ANTIBITICOS I

Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

Antibiticos Inibidores da Sntese de Parede Celular

Parede celular de bactrias

Gram-positivas

Gram-negativas

Etapa final da rede de peptideoglicano a ligao cruzada catalizada por uma transpeptidase que uma PBP. Antibiticos inibidores de parede impedem esta etapa So bactericidas mais eficientes contra G+

SEMELHANA ESTRUTURAL ENTRE D-ALA-D-ALA E PENICILINAS

O O

O O

N N

S
R

R
O

N N

COMPARAO DE DISTNCIAS INTERATMICAS

H R H H 1,38 N 1,48
1,25

1,17 1,46 1,40 1,52

COOH CH 3 CH 3

H H

PENICILINA

H H

1,53

H H 1,32N
1,24

O
1,47 1,53

1,24 1,32

COOH CH 3 H

H CH 3

N H

N-ACETIL-D-ALANIL-D-ALANINA

PENICILINAS
Obtidas por fermento de P. chrysogenum e P. notatum
R O H N O O H
6 7

H
5

Estrutura -lactmica condensada

S
1 2 3

Carboxila livre 1 ou + grupos amino na cadeia lateral

OH
Anis so dobrados no eixo C-5 N-4

PENICILINAS
R O H N O O H
6 7

H
5

S
1 2 3

OH

Penicilinas = susceptveis a ataques ncleo e eletroflicos ligao amdica tenso

Penicilinas

cidas (pKa ~ 2,65) anfteras (ampicilina - pKa = 7,4)

Instabilidade frente a nuclefilos

R O H H H N S HO HN O O

OH

Instabilidade frente a cido

Penicilinas obtidas por fermentao

H H H N S O N O O OH

benzilpenicilina (penicilina G)

Primariamente contra cocos G+ Baixo custo, baixa toxicidade Atualmente muitos microrganismos resistentes Instabilidade cida baixa absoro oral sensibilidade - lactamases

Penicilinas obtidas por fermentao

H H H N S O N O O OH

fenoximetillpenicilina (penicilina V)

Maior resistncia hidrlise cida 1a penicilina de uso oral Incorporao de c. fenxiactico na fermentao Tambm alergnica e sensvel - lactamases

Penicilinas semi-sintticas
Obtidas do cido 6-aminopenicilnico (6-APA) Processos de obteno do 6-APA:
Mtodo enzimtico:
H H H N S O N O O OH
6-APA H H S N O O OH

penicilinamidase

H 2N

(benzilpenicilina)

Mtodo qumico: No envolve manipulao de microrganismos 4 etapas: esterificao - clorao - metilao - hidrlise > rendimento ( ~ 90% )

Obteno das penicilinas semi-sintticas

+ cido carboxlico 6-APA + cloretos de acila + anidridos de cidos (cclicos)

Modificaes Moleculares

Penicilinas cido - resistentes Penicilinas cido e -lactamase resistentes

Penicilinas -lactamase resistentes Penicilinas de amplo espectro

Penicilinas cido-resistentes
Grupo eletroflico ligado cadeia lateral aminada - a densidade eletrnica da carbonila
H H H S N O N O O
O X X=H ampicilina

R R

OH

R=

fenoximetilpenicilina O

X = OH amoxicilina H 2N

Penicilinas -lactamase resistentes

Hidrlise catalisada por -lactamase ou meio bsico

Penicilinas -lactamase resistentes Grupo volumoso ligado cadeia lateral aminada

R
R O
R=

H H H S N N O O OH

O meticilina O

O nafcilina

Penicilinas -lactamase resistentes -

1a penicilina - lactamase resistente sofre hidrlise cida desenvolvimento de resistncia captao reduzida do antibitico e alteraes nas PBPs MRSA

Penicilinas cido e -lactamase resistentes

Grupo volumoso e eletroflico ligado cadeia lateral aminada

R R O
O N X Y

H H H S N N O O OH

oxacilina X = Y = H cloxacilina X = H, Y = Cl dicloxacilina X = Y = Cl

Menos ativas que a penicilina frente aos microrganismos que no apresentam resistncia.

Penicilinas de amplo espectro

Carter hidroflico da cadeia lateral > atividade contra G-

R R
O

H H H S N N O O OH

X X=H ampicilina

X = OH amoxicilina Y Y = NH 2

Penicilinas de amplo espectro

carbenicilina

ticarcilina

Penicilinas latentes
Penicilinas semi-sintticas de ao prolongada Administrao intramuscular ou oral Sais pouco solveis em gua Penicilinas latenciadas (amidas e steres)

HN

NH2

N
O O N

in vivo

H N N O

O OH

hetacilina

ampicilina

OH

Penicilinas latentes
NH2 NH2 H N N O O O O S O O O O O H N N S O

pivampicilina
in vivo

bacampicilina
in vivo

NH2 O OH H H

H N N O

+
H OH

+
OH

+
O

ampicilina

+
CO2

Penicilinas latentes
H N O O N O O S

+ N H2

+ N H2

benzilpenicilina

benzatina 2

O
H N O O N O O S

O H2 N

+ NH(C 2 H 5 )2

procana

benzilpenicilina

(Benzetacil)

