RDC 210 2003 Anvisa

AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA DIRETORIA COLEGIADA RESOLUORDC N 210, DE 4 DE AGOSTO DE 2003 DOU de 14/08/2003 A Diretoria Colegiada da Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto no. 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea b, 1 do Regimento Interno aprovado pela Portaria no. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 30 de julho de 2003, considerando a Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976; considerando o Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977; considerando a Lei n 9.782, de 26 de janeiro de 1999; considerando a necessidade de atualizar as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, com o objetivo de acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, nos ltimos anos, e a relevncia de documentos nacionais e internacionais a respeito do tema; considerando as recomendaes da Organizao Mundial da Sade (OMS), sobre Certificao de Qualidade de Produtos Farmacuticos, objeto do comrcio internacional; considerando a necessidade de padronizar as aes de Vigilncia Sanitria; adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Determinar a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos, conforme ao Anexo I da presente Resoluo . Art. 2 Instituir e aprovar a Classificao e Critrios de Avaliao dos itens constantes do Roteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos, com base no risco potencial de qualidade e segurana, inerentes aos processos produtivos de medicamentos, conforme Anexo II desta Resoluo. Art. 3 Instituir como norma de inspeo para fins da verificao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos, para os rgos de vigilncia sanitria do Sistema nico de Sade, o Roteiro de Inspeo para Empresas Fabricantes de Medicamentos, conforme Anexo III desta Resoluo. Art. 4 As empresas fabricantes de medicamentos devem proceder autoinspees, conforme o Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos e
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o Roteiro de Inspeo em Indstria Farmacutica, previstos nesta Resoluo, como parte das medidas necessrias implementao das mesmas. Pargrafo nico. Os relatrios de autoinspees, de que trata este artigo, devem estar disponveis, para serem entregues e/ou enviados imediatamente aos rgos de fiscalizao, sempre que solicitados por estes, formalmente. Art. 5 Fica revogada a Resoluo RDC n 134, de 13 de julho de 2001. Art. 6 Fica revogada os Anexos A, B, I e L da Portaria n 500, de 9 de outubro de 1997. Art. 7 As atualizaes desta Resoluo, com vistas ao acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, no setor farmacutico, devem ser aprovadas pela Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, e publicadas em Dirio Oficial da Unio. Art. 8 A inobservncia ou desobedincia ao disposto na presente Resoluo configura infrao de natureza sanitria, na forma da Lei n 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator s penalidades previstas nesse diploma legal. Art. 9 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES Diretor <!ID6652362>
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ANEXO I
REGULAMENTO TCNICO DAS BOAS PRTICAS PARA A FABRICAO DE MEDICAMENTOS
A. CONSIDERAES GERAIS Os medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes licenciados, detentores de Autorizao para Fabricao, que tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades Sanitrias Nacionais competentes. Este Regulamento de Boas Prticas de Fabricao (BPF), deve ser tomado como referncia na inspeo de instalaes da fbrica, dos processos de produo e controle de qualidade e como material de treinamento dos inspetores na rea de medicamentos, assim como, no treinamento de profissionais responsveis pelo processo de produo e de Controle de qualidade nas indstrias. As BPF so aplicveis a todas as operaes envolvidas na fabricao de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clnicos. As Boas Prticas de Fabricao (BPF) descritas neste documento so passveis de atualizao contnua, de forma a acompanhar a evoluo de novas tecnologias. Podem ser adaptadas aes alternativas de forma a atender necessidades especficas de determinado produto, desde que essas sejam validadas para garantir a qualidade do produto. As BPF no abrangem aspectos ligados segurana do pessoal envolvido no processo de fabricao; tais aspectos so regulamentados por legislao especifica. Entretanto, o fabricante deve garantir a segurana de seus trabalhadores. Este documento est dividido em trs partes:
B. PRIMEIRA PARTE: "Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais" sintetiza os conceitos gerais de Garantia da Qualidade, bem como os principais componentes e subsistemas das BPF, determina as responsabilidades da administrao superior, do gerenciamento de produo e do Controle de qualidade, dentre os quais incluem-se higiene, validao, auto-inspeo, pessoal, instalaes, equipamentos, materiais e documentao.
C. SEGUNDA PARTE: "Boas Prticas na Produo e no Controle de qualidade", que serve como guia das aes a serem tomadas separadamente pelas pessoas responsveis pela produo e pelo Controle de qualidade na implementao dos princpios gerais de Garantia da Qualidade.
D. TERCEIRA PARTE: Contm as diretrizes suplementares para a fabricao de medicamentos estreis, produtos biolgicos e validao, porm, no uma seo concluda, porque prev a incluso de outros temas, como por exemplo, os referentes a fitoterpicos e ingredientes ativos farmacuticos (APIs). 1. Glossrio As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas podem ter significados diferentes em outros contextos. Ajuste Operao destinada a fazer com que um instrumento de medio tenha desempenho compatvel com o seu uso. rea Espao fsico delimitado, onde so realizadas operaes sobre condies ambientais especficas. rea limpa rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis e no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior. Antecmara Espao fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais reas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas. A antecmara projetada de forma a ser utilizada por pessoas ou materiais. Amostra de referncia Amostra de matrias-primas e de produtos terminados conservados pelo fabricante, devidamente identificada, por um perodo definido aps a data de vencimento do produto terminado. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro das unidades requeridas para efetuar todas as anlises previstas em compndios oficiais. Amostra representativa Quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de anlise para liberao do lote. Certificao Verificao, mediante inspeo sanitria, do cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao em determinada linha de produo em funcionamento, por forma farmacutica.
Calibrao Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medio ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referncia, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidas por padres. Certificado de registro do produto Documento legal emitido pela Autoridade Sanitria competente, no qual consta a formulao qualitativa e quantitativa do produto incluindo detalhes sobre embalagem, rotulagem e prazo de validade. Certificado de Boas Prticas de Fabricao Documento legal emitido pela Autoridade Sanitria competente, atestando que determinada linha de produo da empresa cumpre com os requisitos de Boas Praticas de Fabricao. Concentrao Quantidade de substncia(s) ativa(s) ou inativa(s) em determinada unidade de massa ou volume do produto. Contaminao cruzada Contaminao de determinada matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado com outra matria-prima, produto intermedirio, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produo.
Controle em processo Verificaes realizadas durante a produo, a fim de monitorar e, se necessrio, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificaes. O controle do ambiente ou dos equipamentos pode tambm ser considerado parte integrante do controle em processo. Componente Qualquer substncia ou material a ser utilizado na fabricao de um produto farmacutico. Desvio de qualidade Afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo. Edificao Conjunto de instalaes arquiteturais que contm as reas, instalaes e recursos auxiliares. Embalagem Todas as operaes, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase estril no
considerado parte do processo de embalagem, embora o produto a granel esteja contido no envase primrio. Especificao Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. As especificaes servem como base da avaliao da qualidade. Fabricao Todas as operaes que incluem a aquisio de materiais, produo, controle de qualidade, liberao, estocagem, expedio de produtos terminados e os controles relacionados. Fabricante Detentor da Autorizao de Funcionamento para fabricao de medicamentos, expedida pelo rgo competente do Ministrio da Sade, conforme previsto na legislao sanitria vigente. Frmula-mestra/Frmula-padro Documento ou grupo de documentos que especificam as matrias-primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrio dos procedimentos e precaues necessrias para a produo de determinada quantidade de produto terminado. Alm disso, fornece instrues sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo. Instalao Espao fsico delimitado acrescido das mquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos. Lote Quantidade definida de matria-prima, material de embalagem ou produto terminado fabricado em um nico processo ou srie de processos, cuja caracterstica essencial a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricao contnua, o lote corresponde a uma frao definida da produo. Algumas vezes necessrio dividir o lote em sub-lotes que posteriormente sero misturados para formar um lote homogneo final. Matria-prima Qualquer substncia ativa ou inativa, com especificao definida, utilizada na produo de medicamentos. Material de embalagem Qualquer material, empregado no processo de embalagem de determinado produto farmacutico. Medicamento Produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico.
Nmero do lote Combinao definida de nmeros e/ou letras que identificam um determinado lote. Ordem de produo Documento de referncia para a produo de um lote de medicamento, que contemple as informaes da frmula mestre/frmula padro. Pessoa Autorizada Profissional habilitado na rea de medicamentos, designado pela empresa, responsvel pela liberao dos lotes de produtos terminados para sua distribuio e venda. Potncia Atividade teraputica do produto farmacutico conforme indicado por ensaios de laboratrio, ou por dados clnicos desenvolvidos e controlado adequadamente. Prazo de Validade Data limite para a utilizao de um produto farmacutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidas pelo mesmo. Procedimento Operacional Padro (POP) Procedimentos escritos e autorizados que do instrues detalhadas para a realizao de operaes especficas na produo de produto farmacutico e outras atividades de natureza geral. Processo Conjunto de procedimentos para realizao de determinada operao, obedecendo a tcnicas, normas e especificaes. Produo Todas as operaes envolvidas no preparo de determinado produto farmacutico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, at a obteno do produto terminado. Produto a granel Qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produo, sem incluir o processo de embalagem. Os injetveis na sua embalagem primria so considerados produto a granel. Produto devolvido Produto terminado, comercializado e expedido, devolvido ao fabricante. Produto intermedirio Produto parcialmente processado, que deve sofrer subseqentes etapas de produo.
Produto terminado Produto que tenha passado por todas as etapas de produo, incluindo rotulagem e embalagem final. Programa de Controle Mdico de Sade Ocupacional: Objetivo de promoo e preservao da sade do conjunto dos trabalhadores. a parte integrante do conjunto mais amplo de iniciativas da empresa no campo da sade dos trabalhadores. Dever considerar as questes incidentes sobre o indivduo e a coletividade de trabalhadores, privilegiando o instrumental clnico-epidemiolgico na abordagem da relao entre sua sade e o trabalho. Dever ter carter de preveno, rastreamento e diagnstico precoce dos agravos sade relacionados ao trabalho, inclusive de natureza sub-clnica, alm da constatao da existncia de casos de doenas profissionais ou danos irreversveis sade dos trabalhadores. Qualificao Operaes documentadas de acordo com um plano de testes pr-determinados e critrios de aceitao definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instalaes estejam adequados ao uso pretendido. Quarentena Reteno temporria de matria-prima, material de embalagem, produtos intermedirios, a granel ou terminados, enquanto aguardam deciso de liberao, rejeio ou re-processamento. Re-anlise Anlise realizada em matria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manuteno das especificaes estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade. Reconciliao Procedimento que tem como objetivo fazer uma comparao nas diferentes etapas de produo de um lote de produto, entre a quantidade real de produo e a quantidade terica estabelecida. Recuperao Incorporao total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade comprovada, a outro lote, em uma etapa definida da produo. Registro de lote Conjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram todas as operaes relacionadas qualidade do lote. Re-processamento Re-trabalho de todo ou de parte de um lote de produto fora de um ou mais parmetros de qualidade estabelecidos, a partir de uma etapa definida de produo, de forma que sua qualidade possa tornar-se aceitvel atravs de uma ou mais operaes
adicionais. O re-processamento deve ser previamente autorizado e realizado de acordo com procedimentos aprovados. Sistema Padro regulado de atividades e tcnicas interativas reunidas para formar um todo organizado. Solues Parenterais de Grande Volume (SPGV) Solues em base aquosa, estreis, apirognicas, acondicionadas em recipiente nico de 100 ml ou mais, com esterilizao final. Inclui-se nesta definio as solues para administrao endovenosa, solues para irrigao e solues para dilise peritoneal. Substncia ativa Qualquer substncia que apresente atividade farmacolgica ou outro efeito direto no diagnstico, cura, alivio, tratamento ou preveno de doenas, ou afete qualquer funo do organismo humano. Validao Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricao de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais. O gerenciamento da qualidade o aspecto da funo de gerenciamento que determina e implementa a "Poltica da Qualidade, ou seja, as intenes e direes globais relativas qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administrao superior da empresa. Os elementos bsicos do gerenciamento da qualidade so: uma infraestrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos e os recursos; aes sistemticas e precisas para assegurar que determinado produto (ou servio) satisfaa as exigncias quanto sua qualidade. A totalidade dessas aes chamada "Garantia da Qualidade". Dentro de uma organizao, a Garantia da Qualidade serve como ferramenta de gerenciamento. Em situaes contratuais, a Garantia da Qualidade serve tambm para gerar confiana no fornecedor. Na fabricao e no fornecimento de medicamentos, o termo "Garantia da Qualidade" engloba elementos tais como a estrutura organizacional, os processos e os procedimentos.
Os conceitos de Garantia da Qualidade, de BPF e de Controle de Qualidade so aspectos inter-relacionados do gerenciamento da qualidade. Esto descritos neste Regulamento de forma que sejam enfatizadas as suas relaes e a fundamental importncia para a fabricao de medicamentos. 1. Garantia da Qualidade 1.1 "Garantia da Qualidade" a totalidade das providncias tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padres de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que no esto contemplados na finalidade deste Regulamento. 1.2 Um sistema apropriado da Garantia da Qualidade, aplicado fabricao de medicamentos, deve assegurar que: (a) os medicamentos sejam projetados e desenvolvidos considerando a necessidade do cumprimento das BPF e outros requisitos como Boas Prticas de Laboratrio (BPL) e Boas Prticas Clnicas (BPC); (b) as operaes de produo e controle estejam claramente especificadas por escrito e as exigncias de BPF cumpridas; (c) as responsabilidades gerenciais estejam claramente especificadas na descrio de cargos e funes; (d) sejam tomadas providncias quanto fabricao, suprimento e utilizao correta das matrias-primas e materiais de embalagem; (e) sejam realizados todos os controles nas matrias-primas, produtos intermedirios, produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibraes e validaes; (f) o produto terminado seja corretamente processado e conferido, segundo procedimentos definidos; (g) os medicamentos no sejam expedidos antes que as pessoas autorizadas tenham certificado que cada lote de produo foi produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e outros regulamentos relevantes produo, controle e liberao de produtos farmacuticos; (h) sejam fornecidas instrues e tomadas as providncias necessrias para garantir que os medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribudos e subseqentemente manuseados, de forma que a qualidade dos mesmos seja mantida por todo o prazo de validade; (i) haja procedimento de auto-inspeo e/ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e a aplicao do sistema de Garantia da Qualidade. 1.3 O fabricante responsvel pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que estes so adequados aos fins aos quais se destinam, cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e no colocam os pacientes em risco por apresentar segurana, qualidade ou eficcia inadequadas. O cumprimento deste objetivo responsabilidade da administrao superior da empresa e exige a participao e o compromisso dos funcionrios nos diversos departamentos e em todos os nveis da organizao, das empresas fornecedoras e dos distribuidores. Para que o objetivo de
qualidade seja atingido de forma confivel, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem estar constitudas por pessoal competente e habilitado, alm de possuir espao, equipamentos e instalaes suficientes e adequadas.
2. Boas Prticas de Fabricao para Medicamentos (BPF) 2.1 Boas Prticas de Fabricao a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos so consistentemente produzidos e controlados, com padres de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF est dirigido primeiramente diminuio dos riscos inerentes a qualquer produo farmacutica, os quais no podem ser detectados atravs da realizao de ensaios nos produtos terminados. Os riscos so constitudos essencialmente por: contaminao cruzada, contaminao por partculas e troca ou mistura de produto. 2.2. As BPF determinam que: (a) todos os processos de fabricao devem ser claramente definidos e sistematicamente revisados em funo da experincia adquirida. Alm disso, devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos, dentro dos padres de qualidade exigidos, atendendo s respectivas especificaes; (b) as etapas crticas dos processos de fabricao e quaisquer modificaes significativas devem ser sistematicamente validadas; (c) as reas de produo devem ser providas de toda a infraestrutura necessria, o que inclui: pessoal qualificado e devidamente treinado; espao e instalaes adequadas; equipamentos e servios adequados; materiais, recipientes e rtulos corretos; procedimentos e instrues aprovadas; armazenamento e transporte adequados; instalaes, equipamentos e pessoal qualificado, para controle em processo; (d) as instrues e os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara, inequvoca e serem aplicveis de forma especfica s instalaes utilizadas; (e) os operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos; (f) devem ser feitos registros (manualmente e/ou atravs de instrumentos de registro) durante a produo para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instrues foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido esto em conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados; (g) os registros referentes fabricao e distribuio, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fcil acesso;
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(h) o armazenamento adequado e a distribuio dos produtos devem minimizar qualquer risco sua qualidade; (i) esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, aps sua venda ou fornecimento; (j) as reclamaes sobre produtos comercializados devem ser examinadas, registradas e as causas dos desvios de qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relao aos produtos com desvio de qualidade e adotadas as providncias no sentido de prevenir reincidncias. 3. Controle de Qualidade 3.1 O controle de qualidade a parte das BPF referente amostragem, especificaes, ensaios, procedimentos de organizao, documentao e procedimentos de liberao que asseguram que os ensaios necessrios e relevantes sejam executados e que os materiais no so liberados para uso, nem os produtos liberados para venda ou fornecimento, at que a qualidade dos mesmos seja julgada satisfatria. O controle de qualidade no deve limitarse s operaes laboratoriais, deve estar envolvido em todas as decises relacionadas qualidade do produto. 3.2 Todos os detentores de Autorizao de Funcionamento para fabricar medicamentos devem ter um Controle de Qualidade. A independncia do controle de qualidade em relao produo fundamental. O controle de qualidade deve ser independente dos demais departamentos e deve estar sob direo de pessoa qualificada e com experincia na rea, que tenha a sua disposio um ou vrios laboratrios de controle. Devem estar disponveis recursos adequados para garantir que todas as atividades do controle de qualidade sejam efetiva e confiavelmente realizadas. Os requisitos mnimos para o controle de qualidade so os seguintes: (a) instalaes e equipamentos adequados, pessoal treinado e procedimentos operacionais aprovados devem estar disponveis para que possam ser realizadas a amostragem, inspeo e ensaios das matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, produtos a granel e produtos terminados e, quando necessrio, para o monitoramento das condies ambientais das reas; (b) as amostragens de matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, produtos a granel e produtos terminados devem ser realizadas por mtodos aprovados e por pessoal qualificado; (c) os mtodos de anlise devem ser validados; (d) os registros devem ser feitos (manualmente e/ou atravs de instrumentos de registro), de modo a demonstrar que todos os procedimentos de amostragem, inspees e ensaios requeridos, tenham sido realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados e documentados; (e) os produtos terminados devem conter insumos, que atendam composio quantitativa e qualitativa descrita no registro do produto; as substncias devem apresentar a pureza exigida, estarem acondicionadas em recipientes adequados, corretamente rotulados. (f) devem ser registrados os resultados obtidos na inspeo e os ensaios de controle dos materiais, dos produtos intermedirios, a granel e terminados, quanto ao atendimento das especificaes. A avaliao dos lotes de produtos deve incluir a reviso e a avaliao da
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documentao de produo, bem como, a avaliao dos desvios aos procedimentos especficos; (g) nenhum lote de produto pode ser liberado para expedio antes de ser aprovado pela pessoa autorizada que deve indicar que o mesmo est em conformidade com suas especificaes; (h) amostras suficientes das matrias-primas e dos produtos terminados devem ser retiradas, a fim de que, se necessrio, possam ser feitos exames futuros do produto; as amostras retidas de produto terminado devem ser mantidas em suas embalagens finais, nas condies de armazenamento estabelecidas, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente grandes; 3.3 O controle de qualidade tem ainda outras atribuies, tais como: estabelecer, validar e implementar seus procedimentos para avaliar, manter e armazenar os padres de referncia das substncias ativas utilizadas; assegurar a correta rotulagem dos recipientes de materiais e produtos; garantir que a estabilidade das substncias ativas e dos produtos seja monitorada; participar da investigao de reclamaes relacionadas qualidade do produto e participar no monitoramento ambiental. Todas estas operaes devem ser realizadas de acordo com Procedimentos Operacionais Padro (POP) aprovados e, quando necessrio, registradas. 3.4 A avaliao dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condies de produo, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricao, o cumprimento das especificaes do produto terminado e o exame da embalagem final. 3.5 O pessoal do Controle de Qualidade da empresa deve ter acesso s reas de produo para realizar as atividades de amostragem e investigaes, conforme apropriado. 4.Sanitizao e Higiene 4.1 A produo de medicamentos exige um alto nvel de sanitizao e higiene que deve ser observado em todos os procedimentos de fabricao. As atividades de sanitizao e higiene devem abranger pessoal, instalaes, equipamentos e aparelhos, materiais de produo e recipientes, produtos para limpeza e desinfeco e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminao para o produto. As fontes potenciais de contaminao devem ser eliminadas atravs de um amplo programa de sanitizao e higiene. 5.Validao 5.1 Os estudos de validao constituem parte essencial das BPF e devem, portanto ser conduzidos de acordo com protocolos pr-definidos. Deve ser mantido relatrio escrito com o resumo dos resultados obtidos e as concluses. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validao e devem sofrer revalidaes peridicas, para que seja assegurado que os mesmos permaneam capazes de atingir os resultados planejados. Ateno especial deve ser dada validao dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos de limpeza.
5.2 Os processos considerados crticos devem ser validados, concorrente, prospectiva e/ou retrospectivamente. 5.3 Quando houver alteraes na frmula-mestra/frmula-padro ou um novo mtodo de preparao for introduzido aos processos normais de fabricao, deve demonstrar-se por validao, a adequao do novo mtodo aos processos de rotina estabelecidos. O processo definido mediante a utilizao dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-se capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padres de qualidade exigidos. 5.4 Devem tambm ser validados os processos de fabricao que tiveram quaisquer modificaes significativas, incluindo qualquer mudana de equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo. 6. Reclamaes 6.1 Todas as reclamaes e demais informaes referentes a produtos com possveis desvios de qualidade, devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos. 6.2 Deve ser designada pessoa responsvel pelo recebimento das reclamaes e pelas medidas a serem adotadas. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxilia-la em sua funo. Se a pessoa designada no for o Responsvel Tcnico do produto o mesmo deve ser informado. 6.3 Em caso de reclamao de possveis desvios de qualidade de um produto, devem ser adotados procedimentos escritos que descrevam as aes a serem adotadas, incluindo a necessidade de realizar um provvel recolhimento. 6.4 Qualquer reclamao referente a desvio de qualidade em determinado produto deve ser registrada, juntamente com todos os detalhes no registro do lote e, em seguida, ser completamente investigada. A pessoa responsvel pelo Controle de qualidade deve ser envolvida no estudo do desvio em questo. 6.5 Se for detectado um desvio de qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de possibilidade de desvio em determinado lote, deve ser levada em considerao a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e portanto, os mesmos devem ser verificados. Outros lotes que contiverem produto re-processado do lote com desvio, devem ser especialmente investigados. 6.6 Quando necessrio, devem ser adotadas providncias adequadas de acompanhamento aps a investigao e a avaliao da reclamao, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto. 6.7 Todas as decises e medidas tomadas como resultado de determinada reclamao devem ser registradas e citadas nos registros do lote correspondente.
6.8 Os registros de reclamaes devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar qualquer indicio de problemas especficos ou recorrentes, que exijam maior ateno e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados. 6.9 As autoridades sanitrias competentes devem ser informadas pelo fabricante quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricao, deteriorao de produto, ou quando estiver sendo investigado problema srio com a qualidade de algum produto. 7. Recolhimento de Produtos 7.1 Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que apresentem desvios de qualidade ou que estejam sob suspeita. 7.2 Deve ser designada uma pessoa responsvel pelas medidas a serem adotadas e pela coordenao do recolhimento do produto no mercado. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxilia-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urgncia necessrio. Normalmente, essa pessoa no deve pertencer ao rgo de venda e comercializao e se no for o Responsvel Tcnico do produto, deve o mesmo, ser informado de qualquer ao efetuada. 7.3 Devem existir procedimentos escritos, regularmente conferidos e atualizados, para proceder a qualquer atividade de recolhimento. As operaes de recolhimento do produto no mercado devem ser imediatas, iniciando-se preferencialmente pelos hospitais e farmcias. Devem ser previstos procedimentos que contemplem o destino dos produtos recolhidos, que tenham sido desviados da cadeia de, transporte e/ou distribuio. 7.4 Todas as autoridades sanitrias competentes dos pases para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer inteno de recolhimento de produto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade. 7.5 Os registros sobre a distribuio do lote que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados disposio da pessoa responsvel pelo recolhimento. Os registros devem conter informaes suficientes sobre os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informaes sobre os compradores que tenham recebido amostras para realizao de ensaios clnicos e amostras mdicas, para que o produto em questo seja efetivamente retirado do mercado. 7.6 O progresso do processo de recolhimento deve ser registrado, incluindo a reconciliao entre as quantidades distribudas e as quantidades resgatadas do produto em questo, bem como o relatrio final. 7.7 As efetividades das atividades relativas ao recolhimento devem ser avaliadas periodicamente.
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7.8 Deve ser includa instruo indicando as condies de armazenamento dos produtos retirados do mercado, que devem ser mantidos em segurana, em reas separadas, enquanto aguardam deciso sobre seu destino. 8. Contrato de Fabricao e/ou de Anlise 8.1 O contrato de fabricao e/ou de anlise deve ser mutuamente acordado e controlado entre as partes, de modo a evitar equvocos que possam resultar em um processo, produto ou anlise de qualidade insatisfatria. Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que estabelea claramente as atribuies de cada parte. O contrato deve estabelecer o procedimento mediante o qual a pessoa autorizada deve exercer as suas responsabilidades, quanto liberao de cada lote de produto para venda ou quanto emisso de certificado de anlise. 8.2 Todas as condies estabelecidas no contrato de fabricao e/ou de anlise, devem incluir qualquer mudana proposta nos procedimentos tcnicos que devem estar de acordo com o registro do respectivo produto. 8.3 O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricao e/ou de anlise do produto com todas as atividades tcnicas a ambos relacionadas. 8.4 O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalaes do contratado. 8.5 Em caso de contratao de anlise, a aprovao final para a liberao do produto terminado para comercializao, deve ser dada pela Pessoa autorizada do contratante. 8.6 O contratante responsvel pela avaliao da qualificao do contratado para realizar os servios contratados. Alm disso, deve ser assegurado, atravs do contrato firmado, que os princpios das BPF descritos neste Regulamento sejam cumpridos. 8.7 O contratante deve fornecer ao contratado todas as informaes necessrias para que o mesmo realize as operaes contratadas de acordo com o registro do produto bem como, quaisquer outras exigncias legais. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, servio ou ensaios, que coloquem em risco suas instalaes, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos. 8.8 O contratante deve garantir que todos os produtos processados e materiais entregues pelo contratado, cumpram com suas especificaes ou que o produto tenha sido liberado pela Pessoa Autorizada. 8.9 O contratado deve possuir instalaes, equipamentos e conhecimentos adequados, alm de experincia e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o servio solicitado pelo contratante re-processado do lote com desvio, devem ser especialmente investigados. A contratao de fabricao somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorizao de Funcionamento e Licena Sanitria.
8.10 O contratado no pode repassar para terceiros os servios previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente tal modificao do contrato. Os acordos firmados entre o contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informaes analticas e de informaes sobre a fabricao, da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e o contratado. 8.11 O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante. 8.12 O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto fabricao e ao controle do produto. Aspectos tcnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necessrios em tecnologia farmacutica, anlise de controle de qualidade e BPF. Todas as providncias relativas produo e anlise devem estar em conformidade com o registro do produto e devem ser acordadas por ambas as partes. 8.13 O contrato deve especificar o meio pelo qual a Pessoa Autorizada garanta que cada lote seja fabricado de acordo com o Registro do Produto. 8.14 O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisio, ensaio de controle e liberao dos materiais, pela produo e pela realizao dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como, a responsabilidade pela amostragem e realizao das anlises. 8.15 O contrato deve estabelecer que os registros de fabricao, os registros analticos e as amostras de referncia devem ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposio. 8.16 O contrato deve estabelecer que os registros de distribuio devem ser mantidos pelo contratante. 8.17 O contrato deve prever as aes a serem adotadas quando houver reprovao de matrias-primas, produtos intermedirios, granel e terminados. 9. Auto-inspeo e Auditoria da Qualidade O objetivo da auto-inspeo avaliar o cumprimento das BPF pelo fabricante em todos os aspectos da produo e do Controle de qualidade. O programa de auto-inspeo deve ser projetado de forma a detectar quaisquer deficincias na implementao das BPF e de recomendar as aes corretivas necessrias. A auto-inspeo deve ser realizada rotineiramente, nos casos de recolhimento de produtos ou de reprovaes repetidas. A equipe responsvel pela auto-inspeo deve estar constituda de profissionais que possam avaliar com objetividade o cumprimento das BPF. Todas as recomendaes sobre medidas corretivas devem ser implementadas. Os procedimentos para a realizao da auto-inspeo devem ser documentados e tambm possuir um programa efetivo de acompanhamento.
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Devem ser elaborados procedimentos escritos sobre a auto-inspeo, a fim de que haja uma padronizao mnima e uniforme das exigncias. Esses procedimentos devem englobar, pelo menos os seguintes aspectos: (a) pessoal; (b) instalaes; (c) manuteno de prdios e equipamentos; (d) armazenamento de matria-prima, material de embalagem e produto terminado; (e) equipamentos; (f) produo e controle em processo; (g) controle de qualidade; (h) documentao; (i) sanitizao e higiene; (j) programas de validao e revalidao; (k) calibrao de instrumentos e de sistemas de medidas; (l) procedimentos de recolhimento de produto do mercado; (m) gerenciamento de reclamaes; (n) controle de rtulos; (o) descarte de resduos. (p) resultados das auto-inspees anteriores e quaisquer aes corretivas adotadas; 9.1 Equipe de auto-inspeo 9.1.1 A gerncia da Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeo, formada por profissionais qualificados e peritos em suas prprias reas de atuao e familiarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais da prpria empresa ou especialistas externos. 9.2 Freqncia de auto-inspeo 9.2.1 A freqncia das auto-inspees deve ser, no mnimo, anual. 9.3 Relatrio de auto-inspeo 9.3.1 Deve ser feito um relatrio aps o trmino da auto-inspeo, que deve conter: (a) os resultados da auto-inspeo; (b) avaliaes e concluses; (c) as aes corretivas recomendadas. 9.4 Aes de acompanhamento 9.4.1 A Gerncia da Empresa e da Garantia da Qualidade devem avaliar o relatrio da auto-inspeo, quanto as aes corretivas recomendadas, se necessrias. 9.4.2 A verificao do cumprimento das aes corretivas, recomendadas no relatrio de Auto-inspeo, deve constar de um relatrio especifico. 9.5 Auditoria da qualidade 9.5.1 A complementao da auto-inspeo com auditorias da qualidade pode ser necessria. A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliao de todo ou parte de determinado sistema de qualidade, com o objetivo especfico de aperfeio-lo. Em geral, realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerncia
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para tal finalidade. Alm disso, as auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados. 9.6 Auditoria de fornecedores 9.6.1 A Garantia da Qualidade deve responsabilizar-se, juntamente com os departamentos envolvidos na fabricao, pela qualificao dos fornecedores de matriasprimas e de materiais de embalagem, para que atendam s especificaes estabelecidas. 9.6.2 Antes que os fornecedores sejam aprovados e includos nas lista de fornecedores da empresa, os mesmos devem ser avaliados, quando for o caso, por meio de auditorias, com vistas a verificao do cumprimento das BPF. 10. Pessoal 10.1. Generalidades 10.1.1 O estabelecimento e a manuteno de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricao de medicamentos, dependem das pessoas que os realizam. Por essa razo, deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades, pelas quais o fabricante responsvel. Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos e ser claramente compreendidas por todos os envolvidos. 10.1.2 O fabricante deve ter um nmero suficiente de pessoas qualificadas. As responsabilidades atribudas a cada funcionrio no devem ser to extensas de modo a colocar a qualidade do produto em risco. 10.1.3 A empresa deve ter um organograma. Todos os funcionrios em situaes de responsabilidade devem ter suas atribuies especficas escritas e autoridade suficiente para desempenha-las. Suas atribuies podem ser delegadas a substitutos designados, que tenham o nvel de qualificao satisfatrio. No pode haver falta ou sobreposio nas responsabilidades do pessoal no que se refere aplicao das BPF. 10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princpios das BPF e receber treinamento inicial e contnuo, incluindo instrues de higiene de acordo com a necessidade. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manuteno dos padres de qualidade. 10.1.5 Devem ser tomadas providncias no sentido de evitar a entrada de pessoas no autorizadas nas reas de produo, armazenamento e Controle de qualidade. As pessoas que no trabalham nestas reas no devem utiliza-las como passagem. 10.2 Pessoal Principal 10.2.1 Todo profissional na atividade de fabricao de medicamentos que ocupa postos principais na empresa e tem poder de deciso. O pessoal principal inclui o responsvel pela produo, o responsvel pela Garantia da Qualidade, o responsvel pelo controle de qualidade, o responsvel pela vendas e distribuio e o responsvel tcnico. Os responsveis pela produo e Controle de qualidade devem ser independentes um do outro. 10.2.2 Os postos principais devem ser ocupados por pessoas que trabalhem em tempo integral na empresa. Em empresas de grande porte, pode haver necessidade de delegar algumas funes, entretanto, a responsabilidade no pode ser delegada. 10.2.3 Os responsveis pelos departamentos de produo, de controle e de Garantia da Qualidade dos medicamentos, devem possuir as qualificaes de escolaridade previstas pela legislao vigente e experincia prtica.
