Desenhos de Estudos Clínicos

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica
Editores Johan PE Karlberg e Marjorie A Speers

Centro de Estudos Clnicos, Universidade de Hong Kong RAE de Hong Kong, RP da China Associao para a Certificao de Programas de Proteo em Pesquisas em Humanos, Inc. Washington, DC, EUA
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Editores Johan PE Karlberg e Marjorie A Speers
Centro de Estudos Clnicos, Universidade de Hong Kong RAE de Hong Kong, RP da China Associao para a Certificao de Programas de Proteo em Pesquisas em Humanos, Inc. Washington, DC, EUA
Impresso em Hong Kong, RP China, Maro de 2010 Editora: Karlberg, Johan Petter Einar E-mail: editorialboard@ClinicalTrialMagnifier.com Copyright 2010 Karlberg, Johan Petter Einar ISBN 978-988-19041-1-9 Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desse livro pode ser reproduzida ou distribuda de forma alguma ou por qualquer meio, ou armazenada em um banco de dados ou sistema de armazenamento e recuperao de informaes, sem a prvia permisso por escrito do autor.
Sumrio
Sumrio...................................................................................................................................... 1 Prefcio ...................................................................................................................................... 5 Colaboradores ........................................................................................................................... 7 Comentrios dos Colaboradores ............................................................................................... 8 Termos de Uso ......................................................................................................................... 11 Siglas ........................................................................................................................................ 13 Capitulo 1. Introduo ............................................................................................................. 15
1.1 tica e Biotica ............................................................................................................................. 15 Cdigos de tica A Declarao de Helsinque ................................................................................... 15 Cdigo de tica A Diretriz ICH GCP .................................................................................................. 16 Cdigo de tica Comit de tica........................................................................................................ 17 No h um Cdigo de tica Universal para Comits de tica ............................................................ 17 Definio de Comit de tica ............................................................................................................... 18 1.2 Estudos Clnicos no Contexto da Pesquisa Biomdica ............................................................. 19 Pesquisas Clnicas sobre Produtos Medicinais ................................................................................... 19 Estudos Clnicos com Risco Baixo e Alto ............................................................................................. 20 Patrocinadores de Estudos Clnicos .................................................................................................... 21 1.3 Agentes da Pesquisa Clnica e Suas Responsabilidades .......................................................... 23 Autoridade Regulatria de Medicamentos ......................................................................................... 23 Patrocinador ......................................................................................................................................... 24 Investigador .......................................................................................................................................... 24 Comit de tica ..................................................................................................................................... 25 Participante do Estudo ......................................................................................................................... 26 Prestador de Servios para Estudos Clnicos ...................................................................................... 26 Organizao de Suporte ao Centro ...................................................................................................... 27 Comit de Segurana e Monitorizao de Dados ................................................................................ 27
Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos..................................................................... 29

2.1 Objetivos dos Estudos Clnicos ................................................................................................... 29 2.2 Desenho dos Estudos Clnicos .................................................................................................... 30 A Importncia do Desenho de Estudos Clnicos ................................................................................. 30 Equilbrio Clnico (Equipoise) .............................................................................................................. 32 Estudos Clnicos de Superioridade, No inferioridade e Equivalncia ............................................. 32 Tipos de Desenhos de Estudos Clnicos .............................................................................................. 32 Estudo Clnico com Desenho Adaptativo ............................................................................................ 34 2.3 Controles de Estudos Clnicos..................................................................................................... 35 Tratamento com Placebo ..................................................................................................................... 36 2.4 Desfechos/Endpoints dos Estudos Clnicos .............................................................................. 38 Definio de Desfecho/Endpoint de um Estudo Clnico .................................................................... 38 Desfechos/Endpoints Primrios e Secundrios ................................................................................. 39 Desfechos/Endpoints Clnicos ou Substitutos .................................................................................... 40 Desvantagens do Uso de Desfechos/Endpoints Substitutos ............................................................. 41 Exemplo: Desfecho/Endpoint Substituto na rea Cardiovascular ................................................... 42 2.5 Randomizao .............................................................................................................................. 43 2.6 Mascaramento .............................................................................................................................. 44 2.7 Tamanho da Amostra .................................................................................................................. 46 2.8 Fases do Estudo ............................................................................................................................ 47
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Viso Geral do Desenvolvimento de Medicamentos .......................................................................... 47 Resumo das Fases dos Estudo ............................................................................................................. 48 Estudos Fase 0 ...................................................................................................................................... 50 Farmacologia Humana/Estudos Clnicos Fase I ................................................................................. 51 Avaliao de Risco/Gesto da Farmacologia Humana/Estudos Fase I ............................................. 52 Estudos Clnicos Fase II/Exploratrios ............................................................................................... 53 Estudos Clnicos Fase III/Confirmatrios Teraputicos .................................................................... 54 Estudos Clnicos Fase IV/Uso Teraputico ......................................................................................... 55 2.9 Estudos Multicntricos ................................................................................................................ 56 Globalizao Ininterrupta de Estudos Clnicos Patrocinados pela Indstria ................................... 58 3.1 Pesquisa em Seres Humanos ...................................................................................................... 61 Pontos Essenciais da Reviso de Estudos Clnicos pelo CE ............................................................... 62 Garantia de Proteo em Pesquisa em Humanos ............................................................................... 63 Estudos Clnicos de Hoje Um nico Padro ..................................................................................... 63 3.2 Cincia dos Estudos Clnicos ....................................................................................................... 64 3.3 Problemas ticos dos Estudos Clnicos ..................................................................................... 65 Relao Risco-Benefcio ....................................................................................................................... 65 Avaliao Cientfica do Protocolo de um Estudo Clnico ................................................................... 66 Processo do Consentimento Livre e esclarecido ................................................................................ 69 Anlise Secundria do Banco de Dados Clnico .................................................................................. 74 Participantes Vulnerveis .................................................................................................................... 74 Privacidade e Confidencialidade ......................................................................................................... 75 Monitorizao da Segurana ................................................................................................................ 75 Procedimentos de Recrutamento de Participantes ............................................................................ 77 Qualificao do Investigador e Funcionrios da Pesquisa ................................................................. 79 Conflito de Interesses Financeiros ...................................................................................................... 80 Seguro e Indenizao para Estudos Clnicos....................................................................................... 81 Documentos Essenciais do Estudo Clnico .......................................................................................... 82 Registro do Estudo Clnico ................................................................................................................... 83 Divulgao dos Resultados de Estudos ............................................................................................... 84 Operao de um CE ............................................................................................................................... 85 3.4 Questes Relacionadas aos Procedimentos do CE ................................................................... 86 Leis e Diretrizes Institucionais Locais ................................................................................................. 86 Reviso Proporcional pelo CE: Expressa/Completa .......................................................................... 86 Aceitabilidade do Estudo...................................................................................................................... 87 Reviso Continuada .............................................................................................................................. 88 Emendas ao Estudo .............................................................................................................................. 88 Relato de Eventos Adversos ................................................................................................................. 89 Problemas Inesperados ........................................................................................................................ 90 Reclamaes .......................................................................................................................................... 90 Recursos ................................................................................................................................................ 90 No-conformidade ................................................................................................................................ 90 Suspenso ou Encerramento de um Estudo ....................................................................................... 91 3.5 Garantia de Qualidade de Estudos Clnicos .............................................................................. 91 Orientaes e Cumprimento Legal sobre Garantia de Qualidade ..................................................... 91 Garantia em Geral ................................................................................................................................. 93 Garantia de Qualidade Clnica e Pr-Clnica........................................................................................ 94 Monitorizao do Desempenho do Centro.......................................................................................... 96 3.6 Programa de Certificao de Proteo em Pesquisa em Humanos ........................................ 97 3.7 Os Padres de Certificao da AAHRPP ..................................................................................... 98
Captulo 3. Cincia, tica e Garantia da Qualidade dos Estudos Clnicos............................... 61
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Organizao ........................................................................................................................................... 98 Comit de tica ................................................................................................................................... 100 Investigador e Sua Equipe .................................................................................................................. 102 Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade ............................................................................... 103
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica .......................................................... 105

4.1 Introduo Prtica de Reviso pelo CE ................................................................................. 105 Relao Risco-Benefcio Cenrios ................................................................................................... 106 Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrios ............................................................ 109 Participantes Vulnerveis Cenrios................................................................................................ 114 Privacidade e Confidencialidade Cenrios ..................................................................................... 117 Monitorizao de Segurana dos Dados Cenrios ......................................................................... 119 Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrios ....................................................... 120 Qualificao do Investigador Cenrios ........................................................................................... 124 Conflito de Interesses Cenrios ...................................................................................................... 126 Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrios ..................................................................... 129 Documentos Essenciais do Estudo Clnico Cenrios ..................................................................... 132 Registro de Estudos Clnicos Cenrios ........................................................................................... 133 Divulgao dos Resultados do Estudo Cenrios ............................................................................ 135 Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrios ............................................................................ 136 Reviso proporcional pelo CE: Expressa/Completa Cenrios ...................................................... 137 Reviso Continuada Cenrios ......................................................................................................... 140 Aceitabilidade do Estudo Cenrios ................................................................................................. 141 Emendas ao Estudo Cenrios .......................................................................................................... 144 Relato de Eventos Adversos Cenrios ............................................................................................ 145 Problemas Inesperados Cenrios ................................................................................................... 147 Suspenso ou Encerramento de um Estudo Cenrios ................................................................... 150 Reclamaes Cenrios ..................................................................................................................... 151 Recursos/Apelaes Cenrios ........................................................................................................ 152 No conformidade - Cenrios ............................................................................................................ 153
Prefcio
A proposta deste manual foi uma iniciativa da Pfizer dos EUA, que forneceu ao Centro de Pesquisa Clnica da Universidade de Hong Kong, RAE de Hong Kong, RP da China, um subsdio para seu desenvolvimento. O protocolo de layout do projeto geral foi aceito pela Pfizer em julho de 2009. O subsdio no foi vinculativo, ou seja, a Pfizer no interferiu de forma alguma no projeto, exceto ao fazer comentrios no obrigatrios ao produto final. Todo o texto deste manual foi escrito por Johan PE Karlberg. Marjorie A Speers fez comentrios essenciais e considerveis sobre o contedo da primeira verso e verses posteriores. Um grupo de especialistas internacionais em proteo em pesquisa em humanos, em sua maioria trabalhando em instituies ou organizaes sem fins lucrativos vide Colaboradores para mais informaes revisaram e deram sugestes importantes sobre o contedo e verso final. Esse material foi criado unicamente com a inteno de promover a proteo de seres humanos participantes de estudos clnicos. Esse manual ser traduzido para vrios idiomas e ser disponibilizado sem custos em verso eletrnica na Internet (http://www.ClinicalTrialMagnifier.com), e ser fornecido impresso com cobrana de uma taxa. O objetivo estabelecer atividades educativas, desenvolvidas com base no manual, em associao com instituies acadmicas lderes mundialmente. Marc B Wilenzick, Chefe de Conformidade Jurdica , Pfizer P&D, Nova Iorque, EUA, entrou em contato com Johan PE Karlberg em maio de 2009 e props o projeto de desenvolvimento de um guia de tica. A primeira pergunta levantada foi: Por que abordar a Universidade de Hong Kong e no uma institui~o mdica lder nos EUA ou na Europa? A resposta foi: Por causa do informativo mensal que vocs produzem, o Clinical Trial Magnifier (http://www.ClinicalTrialMagnifier.com), o que pode mesmo ser um motivo vlido. O projeto foi um grande desafio, mas tambm uma honra. O produto final se adqua bem misso do Centro de Estudos Clnicos (Clinical Trials Centre) como uma das organizaes lderes em pesquisa acadmica da sia, alinhado com a misso da Associao para Certificao de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos [Association for the Accreditation of Human Research Protection Programs, Inc.], Washington, DC, a nica organizao de certificao de pesquisa em humanos sem fins lucrativos dos EUA. A partir do momento em que nos interessamos pelo convite, organizamos uma teleconferncia com dez diretores globais da Pfizer para discutirmos o objetivo geral do projeto. Ficou claro que havia uma grande demanda mundial para treinamento de membros de comits de tica sobre como revisar protocolos de estudos clnicos, especialmente em organizaes de sade fora das instituies acadmicas lderes em locais emergentes em estudos clnicos, incluindo Brasil, China, ndia e Rssia, mas tambm em outras regies emergentes como: Argentina, Bulgria, Chile, Colmbia, Crocia, Repblica Tcheca, Estnia, Hong Kong, Hungria Letnia, Litunia, Malsia, Mxico, Peru, Filipinas, Polnia, Romnia, Srvia, Cingapura, Eslovquia, frica do Sul, Coreia do Sul, Taiwan, Tailndia, Turquia e Ucrnia. Em 2009, cerca de 25% dos centros envolvidos em estudos clnicos patrocinados pela indstria localizavam-se em pases emergentes, correspondendo a 12.500 centros anualmente - ou 50 revises de estudos clnicos por comits de tica a cada dia til. Embora a publicao seja intitulada Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica, ela foi desenvolvida cuidadosamente para ser til e relevante para todas as outras categorias de profissionais que estejam entrando na rea de pesquisa clnica. Ns recomendamos enfaticamente que qualquer pessoa, iniciante ou experiente na rea de pesquisa clnica, que queira aprender mais sobre os conceitos bsicos modernos de tica da pesquisa em humanos e metodologia da pesquisa clnica, que estude este manual. Os leitores tambm podem ser profissionais atuando como investigadores, enfermeiras pesquisadoras, funcionrios de apoio a pesquisa, administradores de comits de tica,
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funcionrios administrativos de desenvolvimento de oramento e contrato, monitores, gerentes de projeto, bioestatsticos, gerentes de dados clnicos, reguladores ou inspetores. Precisamos enfatizar que nada neste manual prevalece sobre ou invalida leis, regulamentos e diretrizes locais. O material foi desenvolvido para oferecer um background terico e geral sobre estudos clnicos, seguindo os princpios gerais da Declarao de Helsinque e da Diretriz ICH GCP E6. O captulo final inclui cerca de 50 cenrios/situaes enfrentados por comits de tica, que cobrem a maioria das reas de tica em pesquisa em humanos. Muitos destes cenrios foram utilizados em atividades de treinamento de membros de comits de tica, e mostraram ser excepcionalmente teis em traduzir a teoria para a prtica, especialmente para profissionais iniciantes em pesquisa clnica. Gostaramos de expressar a nossa gratido aos consultores por seus valiosos comentrios e crticas positivas verso final deste manual, e ao Sr. Marc B Wilenzick da Pfizer P&D, por atuar como representante do patrocinador, e tambm como catalisador do projeto. Todos os colaboradores que participaram como indivduos no representam as instituies, organizaes ou empresas onde trabalham. Embora todos os consultores tenham concordado com o contedo geral deste Guia, alguns ocasionalmente discordaram sobre pontos especficos. Todos os consultores reservam o direito de se pronunciar publicamente sobre opinies diferentes a qualquer momento. Maro de 2010 Hong Kong RAE, RP da China e Washington, DC, EUA Johan PE Karlberg e Marjorie A Speers
Colaboradores
Editores Johan PE Karlberg, Doutor em Medicina, PhD, Bacharel em Cincias, Professor, Diretor, Centro de Estudos Clnicos, Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong, RAE de Hong Kong, RP da China Marjorie A Speers, PhD, Presidente, CEO, Associao para a Certificao de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos, Inc., Washington, DC, EUA Autor Johan PE Karlberg, Doutor em Medicina, PhD, Bacharel em Cincias, Professor, Diretor, Centro de Estudos clnicos, Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong, RAE de Hong Kong, RP da China Consultores Internacionais Mark Barnes, Doutor em Jurisprudncia, Mestre em Direito, Advogado, Consultor Snior ao Reitor de Assuntos de Pesquisa e Diretor Geral de Conformidade em Pesquisa da Universidade de Harvard, Faculdade de Direito e Faculdade de Sade Pblica, Universidade de Harvard, Boston, Massachusetts, EUA Ames Dhai, Bacharel em Medicina, Membro da Faculdade Sul Africana de Ginecologia e Obstetrcia, Mestre em Direito, Professora, Diretora, Centro Steve Biko de Biotica, Universidade de Witwatersrand, Joanesburgo, frica do Sul David G Forster, Doutor de Jurisprudncia, Mestre, Clnico do Programa de Investigaes Clnicas, Vice-Presidente, Departamento de Conformidade, Comit de Reviso Institucional Ocidental, Olympia, Washington, EUA Edwin C Hui, Doutor em Medicina, PhD, Professor, Diretor, Unidade de tica Mdica, Faculdade de Medicina Li Ka Shing, Universidade de Hong Kong, RAE de Hong Kong, RP da China Juntra Karbwang, Doutora em Medicina, Diploma em Medicina & Higienie Tropical, PhD, Programa Especial De Pesquisa e Capacitao em Doenas Tropicais (TDR), Organizao Mundial de Sude, Genebra, Sua Boleslav L Lichterman, Doutor em Medicina, PhD, Pesquisador Snior, Centro para a Histria da Medicina, Academia Russa de Cincias Mdicas, Moscou, Rssia Ulf Malmqvist, Doutor em Medicina, PhD, Diretor, Centro de Estudos e Pesquisa Clnica, Hospital Universitrio de Lund, Lund, Sucia Carlo Petrini, PhD, Pesquisador Snior, Responsvel pela Unidade de Biotica, Gabinete da Presidncia, Instituto Nacional de Sade, Roma, Itlia Mildred Z Solomon, Doutora em Educao, Professora Clnica Associada de tica Mdica, Faculdade Mdica de Harvard, e Vice-Presidente, Centro de Desenvolvimento Educacional, Inc., Newton, Massachusetts, EUA John R Williams, PhD, Professor Adjunto, Departamento de Medicina, Universidade de Ottawa, Otava, Canad Contato do Patrocinador do Projeto Marc B Wilenzick, JP, Chefe de Conformidade Jurdica, Pfizer P&D., Nova Iorque, NY, EUA
Comentrios dos Colaboradores

Qual a sua formao/experincia na rea da pesquisa clnica, tica da pesquisa em humanos, desenho de pesquisa, Boas Prticas Clnicas (GCP) e garantia da qualidade? Este Manual uma opo melhor em relao aos outros livros que tratam da tica em pesquisa e/ou boas prticas clnicas? Mark Barnes Universidade de Harvard, EUA Durantes muitos anos, dei consultoria para v|rios centros mdicos acadmicos, facul dades de medicina e empresas farmacuticas e de dispositivos mdicos sobre questes relacionadas a estudos clnicos. Tambm supervisionei estudos e ajudei a estabelecer centros de estudos clnicos em vrias partes do mundo em desenvolvimento. Este guia oferece aos leigos cultos uma riqueza de informaes sobre estudos clnicos o que so e como so desenhados e conduzidos para permitir que esses leigos tenham segurana para serem membros de comits de tica em pesquisa. Uma publicao deste tipo, culta mas acessvel, , em minha experincia, inovadora e indita.
Ames Dhai - Universidade de Witwatersrand, frica do Sul Tenho quase oito anos de experincia em atividades de revis~o, tendo inclusive presidido comits de tica em pesquisa. Sou Diretora da Unidade de tica em Pesquisa e Diretora do Programa de Legislao em Sade e Biotica da universidade. Sou tambm pesquisadora. O Manual ir| complementar outros materiais disponveis nesta |rea.
David G Forster - Comit de Reviso Institucional Ocidental, EUA 15 anos como membro de um Comit de Reviso Institucional, Doutor em Jurisprudncia e Especialista em tica mdica. um bom manual, amplamente aplicvel reviso do CRI, e no est limitado aos requisitos regulatrios de um nico pas.
Edwin C Hui - Universidade de Hong Kong, China Sou especialista em tica mdica e fui membro de muitos comits de pesquisa em humanos nos ltimos 20 anos. SIM, porque ao mesmo tempo abrangente e resumido o bastante para ler em uma tarde.
Juntra Karbwang - Organizao Mundial de Sade, Sua Coordenei o desenvolvimento de diretrizes operacionais da OMS para o estabelecimento dos comits de tica em pesquisa biomdica em 2000, e trabalho com os fruns de tica regionais e nacionais desde 2000. Acredito que este Manual uma opo melhor que outros livros similares, uma vez que os membros da CE precisam ter pelo menos uma viso geral de Pesquisa & Desenvolvimento de produtos e dos diferentes desenhos de estudo, para fazerem uma melhor avaliao de risco e uma melhor identifica~o das questes ticas em diferentes desenhos de estudos.
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Johan PE Karlberg - Universidade de Hong Kong, China Estou envolvido com pesquisa clnica na sia h| cerca de 26 anos, e sou o Diretor do Centro de Estudos Clnicos da Universidade de Hong Kong desde sua fundao em 1998. Acho que o Manual uma op~o melhor que outros livros sobre este assunto, porque simples de absorver e tambm porque aborda a natureza fundamental dos estudos clnicos.
Boleslav L Lichterman - Academia Russa de Cincias Mdicas, Rssia Fiz meu doutorado em traumatismo cef|lico nos anos 80. Naquele momento n~o tinha ideia do que fosse consentimento livre e esclarecido ou Boas Prticas Clnicas (GCP, na sigla em Ingls). Ao comear o meu trabalho de meio perodo como editor de cincias do Peridico Mdico Nacional Russo Meditsynskaya Gazeta em 1997, me interessei por tica mdica e escrevi vrios artigos sobre o assunto. O livro conciso, escrito de forma clara, e tem muitos recursos visuais tabelas e figuras e um captulo sobre os cenrios/situaes tpicos na CE. Essas so vantagens claras sobre numerosas outras publicaes sobre tica em pesquisa e GCP.
Ulf Malmqvist - Hospital Universitrio de Lund, Sucia Sou farmacologista clnico e trabalho com pesquisa pr-clnica e clnica h mais de 25 anos. Fui membro da diretoria do comit de tica regional em Lund. Atualmente, sou diretor do Centro de Competncias Regional para Pesquisa Clnica no condado de Skne no Hospital Universitrio de Skne, onde, dentre outras tarefas, sou responsvel por dar cursos sobre GCP e oferecer garantia de qualidade para estudos iniciados por investigadores. Este manual uma boa introdu~o para tica pr|tica em estudos clnicos, e um complemento para livros sobre tica ou boas pr|ticas clnicas.
Carlo Petrini - Instituto Nacional de Sade, Itlia Sou membro tanto do Comit de tica Local quanto do Comit Nacional: Instituto Nacional Italiano de Sade; Agncia Nacional para Novas Tecnologias, Energia e Ambiente; e outros. Acho que o Manual claro, completo e d| uma vis~o geral resumida.
Mildred Z Solomon - Faculdade Mdica de Harvard, EUA Leciono tica em pesquisa para investigadores mdicos, e acredito que bons materiais sempre podem melhorar a prtica. Este Guia de tica uma introdu~o abrangente { realiza~o de estudos clnicos, e ser| muito til para investigadores iniciantes em mtodos de pesquisa clnica, e para a complexa rede de questes regulatrias e ticas que guiam tal pesquisa.
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Marjorie A Speers - Certificao de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos, EUA H| vinte e cinco anos comecei a realizar estudos epidemiolgicos. Enquanto estava nos Centros para Controle e Preveno de Doenas (CDC) dos EUA, supervisionei todas as pesquisas em humanos internacionais e nacionais para a agncia. Em 1999, fui convidada a fazer parte do Comit Biotico Nacional para liderar o projeto de reviso do sistema de superviso dos EUA. Desde 2001, sou presidente e CEO da AAHRPP, a nica agncia de certificao internacional de programas de proteo em pesquisa em humanos. Realmente recomendo este Manual. completo, f|cil de ler e oferece exemplos de casos que podem ser muito teis para comits de tica com experincia limitada em reviso de pesquisa.
Marc B Wilenzick - Pfizer, EUA Sou advogado da Pfizer, trabalho como Chefe de Conformidade Jurdica para Pesquisa &Desenvolvimento. Nesta funo, passo boa parte do tempo trabalhando com equipes de desenvolvimento, garantia de qualidade, e gerentes de estudos sobre questes relacionadas a conformidade regulatria e desenvolvimento de polticas corporativas para nossos estudos. Muitas destas polticas refletem no apenas normas legais e requisitos regulatrios, mas tambm normas ticas e padres geralmente aceitos. (CIOMS, ICH, etc.). Dentro de uma grande empresa farmacutica, que est realizando cada vez mais estudos multirregionais, envolvendo cada vez mais centros no mundo em desenvolvimento, alm de centros no mundo desenvolvido,ns vemos que a necessidade de assegurar recursos para os comits de tica enorme. Este manual de tica deve ser um recurso inestimvel para muitos comits de tica, em regies com poucos ou com muitos recursos. Ele conecta padres internacionais, como CIOMS e a Declarao de Helsinque, com o arcabouo estatstico e cientfico do desenho de estudos, de uma forma que ser til para qualquer membro do comit de tica que ainda no tenha um conhecimento profundo sobre desenho de estudos clnicos e funcionamento do comit de tica. Agradecemos o esforo feito pelo Dr. Karlberg, Dra. Speers e a comisso de consultores internacionais por transformarem a ideia deste manual em um recurso essencial para os membros de comits de tica. John R Williams - Universidade de Otava, Canad Fui o coordenador da mais recente revis~o da Declara~o de Helsinki (2006-7). Sou membro do Conselho do projeto de Capacitao e Recursos em Avaliao de tica em Pesquisa para a frica (TRREE for Africa, na sigla em ingls) e Diretor do Comit de Superviso sobre Clulas Tronco dos Institutos Canadenses de Pesquisas em Sade. Este Guia preenche um nicho entre afirmaes rpidas e grandes tratados sobre tica em pesquisa. O mtodo de distribuio ser importante para a sua utilidade; por exemplo, o formato eletrnico poder| ser baixado se~o por se~o.
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Termos de Uso
Este manual pertence ao Editor (EDITOR). Ao ler este manual, voc concorda com todos os termos e condies deste Contrato de Termos de Uso. Caso no concorde, por favor, no leia este manual. Aceitao As informaes fornecidas neste manual so para fins educacionais e informativos. Ao ler e usar este manual, voc concorda em cumprir e estar sujeito a todos os termos e condies deste Contrato de Termos de Uso. Direitos Autorais Todo o contedo deste manual est sujeito a proteo de direitos autorais. Voc pode apresentar ou copiar informaes deste manual, mas somente para fins no comerciais. Todo e qualquer contedo deste manual, incluindo, entre outros: dados, textos, tabelas e diagramas, no podem ser copiados, apresentados, distribudos, modificados, reproduzidos, republicados ou transmitidos, em nenhum meio eletrnico ou cpia impressa, para fins comerciais ou pblicos sem a prvia permisso expressa por escrito do EDITOR. Nada contido neste documento deve ser interpretado como concesso por implicao ou qualquer forma de licena ou direito a qualquer copyright do EDITOR ou qualquer outra parte. Iseno de Garantias e Responsabilidade O EDITOR fez todos os esforos razoveis para garantir que as informaes contidas neste manual sejam confiveis. No entanto, o EDITOR no garante sua confiabilidade, preciso, credibilidade, completude ou operacionalidade. Voc concorda que as informaes contidas neste manual so fornecidas como esto, e o uso deste manual sua total responsabilidade. O EDITOR rejeita todas as garantias, expressas ou implcitas, incluindo garantias de mercantibilidade, adequao para fins particulares, e no violao de direitos patenteados. Nem o EDITOR nem qualquer outra parte envolvida na criao, produo ou entrega deste manual ser responsvel por indenizar pelo uso ou incapacidade de uso, ou quaisquer erros ou omisses no contedo deste documento. O EDITOR no responder a voc ou qualquer outra pessoa por qualquer deciso tomada ou ao realizada por voc com base no contedo do manual.
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Siglas
RAD EA MPC CPC CRFs CRO CMSD CE EMEA ERB FDA GCP GLP GMP HRPP ICH ICH GCP ICMJE CMDI CEI IND CRI NDA QoL CEP EAS SOPs WMA Reao Adversa a Droga Evento Adverso Monitor de Pesquisa Clnica Coordenador de Pesquisa Clnica Formulrios de Relato de Casos Organizao de Pesquisa Clnica Comit de Monitorizao e Segurana de Dados Comit de tica Agncia de Medicamentos Europeia Comit de Reviso de tica Agncia de Drogas e Alimentos dos EUA Boas Prticas Clnicas Boas Prticas Laboratoriais Boas Prticas de Fabricao Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos Conferncia Internacional sobre Harmonizao de Requisitos Tcnicos para Registro de Frmacos para Uso em Humanos ICH Boas Prticas Clnicas E6 Comit Internacional de Editores de Peridicos Mdicos Comit de Monitorizao de Dados Independente Comit de tica Independente Petio de Medicamento Novo em Investigao Comit de Reviso Institucional Petio de Registro de Medicamento Novo Qualidade de vida Comit de tica em Pesquisa Evento Adverso Srio Procedimentos Operacionais Padronizados Associao Mdica Mundial,
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Capitulo 1. Introduo
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Este captulo introdutrio apresenta um panorama da pesquisa clnica, com uma viso geral de tica e biotica, apresentao dos cdigos de tica aplicveis e reconhecidos internacionalmente, definio de um comit de tica, posio dos estudos clnicos dentro da pesquisa biomdica, apresentao dos riscos associados participao em um estudo clnico, e apresentao das diversas pessoas envolvidas na pesquisa clnica. Os prximos captulos aprofundam mais em questes relacionadas a estudos clnicos, possibilitando uma melhor compreenso sobre o assunto. Para esclarecer alguns pontos: tica e Biotica representam cada qual um vasto domnio, tanto terico quando prtico, e tm uma longa histria de avanos. No vamos nos prender aos detalhes, mas apenas apresentar algumas questes ticas prticas e atualmente vlidas da pesquisa em humanos. Hoje, h duas diretrizes de pesquisa em humanos reconhecidas internacionalmente que formam a base para a conduo de estudos clnicos ticos. Optamos por usar o termo Cdigos de tica, ao invs de Diretrizes de tica, uma vez que os consideramos mais do que meras diretrizes. Um cdigo de prtica define as regras profissionais que as pessoas em uma determinada profisso devem seguir. Outras diretrizes/cdigos de prtica de pesquisa em humanos surgiram ao longo do ltimo sculo, como o Cdigo de Nuremberg um conjunto de princpios ticos para experimentos em humanos, estabelecido como resultado dos Julgamentos de Nuremberg no final da Segunda Guerra Mundial. Os princpios daquele cdigo e outras diretrizes anteriores foram contemplados nos dois cdigos de tica internacionais aplicveis atualmente, conforme apresentados neste captulo.
1.1 tica e Biotica

tica tambm conhecida como filosofia moral lida com questes filosficas sobre moralidade. Sua histria comeou com textos filosficos e religiosos. Biotica o estudo filosfico de controvrsias ticas emergentes dos avanas em biologia e medicina. A biotica envolve questes ticas que surgem da relao entre as cincias da vida, biotecnologia, medicina, poltica, direito, filosofia e teologia. O moderno campo da biotica surgiu como uma disciplina acadmica nos anos 60.
Cdigos de tica A Declarao de Helsinque

O primeiro conjunto de regras ticas para pesquisa em humanos formulado pela comunidade mdica internacional foi estabelecido em 1964 pela Associao Mdica Mundial (WMA, na sigla em ingls), na Declarao de Helsinque (Declarao). A WMA uma organizao internacional que representa os mdicos, e foi fundada em 1947. A organizao foi criada para garantir a independncia dos mdicos e para promover continuamente os mais altos padres possveis de comportamento e cuidado tico entre os mdicos. A declarao inclui vrioscdigos importantes de prtica tica em pesquisas em humanos. No entanto, a Declarao um documento bastante curto, de apenas cinco pginas. Ela define princpios ticos, mas oferece pouca orientaosobre a gesto, operaes e responsabilidade de um comit de tica (CE)em pesquisa em humanos. A Declarao no um instrumento obrigatrio na legislao internacional.Ao invs, sua autoridade deriva do grau em que codificada ou influencia os regulamentos e legislaes regionais. A Declarao deve ser vista como um importante documento de referncia para a pesquisa em humanos, mas no pode invalidar as leis e regulamentos locais. Foram feitas vrias atualizaes a ltima verso foi aceita na 59 Assembleia Geral da WMA em Seul, Coreia do Sul, em 2008. Declarao de Helsinque: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica A Diretriz ICH GCP E6
Boas Pr|ticas Clnic as (GCP) so um padro de qualidade cientfica e tica internacional para desenho, realizao, registro e relato de estudos que envolvem a participao de humanos. A conformidade com este padro oferece garantia pblica que os direitos, segurana e bem-estar dos participantes do estudo esto protegidos, consistente com os princpios que tm origem na Declarao de Helsinque, e que os dados do estudo clnico so confiveis. O objetivo desta Diretriz ICH GCP oferecer um padro unificado para a Unio Europe ia (UE), Japo e Estados Unidos, para facilitar a aceitao mtua de dados clnicos pelas autoridades regulatrias nestas jurisdies. A Diretriz foi desenvolvida considerando as boas prticas clnicas atuais da Unio Europeia, Japo e Estados Unidos, bem como Austrlia, Canad, pases nrdicos e Organizao Mundial de Sade(OMS). Esta Diretriz deve ser seguida ao gerar dados de estudos clnicos que sero apresentados para as autoridades regulatrias. Os princpios estabelecidos nesse Guia podem ser aplicados a outras investigaes clnicas que possam ter um impacto na segurana e bem -estar de participantes humanos.
Cdigo de tica A Diretriz ICH GCP

A Diretriz ICH GCP E6 (ICH GCP) foi publicada em 1996. A Conferncia Internacional sobre Harmonizao de Requisitos Tcnicos para Registro de Frmacos para Uso em Humanos reuniu a Unio Europeia, Japo e os Estados Unidos. O objetivo da harmonizao eliminar atrasos desnecessrios no desenvolvimento e disponibilizao global de novos medicamentos, ao mesmo tempo que garante a qualidade, segurana e eficcia, e obrigaes regulatrias de proteger a sade pblica. A ICH GCP tem at o momento apenas uma verso a original, lanada em 1997. ICH GCP: Boas Pr|ticas Clnicas (GCP) so um padro de qualidade tica e cientfica internacional para desenho, realizao, registro e relato de estudos com participantes humanos. A conformidade com este padro oferece garantia pblica que os direitos, segurana e bem-estar dos participantes do estudo esto protegidos, consistente com os princpios que tm origem na Declarao de Helsinque, e que os dados do estudo clnico so confiveis (vide caixa de texto). A ICH GCP tornou-se a principal diretriz internacional para a realizao de estudos clnicos. No tanto um documento de poltica, mas uma referncia operacional que explicita as questes operacionais e responsabilidades envolvidas em estudos clnicos. A Diretriz ICH cita os princpios ticos da Declarao, mas no menciona especificamente qual verso da Declarao se aplica. A ICH tambm cita as GCP e os requisitos regulatrios aplicveis. A ICH GCP teve um impacto significativo na globalizao da pesquisa clnica patrocinada pela indstria, uma vez que os dados de estudos clnicos coletados em uma regio em conformidade com a ICH GCP podem hoje ser usados para petio de registro do novo medicamento em outras regies.
Os Princpios da ICH GCP

2.1 Estudos clnicos devem ser realizados de acordo com os princpios ticos que tm origem na Declarao de Helsinq ue, e que sejam consistentesejam cscipantes p com as GCP e o(s) requisito(s) regulatrio(s) aplicvel(eis). 2.2 Antes de um estudo ser iniciado, os riscos e incmodos previsveis devem ser pesados em relao aos benefcios previstos para os participantes d o estudo e a sociedade. Um estudo s deve ser iniciado e continuado se os benefcios previstos justificarem os riscos. 2.3 Os direitos, segurana e bem -estar dos participantes humanos da pesquisa so as consideraes mais importantes, e devem prevalecer sobre os interesses da cincia e sociedade.
ICH GCP E6: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdf
Capitulo 1. Introduo Cdigo de tica Comit de tica

A Declarao de Helsinque inclui um pargrafo que aborda o papel de um CE na pesquisa em humanos: O protocolo da pesquisa deve ser enviado para apreciao, comentrios, orientao e aprovao de um comit de tica antes do incio do estudo. Este comit deve ser independente do pesquisador, do patrocinador e qualquer outra influncia indevida. O comit deve levar em considerao as leis e regulamentos do pas ou pases no qual a pesquisa ser realizada, bem como normas e padres internacionais aplicveis, mas tais leis e regulamentos no devem permitir a reduo ou eliminao de quaisquer das protees aos participantes da pesquisa estabelecidas nesta Declara~o. A afirmao que no permitido que um pas reduza ou elimine quaisquer das protees no tem peso legal, mas uma forte recomendao. A ICH GCP d orientaes sobre como um CE deve funcionar e descreve as responsabilidades do comit. Trata de questes como composio, funo, operaes, procedimentos, responsabilidades, manuteno de registros, contedo do consentimento livre e esclarecido, e relato de eventos adversos. Com base na ICH GCP, um CE deve desenvolver seus prprios procedimentos operacionais padres (SOP) por escrito. Os SOPs do CE normalmente referem-se ICH GCP, bem como s diretrizes e requisitos legais locais.
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2.4 As informaes clnicas e no clnicas disponveis para um produto investigativo devem ser adequadas para apoiar o estudo clnico proposto. 2.5 Estudos clnicos devem ser vlidos cientificamente, e descritos em um protocolo detalhado e claro. 2.6 Um estudo deve ser realizado em conformidade com o protocolo que anteriormente foi aprovado pelo/recebeu opinio favorvel do conselho de reviso institucional (CRI)/comit de tica independente (CEI). 2.7 O cuidado mdico dado e as decises mdicas tomadas em nome dos pacientes devem sempre ser de responsabilidade de um mdico qualificado ou, quando apropriado, de um dentista qualificado. 2.8 Cada indivduo envolvido na realizao de um estudo deve estar qualifica do em termos de formao, treinamento e experincia para desempenhar sua(s) respectiva(s) tarefa(s). 2.9 Consentimento livre e esclarecido deve ser obtido de cada participante antes de sua participao no estudo clnico. 2.10 Todas as informaes clnicas devem ser registradas, manuseadas e armazenadas de uma forma que permita seu relato, interpretao e verificao precisa. 2.11 A confidencialidade dos registros que podem identificar pacientes deve ser protegida, respeitando as regras de privacidade e co nfidencialidade de acordo com o(s) requisito (s) regulatrio(s) aplicvelveis. 2.12 Os produtos em investigao devem ser fabricados, manuseados e armazenados de acordo com as boas prticas de fabricao (GMP). Eles devem ser usados de acordo com o protoc olo aprovado.
No h um Cdigo de tica Universal para Comits de tica
2.13 Sistemas com procedimentos que Na reviso de tica de projetos de garantam a qualidade de cada aspecto do pesquisa em humanos e conduo das estudo devem ser implementados. pesquisas, os pesquisadores e os membros do CE devem estar cientes dos requisitos institucionais e das leis aplicveis. Legislao e princpios ticos nem sempre so consistentes, e ambos diferem bastante de uma jurisdio para outra. Nenhum guia de tica em pesquisa em humanos nico pode dar respostas universais para todas as questes ticas em pesquisas que envolvem seres humanos, ou refletir a ampla diversidade de requisitos legais no mundo todo. O objetivo deste Guia indicar os fundamentos do desenho, realizao e superviso da pesquisa tica em humanos, com foco nos estudos clnicos. Nada neste Guia pode suplantar conceitos ticos, preocupaes ou legislao locais. Em algumas ocasies, iremos nos referir
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a diretrizes ou documentos legais especficos como ilustraes, especialmente a algumas diretrizes regulatrias mais reconhecidas. No entanto, a inteno no de forma alguma endossar documentos especficos em oposio a outros. Qualquer CE deve saber todos os detalhes sobre as leis e requisitos locais. As leis, regulamentos e diretrizes mais aplicveis proteo em pesquisa em humanos esto includos na Compilao Internacional de Protees em Pesquisa em Humanos [International Compilation of Human Research Protections,], Edio 2010, compilada pelo Escritrio de Proteo em Pesquisa em Humanos, EUA, Departamento de Servios de Sade e Humanos. Ela lista aproximadamente 1.100 leis, regulamentos e diretrizes que regulam pesquisas em humanos em 96 pases. Foi desenvolvida pelos CEs, investigadores e patrocinadores envolvidos em pesquisa internacional. Seu objetivo ajudar estes grupos a se familiarizarem com as leis, regulamentos e diretrizes em vigor onde quer que pesquisas sejam realizadas, para garantir que tais padres sejam devidamente seguidos. Vide, por exemplo: China (MOH: Diretrizes de Reviso tica de Pesquisas Biomdicas Envolvendo Seres Humanos (2007)), Brasil (CONEP: Resoluo 196/96: Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos (1996)), ndia (ICMR: Diretrizes ticas em Pesquisas Biomdicas em Seres Humanos (2006), e Rssia (FSSHSD: Regra N 2314-Pr/07 17 em Agosto de 2007, Sobre o Comit de tica). A lista atualizada anualmente. Compilao de Protees em Pesquisa em Humanos: http://www.hhs.gov/ohrp/international/HSPCompilation.pdf
Definio de Comit de tica

Um CE revisa e posteriormente aprova ou rejeita protocolos de pesquisa enviados por investigadores/pesquisadores (investigadores). Existem diferentes tipos de CEs. Alguns revisam protocolos para estudos em animais, alguns para estudos em humanos em cincias sociais, como psicologia e educao, e outros para estudos clnicos em voluntrios saudveis ou pacientes. Neste Guia, abordamos apenas os princpios de reviso de tica dos protocolos que envolvem estudos intervencionais ou estudos clnicos em humanos. Muitos pases requerem e exigem legalmente a aprovao por um CE antes do incio de estudos clnicos para teste de novos medicamentos ou vacinas, dispositivos mdicos, diagnsticos e procedimentos mdicos, referidos neste Guia como produto em estudo. Conforme afirma a Declarao de Helsinque: O protocolo da pesquisa deve ser enviado para apreciao, comentrios, orientao e aprovao de um comit de tica antes do incio do estudo. A ICH GCP afirma: Um estudo deve ser realizado em conformidade com o protocolo que anteriormente foi aprovado pelo/recebeu opinio favorvel do comit de reviso institucional (CRI)/comit de tica independente (CEI)CRICEI. Diferentes nomes so usados para os comits de tica que fazem a reviso de protocolos de pesquisa em humanos, como comit de tica (CE), comit de tica em pesquisa (CEP) ou comit de reviso institucional (CRI). Para simplificar, neste Guia usamos o termo Comit de tica e a abreviao CE. Independentemente do nome escolhido para um determinado CE, cada um funciona de acordo com as leis e regulamentos aplicveis. Precisamos tambm esclarecer que a maioria dos CEs revisa os protocolos de estudo para uma nica instituio, como um hospital, com ou sem afiliao acadmica, enquanto alguns so centralizados, e revisam protocolos de mais de uma instituio/clnica. O objetivo de CEs centrais a ajudar a reduzir a carga administrativa nos CEs e investigadores locais, mas mantendo um alto nvel de proteo para humanos participantes de pesquisas. Esta soluo especialmente til quando o investigador trabalha em uma nica clnica particular ou quando vrios centros esto envolvidos na mesma regio judicial ou geogrfica. No entanto,
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independentemente de serem locais ou centralizados, todos os CEs devem operar segundo o mesmo padro. Um comit de tica em pesquisa em humanos CE no deve ser confundido com um comit de tica hospitalar (CEH), que revisa questes morais ou ticas que podem surgir durante um tratamento padro de pacientes. O CE revisa protocolos de pesquisa clnica, enquanto o CEH age como defensor dos pacientes, definindo os princpios ticos dos procedimentos clnicos e gesto dentro de um hospital.
1.2 Estudos Clnicos no Contexto da Pesquisa Biomdica

A pesquisa biomdica pode ser subclassificada como pesquisa clnica bsica/pr-clnica e pesquisa clnica (vide ilustrao). Pesquisa biomdica pr-clnica importante para expandir o conhecimento sobre mecanismos biolgicos bsicos. Os estudos so normalmente realizados em instituies ou departamentos pr-clnicos em campos como anatomia, bioqumica, biologia celular, imunologia, microbiologia, biologia molecular, neurocincia, farmacologia e psicologia. A pesquisa pr-clnica pode contribuir para a descoberta de novos tratamentos mdicos. Pesquisas clnicas abrangem desde estudos laboratoriais clnicos ou investigativos at teste de novos procedimentos clnicos, novas ferramentas para diagnstico clnico e novos produtos medicinais em seres humanos.
Estudos clnicos Clinical T Pesquisa Clnica No Intervencional Pesquisa Biomdica
Biomedical Res
Pesquisa Pr-clnica
Pesquisas Clnicas sobre Produtos Medicinais
Pesquisa biomdica e medicina experimental so termos usados de forma intercambivel, e so conhecidos como pesquisa mdica. subclassificada como pesquisa pr-clnica /bsica e pesquisa clnica. Pesquisa clnica inclui a pesquisa no intervencional e intervencional ou estudos clnicos.
Existe uma demanda persistente, alm de uma enorme necessidade de desenvolver novos tratamentos mdicos que sejam eficazes e seguros, ou mais eficazes ou seguros para tipos especficos de pacientes do que os tratamentos que j esto no mercado. Pesquisa tambm possibilita a descoberta de novos usos teraputicos para medicamentos disponveis atualmente, bem como o desenvolvimento de tratamentos inovadores para doenas atualmente sem tratamento. Novos produtos medicinais so normalmente descobertos atravs de pesquisas em laboratrio e estudos em animais antes de serem testados em seres humanos atravs de estudos clnicos e finalmente usados no tratamento mdico. Estudos clnicos so uma ponte obrigatria entre a descoberta pr-clnica de novos produtos medicinais e seus usos gerais. Isso significa que os estudos clnicos devem acontecer antes que os novos tratamentos em pesquisa possam ser disponibilizados para a populao, quer atravs de prescrio mdica, sem necessidade de prescrio, ou para uso em uma clnica. O teste pr-clnico de novos produtos medicinais s permite fazer uma estimativa de seus efeitos teraputicos colaterais em seres humanos. Em mdia, apenas um dentre 14 novos medicamentos que entram em programas de avaliao clnica so lanados para uso clnico. As principais razes para a alta taxa de excluso so efeitos colaterais imprevistos ou efeitos teraputicos insuficientes. Portanto, estudos laboratoriais pr-clnicos e estudos em animais indicam apenas parcialmente os efeitos em seres humanos.
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Durante o perodo de testes clnicos, dados so coletados para apoiar uma posterior petio de comercializao para um novo produto medicinal (produto em estudo), seja ele um medicamento, vacina, dispositivo mdico ou ferramenta diagnstica. Uma petio de registro de medicamento novo, por exemplo, incluir todos os aspectos do produto em estudo, desde informaes pr-clnicas sobre a estrutura molecular e ao, informaes sobre fabricao, formulao e estudos em animais, at resultados de testes em seres humanos, apresentando a ao farmacolgica, dosagem, efeitos preventivos ou curativos e potenciais efeitos colaterais. As fases pr-clnica e clnica de desenvolvimento so cuidadosamente monitoradas, sob rigorosos regulamentos governamentais na maioria dos pases, para garantir que todos os aspectos do composto tenham sido estudados - e que a pesquisa tenha usado desenhos de estudo apropriados de alta qualidade, de acordo com os padres ticos locais e internacionais de pesquisas em humanos.
Ponte obrigatria entre a descoberta prclnica e o uso clnico. Descoberta & Testes PrClnicos Estudos Clnicos Uso
Confirmatrios Exploratrios Confirma
O teste clnico do produto passa Explora Farmacologia por fases diferentes, da humana farmacologia humana pesquisa exploratria em participantes com Human o distrbio visado, e finalmente pharmac estudos clnicos em larga escala, atravs dos quais a segurana e eficcia dos produtos so Desenvolvimento moderno de medicamentos: Cada seta representa um comparados ao melhor estudo clnico para um nico medicamento em teste neste exemplo, um medicamento para diabetes. tratamento atual disponvel no mercado (vide ilustrao). Em mdia, 25-30 estudos diferentes so realizados com o mesmo composto, cada qual agregando informaes essenciais ao conjunto de informaes j existentes. Tais estudos so realizados de forma quase sequencial, embora o plano de desenvolvimento clnico seja alterado e ajustado de acordo com os resultados obtidos em certos momentos. A maioria dos produtos medicinais aprovados (cerca de 85%) desenvolvida e testada por indstrias farmacuticas e biotecnolgicas, e no por instituies acadmicas ou organizaes sem fins lucrativos. O vnculo entre pesquisa pr-clnica e clnica desta forma mais bvio na pesquisa clnica com fins lucrativos do que sem fins lucrativos.
Estudos Clnicos com Risco Baixo e Alto

Trs fatores essenciais influenciam o nvel de risco de um estudo clnico: experincias clnicas acumuladas do produto em estudo, populao-alvo de participantes e caractersticas biolgicas do produto em estudo. medida que os testes clnicos avanam, mais e mais participantes so expostos ao produto em estudo. A informao coletada usada para avaliar os efeitos tanto negativos quanto positivos do produto em seres humanos. Por conseguinte, o risco de dano em geral muito mais alto durante a fase inicial de testes clnicos (farmacologia humana) do que em etapas posteriores. Assim, os estudos clnicos das fase iniciais normalmente precisam de mais superviso do que os estudos posteriores.
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O maior nvel de risco ocorre quando o produto testado Confirmatrios pela primeira vez em seres Exploratrios humanos (primeiros estudos Alto risco Confirma em humanos), seguido por Explora estudos com escalonamento de dose e mltiplas doses. A Farmacologia maioria destes estudos humana realizada em voluntrios saudveis, e no em pacientes com a doena que est sendo estudada. Os estudos clnicos iniciais de farmacologia humana so geralmente realizados em voluntrios saudveis, seguidos por estudos exploratrios nos Risco baixo/mdio quais o produto em estudo administrado a grupos-alvo de Medium/low Cada seta representa um estudo clnico para um nico medicamento em teste neste exemplo, um medicamento para diabetes. participantes pela primeira vez. As reaes destes participantes podem ser diferentes das dos voluntrios saudveis; portanto, os primeiros Each arrow represents a clinical trial for one and the same test drug here a estudos em humanos tambm so frequentemente considerados como tendo um risco alto diabetes drug as an exam de danos e requerem uma superviso extra (vide ilustrao). O teste clnico de produtos medicinais que no so eficazes e/ou tm efeitos colaterais inaceitveis finalizado mais cedo. Isso significa que estudos clnicos confirmatrios e exploratrios so feitos em uma subamostra de produtos, que devem ter um risco razoavelmente baixo de induzir efeitos colaterais em relao ao efeito do tratamento, pois seu perfil de segurana aceitvel. A populao-alvo de pacientes pode tambm influenciar o grau de risco de um produto medicinal. Por exemplo, as doenas com risco de morte, como cncer, normalmente exigem medicamentos mais fortes e portanto potencialmente mais txicos, com uma aceitao de risco diferente de, por exemplo,antigripais. Igualmente, crianas menores podem ter maior risco de efeitos colaterais do que adultos, pois ainda esto em crescimento e desenvolvimento funcional. Os participantes que necessitam de tratamento com mltiplos medicamentos, como pacientes psiquitricos ou viciados em drogas, correm um risco interao droga-droga que pode ser maior do que para os participantes sem outras condies mdicas significativas. A correta avaliao de risco de um estudo s pode ser feita com acesso detalhado aos resultados de testes anteriores do produto, em animais e humanos, assim como informaes sobre a populao-alvo e conhecimento sobre as caractersticas do produto em estudo. Tais informaes devem ser includas em todo protocolo de estudo. Para superviso dos estudos por uma autoridade regulatria, informaes adicionais so documentadas em uma brochura do investigador obrigatria. Tanto o protocolo do estudo quanto a brochura do investigador para um estudo, se presentes, devem ser enviados para o CE para serem revisados.
Patrocinadores de Estudos Clnicos

Os patrocinadores de um estudo clnico podem ser tanto empresas comerciais (estudo patrocinado pela indstria) ou mdicos/investigadores clnicos (estudo no indstria). Os primeiros so empresas biotecnolgicas e farmacuticas, enquanto os segundos so faculdades de medicina, institutos de pesquisa biomdica, instituies governamentais ou
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redes de estudos clnicos. Dependendo da organizao, os estudos no patrocinados pela indstria so chamados de estudos sem fins lucrativos, no patrocinados pela indstria, iniciados por investigadores, ou estudos iniciados por instituies. A grande maioria dos estudos clnicos patrocinados pela indstria registrada no registro de estudos clnicos nacional dos EUA (http://www.ClinicalTrials.gov), porque o registro exigido pelo governo dos EUA para apresentao de uma petio de registro de novo medicamento nos EUA. O registro de estudos dos EUA inclui mais estudos iniciados por investigadores do que estudos patrocinados pela indstria, embora os primeiros sejam registrados predominantemente por investigadores dos EUA. Mundialmente, h muito mais estudos iniciados por investigadores do que estudos clnicos patrocinados pela indstria. O objetivo geral de uma empresa O desenvolvimento de novos produtos medicinais normalmente envolve comercial da cincias da vida ao em mdia seis anos de pesquisa pr-clnica e seis anos de pesquisa realizar estudos clnicos para um clnica. A fase de testes clnicos pode demandar 30 estudos clnicos para um nico composto. produto medicinal coletar The development of new medicinal products usually includes on average informaes sobre a segurana e six years of pre-clinicalDa and six years of clinical via research. The clinical pesquisa pr-clnica, testing phase may require 30 clinical trials forclnico. a single test compo estudos clnicos, ao uso eficcia do produto em participantes humanos, ou seja: levar o produto em estudo desde a Descoberta & Testes Uso descoberta e testes pr-clnicos at testes prclnicos clnicos o uso (vide ilustrao). Os dados n=30 coletados e analisados dos estudos Clinical finalmente representam um trials conjunto importante e obrigatrio de informaes para a petio de registro junto a uma autoridade regulatria governamental para aceitao do medicamento no mercado. A empresa comercial est portanto preocupada que o estudo siga os regulamentos locais e internacionais pelos pontos de vista cientfico, tico e garantia de qualidade para que a aprovao pelo governo possa ser obtida de forma rpida e incontestvel. Portanto, o principal objetivo aqui comercial. Em contraste, um investigador agindo como patrocinador de um estudo clnico pode estar envolvido por razes primariamente acadmicas, ao invs de lanar um novo produto medicinal no mercado. Frequentemente, o motivo do investigador o sucesso cientfico, levando publicao de descobertas, avano do conhecimento entre colegas, e muitas vezes tambm melhoria do cuidado e sade de pacientes ou populao. Tais estudos podem comparar novos procedimentos cirrgicos, programas de interveno em sade ou ferramentas de diagnstico clnico. Podem tambm testar terapias combinadas ou novas indicaes para produtos medicinais comerciais j aprovados. Um pequeno nmero de estudos iniciados por investigadores testa novos produtos medicinais inventados por um investigador ou instituio, tendo como objetivo principal a comercializao. Quer o patrocinador de um estudo clnico seja uma organizao no comercial ou comercial, os mesmos padres cientficos, ticos e de qualidade se aplicam, e o processo de reviso do CE deve ser idntico. Os protocolos de estudos patrocinados pela indstria normalmente esto sujeitos reviso por terceiros, pois o plano de desenvolvimento clnico continuamente monitorado por autoridades regulatrias. Os estudos iniciados por investigadores, por outro lado, podem no necessitar de reviso por terceiros independentes antes do envio ao CE. O CE pode requerer informaes da reviso por terceiros e informaes da equipe de desenvolvimento do protocolo. Independentemente de quem for o patrocinador, o protocolo do estudo clnico deve detalhar os mesmos aspectos: racional (fundamentao, justificativa) cientfico do protocolo, racional do desenho do estudo e tamanho da amostra, mascaramento do tratamento, equilbrio entre riscos e benefcios (relao risco-benefcio), compensao do participante, consentimento livre e esclarecido, seguro/indenizao, quaisquer conflitos de
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interesse que possam influenciar a coleta de dados ou resultados, e medidas de garantia de qualidade.
1.3 Agentes da Pesquisa Clnica e Suas Responsabilidades

