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FARMACODINMICA
Conceito:
estudo
das
interaes
entre
os
frmacos
e
organismo
(AO
->
EFEITO).
O
entendimento
da
farmacodinmica
pode
fornecer
ao
mdico
as
bases
para
uma
teraputica
racional
com
o
uso
de
adequado
de
drogas.
Conceitos
importantes
na
farmacodinmica:
1)
Especificidade
da
droga
A
ligao
qumica
especfica
entre
a
droga
e
seu
receptor
vai
depender
de:
Tipos
de
ligaes
entre
o
frmaco
e
seu
receptor
-
ex:
ligao
inica,
ligao
covalente,
foras
de
Van
der
Waals,
etc
Estereoseletividade
-
refere-se
isomeria,
seja
ela
ptica
ou
geomtrica.
-
Nenhum
frmaco
atua
com
total
especificidade!
Os
antidepressivos
tricclicos,
por
exemplo,
inibem
a
molcula
transportadora
que
faz
a
recaptao
de
monoaminas
(NORA,
DOPA,
5HT)
-
efeito
desejado.
Contudo
tambm
antagonizam
os
receptores
(com
diferentes
afinidades)
muscarnicos,
alfa-adrenrgicos
e
histaminrgicos
-
efeitos
"indesejados".
-
A
ligao
dos
antidepressivos
tricclicos
aos
receptores
pode
causar
efeitos
colaterais
pelo
bloqueio
de:
Receptores
muscarnicos:
constipao,
viso
turva,
boca
seca,
sonolncia.
Receptores
alfa1-adrenrgicos:
tontura,
hipotenso.
Receptores
histamnicos:
ganho
de
peso,
sonolncia.
-
Alto
grau
de
especificidade
no
significa
efeitos
farmacolgicos
especficos,
nem
tampouco
baixa
toxicidade!
Os
anticolinestersicos,
por
exemplo,
so
especficos
para
a
enzima
AChase,
mas
podem
provocar
efeitos
inespecficos;
os
digitlicos,
por
exemplo,
apresentam
alto
grau
de
especificidade,
contudo
apresentam
alta
toxicidade.
-
Frmacos
com
baixa
potncia
precisam
ser
utilizados
em
altas
doses,
o
que
leva
a
um
grande
nmero
de
molculas
na
circulao,
que
por
sua
vez
aumenta
a
probabilidade
de
ligao
a
outros
alvos,
que
aumenta
a
probabilidade
da
ocorrncia
de
efeitos
colaterais.
2)
Alvos
de
ao
dos
frmacos
-
As
aes
dos
frmacos
podem
ser
especficas
ou
inespecficas:
a. Aes
inespecficas:
a
substncia
atua
atravs
de
suas
propriedades
fsico-qumicas
(coligativas)
alterando
o
meio
celular.
Ex:
manitol
(possui
alta
osmolaridade,
sendo
usado
para
limpeza
do
TGI),
anestsico
geral,
anticidos.
b. Aes
especficas:
o
alvo
da
substncia
so
as
macromolculas
Enzimas:
No
caso
da
ao
especfica
sobre
as
enzimas,
a
molcula
do
frmaco
geralmente
um
anlogo
do
substrato
natural
e
atua
como
um
inibidor
competitivo
da
enzima
seja
de
modo
reversvel
(ex.:
neostigmina-acetilcolinesterase)
ou
irreversvel
(ex.:
cido
acetilsaliclico-COX);
em
ambas
as
situaes
h
a
inibio
da
reao
normal.
As
drogas
tambm
podem
atuar
como
substratos
falsos,
ou
seja,
a
enzima
usa
o
frmaco
para
produzir
um
metablito
anormal
(ex.:
fluorouracil
bloqueia
a
sntese
de
DNA,
pois
substitui
a
uracila
na
biossntese
de
purinas
atuando
como
antineoplsico;
sulfas
atuam
no
metabolismo
do
PABA).
Alguns
frmacos
tambm
podem
necessitar
de
uma
alterao
enzimtica
para
exercer
sua
funo
(pr-frmacos);
um
exemplo
deste
tipo
de
frmaco
a
cortisona,
que
na
verdade
um
pr-frmaco
que
sofre
ao
enzimtica
e
s
a
se
transforma
em
seu
metablito
ativo
(hidrocortisona).
Canais:
Os
canais
inicos
podem
ser
regulados
por
voltagem
ou
por
ligantes.
Os
primeiros
so
os
que
sofrem
a
ao
dos
anestsicos
locais
(ex.:
lidocana)
ou
ainda
dos
antagonistas
de
canal
de
clcio.
Os
canais
regulados
por
ligantes
so
na
verdade
receptores
ionotrpicos;
os
benzodiazepnicos
como
a
gabapentina
podem
agir
sobre
estes.
Transportadores:
as
protenas
transportadoras
so
em
geral
protenas
de
membrana
responsveis
pelo
transporte
de
determinadas
substncias.
Exemplos
so
os
transportadores
de
glicose
(GLUTs),
os
transportadores
de
aminocidos,
de
ons,
os
captadores
de
purinas,
etc.
Medicamentos
que
atuam
inibindo
a
funo
dos
transportadores
so
o
omeprazol,
a
cocana,
os
digitlicos,
os
inibidores
da
recaptao
das
monoaminas
e
os
tricclios.
A
cocana
inibe
os
transportadores
de
membrana
que
atuam
no
influxo
de
noradrenalina,
dopamina
e
serotonina.
Protenas
constitutivas
ex.:
colchicina
(atua
sobre
as
tubulinas)
e
toxina
da
viva
negra
(atua
sobre
as
neurexinas)
DNA/RNA
alguns
frmacos
podem
interferir
na
produo
de
DNA
e/
ou
RNA,
como
o
caso
do
antineoplsico
metotrexato.
Afonso Arago (2011.2)
*Receptores
os
receptores
so
o
principal
alvo
de
ao
dos
frmacos
e
por
isso
merecem
destaque
maior.
*RECEPTORES:
Elementos
sensveis
para
o
sistema
de
comunicao
qumica
que
quando
so
ativados
por
um
mensageiro
qumico
desencadeiam
uma
resposta
especfica
na
estrutura
alvo.
Os
mensageiros
qumicos
podem
ser:
hormnios,
transmissores
e
outros
mediadores.
As
substncias
exgenas
que
ativam
os
receptores
so
agonistas
(ex.:
acetilcolina);
as
que
no
ativam,
ou
seja,
apenas
bloqueiam
os
receptores
so
chamadas
de
antagonistas
(ex.:
atropina).
Substncias
que
atuam
diretamente
no
receptor
provocam
adaptaes;
quanto
maior
o
efeito,
maior
ser
a
resposta
adaptativa.
Estrutura
molecular
dos
receptores:
Receptores
individuais
com
variao
na
sequncia
de
AA
nas
suas
subunidades
so
ditos
subtipos.
Vias
de
transduo
relacionadas
s
famlias
de
receptores,
permitindo
cross-talk
(linha
cruzada).
Muitas
destas
famlias
possuem
pontos
em
comum
(clcio
como
mensageiro
secundrio,
por
exemplo).
A
classificao
em
famlias
auxilia
na
interpretao
das
informaes
sobre
os
efeitos
dos
frmacos.
Caso
um
receptor
X
seja
parecido
com
um
receptor
Y,
isto
significa
que
uma
substncia
especfica
para
um
receptor
X
pode
atuar
num
receptor
Y
-
dependendo
da
dose;
Ex.:
um
frmaco
que
atua
no
receptor
adrenrgico
beta-2
(presente
no
pulmo)
pode
tambm
se
ligar
ao
receptor
beta-1
(presente
no
corao)
Famlias
de
receptores
-
de
acordo
com
estrutura
molecular
e
na
natureza
da
ligao
(mecanismo
de
transduo):
1) Canais
inicos
(ionotrpicos)
regulados
por
ligantes:
Macromolculas
(3
domnios
transmembrana)
com
C
terminal
e
N
terminal
voltados
para
o
lado
de
fora
da
clula
um
receptor
que
promove
a
resposta
mais
rpida
(milissegundos
receptor
para
neurotransmissor),
atravs
da
entrada/
sada
de
um
on,
o
que
gera
hiperpolarizao
ou
despolarizao.
