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RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

EXXIV 30 mg comprimidos revestidos por pelcula


EXXIV 60 mg comprimidos revestidos por pelcula
EXXIV 90 mg comprimidos revestidos por pelcula
EXXIV 120 mg comprimidos revestidos por pelcula

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por pelcula contm 30 mg, 60 mg, 90 mg ou 120 mg de


etoricoxib.

Excipiente(s) com efeito conhecido:


Comprimido de 30 mg: 1,3 mg de lactose (na forma monohidratada)
Comprimido de 60 mg: 2,7 mg de lactose (na forma monohidratada)
Comprimido de 90 mg: 4,0 mg de lactose (na forma monohidratada)
Comprimido de 120 mg: 5,3 mg de lactose (na forma monohidratada)

Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA

Comprimidos revestidos por pelcula (comprimidos).

Comprimidos de 30 mg: Comprimidos azuis esverdeados, em forma de ma,


biconvexos, com a gravao 101 numa face e ACX 30 na outra.
Comprimidos de 60 mg: Comprimidos verdes escuros, em forma de ma,
biconvexos, com a gravao 200 numa face e lisos na outra.
Comprimidos de 90 mg: Comprimidos brancos, em forma de ma, biconvexos, com
a gravao 202 numa face e lisos na outra.
Comprimidos de 120 mg: Comprimidos verde-plido, em forma de ma, biconvexos,
com a gravao 204 numa face e lisos na outra.

4. INFORMAES CLNICAS

4.1 Indicaes teraputicas

Exxiv est indicado em adultos ou adolescentes com idade igual ou superior a 16 anos
no alvio sintomtico da osteoartrose (OA), artrite reumatoide (AR), espondilite
anquilosante e da dor e sinais de inflamao associados a artrite gotosa aguda.

Exxiv est indicado em adultos ou adolescentes com idade igual ou superior a 16


anos, no tratamento de curta durao da dor moderada associada cirurgia dentria.
A deciso de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve basear-se na avaliao
global dos riscos individuais do doente (ver seces 4.3, 4.4).

4.2 Posologia e modo de administrao

Posologia

Uma vez que o risco cardiovascular relacionado com a utilizao de etoricoxib pode
aumentar com a dose e a durao da exposio, dever usar-se a menor dose diria
eficaz, na menor durao possvel. Devem ser reavaliadas periodicamente a
necessidade de alvio sintomtico e a resposta do doente teraputica, especialmente
em doentes com osteoartrose (ver seces 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).

Osteoartrose
A dose recomendada de 30 mg uma vez por dia. Em alguns doentes com alvio
sintomtico insuficiente, um aumento da dose para 60 mg, uma vez por dia, pode
aumentar a eficcia. Na ausncia de um aumento no benefcio teraputico devem ser
consideradas outras opes teraputicas.

Artrite reumatoide
A dose recomendada de 60 mg uma vez por dia. Em alguns doentes com alvio
sintomtico insuficiente, um aumento da dose para 90 mg, uma vez por dia, pode
aumentar a eficcia. Assim que o doente estiver clinicamente estvel, pode ser
apropriado reduzir a dose para 60 mg, uma vez por dia. Caso no haja aumento do
benefcio teraputico, devem ser consideradas outras opes teraputicas.

Espondilite anquilosante
A dose recomendada de 60 mg uma vez por dia. Em alguns doentes com alvio
sintomtico insuficiente, um aumento da dose para 90 mg, uma vez por dia, pode
aumentar a eficcia. Assim que o doente estiver clinicamente estvel, pode ser
apropriado reduzir a dose para 60 mg, uma vez por dia. Caso no haja aumento do
benefcio teraputico, devem ser consideradas outras opes teraputicas.

Situaes de dor aguda


Em situaes de dor aguda, o etoricoxib deve ser usado apenas no perodo sintomtico
agudo.

Artrite gotosa aguda


A dose recomendada de 120 mg uma vez por dia. Em estudos clnicos para a artrite
gotosa aguda, o etoricoxib foi administrado durante 8 dias.

Dor ps operatria na cirurgia dentria


A dose recomendada de 90 mg uma vez por dia, limitado a um mximo de 3 dias.
Alguns doentes podem precisar de outra analgesia ps-operatria em adio ao Exxiv
durante o perodo de tratamento de 3 dias.

Doses superiores s doses recomendadas para cada indicao no demonstraram


eficcia adicional ou no foram estudadas. Assim:

A dose para a osteoartrose no deve exceder 60 mg por dia.


A dose para a artrite reumatoide e espondilite anquilosante no deve exceder 90 mg
por dia.
A dose para a artrite gotosa aguda no deve exceder 120 mg por dia, limitada a um
mximo de 8 dias de tratamento.
A dose para a dor aguda ps-operatria na cirurgia dentria no deve exceder 90 mg
por dia, limitado a um mximo de 3 dias.

Populaes especiais

Doentes idosos
No necessrio qualquer ajuste posolgico nos doentes idosos. Como com outros
medicamentos, recomenda-se precauo em doentes idosos (ver seco 4.4).

Doentes com compromisso heptico


Independentemente da indicao, em doentes com disfuno heptica ligeira
(pontuao 5-6 na escala de Child Pugh) no deve ser excedida uma dose de 60 mg
uma vez por dia. Em doentes com disfuno heptica moderada (pontuao 7-9 na
escala de Child Pugh), independentemente da indicao, no deve ser excedida a dose
de 30 mg uma vez por dia.

recomendada precauo, particularmente em doentes com disfuno heptica


moderada, pois a experincia clnica limitada. No h experincia clnica em
doentes com disfuno heptica grave (pontuao 10 na escala de Child Pugh), pelo
que o seu uso est contraindicado nestes doentes (ver seces 4.3, 4.4 e 5.2).

Doentes com compromisso renal


No necessrio qualquer ajuste posolgico em doentes com depurao da
creatinina 30 ml/min (ver seco 5.2). Est contraindicada a utilizao de etoricoxib
em doentes com depurao da creatinina <30 ml/min (ver seces 4.3 e 4.4).

Populao peditrica
O etoricoxib contraindicado em crianas e adolescentes com menos de 16 anos de
idade (ver seco 4.3).

Modo de administrao
Exxiv administrado por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos. O incio
do efeito do medicamento pode ser mais rpido quando Exxiv administrado sem
alimentos. Este facto deve ser considerado quando for necessrio um alvio
sintomtico rpido.

4.3 Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados


na seco 6.1.

lcera pptica ativa ou hemorragia gastrointestinal (GI) ativa.

Doentes que, aps a administrao de cido acetilsaliclico ou anti-inflamatrios no


esteroides (AINEs) incluindo os inibidores da COX-2 (ciclo-oxigenase-2), tiveram
antecedentes de broncospasmo, rinite aguda, plipos nasais, edema angioneurtico,
urticria ou reaes do tipo alrgico.

Gravidez e aleitamento (ver seces 4.6 e 5.3).

Disfuno heptica grave (albumina srica <25 g/l ou pontuao 10 na escala de


Child-Pugh).

Depurao da creatinina estimada em <30 ml/min.

Crianas e adolescentes com menos de 16 anos de idade.

Doena intestinal inflamatria.

Insuficincia cardaca congestiva (NYHA II-IV).

Doentes com hipertenso cuja presso arterial esteja persistentemente acima de


140/90 mmHg e no tenha sido controlada de forma adequada.

Cardiopatia isqumica, arteriopatia perifrica e/ou doena cerebrovascular


estabelecidas.

4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao

Efeitos gastrointestinais
Em doentes tratados com etoricoxib ocorreram complicaes gastrointestinais do trato
superior [perfuraes, lceras ou hemorragias (PUHs)], algumas delas com resultados
fatais.

Recomenda-se precauo no tratamento de doentes com maior risco de


desenvolverem uma complicao gastrointestinal com os AINEs: os idosos, doentes a
utilizarem concomitantemente qualquer outro AINE ou cido acetilsaliclico, ou
doentes com histria prvia de doena gastrointestinal, tal como ulcerao e
hemorragia GI.

