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Genetica Do Cancer
Genetica Do Cancer
Cncer Hereditrio
Artigo submetido em 17/12/07; aceito para publicao em 22/5/09
lida Lvia Rafael Dantas1, Fernando Henrique de Lima S1, Sionara Melo de Figueiredo de Carvalho2, Anderson Pontes Arruda3,
Evelane Marques Ribeiro3, Erlane Marques Ribeiro4
Resumo
Atualmente, o cncer a doena que mais causa mortes no mundo. Devido a isso, ele tem sido alvo de inmeras
pesquisas, entre as quais se descobriu sua relao com a hereditariedade. Sabe-se que o cncer decorre de alteraes
em oncogenes, em genes pertencentes ao grupo supressor tumoral ou em genes do grupo que repara o DNA.
Muitos desses genes j foram descobertos, identificados e relacionados a certos tipos de cncer. Esses achados
proporcionaram a utilizao de novos mtodos de diagnstico e tratamento para diversos tipos de neoplasias. O
aconselhamento gentico para pacientes com suspeita de portar um gene mutante causador de algum tipo de
cncer hereditrio pode diminuir sua morbi-mortalidade e proporcionar uma melhoria em sua qualidade de vida.
Este trabalho apresenta os principais tipos de cncer hereditrio, assim como os genes responsveis pelos respectivos
cnceres e discute a melhor conduta a ser realizada para o paciente aps a descoberta de um gene mutante.
Palavras-chave: Neoplasias; Hereditariedade; Oncogenes; Mutao; Diagnstico; Aconselhamento Gentico;
Qualidade de Vida
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INTRODUO
O cncer considerado uma das maiores causas de
morte no mundo e definido como uma doena
genmica, surgindo como consequncia de alteraes
cumulativas no material gentico (DNA) de clulas
normais, as quais sofrem transformaes at se tornarem
malignas1.
A carcinognese resulta de mltiplas etapas e pode
envolver dezenas, at centenas, de genes, por meio de
mutaes gnicas, quebras e perdas cromossmicas,
amplificaes gnicas, instabilidade genmica e mecanismos
epigenticos, sendo os principais grupos de genes envolvidos
nesse processo: proto-oncogenes, genes supressores de tumor
e genes relacionados ao reparo do DNA.
A identificao dos genes envolvidos no cncer
proporciona uma melhor compreenso acerca da doena,
bem como contribui para novas formas de diagnostic-lo
mais precocemente, facilitando assim o seu tratamento3.
As sndromes de cncer hereditrio so afeces
genticas, nas quais neoplasias malignas tornam-se mais
prevalentes em indivduos de uma mesma famlia. Elas
ocorrem por transmisso vertical (de uma gerao para
outra), por meio de um padro de herana mendeliano
bem definido, em geral do tipo autossmico dominante,
ou seja, 50% de risco de transmisso para a prole em
cada gestao, independentemente do sexo. Apresentam,
tambm, elevada taxa de penetrncia: o indivduo portador
da mutao tem um risco elevado de desenvolver leses
associadas sndrome durante toda a vida. Algumas
caractersticas esto associadas ao cncer hereditrio,
como: idade precoce ao diagnstico, mais de uma
neoplasia em um mesmo indivduo, vrios membros de
uma mesma famlia apresentando a mesma neoplasia ou
neoplasias relacionadas e mltiplas geraes acometidas4.
Diante do aumento global da incidncia de cncer e da
importncia do tema, o presente trabalho aborda os
principais genes envolvidos em diversos tipos de cncer
hereditrio, assim como enfatiza a relao entre o
diagnstico precoce e um melhor prognstico para a doena.
MATERIAIS E MTODOS
Este trabalho consiste em uma reviso de literatura
no sistemtica sobre cncer hereditrio. Alm de ser
parte da investigao cientfica, a pesquisa bibliogrfica
um importante instrumento na educao continuada
do profissional de sade.
Para a realizao deste estudo, procederam-se s
seguintes etapas: identificao e delimitao do assunto,
na qual se formularam palavras-chave para o
levantamento bibliogrfico (cncer hereditrio, cncer
Cncer Hereditrio
CNCER DE OVRIO
O cncer ovariano, no Brasil, foi responsvel por
2,51 mortes por 100 mil mulheres, nos anos entre 2002
e 20046.
Mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 ocorrem em
aproximadamente 90% dos cnceres em mulheres com
histrias de cncer ovariano familiar. Um estudo com
88 pacientes judias Ashkenazi detectou diferenas
estatsticas significantes entre a mdia de idade ao
diagnstico para mutaes do BRCA1 - 54 anos - e para
o BRCA2 - 62 anos. Na anlise histoqumica, houve
perda da expresso do Dab2 em 80% dos carcinomas
ovarianos. Essa perda no foi correlacionada com a classe
do tumor. Existem relatos sobre a ativao e a expresso
exagerada do gene de BTAK/Aurora-A, que surgem
frequentemente no estgio primrio dos tumores
ovarianos4,11.