Existem quatro agentes principais na esfera de pesquisa clnica: a autoridade regulatria de medicamentos, o Autoridade Regulatria patrocinador do estudo (patrocinador), o pesquisador clnico (investigador) e o Protocolo comit de tica (CE). Juntos, os agentesdo Estudo Dados chave trabalham em harmonia dentro Patrocinador de um rigoroso padro de interao, CRO que define as suas responsabilidades e possibilita a coleta de dados de estudos com alta qualidade, de forma tica e segura. O patrocinador interage Investigador continuamente, tanto com a autoridade Centro do regulatria quanto com o investigador, Estudo antes, durante e depois do estudo, enquanto o investigador interage com o A autoridade regulatria interage com o patrocinador e aprova o CE, geralmente sem o envolvimento de protocolo do estudo, que fornecido ao investigador. O investigador outras partes (vide ilustrao). Com responsvel por obter a aprovao do CE local para identificar, recrutar raras excees, os participantes do e seguir os participantes e entregar os dados do estudo ao patrocinador. estudo pacientes ou voluntrios saudveis no so agentes ativos do estudo clnico no que se refere ao planejamento ou monitorizao ativos de um estudo, ou relato dos resultados do estudo. O patrocinador ou seu representante no deve saber a identidade dos participantes, e normalmente no tem contato direto com eles; uma exceo uma unidade Fase I de propriedade do patrocinador.
Autoridade Regulatria de Medicamentos

Cada pas tem sua prpria autoridade regulatria de medicamentos, com seus prprios regulamentos para a aprovao de protocolos de estudos clnicos e tambm para a realizao de estudos clnicos para testar e aprovar novos medicamentos e outros produtos medicinais. Um estudo clnico de um novo produto medicinal pode ser supervisionado por uma ou vrias autoridades regulatrias. Alm disso, a autoridade regulatria tem importantes responsabilidades em termos de garantia de qualidade no desenvolvimento de novos medicamentos, assim como na produo, distribuio, rotulagem e monitorizao da segurana de medicamentos, incluindo medicamentos j registrados. H vrios regulamentos/diretrizes internacionais e locais que devem ser seguidas quando novos medicamentos esto sendo desenvolvidos e testados. As autoridades regulatrias tm diferentes nomes em diferentes pases. Por exemplo, nos EUA a autoridade a Agncia de Medicamentos e Alimentos, ou FDA; na Unio Europeia a Agncia Europeia para a Avaliao de Produtos Medicinais (EMEA); e no Japo, o Ministrio da Sade, Trabalho e Bem-Estar (MHLW). Outros exemplos so o Canad Sade (Health Canada), a Agncia Estatal de Medicamentos e Alimentos (SFDA,China), a Agncia de Bens Teraputicos (TGA,Austrlia), o Controlador Geral de Medicamentos da ndia ( DCGI, ndia), a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA, Brasil), e o Servio Federal de Vigilncia Sanitria em Sade e Desenvolvimento Social (Roszdravnadzor, Rssia). Responsabilidades da autoridade regulatria (exemplos): Reviso e aprovao dos protocolos de estudos clnicos.
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Assegurar que os estudos clnicos estejam em conformidade com os regulamentos nacionais de um pas e diretrizes internacionais.
Patrocinador
Um patrocinador de estudo clnico um indivduo, empresa, instituio ou organizao que tem a responsabilidade pelo incio, gerenciamento e financiamento de um estudo clnico. Um patrocinador pode ser uma empresa de biotecnologia ou farmacutica, uma organizao sem fins lucrativos como um fundo de pesquisa, uma organizao ou instituio governamental onde o estudo ser realizado, ou um investigador individual. O patrocinador inicia um estudo clnico e tem diversas responsabilidades, como desenvolvimento do protocolo, financiamento do estudo e garantia de qualidade. O patrocinador ir buscar permisso da autoridade ou autoridades regulatrias (se mais de um pas estiver envolvido na realizao do estudo) para o incio do estudo. Um gerente de projeto de estudo clnico atua como um coordenador das atividades do estudo clnico, por exemplo: desenvolvimento do protocolo, peties regulatrias, auditoria, gerenciamento de dados clnicos, testes laboratoriais, transporte por mensageiros e gerenciamento de monitores. Um monitor do estudo (monitor), ou monitor de pesquisa clnica (MPC), uma pessoa empregada por um patrocinador ou por uma organizao de pesquisa clnica (CRO, vide pginas 26-27) que atua em nome de um patrocinador e monitora o progresso de centros investigadores que esto participando de um estudo clnico. O monitor interage regularmente com o investigador e membros da sua equipe, enquanto monitora o processo de obteno de consentimento livre e esclarecido dos participantes, velocidade de recrutamento, presena do medicamento em teste, conformidade com o protocolo e cronograma de pagamentos. O monitor visita o centro do estudo aproximadamente todo ms, e relata suas observaes ao gerente de projeto que est coordenando o estudo. Responsabilidades do patrocinador (exemplos): Enviar um plano do estudo clnico para a autoridade regulatria para aprovao. Dar informaes detalhadas aos investigadores sobre o produto em estudo, sua segurana e instrues para uso correto, bem como garantir que haja treinamento apropriado para os funcionrios e que instalaes apropriadas estejam disponveis. Garantir que o protocolo clnico seja devidamente revisado por um CE experiente. Monitorar o estudo para garantir que o protocolo esteja sendo seguido, que a coleta de dados seja precisa, que eventos adversos estejam sendo revisados e relatados, e que todos os regulamentos estejam sendo cumpridos.
Investigador
Frequentemente h uma equipe investigadora, composta por um investigador (investigador principal), um ou vrios coinvestigadores, uma ou vrias enfermeiras do estudo (coordenadores(as) de pesquisa clnica, CPCs) e, onde forem necessrios, outros funcionrios de apoio do estudo. A equipe investigadora pode pertencer a centros mdicos acadmicos, hospitais pblicos ou clnicas ambulatoriais, organizaes pblicas de sade, clnicas privadas ou centros de pesquisa comerciais. O patrocinador identifica um investigador principal potencial para o estudo, e se comunica com a equipe investigadora no decorrer do estudo, normalmente atravs de um coordenador de projeto e um monitor de estudo. Em um estudo clnico no iniciado comercialmente, o investigador, instituio governamental, ou outra organizao financiadora assume as responsabilidades e papis do patrocinador. O investigador a pessoa responsvel pela realizao de um estudo clnico no centro do estudo. Se o estudo for realizado por uma equipe de indivduos em um centro do estudo, o investigador o lder responsvel pela equipe. Uma definio mais formal de um
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investigador a pessoa sob cuja orienta~o imediata o produto em estudo administrado, dispensado ou usado envolvendo um participante ou, no caso de uma investigao realizada por uma equipe de indivduos, o lder respons|vel por aquela equipe. Um coinvestigador ou subinvestigador qualquer membro da equipe do estudo clnico como um outro mdico, um, residente ou, Mdico em Treinamento de Pesquisa designado e supervisionado por um investigador em um centro de estudo para desenvolver procedimentos relacionados ao estudo e/ou tomar decises importantes relacionadas ao estudo. Um coordenador de pesquisa clnica (CPC) gere a maioria das responsabilidades administrativas do estudo clnico, agindo como um contato entre o centro investigador e o patrocinador, e tambm revisando todos os dados e registros antes da visita do monitor. Outros nomes para esta funo so: coordenador do estudo clnico, coordenador do estudo, coordenador da pesquisa, coordenador clnico, enfermeira da pesquisa e enfermeira do protocolo. Responsabilidades do investigador (exemplos): Proteger os direitos e bem-estar dos participantes. Seguir as GCP e outras diretrizes. Ter acesso a todas as instalaes necessrias. Acompanhar o protocolo. Garantir que o estudo clnico seja revisado por um CE. Informar o CE sobre qualquer evento adverso. Garantir o processo de consentimento livre e esclarecido contnuo para os participantes. Proteger a identidade dos participantes. Manuseio correto de todos os medicamentos/suprimentos. Revisar e relatar os eventos adversos durante o estudo.
Comit de tica
A responsabilidade do CE garantir a proteo dos direitos, segurana e bem-estar dos participantes e potenciais participantes de um estudo. O CE d garantia pblica daquela proteo ao: revisar, aprovar ou rejeitar o protocolo, e ao garantir que o(s) investigador(es) seja(m) qualificados para realizar o estudo, as instalaes sejam adequadas, e os mtodos e materiais que sero usados para obter e documentar o consentimento livre e esclarecido dos participantes do estudo sejam apropriados. Condio legal, composio, funo, operaes e requisitos regulatrios dos CEs independentes so diferentes entre pases, mas devem permitir que o CE atue de acordo com as Boas Prticas Clnicas. Responsabilidades do CE (exemplos): Proteger os direitos, segurana e bem-estar de todos os participantes; deve-se prestar ateno especial a estudos que podem incluir participantes vulnerveis, como crianas e participantes que podem ter a capacidade para tomar uma deciso, mas no so capazes de exercer tal capacidade, porque o consentimento prvio no pde ser obtido em uma situao de emergncia. Revisar o protocolo e documentos associados e dar opinies dentro de um prazo razovel, documentando suas opinies por escrito e em tempo hbil. Considerar as qualificaes do investigador para o estudo proposto, conforme documentadas por um curriculum vitae atualizado e/ou por qualquer outra documentao relevante solicitada pelo CE. Realizar a reviso continuada de cada estudo em andamento, em intervalos apropriados ao grau de risco para os participantes humanos, mas pelo menos uma vez por ano.
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Revisar certos tipos de eventos adversos e qualquer dano que acontea como resultado do estudo.
Durante uma reunio do CE, importante que o presidente conduza a reunio, garantindo que todos os membros tenham a oportunidade de expressarem suas opinies e preocupaes, todas as opinies sejam resumidas e quaisquer possveis opinies discordantes sejam claramente apresentadas para votao. Alguns CEs votam as aes, enquanto outros usam consenso para determinar a ao. Vrios problemas j foram apontados em relao tomada de decises por consenso. Ela pode dar poder de veto sobre as decises para um grupo minoritrio com interesses particulares; pode consumir muito tempo e estimular a mentalidade de grupo, onde membros modificam suas opinies para se adequarem ao que eles acham que os outros querem que eles pensem. Isso pode resultar em poucos indivduos dominantes tomando todas as decises, e pode ser um fracasso total em uma situao de interesses irreconciliveis. O CE deve ser composto por um ou mais membros ligados instituio, um ou mais membros que representem o ponto de vista dos participantes, um ou mais membros sem expertise cientfica, e um ou mais membros com expertise cientfica. Assim como para pesquisas que envolvem participantes vulnerveis, deve haver um ou mais membros com conhecimento sobre ou experincia em trabalhar com tais participantes. A diversidade de conhecimento e experincia dos membros do CE importante para garantir uma reviso detalhada do CE.
Participante do Estudo
A maioria dos estudos clnicos inclui participantes que tm uma doena especfica para a qual o medicamento, dispositivo ou ferramenta diagnstica em estudo est sendo testado, como cncer ou alergia. Os participantes so normalmente recrutados de um grupo comum de pacientes de um centro do estudo, mas s vezes por indicao de outras clnicas ou atravs de anncios locais. A participao no estudo voluntria, e os participantes normalmente no precisam pagar nenhuma taxa hospitalar durante o perodo de realizao do estudo. Entretanto, alguns estudos clnicos so realizados em participantes ou voluntrios saudveis. Exemplos so estudos sobre produtos medicinais preventivos, como vacinas, ou quando o produto testado pela primeira vez em participantes humanos, para determinao da dosagem e segurana do medicamento. Voluntrios saudveis normalmente so pagos pela participao porque no recebem benefcios diretos, e podem ter que tirar licena de seu trabalho durante o estudo. Alguns procedimentos podem tambm causar desconforto ou dor.
Prestador de Servios para Estudos Clnicos

A terceirizao de servios relacionados a estudos clnicos aumentou bastante nas ltimas duas dcadas. Hoje existem milhares de organizaes de pesquisa clnica (CROs) trabalhando como prestadoras de servio em todo o mundo. As CROs so empresas independentes que oferecem servios de pesquisa para a indstria farmacutica e de biotecnologia. Tais servios terceirizados podem estar relacionados fase de testes pr-clnicos, como estudos em animais. Durante a fase clnica, as CROs podem prestar servios de gesto de projetos, monitorizao de estudo e servios de estatstica mdica. Quando uma CRO contratada por um patrocinador, ela assume muitas e s vezes todas as responsabilidades do patrocinador. Servios laboratoriais centrais tambm se tornaram uma parte importante dos estudos clnicos, realizando trabalhos como processamento de amostras de sangue e leitura de eletrocardiogramas (ECGs). Patrocinadores e, s vezes, tambm as autoridades regulatrias exigem que um nico laboratrio central processe todas as amostras de sangue ou leia todos os ECGs dos centros
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de estudo, independentemente de eles estarem na Europa, EUA, sia, Autoridade Local regulatria Amrica do Sul ou Austrlia (vide Exterior ilustrao). Existem trs razes principais para o uso de um nico Ove laboratrio central, ao invs de CRO laboratrios locais, para o mesmo Patrocinador estudo. Um laboratrio pode CMSD Lab Central padronizar os procedimentos de DSM Centra processamento ou leitura, para que os resultados sejam confiveis e Investigador reprodutveis. Os resultados tambm Participantes do centro do CE podem ser processados a qualquer do Estudo estudo momento, porque um laboratrio central normalmente funciona 24 Investigator institucional Organizao de gerenciamento study horas por dia, e, talvez mais Ambas as autoridades locais e externas podem supervisionar Institutional management organiz um estudo importante, porque testes como de clnico. O patrocinador pode terceirizar aspectos dos estudos clnicos para provedores de servio. A segurana de dados e monitorizao do comit sangue e ECG representam medidas (CMSD) pode monitorar a segurana do participante. Uma organizao de de segurana importantes quando gerenciamento pode lidar com problemas cruciais do estudo. produtos em estudo com efeitos colaterais desconhecidos so administrados a voluntrios ou pacientes saudveis. Uma vez que os resultados de todos os centros para o mesmo estudo so armazenados em um computador central, com um banco de dados atualizado vrias vezes por dia, os dados podem ser analisados continuamente para detectar efeitos colaterais de todos os centros do estudo.
Organizao de Suporte ao Centro

Outra organizao emergente para estudos clnicos uma organizao de gerenciamento institucional com ou sem fins lucrativos funciona com uma interface entre o investigador e o patrocinador. Este tipo de organizao pode estar localizado em uma instituio acadmica ou em uma organizao de sade no acadmica (vide ilustrao). Tais organizaes frequentemente operam a partir de centros normalmente chamados de escritrios de estudos clnicos ou centros de estudos clnicos. A organizao de suporte d assistncia ao patrocinador ou CRO para identificar investigadores potenciais, e d assistncia ao investigador para estimar o oramento do estudo, preparar o contrato, fornecer treinamento em GCP, estabelecer servios de farmcia para pesquisa, preparar submisses ao CE, e outras tarefas administrativas.
Comit de Segurana e Monitorizao de Dados

Um comit de monitorizao e segurana de dados (CMSD), comit de monitorizao de dados e segurana (CMDS), comit de monitorizao de dados independente (CMDI), ou comit de segurana de dados independente (CSDI), pode ser estabelecido por um patrocinador para avaliar, de tempos em tempos, o progresso de um estudo clnico, dados de segurana e desfechos de eficcia crticos, e recomendar ao patrocinador se deve continuar, modificar ou parar um estudo (vide ilustrao na pgina anterior). O CMDI normalmente formado por especialistas em pesquisa clnica internacional, juntamente com representantes do patrocinador e um estatstico mdico, para fornecer resultados ao CMDI com base em anlises estatsticas dos dados acumulados de todos os centros. O CE pode obter muitas informao teis a partir de um feedback regular do CMDI, garantindo que os riscos para os participantes do estudo sejam minimizados. O CE pode tambm insistir que certos estudos complexos ou envolvendo altos riscos tenham um CMDI normalmente estabelecido dentro da instituio, mas independente do centro investigador.
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Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos
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O captulo 2 descreve as caractersticas essenciais dos estudos clnicos. O texto longo e oferece insights e informaes detalhadas sobre vrios aspectos do desenho de estudos clnicos. Sem esta compreenso, seria muito difcil para um iniciante na rea ou qualquer membro do CE participar de discusses sobre o protocolo de um estudo clnico, uma vez que o desenho de pesquisa selecionado deve ser examinado cuidadosamente durante a reviso do CE. O captulo seguinte Captulo 3 cobre Cincia, tica e Garantia de Qualidade de Estudos Clnicos, ou seja, h uma sobreposio parcial entre os contedos dos captulos 2 e 3. Alguns leitores podem achar que certos aspectos detalhados no Captulo 2 seriam mais apropriados para o Captulo 3, e vice-versa. Por exemplo, alguns aspectos do Captulo 2 tratam de desenho e tica da pesquisa, como a utilizao de grupos controle tratados com placebo. Quando um tpico essencial para a compreenso do desenho da pesquisa, tal tpico mostrado em detalhes no Captulo 2, e posteriormente apresentado apenas parcialmente no Captulo 3, usando referncias cruzadas, quando apropriado. Bioestatstica tambm uma parte importante do desenho e anlise estatstica dos dados de estudos clnicos. Em relao a este tpico, sugerimos aos leitores que consultem os excelentes livros disponveis na rea de bioestatstica. A internet tambm um bom recurso de pesquisa.
2.1 Objetivos dos Estudos Clnicos

Estudos clnicos so realizados para testar novos produtos e procedimentos mdicos em seres humanos. O primeiro registro de estudo clnico foi documentado no Velho Testamento, e descreve como Daniel seguia uma dieta de leguminosas e gua, ao invs de da carne e vinho, recomendados pelo Rei Nabucodonosor II. James Lind considerado o pai dos estudos clnicos. Sendo o primeiro a introduzir grupos controle em 1747, ele documentou que frutas ctricas na dieta podiam prevenir o escorbuto. A partir de 1800, estudos clnicos tornaram-se mais e mais comuns, com mais ateno dada ao desenho do estudo. Placebos foram usados pela primeira vez em 1863. A ideia de randomizao foi apresentada pela primeira vez em 1923. O primeiro estudo que usou tratamento devidamente randomizado e grupos controle foi realizado em 1948 pelo Conselho de Pesquisa Mdica do Reino Unido. Este estudo tambm adotou a avaliao cega, possibilitando anlises imparciais dos resultados. Os trs fundamentos do desenho do estudo clnico continuam sendo controle, randomizao e mascaramento. Este captulo descreve os trs fundamentos de forma mais detalhada, juntamente com outras caractersticas importantes dos estudos clnicos. Embora o desenho de estudo clnico exista h dcadas, foi somente em 1990 que recebeu o status de desenho de estudo de escolha para estudos clnicos intervencionais. Hoje, seria difcil publicar os resultados de um estudo clnico intervencional em revistas mdicas sem utilizar os modernos conceitos de metodologia de pesquisa de estudos clnicos. Usar controles, randomizao e mascaramento a forma ideal de garantir que os resultados no sejam influenciados de forma no aleatria por fatores externos. Embora fatores externos como a ateno e cuidado mdico extras normalmente associados participao em um estudo certamente tero algum tipo de influncia sobre os participantes do estudo, eles no devem influenciar os grupo de tratamentos de forma diferente. Sem usar controles, randomizao e mascaramento, as concluses podem no refletir a realidade. O objetivo de estudos clnicos avaliar a eficcia e segurana de produtos medicinais ou procedimentos mdicos em seres humanos, para que novos tratamentos mdicos possam ser identificados para a prtica mdica. Em 2008, estudos clnicos controlados randomizados (ECR) representavam apenas 2,3% de todas as publicaes cientficas identificadas no banco de dados das publicaes da PubMed: 18.617 publicaes de um
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total de 810.654. Mas o volume de tais estudos aumentou mais de dozes vezes ao longo das ltimas trs dcadas, enquanto o nmero total de publicaes da PubMed aumentou trs vezes no mesmo perodo (vide ilustrao). Pode-se argumentar que este nmero no uma medida precisa do nvel de atividades de pesquisa. Na verdade, estudos clnicos so longos, durando at mesmo muitos anos, enquanto vrios outros estudos biomdicos so muito curtos e so realizados em laboratrios de pesquisa, no em humanos. Entretanto, fica claro a partir destes dados que os estudos clnicos so cada vez mais populares, e que podemos esperar um rpido crescimento na realizao de estudos clnicos.
O nmero total de publicaes cientficas biomdicas e o nmero de publicaes de estudos controlados aleatrios (ECR) no banco de dados das publicaes da PubMed. Todas as Publicaes Publicaes de ECR Ano n n % 2008 810.654 18.617 2,3 1998 467.069 10.769 2,3 1988 379.690 4.535 1,2 1978 269.472 1.468 0,5
PubMed Publications - Randomised Controlled Trials (RCT) Publicaes PubMed Estudos Controlados Randomizados (ECR)
2008
18.617 18,617
2,3 2.3
1998
10,769 10.769
2.3 2,3
1988
4,535 4.535
1.2 1,2
1978
1.468 1,468
0,5 0.5
25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000
000 0.0 0
0,5 0.5
1,0 1.0
1,5 1.5
2,0 2.0
2,5 2.5
3,0 3.0
Numberde of ECR RCT (n) Nmero (n)
Proporo dePubMed todas aspublications publicaes (%) Proportion of all PubMed (%)
primeira vista, a metodologia de pesquisa de estudos clnicos no complicada, mas existem muitos fatores a serem considerados ao desenvolver um bom estudo. A caracterstica de desenho mais importante e crucial o desfecho/endpoint (o termo em ingls frequentemente empregado) primrio; a escolha de um endpoint/desfecho errado pode tornar o estudo intil, pois ser difcil interpretar os resultados de forma slida e correta e obter aceitao geral para eles.
2.2 Desenho dos Estudos Clnicos

A Importncia do Desenho de Estudos Clnicos
O objetivo geral ao escolher o desenho do estudo clnico obter a melhor e mais confivel estimativa do efeito e/ou segurana de certo produto em estudo. Esta estimativa nunca ser absolutamente conclusiva, pois ela apenas observa uma amostra, ou seja, um subgrupo da populao estudada (vide ilustrao). Sempre h a possibilidade de que a amostra em questo no represente bem a populao subjacente. Assim, podem ocorrer dois tipos de erros: (I) concluirmos que h uma diferena entre os grupos de tratamento, quando na
Populao representativa, ou no?
Populao
Amostra aleatria/randomizada
A razo para usar a bioestatstica na pesquisa clnica que estamos selecionando uma ou muitas amostras da populao total. Os resultados do estudo vo descrever as caractersticas da(s) amostra(s). A bioestatstica nos ajuda a explicar o grau de confiana que temos de que os resultados tambm reflitam as caractersticas da populao total.
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verdade no h diferena (resultado falso positivo), ou (II) concluirmos que no h diferena entre dois grupos de tratamento, quando na verdade h uma diferena (resultado falso negativo). O objetivo identificar o melhor desenho do estudo com o objetivo de reduzir a probabilidade de resultados falsos; isso depende de muitos fatores, como objetivos do estudo, rea teraputica, comparao de tratamento, e fase de testes clnicos. A bioestatstica uma cincia importante para estudos clnicos, pois fornece uma estimativa da probabilidade de tirar uma ou outra das concluses falsas. Por exemplo: quando lanamos uma moeda 100 vezes, esperamos 50 caras e 50 coroas mas podemos tambm tirar nmeros diferentes, como 60 e 40. Em estudos clnicos ocorre o mesmo, porque a seleo aleatria de participantes normalmente envolve um grande nmero de participantes mais difceis ou mais fceis para um tratamento em relao ao outro. O tratamento A, que tem uma taxa de sucesso do tratamento verdadeira de 50%, poderia mostrar 30 sucessos em 100 participantes, enquanto o tratamento B, que tem uma taxa verdadeira de 40%, poderia apresentar 50 sucessos em 100 participantes. Com base na nossa amostra combinada total de 200, poderamos tirar a concluso errada de que o tratamento B melhor do que o tratamento A (um resultado falso). O problema bsico que as caractersticas importantes da amostra aleatria podem ou no corresponder s do mundo real, isto , a populao-alvo total. E raramente sabemos o quanto uma amostra representativa do mundo real. A finalidade do desenho e interpretao do estudo clnico controlar o risco de cometer um erro, para descobrir a verdade. Temos que decidir qual nvel de risco podemos arcar e justificar racionalmente. Observe que um resultado falso negativo ir, na prtica, ser o fim de um programa de desenvolvimento particular. Isto tem um custo no apenas para o patrocinador, mas tambm para a sociedade, que perde a oportunidade de descobrir um possvel tratamento til. Quatro interpretaes diferentes podem ser feitas a partir de um estudo clnico: os dois erros mencionados acima, mais as interpretaes corretas que refletem o mundo real, ou seja: que o tratamento eficaz ou ineficaz (vide ilustrao). Um resultado falso positivo denominado erro tipo I, e um resultado falso negativo denominado erro tipo II. O nvel de risco que estamos dispostos a assumir ao tirar uma concluso errada pode tambm ser medido pelo custo do estudo. Se podemos arcar com um tamanho de amostra muito grande por exemplo, 10.000 ao invs de 10 participantes o risco de cometermos os erros tipo I/II ser reduzido a uma frao bem pequena. No entanto, o custo do estudo ir aumentar 1.000 vezes. Do ponto de vista da tica da pesquisa, podemos tambm colocar em risco um nmero desnecessrio de participantes do estudo ao aumentar o tamanho da amostra sem fazer uma avaliao correta do risco. Portanto, o principal objetivo do desenho de um estudo clnico dar aos decisores uma medida da probabilidade de certos riscos, pesados contra o investimento que precisa ser feito para a diminuio do risco. O CE deve ter esta informao para decidir aprovar ou rejeitar um protocolo de estudo clnico.
Os quatro tipos de interpretaes que podem ser feitos a partir de um estudo clnico Interpretao do estudo Eficaz Eficaz Mundo real Ineficaz Sucesso Erro tipo I: falso positivo Ineficaz Erro tipo II: falso negativo" Sucesso
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Equilbrio Clnico (Equipoise)
Equipoise pode ser definido como contrapeso ou equilbrio de distribuio. No contexto de estudos clnicos, equilbrio clnico est relacionado ao estado de incerteza sobre se uma das alternativas de interveno, por exemplo, um de dois braos de tratamento ativo , ir produzir um resultado mais favorvel que a outra. Sob o princpio de equilbrio, um participante s pode ser includo em um estudo controlado randomizado se houver substancial incerteza se uma interveno ir beneficiar o participante mais do que a(s) outra(s). Equilbrio clnico parte do processo de reviso do CE porque muito importante para o desenho da pesquisa por exemplo, ao estabelecer a hiptese e o teste estatstico e, talvez, o nmero de participantes que sero recrutados para um grupo de tratamento. Ele pode tambm ser o racional por trs da anlise de dados interinos (preliminares) durante a conduo um estudo, para identificar achados que podem mudar a situao de equilbrio clnico.
Estudos Clnicos de Superioridade, No inferioridade e Equivalncia

A diretriz E9 ICH - Princpios Estatsticos para Estudos Clnicos traz os princpios bsicos de desenho e anlise de estudos clnicos, e altamente recomendada para ser estudada por qualquer pessoa envolvida em estudos clnicos (http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdf). na verdade surpreendentemente fcil de entender. Ela contm uma seo que aborda os tipos de comparaes feitas em certos estudos clnicos. O tipo mais comum de estudo comparativo o chamado estudo de superioridade, no qual a eficcia estabelecida de forma mais convincente ao demonstrar superioridade a um placebo, em estudo placebo-controlado, ou superioridade a um tratamento controle ativo. No entanto, s vezes um produto em investigao comparado a um tratamento de referncia sem o objetivo de demonstrar superioridade. Alguns estudos com controle ativo so desenhados para mostrar que a eficcia de um produto em investigao no pior do que a do tratamento comparativo ativo. Estes so estudos de no-inferioridade. Outros estudos estudos de equivalncia tm como objetivo principal demonstrar que a resposta a dois ou mais tratamentos difere por um valor sem importncia clnica. Isso normalmente demonstrado ao mostrar que a diferena de tratamento verdadeira provavelmente se situa dentro de um intervalo de diferenas aceitvel clinicamente. A escolha do tipo de comparao ir influenciar alguns aspectos tcnicos do desenho do estudo, tamanho da amostra e anlise estatstica, mas no apresentaremos maiores detalhes neste Guia, pois assumimos que estudos de superioridade so geralmente o desenho de escolha.
Tipos de Desenhos de Estudos Clnicos

A vasta maioria dos estudos clnicos usa um desenho fixo que permanece virtualmente inalterado durante o perodo do estudo. Nestes casos, o desenho definido antes do incio do estudo, o que torna as coisas mais fceis para o CE. Mas alguns estudos podem no ter informaes suficientes para estimar corretamente o tamanho da amostra antecipadamente. Aqui, o protocolo pode explicitar que o tamanho da amostra ser reavaliado e revisado em um certo momento normalmente depois que um nmero especfico de participantes tiver completado um certo nmero de visitas do estudo. Aumentar o nmero de visitas ou a durao do acompanhamento tambm bem comum em emendas ao protocolo. Tais mudanas normalmente no afetam o tamanho da amostra e o desenho do estudo em geral, mas uma reviso do CE necessria para qualquer emenda ao protocolo que possa influenciar o risco para os participantes.

Um desenho de estudo clnico tem muitas caractersticas, e algumas delas so tratadas em outras sees deste Captulo, como: controles, desfechos, randomizao, mascaramento, tamanho da amostra e fases do estudo. Aqui, abordamos algumas caractersticas gerais e comuns do desenho do estudo baseadas no nmero de grupos e alternativas de tratamento.
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Grupo de tratamento A Padro/placebo
Desenho de grupos paralelos
Grupo de tratamento B Produto em estudo
Grupo de tratamento A Padro/placebo No tratamento (wash-out) Produto em estudo
Desenho cruzado
O tipo mais comum usa dois grupos paralelos desenho de grupos paralelos (vide ilustrao). Na maioria dos casos, os participantes do estudo so Grupo de tratamento B Produto em estudo randomizados (selecionados No tratamento (wash-out) aleatoriamente) para um dos dois Padro/placebo grupos de tratamento, com o processo de randomizao dando a O desenho de estudo clnico mais comum desenho de grupos paralelos com dois grupos. O desenho cruzado s vezes utilizado em pesquisa cada participante a mesma clnica. probabilidade ou chance de ser alocado para um ou outro tratamento. Um grupo digamos, grupo B recebe o produto em estudo, e o outro grupo de tratamento frequentemente recebe placebo (tratamento inerte), ou o melhor tratamento disponvel atualmente no mercado (tratamento padro). tambm possvel dar aos dois grupos o tratamento padro mais o produto em estudo para um dos dois grupos de tratamento, como tratamento adicional ou terapia combinada. Outro tipo de desenho de estudo o desenho cruzado (vide ilustrao). Aqui, os participantes recebem ambos os tratamentos, em sequncia. O desenho cruzado representa uma situao especial, onde no h um grupo de comparao separado. Na verdade, cada participante funciona como seu prprio controle. Alguns participantes iro receber primeiro terapia padro ou placebo, seguido pela nova terapia (AB). Outros recebero primeiro a nova terapia, seguida por terapia padro ou o placebo (BA). O desenho cruzado tem a vantagem de eliminar diferenas entre indivduos.. Por outro lado, importante que a condio subjacente, como uma doena, no mude ao longo do tempo, e que os efeitos do primeiro tratamento desapaream antes de o prximo tratamento ser aplicado. Devido a estas restries, o desenho cruzado normalmente muito menos utilizado do que o desenho de grupos paralelos. No desenho cruzado, a sada de um participante durante o estudo tem mais impacto, pois cada participante est nos grupos controle e tratamento ativo. Um estudo aberto menos comum quando tanto os investigadores e quanto os participantes sabem qual tratamento est sendo administrado, mas os participantes normalmente continuam sendo randomizados para um dos dois grupos de tratamento. O uso de controles histricos atualmente considerado um desenho de pesquisa inferior, uma vez que os tratamentos mdicos mudam ao longo do tempo e a randomizao ao tratamento no se aplica. s vezes, um estudo tem mais de dois grupos de tratamentos simultneos, por exemplo: quando doses diferentes so comparadas.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Estudo Clnico com Desenho Adaptativo
Um nmero pequeno mas crescente de estudos usa o desenho de estudos clnicos chamado desenho adaptativo que permite aos patrocinadores responderem aos dados coletados durante o estudo. Exemplos de desenhos de estudo adaptativos incluem: excluir um grupo de tratamento, modificao do tamanho da amostra, equilibrar a alocao ao tratamento usando randomizao adaptativa, ou simplesmente encerrar um estudo mais cedo devido a sucesso ou fracasso (vide ilustrao). Em um estudo padro, dados de segurana e eficcia so coletados e revisados por um comit de monitorizao e segurana de dados durante as anlises interinas (preliminares) programadas. Entretanto, alm de interromper um estudo por razes de segurana, muito pouco pode ser feito em resposta a estes dados. Normalmente, um novo estudo precisa ser projetado para investigar mais a fundo os achados-chave do estudo.
Parar Eficcia comprovada
Excluir um grupo
Anlise interina 50%
Aumentar o tamanho da amostra Anlise interina 70% Increase sample Continuar conforme planejado Continue as Ampliao pl da populao
Parar Razes de Futilidade
Desenho de estudo adaptativo exemplo de vias de deciso. O termo futilidade se refere incapacidade de um estudo clnico atingir seus objetivos. Em particular, interromper um estudo clnico quando os resultados interinos sugerem que improvvel que ele atinja significncia estatstica pode economizar recursos para pesquisas mais promissores. Uma anlise estatstica interina um esquema provisrio ou temporrio, apenas para tomada de decises, e no permite que informaes sobre os resultados sejam passadas para o investigador ou participantes.
Em um estudo adaptativo, o patrocinador pode ter a opo de responder a dados interinos de segurana e eficcia de vrias formas, incluindo estreitar o foco do estudo ou aumentar o nmero de participantes. Um exemplo de estreitamento do foco do estudo inclui a excluso de um ou mais grupos de tratamento com base nas regras de futilidade pr-determinadas a incapacidade de um estudo clnico atingir seus objetivos. Alternativamente, se os dados disponveis no momento da reviso no permitirem uma deciso clara entre utilidade e futilidade, pode-se decidir aumentar a incluso de participantes em um ou mais grupos de tratamento. Outro exemplo de desenho adaptativo o adaptativo resposta. Neste contexto, os participantes so randomizados para grupos de tratamento com base na resposta de participantes anteriores ao tratamento. Dados de segurana e eficcia em tempo real podem ser incorporados estratgia de randomizao para influenciar decises de randomizao adaptativas subsequentes, individualmente por participante. Um exemplo de randomizao adaptativa resposta a play-the-winner (participe com o vencedor), onde participantes so randomizados para os grupos de tratamentos que tiveram menos eventos adversos ou melhor eficcia. Como estes exemplos demonstram, o conceito de desenho adaptativo pode ser utilizado de diferentes formas para aumentar a flexibilidade do estudo. Em um estudo adaptativo bem desenhado, tal flexibilidade pode reduzir os custos de desenvolvimento do medicamento, reduzir o tempo at comercializao, e aumentar a segurana dos participantes. Reduo de custo obtida identificando mais rapidamente os estudos que obtiveram sucesso, abandonando grupos de tratamento desnecessrios, ou determinando os regimes de dose eficazes mais rapidamente. H um aumento da segurana dos participantes, porque os

estudos adaptativos tendem a reduzir a exposio a tratamentos sem sucesso e ampliar o acesso a tratamentos eficazes.
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O desenho adaptativo requer tecnologias modernas de coleta de dados para dar equipe de pesquisa informaes em tempo real, possibilitando o planejamento e implementao rpida e ininterrupta de mudanas em resposta a tais informaes. Tecnologias-chave que possibilitam o desenho adaptativo so, por exemplo, captura eletrnica de dados em tempo real atravs da Internet para um banco de dados central. A impresso geral que a utilizao do desenho adaptativo ir tornar-se cada vez mais comum. Os CEs tero um papel fundamental neste processo, j que ser solicitado deles uma resposta rpida a alteraes de desenho, para que os estudos sejam ajustados em tempo real. Para isto, os CEs a tambm precisam se tornar adaptveis a mudanas. O desenho adaptativo ainda recente, e pode tornar-se geralmente aceito no futuro.
2.3 Controles de Estudos Clnicos

A experincia do grupo controle nos conta o que teria acontecido com os participantes se eles no tivessem recebido o tratamento sendo testado ou se eles tivessem recebido um tratamento diferente que sabemos ser eficiente. Um grupo controle escolhido a partir da mesma populao que o grupo teste, e tratado de uma forma definida como parte do mesmo estudo . Os grupos teste e controle devem ser similares no incio do estudo em termos de variveis que podem influenciar os resultados. O ideal que a nica diferena entre eles seja receber ou no o tratamento do estudo. Seno, pode haver um vis (tendenciosidade) no estudo. O tpico E10 do ICH, Escolha do Grupo Controle em Estudos Clnicos, afirma: A escolha de um grupo controle sempre uma deciso importante ao desenhar um estudo clnico. Tal escolha afeta as inferncias que podem ser feitas a partir do estudo, a aceitabilidade tica do estudo, o quanto se pode reduzir vieses na conduo e anlise do estudo, os tipos de participantes que Ativo / Medicamento Placebo podem ser recrutados e o ritmo do Padro em teste recrutamento, os tipos de desfechos que podem ser estudados, a Placebo credibilidade pblica e cientfica dos resultados, a aceitabilidade dos resultados por autoridades regulatrias, e muitas outras Placebo+adicional caractersticas do estudo, sua condu~o e sua interpreta~o. O tipo de controle pode ser (1) placebo, (2) no tratamento, (3) dose ou regime diferente em relao ao tratamento teste, ou (4) o tratamento padro (vide ilustrao): Em um estudo placebocontrolado, os participantes so alocados a um tratamento teste ou a um tratamento de aparncia idntica, mas que no contm o medicamento em teste. Tais estudos so quase sempre duplo-cegos.
No tratamento
Doses/regimes diferentes
Tratamento padro
O desenho de estudo dois grupos paralelos permite diferentes comparaes entre tratamentos placebo, placebo com tratamento padro adicional, no tratamento, doses ou regimes diferentes, ou tratamento padro/ativo.
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Em um estudo com controle sem tratamento, os participantes so randomizados para tratamento ou sem tratamento. Aqui, os participantes e investigadores no esto cegos quanto ao tratamento administrado. Este desenho necessrio e apropriado apenas quando difcil ou impossvel usar o mascaramento. Em um estudo randomizado, de dose fixa, dose-resposta, os participantes so randomizados para um dentre vrios grupos de dose fixa. Os estudos dose-resposta so normalmente duplo-cegos. Em um estudo com controle ativo, os participantes so randomizados para o tratamento teste ou para um tratamento controle ativo. Tais estudos so normalmente duplo-cegos, mas isto nem sempre possvel, uma vez que pode ser impossvel mascarar os dois tratamentos. Os estudos com controle ativo podem ter dois objetivos em relao demonstrao de eficcia: mostrar que o tratamento teste to eficaz quanto o tratamento padro, ou que superior ao tratamento eficaz conhecido.
Um estudo controlado externamente compara um grupo de participantes recebendo o tratamento teste com um grupo de participantes externos ao estudo. O controle externo pode ser um grupo de participantes tratados em um momento anterior (controle histrico) ou um grupo tratado durante o mesmo perodo, mas em outro contexto. Tais estudos so normalmente considerados no controlados. possvel usar mais que um tipo de controle em um nico estudo. Estudos podem, por exemplo, usar vrias doses de um medicamento em teste e vrias doses de um controle ativo, com ou sem placebo. A escolha dos participantes amostra do estudo deve refletir a populao total para a qual o medicamento pode vir a ser indicado. Entretanto, este no o caso para estudos nas fases iniciais, quando a escolha de participantes influenciada por questes de pesquisa, como farmacologia humana. No entanto, para estudos confirmatrios em fase posteriores, os participantes devem refletir fielmente a populao de pacientes visada. Todavia, o quanto os participantes do estudo representam futuros usurios pode ser influenciado pelas prticas mdicas e nvel de tratamento padro de um investigador, clnica ou regio geogrfica particulares. A influncia destes fatores deve ser reduzida e discutida durante a interpretao dos resultados.
Tratamento com Placebo

A Declarao de Helsinque afirma: Os benefcios, riscos, nus e efic|cia de uma nova interveno devem ser testados contra aqueles da melhor interveno comprovada atualmente, exceto nas seguintes circunstncias: O uso de placebo, ou no tratamento, aceitvel em estudos quando no houver atualmente intervenes comprovadas; ou quando, por razes metodolgicas cientificamente vlidas e irrefutveis, , o uso de placebo for necessrio para definir a eficcia ou segurana de uma interveno, e se os participantes que receberem placebo ou no tratamento no estiverem sujeitos a risco de danos srios ou irreversveis. Cuidado extremo deve ser tomado para evitar abuso desta op~o. No h problema tico em usar um grupo placebo se um novo tratamento estiver sendo testado para uma doena para a qual no exista tratamento eficaz conhecido. Todavia, pode haver preocupaes ticas se um tratamento eficaz estiver disponvel. Quando se sabe que o tratamento disponvel previne danos srios, como morte ou morbidade irreversvel, quase sempre inapropriado usar controle com placebo. Uma exceo , por exemplo, quando a terapia padro tem uma toxicidade to grave que os participantes no a aceitariam. Quando um estudo placebo-controlado no estiver associado a danos srios, geralmente tico usar um desenho placebo-controlado, mesmo com algum desconforto, assumindo que os participantes sejam totalmente informados sobre as terapias disponveis e as consequncias de adiar o tratamento. H controvrsia sobre a aceitabilidade do uso de controle com placebo. No fim das contas, uma deciso dos investigadores, participantes e CEs. O controle com placebo ou no tratamento no significa que o participante no recebe
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nenhum tipo de tratamento. O melhor tratamento de apoio normalmente oferecido, alm do mesmo seguimento clnico que para o grupo de tratamento ativo. Estudos placebocontrolados tambm podem ser conduzidos como estudos com terapia adicional, , onde todos os participantes recebem uma terapia padro. Estudos placebo-controlados medem o efeito mediado total do tratamento, Medicamento Padro/ Placebo enquanto estudos com controle ativo ou em teste Ativo com comparao de doses medem o efeito Efeito mdio do tratamento dias at recuperao em relao a outros tratamentos. Eles aps um episdio de gripe tambm possibilitam a distino entre eventos adversos causados pelo medicamento e pela doena subjacente. Placebo Estudos placebo-controlados podem detectar efeitos do tratamento com uma 5,0 amostra menor (vide exemplo abaixo). 69+69 = 138 dias 4,0 Todavia, tambm pode-se argumentar participantes para dias que eles representam um ambiente provar uma diferena artificial, produzindo resultados diferentes do tratamento dos efeitos do mundo real. Deve-se tambm observar que eles oferecem poucas informaes teis sobre a eficcia em Tratamento padro comparao com o tratamento padro. Placebo e tamanho da amostra: Suponha 4,5 274+274 = 548 4,0 que a recuperao normal de uma dias participantes para dias gripe sem tratamento antigripal provar uma diferena demore em mdia 5 dias (vide do tratamento ilustrao). No entanto, quando um tratamento padro utilizado, o tempo Placebo e tamanho da amostra: O tamanho da amostra de um estudo mdio at recuperao sintomtica seja influenciado pelo tipo de comparao. Aqui ilustramos que um desenho com grupo placebo requer 138 participantes no total, em comparao de 4,5 dias. Uma empresa de com 548 ao utilizar um grupo controle com tratamento padro. medicamentos desenvolveu um novo e promissor antigripal, e gostaria de seguir com um estudo exploratrio primeiro em humanos, fase II, prova de conceito. Teoricamente, o novo produto em estudo mais eficaz, e pode ser capaz de reduzir o nmero mdio de dias at recuperao para 4 dias. Se a comparao for feita em relao ao tratamento padro, precisamos recrutar 274 participantes por grupo para mostrar uma diferena estatstica entre os dois grupos de tratamento (o clculo baseado em certos pressupostos no detalhados). Mas apenas 69 participantes por grupo so necessrios se no tratamento placebo for usado como comparao. Nesta situao, 410 participantes extras seriam colocados em risco de danos ao usar o tratamento padro como comparao. Na verdade, ainda no sabemos se o produto em estudo tem qualquer efeito ou se seguro para os participantes. Portanto, trs vezes mais participantes so expostos a riscos, e o oramento do estudo pode aumentar em at US$4 milhes.
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2.4 Desfechos/Endpoints dos Estudos Clnicos

Definio de Desfecho/Endpoint de um Estudo Clnico
Um desfecho/endpoint de estudo clnico um indicador medido em um participante, ou em uma amostra coletada do participante para avaliar a segurana, eficcia ou outro objetivo de um estudo clnico. A medida do desfecho de um estudo pode ser de vrios tipos. Eficcia, segurana e qualidade de vida so os indicadores mais comuns e mais amplamente aceitos : Eficcia simplesmente uma estimativa de quo eficaz o produto medicinal em teste em eliminar/reduzir os sintomas ou desfechos em longo prazo da doena em estudo. As medidas de eficcia podem ser de vrios tipos, como: presso arterial, tamanho do tumor, febre, teste da funo heptica ou ndice de massa corporal. Segurana do tratamento em teste to importante para o estudo quanto a eficcia do tratamento. Todas as reaes adversas ou eventos negativos que um participante tiver durante a realizao do estudo devem ser documentados. Os investigadores monitoram reaes ou eventos adversos para determinar a segurana durante um estudo clnico. A informao usada para descrever o perfil de segurana do tratamento em teste. Os eventos adversos podem ser leves, como reaes em curto prazo e cefaleia, ou graves, como AVC e morte. A medida geralmente chamada de qualidade de vida (QoL, na sigla em ingls) em estudos clnicos agora um termo consagrado. A QoL inclui bem-estar fsico, mental e social, e no apenas a ausncia de doena ou enfermidades. H medidas gerais de QoL, que no so especficas para uma doena ou condio bem-estar geral e h questionrios especficos para doenas, que so mais sensveis s influncias do tratamento e doenas. Todos os questionrios devem ser validados adequadamente antes de serem usados como desfechos vlidos do estudo.
Os participantes do estudo so normalmente avaliados em no mnimo trs momentos diferentes (vide ilustrao):
Triagem Final Basal Triagem (seleo, filtro): Os participantes so normalmente examinados antes do incio do estudo, para avaliar sua situao de sade em relao a certos Visitas extras do estudo critrio de incluso/excluso do Tamanho do tumor diminui 0,7 cm do basal at estudo. Tais valores do o final do estudo triagem podem ser 0,8 1,5 estabelecidos, por exemplo, cm cm a partir de resultados das Uma sequencia tpica de visitas durante um estudo clnico: os participantes do amostras testadas em estudo so primeiramente identificados e informados sobre os detalhes do laboratrio. estudo; aqueles que concordam em participar do estudo participam de uma visita de triagem; os participantes elegveis iro fazer uma visita basal, Basal: Uma vez que um quando os valores basais do estudo so registrados; os desfechos/endpoints participante tenha atendido do estudo so medidos ao final do estudo; visitas extras do estudo so feitas para dispensao (entrega) do medicamento, avaliao da adeso ao os critrios de tratamento, exames, avaliao de desfechos e registro de eventos adversos, incluso/excluso, um valor por exemplo. basal (inicial, de referncia) das medidas de desfecho do estudo registrado. O basal o momento em que o estudo clnico comea, imediatamente antes que qualquer tratamento seja administrado.
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Final do Estudo: A medida de desfecho do estudo repetida ao final do estudo. Frequentemente a equipe da pesquisa compara os valores de desfecho entre o basal e o final do estudo, para ver como o tratamento funcionou.
Um desfecho do estudo normalmente calculado como a diferena entre o valor final e o valor basal da medida de desfecho; em alguns estudos, o seguimento dos participantes continua depois da visita final do tratamento. Por exemplo, o dimetro do tumor foi medido em 1,5 cm no basal e 0,8 cm no final do estudo (vide ilustrao). Ou seja, o dimetro do cncer diminuiu 0,7 cm. Os participantes comparecero a vrias visitas ao centro do estudo ao longo do estudo, para receber o medicamento em teste ou outros medicamentos, ou fazer um exame fsico e teste(s) de seguimento (vide ilustrao), por exemplo. Informaes sobre eventos adversos efeitos colaterais e dispensao do/adeso ao produto em estudo so normalmente acumuladas continuamente ao longo do estudo, por meio de testes laboratoriais, ou dirios, por exemplo. Tais informaes acumuladas so normalmente usadas nas anlises estatsticas de segurana. Desfechos primrios e secundrios (vide abaixo) tambm so normalmente registrados ou avaliados em cada visita, ou em algumas das visitas extras tambm. Uma razo para isto que, se um participante deixa o estudo durante o perodo ativo, os dados ainda podem ser usados para alguma das anlises estatsticas de desfechos. Todas as informaes sobre os desfechos do estudo como eles so avaliados, em que momentos, como so analisados, etc. devem ser claramente explicitadas no protocolo do estudo clnico.
Desfechos/Endpoints Primrios e Secundrios

O desfecho primrio de um estudo representa a varivel que fornece a evidncia mais relevante e convincente relacionada ao objetivo principal do estudo. Geralmente, h apenas uma varivel primria normalmente uma varivel de eficcia. A segurana pode ocasionalmente servir como varivel primria; mas segurana sempre uma considerao importante, mesmo se for um desfecho secundrio. tambm possvel que a QoL seja a varivel primria. Selecionar a varivel principal uma das tarefas mais importantes ao desenhar um estudo clnico, uma vez que a porta para a aceitao dos resultados. Ns devemos apresentar evidncias de que a varivel primria representa uma medida confivel e vlida, que reflete a relevncia clnica e benefcios importantes do tratamento. O desfecho primrio levado em considerao ao estimar o tamanho da amostra. Isto pode ser definido no protocolo, juntamente com o racional (justificativa) para a sua seleo, quando ser medido durante a realizao do estudo, e como a anlise estatstica ser realizada. Redefinio do desfecho primrio depois que o estudo foi encerrado inaceitvel, uma vez que viola o desenho do estudo e pode ser antitico, especialmente quando o desfecho primrio real, original, no foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento. Desfechos secundrios podem ser medidas de apoio ao objetivo primrio ou medidas de efeitos relacionados a outros objetivos secundrios. Estes tambm precisam ser prdefinidos no protocolo, com explicao da sua importncia e funo na interpretao dos resultados do estudo. Abaixo so apresentadas duas ilustraes baseadas em protocolos de estudos reais do registro clnico dos EUA. A primeira um estudo fase II sobre hipertenso usando um grupo controle com placebo, e a segunda um estudo fase III sobre cncer com um controle ativo. Os desfechos primrios e secundrios so claramente definidos; o desfecho primrio uma estimativa de eficcia, e segurana o desfecho secundrio. O estudo sobre cncer tambm listou QoL e farmacoeconomia como desfechos secundrios. Exemplo 1 hipertenso, exploratrio fase II, tamanho da amostra 84 (42/grupo), 22 centros de estudo (vide ilustrao)
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Objetivo: Determinar se o medicamento XX seguro e eficaz no tratamento de hipertenso mal controlada. Desenho do estudo: Tratamento, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, alocao paralela, estudo de segurana/eficcia . Desfecho primrio: Variao da presso arterial sistlica do basal at 8 semanas de tratamento em participantes com hipertenso mal controlada. Desfecho secundrio: Variao da presso arterial diastlica do basal at 8 semanas; variao em atividade de eNOS e disfuno endotelial do basal at 8 semanas, e avaliaes de segurana.
Exemplos 2 cncer colorretal, confirmatrio fase III, tamanho da amostra 102 (51 por grupo), 39 centros de estudo Objetivo: Comparar a Triagem sobrevida global entre PA Sistlica os tratamentos 135-160 PA Diastlica XX1+XX2+XX3 vs. Final Basal 85-110 mm XX1+XX3 em hG participantes com cncer colorretal Tratamento com o medicamento em estudo positivo para EGFR , metasttico, previamente tratados. Desenho do estudo: Tratamento com placebo Tratamento, randomizado, aberto, controle ativo, alocao Desfecho primrio: comparao da variao mdia da presso arterial sistlica ao longo de 8 semanas paralela, entre os dois grupos segurana/eficcia do Mudana zero estudo. Desfecho primrio: Comparar a sobrevida global entre os dois grupos de tratamento. Estudo exploratrio fase II intervencional, randomizado, duplo-cego, placebocontrolado, alocao paralela, de segurana e eficcia em hipertenso mal controlada; Desfecho secundrio: 84 participantes 22 centros 8 semanas. (Exemplo 1 no texto). Comparar as taxas de respostas; comparar a sobrevida livre de progresso; tempo de resposta; comparar os perfis de segurana; comparar a QoL; realizar uma avaliao econmica, comparando a utilizao de recursos de sade.
Desfechos/Endpoints Clnicos ou Substitutos

Um desfecho de um estudo clnico deve cumprir trs critrios: (1) ser interpretvel e mensurvel, (2) sensvel ao objetivo do estudo, e (3) clinicamente relevante. O desfecho pode ser clnico ou substituto em natureza. Um desfecho clnico mede diretamente benefcios clnicos substanciais para os participantes, por exemplo, sobrevida ou reduo do efeito de uma doena. Um desfecho substituto uma medida laboratorial ou sinal fsico usado como substituto para um desfecho clinicamente significativo que mede diretamente como um participante se sente, age ou sobrevive. Espera-se que as mudanas induzidas por uma terapia em um desfecho substituto reflitam as mudanas em um desfecho clinicamente significativo, ou seja: deve haver uma associao entre a resposta em medidas substitutas e a resposta em desfechos clnicos.

