TRANSMISSO GABARGICA - II ANTIEPILPTICOS

Prof. Ana Alice Dias Farmacologia II Universidade Nove de Julho

1.700 a.C.: Neurologia no Egito Antigo - Papiro de Smith

Mesopotmia: fenmenos sobrenaturais, magia e maldies 400 a.C Hipcrates atribuiu causas neurolgicas ao fenmeno Idade Mdia: doena mental contagiosa; tentavam a cura com mtodos religiosos 200d.C; era crist: Galeno falava em ataque mental e dos sentidos, com queda sbita, com ou sem convulses 1857 (Charles Locock): tratamento com brometo (ao sedativa) 1912: introduo do fenobarbital 1935-1960: desenvolvimento de modelos experimentais; 13 novas drogas 1938: introduo da fenitona (no to sedativa) constatada a eficcia da fenitona contra convulses experimentais em gatos

 Transtorno neurolgico crnico que atinge 0,5 1% da populao.

Caracterizada por crises sbitas e espontneas associadas descarga anormal, excessiva e transitria de clulas nervosas. O stio de descarga e sua extenso so fatores determinantes da sintomatologia clnica apresentada. Varia desde a perda da conscincia por poucos segundos at crises generalizadas prolongadas.

Ataques: Episdios finitos de disfuno cerebral resultantes de descargas anormais de neurnios cerebrais.

 Conseqncia de leses cerebrais: traumas, infeces, tumores, etc. Descargas episdicas de impulsos de alta frequncia por grupos de neurnios. Espraiamento para outras regies:
sintomas se relacionam com os locais de incio e extenso do fenmeno.
Ex.: Crtex motor = convulses.

Febre muito alta, Intoxicaes, Overdose de drogas, Abstinncia alcolica, Hipertenso na gravidez (eclmpsia) Epilepsia ou leses cerebrais.

1. Crises Parciais (Locais ou Focais) Simples/ Complexas 2. Crises Generalizadas (convulsivas e noconvulsivas) Pequeno/ Grande Mal/ Outras 3. Crises Epilpticas No-Classificveis

 Descarga localizada, sintomas ex.: descargas autonmicas, contraes musculares, comportamento e humor Classificadas em:
1.1 Crises Simples: sem prejuzo da conscincia, sintomas podem ser motores, sensoriais ou cognitivos dependendo do local anatmico das descargas eltricas. 1.2 Crises Complexas: psicomotoras ou de lobo temporal, com prejuzo da conscincia e os mesmos sintomas da epilepsia simples. 1.3 Crises Seguidas de Crises Generalizadas Secundrias (tnicoclnica, tnica ou clnica)

Crises parciais simples evoluindo para crises generalizadas Crises parciais complexas evoluindo para crises generalizadas Crises parciais simples evoluindo para crises parciais complexas e, subsequentemente para crises generalizadas

Nas crises generalizadas ocorre a disseminao para ambos hemisfrios cerebrais e podem ser convulsivas e noconvulsivas Classificadas em: - Ausncia (pequeno mal) - Ausncia atpicas - Crises Mioclnicas - Crises Clnicas - Crises Tnicas - Crises Tnico-clnicas (grande mal) - Crises Atnicas - Combinadas

Fisiopatologia da convulso/ epilepsia

Dependendo da rea cerebral afetada, a pessoa no entra em convulso, mas experimenta outras reaes.
A - Pernas B Tronco C Braos D - Face

Fisiopatologia da convulso/ epilepsia

1) Crise na regio central posterior gera a sensao de dormncia. Mais para o alto do crebro a sensao na perna. Mais abaixo, no rosto.

2) A regio occipital (posterior) responsvel pela viso. Uma crise nessa rea provoca alucinaes, como raios ou bolas coloridas

3) O distrbio, acontecendo na regio responsvel pela audio, pode fazer o indivduo ouvir sons como zumbidos bastantes fortes, sinos e rudos

Fisiopatologia da convulso/ epilepsia

4)A crise surgida em uma determinada regio pode se estender por toda a superfcie cerebral - tornando-se generalizada. As caractersticas mais marcantes so fortes contraes musculares, salivao e perda de conscincia

5)Quando acontece na regio central frontal, a descarga gera convulso em alguma parte do corpo. Pode ou no causar perda de conscincia.