O
tipo
de
efeito
depende
do
on
(excitatrio
ou
inibitrio).
Ex.:
receptor
nicotnico
de
ACh;
GABAA
(entrada
cloro);
5-HT3
(alvo
de
ao
dos
antiemticos);
receptor
de
glutamato
NMDA.
2) Receptores
acoplados
protena
G
(metabotrpicos
ou
GPCR
-
G
protein
coupled
receptors):
So
os
receptores
mais
comuns
(80%)
e
mais
estudados;
Receptores
metabotrpicos
e
heptohelicoidais;
N
terminal
para
fora
da
clula
e
C
terminal
para
dentro
(com
domnios
de
ligao
e
domnio
de
ativao,
onde
liga
protena
G);
H
7
alfa
hlices
transmembrana,
porm
todas
fazem
parte
de
uma
cadeia
polipeptdica
nica;
Leva
segundo(s)
para
gerar
resposta;
Ex.:
receptor
muscarnicos
de
ACh,
receptor
de
dopaminas,
receptor
de
serotonina,
receptor
adrenrgico
(catecolamina);
A
protena
G
um
elemento
intermedirio
entre
o
receptor
e
o
efetor.
composta
de
trs
subunidades
(alfa,
beta
e
gama).
A
subunidade
alfa
a
quem
tem
seu
GDP
substitudo
por
GTP
quando
o
receptor
ativado.
Alm
disto,
a
subunidade
alfa
tambm
possui
atividade
autocataltica,
ou
seja,
pode
hidrolisar
o
GTP
e
cessar
a
resposta.
H
3
tipos
de
protenas
G
(Gs.
Gq
e
Gi);
o A
Gs
estimula
a
adenilato
ciclase
(AC),
a
qual
produz
AMPc
(2
mensageiro),
que
por
sua
vez
ativa
a
PKA
(protena
quinase
de
AMPc).
O
AMPc
regula
muitas
funes
dentro
da
clula:
enzimas
do
metabolismo
energtico;
protenas
contrteis
do
msculo
liso;
transporte
de
ons;
transcrio
gnica
(ativao
de
CREB);
plasticidade
neuronal.
Mas
como?
Atravs
de
um
mecanismo
comum
->
ativao
de
proteinoquinases
(PKA)
-
fosforilao/defosforilao
dos
alvos.
As
enzimas
responsveis
pela
degradao
do
AMPc
e
consequente
diminuio
da
sua
resposta
so
as
fosfodiesterases,
as
quais
degradam
o
AMPc
em
5AMP
(elas
so
inibidas
pela
cafena
e
pelo
sildenafil
Viagra).
Um
exemplo
de
receptor
acoplado
a
protena
Gs
o
receptor
beta
2
adrenrgico
nos
brnquios:
o
receptor
acopla
protena
Gs
-
>
estimula
AC
->
aumenta
o
AMPc
->
fosforila
a
PKA
->
fosforila
MKCL
->
relaxamento
do
msculo
liso
->
broncodilatao
Afonso Arago (2011.2)
FARMACOCINTICA
1)
Definio
e
importncia::
definida
como
o
estudo
dos
mecanismos
implicados
na
evoluo
temporal
das
concentraes
de
um
frmaco
em
diferentes
compartimentos
do
organismo,
durante
e
aps
a
administrao
de
uma
dose
do
mesmo.
Importncia
->
ter
o
conhecimento
de
transferncia
do
frmaco
no
apenas
at
o
sitio
de
ao,
mas
seus
caminhos
desde
a
administrao
ate
sua
eliminao
no
organismo.
2)
Vias
de
administrao:
a
escolha
da
via
de
administrao
pode
ter
um
importante
efeito
sobre
a
velocidade
e
eficincia
com
que
a
droga
atua
no
organismo
Critrios
para
escolha
da
via
de
administrao:
o Quanto
ao
paciente:
- Adeso
ao
tratamento
- Doenas
existentes
- Nvel
de
conscincia
- Impedimento
fsico
de
acesso
Afonso Arago (2011.2)
Quanto
ao
medicamento
- Propriedades
fsico-qumicas
(ex:
lipossolubilidade,
pH,
etc)
- Tamanho
da
partcula
e
formulao
(ex:
cpsula,
liquido,
etc)
- Farmacocintica
o Quanto
ao
efeito
desejado
- Sistmico
ou
local
- Latncia
(efeito
imediato
ou
no)
- Durao
do
efeito
Importncia
da
via
adequada:
uma
mesma
droga
pode
produzir
diferentes
efeitos,
dependendo
da
via
de
administrao
o Ex:
NALOXONA
- Usada
para
reverter
estado
de
coma
e
depresso
respiratria
nas
intoxicaes
opiceas
(via
paraenteral)
- Usada
para
tratar
constipao
sob
terapia
com
opiceos
(via
oral)
Os
5
certos
na
teraputica:
1. Droga
certa
2. Via
certa
3. Paciente
(condio)
certa
4. Dose
certa
5. Tempo
certo
Tipos
de
vias:
o VIA
ENTERAL:
pode
ser
administrada
atravs
da
via
oral,
sublingual
e
retal
- Via
oral
(VO):
Vantagens:
Indolor,
sabor
(agradvel,
disfarce
do
sabor
desagradvel),
praticidade
de
administrao
e
transporte;
Possibilidade
de
efeito
sustentado
ou
de
liberao
controlada
(ex:
comprimidos
com
revestimento
especial);
Distribuio
do
frmaco
lenta
-
evita-se
a
ocorrncia
de
nveis
sanguneos
elevados
(picos
plasmticos)
repentinos;
Possibilidade
do
uso
de
lavagem
gstrica,
em
caso
de
intoxicao
-
casos
de
tentativas
de
suicdio.
Desvantagens:
Necessita
da
cooperao
do
paciente;
Possibilidade
de
degradao
do
frmaco;
Latncia
para
o
efeito
-
em
emergncia;
Sofre
metabolismo
de
primeira
passagem
-
administra-se
em
dose
maior
para
compensar;
Absoro
varivel;
BIODISPONIBILIDADE
(frao
da
droga
que
escapa
de
eliminao
-
medida
da
quantidade
de
uma
droga
contida
numa
droga
farmacutica
que
chega
circulao
sistmica
de
forma
intacta
em
um
determinado
tempo)
FINAL
IMPREVISIVEL
-
devido
ao
metabolismo
de
primeira
passagem,
degradaes
e
eliminaes;
Fatores
importantes
na
absoro
oral:
Propriedades
fsico-qumicas:
solubilidade,
tamanho
das
partculas
e
formulaes
"slow
release";
Esvaziamento
gstrico;
Metabolismo
de
1
passagem;
Caractersticas
do
paciente:
motilidade
do
TGI,
fluxo
sanguneo
esplncnico;
Drogas
administradas
por
via
oral
passam
primeiro
pelo
fgado
antes
de
atingir
a
circulao
sistmica
-
efeito
de
primeira
passagem;
drogas
administradas
por
IV
no
possuem
efeito
de
primeira
passagem.
Metabolismo
de
primeira
passagem
(pr-sistmico)
ocorre
no
sistema
porta-heptico.
Consequncias
deste
metabolismo
de
primeira
passagem:
dose
maior
de
administrao;
variaes
individuais
-->
imprevisibilidade
de
efeitos.
