A Dissolução in Vitro Na Previsão Da Absorção Oral de Fármacos em Formas Farmaceuticas

Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas
Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences

vol. 38, n. 4, out./dez., 2002
A dissoluo in vitro na previso da absoro oral de frmacos em formas
farmacuticas de liberao modificada
Rui Manadas, Maria Eugnia Pina e Francisco Veiga
Laboratrio de Galnica e Tecnologia Farmacutica, Faculdade de Farmcia, Universidade de Coimbra,
Coimbra, Portugal
Pretende-se com o presente trabalho abordar os aspectos tericos
e prticos dos estudos de dissoluo das formas farmacuticas
slidas orais de liberao modificada, em trs partes. Na primeira
parte faz-se referncia classificao, interesse teraputico e teoria
da liberao do frmaco. Na segunda parte abordam-se as teorias
de dissoluo, os modelos de liberao, os sistemas de dissoluo
e sua validao, as especificaes e critrios de aceitao dos
ensaios de dissoluo e ainda os fatores condicionantes da
dissoluo, liberao e absoro. Na terceira parte confrontam-
se as condies em que so efetuados os ensaios de dissoluo
com os parmetros fisiolgicos, fazendo referncia aos meios de
dissoluo e composio do lume do trato gastrintestinal e aos
modelos hidrodinmicos.
Unitermos:
Dissoluo in vitro
Liberao
Modelos de liberao
Absoro
Hidrodinmica
*Correspondncia:
F. Veiga
Faculdade de Farmcia
Universidade de Coimbra
3000 - Coimbra - Portugal
E-mail: fveiga@ci.uc.pt
INTRODUO
Os estudos de dissoluo so uma ferramenta indis-
pensvel nas vrias etapas dos processos de desenvolvi-
mento galnico, identificao de variveis crticas na pro-
duo, formulao, controle de qualidade, estabelecimen-
to de correlaes in vitro/in vivo e assuntos regulamenta-
res.
Existe necessidade real de desenvolver ensaios de
dissoluo que possam prever de forma mais eficaz o
comportamento in vivo das formas farmacuticas, deven-
do levar no s reduo dos custos e trabalho necessrios
ao desenvolvimento de uma forma farmacutica, mas tam-
bm ao nmero e tamanho dos estudos clnicos requeridos
e a controle de qualidade mais confivel.
Os ensaios de dissoluo in vitro constituem impor-
tante meio de caracterizao da qualidade biofarmacutica
de uma forma farmacutica slida oral, possibilitando o
controle da qualidade farmacutica e o estabelecimento de
correlaes com os dados obtidos in vivo. O conhecimento
e controle das variveis que podem influenciar a liberao
da substncia ativa bem como a padronizao e conse-
qente calibrao e validao de equipamentos e procedi-
mentos fortalecem a importncia destes ensaios, tornando-
os mais confiveis, robustos e exeqveis. A seleo crite-
riosa das condies do ensaio deve ser orientada no sen-
tido de se obter o mximo poder discriminatrio e resul-
tar na capacidade de deteco de eventuais desvios aos
padres de qualidade inicialmente pretendidos.
O desenvolvimento de novas formulaes com per-
fis de liberao modificada justifica a necessidade de de-
finir especificaes e critrios de aceitao alternativos,
com o objetivo de se manter a credibilidade e validade dos
resultados.
R. Manadas, M. E. Pina, F. Veiga 376
A uniformizao dos procedimentos e das condi-
es dos ensaios so atualmente uma das principais pre-
ocupaes, com as entidades reguladoras a sugerir proce-
dimentos de calibrao rigorosos e bem definidos. Preten-
de-se, assim, aumentar a credibilidade e a validade dos
resultados obtidos nos ensaios de dissoluo corretamente
delineados e executados.
Pretende-se, com o presente trabalho abordar os
aspectos tericos das formas farmacuticas de liberao
modificada e esclarecer em que circunstncias os ensaios
de dissoluo podem ser preditivos do comportamento in
vivo das formas farmacuticas orais de liberao modifi-
cada (fazendo referncia fisiologia do TGI).
FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS
Classificao e definio
A classificao das formas farmacuticas slidas
orais pode ser feita utilizando diferentes critrios, como o
mtodo de fabricao, o tipo de forma farmacutica pre-
parada, a ao teraputica, o modo de liberao dos cons-
tituintes, entre outros.
A terminologia das formas farmacuticas slidas
orais muito complexa, pelo que neste trabalho ser ado-
tada a seguinte classificao (adaptada da Farmacopia
Europia, das Guidelines da Unio Europia e das
Guidelines da FIP) (EEC-Directive, 1992; Council of
Europe, 2000; Moller, Siewert, 1995; European
Pharmacopoeia, 1997):
Formas farmacuticas de liberao convencional
(FFLC):
- Formas farmacuticas de liberao muito rpida:
liberam 80% do frmaco em 15 minutos.
- Formas farmacuticas de liberao imediata: o sis-
tema farmacutico serve apenas de suporte da subs-
tncia ativa, pouco interferindo nas caractersticas
da liberao. Embora haja divergncia entre alguns
documentos oficiais, a FDA estabelece que de acor-
do com as caractersticas biofarmacuticas do
frmaco estas formas farmacuticas devero liberar
85% do frmaco entre os 15 e os 60 minutos (Cos-
ta, Lobo, 1999; FDA-CDER, 1997b).
Formas farmacuticas de liberao modificada ou no
convencional (FFLM): modificao da taxa ou do lo-
cal onde a substncia ativa liberada. As FFLM co-
brem larga gama de modelos de liberao, sendo que
os principais tipos incluem liberao retardada e li-
berao prolongada (European Pharmacopoeia, 1997):
- Formas farmacuticas de liberao retardada: a libe-
rao da substncia ativa retardada por perodo de
tempo determinado, aps o qual a liberao prati-
camente imediata. A liberao retardada provoca
um Tmax (Tempo mximo) mais longo, mas sem
modificao quer do Tmax quer da meia-vida de eli-
minao (EEC-Directive, 1992).
- Formas farmacuticas de liberao prolongada: a
taxa de liberao da substncia ativa foi reduzida
aps a sua administrao, de modo a manter a ativi-
dade teraputica, a reduzir efeitos txicos, ou para
atingir qualquer outro fim teraputico (EEC-
Directive, 1992).
Interesse teraputico das FFLM
Constituindo os objetivos de qualquer forma farma-
cutica a cedncia do frmaco no local apropriado do or-
ganismo e a manuteno da concentrao exigida, as for-
mas farmacuticas de liberao modificada so as mais
indicadas para atingir este fim, apresentando as seguintes
vantagens que complementam o interesse do seu desen-
volvimento e utilizao (De La Cruz Pastrana, et al., 2000;
Veiga, 1988):
Diminuio do nmero de administraes dirias;
Tratamento contnuo, sem administraes noturnas;
Diminuio ou mesmo desaparecimento dos picos
plasmticos;
Diminuio ou eliminao dos efeitos locais e
sistmicos;
Aumento das concentraes plasmticas eficazes para
os princpios ativos de meia-vida biolgica relativa-
mente curta;
Menor acmulo do frmaco no organismo;
Proteo do frmaco de uma eventual degradao pe-
los componentes dos fluidos biolgicos, nomeadamen-
te dos fluidos gstricos;
Economia de frmaco.
Liberao do frmaco
Diversos tipos de FFLM tm sido desenvolvidos ao
longo dos ltimos anos, sendo os mais populares os siste-
mas revestidos (tais como pellets de difuso), comprimi-
dos matriciais, comprimidos que sofrem degradao/ero-
so e sistemas osmticos (Zuleger, Lippold, 2001).
Ao contrrio das FFLC, nas quais todo o sistema con-
cebido para favorecer o processo de dissoluo, nas FFLM
a cintica de liberao que modulada, i.e., mesmo que ocor-
ra a dissoluo, o frmaco fica retido no seu interior.
Uma forma farmacutica (matriz revestida) tem
adquirido popularidade em alguns mercados, sendo usa-
da no s para obter uma liberao de ordem zero, mas
A dissoluo in vitro na previso da absoro oral de frmacos 377
tambm para eliminar a liberao brusca inicial do
frmaco. A Figura 1 apresenta um diagrama esquemtico
da liberao de um frmaco a partir deste tipo de forma
farmacutica, no qual C a concentrao do frmaco, C
d
a concentrao do frmaco no ncleo da matriz (que
superior a C
s
), C
s
a concentrao de saturao do fr-
maco no material do ncleo. As concentraes do frmaco
nas zonas de liberao do ncleo, do revestimento e do
meio de extrao so representadas, respectivamente, por
C
m
, C
f
e C
e
(Tongwen, Binglin, 2000).
Os processos que decorrem na maioria dos sistemas
de liberao modificada podem englobar-se numa das trs
categorias que seguem: difuso, liberao por processo de
ativao e desagregao/eroso polimrica (Costa, Lobo,
1999; Zuleger, Lippold, 2001).
Difuso
A difuso o processo pelo qual a matria transpor-
tada de um local para outro situado no interior do prprio
sistema e resulta de movimentos moleculares aleatrios,
que ocorrem em pequenas distncias (Costa, Lobo, 1999).
Adolf Fick, em 1855, foi o primeiro a procurar
quantificar o processo de difuso ao adotar a equao
matemtica do fenmeno de transferncia de calor propos-
ta por Fourier. A expresso matemtica que traduz esta
velocidade de transferncia, por unidade de superfcie, da
substncia a difundir num meio isotrpico atravs de uma