Desfechos substitutos so usados porque Matria na imprensa, 2008: A FDA dos podem ser medidos mais cedo e mais EUA est estudando a possibilidade de solicitar que os medicamentos para o frequentemente, so convenientes ou diabetes demonstrem eficcia em menos invasivos, e podem acelerar o segurana cardiovascular e aumento da processo de aprovao. Vantagens expectativa de vida, ao invs de controle adicionais so: sua utilizao pode da glicemia. Pacientes diabticos provavelmente reduzir o tamanho da terminam por morrer de complicaes amostra dos estudos clnicos, encurtar cardiovasculares, e a FDA est portanto sua durao, e assim reduzir seu custo. estudando insistir em medidas clnicas diretas de benefcio, em vez de depender Usar desfechos substitutos tambm de desfechos substitutos, como o controle expe menos participantes do estudo ao da glicemia. Por exemplo: um risco de reaes adversas ao produto em medicamento para diabetes que foi estudo. So vrios os exemplos de aprovado com base em marcadores desfechos clnicos e substitutos em substitutos na verdade foi associado a um estudos clnicos (vide ilustrao). Por aumento do risco de infarto do exemplo, em estudos cardiovasculares, a mioc|rdio. presso arterial e nveis de colesterol so normalmente usados como medidas substitutas, Progresso da Via causal da Desfecho Doena enquanto os doena doena clnico desfechos clnicos verdadeiros so infarto do miocrdio e morte.
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Geralmente, um desfecho clnico adotado no estudo clnico Doena Desfechos substitutos Desfechos clnicos Hipertenso Presso arterial Eventos cardiovasculares confirmatrio final Cncer Tamanho do tumor Morte com mais pacientes HIV RNA do HIV (CD4) AIDS/morte Diabetes Glicemia Eventos cardiovasculares (fase III) de uma Doena de Alzheimer Exame de imagem do crebro Avaliao funcional/morte nova terapia Osteoporose Densidade ssea Fratura ssea mdica, enquanto Vacina Resposta sorolgica Proteo contra a doena Baixa estatura Ganho de Altura Altura final do adulto um desfecho substituto mais Exemplos de desfechos/endpoints clnicos e substitutos especficos para certas doenas. Os desfechos clnicos medem a progresso da doena e medem diretamente os benefcios clnicos frequentemente para os pacientes, como sobrevida ou cura da doena. Um desfecho substituto um marcador usado em estudos da via causal da doena, e presume-se que reflita e se correlacione com os desfechos clnicos. exploratrios iniciais (fase II) do produto em estudo. A autoridade regulatria pode exigir o uso de um desfecho clnico, ao invs de um desfecho substituto, como o indicador de sade mais importante em estudos clnicos para uma doena especfica. Mas tais eventos so raros, e muitos participantes precisam ser estudados em estudos confirmatrios. No entanto, na fase exploratria inicial de uma nova terapia, comum o uso de um desfecho substituto. Isto reduz o tamanho da amostra e a durao do estudo.
Desfecho substituto
Desvantagens do Uso de Desfechos/Endpoints Substitutos

O desfecho substituto ideal acontece quando todos os mecanismos de ao da interveno sobre os desfechos clnicos verdadeiros so mediados pelo desfecho substituto (vide ilustrao). essencial ter uma compreenso ampla das vias causais do processo patolgico. Por exemplo: alteraes em medidas obtidas de exames de imagem do crebro precedem
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alteraes no desfecho Interveno clnico verdadeiro na doena de Alzheimer? A principal razo para o Via Causal da Progresso da fracasso dos desfechos Desfecho Doena Doena Doena clnico substitutos quando eles no tm um papel importante na via do efeito da interveno, ou Desfecho seja, quando uma substituto interveno afeta um Validade desfecho substituto, mas Capacidade de prever resultados no o desfecho clnico. clnicos Fundamentalmente, a aprovao de produtos em estudo tendo como base A validade de um desfecho substituto se baseia na sua capacidade de predizer resultados os efeitos em um desfecho clnicos. O desfecho substituto ideal acontece quando todos os mecanismos de ao da interveno sobre os desfechos clnicos verdadeiros so mediados pelo desfecho substituto. Isto substituto envolve uma raramente o caso, e confiar em um nico desfecho substituto que foca o efeito intermedirio no uma via muito segura. extrapolao da experincia com produtos existentes para um produto experimental ainda no testado. Houve vrios casos em que tratamentos com um efeito altamente positivo em um substituto proposto acabaram sendo prejudiciais em desfechos clnicos. Por outro lado, h casos de tratamentos que proporcionam benefcios clnicos sem impacto mensurvel nos substitutos propostos.
Exemplo: Desfecho/Endpoint Substituto na rea Cardiovascular

A seguir apresentamos um exemplo clssico de um substituto que falhou: o Estudo de Supresso de Arritmia Cardaca (CAST, na sigla em ingls) buscou avaliar a eficcia e segurana de uma terapia de supresso da arritmia em participantes com arritmia ventricular sintomtica leve e assintomtica depois de um infarto do miocrdio. Um estudo piloto avaliou quatro medicamentos ativos (Encainida, Etmozina, Flecainida, Imipramina) contra um placebo usando um desfecho substituto arritmia assintomtica em 500 participantes. Com base nos resultados deste estudo piloto, um estudo completo comeou a incluir participantes em 1987 e, depois de menos de um ano de seguimento, os grupos Encainida e Flecainida foram interrompidos devido a um aumento de trs vezes na mortalidade em comparao com placebo. Este exemplo ilustra que uma droga pode atenuar os sintomas da doena representando um desfecho substituto mas em longo prazo pode estar associada a resultados clnicos negativos (neste caso, morte). Doena cardiovascular a causa nmero um de mortes prematuras entre adultos. Muitos estudos clnicos grandes procuraram novos tratamentos eficazes onde se espera prevenir o desfecho clinicamente importante como parada cardaca ou morte. Um estudo de tratamento hipolipemiante usando um desfecho substituto nveis lipdicos sricos precisar de cerca de 100 participantes ao longo de 3 a 12 meses. No entanto, se o desfecho for a incidncia de eventos cardiovasculares, milhares de participantes precisam ser estudados ao longo de muitos anos. A maioria das terapias farmacolgicas tem efeitos mltiplos; portanto, confiar em um nico desfecho substituto que foca um efeito intermedirio no uma via muito segura. Uma abordagem exigir que novas terapias farmacolgicas faam estudos clnicos de longo prazo para avaliar seus efeitos sobre desfechos clnicos. O uso de desfechos substitutos desta forma evitado, e os principais desfechos para a sade so conhecidos antes da comercializao. Mas tal abordagem aumenta o tempo at aprovao e uso clnico do produto em estudo, o que um problema especialmente para doenas graves, sem tratamento padro eficaz, e pode ser muito caro.
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Uma abordagem alternativa, que cada vez mais adotada aps a aprovao regulatria de um novo produto em estudo como base apenas em desfechos substitutos, a realizao de estudos fase IV de longa durao sobre o uso clnico e experincia com a nova droga. Estudos fase IV de alta qualidade so projetados para avaliar os efeitos de terapias em estudo sobre desfechos clnicos. Normalmente, estes so chamados de estudos simples grandes. Quando novos medicamentos entram no mercado, seus perfis de segurana e eficcia podem variar consideravelmente em relao aos medidos em estudos clnicos realizados cuidadosamente. Na prtica clnica diria, tais medicamentos so prescritos no apenas para os pacientes relativamente saudveis e jovens que normalmente entram em estudos clnicos, mas para pacientes com mltiplas doenas e para pacientes mais idosos. Efeitos colaterais raros e inesperados podem no ser detectados durante estudos clnicos. Quando eles so de fato detectados, sua frequncia pode no ser definida exatamente. Assim, a segurana e/ou eficcia clnica reais podem no ser refletidas pelos estudos clnicos. Os estudos clnicos simples grande ps-comercializao tm como objetivo identificar as discrepncias entre observaes feitas na prtica clnica e durante a realizao do estudo clnico. Um estudo simples grande se caracteriza por um tamanho de amostra grande, e milhares ou dezenas de milhares de participantes so randomizados para dois ou vrios grupos de tratamentos. Estes estudos so simplificados por serem realizados, por exemplo, em clnicas mdicas gerais j estabelecidas ou clnicas ambulatoriais,usando desfechos clnicos mensurveis e simples. A qualidade dos dados no vista como a principal preocupao, e sim a representatividade da populao-alvo. Por exemplo: um estudo simples grande pode ser usado para comparar a sobrevida de pacientes com HIV/AIDS recebendo diferentes tipos de terapia antirretroviral. O estudo requer um grande nmero de pacientes em centros primrios comunitrios de atendimento sade. Os dados basais podem ser enviados pelo telefone ou pela Internet, assim como a alocao ao tratamento e randomizao. Os medicamentos em estudo podem ser enviados por correio em 24 horas para o mdico envolvido. O seguimento limitado a mortes, e qualquer evento adverso grave relatado pelo telefone/Internet.
2.5 Randomizao
Os resultados de um estudo clnico podem ser enviesados (tendenciosos) em favor de um ou outro regime de tratamento em teste de diversas formas. As tcnicas de desenho mais importantes para evitar vieses so randomizao e mascaramento, que normalmente so abordadas em conjunto durante a preparao do estudo. A maioria dos estudos segue a abordagem duplo-cega cega para investigador e participantes na qual os tratamentos so pr-embalados, por exemplo por farmacuticos, seguindo um plano de randomizao. O produto em estudo fornecido para o centro do estudo rotulado apenas com um nmero identificador de participante e perodo de tratamento, e idntico para todos os grupos de tratamento. Desta forma, os funcionrios do centro do estudo no sabem qual tratamento especfico foi alocado para um participante em particular. A lista de randomizao preparada durante o estgio de planejamento do estudo, e entregue pessoa responsvel pela preparao do produto em estudo. O produto em estudo enviado normalmente por mensageiro aos centros do estudo, e armazenado em uma farmcia do hospital, uma farmcia de pesquisa institucional, ou em um compartimento com chave no centro do estudo. Quando um novo participante includo e assina o termo de consentimento livre e esclarecido, ele recebe o prximo nmero de participante na sequncia, e o produto em estudo rotulado com o nmero correspondente do participante. Este procedimento de dispensao (entrega) do produto em estudo normalmente repetido vrias vezes para cada participante durante o curso do estudo.
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A randomizao dos Triagem participantes do estudo reduz o Consentimento vis de seleo, que a Final Basal tendncia a incluir Elegibilidade para o estudo participantes especficos em um Randomizao para tratamento grupo de tratamento ao invs de outro. Por exemplo, Blocos de 6 Tratamento com o participantes saudveis tm medicamento em teste (B) maior probabilidade de serem alocados ao novo tratamento. Os participantes menos Tratamento propensos a apresentarem com placebo (A) resposta podem ser includos Randomizao em blocos de seis apenas quando se sabe que o Bloco 1. AABABB prximo tratamento a ser Bloco 2. BABABA alocado o controle. A Sujeito 1. A Bloco 3. BAABBA randomizao um mtodo A aleatoriedade para um grupo de tratamento feita depois que o documento para alocar participantes para de consentimento informado for assinado e a elegibilidade do estudo vrios grupos ou partes do confirmada na avaliao inicial. Aqui usamos blocos de seis, alocando os participantes para uma das duas partes do tratamento. dado ao primeiro estudo aleatoriamente (por participante dentro do estudo (paciente 1) tratamento com placebo, segundo acaso). Isto resulta em grupos placebo, terceiro medicamento em estudo, quarto placebo e e aos ltimos dois participante no primeiro bloco se juntam ao grupo do medicamento em estudo. que so geralmente comparveis e minimiza o vis. Na maioria dos estudos, os participantes tm a mesma chance (50%) de receberem o tratamento ativo ou o controle (vide ilustrao). A randomizao normalmente gerada por computador, antes do incio do estudo, por exemplo em blocos de seis. Ao usar blocos de seis, trs participantes so alocados para o grupo de tratamento ativo e trs para o grupo controle. Este procedimento garante um nmero equilibrado de participantes entre os dois grupos. A randomizao deve ser feita por terceiros no envolvidos na realizao do estudo ou monitorizao das fontes de dados e formulrios de relato de caso. A lista de randomiza mantida em segredo durante todo o estudo;s tm acesso a ela a pessoa responsvel por preparar os medicamentos do estudo e o CMSD (em caso de eventos adversos). Uma cpia do cdigo do tratamento deve ficar disponvel o tempo todo caso seja necessrio quebrar o cdigo/mascaramento para um participante, como por exemplo ao quebrar o cdigo de um envelope lacrado ou via procedimento de quebra do mascaramento por telefone. A randomizao pode ser feita de vrias formas; por exemplo: alocando um nmero desigual de participantes para diferentes grupos de tratamento, garantindo que propores semelhantes de caractersticas importantes estejam presentes em cada grupo de tratamento. A randomizao estratificada um mtodo para garantir que o nmero de homens/mulheres seja similar entre os grupos, ou que o nmero de participantes em certo estgio da doena seja semelhante entre os grupos do estudo. A randomizao para um grupo de tratamento feita depois que o termo de consentimento livre e esclarecido assinado e a elegibilidade para o estudo confirmada na visita basal. Aqui usamos blocos de seis, alocando os participantes para uma das duas partes do tratamento. O primeiro participante a entrar no estudo (sujeito 1) recebe placebo; o segundo, placebo; o terceiro, medicamento em estudo; o quarto, placebo;os ltimos dois participante no primeiro bloco recebem o medicamento em estudo.
2.6 Mascaramento
O termo mascaramento refere-se manter os participantes, investigadores ou avaliadores do estudo sem conhecimento sobre a interveno determinada. O mascaramento deve ser
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mantido ao longo de todo o estudo; portanto, os tratamentos administrados devem ser indistinguveis entre si. Pode ser difcil manter um ambiente duplo-cego: os tratamentos podem ser muito diferentes (por exemplo: cirurgia e medicamentos); dois medicamentos podem ter formulaes diferentes; o padro dirio de administrao de dois tratamentos pode ser diferente; e pode haver vrios efeitos induzidos pelo tratamento. Nestes casos, o mascaramento pode ser reforado mantendo os funcionrios do centro do estudo cegos em relao a certos resultados do estudo A quebra do mascaramento para um nico participante deve ser considerada apenas quando o conhecimento do tratamento alocado for julgado essencial pelos mdicos do participante para o cuidado mdico do participante. Qualquer quebra intencional ou involuntria do mascaramento deve ser relatada e explicada ao final do estudo, independentemente da razo da sua ocorrncia. Observe que alguns profissionais do estudo clnico podem saber qual tratamento foi efetivamente dado a cada participante, como o farmacutico que preparou os tratamentos ou os membros de um CMSD. Existem diferentes nveis de mascaramento: O termo simples-cego normalmente significa que uma das trs categorias de indivduos desconhece a interveno alocada ao longo do estudo. Em um estudo duplo-cego, normalmente os participantes, investigadores e avaliadores desconhecem a interveno alocada ao longo do estudo. Na pesquisa mdica, todavia, o investigador frequentemente tambm faz avaliaes, ento, neste caso, a terminologia refere-se corretamente s duas categorias. Triplo-cego normalmente significa um estudo duplo-cego que tambm mantm a anlise de dados cega.
A inteno do mascaramento ou cego limitar a ocorrncia de vis na realizao e interpretao de um estudo clnico. O conhecimento do tratamento pode ter uma influncia: No recrutamento dos participantes. Na alocao de participantes aos grupos de tratamento. No cuidado administrado ao participante. Nas atitudes dos participantes em relao ao tratamento. Na avaliao dos desfechos. No gerenciamento das sadas/retiradas. Na excluso de dados da anlise. Na anlise estatstica.
Triagem
Consentimento
Trs dos vieses mais graves que ocorrem em um estudo clnico vis do investigador, vis do avaliador e vis de desempenho so reduzidos pelo mascaramento (vide ilustrao): O vis do investigador ocorre quando um investigador, conscientemente ou no, favorece um grupo em detrimento dos outros. Por exemplo: se um investigador sabe qual grupo recebeu a
Basal Elegibilidade para o estudo Randomizao
Final
Tratamento (B) ???????
Tratamento (A) ????????
A randomizao reduz o vis de seleo. O tratamento com mascaramento reduz o vis do investigador, vis do avaliador e vis de desempenho do indivduo.
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interveno, ele pode acompanhar aquele grupo mais de perto e trat-lo de forma diferente do grupo controle, de forma que poderia afetar seriamente o desfecho do estudo. Vis do avaliador pode ser um tipo de vis do investigador, no qual a pessoa que faz a medio das variveis de desfecho distorce, intencionalmente ou no, as medidas em favor de uma interveno sobre a outra. Os estudos que tm desfechos subjetivos ou de qualidade de vida so particularmente suscetveis a esta forma de vis. Vis de desempenho ocorre quando um participante sabe que est exposto a certa terapia, quer inativa ou ativa. Por exemplo os sintomas auto-relatados da doena podem ser mais frequentes no grupo placebo porque o participante sabe que o tratamento inativo. O mesmo grupo tambm mais propenso a deixar o estudo, produzindo assim um vis de abandono entre os dois grupos.
2.7 Tamanho da Amostra

No passado antes do estabelecimento de conceitos modernos de metodologia de pesquisa em estudos clnicos muitos estudos clnicos envolviam um nmero relativamente pequeno de participantes. O problema com estudos pequenos que, apesar de indicarem uma diferena de importncia clnica verdadeira no efeito do tratamento entre os grupos do estudo, a diferena nem sempre tinha significncia estatstica comprovada. Muitos estudos antigos com um tamanho amostral pequeno estavam sujeitos a resultados falsos negativos (erro tipo II), e no permitiam uma interpretao conclusiva.Hoje, s aceitamos os resultados quando o nmero de participantes do estudo grande o suficiente para dar uma resposta confivel s questes investigadas.
O tamanho amostral necessrio pr-determinado especialmente para estudos de fases posteriores normalmente determinado Mean changed systolic blood pressure (mmHg) Variao mdia da presso arterial sistlica (mmHg) 0 Mean changed systolic blood pressure over 8 weeks of treatment com base no desfecho Variao mdia da presso arterial sistlica ao longo de 8 semanas do tratamento, primrio do estudo. O with the 95% confidence interval for the for each of thede com intervalo de confiana de 95% para a mdia de mean cada um dos dois grupos two treatment groups. clculo do tamanho da tratamento amostra normalmente Sem significncia estatstica -5 Estatisticamente significativa feito por um bioestatstico p>0,05 p<0,05 depois de o investigador -8,9 -8.9 clnico desenvolver o -10,2 -10.2 -10,7 protocolo do estudo. O -10 -10.7 -11.3 -11,3 -11,6 -11.6 -11,9 -11.9 protocolo fornece -13,2 -13.2 informaes essenciais, ou -12.4 -13,7 -12,4 -13.7 -12.7 -12,7 -14,3 -14,6 -13.3 -14.3 -13,3 -14.6 seja: hiptese clnica, -13,8 -13.8 -15 desfecho primrio, e se a -15,1 -15.1 -15.4 -15.7 -15,7 -15,4 -16,3 -16.3 distribuio estatstica -16,8 -16.8 representa (por exemplo) -18.1 -18,1 uma varivel contnua, -20 como presso arterial, ou 10 30 60 200 500 um percentual, como Tamanho da amostra para cada grupo Sample size for each group (n) (n) mortalidade. A equao uma ilustrao de como o tamanho da amostra pode influenciar a concluso de um selecionada para calcular o Esta estudo. Um grupo recebe um novo anti-hipertensivo em estudo, e o outro recebe o tratamento tamanho da amostra se padro. O exemplo inclui cinco estudos hipotticos diferentes, alocando 10, 30, 60, 200 e 500 baseia nos valores dos dois participantes, respectivamente, para cada parte do tratamento. Assumimos que a variao mdia da presso arterial sistlica ao longo de 8 semanas de tratamento aqui a mesma para tipos de erros estatsticos. todos os cinco exemplos: -12,0 mmHg para um dos grupos e -15,0 mmHg para o outro. A A probabilidade de erro diferena da variao mdia da presso arterial no estatisticamente significativa nos dois tipo I um resultado falso estudos pequenos. Concluso: sem efeito do tratamento entre os dois grupos. A diferena da variao mdia da presso arterial estatisticamente significativa nos trs estudos maiores. positivo normalmente
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estabelecida em 5%, e a probabilidade de erro tipo II um resultado falso negativo convencionalmente estabelecida em 10% ou 20%. O estatstico tambm precisa saber a diferena do tratamento mnima que tem importncia clnica, que o estudo deve ser capaz de provar ser estatstica e significativamente diferente. Se, por exemplo, queremos mostrar uma diferena de variao mdia na presso arterial de pelo menos 5 mmHg entre os dois grupos de tratamento, o tamanho da amostra estimado deve ser ajustado aumentado para permitir que 5% ou 10% dos participantes, por exemplo, abandonem o estudo. O clculo do tamanho da amostra essencial na fase de planejamento, pois a base para estimar o custo do estudo e o nmero de centros necessrios para concluir o estudo dentro de um certo prazo. No queremos um nmero de participantes insuficiente para chegar a uma interpretao conclusiva dos resultados; tampouco queremos gastar recursos desnecessrios ou colocar um grande nmero de participantes em risco. O mtodo para calcular o tamanho da amostra deve ser registrado no protocolo, juntamente com as hipteses feitas, para quem quiser poder recalcular e confirmar o tamanho da amostra. Um exemplo hipottico(vide ilustrao): Com um tamanho da amostra de 10 ou 30 para cada um dos dois grupos, a diferena da variao mdia da presso sistlica no estatisticamente diferente entre os dois grupos. Assim, conclumos que no podemos confirmar diferena do tratamento quando um estudo incluiu 20 (10+10) participantes e o outro 60 participantes. Entretanto, os outros trs estudos hipotticos, com amostras maiores, apoiam a interpretao de que a diferena do tratamento estatisticamente diferente entre os dois grupos. O tamanho da amostra total muito diferente, variando de 120 a 1.000. O clculo do tamanho da amostra deve ser capaz de identificar o tamanho de amostra ideal ou prximo do ideal para o cenrio uma reduo adicional na presso arterial sistlica de pelo menos 3 mmHg considerada clinicamente significativa , tendo um impacto no risco de ter eventos adversos causados pela presso arterial alta. O tamanho da amostra necessrio estimado para alcanar uma diferena do tratamento estatisticamente significativa poderia ento ser cerca de 60 para cada grupo.
2.8 Fases do Estudo

Viso Geral do Desenvolvimento de Medicamentos
Existe um modelo basicamente predeterminado sobre as fases de desenvolvimento que um tratamento em teste deve atravessar antes de chegar ao mercado. Antes que a petio de registro de um novo medicamento possa ser feita s agncias regulatrias, ele deve ir da fase pr-clnica at a fase clnica, com trs fases de estudos clnicos. A quarta e ltima fase de estudos representa pesquisa ps-comercializao. Um estudo clnico uma das fases finais de um longo e cuidadoso processo de pesquisa. A busca de novos tratamentos comea no laboratrio, onde os cientistas desenvolvem e testam novas ideias. O prximo passo testar um produto em estudo molculas, vacinas ou dispositivos mdicos em animais para ver seus efeitos, por exemplo, no cncer em um ser vivo e se tem efeitos prejudiciais. Durante o desenvolvimento pr-clnico, o patrocinador avalia os efeitos farmacolgicos e txicos do produto em estudo in vitro (termo em latim que significa dentro do vidro. Por exemplo: testes em tubos de ensaio) e in vivo (em latim: dentro da vida. Por exemplo: testes em animais).. Isto inclui investigaes sobre absoro e metabolismo do medicamento, toxicidade dos metablitos do medicamento, e a velocidade com que o medicamento e seus metablitos so excretados do corpo. Na fase pr-clnica, a autoridade regulatria geralmente solicita ao patrocinador que: Faa um perfil farmacolgico do medicamento. Determine a toxicidade aguda do medicamento em pelo menos duas espcies de animais.
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Realize estudos de toxicidade de curta durao, de 2 semanas a 3 meses, dependendo da durao proposta do uso da substncia nos estudos clnicos propostos.
Depois de concluir os estudos pr-clnicos, a empresa apresenta petio de medicamento novo em investigao (IND, na sigla em ingls) autoridade regulatria do pas onde o produto ser comercializado (vide ilustrao). A IND apresenta os resultados dos experimentos pr-clnicos, a estrutura qumica do composto, como se acredita que ir agir no corpo, quaisquer efeitos txicos descobertos durante os estudos em animais, e como o composto fabricado. A IND deve tambm descrever como e onde o composto ser testado em humanos. necessria a aprovao por um CE independente para estudos em humanos.
Petio de registro de novo medicamento (NDA, na sigla em ingls)
Medicamento novo em investigao (IND, na sigla em ingls)
Viso geral do desenvolvimento de medicamentos: da descoberta ao uso clnico em 12 anos, em mdia. Drug development at large: from discovery to clinical usage over an average of 12 ye
Em um estudo clnico, os resultados em uma amostra limitada de participantes so usados para inferir como o tratamento ir funcionar em uma populao geral que necessite do tratamento no futuro. A maioria dos estudos clnicos realizada em fases, cada qual planejada para descobrir informaes diferentes. Os participantes podem ser elegveis para diferentes fases do estudo, dependendo de suas condies gerais, do tipo e estgio da sua doena, e se e qual terapia eles j receberam. Os participantes so avaliados regularmente para determinar o efeito do tratamento, e o tratamento sempre interrompido quando os efeitos colaterais tornam-se muito graves. Depois de concluir os estudos clnicos, a empresa relata os achados de todos os estudos pr-clnicos e clnicos sobre o produto em estudo. Se os resultados demonstrarem claramente segurana e eficcia, a empresa apresenta uma petio de registro de novo medicamento (NDA, na sigla em ingls) autoridade regulatria. O pedido inclui todos os resultados obtidos. Leva um ano ou mais para saber o resultado da reviso de uma NDA.
Resumo das Fases dos Estudo

A classificao de fases dos estudos proposta pelo ICH no Guia ICH E8 baseada no objetivo do estudo: farmacologia humana, teraputico exploratrio, teraputico confirmatrio e uso teraputico. Por outro lado, o desenvolvimento de medicamentos tradicionalmente consiste em quatro fases diferentes (fases I-IV), (vide ilustrao). Mas importante compreender que estas quatro fases no precisam necessariamente que seguir uma sequncia, e no precisam ser necessariamente includas em um plano de desenvolvimento de um produto medicinal. Alm disso, s vezes a fase de desenvolvimento uma base inadequada para a classificao
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de estudos clnicos, porque um Aprovao do estudo pode combinar vrias Medicamento fases com objetivos Fase IV fundamentais diferentes. Apesar Fase disso, a classificao de fases IIII IV continua sendo a nica Fase geralmente reconhecida e II adotada globalmente. Por causa Fase I de suas caractersticas Uso teraputico multiobjetivas, os estudos so normalmente rotulados no Confirmatrio teraputico apenas como fase I, por exemplo, mas como fase I inicial (IA) ou fase I posterior I (IB), ou Exploratrio teraputico talvez fase I/II ou fase II/III, Farmacologia Humana uma vez que eles tm como objetivo estudar vrios aspectos fundamentais diferentes. A A pesquisa de farmacologia humana no restrita a estudos fase I, e pode ser um objetivo de estudo mesmo depois que o medicamento j chegou ao mercado, pesquisa de farmacologia inclusive em estudos fase IV (vide ilustrao). O mesmo vale para estudos humana no restrita a estudos exploratrios e confirmatrios; eles tambm podem ser um objetivo de estudos em fase I, e pode ser um objetivo de diferentes fases estudo mesmo depois que o medicamento j chegou ao mercado, inclusive em estudos fase IV (vide ilustrao). O mesmo vale para estudos exploratrios e confirmatrios; eles tambm podem ser um objetivo de estudos em diferentes fases. O nmero de estudos fase I-IV por produto em estudo varia muito de um composto para outro, e especialmente entre reas teraputicas. Uma mdia de 25 a 35 estudos so realizados por produto em estudo, com mais estudos de fases iniciais do que de fases posteriores. A variao entre medicamentos e reas teraputicas grande, ento no fcil vislumbrar todos os cenrios possveis, mas uma estimativa mdia realista realizar 20 estudos fase I, quatro estudos fase II, trs estudos fase III e dois estudos fase IV totalizando 29 estudos para um produto em estudo. O nmero mdio de participantes includos em todos os estudos para um produto em estudo 2.000, sendo cerca de 10% voluntrios saudveis e a maioria dos demais pacientes com a doena em estudo; estes nmeros so baseados no banco de dados de estudos clnicos disponvel publicamente da GlaxoSmithKline. Estima-se que a indstria precisa identificar cerca de 50.000 centros para cerca de 2.500 estudos anuais. A maioria destes estudos fase I. Eles podem estar associados a maiores riscos do que estudos de fases posteriores, sendo portanto realizados em unidades fase I dedicadas em regies de pesquisa clnica estabelecida. Deve-se observar que a maioria dos estudos fase I simples e envolve um baixo risco de danos. Estudos fase III so confirmatrios e tm o maior tamanho amostral, e consequentemente envolvem o maior nmero de investigadores/centros. Eles so o tipo predominante de estudo em regies de pesquisa clnica j existentes ou emergentes, e so frequentemente realizados em ambulatrios. Os CEs de regies emergentes iro normalmente revisar estudos predominantemente com caractersticas de fases posteriores o tipo de estudo confirmatrio com objetivo de comparar o produto em estudo com o tratamento padro. Estes estudos tambm frequentemente tm outros objetivos, incluindo a farmacologia humana e pesquisa exploratria em novas faixas etrias ou doenas. Eles tambm avaliam o uso teraputico com base em desfechos de segurana, melhora da qualidade de vida e avaliao farmacoeconmica em relao a tratamentos padres disponveis.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Estudos Fase 0
Recentemente, surgiu um novo termo para fase de estudo a chamada fase 0 (zero) ou estudos com microdosagem (vide ilustrao). Estes estudos ainda no so muito usados, mas podem se tornar um instrumento importante para estudar alguns Matria na Imprensa, 2006: Boas elementos essenciais da farmacologia notcias para os pesquisadores: a FDA aprovou o teste de medicamentos humana na parte posterior da fase de experimentais em peque nas quantidades desenvolvimento pr-clnico do em seres humanos. A aprovao de estudos medicamento. Desta forma, tais estudos clnicos com pequenas quantidades de precedem os estudos fase I de medicamento ser muito til para segurana, tolerabilidade e entender o caminho do medicamento no escalonamento de dose de farmacologia corpo e sua eficcia. Se for comprovada a humana tradicionais que normalmente eficcia do produto experimental em pequenas quantidades, os pesquisadores iniciam o programa clnico de podero continuar com um estudo clnico desenvolvimento de um medicamento. O fase I. conceito de estudo fase 0 um passo interino entre a pesquisa pr-clnica e os estudos fase I, onde um nmero pequeno de voluntrios humanos recebem pequenas doses do produto em estudo, havendo portanto baixo risco de toxicidade. Um estudo fase 0 no tem fim teraputico; o objetivo farmacologia humana, ao invs de identificar efeitos txicos. Como os participantes recebem doses subteraputicas, esto expostos a riscos muito menores que em estudos convencionais fase I, mas ainda necessitam de monitorizao atenta. O racional cientfico para os estudos fase 0 descobrir se um novo medicamento capaz de modular seu alvo desejado em humanos, identificando sua distribuio pelo corpo, ou descrevendo o metabolismo de um medicamento. Este conhecimento frequentemente importante no desenvolvimento do medicamento, e pode evitar estudos fases I e II mais amplos para medicamentos que mostrarem ter propriedades farmacolgicas desfavorveis. No entanto, os resultados dos estudos fase 0 nem sempre preveem a farmacologia humana para a dose desejada. Esta provavelmente a principal razo porque a microdosagem ainda no se tornou muito popular, pois ela pode encerrar indevidamente o desenvolvimento de um produto em estudo. Alega-se que a utilizao da microdosagem reduz os custos globais de desenvolvimento do medicamento, pois a quantidade de composto necessria no demanda manufatura onerosa e Petio de registro de novo demorada. Outros argumentos medicamento (NDA, na sigla em ingls) em seu favor so que menos Fase estudos em animais so IV necessrios para apoiar estudos Fase III com microdosagem, em Fase Medicamento novo em comparao com estudos fase I, II investigao e portanto h vantagens Fase (IND, na sigla em ingls) I financeiras e ticas. Dado o desenho e proposta dos estudos fase 0, pode haver pouca expectativa de benefcios diretos ou indiretos destes estudos, como o caso dos estudos fase I. Os estudos fase 0 devem ser revistos por especialistas em farmacologia
Uso teraputico Confirmatrio teraputico Exploratrio teraputico Farmacologia Humana Recentemente, foi apresentada uma nova fase de estudos clnicos. Estudos fase 0 (zero) ou de microdosagem so realizados entre as fases de desenvolvimento prclnico e clnico. Fase 0

clnica e toxicologia. Alm disso, eles s devem ser realizados em unidades de pesquisa experientes e dedicadas, como unidades de internao fase I de alta qualidade.
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Recentemente, em junho de 2009, o ICH lanou uma diretriz M3(R2) que tambm foi aceita pela Unio Europeia. Ela inclui orientaes sobre estudos com microdosagem, explicitando que o objetivo destes estudos exploratrios coletar dados em humanos no incio do desenvolvimento, assim como informaes sobre as caractersticas do composto candidato. Estes estudos no buscam investigar efeitos teraputicos ou segurana, e a dose deve ter exposio humana limitada, ou seja, menos do que 100 g ou menos do que 1% da dose ativa farmacolgica.
Farmacologia Humana/Estudos Clnicos Fase I

Um estudo de farmacologia humana tipicamente um estudo fase I, que representa o primeiro estgio de teste em participantes humanos. Estudos clnicos Fases II-IV podem tambm ter componentes de farmacologia humana, mas no so enfocados nesta seo. Conforme detalhado alhures neste Guia, certos estudos fase I so geralmente associados a maior risco de dano que outros estudos, especialmente os estudos primeiros em humanos e estudos de escalonamento de dose. Estes estudos so normalmente realizados em pequenas populaes de humanos saudveis para determinar especificamente a toxicidade, absoro, distribuio, metabolismo, excreo, durao da ao, interaes droga-droga e interaes droga-alimentos de um medicamento. Apesar de o tratamento ter sido minuciosamente testado em estudos laboratoriais e em animais, os efeitos colaterais em humanos no podem ser completamente conhecidos antecipadamente. Por este motivo, estudos fase I podem envolver riscos significativos. Estes estudos so normalmente realizados em uma clnica ambulatorial dedicada, onde o participante pode ser observado o tempo todo por funcionrios, normalmente at que vrias meias-vidas do medicamento j tenham passado (vide ilustrao). Cerca de 20% de todos os estudos fase I so realizados em pacientes ao invs de voluntrios saudveis. O motivo que alguns medicamentos so muito txicos por exemplo, medicamentos anticncer para serem administrados a pessoas saudveis. Tais estudos fase I podem fornecer algumas informaes iniciais sobre a eficcia com base em desfechos substitutos. Um exemplo: Um medicamento sendo desenvolvido por uma companhia alem foi testado em 2006 em uma unidade fase I comercial em Londres. Os dados pr-clnicos incluindo estudos com altas doses em primatas no indicaram nenhuma preocupao em relao segurana, mas o medicamento em teste estava agindo sobre o sistema imunolgico, que deve ter suscitado preocupaes. Mas, neste estudo primeiro em humanos, seis voluntrios saudveis receberam simultaneamente a dose do medicamento em estudo e dentro de alguns minutos
Exemplo de administrao sequencial em estudo Fase I de alto risco Dia 1 Um ativo Um placebo Em Unidade fase I* Dia 2 Reviso dos dados Dois ativos Um placebo Em Unidade fase I* Dia 3 Reviso dos dados Trs ativos Um placebo Em Unidade fase I* Etc.
Administrao sequencial
*Estudos fase I devem ser realizados em centros dedicados com instalaes apropriadas para tratamento de emergncia e cuidado intensivo. O primeiro participante do estudo deve receber a dose em uma ala do hospital prxima unidade de terapia intensiva, com a presena de um mdico do estudo.
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todos eles apresentaram respostas inflamatrias. Todos sofreram falncia mltipla dos rgos e necessitaram do apoio de aparelhos. Felizmente, todos se recuperaram, ou se recuperaram com sequelas, depois de semanas de cuidado no hospital. A reviso do incidente revelou que o patrocinador e a unidade comercial fornecedora fase I haviam seguido todos os regulamentos no momento em relao ao estudo pr-clnico e operao do estudo fase I. Os efeitos colaterais no podiam ser previstos, e nenhuma m conduta profissional que tivesse causado o evento foi identificada. O evento desencadeou muita cobertura da imprensa, e por fim levou a um novo regulamento para a realizao de estudos fase I na Europa. O novo regulamento enfatiza administrao sequencial isto , comear com as doses em um nico participante. E tambm insiste no uso de uma ala hospitalar ou unidade de terapia intensiva (UTI) dedicada para estudos fase I com riscos muito altos. O incidente em Londres foi muito raro. A maioria das unidades de estudo fase I j estabelecidas no tm eventos adversos srios (EASs) que necessitam de cuidado mdico intensivo. Todavia, uma vez que riscos imprevistos so sempre possveis durante a fase inicial de estudos clnicos, o CE deve certificar-se de que todos os aspectos de segurana possveis estejam presentes caso ocorra um EAS inesperado.
Avaliao de Risco/Gesto da Farmacologia Humana/Estudos Fase I

Os riscos para os participantes devem ser detalhadamente avaliados antes de cada estudo fase I, especialmente durante a transio da etapa pr-clnica para o estudo primeiro em humanos. O patrocinador do estudo deve providenciar para que os dados pr-clnicos sejam revisados por especialistas com formao clnica, cientfica e tcnica. Ao avaliar os riscos, o(s) especialista(s) deve(m) levar em considerao todos os aspectos do produto em estudo, como sua classe farmacolgica, novidade, especificidade por espcie, modo de ao, potncia, relao dose-resposta e concentrao-resposta para eficcia e toxicidade, e via de administrao. Os seguintes tipos de estudos fase I so geralmente considerados como sendo de alto risco: 1. Estudos primeiros em humanos 2. Estudos em uma nova populao, nova dosagem ou nova formulao de um produto em estudo considerado um produto biolgico de alto risco so detalhados abaixo: Qualquer agente que possa causar distrbios graves aos sistemas vitais do corpo. Agentes com ao estimulante ou agonstica. Agentes ou mecanismos de ao novos, para os quais no h experincia anterior. Especificidade por espcie, tornando difcil ou impossvel a avaliao de risco prclnica. Potncia alta em comparao com o ligante natural. Agentes multifuncionais, por exemplo: anticorpos bivalentes. Alvos celulares. Alvos no sujeitos aos mecanismos de controle normais. Alvos no sistema imunolgico. Alvos em sistemas com potencial para grande amplificao biolgica in vivo.
Gerenciamento de Risco Clnico: A Associao da Indstria Farmacutica Britnica (ABPI, na sigla em ingls) publicou diretrizes para estudos clnicos fase I em 2007, que inclui orientaes detalhadas sobre o gerenciamento de risco de vrios aspectos dos estudos. Estes aspectos incluem, entre outros: Dose inicial, aumento da dose, administrao das doses. Registros de segurana de estudos da fase I. Requisitos de um protocolo. Procedimentos do estudo. Administrativos, como contratos entre o patrocinador e o investigador.

Localizao, construo, espao, instalaes e funcionrios. Questes relacionadas ao participante do estudo: recrutamento, obteno do consentimento livre e esclarecido, triagem.
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Alm das Diretrizes da ABPI, algumas questes de gerenciamento de risco adicionais devem ser consideradas, como: Um comit independente para monitorizao e segurana dos dados deve ser definido pelo patrocinador para avaliar, de tempos em tempos, a segurana dos dados e recomendar ao patrocinador se o estudo deve continuar, ser modificado ou encerrado. O primeiro participante a ser testado em uma ala de um hospital prxima UTI. A administrao normalmente deve ser feita pela manh, por exemplo: 8h. Um mdico deve ficar de prontido na ala do hospital ou unidade fase I durante as primeiras 24 horas a partir do incio de cada estudo. Uma reserva do turno da noite da equipe de ressuscitao do hospital deve ficar disponvel na ala do hospital ou unidade fase I. A equipe de ressuscitao deve antecipar a estabilizao do participante antes do transporte para a UTI.
Depois do incidente fase I em Londres, a Agncia Europeia de Medicamentos desenvolveu uma diretriz para estudos fase I (EMEA/CHMP/SWP/294648/2007). Este guia aborda a essncia da fase I. O guia identifica os fatores que influenciam o risco de novos produtos medicinais em estudo e aborda aspectos de qualidade, estratgias de pesquisa clnica e no clnica, e desenhos para estudos clnicos primeiros em humanos. So apresentadas estratgias para reduzir e gerenciar os riscos , incluindo o clculo da dose inicial a ser usada em humanos, a progress~o das doses subsequentes, e a condu~o do estudo clnico. Aspectos -chave do estudo devem ser desenhados para atenuar tais fatores de risco, incluindo: populao do estudo; centros do estudo; primeira dose; vias e taxa de administrao; nmero de participantes por incremento de dose (coorte); sequncia e intervalo entre as administraes para participantes dentro da mesma coorte; incrementos do escalonamento de dose; transio para a prxima coorte de dose; regras de interrupo; alocao de responsabilidades para decises em rela~o { administra~o das doses e escalonamento das doses dos sujeitos.
Estudos Clnicos Fase II/Exploratrios

Depois da concluso bem sucedida da fase I, um medicamento experimental estudado na sequncia em relao segurana e eficcia, em uma populao maior de indivduos que sofrem da doena ou condio para a qual o medicamento est sendo desenvolvido. Se uma poro significativa de participantes no estudo fase II responder ao tratamento, o tratamento considerado ativo. O objetivo avaliar a eficcia do medicamento em cerca de 3 a 6 estudos fase II, envolvendo cerca de 200 a 600 participantes. Os estudos so razoavelmente curtos, normalmente duram vrias semanas ou meses. Alm da eficcia, eles consideram a segurana do medicamento e requerem monitorizao cuidadosa de cada participante. Um tpico estudo fase II exploratrio teraputico patrocinado pela Frequentemente desfechos intermedirios indstria: randomizado, duplo-cego, desfechos tanto de eficcia desfechos substitutos so usados, ao invs quanto de segurana, trs pases, 16 centros e 11 participantes/centro. de desfechos clnicos, uma vez que o Observao: Esta apenas uma ilustrao, e no representa de objetivo mostrar algum sinal de eficcia forma alguma todos os estudos fase II.
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prova de conceito ao invs de demonstrar a eficcia. Estudos fase II tm como objetivo principal explorar a eficcia teraputica em pacientes-alvos. Eles tambm tm como objetivo estimar a dosagem correta para estudos posteriores, e fornecer a base para o desenho, desfechos e metodologias relacionadas do estudo confirmatrio. Os estudos fase II iniciais usam vrios desenhos, enquanto estudos posteriores so normalmente randomizados usando controles simultneos para avaliar a eficcia do medicamento em estudo e sua segurana para uma determinada indicao teraputica. Os estudos fase II normalmente so realizados em um grupo pequeno e bem definido de participantes, que formam uma populao relativamente homognea.
Matria na Imprensa, 2009: A Array BioPharma Inc. anunciou hoje sua anlise preliminar de resultados com um inibidor de MEK em um estudo clnico fase II de 12 semanas com 201 participantes. Os participantes tinham artrite reumatoide ativa que no respondia completamente ao metotrexato. Este estudo incluiu um grupo placebo e trs diferentes grupos de doses do medicamento em teste, todos com metotrexato de base estvel. Nenhum dos grupos de tratamento demonstrou taxa de resposta estatisticamente significativa em comparao com o grupo placebo com 12 semanas. Matria na Imprensa, 2009: A Auxilium Pharmaceuticals, Inc. anunciou hoje que o New England Journal of Medicine (NEJM) publicou o CORD I, um estudo clnico pivotal fase III de um novo agente biolgico, primeiro na classe, para o tratamento no cirrgico da contratura de Dupuytren. O estudo CORD I o m aior estudo clnico prospectivo j realizado sobre contratura de Dupuytren. O tratamento em teste reduziu significativamente o ngulo de contratura nas articulaes metacarpofalangeana e interfalangeana proximal, com respostas clnicas significativas, tant o nas contraturas mais graves quanto nas menos graves.
Um objetivo importante dos estudos exploratrios definir a(s) dose(s) e formulao para estudos fases II/III posteriores. O desenho de escalonamento de dose pode ser usado para este fim, e estudos posteriores podem confirmar a relao doseresposta para a indicao especfica. Os estudos fase II so tambm importantes para avaliar potenciais desfechos do estudo, regimes teraputicos, medicamentos concomitantes e populaes-alvo por exemplo idade, sexo, estgio/grau da doena.
Com base nos 3.295 estudos clnicos fase II patrocinados pela indstria includos no registro de estudos clnicos dos EUA (entre outubro de 2005 e julho de 2009), o tamanho mdio da amostra era 179,1, o nmero mdio de centros era 16,2, e o nmero mdio de pases envolvidos era 2,7 (vide ilustrao). Randomizao foi adotada em 72,6% de todos os estudos fase II, duplo-cego foi usado em 55,9%, e tanto segurana quanto eficcia foram estudadas em 66,5%. Um grupo controle com placebo foi usado em 31,8%, e controle ativo em 13,8%. Cerca de um tero dos estudos no forneceu informaes sobre o desenho do estudo, mas foram includos ao computar os percentuais acima.
Estudos Clnicos Fase III/Confirmatrios Teraputicos

Depois que um medicamento demonstra ser razoavelmente eficaz, deve ser comparado aos tratamentos padres atuais para a doena relevante, em um estudo grande envolvendo um nmero substancial de participantes. Os estudos fase III estudos controlados randomizados principais normalmente envolvem 500 a 3.000 participantes. Alguns estudos, como os de preveno por exemplo: vacina, osteoporose e cardiovasculares podem requerer at 20.000 participantes. H normalmente mais do que um estudo fase III, devido s diversas indicaes. A durao pode variar de uma semana a muitos anos. Por exemplo um estudo fase III de tratamento para gripe pode durar menos de uma semana para um participante do estudo

individualmente, enquanto um estudo de promoo de crescimento em crianas pode durar 10 anos, at que a altura adulta final tenha sido atingida. O objetivo principal de um estudo fase III confirmatrio demonstrar ou confirmar o benefcio teraputico a partir do uso de desfecho(s) clnico(s) importante(s), ao invs de desfecho(s) substituto(s). Estes estudos so projetados para confirmar evidncias preliminares coletadas durante a fase de pesquisa clnica exploratria ou seja, que a droga segura e eficaz para uso na indicao e populao de pacientes especficas. Estes estudos formam a base para aprovao para comercializao. Outros objetivos podem ser: estudar o produto em estudo em populaes expandidas de pacientes, em diferentes estgios da doena, ou como terapia combinada com outro medicamento.
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Um estudo fase III/exploratrio teraputico tpico: randomizado, duplo-cego, desfechos tanto de segurana quanto de eficcia, cinco pases, 40 centros e 20 participantes/centro. Observao: Esse apenas uma ilustrao, e no representa de forma alguma todos os estudos fase III.
Com base nos 3.357 estudos clnicos fase III patrocinados pela indstria includos no registro de estudos clnicos dos EUA (entre outubro de 2005 e julho de 2009), o tamanho mdio da amostra era 783,2, o nmero mdio de centros era 40, e o nmero mdio de pases envolvidos 4,7 (vide ilustrao). Randomizao foi adotada em 77,6%, duplo-cego foi usado em 57,8% e tanto segurana quanto eficcia foram estudadas em 67,6%. Um grupo controle com placebo foi usado em 28,3% dos estudos, e um controle ativo em 23,8%. Cerca de um tero dos estudos no forneceu informaes sobre o desenho do estudo, mas foram includos ao computar os percentuais acima.
Estudos Clnicos Fase IV/Uso Teraputico

Estudos de uso teraputico/fase IV comeam depois que um medicamento aprovado para distribuio ou comercializao. Em estudos fase IV ou estudos de vigilncia pscomercializao, a vigilncia da segurana farmacovigilncia feita e suporte tcnico continuado para o medicamento fornecido. Outros estudos fase IV tm como objetivo estudar a eficcia do tratamento depois da aprovao. Tais estudos esto se tornando cada vez mais comuns e representam uma rea de pesquisa de desfechos. No passado, estudos fase IV eram frequentemente estudos de comercializao, com o objetivo de lanar um novo medicamento em um novo mercado. Tais estudos tinham pouco valor cientfico, devido ausncia de um bom desenho de estudo, bem como de garantia de qualidade, e no seriam considerados hoje estudos eticamente aceitveis. Medicamentos como cerivastatina, com os nomes comerciais Baycol e Lipobay, e os medicamentos troglitazona e rofecoxibe, respectivamente conhecidos como Rezulin e Vioxx, foram aprovados para venda, porm mais tarde foram retirados do mercado por expor os pacientes a graves riscos para a sade. Estudos fase IV so normalmente exigidos por autoridades regulatrias, ou eles podem ser realizados voluntariamente pelo patrocinador.
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Os estudos de uso teraputico no so necessrios para aprovao, mas so considerados importantes para otimizar o uso do medicamento. Exemplos so estudos adicionais de interao drogadroga, relao dose-resposta ou segurana,e estudos desenhados para apoiar o uso sob a indicao aprovada, por exemplo estudos de morbidade/mortalidade.
Estudos ps-comercializao tambm podem ser cruciais para a explorao de novos usos para uma terapia, bem como para melhorar o entendimento das capacidades e usos de um medicamento. Depois da aprovao inicial, o desenvolvimento do medicamento pode continuar com estudos para indicaes novas ou modificadas, novos regimes de dosagem, e novas vias de administrao ou populao de pacientes adicionais. Se uma nova dose, formulao ou combinao for estudada, estudos de farmacologia humana adicionais podem ser indicados, requerendo um novo plano de desenvolvimento. Estes estudos de novos usos teraputicos de um medicamento aprovado ficam na rea de responsabilidade da agncia regulatria, e igualmente os estudos ps-comercializao fase II ou III. Com base nos 1.221 estudos clnicos fase IV patrocinados pela indstria includos no registro de estudos clnicos dos EUA (entre outubro de 2005 e julho de 2009), o tamanho mdio da amostra era 605,7, o nmero mdio de centros 18,7, e o nmero mdio de pases envolvidos 2,3 (vide ilustrao). Randomizao foi adotada em 64,8% deles, duplo-cego foi usado em 35,6%, e tanto segurana quanto eficcia foram estudadas em 54,5%. Um grupo controle com placebo foi usado em 14,9% dos estudos, e controle ativo em 24,2%. Cerca de um tero dos estudos no tinha informaes sobre o desenho do estudo, mas foram includos ao computar os percentuais acima. Ateno: nem todos os estudos fase IV foram registrados, suscitando algumas preocupaes sobre a validade dos dados apresentados neste pargrafo.
Matria na Imprensa, 2006: O papel da pesquisa clnica independente em estudos fase IV deve ser estimulado e apoiado pela FDA. Houve muitos agentes farmacolgicos que entra ram na prtica clnica e cujos desfechos considerveis possivelmente fatais s foram reconhecidos depois que um grande nmero de participantes havia sido tratado. O recente exemplo de inibidores da ciclooxigenase-2 bem conhecido. O reconhecimento dos efe itos farmacolgicos txicos induzidos em certas populaes de participantes ou com doses mais elevadas deve se refletido na prtica clnica o mais cedo possvel, para otimizar a segurana dos participantes.
Um tpico estudo fase IV exploratrio teraputico patrocinado pela indstria: randomizado, duplo-cego, com desfechos de eficcia e segurana, dois pases, 19 centros e 32 participantes/centro. Observao: Esta apenas uma ilustrao, e no representa de forma alguma todos os estudos fase IV.
2.9 Estudos Multicntricos

Estudos multicntricos so realizados por duas razes. Primeiro, eles ajudam a atingir um nmero suficiente de participantes para atender o objetivo do estudo dentro de um prazo razovel. Segundo, eles produzem achados mais gerais, pois os participantes so recrutados de uma populao maior e uma maior diversidade de cenrios clnicos, representando uma situao mais tpica do uso futuro. Pode ser interessante proporcionar a um maior nmero de investigadores experincias iniciais com o uso do produto em estudo. Acesso a

tratamentos seguros, eficazes e novos um importante incentivo para um investigador participar de um estudo clnico patrocinado pela indstria, juntamente com o avano do conhecimento cientfico.
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Fase do estudo e tipo patrocinador Trial phase and de type of sponsor

Non-industry No indstria I II III IV
A ilustrao direita representa no Indstria Industry geral o nmero de centros do estudo I normalmente envolvidos em um II III protocolo de estudo multicntrico. Os IV estudos patrocinados pela indstria 0% 20% 40% 60% 80% 100% utilizam mais centros do que estudos Nmero de pases com pelo menos umone centro de site estudo Number of countries with at least study (%)(%) no patrocinados pela indstria; 59,4% A ilustrao representa no geral o nmero de centros de estudo (%) normalmente envolvidos em um protocolo de estudo multicntrico. de todos os estudos fase III Estudos patrocinados pela indstria utilizam mais centros do que patrocinados pela indstria tm onze estudos no patrocinados pela indstria. centros ou mais; para os estudos fases (%) IV, II e I, a proporo 42,6%, 33,4% e 9,3%, respectivamente. Os ndices correspondentes para estudos no patrocinados pela indstria so 26,7% para estudos fase III e 4,8%, 6,2% e 8,8% para estudos fases IV, II e I, respectivamente (com base nos dados do registro de estudos dos EUA, entre outubro/2005 e julho/2009). Para um estudo multicntrico ser significativo, ele deve ser realizado da mesma forma de todos os outros estudos. Os procedimentos devem ser padronizados, bem como os critrios de avaliao. Seleo dos investigadores, reunies com os investigadores, treinamento e monitorizao dos funcionrios dos centros so as ferramentas para garantir adeso ao protocolo e padronizao da conduo do estudo. O protocolo do estudo deve ser desenhado com esta estrutura em mente, e o CE deve entender como esta importante questo relacionada garantia da qualidade tratada, e que pode ser difcil alterar o desenho ou parmetros do protocolo. No entanto, o CE ainda pode rejeitar o protocolo. Com a rpida globalizao dos estudos clnicos, outros fatores tambm devem ser levados em considerao ao desenhar o protocolo de um estudo. O nvel de diversidade do cuidado mdico padro e de diversidade da prtica mdica est se tornando cada vez mais importante. A ilustrao direita d uma ideia geral do nmero de pases que normalmente participam de um estudo multicntrico. Os estudos patrocinados pela indstria tm uma natureza mais multinacional do que os no patrocinados pela indstria; 44,6% de todos os estudos fase III patrocinados pela indstria so multinacionais (realizados em pelo menos dois pases), assim como 34,7%, 29,6% e 17,5% dos estudos fases IV, II e I patrocinados pela indstria, respectivamente. Os dados correspondentes para os estudos no patrocinados pela indstria so 11,3%, 1,9%, 4,2% e 2,1% para estudos fases III, IV, II e I, respectivamente (com base nos dados de registro dos estudos dos EUA entre outubro/2005 e julho/2009).
Centros Site n=1 n=1 Centros n=2-5 Sites n=2-5 Centros n=6-10 Sites n=6-10 Centros n=11-20 Sites n=11-20 Centros n>20 Sites n>20
Trial and Fase dophase estudo e type tipo of desponsor patrocinador

Non-industry No indstria I II III IV
Indstria Industry
I II III IV
Pas n=1 Country n=1 Pases n=2-5 Countries n=2-5 Pases n=6-10 Countries n=6-10 Pases n=11-20 Countries n=11-20 Pases n>20 Countries n>20
0% 20% 40% 60% 80% 100% Nmero comwith pelo at menos estudo Numberde ofpases countries least um onecentro study de site (%) (%)
A ilustrao d uma ideia geral do nmero de pases que normalmente participam de um estudo multicntrico. Os estudos patrocinados pela indstria tm uma natureza mais multinacional do que os no patrocinados pela indstria.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Globalizao Ininterrupta de Estudos Clnicos Patrocinados pela Indstria
O processo de globalizao dos estudos clnicos patrocinados pela indstria contnuo. Cada vez mais centros de estudo esto localizados fora da Amrica do Norte e Europa, especialmente para estudos fase III. A ltima anlise mostrou que agora h mais centros de estudos fases II-III no resto do mundo (RDM) do que na Europa; 27,0% versus 24,6%, respectivamente. Entre 2008 e 2009, Amrica do Norte e Europa juntas perderam 4,3% dos centros de estudo para o RDM, o que corresponde em nmeros absolutos a cerca de 6.500 centros. As principais regies emergentes so Europa Oriental, sia e Amrica Latina. Muitos dos pases emergentes, na verdade, se transformaram em pases estabelecidos, com mais centros de estudos clnicos do que outros pases j consagrados nesta rea (vide ilustrao). Estima-se que a indstria precisa identificar cerca de 50.000 novos centros/investigadores anualmente para seus estudos clnicos. Cerca de 25% dos centros so localizados em regies emergentes, representando assim 12.500 centros por ano. Em mdia, 50 estudos clnicos patrocinados pela indstria so revisados todo dia til por CEs localizados em regies emergentes.
-6.492 centros (-4,3%)

+2.532 centros (+1,7%) +2.138 centros (+1,4%)
+114 centros (+0,1%)
+136 centros (+0,1%)
+1.358 sites (+0,9%)
+215 centros (+0,1%)
Deslocamento de centros de estudos clnicos fase II-III patrocinados pela indstria 6.492 centros da Amrica do Norte e Europa para o resto do mundo (RDM) entre setembro de 2007 e Dezembro de 2008.
Captulo 3. Cincia, tica e Garantia da Qualidade dos Estudos Clnicos
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Este captulo destaca a essncia do processo de reviso dos protocolos de estudos clnicos pelo CE. Conforme mencionado anteriormente, alguns elementos j foram includos no Captulo 2 e no sero detalhados no Captulo 3. No entanto, algumas coisas precisam ser repetidas, para uma melhor compreenso. O processo de reviso de um protocolo de estudo pelo CE inclui trs consideraes diferentes: cincia, tica e qualidade dos dados. Qualquer estudo clnico com m cincia, m tica ou m qualidade dos dados expe os participantes a riscos desnecessrios, e provavelmente ser rejeitado pelas autoridades regulatrias ou pela comunidade cientfica e biomdica. Assim, o CE deve revisar todos os trs aspectos, garantindo que um estudo no seja realizado sem agregar novas informaes ao nosso conjunto de conhecimentos, e que no exponha os participantes a risco sem motivos. As ltimas pginas do Captulo 3, descrevendo os padres de credenciamento da Associao para Credenciamento de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos, Inc. (AAHRPP), dos EUA foi escrito independentemente pelo autor (JK) sem consultar inicialmente a coeditora (MS) deste Guia, uma vez que MS a atual Presidente e CEO da AAHRPP. JK considerou fundamental demonstrar que o CE no normalmente uma entidade autnoma, mas sim uma entidade sob uma organizao/instituio. Por esta razo, vrios aspectos da proteo em pesquisa em humanos so de responsabilidade da instituio, e no primariamente do CE. Analisando os padres da AAHRPP para a Organizao, o CE e o Pesquisador e os Funcionrios da Pesquisa, os leitores podem obter um viso clara e ampla dos requisitos modernos de um programa de proteo em pesquisa em humanos (PPPH). Deve-se enfatizar que existem vrios outros programas de credenciamento de CE em outros pases alm dos EUA; o objetivo aqui no , de forma alguma, promover um programa de credenciamento em detrimento de outros.
3.1 Pesquisa em Seres Humanos