- Sublingual
Vantagens:
o
Retal:
Formas:
Drogas
lquidas
(enema=enteroclisma=chuca=clister);
Em
forma
de
supositrio;
Apresentam
efeito
local
efeito
sistmico;
Perfil
de
usurio:
crianas
ou
idosos;
Vantagens:
Pacientes
inconscientes
ou
no
cooperativos;
Evita
nusea
e
ou
vmitos;
Degradao
enzimtica
baixa;
Desvantagens:
Baixa
aceitao
e
adeso;
Metabolizao
pr-sistmica
parcial
(50%);
Durao
do
efeito
imprevisvel
(interao
com
contedo
retal,
latncia
para
defeco);
VIA
PARAENTERAL:
- Injees:
apresenta
algumas
desvantagens
como
risco
de
infeco,
dor
e
dificuldade
em
auto-administrao
- Concentrao
mxima
IV
>>>
IM
>>
SC
>
oral
- Tempo
de
concentrao
mxima
oral
>>>
SC
>>
IM
>>
IV
- Tipos:
Intramuscular
(agulha
disposta
em
90)
Msculos
mais
utilizados
so
deltoide
(regio
central),
vasto
lateral,
glteo
mximo
(quadrante
superior
direito);
o
fluxo
sanguneo
dos
dois
primeiros
msculos
maior;
Aceita
drogas
irritantes;
Suspenses
e
solues
oleosas
so
aceitas;
Exige
tcnica
e
provoca
dor
muscular;
Rpida
absoro;
Volume
injetado
depende
da
estrutura
muscular:
Deltoide:
2-3
mL
Glteo:
4-5
mL
Vasto
lateral:
3-4mL
Subcutnea
(agulha
disposta
em
45)
Absoro
rpida
para
solues
aquosas;
Absoro
lenta
e
sustentada
para
solues
oleosas;
Controlada
com
drogas
efetoras
ou
enzimas
(hialuronidades);
Utilidade
para
implantes
para
liberao
retardada;
insulina;
Limitaes:
volume
final
baixo
(3mL);
risco
de
necrose
quando
a
droga
for
irritante;
Intravenosa
(agulha
disposta
em
<45)
Biodisponibilidade
absoluta
(100%);
Efeitos
imediatos;
Sem
efeito
de
primeira
passagem;
Em
situaes
de
emergncias;
Aceita
grandes
volumes
Aceita
drogas
com
alto
peso
molecular;
Risco
de
efeitos
adversos
-
embolia,
anafilaxia,
flebite;
OUTRAS
VIAS:
- Inalatria:
Permite
que
drogas
sejam
utilizadas
diretamente
na
mucosa
brnquica
e
membranas
alveolares;
Utilizada
na
anestesia
gasosa;
O
pulmo
o
local
de
administrao
e
tambm
da
eliminao;
As
drogas
administradas
por
esta
via
apresentam
rpido
inicio
de
ao;
Pulmes
podem
transferir
drogas
para
o
crebro
em
5
at
segundos!
- Transdrmica:
s
frmacos
lipossolveis
podem
ser
administrados
por
esta
via
-
efeito
prolongado
e
sustentado
-
EX:
reposio
hormonal,
nicotina,
fentanil
(analgsico
opioide),
pregnenolona.
- Intratecal:
no
espao
subacnoideo;
para
frmacos
que
no
atravessam
a
BHE;
- Tpico:
frmaco
tem
que
ser
hidrossolvel
-
no
pode
atingir
a
circulao
- Ocular:
Efeito
local
-
anti-inflamatrio,
antibiticos,
glaucoma
-
depende
da
absoro
Efeito
sistmico
baixo
- Nasal:
Efeito
local:
Vxasoconstritores
Anti-histamnico
Anti-inflamatrios
Vantagens:
minimiza
a
ocorrncia
de
efeitos
adversos,
evita
efeito
de
primeira
passagem,
absoro
rpida
para
algumas
drogas
Desvantagens:
irritao
local
3)
Absoro
de
drogas:
-
O
alcance
de
uma
droga
no
organismo
depende
de
Absoro:
envolve
a
passagem
da
droga
do
local
de
administrao
at
o
sangue.
importante
para
todas
as
vias
de
administrao,
exceto
intravenosa
(IV)
Distribuio:
envolve
a
entrega
da
droga
aos
tecidos
(lquidos
intersticiais
e
intracelulares)
pelo
sangue
a) Barreiras
que
os
frmacos
precisam
atravessar:
1. Membrana
plasmtica
-
membrana
comum,
lembrando
que
h
especificidades
dependendo
do
tecido.
uma
bicamada
fosfolipdica
que
precisa
ser
atravessada
pelo
frmaco.
Molculas
apolares,
ou
seja,
aquelas
onde
a
carga
de
eltrons
encontram-se
distribuidas
uniformemente
passam
facilmente
pelas
membranas
assim
como
molculas
de
gua
(polar;
passam
pelas
aquaporinas).
Molculas
polares
e/ou
de
alto
peso
molecular
(PM)
no
conseguem
atravessar
diretamente
pela
bicamada.
Para
estas
h
protenas
de
membrana
que
permitem
a
entrada
de
frmacos.
A
solubilidade
lipdica
da
droga
muito
importante
para
atravessar
a
membrana
lipdica.
Molculas
lipossolveis
e
de
baixo
PM
so
facilmente
absorvidas,
enquanto
molculas
no
lipossolveis
necessitam
de
processos
de
transporte
especiais.
2. Barreiras
epiteliais
(clulas
do
TGI
ou
do
tbulo
renal):
lipossolubilidade
tambm
importante
para
atravessar.
H
pelo
menos
duas
membranas
a
serem
atravessadas.
3. Fenestras
do
endotlio
vascular
perifrico:
a
passagem
no
influenciada
pela
lipossolubilidade.
4. O
endotlio
vascular
do
SNC
e
placenta:
no
possuem
fenestras
e,
alm
disso,
possuem
junes
firmes;
aqui
a
lipossolubilidade
fundamental
->
impacto
na
distribuio
dos
frmacos.
b) Fatores
fsico-quimicos
que
afetam
a
passagem
do
frmaco
pela
membrana:
1. Peso
molecular
da
droga
2. Forma
da
molcula
3. Ionizao
4. Solubilidade
c) Os
tipos
de
passagem
pelas
membranas
so
-
transporte
de
frmacos:
Afonso Arago (2011.2)
Difuso
facilitada:
Processo
de
transporte
atravs
da
membrana
auxiliada
por
protenas
de
membrana.
No
h
gasto
de
energia
e
o
processo
ocorre
a
favor
do
gradiente
de
concentrao.
para
frmacos
polares
ou
de
alto
PM.
um
transporte
saturvel.
Parece
ser
limitado
aos
agentes
com
similaridades
estruturais
aos
constituintes
normais
do
organismo.
Vitaminas,
acares,
aminocidos
e
neurotransmissores
so
transportados
por
este
mecanismo.
Difuso
simples:
um
processo
que
ocorre
ao
favor
do
gradiente
de
concentrao,
sendo
diretamente
proporcional
solubilidade
do
frmaco
e
inversamente
ao
PM.
A
(1)
lipossolubilidade,
o
(2)
gradiente
de
concentrao
e
a
(3)
rea
de
membrana
exposta
ao
frmaco
so
fatores
limitantes.
Est
a
forma
que
predomina,
pois
os
frmacos
possuem
uma
determinada
apolaridade
e
lipossolubilidade.
A
difuso
simples
de
substncias
hidrossolveis
ocorre
por
protenas
(ex.:
aquaporinas);
aqui
o
PM
um
fator
limitante.
As
aquaporinas
esto
presentes
em
clulas
renais,
hepticas
e
cerebrais
e
so
bloqueadas
por
reagentes
mercuriais.
Endocitose:
Fagocitose
de
partculas
slidas;
importante
para
macromolculas
como
a
insulina.
A
pinocitose
a
endocitose
de
partculas
lquidas
As
protenas
que
transportam
os
frmacos
possuem:
seletividade,
saturabilidade
e
inibio
competitiva!
d) Fatores
que
interferem
na
velocidade
de
difuso
atravs
das
membranas:
1. Gradiente
de
concentrao
2. rea
de
membrana
exposta
ao
frmaco
3. Peso
molecular
4. Coeficiente
de
partio:
Pleo/gua
=
Cleo/Cgua
Lipossolubilidade:
os
frmacos
que
apresentam
maior
coeficiente
de
partio
tm
maior
afinidade
pela
fase
lipdica
e,
portanto,
tendem
a
ultrapassar
com
maior
facilidade
as
biomembranas
lipdicas.
