Avaliao de Risco: Sade

Ambiental
Contaminantes
Emergentes
Mariana
Pais

Definies
Perigo
Propriedade
intrnseca
de
uma
substncia qumica ou de
uma mistura provocar
uma
alterao
no
estado de sade ou um
dano ao meio ambiente
O
grau
de
periculosidade
depender:

capacidade
de
interferir nos processos
biolgicos normais

ou de
explodir,
corroer, etc..
O
perigo
baseia-se
Casarett e Doull, 2012.

Risco

Probabilidade
de
ocorrncia de efeitos
nocivos em decorrncia
de uma exposio a um
perigo.

Perigo

TOXICIDADE
+
PROP. FSICO QUMICAS
(inflamabilidade, corrosividade
e reatividade)

Definio qualitativa
do dano

Risco
Depende do endpoint

Definio quantitativa
do dano

Perigo (Hazard )

Risco

Risco = perigo x exposio

Casarett e Doull, 2012.

Avaliao de Risco

Avaliao do risco
Caracterizao
cientfica
e
sistemtica
dos
potenciais efeitos adversos sade resultantes da
exposio humana a agentes ou situaes
perigosas.

Objetivos
Balancear Risco x Benefcios (medicamentos, praguicidas)
Definir nveis do risco (contaminantes, poluentes)
Definir prioridades para atuao (agncias reguladoras e
fabricantes)

Estimar riscos residuais aps aes corretivas

Casarett e Doull, 2012.

O que avaliao de
risco?
Uma ponte
Avaliao de risco

Dados

compreenso

Avaliao do risco

1- Identificao do perigo;
2- Avaliao da doseresposta;
3- Analisar a exposio
4- Caracterizar os risco.

Avaliao do Risco
1- Identificao do
Perigo

Mtodos de Avaliao da
toxicidade de compostos qumicos
Relao estrutura-atividade
Testes in vitro e de curta durao
Bioensaios com animais
Uso de dados epidemiolgicos na
avaliao do risco
Estudo de Coorte

Doena

Exposio
Estudo de
Caso-Controle

Estudo Transversal

Fonte:Pereira, 1995 ; Casarett & Doull, 2012.

Coorte
Caso-Controle
Transversal

Estudos de toxicidade para AR

Estgios de vida

Concepo
senescncia

nasci/o
bito

fase adulta

Estudos de Toxicidade
Agudo
Subcrnico
Crnico
Reproduo
Desenvolvimento
Dist. neurologico

11

Avaliao do Risco
2- Avaliao da Relao
Dose-Resposta

Curva dose-resposta

Relao quantitativa
entre a exposio a
um agente txico e
a incidncia de um
efeito adverso

Curva dose-respostam

Relao quantitativa
entre a exposio a
um agente txico e
a incidncia de um
efeito adverso

e
d
n
e
p
e
D

do

ti

o
p

de

o
t
i
e
f
e

o
c
i

o
r
p

d
i
ov

Extrapolao depende do tipo de

efeito crtico

Efeito determinstico
Limiar de dose- DRf
Efeitos hepatotxicos,
nefrotxicos

Efeito estocsticos
Sem limiar de dose
probabilidade c/ dose
Leucemia benznica

Resposta %

Dados em Roedores

Dose

Dados em Roedores

Resposta %

Valores elevados!!! - O que eles nos

contam?

Dose

Resposta %

No muito!

Dose
Interespecie

Extrapolao para baixas doses

Prediz o nvel de risco ou intervalo de no efeito

Condies de
exposio

Linear ou No
linear?
Incidncia do
Efeito

Escolha determinada

xx
%

pelo MOA

?
?

POD

Dose (mg/kg-d)
20

Efeitos no
carcinognicos

Avaliao do Risco
3- Analisar a exposio

Avaliao da Exposio

Fonte
Tipo
Magnitude
Durao
Vias de exposio

Avaliao do Risco
4- Caracterizar o risco

Caracterizando o risco
Existe o risco?
Variao na suscetibilidade

Esquema Resumo de avaliao/gerenciamento do risco.

