Validao na Industria Farmacutica Qualidade Projetada

Mrio Moura Responsvel Tcnico CEDEFAR

mrmariomoura@gmail.com

cedefar@ufc.br

VALIDAO DE PROCESSOS NA INDSTRIA FARMACUTICA INTRODUO

Validar processos de fabricao no uma tarefa nova iniciada nos ltimos anos. Esta atividade sempre foi realizada na indstria farmacutica. A novidade introduzida nos ltimos tempos foi a exigncia por parte das autoridades sanitrias de realizar estas atividades de uma forma programada, com base cientfica e formalmente documentada

VALIDAO DE PROCESSOS NA INDSTRIA FARMACUTICA INTRODUO

A validao de um processo de fabricao vai alm da realizao de trs lotes de fabricao conforme as instrues escritas em um Protocolo de Validao e documentado no Relatorio de Validao. Validar assim no mais do que uma justificativa formal com objetivo de cumprir com a inspeo farmacutica. Conduz ao investimento de muito dinheiro com retorno muito pequeno. Validar assim no cumpre com o significado prprio da validao

VALIDAO DE PROCESSOS NA INDSTRIA FARMACUTICA INTRODUO

Segundo as BPF validao a obteno de provas, de que qualquer procedimento, processo, material, atividade ou sistema produz realmente o resultado previsto. Validar : Estabelecer evidncia documentada que prov um alto grau de segurana que um processo especfico produzir consistentemente um produto que atende suas especificaes e atributos de qualidade pr-determinados. Como se realiza este objetivo?

VALIDAO DE PROCESSOS NA INDSTRIA FARMACUTICA INTRODUO

O melhor enfoque das atividades de validao aquele que alm de cumprir com as normas marcadas pelas autoridades farmacuticas possa servir tambm para melhorar a qualidade dos produtos, obter processos mais robustos e melhorar os rendimentos dos processos. Ou seja, converter as validaes como parte do sistema de melhoria da qualidade da empresa. Desta forma os investimentos realizados nas atividades de validao tero um retorno na empresa.

ASPECTOS PRTICOS DA VALIDAO

importante dar coerncia s atividades de validao entre si, e com as demais atividades da empresa Os conceitos sobre validao de processos farmacuticos,so fundamentalmente iguais entre as diferentes formas farmacuticas, embora ao aplic-los, cada forma farmacutica tem suas particularidades. Devido a estas particularidades, quando se tiver pouca experincia no processo que se vai validar, de grande utilidade conhecer o que esperam as autoridades sanitrias e a estratgia usada por outras empresas.

ASPECTOS PRTICOS DA VALIDAO

Encarar a validao de um processo que j se encontra no nvel industrial no a melhor situao. Se o processo j est neste nvel no h outra opo se no, tentar valid-lo Se passar na validao, tudo bem....mas o que acontece com aqueles processos que no so validveis??? Se deve replanejar o processo...mas o produto j est no mercado...se se quer manter o fornecimento e ainda no se desenvolveu um novo processo, tem-se que garantir a fabricao realizando muito mais controles durante a mesma e obtendo mais reprovaes que seria conveniente.

ASPECTOS PRTICOS DA VALIDAO

No caso de processos novos, no conveniente esperar para iniciar a validao na fase industrial. Nesta fase a empresa tem urgncia de por o produto no mercado. Iniciar estas atividades do zero significa investir muito mais tempo que se tivesse iniciado em uma fase prvia.

ATIVIDADES DE VALIDAO EM FASES PRVIAS INDUSTRIAL

Na fase de otimizao deve-se estudar aquela combinao de parmetros que levam a um produto de melhor qualidade, um tempo adequado e um custo aceitvel. Tomemos como ex. um processo de obteno de comprimidos por granulao mida
Pesagem de PA e excipientes Barris

Pre-mistura Misturador V Adicionar lquido aglutinante (depsito)

Granulao mida Granulador Secagem Secador de leito fluidizado Granulao seca Granulador tamizador Mistura Misturador V