As
drogas
mais
lipossolveis
atravessam
mais
facilmente
a
mucosa
gstrica.
Droga
no
eletrlito:
lipossolubilidade,
rea
de
membrana
e
gradiente
de
concentrao
so
fatores
limitantes.
Droga
eletrlito:
gradiente
eletroqumico
e
grau
de
ionizao
(influenciado
pelo
pH)
so
fatores
limitantes.
e) Definio
de
Bronsted-Lowry
-
A
maioria
dos
frmacos
so
cidos
ou
bases
fracos,
logo,
encontram-se
tanto
na
forma
ionizada
(polar),
quanto
na
forma
no
ionizada
(apolar):
cido:
molcula
neutra
doadora
de
prtons;
ao
doar
prtons
forma
um
nion.
Os
frmacos
so
cidos
fracos,
logo
encontram-se
associados
-
apolar
Base:
molcula
neutra
receptora
de
prtons;
ao
receber
prtons
forma
um
ction.
Os
frmacos
so
bases
fracas,
logo
encontram-se
dissociados
-
apolar
f) Principais
fatores
que
interferem
na
taxa
de
dissociao
de
drogas:
pH
do
meio
pKa
da
droga:
pH
no
qual
50%
da
substncia
encontra-se
na
forma
ionizada
(baixa
lipossolubilidade)
e
50%
na
forma
no
ionizada
A
distribuio
transmembrana
de
um
eletrlito
fraco
determinada
pelo
gradiente
de
pH
atravs
da
membrana
e
pelo
pKa
do
eletrlito!
g) Equao
de
Henderson-Hasselbalch
Afinidade
Seletividade
Glucuronidao
Alta
Baixa
Aminoacidao
Mdia
Mdia
Sulfatao
Baixa
Alta
Glutationizao
Baixa
Alta
Acetilao
Varivel
Varivel
Obs.:
Nem
todos
os
frmacos
sofrem
as
duas
reaes,
alguns
passam
diretamente
para
a
fase
2.
O
objetivo
destas
reaes
deixar
os
compostos
mais
solveis/polares!
Aps
a
fase
I
o
frmaco
pode
ser
ativado,
inalterado
ou
inativado.
Frmaco
conjugado
via
de
regra
inativo!
a) Drogas
que
produzem
metablitos
ativos/txicos:
Cortisona
->
hidrocortisona
Morfina
->
herona
Enalapril
->
enaloprilato
Diazepam
->
nordiazepam
->
oxazepam
->
clordiazepxido
Fenobarbital
->
premidona
Sulfassalazina
->
messalazina
Paracetamol
metablitos
inativos
e
txicos
-
hepatotoxicidade
10
CYP
1A2
SUBSTRATOS
Acetaminofeno,
tamoxifeno,
teofilina,
varfarina
INDUTORES
Fumo,
alimentos,
grelhados
com
carvo
2A6
2B6
Cumarnicos
Artemisinina,
ciclofosfamida,
propofol,
selegilina
Fenobarbital,
ciclofosfamida
2C9
Barbitricos, rifampicina
Barbitricos, rifampicina
2D6
Codena,
timolol,
anfetamina,
antidepressivos
tricclicos
dextrometorfano,
2E1
3A4
Etanol,
isoniazida
rifampicina,
Inibio
enzimtica
o Aumenta
a
meia
vida
da
droga
o Aumenta
efeitos
farmacolgicos
se
os
metablitos
forem
inativos
o Perda
do
efeito
se
o
metablito
for
ativo
(pr-frmaco)
Inibidor
Droga
cujo
Metabolismo
Inibido
Alopurinol,
cloranfenicol,
isoniazida
Antipirina,
dicumarol,
probenecida,
tolbutamina
Cimetidina
Diazepam,
varfarina,
clordiazepxido
Dicumarol
Fenitona
Etanol
Metanol,
diazepam
Cetoconazol
Ciclosporina,
terfenadina
Fenilbutazona
Fenitona,
tolbutamina
Nortriptilina
Antipirina
Anticoncepcionais
orais
Antipirina
Enzimas
que
sofre
intolerncia
de
inibidores
ou
indutores
enzimticos:
o MAO
(iMAO)
o Xantina
oxidase
o CYP
450
o Alcool
desidrogenase
o Aldeido
desidrogenase
Obs.:
Idade
e
doenas
tambm
so
fatores
que
modificam
a
metabolizao
de
frmacos
6)
Eliminao
de
drogas:
Excreo
passagem
dos
frmacos
da
circulao
sangunea
para
o
meio
externo.
Os
rins
so
os
principais
excretores;
fgado,
bile,
pulmes,
glndulas
lacrimais,
glndulas
sudorparas
e
leite
materno
tambm
so
excretores
Excreo
renal:
geralmente
excreta
os
frmacos
nas
formas
polares.
Substancias
lipoflica
no
so
eliminadas
por
este
meio,
a
no
ser
que
sofram
metabolizao
e
sejam
transformados
em
molculas
hidrossolveis.
o O
rim
elimina
a
droga
via:
a) Reabsoro
tubular:
difuso
passiva
atravs
do
epitlio
tubular
b) Filtrao
glomerular:
- Movimento
isosmtico
- Molculas
de
baixo
PM
e
livres
(no
associadas
a
protenas
plasmticas)
- 120
ml/min
(taxa
de
filtrao)
c) Secreo
tubular
ativa:
As
clulas
de
tbulos
contorcidos
proximais
transportam
ativamente
certas
substncias
para
a
urina
tubular
atravs
de
sistemas
de
transporte
especficos.
Os
mecanismos
celulares
de
transporte
renal
envolvem
um
sistema
de
transporte
para
nions
orgnicos,
um
sistema
de
transporte
para
ctions
orgnicos
e
um
transportador
de
mltiplas
drogas
ou
P-glicoprotena
(Pgp)
-
no
tem
especificidade
por
nions
e
ctions.
Este
processo
:
- Independe
da
ligao
a
protenas
plasmticas,
11
7)
Farmacocintica
clnica:
para
a
maioria
dos
frmacos
existe
uma
relao
entre
os
efeitos
farmacolgicos
e
a
concentrao
disponvel
do
frmaco
no
sangue
ou
plasma
Importncia
da
compreenso
dos
parmetros:
o Avaliar
criticamente
os
esquemas
de
tratamento
propostos
o Estabelecer
esquemas
teraputicos
racionalmente
o Adequar
os
tratamentos
as
particularidades
de
cada
paciente
o Obter
eficcia
o Evitar
o
desenvolvimento
de
eventos
que
possam
desencadear
efeitos
txicos
durante
o
tratamento
Tentar
estabelecer
uma
relao
quantitativa
entre
dose
e
efeito:
o Objetivo
teraputico:
efeito
desejado
sem
efeito
adverso
o Objetivo
clnico:
determinar
a
dose
-
ajuste
de
dose
A
farmacocintica
clnica
estuda
modelos
que
preveem
a
sequncia
temporal
de
ao
da
substancia
-
escolha
de
um
esquema
posolgico
apropriado!
Parmetros
-
os
4
mais
estudados
e
importantes
so:
1. Depurao
ou
clearence:
eficcia
do
organismo
na
eliminao
dos
frmacos
da
circulao
sistmica.
o
volume
do
sangue
que
completamente
depurado
(libertado)
da
droga
por
unidade
de
tempo
(mL/min
ou
L/h)
12
SNS*
SNP
Pr-ganglionar
Ps-ganglionar
ACh
NA
ACh
ACh
*excees:
o A
medula
da
glndula
adrenal
recebe
neurnios
pr
ganglionares
que
liberam
ACh,
contudo
a
suprarrenal
funciona
como
um
neurnio
ps
ganglionar
que
libera
catecolaminas
(80%
adrenalina;
20%
noradrenalina)
o Os
neurnios
pr-ganglionares
que
inervam
as
glndulas
sudorparas
liberam
ACh
como
os
demais
componentes
normais
do
SNSimptico.