A pesquisa em seres humanos representa a nossa aspirao a conhecer e promover avanos na nossa sociedade. A pesquisa melhorou as nossas vidas e vai continuar melhorando, e devemos reconhecer que a boa pesquisa pode beneficiar a sociedade. A pesquisa busca compreender algo no revelado, o que pode trazer riscos. Existem exemplos de participantes de estudos que sofreram desnecessariamente danos causados pela pesquisa. Por outro lado, milhares de estudos tiveram sucesso e foram feitos de forma tica. A tica em pesquisa em humanos refere-se relao entre o reconhecimento dos benefcios potenciais e a necessidade de proteger os participantes dos riscos relacionados pesquisa em outras palavras, a relao risco-benefcio. Esta relao garante que os participantes no sejam expostos a riscos desnecessrios, ao mesmo tempo que evita barreiras desnecessrias ou adiamento da pesquisa. As pessoas envolvidas na reviso de projetos de pesquisa em humanos devem ter em mente que o desenho da pesquisa deve ser estruturado para que os riscos sejam minimizados.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Princpios da Declarao de Helsinque
Resumidamente: Na pr|tica mdica e na pesquisa mdica, a maioria das intervenes envolve risco e nus. O progresso mdico se baseia em pesquisas que em ltima anlise deve incluir estudos envolvendo seres humanos. O prop sito principal da pesquisa mdica envolvendo seres humanos compreender as causas, desenvolvimento e efeitos das doenas, e melhorar as intervenes diagnsticas, teraputicas e preventivas (mtodos, procedimentos e tratamentos). Os princpios para toda s as pesquisas mdicas, em suma: Proteo da vida, sade, dignidade, integridade, direito a autodeterminao, privacidade e confidencialidade. Princpios cientficos aceitveis. Descritos em um protocolo. O protocolo deve ser revisado por um CE. Considerao s leis e regulamentos locais. Avaliao de riscos previsveis, nus e importncia. Treinamento e qualificaes apropriadas do investigador. A participao deve ser voluntria. Os participantes devem dar consentimento
A reviso tica de projetos e da conduo de pesquisa em humanos deve ser feita levando em considerao tanto os requisitos institucionais quanto as leis aplicveis. As leis estabelecem as regras que regulam a conduo de pesquisas em humanos, por exemplo, assumindo uma relao risco-benefcio aceitvel, abordando a privacidade, confidencialidade e propriedade intelectual. As regras legais e princpios ticos nem sempre so consistentes, e podem diferir muito entre jurisdies. Nenhum guia de tica de pesquisa em humanos pode dar respostas universais para todas as questes ticas; nem pode refletir a grande diversidade de requisitos legais. O objetivo deste Guia indicar os fundamentos do desenho, conduo e superviso da pesquisa em humanos tica, com foco em estudos clnicos. Isto no deve sobrepujar conceitos, preocupaes ou leis sobre tica locais. No entanto, os estudos clnicos devem estar de acordo com os princpios gerais da Declarao de Helsinque, que uma declarao dos princpios ticos (vide caixa de texto) para pesquisas mdicas envolvendo seres humanos, incluindo pesquisas que usam materiais humanos identificveis e dados pr-existentes.
Pontos Essenciais da Reviso de Estudos Clnicos pelo CE

Vrias questes ticas importantes devem ser abordadas corretamente para aprovao pelo CE, incluindo a relao risco-benefcio, participantes vulnerveis, questes sensveis de privacidade, contedos do consentimento livre e esclarecido, anncio para recrutamento de participantes, qualificaes dos investigadores, conflitos de interesse, e coleta de amostras de sangue/tecidos. Cada CE tem a sua prpria estrutura de trabalho, e as opinies sobre questes ticas variam entre os membros de um CE e entre diferentes CEs. Tanto a Declarao de Helsinque quanto a Diretriz ICH GCP definem claramente aspectos dos requisitos cientficos de um estudo clnico. Por exemplo, a pesquisa mdica envolvendo humanos deve estar em conformidade com princpios cientficos geralmente aceitos, ser conduzida em um laboratrio adequado, e ser baseada em um conhecimento detalhado da literatura cientfica e outras fontes relevantes de informaes, incluindo experimentao em animais, quando apropriado. Estudos clnicos devem ser descritos em um protocolo detalhado e claro. Quando um CE revisa um protocolo de estudo, a fundamentao cientfica do protocolo deve ser discutida. Para possibilitar uma discusso detalhada e informada, os membros do CE devem ser capazes de compreender o racional (fundamentao) clnico e cientfico do protocolo. Este o motivo pelo qual os membros do CE devem ter acesso ao protocolo detalhado do estudo. Um protocolo mal fundamentado dos pontos de vista clnico e cientfico no deve ser realizado e portanto no deve ser aprovado pelo CE.
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Um estudo clnico que no ir promover o conhecimento sobre certo produto em estudo no deve ser realizado, uma vez que a relao risco-benefcio para os participantes ser inaceitavelmente alta. Qualquer estudo envolve riscos por exemplo, eventos adversos esperados que vo de acidentes ao ir para o centro do estudo, pegar uma infeco ao receber tratamento para a sade, at a ocorrncia de um evento adverso durante um procedimento desnecessrio, ao invs de um procedimento mdico padro. Mas, mesmo se os resultados forem negativos, no mostrando nenhum efeito benfico do produto em estudo, ainda assim o estudo promove o nosso conhecimento. Todos os dados coletados durante um estudo clnico devem ser precisos, livres de erros. A inteno que sejam usados com um conjunto importante de evidncias quando um novo produto medicinal for revisado pela autoridade regulatria governamental. Antes de o produto poder ser usado no tratamento mdico, a autoridade regulatria revisa os resultados de todos os estudos do produto. Depois que a aprovao concedida, o produto ser administrado a uma ampla populao de pacientes. Por esta razo, a autoridade regulatria deve assegurar que todos os dados de apoio includos no arquivo de petio de registro do novo medicamento sejam confiveis e fidedignos, de forma que o perfil de eficcia e segurana do produto possam ser estabelecidos de forma precisa. Este o motivo pelo qual a garantia de qualidade uma questo importante em estudos clnicos.
Garantia de Proteo em Pesquisa em Humanos

Uma estrutura de governana apropriada crucial para assegurar que o CE trabalhe com uma autoridade e incumbncia bem definidas, com responsabilidades claramente definidas. Ao cumprir esta responsabilidade, a instituio deve desenvolver a estrutura necessria para um CE independente, para fazer a reviso tica de pesquisas envolvendo seres humanos. O rgo mais apropriado dentro de uma instituio deve estabelecer o CE, que deve se reportar diretamente ao mais alto nvel da instituio. A instituio incumbe o CE de revisar a aceitabilidade tica de pesquisas em humanos em seu nome. A operao e as responsabilidades do CE devem ser definidas em um conjunto de procedimentos operacionais padres (SOPs, na sigla em ingls) detalhados e por escrito , em conformidade com as GCP, os princpios gerais da Declarao de Helsinque, e diretrizes e regulamentos locais aplicveis. Os contedos dos SOPs devem cobrir questes como os objetivos, funes, membros e reunies, participantes das pesquisas, consentimento livre e esclarecido, amostras de tecidos, reviso inicial, reviso continuada, emendas, relato de eventos adversos, relatrio de progresso, monitorizao do estudo, reviso completa e acelerada, atividades educativas e manuteno dos registros do CE.
Estudos Clnicos de Hoje Um nico Padro

Ao longo da ltima dcada, aproximadamente, acompanhamos uma mudana extraordinria em nossa viso sobre como um estudo clnico deve ser realizado. Hoje o padro de referncia ou benchmark para tomada de deciso na prtica clnica um amlgama de dcadas de envolvimento regulatrio governamental e fiscalizao/cumprimento da legislao no desenvolvimento de produtos medicinais e no emergente paradigmas de medicina baseada em evidncias. Os modernos conceitos de metodologia de pesquisa clnica e medicina baseada em evidncias refletem a mesma percepo; individualmente e em conjunto, ambos apoiam um nico padro. No testamos mais um produto ou procedimento mdico em poucos participantes para ver o que acontece. Hoje tanto a pesquisa clnica patrocinada pela indstria quanto a no patrocinada pela indstria devem seguir os mesmo padres. Ambas precisam defender seus esforos pelos mesmos critrios, para que sejam aceitos pelas autoridades regulatrias ou publicaes cientficas mdicas internacionais. A pesquisa deve ser vlida cientificamente, seguir os princpios ticos bsicos para a realizao de pesquisa em seres humanos, e provar que os
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dados so de alta qualidade. Se um estudo clnico no segue estes padres, os resultados no sero aceitos, tornando-o intil. Deste modo, os CEs devem no apenas revisar os aspectos ticos de um protocolo de pesquisa, como o processo de consentimento livre e esclarecido, o recrutamento de e anncio para participantes, adequao dos funcionrios de pesquisa e relao riscobenefcio, mas tambm compreender o racional cientfico do protocolo, o desenho da pesquisa, e as medidas de controle de qualidade. Um estudo clnico no deve ser iniciado se existir a possibilidade de que os resultados do estudo no sero aceitos, ou ele no ser concludo de acordo com os planos pr-determinados, devido a fatores como participantes insuficientes ou falta de recursos financeiros ou humanos. As pginas seguintes abordam as trs reas cincia, tica e garantia de qualidade que um CE deve considerar ao revisar um protocolo de estudo clnico. Embora nem todos os aspectos sejam cobertos, alguns dos mais importantes so listados. Alguns aspectos pertencem a mais de uma rea, mas foram listados apenas uma vez para evitar repetio. Algumas pessoas podem ter opinies diferentes sobre uma ou mais questes. Todos ns temos nossas prprias opinies sobre a tica em pesquisa em humanos, mas um CE deve ouvir todas as opinies. Se no houver consenso, deve haver uma votao.
3.2 Cincia dos Estudos Clnicos

Tanto a Declarao de Helsinque quanto a Diretriz ICH GCP definem claramente aspectos dos requisitos cientficos de um estudo clnico. Por exemplo, a pesquisa mdica envolvendo humanos deve estar em conformidade com princpios cientficos geralmente aceitos, ser conduzida em um laboratrio adequado, e ser baseada em um conhecimento detalhado da literatura cientfica e outras fontes relevantes de informaes, incluindo experimentao em animais, quando apropriado. Estudos clnicos devem ser descritos em um protocolo detalhado e claro. O patrocinador deve utilizar indivduos qualificados por exemplo, bioestatsticos, farmacologistas clnicos e mdicos, conforme apropriado durante todas as etapas do estudo, desde o desenho do protocolo e formulrios de relato de casos (CRFs, na sigla em ingls) e planejamento da anlise, at a anlise e preparao dos relatrios interinos e finais do estudo clnico. A ICH GCP tambm d orientaes detalhadas sobre questes de desenho de pesquisas clnicas e tipos de dados pr-clnicos que devem ser revelados em um protocolo clnico. Quando um CE revisa um protocolo de estudo, a fundamentao cientfica do protocolo deve ser discutida. Para possibilitar uma discusso detalhada e informada, os membros do CE devem ser capazes de compreender o racional (fundamentao) clnico e cientfico do protocolo. Este o motivo pelo qual os membros do CE devem ter acesso ao protocolo detalhado do estudo, que trata de todos os assuntos listados na Diretriz ICH GCP e, se disponvel, tambm uma cpia da brochura do investigador, trazendo todo o conhecimento sobre o produto em estudo disponvel at o momento. Um protocolo mal fundamentado dos pontos de vista clnico e cientfico no deve ser realizado e portanto no deve ser aprovado pelo CE. Exemplos: Um protocolo sem informaes suficientes da pesquisa pr-clnica no deve ser aceito, uma vez que pode expor os participantes a riscos desnecessrios. Um protocolo que no tem valor clnico bvio no deve ser aprovado, uma vez que no vai promover o conhecimento, os participantes correro riscos, e o estudo vai consumir recursos financeiros e humanos sem propsito. Um protocolo que usa um desenho de estudo o ideal, como medida de desfechos incorreta ou um tamanho amostral muito pequeno, no deve ser aprovado, uma vez que os resultados no sero conclusivos ou teis, e no ser aceito para registro ou publicao pela comunidade de pesquisa internacional. O mesmo verdadeiro se
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no tiver controles, randomizao ou mascaramento, quando na verdade estes poderiam ser utilizados. Um estudo multinacional que confirmatrio por natureza no deve usar um desfecho primrio ou substituto ou um grupo controle que no recebe o melhor tratamento disponvel atualmente, uma vez que tal estudo no desenhado para confirmar se o produto em estudo uma opo melhor do que o melhor tratamento atual. Um protocolo que tem como objetivo estudar os efeitos de um produto em estudo fabricado sem evidncias de boa prtica de fabricao (GMP, na sigla em ingls) no deve ser aprovado, porque apenas produtos em estudo fabricados consistentemente podem ser usados para prever corretamente a eficcia e segurana do tratamento. A utilizao de grupo(s) controle(s) com placebo deve ser justificada (vide pginas 36-37).
Um CE formado por membros de diferentes reas de especialidade, para que os protocolos de estudos sejam revisados cientificamente a partir de diferentes perspectivas. Os membros do comit devem identificar e discutir coletivamente os principais aspectos cientficos de cada estudo clnico que ser revisado. A prxima pgina lista alguns dos aspectos cientficos essenciais mas no todos que devem ficar claros antes que o CE tome a deciso final de aprovar ou rejeitar a petio de estudo clnico.
3.3 Problemas ticos dos Estudos Clnicos

Um estudo clnico que no v promover o conhecimento sobre certo tratamento no deve ser realizado, porque a relao risco-benefcio para os participantes ser infinitamente desfavorvel. Um CE sempre ter dificuldade em prever o resultado final de um estudo clnico bem desenhado; afinal, esta a razo de se conduzir a pesquisa em primeiro lugar. Mas, mesmo se os resultados forem negativos ao final no mostrarem efeitos benficos do produto em estudo o estudo ainda assim contribui para o nosso conhecimento. No entanto, em alguns casos o CE pode prever por exemplo, por razes cientficas que os resultados provavelmente no sero teis. Em tais casos, o CE deve considerar o protocolo antitico e inaceitvel. O CE deve focar a cincia, tica e garantia de qualidade de um protocolo de estudo clnico. Por exemplo, os contratos e oramentos de estudos clnicos no so normalmente uma questo para o CE, mas sim responsabilidade do investigador, da instituio e do departamento envolvidos. Uma prtica comum que o contrato e oramento devam sempre ser assinados por um representante nomeado da instituio.
Relao Risco-Benefcio
Em ingls, razo risco-benefcio ou equilbrio risco-benefcio so termos intercambiveis na anlise de risco e benefcios de estudos clnicos. O termo razo risco/benefcio significa matematicamente a diviso entre risco e benefcio. Claramente praticamente impossvel estabelecer um valor numrico realista para o risco antecipado de participao em um estudo clnico, bem como um valor numrico para o benefcio que o estudo trar para os participantes ou para a sociedade. Mas, embora esse clculo no seja feito, o termo razo risco-benefcio normalmente usado, em ingls. [N. do T.: Em portugus, usamos relao risco-benefcio, que no tem a mesma conotao matemtica.]
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Avaliao Cientfica do Protocolo de um Estudo Clnico
Qualquer protocolo que suscite muitas preocupaes pequenas ou algumas preocupaes grandes deve ser rejeitado, ou ficar sujeito a reviso e posteriormente deve reavaliado. A seguir listamos algumas mas no todas - as informaes essenciais necessrias para a avaliao correta da validade cientfica de um protocolo de estudo clnico:
Pontos de preocupao Reviso por terceiros: Perguntas possveis Alguma comisso cientfica ou regulatria revisou e aceitou formalmente a verso atual do protocolo? Algum outro CE revisou o protocolo? Foram fornecidos os nomes das pessoas envolvidas no desenvolvimento do protocolo, suas qualificaes e responsabilidades? Qual o perfil de segurana e eficcia do produto em estudo? O produto foi claramente fabricado de acordo com as GMP (Boas Prticas de Fabricao,na sigla em ingls )? Qual o racional (fundamentao) cientfico do estudo? Qual o benefcio (ou benefcios) esperado do produto em estudo para o tratamento clnico normal? Se comparao com placebo for usada ao invs do melhor padro de tratamento, qual a justificativa? O estudo exploratrio ou confirmatrio em natureza? O desfecho principal do estudo clnico ou substituto? O desfecho o desfecho atual mais vlido e aceito internacionalmente? O estudo usa os melhores grupos de comparao possveis para seus objetivos? O estudo usa randomizao para os grupos de tratamento? Se houver randomizao, como ser feita? O investigador, os participantes e o avaliador dos resultados do estudo so cegos? Se o mascaramento for utilizado, como ele ser assegurado?
Desenvolvimento do protocolo:
Informaes pr-clnicas:
Fabricao do produto em estudo:
Objetivo do estudo: Racional clnico:
Desenho do estudo- tratamento:
Desenho do estudo- desfecho:
Desenho do estudo- randomizao:
Desenho do estudo- mascaramento:
Desenho do estudo- tamanho da amostra: Foi feito um clculo correto de tamanho de amostra? Quem calculou o tamanho da amostra? Quais so as suposies que tem por trs do clculo do tamanho da amostra? Disponibilidade de participantes: H participantes disponveis? Qual a durao prevista do recrutamento de pacientes? H outras clnicas ou hospitais disponveis para garantir o tamanho da amostra previsto?
H recursos financeiros e mo de obra suficientes para concluir o estudo?
Recursos:
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Equilbrio risco-benefcio um termo muito mais apropriado do que razo risco-benefcio ao avaliar o risco em propostas de estudos clnicos, porque representa a condio de um sistema onde as influncias (como risco e benefcio) esto equilibradas. [N. do T.: Em portugus, relao risco-benefcio tambm um termo mais flexvel, e ser usado aqui,] Determinar a relao risco-benefcio considerado por muitos como a questo tica mais difcil a ser avaliada por um CE. Em termos gerais, preciso comparar os riscos de com os possveis benefcios de participar de um estudo. Geralmente, para uma pesquisa que envolva mais do que o risco mnimo de dano aos participantes, o investigador deve garantir que os possveis benefcios sobrepujem o risco: Em pesquisa mdica envolvendo seres humanos, o bem-estar de cada indivduo da pesquisa preceder qualquer outro interesse. A pesquisa mdica envolvendo seres humanos somente deve ser realizada se a importncia do objetivo sobrepujar os riscos e nus inerentes aos participantes da pesquisa. (Declarao de Helsinque). O benefcio no est estritamente relacionado aos participantes;na verdade, est mais relacionado ao benefcio para a sociedade, por exemplo: acmulo de novos conhecimentos e progresso da cincia. Obviamente, tanto os riscos quanto os possveis benefcios so altamente dependentes da fase de um estudo clnico, o tipo de agente teraputico testado, a doena em estudo, o melhor tratamento atual e o padro de cuidado oferecido. O nmero de visitas do estudo, o tipo e nmero de investigaes clnicas e nmero de participantes podem tambm pesar na equao. Os riscos de um estudo clnico so normalmente determinados pelos riscos de reaes adversas graves e no graves esperadas, variando de cenrios muito leves aos piores casos. Estimativas de risco so determinadas a partir da experincia pr-clnica e clnica anteriores com o produto em estudo. obrigatrio que toda a experincia anterior ao usar o produto em estudo seja resumida no protocolo do estudo, e normalmente que tambm sejam detalhadas na brochura do investigador. responsabilidade do CE decidir se um estudo clnico tem uma relao risco-benefcio aceitvel eticamente, uma vez que cabe aos potenciais participantes decidirem se participar o estudo atende aos seus interesses. O CE deve determinar se a pesquisa foi desenhada e realizada de forma apropriada, ao mesmo tempo em que garante que os participantes no sejam expostos a riscos desnecessrios e injustificveis. A avaliao de possveis danos aos participantes normalmente traduzida como avaliao de risco. Tanto o grau dos possveis danos, como cefaleia ou morte, quanto sua probabilidade de ocorrncia por exemplo, uma em um milho ou uma em cinco - so avaliados, e juntos do uma estimativa do risco global. Estudos clnicos com risco acima de um nvel mnimo devem ser submetidos a um grau mais alto de reviso tica. O conceito de risco mnimo suscita questes especiais, principalmente quando novos produtos medicinais so estudados em estudos intervencionais. Tal pesquisa frequentemente envolve incertezas sobre a exata magnitude e tipos de danos que podem ocorrer, o que limita a identificao prvia de riscos. sempre difcil prever a exata natureza e magnitude dos benefcios e riscos de um projeto de pesquisa; portanto, necessria a monitorizao de dados e segurana. Os riscos devem ser avaliados sistematicamente, considerando fatores como danos fsicos (danos ao corpo ou simples incmodo, por exemplo), dano psicolgico (sofrimento emocional ou quebra de confidencialidade), dano social (emprego ou discriminao social) e riscos econmicos (custos financeiros relacionados participao). Similarmente, os possveis benefcios devem ser avaliados sistematicamente em termos de benefcios fsicos (por exemplo, melhoria da doena), benefcio psicolgico (reconforto ou sentimento de ajudar outras pessoas no futuro), benefcio econmico (benefcios financeiros relacionados participao na pesquisa), ou benefcios para a cincia/sociedade (conhecimento geral, intervenes eficazes no futuro, ou mudana nos padres de prtica que diminuam a morbidade ou mortalidade). Finalmente, a avaliao deve determinar tanto a magnitude quanto a durao do possvel risco, bem como dos benefcios.
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Estudos clnicos inevitavelmente envolvem incertezas relacionadas tanto aos riscos quanto aos possveis benefcios. Deve-se enfatizar que os possveis benefcios so sempre para o bem da sociedade e para o avano do conhecimento. Um novo produto medicinal em estudo clnico um produto em estudo, no um tratamento mdico reconhecido, ento seu benefcio para os participantes incerto. Em sua maioria, os participantes se envolve em estudos clnicos porque precisam de tratamento, enquanto outros participam porque supem que haja um valor teraputico. O CE deve assegurar que os procedimentos de recrutamento e obteno de consentimento livre e esclarecido enfatizem as diferenas entre a pesquisa e o tratamento clnico padro que os participantes poderiam receber ao invs. Os participantes podem se beneficiar, por exemplo, ao serem examinados e acompanhados mais frequentemente do que seriam, o que especialmente benfico para centros com poucos recursos de sade pblica. No entanto, tais estudos precisam ser avaliados cuidadosamente em termos de riscos, porque os indivduos podem ser coagidos ou indevidamente influenciados a participarem pelos benefcios de exames gratuitos. Relao risco-benefcio e Estudos Fase I: A pior relao risco-benefcio a dos estudos fase I, onde no existe praticamente nenhum benefcio para os participantes, quer sejam pacientes ou voluntrios saudveis. Praticamente no h incentivos relacionados sade para participar, uma vez que qualquer possvel efeito do tratamento desconhecido e a dosagem curativa do produto em estudo no foi ainda definida. Alm disso, o tratamento normalmente curto por apenas alguns dias ou semanas ento qualquer benefcio teraputico real ser menos do que marginal. Por outro lado, estudos fase I envolvem a probabilidade de obter os conhecimentos mais importantes. Por esta razo, pode-se argumentar que a sociedade ir se beneficiar bastante destes estudos, uma vez que eles so cruciais para o desenvolvimento de novas terapias mdicas seguras e eficazes. Hoje, cerca de 80% dos participantes dos estudos fase I so voluntrios saudveis que, por definio, no recebem benefcios teraputicos pela participao no estudo. No entanto, pode ser dada uma recompensa/remunerao tanto para os voluntrios quanto para os pacientes includos nos estudos fase I, com base no seu desconforto e na durao do estudo. A maior preocupao de segurana em estudos fase I a ocorrncia de reaes srias imediatamente aps a administrao da dose, como choque anafiltico ou arritmia cardaca. Ao revisar estudos fase I,o CE deve contar com um painel de especialistas, porque o risco depende muito do tipo de composto, dos resultados pr-clnicos e do ambiente de estudo clnico. Para reviso dos estudos fase I pelo CE, uma instituio mdica deve portanto consultar a seu prprio subcomit de especialistas ou a opinio de especialistas externos. A preveno de possveis reaes adversas graves para o primeiro uso em humanos do produto em estudo envolve a identificao dos fatores de risco. Preocupaes podem ser suscitadas por uma informao em particular ou pela ausncia de informaes sobre: (1) dosagem proposta, (2) modo de ao, (3) natureza do alvo, ou (4) relevncia dos modelos animais. A estimativa da primeira dose em seres humanos um elemento importante para proteger os participantes em tais estudos. A dosagem pode ser feita de forma sequencial, administrando para um participante no dia um, e para os demais participantes aps reviso e autorizao de continuao de um comit de monitorizao de segurana dos dados. Estudos fase I devem ser conduzidos em instalaes clnicas apropriadas, por investigadores treinados, com a expertise e experincia necessrias para a realizao de estudos de fases iniciais, juntamente com uma equipe mdica com treinamento apropriado e experincia prvia em estudos fase I. Todas as pessoas envolvidas devem tambm compreender o produto em estudo, seu alvo e seu mecanismo de ao (Agncia Europeia de Medicamentos, 2007).
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Relao Risco-Benefcio e Estudo Fases II-III: Os estudos clnicos de farmacologia humana iniciais, na maioria das vezes em voluntrios saudveis, so seguidos por estudos exploratrios, onde o produto em estudo administrado pela primeira vez a pacientes do grupo-alvo. A reao destes participantes s vezes gravemente enfermos pode ser diferente da de voluntrios saudveis, ento estes estudos primeiros em pacientes tambm envolvem alto risco. No entanto, depois que o primeiro grupo de participantes foi exposto ao produto em estudo, fica mais fcil prever os riscos e benefcios relacionados ao tratamento. importante observar que estudos clnicos com produtos medicinais ineficazes ou que tm efeitos colaterais excessivos so finalizados cedo. Isto significa que os estudos clnicos exploratrios (fase II) e confirmatrios (fase III) so realizados para um subgrupo de produtos, que devem envolver um risco razoavelmente baixo de induo de efeitos colaterais em relao ao efeito do tratamento, uma vez que o perfil de segurana aceitvel (vide ilustrao). A populao-alvo de pacientes pode influenciar a avaliao de risco para um produto medicinal. Por exemplo, doenas com risco de morte, como o cncer, podem demandar tratamentos mais fortes, e assim potencialmente mais txicos, o que resulta na aceitao de mais riscos do que para antigripais, por exemplo. Crianas tambm podem ter maior risco de efeitos colaterais do que adultos, pois ainda esto em crescimento e desenvolvimento funcional. Participantes que necessitam de tratamento com mltiplos medicamentos, como pacientes psiquitricos ou viciados em drogas, correm um risco interao droga-droga que pode ser maior do que para os participantes que recebem somente o produto em estudo. Quando o produto em estudo entra em estudos fases II-III, h alguns benefcios claros em participar do estudo. Aumenta-se o cuidado mdico padro, pois o estudo normalmente requer exames mdicos e investigaes clnicas adicionais. Alm disto, o cuidado mdico oferecido em um estudo deve ser gratuito, o que um incentivo adicional, especialmente em pases com pouca ou nenhuma sade pblica. Com o contnuo processo de globalizao dos estudos clnicos patrocinados pela indstria, h mais incentivos para a participao em estudos. Por exemplo, um importante incentivo em pases em desenvolvimento o acesso sade. Muitos pases em desenvolvimento no tm um servio de sade pblica eficiente, e uma grande proporo da populao no pode bancar um plano de sade particular. Assim, estudos clnicos oferecem acesso a servios de sade que de outra forma estas pessoas no teriam.
Curva de Risco
Abandono precoce
Abandono tardio
Sucesso
Processo do Consentimento Livre e esclarecido

Um fundamento da tica da pesquisa em humanos que os indivduos que participam da pesquisa clnica devem faz-lo voluntariamente. A voluntariedade importante, pois o participante opta por participar de
Fase I Fase II Fase III
Estudos clnicos confirmatrios e exploratrios tardios so desenvolvidos em um subgrupo de produtos, que devem envolver um risco razoavelmente baixo de induo de efeitos colaterais em relao ao efeito do tratamento, uma vez que o perfil de segurana aceitvel.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica A ICH GCP e o Consentimento Livre e Esclarecido
Seo 4.8 O Consentimento Livre e Esclarecido de Participantes do Estudo aborda os pontos principais do consentimento livre e esclarecido. Resumidamente, esclarece que: O Investigador deve obter a aprovao por escrito do CE para o termo de consentimento livre e esclarecido, e qualquer outra informao por escrito a ser fornecida aos participantes; qualquer termo de consentimento livre e esclarecido por escrito revisado deve receber a aprovao do CE antes do uso; no deve conter uma redao que leve o participante a abrir mo de qualquer direito legal, ou isentar o investigador, instituio ou patrocinador de imputabilidade por negligncia, e a linguagem usada durante o processo de consentimento livre e esclarecido no deve ser tcnica, e sim prtica. Antes da participao em um estudo, o termo de consentimento livre e esclarecido deve ser assinado e datado pessoalmente pelo participante, ou seu representante legalmente aceitvel, e tambm por quem conduziu a discusso sobre o consentimento livre e esclarecido.
acordo com as suas preferncias e desejos. Os participantes devem ser livres para sarem da pesquisa a qualquer momento. Os membros do CE devem estar cientes dos mtodos usados para o recrutamento dos participantes, por exemplo: a pessoa responsvel pelo recrutamento, quando e como os participantes sero abordados. Estes elementos podem ir contra ou a favor da voluntariedade. Influncia indevida ou explorao podem ocorrer quando os potenciais participantes so abordados por pessoas em uma posio de autoridade. Qualquer relao de dependncia mesmo aquela entre um mdico e um participante pode criar influncia injustificvel. A compensao financeira intencional pela participao est principalmente relacionada ao tempo empregado e incmodo relacionado participao. A compensao no deve ser to atrativa a ponto de incentivar os participantes a correrem mais riscos do que normalmente correriam. Isto particularmente verdadeiro para participantes em fases iniciais de pesquisa clnica. Alguns potenciais participantes, como crianas, n so capazes de decidir participar por si mesmas, e um conjunto especial de regras se aplica aqui, envolvendo a tomada de deciso por terceiros autorizados.
A deciso de participar de uma pesquisa envolve o ponderar os riscos e os possveis benefcios antes de concordar em participar. No processo de consentimento livre e esclarecido, tanto a discusso entre o investigador (ou seu representante) e os participantes quanto o prprio termo de consentimento livre e esclarecido escrito, bem como qualquer outra informao por escrito para os participantes, devem incluir explicaes de questes importantes. Isto inclui, por exemplo: que o estudo envolve pesquisa; objetivo da pesquisa; tratamento(s) e procedimentos; durao esperada do estudo, responsabilidades dos participantes; riscos ou incmodos previsveis; benefcios que podem ser esperados; compensao e/ou tratamento disponvel em caso de danos relacionados ao estudo; pagamento (se houver); despesas previstas (se houver); e explicao que a participao voluntria, com a possibilidade de sada (vide caixa de texto nesta pgina e pginas seguintes). A ICH GCP tambm enfoca um grupo de regras que se aplicam quando o consentimento do representante legalmente aceitvel do participante necessrio, como quando o participante menor de idade, ou um adulto sem condies de tomar uma deciso. Existem tambm as regras de consentimento livre e esclarecido da ICH GCP para situaes emergenciais, quando o consentimento anterior do participante impossvel. Em geral, os estudos clnicos s devem comear depois que o consentimento livre e esclarecido por escrito obtido e documentado.

O termo de consentimento livre e esclarecido contm uma sinopse do protocolo do estudo clnico, com seus objetivos, tratamento, riscos, possveis benefcios, tratamentos alternativos, e voluntariedade da participao. Ele tambm explica os direitos dos participantes. O propsito do termo iniciar o processo de consentimento livre e esclarecido ou a conversa entre o participante e a equipe da pesquisa. Se o participante posteriormente decidir se envolver no estudo, ele ir dar seu consentimento assinando o termo de consentimento livre e esclarecido. O participante deve receber uma cpia para guardar. O consentimento livre e esclarecido no se destina a proteger os interesses legais da equipe de pesquisa, mas sim a proteger os participantes, dando informaes essenciais sobre o estudo e sobre os seus direitos como participantes. Mas os investigadores devem entender que o termo por escrito sozinho pode no garantir que os participantes compreendam totalmente as consequncias de participar do estudo. Portanto, o investigador ou outro membro da equipe deve discutir todos os aspectos do estudo com os potenciais participantes. A equipe do estudo deve tambm continuar a fornecer informaes atualizadas aos participantes quando surgirem novas informaes que possam influenciar a participao deles. O consentimento livre e esclarecido um processo que continua ao longo de todo o desenvolvimento de um estudo, e uma cpia do termo de consentimento livre e esclarecido vlido deve ser dada ao (potencial) participante. O CE s capaz de revisar e aprovar o consentimento livre e esclarecido por escrito, ou qualquer outra informao por escrito que seja fornecida aos participantes. Mas o CE no pode assegurar que o processo de consentimento livre e esclarecido oral esteja sendo desenvolvido de forma correta no centro do estudo; o CE tem o direito de fazer visitas ao centro e fazer auditorias, embora esta no seja uma prtica comum. Quando um estudo monitorado por uma comisso independente, como um patrocinador comercial do estudo, haver garantia que o
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Contedo do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

A ICH GCP especifica que as seguintes 20 questes devem se aplicveis ser corretamente abordadas, usando uma linguagem leiga, no termo de consentimento livre e esclarecido . Resumidamente, os 20 pontos so: O estudo envolve pesquisa. Objetivo do estudo. Tratamento(s) do estudo. Procedimentos do estudo. Responsabilidades dos participantes. Aspectos experimentais do estudo. Riscos ou incmodos previsveis. Benefcios esperados. Procedimento(s) ou tratamento(s) alternativo(s). Compensao e/ou tratamento disponvel em caso de um dano/leso relacionado ao estudo. Pagamento aos participante. Despesas dos participantes. A participao voluntria; o participante pode recusar -se a participar ou sair do es tudo a qualquer momento. O monitores, auditores, CE, e autoridades regulatrias tero acesso direto aos registros mdicos dos participantes. Os registros que identifiquem o participante sero mantidos confidenciais. O participante ou representante ser in formado sobre novas informaes que possam ser relevantes para sua disposio em continuar a participar do estudo. Pessoa(s) para contato para: mais informaes relacionadas ao estudo, direitos dos participantes do estudo, e no caso de danos/leses relacionados ao estudo. Circunstncias e/ou razes pelas quais a participao no estudo pode ser encerrada. Durao esperada da participao no estudo. Nmero aproximado de participantes envolvidos no estudo.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Exemplo de Informao para Participao
Estudos cl nicos representam uma parte importante da pesquisa em sade. Eles so frequentemente usados para determinar se os novos medicamentos, procedimentos ou outros tratamentos so mais eficazes do que os medicamentos ou tratamentos usados atualmente. Normalment e, h um grupo controle que recebe o padro de cuidado atual, ou melhor tratamento disponvel. Um ou mais grupos recebem o tratamento em teste. Normalmente no h custos associados participao em um estudo. Em alguns casos, os participantes podem receb er pagamento, medicamentos, exames ou acompanhamento sem nenhum custo. necessrio o consentimento livre e esclarecido, verbal e por escrito, antes da incluso em estudos clnicos, para voc poder decidir se quer participar ou no. O consentimento livre e esclarecido para um estudo clnico deve incluir as seguintes informaes: Por que o estudo ser realizado? O que o investigador espera alcanar? O que ser feito durante o estudo? Quanto tempo o estudo vai durar? Quais riscos existem em participar? Quais benefcios existem em participar? Outros tratamentos disponveis se voc decidir no participar? Direito de sair do estudo a qualquer momento?
participante/representante legalmente autorizado do participante assinou o termo de consentimento livre e esclarecido antes da participao no estudo. Porm, as inspees de centros de estudos patrocinados pela indstria, realizadas pela FDA dos EUA, revelaram que 8,9% dos centros inspecionados tinham consentimento livre e esclarecido inadequado. O CE tambm ter problemas em garantir que o termo de consentimento livre e esclarecido seja atualizado com informaes previamente desconhecidas essenciais para a deciso de continuar participando do estudo durante o seu desenvolvimento, exceto quando houver uma emenda ao protocolo do estudo que precise da aprovao do CE. O CE deve ser informado continuamente sobre qualquer EAS (Evento Adverso Srio) identificado em qualquer centro envolvido em um estudo especfico. Novas informaes sobre o perfil de segurana de um produto em estudo requerem que o termo de consentimento livre e esclarecido seja emendado. O caminho normal de relato : o investigador de um centro de estudo relata ao patrocinador qualquer EAS identificado em seu centro. O patrocinador ir posteriormente relatar cada EAS a todos os investigadores envolvidos em um estudo particular. Cada investigador ir finalmente relatar tais EASs ao seu CE local. Em resumo, o CE supervisiona apenas parte do processo de consentimento livre e esclarecido, e s capaz de garantir que a informao por escrito dada aos participantes est correta, e at certo ponto devidamente atualizada. Mas o processo de consentimento ao vivo no normalmente verificado pelos CEs. Tecido Humano: Amostras de tecido humano para estudos clnicos acrescentam muitas informaes ao resultado do estudo. Questes ticas aqui se relacionam ao acesso e consentimento em usar o tecido, e em potenciais preocupaes sobre privacidade. Tecido humano um material biolgico, que inclui fluidos do corpo, como o sangue. classificado de acordo com o
O termo de consentimento livre e esclarecido deve ser assinado antes de voc entrar no estudo. importante tambm saber que o processo de consentimento livre e esclarecido continua decorrero longo do estudo. Voc pode fazer perguntas a qualquer momento antes, durante e depois do estudo. aconselhvel que voc discuta o consentimento livre e esclarecido co m a sua famlia ou amigos antes de decidir se vai participar ou n~o do estudo. Informao no publicada, Centro de Estudos Clnicos, Universidade de Hong Kong (2009).
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conhecimento sobre o doador: tecido identificado, tecido com identificao propositalmente removida, ou tecido annimo. Pode tambm ser classificado de acordo com a forma como coletado: objetivos especficos da pesquisa, coletado acidentalmente, ou para pesquisas futuras ainda no definidas. As duas ltimas categorias podem enfrentar dilemas ticos, uma vez que o uso secundrio para pesquisas futuras podem no ter sido considerado no momento da coleta. Pesquisa inicial envolvendo a coleta de tecido requer reviso do CE e consentimento do doador do tecido ou seus representantes. O consentimento deve enfocar vrios aspectos, como: o tipo e quantidade de tecido que ser coletado; a maneira como o tecido ser coletado; a segurana e invasividade dos procedimentos; possveis usos, incluindo fins comerciais; medidas para proteger a privacidade e manter a confidencialidade; durao do armazenamento; mtodo de preservao; e plano para revelao de informaes clinicamente relevantes. Para tornar possvel o uso subsequente do tecido, os termos de consentimento devem oferecer opes sobre uso futuro dos tecidos, como: recusa de usos futuros, permisso apenas para uso annimo, permisso para uso identificado, permisso para contato futuro para buscar consentimento para outros estudos, e permisso para uso codificado para qualquer tipo de estudo futuro. Normalmente o CE aprova o uso secundrio de tecido humano identificvel. O investigador deve declarar que o uso do tecido essencial para a pesquisa; que medidas apropriadas sero tomadas para proteger a privacidade, minimizar danos e garantir a confidencialidade; e que os doadores no tem objees ao uso secundrio na etapa inicial de coleta do tecido. Amostragem de Tecido em Tratamento Padro: Os termos de consentimento para amostragem de tecido de rotina so comumente usados na maioria dos contextos clnicos. A linguagem destes termos normalmente geral e aberta, e a permisso dada para uso, conservao e destruio de amostras, dependendo das necessidades do laboratrio clnico, sem notificar o participante. Os CEs normalmente no tm conhecimento de que amostras de tecidos de rotina so secundariamente usadas para fins de pesquisa. Tecido Reprodutivo Humano: Preocupaes ticas especficas surgem da pesquisa envolvendo fetos e tecido fetal, embries, clulas-tronco e gametas (vulo/esperma) humanos. Clulas-tronco so caracterizadas por sua capacidade de se renovarem atravs de diviso e diferenciao. Muitas pessoas acreditam que a pesquisa com tecido reprodutivo humano pode ser a chave para a cura de doenas como diabetes, doena de Parkinson e doena de Alzheimer. A opinio tica sobre a pesquisa com tecido reprodutivo humano altamente divergente, com as crenas religiosas sendo um fator importante na continuidade dos debates. Alguns pases baniram tal pesquisa at o momento, enquanto outros consideram este tipo de pesquisa moralmente aceitvel e benfica para obter avanos mdicos buscados h muito tempo. Cada pas tem suas prprias diretrizes para pesquisa com tecido reprodutivo humano, e portanto estas questes ticas especficas no so tratadas aqui. Pesquisa Gentica em Humanos: A pesquisa gentica em humanos tem como objetivo compreender as contribuies genticas para a sade e doenas, e identificar novas abordagens para a preveno e tratamento de doenas. As predisposies genticas de um indivduo podem ser usadas para prevenir ou moderar doenas. Os indivduos respondem de forma diferente aos medicamentos, e s vezes os efeitos so imprevisveis. Diferenas em influncia gentica na expresso ou funo de protenas visadas pelos medicamentos podem contribuir significativamente para a variao em respostas entre indivduos. Esta interseco entre gentica e medicina tem o potencial de produzir um novo conjunto de ferramentas diagnsticas laboratoriais para individualizar e otimizar a terapia com medicamentos. A pesquisa gentica em humanos deve estar em conformidade com os princpios ticos gerais da pesquisa em tecidos humanos. especialmente crucial eticamente o
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desenvolvimento de um plano para gerenciar as informaes que podem ser reveladas, tanto atravs da aprovao do CE quanto pela obteno do consentimento livre e esclarecido dos participantes. Alm disso, os participantes devem ter a oportunidade de receber as informaes genticas reveladas sobre eles mesmos, e decidirem se tais informaes podero ser reveladas para outras pessoas. Se as informaes da pesquisa gentica forem reveladas a um participante, aconselhamento gentico deve estar disponvel.
Anlise Secundria do Banco de Dados Clnico

Anlise secundria do banco de dados refere-se ao uso em pesquisa de dados contidos em conjuntos de dados criados anteriormente, quer tenham sido coletados retrospectivamente ou prospectivamente, ou representem dados clnicos normais ou dados de pesquisa. Projetos de bancos de dados frequentemente usam o mesmo conjunto de dados para responder vrias perguntas relacionadas s pesquisas. O uso secundrio de dados j coletados, quando os participantes no deram seus consentimentos para tal uso, regulado de forma distinta em diferentes regies/pases. A anlise de bancos de dados clnicos para fins administrativos em hospitais normalmente no requer qualquer reviso ou aprovao do CE. Entretanto, como exigncia para publicao em muitos peridicos biomdicos internacionais, um CE deve revisar e aceitar a anlise secundria de bancos de dados clnicos para estudos. A maioria dos CEs exige que os investigadores enviem uma descrio de um projeto de anlise secundria do banco de dados, incluindo elementos como: mbito e objetivo do banco de dados; tipos de estudo onde se prev usar as informaes do banco de dados; benefcios previstos; danos previstos e como eles sero minimizados; fontes de informaes de pacientes que sero acessadas; informaes de abstrao de dados; qualquer associao de dados; medidas que vo garantir a segurana dos identificadores pessoais; e detalhes se os dados forem enviados para algum lugar. Se cada participante precisa ser contactado ou no, e se precisa dar seu consentimento para o uso dos dados ou no, depende dos regulamentos e diretrizes locais, a natureza da questo da pesquisa e a sensibilidade dos dados.
O que torna o participante vulnervel?

A definio de participantes vulnerveis da Di retriz ICH GCP : Indivduos cuja disposio de serem voluntrios em um estudo clnico pode ser indevidamente influenciada por expectativas, justificveis ou no, de benefcios associados participao, ou de uma resposta retaliatria de membros hierarquicamente superiores em caso de recusa de participao. Alguns exemplos so os membros de um grupo com estrutura hierrquica, como estudantes da rea mdica, farmacutica e enfermagem, funcionrios subordinados em hospitais e laboratrios, funcionrios da indstria farmacutica, membros do exrcito, e detentos. Outros indivduos vulnerveis incluem participantes com doenas incurveis, em clnicas de repouso, desempregados ou pobres, em situaes de emergncia, grupos tnicos minoritrios, sem teto, nmades, refugiados, menores, e incapazes de dar seu consentimento.
Participantes Vulnerveis
A questo-chave de vulnerabilidade avaliar a capacidade mental dos potenciais participantes ao dar o consentimento. H muitos tipos diferentes de vulnerabilidade (vide caixa de texto). Para os CEs, o relevante a vulnerabilidade a coero ou influncia indevida. Este tipo de vulnerabilidade ocorre quando os participantes tm capacidade mental reduzida para dar o consentimento, como o caso de adultos com demncia ou crianas. Outros com capacidade diminuda para dar o consentimento so estudantes, prisioneiros, mulheres em certas culturas, e funcionrios. Devemos observar que mulheres
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grvidas no so em si mesmas vulnerveis, a menos que o estudo ocorra quando a mulher estiver em trabalho de parto ou no parto; a vulnerabilidade com o feto. O CE tem um papel importante na superviso de estudos clnicos, garantindo que os direitos, segurana e bem-estar dos participantes sejam protegidos, especialmente para participantes vulnerveis que necessitam de tal proteo. A implementao local da funo de proteo dos CEs ocorre por meio de seus procedimentos operacionais; e so normalmente prprias de cada instituio. medida que os estudos clnicos so realizados cada vez mais frequentemente em regies emergentes em pesquisa clnica, todas as partes interessadas devem estar cientes dos novos desafios e solues que possam melhorar a proteo das pessoas vulnerveis no mundo todo. Estudos clnicos realizados em regies emergentes enfrentam um problema comum singular, em comparao com estudos realizados em regies j consagradas: uma escassez relativa de pesquisadores clnicos experientes para comporem um CE. Juntamente com altas taxas de analfabetismo e precrios servios pblicos de sade, isto cria um ambiente sensvel singular para indivduos vulnerveis. Por exemplo: no se deve permitir que pessoas analfabetas participem de estudos clnicos, ou o processo de consentimento livre e esclarecido deve ser alterado? O acesso limitado ou falta de acesso ao sistema pblico de sade aumenta os incentivos para a participao em um estudo, pela falta de tratamentos alternativos. Isto tambm constitui um dilema tico para participantes que vivem com doenas crnicas, uma vez que os tratamentos em estudo so frequentemente interrompidos quando os estudos so concludos. A definio e proteo de participantes vulnerreis so questes levantadas por regulamentos e diretrizes locais e esta , sem dvida, uma importante e crescente preocupao em estudos realizados em regies emergentes. As regies emergentes em pesquisa clnica so aqui definidas como regies/pases fora da Amrica do Norte e Europa Ocidental, excluindo alguns pases j estabelecidos, como Israel, frica do Sul, Nova Zelndia e Japo. Um conflito: Atualmente, as autoridades regulatrias querem tanto proteger quanto incluir participantes vulnerveis em estudos clnicos, o que gera uma presso sobre o CE. Por exemplo: crianas so vistas como populao vulnervel para o estudo, uma vez que podem no compreender completamente o conceito de riscos, benefcios e responsabilidades da participao em estudos; portanto, elas podem tambm ser mais vulnerveis a vrios tipos de presses externas. Por outro lado, pouqussimos novos medicamentos so testados em crianas, resultando em bulas de produtos medicinais baseadas em estudos feitos somente em populaes adultas.
Privacidade e Confidencialidade
Privacidade inclui estar livre da interferncia dos outros especialmente em relao a informaes pessoais, pensamentos e opinies, e comunicaes pessoais com outras pessoas. Confidencialidade inclui a responsabilidade de proteger tal informao pessoal contra acesso no autorizado, uso, revelao, modificao, perda ou roubo. Os investigadores devem manter a confidencialidade de informaes pessoais dos participantes, e devem descrever os procedimentos tomados para cumprir as obrigaes de confidencialidade para todos os estgios do ciclo de vida da pesquisa. Ao usar os dados j coletados de um indivduo para um novo secundrio projeto de pesquisa, deve-se obter a aprovao de um CE; o consentimento livre e esclarecido dos participantes individuais relevantes pode tambm ser necessrio, conforme exigido pelo CE.
Monitorizao da Segurana
O CE deve assegurar que o estudo clnico incorpore um plano de avaliao de segurana dos participantes. O CE deve ter e seguir procedimentos e polticas escritas para reviso do
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plano e determinar se o plano de ICH GCP e CMSD monitorizao dos dados e segurana oferece Na Diretriz ICH GCP, o comit de proteo adequada aos participantes. O CE monitorizao de segurana de pode inicialmente sugerir a incluso de um dados (CMSD), formalmente nmero pequeno de participantes em um chamado de comit de monitorizao estudo, aps o que a coleta de dados feita de dados independente (CMDI), por um monitor independente. Segue-se uma descrito como: reviso dos dados por um bioestatstico, e s Um co mit de monitorizao de depois o estudo retomado. Para estudos dados independente, que pode ser complexos ou com riscos altos, pode ser estabelecido pelo patrocinador para necessrio o estabelecimento de um comit avaliar de tempos em tempos o progresso de um estudo clnico, a de monitorizao de segurana de dados segurana dos dados, e os desfechos (CMSD) externo. Um CMSD deve ser crticos de eficcia, e recomendar ao autnomo no estudo, e o CE deve receber patrocinador continuar, modificar ou cpias de todos os relatrios e encerrar um estudo. recomendaes do CMSD. Normalmente, o CMSD ir relatar seus achados ao patrocinador, e o CMSD tem a incumbncia de fazer recomendaes de suspender ou encerrar se houver fortes preocupaes emergentes de segurana. Entretanto, a deciso final depende do patrocinador. Embora se recomende que um CMSD seja considerado para todos os estudos clnicos, h poucos casos onde ele no necessrio. Os estudos clnicos diferem em natureza, e alguns podem envolver altos riscos previsveis, enquanto outros estudos continuam por longos perodos. Portanto, pode ser desejvel monitorar continuamente vrios aspectos do estudo, tanto por questes de segurana quanto por outras razes (vide caixa de texto). Um CMSD independente formado por um grupo de especialistas externos a um estudo, que revisam os dados acumulados de um estudo clnico em andamento. Normalmente, a monitorizao da segurana a principal preocupao do CMSD, mas outros aspectos do estudo clnico, como desenho, tambm podem ser de sua responsabilidade. Este trabalho de monitorizao normalmente feito em dados acumulados, com tratamento mascarado, de um estudo em andamento. Ocasionalmente, o CMSD pode tambm precisar ter acesso s informaes de tratamento sem mascaramento. Se isto for necessrio, importante que as informaes sem mascaramento seja mantidas dentro do CMSD, para garantir a integridade cientfica do estudo. Partes Externas que Supervisionam Estudos Clnicos: Na prtica, h normalmente mais do que uma parte externa monitorando o progresso de um estudo clnico, embora a responsabilidade final pela sua realizao seja do patrocinador e do investigador. Exemplos de partes externas que monitoram vrios aspectos de um estudo clnico so o CE e o CMSD. Alguns estudos tambm tm um comit dirigente, especialmente os grandes estudos multicntricos . Estes comits normalmente supervisionam reas como o valor cientfico do protocolo, garantia de qualidade, e qualidade cientfica do relatrio final do estudo. Estabelecimento de um CMSD: Em estudos em doenas com risco de morte, comum ter um CMSD na primeira instncia do ponto de vista tico. Alm das preocupaes ticas e de segurana, existem outros fatores que levam ao estabelecimento de um CMSD, incluindo a necessidade de encerramento antecipado na anlise interina pr-planejada, ou necessidade de modificao do desenho do estudo com base na anlise interina de dados sem mascaramento para desenhos de estudo adaptativos, que tendem a ser mais complexos (vide pgina 34). Entretanto, as principais modificaes precisam do recomendao de uma autoridade regulatria e reviso e aceitao do CE. O estabelecimento de um CMSD deve ser finalizado durante a fase de planejamento do estudo, e o CMSD deve estar em pleno funcionamento antes do incio do estudo. A composio do CMSD, as qualificaes dos seus membros e a independncia dos seus
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membros devem ser abordadas. No comit so necessrios: um (ou mais) mdico qualificado, um estatstico mdico e um especialista em tica. Por razes prticas, o nmero de membros de um CMSD deve ser limitado. Para evitar conflitos de interesse, os membros do DSCM no devem ser, por exemplo, empregados pelo patrocinador, e no devem estar envolvidos como autores de qualquer produo cientfica derivada do estudo. Normalmente, o CMSD no totalmente independente do patrocinador, uma vez que o patrocinador responsvel pelo estabelecimento do comit e pelo apoio financeiro operao do DSCM. Os membros do DSCM agem como consultores independentes do patrocinador. Responsabilidade de um CMSD: O patrocinador e investigadores devem dar prontamente ao CMSD as informaes que ele necessita para os fins de monitorizao, documentados por escrito antes do incio do estudo. Um ponto fundamental do trabalho do CMSD garantir a integridade do estudo em andamento, e o patrocinador deve ter polticas apropriadas vigentes para garantir a integridade. O DCMC responsvel pela devida comunicao de suas recomendaes. Se qualquer mudana na realizao do estudo for recomendada pelo CMSD, informaes suficientes devem ser fornecidas para permitir que o patrocinador decida se e como colocar em prtica esta recomendao. A implementao de qualquer recomendao do CMSD de nica responsabilidade do patrocinador. Procedimentos de Trabalho do CMSD : Por causa do envolvimento do CMSD na superviso de estudos clnicos, informaes sensveis referentes ao estudo informaes do tratamento sem mascaramento, por exemplo sero disponibilizadas. Assim, transparncia importante quando se trata dos procedimentos usados pelo CMSD. Os seguintes aspectos devem ser documentados e descritos: responsabilidades, membros e qualificaes, declarao de possvel conflito de interesse, frequncia e formato das reunies, procedimentos de comunicao, fluxo de dados, planos de anlise estatstica, procedimentos para interao com o patrocinador ou outras partes, cronogramas e formato para anlises a serem realizadas pelo CMSD e para suas reunies (abertas e/ou fechadas). Estudos Iniciados por Investigadores: Pode-se tambm optar por estabelecer um DSMC para estudos iniciados por investigadores. Neste caso, o CMSD trabalha como descrito acima. As funes do patrocinador do estudo so aqui assumidas pelo investigador principal do estudo. Comunicao Entre CE e CMSD: A interao entre o CE e o CMSD varia de acordo com estudos e centros individuais. A petio ao CE deve incluir informaes essenciais sobre a existncia de um DSCM para um dado estudo. O CE pode exigir que as informaes que possam influenciar o perfil de segurana e outros elementos essenciais do estudo sejam fornecidas pelo CMSD ao CE atravs do investigador.
A Diretriz ICH GCP declara que o CE deve obter os seguintes documentos:

Protocolo do estudo. Emenda(s). Termo de consentimento livre e esclarecido, por escrito. Procedimentos de recrutamento de participantes, por exempl o: anncios. Brochura do investigador. Informaes sobre os pagamentos e compensaes disponveis para os participantes. Curriculum vitae atual do investigador.
Procedimentos de Recrutamento de Participantes

Procedimentos de Recrutamento: O recrutamento de participantes para um estudo pode acontecer atravs da lista de pacientes do centro do estudo, encaminhamento de participantes de outras clnicas, anncio, ou abordagem direta ou triagem do pblico.
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Independentemente do mtodo de recrutamento usado, esta informao deve ser claramente definida na petioapresentada ao CE, incluindo os anncios e outras informaes de anncio (vide caixa de texto). Permite-se que um investigador consulte os registros hospitalares de seus pacientes antes do envio da petioao CE, para triar potenciais participantes em relao aos critrios de incluso/excluso especficos do protocolo. Entretanto, o participante deve ter sido informado antes e autorizaram que seu histrico mdico fosse revisado e usado para este fim. Outros mdicos podem encaminhar seus pacientes para um centro de estudo, mas deve ficar claro que tais participantes haviam sido informados antes e autorizaram que seu histrico mdico fosse revisado e usado para este propsito. Entretanto, estas no so regras estritas, e h variaes entre pases. Em alguns pases, permitido que o mdico que encaminhou o paciente receba um remunerao pela indicao, que deve ser descrita na petio apresentada ao CE. A remunerao pela indicao deve ser razovel e refletir o trabalho envolvido em triar os potenciais participantes e qualquer reduo de renda durante a realizao do estudo. Alguns bioticos consideram remunerao por indicao ou encaminhamento categoricamente antiticas. O uso de sistemas informatizados de sade para identificar potenciais participantes no permitido em alguns pases sem o consentimento de cada participante. Anncios para o recrutamento de participantes por exemplo: jornais, rdio, psteres, etc. esto sujeitos a reviso e aprovao do CE. Se os participantes forem identificados na populao geral, importante informar aos mdicos que os esto tratando depois de obter seu consentimento para o contato sobre o estudo, o que serve tambm para garantir que o participante no tenha qualquer problema de sade ou receba tratamento mdico que violem os critrios de incluso/excluso. Incluso/Excluso de Categorias de Participantes no Estudo: Deve haver uma distribuio justa dos benefcios e nus em pesquisa. Indivduos ou grupos especiais no devem ser excessivamente expostos a participao em pesquisa, nem serem excludos de possveis benefcios da participao. Por exemplo, a pesquisa no deve excluir indivduos com base na cultura, ausncia de certas habilidades lingusticas (dificuldade de comunicao na lngua dos pesquisadores), religio, raa, deficincias, orientao sexual, etnia, sexo ou idade a menos que haja uma razo cientificamente vlida para a excluso. Quando um estudo envolver indivduos sem capacidade de fornecer consentimento livre e esclarecido, o CE deve garantir que a questo da pesquisa possa ser enfocada somente com a participao daqueles indivduos. Anncios para Participantes: O CE deve revisar e aprovar todos os anncios usados para recrutamento de participantes, para todos os estudos clnicos. H informaes inaceitveis e aceitveis bem definidas para uso em um anncio. Frases que no podem ser usadas so alegaes expressas ou subentendidas de segurana e eficcia; nfase indevida sobre reembolso (embora a meno de reembolso seja permitida); qualquer alegao expressa ou subentendida de que a pesquisa aprovada pelo governo; uso do termo novo, por exemplo, novo medicamento em pesquisa, novo medicamento em investigao; o nome do produto em estudo; ou promoo do medicamento em questo. Anunciar para participantes de estudos clnicos praticado e permitido em muitos pases, com uso crescente da mdia. H vrias diretrizes sobre como um anncio deve ser apresentado. Eis a orientao desenvolvida pelo Departamento de Assuntos Mdicos da Associao da Indstria Farmacutica Britnica (ABPI, na sigla em ingls) em 2002, que declara: Um CE deve ser convidado para revisar todos os materiais usados para recrutar participantes para todas as fases de estudos clnicos, incluindo, entre outros: Anncios na televiso e rdio. Cartas, psteres e boletins informativos.