A mdia de idade ao diagnstico do cncer ovariano
hereditrio varia entre 42,7 anos e 48 anos nos diversos
estudos, enquanto a mdia para casos espordicos
aproxima-se de 61 anos. Estudos recentes mostraram
que os tumores de cncer ovariano espordico podem
expressar os genes BRCA1 ou o BRCA24,11.
O aconselhamento para ooforectomia profiltica
pode reduzir as mortes por carcinoma ovariano nas
famlias sindrmicas. A ooforectomia profiltica em
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CNCER TIREOIDIANO
O carcinoma medular de tireoide (CMT)
responsvel por aproximadamente 5% a 8% de todas as
neoplasias malignas da tireoide. O CMT pode apresentarse sob as formas espordica (75-80%) ou hereditria
(20-25%). Os carcinomas familiares costumam ser
diagnosticados em pacientes mais jovens, com mdia de
idade em torno dos 35 anos e so frequentemente
mltiplos, bilaterais e invariavelmente acompanhados por
hiperplasia de clulas C no parnquima residual. Muitos
casos fazem parte da sndrome de neoplasias endcrinas
mltiplas do tipo II (MEN II), cujas caractersticas so
hiperplasia de clulas C, carcinoma medular de tireoide,
feocromocitoma e hiperplasia de clulas principais da
paratireoide, embora tambm possa ocorrer o MEN tipo
III, caracterizado por carcinoma medular da tireoide,
feocromocitoma, ganglioneuromas mucosos e
anormalidades esquelticas4,17.
Os casos de CMT hereditrio esto provavelmente
associados a mutaes no gene PTEN e no gene
supressor tumoral APC, embora essas possam ocorrer
tambm em carcinomas espordicos. Outro gene
relacionado o proto-oncogene RET (rearranged during
transfection ) que codifica o receptor de membrana
celular para a tirosina kinase4,18.
Como h uma forte correlao gentipo-fentipo na
MEN II, a deteco de mutaes no RET adquiriu grande
impacto no tratamento precoce do CMT e MEN II,
bem como a deteco de mutaes nos genes PTEN e
APC. Anteriormente, o rastreamento dos familiares em
risco para CMT era realizado atravs de testes de
estmulos seriados com pentagastrina ou clcio. Tais
testes, porm, possuam altos ndices de resultados falsonegativos, alm da presena de efeitos colaterais, que
tornavam-no de difcil realizao4,18.
CNCER DE PRSTATA
O cncer de prstata uma doena extremamente
heterognea com mltiplos loci contribuindo para sua
susceptibilidade. A forma hereditria pode explicar a grande
proporo dessa doena entre os homens jovens, ocorrendo
em 10% a 20% dos casos do cncer de prstata. No Brasil,
foi o responsvel pela segunda maior taxa de mortalidade
por neoplasia em homens no perodo entre 2002 e 2004,
com 10,31 mortes por 100 mil homens6,19.
Os loci do cncer de prstata foram mapeados nos
cromossomos 1q24-25, 1q42, Xq27-28, 1p36 e 20q13.
Vrios genes mutados esto sendo encontrados no
cncer de prstata, tais como: TP53, PTEN, RB ras,
CDKN2, AR (receptor de andrgenos) e CTNNB1. A
mutao de ponto mais comum foi observada em TP53
e caracterstica de doenas em estgios avanados. Os
genes MSH2 e PMS2 tm sido encontrados com
mutao na linhagem celular do cncer de prstata e foi
determinado a partir do estudo de famlias com cncer
de prstata, com indivduos acometidos em idade
inferior a 66 anos e uma histria familiar confirmada
de cncer de crebro primrio19,20.
Testes genticos preventivos sero vitais para a
estratgia de preveno desse tipo de cncer, os quais
incluem: mudanas dietticas, uso de suplementos
nutricionais ou de agentes qumico-preventivos para
alterar a histria natural de homens com alto risco de
desenvolver cncer de prstata. A utilizao do antgeno
prosttico especfico (APE) muito tem contribudo para
o diagnstico precoce de cncer de prstata,
proporcionando um melhor prognstico para o
paciente2,19,20. O aconselhamento gentico pode ser
utilizado como uma ao de sade pblica para reduzir
a morbidade e mortalidade de homens com risco
aumentado para cncer de prstata19.
CNCER GSTRICO
O cncer gstrico (CG) geralmente um problema
maior em pases em desenvolvimento em relao aos
pases desenvolvidos, e apresenta uma maior frequncia
em grupos de baixa renda e habitantes de zona urbana.