Existe um aumento adicional do risco de efeitos adversos gastrointestinais (ulcerao


gastrointestinal ou outras complicaes gastrointestinais) quando o etoricoxib
tomado concomitantemente com o cido acetilsaliclico (mesmo em baixas doses).
Em ensaios clnicos de longa durao no foi demonstrada uma diferena significativa
na segurana GI entre os inibidores seletivos da COX-2 + cido acetilsaliclico vs.
AINEs + cido acetilsaliclico (ver seco 5.1).

Efeitos cardiovasculares
Os ensaios clnicos sugerem que os frmacos da classe dos inibidores seletivos da
COX-2 podem estar associados a um risco de acontecimentos trombticos
(especialmente enfarte do miocrdio (EM) e acidente vascular cerebral (AVC)),
comparativamente com o placebo e alguns AINEs. Uma vez que o risco
cardiovascular relacionado com a utilizao de etoricoxib pode aumentar com a dose
e a durao da exposio, dever usar-se a menor dose diria eficaz, na menor
durao possvel. Devem ser reavaliadas periodicamente a necessidade de alvio
sintomtico e a resposta do doente teraputica, especialmente em doentes com
osteoartrose (ver seces 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).

Os doentes com fatores de risco significativos para a ocorrncia de acontecimentos


cardiovasculares (por exemplo hipertenso, hiperlipidemia, diabetes mellitus, hbitos
tabgicos) s devem ser tratados com etoricoxib aps uma avaliao cuidadosa (ver
seco 5.1).
Os inibidores seletivos da COX-2 no so substitutos do cido acetilsaliclico na
profilaxia das doenas cardiovasculares tromboemblicas, uma vez que no possuem
atividade antiagregante plaquetria. Por isso, as teraputicas antiagregantes
plaquetrias no devem ser interrompidas (ver seces 4.5 e 5.1).

Efeitos renais
As prostaglandinas renais podem desempenhar uma funo compensadora na
manuteno da perfuso renal. Por isso, sempre que haja compromisso da perfuso
renal, a administrao de etoricoxib pode causar uma reduo na formao de
prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguneo renal, diminuindo assim, a
funo renal. Os doentes que apresentam maior risco de desencadear esta resposta so
os que tm compromisso significativo da funo renal pr-existente, insuficincia
cardaca descompensada ou cirrose. Deve considerar-se a monitorizao da funo
renal nestes doentes.

Reteno de lquidos, edema e hipertenso


Tal como acontece com outros medicamentos que inibem a sntese de
prostaglandinas, observou-se reteno de lquidos, edema e hipertenso em doentes a
tomar etoricoxib. Todos os Anti-inflamatrios No Esteroides (AINEs), incluindo o
etoricoxib, podem ser associados com o incio ou a recorrncia de insuficincia
cardaca congestiva. Para informao relativa resposta relacionada com a dose para
o etoricoxib, ver seco 5.1. Recomenda-se precauo em doentes com histria de
insuficincia cardaca, disfuno ventricular esquerda ou hipertenso, e em doentes
com edema pr-existente devido a qualquer outra causa. Se houver evidncia clnica
de deteriorao do estado destes doentes, devem tomar-se medidas adequadas,
incluindo a interrupo da teraputica com etoricoxib.

O etoricoxib, particularmente em doses elevadas, pode estar associado a hipertenso


mais frequente e grave do que outros AINEs e inibidores seletivos da COX-2. Assim,
a hipertenso deve ser controlada antes do tratamento com etoricoxib (ver seco 4.3)
e aconselha-se especial precauo na monitorizao da presso arterial durante o
tratamento com etoricoxib. A presso arterial deve ser monitorizada nas duas semanas
aps o incio do tratamento e periodicamente a partir da. Se a presso arterial
aumentar significativamente, dever considerar-se tratamento alternativo.

Efeitos hepticos
Nos estudos clnicos foram relatados aumentos da alanina aminotransferase (ALT)
e/ou aspartato aminotransferase (AST) (cerca de trs ou mais vezes o limiar superior
do normal) em aproximadamente 1% dos doentes tratados por perodos at um ano
com 30, 60 e 90 mg de etoricoxib por dia.

Devero ser monitorizados quaisquer doentes que apresentem sintomas e/ou sinais
sugestivos de disfuno heptica, ou que apresentem um resultado anormal num teste
da funo heptica. A teraputica com etoricoxib dever ser interrompida se forem
detetados sinais de insuficincia heptica ou resultados anormais persistentes nos
testes da funo heptica (trs vezes o limiar superior do normal).

Gerais
Se durante o tratamento se verificar deteriorao de qualquer uma das funes dos
sistemas orgnicos do doente, acima referidas, devem ser tomadas medidas
apropriadas e considerada a interrupo da teraputica com etoricoxib. Deve manter-
se vigilncia clnica apropriada nos doentes idosos e nos doentes com disfuno renal,
heptica ou cardaca, que estejam a tomar etoricoxib.
Em doentes com desidratao recomenda-se precauo quando se inicia o tratamento
com etoricoxib. Recomenda-se a reidratao dos doentes antes de iniciar a teraputica
com etoricoxib.

Durante a vigilncia ps-comercializao foram notificadas muito raramente reaes


cutneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite exfoliativa, Sndrome
de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica, associadas utilizao de AINEs e
de alguns inibidores seletivos da COX-2 (ver seco 4.8). O risco de ocorrncia destas
reaes parece ser superior no incio da teraputica, ocorrendo maioritariamente este
tipo de reaes durante o primeiro ms de tratamento. Foram notificadas reaes de
hipersensibilidade graves (tais como anafilaxia e angiedema) em doentes em
teraputica com etoricoxib (ver seco 4.8). Alguns inibidores seletivos da COX 2
foram associados a um aumento do risco de reaes cutneas em doentes com
antecedentes de alergias medicamentosas. A teraputica com etoricoxib dever ser
interrompida ao primeiro sinal de erupo cutnea, leses nas mucosas, ou qualquer
outro sinal de hipersensibilidade.

O etoricoxib pode mascarar a febre e outros sinais de inflamao.

Recomenda-se precauo na administrao concomitante do etoricoxib com varfarina


ou com outros anticoagulantes orais (ver seco 4.5).

A utilizao do etoricoxib, tal como de qualquer outro medicamento que iniba a ciclo-
oxigenase/ sntese das prostaglandinas no recomendada em mulheres que
pretendam engravidar (ver seces 4.6, 5.1 e 5.3).

Os comprimidos de EXXIV contm lactose. Os doentes com problemas hereditrios


raros de intolerncia galactose, deficincia na lactase de Lapp ou m absoro de
glucose-galactose no devem tomar este medicamento.

4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Interaes farmacodinmicas

Anticoagulantes orais: Em indivduos estabilizados com teraputica crnica com


varfarina, a administrao diria de 120 mg de etoricoxib foi associada a um aumento
de aproximadamente 13% do tempo de protrombina International Normalised Ratio
(INR). Assim, os doentes a tomar anticoagulantes orais devem ser cuidadosamente
monitorizados em relao ao INR do tempo de protrombina, particularmente nos
primeiros dias aps o incio da teraputica com etoricoxib ou quando a dose de
etoricoxib for alterada (ver seco 4.4).

Diurticos, inibidores da enzima de converso da angiotensina (ECA) e antagonistas


dos recetores da Angiotensina II (AAII): Os AINEs podem reduzir o efeito dos
diurticos e de outros frmacos anti-hipertensores. Em alguns doentes com a funo
renal comprometida (p.e. doentes desidratados ou doentes idosos com a funo renal
comprometida), a administrao concomitante de um inibidor da ECA ou de um
antagonista da Angiotensina II e de frmacos inibidores da ciclo-oxigenase, poder
provocar uma deteriorao adicional da funo renal, incluindo uma possvel
insuficincia renal aguda, que normalmente reversvel. Devem considerar-se estas
interaes em doentes a tomar etoricoxib concomitantemente com inibidores da ECA
ou AAII. Consequentemente, a administrao concomitante destes medicamentos
deve ser feita com precauo, especialmente em idosos. Os doentes devem ser
adequadamente hidratados, e dever considerar-se a monitorizao da funo renal
aps o incio da teraputica concomitante, e posteriormente a intervalos regulares.

cido acetilsaliclico: Num estudo efetuado com indivduos saudveis, em estado


estacionrio, a administrao de 120 mg de etoricoxib uma vez por dia, no interferiu
na atividade antiagregante plaquetria do cido acetilsaliclico (81 mg uma vez por
dia). O etoricoxib pode ser usado concomitantemente com cido acetilsaliclico nas
doses usadas para profilaxia cardiovascular (cido acetilsaliclico em baixa dosagem).
Contudo, a administrao concomitante de doses baixas de cido acetilsaliclico com
etoricoxib pode resultar num aumento da percentagem de ulcerao ou outras
complicaes GI, em comparao com o uso do etoricoxib em monoterapia. No
recomendada a administrao concomitante de etoricoxib com doses de cido
acetilsaliclico acima das usadas para profilaxia cardiovascular ou com outros AINEs
(ver 5.1 e 4.4).