10.2.4 Os responsveis pela produo, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas qualidade, tais como: (a) autorizao dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizaes; (b) monitoramento e o controle do ambiente de fabricao; (c) higiene; (d) validao de processo e a calibrao de instrumentos analticos; (e) treinamento, incluindo a aplicao dos princpios de garantia da qualidade; (f) aprovao e o monitoramento de fornecedores de materiais; (g) aprovao e o monitoramento dos fabricantes contratados; (h) especificaes e o monitoramento das condies de armazenamento de materiais e produtos; (i) arquivo de documentos/ registros; (j) monitoramento do cumprimento das BPF; (k) inspeo, investigao e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto. 10.2.5 O responsvel pela produo detm geralmente as seguintes responsabilidades: (a) assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com os procedimentos apropriados, com a qualidade exigida; (b) aprovar as instrues relativas s operaes de produo, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementao das mesmas; (c) assegurar que os registros de produo sejam avaliados e assinados por pessoal designado, antes que sejam colocados disposio do controle de qualidade; (d) verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos; (e) assegurar que as validaes dos processos, as calibraes e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatrios estejam disponveis; (f) assegurar que seja realizado treinamento inicial e contnuo do pessoal da rea de produo e que o mesmo seja adequado s necessidades. 10.2.6 O responsvel pelo Controle de qualidade possui as seguintes responsabilidades: (a) aprovar ou rejeitar as matrias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermedirios, a granel e terminados; (b) avaliar os registros dos lotes; (c) assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessrios; (d) aprovar as instrues para amostragem, as especificaes, os mtodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade; (e) aprovar e monitorar as anlises realizadas, previstas em contrato; (f) verificar a manuteno das instalaes e dos equipamentos ; (g) assegurar que sejam feitas as validaes necessrias, inclusive a validao dos procedimentos analticos e calibrao dos equipamentos de controle; (h) assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contnuos do pessoal da rea de Controle de qualidade, de acordo com as necessidades do setor. 10.3 Treinamento 10.3.1 O fabricante deve mediante um programa escrito e definido, treinar as pessoas envolvidas nas reas de produo, nos laboratrios de controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto.
10.3.2 Alm de treinamento bsico sobre a teoria e a prtica das BPF, o pessoal recentemente contratado deve participar do programa de integrao e receber treinamento apropriado quanto s suas atribuies e ser treinado e avaliado continuamente. Os programas de treinamento devem ser colocados a disposio de todo pessoal, bem como aprovados pelos responsveis da produo, do controle de qualidade e da Garantia da Qualidade, sendo mantidos registros. 10.3.3 O pessoal que trabalha em reas limpas, em reas onde h risco de contaminao, onde so manipulados materiais altamente ativos, txicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento especfico. 10.3.4 O conceito de Garantia da Qualidade e todas as medidas capazes de melhorar sua compreenso e sua implementao devem ser amplamente discutidos durante o treinamento. 10.4 Sade, Higiene, Vesturio e Conduta 10.4.1 Todo o pessoal deve ser submetido a exames de sade para admisso e posteriormente a exames peridicos, necessrios s atividades desempenhadas, de acordo com procedimentos estabelecidos. 10.4.2 Todo o pessoal deve ser treinado nas prticas de higiene pessoal. Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricao devem cumprir com as normas de higiene; particularmente, devem ser instrudas a lavarem suas mos antes de entrarem nas reas de produo. Para que isto seja obedecido, devem ser afixados sinais instrutivos que devem ser observados. 10.4.3 As pessoas com suspeita ou confirmao de enfermidade ou leso exposta que possa afetar de forma adversa a qualidade dos produtos, no podem manusear matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios e a granel ou produtos terminados at que sua condio de sade no represente risco ao produto. 10.4.4 Todos os funcionrios devem ser instrudos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condio, relativas produo, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam interferir adversamente nos produtos. 10.4.5 Deve ser evitado o contato direto entre as mos do operador e as matriasprimas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios e a granel. 10.4.6 Para que seja assegurada a proteo do produto contra contaminao, os funcionrios devem vestir roupas limpas e apropriadas a cada rea de produo. Os uniformes, se forem reutilizveis, devem ser guardados em ambientes fechados, at que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados. 10.4.7 Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. A lavagem dos uniformes de responsabilidade da empresa. 10.4.8 Para que seja assegurada a proteo dos funcionrios, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteo Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteo Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas. 10.4.9 proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais nas reas de produo, do laboratrio de controle de qualidade e de armazenamento ou em quaisquer outras reas em que tais aes possam influir adversamente na qualidade do produto. 10.4.10 Os procedimentos de higiene pessoal, inclusive o uso de roupas apropriadas, devem ser utilizados por todas as pessoas que entrarem nas reas de produo.
10.4.11 Visitantes e pessoas no treinadas, devem ser proibidas de entrarem nas reas de produo. Se isso for inevitvel, essas pessoas devem ser antecipadamente orientadas sobre a higiene pessoal e o uso de vestimentas apropriadas e devem ser acompanhadas por profissional designado.
11. Instalaes 11.1 Generalidades 11.1.1 As instalaes devem ser localizadas, projetadas, construdas, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas s operaes a serem executadas. Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada, o acmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos. 11.1.2 As instalaes devem possuir ambientes que quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operaes de fabricao, apresentem risco mnimo de contaminao dos materiais ou produtos neles manipulados. 11.1.3 As instalaes utilizadas na fabricao de medicamentos devem ser projetadas e construdas de forma a possibilitar a limpeza adequada. 11.1.4 As instalaes devem ser mantidas em bom estado de conservao, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que as operaes de manuteno e reparo no representem qualquer risco qualidade dos produtos. 11.1.5 O fornecimento de energia eltrica, iluminao, ar acondicionado (temperatura e umidade) e ventilao, devem ser apropriados, de modo a no afetar direta ou indiretamente, os medicamentos durante os processos de fabricao e armazenamento ou o funcionamento adequado dos equipamentos. 11.1.6 As instalaes devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a mxima proteo contra a entrada de insetos e outros animais. 11.2. reas auxiliares 11.2.1 As salas de descanso e refeitrio devem ser separadas das demais reas. 11.2.2 Os vestirios, lavatrios e os sanitrios devem ser de fcil acesso e apropriados para o nmero de usurios. Os sanitrios no devem ter comunicao direta com as reas de produo e armazenamento. 11.2.3 As reas de manuteno devem estar situadas em locais separados das reas de produo. Se as ferramentas e peas de reposio, so mantidas nas reas de produo, as mesmas devem estar em salas ou armrios reservados para este fim. 11.2.4 O biotrio deve ser isolado das demais reas, possuir entrada separada e sistema de ventilao exclusivo. 11.3. reas de armazenamento 11.3.1 As reas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de vrias categorias de materiais e produtos: matrias-primas; materiais de embalagem; produtos intermedirios; a granel e produtos terminados, em sua condio de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido. 11.3.2 As reas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condies ideais de estocagem. Devem ser limpas, secas e mantidas em temperaturas
compatveis com os materiais armazenados. Quando forem exigidas condies especiais de armazenamento, temperatura e umidade, tais condies devem ser providenciadas, verificadas, monitoradas e registradas. 11.3.3 Nas reas de recepo e expedio os materiais devem ser protegidos das variaes climticas. As reas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados. 11.3.4 Os produtos em quarentena devem estar em rea restrita e separada na rea de armazenamento. Essa rea deve ser claramente demarcada e o acesso s mesmas somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena fsica deve oferecer a mesma segurana, garantindo sua liberao para comercializao. 11.3.5 Deve haver uma rea separada para a coleta de amostras das matriasprimas. Se a amostragem for feita na rea de armazenamento, a mesma deve ser realizada em ambiente especfico para essa finalidade, de forma que no haja possibilidade de contaminao microbiolgica e/ou contaminao cruzada. 11.3.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em rea separada e identificada. 11.3.7 Os materiais altamente ativos, substncias que apresentam riscos de dependncia, incndio ou exploso e outras substncias perigosas devem ser estocados em reas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislao especifica vigente. 11.3.8 O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios, devendo ser manuseado por pessoal designado, seguindo procedimentos definidos e escritos. 11.4. rea de pesagem 11.4.1 As reas destinadas pesagem das matrias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na rea de produo, devendo as mesmas serem projetadas e separadas para esse fim, possuindo sistema de exausto independente e adequado, que evite a ocorrncia de contaminao cruzada. 11.5. rea de produo 11.5.1 Para minimizar a probabilidade de ocorrncia de contaminao cruzada, devem existir instalaes exclusivas e separadas para a produo de determinados medicamentos como preparaes biolgicas (microrganismos vivos), hormnios e substncias citotxicas. recomendvel a existncia de edifcios separados para substncias altamente sensibilizantes (penicilina, cefalosporina e seus respectivos derivados). 11.5.2 A produo de determinados medicamentos, como alguns antibiticos e produtos altamente ativos, no deve ser realizada nas mesmas instalaes. Em casos excepcionais, como sinistros (incndio, inundao, etc) ou situaes de emergncia (guerra, etc.), o princpio do trabalho em campanha nas mesmas instalaes pode ser conduzido, desde que sejam tomadas todas as precaues especficas e conduzidas as validaes necessrias.
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11.5.3 As instalaes fsicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional continuo, de forma a permitir que a produo corresponda seqncia das operaes de produo e aos nveis exigidos de limpeza. 11.5.4 As reas de produo e de armazenamento devem permitir o posicionamento lgico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes e a evitar a ocorrncia de contaminao cruzada e diminuir o risco de omisso ou aplicao errnea de qualquer etapa de fabricao ou controle. 11.5.5 Nas reas onde as matrias-primas, os materiais de embalagem primrios, os produtos intermedirios ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfcies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermevel lavvel e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fcil limpeza, permitindo a desinfeco e no devendo liberar partculas. 11.5.6 As tubulaes, luminrias, pontos de ventilao e outras instalaes devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Sempre que possvel o acesso para manuteno deve estar localizado externamente as reas de produo. 11.5.7 Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar os refluxos de lquidos ou gs e mantidos fechados. Sempre que possvel, deve ser evitada a instalao de canaletes abertos. Se necessrios, devem ser rasos para facilitar a limpeza e a desinfeco. 11.5.8 As reas de produo devem possuir sistema de ventilao efetivo, com unidades de controle de ar incluindo o controle de temperatura e, quando necessrio, de umidade e filtrao apropriados aos produtos nela manipulados, s operaes realizadas e s condies do ambiente. Essas reas devem ser regularmente monitoradas durante o perodo de produo e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificaes da rea. 11.5.9 As instalaes fsicas para a embalagem dos medicamentos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrncia de misturas ou contaminaes cruzadas. 11.5.10 As reas de produo devem ser iluminadas, de acordo com a necessidade de cada operao, especialmente nos locais onde for realizado o controle visual na linha de produo. 11.6.1 Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo. As reas onde forem realizados os ensaios microbiolgicos, biolgicos ou com radioistopos devem ser independentes e separadas e contar com instalaes independentes, especialmente o sistema de ar. 11.6.2 Os laboratrios de controle devem ser projetados de forma a facilitar as operaes neles realizadas. Devem dispor de espao suficiente para evitar a ocorrncia de misturas e de contaminao cruzada. Alm disso, deve haver espao suficiente e adequado para o armazenamento de amostras de referncia, padres de referncia e documentao dos registros dos lotes. 11.6.3 O laboratrio deve ser projetado considerando a utilizao de materiais de construo adequados e deve possuir sistema de ar para prevenir a formao de vapores nocivos. 11.6.4 Pode ser necessria a utilizao de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferncias eltricas, vibraes, contato excessivo com umidade e outros fatores externos.
12.Equipamentos 12.1 Os equipamentos devem ser projetados, construdos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma a facilitar as operaes a serem realizadas. O projeto e a localizao dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manuteno adequadas de maneira a evitar a contaminao cruzada, acmulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir negativamente na qualidade dos produtos. 12.2 As tubulaes fixas destinadas conduo de fludos, devem ser devidamente identificadas, conforme legislao vigente e quando aplicvel, a direo do fluxo deve ser indicada. Quando se tratar de gases e lquidos perigosos, devem ser empregados conexes ou adaptadores que no sejam trocados entre si. 12.3 Todos os instrumentos utilizados devem ser devidamente identificados. 12.4 As balanas e instrumentos de medida das reas de produo e de controle de qualidade, devem ter a capacidade e a preciso requerida e devem ser periodicamente calibrados. 12.5 Os instrumentos e os equipamentos do laboratrio de controle devem ser adequados aos procedimentos de anlises previstos e em nmero suficiente ao volume das operaes. 12.6 Os equipamentos utilizados na produo no devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto no devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto. 12.7 Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos no devem constituir fonte de contaminao 12.8 Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das reas de produo e do controle de qualidade, se possvel, caso contrrio, deve estar devidamente identificado. 13. Materiais 13.1 Generalidades 13.1.1 Todos os materiais e produtos devem ser postos em quarentena imediatamente aps o recebimento ou produo, at que sejam liberados pelo controle de qualidade, para uso ou distribuio. 13.1.2 Todos os materiais e produtos devem ser armazenados sob condies apropriadas de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo fabricante. A separao dos lotes e a rotatividade do estoque devem obedecer regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS).
13.2 Matrias primas 13.2.1 A aquisio das matrias-primas deve ser realizada por funcionrios qualificados e treinados. 13.2.2 As matrias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores qualificados e includos na lista de fornecedores da empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. As especificaes estabelecidas pelo fabricante relativas s matrias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. Todos os aspectos da produo e do controle das matrias-primas, o processo de aquisio, o manuseio, a rotulagem e as exigncias referentes embalagem, assim como os procedimentos de reclamao e reprovao, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores. 13.2.3. Para cada entrega de recipientes com matria-prima, devem ser verificadas a integridade das embalagens recebidas e do lacre e a correspondncia entre o pedido, a nota de entrega do fornecedor e os rtulos do produto, que devem estar no corpo do recipiente. 13.2.4 Todas as matrias primas recebidas devem ser verificadas de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. As embalagens devem ser limpas externamente e, quando necessrio, rotuladas com os dados correspondentes. 13.2.5 As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matria-prima devem ser registrados e relatados ao departamento de controle de qualidade devendo ser investigados. 13.2.6 Se uma nica remessa de matria-prima contiver lotes distintos, cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem e ensaios de liberao. 13.2.7 As matrias-primas colocadas na rea de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. Os rtulos devem conter, pelo menos, as seguintes informaes: (a) nome da matria-prima e o respectivo cdigo interno de referncia, caso a empresa tenha estabelecido o sistema; (b) nmero do lote atribudo pelo produtor/fornecedor e o nmero dado pela empresa quando do recebimento; (c) situao da matria-prima no armazenamento (em quarentena, em anlise, aprovado, reprovado, devolvido); (d) data de fabricao, o prazo de validade e quando aplicvel, a data de reanlise; (e) produtor, origem e procedncia da matria-prima. 13.2.8 permitida a identificao por sistema eletrnico validado. Neste caso, no necessrio constar do rtulo todas as informaes acima descritas. 13.2.9 Devem ser utilizados procedimentos que garantam a identificao do contedo de cada recipiente de matria-prima. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras, devem ser identificados. 13.2.10 Somente as matrias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro dos respectivos prazos de validade devem ser utilizadas. 13.2.11 As matrias-primas devem ser fracionadas somente por funcionrios designados, de acordo com procedimentos escritos. As matrias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados. 13.2.12 As matrias-primas fracionadas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidos por outro funcionrio e a conferncia registrada. 13.2.13 As matrias-primas fracionadas para cada lote de produo devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal.
13.3 Materiais de embalagem 13.3.1 A aquisio, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primrios, secundrios e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matrias primas. 13.3.2 Os materiais impressos devem ser estocados em condies seguras, para que a possibilidade de acesso no autorizado seja evitada. Os rtulos e os demais materiais impressos reprovados devem ser guardados e transportados, de forma segura e devidamente identificados, antes de serem destrudos. Deve haver registro da destruio dos materiais impressos. 13.3.3 Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve receber um nmero especfico de referncia ou marca de identificao. 13.3.4 Os materiais impressos, de embalagens primrias ou secundrias, desatualizados e obsoletos devem ser destrudos e esse procedimento deve ser registrado. 13.3.5 Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser conferidos em relao quantidade, identidade e conformidade com as instrues de embalagem, no momento em que forem entregues. 13.4 Produtos intermedirios e produtos a granel 13.4.1 Os produtos intermedirios e os produtos a granel devem ser mantidos sob condies especificas determinadas para cada produto. 13.4.2 Os produtos intermedirios e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem matrias-primas. 13.5 Produtos terminados 13.5.1 A introduo da totalidade ou de parte de lotes anteriores produzidos que atendam aos padres de qualidade exigidos, a outro lote do mesmo produto, em determinado estgio da fabricao, deve ser previamente autorizada e realizada de acordo com procedimentos definidos, aps a avaliao dos riscos envolvidos, inclusive qualquer possvel efeito sobre o prazo de validade. O processo deve ser registrado. 13.5.2 Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena at que sejam finalmente liberados pelo controle de qualidade. Em seguida, devem ser armazenados como estoque disponvel, de acordo com as condies estabelecidas pelo fabricante. 13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos 13.6.1 Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em reas restritas. Podem ser devolvidos aos fornecedores, re-processados ou destrudos. A ao adotada deve ser aprovada por Pessoa Autorizada e devidamente registrada. 13.6.2 O re-processamento de produtos reprovados somente pode ser permitido se a qualidade do produto terminado no for afetada, se as especificaes forem atendidas e se a operao for realizada de acordo com procedimentos autorizados e definidos aps a avaliao dos riscos envolvidos. Deve ser mantido registro do re-processamento. Qualquer lote re-processado deve receber identificao que permita sua rastreabilidade. 13.6.3 O Controle de Qualidade deve realizar ensaios adicionais para qualquer produto terminado que tenha sido re-processado, ou ao qual tenha sido incorporado determinado produto recuperado.
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13.7 Produtos recolhidos 13.7.1 Os produtos recolhidos do mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em rea segura, at que seja definido seu destino. A deciso final deve ser tomada mais rpido possvel. 13.8 Produtos devolvidos 13.8.1 Os produtos devolvidos pelo mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em rea segura at que seja definido seu destino. Somente podem ser considerados para revenda, re-embalados ou incorporados em outro granel de um lote subseqente, aps terem sido criticamente avaliados pelo Controle de qualidade, de acordo com procedimentos escritos. A natureza do produto, assim como quaisquer condies especiais de armazenamento exigidas, suas condies, seu histrico e, o tempo decorrido desde sua expedio at a devoluo, deve ser levado em considerao na referida avaliao. 13.8.2 Quando surgir qualquer dvida quanto qualidade do produto, este no deve ser considerado adequado para ser incorporado ou reutilizado, entretanto, se possvel, pode ser efetuado um re-processamento qumico para recuperao da substncia ativa. Toda ao deve ser devidamente registrada. 13.9 Reagentes e meios de cultura 13.9.1 Todos os reagentes e meios de cultura devem ser registrados ao serem recebidos ou preparados. 13.9.2 Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos e apropriadamente rotulados. O rtulo deve indicar a concentrao, a data de preparo, o fator de padronizao, o prazo de validade, a data em que se deve fazer nova padronizao e as condies de armazenamento. O rtulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente. 13.9.3 Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles negativos, para que seja verificada a adequao dos meios de cultura. O tamanho do inculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado sensibilidade exigida. 13.10 Padres de referncia 13.10.1 Os padres de referncia podem estar disponveis sob a forma de padres oficiais de referncia As referncias secundrias, referncias de trabalho, preparadas pelo produtor devem ser conferidas e liberadas e em seguida guardadas da mesma forma que os padres oficiais.Alm disso, devem ser mantidas sob responsabilidade de pessoa designada para tal, em rea segura. 13.10.2 Os padres oficiais de referncia somente devem ser utilizados para os fins descritos na monografia. 13.10.3 Os padres secundrios ou de trabalho podem ser conferidos mediante ensaios de verificaes apropriados, a intervalos regulares, de forma a assegurar a padronizao. Todos os padres de referncia secundrios devem ser baseados em padres de referncias oficiais. 13.10.4 Todos os padres de referncia devem ser guardados e utilizados de maneira que no tenham sua qualidade afetada. 13.11 Materiais residuais
13.11.1 Devem ser tomadas providncias quanto guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. As substncias txicas devem ser guardadas em locais de acesso restrito. Os materiais inflamveis devem ser guardados em locais separados e projetados para esse fim, conforme exigido pela legislao vigente. 13.11.2 O material residual no deve ser acumulado. Ele deve ser coletado em recipientes adequados, em local especifico, devendo ser eliminado de forma segura e sanitria, a intervalos regulares e freqentes. 13.12 Materiais diversos 13.12.1 No deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matrias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados.
14. Documentao A documentao constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e, deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. Tem como objetivo definir as especificaes de todos os materiais e os mtodos de fabricao e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricao saiba decidir o que fazer e quando faze-lo. Alm disso, tem a finalidade de garantir que a Pessoa Autorizada tenha todas as informaes necessrias para decidir se libera ou no determinado lote de medicamento para venda, alm de possibilitar um rastreamento que permita a investigao da histria de qualquer lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos os documentos podem ser reunidos em uma nica pasta, ou permanecerem separados, facilmente disponveis, constituindo o registro do lote de fabricao. 14.1 Aspectos Gerais 14.1.1 Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribudos somente pessoas designadas. Eles devem atender a todas as etapas de fabricao, autorizadas pelo registro. 14.1.2 Os documentos originais devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada. Nenhum documento deve ser modificado sem autorizao prvia. 14.1.3 O contedo dos documentos no pode ser ambguo: o ttulo, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. Alm disso, devem ser dispostos de forma ordenada e serem de fcil verificao. Os documentos reproduzidos devem ser legveis e ter garantida a sua fidelidade em relao ao original. 14.1.4 Os documentos devem ser regularmente revistos e atualizados. Quando determinado documento for revisto, deve haver um sistema que impea o uso inadvertido da verso substituda. 14.1.5 Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legveis e indelveis. Deve ser deixado espao suficiente para cada entrada de dados. 14.1.6 Toda alterao efetuada em qualquer documento deve ser assinada e datada, a alterao deve possibilitar a leitura da informao original. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alterao.
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14.1.7 Deve ser mantido registro de todas as aes efetuadas ou terminadas, de tal forma que todas as atividades significativas referentes a fabricao de medicamentos, possam ser rastreadas Todos os registros, incluindo os referentes aos Procedimentos Operacionais Padro (POP) devem ser retidos por, pelo menos, um ano aps o vencimento do prazo de validade do produto terminado. 14.1.8 Os dados podem ser registrados atravs de sistema de processamento eletrnico ou por meios fotogrficos ou outros meios confiveis As frmulas mestras/frmulas padres e os Procedimentos Operacionais Padro POPs relativos ao sistema em uso, devem estar disponveis, assim como a exatido dos dados registrados conferidos Se o registro dos dados for feito atravs de processamento eletrnico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. Deve haver registro das alteraes realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. A entrada de dados considerados crticos deve ser conferida por outra pessoa designada. Os registros eletrnicos dos dados dos lotes, devem ser protegidos por transferncia de cpias em fita magntica, microfilme, impresso em papel ou outros meios. particularmente importante que, durante o perodo de reteno, os dados estejam prontamente disponveis. 14.2 Rtulos 14.2.1 A identificao afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalaes e nos produtos deve ser clara, sem ambigidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessrios, podendo ser utilizados alm do texto, cores diferenciadas, indicando sua condio (exemplo: em quarentena, aprovado, reprovado, limpo). 14.2.2 Todos os produtos terminados devem ser identificados por rtulo, conforme exigido pela legislao sanitria vigente. 14.2.3 Os rtulos dos padres de referncia e documentos que os acompanhem, devem indicar a concentrao, a data de fabricao e prazo de validade, a data em que o lacre foi aberto e as condies de armazenamento, quando necessrio. 14.3 Especificaes e procedimentos de ensaio de controle de qualidade 14.3.1 Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos no documento devem ser validados considerando as instalaes e os equipamentos disponveis, antes de serem adotados rotineiramente. 14.3.2 Todas as especificaes devem estar devidamente autorizadas e datadas, em relao aos ensaios de identificao, do teor, da pureza e da qualidade, das matriasprimas, dos materiais de embalagem e dos produtos terminados. Alm disso, devem ser realizados ensaios nos produtos intermedirios e no produto a granel. Devem existir especificaes relacionadas gua, aos solventes e aos reagentes (cidos e bases) utilizados na produo. 14.3.3 Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados e mantidos pelo Controle de Qualidade e estarem disponveis nas unidades responsveis pela execuo dos ensaios. 14.3.4 Devem ser realizadas revises peridicas das especificaes para que sejam atualizadas conforme s novas edies da farmacopia nacional, ou outros compndios oficiais.
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14.3.5 As farmacopias, os padres de referncia, as referncias de espectrometria e outros materiais de referncia necessrios devem estar disposio no laboratrio de controle de qualidade. 14.4 Especificaes para matrias-primas e materiais de embalagem 14.4.1 As especificaes das matrias-primas, dos materiais de embalagem primria e dos materiais impressos, devem possuir uma descrio, incluindo, no mnimo: (a) nome e o cdigo interno de referncia; (b) referncia se existir, da monografia farmacopica; e (c) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao. 14.4.2 Dependendo da prtica adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados s especificaes, tais como: (a) identificao do fornecedor e o produtor original dos materiais; (b) modelo do material impresso; (c) orientaes sobre a amostragem, os ensaios de qualidade e a referncia utilizada nos procedimentos de controle; (d) condies de armazenamento e as precaues; (e) perodo mximo de armazenamento antes que seja realizado novo exame. 14.4.3 Os materiais de embalagem devem atender s especificaes, dando nfase compatibilidade dos mesmos com o produto farmacutico que contm. O material deve ser examinado com relao a defeitos fsicos visveis e crticos, bem como quanto s especificaes requeridas. 14.4.4 Os documentos com a descrio dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqncia com que devem ser feitos novos ensaios de cada matria-prima. 14.5 Especificaes para produtos intermedirios e produtos a granel 14.5.1 As especificaes dos produtos intermedirios e a granel devem estar disponveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermedirios tiverem de ser utilizados na avaliao do produto final. As especificaes devem ser compatveis com as especificaes relativas s matrias-primas ou aos produtos terminados. 14.6 Especificaes para os produtos terminados 14.6.1 As especificaes devem incluir: (a) nome genrico do produto e marca ou denominao comercial, quando for o caso; (b) nome(s) do(s) princpio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB ou DCI; (c) frmula ou referencia mesma; (d) forma farmacutica e detalhes de embalagem; (e) referncias utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle; (f) requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitao; (g) condies e precaues a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso; (h) prazo de validade. 14.7 Frmula mestra / Frmula padro
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14.7.1 Deve existir uma frmula mestra/padro autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado. 14.7.2 A frmula mestra/padro deve incluir: (a) o nome do produto com o cdigo de referncia relativo sua especificao; (b) descrio da forma farmacutica, concentrao do produto e tamanho do lote; (c) lista de todas as matrias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genrico e referncia que so exclusivos para cada material. Deve ser feita meno a qualquer substncia que possa desaparecer no decorrer do processo; (d) declarao do rendimento final esperado, com os limites aceitveis, e dos rendimentos intermedirios, quando for o caso; (e) indicao do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados; (f) os mtodos (ou referncia aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente aps mudana de produto), montagem, calibrao e esterilizao; (g) instrues detalhadas das etapas a serem seguidas na produo (verificao dos materiais, pr tratamentos, a seqncia da adio de materiais, tempos de mistura, temperaturas); (h) instrues relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitao; (i) exigncias relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condies especiais de armazenamento; (j) quaisquer precaues especiais a serem observadas. 14.8 Instrues de embalagem 14.8.1 Deve haver instrues autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. Estas instrues devem incluir os seguintes dados: nome do produto; (b) descrio de sua forma farmacutica, sua concentrao e via de aplicao, quando for o caso; (c) dimenses da embalagem, expressam em termos numricos, o peso ou volume do produto contido no recipiente final; (d) listagem completa de todo material de embalagem necessrio para um tamanho de lote padro, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o cdigo ou nmero de referncia relativo s especificaes de cada material; (e) amostragem ou reproduo dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local onde tenham sido impressos ou gravados, o nmero do lote e sua data de vencimento; (f) precaues especiais devem ser observadas, como o exame cuidadoso dos equipamentos e da rea onde se realizar a embalagem, a fim de garantir a ausncia de materiais impressos de produtos anteriores nas linhas de embalagem; (g) descrio das operaes de embalagem, e dos equipamentos a serem utilizados: (h) detalhes dos controles em processo, juntamente com as instrues para a amostragem e os limites de aceitao. 14.9 Registros dos lotes de produo 14.9.1 Deve ser mantido registro da produo de cada lote.