Anncios em jornal. Sites na Internet.
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As informaes essenciais para um anncio: Uma declarao indicando que o estudo envolve pesquisa. Um nome de contato e nmero de telefone para o qual o participante possa ligar. Alguns dos critrios de elegibilidade. A durao provvel da participao individual para um estudo especfico. Que o anncio foi aprovado por um CE. Que o mdico clnico geral do participantes ser informado que ele/ela est participando de um estudo. Que qualquer resposta ao anncio ser registrada, mas no implica compromisso de participar.
Contedo adicional permitido: O objetivo da pesquisa pode ser descrito. A localizao da pesquisa. A empresa ou instituio envolvida pode ser nomeada, se apropriado.
ICH GCP - Qualificaes do investigador:

O investigador (ou investigadores) deve ser qualificados com formao, treinamento e experincia para assumir responsibilidade de conduzir o estudo de forma correta, deve ter todas as qualificaes especificadas pelos requisitos regulatrios aplicveis, e deve fornecer evidncias de tais qualificaes por meio de curriculum vitae atualizado e/ou outras documentaes relevantes exigidas pelo patrocinador, o CRI/CEI, e/ou autoridades regulatrias.
Declaraes que no devem ser usadas: Alegaes expressas ou subentendidas de segurana e eficcia. nfase indevida em reembolso, mas meno do reembolso permitida. Qualquer alegao, expressa ou subentendida, de que a pesquisa aprovada pela autoridade regulatria. O termo novo, exceto se qualificado, por exemplo: novo medicamento em pesquisa, medicamento novo em investigao. O nome do composto. Deve-se tomar cuidado para garantir que os anncios no promovam de forma alguma o medicamento em questo.
Declarao de Helsinque, 2008 qualificaes do investigador:

A pesquisa mdica envolvendo a participao de seres humanos s deve ser conduzida por pessoas com o treinamento e qualificaes cientficas apropriadas. A pesquisa em pacientes ou voluntrios saudveis requer a superviso de um mdico (ou outro profissional de sade) competente, devidamente qualifica do. A responsabilidade pela proteo dos participantes da pesquisa deve sempre ser do mdico ou outro profissional de sade, e nunca dos prprios participantes, embora eles tenham dado seu consentimento.
Qualificao do Investigador e Funcionrios da Pesquisa

Nem a Diretriz ICH GCP nem a Declarao de Helsinque oferecem uma definio completa da qualificao de um investigador (vide caixa de texto).
No fica claro, a partir destas duas definies, se o investigador precisa ser um mdico com registro, especializado na rea teraputica especfica. As duas definies de qualificao do investigador no fazem qualquer distino entre estudos com interveno em humanos, por exemplo: estudos clnicos e estudos observacionais.
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Entretanto, a definio difundida de investigadores qualificados refere-se, na verdade, a um dentre dois tipos: investigadores para estudos clnicos de produtos medicinais regulados por uma autoridade regulatria governamental estrangeira ou local, ou para outros estudos em humanos. O CE deve julgar a qualificao do investigador por meio de sua formao, treinamento e experincia para assumir a responsabilidade pela conduo correta do estudo, e o CE deve determinar se o investigador qualificado ou no. Para estudos clnicos de produtos medicinais regulados por uma autoridade regulatria estrangeira ou local, um mdico qualificado que tenha o direito legal de oferecer tratamento de sade sob as leis do pas/provncia onde o centro do estudo clnico est localizado normalmente age como investigador. Para outros estudos clnicos, o investigador nem sempre precisa ser um mdico qualificado. Todavia, na petio apresentada ao CE, deve haver um mdico qualificado nomeado como co-investigador, que esteja disposto a aceitar as responsabilidades clnicas, incluindo a superviso dos membros da equipe clnica durante todo o estudo.
Conflito de Interesses Financeiros

Um conflito de interesses pode ser definido como qualquer situao na qual um indivduo ou corporao est em uma posio onde os interesses pessoais ou corporativos podem interferir em uma obrigao profissional. A existncia de um conflito de interesses no uma evidncia de transgresso, e para muitos profissionais praticamente impossvel evitar conflitos de interesses. Algum acusado de envolvimento em conflito de interesses pode negar que havia um conflito, pois ele/ela no agiu indevidamente. No entanto, um conflito de interesses pode existir mesmo quando no houver aes imprprias como resultado dele. A influncia da indstria farmacutica na pesquisa mdica tem sido a principal causa de preocupao. Em 2009, um estudo descobriu que vrias instituies acadmicas no tm diretrizes claras sobre a relao entre seus CEs e a indstria. Revelar qualquer conflito de interesse financeiro ao CE significa garantir uma expectativa razovel de que o desenho, conduo ou relato da pesquisa financiada no ser enviesado por nenhum conflito de interesses financeiros de um investigador. Exemplos de conflitos de interesses incluem, entre outros: Salrio ou outros pagamentos por servios, por exemplo: honorrios de consultoria. Interesses de participao, por exemplo: aes, opes de aes ou outros interesses de propriedade/societrios. Direitos de propriedade intelectual, por exemplo: patentes, direitos autorais e royalties.
Conflitos de interesse financeiros que possam comprometer a veracidade da pesquisa e a proteo aos participantes nunca so bem-vindos, mas eles so vez por outra expostos em matrias na mdia. Os investigadores, instituies e membros dos CEs devem identificar e lidar com possveis conflitos de interesse e como eles podem ser gerenciados para garantir a prestao de contas de todas as partes envolvidas. As instituies devem ter polticas procedimentos para conflitos de interesses financeiros definidos para identificar, evitar, revelar e gerenciar conflitos de interesses. Os membros dos CEs tambm devem revelar conflitos de interesses conhecidos e, se necessrio, absterem-se de participar das discusses e decises do CE. Os investigadores tambm devem revelar ao CE os reais e possveis conflitos de interesses financeiros individuais que possam ter um impacto em sua pesquisa. permitido que o investigador de um estudo clnico receba uma compensao financeira razovel pela conduo do estudo em si. Em Geral Como Atenuar Conflitos de Interesses: Evit-los completamente, ou abster-se de decises onde tal conflito de interesses exista; identificar conflitos de interesses

revelando informaes financeiras; minimizar problemas com conflitos de interesses atravs dos cdigos de tica de reviso por pares.
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Seguro e Indenizao para Estudos Clnicos

O objetivo de um esquema de indenizao dar proteo legal aos participantes caso ocorram circunstncias adversas imprevistas durante o estudo clnico. A indenizao uma forma de contrato para compensar um indivduo por perda ou dano. Para cobrir os custos decorrentes do pagamento da indenizao, o indenizador pode fazer um seguro para o estudo clnico. importante que os participantes do estudo clnico sejam segurados para receber tratamento para eventos adversos relacionados participao em um estudo clnico (vide caixa de texto). Frequentemente, as polticas dos planos de sade definem os estudos clnicos como experimentais ou investigativos. Nesta situao, o seguro sade normal pode no cobrir os custos do que , na verdade, tratamento de rotina, por exemplo: custo de consultas mdicas, internaes e testes ou tratamentos que seriam cobertos se o participante no estivesse participando de um estudo clnico. O seguro para estudos clnicos deve cobrir as seguintes riscos:
Matria na Imprensa, 2009: Um advogado, que ajudo u a ganhar um acordo multimilionrio de uma universidade depois da morte de um participante de um estudo, desde ento ficou conhecido como um especialista em como os estudos clnicos do errado; o acordo no pode ser revelado, mas acredita -se que deve ser de cerca de 10 milhes de dlares. Seus casos pendentes nos EUA, afirma o advogado,sero desafios muito maiores. Entre eles est um processo contra uma universidade, em nome de uma mulher que sofreu toxicidade heptica temporria em um estudo; um processo contra um centro de pesquisa em cncer por supostamente causar danos a participantes de um estudo visando tornar transplantes de medula mais seguros; contra uma universidade em nome de uma paciente e seu marido, que alegam terem sido prejudicados por um medicamento experimental para ajudar na regenerao de nervos; contra quatro cientistas universitrios, alegando que participantes foram prejudicados em um estudo com uma vacina para melanoma; e contra uma universidade, em nome de um paciente esquizofrnico que cometeu suicdio depois que os pesquisadores deliberadamente interromperam a sua medica~o.
Negligncia profissional durante a conduo do estudo clnico. Riscos relacionados ao produto, caso um produto em teste cause danos. Responsabilidade sem culpabilidade destinada a oferecer compensao para os participantes da pesquisa, independentemente da responsabilidade, caso eles sofram um dano significativo (incluindo doena ou enfermidade) que, no equilibro das probabilidades, atribuvel ao seu envolvimento em estudo clnico.
Um estudo clnico patrocinado pela indstria deve geralmente ser segurado, e o CE pode exigir uma cpia da aplice vlida do seguro, exceto se o patrocinador for uma empresa grande, capaz de garantir a cobertura. Alguns CEs no iro revisar uma petio sem ter uma cpia do seguro ou indenizao do estudo clnico. A cobertura do seguro geralmente s ser concedida quando o CE tiver devidamente revisado e aceito a petio. Para estudos clnicos no patrocinados pela indstria, a instituio ou qualquer outro patrocinador sem fins lucrativos responsvel pela cobertura do seguro ou indenizao. O seguro ou garantia de indenizao do estudo clnico pelo patrocinador protege a instituio da responsabilizao legal pelo pagamento dos danos causados ou compensao como um resultado de quaisquer alegaes feitas por participantes por danos corporais causados por qualquer ato, erro ou omisso relacionadas aos estudos clnicos aprovados pelo CE. Danos causados pela m conduta das instituies podem no ser cobertos pelo seguro ou garantia
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do patrocinador. No entanto, existem excees, quando patrocinadores que no so da indstria farmacutica no esto dispostos a assumir a responsabilidade pela indenizao, o que deve ser abordado no consentimento livre e esclarecido. Em algumas regies, como a Unio Europeia e Austrlia, existe um requisito bsico que nenhum estudo clnico pode ser realizado sem seguro e indenizao para cobrir a responsabilidade do investigador e do patrocinador. Mas este no o caso em todo lugar. Em alguns pases, o CE pode impor uma responsabilidade/obrigao to grande que muitas seguradoras no esto dispostas a assumir, e em outros um patrocinador responsabilizvel pelo dano, mesmo sem culpa. O princpio bsico que o seguro/indenizao do estudo clnico deve existir independentemente de o patrocinador ser ou no da indstria, mas h grandes variaes locais e geogrficas nas polticas, leis e exigncias de seguro/responsabilidade. Elementos da Aplice de Seguro: Uma cpia original ou autenticada, juntamente com uma traduo juramentada, se necessrio, pode ser solicitada para envio ao CE. O seguro pode ser para um estudo especfico ou cobrir mais de um estudo. Normalmente, os seguintes itens devem ser explicitamente identificados em uma aplice de seguro clnico enviada a um CE: Nome, nome comercial e endereo da empresa seguradora. Riscos cobertos para as despesas do tratamento, doenas, incapacitao e morte. Data de incio e final da cobertura. Limite de responsabilidade por pessoa e total. Valor do prmio, vencimento e local de pagamento. Data de emisso da aplice. Assinatura original. Condies especiais. Qualquer cobertura adicional. Pases nos quais a aplice oferece cobertura. Dedutveis ou existncia de coseguro.
Declarao de Helsinque e ICH GCP: Nem a Declarao de Helsinque nem a Diretriz ICH GCP abordam questes de seguro e responsabilidade em estudos clnicos.
Documentos Essenciais do Estudo Clnico

Documentos essenciais so aqueles que possibilitam a avaliao da conduo de um estudo e qualidade dos dados. Eles servem para demonstrar a conformidade do investigador, patrocinador e monitor com requisitos de GCP e da autoridade regulatria aplicvel. Apresentar documentos essenciais nos centros do estudo e centros do patrocinador tambm possibilita o sucesso da gesto de um estudo. Eles tambm so aqueles normalmente auditados pelo patrocinador e inspecionados pela(s) autoridade(s) regulatria(s). O CE deve ter acesso e revisar alguns dos documentos essenciais, conforme listado abaixo: Brochura do investigador: documentar que as informaes cientficas atuais e relevantes sobre o produto em estudo foram fornecidas para o investigador. Protocolo e emendas assinadas: documentar o acordo do protocolo/emenda(s) ao investigador e patrocinador. Questionrio(s) para participantes. Documentao do consentimento livre e esclarecido. Outras informaes por escrito que sero dadas aos participantes. Anncios para recrutamento de participantes. Curriculum vitae e outros documentos mostrando as qualificaes do(s) investigador(s) e co-investigador(es).

Relatrios de EAS e relatrios relacionados. Relatrios de progresso ou interinos. Relatrio final.
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Alm destes documentos essenciais, conforme recomendados na Diretriz ICH GCP, o CE pode solicitar outros documentos, conforme exemplificado abaixo: Declarao do seguro do estudo clnico. Formulrio de Caso Clnico (CRFs) e outros formulrios de dados usados para coletar dados. Declarao de indenizao assinada pelo patrocinador. Declarao de conflito de interesses assinada pelo investigador. Declarao, assinada pelo chefe do departamento do investigador, de que o investigador qualificado para o estudo, e que recursos esto disponveis no departamento. Declarao da instituio sobre o(s) contrato(s) com o patrocinador. Declarao da instituio sobre o seguro do estudo clnico. Remunerao por indicao: pagamento a mdicos ou outros profissionais da sade por encaminharem pacientes aos investigadores. Pagamento de bnus: pagamento ao investigador ou instituio por ultrapassar as metas de incluso. Pagamento de bnus aos coordenadores ou responsveis pela incluso: pagamento aos coordenadores do estudo por ultrapassar as metas de incluso.
Registro do Estudo Clnico

Alguns pases e instituies tm regras obrigatrias, que obrigam o registro de projetos de pesquisa clnica/estudos clnicos em um registro de estudos, disponvel publicamente. Por exemplo: o acesso gratuito via web (internet) a informaes sobre estudos clnicos que esto sendo conduzidos considerado importante para o pblico. O registro tambm d uma viso geral de pesquisas passadas, e se resultado negativo ou positivo. O CE pode solicitar ao monitor a conformidade com o registro do estudo clnico, de acordo com os regulamentos e polticas locais. A dcada passada testemunhou uma tendncia clara da necessidade de registro dos estudos clnicos. Duas organizaes diferentes colocaram em prtica o desenvolvimento dos registros: autoridades regulatrias e peridicos cientficos. Autoridades Regulatrias e Registro de Estudos: Desde o final dos anos 90, as autoridades regulatrias vm dando mais nfase necessidade de publicar informaes essenciais sobre os estudos clnicos em andamento em registros de estudos que podem ser pesquisados publicamente. Isto foi uma preocupao explicita para pacientes com doenas com risco de morte, como HIV/AIDS e cncer, uma vez que poderia aumentar a possibilidade de os pacientes identificarem estudos para participao. Desde 2007, a FDA dos EUA obriga por lei o registro para qualquer estudo fases II/III mas no estudos fase I onde os dados coletados visem petio de aprovao de um novo medicamento. Cada estudo deve ser registrado antes do seu incio, e h um sistema de penalidades em caso de no cumprimento das exigncias. Jurisdies fora dos EUA tambm adotaram os procedimentos e exigncias de registro de estudos, e o panorama de registro de estudos est mudando rapidamente. Um CE deve ter familiaridade com as exigncias locais de registro de estudos clnicos, e incluir tais exigncias em seus procedimentos operacionais. Peridicos Cientficos e Registro de Estudos: Desde 2004, o Comit Internacional de Editores de Peridicos Mdicos (ICMJE, na sigla em ingls) definiu uma poltica obrigando o registro de estudos intervencionais fases II-IV em um registro de estudos pblicos
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reconhecido antes de considerar a publicao em seus peridicos. A poltica tornou-se obrigatria em julho de 2005, e o registro deve ocorrer antes da incluso de pacientes. Esta poltica foi ampliada para incluir estudos fase I. A poltica aceita apenas poucos registros de estudos especficos, reconhecidos pela Organizao Mundial de Sade (OMS). A principal razo da introduo desta poltica est relacionada ao fenmeno chamando vis de publicao: os estudos que obtiveram sucesso tm maior probabilidade de serem publicados em um peridico cientfico do que estudos que no obtiveram sucesso. O impacto do vis de publicao que a literatura cientfica tem desproporcionalmente mais histrias de sucesso,criando uma verso distorcida. Assim, os registros de estudo permitem a identificao de todos os estudos, incluindo os que nunca foram publicados. A consequncia desta poltica de registro do estudo antes da publicao que um manuscrito pode ser rejeitado se no tiver sido registrado corretamente antes do incio do estudo. uma das principais responsabilidades do investigador aderir poltica de publicao. Devemos ressaltar todavia que apenas poucos peridicos adotaram esta poltica. A maioria dos peridicos mdicos no menciona a poltica em suas instrues para os autores. Apenas poucos peridicos requerem o uso dos poucos registros de estudos reconhecidos pela OMS. Cada CE deve seguir os regulamentos e diretrizes institucionais locais sobre registro de estudos, uma vez que eles ditam o papel de um CE ao monitorizar a adeso ao registro de estudos. A ICH GCP/Declarao de Helsinque e Registro de Estudos: A diretriz ICH CGP no aborda este tpico, mas uma frase curta foi adicionada verso 2008 da Declarao de Helsinque: Todo estudo clnico deve ser registrado em um banco de dados acessvel publicamente antes do recrutamento do primeiro paciente. Registro de Estudos e Prtica atual: Praticamente todos os patrocinadores de estudos com fins lucrativos registram seus estudos fase II/III nos registros nacionais dos EUA (http://www.clinicaltrials.gov), independentemente do pas onde seus escritrios centrais estejam localizados, como Israel, Japo, Europa ou Amrica do Norte, por exemplo. Alguns patrocinadores registram estudos fase IV, enquanto outros no. O registro de estudos dos EUA tornou-se a opo de registro preferencial para a indstria farmacutica e de biotecnologia por causa das exigncias legais para registro da FDA dos EUA, e pelo fato que o mercado de cincias da vida norte-americano o maior do mundo. Estudos clnicos iniciados pelo investigador tendo como principal patrocinador uma organizao sem fins lucrativos excedem o nmero de estudos patrocinados pela indstria. Muitos, mas no todos os estudos iniciados pelo investigador, esto sujeitos a reviso pela FDA dos EUA, e estes estudos precisam ser registrados no registro de estudos nacional dos EUA; um estudo iniciado pelo investigador que esteja sujeito a reviso pela FDA dos EUA chamado de estudo patrocinador-investigador. Muitos pases/regies estabeleceram seus prprios registros, que podem ser preferidos por alguns investigadores. Por exemplo, h registros de estudo locais na China, Austrlia e Nova Zelndia, Alemanha, Hong Kong, Holanda/Pases Baixos, Ir, Japo, Pan-frica e Sri Lanka. Alguns destes registros tornaram-se parte de um Registro Primrio da OMS, agregados regularmente em um banco de dados nico a chamada Plataforma Internacional de Registro de Estudos Clnicos (http://www.who.int/ictrp/eu/). No entanto, existem registros que no foram includos no Registro Primrio da OMS, e que, portanto no foram includos na Plataforma de Registro de Estudos da OMS.
Divulgao dos Resultados de Estudos

O patrocinador, investigador e instituio tm a responsabilidade tica de fazerem esforos razoveis para divulgar os resultados da pesquisa clnica de uma forma oportuna. No entanto, deve-se reconhecer que resultados negativos de pesquisas so menos enviados e aceitos para publicao em peridicos mdicos internacionais. Os investigadores devem, de

alguma forma, enviar um relatrio final do estudo para reviso e aprovao pelo CE, fornecendo informaes sobre os principais resultados do estudo. Est sendo cada vez mais exigido que os relatrios finais sejam divulgados junto com o registro do estudo, em um registro de estudos pblico. Em alguns pases, isto exigido por lei. A divulgao correta dos resultados do estudo em primeiro lugar uma responsabilidade institucional. Operao de um CE Um CE deve desenvolver um conjunto de procedimentos operacionais padres (SOPs, na sigla em ingls) por escrito para um amplo conjunto de questes, como sua composio, funes dos membros, preparaes para reunies, frequncia das reunies, procedimentos e formulrios de petio, monitorizao de segurana, subcomits, treinamento de membros do CE, e arquivamento (vide caixa de texto). Os SOPs dos CEs devem incluir os elementos fundamentais explicitados na Diretriz ICH GCP e em qualquer Guia para CE local ou nacional. Algumas outras informaes gerais so fornecidas nas pginas seguintes. Cada CE deve desenvolver seu prprio conjunto de SOPs aplicveis para a situao local, porque no h SOPs para CE tpicos ou genricos.
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ICH GCP Responsabilidades do CE - Exemplos

Um CE deve proteger os direitos, segurana e bem-estar de todos os participantes do estudo. Deve -se prestar ateno especial a estudos que podem incluir pacientes vulnerveis. O CE deve avaliar as qualificaes do investigador para o estudo proposto, conforme documentado por um curriculum vitae atualizado e/ou por quaisquer outras documentaes relevantes que o CE solicite. O CE deve realizar reviso constante de cada estudo em andamento em intervalos apropriados ao grau de risco para os participantes humanos, mas pelo menos uma vez por ano. Onde o protocolo indicar que o consentimento prvio do participante do est udo ou seu representante legalmente aceitvel no for possvel, o CE deve determinar que o protocolo proposto e/ou outro(s) documento(s) abordem adequadamente preocupaes ticas relevantes e cumpram as solicitaes regulatrias aplicveis para tais estudos (por exemplo, em situaes de emergncia). O CE deve revisar tanto os valores quanto o mtodo de pagamento a pacientes, para garantir que no haja problemas de coero ou influncia indevida sobre os pacientes do estudo. Os pagamentos a um paciente devem ser rateados durante o estudo, e no pagos apenas no momento em que o paciente terminar o estudo. O CE deve garantir que as informaes relacionadas a pagamento a pacientes, incluindo os mtodos, valores e datas, sejam declaradas no termo de consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informao por escrito que seja fornecida aos pacientes. A forma como o pagamento que ser rateado deve ser especificada.
Continuao do ICH para CEs Composio, Funes & Operaes Procedimentos Registros
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3.4 Questes Relacionadas aos Procedimentos do CE

Leis e Diretrizes Institucionais Locais
Diretrizes internacionais de proteo em pesquisa em seres humanos, como a Declarao de Helsinque e a Diretriz ICH GCP, apresentam os conceitos e princpios bsicos da tica em Tipo de Reviso Expressa Completa (CE Completo) pesquisa clnica em seres humanos. No entanto, a interpretao e implementao destas e outras diretrizes so altamente Avaliao de Risco dependentes das leis e orientaes locais, que o CE e seus membros devem portanto conhecer bem.
Tempo de Aprovao
Reviso Proporcional pelo CE: Expressa/Completa

Todos os projetos de pesquisa em seres humanos devem ser suficiente revisado, mas a reviso de tica deve ser proporcional ao nvel e natureza dos riscos. Uma proposio da reviso de tica equilibrada comea com a avaliao dos riscos e possveis benefcios associados pesquisa (vide ilustrao). O conceito de risco mnimo o fundamento de uma reviso equilibrada, e deve ser usado ao decidir entre uma reviso completa, realizada pelo CE reunido, ou uma revis~o expressa, que usa procedimentos expressos. Uma situao de risco mnimo aquela em que a probabilidade e magnitude do dano ou desconforto previsto para a pesquisa no so maiores do que aquelas encontradas no dia-a-dia da vida ou durante a realizao de exames ou testes fsicos ou psicolgicos de rotina. A deciso de realizar uma reviso expressa pode ser tomada pelo presidente do CE. necessrio que o presidente adote um mtodo para manter todos os membros informados sobre os estudos que foram aprovados por reviso expressa. Praticamente todos os estudos clnicos esto, pelo menos inicialmente, sujeitos a uma reviso completa pelo CE, e geralmente a reviso continuada dos estudos deve ser realizada pelo CE completo. Opinies diferem entre os CEs em relao a se, por exemplo, revises continuadas agendadas , relatrios de segurana ou emendas ao protocolo esto sujeitos ou no a revis expressas, e isto
Existem dois tipos de reviso de estudos clnicos pelo CE reviso expressa e completa. Uma reviso expressa por definio aquela finalizada mais rapidamente do que a reviso completa, uma vez que o tipo de reviso selecionado est relacionado aos riscos previstos para os participantes.
A FDA dos EUA e o Tipo de Reviso do CE

Em 1998, a FDA dos EUA explicitou quando uma reviso completa ou expressa pelo CE deve se r adotada. Foram includas partes do texto relacionadas a estudos clnicos de medicamentos e dispositivos. A lista a seguir refere-se s categorias de pesquisa pertencentes s revises inicial e continuada pelo CE. Categorias de pesquisa aceitas para reviso expressa Estudos clnicos de medicamentos e dispositivos mdicos apenas quando as condies (a) ou (b) forem atendidas. (a) Pesquisa sobre medicamentos para os quais no h uma petio para novo medicamento em estudo. Observao: Pesquisa com medicamentos comercializados que significativamente aumentem os riscos ou diminuam a aceitabilidade dos riscos associados ao uso do produto no atendem os requisitos para reviso expressa. (b) Pesquisa sobre dispositivos mdicos para os quais (i) uma petio de iseno p ara dispositivo investigativo no exigida; ou (ii) o dispositivo mdico foi aprovado para comercializao e est sendo usado de acordo com sua bula aprovada

definido por leis e diretrizes institucionais locais (vide caixa de texto). Declarao de Helsinque e Tipo de Reviso pelo CE: A Declarao de Helsinque no especifica quando uma reviso completa ou expressa pelo CE pode/deve ser adotada. No entanto, especifica que cada protocolo deve ser revisado por um CE, que o CE deve ser informado sobre o progresso do estudo, e que o CE deve revisar eventos adversos graves e emendas ao protocolo. ICH GCP e Tipo de Reviso pelo CE: A Diretriz ICH GCP d mais detalhes sobre a operao, constituio e responsabilidades de um CE, mas no aborda explcita ou especificamente a reviso expressa ou completa pelo CE.
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Relatrio de Progresso para o CE Modelo/Exemplo

A informao a seguir normalmente solicitada e deve ser includa no relatrio de progresso. Informaes do Investigador e Funcionrios da Pesquisa: Informaes do estudo: Ttulo do estudo, nmero de referncia do CE; data da opinio tica favorvel; patrocinador. Datas de incio e encerramento: Qual data prevista para o incio? O estudo j terminou? Qual data prevista para o encerramento? Se voc no espera que o estudo seja concludo, informe a(s) razo(es). Informaes do Centro: Recrutamento de participantes: Nmero de participantes recruta dos conforme proposto na petio original; nmero efetivo de participantes recrutados; nmero de participantes que concluram o estudo; nmero de sadas do estudo at agora, devido a (a) retirada do consentimento, (b) perda de acompanhamento (c) morte; tot al de sadas do estudo; nmero de tratamentos que falharam at agora, devido a (a) eventos adversos, (b) ausncia de eficcia; total de tratamentos que falharam; foi muito difcil recrutar os participantes? Se sim, d detalhes; voc planeja aumentar o recrutamento planejado de participantes? Relatos de Segurana: Ocorreu alguma reao adversa inesperada nesse estudo? Emendas: Foram feitas emendas substanciais ao estudo durante o ano? Se sim, informe a data e nmero da emenda para cada emenda substancial feita. Violaes graves do protocolo ou Boas Prticas Clnicas: Ocorreu alguma violao grave do protocolo ou GCP em relao a este estudo este ano? Outras questes: Alguma outra ocorrncia no estudo que voc gostaria de relatar ao Comit? Alguma outra questo tica para qual recomendao necessria? Declarao: Assinatura do investigador principal; nome em letra de forma, data de envio.
Aceitabilidade do Estudo
O CE deve considerar que todos os estudos clnicos esto sujeitos a reviso cientfica, evitando assim que os participantes sejam expostos a riscos desnecessrios. Uma reviso cientfica julga a importncia da questo de pesquisa e a validade da metodologia; isto s pode ser avaliado por pessoas familiares com as disciplinas e mtodos da pesquisa proposta. Tradicionalmente, os estudos clnicos passam por reviso cientfica como parte do processo de reviso do CE, usando a expertise apropriada disponvel entre os membros do CE. Estudos clnicos supervisionados por autoridades regulatrias j tero sido submetidos a reviso cientfica antes da reviso pelo CE. Desta forma, uma boa prtica coletar informaes da petio enviada ao CE sobre os tipos de reviso cientfica a que um estudo em particular foi submetido antes da reviso pelo CE, por exemplo: pelas autoridades ou agncias regulatrias. Qualquer protocolo que suscitar vrias pequenas preocupaes ou algumas preocupaes grandes deve ser rejeitado ou ficar sujeito a reviso, e deve consequentemente ser reavaliado. Os resultados de um estudo que no seja baseado no conhecimento cientfico atual, que no tenham informaes pr-
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clnicas importantes e/ou usem um desenho pior que o ideal no sero na maioria das vezes conclusivos, e portanto no sero teis. Tais estudos podem tambm expor os participantes a riscos sem nenhuma razo cientfica, e podem tambm consumir recursos financeiros e humanos que poderiam ser direcionados a outros projetos de pesquisa mais importantes.
Reviso Continuada
Depois da reviso inicial de um protocolo de estudo clnico, o CE deve tambm revisar a pesquisa em andamento durante todo o estudo. O objetivo principal da reviso de tica continuada garantir a contnua aceitabilidade tica da pesquisa. Assim como na reviso inicial, a reviso tica continuada deve ser baseada em uma abordagem proporcional. O CE tem a autoridade para determinar o nvel e frequncia da reviso tica continuada, e frequncia e tipo de informao. Geralmente, a reviso continuada feita uma vez por ano, e no permitido que o projeto prossiga sem a renovao da aprovao pelo CE. Os regulamentos nacionais e/ou requisitos institucionais solicitam relatrios de progresso dos estudos clnicos tambm chamados de relatrios anuais de progresso, reaprovao ou renovao dos estudos aprovados pelo CE. A renovao deve descrever o nmero de pacientes includos atualmente, progresso da incluso, eventos adversos, abandonos/retiradas, andamento do estudo, e quaisquer emendas/alteraes (vide caixa de texto). A reviso da adequao do desenho de estudo clnico inclui muitos aspectos, e eles devem ser avaliados em conjunto ao invs de isoladamente, conforme detalhado em uma seo especial deste captulo.
Emendas ao Estudo
A partir da aprovao de um protocolo de estudo clnico pelo CE, responsabilidade do investigador principal informar o CE sobre quaisquer alteraes propostas feitas no projeto, denominadas emendas. Existem dois tipos de emendas: principal e pequena. Emendas principais: Emendas principais so definidas como quaisquer alteraes que afetem a segurana ou integridade fsica ou mental dos participantes na conduo ou gerenciamento do estudo. Exemplos de emendas principais so: alteraes no objetivo ou desenho de um estudo, alteraes substanciais nos procedimentos usados, alteraes na populao do estudo, como nmeros estimados, faixa etria, critrios de incluso/excluso, troca do investigador principal, e alteraes na documentao do estudo, como planilhas de informaes dos participante ou termos de consentimento livre e esclarecido. Uma emenda principal precisa ser aprovada pelo CE antes de sua implementao. Emendas Pequenas: Emendas pequenas so definidas como quaisquer alteraes que no envolvam mais do que um risco mnimo para os participantes ou conduo do estudo. Exemplos de emendas pequenas so: correes ortogrficas/de digitao, pequenos esclarecimentos ao protocolo, etc. Pode haver exigncias locais sobre notificao de emendas pequenas ao CE. Um CE deve revisar todas as emendas feitas a um protocolo aprovado anteriormente as alteraes no podem entrar em vigor at o CE dar a sua aprovao. Uma emenda substancial definida como uma emenda aos termos da petio, ao protocolo, ou a qualquer outra documentao de apoio que possa afetar o estudo de forma significativa, por exemplo: a segurana ou integridade fsica ou mental dos participantes do estudo; o valor cientfico do estudo; a conduo ou gerenciamento do estudo; ou a qualidade ou segurana de qualquer produto em estudo usado. Em caso de dvida, o investigador e patrocinador devem buscar recomendao do CE. O conceito de risco mnimo tambm fundamenta uma reviso proporcional da emenda a um protocolo, ou seja: se uma reviso expressa ou completa deve ser adotada.
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Reviso Completa ou Emendas Pequenas: Alguns patrocinadores indstria ou rgos patrocinadores exigem uma reviso completa das emendas pelo CE. Os pesquisadores devem se familiarizar com as exigncias do patrocinador, para garantirem que a reviso apropriada seja realizada. Emendas principais ao desenho do estudo, critrios de incluso/excluso ou intervenes do estudo que envolvam riscos adicionais para os participantes do estudo geralmente requerem uma reviso completa pelo CE. O presidente do CE tomar a deciso final se necessria uma reviso completa ou no pelo CE.
Relato de Eventos Adversos

Um evento adverso (EA) qualquer sinal, achado laboratorial anormal, sintoma ou doena desfavorvel e no intencional, associado ao uso de um tratamento ou procedimento mdico, independentemente de considerado relacionado ao tratamento ou procedimento mdico. Um evento adverso srio (EAS) definido como qualquer experincia adversa com o produto em estudo, em qualquer dose, que resulte em algum dos seguintes desfechos: morte, experincia adversa com o produto em estudo que ameace a vida, hospitalizao (internao) ou prolongamento da hospitalizao atual, deficincia/incapacitao significativa, ou um defeito de nascimento/anomalia congnita. Eventos mdicos importantes, que podem no resultar em morte, mas ameaam a vida ou exigem hospitalizao, podem ser considerados experincias adversas graves com o produto em estudo quando, com base em julgamento mdico, possa colocar o participante em risco e possa exigir interveno cirrgica ou mdica para evitar um dos resultados listados nesta definio. Graduao e Atribuio dos Eventos: Investigadores locais tm a responsabilidade primria pela identificao, documentao, graduao e atribuio de relao de EAs. A graduao inclui seis categorias: sem EA, EA leve, EA moderado, EA grave e indesejvel, EA que ameaa a vida ou debilitante, e EA fatal. A atribuio da relao de um EA com o produto em estudo definida como sem relao, improvvel, possvel, provvel e definitiva. Relato de EA ao CE: Apenas um subgrupo de eventos adversos precisa ser relatado ao CE, ou seja: EAs que podem representar problemas inesperados, envolvendo riscos para os participantes ou outras pessoas (vide ilustrao). A definio de EAs e O EA era inesperado? O Investigador Local EASs que precisam ser relatados No, avalia o EA Encerrar ao CE varia. Por exemplo, alguns CEs solicitam que seja fornecido Sim Evento Adverso um relatrio com todos os EASs, Identificado enquanto outros solicitam relatrios com todos os EAs e O EA tem relao com a No, EASs inesperados no definidos pesquisa? Encerrar previamente e relacionados Exemplo pesquisa. Fluxograma de Eventos
Sim
Todos os estudos multicntricos devem enviar relatrios resumidos de eventos adversos para cada CE envolvido no estudo no momento de reviso continuada. Um CE tem autoridade para suspender ou encerrar a aprovao da pesquisa em centros que esto associados a danos graves
Adversos sa?
No, Encerrar
Risco para o participante aumentou? O AE era inesperado Sim
O EA deve ser relatado ao CE
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inesperados aos participantes. Quando um CE toma tal atitude, ele deve apresentar uma declarao sobre seus motivos e informar imediatamente o investigador, funcionrios da instituio apropriados e autoridade(s) regulatria(s), se aplicvel. Os relatos EAs e EASs representam um desafio particular para os CEs, porque neles frequentemente faltam informaes e explicaes sobre seu significado para a segurana dos participantes. Portanto, a maioria dos relatos no pode ser avaliada de forma precisa, e a deciso do CE baseada nos relatos pode no ser a mais favorvel ou correta. Para evitar esta situao lamentvel, necessrio desenvolver uma forma correta e mais eficiente de relatar eventos adversos ao CE. Uma opo poderia ser exigir que o patrocinador de um estudo especfico envie a todos os CEs que supervisionam o estudo um relatrio atualizar o perfil de segurana por exemplo, a cada trs meses. Esta na verdade uma tendncia atual, que pode tornar-se prtica geral no futuro ou seja: um resumo dos eventos adversos relatados, ao invs de um relato para cada evento adverso individual.
Problemas Inesperados
Uma questo sobre a proteo de participantes que normalmente ignorada : como os investigadores identificam e gerenciam, durante a conduo de um estudo, problemas inesperados relacionados pesquisa e que envolvem riscos para os participantes. Os investigadores e os CEs so muito bons na identificao de problemas esperados e conhecidos, como eventos adversos e eventos adversos graves. O conhecimento de eventos adversos ou outros problemas inesperados pode mudar a relao risco-benefcio de um estudo. Portanto, os CEs devem especificar os tipos de problemas que os investigadores devem relatar ao CE. Por exemplo, ao invs de relatar eventos adversos conhecidos e esperados, deve-se relatar os eventos adversos inesperados que estejam relacionados pesquisa e que envolvam um aumento de risco. Isto ser um subgrupo de todos os eventos adversos. Alm disso, outros tipos de problemas inesperados podem ocorrer, como a rotulagem incorreta de um tubo de ensaio, violao da confidencialidade, ou administrao de dose errada, mesmo que no resultem em danos aos participantes. O CE deve ter polticas e procedimentos por escrito para identificar, gerenciar e relatar estes tipos de problemas inesperados, conforme necessrio.
Reclamaes
Embora os estudos sejam desenhados para levar em conta os interesses e a segurana dos participantes, s vezes eles ficam insatisfeitos e desejam apresentar uma reclamao. Para garantir que os investigadores atendam as reclamaes dos participantes, o CE deve ter um mecanismo, separado do investigador, para os participantes expressarem suas preocupaes e queixas, e possam dar opinies sobre o estudo.
Recursos
Quando um CE desaprova parte de um estudo ou o estudo como um todo, o CE notifica o investigador sobre a desaprovao e informa as razes para a desaprovao. Alm disso, o CE deve ter um processo para o investigador poder recorrer ao CE. O CE tem a autoridade final para aprovar ou desaprovar um estudo, mas o CE deve estar disposto a ouvir o ponto de vista do investigador. Sob a legislao de alguns pases, o processo de recurso estabelecido deve ser independente do CE. Nestas situaes, a instituio deve assegurar que o processo de recurso no exclua a autoridade ou permita a influncia indevida sobre o CE.
No-conformidade
Depois que o CE aprova um protocolo de estudo clnico, responsabilidade do investigador e dos funcionrios da pesquisa conduzir o estudo de acordo com os termos do protocolo e as determinaes do CE. No entanto, isto nem sempre acontece. O CE deve ter mecanismos
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para identificar a no-conformidade, por exemplo: relatos dos investigadores e funcionrios da pesquisa, relatos dos monitores do patrocinador, e auditorias internas. Quando uma noconformidade for detectada, ela deve ser avaliada, e aes apropriadas devem ser tomadas para prevenir sua ocorrncia, para assegurar que os participantes da pesquisa estejam protegidos. Sob algumas leis, a no-conformidade contnua ou sria deve ser relatada s autoridades reguladoras.
Suspenso ou Encerramento de um Estudo

O patrocinador, investigador ou CE pode suspender uma parte ou todas as partes de um estudo, ou encerrar totalmente um estudo. provvel que o CE suspenda ou encerre sua aprovao quando existem problemas inesperados, no-conformidade contnua ou sria, ou os resultados do estudo levarem o CE a questionar e reavaliar a relao risco-benefcio. O CE deve ter procedimentos para determinar quando suspender ou encerrar uma parte ou todas as partes de um estudo, como levar em considerao os direitos e bem-estar dos participantes includos, e se a suspenso ou encerramento deve ser relatado s autoridades regulatrias ou outrem. Com base no registro de estudos dos EUA, havia 9.878 estudos patrocinados pela indstria concludos ou interrompidos em um perodo de quatro anos, para estudos registrados de 2006 a 2009; 109 foram suspensos, 990 finalizados e 142 redesenhados, representando juntos 12,7% de todos estes estudos. Em comparao, 18,0% de todos os estudos no patrocinados pela indstria deixaram de ser concludos conforme planejado. A suspenso de um estudo clnico pode estar relacionada a eventos inesperados, como: morte de um participante; uma alterao no aceitvel na durao, gravidade ou frequncia de EAs, ou no conformidade do investigador. Tais suspenses devem considerar uma reviso de todas as informaes cientficas, bem como a segurana e bem-estar dos participantes includos no estudo. Vrios fatores tambm podem influenciar a deciso de encerramento prematuro de um estudo clnico em andamento, incluindo: preocupaes ticas, alteraes na prtica clnica padro, ou atingir um desfecho estatstico negativo ou positivo antes do previsto. O encerramento de um estudo pode ser pedido pelo investigador, patrocinador, ou ambos. Esta deciso pode ser tomada com ou sem a influncia do CMSD. O encerramento pode acontecer tambm por razes financeiras, como reduo da prioridade do composto para o patrocinador ou perda de recursos financeiros, incluindo falncia. Um centro individual do estudo tambm pode encerrar o seu envolvimento em um estudo, devido a fatores como baixo recrutamento, troca de funcionrios do centro, mudana no interesse da pesquisa, ou mesmo questes contratuais ou financeiras.
3.5 Garantia de Qualidade de Estudos Clnicos

Orientaes e Cumprimento Legal sobre Garantia de Qualidade
A pesquisa clnica tornou-se global na ltima dcada devido ao reconhecimento internacional de uma nica diretriz para a conduo de estudos clnicos patrocinados pela indstria em novos produtos medicinais: a Diretriz ICH GCP. O ICH d a seguinte definio: Boas Pr|ticas Clnicas (GCP, na sigla em ingls) so um padro de qualidade cientfica e tica internacional para o desenho, conduo, registro e relato de estudos que envolvem a participao de seres humanos. A conformidade com este padro oferece garantia pblica de que os direitos, segurana e bem-estar dos participantes do estudo so protegidos, consistentemente com os princpios da Declarao de Helsinque, e que os dados do estudo clnico s~o confi|veis. Conformidade com a diretriz requer total observncia de vrias partes, no apenas das autoridades regulatrias, patrocinadores e investigadores, mas tambm de funcionrios do
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centro do estudo, membros do CE, gerentes de projeto, monitores, tcnicos de laboratrios clnicos, gerentes de dados e estatsticos mdicos. No entanto, pouqussimos aspectos da pesquisa clnica so executveis por exigncias educacionais obrigatrias ou medidas de garantia/controle de qualidade, conforme definido pelos programas de proteo em pesquisa em humanos (PPPHs). A maioria dos aspectos dos PPPHs regulada por cumprimento voluntrio, e normalmente de acordo com os requisitos de uma organizao, no da autoridade regulatria. Por definio, programas de garantia de qualidade devem incluir tanto atividades educacionais quanto auditorias peridicas regulares, para garantir que os procedimentos operacionais padres (SOPs) por escrito tenham sido seguidos. No entanto, no h meno de atividades educacionais e SOPs na Diretriz ICH GCP ou na Declarao de Helsinque. Por exemplo, a Diretriz ICH GCP declara: O CRI/CEI deve considerar as qualificaes do investigador para o estudo proposto, conforme documentado por um curriculum vitae atualizado e/ou por qualquer outra documentao relevante que o CRI/CEI solicite. Os investigadores devem ser qualificados em termos de formao, treinamento e experincia para assumir a responsabilidade pela conduo correta do estudo, devem ter todas as qualificaes especificadas nos requisitos regulatrios aplic|veis.
Todavia, as duas exigncias mencionadas no definem o que um investigador clnico qualificado precisa saber, e deixa a cargo das organizaes individuais definirem questes de procedimento. As atividades educacionais obrigatrias para investigadores, funcionrios e membros do CE so difceis de implementar, devido ausncia de requisitos padres ou mecanismos de cumprimento/execuo legal. A Garantia da Qualidade (GQ) um aspecto importante dos estudos clnicos, porque os dados coletados devem ser vlidos e livres de erros, e a conduo do estudo deve estar em conformidade com o protocolo. Os dados so usados como um conjunto importante de evidncias quando um produto medicinal em estudo revisado por uma autoridade regulatria governamental. Nesta e nas prximas sees, os passos mais importantes de GQ dos estudos clnicos patrocinados pela indstria, solicitado por vrias partes independentes, sero descritos, desde inspees de laboratrios de testes pr-clnicos at inspees de centros de estudos clnicos, por autoridades regulatrias. Se estas autoridades identificarem deficincias de qualidade durante o desenvolvimento do produto, a petio pode muito bem ser rejeitada, ou partes dos dados coletados podem no ser consideradas boas o suficiente e podem ser excludas do conjunto de evidncias. A indstria est absolutamente ciente desta condio, e cumpre as etapas de garantia de qualidade reguladas para garantir que a aprovao para comercializao seja conseguida de uma forma rpida e incontestvel. Por outro lado, os estudos clnicos no patrocinados pela indstria no esto normalmente sujeitos a monitorizao, auditoria ou inspees por terceiros, uma vez que menos comum que os dados deem apoio a uma petio de registro de medicamento novo, que requer aprovao regulatria. No entanto, muitos estudos no patrocinados pela indstria agregam importantes conhecimentos sobre a segurana e eficcia de um produto medicinal aprovado existente, mas em participantes com doenas ou faixas etrias diferentes daquelas nas quais o produto foi aprovado (e esto na bula). Muitos estudos deste tipo avaliam a combinao de terapias com medicamentos aprovados, modificao de exames laboratoriais diagnsticos ou prognsticos , ou dispositivos mdicos como ultrassom ou Raios-X. Vrios procedimentos mdicos, como cirurgias, tambm passam por estudos clnicos. Estudos iniciados por investigadores podem no ser inspecionados to cuidadosamente quanto os estudos patrocinados pela indstria, mas algumas regies tm dado mais ateno a eles. Por exemplo, na Unio Europeia (UE), a Diretiva de Estudos Clnicos de 2004 deixa claro que qualquer patrocinador de estudo clnico deve por lei aderir aos princpios da ICH GCP; a
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diretiva especifica que um nico patrocinador pessoa, empresa ou organizao deve ter a responsabilidade final pelo incio, gerenciamento e financiamento de um estudo, mais todos os aspectos de garantia de qualidade dos dados. A FDA dos EUA tem um regulamento similar. No entanto, estes so regulamentos norte-americanos ou europeus, e no so portanto internacionalmente aplicveis.
Garantia em Geral
As pginas a seguir abordam vrios passos de garantia de qualidade que devem ser considerados no desenvolvimento de produtos medicinais. Existem algumas diferenas a este respeito entre medicamentos, vacinas, dispositivos mdicos e ferramentas de diagnstico/prognstico, mas as principais questes so similares. Uma vez que medicamentos so o tipo de produto dominante desenvolvido pela indstria, eles so o foco deste Guia. As autoridades regulatrias governamentais esto profundamente envolvidas no programa de desenvolvimento de medicamentos, tanto prInspees dos Inspees dos clnico quanto clnico, rgos Regulatrios rgos Regulatrios atravs da reviso & Reviso & Reviso Continuada Continuada continuada de cada etapa de teste, e tambm ao fazer recomendaes e dar permisso para a prxima Clnica Pr-clnica etapa dos estudos. As autoridades regulatrias fazem inspees nos locais, Patrocinador Patrocinador que incluem instalaes Auditoria & Monitorizao do Auditoria Externa & Interna laboratoriais de estudos Centro pr-clnicos e fbricas de medicamentos (vide Novo medicamento Petio de Registro ilustrao). Os dados em investigao de Novo coletados nas instalaes de (IND) Medicamento (NDA) estudos pr-clnicos so a fonte do principal conjunto As informaes coletadas durante um estudo clnico no devem ter erros. A inteno que sejam usadas como um conjunto de evidncias importantes quando um novo produto de evidncias para o medicinal revisado por uma autoridade regulatria governamental. Antes que o produto programa de possa ser usado em tratamento mdico, a autoridade regulatria revisa os resultados de desenvolvimento, ento todos os estudos do produto em estudo. Depois que a aprovao concedida, o produto em muito importante que eles estudo ser administrado a uma grande populao de pacientes, talvez milhes de pessoas. sejam realizados com alta qualidade, em total conformidade com as boas prticas laboratoriais (GLP, na sigla em ingls). Todos os laboratrios pr-clnicos devem ser credenciados por uma organizao de credenciamento reconhecida, no regulatria e independente, que realiza inspees em intervalos regulares. AS GLP representam um conjunto de princpios de referncia de acordo com os quis os estudos laboratoriais so planejados, desenvolvidos, monitorados, registrados, relatados e arquivados. Outro aspecto essencial da garantia de qualidade a fabricao do produto em estudo. Ele deve ser produzido de forma consistente ou seja, de acordo com as GMP para que no seja contaminado ou adulterado. Os processos de fabricao so claramente definidos e controlados; todos os processos crticos so validados para garantir consistncia e conformidade com as especificaes. Durante as fases pr-clnica e clnica e de estudo, o patrocinador faz vrias auditorias externas e internas das instalaes, dos provedores de servio contratados e centros de estudo envolvidos.
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A taxa de falha de produtos experimentais na fase pr-clnica alta. Algo em torno de 4% destes compostos avanam para testes em animais. Destes, algo em torno de 7% entram no programa de pesquisa clnica. Toxicidade, falta de tolerncia e falta de eficcia so as principais razes para falha. Um programa rigoroso de garantia de qualidade fundamental, porque as informaes coletadas formam o conjunto de evidncias para uma petio para um medicamento novo em investigao (indivduo, na sigla em ingls) entrar na fase de pesquisa clnica.
Garantia de Qualidade Clnica e Pr-Clnica

A garantia de qualidade de um estudo clnico realizada em vrios nveis antes, durante e depois do estudo (vide ilustrao). Atividades de GQ Pr-Estudo: Durante o perodo de preparao para um estudo, o patrocinador responsvel por garantir que o seu protocolo seja vlido cientificamente e tico, e aprovado por autoridade(s) regulatria(s) apropriada(s). O patrocinador tambm responsvel por garantir que as GMP do produto em estudo, e que a brochura do investigador esteja atualizada.
GQ a nvel institucional
Credenciamento do Laboratrio e do CE treinamento em GCP Escritrio de Estudos Clnicos
GQ no nvel do centro do estudo

Pr-Estudo Protocolo Brochura do Investigador Viabilidade Avaliao do centro Treinamento Importao do Medicamento Mensageiro Contrato Oramento Seguro Reviso pelo CE* Durante o estudo Consentimento Emendas Relato de eventos adversos Relatrio de progresso Monitorizao do centro Contabilizao do medicamento Gerenciamento de dados Dvidas sobre dados Ps-estudo Gerenciamento dos dados Dvidas sobre dados Fechamento dos dados Anlise estatstica Relatrio final Publicao Arquivamento
Reviso pelo CE*
Reviso pelo CE*
A Garantia de Qualidade (GQ) de um estudo clnico realizada em vrios nveis antes, durante e depois do estudo. A maioria das responsabilidades dividida entre o patrocinador e o investigador. O CE o principal responsvel por revisar os pedidos feitos ao CE, qualificao dos investigadores, emendas, relatos de eventos adversos, relatrios de progresso e relatrios finais do estudo(*). As responsabilidades das vrias partes so detalhadas na Diretriz ICH GCP.
O patrocinador ir identificar os investigadores e realizar estudos de viabilidade para garantir que o centro possa recrutar participantes suficientes, que o investigador seja qualificado, e que o centro tenha infraestrutura suficiente disponvel. A infraestrutura a nvel institucional pode consistir em credenciamento do laboratrio clnico, credenciamento do CE, atividades educacionais em GCP, instalaes de arquivo e servios de farmcia. Algumas instituies estabeleceram um escritrio centralizado um Escritrio de Estudos Clnicos/Centro de Estudos Clnicos para cuidar de todas as questes administrativas dos estudos, incluindo a garantia de qualidade. Uma vez que o centro tenha sido identificado, o patrocinador responsvel por garantir que a equipe do estudo seja bem informada sobre as GCP, o protocolo e regulamentos essenciais, para que o centro cumpra os regulamentos aplicveis. O treinamento ir cobrir as tarefas especficas do protocolo, para que o centro possa conduzir o estudo em conformidade com o protocolo. O patrocinador tambm normalmente faz avaliaes do
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centro, tanto a nvel institucional laboratrio clnico, farmcia, CE e instalaes de investigao clnica quanto no centro do estudo, para garantir a adequao da equipe para o trabalho e assegurar que os formulrios de relato de casos e produtos em estudo sejam armazenados de forma segura. Antes do incio do estudo, o patrocinador enviar um pedido de licena para o produto em estudo para a agncia regulatria, e far um seguro ou uma garantia de indenizao para o caso de reaes adversas do produto em estudo. Na maioria dos estudos, as amostras de tecidos so enviadas para outros pases atravs de uma empresa transportadora, ento o patrocinador tambm precisa contratar os servios de uma empresa transportadora para que ele possa fazer a entrega. A maioria dos pases solicita um certificado de importao/exportao para amostras de tecidos humanos, enquanto outros pases no permitem a exportao. Antes do incio do estudo, o patrocinador e o centro devem tambm negociar questes contratuais e oramento, explicitando que o estudo ser realizado em total conformidade com a Diretriz ICH GCP e qualquer exigncia local, e que o investigador vai garantir total conformidade com o protocolo. O investigador responsvel normalmente com a ajuda do patrocinador pelo envio do pedido ao CE para aprovao antes do incio do estudo. Atividades de GQ durante o estudo: H vrias atividades de GQ durante a conduo de um estudo. A atividade mais importante o relato de eventos adversos pelo investigador ao patrocinador (e, conforme apropriado, ao CE), verificao dos dados em relao aos documentos originais, resoluo de dvidas sobre os dados e contabilizao do medicamento. O patrocinador deve enviar o relatrio de segurana a todos os investigadores e a agncia regulatria, contendo todas as reaes adversas do medicamento - tanto graves quanto inesperadas. Tais relatrios de segurana devem cumprir as exigncias regulatrias aplicveis. Os CEs devem ser informados sobre quaisquer eventos adversos relacionados e inesperados que possam influenciar a relao risco-benefcio global. O objetivo da monitorizao do estudo verificar se os direitos e bem-estar dos participantes esto protegidos, se os dados do estudo so precisos, completos e refletem os documentos originais, e se a conduo do estudo est em conformidade com o protocolo, com as GCP, e tambm com as exigncias regulatrias aplicveis. Os monitores nomeados pelo patrocinador devem ser devidamente treinados e ter familiaridade com o produto em estudo, o protocolo, o termo de consentimento livre e esclarecido por escrito, os SOPs do patrocinador, as GCP, e as exigncias regulatrias aplicveis. O monitor o principal canal de comunicao entre o patrocinador e o investigador. O monitor deve seguir os SOPs definidos pelo patrocinador, bem como os procedimentos especificados pelo patrocinador para a monitorizao de um estudo especfico. O monitor deve enviar um relatrio por escrito para o patrocinador depois de cada visita ao centro do estudo ou comunicao relacionada ao estudo. O gerenciamento dos dados de estudos clnicos importante e altamente regulado, uma vez que os dados coletados sero usados para anlise estatstica e redao de relatrios, e estaro posteriormente sujeitos a reviso regulatria. Os dados devem refletir a realidade, ou seja: os dados originais, conforme coletados e armazenados no centro do estudo. A coleta de dados pode ser feita eletronicamente via Internet, ou por entrada de dados em formulrios de relato de casos. Todos os dados coletados sero checados para que no haja valores ausentes, outlying (muito distantes dos demais) ou inconsistentes. A equipe de gerenciamento de dados ir enviar as dvidas sobre os dados para o centro do estudo, e as resolues sero devolvidas para a equipe de gerenciamento de dados atravs de um monitor. Atividades de GQ ps-estudo: Em sua maioria, as atividades de GQ ps-estudo devem ser coordenadas pelo patrocinador, com exceo da resoluo de dvidas restantes sobre dados, resumo dos resultados do estudo, publicao, e arquivamento dos documentos do
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estudo. Este ltimo obrigatrio, j que uma autoridade regulatria pode decidir fazer uma inspeo no centro posteriormente, para revisar todos os dados originais do estudo.
Monitorizao do Desempenho do Centro