Ciclosporina e tacrolmus: Apesar desta interao no ter sido estudada com o


etoricoxib, a administrao concomitante de ciclosporina ou tacrolmus com qualquer
AINE pode aumentar o efeito nefrotxico da ciclosporina ou do tacrolmus. A funo
renal deve ser monitorizada sempre que o etoricoxib seja utilizado em associao com
qualquer um destes frmacos.

Interaes farmacocinticas

O efeito do etoricoxib na farmacocintica de outros frmacos

Ltio: Os AINEs diminuem a excreo renal de ltio, aumentando assim os nveis


plasmticos de ltio. Se necessrio, deve monitorizar-se cuidadosamente o ltio no
sangue e ajustar-se a posologia do ltio enquanto a associao medicamentosa estiver
a ser administrada, e quando a administrao do AINE for retirada.

Metotrexato: Em dois estudos investigaram-se os efeitos de uma administrao diria


nica de 60, 90 ou 120 mg de etoricoxib durante sete dias em doentes a receber doses
semanais nicas de 7,5 a 20 mg de metotrexato para a artrite reumatoide. A
administrao de 60 ou 90 mg de etoricoxib no teve qualquer efeito nas
concentraes plasmticas do metotrexato ou na depurao renal. Num dos estudos, a
administrao de 120 mg de etoricoxib no teve qualquer efeito, mas no outro estudo,
a administrao de 120 mg de etoricoxib aumentou as concentraes plasmticas do
metotrexato em cerca de 28 % e reduziu a depurao renal do metotrexato em cerca
de 13 %. Quando o etoricoxib e metotrexato so administrados concomitantemente,
recomenda-se a monitorizao adequada da toxicidade relacionada com o
metotrexato.

Contracetivos orais: A administrao concomitante de etoricoxib 60 mg e


contracetivos orais contendo 35 microgramas de etinilestradiol (EE) e 0,5 a 1 mg de
noretisterona, durante 21 dias, aumentou a AUC0-24h do etinilestradiol, no estado
estacionrio, em 37%. A administrao de etoricoxib 120 mg com o mesmo tipo de
contracetivo oral, concomitantemente ou com um intervalo de 12 horas, aumentou a
AUC0-24h do EE no estado estacionrio em cerca de 50 a 60 %. Este aumento na
concentrao do EE deve ser considerado aquando da seleo de um contracetivo oral
para utilizao com o etoricoxib. Um aumento da exposio ao EE pode aumentar a
incidncia de acontecimentos adversos associados aos contracetivos orais (p.e.
acontecimentos tromboemblicos venosos em mulheres em risco).

Teraputica Hormonal de Substituio (THS): A administrao de etoricoxib 120 mg


em simultneo com uma teraputica hormonal de substituio com estrognios
conjugados (0,625 mg PREMARINTM), durante 28 dias, aumenta a mdia da AUC0-
24h no estado estacionrio da estrona no conjugada (41%), equilina (76%) e 17--
estradiol (22%). Os efeitos de etoricoxib na dose crnica recomendada (30, 60 e
90 mg) no foram estudados. Os efeitos (AUC0-24h) de etoricoxib 120 mgna
exposio a estes componentes estrognicos do PREMARINTM foram menos de
metade dos efeitos observados quando PREMARIN foi administrado isoladamente e a
dose foi aumentada de 0,625 mg para 1,25 mg. No se conhece o significado clnico
destes aumentos e no foram estudadas combinaes de etoricoxib com doses mais
elevadas de PREMARIN. O aumento da concentrao de estrognios deve ser tido em
considerao aquando da seleo da teraputica hormonal ps-menopausa associada
administrao de etoricoxib porque o aumento da exposio aos estrognios pode
aumentar o risco de acontecimentos adversos associados THS.

Prednisona/Prednisolona: Em estudos de interaes medicamentosas, o etoricoxib no


teve efeitos clinicamente importantes na farmacocintica da prednisona/prednisolona.

Digoxina: A administrao de 120 mg de etoricoxib uma vez por dia durante 10 dias a
voluntrios saudveis no alterou a AUC0-24h plasmtica no estado estacionrio ou a
eliminao renal da digoxina. Registou-se um aumento na Cmx da digoxina
(aproximadamente 33 %). Este aumento no geralmente importante para a maioria
dos doentes. Contudo, os doentes com elevado risco de toxicidade pela digoxina,
devem ser monitorizados quando o etoricoxib e a digoxina so administrados
concomitantemente.

Efeito do etoricoxib nos frmacos metabolizados pelas sulfotransferases

O etoricoxib um inibidor da atividade da sulfotransferase humana, particularmente


da SULT1E1, e mostrou aumentar as concentraes sricas do etinilestradiol. Uma
vez que atualmente limitado o conhecimento sobre os efeitos das vrias
sulfotransferases e que as consequncias clnicas para vrios frmacos esto ainda em
estudo, ser prudente ter-se precauo quando o etoricoxib administrado
concomitantemente com outros frmacos primariamente metabolizados pelas
sulfotransferases humanas (p.e.: salbutamol e minoxidil por via oral).
Efeito do etoricoxib nos frmacos metabolizados pelas isoenzimas do CYP

Com base em estudos in vitro, no se espera que o etoricoxib iniba os citocromos


P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. Num estudo efetuado em indivduos
saudveis, a administrao diria de 120 mg de etoricoxib no alterou a atividade do
CYP3A4 heptico, tal como comprovado pelo teste respiratrio da eritromicina.

Efeitos de outros frmacos na farmacocintica do etoricoxib

A via metablica principal do etoricoxib dependente das enzimas do CYP. O


CYP3A4 parece contribuir para o metabolismo do etoricoxib in vivo. Os estudos in
vitro indicam que o CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 podem tambm
catalisar a via metablica principal, mas os seus efeitos quantitativos no foram
estudados in vivo.

Cetoconazol: O cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, administrado em doses


de 400 mg uma vez por dia durante 11 dias a voluntrios saudveis, no teve qualquer
efeito clinicamente importante na farmacocintica de uma dose nica de 60 mg de
etoricoxib (aumento de 43% da AUC).

Voriconazol e Miconazol: A administrao concomitante de etoricoxib tanto com


voriconazol oral como com miconazol gel tpico oral, inibidores potentes do
CYP3A4, causou um ligeiro aumento na exposio ao etoricoxib. No entanto, com
base nos dados publicados, no considerado clinicamente relevante.

Rifampicina: A administrao concomitante de etoricoxib com rifampicina, um


potente indutor das enzimas do CYP, provocou uma diminuio de 65 % nas
concentraes plasmticas de etoricoxib. Esta interao pode resultar na recorrncia
dos sintomas quando o etoricoxib administrado concomitantemente com
rifampicina. Ainda que esta informao possa sugerir um aumento da dose, no foram
estudadas, em associao com rifampicina, doses de etoricoxib superiores s
recomendadas para cada indicao, no sendo portanto recomendadas (ver seco
4.2).

Anticidos: Os anticidos no afetam a farmacocintica do etoricoxib de forma


clinicamente relevante.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

No existem dados clnicos sobre a exposio ao etoricoxib durante a gravidez. Os


estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver seco 5.3). Desconhece-se
o risco potencial para o ser humano na gravidez. O etoricoxib, tal como os outros
medicamentos que inibem a sntese das prostaglandinas, pode causar inrcia uterina e
encerramento prematuro do canal arterial durante o ltimo trimestre da gravidez. O
etoricoxib est contraindicado na gravidez (ver seco 4.3). Se uma mulher engravidar
durante o tratamento, a administrao de etoricoxib dever ser interrompida.
Amamentao

Desconhece-se se o etoricoxib excretado no leite humano. O etoricoxib excretado


no leite de ratos fmea lactantes. As mulheres que tomam etoricoxib no devem
amamentar (ver seces 4.3 e 5.3).