Casarett e Doull, 2012.

Avaliao do risco
txico? - Identificao do Perigo
Em que concentrao? Avaliao
Dose-Resposta
Em que condies? Avaliao da
Exposio.
IP + DR + AE + FI AVALIAO DE
RISCO

Avaliao do risco:
Contaminantes emergentes no meio aqutico

Contaminantes Emergentes

Contaminantes
Emergentes
Contaminante emergente o termo utilizado para designar
produtos indicadores de atividade antrpica; compostos
qumicos que no fazem parte daquele meio ou esto em
concentraes acima das consideradas naturais.
Dentre estes, esto includos alguns frmacos de
diferentes classes, como analgsicos e anti-inflamatrios,
alm de hormnios, produtos de higiene pessoal,
inseticidas, praguicidas, nanomateriais, entre outros.

(SODR et al, 2007; UMBUZEIRO, 2010).

Ciclo do frmaco no MA

Estudo de caso

Aplicando a avaliao de risco

CONTAMINANTES EMERGENTES

Ibuprofeno em gua
potvel
Avaliao de Risco

Qual o risco?
seguro para a populao consumir
gua contendo ibuprofeno?

H3C

CH3

CH3

Propriedades

O
HO

IBUPROFENO
FM

C13H18O2

MM

206,29 g/mol

CASN

15687-27-1

Solubilidade
gua

21mg/L a 25C

Coeficientes de Partio
Log Kow
3,97
Log Koc

3,40

pKa
Presso

5,2

Solvente

Vapor
Solvel em lcool, e Constante

orgnico

solventes orgnicos de Henry

Source: The Merck Index, 1997; HSDB, 2002.

4,74X10-5 mmHg
1.5X10-7 atm-cu
m/mol

Cintica
- Anti-inflamatrio no esteride;
- Rapidamente absorvido com meia vida
plasmtica de aproximadamente 2h. Liga-se
99% com protenas plasmtica;
- biotransformado por oxidaao e conjulgao
com cido glicurnico;
- A excreo completa aps 24 horas com mais
de 90% da dose sendo excretada pela urina.

Toxicidade
Tipo de
Estudo

Espcies

Oral (agudo) Ces e Gatos

Resultados

Fonte

25-125mg/kg causou vmito, diarreia, VILLAR et

nausea, dor abdominal e anorexia.
al, 2003

175 mg/kg pode causar vmito,

diarreia, anusea, dor abdominal, VILLAR et
Oral (agudo) Ces e Gatos
hematese, poliuria, polidpsia, uremia,
al, 2003
falncia renal aguda.
Oral (agudo) Ces e Gatos

400 mg/kg causou todos os sintomas VILLAR et

acima e mais ataxia, coma e choque.
al, 2003

Oral (agudo) Ces e Gatos 600 mg/kg. Ocorreram mortes.

Source: The Merck Index, 1997; HSDB, 2002.

VILLAR et
al, 2003

Toxicidade
Tipo de
Estudo

Espcies

Resultados

Oral (sub-

Homem

2semanas, 3 x/semana apresentou perda

crnico)

sadavel

total de sangue de 9,7ml.

Oral (subCrnico)

Homem, 49 400mg 3 x/dia. Anemia autoimune

anos

1982
GUIDRY et

CE, 2010

NOAEL 16mg/kg pc/dia.

Oral (Crnico)

Homem

Perda de cabelo.

animais

ON et al

al, 1979

Primatas

Crnico

WARRINGT

hemoltica fatal.

Oral (Crnico)

Homem e

Fonte

Inibio da Quimiotaxia de moncitos.,

com DL50 de 70g/mL.

Source: The Merck Index, 1997; HSDB, 2002.

MAYER et
al, 1979
NIELSEN &
BENNEDSE
N, 1983

Toxicidade
Tipo de
Estudo

Espcies

Resultados

Oral (sub-

Homem

2semanas, 3 x/semana apresentou perda

crnico)

sadavel

total de sangue de 9,7ml.