seo do polmero pode representar-se como segue:
dX
dC
D
dt
dQ
=
onde dQ/dt representa a velocidade de difuso, Q, a massa
de frmaco transportada, t, o tempo, C, a concentrao da
substncia que se difunde, X, a coordenada espacial normal
seo e D, o coeficiente de difuso. O sinal negativo sur-
ge porque a difuso ocorre na direo oposta do aumen-
to da concentrao. Nos sistemas farmacuticos, X repre-
senta a distncia do local onde o frmaco se encontra acu-
mulado at a superfcie de liberao S (Costa, Lobo, 1999).
O coeficiente de difuso de um frmaco num
polmero pode ser influenciado por vrios parmetros:
densidade de reticulao, grau de ramificao, grau de
cristalinidade, tamanho das zonas cristalinas (Costa,
Lobo, 1999; Peppas, 1983).
A difuso em muitos polmeros no adequadamen-
te descrita pela lei de Fick ou por expresses dela deriva-
das, expresses essas dependentes da concentrao e com
condies de fronteira constantes. Isto se verifica princi-
palmente quando a substncia penetrante provoca no
polmero grande aumento de volume, como o caso dos
plastmeros (glassy polymers), que apresentam com-
portamento no-Fickiano ou anmalo. Pelo contrrio, nos
elastmeros (rubbery polymers) a difuso segue geral-
mente a lei de Fick (Costa, Lobo, 1999).
Num sistema de difuso, o frmaco pode estar reves-
tido por uma membrana polimrica (ou incorporado em
matriz polimrica). Tipicamente, o curso dos fenmenos
o seguinte: a gua difunde-se para a membrana ou para a
matriz, o frmaco dissolve-se e finalmente o frmaco dis-
solvido difunde-se para fora do polmero. Surgem, ento,
sistemas farmacuticos de difuso por matriz ou por mem-
brana. Na Figura 2 apresentam-se exemplos do uso de re-
FIGURA 1 - Diagrama esquemtico da liberao de um frmaco a partir de matriz revestida.
vestimentos que controlam a passagem do frmaco (Costa,
Lobo, 1999).
Brazel e Peppas (2000) desenvolveram um modelo
que descreve o processo de liberao de frmacos a par-
tir de matrizes polimricas, tendo em conta o tipo de res-
posta viscoelstica do polmero, o qual permite obter uma
previso grfica da correlao entre e a importncia rela-
tiva dos fatores moleculares no desenvolvimento de uma
FFLM (Figura 3).
Ativao
Os sistemas de liberao por processos de ativao
recorrem a um de vrios mecanismos, sendo o mais co-
mum a utilizao de membrana semipermevel contendo
um pequeno orifcio feito por laser (bombas osmticas).
Outros processos de ativao so a presso hidrodinmica,
a presso de vapor, as foras eltricas e/ou magnticas, os
ultra-sons, a iontoforese, o pH e a fora inica (Prista et
al., 1996).
Degradao/eroso
Os sistemas cuja liberao controlada por eroso
so preparados pela incorporao do frmaco em
polmeros hidrossolveis (hidrocolides). A liberao do
frmaco a partir de formas farmacuticas slidas
matriciais deste tipo (degradao/eroso) (Figura 4) en-
volve dois processos seqenciais, dependentes do tempo,
que so a difuso do meio para o interior da matriz com
conseqente dilatao e formao de um gel e a degrada-
o/eroso, que podem ocorrer de modo mais ou menos
simultneo at a completa desagregao das cadeias
polimricas. Para frmacos com razovel solubilidade
aquosa, a liberao ocorre por dissoluo no meio de di-
fuso e por dissoluo a partir de partculas da forma far-
macutica que sofreram eroso. A liberao de frmacos
solveis a partir da matriz envolve o processo seqencial
de difuso do meio para a matriz, hidratao e dilatao da
FIGURA 2 - Uso de revestimentos que controlam a
passagem do frmaco.
FIGURA 3 - Perfis das concentraes tericas do solvente
(a) e do soluto (b) durante o processo de dilatao por
liberao controlada, ao tempo t, em que as frentes
plastmera/elastmera ainda coexistem.
FIGURA 4 - Mudanas macroscpicas em sistemas
matriciais que intumescem e sofrem eroso.
matriz, dissoluo do frmaco e difuso atravs dos canais
intersticiais da matriz para o meio, o que em grande parte
dependente do grau de viscosidade do gel formado
(Colombo et al., 1995; Costa, Lobo, 1999; Harland et al.,
1988; Katzhendler et al., 1997; Kim, Fassihi, 1997a,
1997b; Ofoefule et al., 2000; Zuleger, Lippold, 2001).
O diferente modo como a eroso ocorre condiciona
fortemente o perfil de liberao do frmaco. Para
frmacos muito solveis, a liberao determinada prin-
cipalmente pela difuso do frmaco atravs da camada
gelificada, mas para frmacos pouco ou muito pouco so-
lveis a liberao ser controlada pelo processo de eroso
(Figura 5).
DISSOLUO
A dissoluo pode ser definida, num sentido restri-
to, como o processo pelo qual uma substncia slida en-
tra no solvente para formar uma soluo. No entanto, no
sentido amplo da palavra, mais do que a simples medi-
da da taxa de solubilidade, podendo ser mais corretamente
descrita como um ensaio fsico para prever a liberao
para uma determinada rea numa determinada quantida-
de e no tempo correto. Esta definio mais consentnea
com a aplicao dos ensaios de dissoluo aos estudos
biofarmacuticos e farmacocinticos. Fundamentalmen-
te, este processo controlado pela afinidade entre a subs-
tncia slida e o solvente e pelo modo como o sistema
farmacutico o libera (Costa, Lobo, 1999; Hanson-
Research-Corporation, 1996). No entanto, podem ser in-
corporadas substncias no seio da forma farmacutica, que
permitem alterar a solubilidade do frmaco no meio
(Preechagoon et al., 2000).
A solubilidade de um frmaco parmetro chave
nos estudos de pr-formulao. Normalmente, a solubili-
dade (ou concentrao de saturao) determinada atra-
vs da adio de um excesso de frmaco ao meio, agitao
da suspenso durante um determinado perodo, filtrao
ou centrifugao da suspenso e medio da quantidade
de frmaco dissolvida. No entanto, vm sendo desenvol-
vidas tcnicas que permitem a determinao deste
parmetro de formas mais rpidas e menos dispendiosas
(Roy et al., 2001).
As substncias podem ser classificadas, quanto sua
solubilidade, de acordo com a Tabela I (Infarmed, 1997).
Teoria da dissoluo
Em 1897, Noyes e Whitney estabeleceram, com
base na segunda lei de difuso de Fick, a relao entre a
velocidade de dissoluo, a solubilidade mxima do
soluto (ou constante de saturao) e a concentrao ao
tempo t (Dighe, 1993; Farinha et al., 1997):
( )
t S
C C K
dt
dC
= (Tabela II)
FIGURA 5 - Processo de difuso (A) e eroso (B) em matriz polimrica.
TABELA I - Solubilidade das substncias
Termos Descritos Quantidades aproximadas
do solvente, em mililitros,
para um grama da substncia
Muito solvel Menos de 1
Facilmente solvel De 1 a 10
Solvel De 10 a 30
Ligeiramente solvel De 30 a 100
Pouco solvel De 100 a 1.000
Muito pouco solvel De 1000 a 10.000
Praticamente insolvel Mais de 10.000
Em 1904, Nernst e Brunner modificaram a equao
de Noyes e Whitney, tendo includo como parmetros in-
fluentes no processo o coeficiente de difuso (D), a rea de
superfcie (S), a espessura da camada de difuso (h) e o
volume do meio de dissoluo (V) (Farinha et al., 2000;
Farinha et al. 1997):
( )
t S
C C
Vh
DS
K
dt
dC
=
Esta a teoria da velocidade de dissoluo com maior
aceitao e dela se constata que quando o volume do meio de
dissoluo suficientemente grande de modo que t<<Cs
normalmente < 10%), considera-se que a concentrao do
soluto no solvente no afeta a velocidade de dissoluo. As
determinaes da velocidade de dissoluo tm que ser fei-
tas respeitando sempre esta condio (Farinha et al., 1997).
Na Tabela II apresenta-se um resumo das teorias de
dissoluo mais freqentemente referenciadas (Farinha et
al., 2000).
Nelson e Shah propuseram um modelo no qual o
processo de dissoluo num lquido sob agitao envolve
2 etapas fundamentais: a difuso molecular e a conveco
forada pelo fluxo do meio de dissoluo (Teoria da Difu-
so Convectiva) (Banakar, 1992; Farinha et al., 2000).
Modelos de liberao do frmaco
A interpretao quantitativa dos valores obtidos nos
ensaios de dissoluo facilitada pela utilizao de uma
equao genrica, que traduz matematicamente a curva de
dissoluo em funo de alguns parmetros relacionados
com a forma farmacutica. Em alguns casos, essa equao
pode ser deduzida atravs de uma anlise terica do pro-
cesso, como numa cintica de ordem zero. Na maioria dos
casos, porm, no existe um fundamento terico, sendo
usada uma equao emprica mais adequada. O tipo de
frmaco, a sua forma polimrfica, cristalinidade, tamanho
de partcula, solubilidade e quantidade incorporada na
forma farmacutica podem influenciar a cintica de libe-
TABELA II - Teorias da dissoluo (Farinha et al., 2000)
Modelo Equao do modelo Caractersticas relevantes
Noyes e Whitney ( )
t S
C C K
dt
dC
= , onde
dt
dC
Relaciona a velocidade de
a velocidade de dissoluo, K dissoluo com a solubilidade
representa o coeficiente de mxima e a concentrao
dissoluo ou de transferncia ao tempo t.
de massa, Cs a solubilidade
mxima no meio de dissoluo
e Ct a concentrao ao tempo t.
Teoria do filme
( ) Ct Cs
Vh
A
K
dt
dC

