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Esclerose sistmica progressiva Autores Cristiane Kayser1 Luis Eduardo Coelho Andrade2 Publicao: Jun-2007 1 - O que a esclerose sistmica?

? A esclerose sistmica (ES) uma doena auto-imune multi-sistmica caracterizada por acometimento vascular da pequena e microcirculao e deposio excessiva de colgeno na pele e rgos internos, especialmente trato gastrintestinal, pulmes, corao e rins. 2 - Quais so os principais aspectos epidemiolgicos da esclerose sistmica (ES)? A ES uma doena rara, sendo que surgem aproximadamente de 0,6 a 19 novos casos por milho de habitantes por ano. Acomete qualquer raa, mas a sua prevalncia varia conforme o grupo tnico ou a raa estudada. A faixa etria predominante de incio da doena est entre 30 e 50 anos, sendo mais freqente em mulheres do que homens (proporo de 3 a 15 mulheres para 1 homem). 3 - Qual a etiologia da esclerose sistmica (ES)? Sua etiologia permanece indefinida, mas parece ser multifatorial, em que mltiplos fatores desencadeariam a doena. Principalmente fatores genticos e ambientais tm sido envolvidos na etiologia da ES. Relatos de associao familiar da doena so raros e estudos de associao com os genes do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) mostram resultados conflitantes, com associaes peculiares nos diferentes grupos tnicos. Por outro lado, a presena de alguns auto-anticorpos especficos de ES tem sido fortemente associada com alguns alelos do MHC classe II. J a exposio a uma srie de substncias ou drogas tem sido associada com o desenvolvimento da ES ou com quadro esclerodermiformes (tabela 1). Entretanto, a maioria dos pacientes no apresenta histria de exposio a esses agentes. Tabela 1. Fatores ambientais associados com o desenvolvimento da esclerose sistmica Agentes qumicos Drogas Cloreto de vinil Bleomicina Slica Inibidores do apetite Solventes orgnicos L-triptofano contaminado 4 - Qual a patognese da esclerose sistmica (ES)? Apesar da patognese da doena no ser totalmente conhecida, leso vascular, ativao de fibroblastos levando a fibrose tecidual e anormalidades imunolgicas correspondem s trs principais alteraes envolvidas. Alteraes vasculares em pequenos vasos e na microcirculao e ativao de fibroblastos representam um evento central na patognese da ES e parecem estar intimamente relacionadas entre si. As alteraes vasculares so representadas por proliferao de miofibroblastos da camada ntima de pequenas artrias, arterolas e capilares, resultando diminuio do lmen e progressiva reduo no nmero de capilares. Em conjunto, esses eventos levam a um regime de hipxia crnica dos tecidos envolvidos. Paralelamente, os fibroblastos hiper-ativados ocasionam excessiva sntese de matriz extracelular, acarretando alteraes morfolgicas e funcionais nos rgos acometidos.

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Mdica assistente doutora da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP Escola Paulista de Medicina. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP Escola Paulista de Medicina.

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5 - Quais as principais alteraes vasculares observadas na esclerose sistmica (ES)? So elas: instabilidade vasomotora, disfuno endotelial, anormalidades intravasculares, anormalidades estruturais da pequena vasculatura.

Os pacientes com ES apresentam-se inicialmente com alteraes no tnus vascular, com episdios repetidos de vasoconstrio de extremidades aps exposio ao frio ou estresse emocional. Disfuno endotelial, caracterizada por um desequilbrio entre a produo de substncias vasoconstritoras (endotelina-1) e vasodilatadoras (xido ntrico e prostaciclina), observada em fases precoces da doena. Este distrbio responsvel por uma das manifestaes mais precoces e freqentes da doena, o fenmeno de Raynaud. Alm da disfuno endotelial, est tambm implicada na patognese das alteraes vasculares da ES a ativao plaquetria, evidenciada por aumento na formao de trombos e por aumento nos nveis circulantes de tromboxano, -tromboglobulina e do fator de proliferao derivado das plaquetas (PDGF). Acredita-se que as alteraes na funo vascular, mediadas por alterao no tnus, disfuno endotelial e ativao plaquetria, levaro subseqentemente a alteraes na estrutura vascular nos pacientes com ES. Alteraes caracterizadas por proliferao miointimal de pequenas artrias e arterolas e edema endotelial, levando a diminuio do lmen dos vasos e diminuio do fluxo sangneo, so bem descritas na ES. Na microcirculao, perda e dilatao capilar so as alteraes mais marcantes e levam a distoro importante da arquitetura vascular capilar. 6 - Qual o papel da ativao de fibroblastos na patognese da esclerose sistmica (ES)? A ativao de fibroblastos leva a um aumento na deposio de matriz extracelular na ES. O acmulo excessivo de colgeno, principalmente tipo I, III e VI, glicosaminoglicanos e outros componentes da matriz extracelular, no tecido conjuntivo da derme e dos rgos internos leva fibrose dos mesmos. 7 - Quais so as principais alteraes do sistema imunolgico na esclerose sistmica (ES)? Alteraes tanto no sistema imune humoral quanto celular esto presentes na ES. A principal evidncia de anormalidades do sistema imune humoral a presena de anticorpos contra antgenos nucleares e nucleolares. Presena de hipergamaglobulinemia ou fator reumatide positivo tambm podem ser encontrados. Alm disso, uma srie de anormalidades no sistema imune celular descrita como: presena de infiltrado de moncitos e linfcitos T na pele de pacientes com ES j nas fases precoces da doena; disfuno nas clulas natural killers e moncitos; aumento na produo de uma srie de citocinas e fatores de crescimento. Dentre estas alteraes destaca-se o aumento na produo e na expresso do TGF-, uma citocina com funo importante na sntese de colgeno e a ativao do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), que por sua vez, um importante agente quimiottico para fibroblastos. 8 - Como os pacientes com esclerose sistmica (ES) podem ser classificados? Os pacientes so classificados em subtipos de doena conforme o grau de envolvimento clnico da pele. O envolvimento cutneo pode variar desde espessamento cutneo grave e difuso (ES cutnea difusa) a um espessamento cutneo limitado s extremidades distais e face (ES cutnea limitada) ou at ausente (ES sine scleroderma). Este ltimo subgrupo menos freqente e composto por pacientes sem espessamento cutneo aparente, mas com alteraes vasculares em rgos internos e manifestaes sorolgicas caractersticas da ES. Dentro do grupo da ES limitada, h um subgrupo de pacientes com caractersticas peculiares que configuram a sndrome CREST (calcinose, fenmeno de Raynaud, dismotilidade esofageana, esclerodactilia e telangiectasias). A tabela 2 mostra as principais caractersticas das formas cutnea difusa e limitada da ES.