6) Na rea central anterior do crebro, um distrbio costuma causar suor em excesso, rubor na face ou palidez.(sintomas autonmicos)

TERAPIA MEDICAMENTOSA DA EPILEPSIA

OBJETIVO DA TERAPIA Controle das crise Garantir adeso ao tratamento Qualidade de vida Preferencialmente: MONOTERAPIA

Remisso: Perodo livre de crises (geralmente 2 - 5 anos)

Os antiepilpticos so retiradas por 6 a 12 meses, aps perodo de remisso de 2 a 3 anos.

FARMACOLOGIA DOS ANTIEPILPTICOS

EFEITOS SOBRE: Canais inicos de sdio / clcio Atividade do GABA: Aumento da atividade Atividade do Glutamato: reduo da atividade

INIBIDORES DE CANAL DE Na+

Fenitona Carbamazepina Topiramato

INIBIDORES DE CANAL DE Na+

Na+ Na+

Canal inico de Na+

Inibidor de Canal de Na+

Canal inico de Na+

EXCITABILIDADE NEURONAL

EXCITABILIDADE NEURONAL

FENITONA
Indicao: Crises parciais e generalizadas (exceo: Crise de ausncia) Variabilidade farmacocintica: analise da concentrao plasmtica pode ser necessria potente indutor enzimtico EFEITOS COLATERAIS: vertigem, ataxia, cefalia, hiperplasia gengival, hirsutismo, anemia megaloblstica, hipersensibilidade, rashes cutneos

FENITONA
HIPERPLASIA GENGIVAL

CARBAMAZEPINA
Indicao: diversos tipos de crise e outros distrbios neurolgicos e psiquitricos EVITAR: Crise de ausncia Farmacocintica: Metablito ativo: 10-11-epoxi Indutor enzimtico
Efeitos colaterais: sedao, turvao da vista, tontura, ataxia, leucopenia, alterao transitria dos nveis das enzimas hepticas. Raramente: hepatite

TOPIRAMATO
Indicao: Adjuvante, crises parciais e generalizadas Mecanismo de ao: Bloqueio do receptor de glutamato, canal de Na+, aumento da atividade do GABA No indutor enzimtico Efeitos colaterais: tontura, parestesias, nervosismo, distrbios cognitivos

INIBIDOR DE CANAL DE Ca+2

Etossuximida

Mecanismo de ao: Inibio de canais de Ca+2 (do tipo T) Especfico para Crises de Ausncia Efeitos colaterais: distrbios do trato gastrointestinal, sedao, erupes cutneas.

INIBIDOR DE CANAL DE Ca+2

Ca+2 Ca+2

Inibidor de Canal de Ca+2

Canal inico de Ca+2

EXCITABILIDADE NEURONAL

EXCITABILIDADE NEURONAL

Antiepilpticos e Crise de Ausncia

B. A crise de ausncia (1) causada por um ciclo auto-sustentador de atividade gerada entre as clulas talmicas e corticais (2). Os agentes antiepilpticos impedem esse ciclo tlamo-cortical sincrnico (3) atravs de sua ao sobre dois alvos moleculares. O clonazepam, um benzodiazepnico, potencializa os canais de GABAA no ncleo talmico reticular, diminuindo, assim, a ativao dos neurnios reticulares inibitrios e a hiperpolarizao dos neurnios retransmissores talmicos. Os inibidores dos canais de clcio do tipo T, como a etossuximida e o cido valprico, impedem a atividade em rajada dos neurnios retransmissores talmicos, que necessria para a ativao sincrnica das clulas corticais. Golan, DE. Principios da Farmacologia, 2 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,2009.