Fertilidade

Tal como com qualquer outra substncia ativa que iniba a COX-2, a utilizao de
etoricoxib no recomendada em mulheres que pretendam engravidar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

Doentes a tomar etoricoxib que sintam tonturas, vertigens ou sonolncia devem evitar
conduzir ou trabalhar com mquinas.

4.8 Efeitos indesejveis

Resumo do perfil de segurana


Em ensaios clnicos, o etoricoxib foi avaliado em relao segurana em 9.295
indivduos, incluindo 6.757 doentes com OA, AR, lombalgia crnica ou espondilite
anquilosante (aproximadamente 600 doentes com OA ou AR foram tratados durante
um perodo igual ou superior a um ano).

Nos estudos clnicos, o perfil de efeitos indesejveis foi semelhante em doentes com
OA ou AR tratados com etoricoxib durante um perodo igual ou superior a 1 ano.

Num estudo clnico para a artrite gotosa aguda, os doentes foram tratados com 120 mg
de etoricoxib uma vez por dia durante oito dias. O perfil de acontecimentos adversos
neste estudo foi geralmente semelhante ao notificado nos estudos combinados de OA,
AR e lombalgia crnica.

Num programa clnico para avaliao de resultados de segurana cardiovascular a


partir dos dados combinados de trs ensaios clnicos controlados com comparador
ativo, 17.412 doentes com OA ou AR foram tratados com etoricoxib (60 mg ou
90 mg) durante um perodo mdio de aproximadamente 18 meses. Os resultados de
segurana e detalhes deste programa clnico so apresentados na seco 5.1.

O perfil de reaes adversas notificadas nos ensaios clnicos para a dor aguda ps-
operatria na cirurgia dentria, que incluiu 614 doentes tratados com etoricoxib
(90 mg ou 120 mg), foi semelhante ao reportado nos ensaios clnicos na OA, RA e
lombalgia crnica.

Lista tabelada de reaes adversas


Foram notificados os seguintes efeitos indesejveis, com incidncia superior do
placebo, nos ensaios clnicos em doentes com OA, AR, lombalgia crnica ou
espondilite anquilosante, tratados com 30 mg, 60 mg ou 90 mg de etoricoxib at
dose recomenda, por um perodo at 12 semanas nos estudos do Programa MEDAL
at 3 anos, em estudos de curta durao na dor aguda at 7 dias ou na experincia
ps-comercializao (ver Tabela 1):

Tabela 1:
Classe de Sistema de Reao Adversa Categoria de
rgos frequncia*
Infees e infestaes ostete alveolar Frequentes
gastroenterite, infees respiratrias Pouco frequentes
superiores, infeo do trato urinrio
Doenas do sangue e do anemia (principalmente associada a Pouco frequentes
sistema linftico hemorragia gastrointestinal),
leucopenia, trombocitopenia
Doenas do sistema hipersensibilidade Pouco frequentes
imunitrio
angiedema/reaes anafilticas Raros
/reaes anafilactides incluindo
choque
Doenas do metabolismo e edema/reteno de lquidos Frequentes
da nutrio
aumento ou diminuio do apetite, Pouco frequentes
ganho de peso
Perturbaes do foro ansiedade, depresso, acuidade Pouco frequentes
psiquitrico mental diminuda, alucinaes
confuso, irrequietude Raros
Doenas do sistema tonturas, cefaleia Frequentes
nervoso
disgeusia, insnias, Pouco frequentes
parestesia/hipoestesia, sonolncia
Afees oculares viso turva, conjuntivite Pouco frequentes
Afees do ouvido e do acufenos, vertigens Pouco frequentes
labirinto
Doenas cardacas palpitaes, arritmia Frequentes
fibrilhao auricular, taquicardia, Pouco frequentes
insuficincia cardaca congestiva,
alteraes no-especficas do ECG,
angina de peito, enfarte do
miocrdio
Vasculopatias hipertenso Frequentes
afrontamento, acidente Pouco frequentes
cerebrovascular, acidente
isqumico transitrio, crise
hipertensiva, vasculite
Doenas respiratrias, broncospasmo Frequentes
torcicas e do mediastino
tosse, dispneia, epistaxe Pouco frequentes
Doenas gastrointestinais dor abdominal Muito frequentes
obstipao, flatulncia, gastrite, Frequentes
azia/refluxo cido, diarreia,
dispepsia/mal-estar epigstrico,
nuseas, vmitos, esofagite, lcera
da boca
distenso abdominal, alterao do Pouco frequentes
motilidade intestinal normal, boca
seca, lcera gastroduodenal, lceras
ppticas incluindo perfurao
gastrointestinal e hemorragias,
sndrome de intestino irritvel,
pancreatite
Afees hepatobiliares ALT aumentada, AST aumentada Frequentes
hepatite Raros
insuficincia heptica, ictercia Raros
Afees dos tecidos equimose Frequentes
cutneos e subcutneos
edema facial, prurido, erupo Pouco frequentes
cutnea, eritema, urticria
sndrome Stevens-Johnson, necrose Raros
epidrmica txica, erupo
medicamentosa fixa
Afees cibra/espasmo muscular, dor/ Pouco frequentes
musculosquelticas e dos rigidez musculosqueltica
tecidos conjuntivos
Doenas renais e urinrias proteinria, creatinina srica Pouco frequentes
aumentada, insuficincia renal/,
falncia renal (ver seco 4.4)
Perturbaes gerais e astenia/fadiga, doena gripal Frequentes
alteraes no local de
administrao
dor torcica Pouco frequentes
Exames complementares azoto ureico no sangue aumentado, Pouco frequentes
de diagnstico creatinafosfoquinase aumentada,
hipercaliemia, cido rico
aumentado
natremia diminuda Raros

* Categoria de frequncia: Definida para cada Reao Adversa pela incidncia


notificada na base de dados dos ensaios clnicos: Muito frequentes (1/10), Frequentes
(1/100, <1/10), Pouco frequentes (1/1000, <1/100), Raros (1/10.000, <1/1000),
Muito raros (<1/10.000).

Esta reao adversa foi identificada atravs da vigilncia ps-comercializao. A


frequncia reportada foi estimada tendo em considerao a frequncia mais elevada
observada nos dados dos ensaios clnicos agrupados por indicao e por dose aprovada.

A categoria de frequncia Raros foi definida com base nas linhas orientadoras
relativas ao Resumo das Caractersticas do Medicamento (RCM) (rev. 2, Set 2009)
tendo em considerao um limite superior estimado com um intervalo de confiana de
95% para 0 acontecimentos dado o nmero de indivduos tratados com EXXIV na
anlise dos dados de Fase III agrupados por dose e indicao (n=15.470).
Hipersensibilidade inclui os termos "alergia", "alergia medicamentosa",
"hipersensibilidade a frmacos", "hipersensibilidade", "hipersensibilidade NE", "reao
de hipersensibilidade" e "alergia no-especfica".

Com base na anlise de ensaios clnicos de longa durao, controlados com placebo
ou comparador ativo, os inibidores seletivos da COX-2 foram associados a um
aumento do risco de acontecimentos trombticos arteriais graves, incluindo enfarte do
miocrdio e AVC. Com base nos dados existentes, improvvel que o aumento do
risco absoluto destes acontecimentos exceda 1% por ano (pouco frequente).

Foram notificados os seguintes efeitos indesejveis graves associados utilizao de


AINEs, que no podem ser excludos para o etoricoxib: nefrotoxicidade incluindo
nefrite intersticial e sndrome nefrtico.