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Tabela 2. Caractersticas das formas clnicas da ES ES cutnea difusa ES cutnea limitada Extenso do Acometimento proximal aos Acometimento exclusivamente distal envolvimento cotovelos, com envolvimento aos cotovelos e da face cutneo do tronco Fenmeno de Incio geralmente no mesmo Precede por vrios anos o incio de Raynaud perodo do acometimento outros sintomas cutneo, ou pouco tempo antes Envolvimento Envolvimento gastrintestinal, Hipertenso pulmonar em fases visceral renal, pulmonar e miocrdico mais tardias. Demais acometimentos precoce e importante ocorrem de forma menos grave e mais tardia Auto-anticorpos Anti-DNA topoisomerase I Anticentrmero em 70-80% dos (Scl-70) em 30% dos pacientes pacientes 9 - O que esclerodermia localizada? A esclerodermia localizada caracteriza-se por espessamento limitado pele e por vezes aos tecidos subjacentes, sendo que os rgos internos so poupados. No uma doena classificada dentro da ES. As leses podem comprometer qualquer regio da pele sendo que as formas de apresentao mais freqentes so a esclerodermia em placas (morfia) e as formas lineares. As formas lineares, ou em golpe de sabre, acometem preferencialmente a linha mediana da face ou os membros. Freqentemente a forma linear cursa tambm com acometimento dos planos profundos, podendo ocasionar atrofia e deformidade. mais freqente em crianas e mulheres jovens. 10 - A esclerose sistmica (ES) uma doena com curso progressivo? O curso da doena incerto, mas na maioria das vezes a doena costuma ter um curso monofsico, sendo raros os casos com surtos de exacerbao. O curso mais usual de uma doena crnica, sendo a forma difusa mais agressiva que a limitada. Os pacientes com a forma difusa costumam apresentar rpida progresso do envolvimento cutneo e manifestaes viscerais nos primeiros 5 anos da doena, sendo que, aps este perodo, a doena tende a se estabilizar ou a apresentar um quadro mais indolente. A forma cutnea limitada caracteriza-se por um quadro mais arrastado e indolente desde o incio, mas eventualmente pode ser complicada com hipertenso pulmonar grave tardiamente na evoluo. As manifestaes viscerais ocorrem nos dois grupos, mas so em geral mais graves e precoces nos pacientes com a forma cutnea difusa. 11 - Como feito o diagnstico da esclerose sistmica (ES)? Para o diagnstico da ES utilizam-se os critrios diagnsticos propostos pelo American College of Rheumatology (ACR) (tabela 3). Entretanto estes critrios excluem um grupo de pacientes com manifestaes de ES, mas que no preenchem os critrios propostos pelo ACR. Isso ocorre principalmente na forma limitada da doena ou quando o componente esclerodrmico minoritrio ou ausente. Neste contexto, novos critrios de classificao tm sido propostos, sendo aguardados estudos controlados para sua validao. Tabela 3. Critrios clnicos preliminares para classificao da ES (ACR) Critrio maior Critrios menores 1. Esclerodermia 1. Esclerodactilia proximal 2. lceras ou microcicatrizes ou perda de substncia de polpas digitais 3. Fibrose pulmonar bibasal O diagnstico feito se a pessoa apresentar o critrio maior ou pelo menos dois dos menores