Adicionar lubrificantes Barris

Compresso Mquina de comprimir

ATIVIDADES DE VALIDAO EM FASES PRVIAS INDUSTRIAL

PR-MIS TURA SECAGEM MIS TURA

VELOCIDAD E

TEMPERATURA

VELOCIDADE

Podemos identificar at 18 parmetros que podem afetar a Uniformida de de Contedo

CARGA

TAMANHO DO GRNULO

CARGA

TEMPO CARGA
QUANTIDADE DE LQUIDO
TEMPO DE ADIO

TEMPO
MALHA DO TAMIS

TEMPO

UNIFORMIDADE DE CONTEDO

VELOCIDADE COMPRESSORA

VELOCIDADE TAMISADORA FORA DE COMPRESSO TEMPO DE TAMIZAO

VELOCIDADE

GRANULAO

CALIBRAO

COMPRESSO

ATIVIDADES DE VALIDAO EM FASES PRVIAS INDUSTRIAL

PR-MIS TURA

SECAGEM

MIS TURA

VELOCIDADE

TEMPERATURA

VELOCIDADE

importante nas fases iniciais do desenvolvimento identificar quais destes parmetros so mais crticos para o processo e estabelecer as faixas de trabalho.

CARGA

TAMANHO DO GRNULO

CARGA

TEMPO CARGA
QUANTIDADE DE LQUIDO
TEMPO DE ADIO

TEMPO
MALHA DO TAMIS

TEMPO

UNIFORMIDADE DE CONTEDO

VELOCIDADE COMPRESSORA

VELOCIDADE TAMISADORA FORA DE COMPRESSO TEMPO DE TAMIZAO

VELOCIDADE

A informao obtida ser de grande utilidade nas fases seguintes

ATIVIDADES DE VALIDAO EM FASES PRVIAS INDUSTRIAL O comportamento nunca exatamente o mesmo obtido no desenvolvimento. O incremento de escala, faz necessrio um ajuste, o que chamamos de otimizao do processo

Depois de realizar todas as etapas de desenvolvimento, o momento de transferir o processo para escala industrial

Nesta fase se devem fazer tantas anlises de acompanhamento como nos lotes de validao, a diferena que ainda se permitem pequenas alteraes no processo

A VALIDAO PROPRIAMENTE DITA

Antes de iniciar a validao importante recordar que a validao procura demonstrar que um processo capaz para aquilo que est definido. Se j se prev que no passar na validao, melhor no continuar e resolver os problemas que foram detectados.

A VALIDAO PROPRIAMENTE DITA

Nesta fase os seguintes aspectos tem que ser levados em conta:

Anlise de Risco Protocolo de Validao Prerequisitos antes de realizar as atividades de validao Amostragem Critrios de Aceitao Implementao das atividades previstas no Protocolo de Validao Relatrio de Validao Revalidao e Verificao

ANLISE DE RISCO
ETAPA DO PROCESSO CRTICO FATOR INFLUENTE INFLUE SOBRE Granulometria TEMPO DE AMASSADA Fluidez Densidades

GRANULAO

SIM

SECAGEM TAMIZAO DO GRANULADO

SIM

SIM

MISTURA FINAL

Homogeneidad QUANTIDADE DE GUA e de contedo TEMPERATURA DO Umidade PRODUTO residual Granulometria Fluidez Densidades MALHA DO TAMIS TEMPO DE MISTURA TIPO DE MISTURADOR Fluidez QUANTIDADE DE ESTEARATO DE MAGNSIO Densidades RECUPERAO DE COMPRIMIDOS Homogeneidad e de Contedo Uniformidade de pesos Homogeneidad e de contedo Dureza Velocidade de dissoluo

SIM

COMPRESSO

SIM

VELOCIDADE DE COMPRESSO FORA DE COMPRESSO

O PROTOCOLO DE VALIDAO
Um Protocolo de Validao deve ser baseado em um boa anlise de risco. um documento que representa um compromisso que indica como se quer realizar a validao e o que ser considerado aceitvel Tem que ser aprovado antes da sua execuo um documento que deve servir como base para a execuo das atividades, por isso deve ser bem estruturado, claro e que associe as tarefas e responsabilidades sobre todas as atividades a serem realizadas.

PREREQUISITOS ANTES DE REALIZAR AS ATIVIDADES DE VALIDAO

O mtodo de fabricao claramente descrito e aprovado Os equipamentos utilizados devem estar calibrados e qualificados O mtodo analtico utilizado deve estar validado e a instrumentao analtica calibrada e qualificada O pessoal que participa em qualquer fase da validao (fabricao, amostragem, anlises e avaliao de resultados) deve estar convenientemente formado. Validao dos processos de limpeza Validao do sistema de ar Validao do sistema de produo de gua

AMOSTRAGEM
O tipo e quantidade de amostras a tomar e analisar nos lotes de validao um tema de grande controversia. O CQ considera que so demasiadas, pois as atividades de validao trazem um aumento considervel de trabalho. A equipe de validao acha que so poucas, pois com os resultados obtidos tem que decidir se o processo est validado ou no e extrapolar os resultados obtidos em trs lotes, aos demais lotes de fabricao futuros

AMOSTRAGEM

O nmero de amostras coletadas para realizar a validao do processo deve ser baseado na anlise de risco realizada, e de uma forma organizada englobar o estudo de todas as variveis possveis.