Notificao de suspeitas de reaes adversas


A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento
importante, uma vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-
risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de sade que notifiquem quaisquer
suspeitas de reaes adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

INFARMED, I.P.
Direo de Gesto do Risco de Medicamentos
Parque da Sade de Lisboa, Av. Brasil 53
1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800 222 444 (gratuita)
Fax: +351 21 798 73 97
Stio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage
E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

4.9 Sobredosagem

Em estudos clnicos, a administrao de doses nicas de etoricoxib at 500 mg e de


doses mltiplas at 150 mg/dia durante 21 dias, no provocou toxicidade significativa.
Houve notificaes de sobredosagem aguda com etoricoxib, embora no tenham sido
notificados acontecimentos adversos na maioria dos casos. Os acontecimentos
adversos observados com maior frequncia foram consistentes com o perfil de
segurana do etoricoxib (p. e., acontecimentos gastrointestinais, acontecimentos
cardiorenais).

Em caso de sobredosagem, recomenda-se o emprego das medidas de suporte usuais,


p. e., remover o material no absorvido do trato GI, proceder a monitorizao clnica
e, se necessrio, instituir medidas teraputicas de suporte.

O etoricoxib no dialisvel por hemodilise; no se sabe se o etoricoxib dialisvel


por dilise peritoneal.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
5.1 Propriedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico:
9.1.9 - Aparelho locomotor. Anti-inflamatrios no esteroides. Inibidores seletivos da
Cox 2, Cdigo ATC: MO1 AH05

Mecanismo de Ao

O etoricoxib um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase2 (COX-2), oral, nas posologias


utilizadas na clnica.

Nos vrios estudos de farmacologia clnica, EXXIV produziu uma inibio da COX-2
dependente da dose, sem inibio da COX-1, com doses dirias at 150 mg. O
etoricoxib no inibiu a sntese das prostaglandinas gstricas e no afetou a funo
plaquetria.

A ciclo-oxigenase responsvel pela produo de prostaglandinas. Foram


identificadas duas isoformas, a COX-1 e a COX-2. A COX-2 a isoforma da enzima
que demonstrou ser induzida por estmulos proinflamatrios, admitindo-se que seja a
principal responsvel pela sntese de mediadores prostanides da dor, inflamao e
febre. A COX-2 est tambm envolvida na ovulao, implantao e encerramento do
canal arterial, regulao da funo renal, e nas funes do sistema nervoso central
(induo da febre, perceo da dor e funo cognitiva). Pode tambm ter um papel na
cicatrizao de lceras. A COX-2 foi identificada no tecido circundante das lceras
gstricas na espcie humana mas no foi estabelecida a sua relevncia na cicatrizao
de lceras.

Eficcia e segurana clnicas

Eficcia

Em doentes com osteoartrose (OA), a administrao de 60 mg de etoricoxib uma vez


por dia, proporcionou melhorias significativas na dor e nas avaliaes do doente
relativamente ao estado da doena. Estes efeitos benficos foram observados logo ao
segundo dia de tratamento, e mantiveram-se at 52 semanas. Os estudos com 30 mg
de etoricoxib, uma vez por dia, demonstraram eficcia superior ao placebo ao longo
de um perodo de tratamento de 12 semanas (utilizando avaliaes similares aos
estudos atrs descritos). Num estudo de avaliao posolgica, etoricoxib de 60 mg
demonstrou uma melhoria significativamente superior observada com 30 mg para o
total dos 3 parmetros de avaliao final primrios, ao longo de 6 semanas de
tratamento. A dose de 30 mg no foi estudada na osteoartrose das mos.

Em doentes com artrite reumatoide (AR), as doses de 60 mg e 90 mg de etoricoxib


uma vez por dia, proporcionaram ambas melhorias significativas da dor, inflamao e
mobilidade. Em estudos que avaliaram as doses de 60 mg e 90 mg, estes efeitos
benficos mantiveram-se ao longo de perodos de tratamento de 12 semanas. Num
estudo que avaliou a dose de 60 mg em comparao com a dose de 90 mg, as doses de
60 mg e 90 mg de etoricoxib uma vez por dia, foram ambas mais eficazes que o
placebo. A dose de 90 mg foi superior dose de 60 mg para o parmetro de avaliao
global da dor pelo doente (escala visual analgica 0-100 mm), com uma melhoria
mdia de -2,71 mm (95% IC: -4,98 mm; -0,45 mm).

Em doentes com crises de artrite gotosa aguda, a administrao de 120 mg de


etoricoxib uma vez por dia, durante um perodo de tratamento de oito dias, provocou
um alvio da dor e da inflamao moderada a forte das articulaes, comparvel ao
verificado com a administrao de 50 mg de indometacina trs vezes por dia. O alvio
da dor foi observado quatro horas aps o incio do tratamento.

Nos doentes com espondilite anquilosante, etoricoxib 90 mg, uma vez por dia,
proporcionou melhorias significativas da dor, inflamao, rigidez e funo da coluna.
O benefcio clnico do etoricoxib foi observado logo ao segundo dia de teraputica
aps o incio do tratamento e foi mantido durante as 52 semanas do tratamento. Num
segundo estudo, que avaliou a dose de 60 mg em comparao com a dose de 90 mg,
as doses de 60 mg e 90 mg de etoricoxib uma vez por dia demonstraram ter uma
eficcia semelhante comparadas com 1000 mg de naproxeno uma vez por dia. Nos
doentes com resposta inadequada a 60 mg uma vez por dia durante 6 semanas, o
aumento da dose para 90 mg uma vez por dia melhorou a pontuao da intensidade da
raquialgia (escala visual analgica 0-100 mm) em comparao com a continuao
com a dose mantida de 60 mg uma vez por dia, com uma melhoria mdia de -2,70 mm
(95% IC: -4,88 mm; -0,52 mm).

Num ensaio clnico para avaliar a dor ps-operatria na cirurgia dentria, foi
administrado etoricoxib 90 mg uma vez por dia, durante, no mximo, 3 dias. No
subgrupo de doentes, com dor moderada de base, etoricoxib 90 mg demonstrou um
efeito analgsico semelhante a ibuprofeno 600 mg (16,11 vs 16,93; P=0,722), e
superior ao do paracetamol/codena 600 mg/60 mg (11,00; P <0,001) e placebo (6,84;
P<0,001) medido pelo alvio total da dor durante o perodo inicial de 6 horas
(TOPAR6). A proporo de doentes que notificaram o uso de medicao de alvio nas
primeiras 24 horas aps a toma foi de 40,8 % para o etoricoxib 90 mg, 25,5 % para o
ibuprofeno 600 mg administrado de 6 em 6 horas, e 46,7 % para o
paracetamol/codena 600 mg/60 mg, administrado de 6 em 6 horas, em comparao
com 76,2 % para o placebo. Neste ensaio, a mediana do incio de ao (alvio
percetvel da dor) de etoricoxib 90 mg foi de 28 minutos aps administrao.

Segurana

Programa clnico Multinacional com Etoricoxib e Diclofenac na Artrite de Longa


durao (MEDAL)

O Programa MEDAL foi um programa clnico de desenho prospetivo para avaliao


de Resultados de Segurana Cardiovascular (CV) a partir dos dados combinados de
trs ensaios clnicos com distribuio aleatria, realizados em dupla ocultao,
controlados com comparador ativo, os estudos MEDAL, EDGE II e EDGE.

O Estudo MEDAL foi um estudo orientado por parmetros de avaliao finais de


Resultados CV em 17.804 doentes com OA e em 5.700 doentes com AR tratados com
etoricoxib 60 mg (OA) ou 90 mg (OA e AR) ou diclofenac 150 mg por dia durante
um perodo mdio de 20,3 meses (mximo de 42,3 meses, mediana de 21,3 meses).
Neste ensaio clnico, foram apenas registados acontecimentos adversos graves e
interrupes do tratamento devido a quaisquer acontecimentos adversos.

Os estudos EDGE e EDGE II compararam a tolerabilidade gastrointestinal do


etoricoxib versus o diclofenac. O estudo EDGE incluiu 7.111 doentes com OA
tratados com uma dose de etoricoxib 90 mg por dia (1,5 vezes a dose recomendada
para a OA) ou com diclofenac 150 mg por dia durante um perodo mdio de 9,1 meses
(mximo de 16,6 meses, mediana de 11,4 meses). O estudo EDGE II incluiu 4.086
doentes com AR tratados com etoricoxib 90 mg por dia ou com diclofenac 150 mg
por dia durante um perodo mdio de 19,2 meses (mximo de 33,1 meses, mediana de
24 meses).