Esses registros devem se basear na frmula mestra/padro aprovada e em uso, evitando erros de transcrio. 14.9.2 Antes de iniciar um processo de produo, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho esto livres de produtos anteriormente produzidos, assim como os documentos e materiais necessrios para o processo planejado. Alm disso, deve ser verificado se os equipamentos esto limpos e adequados para uso. As verificaes desses itens devem ser registradas. 14.9.3 Durante o processo de produo, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao e, devidamente assinadas e datadas pelas pessoas responsveis pela realizao de cada etapa, ratificada pelo supervisor da rea. Os registros dos lotes de produo devem conter pelo menos as seguintes informaes: nome do produto; (b) nmero do lote que estiver sendo fabricado; c) datas e horrios do incio e de trmino das principais etapas intermedirias de produo; (d) nome da pessoa responsvel por cada etapa da produo; (e) identificao do(s) operador(es) das diferentes etapas de produo e, quando apropriado, da (s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operaes (f) nmero dos lotes e/ou o nmero de controle analtico e a quantidade de cada matria prima utilizada, incluindo o nmero de lote e a quantidade de qualquer material devolvido ou re-processado que tenha sido adicionado; (g) qualquer operao ou evento relevante observado na produo e, os principais equipamentos utilizados; (h) controles em processo realizados, a identificao da (s) pessoa (s) que os tenha (m) executado e os resultados obtidos; (i) quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produo (rendimento), juntamente com os comentrios ou explicaes sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado; (j) observaes sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorizao assinada para cada alterao da frmula de fabricao ou instrues de produo. 14.10 Registros de embalagem dos lotes 14.10.1 Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com as instrues de embalagem. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrio. 14.10.2 Antes que qualquer processo seja iniciado, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho esto isentos de produtos e de documentos utilizados anteriormente, se os equipamentos esto limpos e so adequados para uso. A verificao destes aspectos deve ser registrada. 14.10.3 Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, datadas e assinadas pelos responsveis e pelo supervisor da rea, contemplando o tempo inicial e o final de execuo de cada operao. Os registros dos lotes de fabricao devem conter : (a) nome do produto, o nmero do lote do produto a granel e a quantidade a ser embalada, bem como o nmero de lote do produto terminado, a quantidade planejada de produto final, a quantidade real obtida e a reconciliao; (b) data(s) e o horrio(s) das operaes de embalagem;
(c) nome da pessoa responsvel pela operao de embalagem; (d) identificao dos operadores nas principais etapas; (e) verificaes feitas quanto identificao e conformidade com as instrues para embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo; (f) detalhes das operaes de embalagem, incluindo referncias aos equipamentos, s linhas de embalagens utilizadas e, quando necessrio, as instrues e registros relativos ao armazenamento dos produtos no embalados; (g) amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, contendo o nmero de lote, a data de fabricao, quando aplicvel, o prazo de validade e qualquer impresso adicional; (h) observaes sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquer desvio das instrues fornecidas quanto ao processo de embalagem, com a autorizao escrita da pessoa designada; (i) as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o nmero de referncia ou identificao e dos produtos a granel entregues para serem embalados, utilizados, destrudos ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconciliao correta. 14.11 Procedimentos Operacionais Padro POPs e seus registros 14.11.1 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro e registros sobre o recebimento de matrias-primas e dos materiais de embalagem . 14.11.1.1 Dentre os registros feitos no recebimento, devem estar includos : (a) nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes; (b) denominao interna e/ou cdigo do material; (c) data de recebimento; (d) nome do fornecedor e do fabricante; (e) nmero de referncia ou o nmero de lote atribudo pelo fabricante; (f) quantidade total e o nmero de recipientes recebidos; (g) nmero atribudo ao lote aps o recebimento; (h) qualquer comentrio relevante (o estado dos recipientes, por exemplo). 14.11.2 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro para a identificao interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (matrias-primas, materiais de embalagem e outros materiais). 14.11.3 Deve haver Procedimentos Operacionais Padro para cada instrumento ou equipamento, os quais devem estar disponveis prximos aos respectivos equipamentos e instrumentos. 14.11.4.Deve haver Procedimentos Operacionais Padro relativos amostragem e que especifiquem as pessoas designadas a coletar amostras. 14.11.4.1 As instrues relativas amostragem devem incluir: (a) mtodo e plano de amostragem; (b) equipamento a ser utilizado; (c) quaisquer precaues a serem observadas no sentido de evitar que haja contaminao do material ou qualquer deteriorao em sua qualidade; (d) a quantidade de amostra (s ) a ser retirada; (e) instrues quanto necessidade de qualquer subdiviso da amostra; (f) tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, bem como se o procedimento de amostragem deve ser realizado em condies asspticas ou no;
(g) quaisquer precaues especficas a serem observadas, especialmente em relao amostragem de materiais estreis ou nocivos; 14.11.5 Deve haver um Procedimento Operacional Padro que descreva os detalhes do sistema de numerao de lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermedirio, a granel ou acabado seja identificado com um nmero de lote especfico. 14.11.5.1 Os Procedimentos Operacionais Padro relativos a numerao de lotes que forem aplicados s etapas de embalagem devem estar relacionados uns aos outros. 14.11.5.2 O Procedimento Operacional Padro relativo numerao dos lotes deve garantir que no sejam reutilizados os mesmos nmeros de lote, o que tambm se aplica ao re-processamento. 14.11.5.3 A atribuio de um nmero de lote deve ser imediatamente registrada. O registro deve incluir a data em que o referido nmero tenha sido atribudo, a identificao do produto e o tamanho do lote. 14.11.6 Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabricao, descrevendo os mtodos e os equipamentos a serem utilizados. Os ensaios realizados devem ser registrados. 14.11.6.1 Os registros de anlise devem incluir, pelo menos, os seguintes dados: (a) nome do material ou do produto e, quando for o caso a forma farmacutica; (b) nmero do lote e, quando for o caso, o fabricante e/ou fornecedor; (c) referncias para procedimentos de anlise; (d) resultados analticos, incluindo observaes, clculos, referncias utilizadas e as especificaes (limites); (e) data em que so realizados os ensaios; (f) identificao das pessoas que tenham realizado os ensaios; (g) identificao das pessoas que tenham conferido os ensaios e os clculos; (h) declarao de aprovao ou reprovao (ou outra deciso), datada e assinada pela pessoa responsvel. 14.11.7 Devem estar disponveis procedimentos escritos quanto a aprovao ou reprovao de materiais e produtos e, particularmente, quanto liberao para venda do produto terminado atravs da pessoa autorizada. 14.11.8 Devem ser mantidos registros sobre a distribuio de cada lote de determinado produto, a fim de facilitar o recolhimento dos mesmos, se necessrio. 14.11.9 Devem estar disponveis Procedimentos Operacionais Padro e registros das aes desenvolvidas para as atividades de fabricao e quando apropriado, das concluses dos seguintes aspectos: montagem e validao de equipamento; aparelhos analticos e calibrao; manuteno, limpeza e sanitizao; dados pessoais, inclusive qualificao, treinamento, vesturio e higiene; monitoramento ambiental; controle de pragas; reclamaes; recolhimento; devolues; 14.11.10. Os livros de registros dirios devem ser mantidos junto aos principais equipamentos, e devem registrar sua utilizao, validao, calibrao, manuteno, limpeza
ou operaes de reparo, inclusive as datas e a identificao da pessoa que os tenha realizado. 14.11.11. O registro do uso dos equipamentos, assim como as reas onde os produtos estiverem sendo processados deve ser feito em ordem cronolgica. 14.11.12 Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades relacionadas sanitizao e que descrevam com detalhes os cronogramas, os mtodos, os equipamentos e os materiais de limpeza a serem utilizados, bem como as instalaes a serem limpas. Os procedimentos descritos devem ser cumpridos.
B. SEGUNDA PARTE: Boas Prticas na Produo e Controle de Qualidade 15. Boas prticas de produo As operaes de produo devem seguir Procedimentos Operacionais Padro POPs claramente definidos e aprovados, em conformidade com o Relatrio Tcnico aprovado quando da concesso do registro junto ao rgo sanitrio competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padres de qualidade exigidos. 15.1 Aspectos Gerais 15.1.1 Todo o manuseio de materiais e de produtos, tais como: recebimento, quarentena, amostragem, armazenamento, suprimento, processamento, rotulagem, e embalagem deve ser realizado de acordo com os procedimentos e instrues estabelecidos e registrados. 15.1.2 Qualquer desvio das instrues ou dos procedimentos deve ser evitado. Caso ocorram desvios, os mesmos devem ser aprovados por escrito por pessoa designada para tal, com a participao da Garantia da Qualidade. 15.1.3.Devem ser realizadas conferncias quanto ao procedimento e reconciliao, de forma a assegurar que no haja discrepncia alm dos limites aceitveis. 15.1.4 As operaes realizadas em produtos distintos no devem ser executadas de forma simultnea ou consecutiva na mesma sala, a no ser que se comprove ausncia de risco de mistura ou de contaminao cruzada. 15.1.5 Durante todo o tempo de produo, os materiais, recipientes com produtos, os equipamentos principais e as salas utilizadas devem estar devidamente identificadas, constando o produto ou o material que est sendo processado, sua concentrao (quando aplicvel), e o nmero do lote. Quando necessrio, a indicao deve tambm mencionar o estgio de produo. 15.1.6 O acesso s instalaes de produo deve ser restrito ao pessoal autorizado. 15.1.7 Os produtos no farmacuticos, no devem ser produzidos em reas ou com equipamentos destinados produo de medicamentos. 15.1.8 Os controles em processo so, na maioria das vezes, realizados na rea de produo. Eles no devem representar qualquer risco qualidade do produto. 15.2 Preveno de contaminao cruzada e de contaminao microbiana na produo
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15.2.1 Quando forem utilizados materiais e produtos em p, devem ser tomadas precaues especiais no sentido de que sejam evitadas a formao e a disseminao de partculas. 15.2.2 A contaminao de uma matria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. O risco de contaminao cruzada acidental decorre da liberao descontrolada de ps, gases, vapores, aerossis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resduos nos equipamentos, da introduo de insetos, da roupa dos operadores e de sua pele, etc. A significncia desse risco varia com o tipo de contaminante e do produto que foi contaminado. 15.2.3 Dentre os contaminantes mais perigosos, esto os materiais altamente sensibilizadores, os preparados biolgicos com organismos vivos, determinados hormnios, substncias citotxicas e outros materiais altamente ativos. Os produtos cuja contaminao pode ocasionar maiores danos aos usurios so aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos abertos, assim como, os produtos administrados em grandes doses e/ou por longos perodos de tempo. 15.2.4 A ocorrncia de contaminao cruzada deve ser evitada atravs de tcnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como: (a) produo em instalaes exclusivas e separadas (que podem ser necessrias para produtos como vacinas, preparados bacteriolgicos vivos), edifcios separados (penicilmicos e cefalospornicos), em campanha (separao no tempo) no caso da ocorrncia de sinistros (incndio, inundao, etc) e em situaes de emergncia (guerra, etc), nesse caso acompanhadas de processos de limpeza e descontaminao, devidamente validados; (b) utilizao de antecmaras, com diferenciais de presso de ar; (c) reduo ao mnimo do risco de contaminao causada pela recirculao ou reentrada de ar no tratado ou insuficientemente tratado; (d) utilizao de roupas protetoras nas reas onde estejam sendo processados produtos que apresentem risco de contaminao cruzada; (e) utilizao de procedimentos validados de limpeza e de descontaminao; (f) utilizao de um sistema fechado de produo; (g) ensaios de resduos; (h) utilizao de rtulos indicando o estado de limpeza nos equipamentos. 15.2.5 Deve ser verificada periodicamente a eficcia das medidas adotadas para prevenir a contaminao cruzada. Essa verificao deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padro. 15.2.6 As reas de produo onde estiverem sendo processados produtos susceptveis a contaminao por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente. 15.3 Operaes de produo: produtos intermedirios e a granel 15.3.1 Antes que qualquer operao de produo seja iniciada, devem ser adotadas as providncias necessrias para que as reas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matria-prima, produtos, resduos de produtos, rtulos ou documentos que no sejam necessrios para a nova operao a ser iniciada. 15.3.2 Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados. 15.3.3 Devem ser adotados procedimentos destinados a detectar falhas nos equipamentos ou instalaes (por exemplo, gua, gs). Os equipamentos defeituosos
devem ser identificados como tal e no utilizados at que seus defeitos sejam corrigidos. Os equipamentos utilizados na produo devem ser limpos de acordo com os procedimentos estabelecidos. 15.3.4 Os recipientes utilizados no processo de envase devem ser previamente limpos e esterilizados, quando for caso. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes. 15.3.5 Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado. 15.3.6 Deve ser assegurado que a tubulao ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma rea para outra estejam conectados de forma correta. 15.3.7 As tubulaes utilizadas no transporte de gua para injetveis e purificada devem ser limpas e descontaminadas, segundo procedimentos escritos que determinem os limites da contaminao microbiana e as medidas a serem adotadas. 15.3.8 Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medidas, pesagens, registros e controles devem ser submetidos a manuteno e a calibrao a intervalos pr-estabelecidos e os registros de tais operaes devem ser mantidos. Para assegurar um funcionamento satisfatrio, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analticos. As datas de calibrao, manuteno e de quando devem ser feitas as futuras calibraes, devem estar claramente estabelecidas e registradas. 15.3.9 As operaes de reparo e manuteno no devem representar risco qualidade dos produtos. 15.4 Operaes de embalagem 15.4.1 Na programao das operaes de embalagem deve ser dada ateno especial aos procedimentos que minimizam a ocorrncia de risco de contaminao cruzada, de misturas ou de substituies. Produtos diferentes no devem ser embalados prximos uns dos outros, a menos que haja separao fsica ou sejam aplicados controles eletrnicos. 15.4.2 Antes das operaes de embalagem serem iniciadas, devem ser adotadas medidas no sentido de garantir que as reas de trabalho, as linhas de embalagem, as mquinas de impresso e os demais equipamentos estejam limpos e liberados de quaisquer produtos ou materiais anteriormente utilizados e que no sejam mais necessrios para a nova operao a ser iniciada. A liberao da linha de embalagem deve ser feita mediante uma inspeo apropriada e ser registrada. 15.4.3 O nome e o nmero de lote do produto em processo deve ser exibido em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem. 15.4.4 As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de rotulagem. Se isto no for possvel, devem ser aplicados procedimentos apropriados para assegurar que no ocorram misturas ou erros de rotulagem. 15.4.5 Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operaes de impresso, feitas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem. Deve ser dada maior ateno s impresses manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares. 15.4.6 A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial, quando forem utilizados rtulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impresso fora da linha de embalagem, bem como quando forem adotadas operaes de embalagem manual. A conferncia de todos os rtulos dentro da linha de embalagem mediante a
utilizao de controles eletrnicos pode ser til para que seja evitada a ocorrncia de misturas. Porm, devem ser feitas conferncias para saber se os leitores eletrnicos de cdigos, os contadores de rtulos e instrumentos similares esto operando corretamente. 15.4.7 As informaes impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser ntidas e resistentes ao desgaste e adulterao. 15.4.8 A inspeo em linha do produto durante a embalagem deve incluir, pelo menos, as seguintes verificaes: (a) aspecto geral das embalagens; (b) se as embalagens esto completas; (c) se esto sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem corretos; (d) se as impresses realizadas esto corretas; (e) o funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem. 15.4.9 As amostras retiradas para a inspeo em linha no devem retornar ao processo de embalagem, sem a devida avaliao. 15.4.10 Os produtos envolvidos em ocorrncias anormais durante o procedimento de embalagem, somente devem ser re-introduzidos ao mesmo, aps serem submetidos inspeo, investigao e aprovao por pessoa designada. Deve ser mantido registro detalhado dessa operao. 15.4.11 Qualquer discrepncia, significativa ou incomum, observada durante a reconciliao da quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e o nmero de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes de ser liberado o lote do produto. 15.4.12 Aps a concluso de cada operao, todos os materiais de embalagem codificado com o nmero de lote que no forem utilizados devem ser destrudos, devendo o processo de destruio ser registrado. Para que os materiais impressos no codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser seguidos procedimentos escritos. 16. Boas prticas de controle de qualidade O Controle de qualidade responsvel pelas atividades referentes amostragem, s especificaes e aos ensaios, bem como organizao, documentao e aos procedimentos de liberao que garantam que os ensaios necessrios e essenciais sejam executados e que os materiais no sejam liberados para uso, nem os produtos terminados liberados para venda ou fornecimento, at que sua qualidade tenha sido julgada satisfatria. O Controle de qualidade no deve resumir-se s operaes laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decises que possam estar relacionadas qualidade do produto. A independncia do controle de qualidade em relao a produo considerada fundamental. 16.1 Controle das matrias-primas, dos produtos intermedirios, a granel e terminados 16.1.1 Todos os ensaios devem seguir as instrues estabelecidas pelos procedimentos escritos e aprovadas para cada material ou produto. O resultado deve ser verificado pelo supervisor antes que os materiais ou produtos sejam liberados ou reprovados. 16.1.2 As amostras devem ser retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados e serem representativas do lote.
16.1.3 A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrncia de contaminao ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados aps a amostragem. 16.1.4 Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminaes ou misturas do material que est sendo amostrado. Todos os equipamentos utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes podem requerer precaues especiais. 16.1.5 Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessrio, esterilizados antes e aps cada uso e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais. 16.1.6 Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informaes: (a) nome do material amostrado; (b) nmero do lote; (c) nmero do recipiente amostrado; (d) assinatura da pessoa que coletou a amostra; e (e) data em que a amostra foi colhida. 16.2 Ensaios necessrios 16.2.1 Matrias-primas e materiais de embalagem 16.2.1.1 Antes que as matrias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o responsvel pelo Controle de qualidade deve garantir que os mesmos sejam testados quanto conformidade com as especificaes de identificao, potncia, pureza e outros parmetros de qualidade. 16.2.1.2 Devem ser realizados ensaios de identificao nas amostras retiradas de cada recipiente de matria-prima. No caso de produtores de SPGV, deve ser realizado o teste de identificao do contedo em uma amostra estatstica dos excipientes, desde que o fornecedor seja qualificado. 16.2.1.3 Cada lote de material impresso a ser utilizado no processo de embalagem deve ser examinado aps o recebimento. 16.2.1.4 O fabricante pode aceitar o certificado de anlise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida atravs da validao peridica dos resultados apresentados e atravs de auditorias s suas instalaes o que no exclui a necessidade da realizao do teste de identidade. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e sua autenticidade assegurada. Devem conter as seguintes informaes: (a) identificao do fornecedor, assinatura do funcionrio responsvel (b) nome e nmero de lote do material testado; (c) descrio das especificaes e dos mtodos utilizados; e (d) descrio dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados. 16.3 Controle em processo 16.3.1 Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte do registro dos lotes.
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16.4 Produtos terminados 16.4.1 Antes de serem liberados os lotes de produtos farmacuticos deve ser assegurado, mediante ensaios laboratoriais, sua conformidade com as especificaes estabelecidas. 16.4.2 Os produtos que no atenderem s especificaes estabelecidas, devem ser reprovados. Se vivel, podem ser re-processados. Porm, os produtos re-processados devem atender a todas as especificaes e critrios de qualidade antes de serem aprovados e liberados. 16.5 Reviso dos registros de produo 16.5.1 Os registros de produo e de controle devem ser revisados. Se determinado lote no atender s especificaes ou apresentar qualquer divergncia deve ser investigado. Se necessrio, a investigao deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vinculao com o desvio detectado. Deve haver registro da investigao, o qual deve conter a concluso a que se chegou e as aes de acompanhamento necessrias. 16.5.2 A amostra retida de cada lote de produto terminado deve ser mantida por, pelo menos, 12 (doze) meses aps a data de vencimento do seu prazo de validade, exceto para Solues Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no mnimo, 30 (trinta) dias aps o vencimento do prazo de validade. Em geral, os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob as condies recomendadas. Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em recipientes menores com as mesmas caractersticas e armazenadas sob as condies recomendadas. 16.5.3 As amostras de substncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano aps o vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem. Amostras de outras matrias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e gua, devem ser retidas pelo perodo mnimo de dois anos, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da matria-prima. As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas re-anlises completas. 16.6 Estudo de estabilidade 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matrias primas, dos produtos intermedirios e a granel. 16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de vencimento e as especificaes quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condies de armazenamento. 16.6.3 Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos: (a) descrio completa do produto envolvido no estudo; (b) todos os parmetros dos mtodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de potncia, de pureza e as caractersticas fsicas, bem como as evidncias documentadas de que os ensaios realizados so indicadores da estabilidade do produto; (c) previso quanto a incluso de um nmero suficiente de lotes;
(d) cronograma de ensaio para cada produto; (e) instrues sobre condies especiais de armazenamento; (f) instrues quanto reteno adequada de amostras; e (g) um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliao e as concluses do estudo. 16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercializao e deve ser repetidos aps quaisquer mudanas significativas nos processos de produo, equipamentos, materiais de embalagem, etc.
C. TERCEIRA PARTE: Diretrizes suplementares 17. Produtos estreis As diretrizes aqui apresentadas no substituem nenhuma seo da primeira ou da segunda parte, mas reforam pontos especficos sobre a fabricao de preparados estreis, a fim de minimizar os riscos de contaminao por partculas viveis ou no viveis ou por substncias pirognicas. 17.1 Consideraes gerais 17.1.1 A produo de preparaes estreis deve ser feita em reas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita atravs de cmaras de passagem. As reas devem ser mantidas dentro de padres de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilao que utilizem filtros de eficincia comprovada. 17.1.2 As diversas operaes envolvidas no preparo dos materiais (tais como: recipientes e tampas), no preparo do produto, no enchimento e na esterilizao devem ser realizadas em reas separadas dentro da rea limpa. 17.1.3 As reas limpas utilizadas na fabricao de produtos estreis so classificadas, segundo as caractersticas exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D (ver Tabela 1). TABELA 1 Sistema de classificao do ar para a produo de produtos estreis a Em descanso Em operao Nmero mximo permitido de Nmero mximo permitido de Grau partculas/m3 partculas/m3 0,5 - 5,0 m Acima de 5,0m 0,5 - 5,0 m Acima de 5,0 m * A 3 500 0 3 500 0 B 3 500 0 350 000 2 000 C 350 000 2 000 3 500 000 20 000 D 3 500 000 20 000 No definido No definido a Fonte: WHO Technical Report Series, No. 902, 2002 17.1.4.Para obter o ar com as caractersticas exigidas, devem ser utilizados mtodos especficos e ser observado que:
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(a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homognea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal. A preciso da velocidade do fluxo de ar depende do tipo de equipamento; (b) para que os graus B, C e D sejam alcanados, o nmero de trocas totais do ar da rea, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padro apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air); (c) para que a determinao de baixa contaminao do ar seja confivel, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente. (d) Os diferentes sistemas de classificao de partculas no ar para reas limpas esto apresentados na Tabela 2. (e) Pode haver dificuldade na demonstrao de conformidade classificao de ar no ponto de envase, durante esta operao, devido a formao de partculas/gotculas provenientes do prprio produto. 17.1.5 Cada operao de produo requer um nvel determinado de pureza do ar para que sejam minimizados os riscos de contaminao por partculas ou de microrganismos nos produtos ou materiais que estiverem sendo manipulados. Os nveis de partculas e de microrganismos apresentados na Tabela 1 devem ser mantidos nos arredores imediatos do produto, sempre que ele estiver exposto ao ambiente. Estas condies devem tambm ser respeitadas em todas as reas circundantes. 17.1.6 Se, por qualquer motivo, as condies do ar na rea de trabalho no forem mantidas de acordo com as condies pr-estabelecidas, deve ser realizado procedimento de limpeza/sanitizao para se atingir as condies adequadas. 17.1.7 A utilizao da tecnologia de barreira absoluta (sistemas fechados) e de sistemas automatizados para minimizar a interveno humana nas reas de produo pode trazer vantagens manuteno da esterilidade dos produtos fabricados. Quando forem utilizadas tais tcnicas, as recomendaes quanto qualidade do ar e seu monitoramento devem ser aplicadas e feita a interpretao apropriada dos termos "local de trabalho" e "ambiente". 17.2.Produo de produtos estreis 17.2.1.As operaes de produo esto aqui divididas em trs categorias; Primeira quando o produto envasado e fechado em seu recipiente primrio e em seguida esterilizado; Segunda quando o produto esterilizado atravs de filtrao e envasado em recipientes previamente esterilizados; Terceira quando o produto no pode ser esterilizado por filtrao nem por esterilizao final e conseqentemente tenha que ser produzido a partir de matrias-primas estreis e envasado de forma assptica em recipientes previamente esterilizados. 17.2.2 Os graus de cada rea de produo so especificados nos item 17.3, 17.4 e 17.5 e devem ser selecionados pelo fabricante com base no tipo de produto e nas validaes correspondentes. 17.3 Produtos com esterilizao final 17.3.1 Em geral, as solues devem ser preparadas em reas que apresentem grau C, para que haja baixa contagem inicial de microorganismos e de partculas, criando assim, condies adequadas para a filtrao e esterilizao imediata. O preparo de solues pode
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ser realizado em ambientes de grau D, caso sejam tomadas medidas adicionais no sentido de minimizar a contaminao, tal como a utilizao de recipientes fechados. 17.3.2 No caso das solues parenterais, o envase deve ser feito sob um fluxo laminar de ar (grau A), instalado em uma rea de grau C. O preparo de outros produtos estreis, isto , pomadas, cremes, suspenses e emulses, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilizao final. 17.4 Produtos esterilizados por filtrao 17.4.1 O manuseio das matrias-primas e o preparo de solues devem ser feitos em reas com grau C. Se forem tomadas medidas adicionais para minimizar a contaminao, tal como o uso de recipientes fechados antes da filtrao, essas atividades podem ser realizadas em ambiente de grau D. Aps a filtrao estril, o produto deve ser manuseado em rea de grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente. 17.5 Produtos estreis preparados a partir de matrias-primas estreis, em condies asspticas 17.5.1 O manuseio de matrias-primas e todo processamento adicional devem ser feitos em reas com grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente. 17.6 Pessoal 17.6.1 Durante o desenvolvimento dos processos asspticos, fundamental que o mnimo de pessoal necessrio permanea nas reas limpas. Se possvel, as inspees e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas reas. 17.6.2 Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manuteno) que desenvolva atividades nessas reas deve receber treinamento regular em disciplinas relevantes produo de produtos estreis, incluindo referncia a questes de higiene pessoal e a conceitos bsicos de microbiologia. Caso seja necessrio o ingresso nessas reas de pessoas que no tenham recebido treinamento (ou seja, pessoas contratadas para construo ou para fazer manuteno), devem ser tomados cuidados especficos quanto superviso das mesmas. 17.6.3 Os funcionrios que estiverem participando de atividades relacionadas produo de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabricao em curso, no devem entrar nas reas de produo de produtos estreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminao previamente estabelecidos. 17.6.4 A adoo de altos padres de higiene pessoal e de limpeza essencial. As pessoas envolvidas na fabricao de medicamentos devem ser instrudas para comunicar a seu superior, qualquer alterao de sua condio de sade, que possa contribuir na disseminao de contaminantes. conveniente a realizao de exames peridicos de sade. As aes a serem tomadas com relao s pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiolgicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal. 17.6.5 As roupas de uso pessoal no devem ser trazidas para dentro das reas limpas. As pessoas que entrarem nos vestirios destas reas j devem estar com os uniformes padres da fbrica. Os processos de troca de roupa e de higienizao devem seguir procedimentos escritos.
17.6.6 A roupa e sua qualidade devem ser adaptadas ao processo e ao local de trabalho. Alm disso, deve ser vestida de forma a proteger o produto de contaminaes. 17.6.7 Os relgios de pulso e as jias no devem ser usados nas reas limpas, bem como, produtos cosmticos. 17.6.8 As roupas utilizadas devem ser apropriadas classificao da rea limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado : Grau D: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos prprios para a rea ou protetores de calados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminao proveniente das reas externas. Grau C: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta.A roupa no pode soltar fibras ou partculas. Alm disso, devem ser usados sapatos prprios para a rea ou protetores de calados. Grau B: Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser usada mscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, alm de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da cala devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora no deve soltar nenhuma fibra ou partcula e deve reter as partculas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando. 17.6.9 Todos os funcionrios que estiverem trabalhando em salas do grau B e C devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sesso de trabalho. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operaes, assim como as mscaras e luvas trocadas a cada sesso de trabalho. 17.6.10 As roupas utilizadas nas reas limpas devem ser lavadas e limpas, de forma a evitar a liberao de contaminantes nas reas onde vo ser utilizadas. conveniente, contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa. Roupas danificadas pelo uso, podem aumentar o risco de liberao de partculas. As operaes de limpeza e esterilizao devem seguir os Procedimentos Operacionais Padro POPs. 17.7 Instalaes 17.7.1Todas as instalaes, sempre que possvel, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecessria do pessoal de superviso e de controle. As reas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operaes possam ser observadas do lado de fora. 17.7.2 Nas reas limpas, todas as superfcies expostas devem ser lisas, impermeveis, a fim de minimizar o acmulo ou a liberao de partculas ou microrganismos, permitindo a aplicao repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso. 17.7.3 Para reduzir o acmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas reas limpas no devem existir superfcies que no possam ser limpas. As instalaes devem ter o mnimo de salincias, prateleiras, armrios e equipamentos. As portas devem ser construdas, de forma a evitarem superfcies que no possam ser limpas; as portas corredias no devem ser utilizadas. 17.7.4 Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminao proveniente do espao acima dos mesmos.
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17.7.5 As tubulaes e dutos devem ser instalados de forma que no criem espaos de difcil limpeza. 17.7.6 As pias e os ralos sempre que possvel, devem ser evitados e no devem existir nas reas onde estiverem sendo realizadas operaes asspticas. Quando precisarem ser instaladas, devem ser projetadas, localizadas e mantidas de modo a minimizarem os riscos de contaminao microbiana, devem conter sifes eficientes, fceis de serem limpos e que sejam adequados para evitarem refluxo de ar e lquidos. As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fcil limpeza e estar conectadas a ralos externos de modo que a introduo de contaminantes microbianos seja evitada. 17.7.7 Os vestirios das reas limpas, devem ser projetados sob a forma de antecmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separao de diferentes estgios de mudanas de roupa, minimizando, assim, a contaminao microbiana e de partculas oriundas das roupas protetoras. Alm disso, os vestirios devem ser insuflados, de modo eficaz com ar filtrado. A utilizao de vestirios separados de entrada e de sada das reas limpas pode ser necessria em algumas ocasies. As instalaes destinadas a higienizao das mos, devem ser localizadas somente nos vestirios, nunca nos lugares onde se efetuam operaes asspticas. 17.7.8 As duas portas das antecmaras no podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impea.Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situao indicada. 17.8 Equipamentos 17.8.1 As reas limpas devem ter um sistema de ventilao que insufle ar filtrado e que mantenha uma presso positiva da rea em relao s zonas circundantes. A ventilao deve ser eficiente e adequada s condies exigidas. Especial ateno deve ser dada as zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos. 17.8.2 Pode ser necessrio que as diversas recomendaes relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de presso sejam modificadas no caso de ser necessrio a conteno de materiais patognicos, altamente txicos, radioativos ou materiais com vrus vivos ou bacterianos. 17.8.3 Em alguns processos, pode ser necessria a utilizao de instalaes destinadas a ds-contaminao e ao tratamento do ar que estiver saindo da rea limpa. 17.8.4 Deve ser demonstrado que o sistema de ar no constitui risco de contaminao. Deve ser assegurado que o mesmo no permita a disseminao de partculas originadas das pessoas, equipamentos ou operaes, para as zonas de produo de maior risco. 17.8.5 Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrncia de falhas no sistema de ventilao. Alm disso, deve ser colocado um indicador de diferencial de presso entre as reas onde tal diferena for importante. As diferenas de presso devem ser registradas. 17.8.6 O acesso desnecessrio de materiais e pessoas s reas criticas (grau B e C), deve ser evitado. Quando necessrio deve ser realizado atravs de barreiras fsicas. 17.8.7 No devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem reas limpas de grau B s reas que apresentem grau de classificao de ar inferior, a menos que a prpria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um tnel esterilizador).
17.8.8 Os equipamentos utilizados na produo de produtos estreis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro mtodo. 17.8.9 Sempre que for possvel, a disposio dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que as operaes de manuteno e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das reas limpas. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manuteno devem ser novamente esterilizados depois de serem remontados. 17.8.10 Quando a manuteno dos equipamentos for feita dentro de reas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas tambm limpas/desinfetadas. Se os padres de limpeza exigidos e/ou de assepsia das reas no tiverem sido mantidos durante o servio de manuteno, as reas devem ser desinfetadas, para que a produo seja reiniciada. 17.8.11 Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtrao de ar e os sistemas de produo de gua, devem ser submetidos a um plano de manutenes peridicas, validao e monitoramento. A aprovao do uso dos equipamentos deve ser documentada, aps o servio de manuteno. 17.8.12 As instalaes a serem utilizadas na produo de gua purificada e de qualidade injetvel devem ser projetadas e mantidas de forma a assegurar a produo confivel de gua, de qualidade apropriada. O sistema no deve ser operado alm de sua capacidade instalada. A gua purificada e de qualidade injetvel deve ser produzida, estocada e distribuda, segundo procedimentos que assegurem a manuteno de suas caractersticas, evitando a proliferao de microrganismos. 17.9 Sanitizao 17.9.1 A sanitizao das reas limpas constitui um aspecto particularmente importante. Essas reas devem ser limpas e sanitizadas freqentemente de acordo com um programa especfico aprovado pela Garantia da Qualidade. Quando forem utilizados desinfetantes, deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freqentes. Periodicamente deve ser feito o monitoramento dos desinfetantes usados, de forma a comprovar que no est havendo desenvolvimento de microrganismos resistentes. Tendo em vista, a limitada eficcia da radiao ultravioleta esta no deve ser utilizada como substituto nas operaes de desinfeo qumicas. 17.9.2 Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possvel contaminao microbiana; as diluies devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e no devem ser guardadas por longos perodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas. Os recipientes parcialmente esvaziados no devem ser completados. 17.9.3 A fumigao das reas limpas pode ser til para reduzir a contaminao microbiana em locais inacessveis. 17.9.4 As condies das reas limpas devem ser monitoradas a intervalos prestabelecidos durante as operaes de produo, atravs de contagem de partculas viveis no ar e nas superfcies (microbiolgico). Quando forem desenvolvidas operaes asspticas, o monitoramento deve ser realizado com maior freqncia de modo a assegurar que o ambiente esteja dentro das especificaes.