No Brasil, no perodo entre 2002 e 2004, foi responsvel
por 4,46 mortes por 100 mil mulheres e 8,90 mortes
por 100 mil homens6,21.
Cncer Hereditrio
CNCER RENAL
O carcinoma de clulas renais representa a terceira
neoplasia geniturinria mais frequente, com aumento
de sua incidncia nos ltimos 20 anos. Seu risco de
ocorrncia a partir dos 40 anos de 1,34%, e o risco
de morte superior a 0,5%22.
O gene FHIT ( fragile histidine triad gene ) foi
postulado como um gene supressor de tumor envolvido
com o cncer renal, mas h poucas evidncias para o
seu envolvimento em tal tipo de cncer23.
O gene TRC8 pode ser o principal gene da
translocao 3;8 (descrita em uma famlia com
caractersticas clnicas de carcinoma hereditrio de
clulas renais), com base nas seguintes caractersticas:
similaridade ao gene PATCHED, responsvel pela
sndrome do carcinoma hereditrio de clulas basais;
preservao e expresso das sequncias codificantes do
FHIT nas clulas que contm translocao 3;8 (em
contraste ao rompimento das sequncias codificantes
de TRC8), demonstrando mutao em carcinoma renal
espordico. A frequncia de mutaes de TRC8 em
tumores espontneos reduzida23.
Encontrou-se em estudos recentes que o TRC8 parece
definir uma mutao adicional nos cnceres renal e
ACONSELHAMENTO GENTICO
As famlias que possuem algum membro acometido
por cncer devem ser instrudas quanto possibilidade
desse ser herdado e sobre a realizao de um diagnstico
precoce, motivando a menor morbi-mortalidade na
famlia e a melhoria da qualidade de vida.
A triagem gentica um mtodo utilizado para deteco
pr-sintomtica e preveno de doenas genticas para que
se possa iniciar um tratamento precoce e evitar ou atenuar
consequncias mais graves da doena. Seus princpios
bsicos se baseiam em: caractersticas das doenas,
caractersticas do teste, devendo o teste ser aceitvel para a
populao, fcil e relativamente barato, e caractersticas
do sistema de sade, em que os recursos para o diagnstico
e tratamento do distrbio devem ser acessveis1.
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CONSIDERAES FINAIS
A hereditariedade exerce um papel fundamental na
etiologia do cncer. Uma vez descobertos os genes
responsveis pelas diversas sndromes de cncer
hereditrio, podem-se traar condutas mais apropriadas
tanto do ponto de vista diagnstico quanto teraputico
para cada paciente, o que pode ser crucial para o seu
prognstico. O aconselhamento gentico fundamental
nesses casos, proporcionando medidas adequadas a fim
de reduzir a morbi-mortalidade e melhorar a qualidade
de vida do paciente em questo.
Declarao de Conflito de Interesses: Nada a Declarar.
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Cncer Hereditrio
Abstract
Nowadays cancer is the disease that causes most deaths in the world. Therefore, it has been the target of
innumerable researches which have discovered its relation with hereditariety. It is known that cancer derives
from alterations in oncogenes, in genes belonging to the tumors suppressors group or in genes of the group that
repairs DNA. Many of these genes have already been discovered, identified and related to certain types of
cancer. These findings fostered new methods of diagnosis and treatment for many types of neoplasms. Genetic
counseling for patients suspicious of carrying a mutant gene responsible for any type of hereditary cancer may
reduce its morbid-mortality and offer an improved quality of life. This article presents the main types of
hereditary cancers and of genes responsible for their respective cancers and discusses the best management for
patients after the discovery of a mutant gene.
Key words: Neoplasms; Heredity; Oncogenes; Mutation; Diagnosis; Genetic Counseling; Quality of Life
Resumen
Actualmente, el cncer es la enfermedad que ms causa muertes en el mundo. Debido a ello ha sido objeto de
innmeras investigaciones, entre las cuales se ha descubierto su relacin con la herencia. Se sabe que el cncer
resulta de modificaciones en oncogenes, en genes pertenecientes al grupo supresor tumoral o en genes del grupo
de reparacin del ADN. Muchos de estos genes se han descubierto, identificado y relacionado con ciertos tipos
de cncer. Estos hallazgos proporcionaron la utilizacin de nuevos mtodos de diagnstico y tratamiento en
diversos tipos de neoplasias. El consejo gentico para los pacientes sospechosos de portar un gen mutante
causador de algn tipo de cncer hereditario puede disminuir su morbimortalidad y proporcionar una mejora
en su calidad de vida. Este trabajo presenta los principales tipos de cncer hereditario, as como los genes
responsables de los respectivos cnceres y discute la mejor conducta a seguir frente al paciente despus del
descubrimiento de un gen mutante.
Palabras clave: Neoplasias; Herencia; Oncogenes; Mutacin; Diagnstico; Consejo Gentico; Calidad de Vida
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