=
,
Inclui a rea de superfcie,
Nernst e Brunner onde A a rea de superfcie, a espessura da camada de
h a espessura da camada difuso e o volume do meio
de difuso e V o volume do como parmetros influentes
meio de dissoluo. no processo.
Difuso convectiva O primeiro termo constitui a
Nelson e Shah/Levich componente de difuso e o
segundo a de conveco, etapas
do processo de dissoluo.
Teoria da renovao a proposta contnua
superficial ou da renovao do meio de
penetrao Dunckwerts onde g a tenso superficial dissoluo na superfcie
da partcula, no se atingindo
Cs na interface.
( ) ( ) C Vgrad C grad Ddiv
dt
dC
. . . =
( ) ( ) Ct Cs D A
dt
dC
=
2
1
.
1995; Salomon, Doelker, 1980).
Tm sido desenvolvidos muitos modelos matem-
ticos com o objetivo de descrever a liberao do frmaco
a partir da forma farmacutica que o contm (Ofoefule et
al., 2000). No entanto, os mais freqentemente usados so
os de Higuchi (1963) e Peppas (1985).
Apresenta-se, em seguida, uma Tabela-resumo dos
modelos matemticos mais relevantes na descrio das
curvas de dissoluo (Tabela III).
Cintica de ordem zero
A dissoluo de frmacos a partir de formas farma-
cuticas que no desagregam e que liberam o frmaco len-
tamente, desde que a sua rea no se modifque e que no
se atinjam condies de equilbrio, pode ser representada
pela seguinte equao:
W
0
W
t
= K
t
sendo W
0
a quantidade de frmaco inicialmente presente na
forma farmacutica, W
t
, a quantidade de frmaco presente
TABELA III - Modelos matemticos usados para descrever os perfis de dissoluo (adaptado de (Costa, Lobo,
2001b))
Modelo Equao Referncia
Ordem zero (Varelas et al., 1995)
Primeira ordem ou (Gibaldi, Feldman, 1967;
Kitazawa et al., 1977; Mulye,
Turco, 1995; Wagner, 1969)
Segunda ordem (Costa, Lobo, 2001b)
Weibull (Langenbucher, 1972)
Higuchi (Higuchi, 1961, 1963;
Higuchi et al., 1972)
Hixson-Crowell (Costa, Lobo, 2001b)
Korsmeyer-Peppas (El Arini, Leuenberger, 1998;
Ford et al., 1991; Harland et al.,
1988; Kim, Fassihi, 1997a,
1997b; Korsmeyer et al., 1983;
Lin, Yang, 1989; Peppas, 1985;
Pillay, Fassihi, 1999; Sangalli
et al., 1994)
Baker-Lonsdale (Baker, Lonsdale, 1974)
Hopfenberg