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17.9.5 Os resultados do monitoramento devem ser levados em considerao no momento em que os lotes forem avaliados para sua aprovao. A qualidade do ar em relao ao nmero de partculas tambm deve ser regularmente avaliada. Em determinados momentos, quando no houver operaes de produo (aps a manuteno, processos de validao, de limpeza ou fumigao) pode haver necessidade de monitoramento adicional. 17.10 Produo 17.10.1 Devem ser tomadas precaues no sentido de minimizar a contaminao durante todas as etapas de produo. 17.10.2 Os produtos de origem microbiolgica com organismos vivos no podem ser produzidos ou envasados nas reas utilizadas para a produo de outros medicamentos. Por outro lado, vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, aps sua inativao nas mesmas instalaes de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativao e limpeza sejam validados. 17.10.3 A utilizao de meios de cultura que favorecem o crescimento microbiano em ensaios para simular operaes asspticas (enchimentos com meios estreis) constitui um procedimento importante na validao de um processo de envase assptico. Esses ensaios devem ter as seguintes caractersticas: (a) devem simular da forma mais fiel possvel as operaes reais, levando em considerao fatores tais como: a complexidade das operaes, o nmero de pessoas envolvidas na operao e o tempo de durao do envase; (b) o (s) meio (s) selecionado(s) deve(m) ser capaz(es) de promover o crescimento de um grande espectro de microorganismos, incluindo aqueles provveis de serem encontrados no ambiente em que o processo de enchimento realizado; (c) devem incluir um nmero suficiente de unidades de produo para conferir um elevado grau de segurana em detectar nveis mais baixos de contaminao. Recomendase a incluso de pelo menos 3.000 unidades de produo em cada ensaio de enchimento com caldo nutriente. O percentual ideal de crescimento 0%; e nunca deve ser superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contaminao deve ser investigada; (d) os enchimentos com meios de cultura devem ser repetidos a intervalos regulares e sempre que houver alterao significativa nas instalaes, nos equipamentos ou no processo, deve ser feita nova validao. 17.10.4 Deve ser tomado cuidado para que os processos de validao, no influam negativamente nos processos de produo. 17.10.5 As atividades desenvolvidas nas reas limpas devem ser as mnimas possveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operaes asspticas. O movimento das pessoas deve ser metdico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partculas e de microrganismos. 17.10.6 As especificaes das matrias-primas devem incluir tambm exigncias quanto qualidade microbiana. A contaminao microbiana das matrias-primas deve ser mnima, devendo a biocarga ser monitorada antes da esterilizao. 17.10.7 A presena de recipientes e materiais que gerem partculas nas reas limpas deve ser reduzida ao mnimo e evitadas completamente quando estiver sendo realizado um trabalho assptico. 17.10.8 Aps o processo final de limpeza ou de esterilizao, o manuseio dos componentes, de recipientes, de produtos a granel e de equipamentos deve ser efetuado de
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tal modo que no se contaminem novamente. Deve ser identificada adequadamente cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos. 17.10.9 O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilizao dos componentes, dos recipientes de produtos a granel e dos equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilizao e o uso, deve ser o menor possvel e estar submetido a um limite de tempo apropriado s condies de armazenamento. 17.10.10 O tempo entre o incio do preparo de uma determinada soluo e sua esterilizao ou filtrao atravs de filtro de reteno de bactrias, deve ser o menor possvel. Deve ser estabelecido um tempo mximo permitido para cada produto, que leve em considerao sua composio e o mtodo de armazenamento recomendado. 17.10.11 Todo gs destinado a auxiliar no processo de filtrao ou envase de solues deve passar atravs de filtro esterilizante. 17.10.12 A contaminao microbiolgica de produtos (biocarga) deve ser mnima antes do processo de esterilizao. Deve ser estabelecido um limite mximo de contaminao antes da esterilizao, que esteja relacionado com a eficincia do mtodo que vai ser usado e com o risco de contaminao por substncias pirognicas. 17.10.13 Todas as solues, especialmente as solues parenterais de grande volume devem ser filtradas, por filtros esterilizantes, se possvel imediatamente antes do seu processo de enchimento.17.10.14 Quando solues aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifcios compensadores de presso devem estar protegidos com filtros hidrofbicos que impeam a passagem de microrganismos. 17.10.15 Os componentes, os recipientes de produtos a granel, os equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessrios na rea limpa, onde estiverem sendo desenvolvidas atividades asspticas, devem ser esterilizados e, sempre que possvel, atravs de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede. Outros procedimentos utilizados com o fim de no introduo de contaminantes na rea limpa, podem ser aceitos em algumas circunstncias (por exemplo, invlucro triplo). 17.10.16 Qualquer procedimento novo de fabricao deve ser validado para comprovao de sua eficcia. A validao deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificaes significativas no processo ou nos equipamentos. 17.10.17 As fontes de proviso de gua, os equipamentos de tratamento de gua e a gua tratada devem ser monitorados regularmente, quanto presena de contaminantes qumicos e microbianos e, quando for o caso, deve tambm ser feito o controle para endotoxinas (contaminao biolgica), a fim de que a gua atenda s especificaes apropriadas para seu uso. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas. 17.11 Esterilizao 17.11.1 A esterilizao pode ser feita mediante a aplicao de calor seco ou mido, agentes gasosos, por filtrao esterilizante com subseqente enchimento assptico dos recipientes finais estreis, ou atravs de irradiao com radiaes ionizantes. Cada mtodo tem suas aplicaes e limitaes particulares. Quando for possvel e praticvel, a escolha do mtodo deve ser a esterilizao por calor. 17.11.2 Todos os processos de esterilizao devem ser validados. O processo de esterilizao deve corresponder ao declarado no relatrio tcnico do Registro do Produto .
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17.11.3 Antes que qualquer processo de esterilizao seja adotado, deve ser comprovada a sua eficcia e sua adequabilidade, no sentido de que sejam atingidas as condies de esterilizao desejada em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. Essa validao deve ser repetida em intervalos peridicos, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido feitas mudanas significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. Os resultados devem ser registrados. 17.11.4 Os indicadores biolgicos devem ser considerados apenas como um mtodo adicional de monitoramento dos processos de esterilizao. Se forem utilizados, devem ser tomadas precaues estritas para evitar a transferncia de contaminao microbiana a partir dos mesmos. 17.11.5 Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciao dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que no o foram. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu nmero de lote e a indicao se foram ou no esterilizados. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fita de autoclave, para indicar se determinado lote foi ou no submetido ao processo de esterilizao. Porm, estes tipos de indicadores no fornecem informaes confiveis que provem que o lote foi de fato esterilizado. 17.12 Esterilizao por calor 17.12.1 Cada ciclo de esterilizao por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com confiabilidade e preciso adequados, (por exemplo: um grfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla). A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da cmara de esterilizao, ponto este, determinado durante o processo de validao. O sistema de registro adotado para o ciclo de esterilizao deve fazer parte da documentao do lote. Podem tambm ser utilizados indicadores qumicos e biolgicos, no devendo os mesmos porm substituir os controles fsicos. 17.12.2 Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessria, antes que sejam iniciadas as medies do tempo de esterilizao. Esse tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada. 17.12.3 Aps a fase de temperatura mxima do ciclo de esterilizao por calor, devem ser tomadas as precaues necessrias para impedir a contaminao da carga esterilizada, durante a fase de resfriamento. 17.12.4 Nenhum fludo ou gs utilizado na fase de resfriamento pode estar em contato com o produto esterilizado, a menos que seja demonstrado que, qualquer recipiente que apresente furos ou microfuros no ser aprovado para uso. 17.13 Esterilizao por calor mido 17.13.1 A esterilizao por calor mido indicada no caso de materiais permeveis ao vapor de gua e a solues aquosas. A temperatura e a presso devem ser utilizadas para monitorar o processo. A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilizao deve ser rotineiramente verificada, por comparao com os valores obtidos no grfico. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da cmara de esterilizao, tambm necessrio registrar a temperatura dessa
posio, durante todo o processo de esterilizao. Quando uma fase de vcuo faz parte do ciclo de esterilizao, devem ser feitos controles peridicos da hermeticidade da cmara. 17.13.2 Os materiais a serem esterilizados (quando no so produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoo de ar e a penetrao de vapor e ainda que evitem a re-contaminao aps a esterilizao. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a gua, temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado. 17.13.3 Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilizao seja de qualidade adequada ao processo e que no contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminao do produto ou do equipamento. 17.14 Esterilizao por calor seco 17.14.1 O processo de esterilizao por calor seco deve incluir a circulao forada de ar dentro da cmara de esterilizao e a manuteno de presso positiva, a fim de evitar a entrada de ar no estril. Se for inserido ar dentro da cmara, este deve ser filtrado atravs de filtro esterilizante. Quando o processo de esterilizao por calor seco for tambm utilizado para remoo de pirognios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validao. 17.15 Esterilizao por radiao 17.15.1 A esterilizao por radiao utilizada principalmente com materiais e produtos sensveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem so sensveis radiao. Portanto, esse mtodo somente deve ser aplicado quando no h efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente. A radiao ultravioleta no um mtodo aceitvel de esterilizao. 17.15.2 Se a esterilizao por radiao for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigncias previstas no contrato sejam cumpridas e que o processo de esterilizao seja validado. 17.15.3 Durante o processo de esterilizao as doses de radiao utilizadas devem ser medidas. Com esse propsito, devem ser utilizados dosmetros que sejam independentes da quantidade de dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiao recebidas pelo produto. Os dosmetros devem ser includos na carga em nmero suficientes e to prximos uns dos outros que permitam assegurar que h sempre um dosmetro na cmara de radiao. Quando forem utilizados dosmetros plsticos, devem ser usados dentro do limite de tempo estabelecido aps suas calibraes. Igualmente as leituras dos valores devem ser feitas to prximas quanto possvel da incidncia da radiao. Os indicadores biolgicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional. 17.15.4 Discos coloridos sensveis radiao podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas radiao, daquelas que no o foram; os mesmos no podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade. Toda a informao obtida durante o processo deve ser registrada na documentao do lote. 17.15.5 Os mtodos de validao dos processos utilizados devem assegurar que os efeitos das variaes da densidade do material das embalagens foram considerados. 17.15.5 Os procedimentos para a manipulao dos materiais devem assegurar que no h possibilidade de se misturar os produtos irradiados com os no irradiados. Cada
embalagem deve ter um indicador sensvel s radiaes que identifique aquelas que foram irradiadas. 17.15.6 A dose de radiao total deve ser aplicada por um perodo de tempo pr estabelecido. 17.16 Esterilizao por xido de etileno 17.16.1 O mtodo de esterilizao utilizando xido de etileno s deve ser usado quando nenhum outro mtodo for vivel. Durante a validao do processo, deve ser comprovado que no h efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilao suficiente para que os resduos do gs e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceitvel para o produto. 17.16.2 essencial o contato direto entre o gs e as clulas microbianas. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo. 17.16.3 Antes de serem submetidos ao do gs, os materiais devem alcanar e manter o equilbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior esterilizao. 17.16.4 Cada ciclo de esterilizao deve ser monitorado com indicadores biolgicos adequados, deve ser utilizado um nmero apropriado dos mesmos, distribudos por toda a carga. A informao assim obtida deve fazer parte da documentao do lote. 17.16.5 Os indicadores biolgicos devem ser conservados e utilizados conforme as instrues do fabricante e seus desempenhos devem ser conferidos atravs de controles positivos. 17.16.6 Para cada ciclo de esterilizao, devem ser mantidos registros do tempo do ciclo de esterilizao, da presso, da temperatura e da umidade dentro da cmara durante o processo e da concentrao do gs. A presso e a temperatura devem ser registradas em grfico durante todo o ciclo. Os registros devem fazer parte da documentao do lote. 17.16.7 Aps a esterilizao, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condies de ventilao, para que a presena de gs residual e de produtos reativos decaia aos nveis aceitveis. Este processo deve ser validado. 17.17 Filtrao de medicamentos que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais 17.17.1 Sempre que possvel, os produtos devem ser esterilizados nos recipientes finais, preferencialmente por esterilizao por calor mido. Determinadas solues e lquidos que no podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, atravs de filtros estreis, que possuam tamanho de poros de 0,22 m (ou menos) ou que tenham propriedades semelhantes, para a reteno de microrganismos. Deve ser considerados a possibilidade de se complementar o processo de filtrao com algumas fases de aquecimento. 17.17.2 No devem ser utilizados filtros que soltem fibras. A utilizao de filtros de amianto deve ser absolutamente excluda. 17.17.3 A integridade do filtro deve ser conferida atravs de um mtodo apropriado (como exemplo, aplicao do ensaio de ponto de bolha ), antes da sua utilizao e imediatamente aps sua utilizao. O tempo gasto para filtrar um volume conhecido de uma determinada soluo e a diferena de presso utilizada deve ser determinados durante a validao do processo.
Quaisquer diferenas significativas em relao aos parmetros estabelecidos devem ser registradas e investigados. Os resultados destas verificaes devem ser anotados na documentao do lote. 17.17.4 O filtro no deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ativos ou acrescentando outras substncias. 17.18 Finalizao das etapas de fabricao 17.18.1 Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados. Amostras devem ser controladas em relao a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. No caso de recipientes fechados vcuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manuteno do vcuo conforme perodo de tempo pr determinado. 17.18.2 Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados individualmente. Se a inspeo for visual, deve ser feita sob condies, adequadas e controladas, de luz e de contraste. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual peridicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso e ter intervalos de descanso freqentes no perodo de trabalho. Se forem utilizados outros mtodos de inspeo, o processo deve ser validado e a confiabilidade do equipamento deve ser verificada periodicamente. 17.19 Controle de qualidade 17.19.1 As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote, devendo ser dada ateno especial nas partes do lote que representam maior risco de contaminao, como por exemplo: (a) produtos que tenham passado por processo de enchimento assptico as amostras devem incluir os recipientes do incio e do fim do lote, e ainda aps qualquer interrupo significativa do trabalho; (b) produtos que tenham sido esterilizados pelo calor na sua embalagem final as amostras devem incluir embalagens das zonas potencialmente mais frias da carga. 17.19.2 O ensaio de esterilidade aplicado ao produto final deve ser considerado como a ltima de uma srie de medidas de controle, atravs da qual garantida a esterilidade. O resultado do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condies ambientais e os registros relativos fabricao do lote. 17.19.3 Os lotes que no foram aprovados no teste inicial de esterilidade, no podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo ser for realizada uma investigao do tipo de microrganismo encontrado e dos registros sobre as condies ambientais e sobre o processamento dos lotes, e o resultado desta investigao demonstre que o teste inicial no era vlido. 17.19.4 No caso de produtos injetveis, deve ser controlada a presena de endotoxinas na gua utilizada, nos produtos intermedirios e terminados, utilizando um mtodo farmacopico que tenha sido validado para cada tipo de produto.
18. Produtos biolgicos 18.1 Alcance
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18.1.1 O objetivo deste captulo complementar as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos", reforando os pontos especficos sobre a fabricao de produtos biolgicos. 18.1.2 Os procedimentos regulamentares necessrios para o controle de produtos biolgicos so, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricao utilizadas. Os procedimentos de fabricao contidos neste Regulamento incluem: crescimento de cepas de microrganismos e de clulas eucariticas; extrao de princpios ativos a partir de fluidos biolgicos ou de tecidos de origem animal ou vegetal (alergnicos); tcnica de DNA recombinante (rDNA); tcnica de hibridoma; multiplicao de microrganismos em embries ou em rgos de animais. 18.1.3 Os produtos biolgicos fabricados com estas tecnologias incluem antgenos, vacinas, hormnios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterlogos), produtos de biotecnologia e anticorpos monoclonais. 18.2 Glossrio As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento, os quais podem apresentar significados diferentes, em outros contextos. rea limpa rea com controle ambiental definido em termos de contaminao por partculas viveis ou no viveis, projetada, construda e utilizada de forma a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior. Banco de Clulas de Fabricao (BCF) Ampolas contendo clulas, obtidas a partir de uma ampola de Clula Semente, conservadas a temperatura menor ou igual a 70 0 C, utilizadas para a produo de Cultivos Celulares. Clula Semente Ampolas contendo clulas de origem animal, de procedncia conhecida, conservadas a temperatura menor ou igual a 70 0 C. Coleta Individual Suspenso de microorganismos obtida a partir de um Inculo de Produo que tenha sido inoculada e coletada em um nico ciclo de produo. Cultivo Celular de Produo Suspenso de clulas, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Banco de Clulas de Fabricao, que tenha sido inoculada e coletada em um nico ciclo de produo. Inculo de Produo Suspenso de microorganismos, de composio uniforme, obtida a partir de uma ou mais ampolas do LoteSecundrio. Lotesemente Ampolas contendo microorganismos preservados, de composio uniforme, obtida a partir de uma cepa preservada e de procedncia conhecida. Lote secundrio (Trabalho) Ampolas contendo microorganismos preservados, de composio uniforme, obtido a partir de um Lote soemente.
Registro de lote Conjunto de documentos relacionados fabricao de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produo e registram todas as operaes relacionadas qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberao do Lote. 18.3 Consideraes gerais 18.3.1 A fabricao de produtos biolgicos deve ser feita de acordo com os princpios bsicos das Boas Prticas de Fabricao (BPF). Em conseqncia, os pontos tratados neste captulo so considerados complementares s normas gerais estabelecidas nas "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produo e controle de qualidade de medicamentos biolgicos. 18.3.2 A forma como se produzem, inspecionam e administram os produtos biolgicos tornam necessrias certas precaues especiais. Ao contrrio dos medicamentos quimicamente definidos, que normalmente so fabricados e controlados por tcnicas qumicas e fsicas reprodutveis, os produtos biolgicos so fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biolgicos nem sempre reproduzveis. 18.3.3 Os processos de produo de biolgicos tm uma variabilidade intrnseca e portanto, a degradao e a natureza dos subprodutos no so constantes. Por esta razo, na fabricao de produtos biolgicos ainda mais crtico o cumprimento das recomendaes estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produo. 18.3.4 O controle de qualidade dos produtos biolgicos quase sempre implica no emprego de tcnicas biolgicas que tm uma variabilidade maior que as determinaes fsico-qumicas. O controle durante o processo adquire grande importncia na produo dos produtos biolgicos, porque certos desvios de qualidade no so detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado. 18.3.5 Este Regulamento no estabelece normas detalhadas para classes especficas de produtos biolgicos e, por conseguinte, deve-se considerar a orientao pertinente contida nas Normas de Produo e Controle de Qualidade especfica para cada produto, quando existentes. 18.4 Pessoal 18.4.1 A fabricao de medicamentos biolgicos deve ser dirigida por pessoa que domine as tcnicas de fabricao e que conhea os princpios cientficos nos quais se fundamentam essas tcnicas. O quadro de pessoal deve incluir especialistas com formao especfica para os produtos produzidos nas instalaes. 18.4.2 Deve-se selecionar cuidadosamente o pessoal que trabalha em reas limpas, para assegurar o cumprimento dos requerimentos das Boas Prticas de Fabricao. Os funcionrios selecionados no devem apresentar qualquer distrbio de sade que possa comprometer a integridade do produto. 18.4.3 O pessoal deve cumprir rigorosamente com os procedimentos de limpeza e higiene pessoal. 18.4.4 O pessoal deve ser orientado para informar qualquer distrbio de sade (diarria, tosse, resfriados, pele contaminada, feridas e febre de origem desconhecida) que possa provocar contaminao de microrganismos no ambiente de trabalho, diferente aos utilizados na produo.
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18.4.5 Devem ser realizados exames mdicos de admisso e peridicos no pessoal para detectar qualquer distrbio de sade. 18.4.6 Toda alterao do estado de sade que possa afetar a qualidade do produto implica na excluso da pessoa das reas de produo. 18.4.7 Quando se trabalha em reas limpas, devem estar presentes somente os mnimos de pessoas necessrios. Na medida do possvel, os procedimentos de inspeo e controle devem ser realizados externamente a essas reas. 18.4.8 Durante a jornada de trabalho, o pessoal no deve passar das reas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalaes onde se trabalha com outros produtos ou organismos, a menos que, se apliquem medidas de descontaminao definidas, inclusive a troca de uniforme e calados. 18.4.9 No devem entrar nas reas de produo pessoas estranhas exceto para fins especficos e, em ltimo caso, devem estar vestidas com roupas apropriadas e esterilizadas. 18.4.10 O pessoal designado para a produo deve ser distinto do pessoal responsvel pelo cuidados dos animais. 18.4.11 Para garantir a qualidade dos produtos fabricados, o pessoal deve ser treinado nas Boas Prticas de Fabricao e ter formao e conhecimentos das reas especficas, de acordo com o produto fabricado. 18.4.12 Devem existir registros dos treinamentos. Os programas de treinamentos devem ser avaliados periodicamente para comprovao de sua eficcia. 18.4.13 Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produo deve ser imunizado com vacinas especficas e, quando necessrio, submetido a provas peridicas para deteco de sinais de doenas infecto-contagiosas. 18.4.14 Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso s reas de produo deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames mdicos peridicos. 18.4.15 No caso da fabricao de derivados de sangue ou de plasma humano, devese imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B. 18.5 Instalaes e Equipamentos 18.5.1 Como princpio geral, as instalaes devem estar localizadas, projetadas, construdas, adaptadas e conservadas para adequarem-se s operaes que nelas se realizam. As reas utilizadas na produo, os laboratrios de controle de qualidade e todas as demais reas (inclusive aquelas destinadas aos animais utilizados para a fabricao de produtos biolgicos) devem ser projetadas de maneira a reunir as melhores condies de higiene e proteo contra p, insetos e roedores e construdas com materiais apropriados para o fim ao qual se destinam. 18.5.2 As superfcies internas (paredes, piso e teto) devem ser lisas sem rachaduras; no devem soltar material e devem ser de fcil limpeza e desinfeco. 18.5.3 Deve-se evitar os ralos nas reas de produo para eliminao de resduos, a menos que sejam necessrios, e quando existirem, estes devem possuir sifes de fcil limpeza e desinfeco, com vlvulas para evitar o contra fluxo. 18.5.4 Nas reas limpas no deve haver ralos. 18.5.5 Se existir canalete para escoamento de lquidos, no piso, o mesmo deve ser aberto, com pouca profundidade, de fcil limpeza, e estar conectado drenagem, de modo a evitar a entrada de contaminantes na rea.
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18.5.6 No devem ser instalados lavatrios em reas limpas classes A, B e C. Os lavatrios instalados em outras reas limpas devem ser de material de fcil limpeza, como ao inoxidvel. 18.5.7 Devem ser tomados cuidados especiais para evitar a contaminao do sistema de eliminao de resduos, com efluentes perigosos. 18.5.8 Deve-se evitar a disseminao pelo ar, dos microrganismos patgenos manipulados na produo. 18.5.9 Deve-se evitar a contaminao do produto por outros microorganismos e substncias, inclusive os provenientes do pessoal envolvido no processo de produo. 18.5.10 A iluminao, calefao, ventilao e, quando necessrio, o sistema de ar condicionado, devem ser projetados para manter a temperatura e a umidade relativa do ar nas condies apropriadas para cada produto; reduzir ao mnimo a contaminao e deve-se tambm levar em considerao o conforto do pessoal que trabalha com vestimenta protetora. 18.5.11 Os edifcios devem estar em boas condies de conservao e devem ser inspecionados com regularidade para identificar a necessidade de efetuar os reparos. 18.5.12 Deve-se tomar cuidados especiais para assegurar que as operaes de reparo ou manuteno dos edifcios no afetem os produtos. 18.5.13 As instalaes devem proporcionar espao suficiente para que as operaes sejam realizadas de forma segura e permitir a continuidade e eficincia do trabalho. 18.5.14.Todos os edifcios e demais reas devem estar em condies satisfatrias de limpeza e higiene em tempo integral. 18.5.15 As reas utilizadas no trabalho com tecidos animais e microrganismos no utilizados no processo de produo, assim como, onde so realizados os ensaios com animais ou microrganismos, devem ser separadas das instalaes utilizadas na produo de produtos biolgicos estreis, com sistemas de ventilao independente e pessoal distinto. 18.5.16 Nas reas utilizadas para a produo de produtos em campanha, o projeto das instalaes e a disposio dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitizao rigorosas aps a produo, e quando necessrio, a descontaminao eficaz atravs de esterilizao e/ou fumigao. Todos os processos utilizados devem ser validados. 18.5.17 O lote semente e o banco de clula, utilizados na fabricao de produtos biolgicos devem ser armazenados separados de outros materiais. O acesso a tais materiais deve ser restrito a pessoal autorizada. 18.5.18 Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manuteno da pureza das culturas, bem como, proteja o operador da contaminao com o referido microrganismo. 18.5.19 Produtos biolgicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxides, extratos de bactrias, inclusive os preparados pelas tcnicas de DNA recombinante, podem, uma vez inativados, ser envasados nas mesmas instalaes utilizadas para outros produtos biolgicos estreis, desde que se tomem medidas adequadas de ds-contaminao aps o envase, incluindo, limpeza e esterilizao. Todos os processos utilizados devem ser validados. 18.5.20 Produtos biolgicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalaes exclusivas para este grupo de produtos, at que se termine o processo de inativao.
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Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, devem ser utilizadas instalaes isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um desses produtos. 18.5.21 Quando em uma instalao ou conjunto de instalaes se realizam preparaes de microrganismos esporulados para produo em campanha, deve ser produzido somente um produto de cada vez. 18.5.22 A fabricao de produtos derivados do sangue ou plasma humanos, deve-se realizar em instalaes e equipamentos destinados exclusivamente para esse propsito. 18.5.23 Todos os recipientes que contm substncias biolgicas, de qualquer etapa de produo, devem estar identificados com etiquetas firmemente aderidas. 18.5.24 A contaminao cruzada deve ser evitada atravs da adoo de qualquer uma das seguintes medidas ou de todas elas: 18.5.24.1 realizar a produo e o envase em reas especficas; 18.5.24.2 evitar a produo de diferentes produtos ao mesmo tempo; a menos que estejam efetivamente em reas fisicamente separadas; 18.5.24.3 transferir os materiais biolgicos com segurana; 18.5.24.4 trocar de vesturio quando entrar em reas produtivas diferentes, 18.5.24.5.limpar e dscontaminar cuidadosamente os equipamentos; 18.5.24.6 tomar precaues contra os riscos de contaminao causados pela recirculao do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado; 18.5.24.7 utilizar "sistemas fechados" na produo; 18.5.24.8 evitar a formao de aerossis (principalmente por centrifugao e misturas); 18.5.24.9 proibir a entrada de amostras patolgicas nas reas utilizadas para a produo de substncias biolgicas; 18.5.24.10 utilizar recipientes esterilizados e, quando necessrio, recipientes despirogenizados. 18.5.25 A preparao de produtos estreis deve ser realizada em rea limpa com presso positiva de ar. Porm, todos os organismos considerados patgenos devem ser manipulados com presso negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propsito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questo. 18.5.26 As reas onde se manipulam microorganismos patgenos devem ter sistema exclusivo de circulao do ar. O ar deve ser eliminado atravs de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficincia devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados aps o descarte. 18.5.27 Quando forem utilizados na produo de produtos microorganismos patgenos, a rea de produo deve possuir sistemas especficos de ds-contaminao dos efluentes, 18.5.28 As tubulaes, vlvulas e filtros de ventilao dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilizao. As vlvulas dos recipientes de fermentao devem ser esterilizveis e apropriadas para o uso. 18.5.29 Pode-se conservar nas reas de produo pequenas quantidades de substncias a serem utilizadas durante o processo de produo, desde que no sejam devolvidas ao almoxarifado. 18.5.30 As matrias-primas em p, utilizadas na preparao de meios de cultura, tampes, etc., devem ser manipuladas fora das reas limpas e de purificao, visando reduzir ao mnimo a contaminao do produto com partculas.
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18.6 Produo 18.6.1 Em todas as operaes de fabricao devem seguir os Procedimentos Operacionais Padro (POP), devidamente atualizados. 18.6.2 As especificaes das matrias-primas devem incluir detalhes, tais como: fabricante, procedncia, processo de produo e anlises de controle de qualidade realizado. A liberao das matrias-primas para uso na produo est condicionada a sua prvia aprovao pelo controle de qualidade da empresa. 18.6.3 O meio de cultura deve ser adicionado ao tanque de fermentao ou a outro recipiente sob condies controladas para evitar contaminao. Deve-se ter cuidado para assegurar que os recipientes estejam corretamente conectados durante a transferncia do meio de cultura. 18.6.4 Se possvel, os meios de cultura devem ser esterilizados in situ. 18.6.5 Se possvel, devem ser utilizados filtros estreis instalados e esterilizados em linha, para a adio de gazes, meios de culturas, cidos, lcalis, agentes antiespumantes, etc., aos recipientes de fermentao. 18.6.6 O processo de esterilizao deve ser validado. 18.6.7 Quando for realizado um processo de inativao durante a produo, devem ser tomadas medidas para evitar o risco de contaminao cruzadas entre os produtos ativos e inativos. 18.6.8 A coluna de cromatografia utilizada na produo de produtos biolgicos, deve ser dedicada purificao de um nico produto, devendo ser esterilizada ou sanitizada aps cada ciclo de processo. Deve-se definir a vida til da resina utilizada e o mtodo de sua esterilizao e/ou sanitizao utilizado. Deve-se estabelecer limites mximos de carga microbiana e de endotoxinas da coluna. 18.6.9 Na produo de Hemoderivados, o plasma humano utilizado como matriaprima, deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmafrese que tenham sido submetidas, individualmente aos controles sorolgicos obrigatrios estabelecidos pelas Normas Nacionais. Cada unidade de plasma testado deve ser no reagente aos controles sorolgicos realizados. 18.7 Rotulagem 18.7.1 Todos os produtos devem ser claramente identificados. Os rtulos utilizados devem manter-se bem aderidos ao corpo dos recipientes, quaisquer que sejam as condies de armazenamento. Se o recipiente de envase definitivo no permitir a colocao de um rtulo, este deve ser acondicionado em uma embalagem rotulada. 18.8 Registros de lote 18.8.1 Os registros dos lotes, devem fornecer os dados completos do histrico de fabricao de cada lote e mostrar que estes foram produzidos, envasados e controlados de acordo com os procedimentos aprovados. 18.8.2 Deve existir uma ordem de produo para cada tamanho de lote, que seja cpia fiel da frmula padro/mestre. 18.8.3 Todos os dados necessrios para o acompanhamento das diferentes etapas do processo de produo e dos testes de controle de qualidade de cada lote devem ser registrados.
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18.8.4 O registro de cada lote de produto fabricado devem ser mantidos pelo fabricante por, no mnimo, dois anos aps o vencimento do prazo de validade do lote. 18.9 Garantia da qualidade 18.9.1 A Garantia da Qualidade e/ou o Controle de Qualidade tm as seguintes responsabilidades, entre outras: 18.9.1.1 Aprovar os Procedimentos Operacionais Padro (POPs) para cada processo de produo e de controle de qualidade; 18.9.1.2 assegurar que as amostras utilizadas nos testes estejam identificadas e acondicionadas de modo a manterem sua integridade; 18.9.1.3 assegurar que sejam realizados monitoramentos constantes das condies ambientais; 18.9.1.4 assegurar o perfeito funcionamento dos equipamentos e instrumentos utilizados nas etapas de produo e controle de qualidade; 18.9.1.5 avaliar e aprovar matrias-primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e acabado; 18.9.1.6 assegurar as condies adequadas de armazenamento de matrias primas, produtos intermedirios e terminados; 18.9.1.7 determinar a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessrio, das matrias-primas, produtos intermedirios e a granel; 18.9.1.8 estabelecer prazo de validade para cada produto em funo das condies especficas de estabilidade; 18.9.1.9 estabelecer as especificaes dos materiais, os procedimentos de produo e controle de qualidade e a data de suas revises. 18.10 Controle de qualidade 18.10.1 O Controle de Qualidade deve ser independente da produo. 18.10.2 O Controle de Qualidade deve ter rea e equipamentos necessrios e suficientes para operar como uma unidade completa, com reas apropriadas para arquivar documentos, manter amostras de referncia e realizar os testes de controle de qualidade. 18.10.3 Os ensaios de controle de qualidade, que no podem ser realizados no produto terminado, devem ser realizados em uma etapa definida da produo. 18.10.4 Determinadas etapas de produo devem ser monitoradas e registradas continuamente, pelo controle de qualidade, durante o processo de produo. 18.10.5 Deve-se ter especial cuidado nos procedimentos de controle de qualidade quando se utilizam linhagens de clulas contnuas para a obteno de produto biolgico. 18.11 Instalaes para os animais 18.11.1.Os animais empregados na produo e no controle de qualidade devem ser alojados em instalaes independentes das demais reas da empresa, com sistemas independentes de ventilao. 18.11.2.O projeto das instalaes e os materiais de construo utilizados devem permitir a manuteno das reas em condies higinicas e possuir proteo contra entrada de insetos e de outros animais. 18.11.3.O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da rea.