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12 - Quais os exames complementares que devem ser solicitados quando h suspeita de esclerose sistmica (ES)? Exames gerais, como hemograma completo, creatinina srica e velocidade de hemossedimentao, devem ser solicitados para avaliao geral do paciente, mas no so especficos para o diagnstico de ES. Para a investigao da hiptese de ES devem ser solicitados os exames de capilaroscopia periungueal e a pesquisa de auto-anticorpos. Achados anormais especficos capilaroscopia periungueal e/ou a presena de determinados autoanticorpos em altos ttulos so considerados altamente relevantes para o diagnstico de ES. tambm til a documentao de alteraes viscerais compatveis com a ES. Assim, recomenda-se o estudo da motilidade esofageana, por exame radiolgico contrastado ou por manometria, bem como o estudo do interstcio pulmonar mediante tomografia computadorizada de alta resoluo e prova de funo pulmonar. 13 - O que a capilaroscopia periungueal e quais so os achados sugestivos de esclerose sistmica (ES)? A capilaroscopia periungueal um exame no invasivo que permite a visualizao direta da microvasculatura da regio periungueal dos dedos das mos. Os pacientes com fenmeno de Raynaud associado a doenas do espectro da ES apresentam um quadro microangioptico especfico, denominado padro SD, caracterizado pela presena de dilatao (ectasia) capilar associada a reas de completa desvascularizao (deleo), alm de diminuio difusa da quantidade de alas. 14 - Quais os auto-anticorpos associados esclerose sistmica (ES)? Os anticorpos antincleo e antinuclolo esto presentes em at 90% dos casos quando se usa substrato HEp-2 para deteco. Alguns auto-anticorpos so altamente especficos para o diagnstico da ES e podem mesmo apresentar associao com certos subtipos da doena, com determinadas manifestaes clnicas e com pior ou melhor prognstico (tabela 4). Tabela 4. Auto-anticorpos observados na esclerose sistmica e suas associaes clnicas Freqncia Associao Anti-DNA topoisomerase I (Scl-70) 20-25% ES difusa Anticentrmero 25-60% ES limitada Anti-RNA polimerase I 4-11% ES difusa Anti-RNA polimerase II < 5% Anti-RNA polimerase III 12-25% ES difusa, mau prognstico Anti-U3-RNP/fibrilarina 5-8% ES difusa, mau prognstico Anti-NOR-90 5-10% Aparece em outras condies clnicas Anti-To/Th 4-10% ES limitada, com possibilidade de HAP Anti-Ku 5-10% Superposio com polimiosite Anti-PM-Scl 3-15% ES difusa, superposio com polimiosite ES = esclerose sistmica; HAP = hipertenso de artria pulmonar. O anticorpo anti-DNA topoisomerase I especfico para ES, mas ocorre em apenas 20-25% dos casos, principalmente em pacientes com a forma difusa da doena. O anticorpo anticentrmero est presente em at 60% das formas limitadas da doena e em apenas 3% a 15% das formas difusas e est associado a um prognstico mais favorvel. Os anticorpos antinuclolo incluem todos os anticorpos com padro nucleolar como o anticorpo anti-RNA polimerase I, anti-U3-RNP/fibrilarina, anti-NOR-90, anti-To/Th e anti-PM-Scl. Embora o padro nucleolar possa ser encontrado em outras doenas reumticas auto-imunes, altos ttulos so encontrados quase exclusivamente na ES, sendo bastante especficos para o seu diagnstico. 15 - Como costuma ser a apresentao clnica inicial da esclerose sistmica (ES)? O sintoma inicial mais comum da doena o fenmeno de Raynaud. Pode preceder qualquer outro sintoma por meses ou anos nas formas limitadas, ou por semanas nas formas difusas. www.medicinaatual.com.br

Geralmente a paciente relata o surgimento h alguns meses de edema de mos e face, principalmente pela manh, parestesias nos dedos, fadiga e queixas musculoesquelticas, principalmente artralgia ou mesmo artrite. Nas fases iniciais o diagnstico de ES pode ser difcil, sendo os pacientes freqentemente rotulados como portadores de doena indiferenciada do tecido conjuntivo. Em uma paciente com fenmeno de Raynaud a esclarecer ,so elementos sugestivos de evoluo para ES: idade tardia de incio do fenmeno de Raynaud, grande intensidade do fenmeno de Raynaud, presena de microcicatrizes em polpas digitais, espessamento ou reabsoro parcial de polpas digitais, presena de anticorpos antincleo, presena de microangiopatia SD na capilaroscopia periungueal.