Quadrtico (Costa, Lobo, 2001b)
Logstico (Costa, Lobo, 2001b)
Gompertz (Costa, Lobo, 2001b)
t K Q Q
t 0 0
+ =
t K Q Q
t 1 0
ln ln + =
303 , 2
log log
1
0
t K
Q Q
t
+ =
t K Q Q
Q
Q
t
t
2
) ( =

( ) | | ( ) a T t b m
i
log log 1 ln log =
t K f Q
H t t
= =
t K W W
s t
=
3 / 1 3 / 1
0
( )
( ) b l t a
M
M
n l t
+ =
t
t t
K
M
M
M
M
=
(
(
|
|
.
|
\
|

3 / 2
1 1
2
3
( ) | |
n
t
l t t K
M
M
=
1
1 1
( ) t K t K Q
t 2
2
1
100 + =
( )
| |
y t K
t
e A Q

+ = 1 /
(Hopfenberg, 1976; Katzhendler
et al., 1997)
na forma farmacutica, W
t
, a quantidade de frmaco pre-
sente na forma farmacutica aps o tempo t e K, a constan-
te de proporcionalidade. Esta equao pode ser transfor-
mada na seguinte:
f
t
= K
0
t
sendo f
t
= 1 (W
t
/ W
0
) a frao de frmaco dissolvido no
tempo t e K
0
a constante aparente de dissoluo ou a cons-
tante de liberao de ordem zero (Costa, Lobo, 2001b).
Deste modo, e desde que as condies j referidas se man-
tenham, um grfico da frao de frmaco dissolvido
versus tempo ser linear (Varelas et al., 1995). Esta rela-
o pode ser aplicada a FFLM tais como comprimidos
matriciais que contenham frmacos pouco solveis.
As formas farmacuticas que seguem este perfil li-
beram a mesma quantidade de frmaco por unidade de
tempo, o qual o modelo ideal para as formas farmacu-
ticas de liberao prolongada. A expresso seguinte pode,
de um modo simplificado, representar este modelo:
Q
t
= Q
0
+ K
0
t
onde Q
t
a quantidade de frmaco dissolvido ao tempo t,
Q
0
a quantidade inicial de frmaco dissolvido na soluo
(a maioria das vezes Q
0
= 0) e K
0
a constante de liberao
de ordem zero.
Cintica de primeira ordem
A aplicao deste modelo aos estudos de dissoluo
foi proposta pela primeira vez por Gibaldi e Feldman
(1967) e mais tarde por Wagner (1969).
Hixson e Crowell adaptaram a equao de Noyes-
Whitney (dC/dt = K(C
s
C
t
)) da seguinte forma:
) ( C C KS
dt
dW
s
=
onde W a quantidade de soluto na soluo ao tempo t,
dW/dt a taxa de passagem do soluto para a soluo ao
tempo t e K uma constante. Trabalhando a equao an-
terior, integrando-a e aplicando logaritmos decimais, ob-
tm-se a seguinte equao:
303 , 2
log log
1
0
t K
Q Q
t
+ =
onde Q
t
a quantidade de frmaco liberado no tempo t, Q
0

a quantidade inicial de frmaco na soluo e K
1
a constan-
te de liberao de primeira ordem. Desta forma, o grfico do
logaritmo decimal da quantidade liberada do frmaco versus
tempo ser linear. As formas farmacuticas que seguem este
perfil de dissoluo, tais como as que contm frmacos
hidrossolveis em matrizes porosas, liberam o frmaco de
forma proporcional quantidade remanescente no seu inte-
rior de tal modo que a quantidade de frmaco liberada por
unidade de tempo diminui (Mulye, Turco, 1995).
Modelo de Weibull
Uma equao emprica genrica descrita por
Weibull, em 1951, foi adaptada para os processos de dis-
soluo/liberao de frmacos por Langenbucher (1972).
Esta equao pode ser aplicada com sucesso a quase todos
os tipos de curvas de dissoluo e normalmente usada
nestes estudos (Costa, Lobo, 2001b). Quando aplicada
liberao do frmaco a partir de formas farmacuticas a
equao de Weibull exprime a frao cumulativa do
frmaco (m) na soluo ao tempo t:
( )

=
a
T t
m
b
i
exp 1
ou
( ) [ ] ( ) a T t b m
i
log log 1 ln log =
onde a define a escala temporal do processo, T
i
represen-
ta o intervalo de tempo antes do incio do processo de dis-
soluo ou de liberao (na maioria das vezes igual a
zero), b o parmetro de forma que caracteriza a curva
como sendo exponencial (b=1; Caso 1), sigmide (forma
de S) (b>1; Caso 2) ou parablica (b<1; Caso 3).
A partir da segunda equao pode-se obter uma re-
lao linear para a correspondncia entre log-log de ln(1-
m) versus tempo (t). O parmetro de forma (b) obtido a
partir do declive da recta e o parmetro de escala (a)
estimado a partir do valor da ordenada (1/a) ao tempo t=1.
O parmetro a pode ser substitudo pelo tempo de disso-
luo (T
d
), que definido por a=(T
d
)
b
e obtido a partir do
grfico como o tempo correspondente ordenada ln(1-
m)=1. Uma vez que ln(1-m)=1 equivalente a m=0,632,
T
d
representa o intervalo de tempo necessrio para dissol-
ver ou liberar 63,2% do frmaco presente na forma farma-
cutica. Para as formas farmacuticas que seguem este
modelo, o logaritmo da quantidade de frmaco dissolvido
versus o logaritmo do tempo ser linear.
Modelo de Higuchi
Higuchi desenvolveu diversos modelos tericos
para estudar a liberao de frmacos solveis e pouco
solveis incorporados em matrizes semi-slidas e slidas.
O estudo de dissoluo a partir de um sistema plano cons-
titudo por matriz homognea pode ser exemplificado pela
seguinte equao (Figura 6):
( ) t C C C D Q f
s s t
= = 2
onde Q a quantidade de frmaco libertado no tem-
po t por unidade de rea, C a concentrao inicial de
frmaco, C
s
a solubilidade do frmaco no meio da ma-
triz e D a difusibilidade do frmaco (constante de difu-
so) no seio da matriz (Higuchi, 1961, 1963).
Esta equao vlida durante todo o tempo de dis-
soluo exceto quando se atinge a total depleo do
frmaco na forma farmacutica. Higuchi desenvolveu,
tambm, outros modelos para a liberao a partir de for-
mas farmacuticas constitudas por matrizes homogneas
esfricas e matrizes no homogneas planas ou esfricas.
Para o estudo de dissoluo a partir de um sistema
matricial plano heterogneo, no qual a concentrao do
frmaco na matriz inferior sua solubilidade e a libera-
o ocorre por entre os poros da matriz, Higuchi sugeriu
a seguinte equao:
( ) t C C C
D
Q f
s s t
c
t
c
= = 2
onde Q a quantidade de frmaco libertada no tempo t por
unidade de superfcie, C a concentrao inicial do
frmaco, e a porosidade da matriz, o fator de
tortuosidade do sistema capilar, Cs a solubilidade do
frmaco na matriz/meio excipiente e D a constante de
difuso do frmaco no meio. Estes modelos assumem que
este tipo de sistemas nem so revestidos nem as matrizes
pelas quais so constitudos sofrem alteraes significati-
vas na presena de gua.
Higuchi (1962) props um modelo para os casos em
que o frmaco dissolvido a partir de uma soluo
saturada (onde C
0
a concentrao da soluo) dispersa
em matriz porosa:
tt
c
Dt
C Q f
t 0
2 = =
Cobby e colaboradores propuseram a seguinte equa-
o genrica polinomial para a liberao de frmacos a
partir de comprimidos matriciais (Cobby et al., 1974a,
1974b):
( ) ( )
3
2 / 1
3
2
2 / 1
2
2 / 1
1
t K G t K G t K G Q f
r r r t
+ = =
onde Q