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18.11.4.As instalaes para o cuidado dos animais devem incluir rea de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e rea para armazenar os alimentos. 18.11.5.A rea de inoculao dos animais deve ser distinta daquela destinada realizao de necropsia. 18.11.6.Deve existir instalao para a desinfeco das gaiolas, se possvel, esterilizao com vapor. 18.11.7. necessrio controlar e registrar o estado de sade dos animais utilizados. 18.11.8.So necessrias precaues especiais quando se utilizam macacos na produo ou no controle de qualidade. 18.11.9.Os dejetos e cadveres de animais devem ser eliminados com segurana, ds-contaminados por esterilizao e, se possvel, incinerados. 19. Validao dos Processos de Fabricao 19.1. Alcance 19.1.1 O objetivo deste captulo estabelecer os princpios e conceitos dos procedimentos de validao de forma complementar as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos, reforando os pontos especficos sobre validao dos processos de fabricao de medicamentos. 19.1.2 Validao um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao, ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. 19.1.3 A validao dos processos um requerimento adicional as "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos, portanto, de aplicao geral para todos os medicamentos. 19.1.4 Qualquer procedimento diferente dos princpios gerais descritos neste captulo no reconhecido, a menos que, seja demonstrada sua validade. 19.1.5 O cumprimento das "Boas Prticas para a Fabricao de Medicamentos requer a validao dos processos de produo, como tambm, a validao de qualquer alterao ou mudana introduzida nos processos produtivos, que possam afetar a qualidade do produto. 19.1.6 Deve-se realizar a validao de todos os processos de fabricao e atividades de suporte, incluindo as operaes de limpeza. 19.1.7 A validao dos procedimentos analticos tem por objetivo demonstrar que os mtodos de ensaios utilizados apresentam resultados que permitem avaliar objetivamente a qualidade dos medicamentos, conforme os parmetros especificados. Cada novo procedimento analtico deve ser validado. 19.1.7 Os equipamentos, instrumentos e vidrarias utilizados nos ensaios analticos devem estar qualificados e ou certificados. Os instrumentos de medio usados para esta qualificao, devem estar calibrados. 19.2. Glossrio As definies apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento. Os mesmos podem apresentar significados diferentes, em outros contextos. Calibrao
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Conjunto de operaes que estabelecem, sob condies especificadas, a relao entre os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material de medida, comparados queles obtidos com um padro de referncia, correspondente. Critrio de aceitao Critrio que estabelece os limites de aceitao das especificaes de matriasprimas, produto ou processos/sistemas, necessrios para se tomar a deciso de aceitar ou no, em relao a determinado plano de amostragem, quando aplicvel. Especificaes Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricao. As especificaes servem como base da avaliao da qualidade. Plano Mestre de Validao (PMV) Planejamento de todas as atividades de validao com os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades definidos. Processo de Produo Produo de medicamentos a partir de matrias-primas definidas, em processo nico ou em seqncia de processos, envolvendo as instalaes, pessoal, documentao e ambiente. Protocolo de Validao Documento da empresa especfico para cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na validao, incluindo os critrios de aceitao para a aprovao de um processo de produo ou de parte do mesmo. Qualificao de equipamentos (QE) Conjunto de operaes que estabelece sob condies especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medio devem estar calibrados. Qualificao de instalao (QI) Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que a instalao dos equipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e reas de produo; na fabricao de medicamentos, foram selecionados adequadamente e encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especificaes estabelecidas. Qualificao operacional (QO) Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, que o sistema ou subsistema apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execuo dos testes, devem ser identificados e calibrados antes de serem usados. Relatrio de validao Documento no qual encontram-se reunidos os registros, resultados e avaliao de um processo ou sistema de validao concludo. Revalidao Repetio do processo de validao aprovado, que fornece a garantia de que as mudanas introduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudanas dos procedimentos, ou repetio peridica realizada a intervalos programados, no afetam adversamente as caractersticas do processo nem a qualidade do produto. Testes de escolha / pior caso
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Uma condio ou conjunto de condies abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunstncias, dentro das especificaes dos Procedimentos Operacionais Padro, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condies ideais. Validao Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema, realmente conduz aos resultados esperados. 19.3. Consideraes gerais 19.3.1 A validao parte integrante da Garantia da Qualidade.A validao, envolve o estudo sistemtico das instalaes, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funes de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operao validada assegura a produo de lotes uniformes que atendem s especificaes requeridas. 19.3.2 Ao contrrio de muitos outros requisitos das BPF, a validao por si s, no melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou no, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. 19.3.3 Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser concludas com uma fase de validao, isto inclui, especialmente, a fabricao de produtos sob pesquisa clnica e quando for iniciada a produo em escala industrial de produtos desenvolvidos em plantas piloto. 19.3.4 As validaes realizadas durante a fase de desenvolvimento dos produtos, no garantem que todos os processos produtivos tenham sido adequadamente validados. Em conseqncia, a validao deve ser discutida dentro de um contexto mais amplo, como uma atividade iniciada durante o desenvolvimento e que, continua at o estgio da produo industrial. 19.3.5 Os processos de validao requerem a colaborao mtua de todos os setores envolvidos tais como: desenvolvimento, produo, engenharia, manuteno, garantia da qualidade e controle de qualidade. 19.3.5 A validao permite: 19.3.5.1 Aperfeioar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle. 19.3.5.2 Diminuir os riscos de desvio de qualidade. 19.3.5.3 Diminuir os riscos da no conformidade aos requisitos estabelecidos. 19.3.5.4 Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado. 19.4 Tipos de validao de processo 19.4.1 Validao prospectiva A validao prospectiva um ato documentado, baseado na execuo de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda no operacionalizado, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. 19.4.1.1 A validao prospectiva realizada durante o estgio de desenvolvimento do produto, atravs da anlise dos riscos do processo de fabricao, o qual detalhado em passos individuais;
estes, por sua vez, so definidos com base na experincia passada para determinar se os mesmos podem ocasionar situaes crticas. 19.4.1.2 Devem ser identificados os pontos crticos, avaliados quanto a sua probabilidade e extenso, e suas causas pesquisadas. Os planos de pesquisa, so definidos, estabelecendo as prioridades e sua avaliao final. 19.4.1.3 Se, ao final do processo de validao, os resultados so aceitveis, o processo satisfatrio. Se os resultados forem insatisfatrios deve-se buscar modificao no processo at que o mesmo apresente resultados aceitveis. Esta forma de validao essencial para limitar o risco de erros que ocorrem em escala de produo industrial. 19.4.2 Validao concorrente ou simultnea A validao concorrente realizada durante a produo de rotina. Este mtodo somente eficaz caso no estgio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produo industrial devem ser monitorados da forma mais abrangente possvel. A natureza e as especificaes dos testes subseqentes em processo e finais esto baseados na avaliao dos resultados do referido monitoramento. 19.4.2.1 A validao concorrente, junto com uma anlise de tendncia incluindo os estudos de estabilidade, deve ser realizada com a extenso adequada ao longo da vida do produto. 19.4.3 Validao retrospectiva Validao retrospectiva um ato documentado, baseado na reviso e anlise de registros histricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, j em uso, satisfaz as especificaes funcionais e expectativas de desempenho. 19.4.3.1 A validao retrospectiva envolve a verificao da experincia passada de produo, assumindo-se que a composio, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados; a referida experincia e os resultados dos testes de controle em processo e final so avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produo so analisados para determinar os limites dos parmetros do processo. Pode ser realizada uma anlise de tendncia para determinar a extenso na qual os parmetros do processo encontram-se dentro da faixa permissvel. 19.4.3.2 Obviamente, a qualificao retrospectiva no uma medio da garantia da qualidade em si prpria, e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Somente pode ser considerada em circunstncias especiais, p. ex., quando os requisitos de validao so estabelecidos pela primeira vez dentro da empresa. Neste caso a validao retrospectiva pode ser til para estabelecer as prioridades do programa de validao. Caso os resultados da validao retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo no tem necessidade de ateno imediata e pode ser validado de acordo com a programao normal. 19.4.4 Revalidao A revalidao necessria para assegurar que as mudanas intencionais ou no, no processo de produo, equipamentos e no ambiente, no afetam adversamente as caractersticas do processo e qualidade do produto. A revalidao pode ser dividida em duas amplas categorias: 19.4.4.1. Revalidao aps qualquer mudana que pode alterar a qualidade do produto.
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19.4.4.1.1 A revalidao deve ser realizada por ocasio da introduo de quaisquer mudanas que afetem a fabricao e/ou o procedimento padro, com influncia sobre as caractersticas de desempenho estabelecidas para o produto. 19.4.4.1.2 Cada mudana de matria-prima, material de embalagem, processo de fabricao, equipamento, controles em processo, reas de fabricao e utilidades (gua, vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de validao da empresa, que decide se a mesma suficientemente significativa para justificar a revalidao e, sua abrangncia. 19.4.4.1.3 A revalidao aps as mudanas pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizados durante a validao original, incluindo os testes em processo e queles referentes aos equipamentos. Algumas mudanas tpicas que requerem revalidao: Da matria-prima: mudanas das propriedades fsicas como: densidade, viscosidade, granulometria e tipo de cristal, que podem afetar adversamente o processo ou o produto. Do material de embalagem: qualquer mudana do procedimento de embalagem que possa afetar a estabilidade do produto, por exemplo, substituio do material de envase de plstico por vidro. Do processo: qualquer mudana que pode afetar os passos subseqentes do processo e a qualidade do produto, por exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem e processo de resfriamento. Do equipamento, incluindo instrumentos de medio: qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto; Na rea de produo e utilidades: qualquer substituio, reparo e manuteno que possam afetar tanto o processo como o produto, por exemplo: o reparo e manuteno do sistema de ventilao podem mudar as condies ambientais e em conseqncia, pode ser necessria sua revalidao, principalmente na fabricao de produtos estreis. Quando so detectados desvios durante uma auto-inspeo ou auditoria, ou durante a anlise contnua da tendncia dos dados de processo. 19.4.4.2 Revalidao peridica: As mudanas do processo podem ocorrer gradualmente, mesmo quando operadores experientes trabalham corretamente, de acordo com mtodos estabelecidos. De forma semelhante, o desgaste do equipamento tambm pode causar mudanas graduais. A revalidao em intervalos programados recomendvel, inclusive em caso onde no tenham sido efetuadas mudanas, considerando os desgaste dos equipamentos e possveis erros humanos. 19.4.4.2.1 A deciso de implementar a revalidao peridica deve estar baseada principalmente na reviso de dados histricos, gerados durante os testes em processo e do produto terminado, aps a ltima validao, tendo por objetivo verificar se o processo se encontra sob controle. Durante a reviso dos referidos dados histricos, deve ser avaliada qualquer tendncia dos dados coletados. 19.4.4.2.2 Em alguns processos produtivos, os seguintes pontos devem ser verificados por ocasio da revalidao: 19.4.4.2.2.1 Se ocorreram qualquer mudana da frmula, procedimentos, tamanho do lote, etc. Em caso positivo, se foi avaliado seu impacto sobre o produto. 19.4.4.2.2.2 Se as calibraes foram realizadas de acordo com a programao estabelecida. 19.4.4.2.2.3 Se a manuteno preventiva foi realizada de acordo com a programao estabelecida.
19.4.4.2.2.4 Se os Procedimentos Operacionais Padro (POPs) foram adequadamente atualizados. 19.4.4.2.2.5 Se os POPs foram implementados. 19.4.4.2.2.6 Se foram realizados os programas de limpeza e higiene. 19.4.4.2.2.7 Se foi realizada qualquer mudana dos mtodos analticos de controle. 19.5 Pr-requisitos para a validao de um processo produtivo 19.5.1 Antes de iniciar a validao do processo, os equipamentos utilizados na produo e os instrumentos de controle, como tambm a formulao deve ser qualificada. A formulao do medicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no estgio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pr-formulao, estudos sobre a compatibilidade dos princpios ativos e excipientes, assim como do produto terminado e material de embalagem, estudos de estabilidade, etc. 19.5.2 Outros aspectos da produo devem ser validados, incluindo as utilidades (gua, ar, nitrognio, energia eltrica, etc.) alm das operaes de suporte, como limpeza e sanitizao de equipamentos e instalaes. O treinamento adequado e motivao do pessoal so pr-requisitos para uma validao bem sucedida. 19.6 Abordagens 19.6 Existem duas abordagens bsicas para a validao do processo: 19.6.1. A abordagem experimental, que aplicvel s validaes prospectiva e concorrente: 19.6.1.1. Teste abrangente do produto. 19.6.1.1 Uma das formas mais prticas de validao de processo, principalmente para produtos no estreis, o teste final do produto com extenso maior do que a requerida pelo controle de qualidade de rotina. Pode envolver amostragem abrangente, muito alm da usada para controle de qualidade de rotina e de testes de acordo com as especificaes normais de controle de qualidade, e freqentemente apenas para alguns parmetros. Desta forma, por exemplo, podem ser pesadas algumas centenas de comprimidos por lote para determinar a uniformidade da dose. A seguir, os resultados so tratados estatisticamente para verificar a normalidade da distribuio e para determinar o desvio padro do peso mdio. Os limites de confiana para os resultados individuais e para a homogeneidade do lote tambm so estimados. fornecida ampla segurana de que as amostras coletadas de forma aleatria atendem os requisitos da regulamentao caso os limites de confiabilidade se encontrem dentro das especificaes dos compndios. 19.6.1.1.2 De forma semelhante, amostragem e testes abrangentes podem ser realizados em relao a quaisquer requisitos de qualidade. Adicionalmente, os estgios intermedirios podem ser validados da mesma forma, amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar os estgios de mistura ou granulao na produo de comprimidos de baixa dose, usando-se o teste de uniformidade do contedo. A partcula no visvel, em preparaes parenteral, pode ser detectada atravs de dispositivos eletrnicos. 19.6.1.2. Simulao das condies do processo. 19.6.1.2.1 As caractersticas de simulao do processo so usadas principalmente para validar o enchimento assptico dos produtos parenterais que no podem ser esterilizados em sua forma final.
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Isto envolve o enchimento de ampolas ou frascos-ampola com meio de cultura sob condies normais, seguido de incubao e controle do crescimento microbiano, o nmero de ampolas ou frascos-ampola contaminados deve ser inferior a 0,1% 19.6.1.3. Condies de escolha / pior caso. 19.6.1.3.1 A escolha do procedimento a validar deve priorizar as atividades relacionadas capacidade do processo, por ex., a capacidade do processo pode operar sem dificuldades quando os parmetros se aproximam de limites aceitveis. O uso de faixas de aceitao para a qualidade das matrias-primas em lotes experimentais pode tornar possvel estimar a extenso na qual o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende s especificaes. 19.6.1.4. Controle dos parmetros do processo. 19.6.1.4.1 Os parmetros fsicos do processo so monitorados em corridas normais de produo para se obter informao adicional sobre o processo e sua confiabilidade. Dispositivos adicionais sensveis temperatura, instalados em uma autoclave ou em uma estufa de esterilizao/dspirogenizao, permitem realizar um estudo detalhado sobre a distribuio do calor para diversas cargas. Deve-se efetuar medies de penetrao de calor para os produtos injetveis de maior viscosidade ou com volumes superiores a 5 ml. O equipamento para compresso e produo de comprimidos equipados com clulas sensveis presso til para a coleta de dados estatsticos sobre a uniformidade da compresso, e, portanto, sobre a uniformidade do peso. 19.6.2 Abordagem baseada na anlise dos dados histricos. 19.6.2.1 Na abordagem baseada na anlise dos dados histricos no so realizadas experincias de validao retrospectiva mas, ao contrrio, todos os dados histricos disponveis referentes a um nmero de lotes so combinados e analisados em conjunto. Caso a produo esteja sendo desenvolvida sem dificuldades durante o perodo precedente validao, os dados dos testes em processo e dos testes finais do produto devem ser compilados e avaliados estatisticamente. Os resultados, incluindo os estudos de capacidade do processo, anlise de tendncia, etc., indicam se o processo se encontra sob controle ou no. 19.6.2.2 Podem ser usados os resultados e os registros de controle de qualidade e de processo, para a validao retrospectiva. Uma reviso cuidadosa dos grficos permite estimar a confiabilidade do processo. Um processo pode ser considerado confivel se os dados registrados encontram-se dentro dos limites de controle e a variabilidade dos resultados individuais se encontra estvel. 19.6.2.3 Adicionalmente, a informao sobre problemas relacionados ao produto tambm analisada. A confiabilidade do processo demonstrada se, durante um tempo considervel, no h rejeies, reclamaes, devolues, reaes adversas imprevistas, etc. O processo pode ser certificado como validado retrospectivamente se os resultados das anlises estatsticas so satisfatrios, sendo documentada a ausncia de desvio de qualidade. Porm, deve ser enfatizado que esta abordagem no aplicvel a fabricao de produtos estreis. 19.6.3 Exemplo de prioridades para um programa de validao de processo produtivo.
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Tabela 1 Tipo de processo Processo Novo Requisitos de validao Todo novo processo deve ser validado antes de ser aprovado para produo de rotina. Processo rotineiro para Todos os processos que afetam a esterilidade e o ambiente de a produo de produto fabricao devem ser validados; especialmente o processo de Estril esterilizao. Produo rotineira para Comprimidos de baixa dose e cpsulas contendo substncias a produo de produto altamente ativas: validao da mistura e granulao em relao No Estril uniformidade do contedo. Outros comprimidos e cpsulas: validao da operao de compresso dos comprimidos e enchimento das cpsulas em relao uniformidade do peso. 19.6.4 Pode ser notado que, uma vez preparados os grficos de controle dos lotes anteriores, os mesmos se tornam uma ferramenta potente para o gerenciamento prospectivo da qualidade. Os dados para os novos lotes so registrados sobre os mesmos grficos e, para cada resultado que se encontra fora dos limites de controle, procurada a razo deste desvio e uma vez encontrada deve ser eliminada. Aplicando-se esta abordagem, de forma consistente durante determinado perodo de tempo, o processo pode ser considerado satisfatrio. 19.7 Organizao 19.7.1 No Organograma da empresa devem estar estabelecidas as responsabilidades para as atividades de validao. Para esta finalidade, a Diretoria da empresa, deve definir uma pessoa responsvel pelas atividades de validao (chefe da validao), que institui um grupo de validao (equipe, comit). Este grupo deve ter representantes de todos os principais setores: Desenvolvimento, Produo, Engenharia, Manuteno, Garantia e Controle de qualidade. A composio do grupo deve ser renovada periodicamente, para proporcionar a oportunidade a outras pessoas de contriburem com novas idias e para que as mesmas ganhem experincia. O grupo prepara um programa de validao definindo suas prioridades, a programao, os recursos necessrios, etc. O programa deve ser revisado e aprovado pelos setores envolvidos. A reviso final e aprovao so de responsabilidade do chefe de validao. 19.8 Escopo de um programa de validao de processo As prioridades sugeridas para um programa de validao esto relacionadas na Tabela 1. Para novos processos, recomenda-se que os 03 (trs) primeiros lotes de produo industrial no sejam liberados da quarentena aps sua aprovao pelo controle de qualidade, at que a validao tenha sido concluda, os resultados apresentados e revisados e o processo aprovado. 19.9 Plano Mestre de Validao O Plano Mestre de Validao de um processo especfico, deve conter, no mnimo, os seguintes tpicos: 1. Objetivo (e os requisitos prvios).
2. Apresentao da totalidade do processo e dos sub-processos, fluxograma, pontos crticos / riscos. 3. Estrutura organizacional das atividades de validao 4. Motivo para incluso ou excluso de determinada validao 5. Sistema de rastreabilidade para referncias e revises 6. Treinamentos necessrios para o programa de validao 7. Tipo de validao definido para cada sistema ou processo 8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas 9. Referncia cruzada a outros documentos O Plano Mestre de Validao deve incluir a validao dos procedimentos de limpeza e dos mtodos analticos.
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ANEXO II Classificao e Critrios de Avaliao para os Itens do Roteiro de Inspeo para as Empresas Fabricantes de Medicamentos O critrio estabelecido para a classificao est baseado no risco potencial inerente a cada item em relao qualidade e segurana do produto e a segurana do trabalhador em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. IMPRESCINDVEL I Considera-se item IMPRESCINDVEL aquele que atende s recomendaes de Boas Prticas de Fabricao, que pode influir em grau crtico na qualidade ou segurana dos produtos e na segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Define-se por SIM ou NO NECESSRIO N Considera-se item NECESSRIO aquele que atende s recomendaes das Boas Prticas de Fabricao, que pode influir em grau menos crtico na qualidade ou segurana dos produtos e na segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Define-se por SIM ou NO O item NECESSRIO, no cumprido em uma inspeo, conseqentemente, ser classificado como IMPRESCINDVEL nas inspees seguintes. RECOMENDVEL R Considera-se RECOMENDVEL aquele que atende s recomendaes de Boas Prticas de Fabricao que pode influir em grau no crtico na qualidade ou segurana dos produtos e na segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Define-se por SIM ou NO. O item RECOMENDVEL, no cumprido em uma inspeo, conseqentemente, ser classificado como NECESSRIO nas inspees seguintes. No obstante, nunca ser tratado como IMPRESCINDVEL. INFORMATIVO INF Considera-se como item INFORMATIVO aquele que apresenta uma informao descritiva, que no afeta a qualidade e a segurana dos produtos e a segurana dos trabalhadores em sua interao com os produtos e processos durante a fabricao. Poder ser respondido opcionalmente por SIM ou NO, ou sob forma descritiva.
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ANEXO III
ROTEIRO DE INSPEO PARA EMPRESAS FABRICANTES DE MEDICAMENTOS

1 ADMINISTRAO E INFORMAES GERAIS A empresa dever apresentar os documentos comprobatrios que sejam solicitados. N 1.1 1.1.1 1.1.2 Qualif. Itens SIM NO N/A INF Qual a razo social da empresa? INF CNPJ: Endereo Rua/Avenida:______________________________________________ N0______________________________________________________Complemento: Bairro:____________________________Municpio: INF UF:______________________________CEP: Telefone:_________________________________________________________ Fax:_____________________________________________________________ 1.2 1.2.1 1.3 1.3.1 1.4 1.4.1 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.9.1 1.9.2 E:mail:___________________________________________________________ Perodo da inspeo:____/ / a / / Motivo da inspeo: Data da ltima inspeo: / / Motivo da ltima inspeo: Possui Certificado de Boas Prticas de Fabricao? Data de Emisso do certificado / / Nome do responsvel tcnico O farmacutico responsvel est presente? Existe prova de sua inscrio no rgo competente? A empresa apresentou organograma? A empresa possui Autorizao de Funcionamento concedida pelo rgo competente do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria? INF Nmero: INF Atividades autorizadas: Armazenar Embalar Distribuir Exportar Importar Fabricar Produzir Transportar Reembalar Extrair Expedir Fracionar Sintetizar Transformar Purificar I A empresa possui Autorizao de Funcionamento Especial concedida pelo rgo competente do Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria? INF Nmero: INF Atividades autorizadas: Armazenar Embalar Distribuir Exportar Importar Fabricar Produzir Transportar Reembalar Extrair Expedir Fracionar Sintetizar Transformar Purificar I A escriturao e os balanos das substncias sujeitas a regime de controle especial so feitos obedecendo a Legislao Sanitria vigente? I As perdas decorrentes dos processos de fabricao de produtos sujeitos ao regime de controle especial esto devidamente escrituradas? I A empresa possui Licena de Funcionamento/Alvar Sanitrio do rgo local? INF Nmero: A empresa possui autorizao dos rgos competentes para: N Proteo ambiental? N Segurana das instalaes (corpo de bombeiros)? N A empresa responsvel pelo transporte de matrias primas e/ou produtos acabados possui autorizao de funcionamento para essa atividade junto ao rgo Sanitrio competente? N Foram apresentadas as plantas dos edifcios? INF INF INF INF INF INF INF I I N I 71
1.10 1.10.1 1.10.2
1.11 1.12 1.13 1.13.1 1.14 1.14.1 1.14.2 1.14.3 1.15
N 1.15.1 1.15.2 1.15.3 1.16 1.17 1.18 1.18.1 1.19 1.20 1.21 1.22 1.22.1 1.22.2 1.22.3 1.22.4
Qualif. INF INF INF INF N N I INF R R INF INF INF N INF
1.22.4.1 INF 1.23 INF 1.23.1 1.23.2 1.23.3 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.29.1 1.30 1.30.1 1.31 1.31.1 1.32 1.32.1 1.32.2 INF N N INF INF INF INF R INF N INF R INF INF N INF N
Itens SIM Qual a superfcie do terreno? m2 Qual a rea total construda? m2 De quantos edifcios est composta a planta? Existe restaurante / refeitrio na empresa? Existe um Programa de Sade Ocupacional atualizado e devidamente assinado pelo mdico responsvel? Foi apresentada a relao de produtos de propriedade da empresa, que esto em comercializao e a dos que no esto? Todos esses produtos esto devidamente registrados no rgo Sanitrio Nacional competente? Qual a capacidade instalada de produo da empresa por linha/forma farmacutica? (Anexar documentao) Foi apresentada planta baixa atualizada e aprovada pelo rgo Sanitrio compete? Os fluxos de pessoal e materiais esto indicados na planta baixa atualizada e aprovada pelo rgo Sanitrio competente? A empresa contrata servios de terceiros para a produo de seus produtos? Quais so os produtos e etapas terceirizadas? Quais so as empresas contratadas? Os contratos de terceirizao foram protocolados para avaliao do rgo Sanitrio competente? A empresa contrata servios de terceiros para a produo de produtos sujeitos a regime especial de controle? Quais so as empresas contratadas? A empresa contrata servios de terceiros para a anlise de matrias-primas e/ou produtos? Quais so as empresas contratadas? Quais so os ensaios efetuados? Os contratos de terceirizao de anlise de matriasprimas e/ou produtos foram protocolados para avaliao do rgo Sanitrio competente? A empresa importa matria-prima? A empresa importa produto intermedirio? A empresa importa produto a granel? A empresa importa produto terminado? A empresa apresentou a relao dos produtos (intermedirio, a granel, terminados) importados? A(s) linha(s) onde so fabricados os produtos importados j foi(foram) certificadas pelo rgo Sanitrio competente do Brasil? Em caso negativo, a empresa j solicitou a inspeo para o rgo Sanitrio competente do Brasil? A empresa exporta produto terminado? A empresa apresentou a relao dos produtos terminados exportados? A empresa exerce atividades relativas a industrializao de produtos de natureza ou finalidades diferentes sujeitos Autorizao de rgo Sanitrio competente? Especificar Produtos. A empresa produziu 03 (trs) lotes piloto de produtos registrados de acordo com a legislao vigente? Qual foi o destino desses lotes? Existem registros?
NO
N/A
72
2. INSTALAES 2.1 Condies gerais N 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.5.1 2.1.5.2 2.1.6 2.1.6.1 Qualif. Itens SIM INF Existem fontes de poluio ou contaminao ambiental prxima a empresa? R As vias de acesso esto pavimentadas? N Os arredores dos edifcios esto limpos? R Quanto ao aspecto externo, o (s) edifcio (s) apresenta (m) boa conservao (isento de rachaduras, infiltraes, etc.) N feito tratamento dos efluentes? INF Qual(is) o(s) tratamento(s) utilizado(s)? N Existem registros? N As instalaes so construdas de forma a permitir a proteo contra a entrada de insetos e outros animais? N Existe um programa de preveno e combate aos mesmos? NO N/A
2.2. Instalaes auxiliares N 2.2.1 2.2.1.1 2.2.1.1.1 2.2.1.2 2.2.1.2.1 2.2.1.2.2 2.2.2 2.2.2.1 2.2.2.2 2.2.2.2.1 2.2.2.2.2 2.2.2.3 2.2.2.4 2.2.2.5 2.2.2.6 2.2.2.7 2.2.2.8 2.2.2.9 2.2.3 2.2.3.1 2.2.3.2 2.2.3.2.1 2.2.3.3 Qualif INF R N R N Itens Vestirios e Sanitrios Existem vestirios em quantidade suficiente? Esto em condies higinicas apropriadas? Existem sanitrios em quantidade suficiente? Esto em condies higinicas satisfatrias e providas de gua fria e/ou quente, sabonete e toalhas descartveis ou secadores? N O acesso aos sanitrios independente nas reas de produo e almoxarifado? Manuteno/Utilidades INF As reas de manuteno esto separadas fisicamente das reas de produo? INF Existe rea especfica para equipamento gerador de vapor? INF produzido vapor industrial? INF produzido vapor puro? INF Existe rea para equipamento compressor de ar comprimido? INF Existe rea especfica para os equipamentos de produo de gua purificada? INF Existe rea especfica para os equipamentos de produo de gua para injetvel? INF Existe rea especfica para os equipamentos de ar condicionado? INF Existe central de captao de ps oriundos do sistema de exausto? N Existe gerador de energia eltrica para casos de emergncia, se necessrio? N As tubulaes de gua, vapor, gs, ar comprimido e eletricidade esto devidamente identificados? Biotrios de criao N As instalaes do biotrio de criao so independentes das demais instalaes? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? N Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? N As condies higinicas so apropriadas? SIM NO N/A
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N 2.2.3.4 2.2.3.4.1 2.2.3.5 2.2.3.6 2.2.3.7 2.2.3.8 2.2.3.9 2.2.3.10 2.2.3.11 2.2.3.12 2.2.3.13 2.2.3.14 2.2.3.14. 1 2.2.3.15
Qualif Itens N Existem sanitrios e vestirios separados para o pessoal que trabalha com os animais? N INF INF INF N N N N N N N N N As condies higinicas so apropriadas? Quais so as espcies de animais criados? conhecida a origem dos animais? A rea de criao suficiente para acomodar as vrias espcies de animais utilizados? O sistema de ventilao e/ou ar condicionado do biotrio de criao independente das demais instalaes da empresa? A iluminao suficiente? Existe rea de quarentena para os animais? Existe sala para animais inoculados? Existe sala para desinfeco e secagem das caixas, gaiolas, comedouros e demais materiais necessrios? Existe local apropriado para armazenamento de material, alimentos e leitos dos animais? Est estabelecido em POP o tratamento de dejetos e cadveres de animais? Existe local apropriado para o armazenamento de dejetos e cadveres de animais? Existe profissional habilitado responsvel pelo Biotrio?
SIM
NO
N/A
74
3. ALMOXARIFADOS / MATERIAIS E PRODUTOS 3.1.Condies gerais N 3.1.1 3.1.1.1 3.1.1.2 3.1.1.3 3.1.2 3.1.2.1 3.1.2.2 3.1.2.3 3.1.4 3.1.5 3.1.5.1 3.1.5.2 3.1.6 3.1.6.1 3.1.6.2 3.1.6.3 3.1.7 3.1.7.1 3.1.7.1.1 3.1.7.1.2 3.1.7.1.3 3.1.7.1.4 Qualif. Itens SIM NO N Os pisos, paredes e tetos so apropriados s atividades desenvolvidas na rea? N Esto em bom estado de conservao? N So de fcil limpeza? N Esto limpos? N Existe proteo contra a entrada de roedores, insetos, aves e outros animais? N Existe um sistema de combate aos mesmos? INF Quem o responsvel pela execuo? INF Foi constatado indcio da presena de roedores, insetos, aves ou outros animais? R A iluminao apropriada? INF H necessidade de controlar a umidade e a temperatura nos almoxarifados? N Se existir essa necessidade, h aparelhos que controlem a umidade e temperatura? N Existem registros? N A temperatura e umidade esto condizentes com os parmetros estabelecidos para os materiais e produtos armazenados? N No caso de desvios em relao aos parmetros estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? INF H necessidade de cmara fria? I Existe cmara fria? N A temperatura controlada? N Existem registros de temperatura? R Existe sistema de alarme que alerta a ocorrncia de desvios em relao temperatura programada da cmara fria? INF Qual a temperatura registrada no momento da inspeo?_______ 0C N/A
3.2. Condies especficas N 3.2.1 3.2.1.1 3.2.2 3.2.2.1 3.2.3 3.2.3.1 3.2.3.1.1 3.2.3.1.2 3.2.3.2 3.2.3.2.1 3.2.4 Qualif. N N N N N INF N N INF N N Itens SIM Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? Os funcionrios esto uniformizados? Os uniformes esto limpos e em boas condies? As balanas so verificadas regularmente e calibradas periodicamente? Com que freqncia s balanas so verificadas? Existem registros? A verificao feita com pesos padro devidamente calibrados? Com que freqncia s balanas so calibradas? Existem registros? A disposio do armazenamento correta e racional, com intuito de preservar a integridade e a identidade dos materiais e produtos? NO N/A
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N 3.2.5 3.2.5.1 3.2.5.2 3.2.5.3 3.2.6 3.2.6.1 3.2.6.2 3.2.6.3 3.2.6.4 3.2.6.5 3.2.7 3.2.7.1 3.2.7.2 3.2.7.3 3.2.8
3.2.9 3.2.10 3.2.11 3.2.11.1 3.2.11.2 3.2.12 3.2.12.1 3.2.12.2 3.2.13 3.2.13.1 3.2.14
Qualif. Itens SIM Existe uma rea/sistema que delimite ou restrinja o uso dos materiais/produtos respeitandose o status previamente definido para: N Quarentena? N Aprovado? N Reprovado? Existem reas/ sistemas para a guarda dos materiais: N Matrias-primas? N Material de embalagem? N Produtos intermedirios? N Produtos a granel? N Produtos terminados? Existe local exclusivo com dispositivo que oferea segurana para guarda de substncias e produtos sujeitos ao regime de controle especial: I Matria primas? I Produto a granel? I Produto terminado? N O sistema de registro e controle de armazenamento dos produtos intermedirios e a granel inclui o tempo mximo de estocagem permitido antes de sua embalagem? N O sistema de registro e controle da expedio observa a correspondente relao seqencial de lotes e prazo de validade? N Todos os materiais e produtos armazenados esto dentro do prazo de validade? N Existe rea separada, segura e identificada para armazenamento dos materiais e/ou produtos vencidos enquanto aguardam seu destino final? N Estes materiais e/ou produtos so posteriormente destrudos? N Existem registros? N Existe um sistema para o controle do estoque? INF Qual? N Caso sejam utilizados sistemas informatizados para gerenciamento de materiais e produtos, a empresa comprova a segurana do sistema? INF So realizados inventrios peridicos? N Existem registros? R Os materiais e produtos armazenados encontramse isolados do piso e afastados das paredes, para facilitar a limpeza e conservao?