No Programa MEDAL combinado, foram tratados 34.701 doentes com OA ou AR


durante um tempo mdio de 17,9 meses (mximo de 42,3 meses, mediana de 16,3
meses), tendo, aproximadamente, 12.800 doentes recebido tratamento durante um
perodo superior a 24 meses. Os doentes envolvidos no Programa apresentavam
variados fatores de risco cardiovasculares e gastrointestinais iniciais. Foram excludos
os doentes com histria recente de enfarte do miocrdio, cirurgia de bypass coronrio
ou interveno coronria percutnea nos 6 meses anteriores ao recrutamento para o
estudo. Nos estudos foi permitido o uso de agentes gastroprotetores e de cido
acetilsaliclico de baixa dosagem.

Segurana Global:
No houve diferena significativa entre o etoricoxib e o diclofenac na percentagem de
acontecimentos cardiovasculares trombticos. Os acontecimentos adversos
cardiorrenais foram observados mais frequentemente com etoricoxib do que com
diclofenac, e este efeito foi dependente da dose (ver resultados especficos a seguir).
Foram observados acontecimentos adversos gastrointestinais e hepticos de modo
significativamente mais frequente com diclofenac do que com etoricoxib. A
incidncia de acontecimentos adversos no EDGE e EDGE II e de acontecimentos
adversos considerados graves ou que resultaram em interrupo no estudo MEDAL,
foi maior com etoricoxib do que com diclofenac.

Resultados de Segurana Cardiovascular:


A percentagem de acontecimentos adversos cardiovasculares trombticos graves
confirmados (que consistem em acontecimentos cardacos, vasculares cerebrais e
vasculares perifricos) foi comparvel entre o etoricoxib e o diclofenac, estando os
resultados resumidos no quadro seguinte. No houve diferenas estatisticamente
significativas nas taxas de acontecimentos trombticos entre etoricoxib e diclofenac
em todos os subgrupos analisados, incluindo as categorias de doentes que tinham
vrios fatores de risco cardiovascular no incio do estudo. Quando considerados
separadamente, os riscos relativos para acontecimentos adversos cardiovasculares
trombticos graves confirmados, com etoricoxib 60 mg ou 90 mg, em comparao
com diclofenac150 mg, foram idnticos.

Tabela 2: Percentagens de Acontecimentos CV Trombticos Confirmados


(Programa MEDAL Combinado)
Etoricoxib Diclofenac Comparao Entre
(N=16.819) (N=16.483) os Tratamentos
25.836 Doentes- 24.766 Doentes-
Ano Ano
Percentagem Percentagem Risco Relativo
(IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)
Acontecimentos Adversos Cardiovasculares Trombticos Graves Confirmados

Por protocolo 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
Inteno-de-tratar 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
Acontecimentos Cardacos Confirmados
Por protocolo 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
Inteno-de-tratar 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
Acontecimentos Vasculares Cerebrais Confirmados
Por protocolo 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
Inteno-de-tratar 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
Acontecimentos Vasculares Perifricos Confirmados
Por protocolo 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
Inteno-de-tratar 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
Acontecimentos por 100 Doentes-Ano; IC=intervalo de confiana
N=nmero total de doentes includos na populao "por protocolo"

Por protocolo: todos os acontecimentos ocorridos durante o tratamento com o


frmaco em estudo ou no perodo de 14 dias aps a sua interrupo (excludos:
doentes que tomaram < 75 % da medicao do estudo ou que tomaram AINEs no
pertencentes ao estudo >10 % do tempo).

Inteno-de-tratar: todos os acontecimentos confirmados ocorridos at ao fim do


ensaio (includos doentes potencialmente expostos a intervenes teraputicas no
pertencentes ao estudo tomadas aps interrupo da medicao em estudo). Inclui o
nmero total de doentes distribudos aleatoriamente, n=17412 a tomar etoricoxib e
17289 a tomar diclofenac.

A mortalidade CV, bem como a mortalidade global, foi semelhante entre os grupos
em tratamento com etoricoxib e diclofenac.

Acontecimentos Cardiorrenais:
Aproximadamente 50 % dos doentes envolvidos no estudo MEDAL tinham histria
de hipertenso no incio do estudo. No estudo, a incidncia de interrupes do
tratamento devido a acontecimentos adversos relacionados com hipertenso, foi de
modo estatisticamente significativo superior para o etoricoxib em relao ao
diclofenac. A incidncia de acontecimentos adversos de insuficincia cardaca
congestiva (interrupo do tratamento e acontecimentos graves) ocorreu em
percentagens idnticas para o etoricoxib 60 mg em comparao com o diclofenac
150 mg, mas foi superior para o etoricoxib 90 mg em comparao com o diclofenac
150 mg (estatisticamente significativo para 90 mg de etoricoxib vs. 150 mg de
diclofenac na coorte OA do MEDAL). A incidncia de acontecimentos adversos de
insuficincia cardaca congestiva confirmados (acontecimentos que foram graves e
resultaram em hospitalizao ou visita ao servio de urgncia) no foi
significativamente maior com etoricoxib do que com diclofenac 150 mg, e este efeito
foi dependente da dose. A incidncia de interrupes devido a acontecimentos
adversos relacionados com edema foi maior para o etoricoxib do que para o
diclofenac 150 mg, e este efeito foi dependente da dose (estatisticamente significativo
para etoricoxib 90 mg, mas no para etoricoxib 60 mg).

Os resultados cardiorrenais do EDGE e EDGE II foram consistentes com os descritos


para o Estudo MEDAL.

Nos estudos individuais do Programa MEDAL, para o etoricoxib (60 mg ou 90 mg), a


incidncia absoluta de interrupes em qualquer dos grupos de tratamento foi de at
2,6 % para hipertenso, at 1,9 % para edema, e at 1,1 % para insuficincia cardaca
congestiva, com percentagens superiores de interrupo observadas com etoricoxib
90 mg do que com etoricoxib60 mg .

Resultados de Tolerabilidade Gastrointestinal do Programa MEDAL:


Foi observada uma percentagem significativamente inferior de interrupes do
tratamento por qualquer acontecimento adverso GI clnico (p. e., dispepsia, dor
abdominal, lcera) com o etoricoxib em comparao com o diclofenac em cada um
dos trs estudos que compem o Programa MEDAL. As percentagens de interrupo
devido a acontecimentos adversos GI clnicos por cem doentes-ano durante todo o
perodo do estudo foram os seguintes: 3,23 para o etoricoxib e 4,96 para o diclofenac
no Estudo MEDAL; 9,12 com etoricoxib e 12,28 com diclofenac no estudo EDGE; e
3,71 com etoricoxib e 4,81 com diclofenac no estudo EDGE II.

Resultados de Segurana Gastrointestinal do Programa MEDAL:


Os acontecimentos GI superiores globais foram definidos como perfuraes, lceras e
hemorragias. O subgrupo de acontecimentos GI superiores globais considerados como
complicados incluiu perfuraes, obstrues e hemorragias complicadas; o subgrupo
de acontecimentos GI superiores considerados como no complicados incluiu
hemorragias e lceras no complicadas. Foi observada uma percentagem
significativamente mais baixa de acontecimentos GI superiores globais para o
etoricoxib em comparao com o diclofenac. No houve diferena significativa entre
etoricoxib e diclofenac na percentagem de acontecimentos complicados. Para o
subgrupo de acontecimentos GI superiores hemorrgicos (complicados e no
complicados combinados), no houve diferena significativa entre etoricoxib e
diclofenac. O benefcio GI superior com etoricoxib em comparao com diclofenac
no foi estatisticamente significativo em doentes a tomar concomitantemente cido
acetilsaliclico de baixa dosagem (aproximadamente 33% dos doentes).

As percentagens por cem doentes-ano de acontecimentos clnicos confirmados do


trato GI superior complicados e no complicados [perfuraes, lceras e hemorragias
(PUHs)] foram de 0,67 (IC 95% 0,57; 0,77) com etoricoxib e de 0,97 (IC 95% 0,85;
1,10) com diclofenac, originando um risco relativo de 0,69 (IC 95% 0,57; 0,83).