a quantidade de frmaco liberado no tempo t, K
r
a constante de dissoluo e G
1
, G
2
e G
3
so fatores de
forma.
Estas matrizes tm normalmente canais contnuos,
devido sua porosidade, permitindo a aplicao da teoria
da percolao (Bonny, Leuenberger, 1991, 1993):
( ) | |
S S B t
C d t C D Q f c | | + = = 2
onde o volume acessvel ao meio de dissoluo atra-
vs da rede de canais, D
B
o coeficiente de difuso atra-
vs destes canais e d a densidade do frmaco. Generica-
mente, possvel resumir o modelo de Higuchi seguin-
te expresso (tambm conhecida como o modelo simpli-
ficado de Higuchi):
f
t
= K
H
t
1/2
onde K
H
a constante de dissoluo de Higuchi, que des-
creve a liberao do frmaco como um processo de difu-
so baseado na lei de Fick. Este modelo pode ser usado
para descrever a dissoluo de frmacos a partir de diver-
sas FFLM, tais como alguns sistemas transdrmicos, e
comprimidos matriciais com frmacos hidrossolveis
(Costa, Lobo, 2001b).
Modelo de Hixson-Crowell
Hixson e Crowell, reconhecendo que a rea de uma
partcula proporcional raiz cbica do seu volume, de-
rivaram uma equao que pode ser descrita da seguinte
forma:
W
0
1/3
W
t
1/3
= K
S
t
onde W
0
a quantidade inicial de frmaco existente na
forma farmacutica, W
t
a quantidade restante de frmaco
existente na forma farmacutica ao tempo t e K
S
a cons-
tante que incorpora a relao superfcie/volume (Costa,
FIGURA 6 FIGURA 6 FIGURA 6 FIGURA 6 FIGURA 6 - Perfil terico da concentrao do frmaco
num sistema matricial em contacto directo com um meio
de liberao em condies sink.
Lobo, 2001b). Esta expresso aplica-se a formas farma-
cuticas, tais como os comprimidos, nos quais a dissolu-
o ocorre em planos que so paralelos superfcie do
frmaco se as dimenses do comprimido diminuirem pro-
porcionalmente, de tal modo que a forma geomtrica ini-
cial se mantm constante durante todo o processo.
A equao anterior pode ser trabalhada e simpli-
ficada:
(1 f
t
)
1/3
= 1 K
t
onde f
t
= 1 (W
t
W
0
) e f
t
representa a fraco de frmaco
dissolvido ao tempo t e K
uma constante de liberao.

Portanto, um grfico que relacione a raiz cbica da frao
no liberada do frmaco versus tempo ser linear se as
condies de equilbrio no forem atingidas e se a forma
geomtrica da forma farmacutica diminuir proporcional-
mente ao longo do tempo. Quando se utiliza este modelo,
assume-se que a taxa de liberao limitada pela dissolu-
o das partculas do frmaco e no pela difuso que possa
ocorrer atravs da matriz polimrica (Costa, Lobo,
2001b).
Modelo de Korsmeyer-Peppas
Korsmeyer e colaboradores (1983) desenvolveram
um modelo simples e semi-emprico que relaciona
exponencialmente a liberao do frmaco com o tempo
(Korsmeyer, et al., 1983):
f
t
= at
n
onde a uma constante que incorpora caractersticas es-
truturais e geomtricas da forma farmacutica, n o expo-
ente de liberao, indicativo do mecanismo de liberao
do frmaco, e a funo de t M
t
/M
8
(liberao fraccional
do frmaco). Ou seja:
n t
at
M
M
=
Peppas (1985) utilizou este valor n para caracterizar

diferentes mecanismos de liberao (Tabela IV).
Para usar esta equao necessrio que a liberao
ocorra de modo unidimensional e que o sistema possua
uma relao largura/espessura ou comprimento/espessu-
ra de pelo menos 10. Este modelo genericamente utili-
zado para analisar a liberao de formas farmacuticas
polimricas, quando o mecanismo de liberao no bem
conhecido ou quando possam estar envolvidos mais do
que um tipo de mecanismos de liberao (Peppas, 1985).
Foi desenvolvida uma forma modificada desta lti-
ma equao (El Arini, Leuenberger, 1998; Ford et al.,
1991; Harland et al., 1988; Kim, Fassihi, 1997a, 1997b;
Pillay, Fassihi, 1999) para considerar o tempo de espera (l)
no incio da liberao do frmaco a partir da forma farma-
cutica:
( )
( )
n l t
l t a
M
M
=
Quando existe a possibilidade de um efeito de libe-

rao abrupta inicial (b) esta equao transforma-se em:
( )
b at
M
M
n
l t
+ =
Este modelo matemtico, tambm conhecido como

Power Law, tem sido usado com muita freqncia para
descrever a liberao do frmaco a partir de diversos tipos
de FFLM (Kim, Fassihi, 1997a, 1997b; Lin, Yang, 1989;
Sangalli et al., 1994).
Modelo de Baker-Lonsdale
Este modelo foi desenvolvido por Baker e Lonsdale
(1974) a partir do modelo de Higuchi e descreve a libera-
o controlada do frmaco a partir de matriz esfrica, sen-
do representado pela seguinte equao (Baker, Lonsdale,
1974; Costa, Lobo, 2001b):
t
C r
C D
M
M
M
M
ms m t t
0
2
0
3 / 2
3
1 1
2
3
=

onde M
t
a quantidade de frmaco liberado ao tempo t e
TABELA IV - Interpretao dos mecanismos de liberao por difuso a partir de filmes polimricos
Expoente de liberao (n) Mecanismo de transporte do frmaco Taxa em funo do tempo
0,5 Difuso Fickiana t
-0,5
0,5<n<1,0 Transporte anmalo t
n-1
1,0 Transporte Caso-II Liberao ordem zero
Superior a 1,0 Transporte Super-Caso-II t
n-1
M
8
a quantidade de frmaco liberada a um tempo infinito,
D
m
o coeficiente de difuso, C
ms
a solubilidade do
frmaco na matriz, r
0
o raio da matriz esfrica e C
0
a
concentrao inicial do frmaco na matriz.
Desta forma, um grfico que relacione o lado es-
querdo da equao e o tempo ser linear se as condies
estabelecidas forem satisfeitas e a equao pode ser escrita
da seguinte forma:
kt
M
M
M
M
t t
=

3 / 2
1 1
2
3
onde a constante de liberao (k) corresponde ao declive.
Esta equao tem sido utilizada para a linearizao dos
dados de liberao de diversas formulaes de microcp-
sulas ou microesferas (Bhanja, Pal, 1994; Chang et al.,
1987; Costa, Lobo, 2001b; Jun, Lai, 1983; Shukla, Price,
1989).
Modelo de Hopfenberg
A liberao de frmacos a partir de sistemas de ero-
so com diversas geometrias foi analisada por Hopfenberg
(1976), que desenvolveu uma equao matemtica gen-
rica para descrever este fenmeno a partir de placas, esfe-
ras e cilindros infinitos, que sofrem eroso heterognea
(Hopfenberg, 1976; Katzhendler et al., 1997)):
n
t
a C
t k
M
M
=
0 0
0
1 1
onde M
t
a quantidade de frmaco dissolvido no tempo t,
M
a quantidade total de frmaco dissolvido quando a