NO
N/A
3.3. Recepo e armazenamento de matrias-primas N 3.3.1 3.3.2 3.3.2.1 3.3.3 3.3.3.1 Qualif. Itens SIM N A rea ocupada condizente com o volume das operaes? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? N Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? N As matrias-primas esto identificadas corretamente pelo seu fabricante/fornecedor? N O rtulo ou etiqueta de identificao est devidamente aderida ao corpo do recipiente que a contm? NO N/A
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N 3.3.4 3.3.4.1 3.3.5
3.3.5.1 3.3.6 3.3.6.1
3.3.7 3.3.8 3.3.9 3.3.10 3.3.10.1 3 . 3 . 11 3.3.11.1 3.3.11.2 3.3.12 3.3.12.1 3.3.12.2 3.3.12.3 3.3.13
Qualif. Itens SIM N Quando do seu recebimento, cada lote de matriaprima recebe um nmero de registro? N O nmero de registro utilizado para identificar a matria-prima at o final de sua utilizao? N O rtulo ou etiqueta emitida pela empresa permite a identificao correta, a visualizao ou controle por sistema eletrnico do status das matrias-primas? N Est devidamente aderida ao corpo do recipiente que a contm? N Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, a matria-prima permanece em quarentena e devidamente identificada como tal? N No caso de estoques controlados por sistema informatizado, o uso de matrias-primas em quarentena bloqueado at estarem liberadas pela pessoa autorizada? N Uma matria-prima j aprovada e identificada como tal transferida para a rea/sistema correspondente? I As matrias-primas somente so utiliza das aps a liberao pelo controle de qualidade? N O prazo de validade est indicado no rtulo? N Existe um programa de reanlise das matrias-primas em estoque respeitando o prazo de validade estabelecido pelo fabricante das mesmas? N Quando necessrio, est indicado no rtulo/sistema data de reanlise? N Existe um programa para Qualificao de Fornecedores? N Os fornecedores das substncias ativas esto qualificados? N Existem critrios definidos para o monitoramento do programa? O programa inclui: INF Avaliao do histrico de fornecimento? INF Avaliao preliminar atravs de questionrio? INF Auditorias de qualidade? N As matrias-primas reprovadas so devidamente identificadas e segregadas?
NO
N/A
3.4. Recepo e Armazenamento de materiais de embalagem N 3.4.1 3.4.2 3.4.2.1 3.4.3 3.4.4 3.4.4.1 3.4.5 Qualif. Itens SIM N A rea ocupada condizente com o volume das operaes? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? N Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? N Os materiais de embalagem esto identificados corretamente pelo seu fabricante/fornecedor? N Quando do seu recebimento, os materiais de embalagem recebem nmero de registro? N O nmero de registro utilizado para identificar os materiais de embalagem at o final de sua utilizao? N O rtulo ou etiqueta emitida pela empresa permite a identificao correta e a visualizao do status (reprovado, quarentena e aprovado) dos materiais de embalagem? NO N/A
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N 3.4.6 3.4.7 3.4.8 3.4.9 3.4.10 3.4.11 3.4.11.1 3.4.12 3.4.12.1
Qualif. Itens N Todos os lotes dos materiais so amostrados pelo Controle de Qualidade, de acordo com sistemas estatsticos apropriados e confiveis? N A quantidade de material amostrado est de acordo com procedimento de amostragem estabelecido? N Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, o material de embalagem permanece em quarentena e devidamente identificado como tal? N Um material j aprovado e identificado como tal transferido para a rea/sistema correspondente? N Os materiais reprovados esto devidamente identificados e segregados? R Os materiais considerados antigos ou obsoletos so destrudos? N Existem registros? N Existe dentro do Almoxarifado, setor trancado e com acesso restrito para material impresso? N A permisso de ingresso rea somente para pessoas autorizadas?
SIM
NO
N/A
3.5. Recepo e armazenamento de produtos intermedirios e a granel N 3.5.1 3.5.1.1 3.5.1.2 3.5.2 3.5.2.1 3.5.3 3.5.3.1 3.5.3.2 3.5.4 Qualif. Itens SIM NO N/A Existe uma rea para o armazenamento de produtos: N Intermedirios? N A granel? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? N Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? Existem procedimentos definidos para o recebimento e armazenamento de produtos intermedirios e a granel: N Produzidos localmente? I Importados? I Existem depsitos ou instalaes trancados, com acesso restrito, para produtos intermedirios e a granel de produtos sujeitos a regime especial de controle? N O sistema de registro e controle das expedies de produtos intermedirios e a granel observa a correspondente relao seqencial de lotes e o prazo mximo de armazenamento estabelecido para cada produto? N O armazenamento de produtos intermedirios e a granel realizado com a devida ordem e segurana, evitando possveis misturas no seu controle e expedio, assim como acidentes no seu manuseio? N Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, os produtos intermedirios e a granel permanecem em quarentena e devidamente identificados como tal?
3.5.5
3.5.6
3.5.7
3.6. Recepo e armazenamento de produtos terminados N 3.6.1 3.6.2 Qualif. Itens N Existe uma rea para o armazenamento de produtos terminados? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? SIM NO N/A
78
N 3.6.2.1 3.6.3 3.6.4
3.6.5 3.6.5.1 3.6.6 3.6.7 3.6.8 3.6.8.1 3.6.8.2 3.6.9 3.6.9.1
Qualif. Itens SIM N Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? N O sistema de registro e controle das expedies de produto terminado observa a correspondente relao seqencial de lotes e prazo de validade? N O armazenamento realizado com a devida ordem e segurana, evitando possveis misturas no seu controle e expedio, assim como acidentes no seu manuseio? N Antes de sua liberao pelo Controle de Qualidade, os produtos terminados permanecem em quarentena e devidamente identificados como tais? N Caso sejam utilizados sistemas informatizados para gerenciamento de produtos, a empresa comprova a segurana do sistema? N Os produtos esto empilhados com segurana? I Existem depsitos ou instalaes trancados, com acesso restrito, para produtos sujeitos a regime especial de controle? N A empresa possui procedimentos em relao aos produtos com prazos de validade prximos ao vencimento? N Esses procedimentos so cumpridos? N Existem registros? N A empresa possui registros de distribuio dos produtos que permitam o rastreamento do(s) cliente(s) da distribuio primria? N Todos os clientes da distribuio primria esto devidamente autorizados pelo rgo Sanitrio competente?
NO
N/A
3.7. rea de amostragem de matrias-primas N 3.7.1 3.7.2 3.7.2.1 3.7.3 3.7.3.1 3.7.4 3.7.5 3.7.6 3.7.6.1 3.7.7 3.7.7.1 3.7.7.2 3.7.8 3.7.8.1 3.7.8.2 Qualif. Itens SIM N Existe uma sala especfica para amostragem de matrias-primas? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos ? N Existem registros das operaes crticas definidas nos respectivos POPs? N Os funcionrios esto uniformizados? N Os uniformes esto limpos? N Quando necessrio utilizam equipamentos de proteo individual? N As instalaes possuem condies apropriadas de higiene? R Se necessrio, a rea possui controle de temperatura e umidade relativa? N Existem registros? N No caso de desvios em relao aos parmetros estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? INF H necessidade de equipamentos de medio de diferencial de presso? N Caso necessrio, existe? N Existem registros? NO N/A
79
N 3.7.9 3.7.9.1 3.7.9.2 3.7.9.3 3.7.10 3.7.10.1 3.7.10.2 3.7.11 3.7.12 3.7.12.1 3.7.12.2 3.7.13 3.7.14
Qualif. Itens SIM NO N/A INF So amostradas matrias-primas estreis? N A amostragem realizada sob Fluxo Laminar instalado em rea classificada? N O Fluxo Laminar e a rea esto qualificados? N Existem registros? N Os instrumentos e utenslios usados na coleta de amostras so apropriados? N Os instrumentos e utenslios, que entram em contato com as matrias-primas, so limpos e/ou esterilizados, antes e aps cada uso? N Esto identificados com relao a sua situao de limpeza? N Os recipientes amostrados esto identificados? O teste de identificao do contedo dos recipientes das substncias ativas realizado: N Em todos os recipientes? N Em uma amostra estatstica, no caso de produtores de SPGV, desde que o fornecedor seja qualificado? N realizado teste de identificao do contedo em uma amostra estatstica dos excipientes? N Os recipientes contendo as amostras so identificados e fechados aps a amostragem?
80
4. RECLAMAO N 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 Qualif Itens SIM N Existe pessoa designada pelo recebimento das reclamaes? N Existem POPs para a avaliao e medidas a serem adotadas em caso de reclamaes? N Existe uma pessoa responsvel pela deciso e medidas a serem adotadas? N Qualquer reclamao registrada e completamente avaliada/ investigada? N O responsvel pelo Controle de Qualidade envolvido na investigao da reclamao? N So tomadas providncias de acompanhamento aps a investigao e a avaliao da reclamao, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto? N O resultado da investigao registrado ou citado no registro do lote do produto correspondente? R Existem dados estatsticos das causas das reclamaes? NO N/A
81
5. DEVOLUO N 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 Qualif Itens SIM N Existe rea delimitada ou restrita para o armazenamento de produtos devolvidos? N Existe pessoa designada pelo recebimento das devolues? N Existem POPs para o recebimento, armazenamento e investigao das causas de devolues de produtos? N Os produtos devolvidos esto devidamente identificados como tal? N Os produtos devolvidos so inspecionados e/ou analisados antes de ser definido seu destino final? N Aps a inspeo e/ou anlise dos produtos devolvidos so tomadas medidas cabveis, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto? N Existem registros dos resultados da inspeo e/ou anlise dos produtos devolvidos incluindo os destinos finais? NO N/A
82
6. RECOLHIMENTO N 6.1 6.1.1 6.2 6.3 6.3.1 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9 6.10 6 . 11 Qualif Itens SIM N Existe rea separada, segura e identificada para armazenamento dos produtos recolhidos do mercado enquanto aguardam seu destino final? N Os produtos recolhidos do mercado esto devidamente identificados como tal? N A empresa possui um sistema operacional, devidamente estruturado, para o recolhimento de produtos com desvio de qualidade do mercado? N Existem POPs para o recolhimento de produtos? N A empresa estabelece e mantm sistemtica que garanta a correta aplicao desses procedimentos? I Os registros correspondentes aos distribuidores permitem a rastreabilidade dos produtos visando seu efetivo recolhimento? I No caso de recolhimento, por desvio de qualidade, as autoridades sanitrias com petentes so imediatamente informadas? N Existe pessoa responsvel designada para a coordenao e execuo desses procedimentos? N Se a pessoa designada no pertencer ao Controle de Qualidade e no for o Responsvel Tcnico, os mesmos so informados das operaes efetuadas? N So tomadas providncias imediatas para o recolhimento do produto em todo o territrio no qual foi distribudo? N So mantidos registros do recolhimento de produtos do mercado, incluindo a investigao de suas causas? N As informaes disponveis permitem determinar o percentual de recolhimento do produto expedido? N Existem relatrios sobre o destino dos produtos recolhidos do mercado? NO N/A
83
7. SISTEMAS E INSTALAES DE GUA 7.1. gua potvel N 7.1.1 7.1.1.1 7.1.1.2 7.1.2 7.1.3 7.1.3.1 7.1.4 7.1.4.1 7.1.4.2 7.1.4.3 7.1.5 7.1.6 7.1.6.1 7.1.6.2 7.1.6.3 7.1.7 7.1.7.1 7.1.7.2 7.1.8 7.1.8.1 7.1.8.2 7.1.8.2.1 7.1.8.2.2 Qualif Itens SIM Qual a procedncia da gua utilizada na empresa: INF Rede Pblica? INF Poo Artesiano? INF A empresa possui reservatrio de gua? INF Antes de a gua ser armazenada feito algum tratamento? INF Qual? N feita a limpeza dos reservatrios de gua? INF Qual a freqncia? N Existem registros? R Existem POPs para a limpeza dos reservatrios de gua? INF Os parmetros de controle da gua potvel esto de acordo com os limites estabelecidos pela legislao vigente? N So feitos testes fsico-qumicos da gua potvel? INF Quais? INF Com que freqncia? N Existem registros? N So feitos testes microbiolgicos da gua potvel? INF Com que freqncia? N Existem registros? N Periodicamente so colhidas amostras de gua em diversos pontos da fbrica, inclusive nos bebedouros, para efetuar a contagem microbiana? N Existem registros? N No caso de resultados acima dos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? NO N/A
7.2. gua purificada N 7.2.1 Qualif. Itens SIM NO N/A N A indstria possui um sistema para produo de gua Purificada, que atenda s especificaes definidas nas Farmacopias adotadas pelo Ministrio da Sade? INF Mtodo de obteno de gua purificada: INF Tipo de equipamento: INF Qual a capacidade em litros/hora? m3 ; Litros N Existe pessoal capacitado para operar o sistema? R Existe um diagrama atualizado do sistema de produo e distribuio da gua purificada, incluindo os componentes do sistema, pontos de amostragem e pontos de uso? INF A gua que abastece o sistema de gua purificada tratada? INF Como? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? INF Existe depsito para gua purificada? INF Qual a capacidade? m3 ; Litros 84
7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1.2.1 7.2.1.3 7.2.2
7.2.3 7.2.3.1 7.2.4 7.2.5 7.2.5.1
N 7.2.5.2 7.2.5.3 7.2.6 7.2.6.1 7.2.7 7.2.7.1 7.2.8 7.2.8.1 7.2.8.2 7.2.8.3 7.2.9 7.2.9.1 7.2.9.2 7.2.10 7.2.10.1 7.2.10.2 7.2.11 7.2.12 7.2.13 7.2.13.1 7.2.14 7.2.15 7.2.15.1 7.2.15.2 7.2.16 7.2.16.1 7.2.16.2 7.2.17 7.2.17.1 7.2.18 7.2.19 7.2.19.1 7.2.19.2 7.2.20 7.2.21 7.2.21.1 7.2.22 7.2.23 7.2.24 7.2.25 7.2.26
Qualif. INF INF N INF N INF N INF INF N N INF N N N N INF INF N N INF N INF N N INF N R INF N N INF N N INF N N N INF N N
Itens SIM NO N/A Por quanto tempo permanece armazenada? /horas Existe sistema de recirculao da gua purificada? Existe algum tratamento para evitar a contaminao microbiolgica? Qual? Existem instrumentos em linha para monitorar parmetros da qualidade da gua? Quais? So feitos testes fsicoqumicos? Quais? Com que freqncia? Existem registros? So feitos testes microbiolgicos? Com que freqncia? Existem registros? Em caso de resultados acima dos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? Existem registros? Qual o material utilizado na confeco das linhas de distribuio da gua purificada? A gua produzida utilizada como matria-prima para produtos no estreis? Existe procedimento para a liberao da gua utilizada na produo? Existem registros? A gua produzida utilizada como fonte de alimentao para sistema de produo de gua para Injetveis? feita a sanitizao do sistema? Qual a freqncia? Existem registros? feita manuteno preventiva nos equipamentos do sistema? Com que freqncia? Existem registros? Existem meios filtrantes no sistema? Quais? Existem registros de troca dos meios filtrantes? feita sanitizao dos meios filtrantes? Com que freqncia? Existem registros? Os instrumentos de medio e/ou controle instalados em linha esto calibrados? Existe unidade de UV instalada no sistema? Existem registros de troca das lmpadas da unidade de UV? Existem registros da regenerao das resinas de troca inica? O sistema de produo de gua Purificada est validado? Qual o perodo de testes de avaliao estabelecido no protocolo aprovado? Os resultados dos testes conduzidos durante a validao atenderam aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? 85
N 7.2.27 7.2.27.1 7.2.27.2
Qualif. Itens SIM N Existe freqncia prestabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
NO
N/A
7.3. gua para injetveis N 7.3.1 Qualif. Itens SIM NO N/A I A indstria possui um sistema para produo de gua para Injetveis segundo processos estabelecidos pelas edies vigentes da Farmacopia Europia ou Farmacopia dos Estados Unidos da Amrica do Norte? INF Mtodo de obteno de gua para injetvel: INF Tipo de equipamento: INF Qual a capacidade em litros/hora? m3 ; Litros I A gua produzida utilizada como matria-prima para produtos estreis? N Existe pessoal capacitado para operar o sistema? N Todas as atividades executadas nesta rea atendem aos POPs previamente definidos? INF Existe depsito de gua para Injetveis? INF Qual a capacidade do depsito? m3 ; Litros INF Qual o material utilizado na construo do depsito? INF Por quanto tempo a gua armazenada? horas INF Temperatura de armazenamento: C INF Existe um sistema de circulao fechado (looping)? N O material utilizado na tubulao nas linhas de distribuio garante o grau de pureza de gua e o nvel de contaminao microbiana especificado? INF Qual o material? N As bombas de circulao so sanitrias? N As vlvulas existentes no circuito so sanitrias? INF Caso no exista sistema de circulao fechada, como feito o transporte da gua para injetveis? Existem no sistema aparelhos para medir: INF Temperatura? INF pH? INF Condutividade? INF Carbono orgnico total (TCO)? Existem registros de: N pH? N Condutividade? N Carbono orgnico total? INF Existe algum tipo de filtro no sistema? INF Qual? N Existem registros de troca dos meios filtrantes? N feita a sanitizao dos meios filtrantes? INF Com que freqncia? N Existem registros? N So feitos testes fsico-qumicos? INF Quais? INF Com que freqncia? N Existem registros? N So feitos testes microbiolgicos? INF Com que freqncia? N Existem registros? N So feitos testes de endotoxinas? 86
7.3.1.1 7.3.1.2 7.3.1.2.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.3.5.1 7.3.5.2 7.3.5.3 7.3.5.4 7.3.6 7.3.6.1 7.3.6.1.1 7.3.6.2 7.3.6.3 7.3.7 7.3.8 7.3.8.1 7.3.8.2 7.3.8.3 7.3.8.4 7.3.9 7.3.9.1 7.3.9.2 7.3.9.3 7.3.10 7.3.10.1 7.3.10.2 7.3.10.3 7.3.10.3.1 7.3.10.3.2 7.3.11 7.3.11.1 7.3.11.2 7.3.11.3 7.3.12 7.3.12.1 7.3.12.2 7.3.13
N 7.3.13.1 7.3.13.2 7.3.14 7.3.14.1 7.3.14.2 7.3.15 7.3.15.1 7.3.16 7.3.16.1 7.3.16.2 7.3.17 7.3.17.1 7.3.17.2 7.3.18 7.2.19 7.2.20 7.3.21 7.3.22 7.3.22.1 7.3.22.2
Qualif. INF N N N N N N N INF N N INF N N INF N N N INF N
Itens SIM NO N/A Com que freqncia? Existem registros? Em caso de resultados acima dos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? Existem registros? Existe procedimento para a liberao da gua utilizada na produo? Existem registros? O sistema de produo de gua para injetveis sanitizado? Com que freqncia? Existem registros? feita manuteno preventiva nos equipamentos do sistema? Com que freqncia? Existem registros? O sistema de produo de gua para Injetveis est validado? Qual o perodo de testes de avaliao estabelecido no protocolo aprovado? Os resultados dos testes conduzidos durante a validao atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? Qual? Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
87
8. PRODUO 8.1. Condies gerais N 8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5 8.1.6 Qualif Itens SIM N Existe um planejamento de produo? I Existem Frmulas Padro/Mestre autorizadas para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado? I A Ordem de Produo para cada lote de produto baseada fielmente nas instrues estabelecidas pela Frmula Mestra/Padro? I So mantidos registros de todos os lotes produzidos? N As reas de produo so condizentes com o volume de operaes? N O projeto das reas produtivas possibilita a efetiva limpeza e manuteno, de modo a evitar a contaminao cruzada ou qualquer efeito adverso sobre a qualidade dos produtos? N As operaes de manuteno e reparo de equipamentos nas reas produtivas so executadas de modo a evitar qualquer risco aos produtos? N As instalaes so construdas de forma a permitir a proteo contra a entrada de insetos e outros animais? N Quando necessrio, existem instrumentos para controle de temperatura, umidade e diferencial de presso entre as reas? N Existem registros? N No caso de desvios, em relao aos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas investigadas? N Existem registros? N A iluminao nas reas de produo apropriada s atividades desenvolvidas? N A ventilao nas reas de produo apropriada s atividades desenvolvidas? N As paredes, teto e piso esto revestidos com material facilmente lavvel e isentos de rachaduras ou pintura descascada? N O piso liso, impermevel e de fcil limpeza? N As reas esto limpas? N A empresa possui POPs para todas as atividades desenvolvidas nas reas produtivas? N Os POPs referentes s atividades de cada rea encontramse disponveis nos respectivos locais de trabalho? N Existe procedimento que regulamente a entrada de pessoas estranhas nas reas de produo? N O pessoal encontra-se uniformizado? N Os uniformes esto limpos e em boas condies de conservao? N Os funcionrios utilizam as vestimentas apropriadas para as atividades de produo, somente nestas reas? N A empresa responsvel pela lavagem dos uniformes dos funcionrios? N Quando necessrio, so utilizados equipamentos de proteo individual (EPIs)? NO N/A
8.1.7 8.1.8 8.1.9 8.1.9.1 8.1.9.2 8.1.9.3 8.1.9.4 8.1.10 8.1.11 8.1.12 8.1.13 8.1.14 8.1.18 8.1.19 8.1.20 8.1.21 8.1.21.1 8.1.22 8.1.23 8.1.24
88
N 8.1.25 8.1.25.1 8.1.25.2 8.1.26 8.1.27 8.1.28 8.1.29 8.1.30 8.1.31 8.1.31.1 8.1.32
Qualif INF N N R N N N N N N N
Itens SIM Existem ralos nas reas de produo? Se existem so sifonados? Existem registros da limpeza e desinfeco dos ralos? Os recipientes de lixo esto identificados e cobertos? A distribuio dos equipamentos ordenada e racional? Os equipamentos esto dispostos de maneira a evitar a contaminao cruzada? As reas de circulao encontramse livres? Todos os equipamentos em uso na produo esto identificados com o nome do produto, nmero do lote e fase da produo? Os instrumentos de medio e/ou controle esto calibrados? Existem registros? Os testes de controle em processo so realizados nas freqncias estabelecidas nos respectivos procedimentos operacionais?
NO
N/A
8.2. rea de pesagem e medidas N 8.2.1 8.2.2 8.2.3 8.2.4 8.2.5 8.2.5.1 8.2.6 Qualif. Itens SIM N Existe rea para as atividades de pesagem e medidas? N A rea de pesagem e medidas possui um sistema de exausto independente? N Existe um sistema de preveno de contaminao cruzada durante a operao de pesagem e/ou medida? N evitado o risco de contaminao do meio ambiente? I Existe rea especfica para pesagem de substncias altamente sensibilizantes? N A rea tem presso negativa? N Os materiais usados para a pesagem e/ou medidas (recipientes, esptulas, pipetas, etc.) esto limpos, identificados como tal, protegidos e armazenados em local definido? N As balanas so verificadas regularmente e calibradas periodicamente? INF Com que freqncia so verificadas? N Existem registros? N As verificaes so feitas com pesos padro devidamente calibrados? INF Com que freqncia calibrada? N Existem registros? N Os materiais de medidas esto calibrados? N Existem registros? N Durante as operaes de pesagens e/ou medidas, os funcionrios utilizam equipamentos de proteo (culos, gorros, mscaras, etc)? I A operao de pesagem e/ou medidas realizada de acordo com uma Ordem de Produo? N As embalagens externas das matrias-primas a serem pesadas e/ou medidas, so limpas antes de entrarem nas reas de pesagem? NO N/A
8.2.7 8.2.7.1 8.2.7.1.1 8.2.7.1.2 8.2.7.2 8.2.7.2.1 8.2.8 8.2.8.1 8.2.9 8.2.10 8.2.11
89
N 8.2.12
8.2.13 8.2.13.1 8.2.14 8.2.14.1 8.2.15
Qualif. Itens N As embalagens contendo o saldo das matriasprimas utilizadas na operao de pesagem e/ou medida so bem fechadas para proteger seu contedo e evitar sua contaminao? N A operao de pesagem e/ou medidas das matriasprimas conferida? N Existem registros? N Os materiais pesados e/ou medidos so identificados? INF Qual o sistema utilizado? N H segregao fsica dos materiais pesados e/ou medidos para cada lote de produo?
SIM
NO
N/A
8.3. Produtos Slidos 8.3.1Informaes gerais N 8.3.1.1 8.3.1.2 Qualif. Itens INF Especificar formas farmacuticas produzidas: N Existe rea especifica para fabricao de produtos slidos SIM NO N/A
8.3.2. Produo
N 8.3.2.1 8.3.2.1.1 8.3.2.1.2 8.3.2.2 8.3.2.2.1 8.2.7.2.1.1 8.3.2.2.1.2 8.3.2.2.2 8.3.2.2.2.1 8.3.2.2.2.2 8.3.2.3
8.3.2.3.1 8.3.2.4
8.3.2.5
8.3.2.6 8.3.2.6.1 8.3.2.6.2 8.3.2.6.2.1 8.3.2.6.2.2 8.3.2.7 8.3.2.7.1 8.3.2.8 8.3.2.8.1 8.3.2.9
Qualif. Itens SIM I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? N Todas as etapas de produo so registradas e assinadas pelo seu executor? N Todas as etapas crticas de produo so assinadas pelo supervisor designado? INF Existem balanas e recipientes de medidas na rea de produo? N So calibrados periodicamente? INF Com que freqncia so calibrados? N Existem registros? N As balanas so verificadas periodicamente? N Existem registros? N As verificaes so feitas com pesos padro devidamente calibrados? N Quando necessrio, os equipamentos utilizados nos processos produtivos possuem sistema de aspirao dos ps? INF Qual o destino desses resduos? N Todos os recipientes utilizados na produo de um lote de produto esto devidamente identificados de acordo com seu contedo? N Aps seu uso, todos os utenslios, recipientes e equipamentos so higienizados e identificados como tal? Etapa de mistura/homogeneizao INF Tipo(s) de equipamento(s): N So realizados testes de controle em processo? INF Quais? N Existem registros? Etapa de aglutinao INF Tipo(s) de equipamento(s): Etapa de compactao INF Tipo(s) de equipamento(s): Etapa de granulao
NO
N/A
90
N 8.3.2.9.1 8.3.2.9.2 8.3.2.9.2.1 8.3.2.9.2.2 8.3.2.10 8.3.2.10.1 8.3.2.10.1.1 8.3.2.10.2 8.3.2.10.2.1 8.3.2.10.3 8.3.2.10.3.1 8.3.2.10.4
8.3.2.10.4.1 8.3.2.10.4.2 8.3.2.10.5 8.3.2.10.5.1 8.3.2.10.5.2 8.3.2.11 8.3.2.11.1 8.3.2.11.2 8.3.2.11.2.1 8.3.2.11.2.2 8.3.2.12 8.3.2.12.1 8.3.2.12.2 8.3.2.12.2.1 8.3.2.12.2.2 8.3.2.13 8.3.2.13.1 8.3.2.13.2 8.3.2.13.2.1
8.3.2.13.2.1.1
8.3.2.13.3 8.3.2.13.3.1 8.3.2.13.3.2 8.3.2.14 8.3.2.15
8.3.2.16 8.3.2.17 8.3.2.18 8.3.2.18.1 8.3.2.19 8.3.2.19.1 8.3.2.20
Qualif. Itens SIM INF Tipo(s) de equipamento(s): N So realizados testes de controle em processo? INF Quais? N Existem registros? Etapa de secagem INF O equipamento utilizado na secagem do granulado Cmara de Secagem? I A cmara de secagem do granulado recebe somente produto de um mesmo lote? INF O equipamento utilizado na secagem do granulado leito fluidizado? N Os filtros so dedicados para cada categoria de produtos? INF So utilizados outros equipamentos para secagem? INF Quais? N Os equipamentos de secagem de granulados possuem instrumentos de registro de temperatura e tempo de secagem? N Existem registros? N Os instrumentos de registro esto calibrados? N So realizados testes de controle em processo? INF Quais? N Existem registros? Etapa de Encapsulamento INF Tipo(s) de equipamento(s): N So realizados testes de controle em processo? INF Quais? N Existem registros? Etapa de compresso INF Tipo(s) de equipamento(s): N So realizados testes de controle em processo? INF Quais? N Existem registros? Etapas de revestimento INF Tipo(s) de equipamento(s): N So realizados testes aps o revestimento? INF Quais? N Existem registros? N Se necessrio, so realizados testes ao longo do processo? INF Quais? N Existem registros? INF Existe local de armazenamento de produtos intermedirios na rea de produo? N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos intermedirios que delimite ou restrinja seu uso? INF Existe local de armazenamento de produtos a granel na rea de produo? N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso? N Os recipientes que contm esses produtos esto bem fechados e identificados? INF Qual o sistema de identificao utilizado? N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de slidos? N Existem protocolos aprovados para validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto:
NO
N/A
as
91
N 8.3.2.20.1 8.3.2.20.1.1 8.3.2.20.2 8.3.2.20.2.1 8.3.2.20.2.2
Qualif. INF INF INF INF N INF INF N N N INF N N
8.3.2.20.3 8.3.2.20.3.1 8.3.2.21 8.3.2.22
8.3.2.23 8.3.2.23.1 8.3.2.23.2 8.3.2.24
Itens SIM Prospectiva? Quantos lotes sero avaliados? Retrospectiva? Qual o nmero de lotes considerados? Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? Concorrente? Quantos lotes sero considerados? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? Qual? Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? As empresas detentoras de registro de produtos genricos esto com todas etapas do processo de produo de slidos desta categoria validadas?
NO
N/A
8.3.3. Embalagem 8.3.3.1 rea de embalagem N 8.3.3.1.1 8.3.3.1.2 8.3.3.1.2.1 8.3.3.1.2.1.1 8.3.3.1.2.1.2 8.3.3.1.2.1.3 8.3.3.1.2.1.4 8.3.3.1.3 8.3.3.1.4 8.3.3.1.5 8.3.3.1.5.1 8.3.3.1.6 8.3.3.1.7 8.3.3.1.7.1 8.3.3.1.8 8.3.3.1.8.1
8.3.3.1.8.2 8.3.3.1.9 8.3.3.1.9.1
Qualif. Itens SIM N Existe rea exclusiva para a embalagem primria de medicamentos na forma farmacutica slida? INF Existe local que necessitam de condies ambientais controladas? Se necessrio, existem instrumentos que controlem: N Temperatura? N Umidade relativa do ar? N Presso diferencial das reas? N Existem registros? N As linhas de embalagem esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? I As instrues da Ordem de Produo/Ordem de Embalagem so seguidas com exatido? N As linhas de embalagem so liberadas antes de seu uso? N Existem registros? N Quando necessrio, existem sistemas de extrao de ps da rea, resultantes das operaes de embalagem? N Quando necessrio, os equipamentos utilizados nos processos de envase de ps possuem sistema de aspirao dos ps? INF Qual o destino desses resduos? N So efetuados controles durante o pro cesso de embalagem? INF Quais? N Existem registros? N feita inspeo em linha durante o processo de embalagem? N Existem registros?
NO
N/A
92
N
8.3.3.1.10
8.3.3.1.10.1
Qualif. Itens SIM N realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? N Existem registros?
