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1º Parte
Cancro
Hetrogenicidade
Clones de células transformadas
das células tumorais
Subclonos
Variabilidade genética adquirida dentro do tumor
Cancro – Mecanismo da doença
Stem cells
Figura
Cancro – Mecanismo da doença
Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Stem cells
Stem cells ocorrem em muitos tecidos somáticos diferentes e são
importantes para a sua fisiologia
A população de células derivadas das stem cells têm organização
hierárquica – stem cells no vértice
•Auto-renovação
•Capacidade de se desenvolver em múltiplas linhagens
•Capacidade de proliferar extensivamente
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”
Auto-renovação - Subversão
Oncogenese e malignidade
Fenótipo malignos
Figura
Cancro – Mecanismo da doença
Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer Stem cells
Essenciais para o desenvolvimento e perpetuação de vários
tipos de cancro
Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”
Craig T. Jordan.
N Eng J Med
2006;355:1253-61
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”
Recrescimento do tumor
Cancro – Mecanismo da doença
Cancer stem cells ou “célula iniciante do tumor”
Estratégias terapêuticas especificamente dirigidas às cancer
stem cells
Erradicar os tumores
Localmente invasivo
Disseminação hematogénica, linfática, nervosa
Mista
Padrão ordenado de progressão
Padrão desordenado
PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE EM PORTUGAL *
25 23,3 22,7 A - Doenças
cerebrovasculares
0
1st Qtr
A B C D E F G
Milhares
Numero de novos casos e mortes a nível mundial para os 15 cancros mais comuns. 2.000
Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8
Cancro - Epidemiologia
Homens Mulheres
Mama
Cólon/recto
Próstata
Colo útero
Estômago
Pulmão
Bexiga
Corpo útero
Cavidade oral
L. Não Hodgkin
Melanoma
Ovário, etc.
Rins, etc.
Tiróide Prevalência 5 anos
Incidência
Laringe
Milhares
Numero de novos casos e prevalência aos 5 anos a nível mundial para
Parkin DM. E.J.Cancer 2001:37, Supl 8 os 15 cancros mais comuns. 2.000
Cancro - Epidemiologia
Países mais desenvolvidos Países menos desenvolvidos
2.000 2.000
Homens Mulheres Homens Mulheres
Rastreio do cancro
Detecção de cancro num estado precoce de invasão ou
mesmo antes de se tornar invasivo
✦ Cirurgiões ✦ Radioterapêutas
✦ Oncologistas ✦ Enfermeiras
✦ Psicólogos ✦ Psiquiatras
✦ Nutricionistas ✦ Farmacêuticos
✦ Assist. Sociais ✦ Reabilitadores
Cancro – Tratamento
Escolha da terapêutica
Escolha da terapêutica
U Cancro – Tratamento
M
Cancro Morte
E |
10 10 -- visível
R Paliação
O
.
Cancro |
D 10
8
--
invisível .
E
|
|
.
|
.
6
. C2
|
A
.
|
.
--
|
.
|
.
C
|
10
B|
É
L
. C1
U 4
L
10 -- |
A
.
Cura Cura
S 2 Tempo
Cancro – Tratamento
Finalidade do tratamento
2º Parte
Toxidade selectiva
Toxidade selectiva
Controlam diferenciação
Ambas
Cancro – Tratamento Farmacológico
Agentes quimioterápicos
Agentes alquilantes
Antibióticos tumorais
Alcalóides das plantas
Antimetabolitos
Agonistas e antagonistas hormonais
Agentes vários
Cancro – Tratamento Farmacológico
Mecanismo e sítio de acção
6-Mercaptopurina
6-Tioguanina Síntese purinas Síntese pirimidinas
I. Síntese anel purina
Falso precursor ADN Alquilantes
Ribonucleotideos L. Cruzadas DNA
Metotrexato
I. Dihidrofolato redutase Procarbazina
5-Fluouracilo Lesão DNA
Desoxirribonucleotideos
I. Timidilato sintetase
Antibióticos
Hidroxiureia L. Directa DNA
Alquilação
I. Ribonucleo. redutase DNA I. Topoisomerase II
Citarabina
I. ADN Polimerase
Etopósideo
I. Topoisomerase II L-asparaginas
Proteínas RNA Deaminação
Taxanes L-asparaginase
Estabiliza
Microtubulos Enzimas Microtubulos Alcalóides vinca
I. Microtubulos
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores farmacocinéticos
Administração oral Administração intravenosa
Absorção GI Terapêutica cutânea
Colaboração do doente
Circulação geral
Urina
LCR, Cérebro e Espaço pleural Outros Bílis
outros santuários Cavidade abdominal Órgãos
T T T
Terapêutica intratecal Terapêutica intracavitária Terapêutica intra-arterial
Perfusão-isolamento
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores farmacocinéticos - Intensidade de dose
Geralmente há uma relação dose/resposta íngreme
Dosagem
Órgão ou órgãos alvo limitante de dose
Estudos empíricos em grupos de doentes
Raramente medição da concentração da droga (MTX)
Área de superfície corporal
Peso corporal
Cancro – Tratamento Farmacológico
Toxidade das drogas
✦ Gastrintestinal ✦ Hepática
– Náuseas, vómitos ✦ Pancreática
– Mucosite ✦ Pulmonar
✦ Medula óssea ✦ Cardíaco
✦ Imunossupressão ✦ Genito - urinária
✦ Reacções cutâneas ✦ Nefrológica
– Extravasamento da droga ✦ Gonodal
– Alopécia ✦ Neoplasias secundárias
– Fotossensibilidade ✦ Miscelânea
✦ Hipersensibilidade e vascular
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos
Ciclo
Vida Celular
G2
Segundo “gap”
Tempo
Fase - S
Replicação cromossómica
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos - Crescimento da população de células
Relação entre tamanho da população celular e taxa
de crescimento
Fracção de crescimento
Crescimento gompertziano
Cancro – Tratamento Farmacológico
Factores biológicos
Cinética da morte celular pela quimioterapia
Quimioterapia de combinação
Modulação bioquímica
Abordagens citocinéticas
Confirmação histológica
Resposta ao tratamento numa percentagem
razoável de casos
Marcadores objectivos de resposta
Meios de suporte adequados disponíveis e
doentes cooperativos
Cancro – Tratamento Farmacológico
Ensaios clínicos
Fase Fins
I Determinar a dose máxima tolerável (MTD)
II Determinar se a droga é ou não activa contra
a neoplasia específica
III Comparar duas ou mais drogas, esquemas,
ou doses de drogas para definir o valor clínico
da nova terapêutica
Cancro – Tratamento Farmacológico
Papel da quimioterapia no tratamento do cancro