forma farmacutica se desintegra por completo, M
t
/M

a frao de frmaco dissolvido, K
0
a constante da taxa de
eroso, C
0
a concentrao inicial do frmaco na matriz
e a
0
o raio inicial da esfera ou cilindro ou da meia altura
da placa. O valor de n de 1, 2 e 3 para uma placa, cilin-
dro e esfera, respectivamente. Foi desenvolvida uma for-
ma modificada deste modelo para entrar em considerao
com o tempo que o frmaco demora a comear a liberar-
se a partir da forma farmacutica (El Arini, Leuenberger,
1998):
( ) [ ]
n t
l t t k
M
M
=
1
1 1
onde k
1
= k
0
/ C
0
a
0
. Este modelo assume que o passo
limitante da liberao do frmaco a eroso da matriz por
si s e que a difuso dependente do tempo interna ou ex-
terna matriz que sofre eroso no a influenciam.
Sistemas de dissoluo: evoluo e especificaes
A utilizao dos ensaios de dissoluo in vitro para
estabelecer a bioequivalncia de frmacos, pelos diferen-
tes fabricantes, vem sendo estudada desde os anos 50 (Fi-
gura 7).
Aps srie de decises comparando vrios mtodos,
as especificaes do mtodo do cesto rotativo, sugerido
por Pernarowski e colaboradores, foram oficialmente
aceitas, tendo os requisitos de dissoluo sido introduzi-
FIGURA 7 - Curva de evoluo da Aprendizagem Biofarmacutica.
dos como resposta s preocupaes de biodisponibilidade,
nas monografias de 4 frmacos crticos na NF e de 6 na
USP XVIII (1970) (Hanson-Research-Corporation, 1996;
USP-24, 2000)
Pouco tempo depois da aceitao oficial do mtodo
dos cestos, um outro mtodo sugerido por Poole foi tam-
bm aceito oficialmente, sendo descrito como o mtodo
das ps (Hanson-Research-Corporation, 1996).
Seguiu-se uma dcada de estudos em crescimento
exponencial. No entanto, com a elaborao e anlise de
relatrios de diferentes fontes, verificou-se a existncia de
dois grandes problemas (Hanson-Research-Corporation,
1996):
1) diferentes laboratrios apresentavam resultados distin-
tos relativamente a ensaios de dissoluo efetuados
sobre a mesma forma farmacutica;
2) o cesto rotativo era inadequado aos ensaios de dissolu-
o de vrias formas farmacuticas.
Provavelmente, o obstculo mais significativo
aplicao universal dos ensaios de dissoluo foi a inca-
pacidade de vrios colaboradores relatarem resultados
semelhantes obtidos sobre a mesma forma farmacutica e
utilizando o mesmo mtodo de dissoluo (Hanson-
Research-Corporation, 1996).
As variveis independentes envolvidas nos mtodos
de dissoluo foram, ento, estudadas e classificadas por
diversos investigadores. Estas variveis indesejadas inclu-
am: vibrao, alinhamento, geometria do copo de disso-
luo, agitao, adsoro, gs dissolvido, centralizao
dos cestos, posio/local da amostragem e muitas outras
(Hanson-Research-Corporation, 1996).
A FDA centralizou-se nestes problemas com um
programa de estudos que culminou na publicao de um
artigo sob a forma de guia de dissoluo, em 1978, que
ainda considerado um clssico (Cox et al., 1978).
Em meados dos anos oitenta, as variveis mais im-
portantes estavam j exaustivamente estudadas e compre-
endidas e era corrente a obteno de resultados coerentes
de laboratrio para laboratrio, o que foi tambm fruto do
esforo dos fabricantes de equipamento em questo. Os
requisitos de dissoluo j se tinham expandido a mais de
500 monografias da USP e foi generalizado que no exis-
tiriam problemas de bioequivalncia se uma forma farma-
cutica convencional liberasse e dissolvesse 75% do
frmaco na gua em 45 minutos. Isto significa que todas
as formas farmacuticas tm que obedecer a este requisi-
to ou aos requisitos detalhadamente expostos na sua
monografia (Hanson-Research-Corporation, 1996).
Posteriormente, foi compilado um manual de labora-
trio, que resume as variveis externas e o seu impacto nos
resultados da dissoluo, por William Hanson (em 1981),
manual este que teve a sua segunda edio 10 anos mais tar-
de (Hanson, 1991; Hanson-Research-Corporation, 1996).
medida que novos frmacos eram estudados vrios
outros problemas surgiam, nomeadamente a saturao dos
900 mL de meio, prescritos oficialmente, para os frmacos
com muito baixa solubilidade. Este fato levou ao desenvol-
vimento, na Europa, do mtodo de fluxo contnuo extensa-
mente estudado pelo Dr. Langenbucher. Neste sistema, a
formulao colocada numa pequena clula por onde passa
continuamente uma corrente de fluido, que providencia si-
multaneamente o meio de dissoluo e a agitao mecnica.
O sistema de fluxo contnuo pode ser utilizado em circuito
aberto ou fechado (Farinha et al., 1997; Hanson-Research-
Corporation, 1996; Langenbucher, 1969).
Foram, entretanto, desenvolvidos comprimidos de
calibrao, pela USP e pela FDA (USP Disintegrating
Prednisona, e USP Non-disintegrating cido
Saliclico), para colocar disposio dos tcnicos ferra-
mentas para validarem o seu equipamento. O uso genera-
lizado dos padres de calibrao tem servido para a qua-
lificao universal, pelo menos, dos mtodos dos cestos e
das ps (Hanson-Research-Corporation, 1996).
Durante os anos 90 foram elaboradas diversas
Guidelines pela FDA, pela FIP e pela Agncia Europia
do Medicamento, abrangendo a maioria dos aspectos dos
ensaios de dissoluo (Sievert, Siewert, 1998).
Nos ltimos anos, o aumento da popularidade das
FFLM expandiu bastante a aplicao das tecnologias de
dissoluo. Os protocolos para estas formulaes reque-
rem mais do que simples determinaes de pontos nicos,
sendo necessrios perfis de dissoluo multi-ponto para a
sua caracterizao. Este fato levou ao desenvolvimento de
sistemas de dissoluo automatizados (Hanson-Research-
Corporation, 1996).
Os ensaios de dissoluo recorrem a dois princpi-
os tcnicos bsicos: o mtodo da agitao em copo e o
sistema de fluxo contnuo (Farinha et al., 1997).
A escolha da aparelhagem determinada pelas ca-
ractersticas fsico-qumicas da forma farmacutica
(Infarmed, 1997).
O cesto de rede e a p agitadora so equipamentos
simples, robustos, adequadamente definidos e padroniza-
dos e utilizados em todo o mundo, sendo conseqente-
mente fundamentados numa vasta experimentao, razo
pela qual so recomendados nos compndios oficiais
como primeira escolha para os ensaios de dissoluo in
vitro de formulaes de liberao imediata ou modificada
(Farinha et al., 1997; Moller, Siewert, 1995). A Tabela V
referncia aos sistemas de dissoluo adotados por 4 das
principais farmacopias.
Sistema com p agitadora
O aparelho com p agitadora constitudo por
(Infarmed, 1997) (Figura 8):
um recipiente cilndrico de fundo hemisfrico, de vidro
borossilcico ou outro material apropriado, munido de
uma tampa, que evita a evaporao e que tem um ori-
fcio central destinado passagem da haste do agitador,
e vrios outros, que permitem a introduo de um ter-
mmetro e dispositivos para coleta de amostras;
um agitador constitudo por uma haste vertical, que na
extremidade inferior tem fixada uma p, cuja forma
corresponde a uma poro de crculo delimitada por
dois planos paralelos. A haste deve ser montada de tal
modo que o eixo no se afaste mais de 2 mm do reci-
piente e a parte inferior da p se situe a uma distncia
de 25 mm (2 mm) do fundo do recipiente. A parte
superior da haste do agitador liga-se a um motor mu-
nido de um regulador de velocidade. A rotao do agi-
tador deve ser uniforme, sem oscilaes apreciveis;
um banho termostatizado, que permite manter a tempe-
ratura do lquido de dissoluo a 37 C (0,5 C) duran-
te todo o ensaio.
Sistema com cesto de rede
O aparelho com cesto de rede constitudo por
um recipiente idntico ao descrito para o aparelho com
p agitadora;
um agitador de ao inoxidvel constitudo por uma haste
vertical, que na extremidade inferior tem fixado um ces-
to cilndrico. Este cesto formado por duas partes de ao
inoxidvel. A parte superior consiste em uma placa com
um orifcio de 2 mm soldada haste do agitador. A parte
inferior, cilndrica, constituda por uma rede de ao
inoxidvel; salvo indicao em contrrio, os fios tm
0,254 mm de dimetro e a abertura das malhas quadra-
das de 0,381 mm. Esta parte inferior, que fixa, des-
tina-se a receber a amostra em ensaio. A distncia entre
o cesto e o fundo do recipiente deve ser de 25 mm
( 2 mm). A parte superior da haste do agitador liga-se
a um motor munido de regulador de velocidade;
um banho termostatizado, que permite manter a tempe-
ratura do meio de dissoluo a 37 C (0,5 C) duran-
te todo o ensaio.
Sistema de fluxo contnuo
O aparelho de fluxo contnuo constitudo por
um reservatrio para o lquido de dissoluo;
uma bomba que faz circular o lquido de dissoluo
atravs da clula de fluxo contnuo;
uma clula de fluxo contnuo de material transparente
montada verticalmente e munida de um filtro para a
reteno das partculas no dissolvidas;
um banho termostatizado que permite manter a tempe-
ratura de dissoluo a 37 C (0,5 C).
TABELA V - Sistemas de dissoluo adotados pelos documentos oficiais
Doc. Oficial Cestos Ps Cilindros Fluxo
reciprocantes contnuo
USP (USP-24, 2000) + (USP 1) + (USP 2) + (USP 3) + (USP 4)
F.P. (Infarmed, 1997) + + - +
Eur.Ph. (Pharmacopoeia, E., 1997) + + - +
B.P. (Pharmacopoeia, B., 1993) + + - +
FIGURA 8 - Aparelho com p agitadora (dimenses em
mm).
Especificaes e critrios de aceitao
O objetivo de estabelecer especificaes de dissolu-
o garantir a consistncia dos resultados entre lotes,
dentro de uma amplitude que garanta desempenho
biofarmacutico in vivo aceitvel, e para distinguir entre
lotes bons e maus (Sievert, Siewert, 1998).
A definio de especificaes dos ensaios de libera-
o in vitro tem sido objeto de imensa discusso, dada a
grande importncia que estes parmetros possuem para a
credibilidade de resultados relatados, para assegurar libe-
rao consistente do frmaco de lote para lote no momento
da produo da forma farmacutica e, tambm, para esta-
belecer limites de aceitao/rejeio da dissoluo do pro-
duto durante o seu armazenamento/prazo de validade.
A seleo das especificaes deve ter em conta a
farmacocintica, a farmacodinmica e a preciso in vitro.
Estas especificaes incluem a definio de tempos limite
de dissoluo e de frao dissolvida, do nmero de unida-
des a incluir em cada ensaio e do respectivo critrio de
aceitao. Os limites especificados requerem normalmen-
te a execuo de estudos comparativos in vitro-in vivo
(EEC-Directive, 1992; Farinha et al., 2000; Khan, 1975;
Moller, Siewert, 1995).
Quando so especificados limites superiores e infe-
riores a qualquer ponto do perfil, a diferena entre eles no
deve exceder 20% do contedo em substncia ativa da
formulao, a no ser que se tenha demonstrado que limi-
tes mais amplos continuam a produzir desempenhos
reprodutveis e aceitveis in vivo (EEC-Directive, 1992).
As directivas da FIP sugerem a seguinte esquema-
tizao na deduo dos limites de especificao para as
FFLM (Aiache et al., 1997; EEC-Directive, 1992):
formulaes de liberao retardada: devem ser encara-
das como de liberao imediata na proposta de defini-
o das especificaes para o segundo perodo de dis-
soluo, que ocorre aps uma fase inicial acdica do
mesmo lote;
FIGURA 9 - Aparelho com cesto de rede (dimenses em
mm).
FIGURA 10 - Esquema do aparelho de fluxo contnuo.
Sistema com cilindros oscilantes
Este equipamento constitudo por (Figura 11):
uma srie de copos de dissoluo de vidro de fundo
plano;
uma srie de cilindros oscilantes;
conexes desenhadas de modo a se adaptarem s extre-
midades superior e inferior dos cilindros oscilantes;
um motor que permita aos cilindros oscilarem vertical-
mente dentro dos copos de dissoluo e os transfiram
horizontalmente de uma srie de copos para outra s-
rie.
FIGURA 11 - Aparelho dos cilindros oscilantes (USP
Apparatus 3).
formulaes de liberao prolongada: devido aos dife-
rentes mecanismos envolvidos na liberao do
frmaco a partir deste tipo de formulaes no pos-
svel estabelecer especificaes padronizadas. Generi-
camente, as especificaes a estabelecer para estes
casos devero consistir em pelo menos trs pontos:
- 1 ponto 1 a 2 horas liberao de 20-30% do teor
rotulado: pretende-se prevenir a liberao imediata
de toda a dose;
- 2 ponto deve definir o padro de dissoluo, de-
vendo por isso corresponder liberao de cerca de
50% do teor rotulado;
- 3 ponto especificado deve garantir a quase totali-
dade da liberao da dose (a partir de 80% do teor
rotulado). Os ensaios de dissoluo efetuados como
controle de qualidade devero, conseqentemente,
prolongar-se at ao tempo em que pelo menos 80%
do frmaco est dissolvido. Perodos de ensaio mais
curtos podem ser aceitos em casos especiais, mas
requerem justificao baseada em estudos compara-
tivos in vitroin vivo e devero cobrir um perodo
mnimo de 24 horas. Como alternativa, uma taxa de
liberao inferior a 80% deve ser justificada e deve
ser suportada por um teste de durao de pelo menos
24 horas.
A aceitao do perfil de dissoluo aos intervalos de
tempo especificados deve ser definida caso-a-caso, com
base em estudos comparativos in vitroin vivo, e ter em