Critrios de Aceitao
Devem ser relacionados s especificaes que se desejam para o produto No tem sentido ser mais restrito

porque o processo muito robusto

Critrios de Aceitao
Tambm, no tem sentido ser mais restrito

Porque a equipe de validao muito rgida na sua forma de trabalhar

Critrios de Aceitao

Isto no significa que o processo considerado validado se os 3 lotes de validao cumprem com as especificaes

Performance de Processo de Fabricao

Um PROCESSO um conjunto de causas e condies que repetidamente so agrupadas para transformar entradas em sadas
Entradas: Pessoas,Informao, Materiais, .... Sadas: Produtos, Servios, Comportamento, Pessoas

Caracteristicas de qualidade das sadas so indicadores de performance (desempenho)

Iro variar ao longo do tempo e em localidades mltiplas A anlise desta variao geralmente uma base para ao

Decises: Interpretao de variao

Decises so frequentemente baseadas na interpretao de modelos de variao
Se um Indicativo de uma tendncia ou de variao randmica (que similar ao que foi observado no passado) passado) Interpretao errada acarreta perdas Culpar pessoas por problemas fora de seu controle Gastar recursos desnecessrios investigando e/ou realizando aes para e/ou avaliar tendncias quando nada mudou Gritar lobo com muita frequncia dessensibiliza um sistema de qualidade e reduz seu nvel de alerta para lidar com um lbo real quando aparecer um.

Shewhart Causas Comuns e Especiais de Variao

Causas comuns de variao so inerentemente parte do processo (ou sistema) todo o tempo e afetam a todos trabalhando no sistema Causas especiais so aquelas que surgem devido a circunstncias especficas, i.e., no esto presentes o tempo todo e no afetam a todos trabalhando no sistema Uma Carta de Controle uma ferramenta para distinguir entre os dois tipos

PROCESSO ESTVEL No significa que: no existe variao Variao pequena Dentro das especificaes Processo bom

Processos Estveis e Instveis

Um processo (ou sistema) que tem apenas causas comuns afetando as sadas chamado de PROCESSO ESTVEL (em estado de controle estatstico)
Quando um processo estvel se demonstra capaz de atender a sua funo prevista, as variaes em tal sistema so aceitveis

PROCESSO INSTVEL No significa que: Variao grande Fora das especificaes Processo ruim

Quando tanto causas comuns quanto causas especiais afetam as sadas processo instvel (magnitude da variao de um perodo de tempo para o prximo imprevisvel)

Processo Estvel e Instvel

Estvel & Capaz

Instvel

Beneficios de Processo Capaz (Deming)

O processo tem uma identidade; sua performance identidade; previsvel. Assim h uma base racional para previsvel. planejamento. planejamento. O custo e a qualidade so previsveis. previsveis. Produtividade est num mximo e os custos num mnimo para o sistema atual. atual.

O efeito de mudanas no processo podem ser medidas com maior velocidade e confiabilidade. Em confiabilidade. um sistema instvel dificil separar mudanas do especiais. Assim, processo de causas especiais. Assim, mais difcil reconhecer quando uma mudana resulta em melhoria. melhoria.

L=K(y-N) Custo da Qualidade (Taguchi)

$ L(x)
Limites de Especificao

Para uma amostra, a frmula da perda mdia ser:

L ! K [(Y  N )  W ] K ! A /( LSE  N )

ALVO
W

0 LIE N d
K = coeficiente de perda

A = o custo de se produzir um produto fora da especificao

LSE

Y ! valor mdio de uma

caracterstica

W !
N=

varincia relativa a valor nominal

L= Perda associada a produzir fora dos limites de especificao mdia L(x) = Perda associada a produzir qualquer coisa alm da especificao nominal na Funo Perda de Qualidade de Taguchi LIE = Lim. Inf. Espec. - LSE = Lim. Sup. Espec. N = Especificao Nominal D = Diferena entre especificao nominal e limite de tolerncia

Seis Sigma
Um processo 3W - tem 3 desv padro entre o alvo e os limites de aceitao
Antes