16 - O que o fenmeno de Raynaud? O fenmeno de Raynaud caracteriza-se por episdios reversveis de vasoespasmo em extremidades associado a alteraes de colorao tpicas. mais comumente observado nos dedos das mos, mas pode ocorrer tambm nos ps, nariz, orelhas e lngua. Usualmente desencadeado pelo frio ou estresse emocional, mas pode ocorrer espontaneamente. Pode ser acompanhado por sensao de adormecimento, parestesia e dor. A alterao de colorao ocorre classicamente em trs fases sucessivas: palidez, cianose e rubor. A palidez reflete o vasoespasmo; a cianose parece ser causada por venoestase, e o rubor causado por uma hiperemia reativa que se segue ao retorno do fluxo sangneo. 17 - Qual a diferena entre fenmeno de Raynaud primrio e secundrio? Chama-se o fenmeno de Raynaud de primrio ou idioptico quando o mesmo no est associado a nenhuma doena subjacente, sendo que no h dano vascular associado aos eventos vasoespsticos. Ocorre tipicamente em mulheres jovens com histria familiar de fenmeno de Raynaud. Ele dito secundrio quando est associado a alguma doena ou condio subjacente, sendo a ES e condies correlatas as mais freqentes. Nesses casos ele costuma ser mais grave e de tratamento mais difcil. O fenmeno de Raynaud pode tambm surgir em outras condies como sndrome do desfiladeiro torcico, estados de hiperviscosidade sangnea (crioglobulinemia, trombocitose), doenas vasculares obstrutivas, induzido por drogas, exposio a instrumentos vibratrios ou ao cloreto de vinila ou em associao a outras doenas reumticas auto-imunes como o lpus eritematoso sistmico ou artrite reumatide. 18 - Quais so os rgos mais freqentemente afetados pela esclerose sistmica (ES)? Alm do acometimento cutneo e vascular os principais rgos afetados pela ES so o trato gastrintestinal, pulmes, rins e corao. 19 - Como se caracteriza o acometimento cutneo da doena? O acometimento cutneo ocorre tipicamente em trs fases sucessivas: edematosa, indurativa e atrfica. Fase edematosa A primeira fase caracteriza-se por edema difuso, principalmente das mos, antebraos, ps e rosto, geralmente pela manh. A pele tem aspecto brilhante e o edema elstico, no havendo sinal do cacifo. Fase indurativa Aps alguns meses, instala-se progressivamente a fase indurativa, quando o espessamento cutneo torna-se evidente. A pele vai se tornando espessa, inelstica e aderida aos planos profundos, sendo difcil pregue-la com os dedos. H perda das pregas cutneas e dos anexos cutneos. O paciente pode adquirir a tpica fcies esclerodrmica com mmica facial pouco expressiva, afilamento labial e do nariz, acentuao do sulco nasogeniano e microstomia. O www.medicinaatual.com.br

espessamento e fibrose progressiva dos tecidos subjacentes levam a limitao da mobilidade articular, sendo freqente na forma difusa da doena o surgimento da contratura em flexo dos dedos das mos (mo em garra esclerodrmica). Nesta fase podem surgir telangiectasias e alteraes da pigmentao cutnea, com desenvolvimento de reas de hipo ou hiperpigmentao, conferindo o aspecto de leucomelanodermia. O surgimento de telangiectasias nas mos, face, dorso e regio do decote comum na forma cutnea limitada. Calcinose subcutnea encontrada em cerca de 10% dos pacientes, tambm predominando nas formas limitadas. Fase atrfica Aps alguns anos, surge a fase atrfica, caracterizada por diminuio do carter fibrtico e inflamatrio da pele. A pele torna-se mais preguevel, frgil e fina, entretanto persistem a atrofia de epiderme e a pobreza de anexos. Ulceraes da pele podem ocorrer decorrentes de mnimos traumas, principalmente em locais como cotovelos e reas de contraturas em flexo. 20 - Manifestaes osteomioarticulares so freqentes na esclerose sistmica? Sim. Artralgias e mialgias so sintomas iniciais freqentes na ES. A dor articular muitas vezes reflexo da inflamao e fibrose dos tecidos adjacentes. Inflamao e fibrose tambm podem acometer as bainhas tendinosas, levando a um quadro de frico tendnea. A presena de atrito teno-sinovial est associada a pior prognstico geral e mais freqente na forma cutnea difusa. Artrite franca menos freqente, mas pode afetar principalmente as mos, punhos, joelhos e tornozelos. Miopatia inflamatria, caracterizada por fraqueza muscular proximal, elevao discreta nos nveis sricos das enzimas musculares (aldosase, CK) e potenciais polifsicos na eletroneuromiografia, tambm pode ocorrer. Mais raramente pode ocorrer um quadro franco de polimiosite, caracterizando uma sndrome de superposio de ES com polimiosite, com elevao acentuada das enzimas musculares. 21 - Qual o acometimento gastrintestinal mais freqente na esclerose sistmica e como ele se manifesta? O stio mais comum de acometimento gastrintestinal o esfago, envolvido em aproximadamente 90% dos pacientes. Eles costumam apresentar disfagia, odinofagia, sintomas de refluxo gastroesofgico e dor torcica. Alguns pacientes mostram-se assintomticos apesar de terem estudos de imagem mostrando hipomotilidade esofagiana. 22 - Quais os exames complementares que devem ser solicitados para a investigao de acometimento esofagiano na esclerose sistmica (ES)? A investigao pode ser feita por esofagograma com brio fino que mostra alteraes funcionais e anatmicas em 2/3 dos casos, caracterizadas por hipocinesia, presena de ondas peristlticas incoordenadas e dilatao esofagiana. Entretanto, os estudos baritados tm sensibilidade limitada e no conseguem trazer muitas informaes sobre a presena e a gravidade do refluxo gastroesofgico, complicao freqente nos pacientes com ES. A manometria esofagiana, por sua vez, altamente sensvel, detectando anormalidades esofagianas em cerca de 90% dos casos, muito dos quais sem queixas clnicas. A manometria discerne a topografia da leso, mostrando a competncia do esfncter superior e a incompetncia dos dois teros inferiores e crdia, com contraes peristlticas de baixa amplitude e presena de ondas peristlticas incoordenadas. Alm disso, permite a medida da presso do esfncter esofgico inferior, que se encontra diminuda nos pacientes com ES. A cintilografia esofgica um exame que possui boa especificidade, mas baixa sensibilidade para diagnstico de refluxo gastroesofgico. Alm disso, extremamente cara e pouco disponvel. A endoscopia digestiva alta o exame de escolha para avaliao de possveis complicaes, como esofagite ou metaplasia de Barrett. 23 - Outras pores do trato gastrintestinal tambm podem ser acometidas pela esclerose sistmica (ES)?

