HISTAMINA

ANTI-HISTAMINA
 HISTÓRICO

-aminoetilimidazol
Dale e Laidlaw (1910-1911)
Ação vasopressora
Hipersensibilidade imediata e lesão celular
Lewis (1927)
“substância-H”
resposta alérgica imedita
regular secreção gástrica de ácida
papel no SNC definida

Classes de receptores
H1 H2 H3
Interesse receptor H1 devido desenvolvimento anti-histamínicos
não-sedativos
 QUÍMICA

CH2CH2NH2

HN N

HISTAMINA

Molécula hidrofílica envolvendo um anel imidazólico e um

grupamento amino conectado por dois grupamentos metileno
 Distribuição

- Tecidos (1 à mais de 100g/g)

- Plasma e líquidos corporais
- Líquido cefalorraquidiano
- Mastócito (pele, mucosa da árvore brônquica e mucosa intestinal)

Síntese, armazenamento e degradação

- Mastócito nos tecidos e basófilos no sangue sintetizam histamina e

armazenam em grânulos secretórios
Outros locais de armazenamento de histamina:
- células da epiderme;
- células da mucosa gástrica;
- neurônios no SNC;
- células de tecidos em regeneração ou crescimento rápido.
 Principais vias de metabolismo da histamina

Metilação do anel:

catalisada pela enzima recentemente clonada histamina-N-metil-

transferase, convertida em ácido acético N-metil imidazol que pode ser
bloqueada pelos inibidores da MAO.

Desaminação oxidativa:

catalisada pela enzima não-específica diamino oxidase (DAO) dando ácido

acético imidazol e o seu ribosídio, sem atividade ou pouca atividade e são
excretadas pela urina.
 Célula B Funções da histamina

Papel nas reações alérgicas:

Antígeno Geração de Ac IgE

IgE

Mastócito

Receptor para IgE (FcRI)

Mastócito ativado
 Funções da histamina

Papel nas reações alérgicas:

Geração de Ac IgE

Receptores IgE ativa fosfolipase A2  PAF , metabólitos do ác.

Araquidônico, LTD4 e cininas.

Esses contribuem para os sinais e sintomas da resposta alérgica:

-constrição de brônquios;
-redução da P.A;
-aumento da permeabilidade capilar e
-formação de edema.

Fármacos que agem nos receptores -adrenérgicos que resulta no acúmulo

de AMPcíclico diminuem a liberação dos mediadores diminuindo sinais e
sintomas alérgicos.
Aerolin (salbutamol)
Fármacos que desencadeiam a liberação de histamina:
Quelicin (succinilcolina)
Dimorf (morfina)
Vancocina (vancomicina) – “síndrome do homem-vermelho”

Na secreção gástrica:
 secreção ácida

No SNC:
Receptores H1 em todo SNC concentrados no hipotálomo aumenta
estado desperto.
regula apetite, temperatura corporal e secreção hormônio anti-diurético
regula P.A
percepção da dor
No sistema cardiovascular:
-dilatação vasos sangüínios menos calibrosos;
-dilatação árvore brônquica – receptores H1 e H2;
Receptor H1 resposta dilatadora rápida e curta duração (CE)
Receptor H2 resposta dilatadora lenta e persistente (musculatura lisa
vascular mediadas pelo AMPcíclico)

No coração:
 força de contração tanto músculo atrial quanto do ventricular
promovendo o influxo de cálcio e acelera a frequência cardíaca, apressando
a despolarização diastólica do nódulo S.A.
 doses: arritmia (receptorH2) e queda P.A (choque histamínico)
Nas terminações nervosas:
Na epiderme provoca prurido, na derme dor acompanhada de prurido
(receptor H1).

Nas glândulas exócrinas:

Regulador secreção ácido gástrico (receptor H2)

 Efeito vasodilatador da histamina

-Receptor H1 e H2

O receptor H1 na CE  Ca intracelular fosfolipase A2 NO 

guanilil ciclase solúvel e acumula GMP cíclico.

A fosfolipase A2 na CE  prostaglandinas predominantemente

prostaciclina (vasodiladator)

Usos clínicos

Limitados.
Usados para avaliar a hiperreatividade brônquica não-específica em
asmático e como uma injeção controle positiva durante testes cutâneos
de alergia.
 Antagonista do receptor H1

É limitada às propriedades e usos clínicos dos antagonistas H1.

Relação estrutura atividade

Ar1
X C C N
Ar2

Ar: é aril (anéis aromáticos)

X: N ou C ou CO_ éter à cadeia lateral -aminoetil
 Propriedades farmacológicas

Na musculatura lisa:

Antagonista H1  inibe efeito vasoconstritor da histamina

Na permeabilidade capilar:

Antagonista H1  aumenta permeabilidade capilar e formação de edema

e pápulas.

No edema e prurido:

Antagonista H1 suprime ambos

Nas glândulas exócrinas:

Antagonista H1   secreção exócrina salivares e lacrimais.

Na hipersensibilidade imediata:

Varia muito devido sinais e sintomas variados.

No SNC:

- estimula: doses convensionais

- deprime: depende do indivíduo
Ex: Tossilerg _ etanolamina.

Efeito colinérgico:

inibe resposta à acetilcolina.

Anestésico local:

Alguns antagonistas H1 tem ação anestésica local.

 Absorção, destino e excreção

Absorção:

TGI

Destino:

Não se sabe detalhes.

Ex: Difenidramina(v.o)  sangue 2 horas  plasma(meia-vida 4h) 

distribuída para todo corpo inclusive SNC

urina metabólito

Ex: loratadina (antagonista H1)

Absorvido TGI  metabolizado fígado (cP450)

 Efeito Colateral

-sedação
-associação com álcool  efeito e  a habilidade motora
-ação central: tonteira, zumbido, insônia, euforia,
tremores....
-trato digestivo: perde apetite, náuseas, vômito, desconforto
epigástrico, constipação ou diarréia
 efeito colateral quando ingerir fármaco durante refeição
apetite - peso.

2ª geração: cardiotoxicidade (letal)

Fenasil® (terfenadina)
 Uso terapêutico

Doenças alérgicas:

Tipos agudos de alergia: rinite, urticária e conjutivite.

Efeito limitado devido à supressão dos sinais e sintomas devido

reação Ag-Ac.

Resfriado comum:

só  rinorréia mais resseca e dá sonolência.

Vertigem e sonolência:

Dimenidrinato, piperazinas e difenidramina

 
Dramim
xarope de Piperazina
 Antagonistas do receptor H2

Os antagonistas de receptor H2 específico (cimetidina, ranitidina) são

muito usados no tratamento das úlceras pépticas.

 secreção ácida gástrica.

Agonista e Antagonistas do receptor H3

Receptor aclopado à proteína G, reduz influxo de cálcio na célula.

(R) --metil-histamina  agonista H3 seletivo

Imetita  agonista H3 seletivo

Tioperamida  antagonista H3 específico mais usado.

No SNC os agonistas H3:

- sedação

No TGI os receptores H3:

- antagonizam contração ileal do H1

-  níveis histamina.

No coração receptor H3 agonista:

Deprimem a neurotransmissão simpática periférica e provocam

vasodilatação nas artérias mesentéricas.