3W

Alvo
1W 2W 3W

Especificao do cliente

Design para Seis Sigma

Defeitos ~ 66807 ppm Alvo

Depois

6W

Especificao do Cliente

Melhoria Continua: Reduzindo a variabilidade Melhoramos o processo

1W 3W 6W

Defeitos ~ 3.4 ppm

Capabilidade do Processo & Sigma

Cp 0.67 1.0 1.33 1.66 2.0 Sigma* 2 3 4 5 6 Defeitos (FDE) 5% 0.13% 60 ppm 1 ppm 2 ppb

* estatstico; no o clculo de Seis Sigma (Bhote and Bohte, 2000) estatstico;

O que Melhoria Contnua

Dois conceitos que descrevem Melhoria Contnua so:
KAIZEN uma palavra japoneza geralmente traduzida como melhoria contnua Operao Evolucionria (EVOP)

Melhoria diferente de inovao e ao corretiva

Elementos necessarios para Melhoria Contnua

Recursos humanos so o patrimnio mais importante de uma empresa Processos devem evoluir com melhorias gradativas em vez de mudanas radicais A melhoria deve ser baseada em avaliao estatstica/quantitativa do desempenho do processo
Probability of Meeting Criteria,
NIR in Production

Tablet core potency - blend segregation in the bin

120 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

necessrio reconhecer as caracteristicas operacionais de nossas especificaes

Total RSD, %

Requisitos do Sistema de Qualidade QS-9000 QS3 ed. - tem 4.2.5Melhoria Continua (1998). 4.2.5
Para as caracterstica de produto e parmetros de processo que podem ser avaliados usando dados varveis, varveis, melhoria contnua significa otimizar as caracteristicas e parmetros em um valor alvo e reduzir a variao em torno do valor. valor. Para os produtos e processos que s podem ser avaliados usando dados de atributo, melhoria continua atributo, no possvel at que as caractersticas sejam conformes.
Se os resultados de atributos no so igual a zero defeito, isto por definio um produto no conforme. Melhorias feitas nestas situaes so definidas como aes corretivas , no melhoria contnua.

Melhoria Continua deve ser implementada em processos que demonstrem estabilidade, capabilidade aceitvel e desempenho (performance) aceitvel. aceitvel.

Qual o valor sigma atual da Industria Farmacutica?

Como deveramos definir o sigma Farmacutico?
Qualidade do Produto % de unidades em um lote for a dos critrios de aceitao regulatrios os farmacopeicos % de lotes recolhidos Qualidade do Processo % de lotes rejeitados % de lotes certo 2 ou 3 vez

Qual o valor sigmaregulatrio mnimo?

Uma interpretao: Um processo no mais considerado validado quando o recolhimento excede 10%?

Qual o valor sigma atual da Industria Farmacutica?

Para muitos produtos e processos:
Qualidade de Processo em torno de 2 ?

Qualidade de Produto > 5 ? Se for assim,no estaramos presos em uma crise de ao corretiva E tambm desperdiando muitos recursos?

Especificaes do Cliente na Industria Farmacutica

Frequentemente combine atributo (nenhuma unidade FDE..) variveis contnuas (DPR) no processo de deciso de qualidade Por exemplo: Uniformidade de Contedo de Dose
Limite Superior de Especificao = 125% Limite Inferior de Especificao = 75% Desvio Padro menor que 7.8% Tamanho da amostra de teste = 30 Nemhuma unidade em 30 est fora dos limites 75-125% 75-

Capabilidade do Processo e Variabilidade

Sem o critrio atributo
Assumindo um processo estvel; distribuio estvel; normal Mdia = 100%, %DPR = 7.8%, n=30 Cp=Cpk = 1.07 e

~ processo 3 Desvio Padro = 2.0% Cp=Cpk = 4.17 Processo >6

Critrios de Aceitao
Considerando limites de especificao de 95 a 105%, se 3 lotes de validao tm como resultados para contedo mdio, respectivamente:

Lote 1 = 95,1 % Lote 2 = 100,3% Lote 3 = 104,9% MDIA = 100,1 % DP=4,9 X  LIE 3s 0,35

O processo pode ser considerado validado????