FARMCOS QUE AUMENTAM A ATIVIDADE DO GABA

Agonistas de receptor GABA (Barbitricos e Benzodiazepnicos) cido Valprico Vigabatrina Tiagabina

MECANISMO DE DOS AGONISTAS GABA

FENOBARBITAL
Indicao: Crises parciais e generalizadas
Mecanismo de ao: Agonista de receptores GABA-A, tempo de abertura do canal de Cl_ potente indutor enzimtico

EFEITOS COLATERAIS: SEDAO, diminuio do desempenho motor, anemia megaloblstica, hipersensibilidade, rashes cutneos, osteomalcia
*ATENO: Pacientes com insuficincia renal ou alcalinizao da Urina

BENZODIAZEPNICOS
Indicao: situaes especificas - Crise de ausncia: Clonazepam - Estado mal-epilptico: Diazepam - Convulso /Emergncia: Diazepam e Clonazepam Mecanismo de ao: Agonista de receptores GABA, frequncia de abertura do canal de Cl_ Causam dependncia e tolerncia

CIDO VALPRICO
Indicao: Crises parciais e generalizadas neurolgicos e psiqutricos e outros disturbios

Mecanismo de ao: sntese de GABA: da atividade da acido glutmico descarboxilase degradao do GABA: inibio da semialdedo desidrogenase e GABA transaminase

succnico

INTERAO NO METABOLISMO DE OUTROS ANTICONVULSIVANTES EFEITOS COLATERAIS:distrbios gastrointestinais, rashes cutaneos, ganho de peso, queda de cabelos, tremores. Relacionado com teratognese e hepatotoxicidade.

TIAGABINA
Indicao: Crises parciais e como adjuvante
Mecanismo de ao: recaptao do GABA - nvel de GABA disponvel na fenda sinptica EFEITOSCOLATERAIS: tontura, astenia, sonolncia, nusea, nervosismo, tremor, dores abdominais

VIGABATRINA
Indicao: Crises parciais e como adjuvante NO USAR EM CRISES DE AUSNCIA EM CRIANAS Mecanismo de ao: Anlogo estrutural do GABA GABA transaminase
EFEITOS COLATERAIS: cefalia, ataxia, vertigem, retardo

VIGABATRINA

GABAPENTINA
Indicao: Crises parciais e como adjuvante Mecanismo de ao Anlogo estrutural do GABA Parece inibir canais de clcio e desta forma, a liberao de neurotransmissores EFEITOS COLATERAIS: cefalia, ataxia, vertigem, ganho de peso, sonolncia

REDUO DA ATIVIDADE DO GLUTAMATO

Lamotrigina

LAMOTRIGINA
Indicao: Sindrome de Lennox- Gastaut, Crises parciais e generalizadas, como adjuvante Mecanismo de ao: Semelhante fenitona (Bloqueio de canal de Na+) Inibio da liberao de glutamato
EFEITOS COLATERAIS: cefalia, distrbios de concentrao, viso turva, rashes

Tipos de Crise
PARCIAIS:

1 escolha
Carbamazepina A.valprico fenitona

2 escolha
Gabapentina Topiramato Fenobarbital Tiagabina Clonazepam Lamotrigina

GENERALIZADAS Ausncia

.Valprico Etossuximida

Mioclnica
Tnica Clnica Tnico-clnica

.Valprico
Carbamazepina .Valprico Carbamazepina Fenitona

Lamotrigina Topiramato

Lamotrigina Topiramato Fenobarbital Oxcarbazepina

FARMACOCINTICA

ANTIEPILPTICO
Fenitona

FRMACO ASSOCIADO
Cloranfenicol, cimetidina, isoniazida, cumarnicos, dissulfiram
Salicilatos, fenilbutazona e teofilina

EFEITO
Aumento Diminuio

Fenobarbital

Anticoncepcionais orais Cumarnicos e Cloranfenicol

Diminuio Diminuio

Carbamazepina

Cumarnicos, tetraciclina, estrgenos

Diminuio

Verapamil e diltiazem
cido Valprico Salicilatos

Aumento
Aumento

Frmaco em uso Fenitona

Frmaco Associado Carbamazepina Diazepam Fenobarbital c. Valprico Fenitona c. Valprico Fenitona Fenobarbital Carbamazepina Fenobarbital Fenitona Fenobarbital Fenitona

Efeito Aumento Aumento Aumento/diminuio Diminuio Aumento Aumento (40%) Diminuio Diminuio Diminuio Diminuio Diminuio Diminuio Diminuio

Fenobarbital Carbamazepina c. Valprico

Clonazepam

Bibliografia
GOLAN, DE. Princpios da Farmacologia, 2 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. BRUTON, L. L. et al. Goodman e Gilman: As Bases Farmacolgicas da Teraputica. 11 ed., Rio de Janeiro: MacGralHill, 2007.
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 6 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007.