NO
N/A
8.3.3.2. Rotulagem N 8.3.3.2.1 8.3.3.2.2 Qualif. Itens SIM I O acesso aos rtulos, na rea de embalagem, somente permitido a pessoas devidamente autorizadas? N Os rtulos so inspecionados para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem de Produo/Ordem de Embalagem, antes de serem entregues linha de embalagem? N As mquinas rotuladoras so inspecionadas e liberadas antes do uso? N Existem registros? I Os rtulos impressos com o nmero de lote e a data de vencimento no utilizados, so destrudos? N Existem registros? N So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destrudos? I So investigadas todas as discrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmero de rtulos usados, incluindo os danificados e os destrudos? N Existem registros? N Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data de vencimento, so devolvidos ao almoxarifado? N Existe pessoa responsvel por essa devoluo? N Existem registros? NO N/A
8.3.3.2.3 8.3.3.2.3.1 8.3.3.2.4 8.3.3.2.4.1 8.3.3.2.5 8.3.3.2.6 8.3.3.2.6.1 8.3.3.2.7 8.3.3.2.7.1 8.3.3.2.7.2
8.4. PRODUTOS SEMI-SLIDOS 8.4.1. Informaes gerais N 8.4.1.1 8.4.1.2 Qualif. Itens SIM INF Especificar formas farmacuticas produzidas: N Existe rea para fabricao de produtos semi-slidos NO N/A
8.4.2. Produo N 8.4.2.1 8.4.2.1.1 8.4.2.1.1.1 8.4.2.1.2 8.4.2.1.2.1 8.4.2.1.2.2 8.4.2.2 8.4.2.2.1 8.4.2.2.2 Qualif Itens INF Existem balanas e recipientes de medidas na rea de produo? N So calibradas regularmente? N Existem registros? N So verificadas regularmente? N Existem registros? N As verificaes so feitas com pesos padro devidamente calibrados? I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? N Todas as etapas de produo so registradas e assinadas pelo seu executor? N Todas as etapas crticas de produo so assinadas pelo supervisor designado? SIM NO N/A
93
N 8.4.2.3 8.4.2.4 8.4.2.5 8.4.2.6
8.4.2.7 8.4.2.7.1 8.4.2.7.2

8.4.2.8 8.4.2.9 8.4.2.10 8.4.2.10.1 8.4.2.11 8.4.2.11.1 8.4.2.12 8.4.2.12.1 8.4.2.12.1.1 8.4.2.12.2 8.4.2.12.2.1 8.4.2.12.2.2
8.4.2.12.3 8.4.2.12.3.1 8.4.2.13 8.4.2.14
8.4.2.15 8.4.2.15.1 8.4.2.15.2 8.4.2.16 8.4.2.16.1 8.4.2.16.1.1 8.4.2.16.2 8.4.2.16.2.1 8.4.2.16.3 8.4.2.16.4
Qualif Itens SIM N Todos os recipientes utilizados na produo de um lote de produto esto devidamente identificados de acordo com seu contedo? N Todos os equipamentos utilizados na produo de um lote esto identificados de acordo com o produto? N Aps seu uso, todos os utenslios, recipientes e equipamentos so higienizados e identificados como tal? N Os equipamentos esto dispostos adequadamente de maneira a evitar mistura/contaminao cruzada quando so fabricados simultaneamente lotes de produtos diferentes? N So realizados testes de controle em processo? INF Quais? N Existem registros? INF Existe local de armazenamento de produtos a granel na rea de produo? N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso? N Os recipientes que contm esses produtos, esto bem fechados e identificados? INF Qual o sistema de identificao utilizado? N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de semi-slidos? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero considerados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? Produtos semi-slidos estreis: INF A preparao de produtos semi-slidos estreis realizada em sistema aberto? N So preparados em rea limpa, grau C (classe 10.000)? INF N N INF A preparao de produtos semi-slidos estreis realizada em sistema fechado? So preparados em rea limpa, grau D (classe 100.000)? So envasados em rea limpa, grau C (classe 10.000)? Qual o processo utilizado para garantir a esterilidade dos produtos?
NO
N/A
94
N
8.4.2.17 8.4.2.18 8.4.2.19 8.4.2.19.1 8.4.2.19.1.1 8.4.2.19.2 8.4.2.19.2.1 8.4.2.19.2.2
8.4.2.19.3 8.4.2.19.3.1 8.4.2.20 8.4.2.21
8.4.2.22 8.4.2.22.1 8.4.2.22.2
Qualif Itens SIM N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de semi-slidos estreis? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao s premissas estabelecidas no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
NO
N/A
8.4.3. Envase 8.4.3.1. rea de envase N 8.4.3.1.1 8.4.3.1.2 8.4.3.1.3 8.4.3.1.4 8.4.3.1.4.1 8.4.3.1.5 8.4.3.1.5.1 8.4.3.1.5.2 8.4.3.1.6 8.4.3.1.6.1 Qualif. Itens N Existe rea especfica para o envase de medicamentos na forma farmacutica semi-slida estril? N As linhas de envase esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? N As linhas de envase so inspecionadas e liberadas antes do seu uso? N Existem registros? N So efetuados controles em processo durante as operaes de envase? INF Quais? N Existem registros? N realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais de envase (gravados ou no) e de produto a granel e a quantidade real utilizada? N Existem registros? SIM NO N/A
8.4.4 Embalagem 8.4.4.1 rea de embalagem N 8.4.4.1.1 8.4.4.1.2 Qualif. Itens N Existe rea exclusiva para a embalagem secundria de medicamentos na forma farmacutica semi-slida? N As linhas de embalagem esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? SIM NO N/A
95
N 8.4.4.1.3 8.4.4.1.4 8.4.4.1.4.1 8.4.4.1.5 8.4.4.1.5.1 8.4.4.1.6 8.4.4.1.6.1
Qualif. Itens I As instrues da Ordem de Produo/Ordem de Embalagem so seguidas com exatido? N As linhas de embalagem so liberadas antes de seu uso? N Existem registros? N feita inspeo em linha durante o processo de embalagem? N Existem registros? N realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? N Existem registros?
SIM
NO
N/A
8.5. PRODUTOS LQUIDOS 8.5.1. Informaes gerais N 8.5.1.1 8.5.1.2 Qualif. Itens INF Especificar formas farmacuticas produzidas: N Existe rea para a fabricao de produtos lquidos? SIM NO N/A
8.5.2. Produo N 8.5.2.1 8.5.2.1.1 8.5.2.1.1.1 8.5.2.1.2 8.5.2.1.2.1 8.5.2.1.2.2 8.5.2.2.1 8.5.2.2.2 8.5.2.3 8.5.2.4 8.5.2.5 Qualif. Itens SIM INF Existem balanas e recipientes de medidas na rea de produo? N So calibrados regularmente? N Existem registros? N As balanas so verificadas regularmente? N Existem registros? N As verificaes so feitas com pesos padro devidamente calibrados? N Todas as etapas de produo so registradas e assinadas pelo seu executor? N Todas as etapas crticas da produo so assinadas pelo supervisor designado? N Todos os recipientes utilizados na produo de um lote de produto esto devidamente identificados de acordo com o contedo? N Aps seu uso, todos os utenslios, recipientes e equipamentos so higienizados e identificados como tal? N Os equipamentos esto dispostos corretamente de modo a evitar mistura/contaminao cruzada quando so fabricados simultaneamente lotes de produtos diferentes? N A gua utilizada na produo no mnimo de qualidade purificada? R As solues so filtradas? INF Tipo de filtro: N Existem registros de sanitizao dos filtros? N So realizados testes de controle em processo? INF Quais? N Existem registros? INF Existe local de armazenamento de produtos a granel na rea de produo? N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso? N Os recipientes que contm esses produtos esto bem fechados e identificados? NO N/A
8.5.2.6 8.5.2.7 8.5.2.7.1 8.5.2.7.2 8.5.2.8 8.5.2.8.1 8.5.2.8.2 8.5.2.9 8.5.2.10 8.5.2.11
96
N 8.5.2.12 8.5.2.13 8.5.2.14 8.5.2.14.1 8.5.2.14.1.1 8.5.2.14.2 8.5.2.14.2.1 8.5.2.14.2.2 8.5.2.14.3 8.5.2.14.3.1 8.5.2.15 8.5.2.16 8.5.2.17 8.5.2.17.1 8.5.2.17.2 8.5.2.18
Qualif. Itens SIM N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de lquidos? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia prestabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? N As empresas detentoras de registro de produtos genricos esto com todas as etapas do processo de produo de lquidos desta categoria validadas?
NO
N/A
8.5.3. Embalagem 8.5.3.1. rea de envase N 8.5.3.1.1 8.5.3.1.2 8.5.3.1.3 8.5.3.1.3.1 8.5.3.1.4 8.5.3.1.4.1 8.5.3.1.4.2 8.5.3.1.5 8.5.3.1.5.1 Qualif. Itens N Existe rea especfica para o envase de medicamentos na forma farmacutica lquida? I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? N As linhas de envase so inspecionadas e liberadas, antes de seu uso? N Existem registros? R So efetuados controles em processo durante as operaes de envase? INF Quais? N Existem registros? N realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? N Existem registros? SIM NO N/A
8.5.3.2. Rotulagem N 8.5.3.2.1 8.5.3.2.2 Qualif Itens I O acesso aos rtulos, na rea de embalagem, somente permitido a pessoas devidamente autorizadas? N Os rtulos so inspecionados para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem de Produo/Ordem de Embalagem, antes de serem entregues linha de embalagem? SIM NO N/A
97
N 8.5.3.2.3 8.5.3.2.3.1 8.5.3.2.4 8.5.3.2.4.1 8.5.3.2.5 8.5.3.2.6 8.5.3.2.6.1 8.5.3.2.7 8.5.3.2.7.1 8.5.3.2.7.2
Qualif Itens N As mquinas rotuladoras so inspecionadas e liberadas antes do uso? N Existem registros? N Os rtulos impressos com o nmero de lote e a data de vencimento no utilizados so destrudos? N Existem registros? N So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destrudos? I So investigadas todas as discrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmero rtulos usados, incluindo os danificados e os destrudos? N Existem registros? N Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data de vencimento, so devolvidos ao almoxarifado? N Existe pessoa responsvel por essa devoluo? N Existem registros?
SIM
NO
N/A
8.5.3.3 Embalagem Secundria N 8.5.3.3.1 8.5.3.3.2 8.5.3.3.3 8.5.3.3.4 8.5.3.3.4.1 8.5.3.3.5 8.5.3.3.5.1 8.5.3.3.6 8.5.3.3.6.1 Qualif. Itens N Existe rea exclusiva para a embalagem secundria de medicamentos na forma farmacutica lquida noestril? N As linhas de embalagem esto identificadas em conformidade com o produto que est sendo embalado? I As instrues da Ordem de Produo/Ordem de Embalagem so seguidas com exatido? N As linhas de embalagem so liberadas antes de seu uso? N Existem registros? N feita inspeo em linha durante o processo de embalagem? N Existem registros? N realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? N Existem registros? SIM NO N/A
8.6. Produtos de classes teraputicas que requerem condies especiais de produo em complementao aos requisitos j estabelecidos por linha de produo 8.6.1. Produtos hormonais N 8.6.1.1 8.6.1.2 8.6.1.3 8.6.1.4 8.6.1.5 8.6.1.6 8.6.1.6.1 Qualif Itens SIM INF Especificar formas farmacuticas produzidas (slidos, semi-slidos, lquidos, injetveis): N Existe rea exclusiva e separada para produo de produtos hormonais? I A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada? I O sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? N A rea de produo possui presso de ar negativa com relao s reas adjacentes? N Existem registros do diferencial de presso? NO N/A
98
N 8.6.1.7 8.6.1.8 8.6.1.8.1 8.6.1.9 8.6.1.9.1 8.6.1.10 8.6.1.10.1 8.6.1.11 8.6.1.11.1 8.6.1.11.1.1 8.6.1.11.2 8.6.1.11.2.1 8.6.1.11.2.2 8.6.1.11.3 8.6.1.11.3.1 8.6.1.12 8.6.1.13 8.6.1.14 8.6.1.14.1 8.6.1.14.2
Qualif Itens SIM N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de produo? N So realizados exames mdicos especficos e peridicos nas pessoas que manipulam hormnios? N Existem registros? N So realizados rodzios peridicos entre os funcionrios da rea de produo? INF Qual a periodicidade? N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de produtos hormonais? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia prestabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
NO
N/A
8.6.2. Produtos contendo substncias altamente ativas (por ex. prostaglandinas, talidomida, imunosupressores, algumas substncias psicoativas e outras). N 8.6.2.1 8.6.2.2 8.6.2.3 8.6.2.4 8.6.2.5 8.6.2.6 8.6.2.7 8.6.2.7.1 8.6.2.8 8.6.2.9 Qualif. Itens SIM INF Especificar formas farmacuticas produ zidas: INF Existe rea exclusiva para produo de produtos contendo substncias altamente ativas? I A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada? I Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto do ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de produo? N So realizados exames mdicos peridicos especficos nas pessoas que manipulam produtos sujeitos a regime especial de controle? N Existem registros? N Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produo de produtos sujeitos a regime especial de controle esto validados? N Caso exista rea exclusiva, o Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas de produo de produtos contendo substncias altamente ativas? NO N/A
99
N 8.6.2.9.1 8.6.2.10 8.6.2.10.1 8.6.2.10.1.1 8.6.2.10.2 8.6.2.10.2.1 8.6.2.10.2.2 8.6.2.10.3 8.6.2.10.3.1 8.6.2.11 8.6.2.12 8.6.2.13 8.6.2.13.1 8.6.2.13.2
Qualif. Itens N Existem protocolos aprovados para validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia prestabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
SIM
NO
N/A 7
8.6.3. Produtos antibiticos no betalactmicos N 8.6.3.1 8.6.3.2 8.6.3.5 8.6.3.3 8.6.3.4 8.6.3.6 8.6.3.7 8.6.3.7.1 8.6.3.8 8.6.3.9 8.6.3.9.1 8.6.3.10 8.6.3.10.1 8.6.3.10.1.1 8.6.3.10.2 8.6.3.10.2.1 8.6.3.10.2.2 8.6.3.10.3 8.6.3.10.3.1 Qualif. Itens SIM INF Especificar formas farmacuticas produzidas: INF Existe rea exclusiva para produo de antibiticos no betalactmicos? I A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada? I Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de produo? N So realizados exames mdicos peridicos especficos nas pessoas que manipulam antibiticos? N Existem registros? N Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produo de antibiticos no betalactmicos esto validados? N O Plano Mestre de Validao inclui a produo de produtos antibiticos no betalactmicos? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? NO N/A
100
N 8.6.3.11 8.6.3.12 8.6.3.13 8.6.3.13.1 8.6.3.13.2
Qualif. Itens N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia prestabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
SIM
NO
N/A
8.6.4. Produtos penicilnicos N 8.6.4.1 8.6.4.2 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 8.6.4.3 8.6.4.4 8.6.4.5 8.6.4.6 8.6.4.6.1 8.6.4.7 8.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.8 8.6.4.8.1 8.6.4.9 Qualif. Itens SIM INF Especificar formas farmacuticas produzidas: A produo de penicilnicos feita: R Em edifcio exclusivo e separado? I Em reas exclusivas e separadas? I Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de produo? N So realizados exames mdicos peridicos nas pessoas que manipulam produtos penicilnicos? N Existem registros? R So realizados rodzios peridicos entre os funcionrios da rea de produo? INF Qual a periodicidade? N Existem registros? N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de penicilnicos? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: NO N/A
8.6.5. Produtos cefalospornicos N 8.6.5.1 8.6.5.2 8.6.5.2.1 8.6.5.2.2 8.6.5.3 8.6.5.4 8.6.5.5 8.6.5.6 8.6.5.6.1 8.6.5.7 8.6.5.7.1 8.6.5.7.2 Qualif Itens INF Especificar formas farmacuticas produzidas: A produo de cefalospornicos feita: R Em edifcio exclusivo e separado? I Em reas exclusivas e separadas? I Caso exista rea exclusiva, o sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de produo? N So realizados exames mdicos peridicos nas pessoas que manipulam produtos cefalospornicos? N Existem registros? R So realizados rodzios peridicos entre os funcionrios da rea de produo? INF Qual a periodicidade? N Existem registros? SIM NO N/A
101
8.6.5.8 8.6.5.8.1 8.6.5.9 8.6.5.9.1 8.6.5.9.1.1 8.6.5.9.2 8.6.5.9.2.1 8.6.5.9.2.2 8.6.5.9.3 8.6.5.9.3.1 8.6.5.10 8.6.5.11 8.6.5.12 8.6.5.12.1 8.6.5.12.2
O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de cefalospornicos? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero avaliados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
8.6.6. Produtos citostticos N 8.6.6.1 8.6.6.2 8.6.6.3 8.6.6.4 8.6.6.5 8.6.6.6 8.6.6.7 8.6.6.7.1 8.6.6.8 8.6.6.8.1 8.6.6.8.2 8.6.6.9 8.6.6.9.1 8.6.6.10 8.6.6.10.1 8.6.6.10.1.1 8.6.6.10.2 8.6.6.10.2.1 8.6.6.10.2.2 8.6.6.10.3 Qualif. Itens SIM INF Especificar formas farmacuticas produzidas: N Existe rea exclusiva e separada para produo de produtos citostticos? I A produo destes produtos feita de forma a evitar a contaminao cruzada? I O sistema de insuflamento e exausto de ar independente daqueles existentes para as demais reas ou instalaes? N O sistema de exausto de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente? N Os funcionrios usam equipamentos de proteo individual durante todo processo de produo? N So realizados exames mdicos peridicos especficos nas pessoas que manipulam as substncias citostticas? N Existem registros? R So realizados rodzios peridicos entre os funcionrios da rea de produo? INF Qual a periodicidade? N Existem registros? N O Plano Mestre de Validao inclui todas as etapas do processo de produo de citostticos? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avaliados? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? NO N/A
102
N 8.6.6.10.3.1 8.6.6.11 8.6.6.12 8.6.6.13 8.6.6.13.1 8.6.6.13.2
Qualif. Itens INF Quantos lotes sero avaliados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia prestabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
SIM
NO
N/A
8.7 PRODUTOS ESTREIS 8.7.1 Condies Especficas N 8.7.1.1 8.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.1.5 8.7.1.2 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.3 8.7.1.4 8.7.1.5 8.7.1.5.1 8.7.1.6 8.7.1.7 8.7.1.8 Qualif. Itens SIM Existe rea limpa para: I Preparao de produtos com esterilizao final ou com filtrao esterilizante? I Preparao assptica de produtos sem esterilizao final? I Envase de produtos com esterilizao final? I Envase assptico de produtos sem esterilizao final? N Fabricao de recipientes plsticos por laminao para SPGV? Existe rea para: N Lavagem e esterilizao/despirogenizao de ampolas e/ou frascos-ampola? N Esterilizao final de produtos? N Inspeo visual de produtos envasados? N O projeto das reas produtivas possibilita a efetiva limpeza e manuteno de modo a reduzir a introduo, gerao e reteno de contaminantes em seu interior? N As junes entre piso, paredes e teto so isentas de ngulo? N As paredes, teto e pisos so sanitiza dos? N Existem registros? N As janelas ou visores esto perfeitamente vedados? I Existe procedimento que regulamente a entrada de pessoas nas reas de produo de produtos estreis? N As ampolas, frascos-ampola, tampas e utenslios que so transferidas para as reas de envase esto devidamente esterilizadas e/ou despirogenizadas? NO N/A
8.7.2. rea de lavagem, esterilizao e despirogenizao de recipientes e materiais N 8.7.2.1 8.7.2.2 8.7.2.3 8.7.2.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.5 8.7.2.5.1 8.7.2.6 Qualif. Itens N A rea ocupada apropriada para o volume das operaes? N A rea de circulao est livre? N O local est limpo? R A rea classificada? INF Qual a classificao Dessa rea? N Existem registros? INF A rea possui instalaes de filtrao de ar? N Existem registros dos controles do ar filtrado? N Todos os equipamentos esto identificados? SIM NO N/A
103
N 8.7.2.7
Qualif. Itens SIM N Todos os equipamentos que esto sendo utilizados no preparo de um lote de produto tm etiquetas que identifiquem o produto em processo e seu nmero de lote? 8.7.2.8 N A gua utilizada no ltimo enxge das ampolas e frascos-ampola de grau injetvel? 8.7.2.9 N Existe algum tipo de filtro nos sistemas de gua e ar comprimido que abastece o equipamento de lavagem de ampolas e frascos ampola? 8.7.2.9.1 INF Tipos de filtros 8.7.2.9.2 N Existem registros das trocas dos filtros? 8.7.2.10 O procedimento de lavagem das ampolas e dos frascos-ampola : 8.7.2.10.1 INF Automtico? 8.7.2.10.2 INF Semiautomtico? 8.7.2.10.3 INF Manual? 8.7.2.11 INF As ampolas e frascos-ampola lavados so acondicionados em caixas metlicas? 8.7.2.12 N Existe estufa de esterilizao e despirogenizao? 8.7.2.12.1 INF A estufa de esterilizao e despirogenizao de dupla porta? 8.7.2.12.1.1 N Caso no exista, as ampolas e frascos ampola esterilizados e despirogenizadas so transferidos para a rea de envase com segurana? 8.7.2.13 N Existe tnel de esterilizao e despirogenizao? 8.7.2.14 INF A mquina automtica de lavagem de ampolas e frascosampola est acoplada ao tnel de esterilizao e despirogenizao? 8.7.2.15 N Os equipamentos de esterilizao e despirogenizao possuem registradores de tempo e temperatura? 8.7.2.15.1 N Existem registros? 8.7.2.16 N Existem na rea autoclaves de esterilizao? 8.7.2.16.1 INF As autoclaves so de dupla porta? 8.7.2.16.1.1 N Caso no existam, os materiais esterilizados por calor mido so transferidos para a rea de envase com segurana? 8.7.2.17 N O esterilizador por calor mido possui registradores de tempo e temperatura? 8.7.2.17.1 N Existem registros? 8.7.2.18 N So usados indicadores que possam identificar se o material foi submetido ao processo de esterilizao? 8.7.2.19 N Os materiais esterilizados esto identificados? 8.7.2.20 N Os instrumentos de medio dos equipamentos esto calibrados? 8.7.2.20.1 N Existem registros? 8.7.2.21 N O processo de esterilizao por calor mido est validado? 8.7.2.22 N Existe protocolo aprovado para a validao do processo de esterilizao de materiais por calor mido? 8.7.2.23 N Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? 8.7.2.24 N Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de materiais? 8.7.2.24.1 N Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? 8.7.2.25 N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado?
NO
N/A
104
N 8.7.2.26 8.7.2.27 8.7.2.27.1 8.7.2.27.2 8.7.2.28 8.7.2.29 8.7.2.29.1 8.7.2.29.2 8.7.2.30 8.7.2.31 8.7.2.32 8.7.2.33 8.7.2.33.1 8.7.2.33.2 8.7.2.34 8.7.2.34.1 8.7.2.36 8.7.2.36.1 8.7.2.37 8.7.2.38 8.7.2.38.1 8.7.2.39 8.7.2.39.1 8.7.2.40 8.7.2.40.1 8.7.2.26 8.7.2.27 8.7.2.27.1 8.7.2.27.2 8.7.2.28 8.7.2.29 8.7.2.29.1 8.7.2.29.2
Qualif. Itens SIM N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Est prevista a revalidao peridica? N Qual a freqncia? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? N O processo de esterilizao por calor seco est validado? N Existe protocolo aprovado para a validao do processo de esterilizao por calor seco? INF Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? N Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de materiais? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Est prevista a revalidao peridica? INF Qual a freqncia? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? N O processo de despirogenizao est validado? INF Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? N Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de produtos/materiais? N Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Est prevista a revalidao peridica? INF Qual? INF No caso de utilizao de frascos plsticos, qual o mtodo de esterilizao empregado? N Existem registros? INF A empresa utiliza o processo de esterilizao por xido de etileno? INF Em que tipos de componentes? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Est prevista a revalidao peridica? N Qual a freqncia? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? N O processo de esterilizao por calor seco est validado? N Existe protocolo aprovado para a validao do processo de esterilizao por calor seco? INF Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? N Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de materiais?
NO
N/A
105
N 8.7.2.30 8.7.2.31 8.7.2.32 8.7.2.33 8.7.2.33.1 8.7.2.33.2 8.7.2.34 8.7.2.34.1 8.7.2.36 8.7.2.36.1 8.7.2.37 8.7.2.38 8.7.2.38.1 8.7.2.39 8.7.2.39.1 8.7.2.40 8.7.2.40.1
Qualif. Itens SIM N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Est prevista a revalidao peridica? INF Qual a freqncia? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? N O processo de despirogenizao est validado? INF Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? N Existe um diagrama padronizado da carga mnima e mxima de produtos/materiais? N Foram estabelecidos os parmetros de controle de esterilizao para cada carga padronizada? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Est prevista a revalidao peridica? INF Qual? INF No caso de utilizao de frascos plsticos, qual o mtodo de esterilizao empregado? N Existem registros? INF A empresa utiliza o processo de esterilizao por xido de etileno? INF Em que tipos de componentes?
NO
N/A
8.7.3. rea para a preparao de produtos com esterilizao final ou com filtrao esterilizante N 8.7.3.1 8.7.3.2 8.7.3.2.1 8.7.3.2.1.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.2.1 8.7.3.3 8.7.3.4 8.7.3.5 8.7.3.6 8.7.3.7 8.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.7.5 8.7.3.7.5.1 Qualif. Itens N A rea limpa de preparao apropriada para o volume das operaes? A preparao dos produtos estreis realizada: INF Sistema aberto? N Os produtos estreis so preparados em rea limpa grau C (classe 10.000)? INF Sistema fechado? N As solues so preparadas em rea limpa grau D (classe 100.000)? N A rea possui presso positiva com relao s reas adjacentes? N Existe antecmara para o ingresso de pessoal rea de preparao de produtos estreis? N Existe antecmara para o ingresso de materiais na rea de preparao de produtos estreis? N Existe gradiente de presso da rea de preparao dos produtos estreis para as antecmaras e reas adjacentes? Existem registros de: N Diferencial de presso entre as diferentes reas? N Umidade relativa das reas? N Temperatura ambiental das reas? N Os valores registrados esto de acordo com o estabelecido no POP? N Os instrumentos de medio esto calibrados? N Existem registros? SIM NO N/A
106
N 8.7.3.8 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.1 8.7.3.9 8.7.3.9.1 8.7.3.10 8.7.3.10.1 8.7.3.10.2 8.7.3.11 8.7.3.11.2 8.7.3.11.3 8.7.3.12 8.7.3.13 8.7.3.14 8.7.3.14.1 8.7.3.15 8.7.3.16 8.7.3.16.1 8.7.3.16.1.1 8.7.3.16.2 8.7.3.16.2.1 8.7.3.16.3 8.7.3.17
8.7.3.18 8.7.3.18.1 8.7.3.19 8.7.3.20 8.7.3.20.1 8.7.3.20.2 8.7.3.21 8.7.3.22 8.7.3.23 8.7.3.23.1
Qualif. Itens SIM NO N/A realizado monitoramento de partculas: N Viveis? N No viveis? N Existem registros? N So realizados controles microbiolgicos das superfcies? N Existem registros? N No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? N Os procedimentos de vestimenta e higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? N Os uniformes utilizados na rea grau C so esterilizados? N O tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas? N As luvas so isentas de lubrificantes que liberem partculas? N Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentos na rea limpa de preparao? N Todas as operaes de preparao de produtos estreis so registradas e assinadas pelo seu executor? N Todas as etapas crticas da produo es to assinadas pelo supervisor designa do? N Todos os equipamentos usados na preparao de um lote de produto estril esto identificados? Se existem balanas e recipientes de medidas na rea de preparao de produtos estreis, essas so: N Calibradas regularmente? N Existem registros? N Verificadas regularmente? N Existem registros? N As verificaes so feitas com pesos padro devidamente aferidos? N Existe separao apropriada entre os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quando so produzidos simultaneamente lotes de produtos diferentes? I Na preparao produtos estreis utilizada gua de qualidade injetvel? N A gua de qualidade injetvel liberada pelo Controle de Qualidade antes do seu uso? R Os reatores so esterilizados com vapor puro? N So feitos controles em processo? INF Quais? N Existem registros? N A tubulao utilizada para transferncia de soluo ou suspenso para a rea de envase, sanitizada/esterilizada? INF A soluo filtrada atravs de filtro esterilizante? N So feitos testes para determinar a integridade do filtro esterilizante? N Existem registros?
107
N 8.7.3.24
8.7.3.25
Qualif. Itens SIM N Depois de usados, todos os utenslios, equipamentos e recipientes so bem lavados, e se necessrio, esterilizados e conservados deste modo at a prxima utilizao? N So identificados com etiquetas que certificam esta condio?
NO
N/A
8.7.4. rea de envase de produtos com esterilizao final N 8.7.4.1 8.7.4.2 8.7.4.3 8.7.4.4 8.7.4.5 8.7.4.6 8.7.4.7 8.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8 8.7.4.8.1 8.7.4.9 8.7.4.9.1 8.7.4.9.2 8.7.4.9.3 8.7.4.10 8.7.4.11 8.7.4.11.1 8.7.4.12 8.7.4.13 8.7.4.13.1 8.7.4.14 8.7.4.15 8.7.4.16 8.7.4.17 8.7.4.18 Qualif. Itens SIM N A rea limpa de envase de produtos com esterilizao final apropriada para o volume das operaes? N A rea limpa de envase de produtos com esterilizao final grau C (classe 10.000)? N A rea possui presso positiva com relao s reas adjacentes? N Existe antecmara para o ingresso de pessoal rea de envase de produtos estreis? N Existe antecmara para o ingresso de materiais rea de envase de produtos estreis? N Existe gradiente de presso dos produtos estreis para as antecmaras e reas adjacentes? Existem registros de: N Diferencial de presso entre as diferentes reas? N Umidade relativa da rea? N Temperatura ambiental da rea? N Os valores registrados esto de acordo com o estabelecido no POP? N Os instrumentos de medio controle esto aferidos? N Existem registros? realizado monitoramento de partculas: N Viveis N No viveis N Existem registros? N No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? N Os procedimentos de vestimenta e higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? I Os uniformes utilizados na rea limpa de envase de solues parenterais so esterilizados? N O tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas? N As luvas estreis so isentas de lubrificantes que liberem partculas? N Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentos na rea limpa de envase de solues parenterais? N As ampolas, frascos-ampola, tampas e utenslios que so transferidos para rea de envase de produtos com esterilizao final esto devidamente esterilizados? I As instrues da Ordem de Produo so seguidas com exatido? N Todas as operaes de envase so registradas e assinadas pelo seu executor? NO N/A
108
N 8.7.4.19
8.7.4.20 8.7.4.21 8.7.4.21.1 8.7.4.21.2 8.7.4.21.3 8.7.4.22 8.7.4.22.1 8.7.4.22.2 8.7.4.23 8.7.4.23.1 8.7.4.24 8.7.4.25 8.7.4.25.1 8.7.4.26 8.7.4.27 8.7.4.28 8.7.4.29 8.7.4.29.1 8.7.4.29.1.1 8.7.4.29.2 8.7.4.29.2.1 8.7.4.29.2.2 8.7.4.29.3 8.7.4.29.3.1 8.7.4.30 8.7.4.31 8.7.4.32 8.7.4.32.1 8.7.4.32.2
Qualif. Itens SIM NO N Existe separao apropriada entre equipamentos para os evitar mistura ou contaminao cruzada quando so envasados simultaneamente lotes de produtos diferentes? N Todos os equipamentos usados no envase de produtos estreis esto identificados? O procedimento de envase de produtos estreis com esterilizao final : INF Automtico? INF Semiautomtico? INF Manual? N O envase de solues parenterais realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100)? N O fluxo laminar classe A est certificada? N Existem registros? N So feitos controles freqentes do volume/peso do envase? N Existem registros? N Existe um sistema que identifique produtos os esterilizados? N A rea de envase de produtos estreis est qualificada? N Existem registros? N O envase de pomadas, cremes, suspenso e emulso estreis com esterilizao final realizado em ambiente grau C (classe 10.000)? N O Plano Mestre de Validao inclui o processo de envase de pomadas, cremes, suspenso e emulso estreis? N Existem protocolos aprovados para as validaes em andamento? Que tipo de validao est previsto: INF Prospectiva? INF Quantos lotes sero avalia dos? INF Retrospectiva? INF Qual o nmero de lotes considerados? N Todos os lotes considerados na Validao Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parmetros operacionais e especificaes? INF Concorrente? INF Quantos lotes sero considerados? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Existe freqncia pr-estabelecida para a revalidao peridica? INF Qual? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
N/A
8.7.5 rea de esterilizao final de produtos N 8.7.5.1 8.7.5.2 8.7.5.3 8.7.5.4 Qualif. Itens R Existe rea especfica para a esterilizao final de produtos? N So utilizados equipamentos de proteo individual? R Existe sistema de exausto? N As autoclaves esto identificadas? SIM NO N/A
109
N 8.7.5.5 8.7.5.6 8.7.5.7 8.7.5.7.1 8.7.5.8 8.7.5.9 8.7.5.10 8.7.5.11 8.7.5.12 8.7.5.13 8.7.5.14 8.7.5.14.1 8.7.5.15 8.7.5.16 8.7.2.17 8.7.5.17.1 8.7.5.17.2
Qualif. N N N N R N N N N N N N N N N INF N
Itens SIM Existem registros de temperatura de esterilizao? Existem registros de tempo de esterilizao? So utilizados indicadores biolgicos para monitorar o processo de esterilizao? Existem registros? Depois da autoclavagem, feito algum teste de hermeticidade nos recipientes esterilizados? Os registros de esterilizao esto anexados a Ordem de Produo? Existem procedimentos seguros para evitar a mistura de produtos no esterilizados daqueles j esterilizados? Os produtos que foram esterilizados esto identificados como tal? Os recipientes que contm os produtos esterilizados, esto bem fechados e esto identificados de acordo com seu contedo? O processo de esterilizao final de produtos est validado? Existe protocolo aprovado para a validao do processo de esterilizao final de produtos? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Est prevista a revalidao peridica? Qual a freqncia? Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado?