J
os
neurnios
ps-ganglionares
que
so
os
que
realmente
esto
em
contato
direto
com
estas
glndulas
liberam
ACh
ao
invs
de
NA,
como
era
de
se
esperar.
o Alguns
neurnios
que
saem
da
medula
(SNSimptico)
tracolombar
-
liberam
dopamina
ao
invs
de
noradrenalina.
2.
Neurotransmissores:
Possui
enzimas
de
sntese
e
degradao
Armazenado
em
vesculas
Deve
depender
de
clcio
para
sua
liberao
Devem
existir
receptores
para
esta
substncia
Deve
possuir
um
similar
exgeno,
o
qual
deve
ter
efeitos
semelhantes
no
organismo
ao
NT
Sobre
a
ACh:
A
colina
adquirida
na
alimentao
e
viaja
pelo
neurnio
(por
transporte
axonal)
at
a
terminao
nervosa,
que
onde
esto
as
enzimas
que
fazem
a
sntese
da
ACh,
tal
como
a
CAT
(colina
acetil
transferase),
a
qual
usa
a
colina
e
o
acetilCoA
para
produzir
ACh.
A
ACh
entra
na
vescula
pelo
transportador
de
ACh,
sendo
que
a
vescula
libera
seu
contedo
na
fenda
sinptica
quando
h
um
potencial
de
ao.
Sobre
a
noradrenalina:
A
fenilalanina
ingerida
na
alimentao
e
atinge
o
fgado,
onde
transformada
em
tirosina;
a
tirosina
circula
no
sangue
e
captada
pelos
neurnios
catecolaminrgicos.
A
tirosina
viaja
at
a
terminao
nervosa
e
sofre
ao
da
tirosina
hidroxilase
(enzima
passo
limitante
porque
determina
o
quanto
vai
ser
formado
de
catecolamina)
e
transformada
em
DOPA
(dopa
diferente
de
dopamina).
A
DOPA
sofre
descarboxilao
pela
enzima
descarboxilase
dos
aminocidos
aromticos
(DARA)
e
se
transforma
em
dopamina.
A
dopamina
segue
para
dentro
da
vescula
por
transporte
ativo.
Dentro
da
vescula
a
dopamina
sofre
ao
da
dopamina
beta
hidroxilase
e
se
transforma
em
noradrenalina.
A
NA
fica
armazenada
at
que
um
potencial
de
ao
seja
desencadeado
e
chegue
terminao
nervosa.
O
impulso
abre
canais
de
clcio;
o
clcio
entra
no
neurnio
e
promove
a
liberao
da
vescula.
A
noradrenalina
liberada
pode
atuar
tanto
em
receptores
alfa,
quanto
em
receptores
beta.
3.
Receptores:
os
receptores
de
catecolaminas
(compostos
derivados
da
tirosina
so
chamados
de
receptores
adrenrgicos.
Os
receptores
adrenrgicos
podem
ser
divididos
genericamente
e
3
tipos
(alfa1;
alfa2
e
beta).
Receptores
alfa-1:
so
receptores
que
so
mais
sensveis
a
NA
e
adrenalina;
esto
localizados
e m
diversos
locais,
dentre
eles
o
musculo
liso
de
vasos
sanguneos,
tero,
esfncteres
do
TGI,
esfncter
da
bexiga,
msculo
radial
da
ris
e
nos
hepatcitos.
So
receptores
acoplados
protena
Gq,
ou
seja,
atuam
atravs
da
PLC.
O
principal
agonista
farmacolgico
seletivo
deste
Afonso Arago (2011.2)
13
receptor
a
fenilefrina.
Quando
estes
receptores
so
ativados
eles
promovem
os
seguintes
efeitos:
o Aumenta
a
glicogenlise
heptica;
o Faz
vasoconstrio
(pele,
mucosa,
arterolas
coronrias)
o Efeitos
inotrpico/
cronotrpico
positivos
no
corao;
o TGI:
reduo
da
motilidade/
tnus;
o Contrao
dos
esfncteres;
o TGU:
contrao;
o Trgono
da
bexiga:
contrao;
o Olho:
contrao
do
msculo
radial
da
ris
(midrase);
Receptores
alfa-2:
so
receptores
mais
sensveis
a
NA
e
adrenalina;
esto
localizados
nos
terminais
pr-sinpticos
que
liberam
NA
e
no
tecido
adiposo.
So
receptores
acoplados
protena
Gi,
a
qual
inibe
a
adenilato
ciclase
e
diminui
e
concentrao
de
AMPc.
De
modo
geral,
esta
diminuio
de
AMPc
refora
o
influxo
de
clcio
por
ocasio
da
passagem
do
potencial
de
ao;
alm
disso
esses
receptores
inibem
diretamente
a
abertura
de
canais
de
clcio
e
promovem
a
abertura
de
canais
de
potssio.
Em
suma,
estes
receptores
fazem
a
inibio
da
liberao
de
NA
e
a
inibio
da
liplise.
O
principal
agonista
farmacolgico
seletivo
deste
receptor
a
clonidina.
Quando
estes
receptores
so
ativados
eles
promovem:
o Vasoconstrio;
o TGI:
reduo
da
motilidade/
tnus;
o Reduo
da
secreo
de
insulina;
o Aumenta
a
agregao
plaquetria;
o SNC:
sedao
e
controle
inibitrio
da
salivao;
Receptores
beta-1:
so
receptores
que
so
mais
sensveis
isoprenalina
e
possuem
sensibilidade
semelhante
a
NA
e
adrenalina.
A
principal
localizao
destes
receptores
no
corao.
So
receptores
acoplados
protena
Gs,
a
qual
estimula
a
produo
de
AMPc;
este
ativa
a
PKA.
Na
musculatura
lisa
a
PKA
fosforila
e
inativa
a
quinase
da
cadeia
leve
da
miosina,
e
assim,
reduz
a
atividade
contrtil.
No
corao
a
PKA
fosforila
canais
de
clcio,
aumentando
a
corrente
de
entrada
de
clcio
e,
assim,
aumenta
a
fora
de
contrao.
O
principal
agonista
farmacolgico
seletivo
deste
receptor
a
dobutamina.
Quando
ativados
esses
receptores
promovem:
o Miocrdio:
cronotrpico
e
inotrpico
positivo
o TGI:
reduo
da
motilidade/
tnus;
o Nodo
AV:
aumento
da
velocidade
de
conduo
de
impulsos;
o Clula
justa
glomerular:
aumento
da
liberao
de
renina
;
o Pr-sinptico:
aumento
da
liberao
de
NA;
Receptores
beta-2:
so
receptores
igualmente
sensveis
isoprenalina
e
adrenalina,
sendo
a
NA
menos
sensvel
para
este
receptor.
Estes
receptores
esto
localizados
principalmente
nos
brnquios,
mas
tambm
esto
no
msculo
detrusor
da
bexiga,
no
msculo
ciliar
do
olho,
nos
hepatcitos
e
nos
mastcitos.
Os
receptores
beta-2
esto
acoplados
a
protena
Gs,
a
qual
estimula
a
produo
de
AMPc;
este
ativa
a
PKA.
Na
musculatura
lisa
a
PKA
fosforila
e
inativa
a
quinase
da
cadeia
leve
da
miosina,
e
assim,
reduz
a
atividade
contrtil
na
musculatura
lisa
dos
brnquios,
por
exemplo.
No
corao
a
PKA
fosforila
canais
de
clcio,
aumentando
a
corrente
de
entrada
de
clcio
e,
assim,
aumenta
a
fora
de
contrao.
O
principal
agonista
farmacolgico
seletivo
deste
receptor
o
salbutamol,
o
qual
utilizado
no
tratamento
de
broncoespasmo.
Quando
ativados
estes
receptores
promovem:
o TGI:
reduo
da
motilidade/
tnus;
o Musculo
detrusor:
relaxamento;
o Musculo
esqueltico/
fgado:
aumento
da
glicogenlise;
o Musculo
liso
vascular
do
msculo
esqueltico:
dilatao
e
consequente
diminuio
da
PA;
14
Receptores
beta-3:
esto
acoplados
a
protena
Gs
e
provocam
liplise
quando
ativados.