Oral (subCrnico)

Homem, 49 400mg 3 x/dia. Anemia autoimune

anos

1982
GUIDRY et

CE, 2010

NOAEL 16mg/kg pc/dia.

Oral (Crnico)

Homem

Perda de cabelo.

animais

ON et al

al, 1979

Primatas

Crnico

WARRINGT

hemoltica fatal.

Oral (Crnico)

Homem e

Fonte

Inibio da Quimiotaxia de moncitos.,

com DL50 de 70g/mL.

Source: The Merck Index, 1997; HSDB, 2002.

MAYER et
al, 1979
NIELSEN &
BENNEDSE
N, 1983

Toxicidade
Tipo de Estudo

Espcies

Atividade

Figado de Ibuprofen no apresentou nenhum OLDHAM et

mutagnica

ratos

Resultados

Fonte
al, 1986

carater mutagnico
Nenhuma

evidncia

teratogenicidade

foi

de

apresentada

durante o primeiro trimestre. Uso

Estudo de
tetarotogenicidade

Homem

aps 34-35 semanas de gestao YOUNG et al

pode causar fechamento prematuro

1995

do ducto resultando em hipertenso

pulmonar

persistente

do

recm

nascido (HPPRN).
Uso de ibuprofeno em gestantes no recomendado no 1
trimestre (NLM, 2009).
Pode causar leve irritao na pele, olhos e no trato
respiratrio (BASF,2011).

Source: The Merck Index, 1997; HSDB, 2002.

Estudo de toxicidade
NOAEL = 16mg/kg/d
52 semanas em primatas 0, 16, 40 e
100mg/kgpc/d

Com 40mg/kg/d resposta 2/10

Com 100mg/kg/d resposta 9/10
Baseando em cavidades apresentadas
nos rins.
Source: CHEN at al, Ren Fail. 1996, p 31-40..
.

Estudo de toxicidade
Doena Renal
- Probabilidade da toxicidade renal
Anefrotoxicidade estava relacionada com uma reao
citotxica imune. Nveis de 2-arilpropionil-CoA
epimerase (enzima envolvida na inverso metablica
do ibuprofeno) mostraram-se com uma significante
reduo, o que pode ter ocasionando uma destruio
massiva das clulas tubulares nos animais estudados.
Source: CHEN at al, Ren Fail. 1996, p 31-40..

Quem est sob risco?

Qual a exposio?
Pessoas que esto consumindo
gua com ibuprofeno.
A
quantidade
de
ibuprofeno
encontrada
na
gua
potvel
150ng/L

Quais so os riscos?
Determinao da Dose de Referncia
NOAEL

Baseado no mais restritivo NOAEL encontrado em

primatas: dose de 16mg/kg/pc/dia por 52
semanas. (COUNCIL OF EUROPE, 2010).

Ponto de Partida
(PP)

16 mg/kg-d

Alocao dos FI:

3 para extrapolao Animal - homem;

10 pela variabilidade intraespecie;

Total fatores de
incerteza:
DRf (baseada em
PP/FI)
Efeitos crticos:
Consideraes
adicionais

30
0.533mg/kg/day 0,53mg/kg/d
Falncia renal e severos problemas
gastrintestinais
Populao sensvel que tenha algum problema
renal ou distrbios nos sistemas adrenrgico e
renina-angiotensina devem evitar o consume de
ibuprofeno

Quais so os riscos?
Exposio
[C]

B x Consumo (l/dia) / pc.

150.10-6 x 2L x 1 / 60
Exp= 5.10-6mg/kg bw/d

Dose de Referncia

DRf = NOAEL/FI= 16/3x10

0,53mg/kg pc.d
Coeficiente de Perigo

HQ Exp/ DRf
0,00001

Concluso
aceitvel consumir esta gua
potvel
contaminada
com
ibuprofeno

Aceitvel

OBRIGADA!
Mariana Pais
mariana.pais@usp.br