NO
N/A
8.7.6. rea de preparao assptica N 8.7.6.1 8.7.6.2 8.7.6.3 8.7.6.4 8.7.6.5 8.7.6.6 8.7.6.7 8.7.6.8 8.7.6.8.1 8.7.6.8.2 8.7.6.8.3 8.7.6.8.4 8.7.6.9 8.7.6.9.1 8.7.6.9.2 Qualif. Itens I Existe rea limpa para a preparao as sptica de produtos sem esterilizao final? N A rea limpa de preparao assptica apropriada para o volume das operaes? N Os produtos estreis so preparados em rea limpa grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)? N A rea possui presso positiva com relao as reas adjacentes? N Existe antecmara para o ingresso de pessoal rea de preparao de produtos estreis? N Existe antecmara para o ingresso de materiais na rea de preparao assptica de produtos estreis? N Existe gradiente de presso da rea de preparao assptica para as ante-cmaras e reas adjacentes? Existem registros de: N Diferencial de presso entre as diferentes reas? N Umidade relativa das reas? N Temperatura ambiental das reas? N Os valores registrados esto de acordo com o estabelecido no POP? realizado monitoramento de partculas: N Viveis N No viveis SIM NO N/A
110
N 8.7.6.9.2.1 8.7.6.10 8.7.6.11 8.7.6.11.1 8.7.6.12 8.7.6.12.1 8.7.6.12.2 8.7.6.12.3 8.7.6.13 8.7.6.14 8.7.6.14.1 8.7.6.15 8.7.6.16 8.7.6.17 8.7.6.18
8.7.6.19 8.7.6.19.1 8.7.6.20 8.7.6.21 8.7.6.22 8.7.6.22.1 8.7.6.22.2 8.7.6.23 8.7.6.23.1 8.7.6.23.2 8.7.6.24 8.7.6.24.1 8.7.6.24.2 8.7.6.24.3 8.7.6.25 8.7.6.26
Qualif. Itens SIM N Existem registros? N No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? N Os procedimentos de vestimenta e higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? N Os uniformes usados esto de acordo com o grau de limpeza da rea limpa? I Os uniformes utilizados na rea grau B ou C, so esterilizados? N O tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas? N As luvas estreis so isentas de lubrificantes que liberem partculas? N Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentos na rea de preparao assptica? N Existem registros? N Todas as operaes de preparao assptica de produtos estreis so registradas e assinadas pelo seu executor? N Todos os recipientes usados na preparao assptica de um lote de produto esto identificados? N Todos equipamentos usados na preparao de um lote de produto, esto identificados? N Existe apropriada separao entre os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quando so produzidos simultaneamente lotes de produtos diferentes? I Na preparao assptica de produtos estreis utilizada gua de qualidade injetvel? N A gua de qualidade injetvel liberada pelo Controle de Qualidade antes do uso? I Os reatores so esterilizados com vapor puro? I Os utenslios que entram na rea as sptica esto esterilizados? I A manipulao do produto realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100)? N O fluxo laminar est qualificado? N Existem registros? N So feitos controles em processo? INF Quais? N Existem registros? INF A soluo filtrada atravs de filtro esterilizante? INF Qual a porosidade do filtro esterilizante? N So feitos testes para determinar a integridade do filtro esterilizante? N Existem registros? N Depois de usados, todos os utenslios, equipamentos e recipientes so bem lavados/ esterilizados e conservados deste modo at a prxima utilizao? N So identificados com etiquetas que certificam esta condio?
NO
N/A
8.7.7 rea de envase assptico de produtos (matrias-primas estreis ou produtos com filtrao esterilizante) Vigilncia Sanitria Digital 111
N 8.7.7.1 8.7.7.2 8.7.7.3 8.7.7.4 8.7.7.5 8.7.7.6 8.7.7.6.1 8.7.7.6.2 8.7.7.6.3 8.7.7.6.4 8.7.7.7 8.7.7.7.1 8.7.7.7.2 8.7.7.7.3 8.7.7.8 8.7.7.8.1 8.7.7.9 8.7.7.10 8.7.7.10.1 8.7.7.11 8.7.7.12 8.7.7.13 8.7.7.13.1 8.7.7.14 8.7.7.15
Qualif. N
8.7.7.15.1 8.7.7.16
8.7.7.17 8.7.7.18
Itens SIM A rea limpa de envase de produtos estreis grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)? N A rea possui presso positiva com relao s reas adjacentes? N Existe antecmara para o ingresso de pessoal rea de envase de produtos estreis? N Existe antecmara para o ingresso de materiais rea de envase de produtos estreis? N Existe gradiente de presso da rea de preparao assptica para as antecmaras e reas adjacentes? Existem registros de: N Diferencial de presso entre as diferentes reas? N Umidade relativa da rea? N Temperatura ambiental da rea? N Os valores registrados esto de acordo com o estabelecido no POP? realizado monitoramento das partculas: N Viveis? N No viveis N Existem registros? N So realizados controles microbiolgicos das superfcies? N Existem registros? N No caso de desvios em relao aos limites estabelecidos feita investigao para apurar as causas? N So tomadas aes preventivas e/ou corretivas em relao s causas identificadas? N Existem registros? N Os procedimentos de vestimenta e higienizao pessoal para essa rea so cumpridos? N Os uniformes usados esto de acordo com o grau de limpeza da rea limpa? I Os uniformes utilizados na rea limpa de envase assptico so esterilizados? N O tecido utilizado na confeco dos uniformes de material que evite a liberao de fibras ou partculas? N As luvas estreis so isentas de lubrificantes que liberem partculas? N Existe procedimento que define as condies de entrada de matrias-primas, materiais e equipamentos na rea limpa de envase assptico de produtos sem esterilizao final? N Existem registros? N As ampolas, frascos-ampola, tampas e utenslios que entram rea limpa de envase assptico esto devidamente esterilizados e/ou despirogenizados? N Todas as operaes de envase assptico so registradas e assinadas pelo seu executor? N Existe separao fsica apropriada entre os equipamentos para evitar mistura ou contaminao cruzada quando so envasados simultaneamente lotes de produtos diferentes?
NO
N/A
112
N 8.7.7.19 8.7.7.20 8.7.7.20.1 8.7.7.20.2 8.7.7.20.3 8.7.7.21 8.7.7.21.1 8.7.7.21.2 8.7.7.22 8.7.7.22.1 8.7.7.23 8.7.7.24 8.7.7.25 8.7.7.26 8.7.7.26.1 8.7.7.27 8.7.7.28 8.7.7.29 8.7.7.29.1 8.7.7.30 8.7.7.31 8.7.7.32 8.7.7.33 8.7.7.34 8.7.7.34.1 8.7.7.34.2 8.7.7.35 8.7.7.36 8.7.7.37 8.7.7.38 8.7.7.39 8.7.7.40
Qualif. N
Itens SIM Todos os equipamentos usados no envase assptico de produtos estreis esto identificados? O procedimento de envase assptico de produtos estreis : INF Automtico? INF Semiautomtico? INF Manual? N O envase do produto realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100)? N O fluxo laminar classe A est qualificado? N Existem registros? N So feitos controles em processo de volume/peso do envasado? N Existem registros? N Os recipientes que contm os produtos a granel, esto identificados? N O envase assptico de produtos est validado? N feito o enchimento simulado com meio de cultura? N Existe protocolo aprovado para a vali dao do processo de envase assptico de produtos? N Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? N Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? N Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? N Est prevista a revalidao peridica? INF Qual a freqncia? N Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? INF N N N N N N N N N N N O produto envasado liofilizado? O liofilizador est instalado na rea de envase assptico? A transferncia dos recipientes contendo o produto ao liofilizador realizado sob fluxo laminar classe A? So monitorados os parmetros de temperatura, tempo e vcuo durante o processo de liofilizao? Existem registros? Os registros so anexados a Ordem de Produo? O processo de liofilizao est validado? Existe protocolo aprovado para a validao do processo liofilizao? Foram apresentadas 03 (trs) corridas consecutivas satisfatrias para cada protocolo aprovado? Os resultados dos testes atendem aos critrios de aceitao estabelecidos no protocolo aprovado? Os desvios encontrados em relao aos parmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados? Est prevista a revalidao peridica?
NO
N/A
113
N 8.7.7.40.1 8.7.7.41 8.7.7.42
Qualif. INF N N
Itens SIM Qual a freqncia? Os resultados obtidos na revalidao peridica esto de acordo com o protocolo aprovado? A recravagem realizado sob fluxo laminar classe C?
NO
N/A
8.7.8 rea de inspeo de produto envasado N 8.7.8.1 8.7.8.2 8.7.8.3 8.7.8.4 8.7.8.5 8.7.8.6 8.7.8.7 8.7.8.8 8.7.8.8.1 8.7.8.9 8.7.8.10 8.7.8.11 8.7.8.11.1 8.7.8.11.2 8.7.8.12 8.7.8.12.1 8.7.8.12.2 8.7.8.12.3 8.7.8.12.4 8.7.8.13 8.7.8.13.1 8.7.8.13.2 8.7.8.14 Qualif. Itens SIM N Existe um local separado para a inspeo visual de produtos envasados? R A rea ocupada apropriada para o volume das operaes? N So utilizados equipamentos de proteo individual? R H necessidade de controle de temperatura e umidade na rea de reviso visual para determinados produtos? R Existem equipamentos para o controle de temperatura e umidade da rea? N Existem registros? R Existem registros dos procedimentos de limpeza e desinfeo? N A rea foi inspecionada para verificar a presena de produtos anteriormente inspecionados? N Existem registros? N Existe separao entre as linhas de inspeo visual quando se inspecionam simultaneamente lotes de produtos diferentes? N Os recipientes que contm produtos esto identificados de acordo com seu contedo? INF A inspeo realizada por equipamentos automticos? N O equipamento calibrado periodicamente? N Existem registros? INF A inspeo visual manual? N A inspeo visual realizada contra fundo claro e escuro? N Os inspetores so submetidos a exames oftalmolgicos regulares? INF Qual a periodicidade? N Existem registros? N So mantidos intervalos peridicos de descanso dos inspetores? INF Quanto tempo o inspetor permanece na operao de reviso? ............. horas INF Qual o tempo de descanso dos inspetores? ............. minutos N Existem registros de descarte de produto no processo de inspeo visual? NO N/A
8.7.9. Embalagem 8.7.9.1 rea de embalagem secundria N 8.7.9.1.1 8.7.9.1.2 8.7.9.1.2.1 8.7.9.1.2.2 8.7.9.1.3 Qualif. Itens N Existe rea para as operaes de embalagem secundria? A rea de embalagem secundria : INF Por linha de produo? INF Comum para todos os produtos fabricados na empresa? N A rea est limpa? SIM NO N/A
114
N 8.7.9.1.4 8.7.9.1.5 8.7.9.1.5.1 8.7.9.1.5.2 8.7.9.1.6 8.7.9.1.7 8.7.9.1.8 8.7.9.1.9 8.7.9.1.10 8.7.9.1.11 8.7.9.1.11.1 8.7.9.1.11.2 8.7.9.1.13 8.7.9.1.13.1 8.7.9.1.14 8.7.9.1.14.1
Qualif. Itens SIM INF Existe local que necessitam de condies ambientais controladas? Se necessrio, existem equipamentos que controlem: N Temperatura? N Existem registros? I A operao de embalagem secundria realizada de acordo com a Ordem de Produo/ Ordem de Embalagem? N Todas as operaes de embalagem so registradas e assinadas pelo seu executor? N Todos os recipientes contendo produto envasado, esto devidamente identificados de acordo com o contedo? N A linha de embalagem secundria est identificada em conformidade com o lote de produto a ser embalado? N Existe separao apropriada entre os equipamentos quando so embalados simultaneamente lotes de produtos diferentes? N So efetuados controles em processo durante a operao de embalagem secundria? INF Quais? N Existem registros? N Aps a embalagem os produtos permanecem em quarentena? N Existem registros? N realizada a reconciliao entre a quantidade terica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada? N Existem registros?
NO
N/A
8.7.9.2. Rotulagem N 8.7.9.2.1 8.7.9.2.2 Qualif. Itens SIM I O acesso aos rtulos, na rea de embalagem, somente permitido a pessoas devidamente autorizadas? N As linhas de embalagem so inspecionadas, para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem de Produo/ Ordem de Embalagem, antes do uso? N As mquinas rotuladoras so inspecionadas, antes do uso, em relao no existncia de materiais impressos de produtos anteriores? I Os rtulos impressos com o nmero de lote e a data de vencimento no utilizados so destrudos? N Existem registros? N So registradas as quantidades de rtulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destrudos? N So investigadas todas as discrepncias entre o nmero de rtulos recebidos, nmero rtulos usados, incluindo os danificados e os destrudos? N Existem registros? R Os rtulos no impressos com o nmero de lote e a data de vencimento, so de volvidos ao almoxarifado? N Existe pessoa responsvel por essa devoluo? N Existem registros? NO N/A
8.7.9.2.3 8.7.9.2.4 8.7.9.2.4.1 8.7.9.2.5 8.7.9.2.6 8.7.9.2.6.1 8.7.9.2.7 8.7.9.2.7.1 8.7.9.2.7.2
115
9. CONTROLE DE QUALIDADE 9.1. Condies gerais N 9.1.1 9.1.2 9.1.3 9.1.4 9.1.5 9.1.6 9.1.6.1 9.1.7 9.1.8 9.1.9 9.1.10 9.1.11 9.1.12 9.1.12.1 9.1.13 9.1.13.1 9.1.13.2 9.1.14 9.1.15 9.1.16 9.1.16.1 9.1.16.2 9.1.16.3 9.1.16.4 9.1.16.5 9.1.17 9.1.17.1 9.1.17.2 9.1.17.3 9.1.17.4 9.1.17.5 9.1.18 9.1.19 9.1.20 9.1.21 Qualif. Itens SIM I O Controle de Qualidade independente da produo? N As reas do Controle de Qualidade so condizentes com o volume das operaes? N As reas esto limpas? N O pessoal encontra-se uniformizado? N Os uniformes esto limpos e em boas condies de conservao? INF Existem ralos na rea? N Se existem, so sifonados? N Existem registros dos procedimentos de limpeza e desinfeco? N A iluminao apropriada? INF Qual a formao profissional do responsvel pelo Controle de Qualidade? INF A quem est subordinado o responsvel pelo Controle de Qualidade? R A empresa tem definido os critrios de qualificao do pessoal chave no Controle de Qualidade? R Existe um programa de treinamento que garanta o desempenho dos funcionrios nas atividades dos laboratrios? N Existem registros? INF Existem ensaios efetuados por laboratrios contratados? INF Quais ensaios? INF N Quais laboratrios? Existem especificaes escritas para todas as matrias primas, materiais de embalagem, produtos intermedirios, a granel e terminado? N Os POPs referentes s atividades de cada rea encontram-se disponveis nos respectivos locais de trabalho? Existem planos de amostragem definidos para: N Matrias primas? N Materiais de embalagem? N Produtos intermedirios? N Produtos a granel? N Produtos terminados? O Controle de Qualidade responsvel pela anlise de: I Matrias-primas? I Materiais de embalagem? I Produtos intermedirios? I Produtos a granel? I Produtos terminados? R Existem pessoas designadas para super visionar a realizao e avaliar os resultados dos testes realizados? N O Controle de Qualidade responsvel pela execuo de ensaios analticos de produtos fabricados sob contrato com terceiros? N Existe pessoa autorizada para avaliar o laudo de anlise emitido pelo terceirista quanto liberao do produto? I O Controle de Qualidade mantm registros das anlises 116 NO N/A
N 9.1.22 9.1.22.1 9.1.22.2 9.1.23 9.1.24 9.1.25 9.1.25.1 9.1.26 9.1.27 9.1.27.1 9.1.27.1.1 9.1.27.2 9.1.27.2.1 9.1.27.3 9.1.27.3.1 9.1.28
Qualif. Itens SIM NO N/A efetuadas? So mantidas amostras de referncias em quantidades suficientes para realizar os testes de controle de qualidade, se necessrio: I Matrias-primas? I Produto terminado? N Est definido o perodo de reteno destas amostras? R As amostras de produto terminado, quando possvel, so mantidas em sua embalagem final? R Existem procedimentos para reanlise das matriasprimas respeitando o prazo de validade estabelecido pelo fabricante? N Existem registros? N Existem procedimentos de operao dos equipamentos utilizados pelo Controle de Qualidade? Os equipamentos/instrumentos de Controle de Qualidade tm procedimentos de: N Manuteno preventiva de equipamentos e instrumentos? N Existem registros? N Uso de equipamentos e instrumentos? N Existem registros? N Calibrao dos equipamentos e instrumentos? N Existem registros? I O controle de qualidade verifica se cada lote do produto produzido cumpre com as especificaes estabelecidas, antes de ser liberado?
9.2. Controle de qualidade fsico-qumico N 9.2.1 9.2.2 9.2.3 9.2.4 9.2.4.1 9.2.4.2 9.2.5 9.2.5.1 9.2.5.1.1 9.2.5.2 9.2.5.2.1 9.2.5.3 9.2.5.3.1 9.2.5.4 9.2.5.5 9.2.5.5.1 9.2.5.5.2 9.2.5.5.3 9.2.5.5.4 9.2.5.5.5 9.2.5.6 Qualif. Itens N As instalaes do Laboratrio so apropriadas ao volume de trabalho? N Os procedimentos referentes aos mtodos analticos so consultados e seguidos para a execuo das anlises? N A distribuio dos equipamentos/instrumentos ordenada e racional? N Existem equipamentos de biosegurana, quando necessrio? N So verificados/testados regularmente? N Existem registros? N Existem padres de referncia? INF Padres primrios? INF Procedncia: INF Padres secundrios? INF Esto referendados contra o padro primrio? INF Quem certificou? N Materiais de referncia? INF Procedncia: N Sua conservao atende s recomendaes estabelecidas pelo fabricante? O registro dos padres, contm as seguintes informaes: N Nmero de lote? N Potncia/pureza? N Data de validade? N Procedncia? N Condies de estocagem? N As solues preparadas a partir de padres de referncia esto identificados com os seguintes dados: nome da substncia, concentrao, solvente (quando SIM NO N/A
117
9.2.5.7 9.2.5.7.1 9.2.5.7.2 9.2.5.8 9.2.6 9.2.7 9.2.7.1 9.2.7.2 9.2.8 9.2.9
I N N I I N R N N N
9.2.10
no for soluo aquosa), data de validade, condies de armazenamento, precaues ou cuidados especiais (quando houver), restries de uso, data de preparao, identificao do tcnico responsvel pela preparao? So utilizados padres de referncia nos teste de identidade e teor, quando necessrio? Existem padres de referncia para a identificao e quantificao de impurezas, quando necessrio? Existem padres de referncia para a identificao e quantificao de produtos de decomposio, quando aplicvel? Existem padres de referncia para todas as substncias ativas utilizadas pela empresa, quando aplicvel? O laboratrio realiza todos os testes requeridos nas especificaes tcnicas dos produtos fabricados? Os equipamentos/instrumentos esto instalados de acordo com as recomendaes determinadas pelos seus fabricantes? Existe equipamento para estabilizar a corrente eltrica? O manual de operao de cada equipamento est disponvel no laboratrio? Existem procedimentos para preparao das solues reagentes utilizadas? Os recipientes contendo as solues reagentes esto identificados com os seguintes dados: nome da soluo, concentrao, fator de correo, precaues ou cuidados especiais (quando houver), data de validade, condio de armazenamento, data de preparao, identificao do tcnico responsvel pela preparao? As metodologias dos ensaios de controle de qualidade esto validadas de acordo com o Plano Mestre de Validao?
9.3. Controle de qualidade microbiolgico N 9.3.1 9.3.2 9.3.2.1 9.3.3 9.3.4.1 9.3.4.1.1 9.3.4.1.2 9.3.5 9.3.5.1 9.3.5.1.1 9.3.6 9.3.6.1.1 9.3.7 Qualif. Itens SIM N As instalaes do Laboratrio so apropriadas ao volume de trabalho? N Existe um programa de limpeza definido considerando o resultado do monitoramento ambiental e a possibilidade de contaminao? N Existem registros? N A distribuio dos equipamentos ordenada e racional? N Existem equipamentos de biosegurana, quando necessrio? N So verificados/testados regularmente? N Existem registros? INF Existe uma autoclave exclusiva para descontaminao de materiais? N Em caso negativo, existe procedimento escrito contendo precaues para a separao de cargas para esterilizao e cargas contaminadas? N Existem registros? N Existe um programa definido para a limpeza interna e ambiente externo da(s) autoclave(s)? N Existem registros? N Foram conduzidos estudos de qualifica o de performance para cada ciclo operacional e cada tipo de carga usado na(s) autoclave(s)? NO N/A
118
N 9.3.7.1 9.3.8 9.3.9 9.3.9.1 9.3.10 9.3.10.1 9.3.10.2 9.3.10.3 9.3.10.4 9.3.10.5 9 . 3 . 11 9.3.11.1 9.3.11.2 9.3.11.3 9.3.11.3.1 9.3.11.3.2 9.3.11.3.3 9.3.12 9.3.12.1 9.3.13 9.3.13.1 9.3.13.2 9.3.13.3 9.3.13.4 9.3.14 9.3.14.1 9.3.14.2 9.3.14.3 9.3.14.4 9.3.15 9.3.15.1 9.3.15.2 9.3.16 9.3.16.1 9.3.16.2 9.3.16.3 9.3.17 9.3.18
9.3.19 9.3.19.1 9.3.19.2
Qualif. Itens SIM NO N/A N Existem registros? N O Plano Mestre de Validao inclui a qualificao das estufas, incubadoras, banhos-maria e salas limpas com temperatura controlada? INF So realizados testes microbiolgicos nas matriasprimas? N Existem registros? So realizados testes microbiolgicos para a determinao de partculas viveis: N Nas reas limpas de produo de produtos estreis? N Nas reas de produo de produtos no estreis? N Nas salas de testes de esterilidade? N Existem registros? N Existem limites de alerta e limites de ao estabelecidos para a determinao de partculas viveis? So realizados testes microbiolgicos de superfcies: N Nas reas limpas de produo de pro dutos estreis? N Nas salas de testes de esterilidade? N Existem limites de alerta e limites de ao estabelecidos para os testes micro biolgicos de superfcie? N No caso de resultados acima dos limites de alerta estabelecidos feita investigao para se apurar as causas? N So tomadas aes imediatas no caso de resultados acima dos limites de ao? N Existem registros? N So realizados testes de esterilidade nos produtos estreis? N Existem registros? R O teste de esterilidade realizado em rea limpa? INF Qual a classificao da rea? INF Existe antecmara? N O piso, parede e teto esto em boas condies de conservao? N So revestidos com material lavvel? A rea limpa possui controle de: INF Temperatura? INF Umidade relativa do ar? INF Diferencial de presso? INF Monitoramento de partculas? N Os testes de esterilidade so realizados sob fluxo laminar? INF Tipo de fluxo laminar? N O fluxo laminar est qualificado? A empresa utiliza: INF Meios de cultura preparados pelo prprio laboratrio? INF Meios de cultura prontos para uso? INF Ambos N Existe procedimento para a preparao dos lotes de meios de cultura? N Existe registro da preparao dos lotes de meios de cultura utilizados nos testes de esterilidade, contendo no mnimo os se guintes dados: nome do meio, nmero de lote, data de validade? Os meios de cultura so controlados, quanto a: N Fertilidade? N Esterilidade? 119
N 9.3.20
9.3.21 9.3.22 9.3.23 9.3.23.1 9.3.24 9.3.25
9.3.26 9.3.26.1 9.3.26.2 9.3.27 9.3.28
Qualif. Itens SIM N As solues reagentes (incluindo solues estoque), meios, diluentes e outros fludos suspensores esto identificados com os seguintes dados: nome, concentrao, data de validade e/ou perodos de armazenamento recomendados, data de preparao, identificao do tcnico responsvel pela preparao? INF Existem culturas de referncia adquiridas de fontes nacionais ou internacionais reconhecidas? N Existem procedimentos escritos para a preparao e conservao de subculturas para uso como estoques de referncia? N So realizados testes de pureza e bioqumicos, quando necessrio, em estoques de referncia e/ou culturas de trabalho? N Existem registros? N Existem procedimentos escritos para a coleta e manuseio de amostras de forma a evitar contaminao do material? N Existem procedimentos escritos para o descarte de meios de cultura e materiais descartveis contaminados de forma a evitar a contaminao do ambiente e de outros materiais? N So realizado testes de endotoxina (LAL) ou em animais nos produtos apirognicos? INF Qual a metodologia utilizada? N O mtodo est validado? N O Plano Mestre de Validao inclui a validao dos ensaios microbiolgicos e biolgicos utilizados? N Existe protocolo geral aprovado e protocolo individual para cada mtodo que est sendo validado de acordo com o cronograma, considerando os parmetros a serem testados. caractersticas e nmero de testes a serem realizados, avaliao estatstica dos resultados?
NO
N/A
9.4. Controle de qualidade biolgico N 9.4.1 9.4.2 9.4.3 9.4.4 9.4.5 9.4.6 9.4.6.1 9.4.7 9.4.8 9.4.8.1 9.4.8.2 9.4.8.3 9.4.8.3.1 9.4.9 9.4.9.1 Qualif. Itens SIM N Existe rea separada das demais dependncias para a realizao de testes biolgicos em animais? N O laboratrio encontra-se em condies satisfatrias de limpeza? INF Qual a procedncia dos animais? N O fornecedor de animais qualificado? N Existe local de quarentena? N So realizados controles para liberao dos animais da quarentena? N Existem registros? INF Quais so os testes biolgicos realiza dos: INF So realizados testes de pirognio in vivo? N A leitura da temperatura dos coelhos em teste realizada de forma automtica? INF So utilizadas sondas retais? N As sondas so calibradas? N Existem registros? N Os animais em testes esto identificados? INF Como? NO N/A
120
N 9.4.9.2 9.4.10 9.4.10.1 9.4.11
Qualif. N INF N N
Itens Existem registros? Qual o destino dos animais descart Existem registros? So realizados testes de toxicidade em recipientes plsticos para SPGV?
SIM
NO
N/A
121
10. GARANTIA DA QUALIDADE N 10.1 10.2 10.3 10.4 10.4.1 10.5 10.5.1 10.6 10.7 10.8 10.8.1 10.8.2 10.9 10.9.1 Qualif Itens I Existe na empresa um sistema de Garantia da Qualidade? N Este programa divulgado a todos os funcionrios? N As responsabilidades pela gesto da Garantia da Qualidade esto claramente definidas? N Existem procedimentos para a divulgao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao? N Esses procedimentos so cumpridos? N Existe planejamento e cronograma de treinamento de pessoal? N Existem registros dos treinamentos de cada funcionrio? N Os funcionrios so treinados e orientados de modo a garantir a correta e completa execuo dos processos e procedimentos definidos? N A introduo de novos conhecimentos nos processos, ou melhorias, somente implementada aps completa avaliao e aprovao pela Garantia da Qualidade? I So realizadas autoinspees com a finalidade de verificar o cumprimento das Boas Prticas de Fabricao? INF Qual a freqncia das autoinspees? N Existem registros? N Existe um sistema formal para a investigao de desvios de qualidade? N SIM NO N/A
10.10 10.10.1 10.10.2 10.10.3 10.11 10.12 10.13 10.13.1 10.13.2 10.13.3 10.14 10.14.1 10.14.2 10.14.3 10.15
10.15.1 10.16 10.16.1 10.16.2
Existem procedimentos escritos para a adoo de medidas corretivas e/ou pre ventivas aps a identificao das causas de desvios de qualidade? Existe um programa de estudo de estabilidade para: N Produtos a serem registrados? N Produtos comercializados? N Mudana de material de embalagem primrio? N Os estudos de estabilidade de longa durao so realizados de acordo com as condies estabelecidas para Zona IV, segundo legislao vigente? N Caso a empresa importe produtos a granel, existem estudos que comprovem a estabilidade e o tempo de armazenamento nas embalagens utilizadas? No caso de produtos importados o estudo de estabilidade para Zona IV INF No local de fabricao? INF No Brasil? N Foram apresentados resultados? Existe cmara climatizada para: INF Estudos acelerados? INF Estudos de longa durao para Zona IV? N As cmaras climatizadas possuem um sistema de registro de suas condies operacionais? INF Existe um sistema de acompanhamento que permite verificar se esto sendo cumpridas as condies de armazenamento, e se o produto mantm sua qualidade durante seu prazo de validade? N Existem registros? Existe um Plano Mestre de Validao contendo no mnimo: N Poltica de validao da empresa? N Descrio de instalaes e processos? 122
N 10.16.3 10.16.4 10.16.5 10.16.6 10.16.7 10.16.8 10.16.9 10.16.10 10.17 10.17.1 10.17.2 10.17.3 10.17.4 10.18
10.19 10.19.1 10.20 10.20.1 10.20.2 10.20.3 10.20.4 10.20.5 10.20.6 10.21
Itens SIM Planejamento e cronograma das atividades? Responsabilidades? Descrio de equipamentos, instrumentos, processos e sistemas a serem validados? N Motivo para a incluso ou excluso de determinada validao? N Sistema de rastreabilidade para documentos? N Freqncia das revalidaes peridicas com base no risco do processo? N Referncia cruzada a outros documentos? N Requisitos especficos de treinamento? O Plano Mestre de Validao inclui tambm: N Validao de Limpeza de Equipamentos? N Validao de Mtodos Analticos? N Limpeza de rea? N Sanitizao, quando aplicvel? N So realizadas revalidaes quando so introduzidas mudanas que possam afetar a qualidade ou a reprodutibilidade de um processo ou de um mtodo analtico de controle? INF Existe na empresa um laboratrio de desenvolvimento farmacotcnico? N Os produtos farmacuticos so projetados e desenvolvidos de acordo com os requisitos das Boas Prticas de Fabricao? O setor da Garantia da Qualidade responsvel: N Pela aprovao de todos Procedimentos Operacionais Padro (POPs) da empresa? N Pela guarda dos POPs originais? N Pela distribuio dos POPs ? N Pelo controle da distribuio dos POPs? I Pela avaliao da documentao dos lotes produzidos? N I Pela guarda da documentao dos lotes produzidos? A documentao de cada lote produzido permite o rastreamento dos materiais e equipamentos utilizados, dos procedimentos, e dos controles de qualidade realizados? Qual o tempo estabelecido para sua guarda?
Qualif N N N
NO
N/A
10.21.1
INF
123

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ROTEIRO DE INSPEO PARA EMPRESAS FABRICANTES DE MEDICAMENTOS

1.10 1.10.1 1.10.2

1.11 1.12 1.13 1.13.1 1.14 1.14.1 1.14.2 1.14.3 1.15

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N 3.3.4 3.3.4.1 3.3.5

3.3.5.1 3.3.6 3.3.6.1

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N 3.4.6 3.4.7 3.4.8 3.4.9 3.4.10 3.4.11 3.4.11.1 3.4.12 3.4.12.1

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N 3.6.2.1 3.6.3 3.6.4

3.6.5 3.6.5.1 3.6.6 3.6.7 3.6.8 3.6.8.1 3.6.8.2 3.6.9 3.6.9.1

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7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1.2.1 7.2.1.3 7.2.2

7.2.3 7.2.3.1 7.2.4 7.2.5 7.2.5.1

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