Avaliou-se a percentagem de acontecimentos GI superiores confirmados nos doentes


idosos, tendo a maior reduo sido observada em doentes 75 anos de idade (1,35 [IC
95% 0,94; 1,87] vs. 2,78 [IC 95% 2,14; 3,56]) acontecimentos por cem doentes-ano
para etoricoxib e diclofenac, respetivamente.

As percentagens de acontecimentos clnicos GI inferiores confirmados [perfurao,


obstruo ou hemorragia do intestino delgado ou grosso (POHs)] no foram
significativamente diferentes entre etoricoxib e diclofenac.

Resultados de Segurana Heptica do Programa MEDAL:


O etoricoxib foi associado a uma taxa de interrupo inferior de modo
estatisticamente significativo, devido a acontecimentos adversos hepticos, em
relao ao diclofenac. No Programa MEDAL combinado, 0,3% dos doentes com
etoricoxib e 2,7% dos doentes com diclofenac interromperam o tratamento devido a
acontecimentos adversos hepticos. A percentagem por cem doentes-ano foi de 0,22
para etoricoxib e 1,84 para diclofenac (valor-p foi < 0,001 para etoricoxib vs.
diclofenac). No entanto, a maioria dos acontecimentos adversos hepticos no
Programa MEDAL no foram graves.

Dados Adicionais de Segurana Cardiovascular Trombtica


Em estudos clnicos, excluindo os Estudos do Programa MEDAL, aproximadamente
3100 doentes foram tratados com 60 mg de etoricoxib por dia, durante um perodo
igual ou superior a 12 semanas. No houve diferena percetvel na percentagem de
acontecimentos cardiovasculares trombticos graves confirmados entre os doentes a
tomar 60 mg de etoricoxib, placebo ou AINEs que no o naproxeno. Contudo, a
percentagem destes acontecimentos foi superior em doentes a tomar etoricoxib, em
comparao com os doentes a tomar 500 mg de naproxeno duas vezes por dia. A
diferena na atividade antiagregante plaquetria entre alguns AINEs que inibem a
COX-1 e os inibidores seletivos da COX-2 pode ter significncia clnica nos doentes
com risco de acidentes tromboemblicos. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem
a formao de prostaciclina sistmica (e logo, possivelmente, da endotelial) sem afetar
o tromboxano plaquetrio. No foi estabelecida a relevncia clnica destas
observaes.

Dados Adicionais de Segurana Gastrointestinal


Em dois estudos de endoscopia em dupla ocultao com durao de 12 semanas, a
incidncia cumulativa de ulcerao gastrointestinal foi significativamente inferior nos
doentes tratados com 120 mg de etoricoxib uma vez por dia, relativamente aos
doentes tratados com 500 mg de naproxeno duas vezes por dia ou com 800 mg de
ibuprofeno trs vezes por dia. Em comparao com o placebo o etoricoxib apresentou
uma incidncia superior de ulcerao.

Estudo da Funo Renal nos Idosos


Num grupo de estudo paralelo, com distribuio aleatria, em dupla ocultao,
controlado com placebo, avaliaram-se os efeitos de 15 dias de tratamento com
etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg duas vezes por dia), naproxeno (500 mg duas
vezes por dia) e placebo, na excreo urinria de sdio, na presso arterial, e outros
parmetros da funo renal, em indivduos de 60 a 85 anos, submetidos a dieta com
aporte de sdio de 200 meq/dia. O etoricoxib, o celecoxib e o naproxeno tiveram
efeitos idnticos na excreo urinria de sdio no perodo de 2 semanas de tratamento.
Todos os comparadores ativos demonstraram um aumento da presso arterial sistlica
relativamente ao placebo; no entanto, o etoricoxib foi associado a um aumento
estatisticamente significativo no dia 14 quando comparado ao celecoxib e ao
naproxeno (alterao mdia da presso arterial sistlica inicial: etoricoxib
7,7 mmHgHg, celecoxib 2,4 mmHgHg, naproxeno 3,6 mmHgHg).

5.2 Propriedades farmacocinticas

Absoro
O etoricoxib administrado por via oral bem absorvido. A biodisponibilidade
absoluta de aproximadamente 100 %. Aps uma administrao diria nica de
120 mg no estado estacionrio, as concentraes plasmticas mximas (mdia
geomtrica da Cmx = 3,6 g/ml) foram observadas aproximadamente dentro de 1
hora (Tmx) aps administrao a adultos em jejum. A rea geomtrica mdia sob a
curva (AUCo-24 h) foi de 37,8 gh/ml. As farmacocinticas do etoricoxib so
lineares ao longo do intervalo de doses usadas em clnica.

A administrao do medicamento com alimentos (refeio de alto teor em gorduras)


no teve qualquer efeito na extenso da absoro do etoricoxib aps administrao de
uma dose de 120 mg. A taxa de absoro foi afetada, resultando numa diminuio de
36 % da Cmx e num aumento do Tmx de cerca de 2 horas. Estes dados no so
considerados clinicamente significativos. Em ensaios clnicos, o etoricoxib foi
administrado independentemente da ingesto de alimentos.

Distribuio
O etoricoxib liga-se aproximadamente em 92 % s protenas plasmticas humanas em
concentraes entre 0,05 e 5 g/ml. No homem, o volume de distribuio no estado
estacionrio (Vdss) foi de aproximadamente 120 litros.

Nos ratos e nos coelhos, o etoricoxib atravessa a placenta, e nos ratos, a barreira
hemato-enceflica.

Biotransformao
O etoricoxib extensamente metabolizado, recuperando-se < 1 % de uma dose na
urina sob a forma de frmaco original. A via metablica principal que origina o
derivado 6-hidrometilo catalisada pelas enzimas do CYP. O CYP3A4 parece
contribuir para o metabolismo do etoricoxib in vivo. Os estudos in vitro indicam que o
CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 podem tambm catalisar a via metablica
principal, mas os seus efeitos quantitativos in vivo no foram estudados.

No ser humano, foram identificados cinco metabolitos. O metabolito principal o


derivado cido 6-carboxlico do etoricoxib, que formado pela oxidao adicional do
derivado 6-hidroximetilo. Estes metabolitos principais ou no demonstram atividade
mensurvel, ou so apenas pouco ativos como inibidores da COX-2. Nenhum destes
metabolitos inibe a COX-1.

Eliminao
Aps a administrao a indivduos saudveis de uma dose intravenosa nica de 25 mg
de etoricoxib marcada radioactivamente, 70 % da radioatividade foi recuperada na
urina e 20 % nas fezes, na sua maioria como metabolitos. Menos de 2 % foi
recuperado como frmaco inalterado.
A eliminao do etoricoxib ocorre quase exclusivamente atravs de metabolizao,
seguida de excreo renal. As concentraes do etoricoxib no estado estacionrio so
atingidas ao fim de sete dias de administrao diria nica de 120 mg, com uma
relao de acumulao de aproximadamente 2, correspondendo a uma semivida de
aproximadamente 22 horas. Estimou-se que a depurao plasmtica
aproximadamente de 50 ml/min aps a administrao intravenosa de uma dose de
25 mg.

Caractersticas dos doentes

Doentes idosos: A farmacocintica nos idosos (idade igual ou superior a 65 anos)


semelhante dos jovens.

Sexo: A farmacocintica do etoricoxib semelhante em homens e mulheres.

Compromisso heptico: Os doentes com disfuno heptica ligeira (pontuao 5-6 na


escala de Child-Pugh) a quem se administrou 60 mg de etoricoxib uma vez por dia
apresentaram uma AUC mdia aproximadamente 16 % superior dos indivduos
saudveis a quem se administrou o mesmo regime posolgico. Os doentes com
disfuno heptica moderada (pontuao 7-9 na escala de Child-Pugh) a quem se
administrou 60 mg de etoricoxib em dias alternados apresentaram uma AUC mdia
semelhante dos indivduos saudveis a quem se administrou uma dose de 60 mg de
etoricoxib uma vez por dia; etoricoxib 30 mg uma vez por dia no foi estudado nesta
populao. No existem dados clnicos ou farmacocinticos em doentes com
disfuno heptica grave (pontuao 10 na escala de Child-Pugh) (Ver seces 4.2 e
4.3).