LSE  X 3s

LIC ! X  3S LIC ! 100,1  14,7 LIC ! 85, 4

LSC ! X  3S LSC ! 100,1  14,7 LSC ! 114,8

Cpk= menor destes dois valores

0,33

Critrios de Aceitao

85,4 90,3 95,2

105,0 109,9 114,8

IMPLEMENTAO DAS ATIVIDADES PREVISTAS NO PROTOCOLO DE VALIDAO

Algumas empresas designam pessoal especialmente para as atividades de validao Os lotes de validao so dirigidos pelo grupo de validao

Esta estratgia cmoda e fcil de organizar

INCONVENIENTES Lotes no so representativos de como se fabricar no futuro Falsificam a realidade Quando o processo for colocado em rotina possvel que produza resultados no esperados do mesmo

IMPLEMENTAO DAS ATIVIDADES PREVISTAS NO PROTOCOLO DE VALIDAO

O melhor validar o processo tal qual se fabricar no futuro, com o pessoal normal e dirigido pelo Tcnico de Fabricao habitual. Assim os resultados coletados da variabilidade intrnsica que tem o processo, incluindo a variao devida ao pessoal.

IMPLEMENTAO DAS ATIVIDADES PREVISTAS NO PROTOCOLO DE VALIDAO

As atividades de validao devem ser realizadas conforme o protocolo, no entanto podem ocorrer desvio do protocolo. A equipe deve estar preparada para avaliar os desvios. Se o desvio se deve a uma influncia externa do processo, bastar eliminar o lote que sofreu o problema e decidir a realizao de novo lote. Deve-se explicar no relatrio porque esta deciso foi tomada. Isto no nenhum problema desde que tenha uma base slida.

IMPLEMENTAO DAS ATIVIDADES PREVISTAS NO PROTOCOLO DE VALIDAO

Outro caso so os problemas com origem no processo em si. Nestes casos, deve-se estudar as causas e buscar solues. Uma vez resolvidos os problemas pode-se voltar a validar o processo.

IMPLEMENTAO DAS ATIVIDADES PREVISTAS NO PROTOCOLO DE VALIDAO

Em geral se diz que a validao deve ser realizada com 3 lotes de fabricao!!!!!!!! De onde vem esta idia??? Uma resposta simptica pode ser:
Se 1 lote sai bom acaso Se 2 lotes saem bons coincidncia Se 3 lotes saem bons VALIDAO
ESTA UMA VISO SIMPLISTA DA REALIDADE

IMPLEMENTAO DAS ATIVIDADES PREVISTAS NO PROTOCOLO DE VALIDAO

ENTO, QUANTOS LOTES SO NECESSRIOS PARA VALIDAO?? Os lotes necessrios para obter um alto grau de segurana de que o processo cumprir os parmetros de qualidade estabelecidos. 3 lotes so suficientes quando se comprova que no h um alto grau de variabilidade nos resultados. Alguns lotes mais quando a variabilidade dos resultados entre os lotes alta , mesmo que os resultados estejam dentro dos limites.

O RELATRIO DE VALIDAO
O Relatrio de Validao o documento onde so registradas as concluses da validao realizada. As concluses so baseadas em dados de origem A rastreabilidade entre os resumos de dados anexados, os dados de origem, as amostras e as indicaes do protocolo devem ser mantidas.

O RELATRIO DE VALIDAO
A validao no uma coisa perfeita. Por estar baseada em atividades reais, acontecero desvios que devero ser registrados no relatrio. Havero casos onde se validar o processo e se faro recomendaes a realizar para dar mais segurana ao mesmo. Depois de realizar estas recomendaes pode ser necessrio realizar uma verificao do mesmo. Um processo considerado validado quando aprovado pelas pessoas responsveis da empresa que foram designadas para este compromisso no Plano Mestre de Validao

REVALIDAO E VERIFICAO
Quando necessrio revalidar?
 Periodicamente  Controle de Alteraes

 Controle de Anlise de Tendncia Na abordagem de Controle de Alteraes, cada vez que se propem uma mudana no processo se avalia a necessidade de uma nova validao parcial ou total do processo. Pode acontecer que um processo no tenha tido mudanas relevantes e que o acmulo de pequenas alteraes leve o processo a perder robustez. Com o sistema de Controle de Alteraes no se poderia detectar este problema.

REVALIDAO E VERIFICAO
O sistema de Controle de Alterao deve ser complementado com um sistema de Anlise de Tendncias dos lotes fabricados anualmente, ou com um sistema de verificao. Por verificao se entende a validao realizada com um lote de validao, e tem sua utilidade em poder comprovar se os resultados do lote utilizado na verificao so do mesmo tipo que os encontrados na validao. Se comprovamos na verificao que o processo continua com a mesma robustez, no necessrio revalidar o mesmo. A Verificao tem que ser programada no tempo, realizar com um protocolo e document-la em um relatrio.

mrmariomoura@gmail.com