Embora as exigncias do estudo sejam cuidadosamente indicadas nos documentos do estudo, como o protocolo aprovado do estudo, um plano de gerenciamento de dados, e um plano de acompanhamento do projeto, expectativas e exigncias podem ser alterados durante o um estudo. Estas alteraes devem passar por mecanismos de reviso, e devem ser comunicadas de forma clara a todos os investigadores e funcionrios de suporte. Auditorias internas dos processos de seleo e gerenciamento do centro requerem funcionrios adequados, e garantem que o estudo foi conduzido em conformidade com o protocolo e regulamentos apropriados. O desempenho do centro avaliado atravs de um processo de avaliao interno depois que o estudo comea, levando em considerao aspectos relacionados ao estudo, tais como: percentual de visitas de monitorizao finalizadas no prazo, percentual de participantes capazes de serem avaliados (sem violao do protocolo), percentual de eventos adversos graves relatados em 24 horas, percentual de termos de consentimento livre e esclarecido devidamente concludos, nmero de dvidas/pgina de CRF e nmero de dados ausentes/pgina de CRF. O grupo de GQ realiza avaliaes do centro ao longo do estudo para revisar a conformidade regulatria e com o protocolo, para garantir que a segurana e bem-estar dos participantes sejam cuidados, e confirmar se os problemas relatados pelos monitores do estudo foram resolvidos. Os critrios de GQ para seleo do centro incluem: alta incluso de participantes, rotatividade de funcionrios e/ou nmero de eventos adversos anormais (alto/baixo). Para ter sucesso como um monitor, importante desenvolver uma percepo sobre o que deve ser monitorado em cada centro e o quanto de ateno deve ser dado a cada atividade. Saber onde os problemas tendem a surgir durante a conduo de um estudo tambm ajuda. Os itens a seguir apresentam mais falhas durante as auditorias e inspees de centros: falha em seguir o protocolo; falha em manter registros precisos e adequados; problemas com o termo consentimento livre e esclarecido; falha em relatar eventos adversos conforme exigido pela legislao, regulamentos, ou patrocinador; e falha na contabilizao/prestao de contas pelos medicamentos em estudo. A maioria dos patrocinadores desenvolveu um conjunto de SOPs de monitorizao genricos. No entanto, alm disso, o protocolo dirige a conduo do estudo ao estabelecer os procedimentos que os participantes devem seguir e um cronograma de avaliaes. Quanto mais atividades forem exigidas durante uma visita ao estudo, mais monitorizao ser exigida e mais provavelmente o monitor ir encontrar deficincias. As visitas de monitorizao do centro so feitas regularmente desde diariamente nos estudos fase I a mensalmente, ou menos frequentemente em estudos simples como estudos de vacinas fases II/III. O monitor finaliza um relatrio depois de cada visita, e cada relatrio enviado aos supervisores do monitor normalmente um gerente de projeto do patrocinador/CRO e ao investigador. H uma tendncia recente de a instituio pedir ao patrocinador para fornecer ao CE uma cpia de cada relatrio de monitorizao dos centros de pesquisa da instituio quando os achados do monitor podem afetar a segurana dos participantes do estudo ou a conduo do estudo. Algumas instituies adicionaram esta exigncia ao contrato do estudo clnico, uma vez que faz parte da poltica de garantia de qualidade da organizao/instituio.
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3.6 Programa de Certificao de Proteo em Pesquisa em Humanos

Uma forma de garantir que os estudos clnicos sejam conduzidos eticamente fazer parte de um programa de certificao, para garantir que a organizao siga conceitos modernos de pesquisa clnica. Um exemplo destacado aqui a Associao para a Certificao de Programas de Proteo em Pesquisa em Humanos nos EUA (AAHRPP, http://www.AAHRPP.org). A AAHRPP foi fundada em 2001 para promover a certificao como um recurso para garantir pesquisas excelentes e vlidas eticamente. A AAHRPP um modelo de certificao voluntrio, educacional, realizado por pares (profissionais da rea). Busca reconhecer PPPHs de alta qualidade de organizaes de pesquisa. Os padres de certificao alcanam ou superam as exigncias regulatrias locais e internacionais para proteo, e so tambm razoveis, alcanveis e representativos das prticas atuais. A organizao/instituio/empresa/CE que busca certificao, chamadas doravante de organizao, devem ter um programa de proteo em pesquisa em humanos, conforme definido pelos padres de certificao (vide caixa de texto). At dezembro de 2009, um total de 200 organizaes haviam obtido a certificao; 176 delas so organizaes de sade ou pesquisa, juntamente com 12 CEs, um provedor de servios de estudos clnicos e uma empresa farmacutica. Das 26 melhores faculdades mdicas dos EUA, 14 so certificadas. A etapa inicial no processo de certificao uma autoavaliao da organizao. Isto permite que a organizao identifique e corrija os pontos fracos do programa. Antes de buscar a certificao, a organizao deve desenvolver um conceito claro da unidade de programa que buscar certificao. Os resultados da reviso interna so enviados para a AAHRPP na forma de um requerimento. A prxima parte deste Captulo lista os elementos-chave das recomendaes de
Padres de Certificao AAHRPP Domnio I: Organizao

PADRO I -1: A organizao tem um Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos amplo e sistemtico, que oferece protees para todos os participantes de pesquisas. Os indivduos da Organizao esto cientes de e seguem as polticas e procedimentos do Programa Proteo em Pesquisa em Humanos. Elemento I.1.A. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para determinar quando as atividades so supervisionadas pelo Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos. Elemento I.1.B. A Organizao delega responsabilidade pelo Programa de Proteo em Pesqui sa em Humanos a um funcionrio com posio, autoridade e independncia suficientes para garantir a implementao e manuteno do programa. Elemento I.1.C. A Organizao tem e segue procedimentos e polticas escritos que permitem ao Comit de tica ou Conselho de Reviso Institucional funcionarem independentemente de outras entidades organizacionais para proteger os participantes de pesquisa. Elemento I.1.D. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos que estabelecem os padres ticos e prticas do Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos. Polticas e procedimentos relevantes so disponibilizados para os Patrocinadores, Os funcionrios da pesquisa, participantes, e o Conselho de Reviso Institucional ou Comit de tica, conforme apropriado. Elemento I.1.E. A Organizao tem um programa educativo que contribui para a melhoria das qualificaes e expertise dos indivduos responsveis pela proteo dos direitos e bem -estar dos participantes de pesquisa. Elemento I.1.F. A Organizao tem e segue polti cas e procedimentos escritos de reviso da validade cientfica e acadmica de um estudo proposto. Tais procedimentos so coordenados com o processo de reviso de tica. Elemento I.1.G. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos que identi ficam leis aplicveis nas localidades onde a pesquisa humana conduzida, levando em considerao tais polticas e procedimentos na reviso e realizao da pesquisa, e resolve as diferenas entre as le is nacionais/locais e federais. PADRO I -2: A Organiza o garante que o Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos tem recursos suficientes para proteger os direitos e bem -estar dos participantes de pesquisa nas atividades de pesquisa que a Organizao conduz ou supervisiona. PADRO I -3: As atividades de pe squisa transnacional da Organizao so consistentes com os princpios ticos estabelecidos em seu Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos e proporcionam nveis de proteo dos participantes em
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pesquisa equivalentes aos do local principal da Organiza o, cumprindo leis locais e levando em considerao o contexto cultural. PADRO I -4: A Organizao responde s preocupaes dos participantes da pesquisa. Elemento I.4.A. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos que estabelecem um cana l seguro, confivel e confidencial para participantes de pesquisas passadas, atuais ou futuras ou seus representantes designados, que permite que eles discutam problemas, preocupaes e questes; obtenham informaes, ou deem opinies a um indivduo inform ado que no filiado ao protocolo ou plano de pesquisa especfico. Elemento I.4.B. A Organizao realiza atividades designadas a melhorar o entendimento dos participantes atuais ou futuros ou suas comunidades sobre pesquisas em humanos, quando apropriado. Essas atividades so avaliadas regularmente para melhoria. Elemento I.4.C. A Organizao promove o envolvimento dos membros da comunidade, quando apropriado, no desenho e implementao da pesquisa e divulgao dos resultados. PADRO I -5: A Organizao me de e melhora, quando necessrio, o cumprimento das polticas e procedimentos organizacionais e leis, regulamentos, cdigos e diretrizes aplicveis. A Organizao tambm mede e melhora, quando necessrio, a qualidade, eficcia e eficincia do Programa de Pr oteo em Pesquisa em Humanos. Elemento I.5.A. A Organizao realiza auditorias ou levantamentos ou usa outros mtodos para avaliar o cumprimento de polticas e procedimentos organizacionais, leis, regulamentos, cdigos e diretrizes aplicveis. A Organiza o faz melhorias para aperfeioar a conformidade, quando necessrio. Elemento I.5.B. A Organizao realiza auditorias ou levantamentos ou usa outros mtodos para avaliar a qualidade, eficincia e eficcia do Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos. A Organizao identifica pontos fortes e fracos do Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos e faz melhorias, quando necessrio, para aumentar a qualidade, eficincia e eficcia do programa. Elemento I.5.C. A Organizao tem e segue polticas e procedimento s escritos para que os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa possam trazer para a Organizao preocupaes ou sugestes em relao ao Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos, incluindo o processo de reviso de tica. Elemento I.5.D. A Organizao te m e segue polticas e procedimentos escritos para lidar com alegaes e achados de no conformidade com o Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos. A Organizao trabalha com um Conselho de Reviso Institucional ou um Comit de tica, quando apropriado, para garantir que os participantes sejam protegidos quando a no conformidade ocorre. Tais
autoavaliao da AAHRPP para os trs domnios de avaliao: (I) Organizao, (II) CE e (III) Pesquisadores. Este exerccio permite que dois aspectos importantes para a garantia da proteo em pesquisa em humanos sejam considerados. A sua organizao e o seu CE esto adequados aos padres aceitveis? Quais so os elementoschave da governana, trabalho e responsabilidade do CE?
3.7 Os Padres de Certificao da AAHRPP

Organizao
Este domnio descreve as caractersticas estruturais da entidade que assume responsabilidade pelo PPPH e inscreve-se para certificao. A estrutura organizacional o meio pelo qual a organizao cumpre uma srie de responsabilidades de PPPH (vide caixa de texto). A organizao inscreve seu PPPH para todas as pesquisas, independentemente da fonte de financiamento, tipo de pesquisa, ou centro de conduo da pesquisa. A organizao exercita estas responsabilidades atravs da relao com investigadores e funcionrios, CEs, patrocinadores, participantes e a comunidade. Uma organizao tem a responsabilidade no apenas de proteger os direitos e bemestar dos participantes de pesquisa , mas tambm de envolv-los na pesquisa. O envolvimento dos participantes em cada etapa da pesquisa ajuda todo mundo a manter os princpios ticos de respeito s pessoas. Alm de aumentar a segurana e proteo aos direitos e bem-estar dos participantes de pesquisa, envolv-los no processo de pesquisa melhora a qualidade da pesquisa de forma geral. A conduo da pesquisa depende muito da parceria entre organizaes e patrocinadores. Um patrocinador a empresa, doador ou agncia do governo responsvel pelo incio, gerenciamento ou financiamento de um estudo. Os patrocinadores podem entrar em acordo com intermedirios que agem como agentes, como os fornecedores de servios de pesquisa clnica. Na pesquisa patrocinada,

tanto o patrocinador quanto a organizao tm obrigao de proteger os participantes humanos. Neste domnio, o foco so as obrigaes da organizao. Ao buscar certificao, a organizao deve tratar das exigncias de proteo em pesquisa em humanos com todos os patrocinadores, e aplicar o seu PPPH em todos os estudos patrocinados. Comentrio: Em suma, os padres de certificao da AAHRPP explicitam que a ORGANIZAO responsvel pelo desenvolvimento de diversos procedimentos por escrito que abordam aspectos essenciais e cruciais de um PPPH. As questes mais importantes tratadas aqui so que a organizao deve desenvolver procedimentos por escrito para um CE independente, assim com procedimentos por escrito abordando a reviso do valor cientfico de um protocolo de pesquisa. A organizao deve tambm estabelecer procedimentos que garantam que a pesquisa cumpre as leis e regulamentos aplicveis, desenvolvendo procedimentos escritos para atividades educativas, auditorias internas e polticas de conflito de interesses. Outros tpicos a serem abordados nos procedimentos escritos so o armazenamento seguro e responsabilidade dos produtos em estudo bem como questes do PPPH includas em contratos com o patrocinador.
polticas e procedimentos incluem o relato destas aes, quando apropriado. PADRO I -6: A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para garantir q ue a pesquisa seja realizada de forma que os conflitos de interesses financeiros sejam identificados, gerenciados e minimizados ou eliminados. Elemento I.6.A. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para identificar, gerenciar ou elimi nar conflitos de interesses financeiros da Organizao que possam influenciar a conduo da pesquisa ou a integridade do Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos. Elemento I.6.B. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para identifi car, gerenciar ou eliminar conflitos de interesses financeiros de Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa que possam influenciar a conduo da pesquisa ou a integridade do Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos. A Organizao trabalha com um Conselho de Reviso Institucional ou um Comit de tica, para garantir que os conflitos de interesse sejam gerenciados, minimizados ou eliminados, quando apropriado. PADRO I -7: A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para garantir que o uso de qualquer produto em estudo ou sem licena cumpra todas as exigncias regulatrias e leis aplicveis. Elemento I.7.A. Quando a pesquisa envolve produto experimental em estudo ou sem licena, a Organizao confirma que os produtos em estudo foram devidame nte aprovados por um rgo regulatrio ou est isento de tal aprovao. Elemento I.7.B. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para garantir que o teste de produtos em estudo ou sem licena est em conformidade com as exigncias regulatrias e legais. Elemento I.7.C. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para conformidade com as exigncias regulatrias e legais que governam o uso emergencial de um produto em estudo ou sem licena. PADRO I -8: A Organizao trabal ha com Patrocinadores privados, da indstria e pblicos para aplicar as exigncias do Programa de Proteo da Pesquisa em Humanos para todos os participantes. Elemento I.8.A. A Organizao tem um acordo escrito com o Patrocinador versando sobre o cuidado mdico de participantes de pesquisa com um dano relacionado pesquisa, quando apropriado. Elemento I.8.B. Em estudos onde os Patrocinadores fazem visitas de monitorizao no local da pesquisa ou fazem atividades de monitorizao remotas, a Organizao te m um acordo escrito com o Patrocinador, pelo qual o Patrocinador relata imediatamente Organizao achados que possam afetar a segurana dos participantes ou influenciar a conduo do estudo.
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Resumo: A ORGANIZAO responsvel pelo desenvolvimento dos procedimentos do programa de proteo em pesquisa em humanos, abordando, por exemplo: Trabalho do CE. Reviso cientfica. Atividades educacionais. Leis aplicveis. Recursos. Pesquisa transnacional. Preocupaes dos participantes. Auditorias de conformidade. Conflito de interesses. Produtos em investigao. Contratos com o patrocinador .
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Comit de tica

Elemento I.8.C. Quando o Patrocinador tem a responsibilidade d e realizar a monitorizao de dados e segurana, a Organizao tem um acordo por escrito com o Patrocinador que aborda disposies sobre a monitorizao de dados para garantir a segurana de participantes e para fornecer relatrios de monitorizao de dado s e segurana para a Organizao. Elemento I.8.D. Antes de iniciar a pesquisa, a Organizao tem um acordo escrito com o Patrocinador sobre os planos para a divulgao dos achados da pesquisa e os papis que os Pesquisadores e Patrocinadores tero na publicao ou revelao dos resultados. Elemento I.8.E. Quando a segurana do participante puder ser diretamente afetada pelos resultados do estudo depois que o estudo houver terminado, a Organizao tem um acordo escrito com o Patrocinador pelo qual o Pesqui sador ou Organizao ser notificado sobre os resultados para examinar a possibilidade de informar os participantes.
Dentro de um PPPH, as responsabilidades devem ser delegadas para proporcionar reviso tica e superviso da pesquisa. Estas responsabilidades so atribudas de formas distintas em diferentes organizaes; em muitas o CE, juntamente com sistemas e pessoal de apoio, oferece estas funes. Em organizaes mais complexas, podem haver vrios CEs e um escritrio de superviso geral. Este domnio de padres estabelece exigncias para a superviso tica da pesquisa. Um CE um rgo geralmente estabelecido sob leis, regulamentos, cdigos e diretrizes para proteger os direitos e bem-estar dos participantes humanos. O PPPH deve ter um mecanismo definido para garantir a independncia de sua reviso tica e funes de superviso de outras unidades dentro da organizao, particularmente em relao tomada de decises sobre a tica de pesquisa envolvendo participantes humanos (vide caixas de texto). A estrutura, composio, operaes e padres de reviso do CE so definidos por leis, regulamentos, cdigos e guias. A seguir apresentamos os padres de certificao relacionados ao CE usados pela AAHRPP. Comentrio: Em suma, os padres de certificao da AAHRPP explicitam claramente que o COMIT DE TICA deve operar de acordo com os procedimentos que abordam aspectos essenciais e cruciais de um PPPH.
Resumo: O COMIT DE TICA responsvel por desenvolver os procedimentos do programa de proteo em pesquisa em humanos, abordando, por exemplo: Estrutura do CE. Composio e membros do CE. Reviso cientfica. Pesquisas isentas de reviso. Reviso expressa/complete. Reviso de risco-benefcio. Privacidade e confidencialidade. Processo de Consentimento. Vulnerabilidade dos participantes. Arquivamento.
Padres de Certificao AHRPP Domnio II: Comisso de Reviso ou Comit de tica

PADRO II-1: A estrutura e composio do CRI ou CE so apropriadas ao volume e natureza da pesquisa revisa da e em conformidade com as exigncias das leis, regulamentos, cdigos e diretrizes aplicveis. Elemento II.1.A. A composio do quadro de membros do CRI ou CE representa apropriadamente os tipos de pesquisa sob reviso na reunio. O CRI ou CE tem um ou ma is membros sem filiao, um ou mais membros que representam a perspectiva geral dos participantes; um ou mais membros que no /so especialista(s) cientfico(s); um ou mais membros que tem/tm expertise cientfica ou acadmica; e, quando o CRI ou CE revis a regularmente pesquisas que envolvem participantes vulnerveis, um ou mais membros que esto informados sobre ou so experientes no trabalho com tais participantes. Elemento II.1.B. O CRI ou CE tem liderana qualificada (por exemplo: presidente ou vice -presidente) e membros e funcionrios qualificadosO quadro de membros do CRI ou CE revisado periodicamente, e ajustado conforme apropriado. Elemento II.1.C. A Organizao tem e segue polticas e procedimentos escritos para separar interesses comerciais que conflitem com a funo de reviso tica. Elemento II.1.D. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para que os membros e consultores no participem da reviso de protocolos ou planos da pesquisa nas quais eles tm conflito de interesses, exceto para fornecer informaes solicitadas pelo CRI ou CE. Elemento II.1.E. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos que

requerem que protocolos ou planos de pesquisa sejam revisados por indivduos com expertise cientfica e acadmica apropriada, bem como outros conhecimentos e expertise necessrios para reviso do protocolo ou plano de pesquisa . Padro II -2: O CRI ou CE avalia cada protocolo ou plano de pesquisa para garantir a proteo dos participantes. Elemento II.2.A. O CRI ou C E tem e segue polticas e procedimentos escritos para determinar quando as atividades so isentas de leis e regulamentos aplicveis, quando permitido por lei ou regulamento e exercido pelo CRI ou EC. Tais polticas e procedimentos indicam que as determinaes de iseno no podem ser feitas por Pesquisadores ou outros que possam ter um conflito de interesses sobre os estudos. Elemento II.2.B. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos que abordam a proteo de participantes na pesquisa isent a de leis e regulamentos aplicveis. Estas funes podem ser delegadas a outra entidade que no o CRI ou CE. Elemento II.2.C. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para realizar as reunies do CRI ou CE convocado/reunido. Elemento II. 2.D. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para realizar as revises pelo CRI ou EC convocado/reunido. Elemento II.2.D.1. Reviso Inicial Elemento II.2.D.2. Reviso Continuada Elemento II.2.D.3. Reviso de modificaes proposta s a pesquisa aprovada anteriormente Elemento II.2.E. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para realizar revises por um procedimento expresso , se tal procedimento for necessrio. Elemento II.2.E.1. Reviso Inicial Elemento II.2.E. 2. Reviso Continuada Elemento II.2.E.3. Reviso de modificaes propostas a pesquisas aprovadas anteriormente Elemento II.2.F. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para lidar com problemas imprevistos que envolvem riscos para o s participantes ou outros, e para relatar estas aes, quando apropriado. Elemento II.2.G. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para suspender ou encerrar a aprovao da pesquisa pelo CRI ou CE. Elemento II.2.H. O CRI ou CE tem e se gue polticas e procedimentos escritos para gerenciar pesquisas multicntricas, definindo as responsabilidades dos centros participantes que so relevantes para a proteo dos participantes da pesquisa, como o relato de problemas imprevistos ou resultados interinos . Padro II -3: O CRI ou EC aprova cada protocolo ou plano de pesquisa de acordo com critrio s baseados em leis, regulamentos, cdigos e orientaes aplicveis. Elemento II.3.A. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para identificar e analisar riscos, e identificar as medidas para minimizar tais riscos. A anlise de risco inclui determinar que os riscos para os participantes so razoveis em relao aos possveis benefcios para os participantes e a sociedade. Elemento II.3. B. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos ao revisar o plano de monitorizao de dados e segurana , quando aplicvel, e determina que o plano de monitorizao de dados e segurana d proteo adequada aos participantes. Elemento II.3.C. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para avaliar a seleo equitativa de participantes. Elemento II.3.C.1. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para revisar os mtodos de recrutamento de participantes, materia is de publicidade, esquemas de pagamento, e determina se tais esquemas so justos, precisos e apropriados. Elemento II.3.D. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para avaliar os esquemas propostos para proteger a privacidade dos parti cipantes de pesquisa, durante o seu envolvimento na pesquisa. Elemento II.3.E. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para manter a confidencialidade de dados identificveis quando apropriado, antes, durante e depois da pesquisa . Elemento II.3.F. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para avaliar o processo de consentimento e para solicitar que o Pesquisador documente apropriadamente o processo de consentimento. Elemento II.3.G. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para aprovar renncia (dispensa) ou alteraes do processo de consentimento, e renncia (dispensa) da documentao de consentimento. Padro II -4: O CRI ou CE d protees adicionais para indivduos que so vulnerveis a coero ou infl uncia excessiva e participa m de pesquisa. Elemento II.4.A. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para determinar os riscos para eventuais participantes que so vulnerveis a coero ou influncia excessiva, garantindo que prote es adicionais sejam dadas conforme exigido pelas leis, regulamentos, cdigos e orientaes aplicveis. Elemento II.4.B. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos de solicitao de protees apropriadas para eventuais participantes que n o podem dar consentimento ou cuja capacidade de tomada de deciso questionvel. Elemento II.4.C. O CRI ou CE tem e segue polticas e procedimentos escritos para abrir excees a exigncias de consentimento para pesquisas emergenciais planejadas, e revis ar tais excees de acordo com leis,
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regulamentos, cdigos e orientaes aplicveis. Padro II -5: O CRI ou CE mantm documentao de suas atividades. Elemento II.5.A. O CRI ou CE mantm um conjunto completo de materiais relevantes para a reviso do plano ou protocolo de pesquisa, por um perodo de tempo suficiente para atender as exigncias regulatrias e legais, exigncias do Patrocinador, e polticas e procedimentos. Elemento II.5.B. O CRI ou CE documenta as discusses e decises sobre estudos e atividades de pesquisa de acordo com as exigncias legais e regulatrias, exigncias do Patrocinador, se houver, e polticas e procedimentos organizacionais.
Praticamente todos os pontos enfocados pelo esquema de certificao da AAHRPP foram elaborados em outros Captulos deste Guia, e vrios so abordados na Diretriz ICH GCP. Isto s refora que um CE deve ter procedimentos operacionais escritos definidos que abordem os elementos essenciais da proteo ao participante da pesquisa, conforme definido pela AAHRPP e por quaisquer outras diretivas nacionais ou locais, sobre a operao responsabilidades e governana do CE. A organizao , no entanto, responsvel por garantir que os procedimentos operacionais escritos do CE cumpram os regulamentos e orientaes internacionais, locais e institucionais sobre pesquisa com seres humanos. A organizao deve tambm garantir atravs de auditorias internas, por exemplo que o CE esteja em total conformidade com seus procedimentos operacionais escritos.
Padres de Certificao da AAHRPP Domnio III: Pesquisador e Funcionrios da Pesquisa

Padro III -1: Alm das leis e regulamentos aplicveis a seguir, os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa aderem aos princpios e padres ticos apropriados para as suas disciplinas. Ao desenhar ou realizar estudos de pesquisa, os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa tm a proteo dos direitos e bem -estar de participantes da pesquisa como uma preocupao principal. Elemento III.1.A. Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa sabem quais das atividades que eles realizam so supervisionadas pelo Programa de Proteo em Pesquisa em Humanos, e eles buscam orientaes quando apropriado. Elemento III.1.B. Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa identificam e revelam interesses financeiros de acordo com as polticas organizacionais e exigncias regulatrias; e, junto com a Organizao, coordenam, gerenciam, minimizam ou eliminam confl itos de interesse financeiros. Elemento III.1.C. Os Pesquisadores empregam desenhos de estudo vlidos de acordo com os padres de sua disciplina. Os Pesquisadores desenham estudos de forma a minimizar os riscos para os participantes. Elemento III.1.D. Os Pesquisadores determinam que os recursos necessrios para proteger os participantes estejam presentes antes da realizao de cada estudo de pesquisa. Elemento III.1.E. Os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa recrutam participantes de forma justa e imparcial. Elemento III.1.F. Os Pesquisadore s empregam processos de consentimento e mtodos de documentao apropriados ao tipo de pesquisa e populao estudada, enfatizando a importncia da participao ampla e voluntria para promover a tomada de deciso esclarecida dos participantes. Elemento II I.1.G. Os Pesquisadores e
Investigador e Sua Equipe

O ambiente onde os investigadores e funcionrios realizam pesquisa o tipo de pesquisa realizado influencia seu papel e responsabilidades. Investigadores e funcionrios competentes, informados, conscientes, compassivos e responsveis do a melhor proteo possvel para os participantes humanos. Este domnio de padres estabelece exigncias para os investigadores e funcionrios envolvidos em pesquisas com participantes humanos (vide caixas de texto). Como parte de seu PPPH, uma organizao pode melhorar sua proteo a participantes se tiver um esquema de verificao e melhoria da competncia de investigadores e funcionrios. Comentrio: Em suma, os padres de certificao da AAHRPP explicitam claramente que o INVESTIGADOR e FUNCIONRIOS devem trabalhar de acordo com todos os aspectos dos procedimentos do programa de proteo em pesquisa em humanos.

Funcionrios da Pesquisa tm um processo para tratar das preocupaes, reivindicaes ou solicitaes de informao pelos participantes. Padro III -2: Os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa atendem os requisitos para a real izao de pesquisa com participantes humanos e cumprem todas as leis, regulamentos, cdigos e orientaes aplicveis; as polticas e procedimentos da Organizao sobre proteo dos participantes da pesquisa; e as determinaes do CRI ou CE. Elemento III.2.A. Os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa so qualificados por treinamento e experincia para suas funes em pesquisas, incluindo conhecimento das leis, regulamentos, cdigos e orientaes aplicveis; padres profissionais relevantes; e polticas e procedimentos da Organizao sobre proteo dos participantes de pesquisa. Elemento III.2.B. Os Pesquisadores mantm a superviso apropriada de cada estudo de pesquisa, assim como Funcionrios de Pesquisa e estagirios, e delegam corretamente responsabilidade e funes da pesquisa. Elemento III.2.C. Os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa seguem as exigncias do protocolo e plano da pesquisa, e aderem s polticas e aos procedimentos da Organizao e s exigncias ou determinaes do CRI ou CE. Elemento III.2.D. Os Pesquisadores e Funcionrios da Pesquisa seguem as exigncias de relato de acordo com as leis, regulamentos, cdigos e orientaes aplicveis; as polticas e procedimentos da Organizao; e exigncias do CRI ou C E.
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Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade

Nas ltimas dcadas, vimos um desenvolvimento bem-vindo de orientaes e regulamentos sobre projetos de pesquisa com seres humanos, como resultado da nossa melhor compreenso da forte necessidade de proteger seres humanos participantes de pesquisas no tolerando mais a carncia da tica na pesquisa e cincia. Orientaes no institucionais da Declarao de Helsinque e da Diretriz ICH GCP representam ideias gerais sobre a pesquisa em humanos. Estes documentos reconhecidos internacionalmente foram desenvolvidos por um grupo central internacional de profissionais que representam investigadores, indstria e autoridades regulatrias. No momento, eles no tm poder legal. No entanto, muitos pases, patrocinadores e/ou organizaes adotaram estes documentos ticos, vlidos internacionalmente, considerando-os obrigatrios.
Alm disso, cada jurisdio desenvolveu a sua prpria estrutura legal para a proteo de participantes humanos em pesquisas. Tais PPPHs no institucionais so o arcabouo internacional e nacional da pesquisa em humanos, mas no obrigam ao cumprimento do controle de qualidade para manter uma determinada organizao, CE ou investigador ou funcionrios em total conformidade. De forma similar, as autoridades regulatrias nunca ou raramente so responsveis pelo controle de qualidade a nvel institucional, embora elas estabeleam estruturas de garantia de qualidade legalmente vlidas. Uma vez ou outra, agncias regulatrias podem fazer uma inspeo em um centro de um estudo clnico especfico. Mas estas inspees no so auditorias completas de uma organizao, CE ou investigadores e funcionrios, garantindo total conformidade com regulamentos organizacionais e nacionais, ou SOPs escritos e aplicveis. Houve um aumento na demanda mas no ainda legalmente aplicada para que as organizaes tomem providncias para garantir que o bem-estar, privacidade e confidencialmente dos participantes sejam cuidados de forma apropriada. O trabalho de um CE est agora bem definido e geralmente aceito. No entanto, no final, o investigador e os funcionrios do centro que tm controle sobre o bem-estar dos participantes durante a conduo do estudo clnico.
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Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica
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4.1 Introduo Prtica de Reviso pelo CE
Este ltimo captulo inclui vrios grupos temticos de cenrios para o CE, que cobrem uma srie de tpicos relacionados tica na pesquisa com seres humanos, desde a reviso completa ou expressa do CE at o registro de estudos clnicos. Assuma que estes so cenrios simplificados, embora a maioria represente casos reais. Alm disso, como a informao apresentada de forma resumida, impossvel fazer uma reviso da narrativa em profundidade. Cada conjunto de cenrios aborda questes ticas especficas que devem ser identificadas e abordadas. Ao final de cada conjunto, so feitos comentrios. A maioria dos cenrios foi utilizada em atividades educacionais por membros do CE e mostraram ser teis ao traduzir a teoria em prtica, especialmente para membros inexperientes do CE. Se este Guia for usado para fins educativos por membros do CE ou grupos de profissionais de pesquisa clnica, os cenrios e seus comentrios podem ser estudados por participantes e ento discutidos para buscar um consenso. Vez por outra, voc certamente perceber que suas opinies so diferentes daquelas opinies refletidas aqui e daquelas dos colegas participantes. Isto , na verdade, o que um processo de reviso srio deve refletir: a diversidade de opinies e a busca e dilogo para um consenso. Os cenrios lidam com: Questes de tica em Estudos Clnicos: Relao risco-benefcio. Processo de consentimento livre e esclarecido Participantes vulnerveis. Privacidade e confidencialidade. Monitorizao da segurana dos dados. Procedimentos de recrutamento de participantes. Qualificao dos investigadores. Conflito de interesses. Seguro e indenizao de estudos clnicos. Documentos essenciais de estudos clnicos. Registro de estudos clnicos. Divulgao dos resultados do estudo. Questes de Procedimentos do CE: Leis locais e diretrizes institucionais. Reviso proporcional pelo CE. Reviso expressa/ completa (do comit completo). Reviso continuada. Aceitabilidade do estudo. Emendas ao estudo. Relato de eventos adversos. Problemas previstos. Suspenso ou trmino de um estudo. Reclamaes. Recursos. No conformidade.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Relao Risco-Benefcio Cenrios
As pginas a seguir incluem cenrios sobre a relao risco-benefcio. O protocolo em cada cenrio ilustra uma relao de risco-benefcio aceitvel ou no? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Relao Risco-Benefcio - Cenrio 1

Dra. Kristianna Haugen oncologista clnica foi abordada por uma empresa de pesquisa que est realizando um estudo clnico fase I de um novo medicamento para o tratamento de um carcinoma de pulmo de pequenas clulas agudo para uma empresa farmacutica dos EUA. O medicamento sob avaliao ser testado em um pequeno grupo de pacientes com cncer em estgio avanado, e requer que o investigador colete amostras de sangue regulares, totalizando no mais que 800 ml ao longo de duas semanas, para avaliao de uma srie completa de parmetros farmacodinmicos, farmacocinticos, bioqumicos e hematolgicos. O tamanho do tumor tambm ser medido. A Dra. Haugen tinha informaes pr-clnicas sobre o medicamento, de algumas publicaes que ela leu alguns meses atrs, e acha que o novo medicamento que est sendo avaliado ser um avano no tratamento do cncer. Ela est naturalmente disposta a ser uma investigadora do estudo, e envia devidamente um pedido para avaliao pelo CE do seu hospital.
Relao Risco-Benefcio- Cenrio 2

O professor Chandra Sekaran um eminente pediatra de uma instituio mdica universitria tem um interesse muito grande em vacinao infantil. Ele trabalhou em colaborao com um colega por algum tempo nos EUA para o desenvolvimento de uma nova vacina para uma certa infeco em crianas. O colega do professor Sekaran, que funcionrio de um grupo internacional de pesquisa de vacinas, est agora buscando investigadores apropriados que estejam dispostos a conduzir o estudo clnico. O risco de eventos adversos associados vacina, como edema de braos e glndulas, 5 em 100, e o risco de eventos adversos srios relacionados vacina, como a ocorrncia de convulses e leso cerebral permanente, 1 em 5.000. No entanto, o professor Sekaran est ciente que, se uma criana no receber a vacina, for infectada e contrair a doena, ter chance de cerca de 1 em 500 de desenvolver complicaes graves, persistentes e que ameaam a vida, como resultado da infeco. O professor Sekaran enviou um pedido ao seu CE para reviso.
Relao Risco-Benefcio- Cenrio 3

A professora Greta Garbo uma endocrinologista peditrica recebeu uma pequena bolsa de pesquisa para realizar um estudo clnico que tem como objetivo identificar a idade no incio do efeito do hormnio do crescimento em crianas, em relao a duas frmulas infantis diferentes. Ela escreveu um protocolo de estudo, e pretende perguntar s mes com bebs que deram luz no departamento de obstetrcia e ginecologia, se elas permitiriam que seus filhos participassem do estudo. O protocolo do estudo que a professora Garbo escreveu afirma que ela ir acompanhar as crianas desde o nascimento at 1 ano de idade. Ela tambm ir coletar uma amostra de sangue (4 ml) de cada criana nos meses 0, 6, 8, 10 e 12, para fazer testes para do fator de crescimento, com o objetivo de determinar a idade no incio do efeito do hormnio do crescimento em crianas. Depois de preparar a documentao necessria, a professora Garbo envia o seu pedido ao CE da universidade para reviso.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Comentrios sobre a Relao Risco-Benefcio Cenrio 1
A Dra. Haugen tem planos de tornar-se a investigadora de um estudo clnico fase I sobre cncer de pulmo. O estudo requer que ela colete amostras regulares de sangue, totalizando no mais do que 800 ml ao longo de duas semanas. O presidente do CE ficou surpreso, ao ler o protocolo, que 800 ml de sangue poderiam ser coletados de pacientes terminais com cncer. Sendo um especialista em hematologia, ele sabe que uma doao de sangue normal de indivduos saudveis varia de 200 a 550 ml, dependendo do pas, e uma doao completa de sangue no deve a princpio ser repetida em menos de oito semanas. O presidente observou que o protocolo listava uma universidade mdica bem conhecida do Reino Unido como um possvel centro do estudo, ento ele simplesmente enviou um e-mail para o presidente do CE daquela universidade e pediu a sua opinio sobre o protocolo em questo. Levou apenas algumas horas para a resposta por e-mail chegar: N~o, n~o aceitamos o protocolo, pois prejudicial e antitico coletar 800 ml de pacientes terminais no h ganhos, apenas dor para participantes muito doentes. O presidente do CE no pde desaprovar o protocolo, o que s pode ser feito durante uma reunio de reviso completa do CE. Observao: Na verdade, este Cenrio representa um caso verdadeiro; os patrocinadores podem supor que, mesmo se um CE no aceitar o protocolo, talvez outro Comit aceite. A consulta a outros CEs envolvidos na reviso do mesmo protocolo , na verdade, uma boa prtica e deve ser estimulada.
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Comentrios sobre a Relao Risco-Benefcio Cenrio 2

O professor Sekaran est pensando em participar de um novo estudo com uma vacina para certa infeco em sua rea de especialidade. A reviso do CE est focada no risco de eventos adversos graves associados vacina; a probabilidade de ocorrncia de convulses e leso cerebral permanente com a vacina de 1 em 5.000. Por outro lado, se uma criana no receber a vacina, for infectada e contrair a doena, o risco de desenvolver complicaes srias, persistentes e que ameaam a vida cerca de 1 em 500 . Os membros do CE chegaram a um consenso que o desenvolvimento de uma vacina eficiente seria muito benfico, uma vez que at 10 em 5.000 crianas iro desenvolver complicaes graves pela prpria doena. Embora efeitos colaterais srios ocorram em 1 de 5.000 crianas vacinadas, o CE determinou que os benefcios superaram o risco. Uma informao adicional foi que a doena era bastante prevalente na comunidade onde o estudo seria realizado, oferecendo possveis benefcios sociedade e talvez proteo queles que esto participando do estudo. Observao: comum o cenrio onde o risco de complicaes da doena avaliado em relao ao risco de complicaes induzidas pela vacina. H um debate em andamento sobre os benefcios gerais da vacinao da populao, ento nossas opinies divergem neste caso.
Comentrios sobre a Relao Risco-Benefcio Cenrio 3

A professora Garbo tem planos de realizar um estudo clnico com frmula infantil que tem como objetivo identificar a idade de incio dos efeitos do hormnio do crescimento em crianas. O protocolo do estudo especifica que ela ir acompanhar as crianas desde o nascimento at um ano de idade, e que ela ir coletar uma amostra de sangue (4 ml) de cada criana nos meses 0, 6, 8, 10 e 12, para fazer testes para o fator de crescimento. O presidente do CE entendeu que este um estudo intervencional que envolve mais do que riscos mnimos, e tambm percebeu que a populao do estudo vulnervel por natureza. O pedido ao CE estava sujeito a reviso completa pelo CE. Os membros do CE no identificaram riscos de maior
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preocupao, e aceitaram o pedido como apresentado. O estudo foi considerado como cientificamente vlido. Outro fator importante foi que o investigador poderia fazer um exame fsico completo em cada consulta, informar os pais sobre os resultados do teste da amostra de sangue, e tambm estar disponvel para consulta em caso de quaisquer problemas relacionados sade durante a realizao do estudo. Os membros do CE consideraram que isso seria um benefcio importante para as crianas e seus pais. Observao: Coletar amostras de sangue no est associado a um risco maior do que o nvel mnimo, embora exista algum nvel de desconforto imediato ou a curto prazo.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre o processo de consentimento livre e esclarecido. Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
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Cenrio Processo de Consentimento Livre e esclarecido - Workshop

Hoje sexta-feira, 13 de julho, e o CE institucional programou um workshop educativo para 13 funcionrios do centro do estudo e trs novos membros do CE. O foco do workshop o processo de consentimento livre e esclarecido. Existem cinco cenrios que o vice-presidente ir discutir com os participantes do workshop. O vice-presidente - Dr. William Wang apresenta o primeiro cenrio. O primeiro cenrio representa um pedido recente ao CE para um estudo clnico para o tratamento de gripe/influenza. Os potenciais participantes foram recrutados do pronto-socorro do hospital, quando vieram para tratar os agudos de gripe. Os participantes foram informados sobre o estudo pelo gerente do PS. Aqueles que concordaram em participar encontraram o investigador para um exame fsico completo, fizeram alguns testes laboratoriais, e receberam mais informaes sobre o estudo antes de assinarem o termo de consentimento livre e esclarecido e comearem o tratamento do estudo. Voc v algum problema com este processo de consentimento livre e esclarecido? Nenhum dos participantes do workshop mostrou interesse em responder a pergunta, ento o Dr. Wang continuou: Bem, meus amigos, esse cen|rio sobre o tempo decorrido entre a realizao da entrevista de consentimento e a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido o perodo chamado de perodo de espera. Os potenciais participantes devem ter tempo suficiente para ler o termo de consentimento livre e esclarecido, fazer perguntas e consultar parentes ou amigos. Ento o perodo de espera no deve normalmente ser menor do que um dia. Em alguns pases, ouvi dizer que pode levar semanas at que o participante esteja pronto para tomar uma deciso. No cenrio atual, lidamos com uma doena relativamente leve: gripe/influenza. O mais importante que a gripe um doena que comea de uma hora para outra e pode durar apenas cinco dias, ento o perodo de espera no pode ser longo, uma vez que a doena j teria passado. O que sugerimos ao investigador do estudo atual foi que assegurasse tempo suficiente aos participantes para estudarem o termo de consentimento, para poderem consultar um parente ou amigo - talvez por telefone - e ento se reunirem com o investigador novamente antes de decidirem se iriam participar ou n~o. Observao: importante que os membros do CE no apenas estudem o termo de consentimento livre e esclarecido, mas tambm compreendam o processo de consentimento livre e esclarecido. Um fator importante do processo o perodo de espera. A princpio, o perodo de espera deve ser longo o suficiente para garantir que os potenciais participantes compreendam todos os aspectos do termo de consentimento. O Dr. Wang continua com o segundo cenrio. O primeiro cenrio nos mostrou que precisamos dar ao possvel participante tempo suficiente e apoio suficiente para poder refletir e compreender o contedo do termo de consentimento livre e esclarecido. Um aspecto importante para atingir esse objetivo passar uma mensagem clara no termo de consentimento livre e esclarecido, usando linguagem acessvel para leigos. O termo de consentimento deve ser o mais curto possvel, sem comprometer a compreenso do seu contedo. s vezes, o nosso CE se depara com termos de consentimento livre e esclarecido de 15-20 pginas, que usam uma linguagem que apenas advogados compreendem; escritos por advogados para outros advogados, e no para os potenciais participantes. Algum poderia me dizer como podemos evitar tais termos de consentimento? O Dr. Wang olha ao redor para
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os participantes do workshop, e seus olhos param em uma jovem com culos pequenos e redondos. Ela se mexe nos seus culos, olha para o Dr. Wang e responde: Bem, primeiro eu sugiro que o consentimento livre e esclarecido deva ser escrito por um investigador ou uma pessoa com conhecimento profundo sobre o protocolo e a cincia por trs do estudo. E segundo, eu no acho que um advogado deve envolver-se na redao de um termo de consentimento livre e esclarecido, principalmente porque no um documento legal, mas um documento padronizado que ir facilitar o processo de obteno do consentimento do participante. sempre arriscado que um documento se torne tcnico e longo quando o objetivo cobrir os aspectos legais. Dr. Wang olhou surpreso e continuou: Sim, a sra. est totalmente certa. No entanto, pode ser uma boa prtica ter algum aconselhamento legal sobre a verso final do termo de consentimento. Alm disso, muitas frases em um termo de consentimento livre e esclarecido so frases padres, e este o motivo pelo qual postamos vrias destas frases no website do nosso CE. O tamanho de um termo de consentimento livre e esclarecido pode ser restrito a 3-4 pginas, o que ainda assim permite que os 20 pontos obrigatrios listados pela Diretriz ICH GCP E6 sejam abordados de forma apropriada . Uma informao adicional melhor ter um termo claro, que cobre todos os aspectos do estudo, do que ter participantes abandonando o estudo simplesmente porque no foram bem informados sobre suas responsabilidades, regimes de tratamento e tipos de exames. Observao: A regra nmero um para o CE ao garantir que o processo de consentimento livre e esclarecido estar de acordo com os padres aceitveis deixar claro que termos tcnicos e cientficos no devem ser includos e que o termo seja mantido o mais curto possvel. Ent~o podemos concluir que se deve dar tempo suficiente para que os potenciais participantes possam refletir sobre as informaes referentes ao estudo, e que as informaes devem ser factuais e relativamente fceis de entender por um leigo. Agora deixe-me abordar outro aspecto importante do processo de consentimento livre e esclarecido, o Dr. Wang continua. Vamos abordar a linguagem usada no termo de consentimento. Como vocs todos devem saber, muitas pessoas em nossa sociedade dominam o ingls, mas a maioria no compreende ou apenas compreende vagamente o ingls. Essa razo pela qual que temos que traduzir o consentimento livre e esclarecido do ingls para o chins, para que todos ou a maioria dos nossos colegas da sociedade possam ter a possibilidade de participar de um estudo clnico. Voc acha que f|cil fazer a tradu~o, e quem seria a melhor pessoa para fazer isso? A jovem com os culos pequenos e redondos novamente sugere: A pessoa mais qualificada deve ser o investigador. Bem, desta vez, a senhorita pode n~o estar totalmente certa. Na nossa experincia, observamos que os investigadores no so bons tradutores. No meu modo de pensar, a melhor traduo de um termo de consentimento s pode ser feita quando dois tradutores certificados so consultados; um traduz do ingls para o chins, e o outro traduz novamente do chins para o ingls, e depois eles fazem uma reunio para discutirem quaisquer diferenas entre o original em ingls e a verso em ingls traduzida novamente. Na verdade, uma grande parcela das discusses em reunies de reviso do CE focada nas disparidades dos termos de consentimento entre o ingls e chins, e isso pode ser evitado ao usar tradutores certificados. Observao: Um termo de consentimento livre e esclarecido traduzido corretamente garante que as informaes originais sejam corretamente apresentadas aos potenciais participantes no nativos da lngua inglesa. Prezados colegas, agora reservamos um tempo de espera razovel para os potenciais participantes digerirem um termo de consentimento livre e esclarecido traduzido profissionalmente, com um texto curto e de fcil compreenso, antes de eles decidirem

se participar~o ou n~o. Voc acha que fizemos o suficiente?, o Dr. Wang pergunta aos participantes. Um dos representantes do workshop um mdico jovem com um estetoscpio vermelho pendurado em seu pescoo de uma forma bem estilosa levanta o seu brao. Bem, Dr. Wong, gostaria apenas de saber como podemos ter certeza que os potenciais participantes foram na verdade submetidos a um processo de consentimento livre e esclarecido justo? Digo, em teoria, isso pode parecer ok no papel, mas e a prtica? O risco que um investigador muito ocupado convena um participante rpida e espertamente a participar, sem passar por todo o processo de consentimento, conforme foi detalhado no pedido ao CE e aprovado pelo CE. Os participantes podem no querer chatear o mdico e no iro ento fazer nenhuma pergunta difcil, nem se recusar a participar. O Dr. Wang olha feliz e aponta o seu dedo para a sua cabea: Voc compreendeu, mas entendeu errado o meu nome Dr. Wang, no Dr. Wong. O CE tem pouca ou nenhuma chance de garantir um processo de consentimento livre e esclarecido factual e justo. Eu gostaria de receber sugestes como abordar esse problema delicado? O Dr. Wang senta-se na cadeira do presidente do CE na ponta da mesa e espreguia. Nenhuma proposta? Eu irei provavelmente surpreender vocs ao afirmar que preferiria qualquer outra pessoa para obter o consentimento de potenciais participantes do que o investigador. Isso o que eu sempre fao em minha prpria pesquisa, uma vez que cometi este mesmo erro no passado por exemplo, apressando o processo de consentimento livre e esclarecido. Hoje, sempre delego o processo de consentimento livre e esclarecido enfermeira da pesquisa, j que ela considerada mais como uma amiga pelos potenciais participantes, e eles sabem que podem fazer perguntas idiotas em vez de ficarem quietos. Observao: Um membro da equipe da pesquisa, e no o investigador, normalmente mais adequado para administrar o processo de consentimento livre e esclarecido. No entanto, alguns pases tm obrigaes legais que s mdicos qualificados podem obter o consentimento livre e esclarecido. Temos apenas mais 10 minutos neste workshop, ent~o podem me fazer uma ou duas perguntas, diz o Dr. Wang. Um dos representantes, que estava mexendo em seu celular durante todo o workshop, se manifesta e pergunta: E os potenciais participantes que no conseguem entender as informaes do consentimento? Eles simplesmente no compreendem o que significa um produto em estudo ou consentimento livre e esclarecido. Poderamos simplesmente pular o processo de consentimento livre e esclarecido para aqueles indivduos e, sem perder tempo, simplesmente inclu-los no estudo? O Dr. Wang reflete sobre a pergunta sem mostrar qualquer sinal de aborrecimento. Alguns indivduos nunca entendem, ele resmunga. Quando um possvel participante n~o consegue compreender o contedo do consentimento livre e esclarecido, precisamos envolver um representante do possvel participante no processo de consentimento. Crianas e participantes com pouca capacidade de tomar decises so exemplos de potenciais participantes que precisam ter um representante um pai/me, parente ou cuidador, por exemplo. O processo de consentimento livre e esclarecido em tais estudos deve ser examinado cuidadosamente pelo CE, para garantir com total certeza que cada participante tenha um representante que participou do consentimento livre e esclarecido, e posteriormente tome a decis~o de participar, ou n~o. Observao: Para o consentimento livre e esclarecido envolvendo potenciais participantes vulnerveis, um representante deve estar presente e envolvido em todo o processo de consentimento. Finalmente, o Dr. Wang declara: O tempo acabou. Por favor, assinem a lista de presena no workshop, e iremos enviar a vocs um certificado de participao, como exigido para novos membros do CE e investigadores inexperientes.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrio 1
Podemos cobrar uma taxa dos participantes durante a realizao de um estudo? O Dr. Olle Bo um cirurgio especialista em um hospital universitrio. Uma de suas reas de especialidade o tratamento cirrgico do ronco. Alguns dispositivos antirronco podem ser muito simples, mas outros so muito complexos. A maioria dos dispositivos similares est disponvel em farmcias ou por compra via correio. No entanto, ronco grave pode causar problemas respiratrios em pacientes, tornando-os grandes candidatos a procedimentos cirrgicos. No hospital onde o Dr. Bo trabalha, o participante tem que cobrir parte dos custos do dispositivo e da cirurgia para ronco US$700 dlares para parte do custo da cirurgia, e US$500 dlares pelo custo total do dispositivo para ronco. Uma empresa de dispositivos mdicos norte-americana convidou agora o Dr. Bo a participar de um estudo para testar a segurana e eficcia de seu novo procedimento de implante no palato mole para reduo do ronco palatal. O palato mole a parte do meio do cu da boca. O dispositivo antirronco um implante tranado de filamentos de polister. O Dr. Bo concorda em participar como investigador, e comea a rascunhar o termo de consentimento livre e esclarecido. Haver| uma taxa de participa~o neste estudo clnico de 700 dlares no total. Essa taxa corresponde taxa para a cirurgia, que voc deve pagar mesmo que decida no participar do estudo, mas ao invs fazer uma operao normal no associada ao estudo. No entanto, como participante do estudo, no ser cobrado o custo do dispositivo para ronco em estudo, um custo que normalmente seria de 500 dlares. Ao finalizar o termo de consentimento, o Dr. Bo o envia, juntamente com todos os documentos de pedido de aprovao, ao CE.
Processo de Consentimento Livre e esclarecido - Cenrio 2

O texto do consentimento livre e esclarecido pode ser melhorado? A Dra. Elisabeth Crown acabou de formar-se na faculdade de medicina e iniciou a sua residncia no mesmo hospital universitrio. O professor Jonathan Boss decidiu envolver a Dra. Crown em um estudo clnico iniciado pelo investigador que envolve coleta de medula ssea de voluntrios saudveis. O professor Boss pergunta Dr. Crown sobre o seu interesse em ser uma coinvestigadora. A Dr. Crown no est muito interessada, porque no tem muita familiaridade com os procedimentos envolvidos na coleta de bipsias da medula ssea e est, na verdade, mais interessada em realizar pesquisa com idosos. Mas ainda assim ela acha difcil recusar o convite, ento ela responde: Claro. Obrigado por se lembrar de mim. O professor Boss responde: Legal. Por favor, prepare um termo de consentimento livre e esclarecido definindo as linhas gerais do estudo. Ns no temos recursos, e o hospital no poder cobrir quaisquer custos para efeitos colaterais que possam ocorrer durante a bipsia.Os participantes tambm devem ser informados que no podero reivindicar quaisquer direitos de propriedade sobre suas clulas coletadas, uma vez que iremos certamente apresentar uma patente. A Dra. Crown no tem experincia nenhuma em redigir termos de consentimento livre e esclarecido, mas orgulhosa demais para reconhecer a sua falta de conhecimento. Ento, ela escreve o termo de consentimento livre e esclarecido, incluindo as duas frases seguintes: Renuncio a qualquer possibilidade de compensao por danos que eu possa sofrer como resultado da participao nesta pesquisa. Ao dar meu consentimento em participar desta pesquisa, eu abro mo de quaisquer direitos de propriedade que eu possa ter sobre amostras de tecido ou fluidos corporais coletadas durante a pesquisa. O professor Boss no leu cuidadosamente todo o termo de consentimento livre e esclarecido antes de enviar o pedido fosse ao CE.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Comentrios sobre o Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrio 1
Podemos cobrar uma taxa dos participantes durante a realizao de um estudo? O Dr. Bo est planejando iniciar um estudo cirrgico com um dispositivo para o ronco. No termo de consentimento livre e esclarecido do participante ele afirma: Haver uma taxa de participao neste estudo clnico de 700 dlares no total. Essa taxa corresponde taxa para a cirurgia, que voc deve pagar mesmo que decida no participar do estudo, mas ao invs fazer uma operao normal no associada ao estudo. No entanto, como participante do estudo, no ser cobrado o custo do dispositivo para ronco em estudo, um custo que normalmente seria de 500 dlares.. Os membros do CE acharam que cobrar dos participantes do estudo seria polmico. Depois de algumas discusses, o presidente do CE resumiu: Pode ser visto como apropriado por alguns, mas no por outros. Neste cenrio, ser cobrado do participante exatamente o mesmo valor pela cirurgia que pelo tratamento padro. No entanto, no haver taxa para o dispositivo antirronco em teste, enquanto tal taxa cobrada quando a cirurgia realizada no contexto do tratamento padro. Este esquema de cobrana parece ser razovel, uma vez que foi afirmado de cara no termo de consentimento livre e esclarecido, e o paciente tem uma escolha de participao. No entanto, cobrar pelo teste do dispositivo antirronco no seria considerado eticamente vlido por muitas pessoas, uma vez que ainda um produto experimental cuja segurana e eficcia no foram comprovadas, e fornecido gratuitamente pelo patrocinador. Observao: Uma regra prtica que o participante do estudo no deve pagar por qualquer exame, investigao ou tratamento que tenha sido coberto pelo oramento do estudo - neste caso, pago por um patrocinador. Cobrana dupla no aceitvel.
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Comentrios ao Processo de Consentimento Livre e esclarecido Cenrio 2

O texto do termo de consentimento livre e esclarecido pode ser melhorado? O professor Boss perguntou Dra. Crown, uma mdica residente, se ela gostaria de ser a coinvestigadora em estudo iniciado pelo investigador relacionado a coleta de medula ssea. Ele pediu Dra. Crown que ela redigisse o termo do consentimento livre e esclarecido. Ela o fez, , incluindo as duas frases seguintes, conforme sugerido pelo professor Boss: Renuncio a qualquer possibilidade de compensao por danos que eu possa sofrer como resultado da participao nesta pesquisa. Ao dar meu consentimento em participar desta pesquisa, eu abro mo de quaisquer direitos de propriedade que eu possa ter sobre amostras de tecido ou fluidos corporais coletadas durante a pesquisa. O presidente do CE leu o termo de consentimento e refletiu: Esse um caso muito incomum de termo de consentimento livre e esclarecido enviado pelo professor Boss. O consentimento no deve conter qualquer texto que leve o participante a renunciar a quaisquer direitos legais, ou isentar o investigador, instituio ou patrocinador de responsabilidade por negligncia. Isso poderia ser melhor redigido desta forma: Este hospital n~o capaz oferecer compensa~o ou absorver os custos do tratamento mdico necessrio caso voc sofra danos como resultado da participao nesta pesquisa. O seu tecido obtido nesta pesquisa pode ser usado para estabelecer uma linhagem celular que pode ser patenteada e licenciada pela universidade. Observao: Aspectos ticos de no oferecer compensao por danos causados como resultado da participao no estudo so abordados em outros locais neste Guia.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Participantes Vulnerveis Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios que envolvem participantes vulnerveis. O protocolo descrito em cada cenrio inclui participantes vulnerveis? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Participantes Vulnerveis - Cenrio 1

A batida na porta foi alta e urgente. Entre, por favor, disse o Dr. Gregoris Markantonis. Entre, entre; sente-se. Voc aceita uma |gua gelada? Stefanos estava ansioso para iniciar a conversa e discutir o novo estudo com o Dr. Markantonis, mas ele aceitou a oferta gentil de uma gua gelada. Agora, o que voc veio discutir comigo? Dr. Markantonis perguntou. Tenho outra estudo sobre vacina, como voc j| sabe, e estava pensando se voc n~o teria interesse em cuidar dele, disse Stefanos. Voc poderia explicar um pouco melhor? perguntou o Dr. Markantonis. Stefanos tirou o protocolo do estudo de dentro da pasta. Est| tudo aqui no protocolo, ele disse. Voc j| teve tempo para ver aquele que eu enviei para voc antes? Oh, sim, sim, sim, disse o Dr. Markantonis. Mas eu gostaria de passar repass|-lo rapidamente com voc antes de envi-lo ao CE para revis~o. Stefanos voltou-se para a sinopse do protocolo. Vamos ver agora, estamos procurando bebs para esse estudo, e eles devem ter entre 12 e 18 meses. O Dr. Markantonis respondeu: Pode ser um pouco difcil convencer as mes a permitirem que seus filhos participem, mas tenho uma excelente enfermeira de pesquisa que tem muita experincia nestes tipos de estudos. Stefanos e o Dr. Markantonis continuaram a revisar o restante da sinopse do protocolo juntos. Finalmente, o Dr. Markantonis disse: Vou enviar o pedido ao CE a tempo para a prxima reunio. Verifiquei a documentao do consentimento livre e esclarecido, e est| ok para mim. Entrarei em contato assim que eu receber uma reposta deles.