considerao a capacidade do processo de produo e o
intervalo geralmente aceito de 95 a 105% para o teor m-
dio rotulado (Farinha et al., 1997).
As metodologias mais freqentes de avaliao dos
perfis de dissoluo so a determinao do tempo neces-
srio para que se liberte no meio de dissoluo uma deter-
minada frao do teor rotulado (ex.: t90%) e a determina-
o da frao liberada aps um determinado perodo de
tempo pr-estabelecido (ex.: 60% liberado ao fim de 60
minutos) (Farinha et al., 1997).
Conceito alternativo de avaliao dos perfis de dis-
soluo, sugerido por Khan, o da Eficincia de Dissolu-
o, a qual se define como a rea sob a curva de dissolu-
o at um determinado tempo t e exprime-se como uma
percentagem da rea do retngulo correspondente a 100%
de dissoluo do mesmo perodo de tempo.
100 (%)
rec
A
AUC
ED =
onde ED a eficincia de dissoluo, AUC a rea sob a
curva de dissoluo em funo do tempo e A
rec
a rea
total do retngulo definido por 100% de dissoluo e pelo
tempo limite do ensaio.
Avaliam-se, assim, no apenas a quantidade que se
libertou ao fim de um determinado tempo, mas a cintica
de liberao ao longo de todo o perodo em questo (Figu-
ra 12). Este conceito detm a vantagem de poder ser teo-
ricamente relacionado com os dados in vivo, se assumir-
mos que a extenso da absoro de um frmaco in vivo
proporcional concentrao do frmaco dissolvido e ao
tempo que este permanece em contacto com as regies de
absoro do trato gastrintestinal (Banakar, 1992; Farinha
et al., 1997; Khan, 1975).
As especificaes para a variabilidade entre deter-
minaes devero ser consideradas quer se trate de uma
anlise intra ou inter lotes de fabricao. Os resultados re-
latados em cada ensaio devero ser resultantes de 4 a 6 r-
plicas de cada amostra analisada. Na literatura freqente
surgirem nveis de variabilidade de 10 a 15% entre lotes,
sendo habitualmente inferior nas anlises intra-lote (Fari-
nha et al., 2000).
Segundo diversos autores (Adams et al., 2001a;
2001b; Moore, Flanner, 1996; OHara et al., 1998; Polli et
al., 1997, 1996; Yuksel et al., 2000) existem vrios mto-
dos para comparar os perfis de dissoluo, os quais so,
geralmente, divididos em:
mtodos baseados na anlise de varincia (ANOVA);
mtodos modelo-dependentes (modelo de primeira
ordem, modelo de Weibull, entre outros);
mtodos modelo-independentes (AUC, f
2
).
Muitos destes mtodos exigem anlise compu-
tacional elaborada.
Van Vooren e colaboradores (2001) desenvolveram um
FIGURA 12 - Representao grfica do conceito de
Eficincia de Dissoluo.
novo mtodo para interpretao e comparao de perfis de
dissoluo. O modelo do ponto de flexo (bending point
model) baseia-se em dois pressupostos relativamente estri-
tos, que so o registo da curva de dissoluo at atingir o n-
vel de patamar e uma taxa de dissoluo linear na primeira
parte da curva de dissoluo (Van Vooren et al., 2001).
Validao dos sistemas de dissoluo
A definio de mtodos de calibrao e validao
dos equipamentos utilizados nos ensaios de liberao in
vitro tem sido objeto de imensa discusso, dada a grande
importncia que estes parmetros possuem para a
credibilidade de resultados relados.
A avaliao do desempenho do equipamento de dis-
soluo com recurso a calibraes tem por objetivo com-
provar a validade dos resultados dos ensaios de dissoluo
efetuados em cada equipamento especfico. A FIP reco-
menda nas suas Guidelines de 1995 a utilizao de com-
primidos calibradores da USP (Desintegrating -
prednisona e Non-Desintegrating - cido saliclico)
(Moller, Siewert, 1995; USP-24, 2000).
A qualificao do equipamento tem que ter em con-
ta, alm das especificaes do aparelho de dissoluo,
parmetros crticos como a temperatura e o volume do
meio de dissoluo, a velocidade de rotao (ou caudal, no
caso do sistema de fluxo contnuo, ou oscilao, no caso
dos cilindros oscilantes) e a tcnica de amostragem (Fari-
nha et al., 1997).
A validao/qualificao de um sistema de dissolu-
o envolve vrias etapas (Hanson-Research-Corporation,
1996):
Fabricante: Validao estrutural;
Comprador: D.Q. (Design Qualification);
Validao funcional (Qualificao);
- I.Q. (Installation Qualification);
- O.Q. (Operational Qualification);
- P.Q. (Performance Qualification);
Validao de manuteno.
Os modernos laboratrios que efetuam ensaios de
dissoluo esto aumentando a sua sofisticao, sendo os
requisitos de I.Q., O.Q. e P.Q. operaes de rotina atual-
mente. A manuteno preventiva e a calibrao peridica
do equipamento so parte integrante deste processo de
garantia da qualidade. Neste aspecto, os comprimidos de
calibrao continuaro a desempenhar importante papel
na qualificao do desempenho do equipamento (Hanson-
Research-Corporation, 1996).
O ensaio de dissoluo deve ser validado quanto
sua especificidade e linearidade na gama de concentraes
esperada. A exatido e a preciso devem ser determinadas
tanto no limite inferior como no superior da gama de con-
centraes esperada. A estabilidade da substncia ativa
dissolvida no meio deve, tambm, ser estudada (EEC-
Directive, 1992).
Fatores condicionantes da dissoluo/liberao/
absoro
As velocidades de dissoluo e de liberao in vitro
podem ser afetadas por vrios fatores, podendo estes ser
agrupados em trs categorias principais:
propriedades fsico-qumicas do frmaco: solubilida-
de, dimenso das partculas (a qual est relacionada
com a rea de superfcie) e o estado de cristalinizao
(Farinha et al., 1997);
constituintes da forma farmacutica: diluentes,
desagregantes, aglutinantes, granuladores, lubrifican-
tes e componentes do revestimento (Farinha et al.,
1997);
ensaio de dissoluo adotado (Qureshi, McGilveray,
1999; Qureshi, Shabnam, 2001).
A eficcia clnica de um medicamento aps a sua
administrao por via oral pode ser afetada por diversos
fatores (Bayomi et al., 2001; De La Cruz Pastrana et al.,
2000; Dressman et al., 1998; Macheras et al., 1995;
Zhang, Schwartz, 2000):
fatores inerentes ao frmaco;
fatores inerentes forma farmacutica (nomeadamente
a sua composio, que influencia o perfil de liberao);
fatores fisiolgicos (metabolizao no trato gastrin-
testinal ou formao de complexos no-absorvveis,
eficincia do transporte atravs da parede do trato
gastrintestinal na direo apical para basal, metabo-
lizao e/ou eliminao durante o seu trajeto para a
circulao sangunea sistmica);
outros fatores externos como a alimentao do paciente
e a administrao concomitante de outros medicamen-
tos.
Uma vez que o trato gastrintestinal (TGI) no um
sistema esttico, a extenso em que ocorrem os fenme-
nos de liberao, decomposio, complexao e transpor-
te atravs da parede gastrintestinal deve ser adicionalmen-
te ponderada contra a taxa de trnsito da forma farmacu-
tica/frmaco atravs do TGI. De modo a que um frmaco
seja bem absorvido, a sua liberao e transporte devem ser
completados dentro do tempo limite para que o frmaco/
forma farmacutica atravesse a zona do TGI, onde absor-
vido, e a decomposio e complexao devem ocorrer
mais lentamente do que a liberao ou a absoro
(Dressman et al., 1998; Macheras et al., 1995).
Diversos grupos de investigao tm desenvolvido
mtodos para prever a absoro intestinal de frmacos
utilizando membranas artificiais, clulas de cultura, teci-
dos isolados e a perfuso atravs de rgos. Atualmente,
o estudo do transporte recorrendo a clulas Caco-2, uma
linha celular humana do carcinoma do clon, um mto-
do largamente utilizado (Pagliara et al., 1999). Nos estu-
dos com esta linha celular, o frmaco era normalmente
dissolvido num meio tampo e adicionado ao lado apical
das clulas Caco-2 sendo o seu transporte para o lado basal
posteriormente determinado. Contudo, como as FFLM
contm o frmaco na forma slida, no dissolvido, no caso
de frmacos lipossolveis, cuja solubilidade e/ou taxa de
dissoluo so extremamente baixas, atravs deste tipo de
estudos obter-se-ia uma elevada taxa de absoro. Recen-
temente, foi desenvolvido um sistema de dissoluo/
Caco-2 contnuo para obviar este problema (Ginski, Polli,
1999). No entanto, este sistema ainda no permitia o estu-
do da influncia das variaes de pH no meio. Kobayashi
e colaboradores (2001) desenvolveram um novo sistema
para a previso da taxa de absoro de frmacos tendo em
conta a dissoluo do frmaco a partir da sua FFLM sli-
da e as alteraes do pH ao longo do TGI.
Sistema de classificao biofarmacutica
Atravs da correlao da dissoluo in vitro com a
biodisponibilidade in vivo e reconhecendo que a dissoluo
do frmaco e a sua permeabilidade gastrintestinal so os
parmetros fundamentais que controlam a velocidade e a
extenso da absoro do frmaco, Amidon e colaboradores
(1995) propuseram recentemente o Sistema de Classifica-
o Biofarmacutica (SCB) dos frmacos (Tabela VI).
importante referir que a classificao baseada
nas propriedades de solubilidade do frmaco no TGI.
Embora o SCB esteja limitado a dois dos quatro fa-
tores condicionantes da biodisponibilidade do frmaco,
providencia, no entanto, um ponto de partida muito til no
reconhecimento de quando e como os ensaios de dissolu-
o podem ser teis no desenvolvimento e avaliao de
formas farmacuticas orais (Amidon et al., 1995).
Os compostos que pertencem Classe I, i.e., com-
postos com elevada solubilidade e permeabilidade, devem
ser rapidamente solubilizados quando includos em for-
mas farmacuticas de liberao imediata e, tambm, ser
rapidamente transportados atravs da parede do TGI. Por-
tanto, espera-se que estes frmacos sejam bem absorvidos
a menos que sejam instveis, formem complexos insol-
veis, sejam segregados diretamente a partir da parede do
TGI, ou sofram metabolismo de primeira passagem. Por-
tanto, os ensaios de dissoluo para as formulaes de li-
berao imediata de frmacos pertencentes Classe I ne-
cessitam apenas da verificao de que o frmaco de fato
rapidamente liberado da sua forma farmacutica num
meio aquoso (Dressman et al., 1998; Dressman, Fleisher,
1986).
Para os frmacos de Classe II, pelo contrrio, a taxa
de dissoluo do frmaco quase certamente o principal
fator limitante da sua absoro oral. Esta limitao pode
ser de natureza do equilbrio ou cintica. No caso de um
problema de equilbrio, no h suficiente fluido dispon-
vel no TGI para dissolver a dose administrada. Isto pode
ser verificado atravs do clculo da relao dose/solubili-
dade. No caso de um problema cintico, o frmaco dissol-
ve-se muito lentamente para que a totalidade da dose se
dissolva antes de passar pelos locais de absoro. Para os
frmacos de Classe II deve ser possvel, portanto, estabe-
lecer forte correlao entre os resultados dos ensaios de
dissoluo e a taxa de absoro in vivo. O estabelecimento
de uma correlao in vitro/in vivo e a resultante capacida-
de para discriminar entre formulaes com diferentes
biodisponibilidades depender da qualidade de concepo
dos ensaios in vitro. Para que o sistema tenha sucesso,
necessrio reproduzir to prximo quanto possvel as con-
dies existentes no TGI aps a administrao da forma
farmacutica. A adequada comparao das formulaes
contendo frmacos pertencentes Classe II requer ensai-
os de dissoluo com mltiplas amostragens de modo a
caracterizar o perfil de liberao e, em alguns casos,
necessria a utilizao de mais do que um meio de disso-
luo (Dressman et al., 1998; Dressman, Fleisher, 1986;
FDA-CDER, 1995).
TABELA VI - Sistema de Classificao Biofarmacutico
Classe I: Classe II:
ELEVADA SOLUBILIDADE BAIXA SOLUBILIDADE
ELEVADA PERMEABILIDADE ELEVADA PERMEABILIDADE
Classe III: Classe IV:
ELEVADA SOLUBILIDADE BAIXA SOLUBILIDADE
BAIXA PERMEABILIDADE BAIXA PERMEABILIDADE
Tal como os compostos pertencentes Classe I, os
frmacos pertencentes Classe III so rapidamente dissol-
vidos e o critrio do ensaio deve ser a liberao do frmaco
num meio aquoso dentro de um intervalo de tempo pr-
determinado. particularmente desejvel a rpida dissolu-
o dos frmacos de Classe III para maximizar o tempo de
contato entre o frmaco dissolvido e a mucosa de absoro
e, conseqentemente, a biodisponibilidade do frmaco.
Portanto, a durao do ensaio de dissoluo deve ser pelo
menos to exigente para os frmacos de Classe III como
para os de Classe I (Dressman et al., 1998; FDA-CDER,
1995).
Os frmacos de Classe IV tm uma fraca absoro
em geral, mas considera-se que, tal como no caso dos
frmacos de Classe II, uma pobre ou m formulao pode
ter uma influncia adicional negativa tanto na taxa como
na extenso da absoro do frmaco.
Portanto, para as quatro categorias, considera-se que
ensaios de dissoluo bem concebidos podem ser a chave
para o prognstico na determinao da absoro oral e da
bioequivalncia dos frmacos a partir da sua forma farma-
cutica (Dressman et al., 1998).
OS ENSAIOS DE DISSOLUO E OS
PARMETROS FISIOLGICOS
Os fatores importantes para a cintica da dissoluo
de um frmaco podem ser identificados a partir da equa-
o baseada nas modificaes de Nernst-Brunner e Levich
do modelo de Noyes-Witney:
=
V
Xd
Cs
AD
dt
dX
onde A a rea efetiva da superfcie da forma farmacu-