Apresentam
afinidade
de
10x
maior
pra
NA
que
AD.
Esta
sujeito
a
polimorfismo
(risco
de
obesidade
e
DM)
4.
Simpatomimticos/
agonistas
adrenrgicos:
1. Agonistas
mistos
(ativa
receptor
alfa
e
beta)
de
ao
direta
(atua
no
receptor)
-
so
drogas
usadas
em
situao
de
emergncia,
pois
apresentam
meia
vida
muito
curta
(15-30min)
devido
a
captao
de
alta
afinidade
e
degradao
enzimtica:
a. Adrenalina/
epinefrina:
utilizada
nas
formas
EV,
intracardaca.
uma
substncia
vasoconstritora
e
broncodilatadora.
Usa-se
em
casos
de:
- IAM:
atuando
nos
receptores
beta-1
a
adrenalina
promove
cronotropinsmo/
inotropismo
positivos.
- Hipersensibilidade
do
tipo
I/choque
anafiltico:
mastcito
degranulado
libera
muita
histamina,
a
qual
vasodilatadora
e
pode
levar
ao
choque;
a
histamina
tambm
broncoconstritora,
fazendo
com
que
o
paciente
tenha
um
broncoespasmo,
o
que
pode
levar
a
morte.
A
adrenalina
vasoconstritora
e
broncodilatadora,
ou
seja,
um
antagonista
da
histamina;
o
mastcito
possui
receptores
beta
2,
que
quando
ligados
adrenalina
bloqueiam
a
degranulao
de
mastcitos.
- Associada
a
anestsicos
locais:
a
droga
fica
mais
tempo
no
local
e
menos
distribuda,
pois
menos
absorvida
devido
a
vasoconstrio
causada
pela
adrenalina,
ou
seja,
torna
a
anestesia
local
mais
longa
e
segura.
No
se
usa
em
extremidades
(pontas
dos
dedos,
por
exemplo)
e
em
diabticos
-
ambos
os
casos
para
evitar
a
necrose.
- Conter
hemorragia:
adrenalina
tem
efeito
hemosttico
faz
vasoconstrio.
- Broncoespasmo:
uma
emergncia
do
quadro
asmtico.
No
se
usa
catecolamina
para
tratamento
crnico,
pois
causa
taquicardia
(nodo
AV:
aumento
da
velocidade
de
conduo
de
impulsos).
usada
via
EV,
subcutnea
ou
em
soro
(no
caso
de
criana
asmtica).
- Arritmias
b. Dopamina
-
atua
nos
receptores
D1
(vasodilatao
renal),
D2,
D3,
D4
e
D5.
agonista
parcial
alfa
e
beta.
Meia
vida
de
15-30
min.
utilizada
nas
seguintes
situaes:
- Descompensao
cardaca
ps
IAM
ou
ps
CX
- ICC,
trauma,
falncia
renal
(efeito
vasoconstritor
alfa
e
beta)
- Choque
cardiognico
-
aumenta
a
PA,
mas
no
reduz
tanto
a
perfuso
tecidual
como
a
noradrenalina.
- Ps
embolia
pulmonar
c. Noradrenalina
-
era
bastante
usada;
um
vaso
constritor
potente
- Choque
(uso
obsoleto)
-
pode
aumentar
a
PA,
porm
em
locais
com
baixa
perfuso
vai
piorar
a
perfuso.
1. Agonistas
de
ao
direta
em
receptores
alfa-1:
fenilefrina,
nafazolina,
mefentermina,
efedrina,
metaraminol,
oximetazolina.
So
medicamentos
que
no
so
catecolaminas,
ou
seja,
apresentam
a
vantagem
de
no
aturem
no
receptor
beta.
menos
degradado
e
no
recaptado,
logo
a
meia
vida
maior
que
das
catecolaminas
(4-6horas).
So
utilizados
no
tratamento
da
hipotenso,
choque
(associado
a
anestesia
espinhal),
midrase
(contrao
do
musculo
radial
da
ris),
descongestivo
nasal,
associao
aos
anestsicos
locais,
reduo
de
hemorragias
superficiais.
a. Fenilefrina:
- Descongestivo
nasal:
no
deve
ser
usado
por
perodos
maiores
que
5
dias
consecutivos
em
crianas
e
durante
10
dias
em
adultos,
pois
pode
necrosar
a
mucosa
devido
a
vasoconstrio
prolongada.
Deve
ser
usado
em
resfriado;
gripe.
- Midriticos
potentes.
- Choque:
essas
drogas
so
vasoconstritoras,
logo,
a
fenilefrina
aumenta
a
PA
- No
se
usa
no
tratamento
da
rinite;
deve-se
usar
um
antagonista
do
receptor
da
histamina
Afonso Arago (2011.2)
15
16
f. Tiramida
g. Fenilpropanolamina
Efeitos
dos
simpatomimticos
de
ao
INDIRETA:
SNC:
o Anorexia:
por
inibio
do
centro
da
fome
e
estimulao
do
centro
da
saciedade
o Reduo
da
fadiga
o Insnia
o Irritabilidade
o Dependncia
o Convulses
o Aumento
do
risco
de
AVC
o Psicose
anfetamnica
SNA:
o Aumento
da
PA
(aumenta
o
risco
de
IAM
e
de
doena
cardiovascular)
5.
Simpatolticos/
antagonistas
adrenrgicos:
1. Beta
bloqueadores:
so
frmacos
utilizados
no
tratamento
da
hipertenso
arterial.
A
principal
droga
desta
classe
o
propranolol,
o
qual
um
frmaco
antagonista
beta1
e
beta2.
Os
a. Efeitos
pelo
bloqueio
beta1:
- Hipotenso
por
diminuio
do
DC;
diminuio
da
liberao
de
renina;
diminuio
da
ao
simptica
central
- Antiarrtmico
- Antianginoso
por
diminuio
da
FC
e
consequente
demanda
metablica
b. Efeitos
pelo
bloqueio
beta2:
- Broncoconstrio
- Diminuio
da
percepo
da
hipoglicemia
cuidar
no
tratamento
de
pacientes
com
hipertensos
diabticos
e
hipertensos
asmticos.
Obs:
Os
beta
bloqueadores
reduzem
os
sintomas
perifricos
da
ansiedade,
contudo
no
so
ansiolticos!
2. Antagonistas
B1
cardioseletivos:
no
causam
a
diminuio
da
percepo
da
hipoglicemia,
podendo
ser
usado
por
diabticos
hipertensos
e
asmticos
hipertensos.
So
exemplos
desta
classe:
a. Atenolol
b. Esmolo
c. Metoprolol
d. Practolol
3. Antagonistas
alfa
no
seletivos:
os
compostos
desta
classe
so
utilizados
no
tratamento
pr-cirrgico
do
feocromocitoma,
o
qual
provoca
um
quadro
hipertensivo
por
aumento
na
produo
de
adrenalina
e
noradrenalina.
Os
principais
efeitos
destes
frmacos
so:
Queda
da
PA:
por
ao
nos
receptores
alfa1
inibindo
a
contrao
da
musculatura
lisa
vascular
Aumento
da
FC:
por
inibio
da
inibio
natural
feita
pelos
receptores
alfa2
h
aumento
da
liberao
de
NA
4. Antagonistas
alfa1
seletivos:
so
frmacos
utilizados
no
tratamento
da
HAS
devido
ao
bloqueio
alfa1
a. Prazosim
(meia-vida:
26h)
b. Doxazosim
(meia-vida:
36h)
c. Terazosim
(meia-vida:
16h)
NEUROTRANSMISSORES NO SNC
Neurotransmissores:
Afonso Arago (2011.2)
17
18
Os
receptores
D2
atua
via
Gi/Go
inibindo
a
adenilato
ciclase,
reduzindo
as
corrente
de
clcio
e
aumentando
as
correntes
de
sada
de
potssio.
Este
ltimo
efeito
reduz
a
excitabilidade
eltrica
que,
por
sua
vez,
acarreta
na
autoinibio
da
liberao
de
dopamina.