A Dra. Jacqueline Dupont, uma oncologista, quer ser a investigadora de um estudo fase I para avaliar as propriedades farmacodinmicas e farmacocinticas de um novo medicamento para o tratamento de pacientes terminais com carcinoma de pulmo de pequenas clulas. Os estudos pr-clnicos do novo medicamento provaram eficcia em estudos em animais realizados pela empresa que est desenvolvendo o medicamento, mas a empresa tem poucas informaes sobre como metabolizado e a dosagem segura para uso em humanos. Como esse um estudo fase I de um novo medicamento, extremamente importante que todas as amostras de sangue coletadas dos participantes do estudo o sejam em intervalos de tempo especficos, para que os vrios parmetros possam ser calculados de forma precisa. O patrocinador estimou que seria preciso coletar aproximadamente 300 ml de sangue de cada paciente em um perodo de duas semanas. O protocolo e a planilha de informaes dos participantes para o estudo esto claramente escritos e, com termos leigos, mostrando aos participantes do estudo o que ir acontecer com eles durante a sua participao no estudo. O patrocinador forneceu Dra. Dupont o protocolo do estudo, a brochura do investigador dando as linhas gerais de todos os dados pr-clnicos e estudos realizados em animais at o momento, o termo de consentimento livre e esclarecido e a documentao do seguro. O patrocinador tambm assinou a documentao de indenizao do hospital e, alm disso, forneceu o equipamento necessrio para realizao do estudo. A Dra. Dupont ento envia um pedido para o CE do seu hospital para realizar o estudo.

A Dra. Jane Higgins uma psiquiatra que trabalha em uma unidade psiquitrica de um hospital comunitrio local. Ela especialista no tratamento de pacientes com

doenas psiquitricas, particularmente aquelas com demncia. Como resultado de seu trabalho de pesquisa em sua rea de medicina, ela recebe um telefonema do diretor mdico de uma empresa farmacutica multinacional. Dra. Higgins, aqui o Dr. Tim Lewis. Sou o diretor mdico de uma empresa de biotecnologia chamada Neuropharm Limited, ele disse alegremente. Somos uma empresa internacional de biotecnologia, com sede na Carolina do Norte nos EUA. Voc teria interesse em coordenar um estudo clnico para ns como investigadora? Por favor, fale mais sobre o estudo, respondeu a Dra. Higgins. Dr. Lewis continuou a descrever o estudo: Basicamente, queremos examinar o sangue de grupos de participantes os idosos com demncia senil leve coletando uma pequena quantidade de sangue deles e ento analisando o sangue para marcadores genticos relacionados a demncia e dois regimes de tratamento. Vou enviar-lhe uma cpia do protocolo que escrevemos, e tambm a documenta~o de consentimento livre e esclarecido. Obrigado, fico no aguardo, respondeu a Dra. Higgins. Ela posteriormente recebe os documentos da empresa de biotecnologia e est muito interessada em conduzir o estudo, ento ela envia devidamente um pedido ao seu CE.
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Comentrios sobre Participantes Vulnerveis - Cenrio 1

O Dr. Markantonis ser o investigador do estudo de uma vacina, que envolve bebs de 12-18 meses de idade. Na reviso do CE, os membros do comit inicialmente discutiram os aspectos ticos da realizao de estudos de vacinas em bebs e no em adultos. Um dos membros do CE uma especialista em doenas infecciosas, e ela esclarece que estudos de vacinas so normalmente mais realizados em bebs ou crianas, uma vez que elas so a populao-alvo. Ento, seria um problema tico no incluir bebs ou crianas em tais estudos de vacinas. A segunda questo levantada est relacionada vulnerabilidade dos participantes e o processo de consentimento livre e esclarecido. O presidente do CE l o procedimento operacional padro do CE: Uma vez que crianas n~o podem legalmente dar consentimento para participar da pesquisa em seu prprio nome, exigida a permisso de pelo menos um dos pais ou guardio legal antes da incluso de um menor de idade em um estudo; (1) Pesquisa envolvendo no mais do que riscos mnimos exige a permisso de pelo menos um dos pais (ou guardio); (2) Pesquisa que envolva mais do que riscos mnimos, mas apresente a perspectiva de benefcios diretos aos indivduos participantes, exige a permisso de pelo menos um dos pais (ou guardio); (3) Pesquisa que envolva mais do que riscos mnimos, mas no apresente a perspectiva de benefcios diretos aos indivduos participantes, s conhecimento generalizado (benefcio para a sociedade), exige a permisso do pai e da me; (4) Pesquisa que apresente uma oportunidade para compreender, evitar ou aliviar um problema srio que esteja afetando a sade ou bemestar das crianas, mas NO oferea benefcios diretos ao paciente ou benefcio para a sociedade (indireto), exige a permiss~o do pai e da m~e. O CE decide aprovar o pedido. Uma vez que todos os membros concordam que a pesquisa em questo envolve mais do que riscos mnimos, mas apresenta a perspectiva de benefcios aos participantes individuais, o CE determina que a permisso de pelo menos um dos pais/guardio suficiente. Observao: As crianas so consideradas uma populao vulnervel da pesquisa porque suas capacidades emocionais e intelectuais so limitadas, e elas so portanto legalmente incompetentes para dar um consentimento livre e esclarecido vlido.

O Dr. Dupont, um oncologista, planeja ser o investigador de um estudo fase I de um novo medicamento para tratamento de pacientes terminais com carcinoma do pulmo de pequenas clulas. Embora a populao do estudo seja vulnervel, pois os
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pacientes so terminais, a reviso do CE conclui que importante permitir que pacientes terminais participem de estudos clnicos relevantes, mesmo que a possibilidade de receber um tratamento curativo seja zero, ou quase zero. O racional cientfico deste estudo considerado aceitvel, j que os medicamentos para o cncer so muito txicos para serem administrados a voluntrios saudveis; no h outra opo para avanar o nosso conhecimento na descoberta de tratamentos melhores para futuros pacientes com cncer. Observao: As populaes vulnerveis no devem ser omitidas automaticamente do convite para participar em um estudo clnico. A deciso final ser sempre do participante e, neste cenrio, tambm do(s) pai(s) ou representante legalmente autorizado.

A Dra. Higgins uma psiquiatra especializada no tratamento de pacientes com doenas psiquitricas, particularmente demncia. Ela foi convidada a participar de um estudo que tem como objetivo examinar o sangue de idosos com demncia senil leve, em busca de marcadores genticos relacionados doena, bem como examinar dois regimes de tratamento estabelecidos. O CE rapidamente identifica a potencial vulnerabilidade da populao do estudo, mas tambm considera o estudo vlido cientificamente e de baixo risco. O protocolo abordou o processo de consentimento livre e esclarecido para amostras de tecidos e marcadores genticos, ento estas no so questes que preocupam. No entanto, o termo de consentimento livre e esclarecido est para ser assinado apenas pelos participantes do estudo e no por terceiros que os representem. O CE deve aceitar o protocolo sob a condio que pelo menos um representante legalmente autorizado assine o termo de consentimento livre e esclarecido juntamente com o participante, para garantir a participao voluntria no estudo. Observao: O diagnstico de demncia no configura automaticamente incapacidade de deciso em indivduos afetados pela doena. Especialmente nas fases iniciais da demncia, muitas pessoas continuam capazes de tomar uma grande variedade de decises, incluindo a deciso de participar da pesquisa. Os pontos de vista aqui sobre o processo de consentimento livre e esclarecido neste estudo de demncia so variados.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Privacidade e Confidencialidade Cenrios
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As pginas a seguir incluem um cenrio sobre uma discusso entre o investigador de um estudo gentico e um potencial participante do estudo. Por favor, tente responder s perguntas levantadas pelo potencial participante.
Privacidade e Confidencialidade Cenrio 1

A Dra. Maria Lucia uma bioqumica clnica em um hospital afiliado universidade, e est atualmente planejando seu primeiro estudo sobre tratamento gentico. Ela est planejando coletar amostras de sangue e fazer anlise de DNA em 100 idosas diagnosticadas com osteoporose, e incluir esta anlise em um estudo patrocinado pela indstria, para relacionar a anlise do DNA com a resposta ao tratamento. A osteoporose, em termos simples, diagnosticada atravs de radiografia do esqueleto, testes laboratoriais e testes de densidade ssea. Na fase de planejamento do estudo, a Dra. Lucia pede a um de seus colegas, Dr. Eugenio Bennato, para atuar como um possvel participante do estudo, para identificar pontos-chave para o processo de consentimento livre e esclarecido. A Dra. Lucia pergunta ao Dr. Bennato, Ent~o, o sr. agora ouviu os detalhes do estudo gentico a que foi convidado a participar. O sr. tem alguma preocupao ou pergunta que eu poderia ajudar a esclarecer? O Dr. Bennato olha silenciosamente para fora da janela por um momento e ento responde em sua voz lmpida, Sim, na verdade, tenho seis grandes preocupaes. Como a minha confidencialidade e privacidade sero protegidas? Quais so os meus direitos em relao ao meu DNA? Posso tirar o meu DNA do estudo? Por quanto tempo voc planeja manter o DNA? O que eu ficarei sabendo sobre os resultados do meu DNA? Voc ir| usar o meu DNA para outros fins? A Dr. Lucia olha com grande surpresa para o seu colega e sussurra: Mamma Mia. De onde vieram todas essas perguntas difceis? O Dr. Bennato aponta para um livro na escrivaninha: Acabei de ler aquele livro ali: Revis~o de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica.
Comentrios sobre Privacidade e Confidencialidade Cenrio 1

O Dr. Bennato um possvel participante de um estudo clnico gentico que a Dra. Lucia est planejamento atualmente. A Dra. Lucia est comeando o seu primeiro estudo gentico, e ela agora enfrenta as seis difceis questes levantadas pelo Dr. Bennato, que diz: Vou ajud|-la a responder. Ele pega o livro em sua escrivaninha e l: Como a minha confidencialidade e privacidade ser~o protegidas? Resposta: O seu DNA ser armazenado e mantido confidencial em meu laboratrio. Existe uma possibilidade de que a Dra. Lcia e a empresa patrocinadora desta pesquisa venham a estudar o seu DNA." Quais s~o os meus direitos em rela~o ao meu DNA? Resposta: "A Dra. Lucia ser responsvel por decidir como ele ser usado. Ela pode usar o seu DNA em outra pesquisa. Podemos acabar descobrindo que o seu DNA tem valor teraputico ou comercial. Voc d permisso para este uso?" Posso tirar o meu DNA do estudo? Resposta: "Sim, voc pode pedir Dra. Lucia, e ela ir tentar parar os estudos adicionais. No entanto, pode ser impossvel localizar e interromper alguma pesquisa futura depois que os materiais tiverem sido compartilhados com outros pesquisadores." Por quanto tempo voc planeja manter o DNA? Resposta: "A Dra. Lucia ou seus colaboradores iro manter a amostra do seu DNA por no mais do que 50 anos."
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O que eu ficarei sabendo sobre os resultados do meu DNA? Resposta A: N~o h| nenhum benefcio direto deste estudo para voc, uma vez que no ser fornecido nenhum resultado do seu teste de DNA. E resposta B: Se obtivermos informaes que possam afetar a sua sade, iremos inform-la da existncia deste dado. Voc pode ent~o decidir se deseja saber os detalhes. Voc usar| o meu DNA para outros fins? Resposta: O seu DNA pode ser usado pela Dra. Lucia ou outros cientistas para pesquisas adicionais. A Dra. Maria Lucia usa exatamente essas palavras para escrever o termo de consentimento livre e esclarecido, e o envia juntamente com os outros documentos para o CE local. Na carta resposta, o presidente do CE afirma que a informao do termo de consentimento est perfeita, e que a Dra. Lucia est convidada para o prximo workshop de treinamento em tica de pesquisa da instituio, para fazer uma apresentao rpida sobre como participantes de estudos com DNA devem ser informados. Observao: Diretrizes locais detalhadas foram desenvolvidas para estudos com DNA, e elas devem ser consultadas para uma melhor compreenso. Por exemplo: alguns pases exigem reviso do CE para cada estudo gentico quando as identidades dos participantes so conhecidas.
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Monitorizao de Segurana dos Dados Cenrios

Este cenrio aborda a monitorizao de segurana dos dados. Qual ao deve ser tomada pelo CE? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Monitorizao de Segurana de Dados Cenrio 1
O CE vai revisar um estudo sobre septicemia fase I com 36 participantes, centro nico, patrocinado por uma empresa internacional de biotecnologia. O presidente do CE, Dr. Ping Wang, est preocupado com os aspectos de segurana do estudo, uma vez que a taxa de mortalidade normalmente alta em pacientes com septicemia s vezes chega a 30%. O Dr. Wang chama o investigador do estudo, o Dr. Su Liu, e o informa: O CE n~o poder| revisar o seu pedido nesse momento. O CE pede que um comit independente monitore o estudo e que voc apresente um relatrio de segurana ao comit. O Dr. Liu compreende totalmente as preocupaes e est ciente que alguns dos participantes iro morrer durante a realizao do estudo. O Dr. Liu afirma claramente que ir contactar o patrocinador e posteriormente ir redigir um novo protocolo para o CE revisar. Depois de uma conversa, o investigador e o patrocinador decidem estabelecer um comit de monitorizao de segurana de dados (CMSD) para esse estudo formado por um intensivista independente do estudo, um bioestatstico e o diretor do centro de estudos clnicos na instituio. Cada um dos trs membros do comit receber informaes de segurana durante a realizao do estudo via email do monitor do estudo. O presidente do comit de monitorizao pode convocar uma reunio do comit a qualquer momento. Uma anlise interina no cega de segurana ser realizada depois que 12 participantes tiverem sido tratados, Oe ento o comit ir informar ao patrocinador e o CE sobre as suas interpretaes e recomendaes. O Dr. Liu envia o seu pedido revisado ao CE, tendo como base esta nova estratgia.
Comentrios sobre a Monitorizao de Segurana de Dados - Cenrio 1

O Dr. Wang, o presidente do CE, estuda rapidamente o pedido revisado enviado para o CE pelo Dr. Liu. Ele revisa especificamente a seo adicionada sobre o CMSD e acha o protocolo completo, e at excepcional, e pensa: Na verdade, vou pedir tais procedimentos de monitorizao para outros estudos, especialmente estudos realizados em um nico centro incluindo participantes com vrias doenas. muito difcil para ns no CE sabermos exatamente o que acontece no estudo a nvel local, mas a monitorizao independente de dados e segurana ir oferecer alguma garantia para o CE e os participantes. Muito bem! Espero que seja comprovada a eficcia do produto experimental em estudo, uma vez que precisamos de tratamentos eficazes para pacientes com septicemia. O Dr. Wang sai do seu consultrio para a cantina dos funcionrios, v o Dr. Liu em uma mesa de jantar de canto com alguns colegas, e acena para ele, fazendo um gesto de positivo. Observao: Um CE deve garantir que haja um plano de monitorizao para estudos clnicos atravs de relatrios regulares e relatrios de reviso contnua. No entanto, o CMSD oferece uma opo melhor de monitorizao, uma vez que responsvel por supervisionar um estudo em particular e se seus procedimentos operacionais esto adequados ao estudo. Mas a formao de um CMSD deve ser seletiva, reservada apenas para certos tipos de estudos multicntricos de alto risco, ou quando decises sobre desenho acontecem durante o estudo.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre os procedimentos de recrutamento de participantes para o estudo. O CE ir aprovar os procedimentos de recrutamento? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Procedimentos do Recrutamento de Participantes Cenrio 1

N~o vejo nenhum problema para encontrar os pacientes que voc precisa, diz a Dra. Karen Kim. Na verdade, at j| sei de alguns casos. Gostaria muito de trabalhar com voc neste estudo. Assim que ela coloca o telefone no gancho, a Dra. Kim comea a reconsiderar. Mesmo concluindo que no ser difcil encontrar casos adequados para o estudo, ela decide que talvez melhor redigir algum tipo de anncio para complementar a quantidade de pacientes j existentes em sua lista. A Dra. Kim senta-se um pouco e fica pensando. Se ela conseguir o nmero necessrio de participantes para o estudo, ela tem certeza que o patrocinador daria permisso para ela publicar um artigo com os resultados finais do estudo, particularmente porque este um novo e promissor medicamento para o tratamento da gripe/influenza. A Dra. Kim sai procurando a sua assistente de pesquisa. Com a ajuda dela, a Dra Kim prepara e envia o seguinte anncio para o seu CE, juntamente com todos os outros documentos relevantes de pedido. VOC TEM GRIPE/INFLUENZA? Se a sua resposta for SIM voc pode atender os critrios para participar de um estudo clnico de um novo e promissor medicamento para o tratamento da gripe. Participando deste estudo, voc receber os seguintes benefcios: Medicamento gratuito. Exames mdicos gratuitos feitos por um mdico qualificado. Reembolso de custos de transporte para suas consultas no hospital.
Para mais informaes, entre em contato com a Dra. Kim - telefone 2020 2345
Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrio 2

O professor Hirsch Barash olha para a pilha de documentos que est lendo e diz ao monitor do estudo que est sentado em frente: "Acho que podemos ter problemas para encontrar pacientes adequados para este estudo. Precisamos preparar algum tipo de anncio de recrutamento e coloc-lo em um jornal local para estimular as pessoas a participarem. Mas no tem problema. Vou pedir enfermeira da pesquisa para escrever alguma coisa." "Isso excelente," diz Joyce, a monitora, ao levantar-se de sua cadeira. Mas antes de sair ela se lembra de recordar ao professor Barash: "No se esquea de enviar o seu anncio ao seu CE para aprovao, seno no poderemos us-lo, diz ela. "Sem problema," responde o professor Barash em voz alta, assim que abre a porta de seu consultrio e se prepara para sair. "Tchau! O seguinte anncio foi devidamente escrito e enviado, juntamente com os documentos de pedido de aprovao, ao CE.

PARTICIPANTES DE PESQUISA SOBRE DERMATITE ATPICA Estamos buscando participantes que estejam dispostos a participar de um estudo clnico que envolve o uso de um novo medicamento para o tratamento da dermatite atpica. Para poder participar do estudo, voc deve ter entre 8 e 60 anos de idade, ter um diagnstico confirmado de dermatite atpica, e ser saudvel de resto. Ao participar do estudo, voc vai receber os seguintes benefcios: Exames mdicos e investigaes laboratoriais gratuitos. Uma ajuda de custo de 50 dlares por dia por participar do estudo, que dura 2 dias. Lanche gratuito. Consultas mdicas com um mdico qualificado.
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Para mais informaes sobre o estudo, ligue para o professor Barash no telefone 2345 6789.
Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrio 3

O Dr. Tommy Norman, um eminente hepatologista , atualmente o investigador de um estudo internacional com um novo medicamento para tratar pacientes com hepatite crnica. At agora, ele conseguiu recrutar apenas seis pacientes para o estudo, no qual ficou responsvel pelo recrutamento de 20 pacientes. O Dr. Norman deseja muito recrutar todos os 20 participantes, porque essa foi a meta que ele aceitou recrutar para o patrocinador, uma grande empresa farmacutica multinacional. Alm disso, ele sabe que, se recrutar todos os 20 participantes, isso ir ajudar a garantir que ser convidado para ser o principal investigador de outro estudo da mesma empresa. O Dr. Norman decide que a melhor forma para encontrar participantes adequados fazer um anncio procurando por eles, e assim ele elabora e imprime psteres para serem afixados em vrios locais do hospital onde ele trabalha. O Dr. Norman redige o seguinte anncio e o envia ao CE como uma emenda em seu hospital para aprovao: DR. T. Norman PROCURA PACIENTES COM HEPATITE B CRNICA Se voc tem hepatite crnica e tem 18 anos de idade ou mais, voc pode atender os critrios para participar de um estudo clnico que vai durar 18 meses, com um medicamento para o tratamento da hepatite B crnica. Ao participar do estudo, voc receber os seguintes benefcios: Exames mdicos gratuitos feitos pelo Dr. Tommy Norman. Reembolso de custos com transporte para vir e voltar do hospital. O seu mdico ser informado que voc est participando de um estudo clnico.
Este anncio foi aprovado pelo comit de tica em pesquisa clnica do Hospital Geral em Leste Oeste. Para mais informaes, entre em contato com o Dr. Tommy Norman, Hospital Geral, Leste Oeste - Telefone: 2876 0000.
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Comentrios sobre os Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrio 1

Depois de pensar um pouco, a Dra. Kim acha que no ser capaz de recrutar pacientes suficientes de sua clnica para um estudo sobre um medicamento novo e promissor para gripe. No entanto, ela est realmente interessada no estudo, j que tem potencial para subsequente publicao. A Dra. Kim uma sria colecionadora de publicaes, pois muito focada em sua carreira acadmica. A Dra. Kim escreve um anncio para um jornal local e o envia ao CE em seu hospital. Alguns dias depois, o presidente do CE informa Dra. Kim por e-mail que no permitido usar a frase um novo e promissor medicamento em um anncio para recrutamento de participantes. Usar palavras como promissor ou novo no permitido, pois se trata de um produto em estudo. No se sabe se o medicamento ser promissor, e no novo at que seja aprovado por uma autoridade regulatria. O presidente do CE tambm escreve que no tem mais comentrios sobre o contedo do anncio, e que ele est disponvel fazer uma reviso rpida depois que a Dra. Kim enviar um anncio apropriado. Observao: Esse anncio tenta atrair a ateno de potenciais participantes ao usar termos imprecisos ou inapropriados como - um novo e promissor medicamento.
Comentrios sobre Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrio 2 O professor Barash est buscando participantes que estejam dispostos a participar de um estudo clnico que envolve o uso de um novo medicamento para o tratamento da dermatite atpica. Ele decide fazer um anncio para recrutamento de participantes em um jornal local. Mas, antes disso, o anncio deve ser enviado ao CE da instituio para reviso e aprovao. Uma reviso rpida feita por um membro do CE indicado pelo presidente do CE. O revisor acha o anncio muito comercial em natureza por repetir a palavra gratuito trs vezes, e tambm indicando o valor exato da ajuda de custo. A resposta por escrito do CE sugere que os quatro itens deveriam ser reduzidos para dois: Exames mdicos e investigaes laboratoriais e Uma ajuda de custo ser| fornecida pela participa~o no estudo. A carta tambm explicita que no apropriado usar a frase um novo medicamento, e sugere uma frase similar um medicamento em testes clnicos. O membro do CE solicita uma verso revisada do anncio para reviso e aprovao.
Observao: Este anncio um exemplo de nfase indevida no reembolso e servios mdicos gratuitos.
Comentrios sobre os Procedimentos de Recrutamento de Participantes Cenrio 3 O Dr. Norman tem claros problemas de recrutamento com o estudo clnico patrocinado em hepatite B crnica. Ele precisa encontrar mais pacientes, uma vez que deseja continuar colaborando com a empresa farmacutica internacional, que a lder no desenvolvimento de medicamentos para hepatite B e C. O problema do recrutamento que h trs outros estudos patrocinados concorrentes simultneos, e o chefe do servio da clnica de doena heptica o investigador principal global em um grande estudo da hepatite B crnica iniciado por investigador. O Dr. Norman precisa encontrar potenciais participantes do estudo em outro lugar, e imagina que colocar psteres em vrias partes do hospital ir acelerar o recrutamento. Ele

redige uma mensagem clara e curta, e pede ao seu aluno de Doutorado para enviar o texto ao CE. Em apenas alguns dias, o CE avisa que o anncio foi submetido a reviso rpida do CE e foi aprovado. Observao: Esse anncio claro e informativo, e no inclui promessas nem exageros.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Qualificao do Investigador Cenrios
Os seguintes cenrios abordam a qualificao de um investigador. O investigador em cada caso se qualifica para o estudo? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Qualificao do Investigador - Cenrio 1

O Dr. Yu Lung Wong um mdico (de medicina) tradicional certificado em Hong Kong. Sua clnica muito popular entre a populao residente no local, to popular que ele no pde sequer tirar um dia de folga no ano passado. Seu apelido entre as pessoas do local na verdade Sete {s Onze. Apesar do seu grande volume de trabalho, ele concordou em ser um investigador de um estudo oncolgico sobre extrato de ervas, patrocinado por uma empresa mdica, Golden Trust. Ele vai recrutar pacientes com cncer atravs de sua clnica. O Dr. Wong finalmente concluiu o pedido de aprovao e agora j o enviou ao CE de uma instituio de ensino mdico local, onde professor temporrio.

O Sr. Christopher Lindbergh um farmacutico em um hospital universitrio, e ele fascinado com vacinas e seu desenvolvimento.. Anteriormente, ele participou de vrios estudos sobre vacinas, mas apenas como co-investigador. Durante o ano passado, ele mesmo escreveu um protocolo de estudo que tinha como objetivo estudar o efeito de uma vacina oral para gripe em combinao com uma vacina injetvel para gripe. Uma produzida por uma empresa americana e a outra por uma empresa inglesa, e ambas as empresas decidiram fornecer suas vacinas gratuitamente. O Sr. Lindbergh conseguiu apoio financeiro suficiente de uma empresa area local, a Spirit Space. Dois pediatras no seu hospital esto dispostos a serem co-investigadores. O Sr. Lindbergh est, com certeza, muito satisfeito ao deixar o seu pedido de aprovao na caixa postal do seu CE no escritrio do CE, pensando: Vou ser o investigador principal. OBA!

A Dra. Susanna Black a chefe do departamento de enfermagem de uma faculdade mdica australiana. Ela uma enfermeira por formao, e fez o seu doutorado cinco anos atrs no Reino Unido. A Dra. Black conseguiu uma bolsa de pesquisa do Fundo de Pesquisa em Promoo da Sade para um estudo clnico randomizado para fumantes que querem parar de fumar. O estudo ter dois grupos de fumantes atuais; um grupo ser acompanhado sem intervenes, e ao outro sero dadas informaes educativas atravs de palestras, vdeos e brochuras. A Dra. Black entra em seu consultrio e encontra um envelope pardo em sua escrivaninha. Ela abre o envelope e fica muito surpresa quando l: O comit de tica, depois de muita delibera~o, n~o aprovou o seu pedido conforme foi apresentado.
Comentrios sobre a Qualificao do Investigador - Cenrio 1

O Dr. Wong no um mdico com formao acadmica formal em uma faculdade de medicina moderna, mas ele se formou em medicina chinesa tradicional e obteve uma licena para atuar como mdico tradicional. A reviso do estudo oncolgico de extrato de ervas pelo CE provoca discordncia entre os membros do comit. Alguns membros argumentam que o Dr. Wong , na verdade, qualificado e tem formao, e documentou suas experincias; e ento poderia atuar como investigador do estudo. Outros membros acham realmente que um mdico formado em medicina ocidental deve ser includo no estudo, pelo menos como co-investigador, para oferecer os devidos cuidados aos pacientes com cncer do estudo. A prtica obrigatria deste CE em particular pedir ao investigador que participe da reunio do CE e faa uma

breve apresentao, permitindo que os membros do CE faam perguntas. O Dr. Wong diz aos membros do CE que no encontrou nenhum oncologista disposto a ser co-investigador, depois de perguntar em vrios hospitais. Depois que o Dr. Wong sai da reunio, os membros do CE no chegam a um consenso. O presidente do CE decide encaminhar o caso para o comit de pesquisa da faculdade, para que uma declarao de poltica seja desenvolvida sobre as qualificaes exatas do investigador. O comit de pesquisa ainda est trabalhando nesta questo delicada. Observao: Em alguns pases, medicinas alternativas e complementares so vistas como parte importante e vlida do cuidado de sade. No entanto, um mdico certificado em medicina complementar pode no ser qualificado como investigador de um estudo clnico quando pacientes com doenas crnicas so estudados, porque o tratamento padro normalmente envolve uma combinao de medicamentos tradicionais e ocidentais.
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Ol|, Sr. Lindbergh? Meu nome Eva Karlquist, e sou secretria do CE. O presidente do CE, professor Per Ekholm, me pediu para ligar e inform-lo que encontrou alguns problemas com o seu pedido de aprovao ao CE, e que precisamos adiar a reviso do CE que era planejada para esta tarde. O sr. pode ligar para o professor Ekholm amanh~ no nmero 121212 para mais informaes. Ol|, professor Ekholm. Aqui o Sr. Lindbergh, o investigador principal de um estudo de vacina para gripe. Pediram-me para ligar sobre esse estudo. Sim, o problema que temos com esse estudo que o investigador principal no um mdico qualificado, e temos algumas preocupaes com a segurana, j que os participantes so bebs e a vacina pode ter eventos adversos graves no cenrio mais grave. Eu mesmo levantei essa questo preocupante. No fao objees quanto ao sr. ser mantido como o investigador principal, mas insisto que um dos dois co-investigadores qualificados na rea mdica seja indicado como lder da equipe clnica durante todo o perodo do estudo. Oh. Claro, professor Ekholm. Vou organizar isso e enviarei novamente o meu pedido de aprova~o ao CE esta tarde. O Sr. Lindbergh estava muito satisfeito quando deixou o seu pedido de aprovao revisado na caixa postal do escritrio do CE local, pensando: Vou ser o investigador principal. OBA, OBA, OBA! Observao: Alguns pases no permitem que profissionais que no so mdicos assumam a funo de investigador principal de um estudo clnico.

O pedido de aprovao da Dr. Black ao CE foi rejeitado porque alguns dos membros do CE consideraram antitico acompanhar fumantes sem dar nenhum tipo de informao sobre o risco de fumar. Com algumas modificaes no processo, o CE aprovou o pedido revisado. Os membros do CE no questionaram a qualificao da Dr. Black como nica investigadora j que um estudo intervencional antitabagismo de promoo da sade.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Conflito de Interesses Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre conflitos de interesses. Voc identifica algum conflito de interesse que possa influenciar o resultado do estudo? Como a influncia do conflito de interesse pode ser gerenciada? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Conflito de Interesses - Cenrio 1

O professor Bjorn Hanson um eminente pesquisador e chefe do departamento de cirurgia em um grande hospital universitrio. Ele tambm um membro de uma equipe de pesquisa que tem quatro outros clnicos. E tem uma patente para um novo procedimento diagnstico para detectar o cncer de mama. Outros membros da equipe de pesquisa incluem o Dr. Smith, que o segundo na hierarquia; o Dr. Chan, que o terceiro; e Dr. Brown, um novo mdico, que se juntou ao departamento alguns meses atrs. O professor Hanson perguntou se o Dr. Smith gostaria de ser o investigador principal de um estudo com um novo procedimento diagnstico para detectar o efeito do tratamento no cncer de mama em um grande nmero de mulheres participantes. O Dr. Smith est muito feliz por ter sido convidado para conduzir o estudo, e sente acredita que o Dr. Chan e o Dr. Brown poderiam ganhar mais experincia se tambm o ajudassem como co-investigadores do estudo. O Dr. Smith ento envia um pedido de aprovao ao CE do hospital.

Trs anos atrs, o Dr. James King ganhou uma modesta quantidade de dinheiro em corridas de cavalos, e usou o dinheiro para comprar algumas aes da empresa farmacutica PCure. Recentemente, o Dr. King foi abordado pela PCure e perguntaram se ele gostaria de ser o investigador principal global para um estudo da empresa, no qual ele seria responsvel pelo recrutamento de aproximadamente 30% do total de participantes. Naturalmente, o Dr. King est extremamente satisfeito, porque este o primeiro grande estudo clnico envolvendo a instituio acadmica onde ele trabalha. Depois de aceitar a oferta, ele envia um pedido ao seu CE e tambm preenche um formulrio de conflito de interesses, onde afirma que trs anos atrs investiu 100.000 dlares em aes da empresa farmacutica que atualmente est patrocinando o estudo.

O Dr. Raymond Ronaldo um mdico em um grande hospital distrital e tambm um membro do conselho de desenvolvimento de uma grande empresa farmacutica multinacional. Embora o Dr. Ronaldo no receba benefcios financeiros por participar do conselho, ele recebeu uma bolsa de pesquisa da empresa no valor de 150.000 dlares alguns anos atrs. O Dr. Ronaldo foi agora abordado pelo diretor mdico dessa mesma empresa para ser o investigador principal em um estudo duplo-cego, randomizado, multicntrico, de um novo inibidor da ECA. O Dr. Ronaldo envia um pedido ao CE da universidade, juntamente com o formulrio de conflito de interesses do investigador.
Conflito de Interesse - Cenrio 4

Depois que o Dr. Goran Bend dedicou 10 anos ao desenvolvimento de um dispositivo para escoliose, ele finalmente poder us-lo em pacientes. O dispositivo novo porque a sua curvatura inicial ir se tornar mais ou menos reta ao longo de alguns meses depois de implantado em pacientes. O projeto tem apoio financeiro suficiente do fundo para pesquisa do governo, e a patente do dispositivo compartilhada entre o Dr. Bend e sua universidade. O primeiro estudo ser realizado em cinco pacientes

adolescentes com escoliose, e o objetivo principal observar a segurana. O Dr. Bend ser o principal investigador, e ele mesmo preencheu o protocolo. Este um dia memor|vel, pensa o Dr. Bend enquanto pede sua secretria para enviar o pedido ao seu CE, juntamente com um rios e veja os nossosamentos relacionados aos eventos adversos ou efeitos colateraisdo estudo podem assim ser ignorados e ncomp formulrio de conflito de interesses do investigador.
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Comentrios sobre o Conflito de Interesses - Cenrio 1

O professor Hanson tem uma patente de um procedimento para diagnstico que ser testada pelos funcionrios mdicos juniores em seu departamento. Os membros do CE identificaram uma possibilidade remota de que os resultados e dados do estudo sejam afetados ou enviesados por causa da patente de propriedade do professor Hanson. Um membro do CE disse: Os membros juniores da equipe s~o, na verdade, altamente dependentes do professor Hanson, uma vez que ele, como chefe do departamento, toma as principais decises relacionadas ao seus trabalhos, promoes e salrios. Os mdicos juniores podem assim ficar tentados a no relatar problemas com o procedimento diagnstico. Existe um risco potencial que os dados do estudo sejam alterados para refletirem melhores resultados. Sugiro que o CE deve garantir que a avaliao do procedimento diagnstico seja feita de forma cega, ou sugerir que seja realizada em outro departamento, talvez em outro hospital. Observao: O Conflito de interesse no necessariamente significa que um relatrio de estudo seja enganoso, mas pode levar a uma concluso que no considerada confivel.
Comentrios sobre o Conflito de Interesses Cenrio 2

O Dr. James King no apenas um homem de sorte nas corridas, mas fora dela tambm um investigador muito procurado para estudos clnicos. O Dr. King investiu 100.000 dlares ganhos nas corridas de cavalos e investiu o dinheiro na PCure, uma promissora empresa farmacutica. Agora, trs anos depois, ele tambm tem a chance de trabalhar como principal investigador global para um estudo da PCure. O presidente do CE perguntou aos seus membros: Existe a possibilidade de o Dr. James alterar os dados para que o estudo do medicamento seja um sucesso, e que leve as aes a se valorizarem? No meu ponto de vista, isto altamente improvvel. No provvel que o valor das aes aumente devido aos resultados positivos de um nico estudo. Talvez o valor aumente quando o produto experimental em estudo receber aprovao para a distribuio e comercializao, com base nos resultados de muitos outros estudos que o Dr. King n~o pode influenciar. Observao: Uma empresa internacional desenvolveu um medicamento que se tornou lder em venda por vrios anos. Os resultados iniciais dos estudos clnicos foram publicados em 1985-86, mas s muitos anos e muitos estudos depois o medicamento recebeu a aprovao para comercializao nos EUA, e as aes da empresa se valorizaram.
Comentrios sobre o Conflito de Interesses Cenrio 3

O Dr. Raymond Ronaldo pode ter um conflito de interesses, j que membro da comisso de desenvolvimento de uma grande empresa farmacutica, da qual alguns anos atrs recebeu uma bolsa de pesquisa considervel de 150.000 dlares. Mas este cenrio no incomum, e pode no ser considerado conflito de interesses desde que o Dr. Ronaldo revele devidamente este relacionamento, por exemplo, nas apresentaes em conferncias cientficas ou quando ele enviar manuscritos para publicao em peridicos cientficos. No entanto, no cenrio presente, o Dr. Ronaldo ir tambm atuar como investigador principal para um novo medicamento que
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pertence mesma empresa, e o CE precisa decidir se existem circunstncias de conflito de interesses que devem ser evitadas. O CE decide entrevistar o Dr. Ronaldo para descobrir mais detalhes sobre se ele est esperando apoio financeiro adicional da empresa, e qual ser a seu papel como investigador principal, ou seja: se h a possibilidade de alterao ou manipulao dos dados. Observao: A tendncia atual que tais informaes devem ser disponibilizadas publicamente. Alguns pases tornaram isso uma exigncia legal.
Comentrios sobre o Conflito de Interesses - Cenrio 4

O Dr. Bend trabalhou por uma dcada para desenvolver um dispositivo mdico para escoliose, de propriedade sua e de sua universidade. Ao atuar como investigador principal para o primeiro estudo clnico de cinco pacientes, o Dr. Bend pode sem dvida estar em uma situao de conflito de interesses. O Dr. Bend tem um interesse financeiro grande no dispositivo, e portanto resultados negativos do estudo podem ser ignorados e no relatados. O CE decide no permitir que ele seja o investigador principal, e sugerir um cirurgio ortopdico neutro. Observao: A forma de atenuar conflitos de interesses aparentes evit-los totalmente, quando possvel.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrios
As pginas seguintes incluem cenrios sobre seguro e indenizao de estudos clnicos. Seguro/indenizao necessrio para cobrir os tratamentos relacionados aos eventos adversos ou efeitos colaterais? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
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Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio1

Um extrato altamente concentrado de componentes essenciais de ginseng cru foi desenvolvido e refinado por uma empresa de biotecnologia local. A empresa est convencida de que ele benfico para idosos, j que se sabe atravs de relatos informais que o ginseng tem o efeito de melhorar o bem-estar de uma pessoa. Por esta ser a primeira vez que uma forma altamente concentrada de ginseng ser usada em humanos, os patrocinadores decidiram que eles deveriam testar uma dose moderada de extrato em um estudo piloto pequeno com participantes geritricos. O diretor da empresa de biotecnologia pede ao departamento de marketing para encontrar um investigador apropriado que esteja disposto a ajud-los a realizar o estudo. A empresa entra em contato com o Dr. Salemi Ansari, um mdico que trabalha no hospital local e que tem interesse em realizar estudos clnicos com terapias alternativas. O Dr. Ansari prope que a empresa de biotecnologia realize um estudo piloto de 3 meses em 30 participantes voluntrios geritricos saudveis da comunidade local. O Dr. Ansari concorda em ajudar a redigir um protocolo para o estudo, e depois ele envia um pedido para o CE do seu hospital para realizar o estudo.
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio2

O professor Mori Koyama um ortopedista em um hospital universitrio bem conhecido. O professor e seus colegas do departamento de cirurgia ortopdica desenvolveram recentemente novo cimento sseo injetvel biognico. O novo cimento, quando injetado na cavidade de uma vrtebra colapsada, enrijece e apoia a vrtebra e evita que ela entre em colapso novamente. Ele tambm evita ou reduz a quantidade de dor sentida pelos pacientes com tais problemas. Apenas um outro cimento similar esta disponvel atualmente. No entanto, menos biognico do que o cimento desenvolvido pelo professor Koyama, e tambm demora mais para endurecer. O professor Koyama realizou diversos estudos pr-clnicos com o novo cimento em animais e teve bons resultados, e agora deseja testar o cimento em pacientes humanos. Ele ento prepara todos os documentos necessrios, como um protocolo de estudo e documentao de consentimento livre e esclarecido, e envia o pedido para o CE do seu hospital.
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio 3

O Dr. Bing Huang um mdico no departamento de clnica mdica. O departamento de marketing de uma empresa farmacutica internacional o convidou recentemente para ser o investigador principal de um estudo para avaliar preferncia dos pacientes e comparao sensorial entre trs corticosteroides diferentes j aprovados no pas. O medicamento em estudo ser administrado por via nasal a pacientes com rinite alrgica perene e sazonal. O Dr. Huang revisa o protocolo do estudo e observa que os critrios de incluso envolvem homens e mulheres que no estejam grvidas e nem amamentando, de pelo menos 18 anos de idade, com um histrico de dois anos de rinite alrgica (perene e sazonal). Cada paciente includo no estudo ir receber o produto em estudo em uma dose randomizada nica, seguida por um perodo de teste de 15 minutos antes da administrao de outro produto em estudo. O medicamento em estudo ser testado separadamente com dois outros medicamentos comparativos; depois, um questionrio de preferncias do participante ser aplicado para cada participante, como critrio para avaliao. O Dr.
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Huang considera que o estudo ser simples e ento, com os documentos relevantes necessrios, envia um pedido ao CE do seu hospital.
Seguro e Indenizao de Estudos Clnicos Cenrio 4

A professora Karen Gutter uma cirurgi snior em um hospital acadmico particular e especialista em transplante de fgado. Ela desenvolveu vrios procedimentos cirrgicos novos, especialmente entre doadores de fgado saudveis. Como resultado, a taxa de complicao cirrgica entre os doadores caiu mais de 70%. A professora Gutter agora tem como objetivo melhorar ainda mais os procedimentos de transplantes, usando um novo instrumento cirrgico pequeno que pode reduzir a perda de sangue durante a cirurgia. Este estudo piloto vai incluir cinco doadores de fgado, e a professora Gutter ser a cirurgi lder e investigadora principal. O pedido ao CE foi preenchido, e a professora Gutter est convencida de que ser aprovado na prxima reunio do CE em duas semanas.
Comentrios sobre Seguro e Indenizao do Estudo Clnico - Cenrio 1

Neste cenrio, os patrocinador da indstria planeja testar um novo extrato de concentrado de ginseng em 20 participantes geritricos. O extrato de ginseng usado h dcadas e mesmo sculos como um tratamento tradicional, especialmente em idosos ou em grupos de pacientes como pouca qualidade de vida. Algum poderia assim argumentar que o ginseng um extrato de ervas seguro, j que seu perfil de segurana foi comprovado atravs de seu intenso uso. Os efeitos colaterais documentados do ginseng incluem: nervosismo, excitao, diminuio da capacidade de concentrao, diminuio dos nveis do acar no sangue, efeito estrognico e, em alguns casos relatados, crises de asma e aumento da presso arterial. No entanto, o produto experimental base de ginseng que ser estudado no o mesmo que o extrato de ginseng usado tradicionalmente, j que foi refinado e altamente concentrado. O perfil de efeitos colaterais deste novo extrato de ginseng ainda no foi definido em humanos, e o risco pode assim ser considerado maior que o mnimo. Na verdade, o CE requer que o patrocinador apresente tanto o acordo de indenizao quanto uma cpia da aplice de seguro vlida para o estudo clnico. Observao: O CE tambm requer o acesso aos dados de segurana pr-clnicos e informaes sobre a fabricao do produto em estudo. O CE considera o risco muito alto para participantes geritricos e solicita participantes saudveis jovens para o estudo inicial.
Comentrios sobre Seguro e Indenizao do Estudo Clnico Cenrio 2

O professor Koyama e seus colegas desenvolveram um cimento sseo injetvel biognico que eles acreditam ir evitar/reduzir a quantidade de dor sentida pelos pacientes com vrtebra colapsada. O pedido ao CE delineia um estudo do cimento em participantes. Os membros do CE determinam que os dados pr-clnicos e a descrio tcnica sobre o dispositivo de cimento sseo atendem devidamente qualquer preocupao quanto segurana de testar o dispositivo pela primeira vez em humanos. No entanto, o estudo clnico proposto envolve mais do que riscos mnimos. Uma vez que um estudo iniciado pelo investigador e a universidade deve assumir reivindicaes de indenizao, o CE exige uma cpia de uma aplice de seguro do estudo clnico de acordo com as polticas institucionais atuais pertinentes. Observao: O custo do seguro de um estudo clnico com dispositivo mdico normalmente maior do que o custo de estudos com medicamentos. Os dispositivos mdicos so normalmente isentos de uma aplice institucional geral de seguro de estudos clnicos.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Comentrios sobre Seguro e Indenizao do Estudo Clnico Cenrio 3
O Dr. Huang enviou um pedido ao CE para um estudo de trs corticosteroides j aprovados no pas. Apenas para esclarecer: cada um dos trs corticosteroides aprovado para uso em pacientes com rinite, mas no em combinao com os outros. O CE discute o protocolo e determina se o estudo envolve mais do que riscos mnimos, por causa da combinao de terapias. A principal razo pela qual o CE exige que o patrocinador tenha responsabilidade por seguro e indenizao do estudo clnico que as polticas de planos de sade institucionais normais no cobrem tratamento de rotina quando necessrio como resultado da participao em um estudo. Observao: As questes de indenizao relacionadas aos estudos clnicos tm implicaes diferentes em pases com sade pblica barata e eficiente em comparao com pases sem um sistema de sade similar.
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Comentrios sobre Seguro e Indenizao do Estudo Clnico Cenrio 4

A professora Gutter uma cirurgi especialista em transplante de fgado. Ela props um novo procedimento de transplante de fgado para doadores que pode reduzir a perda de sangue durante a cirurgia. O estudo piloto incluir cinco doadores de fgado. Este estudo tem alto risco, j que ir testar um procedimento cirrgico em participantes normais durante uma operao de transplante parcial de fgado. A cirurgia em si envolve risco, e o novo procedimento cirrgico ainda no foi comprovado como sendo benfico e seguro. Algumas instituies diriam que uma poltica de seguro deve ser definida para estudos com procedimento cirrgico iniciado por investigador, enquanto outras instituies no diriam. Regulamentos institucionais e governamentais locais vo orientar a deciso do CE neste caso, mas questes de indenizao devem idealmente ser cobertas pela instituio. Observao: Quando no h garantia de indenizao e poltica de seguro definidas, os potenciais participantes devem ser informados atravs do termo de consentimento livre e esclarecido sobre as consequncias disto. Essa institui~o no tem fundos para oferecer compensao financeira ou se responsabilizar pelos custos do tratamento mdico se voc sofrer danos como resultados da participao neste estudo.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Documentos Essenciais do Estudo Clnico Cenrios
Esta pgina inclui cenrios sobre documentos essenciais do estudo clnico. Quais posies devem ser tomadas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Documentos Essenciais do Estudo - Cenrio 1

O Dr. Sarko Kwabean um mdico jnior no hospital universitrio de maior prestgio da capital. Ele foi contactado por uma grande empresa farmacutica para ser um investigador em um estudo clnico sobre osteoporose. O Dr. Kwabean aceitou a oferta, e na prxima sexta-feira ir voar para Joanesburgo, frica do Sul, para uma reunio de investigadores. a primeira vez que ir visitar a frica do Sul, e ele est muito orgulhoso. Haver 23 pessoas na reunio: cinco funcionrios do patrocinador, um do provedor de servios laboratoriais, um educador em GCP, onze investigadores e cinco enfermeiras de pesquisa. A reunio vai se estender por dois dias inteiros, e a maioria das discusses se refere ao protocolo do estudo, critrios de diagnstico, GCP e outros documentos essenciais do estudo. O patrocinador, uma empresa americana, exige que cada investigador assine um formulrio de conflito de interesses, porque essa uma exigncia da FDA dos EUA. O Dr. Kwabean levanta a mo e pergunta, Por que precisamos assinar um formul|rio de conflito de interesses? N~o somos cidad~os americanos e estamos realizando o estudo fora dos EUA. Um dos investigadores mais snior interrompe abruptamente dizendo, Esse o seu primeiro estudo, suponho? Veja bem, um formulrio de conflito de interesses visto como um documento do estudo essencial, j que devemos assegurar que no temos conflitos que distoram os dados que iremos coletar durante a realizao do estudo. Na verdade, o nosso CE institucional exige um formulrio de conflito de interesses assinado para iniciar o processo de revis~o do pedido ao CE. O Dr. Kwabean assina o formulrio de conflito de interesses e pede uma cpia para levar consigo e envi-la ao seu prprio CE. Apesar de j ter enviado o pedido ao CE, ele tambm envia o formulrio de conflito de interesses.
Comentrios sobre Documentos Essenciais do Estudo - Cenrio 1

O Conselho da Faculdade de Medicina tem a sua reunio mensal no dia seguinte ao retorno do Dr. Kwabean de Joanesburgo, e esta a primeira reunio do comit que ele participou. O Dr. Charles Msrah vai ao encontro do Dr. Kwabean antes da reunio do comit e o parabeniza por ter sido convidado como um investigador do estudo de osteoporose, dizendo: Como voc sabe, fui indicado como novo presidente do CE. O primeiro projeto que estudei o seu pedido de estudo ao CE. Tudo parece estar em ordem com o pedido, mas por que voc incluiu um formulrio de conflito de interesses da FDA assinado? Este formulrio no exigido pela nossa autoridade regulatria ou pela nossa instituio. Suponho que seja somente um simples erro de sua parte. Se voc. quiser, posso devolver o formulrio assinado amanh~. O Dr. Kwabean olha surpreso e diz: Oh, obrigado. Mas ele pensa consigo: Isto significa que existem exigncias diferentes em pases diferentes? Estranho. Observao: Alguns documentos do estudo clnico so vistos como essenciais em alguns pases, mas no em outros.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Registro de Estudos Clnicos Cenrios
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As pginas seguintes incluem cenrios sobre o registro do estudo. Quais posies devem ser tomadas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Registro de Estudos Clnicos Cenrio 1

O professor Bernard Registrar est planejando um estudo sobre diabetes, iniciado por investigador, multicntrico, com investigadores em 17 centros, oito pases e trs continentes. Os contratos e oramentos foram fechados para cada centro. A prioridade atual preencher o formulrio de pedido para cada CE local 17 no total, cada qual tomando quatro dias teis inteiros de trabalho de um de seu funcionrios. O professor Registrar pensa: Isto no total d sessenta e oito dia teis inteiros! Por que todos os CEs n~o usam o mesmo formul|rio de pedido? Precisamos padronizar isto. Um dos seus funcionrios entra no escritrio, indicando a ele que um dos formulrios de pedido ao CE refere-se especificamente ao registro do estudo clnico. Este CE exige que o estudo seja registrado a nvel local primeiro, antes da reviso pelo CE, para que o comit possa avaliar e aprovar as informaes registradas. A razo desta exigncia que potenciais participantes do estudo podem usar o registro dos estudos para identificar possveis estudos abertos para participa~o. O professor Registrar fecha seus olhos e reclama: a gota d|gua!
Registro de Estudos Clnicos Cenrio 2

O Dr. Steven Swan o presidente interino do EC nesta semana. Ele est em seu consultrio no hospital universitrio, lendo os pedidos para a prxima reunio de reviso do CE. Ele est satisfeito, j que esta a primeira vez que ele foi convidado para ser o presidente do CE. Svennis Ericsson, o secretrio do CE, transfere uma ligao para o Dr. Swan. Ol|, meu nome Dra. Paula Editora, do Jornal de Insight Cientfico. Recebemos um manuscrito da Dra. Lisa Sting da sua universidade. O manuscrito dela de grande interesse para ns, e decidimos j envi-lo para trs revisores externos. A Dra. Sting enviou o estudo dela para o registro de estudos local, e ela forneceu detalhes da aprovao do pedido ao CE. Tudo parece ok, mas gostaramos de confirmar se o nmero do pedido ao CE e a data de aprovao que esto no registro de estudos so consistentes com os seus registros no CE. Dr. Swan, o sr. poderia me retornar no nmero 123459, assim que o sr. verificar estas informaes? Agradeo a sua ajuda.
Comentrios sobre Registro de Estudos Clnicos Cenrio 1