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Alm do esfago, podem tambm ser acometidos o estmago, o intestino delgado e o grosso e a regio anorretal. O envolvimento do estmago menos freqente. J o intestino delgado acometido em at 50% dos pacientes. Sintomas de nuseas, vmitos, plenitude precoce, distenso e clicas abdominais podem ser decorrentes tanto de retardo de esvaziamento do estmago quanto de hipomotilidade do intestino delgado. No intestino delgado, pseudoobstruo, crescimento de flora bacteriana ou diminuio da permeabilidade levando sndrome de m absoro e esteatorria podem ocorrer. Mais raramente, em pacientes com acometimento intestinal importante, pode ocorrer pneumatose cistide intestinal, caracterizada por mltiplos cistos de gases na parede intestinal do intestino delgado ou grosso. Estes cistos ocasionalmente podem romper, com disseco do gs para dentro da cavidade abdominal, podendo simular um quadro de abdome agudo cirrgico. Obstipao, distenso abdominal baixa, impactao fecal, incontinncia anal ou prolapso retal so os sinais e sintomas mais freqentes de envolvimento do intestino grosso e da regio anorretal. O enema opaco demonstra dilatao segmentar ou generalizada do colo, podendo surgir pseudodivertculos de boca larga. 24 - Quais as manifestaes clnicas da doena pulmonar intersticial? Dispnia aos esforos, tosse no produtiva e estertores em velcro bibasais ausculta pulmonar so os achados mais freqentes. Entretanto, muitas vezes o acometimento pulmonar se apresenta de forma oligossintomtica, sendo recomendada investigao sistemtica com exames subsidirios para possibilitar o diagnstico precoce. 25 - Quais os exames complementares que auxiliam no diagnstico e na avaliao da gravidade da doena pulmonar intersticial? Prova de funo pulmonar com medida da capacidade de difuso de monxido de carbono (CO), juntamente com a tomografia computadorizada de alta resoluo auxiliam no diagnstico e na avaliao da gravidade do quadro. A prova de funo pulmonar deve ser solicitada anualmente nos primeiros anos da doena. A presena de alveolite ativa determinada atravs de diminuio da capacidade vital forada na prova de funo pulmonar e presena de opacidades em vidro fosco na tomografia computadorizada de trax. O lavado broncoalveolar pode ser utilizado para detectar inflamao e alveolite ativa. A radiografia de trax um exame pouco sensvel, s mostrando alteraes em casos com quadro mais avanado. 26 - Qual o quadro clnico da hipertenso pulmonar na esclerose sistmica (ES)? Na maioria das vezes os pacientes com hipertenso pulmonar apresentam-se com sintomas no especficos e de incio insidioso. Dispnia aos esforos costuma ser o sintoma inicial mais comum, mas muitas vezes atribuda falta de condicionamento fsico ou a ansiedade. Outros sintomas que podem estar presentes so: fadiga crnica, sncope e pr-sncope, dor torcica e palpitaes. Ao exame fsico, hiperfonese da segunda bulha no foco pulmonar um forte indicativo de hipertenso pulmonar. importante salientar que os achados clnicos relacionados hipertenso pulmonar somente se manifestam quando esta complicao j est relativamente avanada. Como os pacientes, em geral, tm baixo grau de atividade fsica devido s outras manifestaes da doena, mesmo a dispnia de esforo pode no ser percebida at estgios mais avanados. Edema de membros inferiores, estase jugular, hepatomegalia, distenso abdominal so sinais de insuficincia cardaca direita e esto presentes em fases bem avanadas da hipertenso pulmonar. 27 - Como feito o diagnstico de hipertenso pulmonar na esclerose sistmica (ES)? O ecodopplercardiograma um exame no invasivo e sensvel para o diagnstico de hipertenso pulmonar e deve ser realizado anualmente em todos os pacientes, especialmente naqueles com a forma limitada da doena. Valores estimados da presso sistlica da artria pulmonar (PSAP) maiores que 40 mmHg, calculados a partir da velocidade de regurgitao tricspide e da presso estimada de trio direito, so considerados indicativos de hipertenso pulmonar. Pacientes com PSAP maior que 40 mmHg devero ser encaminhados para um centro de referncia para realizao de cateterismo cardaco de ventrculo direito, considerado o padro ouro para o diagnstico e o estadiamento de hipertenso pulmonar. O diagnstico www.medicinaatual.com.br

definitivo de hipertenso pulmonar feito quando a presso mdia na artria pulmonar medida no cateterismo cardaco for maior que 25 mmHg em repouso ou maior que 30 mmHg em exerccio.