Compromisso renal: A farmacocintica de uma dose nica de 120 mg de etoricoxib


em doentes com insuficincia renal moderada a grave e em doentes com doena renal
avanada a fazer hemodilise no foi significativamente diferente da dos indivduos
saudveis. A hemodilise contribuiu de forma insignificante para a eliminao
(depurao da creatinina da dilise aproximadamente de 50 ml/min) (Ver seces 4.3
e 4.4).

Doentes peditricos: No foi estudada a farmacocintica do etoricoxib em doentes


peditricos (<12 anos de idade).

Num estudo de farmacocintica (n=16) efetuado em adolescentes (com idades entre


12 e 17 anos), a farmacocintica nos adolescentes que pesavam entre 40 e 60 kg a
quem se administrou 60 mg de etoricoxib uma vez por dia, e nos adolescentes > 60 kg
a quem se administrou 90 mg de etoricoxib uma vez por dia, foi semelhante
farmacocintica nos adultos a quem se administrou 90 mg de etoricoxib uma vez por
dia. No foram estabelecidas a segurana nem a eficcia do etoricoxib em doentes
peditricos (Ver seco 4.2).

5.3 Dados de segurana pr-clnica

Nos estudos pr-clnicos, o etoricoxib demonstrou no ser genotxico. O etoricoxib


no foi carcinognico nos ratinhos. Os ratos desenvolveram adenomas hepatocelulares
e das clulas foliculares da tiroide com doses superiores a 2 vezes a dose diria
recomendada no ser humano [90 mg], com base na exposio sistmica decorrente da
administrao diria durante aproximadamente dois anos. Os adenomas
hepatocelulares e das clulas foliculares da tiroide observados em ratos so
considerados como uma consequncia do mecanismo especfico do rato relacionado
com a induo enzimtica do CYP heptico. O etoricoxib no demonstrou causar
induo enzimtica do CYP3A no homem.

No rato, verificou-se aumento da toxicidade gastrointestinal do etoricoxib com o


aumento da dose e com o tempo de exposio. No estudo de toxicidade de 14
semanas, o etoricoxib causou lceras gastrointestinais em exposies superiores s
observadas no ser humano com a dose teraputica. No estudo de toxicidade de 53 e
106 semanas, foram tambm observadas lceras gastrointestinais em exposies
comparveis s observadas no ser humano com a dose teraputica. Nos ces, as
anomalias renais e gastrointestinais foram observadas com exposies elevadas.

O etoricoxib no foi teratognico nos estudos de toxicidade reprodutiva em ratos com


doses de 15 mg/kg/dia (isto representa aproximadamente 1,5 vezes a dose diria
recomendada no ser humano [90 mg] com base na exposio sistmica). Nos coelhos,
observou-se um aumento nas malformaes cardiovasculares relacionadas com o
tratamento com valores de exposio inferiores exposio clnica com a dose diria
recomendada no ser humano (90 mg). No entanto, no se observaram malformaes
fetais externas ou esquelticas relacionadas com o tratamento. Nos ratos e nos coelhos
houve um aumento dependente da dose na perda ps-implantao com exposies
iguais ou superiores a 1,5 vezes a exposio humana (ver seces 4.3 e 4.6).

O etoricoxib excretado no leite de ratos lactantes em concentraes


aproximadamente duas vezes superiores s plasmticas. Houve uma diminuio no
peso corporal das crias aps a exposio das crias ao leite de progenitoras s quais se
administrou etoricoxib durante o aleitamento.

6. INFORMAES FARMACUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ncleo:
Hidrogenofosfato de clcio anidro
Croscarmelose sdica
Estearato de magnsio
Celulose microcristalina

Revestimento do comprimido:
Cera de carnaba
Lactose mono-hidratada
Hipromelose
Dixido de titnio (E171)
Triacetina
Os comprimidos de 30 mg, 60 mg e 120 mg contm tambm indigotina (E132) e
xido de ferro amarelo (E172).
6.2 Incompatibilidades

No aplicvel.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precaues especiais de conservao

Frascos: Manter o recipiente bem fechado para proteger da humidade.

Blisters: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e contedo do recipiente

30 mg
Blisters de alumnio/alumnio em embalagens contendo 2, 7, 14, 20, 28, 49 ou 98
comprimidos ou embalagens mltiplas contendo 98 (2 embalagens de 49)
comprimidos.

60 mg
Blisters de alumnio/alumnio em embalagens contendo 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50,
84, 98 ou 100 comprimidos ou embalagens mltiplas contendo 98 (2 embalagens de
49) comprimidos.

90 e 120 mg
Blisters de alumnio/alumnio em embalagens contendo 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50,
84 ou 100 comprimidos ou embalagens mltiplas contendo 98 (2 embalagens de 49)
comprimidos.

60, 90 e 120 mg
Blisters de alumnio/alumnio (doses unitrias) em embalagens de 50 ou 100
comprimidos.

Frascos de polietileno de alta densidade, brancos, redondos, com sistema de fecho de


polipropileno, branco, contendo 30 comprimidos e dois recipientes de 1 grama de
exsicante ou 90 comprimidos e um recipiente de 1 grama de exsicante.

possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.

6.6 Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento no utilizado ou resduos devem ser eliminados de acordo


com as exigncias locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO


BIAL Portela & C, S.A.
Av. da Siderurgia Nacional
4745-457 S. Mamede do Coronado
Portugal

8. NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

30 mg
5121678 - Embalagem de 7 comprimidos
5063045 - Embalagem de 28 comprimidos

60 mg
4111688 - Embalagem de 2 comprimidos
4111787 - Embalagem de 5 comprimidos
4111886 - Embalagem de 7 comprimidos
4111985 - Embalagem de 10 comprimidos
4112082 - Embalagem de 14 comprimidos
4112181 - Embalagem de 20 comprimidos
4112280 - Embalagem de 28 comprimidos
4112389 - Embalagem de 30 comprimidos
4112488 - Embalagem de 50 comprimidos
4241881 - Embalagem de 84 comprimidos
4112587 - Embalagem de 98 comprimidos
4112686 - Embalagem de 100 comprimidos
4112983 - Embalagem de 30 comprimidos (frasco)
4241782 - Embalagem de 90 comprimidos (frasco)
4112785 - Embalagem de 50 comprimidos (unitria)
4112884 - Embalagem de 100 comprimidos (unitria)

90 mg
4113080 - Embalagem de 2 comprimidos
4118584 - Embalagem de 5 comprimidos
4113189 - Embalagem de 7 comprimidos
4113288 - Embalagem de 10 comprimidos
4113387 - Embalagem de 14 comprimidos
4113486 - Embalagem de 20 comprimidos
4113585 - Embalagem de 28 comprimidos
4113684 - Embalagem de 30 comprimidos
4113783 - Embalagem de 50 comprimidos
4242087 - Embalagem de 84 comprimidos
4113882 - Embalagem de 98 comprimidos
4113981 - Embalagem de 100 comprimidos
4114286 - Embalagem de 30 comprimidos (frasco)
4241980 - Embalagem de 90 comprimidos (frasco)
4114088 - Embalagem de 50 comprimidos (unitria)
4114187- Embalagem de 100 comprimidos (unitria)

120 mg
4110284 - Embalagem de 2 comprimidos
4110383- Embalagem de 5 comprimidos
4110482 - Embalagem de 7 comprimidos
4110581 - Embalagem de 10 comprimidos
4110680 - Embalagem de 14 comprimidos
4110789 - Embalagem de 20 comprimidos
4110888 - Embalagem de 28 comprimidos
4110987 - Embalagem de 30 comprimidos
4111084 - Embalagem de 50 comprimidos
4242285 - Embalagem de 84 comprimidos
4111183 - Embalagem de 98 comprimidos
4111282 - Embalagem de 100 comprimidos
4111589 - Embalagem de 30 comprimidos (frasco)
4242186 - Embalagem de 90 comprimidos (frasco)
4111381 - Embalagem de 50 comprimidos (unitria)
4111480 - Embalagem de 100 comprimidos (unitria)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO


DE INTRODUO NO MERCADO

30 mg
Data da primeira autorizao: 25 outubro 2007
Data da ltima renovao: 8 maio 2012

60, 90 e 120 mg
Data da primeira autorizao: 8 outubro 2002
Data da ltima renovao: 8 maio 2012

10. DATA DA REVISO DO TEXTO