tica, D o coeficiente de difuso do frmaco, d a espes-
sura efetiva da camada de difuso adjacente superfcie
de dissoluo, Cs a solubilidade de saturao do frmaco
sob as condies do lmen GI, Xd a quantidade de
frmaco j dissolvido e V o volume do meio de dissolu-
o. Alguns destes fatores so primariamente influencia-
dos pelas propriedades fsico-qumicas do frmaco, mas
alguns so tambm influenciados pelas condies do TGI
(Tabela VII)) (Dressman et al., 1998).
Os fatores-chave da dissoluo de frmacos no TGI
so a composio, o volume e a hidrodinmica do conte-
do do lmen aps a administrao da forma farmacutica.
Apenas quando estes fatores so devidamente reproduzi-
dos in vitro poderemos esperar prever corretamente as li-
mitaes da dissoluo na absoro.
Alm destes fatores, a permeabilidade da parede do
TGI ao frmaco desempenha papel importante na manu-
teno das condies sink (menos de 20% da concentra-
o de saturao) na dissoluo, as quais so requeridas
para atingir a taxa de dissoluo mais rpida possvel. Para
frmacos altamente permeveis, as condies sink so
provavelmente mantidas, caso no qual a taxa de dissolu-
o por unidade de superfcie ser constante e prxima da
taxa de dissoluo inicial. Para frmacos menos perme-
veis, a taxa de dissoluo por unidade de superfcie dimi-
nuir com o tempo, devido ao aumento gradual do
frmaco em soluo no lume GI (Dressman et al., 1998).
As condies do lume do TGI variam largamente
quer intra quer inter-individualmente. A variabilidade
inter-individual devida a variaes genticas normais
nas populaes bem como de estados de doena. A vari-
abilidade intra-individual pode ser resultado do ritmo
TABELA VII - Parmetros fsico-qumicos e fisiolgicos importantes para a dissoluo de frmacos no trato
gastrintestinal
Fator Parmetros Fsico-qumicos Parmetros Fisiolgicos
rea de superfcie Tamanho da partcula, molhabilidade Tensioativos no suco gstrico e ble
Difusibilidade Tamanho molecular Viscosidade do contedo do lume
Espessura da camada de filme Padres de mobilidade e velocidade
de fluxo
Solubilidade Hidrofilia, estrutura cristalina pH, capacidade tampo, bile,
e solubilizao componentes dos alimentos
Quantidade do frmaco j dissolvido Permeabilidade
Volume de solvente disponvel Secrees, fludos co-administrados
circadiano, ingesto de alimentos, nvel de atividade fsica
e nvel de estresse, entre outros.
Meios de dissoluo e composio do lume do TGI
Tem-se tentado ajustar as condies dos testes in
vitro s condies fisiolgicas com o objetivo de aumen-
tar o seu valor preditivo. No entanto, esta pode no ser
sempre a opo mais adequada, sendo prefervel a escolha
de condies de ensaio razoveis e exeqveis, baseadas
nas caractersticas fsico-qumicas do frmaco em questo
e que se aproximem das condies fisiolgicas. Vrios
trabalhos demonstraram que tais condies podem resul-
tar igualmente em interpretaes incorretas, no estando
aptas a garantir rotineiramente resultados in vitro relevan-
tes para a situao in vivo (Farinha et al., 1997; Moller,
Siewert, 1995).
Estabeleceram-se as seguintes recomendaes em
diversas referncias (Aiache et al., 1997; FDA-CDER,
1997a; Moller, Siewert, 1995; European Pharmacopoeia,
1997; Sievert, Siewert, 1998):
meio: recomenda-se meio aquoso. A gua como meio de
dissoluo permitida por algumas Guidelines (Aiache
et al., 1997; FDA-CDER, 1997a; European
Pharmacopoeia, 1997), mas requer sempre justificativa.
volume: para os aparelhos com p ou cesto, deve variar
entre 500 a 1000 mL (900 mL o mais comum);
pH: os valores de pH recomendados variam entre as
diversas farmacopias, devendo situar-se entre 1 e 7,8.
Valores mais elevados de pH devem ser justificados
caso a caso e, em geral, no devero ser superiores a 8;
suco gstrico artificial: o seu uso tem que ser devida-
mente demonstrado e fundamentado;
outros aditivos: a sua utilizao pode ser equacionada
em casos pontuais;
agitao: as diferentes farmacopias e guidelines reco-
mendam velocidades de rotao variadas, que variam
usualmente entre 50 e 100 rpm. No caso do aparelho de
fluxo contnuo, deve-se estabelecer um caudal entre 8
e 50 mL/min. Quanto aos cilindros oscilantes, a velo-
cidade ou o tempo de cada revoluo especificada em
cada monografia.
temperatura: deve estabelecer-se a 37 C (0,5 C);
as condies de submerso devero ser tais que o pro-
cesso de dissoluo no seja significativamente influ-
enciado pelas caractersticas de solubilidade;
desgaseificao: deve ser alvo de uma validao caso-
a-caso, na medida em que h formulaes que lhe so
sensveis e outras que se lhe revelam independentes,
tornando-a desnecessria. No caso do sistema de flu-
xo contnuo obrigatria;
submersores: salvo raras excees, tais como a
Farmacopia Japonesa, no existem especificaes
estabelecidas quando utilizao de submersores.
Estes dispositivos podem influenciar significativamen-
te o perfil de dissoluo in vitro de um frmaco. Con-
seqentemente, tambm a sua utilizao tem que ser
objeto de validao caso-a-caso, bem como de estudos
comparativos in vitroin vivo.
Aps a ingesto de alimentos, as condies do TGI
variam, o que pode causar alterao da liberao do
frmaco a partir da FFLM. Tm sido realizados diversos
testes in vitro sob condies experimentais distintas na
tentativa de prever e avaliar potenciais riscos durante a
terapia. Os efeitos na biodisponibilidade de FFLM podem
ser apenas parcialmente simulados in vitro e as correlaes
aos resultados dos estudos in vivo so relativamente fra-
cas. Os resultados de diversos estudos (in vitro vs in vivo)
mostram que a previso dos efeitos dos alimentos qua-
se impossvel (Sievert, Siewert, 1998).
No obstante, baseados nos parmetros fisiolgicos,
podem ser sugeridos os seguintes meios para simular as
condies existentes no estmago e no intestino delgado,
quer nos estados de jejum quer alimentado.
Meio gstrico
A Tabela VIII mostra a composio de um meio de
dissoluo simulando as condies gstricas no estado de
jejum. O laurilsulfato de sdio est presente para reduzir
a tenso superficial aos valores referncia (entre 35 e 45
mN.m-1), que so inferiores aos da gua (Dressman et al.,
1998; Finholt, Solvang, 1968).
No estado alimentado, a composio do lume do
estmago depender grandemente do tipo de alimentos
ingeridos. A utilizao de Long-Life-Milk e Ensure
tem sido sugerida como representativa de meios adequa-
dos para a simulao de estados alimentados no estma-
go, na medida em que estes contm as taxas adequadas de
gordura, protenas e carboidratos de carbono (Dressman et
al., 1998; Macheras et al., 1987).
TABELA VIII - Meio de dissoluo para simular as
condies gstricas no estado de jejum
HCl 0,01-0,05 N
Lauril sulfato de sdio 2,5 g
Cloreto de sdio 2 g
gua destilada q.s.p. 1000 mL
Meio intestinal
As diferenas-chave entre as condies dos meios
gstrico e intestinal so a presena da bile, e o valor de pH
mais elevado. Os sais biliares e a lecitina facilitam a mo-
lhagem dos slidos e a solubilizao dos frmacos lipos-
solveis em micelas (Dressman et al., 1998; Mithani et al.,
1996).
A Tabela IX mostra a composio de um meio a si-
mular as condies no intestino delgado num estado de
jejum (Dressman et al., 1998).
O taurocolato de sdio representa os sais biliares,
uma vez que o cido clico um dos principais sais da bile
humana. Alm disso, uma vez que o conjugado com a
taurina tem baixo pKa, h pouca probabilidade de preci-
pitao ou de mudana no tamanho micelar com variaes
mnimas do valor de pH. A concentrao adequada de sais
biliares para simular o estado de jejum de 3-5 mM. A
lecitina est presente numa taxa de aproximadamente 1:3
em relao aos sais biliares, representativa das taxas in
vivo, as quais esto normalmente entre 1:2 e 1:5.
O tampo fosfato usado como substituto do tam-
po fisiolgico, bicarbonato, para evitar a instabilidade no
valor de pH devido a reaes com o oxignio. O valor de
pH de cerca de pH 6,8, o qual geralmente representa-
tivo de valores medidos a partir do duodeno mdio at ao
leo (Tabela X). Os dados indicam que a capacidade tam-
po nos estados de jejum muito inferior aos estados ali-
mentados ou aos meios de dissoluo oficiais, por isso o
meio referido na Tabela IX apenas ligeiramente
tamponado. Um volume de 500 mL est de acordo com os
valores referidos na literatura para o volume no estado de
jejum (Dressman et al., 1998).
Muitos frmacos que so altamente lipoflicos (SCB
Classe II) so melhor absorvidos quando administrados jun-
tamente com uma refeio do que no estado de jejum. O meio
proposto na Tabela XI pode ser adequado para avaliar este
efeito. O meio contm tampo acetato em vez de fosfato, para
atingir capacidade tampo e osmolaridade mais elevadas
mantendo o pH baixo representativo das condies
duodenais do estado alimentado. A lecitina e o taurocolato
esto presentes em concentraes consideravelmente mais
elevadas do que no meio que simula o estado de jejum. De-
vido induo da produo de secrees pelos alimentos,
sugere-se volume de 1 L (Dressman et al., 1998).
Aps a ingesto de alimentos, esto tambm presentes
gorduras e leos e os seus derivados da digesto, os quais
podem modificar ainda mais as interaes de alguns
frmacos com as micelas. Se a forma farmacutica contm
excipientes graxos (ex. cpsulas moles de gelatina) e/ou o
frmaco muito lipoflico, pode valer a pena considerar a
adio de mono e diglicerdeos e lipase ao meio para simular
a partio de fase oleosa e a digesto (Dressman et al., 1998).
TABELA IX - Meio para simulao das condies no estado
de jejum no intestino delgado
KH
2
PO
4
0,029 M
NaOH q.s.p. pH 6,8
Taurocolato de sdio 5 mM
Lecitina 1,5 mM
KCl 0,22 M
pH = 6,8; osmolaridade 280-310 mOsm; capacidade
tampo 10 2 mEq/L/pH
TABELA X - pH no intestino delgado em humanos
saudveis nos estados de jejum e alimentado
Localizao PH no estado pH no estado
de jejum alimentado
Duodeno 4,9 5,2
6,1 5,4
6,3 5,1
6,4
Jejuno 4,4-6,5 5,2-6,0
6,6 6,2
leo 6,5 6,8-7,8
6,8-8,0 6,8-8,0
7,4 7,5
TABELA XI - Meio para simulao das condies no estado
de alimentado no duodeno
cido actico 0,144 M
NaOH q.s.p. pH 5
Taurocolato de sdio 15 mM
Lecitina 4 mM
KCl 0,19 M
pH = 5; osmolaridade 485-535 mOsm; capacidade tampo
76 2 mEq/L/pH
Modelo hidrodinmico
A maioria dos dados disponveis relativamente
hidrodinmica do TGI de natureza qualitativa e no
conducente a interpretao em termos de capacidade para
selecionar um padro de agitao representativo para os
aparelhos de dissoluo. Os estudos usados para compa-
rar os sistemas de dissoluo in vitro com as condies in
vivo tm consistido em correlaes empricas in vivo/in
vitro. O trabalho de Katori e colaboradores (1995), por
exemplo, indica que, para formas farmacuticas de libera-
o controlada de paracetamol, condies de baixa agita-
o correlacionam-se melhor com os resultados in vivo.
No entanto, Costa e Sousa Lobo (2001), ao estudarem o
perfil de dissoluo de formas farmacuticas de liberao
prolongada de diltiazem, concluram que quando se utiliza
o sistema de dissoluo USP 2 (ps) a baixas rotaes no
se seguem as condies sink e o perfil de dissoluo real
dificilmente pode ser avaliado desta forma (Costa, Lobo,
2001a).
CONSIDERAES FINAIS
As formas farmacuticas slidas orais de liberao
modificada esto adquirindo importncia cada vez maior,
quer pelas suas vantagens ao nvel da aceitao por parte
do paciente, quer pelas vantagens teraputicas que apre-
sentam face s correspondentes formas farmacuticas
slidas de liberao convencional. Por este fato, e no se-
guimento da evoluo relativa s FFLC, necessrio de-
senvolver estudos de dissoluo, com elevado grau de
confiana, que traduzam in vitro os resultados obtidos in
vivo. Como foi referido ao longo do trabalho, tm sido
desenvolvidos esforos por parte de muitas equipes de
investigao, e mesmo das entidades reguladoras, no sen-
tido de atingir este objetivo.
Este trabalho de reviso permitiu reunir num s
documento inmeros aspectos relativos s formas farma-
cuticas slidas de liberao modificada, abordando desde
os aspectos tericos da dissoluo e liberao at aos as-
pectos prticos dos sistemas de dissoluo disponveis e
adotados pelos principais organismos oficiais.
Podemos, como concluso, referir que os ensaios in
vitro, desde que bem definidos nas suas especificaes,
requisitos e condies de aceitao, constituem ferramen-
ta indispensvel na previso da absoro oral de frmacos.
Consideramos que de importncia fundamental o
prosseguimento da investigao neste domnio, tentando
adaptar as condies in vitro de modo a que se obtenham
resultados relacionveis com os dos estudos in vivo.
ABSTRACT
Dissolution Studies in vitro as a Prognostic Tool for
Oral Absorption of Modified Release
Pharmaceutical Dosage Forms
The aim of the present work focused on the theoretical and
practical aspects of the dissolution studies of the modified
release pharmaceutical dosage forms. This paper was
divided in three parts: the first refers to the classification,
therapeutic interest and release of the drug; the second
part presents the theory of the dissolution process, the
models of drug release, dissolution systems and their
validation, specifications and acceptance criteria for the
dissolution studies and the factors conditioning the
dissolution, release and absorption of the drug; the third
part discusses the conditions in which the dissolution
studies are performed and the physiological parameters
making reference to the dissolution media, to the
composition of the gastrointestinal tract lumen and to the
hydrodynamic models.
UNITERMS: In vitro dissolution. Modified release.
Dissolution models. Absorption. Hydrodynamics.
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Recebido para publicao em 10 de maio de 2002.

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uma constante de liberao.

Peppas (1985) utilizou este valor n para caracterizar

Quando existe a possibilidade de um efeito de libe-

Este modelo matemtico, tambm conhecido como

a quantidade total de frmaco dissolvido quando a

onde A a rea efetiva da superfcie da forma farmacu-

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