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28 - Quais as alteraes cardacas mais freqentes na esclerose sistmica (ES)? Em estudos anatomopatolgicos, a presena de necrose em bandas e placas fibrticas polifocais no miocrdio descrita em at 80% dos casos. Postula-se que episdios vasoespsticos das artrias coronarianas, sobretudo em baixas temperaturas, ou obliterao microvascular, levariam a focos de miocardiofibrose. Manifestaes clnicas de comprometimento do miocrdio, entretanto, so pouco freqentes. Ao ecocardiograma observa-se a presena de espessamento pericrdico e pequenos derrames pericrdicos em aproximadamente 50% dos casos. Anormalidades ao eletrocardiograma so encontradas em at 50% dos pacientes, sendo as taquiarritmias ventriculares e supraventriculares as mais freqentes. Estas ltimas esto associadas a pior prognstico geral. Outras alteraes de ritmo, como bloqueios A-V de graus variveis, tambm podem ser encontradas. Como manifestaes secundrias podem ocorrer hipertrofia e disfuno do ventrculo direito relacionada hipertenso pulmonar, ou do ventrculo esquerdo, relacionada hipertenso arterial sistmica maligna, por sua vez associada crise renal esclerodrmica. 29 - Como se manifesta a crise renal esclerodrmica? A crise renal esclerodrmica se manifesta por surgimento de proteinria intermitente, seguida por hipertenso maligna e insuficincia renal rapidamente progressiva hiperreninmica. Ocorre usualmente em pacientes nos estgios iniciais da doena, sendo que 80% dos casos ocorrem nos quatro primeiros anos da doena. Os pacientes com crise renal esclerodrmica costumam apresentar sinais sugestivos de hipertenso maligna como cefalia, distrbios visuais, confuso mental, convulses e sinais de descompensao cardaca. Dados laboratoriais mostram aumento da creatinina srica e proteinria e/ou hematria microscpica. Nveis elevados de proteinria e cilindrria so incomuns. Anemia hemoltica microangioptica, evidenciada pelo exame do esfregao de sangue perifrico, e trombocitopenia tambm podem estar presentes. 30 - Quais outras doenas devem ser consideradas no diagnstico diferencial da esclerose sistmica (ES)? O diagnstico diferencial da ES, principalmente em sua fase inicial, inclui outras doenas que cursem com fenmeno de Raynaud, como outras doenas reumticas auto-imunes (lpus eritematoso sistmico, doena mista do tecido conjuntivo e polimiosite). Quando h espessamento cutneo deve-se lembrar de uma srie de condies ou doenas esclerodermiformes, conforme a tabela 5. Tabela 5. Diagnstico diferencial de ES Condies esclerodermiformes Sndrome eosinofilia Doena enxerto versus hospedeiro crnico mialgia Sndrome de Werner Fascite eosinoflica Porfiria cutnea tardia Escleredema de Sndrome carcinide Buschke Sndromes escleroderma-like em associao ao Escleromixedema uso de cloreto de vinil, slica, solventes orgnicos Morfia generalizada Amiloidose

31 - A esclerose sistmica (ES) tem tratamento? No existe at o momento uma droga modificadora de doena considerada realmente eficaz para o tratamento da ES. No entanto, avanos importantes foram feitos nas ltimas dcadas, principalmente no que se refere ao tratamento de manifestaes especficas como o fenmeno de Raynaud, a esofagite, a hipertenso pulmonar ou crise renal esclerodrmica. Alm disso, uma srie de novas drogas potencialmente eficazes como modificadoras de doena, algumas j em uso para manifestaes especficas, como a bosentana para hipertenso pulmonar, encontram-se em investigao. 32 - Qual o papel da D-penicilamina no tratamento da esclerose sistmica (ES)? A D-penicilamina uma droga com ao sobre o colgeno, que vinha sendo bastante utilizada nas ltimas dcadas para o tratamento da ES, mas que possui eficcia ainda controversa. www.medicinaatual.com.br