Inibidores de -lactamase
cido clavulnico
Produto de fermentao Fraca atividade antibacteriana Inibidor irreversvel de -lactamase
N O O OH H O CH2OH

Sulbactam
Sntese qumica a partir de penicilina Oxidao do enxofre sulfona potncia Inibidor irreversvel de -lactamase
O

HO O S N OH O

Inibidores de -lactamase

CEFALOSPORINAS
R
O O O H N
7 8

6 1

S
2 3 4

-lactmicos clssicos Carboxila livre

R 1
OH

1 ou + grupos amino na cadeia lateral Anis so dobrados no eixo C-6 N-5

cefalosporinas = susceptveis a ataques ncleo e eletroflicos

Sais hidrossolveis ou compostos anfteros

CEFALOSPORINAS
Cephalosphorium sp. Cefalosporina C

Modificaes moleculares

cefalosporinas melhoradas

Instabilidade de cefalosporinas no grupo acetila

CEFALOSPORINAS DE 1 GERAO

Ativas contra bactrias G + (cocos) Sem atividade significativa frente a G Sem atividade frente a MRSA

CEFALOSPORINAS DE 1 GERAO

CEFALOSPORINAS DE 2 GERAO

Ativas contra bactrias G + Melhor atividade frente a G (cepas de Klebsiella, Cinetobacter, Enterobacter, E. Coli ) Atividade frente a Haemophilus influenzae

CEFALOSPORINAS 2 GERAO

cefuroxima Uso parenteral Resitncia -lactamases

cefaclor Uso oral

cefprozil Uso oral Mais ativo frente a G -

CEFALOSPORINAS DE 3 GERAO

Menos ativas frente a Staphylococcos que a 1a gerao Muito mais ativas frente a G Particularmente teis em infeces nosocomiais por cepas hospitalares multi-resistentes Antibiticos mais caros

CEFALOSPORINAS 3 GERAO
NOME OFICIAL cefoperazona

R
O

H N N O O

Resistncia a -lactamases
R
OH

R
HO

R
N N S N N CH3

C2H5

NH

cefotaxima
N H 2N S
O N N H 2N S

O NOCH3

CH2OCOCH3

ceftazidima

CH3 COOH CH3

N
+

ceftriaxona
N H2 N S

NOCH3
S N

CH3 N N OH O

CEFALOSPORINAS 3 GERAO uso oral

ceftibuteno

cefopoxima proxetil

CEFALOSPORINAS DE 4 GERAO

Espectro de ao semelhante aos agentes de 3a gerao Atividade frente a Pseudomonas aeruginosas e algumas enterobactrias resistentes aos agentes de 3a gerao Mais ativos que os de 3a gerao frente a bacterias G +

CEFALOSPORINAS 4 GERAO
QUARTA GERAO
R
O O O OH H N N S

Resistncia a -lactamases
R

NOME OFICIAL cefepima

N H 2N

R
NOCH3

R`

S NOCH3 N

H 3C

cefpiroma

H 2N

Penetrao em G-

Antibiticos -lactmicos no-clssicos Carbapenemas

OH O HO H N O O CH 3 S OH
S

NH NH
HO H

CH3

H3C

O H S OH N H H

imipenem

N O O

meropenem meropenem

Boa penetrao atravs de porinas Estveis e at inibitrios de -lactamase Amplo espectro

Antibiticos -lactmicos no-clssicos Monobactmicos

O
H2N N S

O N H N O

Resitncia -lactamases

O H3C

S O 3 -Na+

CH 3 C O 2 -Na+

aztreonam

Praticamente exclusivos contra G Capaz de inativar certas -lactamases Demonstrou que o anel fundido no essencial para atividade

Antibiticos -lactmicos no-clssicos

Ncleo cefalospornico no-clssico
NH2

H N

carbacefema O COOH O NH2

O O

loracarbacefe

Cefalosporina quimicamente mais estvel 2a gerao

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS
Resistentes a proteases vegetais e animais Presena de peptdeos cclicos e aminocidos incomuns ou com estereoqumica D mesmo antibitico produzido por organismos diferentes um organismo pode sintetizar vrios antibiticos muitos contm grupos lipdicos atividade muito especfica dificulta modificaes

Podem ser cido, bsico ou neutros

Mecanismo de ao dos polipeptdicos

Desorganizao da estrutura das membranas

Perdem a propriedade de semi-permeabilidade

Txicos em humanos uso restrito (nefro e neurotoxicidade) Difcil desenvolvimento de resistncia

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS

polimixina B colicistina (D-leu no lugar de D-Phe) Contra G - em casos graves (P. aeruginosas, Shigella sp., E.coli) Neuro e nefrotxicos

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS

vancomicina

teicoplanina

Atua na sntese de parede Uso contra G + particularmente MRSA

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS

Uso contra G + Tpico e IM contra Staphylococcus aureus

bacitracina

ANTIBITICOS POLIPEPTDICOS
Streptograminas

quinupristina

dalfopristina

Uso IV contra Enterococcus faecium resistentes vancomicina e infees cutneas por S. aureus So bacteriostticas combinao bactericida Atuam inibindo a sntese protica ligao no ribossomo 70S