2. NORADRENALINA:
a
NA
no
SNC
apresenta
aes
pr
e
ps
sinpticas.
Os
corpos
dos
neurnios
noradrnergicos
so
encontrados
na
pontos,
no
bulbo
e
no
tronco
do
encfalo
e
se
projetam,
de
forma
difusa,
para
o
crtex,
sistema
lmbico,
hipotlamo,
cerebelo
e
medula
espinhal.
Os
efeitos
da
NA
no
SNC
so
mediados
por
receptores
alfa
e
beta
que
esto
nos
neurnios
pr
e
ps
sinpticos.
Da
mesma
forma
que
na
periferia
os
receptores
alfa2
adrenrgicos
podem
causar
inibio
dos
canais
de
clcio
para
inibir
a
liberao
de
NA
ou
ativar
canais
de
potssio
para
inibir
a
excitabilidade.
Os
receptores
beta
podem
aumentar
a
frequncia
de
disparo
da
clula
pela
inibio
da
hiperpolarizao
que
se
segue
s
descargas
do
potencial
de
ao.
Aspectos
funcionais/
fisiolgicos
da
dopamina:
o Ateno
seletiva;
o Viglia
o Coordenao
de
respostas
neuroendcrinas
o Controle
da
PA
o Controle
do
humor
o Memria
Aspectos
patolgicos
da
noradrenalina
o Depresso
o Ansiedade
o Medo:
reao
comportamental
e
caracterstica
o Distrbio
de
hiperatividade
Hipervigilncia
Irritabilidade
3. ADRENALINA:
Predominante
na
medula
supra-renal
No
SNC:
ncleo
do
trato
solitrio
e
adjacncias
Afonso Arago (2011.2)
19
o
o
Regulao
cardiovascular
Hipotlamo:
ingesto
alimentar
4. SEROTONINA:
uma
indolamina
(no
uma
catecolamina);
o
corpo
celular
do
neurnio
serotoninrgico
est
localizado
nos
ncleos
da
rafe,
os
quais
se
projetam
para
todo
o
encfalo.
O
feixe
prosenceflico
medial
quando
estimulado
causa
prazer;
neste
feixe
h
neurnios
que
liberam
a
serotonina.
A
cocana
promove
uma
grande
estimulao
deste
feixe.
A
serotonina
formada
a
partir
do
triptofano
(presente
em
banana,
leite,
abacaxi,
nozes,
carnes
decorre
da
o
fato
de
que
um
copo
de
leite
antes
de
dormir
favorece
o
sono).
A
enzima
triptofano-hidroxilase
quem
transforma
o
triptofano
em
5-hidroxitriptofano
que
descarboxilado
em
serotonina.
Um
paciente
com
Parkinson
que
toma
L-dopa
pode
ter
esta
substncia
absorvida
por
neurnios
serotoninrgicos
e
produzir
a
dopamina.
Este
fato
favorvel
no
tratamento
de
Parkinson,
j
que
nestes
pacientes
h
grande
perda
de
neurnios
dopaminrgicos.
Fatos
importantes
sobre
a
serotonina
e
seus
receptores:
o O
receptor
5HT1a
o
mais
importante
na
ansiedade
(buspirona
-
na
clnica
no
melhora
a
ansiedade);
O
5HT2c
bloqueado
pelas
drogas
antipsicticas
de
segunda
gerao
(dispiridona);
o O
5HT3
localizado
no
tronco
enceflico,
principalmente
na
rea
postrema,
o
nico
ionotrpico
e
sofre
ao
do
ondansetron
ou
Vonal/
Zofran
(anti-hemtico).
o O
LSD
um
agonista
5HT1a.
Aspectos
funcionais/
fisiolgicos
da
serotonina:
o Comportamento
alimentar
uso
de
fluoxetina
promove
a
perda
da
fome
e
tende
a
levar
o
paciente
a
emagrecer
o Sono
e
viglia
-
a
serotonina
na
pineal
forma
a
melatonina,
a
qual
est
lingada
ao
mecanismo
do
sono/
viglia
o Humor
o Controle
da
transmisso
sensorial
o Alucinaes
e
alteraes
comportamentais
os
receptores
5HT2
do
hipocampo
e
do
crtex
esto
envolvidos
nas
alucinaes
o Ansiedade
o TOC:
altos
nveis
de
5HT
o Depresso
e
suicdio:
baixos
nveis
de
5HT
os
receptores
5HT1
do
crtex
e
da
amigdala
so
alvos
dos
frmacos
ansiolticos
e
antidepressivos
5. GABA:
H
dois
tipos
principais
de
receptores
para
o
GABA
(GABAa
e
GABAb).
GABAa
um
canal
de
cloro
controlado
por
ligantes
encontrado
na
ps-sinapse.
A
ativao
deste
tende
a
deixar
o
potencial
de
membrana
mais
negativo,
diminuindo
a
excitabilidade
eltrica.
Os
benzodiazepnicos
e
os
barbitricos
so
frmacos
agonistas
dos
canais
GABAa;
eles
ligam-se
em
stios
diferentes
daquele
que
o
GABA
se
liga
e
modulam
a
ligao
do
GABA
com
seu
receptor.
Diazepam
(Valium):
um
BDZ
que
atua
como
agonista
GABAa
de
longa
meia
vida
e
usado
para
tratar
ansiedade
e
estado
de
mal
epilptico;
tambm
atua
como
pr-anestsico.
Flumazenil:
um
antagonista
GABAa,
sendo
um
pr-convulsivante;
sua
utilidade
teraputica
ocorre
nos
casos
de
intoxicao
por
benzodiazepnicos.
DROGAS ANSIOLTICAS
Drogas
ansiolticas:
Benzodiazepnicos:
o Diazepam,
bromazepam,
lorazepam,
clonazepam,
alprazolam
Azaspironas/
azaspirodecanedionas:
o Buspironas,
gepirona,
ipsapirona
Outros
tratamentos
farmacolgicos
para
ansiedade
o Antidepressivos
(tricclicos,
ISRS,
venlafaxina)
o Beta-bloqueadores
(aqueles
que
penetram
ou
no
no
SNC)
o Fitoterpicos
(piper
methistycum,
passiflora,
valeriana)
Afonso Arago (2011.2)
20
o
o
Antipsicticos
Anticonvulsivante
(pregabalina,
gabapentina)
Benzodiazepnicos
e
receptor
GABAa:
Caractersticas:
o Modulador
positivo
(agonista)
alostrico
do
GABA
nos
receptores
GABAa
o Ao
em
stios
(receptores
ou
stios
benzodiazepnico
ou
mega)
prprios
no
receptor
GABAa,
logo,
os
benzodiazepnicos
so
moduladores
alostricos
o Aumento
da
frequncia
de
abertura
dos
canais
de
cloro
o Os
benzodiazepnicos
no
atuam
quando
no
h
o
neurotransmissor
GABA.
Diferente
dos
barbitricos,
que
atuam
se
ligando
diretamente
no
canal
de
cloreto,
promovendo
um
aumento
do
tempo
de
abertura
do
canal;
contudo
a
ao
dos
barbitricos
pode
ocorrer
na
ausncia
de
NT
GABA.