Estudos no controlados relatavam melhora do acometimento cutneo, diminuio na freqncia de crise renal e envolvimento pulmonar com doses de no mnimo 750 mg/dia. Mais recentemente, um estudo clnico controlado, duplo cego, que comparou o uso de Dpenicilamina 750-1.000 mg/dia com 125 mg em dias alternados, no conseguiu demonstrar a eficcia da droga. No houve alterao na funo pulmonar ou na capacidade de difuso de CO em nenhum dos dois grupos. Alteraes no escore cutneo, freqncia de crise renal esclerodrmica e mortalidade tambm no foram diferentes entre os dois grupos. 80% dos efeitos colaterais ocorreram no grupo que usou doses elevadas da D-penicilamina. 33 - Os corticosterides so indicados para os pacientes com esclerose sistmica (ES)? Os corticosterides no so eficazes em mudar o curso da ES. Tm uso restrito s manifestaes inflamatrias da ES, como serosite, miosite e artrite e fase edematosa do comprometimento cutneo, devendo sempre serem usados em baixas doses (prednisona 5-20 mg/dia). Alguns estudos apontam o uso de corticosterides com possvel fator desencadeador da crise renal esclerodrmica. 34 - Quais as orientaes no medicamentosas que devem ser dadas ao pacientes com fenmeno de Raynaud? Evitar exposio ao frio, utilizar luvas e agasalhos, evitar o uso de drogas que possam piorar o fenmeno de Raynaud e parar de fumar. Deve-se tambm evitar pequenos traumatismos em extremidades, como no caso de manicura. 35 - Quais os medicamentos que podem ser utilizados para o tratamento do fenmeno de Raynaud? Os bloqueadores de canal de clcio so a melhor opo teraputica para o tratamento do fenmeno de Raynaud. Outras drogas tambm podem ser utilizadas, mas so menos eficazes. Mais recentemente os anlogos da prostaglandina (iloprost e epoprostenol) e a bosentana, droga antagonista do receptor da endotelina, tambm mostraram-se eficazes no tratamento do fenmeno de Raynaud refratrio e no tratamento de lceras isqumicas, mas so drogas extremamente caras e ainda pouco disponveis em nosso meio. A tabela 6 lista as opes de tratamento do fenmeno de Raynaud. Tabela 6. Tratamentos medicamentosos do fenmeno de Raynaud Medicamento Dose Eficcia Bloqueadores de canal de clcio 10-30 mg 3-4x/dia ++ Nifedipina 2,5-10 mg/dia ++ Anlodipina Diltiazen 30-90 mg 3-4 x/dia +/Captopril 12,5-25 mg 3x/dia +/Losartana 50 mg/dia +/Simpaticoltico - Prazosin 1-5 mg 2-3x/dia ++ Pentoxifilina 400 mg 3x/dia +/Fluoxetina 20 mg/dia +/Prostaglandinas +++ Bosentana 62,5-125 mg/dia +++ Sildenafil 12,5-100 mg/dia + 36 - Quais as opes teraputicas para o tratamento do espessamento cutneo na esclerose sistmica (ES)? Na disciplina de Reumatologia da Unifesp/EPM, temos utilizado o cloridrato de lidocana a 2% (sem vasoconstritor) endovenoso para tratamento do espessamento cutneo e da disfagia. So feitas infuses endovenosas dirias por um perodo de 10 dias a cada ms (20 mL/dia por 5 dias, e depois 30 mL/dia por mais 5 dias, diludo em 250 mL de soluo glicosada e infundido lentamente durante 4 horas) nos primeiros 6 meses. Posteriormente os intervalos so espaados progressivamente at uma aplicao trimestral, conforme a resposta do paciente. Um estudo duplo-cego, controlado com placebo, encontra-se em andamento para a comprovao da eficcia da droga. www.medicinaatual.com.br

