atividade farmacolgica do
sulfato de 4-hidroxitriantereno comparvel a do agente original. Por conseguinte, a
toxicidade do triantereno pode ser aumentada na presena de hepatopatia (metabolismo
diminudo do triantereno) e na insuficincia renal (excreo urinaria reduzida do metablito
ativo).
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicaes, interaes farmacolgicas. O efeito adverso
mais perigoso dos inibidores dos canais Na+ consiste na hiperpotassemia, que pode ser
potencialmente fatal. Por conseguinte, a amilorida e o triantereno esto contraindicados para
paciente com hiperpotassemia, bem como para aqueles que tem risco aumentado de
desenvolver hiperpotassemia (Ex: pacientes com insuficincia renal, pacientes que estejam
usando outros diurticos conservadores de K+, paciente que usem inibidores da enzima
conversora de angiotensina ou pacientes que tomam suplementos de K+). At mesmo os AINE
podem aumentar a probabilidade de hiperpotassemia em paciente que esto recebendo
inibidores dos canais de Na+. Os pacientes com cirrose so propensos a megaloblastose,
devido a deficincia de acido flico, que pode aumentar a probabilidade desse evento adverso.
O triantereno tambm pode reduzir a tolerncia a glicose e induzir fotossensibilidade, e tem
sido associado ao desenvolvimento de nefrite intersticial e clculos renais. Ambos os farmacos
podem causar efeitos adversos do SNC, gastrintestinais, muscoloesqueleticos, dermatolgicos
e hematolgicos. Os efeitos adversos mais comuns da amilorida consistem em nuseas,
vmitos, diarreia, e cefaleia. Os do triantereno incluem nuseas, vmitos, cibras nas pernas e
tontura.
Diurticos do Ducto Coletor (Poupadores de Potssio)
Ao contrrio de todas as outras classes de diurticos, os diurticos poupadores de potssio
aumentam a reabsoro de potssio no nfron. Os agentes pertencentes a essa classe
interrompem a reabsoro de Na+ das clulas principais do ducto coletor atravs de dois
mecanismos. Os agentes como a espironolactona inibem a biossntese de novos canais de Na+
nas clulas principais, enquanto os agentes como a amilorida e o triantereno bloqueiam a
atividade dos canais de Na+ na membrana luminal dessas clulas. POR FIGURA.
O canal de sdio epitelial (ENaC) das clulas principais do ducto coletor constitudo pelas
subunidades , e organizadas em um complexo com estequiometria (ainda controvertida)
de .O controle da expresso dos canais de sdio regulado primariamente pela
aldosterona, que secretada pela zona glomerulosa do crtex da supra-renal, sob a regulao
da angiotensina II e do potssio plasmtico. A aldosterona circulante difunde-se nas clulas
principais do ducto coletor e liga-se a um receptor intracelular de mineralocorticides. A
ativao do receptor de mineralocorticides aumenta a transcrio dos mRNA que codificam
protenas envolvidas no processamento do Na + , incluindo o ENaC expresso na membrana
apical e a Na+/K+ -ATPase expressa na membrana basolateral. A expresso aumentada do
ENaC aumenta o fluxo de Na+ atravs da membrana luminal, enquanto a atividade aumentada
da Na+/K+ -ATPase aumenta o fluxo de Na+ do citoplasma para o interstcio atravs da
membrana basolateral. Essas duas aes da aldoste-rona aumentam a reabsoro de Na+ e,
portanto, aumentam o volume intravascular.
A espironolactona e a eplerenona inibem a ao da aldosterona atravs de sua ligao ao
receptor de mineralocorticides, impedindo a sua translocao nuclear. A amilorida e o
triantereno so inibidores competitivos do canal de Na+ENaC na membrana apical das clulas
epiteliais. Ambos os tipos de diurticos poupadores de potssio podem causar hipercalemia,
visto que a inibio da captao eletrognica de Na+por ambos os mecanismos diminui o
potencial de luz negativo transepitelial normal e, portanto, diminui a fora propulsora para a
secreo de potssio das clulas do ducto coletor. A captao reduzida de Na+ atravs do
ENaC tambm pode diminuir a secreo de H+, levando ao desenvolvimento de acidose
metablica. A espironolactona inibe o receptor de andrognios, bem como o receptor de
mineralocorticides, e essa reatividade cruzada pode provocar efeitos adversos de impotncia
e ginecomastia nos homens. A eplerenona, que mais seletiva, minimiza a incidncia desses
efeitos adversos.