por
este
motivo
que
o
uso
de
benzodiazepnicos
mais
seguro
que
o
uso
de
barbitricos
o Os
receptores
GABAa
-
possuem
estrutura
heteromultimrica
5
subunidade
polipeptdicas
transmembrana
por
complexo
receptor/
canal
subtipos
polipeptdicos:
alfa,
beta,
delta,
epslon,
gama
e
pi
mltiplas
isoformas
para
cada
ex.:
alfa1,
alfa
2,
alfa
3,
beta1,
etc
Mais
frequentes
no
SNC:
alfa1,
beta2,
gama2
Frmacos:
o Zolpidem:
alfa
1
seletivo
Droga
que
se
liga
ao
receptor
benzodiazepnico
tipo
mega
1,
induzindo
ao
sono
mais
fisiolgico
o Diazepam:
Alfa
no
seletivo
Receptores
GABAa
sensveis
ao
diazepam:
alfa1,
alfa2,
alfa3,
alfa5
+
beta
+
gama2
Efeitos
clnicos
dos
benzodiazepnicos
o ansioltico
o hipntico
o miorrelaxante
o anticonvulsivante
o amnsico
Farmacocintica
dos
benzodiazepnicos
o Altamente
lipoflicos
Boa
absoro
gastrointestinal
Rpida
penetrao
no
SNC
o Boa
biodisponibilidade
o Metabolizao
heptica
Efeitos
adversos
dos
benzodiazepnicos
1. Sedao
e
depresso
do
SNC
interao
com
outros
depressores
(ex.:
lcool)
2. Ataxia
3. Prejuzo
cognitivo:
amnsia
antergrada
(idosos:
agravamentos
dos
prejuzos
prvios)
4. Desinibio
comportamental
5. Dependncia
6. Sndrome
de
abstinncia
Papel
da
serotonina
na
ansiedade
e
depresso:
Introduo:
o Ansiedade:
Aumento
da
atividade
serotoninrgico
no
ncleo
dorsal
da
rafe-amigdala
e
crtex
frontal.
o Depresso:
diminuio
da
atividade
dos
neurnios
serotoninrgicos
no
hipocampo
o A
buspirona
reduz
a
atividade
serotoninrgica.
Sugere-se
que
a
buspirona
seja
uma
agonista
total
do
receptor
5HT1A,
o
qual
quando
ativado
diminui
a
liberao
serotoninrgica,
ou
seja,
provoca
a
inibio
do
neurnio
serotoninrgico.
Alguns
autores
sugerem
que
buspirona
seja
um
Afonso Arago (2011.2)
21
agonista
parcial
do
receptor
5HT1A
no
receptor
ps
sinptico
funciona
como
antagonista,
pois
est
ocupando
o
receptor.
Frmacos:
o Buspirona:
Farmacocintica:
Baixa
biodisponibilidade
(4-6%)
Pico
plasmtico
de
40-90min
Meia-vida
de
2,5h
Ligao
a
protenas
plasmticas
(95%)
Metabolizao
heptica:
produz
1-primidinilpiperazina
(1-PP)
antagonista
alfa
2,
o
qual
aumenta
a
liberao
de
NA
(ansiognico)
o Efeitos
adversos:
Fadiga
Excitao
Inquietao
Insnia
Nuseas
Nervosismo
Sudorese
Tonturas
ANTIDEPRESSIVOS
Introduo:
o Estima-se
que
1/3
dos
pacientes
depressivos
procuram
auxilio
mdico.
Destes,
apenas
10%
buscam
auxilio
com
especialista
psiquitrico.
o
um
transtorno
de
humor
que
pode
se
manifestar
como
transtorno
depressivo
ou
nos
casos
de
transtornos
bipolares
(depresso
e
euforia).
o Segundo
DSM-IV
o
DX
de
depresso
deve
conter
no
mnimo
5
dos
seguintes
sintomas
presentes
durante
o
perodo
de
2
semanas
e
representam
uma
alterao
a
partir
do
funcionamento
anterior;
pelo
menos
1
dos
sintomas
(1)
humor
deprimido
ou
(2)
perda
do
interesse
ou
prazer.
(1).
Humor
deprimido
na
maior
parte
do
dia,
quase
todos
os
dias
(2).
Acentuada
diminuio
do
interesse
ou
prazer
em
todas
ou
quase
todas
as
atividades
na
maior
parte
do
dia
quase
todos
os
dias
(3).
Perda
ou
ganho
significativo
de
peso
(>5%)
(4).
Insnia
ou
hipersonia
(5).
Agitao
ou
retardo
psicomotor
(6).
Fadiga
ou
perda
de
energia
(7).
Sentimento
de
inutilidade
ou
culpa
excessiva/
inadequada
(8).
Reduo
da
capacidade
de
pensar
ou
concentrar
(9).
Pensamentos
recorrentes
de
morte,
ideao
suicida,
tentativa
de
suicdio
o O
DX
de
depresso
deve
ser
diferenciado
do
DX
de
episdios
manacos!
Depresso:
A
desesperana,
a
ideia
de
morte
(suicdio),
as
dificuldades
cognitivas
(dificuldade
em
escrever,
por
exemplo),
falta
de
energia,
entre
outros
Mania:
Envolvimento
excessivo
em
situaes
prazerosas
(ex.:
envolvimento
com
vrios
parceiros;
compra
compulsiva
-
o
paciente
gasta
muito
dinheiro),
ausncia
de
sono,
acelerao
do
pensamento
(ideias
velozes),
entre
outros
Depresso:
h
vrios
tipos
de
depresso,
sendo
que
aqui
sero
apenas
comentadas
algumas
caractersticas
farmacolgicas
do
quadro
de
depresso
tpica.
Os
aspectos
ambiental
e
psicolgico
no
sero
comentados
aqui,
sendo
apenas
o
aspecto
biolgico
que
ser
comentado.
o Clorpromazina:
primeira
droga
antipsictica,
descoberta
nos
anos
50.
Os
experimentos
mostravam
que
os
pacientes
ficavam
mais
tranquilos
ao
ingerir
esta
droga,
sendo
que
os
pacientes
22
esquizofrnicos
tinha
grande
melhora.
Efeitos
adversos:
hipotenso
postural,
boca
seca,
constipao
intestinal.
Imipramina:
droga
descoberta
na
dcada
de
50
que
auxiliava
pacientes
antidepressivos
no
esquizofrnicos.
Atua
na
inibio
da
receptao
da
serotonina
e
da
noradrenalina,
o
que
proporciona
um
aumento
da
disponibilidade
sinptica
destes
transmissores.
Iproniazida:
utilizada
inicialmente
no
tratamento
da
tuberculose,
sendo
que
sua
funo
antidepressiva
foi
descoberta
ao
acaso.
um
IMAO,
o
que
leva
a
uma
diminuio
na
metabolizao
da
monoaminas
(noradrenalina,
serotonina
e
dopamina),
proporcionando
um
aumento
na
disponibilidade
neuronal
destes
neurotransmissores.
Estas
duas
descobertas
com
relao
ao
mecanismo
de
ao
da
imipramina
e
iproniazida
levaram
a
elaborao
da
teoria
monoaminrgica
da
depresso.
Depleo
de
triptofanto
(precursor
da
serotonina)
gera
uma
depleo
de
serotonina
e
consequentemente
um
quadro
depressivo.
A
depleo
de
noradrenalina
gera
um
quadro
semelhante,
o
que
corrobora
com
a
teoria
monominrgica
proposta.
Classificao
das
drogas
antidepressivas:
h
vrias
classificaes
para
as
drogas
antidepressivas.
A
que
ser
utilizada
a
seguinte:
1. Inibidores:
a. Inibidores
da
recaptao
i. Seletivos:
1. ISRS
(serotonina):
fluoxetina,
paroxetina,
citalopram,
escitalopram,
clorimipramina
(tricclico)
2. ISRN
(noradrenalina):
reboxetina,
dezipramina
(tricclico)
3. ISRD
(dopamina):
amineptina
ii. No
seletivos:
1. IRSN
(serotonina
e
noradrenalina):
venlafaxina,,
duloxetina,
amitriptilina
(tricclico),
imipramina
(tricclico)
2. IRND
(noradrenalina
e
dopamina):
bupropiona
b. Inibidores
da
metabolizao
23
o
o
INIBIDORES
DA
METABOLIZAAO:
drogas
IMAO
que
apresentam
alguns
efeitos
adversos
indesejveis.
o IMAO
+
Tiramina
amina
simpatomimtica
de
ao
indireta
adquirida
na
ingesta
de
queijo;
promove
a
liberao
de
noradrenalina
na
fenda
sinptica.
A
MAO
do
fgado
e
intestino
metaboliza
a
tiramina,
diminuindo
sua
concentrao
plasmtica.
Em
pacientes
que
tomam
IMAO
h
um
aumento
da
concentrao
de
noradrenalina
plasmtica,
o
que
proporciona
o
aumento
da
PA,
podendo
gerar
uma
crise
hipertensiva.
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