O metotrexate parece levar a uma melhora discreta do escore cutneo e, apesar de no haver consenso sobre seu real papel na ES, pode ser considerado uma opo teraputica para alguns casos. Para casos de espessamento cutneo rapidamente progressivo pode-se tambm lanar mo da ciclofosfamida em pulsos mensais via endovenosa ou via oral. 37 - Qual o tratamento para a dismotilidade esofagiana na esclerose sistmica (ES)? Pacientes com acometimento esofagiano devem inicialmente receber orientaes quanto a uma srie de medidas comportamentais como evitar comidas gordurosas, chocolates, lcool; parar de fumar; ingesto de pequenas quantidades de alimentos e com maior freqncia; elevao da cabeceira da cama; no se deitar nas primeiras duas horas aps as refeies. Os inibidores da bomba de prtons (omeprazol 20-40 mg/dia ou outros em doses equivalentes) so a opo de escolha para o tratamento do refluxo gastroesofgico e esofagite. Quando h esofagite no erosiva podem ser eventualmente prescritos bloqueadores H2 (ranitidina, cimetidina). Os procinticos (bromoprida, metoclopramida, domperidona, eritromicina e cisaprida) podem tambm ser associados. A cisaprida tem sido associada a maior risco de arritmias cardacas, tendo uso restrito para pacientes jovens e sem antecedentes de cardiopatias. A eritromicina um antibitico com potente ao pr-cintica sobre o trato gastrointestinal; entretanto, seu efeito irritante sobre a mucosa gstrica e a perda da eficcia com o uso prolongado limitam o seu uso. O tratamento cirrgico est indicado para casos muito bem selecionados. 38 - Qual o tratamento das manifestaes gstricas e intestinais da doena? Para o tratamento da gastroparesia e da dismotilidade intestinal, drogas procinticas costumam ser teis. Antibiticos de amplo espectro como tetraciclina, metronidazol, ciprofloxacina e eritromicina so indicados para o tratamento de crescimento bacteriano intestinal nos casos de hipomotilidade jejunal. Os antibiticos devem ser utilizados por perodos de 2-3 semanas, seguidos por 1-2 semanas sem o seu uso. 39 - Qual o melhor tratamento para a pneumopatia intersticial na esclerose sistmica? A ciclofosfamida em pulsos mensais via endovenosa (0,5-1 g/m2) ou via oral (1-2 mg/kg/dia) a droga de escolha para o acometimento intersticial pulmonar. Entretanto, vale salientar que esta indicao restringe-se s fases iniciais do processo, quando h alteraes inflamatrias e pouca fibrose. No h qualquer benefcio no tratamento imunossupressivo da fibrose intersticial estabelecida. Estudos utilizando ciclofosfamida, alguns em associao com doses baixas de corticosterides, mostraram melhora das queixas clnicas, discreta melhora da capacidade pulmonar e das alteraes visveis tomografia computadorizada e melhora na sobrevida dos pacientes tratados. Recomenda-se a manuteno da imunossupresso por pelo menos 1 ano, para evitar recidivas do quadro. Os efeitos colaterais mais freqentes da droga so: leucopenia, falncia ovariana, infeces e cistite hemorrgica. 40 - Como devem ser tratados os pacientes com hipertenso pulmonar? Com o advento de novas drogas vasoativas, o tratamento da hipertenso pulmonar sofreu importantes avanos nos ltimos anos. Os pacientes com suspeita de hipertenso pulmonar devem ser encaminhados para um centro de referncia no tratamento de hipertenso pulmonar para realizao de cateterismo de ventrculo direito e para otimizao teraputica Para o tratamento da hipertenso pulmonar a anticoagulao oral recomendada para todos os pacientes. Tratamento com diurticos e oxignio recomendado apenas para casos de reteno hdrica causada por insuficincia ventricular direita grave e de hipoxemia, respectivamente. Bloqueadores de canal de clcio so indicados para a minoria dos pacientes que respondem ao teste de vasoreatividade aguda no teste hemodinmico. Os anlogos da prostaciclina (epoprostenol, treprostinil e iloprost), a bosentana (antagonista do receptor da endotelina) e o sildenafil vm se mostrando eficazes no tratamento da hipertenso pulmonar e parecem melhorar a sobrevida desses pacientes. Este fato tem justificado a monitorao ativa para deteco de fases precoces de hipertenso pulmonar. www.medicinaatual.com.br

41 - Como deve ser o tratamento da crise renal esclerodrmica? A crise renal esclerodrmica deve ser tratada precocemente e agressivamente com os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA). Por ser um quadro agudo e que pode levar a insuficincia renal crnica, os pacientes devem ser hospitalizados. O captopril, por ter meia vida menor, permitindo maior flexibilidade no manejo da dose, a droga mais utilizada, mas outros inibidores da ECA tambm podem ser empregados com a mesma eficcia. A dose da droga deve ser elevada at o controle da presso arterial. No havendo controle da presso arterial, outros anti-hipertensivos devem ser associados, at mesmo por via parenteral. Os pacientes freqentemente necessitam de dilise, mesmo que temporria. Fatores associados com mau prognstico incluem: sexo masculino, idade mais avanada, creatinina srica > 3,0 mg/dL e demora no controle da hipertenso arterial. 42 - Qual o papel do transplante de clulas tronco no tratamento da esclerose sistmica? Estudos com transplante de clulas tronco tm sido recentemente descritos em doenas autoimunes, incluindo a ES. Seu uso se justificaria para um nmero restrito de pacientes com a forma mais agressiva da doena. Entretanto, a alta taxa de mortalidade ps-transplante neste grupo de pacientes limita ainda o seu uso. So aguardados resultados de novos estudos em andamento, sobre o papel desta nova opo teraputica para os pacientes com ES. 43 - Qual o prognstico e a sobrevida da esclerose sistmica? A sobrevida da doena vem melhorando nos ltimos anos e de aproximadamente 65% aos 10 anos de doena. A forma difusa geralmente tem pior prognstico do que a forma limitada, sendo que a sobrevida nesta ltima chega a 70% em 10 anos. H casos de 20 e at 30 anos de evoluo da doena. Fatores associados ao pior prognstico incluem incio da doena em idades mais avanadas, sexo masculino, raa negra e acometimentos renal, cardaco ou pulmonar. O acometimento pulmonar (pneumopatia intersticial e hipertenso pulmonar) atualmente a principal causa de bito nos pacientes com ES. A crise renal esclerodrmica era no passado a principal causa de bito, mas teve seu prognstico melhorado significativamente aps o advento dos inibidores da ECA e da dilise. 44 - Leitura recomendada McNearney TA, Reveille JD, Fischbach M et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: associations with genetic, serologic, sociodemographic, and behavioral factors. Arthritis Rheum 2007;57:318-326. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ et al. Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006;354:26552666. Masi AT, Rodnan GP, Medsger Jr TA et al. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980;23:581-590. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol. 1988;15:202-205.

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