Os diurticos poupadores de potssio so diurticos leves quando utilizados como nica
medicao, visto que o ducto coletor s absorve 1 a 5% do sdio filtrado. Entretanto, podem
ser utilizados para potencializar a ao dos diurticos de ao mais proximal, incluindo os
diurticos de ala. Em certas ocasies, os diurticos poupadores de potssio so utilizados em
associao com tiazdicos para neutralizar os efeitos de perda de potssio dos tiazdicos. A
amilorida e o triantereno constituem os frmacos de escolha para a sndrome de Liddle, uma
forma mendeliana rara de hipertenso decorrente de mutaes de ganho de funo na
subunidade ou do canal de Na+ ENaC.
Os diurticos poupadores de potssio so utilizados clinicamente no tratamento da alcalose
hipocalmica secundria ao excesso de mineralocorticides que pode acompanhar a IC, a
insuficincia heptica e outros processos mrbidos associados a uma diminuio do
metabolismo da aldosterona. A discreta ao diurtica da espironolactona ou da eplerenona
minimiza o risco de comprometimento cardiovascular em decorrncia de uma diurese
excessivamente rpida ou extensa, quando a presso onctica diminuda compromete a
mobilizao do lquido extravascular na vasculatura. Por conseguinte, os antagonistas dos
receptores de mineralocorticides constituem os diurticos de escolha para o tratamento da
ascite e do edema associados a um comprometimento da biossntese de protenas plasmticas
em decorrncia de insuficincia heptica.
Os estudos realizados sugeriram que os antagonistas dos receptores de mineralocorticides
preservam a funo cardaca no contexto da isquemia coronariana e que esses agentes
tambm retardam o desenvolvimento de IC. Tanto a espironolactona quanto a eplerenona
reduzem a taxa de mortalidade em pacientes com IC e naqueles com disfuno cardaca
significativa (frao de ejeo inferior a 40%) aps infarto do miocrdio. O mecanismo desse
efeito pode estar relacionado com a inibio da fibrose cardaca resultante de uma via
parcrina de sinalizao da aldosterona.

Triantereno e amilorida
A exemplo da espironolactona ,o triantereno e a amilorida possuem eficcia diurtica limitada.
Atuam sobre os tbulos e dutos coletores, inibindo a reabsoro de Na + e diminuindo a
excreo de K+. A amilorida bloqueia os canais luminais de sdio atravs dos quais a
aldosterona produz seu principal efeito, resultando em menor quantidade de Na+ disponvel
para transporte atravs da membrana basolateral. O triantereno provavelmente exerce ao
semelhante.
Ambos os farmacos so levemente uricosricos, isto , promovem a excreo de cido rico.
A principal importncia desses diurticos reside na sua capacidade de poupar o K+. Podem ser
administrados com diurticos perdedores de K+, como os diurticos tiazdicos, a fim de manter
o equilbrio do potssio.
Aspectos farmacocinticos
O triantereno bem absorvido no trato gastrintestinal. O incio de ao observado dentro de
duas horas, com durao de ao de 12-16 horas. O triantereno metabolizado, em parte, no
fgado e, em parte, excretado de modo inalterado na urina. A amilorida pouco absorvida e
apresenta inicio de ao mais lento, com a ao mxima dentro de 6 horas e durao de ao
acerca de 20 horas. A maior parte do frmaco excretada de modo inalterado na urina.
Efeitos indesejveis.
A hipercalemia, que constitui o principal efeito adverso, est relacionada a ao farmacolgica
dos farmacos e pode ser perigosa. Pode ocorrer acidose metablica, bem como erupes
cutneas. Foram relatados distrbios gastrintestinais, embora sua ocorrncia seja frequente.