O professor Registrar est aflito porque um dos CEs em seu estudo clnico multinacional exige que o estudo seja registrado localmente antes da reviso pelo CE, para que as informaes registradas possam ser avaliadas e aprovadas. Ele nunca ouviu falar sobre tal exigncia, e ento decide ligar para a presidente do CE local, Dra. Anne Straight, para conversar e explicar a exigncia estranha do CE: Bem, n~o posso dar uma resposta direta,pois nunca ouvi falar de tal exigncia antes. Na verdade, nunca pensei sobre isso. Nossos procedimentos dizem que qualquer texto no anncio de recrutamento de participante deve ser revisado e aceito pelo CE. Ento os registros de estudos so um tipo de anncio? Suponho que isto seja determinado individualmente pelo CE. No entanto, sabemos que potenciais participantes do estudo esto buscando mais frequentemente possveis estudos atravs de registros pblicos. A questo que o sr. levantou, na verdade, muito tica, j que o texto fornecido on-line praticamente sempre em ingls, ou em espanhol. Desculpe, mas no posso dar uma resposta direta. Espero poder dar algum feedback depois que retornar de uma reunio de tica em pesquisa em Barcelona no final da prxima semana. Bem, pelo menos posso lhe dizer isto: O sr. tem que cumprir as exigncias do CE. Professor Registrar, entrarei em
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contato com o sr. novamente na prxima semana. Observao: Este cenrio aborda uma nova e possvel questo tica relacionada ao registro do estudo clnico. A informao de registro do estudo enviada serve somente como uma exigncia da poltica de publicao ou regulatria, ou serve tambm com um anncio de recrutamento para o estudo?
Comentrios sobre Registro de Estudos Clnicos Cenrio 2

O Dr. Swan, presidente interino do CE, foi contactado pela Dra. Paula Editora, do Jornal de Insight Cientfico. A Dra. Editora deseja confirmar se o nmero de pedido do CE e data de aprovao, conforme constam no registro de estudos, so consistentes com os registros do CE. A razo para esta confirmao que o jornal est revisando um manuscrito baseado nos resultados deste estudo. O Dr. Swan liga para o secretrio do CE, Svennis, e pede ajuda para este problema. O Dr. Swan especula: O que eu vou fazer se o estudo no obteve aprovao do nosso CE, ou se a data ou nmero de identificao do pedido ao CE estiver incorreto? Neste caso, tenho que aguardar at que o presidente do CE retorne na prxima semana. Svennis telefona novamente para confirmar que as informaes do estudo registrado esto consistentes com os registros do CE. Dentro de minutos, a Dra. Editora recebe uma ligao do Dr. Swan. Observao: As informaes de registro do estudo podem ser utilizadas para confirmar informaes importantes sobre um estudo clnico, conforme ilustrado neste cenrio. Mas o cenrio tambm levanta preocupaes. A identidade da pessoa que est solicitando a informao confivel? Qual tipo de informao um CE poder revelar a terceiros sem violar sua obrigao de confidencialidade para com o investigador?
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Divulgao dos Resultados do Estudo Cenrios
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Esta pgina inclui um cenrio sobre a divulgao dos resultados do estudo. Quais posies devem ser tomadas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Divulgao dos Resultados do Estudo Cenrio 1

O Dr. Hans Beck entra no mini nibus verde pblico que ir lev-lo ao seu trabalho no hospital geritrico regional. Ele acena para a pessoa que ele reconhece vagamente que est sentada na fileira da frente, mas tem dificuldade em lembrar o seu nome. Ele se senta e comea a ler o jornal mais recente da associao mdica. Oh, tem um anncio para mdico geriatra no Hospital Land. Preciso olhar isto, ele pensa. Ele sente um toque em seu ombro e olha nos olhos azuis da mulher que ele viu na frente do nibus. Ol|, Dr. Beck. Que tempo horrvel! E a previs~o continue assim at o final de semana. Ns nos encontramos antes, meu nome Gretel Graf, secretria do CE do hospital. Gostaria apenas de lembr-lo que o sr. tem um relatrio final pendente para um estudo clnico sobre Alzheimer que o sr. preencheu um ano atrs. J enviei trs lembretes. Seria possvel enviar o relatrio pendente em breve, por favor? Teremos uma auditoria interna do CE no prximo ms, e no ser bom se a auditoria identificar o relatrio pendente. O Dr. Beck est um pouco surpreso e triste que a mulher tenha abordado ele no nibus, quando muitas pessoas puderam ouvir a conversa. Ele responde seriamente: O estudo n~o teve sucesso, ent~o n~o h| nada para relatar, e tenho coisas muito mais importantes para cuidar do que escrever relatrios que n~o ter~o nenhum valor para ningum. O nibus para no hospital e o Dr. Beck desce rapidamente na calada chuvosa e ventando.
Comentrios sobre a divulgao dos Resultados do Estudo Cenrio 1

O Dr. Beck entra em seu consultrio e o telefone j est tocando. o presidente do CE, e ele no est nada feliz. O sr. poderia, por favor, fazer a gentileza de nos enviar o relatrio final de seu estudo sobre Alzheimer no mais tardar at as 18 horas de hoje? Eu realmente preciso inform-lo que o hospital tem regras rgidas para a divulgao dos resultados de estudos? Os resultados do estudo devem ser relatados ao CE no mximo seis meses depois da finalizao do estudo, usando um formulrio especfico do CE, conforme listado na intranet do CE. Existem trs razes para essa exigncia, que no depende do sucesso do estudo. A nossa instituio realmente acredita que os participantes tm o direito de saber dos resultados do estudo, a comunidade local deve saber sobre o tipo de pesquisa realizada em seu hospital, e a comunidade de pesquisa internacional deve ser notificada sobre o resultado, tanto positivo quanto negativo, dos estudos. O seu relatrio ser publicado em nosso registro de estudos clnicos no nosso website. O sr. foi informado sobre a nossa poltica interna e tambm assinou um contrato afirmando que iria segui-la. Por favor, lembre-se, 18:00 h. Observao: Algumas instituies tm regras rigorosas para a divulgao de resultados de estudos, enquanto outras tm regras menos rigorosas. Esse CE, na verdade, decide avaliar o relatrio pendente por no conformidade do investigador.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre leis locais e diretrizes institucionais. Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrio1

A Professora Bernadette Bardot trabalhou como dermatologista em um hospital universitrio na Nova Zelndia por oito anos depois de deixar a sua cidade natal, Nice, na Frana. Ela sorri ao pensar: Se voc no tomar uma deciso, nada acontece. Gosto deste pas, mas vou voltar para casa um dia, com certeza. A Professora Bardot desenvolveu um produto que previne que o cncer de pele (melanoma) se dissemine. O produto para ser injetado subcutaneamente em torno da rea para onde se acredita que o melanoma tenha se disseminado, imediatamente antes da cirurgia de resseco do tumor. O produto em estudo funcionou muito bem em ratos e coelhos. O melanoma muito comum na Frana, comparado a muitos outros pases, ento a Dra. Bardot v uma oportunidade de colaborar com seu hospital anterior na Frana. Ela telefona para o seu velho mentor, professor Jack Lamarck, em Nice, para ver se ele sabe de algum dermatologista em seu hospital que possa estar interessado em participar do estudo de melanoma que ela est planejando. O professor Lamarck ouve por um minuto antes de responder: Bom falar com voc depois de tantos anos. Como vai a vida na Nova Zel}ndia? A professora Bardot responde: Bem at demais, obrigada. Estou planejando atualmente um estudo clnico sobre melanoma, e quero encontrar um investigador na Frana, preferencialmente em Nice, para colaborar. O sr. tem algum possvel candidato em mente? Depois de um momento de silncio, o professor Lamarck suspira e diz: Oh, Bernadette, voc est| fora da Europa h muitos anos, e provavelmente no ouviu falar sobre a Diretiva Europeia de 2004 sobre estudos clnicos. Hoje, estudos iniciados por investigadores realizados na Europa devem seguir os mesmos regulamentos rigorosos dos estudos patrocinados pela indstria para peties, monitorizao, treinamento em GCP, seguro de estudo clnico, relato de eventos adversos, etc. Conduzir estudos tornou-se um desafio, especialmente por razes financeiras. Gostaria que voc soubesse das exigncias locais na Frana e na Unio Europeia, mas posso, de qualquer forma, coloc-la em contato com o presidente do CE para uma consulta.
Comentrios sobre as Leis Locais e Diretrizes Institucionais Cenrio1

A professora Bardot est fora da Frana h oito anos, e no ouviu falar sobre os novos regulamentos para estudos clnicos implementados na Europa a Diretiva da UE 2001/20 - em 2004. Ela tem a oportunidade de discutir os regulamentos e exigncias com o presidente do CE no hospital em Nice. Depois de ouvir o presidente, a professora Bardot decide prosseguir com o estudo conforme planejado, j que ela capaz de garantir uma bolsa para o estudo de um doador privado. Ela est confiante que ser capaz de realizar o estudo na Frana, e est atualmente trabalhando no pedido para o CE, juntamente com seu colaborador em Nice. Observao: Cada jurisdio tem as suas prprias leis e diretrizes, que devem ser seguidas ao fazer um pedido de estudo autoridade regulatria e/ou CE local.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Reviso proporcional pelo CE: Expressa/Completa Cenrios
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Esta pgina inclui cenrios sobre reviso expressa ou completa pelo CE. A reviso expressa suficiente, ou deve ser feita uma reviso completa? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa Cenrio 1

As segundas-feiras so sempre ocupadas para o Dr. Sam Carter, e hoje ele tem muitos pacientes para atender na clnica. Para piorar as coisas, ele sabe que sero dia ser longo e difcil, particularmente porque o ar condicionado no est funcionando direito. Sem pensar no que vai acontecer no resto do dia, o Dr. Carter comea a verificar a pilha de documentos que sua secretria acabou de colocar na sua mesa do consultrio. Enquanto l cada documento por vez, sua ateno desviada para um grande monte de papis enviados por uma empresa farmacutica para a qual ele est atualmente realizando um estudo clnico. Os papis contm dois relatrios, e ambos parecem relacionados ao estudo do qual ele investigador. Assim que ele os l calmamente, se torna consciente que contm informaes sobre alguns eventos adversos que ocorreram em alguns pacientes includos no estudo o mesmo estudo para o qual ele est atualmente recrutando pacientes. O primeiro de uma paciente que tomou o medicamento em estudo e morreu como resultado de um acidente de carro que ela dirigia. O Dr. Carter limpa calmamente a sua testa e continua lendo o segundo relatrio, que se refere a dois outros pacientes includos no estudo: um homem com 41 anos de idade que cometeu suicdio, e uma mulher com 27 anos de idade com diabetes melito tipo II de longa data, que tambm morreu subitamente. O relatrio continua e diz que todos haviam sido includos em um estudo conduzido sob o mesmo protocolo, s que em um centro europeu. Continuando lendo, o Dr. Carter de repente suspira com alvio quando l uma afirmao do diretor mdico da empresa farmacutica, dizendo que o investigador no centro europeu concluiu que no havia relao entre as mortes e o medicamento em estudo. O Dr. Carter olha rapidamente no relgio e, ao sair do consultrio, pede sua secretria: Por favor, prepare os relatrios para enviar ao CE, para que eu possa assin-los." Com isso, ele caminha rapidamente para a clnica.
Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa Cenrio 2

solicitado que o Dr. Steven Groth, um investigador para um estudo multicntrico aberto de dois anos de um novo produto em estudo para o tratamento da hepatite B crnica, recrute dez pacientes para o estudo. Ser solicitado que cada paciente visite a clnica do seu hospital um total de 20 vezes no primeiro ano. O Dr. Groth enviou o pedido inicial para realizar o estudo ao CE do hospital onde ele trabalha, e recebeu aprovao para conduzir o estudo. Seis meses depois de recrutar o primeiro paciente, o Dr. Groth recebe um telefonema do diretor mdico do patrocinador, informando que o patrocinador gostaria de corrigir o protocolo do estudo. O diretor mdico explica que a correo pequena, e envolve o aumento do nmero de consultas na clnica do seu hospital de 20 para 26. O Dr. Groth envia o protocolo corrigido ao seu CE.
Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa - Cenrio 3

O Dr. Lars Strong, um cirurgio cardiotorcico, retornou recentemente dos Estados Unidos depois de participar de um simpsio sobre novas formas de tratar pacientes com placas aterosclerticas das artrias cartidas. Enquanto estava l, o Dr. Strong encontrou-se com o Dr. Bush, um grande amigo que conheceu quando estudavam medicina juntos. O Dr. Bush disse ao Dr. Strong que estava atualmente trabalhando
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na Universidade Academia em um projeto de pesquisa interessante, que envolve um novo procedimento cirrgico para o tratamento de placa aterosclertica, e estava buscando mais investigadores que estivessem dispostos a colaborar com ele neste estudo. O Dr. Strong se sentiu honrado com o convite e concordou em colaborar. Antes de sair do simpsio, o Dr. Bush mencionou ao Dr. Strong que sempre envia o protocolo do estudo ao seu prprio CE na Universidade Academia, e prosseguiu dizendo que eles aprovaram seu estudo sem quaisquer problemas importantes. O Dr. Strong deve simplesmente notificar o CE local sobre este fato, e eles vo aprovar sem questionar, porque foi aprovado pela Universidade Academia.
Comentrios sobre a Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa Cenrio 1
Esse cenrio detalha eventos adversos srios relatados em estudos clnicos. O Dr. Sam Carter estava envolvido em um estudo clnico internacional patrocinado pela indstria, e qualquer evento adverso que acontea em qualquer centro de estudo deve ser relatado para cada investigador participante. Neste caso, o relatrio veio da empresa patrocinadora o que a forma normal de distribuio de informao e incluiu dois eventos adversos srios: dois casos de morte. No entanto, o diretor mdico do patrocinador afirmou que o investigador no centro europeu envolvido nos dois eventos no considerou as duas mortes relacionadas ao medicamento em teste. Portanto, aparentemente no havia razo para concluir que os participantes do estudo recrutados e coordenados pelo Dr. Carter estivessem expostos a maior risco por causa do novo conhecimento sobre as duas mortes. O Dr. Carter tomou a atitude certa, ou seja: enviar os relatos das duas mortes para o CE local para garantir uma reviso independente e obter uma opinio sobre os eventos. O presidente do CE decide realizar uma reviso rpida.
Observao: Relatrios de eventos adversos srios para o CE so numerosos para estudos multinacionais em larga escala, s vezes totalizando 10.000 relatos por um ano para 100 estudos patrocinados pela indstria. O presidente do CE, neste cenrio, revisa todos os novos relatos de eventos adversos, mas far uma reviso completa apenas para eventos adversos relacionados ao tratamento, e no para os sem relao.
Comentrios sobre a Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa Cenrio 2
O Dr. Groth foi informado pelo patrocinador de um estudo com um medicamento que o protocolo do estudo seria emendado. A emenda significa que cada participante do estudo tem que visitar o hospital 26 vezes, e no 20 vezes, como dizia o protocolo original. Qualquer emenda ao protocolo deve ser revisada pelo CE local; e a alterao s pode ser adotada depois que o CE aprov-la.. Este o motivo pelo o qual o Dr. Groth enviou o protocolo corrigido ao seu CE. O presidente do CE acha que o nmero de visitas do estudo pode aumentar o nvel de risco para os participantes do estudo, devido ao aumento do nmero de procedimentos clnicos, ento ele decide que deve ser feita uma reviso completa pelo CE. Alguns participantes podem tambm achar que o aumento do nmero de visitas poderia impossibilit-los de continuar no estudo. Um termo de consentimento livre e esclarecido revisado precisa ser aprovado pelo CE, e posteriormente assinado por cada participante do estudo.
Observao: Emendas ao protocolo so um cenrio muito comum. Uma reviso completa do CE exigida se a alterao aumentar o risco para os participantes. Os termos de consentimento livre e esclarecido frequentemente requerem emendas, e devem ser assinados por todos os participantes antes que a emenda possa prosseguir.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Comentrios sobre a Reviso Proporcional pelo CE: Rpida/Completa Cenrio 3
O Dr. Strong convidado por um velho amigo a participar de um estudo clnico sobre procedimento cirrgico iniciado por investigador. Seu amigo menciona que o protocolo foi aprovado pelo CE na Universidade Academia. O Dr. Strong levado a acreditar que seu prprio CE ir aprovar sem questionar ou dar aprovao expressa ao seu pedido, j que foi aprovado pela universidade do seu amigo. No entanto, o presidente do CE local no concorda que cabe uma reviso rpida, uma vez que no h acordo formal entre a Universidade Academia e a sua prpria instituio para aceitao mtua de pedidos aprovados pelo CE. A prtica mdica, experincia do investigador, populao de pacientes e outros fatores podem ser significativamente diferentes entre as duas instituies. Uma reviso completa do protocolo , assim, vista como apropriada para garantir que o estudo seja tambm eticamente vlido na segunda instituio.
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Observao: Esse no um cenrio muito comum de pedido ao CE. No entanto, importante enfatizar que o CE local deve fazer uma reviso completa dos estudos intervencionais em humanos, e aceitar decises de outros CEs apenas quando existir um acordo formal escrito para tal. Exemplos so um CE centralizado que serve a vrias instituies, ou um reconhecimento mtuo das decises dos CEs nas duas instituies.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Reviso Continuada Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre reviso continuada. Quais aes so exigidas pelo CE? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Reviso Continuada - Cenrio 1

Dois anos atrs, a Dra. Stella Simpson iniciou um estudo sobre cncer de pulmo, cego, randomizado, em um nico centro, para estudar os efeitos da combinao de dois medicamentos anticncer recentemente aprovados. Ela trabalhou dia e noite neste estudo. Para a sua satisfao, ela foi capaz de recrutar 76 pacientes dos 120 previstos, com ainda 18 meses pela frente. Depois de sua corrida de leitos matinal, a Dra. Simpson toma um caf da manh rpido no caf do hospital e comea a ler os peridicos cientficos de oncologia que ela assina. A Dra. Simpson de repente comea a tossir, e seu rosto fica branco. O estudo clnico no artigo ela est lendo parece idntico ao seu estudo em andamento. No entanto, os investigadores puderam provar que a terapia combinada um pouco mais eficiente do que o tratamento padro, com 55% dos pacientes respondendo terapia combinada. A Dra. Simpson observa que o primeiro autor listado na publicao havia sido residente na sua clnica, e saiu h dois anos para um grande centro de cncer nacional na Europa. O que posso fazer? ela pergunta. E tenho que finalizar hoje o meu relatrio anual de reviso continuada do estudo para o CE. O CE vai interromper o meu estudo atual se eu inform-lo sobre os resultados do estudo europeu?
Comentrios da Reviso Continuada - Cenrio 1

A Dra. Simpson teve o pior dia da sua vida. Um de seus antigos residentes havia copiado o seu protocolo e publicado os resultados em um renomado peridico de cncer internacional. A Dra. Simpson pensa e depois se lembra que a verso do protocolo roubado no , na verdade, a ltima verso; ela havia emendado as metodologias genmicas e protemicas no protocolo depois que o bandido fora para a Europa. A Dra. Simpson escreve em seu relatrio de reviso continuada ao CE: Para minha grande satisfa~o, identifiquei uma publicao recente baseada em um desenho de estudo quase idntico ao nosso. Aquele estudo mostrou alguns benefcios da terapia combinada sobre o tratamento padro, com 55% de resposta dos pacientes. Isso significa que os meus pacientes provavelmente se beneficiam de participarem do nosso estudo. Alm disso, o nosso estudo distinto em relao ao estudo publicado, pois temos acesso a importantes biomarcadores, permitindo assim que possamos identificar as caractersticas de pacientes respondem/n~o respondem. O presidente do CE escreve em sua carta resposta que o estudo deve continuar, pois claramente benfico para os pacientes que esto participando, e que o protocolo tem um valor cientfico ainda maior do que previsto a princpio. O presidente tambm fala da excelente taxa de pacientes recrutados. Observao: Novos conhecimentos sobre o medicamento em estudo podem provocar um reavaliao do valor de um estudo clnico. Resultados recm-publicados de outros estudos similares podem ter efeitos tanto positivos quanto negativos. O relatrio de reviso continuada do CE normalmente um dos pontos de reavaliao.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Aceitabilidade do Estudo Cenrios
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As pginas seguintes incluem cenrios focados na aceitabilidade de estudos clnicos por exemplo desenho do estudo e valor cientfico. Existem problemas no desenho do estudo em cada cenrio? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Aceitabilidade do estudo - Cenrio 1

A Dra. Susana Soares uma endocrinologista em um hospital distrital movimentado, e est neste cargo h mais de 5 anos. Recentemente, a Dra. Soares foi convidada por uma empresa farmacutica a ser uma investigadora de um estudo fase III de um novo agente antidiabtico em pacientes com diabetes tipo 2 (no dependente de insulina). Ela pede ao patrocinador do estudo para enviar o protocolo do estudo e a brochura do investigador para os medicamentos, para que ela possa revisar o estudo antes de tomar a deciso. No dia seguinte os documentos chegam. A Dra. Soares observa no protocolo que um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, comparando um agente antidiabtico, recm aprovado, com outro tratamento disponvel atualmente no mercado. Alm disto, ela observa que o estudo mundial e ser desenvolvido em vrios centros, recrutando 100 pacientes no total, dos quais ela ter que recrutar 10. O que mais importante, ela observa que os pacientes includos no estudo devem primeiramente passar por um perodo de 2 semanas de washout (sem medicamentos, para eliminar os efeitos dos medicamentos anteriores), que consiste em de dieta e exerccio. Depois desta fase, eles sero randomizados para o medicamento em estudo ou medicamento controle. A Dra. Soares acha que o estudo bastante simples e entra em contato com o patrocinador para confirmar que ir realiz-lo. Ao mesmo tempo, ela pede ao patrocinador para enviar o resto dos documentos relacionados ao estudo, como por exemplo, a documentao do consentimento livre e esclarecido. Depois de receber todos os documentos solicitados, a Dra. Soares envia o seu pedido ao CE do hospital onde ela trabalha.

O Dr. Jose Hernndez trabalha em um grande hospital distrital. Ele recebe uma visita de Silvia Calusi, representante de uma grande empresa farmacutica internacional, depois de ter discutido um estudo com ela poucos dias atrs, por telefone. Assim que Silvia chega ao consultrio do Dr. Hernndez, ela o cumprimenta: "Ol, tenho o protocolo e documentos do estudo sobre pneumonia, e gostaria de discutir sobre este estudo. O sr. poderia assinar o contrato de confidencialidade antes de prosseguirmos e discutirmos mais o estudo?" Ela entregou uma caneta ao Dr. Hernndez. O Dr. assina o formulrio, e ento Silvia revisa rapidamente o protocolo do estudo com ele. O Dr. Hernndez observa que um estudo controlado e randomizado, que compara um antibitico convencional para o tratamento de pneumonia com o novo tratamento. Antes de os participantes serem randomizados, haveria um breve perodo de run-in (preparao), sem medicao nos dois primeiros dias, para fazer testes microbiolgicos para definir o diagnstico. Depois disso, cada participante poderia ser randomizado para a medicao convencional ou para o novo medicamento em estudo. Depois de ler o resto do protocolo com o Dr. Hernndez, Silvia pede a ele para ler a brochura do investigador e outros documentos, e depois entrar em contato com ela para confirmar sua inteno de ser um investigador. O Dr. Hernndez posteriormente l o protocolo e outros documentos, notifica Silvia, e depois decide enviar um pedido ao CE do seu hospital.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Aceitabilidade do estudo - Cenrio 3
Atualmente, o ACME fabrica e comercializa um medicamento aprovado pelas autoridades regulatrias nos EUA para o tratamento da hipertrofia prosttica benigna. Embora o medicamento seja muito seguro, um efeito colateral, interessante mas comum, no prejudicial do medicamento, que estimula o crescimento do cabelo. A empresa farmacutica do medicamento chegou a uma fase do processo de desenvolvimento em que gostaria de realizar um estudo aberto, fase IIIb, multicntrico, de um produto em estudo para uma nova indicao. O ACME entra em contato com a Dra. Daniela Massironi, uma dermatologista em um hospital universitrio, para convid-la a ser a investigadora do estudo. A Dra. Massironi revisa o protocolo do estudo e examina as informaes sobre seus efeitos colaterais e toxicidade observados, assim como as informaes de estudos adicionais realizados para a nova indicao. A Dra. Massironi concorda em ser uma investigadora para o patrocinador, e posteriormente envia um pedido ao CE do hospital onde ela trabalha.

Uma empresa farmacutica do Japo comercializa um medicamento aprovado para o tratamento da hipertenso. O medicamento est disponvel atualmente para o uso por mdicos no Japo, mas em uma dosagem que a metade do nvel teraputico normalmente prescrito em outros pases. At agora, no houve eventos adversos graves relacionados ao uso do medicamento para hipertenso. Agora, a empresa farmacutica deseja comercializar o mesmo medicamento, tambm para o tratamento de hipertenso, de acordo com as prticas internacionais, mas dobrando a dosagem aprovada no Japo. Como as autoridades regulatrias do Japo proibirem a realizao de estudos clnicos do medicamento com dosagem dobrada, a empresa farmacutica gostaria de realizar o estudo em outro pas, onde tal estudo seja permitido. A empresa abordou um clnico de uma instituio mdica universitria na frica do Sul, que est disposto a ser o investigador de um estudo internacional, multicntrico, que ir examinar a eficcia e segurana da alta dose do medicamento para hipertenso em um grupo de 300 pacientes. O Dr. Victor Stone o investigador com quem eles decidiram colaborar e, depois de revisarem o protocolo do estudo juntamente com outros documentos do estudo, o Dr. Stone decide enviar um pedido ao CE.
Comentrios sobre a Aceitabilidade do Estudo Cenrio 1

Este cenrio enfoca o estudo para o medicamento fase III para diabetes, com a endocrinologista Dra. Susana Soares como investigadora. Durante a reunio da reviso do CE, todos os membros expressaram preocupao que os pacientes includos no estudo deveriam primeiramente passar por um perodo de washout consistindo em dieta e exerccio, sem qualquer medicamento para o diabetes. Os membros do CE solicitam um esclarecimento detalhado dos investigadores sobre como o perodo de washout pode afetar os pacientes e seu diabetes. Observao: Quando h um perodo de washout em um desenho de um estudo clnico, os membros do CE devem ficar alertas e considerar os riscos associados a no fornecer qualquer tratamento aos participantes. Estudos de certas doenas que exigem medicao contnua como asma grave no devem usar um desenho com perodo de washout.

O Dr. Jose Hernndez est para comear um estudo clnico patrocinado pela indstria sobre pneumonia, e um pedido j chegou ao CE local. O estudo controlado, randomizado, e compara um antibitico convencional para o tratamento da

pneumonia com um novo tratamento. Durante a reunio de reviso do CE, um membro nota que haveria um perodo de run-in nos dois primeiros dias, antes que o participante fosse randomizado para um dos dois tipos de tratamento. O mesmo membro do CE ressaltou que a prtica mdica padro local iniciar o tratamento farmacolgico para pneumonia no momento do diagnstico, e que poderia ser considerado antitico esperar dois dias para iniciar o tratamento. Por esta razo, o protocolo no foi aceito pelo CE. Observao: Um perodo de run-in uma fase antes do incio do estudo clnico, quando nenhum tratamento administrado. Normalmente, serve para triar o risco de morte em participantes que no atendem os critrios ou que no estejam em conformidade com o estudo. A prtica de tratamento padro da pneumonia varia de uma instituio de sade para outra, ento o desenho do estudo poderia ser aceito em outros centros.
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Um medicamento eficiente no tratamento da hipertrofia prosttica benigna mostrou ter um efeito colateral interessante: parece estimular o crescimento do cabelo. A Dra. Daniela Massironi, dermatologista, concordou em ser uma investigadora do estudo aberto, fase IIIb do medicamento para a nova indicao, e enviou um pedido ao CE da instituio. A reviso do CE focou principalmente no desenho aberto, e decidiu imediatamente que um melhor desenho de estudo deveria ser adotado, como um estudo cego, randomizado. O CE ento solicita um protocolo revisado. Observao: Um estudo aberto um tipo de estudo clnico no qual tanto os pesquisadores quando os participantes sabem qual tratamento est sendo administrado. Um estudo aberto pode ser inevitvel em algumas circunstncias mas, na maioria dos casos, um desenho cego pode ser adotado, como foi neste cenrio e especialmente em um estudo confirmatrio fase III.

O Dr. Victor Stone, um cardiologista da frica do Sul, est disposto a trabalhar em um estudo para o tratamento da hipertenso patrocinado por uma empresa japonesa, e o pedido ao CE est sendo revisado. A questo levantada durante uma reunio de reviso do CE que o medicamento foi aprovado para uso no Japo, mas na bula consta uma dosagem mais baixa do que a dosagem que ser usado no estudo. Os membros do CE expressam preocupao sobre o perfil de segurana do medicamento, j que as experincias anteriores de uso foram com doses mais baixas. Os membros do CE ainda acreditam que o risco previsvel seja baixo, uma vez que componentes similares esto disponveis no mercado local com dosagem comparativamente alta. O CE decide que os trs primeiros pacientes do estudo devem ser tratados em um ambiente hospitalar, e que os relatrios de segurana para os trs participantes devem ser fornecidos ao CE antes que o protocolo completo seja aprovado. Observao: Um desenho adaptativo para coletar dados de segurana em alguns pacientes pode reduzir muito as preocupaes de segurana expressadas pelos membros do CE.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Emendas ao Estudo Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre emendas ao estudo. Qual ao exigida pelo CE? Escreva os seus comentrios, e leia os nossos.
Emendas ao Estudo Cenrio 1

O Dr. Ben Bolt o investigador de um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, multicntrico, de um novo agonista beta 2 para o tratamento de asma e bronquite crnica. Uma exigncia do estudo que um nome e nmero de telefone para contato 24 horas de um coordenador da pesquisa clnica sejam fornecidos para todos os participantes que esto includos no estudo, por meio da planilha de informaes do participante. As informaes para contato so fornecidas aos participantes para que eles tenham como falar com algum, caso tenham algum problema relacionado ao medicamento em estudo ou para consultar algum sobre problemas mdicos especficos em uma emergncia. No meio do estudo, enquanto ainda estava recrutando participantes, o Dr. Bolt decide que o nome da pessoa para contato em caso de emergncia precisa que ser trocado. Isto significa que o termo de consentimento livre e esclarecido ter que ser emendado. O Dr. Bolt acha sensato entrar em contato com o monitor do estudo, funcionrio de uma empresa farmacutica patrocinadora do estudo, para essa tarefa. O monitor faz todas as alteraes necessrias no termo de consentimento livre e esclarecido e o envia ao Dr. Bolt, para que ele o encaminhe para reviso do seu CE. No dia seguinte ,os documentos corrigidos chegam mesa do Dr. Bolt e ele se prepara para envi-los ao seu CE com uma carta de rosto.
Comentrios a Emendas ao Estudo Cenrio 1

O Dr. Bolt fez pequenas alteraes na sua equipe de pesquisa, mas a pessoa de contato para os pacientes includos no estudo clnico precisou ser trocada. O termo de consentimento livre e esclarecido para o participante tambm precisa ser alterado. O monitor do estudo faz estas mudanas e recomenda que elas sejam revisadas e aprovadas pelo CE. Por esta razo, a emenda enviada ao CE. O presidente do CE aprova as mudanas no termo de consentimento livre e esclarecido e pede secretria do CE para coloc-lo no arquivo especfico do estudo. Observao: Algumas mudanas do estudo podem no estar sujeitas a reviso pelo CE, mas mudanas pequenas que alteram o contedo do termo de consentimento livre e esclarecido devem sempre ser enviadas ao CE, para reviso e aprovao.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Relato de Eventos Adversos Cenrios
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Os cenrios seguintes tratam do relato de eventos adversos. Qual atitude ser tomada pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Relato de Eventos Adversos - Cenrio1

O professor Estrada Solano, um cirurgio cardiotorcico em um hospital movimentado, est atualmente realizando um estudo clnico iniciado por investigador que envolve um dispositivo marca-passo recm desenvolvido. Durante o estudo, o Professor Solano realizou operaes em 10 pacientes, nos quais ele implantou o novo marca-passo, ao longo de um perodo de 6 semanas. Duas semanas depois ao completar todas as 10 inseres de marca-passo, dois pacientes tiveram eventos adversos graves. Um necessitou de admisso unidade de terapia intensiva para tratar problemas hemodinmicos com risco de vida, e outros desenvolveram embolia pulmonar com risco de vida, que foi tratada com sucesso. Ambos os eventos adversos foram classificados como graves e indesejveis, e com atribuio no relacionados. Os outros oito pacientes que passaram por cirurgia para receber o marca-passo implantado se recuperaram sem intercorrncias, e sua condio continua sendo manejada com sucesso. O Professor Solano relatou os dois eventos adversos srios dentro de 24 horas ao CE do hospital onde ele trabalha.
Relato de Eventos Adversos Cenrio2

O Dr. Pyatat Pourpongporn um cirurgio no departamento de cirurgia de um grande hospital. Ele est envolvido na prtica de um novo procedimento cirrgico para o tratamento de pacientes com cncer no fgado. O Dr. Pourpongporn realizou o novo procedimento cirrgico em mais de 100 pacientes, em um perodo de cinco anos. No entanto, 15 pacientes morreram de complicaes ps-cirrgicas. Dentro de 24 horas depois de cada morte, o Dr. Pourpongporn relatou devidamente as mortes ao seu CE como eventos adversos srios. De acordo com as informaes fornecidas anteriormente ao CE pelo Dr. Pourpongporn, quando enviou o primeiro pedido ao CE para reviso, a literatura de apoio indicava que a taxa de mortalidade psoperatria para os pacientes com o tipo de doena heptica que ele est tratando de 5% em 3 meses.
Comentrios sobre o Relato de Eventos Adversos Cenrio1

O Professor Solano relatou dois eventos adversos do mesmo estudo ao CE local; ambos os eventos adversos foram classificados como graves e indesejveis, mas com uma atribuio no relacionados. O presidente do CE revisou os dois eventos adversos de forma expressa, embora fossem srios por natureza. Os dois relatos de eventos adversos explicitam que no havia relao entre os eventos adversos e o marca-passo. Na verdade, os dois pacientes j tinham tido eventos srios similares antes do incio do estudo. Observao: Alguns CEs no exigem o relato de dois eventos adversos graves exemplificados aqui, j que eles no so definidos como tendo relao com o estudo, enquanto outros CEs exigem que todos os eventos adversos sejam relatados.
Comentrios sobre o Relato de Eventos Adversos Cenrio 2

O Dr. Pourpongporn viu 15 casos de morte em 100 pacientes com cncer de fgado aps o novo procedimento cirrgico. As 15 mortes foram continuamente relatadas ao CE, e a morte mais recente foi relatada na semana passada. O presidente do CE revisou esta morte relatada recentemente e descobriu que o investigador considerou que a morte estava mais provavelmente relacionada cirurgia, do que prpria
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doena. O paciente sofreu hemorragia abdominal ps-operatria extensiva por causa de uma cirurgia difcil, de longa durao. O presidente revisou as outras 14 mortes relatadas ao CE para este estudo, e encontrou que todas aconteceram vrios meses depois da cirurgia, devido recorrncia do tumor. Uma vez que o ltimo evento adverso foi relacionado cirurgia, o presidente decide levar o caso a uma reunio de reviso completa do CE. Ele tambm acha que a reviso deste cenrio seria instrutiva para os novos membros do CE. Observao: Os procedimentos cirrgicos grandes sempre trazem riscos altos, e ento a relao risco-benefcio deve estar em mente. Assim, deve-se considerar que 5% dos pacientes com cncer no fgado submetidos a cirurgia estabelecida iro normalmente morrer em 3 meses. A freqncia observada de morte dos pacientes com cncer do fgado ficou dentro do esperado, e portanto no uma preocupao para o CE.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Problemas Inesperados Cenrios
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Esta pgina inclui um cenrio sobre os problemas inesperados. Qual ao exigida pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Problemas Inesperados- Cenrio 1

O Dr. Charles River recebe um telefonema de emergncia do coordenador da de sua clnica ambulatorial: Dr. River, uma de suas pacientes ficou doente, e agora est em coma. Voc poderia, por favor, vir a clinica imediatamente, ou devemos transferir o paciente imediatamente para a UTI? Qual o nome da paciente? Katrina Carlsberg? Oh, ela est envolvida em um estudo clnico para tratamento da asma, e ela recebeu uma dose 30 minutos atrs. Transfira ela imediatamente para a UTI. Eu vou correr para a imediatamente. Na manh seguinte, o Dr. River escreve um relatrio para o CE descrevendo o evento adverso srio inesperado. Felizmente, a paciente se recuperou quase totalmente, mas est ainda em observao na UTI. Parece que o assistente da pesquisa do estudo deu paciente uma dosagem do produto em estudo que cinco vezes maior do que a dosagem indicada no protocolo. Ou seja, o assistente se esqueceu de diluir o produto em estudo.

O Dr. Maxim Smirnoff um clnico geral em um hospital movimentado. Ele foi convidado para ser um investigador de um estudo para uma empresa farmacutica internacional cuja unidade de pesquisa est localizada no estado norte-americano de Connecticut. um estudo randomizado, placebo-controlado, duplo-cego, multicntrico, que envolve um medicamento para o tratamento da hipertenso. Recentemente, a empresa farmacutica enviou alguns relatos de incidentes ao Dr. Smirnoff sobre trs pacientes, includos no estudo em um centro do Canad, que desmaiaram inesperadamente e sofreram graves concusses na cabea como resultado de uma queda inesperada. O diretor mdico da empresa farmacutica decidiu notificar o Dr. Smirnoff com urgncia, porque o investigador no Canad relatou que os eventos adversos graves eram possivelmente relacionados ao medicamento em estudo.

A Dra. Louisa Coma est caminhando para o seu dia de trabalho normal na clnica psiquitrica ambulatorial na sexta-feira. Ela vai primeiramente ver dois participantes de um estudo clnico para o tratamento de depresso, e depois quatros pacientes habituais. Ela caminha at Clara Stift, a gerente da clnica ambulatorial, para inform-la que chegou para cuidar de seus afazeres. Clara vira a sua cabea para a esquerda, como faz sempre que tem um problema. Ela diz, Dra. Coma, temos um problema. Uma das participantes do estudo no vir hoje. Ela est em uma UTI no Hospital Grant. O chefe de servio daquela unidade quer que a sra. telefone para ele no nmero 84 84 84 84. Aqui a Dra. Coma. Como est| a minha paciente, e por que ela est| em sua UTI? Bem, Dra. Coma, a paciente n~o est| bem. Ontem { noite ela pulou de uma ponte em um rio no centro da cidade, obviamente tentando se matar. Ela est em uma situao estvel, mas precisa ser monitorada de perto. Ela tinha um bilhete em seu bolso, dizendo que est participando de um estudo clnico sobre depresso e o seu nmero para contato constava l tambm. A sra. sabe que tipo de tratamento ela est| recebendo, ou se o tratamento cego? N~o sei qual tratamento ela estava fazendo, mas vou telefonar para o patrocinador do estudo e irei inform-lo o mais rpido possvel. Vou at o seu hospital assim que terminar o meu turno, em duas horas. A Dra. Coma telefona para o patrocinador imediatamente, e descobre que a participante est recebendo tratamento com o produto em estudo em combinao
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com um tratamento padro. A participante foi tirada do estudo imediatamente. O evento adverso definido como inesperado e com risco de morte, e sendo assim, srio, e possivelmente relacionado ao produto em estudo. Consequentemente, o evento ser relatado ao CE local.
Comentrios sobre Problemas Inesperados- Cenrio 1

Esse cenrio descreve uma situao onde um assistente de pesquisa d a uma participante uma dose muito maior de um produto em estudo do que a dose declarada no protocolo. Este tipo de no conformidade acontece de vez em quando, exatamente como acontece no tratamento normal, causando, s vezes, danos e conseqncias a longo prazo, incluindo morte. O CE no v o evento adverso como associado ao produto em estudo. No entanto, o CE considera o incidente muito srio, j que foi causado por uma violao ao protocolo e causou danos desnecessrios ao paciente. O patrocinador, claro, foi isentado de qualquer responsabilidade, e a universidade tinha cobertura de seguro para a no conformidade e os custos extras do tratamento hospitalar necessrio. O CE decidiu estabelecer um comit para revisar o incidente e avaliar como problemas similares poderiam ser evitados. Tinhas duas questes principais: Por que isto aconteceu? Por que o investigador no estava presente na clnica ambulatorial? Observao: O CE deve investigar a razo para a falta de superviso do investigador, e tambm avaliar a no conformidade do assistente da pesquisa. O tratamento mdico normal est sujeito a reclamaes por m conduta, e h normalmente um mecanismo definido para lidar com tais problemas inesperados. Da mesma forma, o CE ou um comit separado deve estar preparado para lidar com problemas inesperados que podem acontecer em projeto de pesquisa clnica.
Comentrios sobre Problemas Inesperados- Cenrio 2

O Dr. Smirnoff acaba de ser informado sobre trs eventos srios relacionados ao produto em estudo em outro centro de um estudo no qual ele est atualmente envolvido como investigador. Os trs pacientes do estudo de hipertenso desmaiaram inesperadamente e sofreram concusses na cabea como resultado de uma queda sbita. O Dr. Smirnoff tambm sabe que muitos medicamentos antihipertenso tm riscos; muitos medicamentos foram relacionados a eventos adversos raros, mas srios. O Dr. Smirnoff criteriosamente considera encerrar a sua participao neste estudo, e decide contatar o diretor mdico da empresa patrocinadora para obter informaes mais detalhadas. Ele relata os trs EAs ao seu CE local e descreve suas preocupaes em seu relatrio de EAs. O CE decide adiar a reviso completa dos trs EAs at que o Dr. Smirnoff possa discutir a situao com o patrocinador. No entanto, o presidente do CE j decidiu sugerir, para a prxima reunio do CE, o estabelecimento de um comit local de monitorizao e segurana de dados para este estudo, se o estudo continuar. Observao: Os CEs lutam com o fluxo contnuo de relatos de eventos adversos, especialmente de estudos multinacionais com um tamanho amostral muito grande.
Comentrios sobre os Problemas Inesperados - Cenrio 3

Uma paciente que est sofrendo de depresso e est participando de um estudo clnico para tratamento da depresso tentou o suicdio ao pular em um rio. Ela est atualmente na UTI e provavelmente ir se recuperar do incidente. O presidente do CE decide levar o relato do evento adverso para reviso completa pelo CE na prxima reunio agendada. O presidente tambm pede Dra. Coma para contactar o patrocinador para mais informaes sobre qualquer relao possvel entre o

produto em estudo e o incidente. A Dra. Coma tambm convidada a participar da prxima reunio do CE, para que a reviso possa ser feita de forma eficiente. Observao: Um evento adverso srio no esperado como este descrito aqui deve sempre ser levado a srio. O CE deve tentar coletar o mximo possvel de informaes para poder fazer uma interpretao correta e tomar a melhor deciso possvel.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Suspenso ou Encerramento de um Estudo Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre suspenso ou encerramento de um estudo. Que atitude exigida pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Suspenso ou Encerramento de um Estudo - Cenrio 1

A Dra. Carmen Lopez conhecida no s pelas suas habilidades lingusticas, pois ela fala fluentemente seis idiomas diferentes, mas ela tambm a oncologista mais requisitada do pas. Praticamente todas as empresas farmacuticas desejam o seu trabalho como investigadora, j que ela tem uma grande quantidade de pacientes na clnica universitria de cncer, assim como em sua clnica particular no centro da capital. A Dra. Lopez est envolvida em muitos estudos clnicos, e um deles um estudo fase II de um produto em estudo para leucemia. Ela conseguiu recrutar 34 pacientes para esse estudo; vrios esto melhorando, outros piorando, e alguns j morreram durante o estudo. A Dra. Lopez pressente que o produto em estudo muito eficiente, embora ela no possa afirmar isto com certeza, j que ela no tem acesso ao tipo de tratamento administrado a cada paciente. Quando ela examina os participantes que esto piorando, ela fica triste e insatisfeita com a sua instituio. Se o produto em estudo na verdade t~o eficaz, devemos interromper o estudo para que todos os participantes recebam o novo medicamento eficaz em estudo, ela argumenta. A Dra. Lopez decide telefonar para o escritrio do presidente do CE, Professor Roberto Carlos. Sua secretria explica que ele est fora em uma conferncia, mas que ele responde e-mails durante o dia e a noite. O Professor Carlos est em Mianmar para uma conferncia, mas ele ainda responde por e-mail dentro de 10 minutos. Mingalaba em birmans. Traduza se voc puder. Desta vez eu te peguei. Voc deve contactar o patrocinador, falar sobre o seu pressentimento, e pedir uma anlise interina no cega de dados. Se eles se recusarem, o CE ir organizar uma reuni~o quando eu voltar, para fazermos um pedido forma de an|lise.
Comentrios sobre a Suspenso ou Encerramento de um Estudo- Cenrio 1

A Dra. Lopez tem um pressentimento que o produto oncolgico em estudo altamente eficiente, e deseja interromper o estudo para que todos os participantes possam ter acesso ao produto em estudo. Ela acha que antitico continuar o estudo, j que o novo medicamento pode salvar vidas. O presidente do CE, Professor Carlos, a aconselhou a contactar o patrocinador para uma anlise estatstica interina no cega. O patrocinador, uma empresa alem, responde rapidamente solicitao e junta os dados de 78 participantes. Est confirmado que o novo medicamento muito eficiente, e depois de contactar uma autoridade regulatria, o estudo encerrado. Um novo protocolo desenvolvido para que todos os participantes recebam o novo tratamento, e o estudo agora aberto e sem grupo controle. Observao: Essa situao est prxima de um cenrio da vida real. Pode haver boas razes para encerrar um estudo aps uma anlise estatstica interina. No entanto, importante manter o sigilo do cdigo de tratamento at que a deciso seja tomada. Nem sempre acontece de o produto em estudo estar associado a aumento de risco de eventos adversos ou, como neste cenrio, ao aumento de benefcios. O patrocinador deve sempre estar envolvido na deciso, e as agncias regulatrias devem ser consultadas para que todas as partes cheguem a um consenso antes da suspenso ou encerramento de um estudo.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica Reclamaes Cenrios

A pgina seguinte inclui um cenrio sobre as reclamaes de um participante do estudo. Qual ao necessria pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
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Reclamaes- Cenrio 1 A Dra. Bernadette Schumann a investigadora principal de um estudo que compara a segurana e eficcia de um novo compressor nasal de presso positiva contnua nas vias areas (PPCVA), desenvolvido para o tratamento de pacientes com apneia obstrutiva do sono. O patrocinador pediu Dra. Schumann que recrutasse para o estudo seis participantes diagnosticados com apneia obstrutiva do sono. Depois de uma avaliao, cada paciente receber um novo compressor nasal PPCVA como emprstimo temporrio. Os participantes sero ento avaliados em termos de melhoras em seus sintomas de ronco e em qualidade de vida. O Sr. Gerard Brcker, que no est includo no estudo, foi um paciente da Dra. Schumann por vrios anos, e tambm tem apneia obstrutiva do sono. Quando foi inicialmente diagnosticado, a Dra. Schumann disse que ele teria que comprar o seu prprio compressor nasal PPCVA para tratar os sintomas, pois o hospital no os fornecia aos pacientes gratuitamente. O Sr. Brcker posteriormente descobriu que a Dra. Schumann forneceu a um amigo que ele conheceu na clnica um novo equipamento para o tratamento da apneia do sono, e ficou muito irritado. O Mr. Brcker escreve uma carta de reclamao para o diretor do hospital e para um jornal local, reclamando que a Dra. Schumann estava demonstrando favoritismo a alguns pacientes ao fornecer um compressor PPCVA gratuitamente. O diretor do hospital encaminha uma cpia da carta Dra. Schumann, que por sua vez relata o problema ao seu CE em seu relatrio de progresso. Comentrios sobre Reclamaes- Cenrio 1
A Dra. Schumann recebeu uma reclamao de um paciente, o Sr. Brcker, por demonstrar favoritismo a um participante do estudo ao fornecer equipamento gratuitamente, enquanto o reclamante, Sr. Brcker, que um paciente regular, teve que pagar pelo mesmo dispositivo. A Dra. Schumann relata o incidente em um relatrio de progresso ao CE. O presidente do CE ignora o evento relatado durante o processo de reviso rpida, j que no tem nenhuma relao como a tica em pesquisa. No entanto, o presidente do CE ainda acredita que apropriado incluir tais eventos menos importantes no relatrio de progresso, j que este circulou na mdia e pode ter mais barulho no futuro. Observao: A instituies devem desenvolver um procedimento para lidar com as reclamaes de participantes do estudo, incluindo o nome e informaes para contato de um defensor dos participantes, independente do centro do estudo, no termo de consentimento livre e esclarecido.
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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica Recursos/Apelaes Cenrios
Esta pgina inclui um cenrio sobre recursos/apelaes. Quais aes so exigidas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
Recursos/Apelaes - Cenrio 1
A Dra. Svetlana Zhivago estava muito irritada, ou at furiosa, enquanto caminhava da universidade para casa pelo parque. Ela tinha acabado de receber a notcia que seu pedido ao CE tinha sido rejeitado com base no fato de que seu estudo tinha muito poucos pacientes e no era vlido cientificamente. A Dra. Zhivago e seus colegas produziram um hormnio de crescimento de DNA recombinante no laboratrio da sua universidade. Um estudo fase I em voluntrios saudveis mostrou que o hormnio seguro. A equipe de pesquisa agora espera testar o hormnio em um grupo de 20 crianas baixas por um ano; o tratamento com o hormnio de crescimento ativo ser dado a 10 crianas e 10 faro parte do grupo placebo. Com base em muitos estudos publicados anteriormente, bem documentado que o hormnio de crescimento ir aumentar o crescimento em crianas baixas em pelo menos 4,0 cm ao longo de um ano de tratamento, em comparao com as crianas baixas sem tratamento. O bioestatstico na universidade desenvolveu um clculo de tamanho da amostra baseado nesta suposio, e o clculo revelou que um nmero to pequeno quanto cinco participantes por grupo seria suficiente. Todavia, a equipe da pesquisa decidiu recrutar 10 participantes por grupo por garantia, caso a taxa de desistncia fosse alta. Antes de a Dra. Zhivago entrar em seu apartamento, ela bate na porta do seu vizinho, Sr. Nikitin, que o consultor jurdico da sua universidade. O Sr. Nikitin abre a porta. Dez minutos depois, a Dra. Zhivago vai para casa com um grande sorriso. O Sr. Nikitin a informou que a universidade tem um comit de recursos para ouvir o sua apelao ou objees sobre pedidos feitos ao CE. O comit, que tambm trata de questes de m conduta e fraude, se rene a cada dois meses, e a prxima reunio est marcada para amanh. Como presidente do comit, o Sr. Nikitin convidou a Dra. Zhivago para ir ao seu escritrio amanh, s 11 da manh, para explicar o caso aos membros do comit.
Comentrios sobre os Recursos - Cenrio 1

O Sr. Nikitin senta-se em frente ao seu computador em casa e entra na biblioteca da universidade. muito fcil encontrar informaes sobre estudos de tratamento com hormnio do crescimento para crianas pequenas talvez 50 ou mais publicaes. A informao que a Dra. Zhivago forneceu est aparentemente correta. O Sr Nikitin aguarda ansiosamente pela reunio de amanh, pois ser o primeiro caso para o comit de recursos do CE. Observao: Um CE deve ter procedimentos escritos definidos, para que quaisquer decises desfavorveis possam ser tratadas e recorridas de forma apropriada. No entanto, o CE da instituio deve no final aprovar ou no quaisquer pedidos ao CE.
Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica No conformidade - Cenrios
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Esta pgina inclui um cenrio sobre no conformidade de um investigador. Quais aes so exigidas pelo CE? Escreva os seus comentrios e leia os nossos.
No conformidade - Cenrio 1
O Dr. Ingemar Johansson um cirurgio ortopdico universitrio especializado em cirurgia de substituio do quadril. Ele est nos EUA h seis meses visitando um hospital acadmico de alta reputao na Flrida. Durante a sua ausncia, um jovem colega Dr. Alex Fix se comprometeu a assumir a funo de investigador do estudo clnico iniciado por investigador sobre substituio do quadril. O Dr. Johansson retornou agora ao trabalho e descobriu alguns problemas com o estudo em andamento. O Dr. Fix no apenas violou o protocolo do estudo; ele tambm envolveu participantes que no deveriam ter sido includos no estudo. Dois participantes do estudo que o Dr. Fix incluiu e operou tinham risco muito alto para o estudo um tem asma e o outro leucemia. Os dois pacientes no tiveram nenhum evento adverso grave. No entanto, o Dr. Johansson deve relatar a descoberta ao comit dirigente internacional, j que uma exigncia que consta do contrato do estudo. Alm disso, o Dr. Johansson tem que incluir as duas violaes ao protocolo no prximo relatrio de progresso ao CE, conforme exigido pelo seu hospital, e ele envia o relatrio.
Comentrios sobre No conformidade - Cenrio 1

O Dr. Johansson no est feliz depois de descobrir que o Dr. Fix fez uma baguna em um de seus estudos quando ele estava em licena sabtica. O Dr. Fix incluiu e operou dois pacientes inelegveis. O Dr. Johansson escreveu sobre as duas violaes ao protocolo no relatrio de progresso ao CE local. A universidade recentemente estabeleceu uma comisso disciplinar para fraude e m conduta em pesquisa, e o presidente do CE decidiu entregar o relatrio de progresso anual a essa comisso. Os dois pacientes em questo esto bem e no tiveram nenhum evento adverso relacionado do estudo. O presidente do CE decide levar o caso para a prxima reunio do CE, para que possa sugerir que o Dr. Johansson continue com o estudo. O presidente do CE ir tambm abordar as duas violaes ao protocolo causadas pelo Dr. Fix, j que elas representam no conformidade, e o CE deve tomar uma atitude. Observao: A reviso de projetos de pesquisa humana pelo CE importante, uma vez que alguns estudos podem enfrentar problemas que no seriam de outra forma identificados. Por sua vez, a relao risco-benefcio pode ser afetada.
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by e,
ICH GCP EC
O veculo para globalizao da pesquisa clnica Conectando regies estabelecidas e emergentes
A ideia deste manual, bem como um subsdio no vinculativo para o Centro de Estudos Clnicos da Universidade de Hong Kong para a criao deste manual, um oferecimento da Pfizer

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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Editores Johan PE Karlberg e Marjorie A Speers

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Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos..................................................................... 29

Captulo 3. Cincia, tica e Garantia da Qualidade dos Estudos Clnicos............................... 61

Captulo 4. Cenrios de Reviso pelo Comit de tica .......................................................... 105

Comentrios dos Colaboradores

1.1 tica e Biotica

Cdigos de tica A Declarao de Helsinque

Cdigo de tica A Diretriz ICH GCP

Os Princpios da ICH GCP

ICH GCP E6: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA482.pdf

Capitulo 1. Introduo Cdigo de tica Comit de tica

No h um Cdigo de tica Universal para Comits de tica

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Definio de Comit de tica

1.2 Estudos Clnicos no Contexto da Pesquisa Biomdica

Pesquisas Clnicas sobre Produtos Medicinais

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Confirmatrios Exploratrios Confirma

Estudos Clnicos com Risco Baixo e Alto

Patrocinadores de Estudos Clnicos

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

1.3 Agentes da Pesquisa Clnica e Suas Responsabilidades

Autoridade Regulatria de Medicamentos

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Prestador de Servios para Estudos Clnicos

Organizao de Suporte ao Centro

Comit de Segurana e Monitorizao de Dados

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

2.1 Objetivos dos Estudos Clnicos

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Numberde of ECR RCT (n) Nmero (n)

2.2 Desenho dos Estudos Clnicos

Populao representativa, ou no?

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

Estudos Clnicos de Superioridade, No inferioridade e Equivalncia

Tipos de Desenhos de Estudos Clnicos

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

Grupo de tratamento A Padro/placebo

Desenho de grupos paralelos

Grupo de tratamento B Produto em estudo

Grupo de tratamento A Padro/placebo No tratamento (wash-out) Produto em estudo

Parar Eficcia comprovada

Anlise interina 50%

Parar Razes de Futilidade

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

2.3 Controles de Estudos Clnicos

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Tratamento com Placebo

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

2.4 Desfechos/Endpoints dos Estudos Clnicos

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

Desfechos/Endpoints Primrios e Secundrios

Reviso de Estudos Clnicos: Um Guia para o Comit de tica

Desfechos/Endpoints Clnicos ou Substitutos

Captulo 2. Caractersticas dos Estudos Clnicos

Desvantagens do Uso de Desfechos/Endpoints Substitutos